用于合成放射性药物的微量反应器及其应用
阅读：1024发布：2020-06-06
专利汇可以提供用于合成放射性药物的微量反应器及其应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及微量反应器技术，特别是一种用于合成 放射性 药物的微量反应器，由 流体 通道层、 中间层 、控制通道层封接成一体的封接体，以及可拆卸地插接于所述封接体的反应瓶、分离柱、 吸附 柱组成。其流体通道层包含可流体连通于各反应瓶、分离柱和吸附柱的流体微通道，控制通道层包含控制气体微通道和对应流体微通道的气室，由气室和中间层组成微 阀 控制流体微通道启闭。应用本发明的微流控芯片可以实现微量体积的常用 正 电子 核素药物的合成。本发明制备工艺方法简便易行，无需昂贵的设备，能减少 放射性药物 制备之防护设备的空间和资金投入，同时可减少实验人员的工作量。，下面是用于合成放射性药物的微量反应器及其应用专利的具体信息内容。
1.一种用于合成放射性药物的微量反应器，由流体通道层、中间层、控制通道层组合封接而成一体的封接体，以及可拆卸地插接于所述封接体的流体通道层的反应瓶、分离柱、吸附柱组合而成，其特征在于，该流体通道层包含流体微通道，可流体连通于各个反应瓶、分离柱和吸附柱，该控制通道层包含控制气体微通道和对应流体微通道的气室，由所述对应流体微通道的气室、中间层组成微阀，控制所述流体微通道的启闭；
所述反应瓶包括由玻璃材质制成的反应管，连通流体通道的毛细管，以及围绕在反应管外壁的金属毛细管，所述金属毛细管的两端接直流电源，且所述金属毛细管的入口和出口连通高压气体供应源。
2.根据权利要求1所述的微量反应器，其特征在于所述反应瓶的外壁还设有温度传感器。
3.根据权利要求1所述的微量反应器，其特征在于所述流体通道层和控制通道层通过以下步骤制成：
-以丝网印刷工艺在平板玻璃上印制通道层面的油墨图形；
-利用蚀刻液对印有油墨图案的玻璃平板表面进行蚀刻，然后洗去油墨完成阴模的制作；
-以玻璃阴模为母版制作阳模；
-在阳模为基版制作由PDMS硅橡胶材料浇注的流体通道层和控制通道层；以及-将流体通道层、中间层和控制通道层的封接面对齐定位并进行封接。
4.根据权利要求3所述的微量反应器，其特征在于所述的丝网印刷采用抗强酸蚀刻油墨工艺在平板玻璃上进行通道层面的油墨图形转移。
5.根据权利要求3所述的微量反应器，其特征在于采用空气低温等离子体表面处理对流体通道层、中间层和控制通道层的封接面进行封接。
6.权利要求1的微量反应器在合成放射性药物中的用途。
7.一种采用权利要求1至5所述任一微量反应器合成放射性药物的方法，至少包括以下步骤：
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吸附步骤：利用压缩气体推动 F-H2O通过指定微管道经过吸附柱，使 F离子留于吸附柱；
洗脱步骤：利用压缩气体推动一种溶液通过指定的微管道经过吸附柱，洗脱吸附柱上
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的 F，然后通过另一指定微管道到达反应瓶，并在反应瓶内经加热蒸发而后冷却；
合成步骤：利用压缩气体分别推动其它反应溶液通过指定的微管道到达反应瓶经加热蒸发后冷却；
水解步骤：利用压缩气体推动另一溶液通过指定微管道到达反应瓶进行水解；以及分离步骤：利用压缩气体推动反应瓶中的液体通过指定微管道经过分离柱到达收集瓶。
用于合成放射性药物的微量反应器及其应用
技术领域
背景技术
