应用超临界流体结晶技术制备氯诺昔康微细颗粒的工艺
专利汇可以提供应用超临界流体结晶技术制备氯诺昔康微细颗粒的工艺专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开一种应用 超临界 流体 结晶技术制备氯诺昔康微细颗粒的工艺，工艺步骤：(1)配置氯诺昔康液体：在溶液 泵 内放入 甲酸 或二甲基甲酰胺或氯仿其中之一，氯诺昔康放入溶液泵内配置氯诺昔康液体；(2)二 氧 化 碳 进料：CO2通过压 力 调节 阀 输入 超临界流体 抗 溶剂 设备体系进入结晶釜；(3)氯诺昔康结晶析出：将氯诺昔康液体经 喷嘴 急速喷入结晶釜内，在结晶釜底部收集氯诺昔康微细颗粒；(4)检验：氯诺昔康微细颗粒的有效粒径为10μm±1μm。本发明的有益效果是：本发明工艺适合氯诺昔康晶型，能制出超细化微细颗粒，利于人体吸收，能提高氯诺昔康溶出度和疗效，降低使用成本和毒 副作用 。经本发明制备的氯诺昔康，在临床具备独特的优势。，下面是应用超临界流体结晶技术制备氯诺昔康微细颗粒的工艺专利的具体信息内容。
1.一种应用超临界流体结晶技术制备氯诺昔康微细颗粒的工艺，其特 征在于，所述工艺在超临界流体抗溶剂设备中按照如下步骤依次进行：
(1).配置氯诺昔康液体：在溶液泵内放入甲酸或二甲基甲酰胺或氯仿 其中之一，将氯诺昔康放入所述溶液泵内溶解配置氯诺昔康液体，其配置比 例是：甲酸或二甲基甲酰胺或氯仿其中之一：氯诺昔康为200∶1-10∶1；氯 诺昔康的浓度为0.05-10％；溶解温度为20-80℃；设备体系压力为 2-150MPa；
(2).二氧化碳进料：将钢瓶内的CO2通过压力调节阀输入超临界流体 抗溶剂设备体系中结晶釜内，流量为5-150ml/min；控制启动温度为20-80 ℃；压力为2-150MPa；
(3).氯诺昔康结晶析出：将上述配置的氯诺昔康液体经超临界流体抗 溶剂设备体系中喷嘴急速喷入结晶釜内，操作时间为40至240min，在结晶 釜底部收集从溶剂中析出的氯诺昔康微晶态或无定形态微细颗粒；所述喷嘴 温度为20-100℃、其喷射距离为1-50cm；
(4).检验：氯诺昔康微细颗粒的有效粒径为10um±1um。
2.根据权利要求1中所述的应用超临界流体结晶技术制备氯诺昔康微细 颗粒的工艺，其特征在于，所述氯诺昔康溶解在甲酸或二甲基甲酰胺或氯仿 中浓度为1.5％；所述控制设备体系压力为15Mpa；溶解温度为40℃；喷射 距离为5cm，喷嘴温度为50℃，待稳定后注入1000ml氯诺昔康的溶液后， 继续通入CO2将结晶釜中剩余的溶剂洗净。
3.根据权利要求1中所述的应用超临界流体结晶技术制备氯诺昔康微细 颗粒的工艺，其特征在于，所述操作时间为100min。
4.根据权利要求1种所述的应用超临界流体结晶技术制备氯诺昔康微细 颗粒的工艺，其特征在于，所述溶液泵是：高效液相色谱溶液泵。
技术领域
本发明涉及的是制备氯诺昔康微细颗粒的工艺，特别涉及的是应用超临 界流体结晶技术制备氯诺昔康微细颗粒的工艺。
背景技术
现有技术中，药物颗粒的细化通常采用压碎法、球磨法、溶液法、超临 界流体结晶技术来实现。但是，前两种方法得到的颗粒粒径分布常常较宽， 很难满足现今高新技术的要求；溶液法虽然能获得较窄的颗粒粒径分布，但 所用的有机溶剂时常会残留在颗粒中而引起不必要的副作用；超临界流体结 晶技术是制备纳米微米药物的新方法，其原理是利用超临界流体如二氧化碳 等与药物溶液在超临界状态下混合从喷嘴喷出，在几十微秒内形成纳米微米 级微粒。通过调节压力、温度、流量、浓度等参数，可以控制药物粒度、晶 型甚至从同素异形体中选择需要的形态。超临界流体结晶技术与传统结晶方 法生产的超细粉相比，其结晶理想，表面光滑，粒度均匀，几乎无残留溶剂。 新方法是一步到位生产法，毋须干燥粉碎等后处理，生产过程无一废，被称 为绿色技术。
超临界流体结晶技术还能使药物与高分子辅料形成复合颗粒，即充分利 用药物和辅料各自特性制各功能独特新颖的给药系统。利用新技术生产的微 米级药物可以经口或鼻腔直接送入肺泡内发挥作用。蛋白质和肽类等极不稳 定的大分子也能获得稳定结构产生较长疗效。一些难于吸收或味道极差的药 物则可利用涂层包裹，达到速释、缓释、控释、掩味等功能。因此，超临界 流体结晶技术已经成为各种化学药物及生化药物超新型制剂的技术平台。
