发明的技术领域

本发明涉及含有特定的金刚烷基或金刚烷基衍生物的与类视色素 有关的化合物的发现，这些化合物能引起癌细胞的程序性细胞死亡 (apoptosis)，因此可用于治疗癌症，包括晚期癌症。另外，本发明 也涉及含金刚烷基或金刚烷基衍生物的与类视色素有关的新化合物及 它们在治疗和/或预防癌症、角质化病、皮肤病及其它疗法中的应用。

                      发明背景

固态肿瘤是世界范围内因癌症致死的主要原因。常规的治疗癌症的 方法包括手术治疗，使用化学治疗药物，以及近来的基于免疫的治疗， 后一疗法通常包括服用可以结合到一个治疗成分(例如一种放射性核 素)上的抗体或抗体片段，但是至今为止，这些治疗只取得有限的成功。

手术治疗一般只是当癌症在早期阶段就被查出时，即，在癌变波及 主要器官和手术变得不可行之前，才会成功。目前可采用的化学治疗的 应用也有限，因为它们对大多数类型的细胞无选择性地杀伤和/或具有 毒性。另外，很多肿瘤细胞最终变得对化学治疗药物具有抗性，从而使 固体肿瘤及其它肿瘤的治疗不再可行。例如，用顺铂治疗的人常形成抗 顺铂的肿瘤。基于免疫的治疗也有许多问题，包括抗体难以靶向于预定 部位(例如固体肿瘤)和由于现今大多数治疗用的抗体均得自鼠而造成 的宿主对所服用抗体的免疫反应。

类视色素在防止癌症方面的应用也已有报道。与大多数常规的化学 治疗剂不同，类视色素是通过特殊的信号转导途径，将细胞核内一定的 受体活化而起作用。这些受体，RAR和RXR，与特定的DNA序列、 视黄酸效应元件(或RARE)相结合。此外，类视色素与其它的转录因 子，特别是激活蛋白-1(AP-1)相互作用。

某些合成的类视色素的选择性作用据信是基于这些分子将特异的 DNA序列和/或蛋白质中的亚类RAR和/或RXR选择性激活的能力。因 为这种特异性，不是所有的类视色素都具有相同的活性。确实，已合成 了上千种不同的类视色素以确定具有最佳治疗活性的类视色素。

至今为止，已发现大多数类视色素能抑制肿瘤的发展或某些癌细胞 的增殖，但不直接消灭癌细胞。因此，类视色素被认为主要用于防止癌 而不是直接治疗。

一类特殊的类视色素或与类视色素有关的化合物包括金刚烷基类 视色素衍生物。这些化合物是含有金刚烷基或金刚烷基衍生物的芳香杂 环类视色素。与例如视黄酸(全反式、9-顺或13-顺)及其合成的 类似物和衍生物等通常的类视色素不同，金刚烷基类视色素衍生物在体 内和体外均显示出增强的对抗特定肿瘤细胞的活性。

类视色素已知还可用于治疗角质化病和其它皮肤病。例如，视黄 酸、维生素D或其类似物在局部治疗各种皮肤病及在美容品领域中的应 用是众所周知的。

然而，尽管已报道了大量的类视色素，但是，本领域仍然十分需要 确定性能增强的、特别是治疗活性增强的类视色素或与类视色素有关的 化合物。

                    发明概述及目的

本发明的目的之一是确定性能增强的、特别是抗癌活性增强的特定 的类视色素或类视色素相关化合物。

本发明的更具体的目的是确定特定种类的含金刚烷基或金刚烷基 衍生物的类视色素相关化合物，它们具有抗癌活性，优选以引发癌细胞 程序性细胞死亡的能力为特征。

本发明的更加具体的目的是使用下式的金刚烷基类视色素相关化 合物治疗癌症： 条件是此化合物不是一种RAR-γ受体特异性激动剂配体(定义见下 文)，其中 W独立地是-CH2-、-O-、-S-、-SO-或-SO2-， X是选自以下式(ⅰ)-(ⅲ)的基团： 其中

Y是基团-CO-V-,-CH=CH-,-CH3C=CH-, -CH=CCH3-，或 -CHOH-CH2-O-，或

V是氧原子(-O-)、氮杂基(-NH-)、基团-CH=CH-或-C≡C-；

Z是基团-CH-且Z′是氧原子，或者Z是氮原子且Z′是氮杂基团 (-NH-)；

R1是氢原子、卤素或低级烷基；

R1′是氢原子、卤素或低级烷基；

R2是羟基，卤素，被一个或多个羟基或酰基取代或未取代的烷基， 被一个或多个羟基、烷氧基或氨基羰基取代或未取代的和/或插入或未 插入一个或多个氧原子的烷氧基、酰基、氨基羰基或卤素；

R3是氢原子、卤素、羟基、烷基或烷氧基；

R2和R3可以一起形成一个基团-O-CH2-O-；

R4是氢原子、烷基、烷氧基或卤素；

R5是基团-CO-R10、被一个或多个羟基取代或未取代的烷基， 或卤素；

R6是氢原子、卤原子、烷氧基或羟基；

R7是氢原子或卤素；

R8是氢原子、卤原子或烷基；

R9是氢原子、羟基或卤原子；

R10是羟基、烷氧基、式-Nr′r″基团，其中r′和r″代表氢原子、取 代或未取代的氨基烷基、一或多羟基烷基、取代或未取代的芳基或氨基 酸基或糖基，或者合起来形成一个杂环；

或通式(Ⅲ)化合物： 其中R1′、R1、R2、R3、R4、R5、R6和W同式(Ⅰ)化合物的定 义；或

通式(Ⅳ)化合物： 其中R1′、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和W同式(Ⅰ)化合物 的定义。对于式(Ⅳ)化合物，R6优选不是氢。

本发明的另一目的是提供具有理想的药理和/或美容性质的含金刚 烷基和金刚烷基衍生物的一类新的类视色素。

本发明的更具体的目的是提供下式具有理想的药理和/或美容性质 的含金刚烷基和金刚烷基衍生物的新的类视色素及其可药用盐，它们的 旋光和/或几何异构体： 其中

W独立地为-CH2-、-O-、-S-、-SO-或-SO2-，

X为选自以下化学式(ⅰ)-(ⅲ)的基团：

Y是基团-CO-V-,-CH=CH-,-CH3=CH-, -CH=CCH3-，或 -CHOH-CH2-O-，或

V是氧原子(-O-)、氮杂基(-NH-)、基团-CH=CH-或-C≡C-；

Z是基团-CH-且Z′是氧原子，或者Z是氮原子(N)且Z′是氮 杂基 (-NH-)；

R1是氢原子、卤素或低级烷基；

R1′是氢原子、卤素或低级烷基；

R2是羟基，卤原子，被一个或多个羟基或酰基取代或未取代的烷 基，被一个或多个羟基、烷氧基或氨基羰基取代或未取代的和/或插入 或未插入一个或多个氧原子的烷氧基、酰基、氨基羰基或卤素；

R3是氢原子、卤素、羟基、烷基或烷氧基；

R2和R3可以合起来形成基团-O-CH2-O-；

R4是氢原子、烷基、烷氧基或卤素；

R5是基团-CO-R10、被一个或多个羟基取代或未取代的烷基， 或卤素；

R6是氢原子、卤原子或烷氧基，或是羟基；

R7是氢原子或卤素；

R8是氢原子、卤原子或烷基；

R9是氢原子、羟基或卤原子；

R10是羟基、烷氧基、式-Nr′r″基团，其中r′和r″代表氢原子、取 代或未取代的氨基烷基、一或多羟基烷基、取代或未取代的芳基，或氨 基酸基或糖基，或者r′和r″合起来形成一个杂环；

条件是，、R2、R3和R4中至少两个不能是氢，另外，R2和R3不 能合起来形成-O-CH2-O-，

或者是通式(Ⅰ)化合物； 其中V、W、R1′、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、 R10、X、Y、Z′、Z的定义同上，条件是，至少一个W是-O-、 -S-、-SO-或-SO2-，而且/或者、R1和R1′中至少一个是卤 素或低级烷基，更优选至少一个W是-O-，和/或R1是低级烷基， 及/或R1′是低级烷基；

或者是通式(Ⅰ)化合物；

其中V、W、R1′、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、 R9、R10、Y、Z和Z′的定义同上，条件是，R5是-CO-R10、R10 是式-Nr′r″基团，其中r′和r″中的一个是氢，另一个是取代或未取代的 氨基烷基、或者r′与r″一起形成一个杂环，优选形成哌嗪基或其同系物； 其中优选X具有化学式(ⅱ)，且/或R8优选为氢和/或R9优选为氢。