[0002] 微流控芯片(Micro-fluidic Chip)或称芯片实验室(Lab on a chip)是基于微电子机械系统技术基础上发展的新型技术，近年来备受人们关注，由于所需样本的化学量极少，其技术已经广泛应用于疾病诊断，药物筛选和环境检测等诸多分析领域。现有技术制作微流诊断芯片材料主要有PDMS(聚二甲基硅氧烷，Polydimethylsiloxane)等高分子材料，其具有加工成型方便、价格便宜，可以廉价的大批量生产。
[0003] 放射性药物，特别是正电子核素药物的合成，由于其所需的合成前体或原料化学量很少，非常适宜应用上述技术，为微流控芯片技术的应用发展提zhhj@fudan.edu.cn供了广阔的空间。
[0004] 普通微流控芯片的制作一般工艺为：计算机辅助设计CAD图形——制作成掩模——玻璃片/硅片匀胶——光刻机曝光——显影后坚模——湿法蚀刻——去胶——微流控阴模——PDMS浇注预件——打孔——表面处理——芯片组装；此制作工艺需要的设备多为价格昂贵，如光刻机，真空等离子体发生器，匀胶机等。其缺点是工艺较为复杂，需要专用的设备。
[0005] 目前国内市场放射性合成装备，比如：北京派特生物技术公司的正电子药物多功能合成模块，一般体积为1000×800×600mm(长×宽×高)，需要配备相应大小的防辐射铅屏蔽箱(热室)。热室通常由厚10-20mm铅为主要材料制作，设备体积大，重量沉，价格高，占据了巨大的资金和场地资源。另外，工艺说明：现行的微流控反应芯片的反应室多为采用PDMS一致的材质，通过母版浇铸制成，由于PDMS的材质的限定，吸附放射性较多，对放射性元素药物的制备有一定的抑制影响。
[0006] 另一方面，正电子核素药物合成的前体(化学反应关键原料)通常非常昂贵，一般为1万元/克以上，有的甚至高达170万元/克(比如18氟代雌二醇18FES标记合成前体)。这些成为正电子核素药物价格高的部分原因。现行国内的放射性标记合成设备反应体积大，所需合成试剂多，使得正电子核素药物合成的成本难以下降。
[0007] 综上所述，确实有必要发展一种新的正电子核素药物合成技术来改进工艺，降低成本，使正电子核素药物在实验室内合成制备成为可能。
发明内容
[0008] 本发明的目的是为了克服现有技术存在的不足，提供一种用于合成放射性药物的微量反应器，尤其是一种适用于合成正电子核素放射性药物的改进的微量反应器设备。该微量反应器设备是以PDMS材料制作封接板与可拆卸地插接于封接板的反应瓶、吸附柱、分离柱等组合而成，其中的PDMS封接板中包括有微阀，微通道等功能部件，将反应瓶、吸附柱、分离柱等通过这些管道和阀门相连通，共同实现化学合成和分离的功能。
[0009] 为了实现上述目的，本发明所提供的合成正电子核素放射性药物的微量反应器包括一由流体通道层、中间层、控制通道层组合封接而成一体的封接体，以及可拆卸地插接于所述封接体的流体通道层的反应瓶、分离柱、吸附柱组合而成，其中该流体通道层包含流体微通道，可流体连通连接于各个反应瓶、分离柱和吸附柱，该控制通道层包含控制气体微通道和对应流体微通道的气室，由所述对应流体微通道的气室、中间层组成微阀，由该微阀控制对应流体微通道的启闭。其中，所述流体通道层和控制通道层的通过下述流程制作：以丝网印刷工艺在平板玻璃上印制通道层面的油墨图形；利用蚀刻液对印有油墨图案的玻璃平板表面进行蚀刻，然后洗去油墨完成阴模的制作；以玻璃阴模为母版制作阳模；在阳模为基版制作由PDMS硅橡胶材料浇注的流体通道层和控制通道层；以及将流体通道层、中间层和控制通道层的封接面对齐定位并采用空气低温等离子表面处理进行封接。
