一种鬼臼毒素透皮给药制剂的制备方法及其应用
阅读：1016发布：2020-12-15
专利汇可以提供一种鬼臼毒素透皮给药制剂的制备方法及其应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及鬼臼毒素透皮 给药 制剂的制备方法，可有效提高鬼臼毒素的 水 溶性、 稳定性 ，减少 皮肤 刺激性，制备的制剂 处方 ，100g该处方中各成分的 质量 比为：羧基化 碳 纳米管 负载鬼臼毒素0.1-10g，卡波姆1-5g，甘油5-15g，氮 酮 3-6g，三 乙醇 胺0.1-0.5g，纯水80-85g。本发明的优点是羧基化 碳纳米管 负载鬼臼毒素后，制备成凝胶剂，与鬼臼毒素凝胶剂相比，鬼臼毒素稳定性增强，皮肤透过率较小，皮肤滞留量大，从而提高 治疗 尖锐湿疣的疗效，减少皮肤刺激性等不良反应，降低全身毒副反应。本发明的制备过程简单，质量可控，稳定性良好，适于大生产，为临床用药提供新的剂型。，下面是一种鬼臼毒素透皮给药制剂的制备方法及其应用专利的具体信息内容。
1.一种鬼臼毒素透皮给药制剂的制备方法，其特征在于由羧基化碳纳米管负载鬼臼毒素，加入凝胶基质制备而成；所述的羧基化碳纳米管为羧基单壁碳纳米管及其衍生物，或羧基多壁碳纳米管及其衍生物。
2.权利要求1所述的鬼臼毒素(PPT)透皮给药制剂的制备方法，其特征在于(1)鬼臼毒素采用甲醇或无水乙醇超声溶解，加入羧基化碳纳米管(CNTs-COOH)中冷冻球磨制备负载物，即羧基化碳纳米管负载鬼臼毒素(PPT-CNTs-COOH)。(2)凝胶剂的处方，100g该处方中各成分的质量比为：PPT-CNTs-COOH 0-1-10g，卡波姆1-5g，甘油5-15g，氮酮3-6g，三乙醇胺
0.1-0.5g，纯水80-85g。
3.权利要求1、2所述的鬼臼毒素(PPT)透皮给药制剂，PPT-CNTs-COOH的制备方法，其特征在于：
精密称取鬼臼毒素1-100mg，超声溶解于10-100mL甲醇或无水乙醇中，制备成药物溶液，备用。称取50-500mg CNTs-COOH置于球磨罐中，分次加入药物溶液；液氮保护下560-
590rpm·min-1球磨，每次5-15min。将球磨后的混合物收集于具塞棕色三角瓶中，静置10-
24h后，过滤，除去未吸附的药液。滤饼挥干甲醇或无水乙醇后加入10-100mL纯水，置于离心管内离心1-2h(12000rpm·min-1)。将离心后的上清液过葡聚糖凝胶柱纯化，以水为洗脱液，洗脱液进行冷冻干燥，即得PPT-CNTs-COOH冻干粉。
4.权利要求1、2所述的鬼臼毒素(PPT)透皮给药制剂，凝胶剂的制备方法，其步骤为：
称取卡波姆，用甘油浸润30min，搅拌下加入蒸馏水配成凝胶溶液，加入氮酮，静置3-6小时，除去基质中的气泡；或超声除去气泡。称取PPT-CNTs-COOH，加入1-10mL水，搅拌分散溶解，加入到凝胶溶液中，搅拌，逐步加水至全量。再边搅拌，边滴加三乙醇胺，搅至膏状凝胶即得。
5.权利要求1-3所述的PPT-CNTs-COOH，也可以制成其他外用制剂，乳剂、膏剂、贴剂、涂抹剂等，用于尖锐湿疣的治疗。
一种鬼臼毒素透皮给药制剂的制备方法及其应用
技术领域
背景技术
[0002] 鬼臼毒素(Podophyllotoxin，PPT)是小檗科桃儿七属植物桃儿七，鬼臼属植物的八角莲、六角莲、云南八角莲、西藏八角莲及山荷叶属植物南方山荷叶等植物的根及根状茎中提取到的木脂类成份，具有显著的抗肿瘤、抗病毒、抗免疫等作用。鬼臼属植物在世界分布广泛，在我国主要分布于甘肃、青海、西藏、四川、台湾等地，在民间主要用于虫蛇咬伤、跌打损伤、风湿筋骨痛和气管炎等病症，其提取物还用于驱虫杀虫剂、泻药等(刘杰，2011)。
[0003] 鬼臼毒素分子式为C22H22O8，包含一个五元内酯环，一个活性羟基，以及多个醚键。为白色结晶性粉末，无臭，有吸湿性。在氯仿中易溶，在甲醇、乙醇中溶解，在乙醚中微溶，在水中儿乎不溶。鬼臼毒素为酯类化合物，是一种不稳定的化合物，在中性和偏酸性环境中较稳定，在碱性和强酸性环境中不稳定，容易降解，降解速度随温度升高而加快(于燕燕等，