或者是式(Ⅲ)化合物； 其中R1′、R1、R2、R3、R4、R5、R6和W的定义与对式(Ⅰ)化 合物的定义相同。

本发明的另一目的是提供含有这种新的类视色素化合物的治疗用 和/或美容用的组合物。

本发明的又一目的是提供治疗/预防/美容方法，该方法包括使用本 发明的含金刚烷基或金刚烷基衍生物的新化合物。此方法包括类视色素 化合物的已知应用，特别是用于治疗/预防与分化和/或增生有关的涉及 角质层分离的疾病和其它涉及皮肤的疾病。

                      附图简述

图1比较了所选择的本发明金刚烷基类视色素和全反式视黄酸对抗 人癌细胞系的活性。

图2比较了所选择的本发明金刚烷基类视色素和全反式视黄酸对抗 人类非小细胞肺癌细胞系的活性。

图3比较了所选择的本发明金刚烷基类视色素和全反式视黄酸对抗 人前列腺腺癌、人类转移的前列腺腺癌和人前列腺癌细胞系的活性。

图4比较了所选择的本发明金刚烷基类视色素和全反式视黄酸对抗 人肝癌细胞系的活性。

图5显示了6-〔3-(1-金刚烷基)-4,5-亚甲二氧基苯基〕 -2-萘甲酸在人胰腺癌BxP-3动物模型中的作用。

                    发明详述

为此，本发明人相当惊奇地发现，特定的金刚烷基类视色素衍生物 会引发癌细胞的程序性细胞死亡。这是很出乎意料的，因为与大多数常 规的化学治疗药剂不同，类视色素及大多数已知的金刚烷基类视色素通 过特殊的信号转导通道，将细胞核内一定的受体活化而起作用。通过比 较，现已意外地发现，所公开的这些特定的金刚烷基类视色素衍生物引 发癌细胞的程序性细胞死亡，从而可以用来消灭癌细胞。因此，这些类 视色素可用于直接治疗癌症，包括晚期癌症。

更具体地说，本发明涉及使用下式(Ⅰ)的金刚烷基类视色素衍生 物来诱发程序性细胞死亡： 其中

W独立地是-CH2-、-O-、-S-、-SO-或-SO2-，

X是选自以下式(ⅰ)-(ⅲ)的基团： 其中Y是基团-CO-V-,-CH=CH-,-CH3C=CH-, -CH=CCH3-，或 -CHOH-CH2-O-，或

V是氧原子(-O-)、氮杂基(-NH-)、基团-CH=CH-或-C≡C-；

Z是基团-CH-,Z′是氧原子，或者Z是氮原子(N),Z′是氮 杂基团(-NH-)；

R1是氢原子、卤原子或低级烷基；

R1′是氢原子、卤原子或低级烷基；

R2是羟基，卤原子，被一个或多个羟基或酰基取代或未取代的烷 基，被一个或多个羟基、烷氧基或氨基羰基取代或未取代的和/或插入 或未插入一个或多个氧原子的烷氧基、酰基、氨基羰基或卤素；

R3是氢原子、卤原子、羟基、烷基或烷氧基；

R2和R3可以合起来形成基团-O-CH2-O-；

R4是氢原子、卤原子、烷基或烷氧基；

R5是基团-CO-R10或烷基，被一个或多个羟基取代或未取代；

R6是氢原子、卤原子(优选氟)、烷氧基或羟基；

R7是氢原子或卤原子，优选氟原子；

R8是氢原子、卤原子或烷基；

R9是氢原子、卤原子或羟基；

R10是羟基、烷氧基、式-Nr′r″基团，其中r′和r″代表氢原子、取 代或未取代的氨基烷基、一或多羟基烷基、取代或未取代的芳基、或者 氨基酸基或糖基，或者，r′和r″合起来形成一个杂环；

本发明还涉及它们的可药用盐，或它们的旋光及/或几何异构体， 条件是，这些化合物不包括RAR-γ受体特异性激动剂配体。

在所述的应用中，所谓RAR-γ受体特异性激动剂配体是指，该配 体对于RAR-α型受体的解离常数比对于RAR-γ型受体的解离常数 至少大10倍，且这些受体还引发F9细胞的分化。

全反式视黄酸及其某些类似物已知均能诱发在RAR受体激动剂存 在下培养的胚胎畸胎癌F9细胞的分化。另外，已知在这种分化的同时 会分泌出血纤蛋白溶酶原活化剂，而它是这些细胞对类视色素的生物响 应的指示剂(见皮肤药理学(Skin Pharmacol.)3:256-267 (1994))。

测定这些解离常数的方法在本领域是已知的。例如，在以下文献中 公开了合适的方法，这些文献均在本文中引用作为参考：“对于核视黄 酸受体亚型有选择性的合成配体”(Selective Synthetic Ligands for Neuclear Retinoic Acid Receptors Subtypes)，见：类视色素，研 究与临床研究进展(Retinoids,Progress in Research and Clinical Applications)，第19章(p.261-267),Marcel Dekker Inc.,Maria A.Livrea和Lester Packer编；“合成的类视色素：受体选择性与生物 活性”(“Synthetic Retinoids:Receptor Selectivity and Biological Activity”，参见皮肤药理学(Pharmacol Skin),Basal, Karger,1993,5:117-127；“对于人类核视黄酸受体的选择性合成 配体”，见皮肤药理学(Pharmacol.Skin),5,57-65(1992)； “对于人类核视黄酸受体-γ具有选择性的合成类视色素的鉴定”，见 生物化学与生物物理研究快报，186,No.2,1992年7月，977- 983页；和“选择性的高亲合性RAR-α或RAR-β视黄酸受体配体”， 见分子药理学(Molecular Pharmacology),40,556-562。也参 见WO 97/13505，该专利公开了鉴定RAR-γ激动剂配体的方法。

更优选的是，诱发程序性细胞死亡的式(Ⅰ)衍生物具有以下化 学式(Ⅱ) 其中W、X、R1、R1′、R2、R3和R4的定义如上，且这些化合物不 包括RAR-γ受体特异性激动剂配体。

在一个优选的实施方案中，W基团中至少两个是-CH2-。更为 优选的是，所有的W基均为-CH2-。

在另一个优选的实施方案中，R1和R1′中至少一个是氢原子。更为 优选的是，R1和R1′都是氢原子。

根据本发明，低级烷基是指有1-6个碳原子的基团，尤其是甲基、 乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基和己基。

烷基是指有1-20个碳原子的直链或支链基团，尤其是甲基、乙 基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、己基、2-乙基己基、辛基、十二 烷基、十六烷基和十八烷基。

酰基是指有1-20个碳原子的直链或支链的含CO基基团，例如 乙酰基或苯甲酰基。

烷氧基是指有1-20个碳原子的直链或支链的含烷氧基基团。

糖基是指特别是由葡萄糖、半乳糖或甘露糖或者由葡糖醛酸衍生形 成的基团。

一羟基烷基是指有1-6个碳原子的基团，尤其是羟甲基、2-羟 乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、4-羟丁基、5-羟戊基或6-羟己 基。

多羟基烷基是指有3-6个碳原子和2-5个羟基的基团，尤其是 2,3-二羟基丙基、2,3,4-三羟基丁基或2,3,4,5-四羟基戊基或者 季戊四醇基。

芳基是指被至少一个卤原子、羟基或硝基官能基取代或未取代的苯 基。

取代或未取代的氨基烷基是指被氨基取代的烷基基团，该氨基还可 被至少一个烷基取代，例如氨基乙基、甲基氨基乙基或二甲基氨基乙 基。

氨基酸基团是指由任何氨基酸，例如赖氨酸、甘氨酸或天冬氨酸， 衍生形成的基团。

杂环优选指哌啶子基、吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基或它们的同系物， 在第4位上被C1-C6烷基或如上定义的一或多羟基烷基取代或未取 代。

在以下专利和专利申请中已公开了具有以上通式的一些化合物，这 些专利和专利申请在本文中引用作为参考：U.S.4,740,519；U.S.4, 920,140；U.S.5,059,621；U.S.5,260,295；U.S.5,428,052；U. S.4,717,720；U.S.4,940,696；U.S.5,183,889；U.S.5,212, 303；U.S.Re 34440；U.S.4,927,928；U.S.5,200,550；U.S.5, 332,856；U.S.5,468,897；U.S.Patent No.5,547,983；1992；U. S.5,476,860；U.S.5,015,758；U.S.5,183,889；FR 9105394； 1995年12月1日提交的法国专利申请9514260；和1995年12月1日 提交的法国专利申请9514261。

另外，本发明提供了具有下列通式的特定种类的金刚烷基类视色素 衍生物或其可药用盐，或旋光和/或几何异构体，它们能诱发程序性细 胞死亡和/或还具有其它理想的药理特性： 其中R1′、R1、R2、R3、R4、X和W的定义同前，条件是，R2、 R3和R4中至少两个不是氢；另一条件是，R2和R3不能合起来形成 -O-CH2-O-；或者是下列的通式(Ⅰ)化合物： 其中W、X、R1′、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、 R10、Y、V的定义同前，不同之处在于条件是，至少一个W是 -O-、-S-、-SO-或-SO2-，且/或R1与R1′中至少一个是卤 素或低级烷基，优选至少一个W是-O-和/或R1是低级烷基，且/或 R1′是低级烷基，和/或还优选其中X包括式(ⅱ)，且/或R8优选是氢， 和/或R9是氢和/或R5是-CO-R10；或者