[0010] 本发明上述技术方案的优势在于：工艺方法简便易行，无需昂贵的设备，在一般实验室都可以实现。且由于该新型合成反应器的空间大小只有40×30×15mm，只需要体积较小的屏蔽箱就可以防辐射屏蔽，本发明中，只需采用250×250×200mm的铅盒就可以屏蔽，极大的减少放射性药物制备之防护设备的空间和资金投入。
[0011] 本发明的又一个方面提供了一种微量反应器，其中反应瓶包括由玻璃材质制成的反应管，连通流体通道的毛细管，以及围绕在反应管外壁的金属毛细管组成；所述金属毛细管的两端接直流电源，且所述金属毛细管的入口和出口连通高压气体供应源。当金属毛细管通电时，即对反应管进行加热；而断电后，通过金属毛细管通入高压气体时，即可对反应管进行冷却。由于利用了玻璃反应管，有利地降低了对放射性材料的吸附。更有利的是，所述反应瓶的外壁还设有温度传感器，可用于测量反应管的温度，实行温度控制。
[0012] 本发明另一方面是提供了一种采用立体组装形式的微流控芯片，将反应管，吸附柱，分离柱等可拆卸地插接于封接体的流体通道层，使各个部件与流体微管道和微阀相连，共同实现化学合成和分离的功能。通过这个方法可以做到便于更换化学分离柱和反应瓶进行单独清洗。即实现各个可拆卸部件的即插即拔功能，确保了化学合成的多功能性、稳定性，同时可减少实验人员的工作量。
[0013] 本发明中，应用微流控芯片合成正电子核素药物以及其它放射性药物的标记，可18 18 18
以实现微量体积的常用的正电子核素药物合成，包括：氟代脱氧葡萄糖，( F-FDG)、氟代
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乙酸盐( F-FAC)、氟代硝基咪唑( FMISO)、氟代雌二醇( FES)、氟代脱氧胸腺嘧啶核
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苷( F-FLT)，以及其它放射性药物标记等。
以实现微量体积的常用的正电子核素药物合成，包括：氟代脱氧葡萄糖，( F-FDG)、氟代
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乙酸盐( F-FAC)、氟代硝基咪唑( FMISO)、氟代雌二醇( FES)、氟代脱氧胸腺嘧啶核
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苷( F-FLT)，以及其它放射性药物标记等。
[0014] 本发明的另一个目的是利用微量反应器实现合成正电子核素放射性药物的应用，至少包括以下步骤：
[0017] -合成步骤：利用压缩气体分别推动其它反应溶液通过指定的微管道到达反应瓶，经加热蒸发后冷却；
[0019] -分离步骤：利用压缩气体推动反应瓶中的液体通过指定微管道经过分离柱到达收集瓶。
[0020] 上述技术方案的优势在于，由于所利用的微量反应器的反应体积很小，所需要的反应前体剂量很小，只要10-20ul，极大地减少了前体试剂的消耗，只为原先的1％，显著节约了药物制备的成本。附图说明
[0022] 图2为根据本发明的实施例的微量反应器的控制通道层平面分布示意图，其中圆点表示为控制通道连接口，矩形点表示气室，直线表示气体控制通道；
[0023] 图3为图1的流体管道层和图2的控制管道层组合后的平面分布示意图；
[0024] 图4为根据本发明的微流控芯片的PDMS层模具制作过程的示意图；
[0025] 图5为根据本发明的微流控反应芯片的微阀门原理的剖面示意图；
[0026] 图6为根据本发明的玻璃反应管的结构原理示意图；
[0027] 图7为根据本发明的微流控芯片的组装示意图；