2011)。
2011)。
[0004] 鬼臼毒素的临床应用主要集中在治疗尖锐湿疣(Condyloma acuminatum)，鬼臼毒素能有效抑制疱疹病毒，抑制细胞中期的有丝分裂，用于病毒性性病(马海忠等，2013年)。0.5％鬼臼毒素为尖锐湿疣首选的治疗药物。临床实验表明鬼臼毒素及从鬼臼属植物中得到的化合物能有效破坏尖锐湿疣中人乳头状瘤病毒(Human papillomavirus，HPV)的DNA，其中采用鬼臼毒素冷冻疗法最有效。
[0005] 常用的鬼臼毒素制剂有鬼臼毒素溶液、0.5％鬼臼毒素酊剂、鬼臼毒素软膏剂、鬼臼毒素涂膜剂、鬼臼毒素凝胶剂和鬼臼毒素脂质体。目前已上市销售的鬼臼毒素剂型有：溶液、酊剂、软膏剂；进入试验研究阶段的剂型有：涂膜剂、纳米凝胶剂、固体脂质纳米粒等(肖艳等，2013)。
[0006] 鬼臼毒素酊剂是目前临床使用最为广泛，也是人们研究最多的一种剂型。但其存在的主要缺点是药物靶向性不高，作用时间短，且易损伤真皮，导致疼痛、糜烂、水肿等，具有明显的皮肤刺激胜，且易导致复发(Longstaff E et al.，2001)。
[0007] 为了减少鬼臼毒素酊剂对皮肤的刺激性，改善其作用时间短等缺点，研制出了鬼臼毒素涂膜剂和凝胶剂。李建军等(2003)观察了0.5％鬼臼毒素涂膜剂外用治疗尖锐湿疣的疗效，与鬼臼毒素酊剂的疗效相同，相较于酊剂，其使用后迅速在病灶上形成一片不溶解于水的薄膜，使残留药物只渗透到薄膜下的病灶，而不污染周边正常皮肤，从而避免了引起的周边正常皮肤溃烂等不良反应。曹健等(2003)研制了0.5％鬼臼毒素凝胶剂，其制备工艺简单，并且将凝胶剂涂敷于人手臂和大腿内侧的皮肤上，24h无发红、皮疹、水疱，显示0.5％鬼臼毒素凝胶剂较酊剂安全性更高。
[0008] 谢方明等(2007)以硬脂酸为载体制备了鬼臼毒素固体纳米粒，并且将其制成0.5％鬼臼毒素固体纳米粒凝胶，与普通鬼臼毒素凝胶进行随机双盲、对照临床研究，结果显示鬼臼毒素固体纳米粒凝胶对尖锐湿疣的首次清除率与普通的鬼臼毒素凝胶剂相近，但复发率和不良反应发生率明显偏低，显示鬼臼毒素固体脂质纳米粒凝胶局部外用不良反应轻微，耐受性好，并能降低尖锐湿疣复发率。张敏等(2008)将鬼臼毒素固体脂质纳米粒与鬼臼毒素酊经皮外用的安全性进行了比较研究，发现在有效观察时间和一定浓度范围内，鬼臼毒素固体纳米粒、酊剂对实验动物均无严重系统吸收毒性，但鬼臼毒素固体纳米粒与酊剂相比具有局部不良反应少，不良反应程度轻，不良反应出现迟，皮肤靶向性好等优点。
[0009] 本发明专利，采用羧基化碳纳米管负载鬼臼毒素，能改善鬼臼毒素的水溶性；鬼臼毒素吸附于碳纳米管中空结构中，有利于增加鬼臼毒素的稳定性；从中空结构中缓慢释放，具有药物缓释效果，避免皮肤局部浓度过高引起的皮肤刺激性。羧基化碳纳米管负载鬼臼毒素后制备成凝胶剂，与普通鬼臼毒素凝胶剂相比，负载物中的鬼臼毒素的皮肤透过率减少，而皮肤滞留量增加，显示出良好的皮肤靶向性，有利于发挥透皮给药的药效。
[0010] 关于本发明的鬼臼毒素透皮给药制剂，未见报道。
发明内容
[0011] 本发明的首要目的在于提供鬼臼毒素一种外用制剂的制备方法及其应用，可有效提高治疗尖锐湿疣的疗效，减少皮肤局部刺激性等不良反应。
[0012] 本发明的目的通过以下方式实现：
[0014] 2.权利要求1所述的鬼臼毒素(PPT)透皮给药制剂的制备方法，其特征在于(1)鬼臼毒素采用甲醇或无水乙醇超声溶解，加入羧基化碳纳米管(CNTs-COOH)中冷冻球磨制备负载物，即羧基化碳纳米管负载鬼臼毒素(PPT-CNTs-COOH)。(2)凝胶剂的处方，100g该处方中各成分的质量比为：羧基化碳纳米管负载鬼臼毒素0.1-10g，卡波姆1-5g，甘油5-15g，氮酮3-6g，三乙醇胺0.1-0.5g，纯水80-85g。
[0015] 3.权利要求1、2所述的鬼臼毒素(PPT)透皮给药制剂，PPT-CNTs-COOH的制备方法，其特征在于：