下列的通式(Ⅰ)化合物： 其中W、X、R1′、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、 R10、Y、V的定义同前，但是条件改为，R5是-CO-R10、且R10 是式-Nr′r″基团，其中r′和r″的至少一个是氢，而另一个是取代或未取 代的氨基烷基、或者r′与r″合在一起形成一个杂环，优选是哌嗪基或其 同系物，优选其中的X包括式(ⅱ)，和/或更优选R8是氢和/或R9是氢。 另外，优选这样的式(Ⅰ)化合物，其中R2是一个烷氧基或羟基，和/ 或R3是氢和/或R4是氢和/或R2与R3合在一起形成-O-CH2-O-；

或是式(Ⅲ)化合物： 其中R1′、R1、R2、R3、R4、R5和R6及W的定义同上；

更具体的一小类式(Ⅰ)化合物包括以下的式(Ⅱ)化合物： 其中R1′、R1、R2、R3、X和W的定义同上，且R2、R3和R4中至 少两个不是氢，而且其中R2和R3不能合在一起形成-O-CH2-O-；或者是式(Ⅱ)化合物，其中R5是-C-O-R10、R10是式-Nr′r″基团，其中r′和r″之一是氢，另一个是取代或未取代的氨基烷基、或者 r′与r″合在一起形成一个杂环，优选哌嗪基或其同系物；且优选其中R8 是氢和/或R9是氢；或是式(Ⅱ)化合物，其中至少一个W是-O-、 -S-、-SO-或-SO2-和/或R1和R1′中至少一个是卤素或低级烷基， 其中X优选具有化学式(ⅱ)，更优选R8是氢和/或R9优选为氢和/或 R5是-CO-R10。

同样优选的是这样的式(Ⅱ)化合物，其中R2是烷氧基或羟基， 和/或R3是氢，和/或R4是氢，和/或R2与R3合在一起形成 -O-CH2-O-；

更具体的一小类式(Ⅱ)的与类视色素有关的新化合物包括具有以 下通式的与金刚烷基类视色素有关的化合物。 其中R1′、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和W的定义 同前，条件是，R2、R3和R4中至少两个不是氢，另一条件是，R2和 R3不能合在一起形成-O-CH2-O-。

优选的式(Ⅴ)化合物包括与类视色素有关的化合物，其中R5是 羟基羰基，优选-CO-R10、和/或这样的化合物，其中R2是羟基、 烷氧基，和/或R8是氢，和/或R9是氢，和/或R3是羟基或烷氧基，和/ 或R4是氢或烷基。

其它优选的式(Ⅴ)化合物包括其中至少一个W是-O-、-S-、 -SO-或-SO2-和/或R1与R1′中至少一个是卤素或低级烷基的化合 物。

本发明的新的类视色素衍生物可以用已知用于合成类视色素的方 法合成，例如在本文中引用的专利和专利申请中公开的方法。另外，合 成式(Ⅴ)类视色素的具体方法说明如下。

                    方案Ⅰ

根据合成方案Ⅰ，将卤代苯衍生物(1)(见下文的方案Ⅰ示意图) 与萘基卤或三氟甲磺酸2-萘酯(2)偶合以形成(3)，例如，在无 水四氢呋喃中用丁基锂在-78℃下处理(1)，随后用氯化锌处理， 接着与(2)在二氯双(二苯膦基)乙烷合镍存在下反应。随后，使由 氧杂金刚烷基、金刚烷基、硫杂金刚烷基或有关的式(4)分子衍生形 成的叔酯或卤化物与(3)在0.1-1.3摩尔当量的合适酸(例如在X3 是乙酰氧基或甲磺酰氧基时用硫酸或三氟甲磺酸)存在下于混合溶剂 中，优选在含环己烷和庚烷、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中的任何一种 的混合溶剂中，在25-90℃的温度下反应。

按照上述方法得到的酯中R5是酯基，可以根据已知方法将该酯转 化成R5基为目标含义的各种类似物。例如，这类酯包括皂化的酸，它 们可以转化成酰基氯化物，后者又容易转化成酰胺。或者是，该酰胺可 以通过胺与如上所述得到的酯直接反应得到。另外，用适当的还原剂(如 氢化铝锂)将酯、醛或酰胺还原，可进一步得到相应的醇和胺。

所述的合成方法在以下条件下特别优选：R2是烷氧基或羟基， R5、R8和R9不是强供电子基团如烷氧基、羟基或烷氨基，且除R1′、 R1和W之外的所有其它官能基均与丁基锂相容或可以在与丁基锂相容 的被保护形式下使用。

                      方案Ⅰ

                      方案Ⅱ

在方案Ⅱ中列出了合成式(Ⅴ)的新的金刚烷基类视色素的第二 种方法(方案Ⅱ)。此方法包括使由氧杂金刚烷基、金刚烷基、硫杂金 刚烷基或有关的式(3)分子衍生形成的叔酯或卤化物与式(1)的卤 代苯衍生物在0.1-1.3摩尔当量合适酸(如果X3是乙酰氧基、羟基或 甲磺酰氧基时，用硫酸或三氟甲磺酸)存在下于含有环己烷和庚烷、二 氯甲烷或1,2-二氯乙烷之一的混合溶剂中在25-90℃的温度下反 应。所得到的加成物(6)随后偶合到2-萘基卤或三氟甲磺酸2-萘基酯 (2)上以形成(5)，例如在无水四氢呋喃中用丁基锂在-78℃下处理(6)， 再用氯化锌处理，随后在二氯双(二苯膦基)乙烷合镍存在下用(2)处理。

根据上述方法得到的酯中R5是酯基，该酯可以用已知方法转化成 通式(Ⅴ)中定义的R5基团的各种类似物。例如，这些酯包括皂化的 酸，可以转化成酰基氯，后者又可容易地转化成酰胺。或者是，这些酰 胺可以通过胺与事先得到的酯直接反应而得到。用合适的还原剂(例如 氢化铝锂)还原酯、醛或酰胺，可进一步生成相应的醇和胺。

如果R5、R8和/或R9是强供电子基团如烷氧基、羟基或烷氨基， 且所有官能基均能与丁基锂相容或者可以以能与丁基锂相容的被保护 形式使用，此合成方案是优选方案。

                       方案Ⅱ

以上确定的能诱发程序性细胞死亡的本发明金刚烷基类视色素衍 生物可以用于治疗很多不同的癌症。本发明类视色素衍生物可治疗的癌 症的具体实例包括例如膀胱癌、脑癌、头颈癌、肾癌、肺癌(如小细胞 肺癌和非小细胞肺癌)、骨髓瘤、成神经细胞瘤/成胶质细胞瘤、卵巢 癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、肝癌、黑素瘤、结肠癌、宫颈癌、乳 腺癌和白血病。另外，因为它们具有诱发程序性细胞死亡的活性，故本 发明金刚烷基类视色素衍生物特别适合治疗固态肿瘤和大多数常规癌 症疗法不能治疗的晚期癌症。

在治疗癌症时，本发明的金刚烷基或金刚烷基衍生物化合物可以用 药学上可接受的任何方式给药，例如，全身性、经肠道、非胃肠道或局 部给药。有效的治疗剂量应含有足以诱发癌细胞程序性细胞死亡的剂 量。此剂量将随各种因素变化，包括例如所治疗的患者状况、具体的化 合物、单独使用或是与其它疗法结合使用等。一般来说，有效剂量将从 每kg体重0.01mg至100mg变化，更优选的是每kg体重1-50mg， 通常每天给药1-3次。

如上所述，本发明的金刚烷基类视色素衍生物能诱发程序性细胞死 亡，它可用于治疗很多不同类型的癌症。下面列出已证明显示出这种活 性的具体的本发明金刚烷基类视色素化合物。也已确定所示的这些化合 物具有治疗那些具体类型癌症的活性。

                 活性化合物名单

化合物名称                         有治疗作用的癌症类型 1．6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]    脑、宫颈、头颈、白血病、    -2-萘甲酸                          淋巴、前列腺、皮肤 2．2-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]    脑、结肠、白血病、肺、淋    -5-苯并咪唑羧酸                    巴、骨髓瘤、卵巢、胰腺、

                                  前列腺、皮肤、肝 3．6-[3-(1-金刚烷基)-4-羟甲基苯基]    膀胱、脑、乳腺、宫颈、结    -2-萘甲酸                          肠、头颈、白血病、肾、肺、