[0028] 图8为根据本发明的微流控芯片的平面示意图，显示吸附柱所在位置；
[0029] 图9为根据本发明的一个实施例合成18FDG时应用微流控芯片的示意图；
[0030] 图10为三氟甘露糖与18F离子氟化反应后的混合液TLC的分析图；
[0031] 图11为18FDG产品的TLC分析图，其中流动相乙腈/水(95/5＝v/v)，Rf＝0.45-0.65，放化纯度＞96％；
[0032] 图12为根据本发明的一个实施例合成18FAC时应用微流控芯片的示意图；
[0033] 图13为18FAC产品的TLC分析图，其中Rf＝0.16，流动相乙腈/水(95/5，V/V)，放化纯度大于95％；以及
[0034] 图14为8FAC产品另一个TLC分析图，其中Rf＝0.8-0.9，流动相甲醇，放化纯度98.4％，原点为游离18F离子。
具体实施方式
[0035] 本发明所提供的用于合成正电子核素药物的微量反应器，亦称微流控芯片主要包括一由流体通道层、控制通道层和中间层组成的封接体，以及反应瓶、分离器、和吸附柱等元件组成。其中该封接体采用聚二甲基硅氧烷(PDMS)为材料浇注并封接而成，主要包含设在流体通道层中连接各个反应瓶、分离器及吸附柱的流体微通道，设在控制通道层中的气体控制微通道，以及控制微流体通道启闭的微阀等功能部件。
[0036] 图1所示为根据发明的微流控芯片中的封接体中的流体通道层的平面分布示意图，其中圆点表示为试剂管道的连接口，圆点之间的直线表示为流体通道。图2为微流控芯片封接体中的控制通道层的平面分布示意图，其中圆点表示控制管道的连接口，矩形点表示控制管道的气室，即微阀，圆点和矩形点之间为控制气体管道。图3为图1的流体管道层和图2的控制管道层组合后的平面分布示意图。
[0037] 该微流控芯片的封接体即微通道的具体制作主要包括四部分：流体通道层和控制通道层的模具制作、阴阳模具的翻模，硅橡胶的浇注成型，以及浇注体的封接装配。
[0038] 1)模具的制作：
[0039] 流体通道层面和控制通道层面的图形，分别如图1和图2所示，可以分别用AutoCAD软件绘制。图3所示为图1的流体通道层与图2的控制通道层组合后的平面分布示意图。图形区域为26×30mm，线宽0.2-0.3mm，气体和液体通道入口为1mm。通过油墨丝网印刷的工艺将上述流体通道层和控制通道层分别制作成丝网版，本发明优选250目油性聚酯网版，参见图4。然后将抗强酸蚀刻油墨，通过丝印方法印在预先洗净烘干的玻璃表面，再将印有油墨图案的玻璃放入玻璃蚀刻液，例如含氢氟酸50ml，浓硫酸20ml，水50ml的蚀刻液中进行蚀刻，玻璃刻蚀的深度与以下因素有关：蚀刻液的浓度、溶液的温度、蚀刻的时间。一般为5min/30℃。具体根据当时实际情况而定，一般在室温下，蚀刻时间为4-5分钟。刻蚀后的玻璃用5％的NaOH水溶液除去油墨。从而完成阴模模具的制作。所述的丝网版的制作过程如下：CAD图案——菲林输出或硫酸纸打印图案——晒图机晒图〔丝网上感光胶〕——水冲显影——热风吹干。
[0040] 2)阴阳模具的翻模：
[0042] 3)PDMS的浇注：
[0043] 以阳模为母版，将PDMS胶(胶体与固化剂的比例为10∶1)浇注到阳模上，厚度5mm，真空抽气除泡，然后放入80℃，2小时保温固化。等PDMS固化后，小心将PDMS于环阳模版剥离，即为PDMS浇注层。
[0044] 4)封接组装：
[0045] 流体通道层与控制通道层，分别打孔待用。另准备同样材质的PDMS中间层0.2mm厚，将流体通道层的封结面和中间层同时经空气等离子体处理，将两处理过的面相互贴近，两橡胶面会相互胶粘。等待二小时后，再以相同的方法将另两需胶和的面胶粘。但要注意上下位置要对准。此为三层封接体。完成之后，准备相应大小的载体玻璃片，在上面涂上约0.2-0.3mm的PDMS胶，水平放置待固化后，也经空气等离子体处理后将三层封接体粘合在玻璃载体上。至此微流控芯片的封接体制作完成。