[0016] 精密称取鬼臼毒素1-100mg，超声溶解于10-100mL甲醇或者无水乙醇中，制备成药物溶液，备用。精密称取50-500mg CNTs-COOH置于球磨罐中，分次加入药物溶液；液氮保护下560-590rpm·min-1球磨，每次5-15min。将球磨后的混合物收集于具塞棕色三角瓶中，静置10-24h后，过滤，除去未吸附的药液。滤饼挥干甲醇或无水乙醇后，加入10-100mL纯水，置于离心管内离心1-2h(12000rpm·min-1)。将离心后的上消液过葡聚糖凝胶柱纯化，以水为洗脱液，洗脱液进行冷冻干燥，即得PPT-CNTs-COOH冻干粉。
[0017] 4.权利要求1、2所述的鬼臼毒素(PPT)透皮给药制剂，凝胶剂的制备方法，其步骤为：
[0018] 称取卡波姆，用甘油浸润30min，搅拌下加入蒸馏水配成凝胶溶液，加入氮酮，静置3-6小时，除去基质中的气泡；或超声除去气泡。称取PPT-CNTs-COOH，加入1-10mL水，搅拌分散溶解，加入到凝胶溶液中，搅拌，逐步加水至全量。再边搅拌，边滴加三乙醇胺，搅至膏状凝胶即得。
[0019] 5.权利要求1-3所述的PPT-CNTs-COOH，也可以制成其他外用制剂，乳剂、膏剂、贴剂、涂抹剂等，用于尖锐湿疣的治疗。
[0022] 图1是羧基化碳纳米管负载鬼臼毒素的傅立叶红外光谱图
[0023] 图2是鬼臼毒素紫外扫描图
[0024] 图3是羧基化碳纳米管负载鬼臼毒素的紫外扫描图
[0025] 图4是羧基化碳纳米管负载鬼臼毒素溶解性图
[0026] 图5是鬼臼毒素对照品HPLC图
[0027] 图6是羧基化碳纳米管负载鬼臼毒素样品HPLC图
[0028] 图7是鬼臼毒素凝胶剂(PPT凝胶剂)透皮22h HPLC图
[0029] 图8是PPT-CNTs-COOH凝胶剂透皮22h HPLC图
[0030] 图9是PPT凝胶剂鼠皮药物滞留量HPLC图
[0031] 图10是PPT-CNTs-COOH凝胶剂鼠皮药物滞留量HPLC图
[0032] 图11是PPT凝胶剂皮肤组织切片图
[0033] 图12是PPT-CNTs-COOH凝胶剂皮肤组织切片图
具体实施方式
[0034] 实施例1：PPT-CNTs-COOH的制备及表征
[0035] 精密称取鬼臼毒素原料药5mg超声溶解于10mL无水乙醇中备用；精密称取50mg多壁羧基化碳纳米管(CNTs-COOH)置于球磨罐中；分三次加入鬼臼毒素无水乙醇溶液，液氮保护下580rpm·min1球磨三次，每次6min；将球磨后的混合物收集于具塞三角瓶中(避光操作)，静置12h；将未吸附的药液用0.45μm有机滤膜过滤掉，滤饼放入培养皿，将无水乙醇挥干后加入10mL纯化水，置于离心管内离心1h(12000rpm·min1)；将离心后的上清液过葡聚糖凝胶柱纯化，以水为洗脱液，洗脱液进行冷冻干燥，即得PPT-CNTs-COOH冻干粉。对PPT-CNTs-COOH与PPT进行水溶性、红外、紫外表征比较。
[0036] 傅立叶红外光谱表征：见附图说明图1所示，从红外表征可以看出，负载材料多壁-1 -1 -1 -1羧基化碳纳米管(CNTs-COOH)的红外主要吸收峰在3361cm ，2956cm ，2884cm ，1714cm ，
567cm-1和442cm-1处。原料药鬼臼毒素(PPT)则以3471cm-1，2919cm-1，1755cm-1，1587cm-1，
1481cm-1，1384cm-1，1126cm-1，1040cm-1，996cm-1，929cm-1为主要的吸收峰。负载物PPT-CNTs-COOH在3458cm-1处出现中等强度的宽吸收峰，分别归属于PPT的-OH峰3471cm-1与负载材料-1 -1
中的-COOH峰3361cm ，相互影响而形成的新吸收峰。PPT的内酯环羰基峰1755cm ，CNTs-COOH的羰基峰在1714cm-1，而PPT-CNTs-COOH在1628cm-1处形成一钝峰。峰的位置发生了一定的偏移，并且强度也发生了一定的变化。说明负载物中的载体分子对药物分子中基团的伸缩振动产生了影响，表明两者之间发生了相互作用，负载物制备成功。