                                  骨髓瘤、卵巢、胰腺、前列腺、

                                  皮肤、肝 4．6-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基-5-甲氧    脑、乳腺、肾、肺、白血病、    苯基]-2-萘甲酸                     淋巴、骨髓瘤、卵巢、胰腺、

                                  前列腺、皮肤、肝 5．6-[3-(1-金刚烷基)-4-乙酰氧基甲     头颈、白血病、肺、淋巴、骨    基苯基]-2-萘甲酸                   髓瘤、胰腺、皮肤 6．6-[3-(1-金刚烷基)-4,5-亚甲二氧     脑、乳腺、头颈、肾、白血病、    基苯基]-2-萘甲酸                   肺、淋巴、骨髓瘤、卵巢、前

                                  列腺、皮肤、肝 7．N-{6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基      脑、乳腺、头颈、骨髓瘤、前    苯基]-2-萘甲酰}哌嗪                列腺、皮肤 8．4-{3-氧代-3-[3-(1-金刚烷基)-4-     脑、乳腺、白血病、肺、淋巴、    甲氧基苯基]-1-丙炔基}苯甲酸        皮肤、肝 9．4-[N-(3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基      头颈、肾、卵巢、皮肤    苯甲酰)酰氨基]2-甲氧基苯甲酸 10．2-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯      白血病、淋巴、骨髓瘤

基]-5-甲基苯并咪唑 11．6-[3-(1-金刚烷基)-4-(1,2-二羟     脑、乳腺、白血病、胰腺、皮

基乙基苯基]-2-萘甲酸              肤 12．6-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基-6-甲     头颈、白血病、胰腺

基苯基]-2-萘甲酸 13．6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基-6-     脑、头颈、白血病、胰腺

甲基苯基]-2-萘甲酸 14．6-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]    膀胱、肾、皮肤

-2-羟甲基萘 15．4-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苄     乳腺、白血病、前列腺

基氧基]苯甲酸 16．2-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯     脑、乳腺、前列腺

基]-5-苯并呋喃甲酸 17．6-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]    白血病

-2-萘甲酸甲酯 18．1-甲基-4-羟基-6-[3-(1-金刚烷     淋巴、肝

基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲

酯 19．N-{4-[N-(3-(1-金刚烷基)-4-甲     肾、骨髓瘤、前列腺、皮肤

氧基苯甲酰)酰氨基]苯甲酰基}

-N-吗啉 20．4-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯     淋巴、皮肤

甲酰氧基]-2-氟苯甲酸 21．3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯甲      白血病

酸的4-羟基羰基-2-氟苯基酯 22．6-[3-(1-金刚烷基)-4-乙基苯       乳腺、白血病、骨髓瘤

基]-2-萘甲酸 23．6-[3-(1-金刚烷基)-4-(3-羟基      乳腺、白血病、淋巴

丙氧基)苯基]-2-萘甲酸 24．6-[3-(1-金刚烷基)-4-氨基羰    白血病、淋巴

基苯基]-2-萘甲酸 25．N-(4-羧基苯基)-3-(1-金刚烷    淋巴

基)-3-氧代丙酰胺 26．2-羟基-4-{2-[3-(1-金刚烷      淋巴

基)-4-甲氧基苯基]-2-羟基

乙氧基}苯甲酸 27．(S)-6-[3-(1-金刚烷基)-4-      白血病

(2S,3-二羟基丙氧基)苯基]

-2-萘甲酸 28．(E)-4-{3-氧代-3-[3-甲氧基-    白血病

4-(1-金刚烷基)苯基]丙-1-

烯基}苯甲酸 29．(E)4-{3-氧代-3-[4-(2-甲氧     脑、白血病、肺、淋巴、前列

乙氧基甲氧基)-3-(1-金刚烷     腺

基)苯基]丙-1-烯基}苯甲酸 30．(E)4-{2-[4-(6-氨基羰基戊      淋巴、骨髓瘤

氧基)-3-(1-金刚烷基)苯基]

乙烯基}苯甲酸 31．3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基-      白血病

N-(4-羧基苯基)苯甲脒 32．6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧      白血病、淋巴

基苯基]-2-萘甲酸的4″-红

霉素A酯 33．3-(1-金刚烷基)-4-(2,3-二    白血病、皮肤

羟基丙氧基)苯甲酸的4-

羧基苯酯 34．6-[3-(1-金刚烷基)-4-(2,3-   白血病、皮肤

二羟基丙氧基)苯基]-2-萘

甲酸 35．N-4-羧基苯基-3-(1-金刚烷    白血病、淋巴、骨髓瘤

基)-4-(甲氧羰基)苯甲酰胺 36．6-[3-(1-金刚烷基)-4,5-二    脑、头颈、白血病、淋巴、骨髓

羟基苯基]-2-萘甲酸          瘤、胰腺 37．6-[3-(3-甲基-1-金刚烷基)-   肾、白血病、肺、淋巴、皮肤

4,5-亚甲二氧基苯基]-2-萘

甲酸 38．6-[3-(2-氧杂-1-金刚烷基)-   白血病、皮肤

4,5-亚甲二氧基苯基]-2-萘

甲酸 39．6-[3-(2-氧杂-1-金刚烷基)-   肾、淋巴、皮肤、肝

4-甲氧苯基]-2-萘甲酸 40．6-[3-(2-氧杂-3-甲基-1-金    膀胱、乳腺、肾、白血病、肺、淋

刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-    巴、卵巢、前列腺、皮肤

萘甲酸 41．6-[3-(3-甲基-1-金刚烷基)-   皮肤

4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸 42．6-[3-(3,5-二甲基-1-金刚    皮肤

烷基)-4-甲氧基苯基]-2-

萘甲酸 43．6-[3-(3,5-二甲基-1-金刚    前列腺、乳腺、成神经细胞瘤

烷基)-4,5-亚甲二氧基苯

基]-2-萘甲酸 44．N-{6-[3-(1-金刚烷基)-4-    膀胱、肾、表皮、白血病、肺、成

甲氧基苯基]-2-萘甲酰基}    神经细胞瘤、肝癌、宫颈、皮肤

高哌嗪 45．N-(2-氨基乙基)-{6-[3-(1-   膀胱、肾、前列腺、白血病、乳腺、

金刚烷基)-4-甲氧基苯基]    肺、成神经细胞瘤、肝癌、胰腺、

-2-萘甲酰胺}               宫颈、皮肤 46．N-{6-[3-(1-金刚烷基)-4,5-  前列腺、成神经细胞瘤、肝癌

亚甲二氧基]-2-萘甲酰基}

哌嗪 47．N-{6-[3-(1-金刚烷基)-4,5-  膀胱、成神经细胞瘤、宫颈、皮肤

亚甲二氧基]-2-萘甲酰基}

高哌嗪 48．N-(2-氨基乙基)-{6-[3-(1-   乳腺、肝癌、皮肤

金刚烷基)-4,5-亚甲二氧

基苯基]-2-萘甲酰胺} 49．6-[3-(3-甲基-1-金刚烷基)   乳腺、成神经细胞瘤、白血病

-4-羟基苯基]-2-萘甲酸

由以上可以看出，本发明的金刚烷基类视色素对许多不同类型的癌 症显示出广范围的治疗活性。

另外，本发明还涉及以上确定的这些特定的新类型金刚烷基类视色 素化合物在其它治疗和美容方面的应用。

根据所用的基团的本质，本发明的含金刚烷基或金刚烷基衍生物的 类视色素化合物将会在小鼠内胚胎畸胎癌细胞(F9)分化试验(癌研 究(Cancer Research),43,p.5268(1983)和/或在小鼠内TPA 诱发后鸟氨酸脱羧酶的抑制作用试验(癌研究，38,p.793-801 (1978)中显示出激动剂活性，或者相反地，在小鼠内胚胎畸胎癌细 胞(F9)的分化试验(皮肤药理学(Skin Pharmacol.)3,256- 267(1990))中和/或在人角质形成细胞的体外分化试验中(分析生 物化学(Anal.Biochem.),192,232-236(1991))，相对于一 个或多个生物标志物的表达中显示出拮抗剂活性。

根据这些性质，本发明的这种新的含金刚烷基或金刚烷基衍生物的 类视色素化合物很适合以下的治疗领域。

(1)用于治疗与分化和增生有关的涉及角质化的皮肤病，特别是 用于治疗寻常痤疮、粉刺痤疮或多态痤疮、红斑痤疮、结囊性痤疮、聚 合性痤疮、老年性痤疮和继发性痤疮，例如日光、药物或职业性痤疮；

(2)治疗其它类型的角质化病，特别是鳞癣、鳞癣状病症、毛囊 角化病、掌跖角化病、粘膜白斑病和粘膜白斑状病症，或者皮肤苔鲜病 或粘膜(口)苔鲜病；

(3)用于治疗与显示发炎和/或代谢变应性成分的角质化病有关 的其它皮肤病，特别是，所有形式的牛皮癣，无论是皮肤、粘膜或是指 甲牛皮癣，甚至牛皮癣性风湿病，或者是皮肤特异反应，例如湿疹，或 者呼吸特异反应或齿龈肥大；这些化合物还可用于不显示角化症状的某 些炎症；