[0046] 微阀是微流控芯片的关键点，如图5所示，流体通道层10和控制通道20之间设有中间层30，其中流体通道的下表面设有流体通道11，在控制通道20的上表面对应该流体通道11的位置设有连通气体控制通道21的气室22，该对应流体通道11的气室22加由弹性可变形材料制成的中间隔离层30一起组成了控制流体通道11启闭的微阀。图5的上图表示为微阀开启状态，小半圆的流体通道11内气压与下方气室22的气压一致，中间隔离层30的橡胶处于松弛状态，使流体通道11保持流通。图5的下图表示为微阀封闭状态，当控制通道层20的控制通道21和气室22内充压时，中间隔离层30的橡胶弹性体变形鼓起，堵塞上方的管道11，即阀门关闭。
[0047] 下面参见图6来描述本发明另一个主要部件反应瓶(管)的制作：反应管40为直径4mm，长30mm，壁厚0.2mm的薄壁玻璃试管，呈小灯泡状，反应管外表面绕有直径为0.4-0.7mm不锈钢毛细管41，当不锈钢毛细管两端通以0.5A的直流电时，即为电加热丝。当不锈钢毛细管入口通入0.5Bar压缩气体，即为冷却管。反应瓶全部浸没在固化的PDMS材料中，此PDMS材料即当保温作用，又当支撑材料。另有两根聚四氟乙烯(PTFE)毛细管42用于与PDMS流体通道层相应的管道接口相连，在反应瓶/管40的侧壁和底部还配有测量温度实现温度控制的传感器43。
[0048] 图7为根据本发明的微流控芯片的示例的立体组装示意图，在玻璃载体1的上方是浇注体，其上层为流体通道层10，下层为控制通道层20，中间为隔离层30。于流体通道层10中设有流体通道11，于控制通道层20中设有控制通道21。反应瓶40，吸附柱50，及分离器60分别插接在流体通道层10的连接孔中，与流体通道11相连通。而控制通道20中的气体微阀22对应于相应的流体通道11的控制点位置设置，并连同气体控制通道。
[0049] 图8为根据本发明的微流控芯片的平面示意图，显示吸附柱50所在的位置。图8所示的为18F离子吸附柱，为实现18F放射性核素的标记，需要阴离子交换树脂对18F离子进行分离。采用立体式组装法，有利于更换离子吸附柱。根据本发明的一个实施例，将阴离子吸附(分离)柱于PDMS芯片主体分离，单独制作，由内径0.6mm的PTFE管，内填15mm的阴离子交换树脂QMA填料，筛板为5um的聚丙烯纤维板。其两端与PDMS芯片主体相连。
[0050] 应用本发明的微流控芯片可以实现微量体积的常用正电子核素药物的合成，包括：18氟代脱氧葡萄糖，(18F-FDG)、18氟代乙酸盐(18F-FAC)、18氟代硝基咪唑(18FMISO)、18氟代雌二醇(18FES)、18氟代脱氧胸腺嘧啶核苷(18F-FLT)，以及其它放射性药物标记等。具体的合成工艺主要包括以下步骤：1)利用压缩气体推动18F-H2O通过指定微管道经过吸附柱，使18F离子留于吸附柱；2)利用压缩气体推动一种溶液通过指定的微管道经过吸附柱，洗脱吸附柱上的18F，然后通过另一指定微管道到达反应瓶，并在反应瓶内经加热蒸发而后冷却；3)利用压缩气体分别推动其它反应溶液通过指定的微管道到达反应瓶并经加热蒸发后冷却，从而实现合成反应；4)利用压缩气体推动另一溶液通过指定微管道到达反应瓶对合成物进行水解；以及5)利用压缩气体推动反应瓶中的液体通过指定微管道经过分离柱到达收集瓶；重复以上必要的一个或多个步骤，以获得最终所要合成和分离的药物。