化学名称氯诺昔康，6-氯-4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并 [2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物。诺昔康为一种黄色结晶物质， 相对分子质量371.82。氯诺昔康是一种新的昔康类非甾体抗炎药，该品是替 诺昔康的氯代物，即在替诺昔康的噻酚环6位上(α位)引入了氯原子。与 其他同类产品相比，其特点是：1作用强，抑制COX的强度至少是替诺昔康和 吡洛昔康的100倍；美洛昔康的1000倍；2体内半衰期短，有良好的耐受性， 对胃肠道和肾脏的毒副作用较小；3临床止痛效果突出，对急性疼痛的疗效 类似于吗啡，对慢性疼痛的缓解也优于同类产品，被列入世界卫生组织(WHO) 制定的镇痛阶梯方案。由于氯诺昔康为一种黄色结晶物质，相对分子质量 371.82，氯诺昔康晶型导致药物难溶于水，研发难度大，开发周期长。
目前人们十分渴望出现一种将氯诺昔康药物制成的颗粒超细化，找出合 适晶型提高该药溶出度和疗效，降低使用成本和毒副作用的工艺。
发明内容
解决上述技术问题的技术方案是：
一种应用超临界流体结晶技术制备氯诺昔康微细颗粒的工艺，所述工艺 在超临界流体抗溶剂设备中按照如下步骤依次进行：
(1).配置氯诺昔康液体：在溶液泵内放入甲酸或二甲基甲酰胺或氯仿 其中之一，将氯诺昔康放入所述溶液泵内溶解配置氯诺昔康液体，其配置比 例是：甲酸或二甲基甲酰胺或氯仿其中之一：氯诺昔康为200∶1-10∶1；氯 诺昔康的浓度为0.05-10％；溶解温度为20-80℃；设备体系压力为 2-150MPa；(2).二氧化碳进料：将钢瓶内的CO2通过压力调节阀输入超临界 流体抗溶剂设备体系中结晶釜内，流量为5-150ml/min；控制启动温度为 20-80℃；压力为2-150MPa；(3).氯诺昔康结晶析出：将上述配置的氯诺 昔康液体经超临界流体抗溶剂设备体系中喷嘴急速喷入结晶釜内，操作时间 为40至240min，在结晶釜底部收集从溶剂中析出的氯诺昔康微晶态或无定 形态微细颗粒；所述喷嘴温度为20-100℃、其喷射距离为1-50cm；(4)检 验：氯诺昔康微细颗粒的有效粒径为10um±1um。
本发明的有益效果是：本发明工艺适合氯诺昔康晶型，能制出超细化微 细颗粒，利于人体吸收，能提高氯诺昔康溶出度和疗效，降低使用成本和毒 副作用。经本发明制备的氯诺昔康，在临床具备独特的优势，该药物优势如 下：
1、镇痛作用相当显著，治疗手术后的疼痛疗效与阿片类药物相当；
2、疗效好，副作用小，疗效/副作用比具有比较优势，耐受性比阿片类 镇痛药更佳；
3、消除半衰期比现有昔康类药物短，所以药物蓄积作用较少；
4、用药方便，每日两次给药即可；
5、在治疗疼痛和炎症(包括术后疼痛和类风湿性关节炎)时，与吗啡、 曲马多、萘普生等相比，镇痛作用很强，抗炎作用极好，而且胃肠道副作用 更小；
6、替代其他非甾体消炎镇痛药用于关节炎的消炎镇痛和手术后疼痛、剧 烈的坐骨神经痛、中等程度到剧烈疼痛的癌症，其镇痛作用优于杜冷丁临床 剂量后产生的效果且无成瘾性副作用。
附图说明
图1是现有技术超临界流体抗溶剂设备连接及流程示意图。
《附图中序号说明》
1：氯诺昔康溶液 2：溶液泵 3：喷嘴 4：结晶釜
5：气液分离釜 6：气体排放口 7：残夜收集器 8：增压泵
9：CO2 P1：设备体系压力 P2：结晶釜工作压力
具体实施方式
图1是现有技术超临界流体抗溶剂设备连接及流程示意图。
本发明提供一种应用超临界流体结晶技术制备氯诺昔康微细颗粒的工 艺，所述工艺在现有技术超临界流体抗溶剂设备中按照如下步骤依次进行：
(1).配置氯诺昔康液体：在高效液相色谱溶液泵2内放入甲酸或二甲 基甲酰胺或氯仿其中之一，将氯诺昔康放入所述溶液泵内溶解配置氯诺昔康 液体，氯诺昔康的浓度为0.05-10％；溶解温度为20-80℃；设备体系压力 为2-150MPa；
上述溶液泵2内配置比例是：甲酸或二甲基甲酰胺或氯仿其中之一：氯 诺昔康为200∶1-10∶1；
(2).二氧化碳进料：将钢瓶内的CO2通过压力调节阀输入超临界流体 抗溶剂设备体系进入结晶釜4内，CO2流量为5-150ml/min；控制结晶釜4启 动温度为20-80℃、压力为2-150MPa；