(4)用于治疗所有的真皮或表皮增生，不管是良性的或恶性的， 是否起源于病毒，例如寻常疣、扁平疣和表皮发育不良疣、充分发展的 口部多发性乳头状瘤，以及可以被紫外辐射诱发的增生，特别是在基底 细胞上皮癌和棘细胞上皮癌的情形；

(5)用于治疗其它的皮肤病，例如大疱性皮肤病和胶原病；

(6)用于治疗某些眼科疾病，特别是角膜病；

(7)用于修复或控制皮肤的老化，不管是光诱发的或是随时间的 老化，或者用于减轻光化角化病和色素沉着，或与时间或光化老化有关 的任何病状；

(8)用于防止和治疗由局部或全身皮质类固醇诱发的表皮和/或 真皮萎缩的特征，或任何其它形式的皮肤萎缩；

(9)用于防止和治疗愈合障碍，或者预防或修复过度紧张的痕迹；

(10)用于控制皮脂功能失调，例如痤疮的脂溢过强或普通的脂 溢症；

(11)用于防止癌症或癌症前期症状；

(12)用于治疗炎症，例如关节炎；

(13)用于在皮肤或一般水平上治疗起源于病毒的任何症状；

(14)用于预防或治疗脱发；

(15)用于治疗包括免疫成分的皮肤病和一般病症；

(16)用于治疗心血管系统的疾病，例如动脉硬化和心肌梗塞；

(17)用于治疗和防止骨质疏松。

对于上述治疗或药学应用，本发明新的化合物与显示类视色素类活 性的其它化合物，维生素D或其衍生物，皮质类固醇，控制自由基的化 合物，α-羟基或α-酮基酸或其衍生物，或者与离子通道阻滞剂一起 结合使用是有益的。

“维生素D或其衍生物”是指例如维生素D2或D3衍生物，特别是 1,25-二羟基维生素D3。“控制自由基的化合物”是指例如α-生育 酚、超氧化物歧化酶、泛醇或某些金属螯合剂。

“α-羟基或α-酮基酸或其衍生物”是指例如乳酸、苹果酸、柠 檬酸、羟基乙酸、扁桃酸、酒石酸、甘油酸或抗坏血酸，及它们的盐、 酰胺或酯。

“离子通道阻滞剂”是指例如长压定(2,4-二氨基-6-哌啶基 嘧啶-3-氧化物)及其衍生物。

因此，本发明的特色还在于医用组合物，该组合物含有至少一种以 上确定的新的金刚烷基类视色素化合物，一种它的手性或几何异构体， 或一种它的可药用盐或其它衍生物。

本发明的药用/治疗组合物尤其是打算用于治疗上述的病症的，该 组合物含有一种可药用的赋形剂、载体或稀释剂，它们与对给定的组合 物所选择的服药方式或制度相适合，还含有至少一种本发明的新的金刚 烷基化合物或其手性或几何异构体，或它们的可药用的盐。

本发明化合物可以用任何合适的给药方式用药，例如全身、经肠 道、非胃肠道、局部或经眼给药。

对于经肠道给药，此医用/药物组合物可以是片剂、硬明胶胶囊、 糖衣药丸、糖浆、悬浮液、溶液、酏剂、粉剂、颗粒剂、乳剂或者可以 受控释放的聚合物或脂质微球、纳米球或泡囊等形式。对于非肠道给 药，组合物可以是用于灌注或注射的溶液或悬浮液形式。

在以上确定的治疗中，本发明新类视色素化合物的有效剂量可以用 熟知的方法来确定，一般地，本发明化合物的日剂量约为每kg体重0.01 -100mg，每天给药1-3次。

对于局部用药，以本发明的新化合物为基础的药物组合物更具体地 是用于治疗皮肤和粘膜，于是其形式可以是软膏、霜剂、乳剂、油膏、 粉剂、浸渍药垫、溶液、凝胶、喷雾剂、洗剂或悬浮液。它们也可制成 可以控释的聚合物或脂质泡囊、纳米球或微球或者聚合物贴剂和水凝 胶。这些用于局部给药的组合物可以根据具体的临床指征制成无水形式 或水基形式。

对于眼部给药，它们主要是洗眼剂。

用于局部或眼部给药的这些组合物含有至少一种本发明的新的金 刚烷基类视色素，或其旋光或几何异构体，或者它们的盐，其浓度按相 对于组合物的总重量计，优选为0.001-5％。

如上所述，本发明的新的金刚烷基化合物还可用于美容领域，特别 是用于身体和头发护理/卫生、尤其是用于处理会产生痤疮的皮肤，头 发再生和防止脱发，防治皮肤或头发外观油腻，保护不受阳光的有害影 响或治疗生理性干燥皮肤，以及用于防止和/或控制光诱发的或慢性的 老化。

对于美容用途，本发明的新化合物还可有利地与显示出类视色素型 活性的其它化合物、维生素D或其衍生物、皮质类固醇、控制自由基的 化合物、α-羟基或α-酮基酸或其衍生物，或者与离子通道阻滞剂组 合使用，所有这些各式各样的活性剂均同以上的定义。

因此，本发明的特征还在于美容组合物，该组合物含有一种美容上 可接受的适合局部使用的赋形剂、载体或稀释剂，至少一种以上确定的 新的金刚烷基类视色素化合物或其手性或几何异构体或它们的盐等。这 类美容组合物可方便地采取霜剂、乳剂、洗剂、软膏、凝胶、聚合物或 脂质泡囊或纳米球或微球、肥皂或洗发剂的形式。

在本发明的美容组合物中类视色素化合物的浓度，按相对于组合物 的总重量计，宜为0.001-3％。

此外，本发明的医用和美容用组合物还可含有惰性的或药效活性的 或美容活性的添加剂或添加剂的组合物，特别是：润湿剂；去色素剂， 如氢醌、壬二酸、咖啡酸或曲酸；润肤剂；水化剂或增湿剂，如甘油、 PEG400、硫杂吗啉酮及其衍生物或尿素；抗皮脂溢或抗痤疮剂，如S -羧甲基半胱氨酸、S-苄基半胱胺、它们的盐或衍生物，或苯甲酰过 氧化物；抗生素，如红霉素及其酯，新霉素，氯洁霉素及其酯，或四环 素；抗真菌剂，例如酮哌噁咪唑或4,5-聚亚甲基-3-异噻唑烷酮； 促进头发再生剂，例如长压定(2,4-二氨基-6-哌啶子基嘧啶3- 氧化物)及其衍生物、二氮嗪(7-氯-3-甲基-1,2,4-苯并噻二 嗪1,1-二氧化物)和苯妥英(5,5-二苯基咪唑烷-2,4-二酮)； 非类固醇消炎药；类胡萝卜素、尤其是β-胡萝卜素；抗牛皮癣药物， 如蒽林及其衍生物；最后还有二十碳-5,8,11,14-四炔酸和二十碳- 5,8,11-三炔酸及它们的酯和酰胺。

本发明组合物还可以含有香味增强剂，防腐剂如对羟基苯甲酸的 酯，稳定剂，湿度调节剂，pH调节剂，渗透压调节剂，乳化剂，UV -A和UV-B屏蔽剂，以及抗氧化剂如α-生育酚、丁基化的羟基苯 甲醚或丁基化的羟基甲苯。

为了进一步说明本发明及其优点，给出了以下的具体实施例。应该 清楚，它们只是用于示例说明，而决不是限制。

                        实施例

以下实施例涉及具体的金刚烷基类视色素有关化合物的合成。所有 的起始物均从Aldrich Chemical Company得到，只有6-(4-甲 氧基苯基)萘甲酸的甲酯(按美国专利5,015,758合成)和3-甲基- 2-氧杂-1-金刚烷醇(根据Stetter化学报告(Chemische Berichte),99,1435(1966)合成)例外。

                        实施例1 2-氧杂-1-金刚烷醇的合成

将386.6mg(2.54mmol)双环〔3.3.1〕壬烷-3,7-二酮溶在 5mL甲醇中，在0℃下用硼氢化钠(100mg,2.64mmol)处理2小时。 该溶液在25℃下用5mL碳酸氢钠饱和水溶液处理1小时，用3×10mL 氯仿萃取。合并的氯仿萃取液用硫酸钠干燥，减压脱除溶剂，用柱层析 法纯化(硅胶，洗脱剂=50％己烷，50％乙酸乙酯)，得到343mg (88％)所要的产物。1HNMR(CDCl3,500Mhz):d 1.563(d, 2H),1.70-1.76(m,1H),1.788(d,2H,J=11.1Hz), 1.839 (d,2H,J=13.1Hz),1.925(d,2H,J=13.0Hz),2.310(s, 2H),2.690(s,1H),4.283(s,1H).