[0051] 下面进一步结合实施例来说明利用本发明的微量反应器即微流控芯片来合成正电子核素药物的应用：
[0052] 实施例1：18F-脱氧葡萄糖的标记合成(图9)：
[0053] 由于本发明的微流控芯片中，液体流动的动力来自气动压力，试剂加入的量为定量的，即预先将要参加反应的试剂加入相应的管道内，试剂的加入为“全或无”式，即要么全部加入，要么一点都不加，没有中间形式。液体的气压为20-40Kpa，气体控制阀门气压为60-150Kpa。
[0054] 设备准备状态时，Q1，Q2-Q13管都加气压60-90Kpa，此时所有阀门处于关闭状态。吸附柱50预先用0.5M K2CO3溶液100ul冲洗，然后用500ul的水洗到中性。液体管道分布加载相应的试剂，即Y1：500ul，18F-H2O；Y2：废液瓶；Y3：20ul，淋洗液(K222，300mg/K2CO3，55mg/0.5mlH2O/19.5ml MeCN)；Y4：20ul，无水乙腈；Y5：20ul，三氟甘露糖溶液(100mg/8ml无水乙腈)；Y6：20ul，1N NaOH；Y7：20ul，1N HCl；Y8：50ul，水；Y10：30KpaN氮气；Y11：废液瓶(放空)；另外Y9管道出口接分离柱(30mg AG50/50mg AG11A8/30mg Al2O3(N)/15mgC18)，末端与收集瓶相连。
[0055] 合成过程：
[0056] A.吸附：开启Q1/Q2阀(所谓开启阀门就是将相应管道放空)，Y1管内的18F-H2O在压缩气体的推动下经过吸附柱50，18F离子留于柱50上，流出的水到达Y2的废液瓶。关闭Q1/Q2阀
[0057] B.洗脱和蒸发：开启Q3/Q4/Q6/Q13阀门，Y3管内的溶液在压缩气体的推动下经过吸附柱，通过阀门4，6后到达反应瓶40。不锈钢毛细管通上0.5A的直流电加热，待瓶底实际稳定为95℃时，停止加热。不锈钢毛细管通压缩气体冷却，至稳定低于60℃。关闭Q3/Q4/Q6/Q13阀门。
[0058] C.再蒸发：开启Q5/Q6/Q13阀门，Y4管内的液体在压缩气体的推动下，Q5，Q6经过到达反应瓶40。不锈钢毛细管通上0.5A的直流电加热，待瓶底实际稳定为100℃时，停止加热。不锈钢毛细管通压缩气体冷却，至稳定低于60℃。关闭Q5/Q6/Q13阀门。
[0059] D.氟化反应：开启Q7/Q13阀门，Y5内的溶液在压缩气体的推动下经过Q7阀到达反应瓶40。关闭Q7/Q13阀门，不锈钢毛细管通上0.5A的直流电加热，待瓶底实际稳定为90℃时，保持2min。再开启Q7/Q13阀门，继续加热蒸干。当温度为100℃时，停止加热。不锈钢毛细管通压缩气体冷却，至稳定低于60℃。
[0060] E.水解：开启Q8/Q13阀门，Y6内的溶液在压缩气体的推动下经过Q8阀到达反应瓶40。关闭Q8/Q13阀门，室温保持2min。开启Q9/Q13阀门，Y7内的溶液在压缩气体的推动下经过Q9阀到达反应瓶40，反应液被中和。
[0061] F.化学分离提纯：开启Q1/Q12/Q13阀门，Y10内的压缩气体将反应瓶40中的液体压出，通过Q11阀，由管道Y9经过分离柱(30mgAG50/50mgAG11A8/30mgAl2O3(N)/15mgC18)到达收集瓶。关闭Q1/Q12/Q13阀门。然后开启Q9/Q13阀门，Y8内的液体在压缩气体的推动下经过Q9阀到达反应瓶40。再开启Q1/Q12/Q13阀门，Y10内的压缩气体将反应瓶40中的液体压出，再次流过分离柱到达收集瓶。此为18FDG产品。
[0062] Radio-TLC(放射性薄层色谱)分析结果显示：标记中间体的标记率为92.5％(如图10)产品放化纯度＞95％(如图11)。