(3).氯诺昔康结晶析出：将上述配置的氯诺昔康液体经超临界流体抗 溶剂设备体系中喷嘴3急速喷入结晶釜4内，设备体系达到设定压力和温度 流量稳定15min后，氯诺昔康液体进入设备体系到完全喷入结晶釜4内操作 时间为40至240min；在结晶釜4底部收集从溶剂中析出的氯诺昔康微晶态 或无定形态微细颗粒；所述喷嘴温度为20-100℃、其喷射距离为1-50cm；
(4)检验：氯诺昔康微细颗粒的有效粒径为10um±1um。
本发明实施例最佳参数如下：
所述氯诺昔康溶解在甲酸或二甲基甲酰胺或氯仿中浓度为1.5％；所述控 制设备体系压力为15Mpa；溶解温度为40℃；喷射距离为5cm，喷嘴温度为 50℃，待稳定后注入1000ml氯诺昔康的溶液后，继续通入CO2将结晶釜中 剩余的溶剂洗净。
所述操作时间为100min。
所述溶液泵是：高效液相色谱(HPLC)溶液泵。
实施例：
当设备体系压力、温度达到上述设定值后，将氯诺昔康溶解在二甲基甲 酰胺中，其配比是二甲基甲酰胺∶氯诺昔康＝200∶3；氯诺昔康溶解在二甲 基甲酰胺中浓度为1.5％，打开溶液泵2；
将钢瓶内的CO2通过压力调节阀输入超临界流体抗溶剂设备体系进入结 晶釜4内，CO2流量为10ml/min；控制结晶釜4启动温度40℃、压力为15MPa；
便氯诺昔康溶液经喷嘴3喷入结晶釜4内，记录操作时间、反溶剂及溶液 的瞬时和累积流量。在结晶釜4中使氯诺昔康以微晶态或无定形态从溶剂中 析出。
下面对本发明原理和检测进行说明：
本发明是将氯诺昔康在超临界流体溶液中通过喷嘴3，由高压状态以超 音速急速喷到低压的周围环境中。压力的急速减小使溶液形成极度的过饱 和，所溶解的溶质就在极短的时间内析出。利用这一技术制得的颗粒通常很 小，可达微米级，甚至纳米级，而且颗粒粒径分布很窄，分散性好。
对药物结晶和粒子工程来说，重要的是超临界流体的可压缩性高而且容 易控制，在临界点附近，温度和压力的微小改变可使溶剂的密度、扩散系数、 粘度、表面张力、溶解度等产生明显的变化。当前应用最广泛的超临界流体 是二氧化碳，纯度高99.999％，临界温度和临界压力较低(Tc＝37.3 ℃，Pc＝7.15MPa)无臭无毒无污染，化学惰性无腐蚀，不易燃爆使用安全，廉 价易得回收方便，产品质量高，生产周期短，而被广泛应用十脱除咖啡因及 食品佐料、保健品等方面的分离和提纯。近年来，在药物、聚合物和催化剂 等颗粒的制各上受到国内外广泛的重视和研究。
下面对用本发明工艺制备的氯诺昔康微细颗粒粒径分布检测方法作如 下说明：
用激光动态光散射粒度仪对超临界流体结晶技术制备后的的粒径及其 分布进行测定。测定条件为：取样品采用干法测试，测定温度为25℃，有效 粒径为10um，测定结果如下：
制备前后样品粒径测定结果
样品 平均粒径um 未经处理 经超临界处理 12.25 10.02
X射线多晶衍射分析方法：
进行样品前处理成均匀分散的固体粉末，样品测试。检测条件：石墨单 色器单色化CuKα辐射；管电40kV；管流70mA，扫描速度4℃/min，扫描范围5 °~50°(2θ)。
未经处理样品X射线衍射图显示氯诺昔康在10°~30°之间有密而细的 结晶峰，表明氯诺昔康以晶体结构稳定存在。
经超临界流体结晶制备的氯诺昔康图谱在5°~50°没有特征的衍射峰， 呈无定型特征。
含量测定方法：
仪器Waters公司高效液相色谱仪，Waters2487紫外检测仪，515HPLC泵， 对照品(中国药品生物制品核定所提供含量为99.66％，流动相均为色谱纯， 水为二次重蒸水)。
经测试制备前后二批样品其含量均在标示量的90.0-110.0％范围内，测 定数据见下表：
制备前后样品含量测定结果
样品 含量(％) 未经处理 经超临界处理 98.34 98.39
本品含氯诺昔康(C13H10ClN3O4S2)应为标示量的90.0-110.0％，符合药品 质量标准。
溶出度测定结果：
对经超临界流体结晶制备的氯诺昔康进行了水、0.1mol/L盐酸溶液和含 2g/L十二烷基硫酸钠的0.1mol/L盐酸溶液等溶剂的溶出试验，在温度37℃， 转速100转/分条件下，60分钟溶出结果见下表：
不同溶剂60分钟的百分溶出量
溶剂 溶出度(％) 水 0.1mol/L盐酸溶液 含十二烷基硫酸钠的盐酸溶液 88.39 37.72 84.22
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