                   实施例2 乙酸3-甲基-1-金刚烷基酯的合成

将121mg(0.728mmol)3-甲基-1-金刚烷醇溶在0.2mL正 庚烷和0.2mL环己烷中。加入0.2mL(2.25mmol)乙酸酐和2μl (0.036mmol)浓硫酸的混合物，在环境温度下搅拌该混合物20.5小 时。将该溶液溶在10e乙醚中，用10mL水萃取。水层用10mL乙醚萃 取。将醚层合并，用2×mL水萃取后用40mL碳酸氢钠水溶液 (10g/e)萃取，用硫酸镁干燥，减压脱除溶剂。产物为无色油状物， Rf=0.55(硅胶，洗脱剂：己烷75％，乙酸乙酯25％)。

                       实施例3 乙酸3,5-二甲基-1-金刚烷基酯的合成

2.486g(10.2mmol)3,5-二甲基-1-溴代金刚烷与2.034g (20.7mmol)乙酸钾在10mL乙酸中廻流16小时。将溶液倒在100g 冰上，令其融化，用3×10mL乙醚萃取。合并的醚萃取液依次用碳酸 氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压去 除溶剂，得到1.521g(67％)所要的产物，为无色油状物。TLC:Rf =0.68(硅胶板，洗脱剂：己烷90％，乙酸乙酯10％)。1HNMR (CDCl3,500Mhz):0.858(s,6H),1.115(d,2H,J=12.4 Hz),1.177(d,2H,J=12.4Hz),1.260(d,2H,J=12.3Hz), 1.267(d,2H,J=12.3Hz),1.714(d,2H,J=11.6Hz), 1.766(d,2H,J=11.6Hz),1.939(s,2H),1.976(s,3H), 2.191(m,1H).

                  实施例4 甲磺酸2-氧杂-1-金刚烷基酯的合成

将340mg(2.21mmol)2-氧杂-1-金刚烷醇(见实施例1) 和20mg(0.163mmol)4-二甲基氨基吡啶于-40℃和氩气下溶在 5mL无水吡啶中。在-40℃下加入565mg(3.25mmol)甲磺酸酐在 8mL无水吡啶中的悬浮液。将剩余的甲磺酸酐固体加到反应瓶中。混合 物在0℃下搅拌，于18小时内温热至25℃。减压除去溶剂后，残余物 溶在20mL二氯甲烷中，用10mL水洗涤，干燥后得512mg(100％) 所要的产物。Rf=0.50(50％乙酸乙酯/己烷)。

      1HNMR(CDCl3,500Mhz):d 1.594(d,2H,J=13.0 Hz),1.76-1.86(m,2H),2.010(d,4H,J=12.5Hz),2.330 (d,2H,J=11.9Hz),2.380(s,2H),3148(s,3H),4.439 (s,1H).

                      实施例5 甲磺酸3-甲基-2-氧杂-1-金刚烷基酯的合成

将230mg(1.37mmol)3-甲基-2-氧杂-1-金刚烷醇、 20mg(0.163mmol)4-二甲基氨基吡啶和350mg(2.0mmol)甲磺 酸酐的混合物在-40℃和氩气下用10mL无水吡啶处理。将反应混合 物温热至0℃，在13小时内逐渐温热至25℃。减压除去溶剂，残余物 溶在20mL二氯甲烷中。用10mL水洗涤，用硫酸钠干燥，减压脱除溶 剂，得到341mg粗产物(纯度约95％)。TLC:Rf=0.75(硅胶∶ 50％己烷，50％乙酸乙酯)。

                        实施例6  6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-萘甲酸甲酯的合成

在250mL装有廻流冷凝器的三口烧瓶中加入镁屑(1.48g, 61mmol)。使用加热枪将烧瓶在真空下抽空。引入氩气和无水四氢呋 喃(100mL)。加入5-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯(6.0mL, 10.0g,49.8mmol)，将混合物在80℃油浴中加热。几分钟后反应开 始，将混合物廻流3小时。将此格利雅溶液的一部分(50mL, 24.9mmol)加到无水氯化锌(3.46g,24.9mmol)的无水四氢呋喃 (40mL)溶液中，所形成的混合物在室温下搅拌30分钟。将此有机 锌溶液转移到装有1,-双(二苯膦酰基)乙烷，二氯合镍(Ⅱ) (400mg)、6-溴-2-萘甲酸甲酯(5.23g,19.9mmol)和无水 THF(40mL)的烧瓶中。在室温下搅拌此反应溶液18小时。加入150mL 水，用乙酸乙酯(200mL)萃取。在用无水硫酸钠干燥后，浓缩并重 结晶(庚烷和二氯甲烷)，得到所要的产物(3.25g,53％)，熔点 147-149℃。

                  实施例7 6-〔3-(3,5-二甲基-1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基〕-2 -萘甲酸甲酯的合成

将121mg(0.54mmol)实施例3中得到的酯和147.5mg (0.505mmol)6-(4-甲氧基苯基)萘甲酸甲酯溶在0.4mL环己烷 和1mL 1.2-二氯乙烷的混合物中。在激烈搅拌下加入浓硫酸 (15μl,0.27mmol)。搅拌下将混合物在75℃加热5小时，并在25 ℃下搅拌28天。减压除去溶剂，该物质用柱层析法在硅胶上纯化，用 甲苯作为洗脱剂，得到157mg(68％)所要的产物。熔点143-147 ℃。

              实施例8 6-〔3-(3-甲基-1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘 甲酸甲酯的合成

将36.4mg(0.175mmol)实施例2中得到的酯和51mg (0.175mmol)6-(4-甲氧基苯基)萘甲酸甲酯溶在0.14mL环己 烷和0.35mL 1,2-二氯乙烷的混合物中。在激烈搅拌下加入浓硫酸 (5μl,0.09mmol)。混合物在90℃下搅拌14小时，在25℃下搅拌 24小时。减压除去溶剂，残余物在硅胶上用柱层析法纯化，用甲苯作洗 脱剂，得到15.8mg(20.5％)所要的产物。熔点146-147℃。

                     实施例9 6-〔3-(2-氧杂-1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘 甲酸甲酯的合成

将142mg(0.61mole)甲磺酸2-氧杂-1-金刚烷基酯(得自 实施例4)和137.5mg(0.47mmol)6-(4-甲氧基苯基)萘甲酸 甲酯溶在2mL二氯甲烷和0.2mL环己烷中。加入80μl(0.9mmol)浓 三氟甲磺酸。将此混合物搅拌90小时，溶在25mL二氯甲烷中，过滤， 吸附在2g硅胶上。该化合物在硅胶上用柱层析法纯化，用甲苯作为洗 脱剂，得到32.3mg(16％)所要的产物。TLC:Rf=0.12(硅胶板， 洗脱剂=甲苯)。

1HNMR  (CDCl3,500MHz) :

      1.709(d,2H J=12.3Hz)

      1.817(d,2H J=12.3Hz)

      1.92652(d,1H J=12.7Hz)

      1.996(d,1H J=12.5Hz)

      2.099(d,2H J=12.2Hz)

      2.217(s,2H)

      2.706(d,2H J=12.7Hz)

      3.886(s,3H)

      3.986(s,3H)

      4.379(s,1H)

      6.988(d,1H,J=8.4Hz)

      7.577(dd,1H,J1=8.4Hz, J2=2.2Hz)

      7.849(d,1H,J=7.8Hz)

      7.919(d,1H,J=8.7Hz)

      7.971(d,1H,J=8.7Hz)

      8.054(dd,1H,J1=11.1Hz, J2=1.6Hz)

      8.076(s,1H)

      8.079(s,1H)

      8.600(s,1H)

              实施例10 6-〔3-(2-氧杂-3-甲基-1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基〕 -2-萘甲酸甲酯的合成

将76.2mg(0.26mmol)6-(4-甲氧基苯基)萘甲酸甲酯和 61.3mg(0.25mmol)实施例5中得到的甲磺酸酯悬浮在0.85mL 1.2 -二氯乙烷和80μl环己烷的混合物中。加入30μl浓三氟甲磺酸 (0.339mmol)，悬浮液在25℃下搅拌5天。产物用制备型TLC在硅 胶板上纯化，用甲苯作为洗脱剂，得到4.5mg(4％)所要的产物。 TLC:Rf=0.38(硅胶板，洗脱剂=甲苯)。 1HNMR(DMSO-d6, 500Mhz) 1.763(s,4H), 2.074(s,3H),2.140(s,5H),2.539(s,3H),3.872(s, 3H),3.924(s,3H),7,128(d,1H,J=3.5Hz),7.584(d, 1H,J=1.8Hz),7.664(dd,1H,J1=1.7Hz),J2=8.7Hz), 7.914(dd,1H,J1=1.5Hz,J2=7.3Hz),7.988(d,1H,  J=9.1Hz),8.108(d,1H,J=9.1Hz),8.185(d,1H,J=3.6 Hz),3.238(s,1H),8.637(s,1H).MS454(M+).