[0063] 实施例2：18F-氟代乙酸盐(18FAC)的合成(图12)
[0064] 液体的气压为20-40Kpa，气体控制阀门气压为60-150Kpa。设备准备状态时，Q1，Q2-Q13管都加气压60-90Kpa，此时所有阀门处于关闭状态。吸附柱50预先用0.5M K2CO3溶液100ul冲洗，然后用500ul的水洗到中性。液体管道分布加载相应的试剂，即Y1：500ul，18F-H2O；Y2：废液瓶；Y3：20ul淋洗液(K222，300mg/K2CO3，55mg/0.5mlH2O/19.5mlMeCN)；
Y4：20ul无水乙腈；Y5：20ul O-乙基羟乙酸酯甲基磺酸盐EOMG(5ulEOMG/500ul无水乙腈)；Y6：100ul水；Y7：40ul，1N NaOH：Y8：80ul，0.5N HCl；Y10：200ul水；Y11：废液瓶(放空)；另外Y9管道出口接吸附水解柱Oasis-HLB(直径2.5×15mm)。
Y4：20ul无水乙腈；Y5：20ul O-乙基羟乙酸酯甲基磺酸盐EOMG(5ulEOMG/500ul无水乙腈)；Y6：100ul水；Y7：40ul，1N NaOH：Y8：80ul，0.5N HCl；Y10：200ul水；Y11：废液瓶(放空)；另外Y9管道出口接吸附水解柱Oasis-HLB(直径2.5×15mm)。
[0065] 合成过程：
[0066] G.吸附：开启Q1/Q2阀(所谓开启阀门就是将相应管道放空)，Y1管内的18F-H2O在压缩气体的推动下经过吸附柱50，18F离子留于柱50上，流出的水到达Y2的废液瓶内。关闭Q1/Q2阀
[0067] H.洗脱和蒸发：开启Q3/Q4/Q6/Q13阀门，Y3管内的溶液在压缩气体的推动下经过吸附柱，通过阀门4，6后到达反应瓶40。不锈钢毛细管通上0.5A的直流电加热，待瓶底实际稳定为95℃时，停止加热。不锈钢毛细管通压缩气体冷却，至稳定低于60℃。关闭Q3/Q4/Q6/Q13阀门。
[0068] I.再蒸发：开启Q5/Q6/Q13阀门，Y4管内的液体在压缩气体的推动下，Q5，Q6经过到达反应瓶40。不锈钢毛细管通上0.5A的直流电加热，待瓶底实际稳定为100℃时，停止加热。不锈钢毛细管通压缩气体冷却，至稳定低于60℃。关闭Q5/Q6/Q13阀门。
[0069] J.氟化反应：开启Q7/Q13阀门，Y5内的溶液在压缩气体的推动下经过Q7阀到达反应瓶40。关闭Q7/Q13阀门，不锈钢毛细管通上0.5A的直流电加热，待瓶底实际稳定为90℃时，保持3min。
[0070] K.加水稀释：开启Q8/Q13/Y13阀门，Y6内的溶液在压缩气体的推动下经过Q8阀到达反应瓶40。
[0071] L.HLB柱吸附：开启Q1/Q12/Q13阀门，Y10内的前端的压缩气体将反应瓶中的液体压出，同时后部的200ul的水再经过反应瓶40由Y9管经过Oasis-HLB吸附水解柱，直止排空。次流出液废弃。
[0072] M.水解：开启Q9/Q13/Q12阀门，Y6内的溶液在压缩气体的推动下经过Q9阀到达Oasis-HLB。收集流出液。保持3min。开启Q10/Q13/12阀门，Y8内的溶液(0.5N，HCl)在压缩气体的推动下经过Q10阀到达Oasis-HLB柱，到达收集瓶。
[0073] N.将收集瓶内的溶液用NaHCO3调pH5-8.5。即为产品。
[0074] TLC分析结果显示(图13、14)，放化纯度95％。
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