                  实施例11 6-〔3-(3,5-二甲基-1-金刚烷基)-4,5-亚甲二氧基苯基〕 -2-萘甲酸甲酯的合成

向6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-萘甲酸甲酯(见实施例6, 70mg,0.23mmol)、乙酸3,5-二甲基-1-金刚烷基酯(见实施例 3,63.4mg,0.285mmol)在二氯乙烷(1.2mL)中的混合物里加入 两滴环己烷后，加入三氟甲磺酸(0.030mL,0.34mmol)。反应混合 物在室温下搅拌4天。制备型TLC纯化(10％乙酸乙酯/己烷)得到所 要的产物(44mg,40％)。Rf:0.24(10％乙酸乙酯/己烷)。1HNMR (CDCl3,500Mhz) 0.899(s,6H),1.233(s,2H),1.395(d, 2H,J=13.3Hz),1.463(d,2H,J=12.2Hz),1.681(d,2H,  J=12.2Hz),1.741(d,2H,J=12.1Hz),1.929(d,2H,  J=1.4Hz),2.18-2.20(m,1H),3.990(s,3H),6.012(s, 2H),7.078(d,1H,J=1.7Hz),7.099(s,1H),7.743(dd, 1H,J1=1.7Hz, J2=3.5Hz),7.919(d,1H,J=8.7Hz), 7.974(s,1H),7.983(d,1H,J=9.2Hz),8.072(d,1H,  J=7.8Hz),8.610(s,1H).MS468(M+)

                  实施例12 6-〔3-(3-甲基-1-金刚烷基)-4,5-亚甲二氧基苯基〕- 2-萘甲酸甲酯的合成

向6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-萘甲酸甲酯(见实施例6, 48.9mg,0.16mmol)、乙酸3-甲基-1-金刚烷基酯(见实施例2, 40.2mg,0.193mmol)在二氯乙烷(1.2mL)中的混合物里加入2滴 环己烷，随后加入三氟甲磺酸(0.020mL,0.227mmol)。反应混合 物在室温下搅拌4天。制备型TLC纯化(10％乙酸乙酯/己烷)，得到 所要的产物(35mg,48％)。Rf=0.27(10％乙酸乙酯/己烷)。 1HNMR(CDCl3,500Mhz),0.87(s.3H),1.520(s,4H), 1.661(d,1H,J=12.5Hz),1.737(d,1H,J=12.4Hz), 1.787(s,2H),1.984(d,2H,J=11.7Hz),2.049(d,2H,  J=12.1Hz),2.154(s,2H),3.990(s,3H),6.012(s,2H), 7.084(s,1H),7.105(s,1H),7.745(d,1H,J=8.3Hz), 7.914(d,1H,J=8.6Hz),7.974(s,1H),7.982(d,1H, J=8.4Hz),8.071(d,1H,J=3.6Hz),8.610(s,1H). MS 454(M+)

               实施例13 6-〔3-〔(2-氧杂-1-金刚烷基)-4,5-亚甲二氧基苯基〕 -2-萘甲酸甲酯的合成

向6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-萘甲酸甲酯(见实施例6, 22.6mg,0.074mmol)、甲磺酸2-氧杂-1-金刚烷基酯(见实施 例4,50mg,0.22mmol)在二氯乙烷(1.2mL)中的混合物里加入2 滴环己烷，随后加入三氟甲磺酸(0.020mL,0.227mmol)。反应混 合物在室温下搅拌2天。制备型TLC纯化(10％乙酸乙酯/己烷)，得 到所要的产物(5mg,15％)。Rf=0.15(硅胶，10％乙酸乙酯， 90％己烷)。MS:443(M+H+)。

                 实施例14 6-〔3-(3-甲基-1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘 甲酸的合成

将10mg(0.0226mmol)实施例8的酯溶在0.5mL的正丁醇中并用 0.1mL 1M的氢氧化钾/正丁醇(0.1mmolKOH)处理。将溶液在105℃ 下加热110分钟，冷却到25℃。反应混合物用2.5mL水和0.5mL乙酸 处理，减压除掉挥发物。用水洗去乙酸钾，真空干燥，得到6.6mg(68.5 ％)所要的产物。1HNMR(DMSO-d6,500Mhz) 0.873(s,3H), 1.203(s,2H), 1.363(d,2H,J=11.9Hz), 1.434(d,2H,  J=11.3Hz),1.723(d,2H,J=12.0Hz),1.783(d,2H,  J=11.9Hz),1.968(s,2H),2.154(s,2H),3.862(s,3H), 7.124(d,1H,J=3.7Hz),7.566(d,1H,J=2.2Hz),7.653 (dd,1H,J1=1.8Hz,J2=8.0Hz),7.88(d,1H,J1=1.4Hz, J2=8.7Hz),7.987(dd,1H,J1=1.5Hz,J2=8.8Hz),8.078 (d,1H,J=8.6Hz),8.162(d,1H,1=8.6Hz),8.199(s, 1H),8.599(s,1H).

                  实施例15 6-〔3-(3,5-二甲基-1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基〕-2 -萘甲酸的合成

将实施例7中的酯按实施例14中所述方法水解，得到35％的所要 的产物。熔点258-263℃。

                  实施例16 6-〔3-(2-氧杂-1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘 甲酸的合成

将实施例9中的酯按实施例14中所述方法水解，得到70％所要的 产物。 1HNMR(DMSO-d6,500MHz),1.632(s,2H),1.696(s,2H,  J=11.8Hz),1.910(s,2H),1.969(d,2H,J=11.6Hz), 2.167(s,2H),2.686(s,2H),3.856(s,3H),4.330(s, 1H),7.130(d,1H,J=8.6Hz),7.678(dd,1H,J1=7.3Hz, J2=2.0Hz),7.827(d,1H,J=8.7Hz),7.975(d,1H,J=2.4 Hz),7.984(s,1H),8.0686(d,1H,J=8.5Hz),8.138(d, 1H,J=8.7Hz),8.147(s,1H),8.562(s,1H).

                  实施例17 6-〔3-(2-氧杂-3-甲基-1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基〕 -2-萘甲酸的合成

实施例10中的酯按实施例14中所述方法水解，得到所要的产物。 1HNMR(DMSO-d6,500MHz),1.763(s,4H),2.073(s,3H), 2.141(s,5H),2.539(s,3H),3.871(s,3H),7.126(d, 1H,J=7.6Hz),7.580(d,1H,J=1.8Hz),7.659(dd,1H,  J1=8.1Hz,J2=1.7Hz),7.895(d,1H,J=9.3Hz),7.974 (dd,1H,J1=8.8,J2=1.4),8.077(d,1H,J=8.7Hz),3.156 (d,1H,J=8.6Hz),8.223(s,1H),8.587(s,1H).

                  实施例18 6-〔3-(3,5-二甲基-1-金刚烷基)-4,5-亚甲二氧基苯基〕 -2-萘甲酸的合成

实施例11中的酯按实施例14中所述方法水解，得到78％所要的 产物。Rf:0.23(50％乙酸乙酯/己烷)。1HNMR (DMSO-d6,500Mhz),0.875(s,6H),1.208(s,2H),1.368 (d,2H,J=11.5Hz),1.432(d,2H,J=12.0Hz),1.674(d, 2H,J=12.0Hz),1.717(d,2H,J=12.0Hz),1.905(s,2H), 2.16-2.18(m,1H),6.063(s,2H),7.143(s,1H),7.284 (s,1H),7.843(d,1H,J=8.5Hz),7.990(d,1H,J=9.0 Hz),8.024(d,1H,J=9.0Hz),8.120(d,1H,J=8.5Hz), 8.186(s,1H),8.561(s,1H).MS454(M+).

                实施例19 6-〔3-(3-甲基-1-金刚烷基)-4,5-亚甲二氧基苯基〕- 2-萘甲酸的合成

实施例12中的酯按实施例14中所述方法水解，得到59％所要的 产物。Rf:0.22(50％乙酸乙酯/己烷)。1HNMR (DMSO-d6,500Mhz):0.861(s,3H),1.485(s,4H),1.622 (d,1H,J=12.4Hz),1.692(d,1H,J=12.3Hz),1.766(s. 2H),1.962(d,2H,J=11.5Hz),2.009(d,2H,J=12.3Hz), 2.117(s,2H),6.065(s,2H),7.156(s,1H),7.297(s, 1H),7.877(d,1H,J=8.3Hz),7.981(d,1H,J=8.2Hz), 8.060(d,1H,J=8.6Hz),8.147(d,1H,J=3.6Hz),8.221 (s,1H),8.601(s,1H).MS:440(M+).

               实施例20 6-〔3-〔(2-氧杂-1-金刚烷基)-4,5-亚甲二氧基苯基〕 -2-萘甲酸的合成

实施例13中的酯按实施例14中所述方法水解，得到65％所要的 产物。Rf:0.16(50％乙酸乙酯/己烷)。

               实施例21 6-〔3-(3-甲基-1-金刚烷基)-4-羟基苯基〕-2-萘甲 酸甲酯的制备

在氩气和0℃下，向实施例8中所得到的酯(129mg,0.29mmol) 在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液里缓慢加入2M三溴化硼溶液 (2.1mL,2.1mmol)。在0℃下搅拌该溶液90分钟，然后加入甲醇 (20mL)。16小时后，将反应溶液倒入硫酸氢钠(0.48g)和碳酸钾 (0.8g)的水溶液中。混合物用乙醚(2×100mL)萃取。醚层用硫 酸钠干燥，蒸发。用硅胶进行柱层析，得到所要的产物(83mg,65.6 ％)。   1NMR(CDCL3 500MHz)；0.891(s,3H),1.528 (s,4H),1.665(d,1H,J=12.4),1.754(d,1H,J=12.0), 1.892(s,2H),2.087(d,2H,J=11.2Hz),2.155(d,2H,  J=11.1Hz),2.167(s,2H),3.99(s,3H),6.780(d,1H,  J=8.2),7.430(dd,1H,J=2.0,8.2),7.585(d,1H,  J=2.0),7.774(dd,1H,J=1.4,8.4),7.918(d,1H,  J=8.6),7.988(d,1H,J=8.2),7.996(s,1H),8,069(dd, 1H,J=1.6,8.4),8.612(s,1H).

                 实施例22 6-〔3-(3-甲基-1-金刚烷基)-4-羟基苯基〕-2-萘甲 酸的制备

实施例24中的酯(75mg,0.172mmol)在0.25M KOH/正丁醇(10mL)中的 溶液于氩气下廻流4小时。加入略过量的乙酸，用二氯甲烷萃取整个溶液。有 机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。用硅胶进行柱层析(1∶15的甲醇/二氯 甲烷)，得到几乎定量产率的所要产物。1NMR(DMSO-d6,500MHz):.843 (s,3H),1.464(s,4H),1.6109(d,Ⅲ),1.668(d,1H), 1.844(s,2H),2.06(m,6H),6.91(d,1H,T=8.0Hz), 7.49(dd,1H,J=2.5,10.4),7.85(dd,1H,J=1.5,8.8), 7.96(dd,1H,J=0.6-7.6),8.05(d,1H,J=8.7),8.124(d,  1H,J=8.7),8.147(s,1H),8.571(s,1H).

               实施例23 N-(2-氨基乙基)-{6-〔3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基〕 -2-萘甲酰胺}的制备

在氩气下向6-〔3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基〕-2 -萘甲酸(3g,7.27mmol)在无水甲苯(20mL)中的悬浮液里加入 亚硫酰氯(0.6mL,8.22mmol)和二甲基甲酰胺(0.04mL)。将反 应混合物在100℃下加热10分钟，再加入0.04mL二甲基甲酰胺。30 分钟后，加入更多的亚硫酰氯(0.1mL,1.37mmol)，将反应混合物 在110℃加热60分钟。减压除掉溶剂和多余的亚硫酰氯。所形成的固 体与100mL无水二氯甲烷一起在氩气下搅拌。在0℃和氩气下将其加 入到乙二胺(5.25mL,70mmol)与无水二氯甲烷的混合物中，同时 快速搅拌。在快速搅拌下于1小时内将此溶液温热至环境温度。将反应 混合物于搅拌下小心地倒入350mL 1N HCl水溶液中，减压除去二 氯甲烷。形成的沉淀(产物的盐酸盐)用1N盐酸、水、四氢呋喃和二 氯甲烷洗涤，盐酸盐的产率：2.76g,77％。为得到的游离碱，将其 用碳酸氢钠水溶液中和，将产物萃取到四氢呋喃中，有机层用硫酸钠干 燥，除去溶剂。MS:455(M+H+)。

                 实施例24 N-{6-〔3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酰} 高哌嗪的制备

此酰胺由6-〔3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基〕-2- 萘甲酸和高哌嗪用与实施例24中相似的步骤来制备。MS:495(M +H+)。

              实施例25 N-{6-〔3-(1-金刚烷基)-4,5-亚甲二氧基〕-2-萘甲酰} 哌嗪的制备

此酰胺由6-〔3-(1-金刚烷基)-4,5-亚甲二氧基〕-2 -萘甲酸和哌嗪用与实施例24中相似的步骤来制备。MS:495(M +H+)。

              实施例26 N-{6-〔3-(1-金刚烷基)-4,5-亚甲二氧基〕-2-萘甲酰} 高哌嗪

此酰胺由6-〔3-(1-金刚烷基)-4,5-亚甲二氧基〕-2 -萘甲酸和高哌嗪用与实施例24中相似的步骤来制备。MS:509(M +H+)。

              实施例27 N-(2-氨基乙基)-{6-〔3-(1-金刚烷基)-4,5-亚甲二 氧基苯基〕-2-萘甲酰胺}

此酰胺由6-〔3-(1-金刚烷基)-4,5-亚甲二氧基〕-2 -萘甲酸和乙二胺用与实施例24中相似的步骤来制备。MS:469(M +H+)。

              实施例28 N-(2-二甲基氨基乙基)-{6-〔3-(1-金刚烷基)-4,5 -亚甲二氧基苯基〕-2-萘甲酰胺}

此酰胺由6-〔3-(1-金刚烷基)-4,5-亚甲二氧基〕-2 -萘甲酸和2-二甲基氨基乙基胺用与实施例24中相似的步骤来制 备。MS:495(M-H-)。

             实施例29

用基于细胞的高流通量筛选试验将本发明各种金刚烷基类视色素 化合物的抗癌活性与全反式视黄酸进行比较。具体地说，在这种试验中 使用了以下化合物：全反式视黄酸，6-〔3-(1-金刚烷基)-4 -甲氧基苯基〕-2-萘甲酸，2-〔3-(1-金刚烷基)-4-甲 氧基苯基〕-5-苯并咪唑甲酸，6-〔3-(1-金刚烷基)-4- 羟基-5-甲氧基苯基〕-2-萘甲酸，6-〔3-(1-金刚烷基) -4-乙酰氧基甲基苯基〕-2-萘甲酸和6-〔3-(1-金刚烷基) -4,5-亚甲二氧基苯基〕-2-萘甲酸。

这些化合物对一组人肿瘤细胞系进行试验，该细胞系有各种各样的 组织来源，且具有明显不同的肿瘤特性。将肿瘤细胞培养物与以上的类 视色素化合物接触特定的时间。此后，用标准方法测定存活的细胞百分 数。然后将不同化合物的结果作比较，活性化合物定义为存活百分率小 于80％的化合物。

这些结果总结于图1中。根据这些结果可以看出，本发明化合物对 于许多不同的人类癌症具有活性。相反，全反式视黄酸不能得到相似的 结果。

                    实施例30

根据以上结果，本发明的各种活性化合物，特别是2-〔3-(1 -金刚烷基)-4-甲氧基苯基〕-5-苯并咪唑甲酸，6-〔3-(1 -金刚烷基)-4-羟基甲基苯基〕-2-萘甲酸，6-〔3-(1- 金刚烷基)-4-羟基-5-甲氧基苯基〕-2-萘甲酸，6-〔3- (1-金刚烷基)-4,5-亚甲二氧基苯基〕-2-萘甲酸，以及全反 式视黄酸，在类视色素浓度为10-9M至10-5M范围内，对于各种人癌细 胞系进行了试验。这些结果包括在图2-4中，表明了本发明的金刚烷 基化合物具有显著的抗癌活性。相反，全反式视黄酸不具有类似的活 性。

                   实施例31

还在包含人胰腺癌BxPC-3肿瘤细胞的人异种移植的鼠动物模型 中评价了一种本发明化合物6-〔3-(1-金刚烷基)-4,5-亚甲 二氧基苯基〕-2-萘甲酸的抗癌活性。在接种肿瘤细胞的头28天之 后，含所述异种移植物的鼠以腹膜内给药方式按80mg/kg体重的剂量给予 类视色素化合物。同时，该鼠的对照组在类似条件下接种制剂使用的药 用赋形剂(但不含类视色素化合物)。

这些结果包括在图5中，它表明，本发明的类视色素化合物6-〔3 -(1-金刚烷基)-4,5-亚甲二氧基苯基〕-2-萘甲酸，与不使 用这种类视色素化合物的对照组相比，使肿瘤的尺寸显著减小。因此， 根据这些结果，显然在体外与体内均观察到本发明的金刚烷基化合物的 抗癌活性，而这显然是由于诱发程序性细胞死亡的作用。

活性化合物的结构