567cm-1和442cm-1处。原料药鬼臼毒素(PPT)则以3471cm-1，2919cm-1，1755cm-1，1587cm-1，
1481cm-1，1384cm-1，1126cm-1，1040cm-1，996cm-1，929cm-1为主要的吸收峰。负载物PPT-CNTs-COOH在3458cm-1处出现中等强度的宽吸收峰，分别归属于PPT的-OH峰3471cm-1与负载材料-1 -1
中的-COOH峰3361cm ，相互影响而形成的新吸收峰。PPT的内酯环羰基峰1755cm ，CNTs-COOH的羰基峰在1714cm-1，而PPT-CNTs-COOH在1628cm-1处形成一钝峰。峰的位置发生了一定的偏移，并且强度也发生了一定的变化。说明负载物中的载体分子对药物分子中基团的伸缩振动产生了影响，表明两者之间发生了相互作用，负载物制备成功。
[0037] 紫外表征：见附图说明图2、图3所示，PPT的紫外吸收峰在217及290nm处，PPT-CNTs-COOH因为引入羧基而发生了蓝移，最大吸收波长在207及282nm处，且峰形明显地发生了变化，说明负载物制备成功。
[0038] 溶解性结果见附图说明图4，0.5％PPT水溶液，因PPT不溶于水呈现为白色浑浊液(A管溶液)：0.5％PPT-CNTs-COOH水溶液呈现淡黄色澄明液体(B管溶液)。
[0039] 实施例2：PPT-CNTs-COOH含量测定
[0040] 色谱条件：色谱柱：Ecosil C18柱；流动相(水-甲醇：40-60)；流速(1mL·min-1)；检测波长(292nm)；柱温(室温)；进样量(10μL)。
[0041] 对照品溶液的制备：精密称取PPT对照品1.2mg于25mL量瓶中，甲醇溶解并稀释至刻度，配制成44.88μg·mL-1的对照品溶液，过0.45μm微孔滤膜，即得。
[0042] 线性与范围：分别精密移取对照品溶液2mL、4mL、6mL、8mL、10mL至10mL量瓶中，配制系列浓度的标准品溶液，进样10μL测定峰面积。以进样的药物质量为横坐标、峰面积为纵坐标进行线性回归，得线性方程为：y＝620.39x-811.20，相关系数R2＝0.9997，表明在进样量为89-448ng范围内，进样量与峰面积线性关系良好。
[0043] 样品溶液的制备：精密称取PPT-CNTs-COOH 2mg于10mL量瓶中，流动相超声5min溶解并稀释至刻度，过0.45μm微孔滤膜，即得。
[0044] 测定法：对照品溶液、样品溶液分别进样10μL，测定峰面积。测定结果为PPT-CNTs-COOH中PPT的含量为58μg·mg-1。
[0045] 实施例3：PPT-CNTs-COOH扩大生产制备3批样品及其含量测定结果
[0046] 精密称取鬼臼毒素原料药50g超声溶解于1000mL无水乙醇中备用；精密称取500mg多壁羧基化碳纳米管(CNTs-COOH)置于球磨罐中；加入鬼臼毒素无水乙醇溶液，液氮保护下580rpm·min1球磨三次，每次6min；将球磨后的混合物收集于具塞三角瓶中(避光操作)，静置12h；将未吸附的药液用0.45μm有机滤膜过滤掉，滤饼放入托盘中，将乙醇挥干后，置于烧杯中，加入1000mL纯化水，搅拌溶解后置于离心管内离心1h(12000rpm·min1)；将离心后的上清液过葡聚糖凝胶柱纯化，以水为洗脱液，洗脱液进行冷冻干燥，即得PPT-CNTs-COOH冻干粉。制备三批，按实施例2项下进行含量测定，结果分别是75μg·mg-1、80μg·mg-1、79μg·mg-1。
[0047] 实施例4：PPT-CNTs-COOH凝胶剂与PPT凝胶剂的制备
[0048] PPT-CNTs-COOH凝胶剂的制备：处方按质量比为，PPT-CNTs-COOH适量(含PPT原料0.5g)∶卡波姆980∶甘油∶氮酮∶三乙醇胺∶纯水为0.5∶1∶10∶3∶0.5∶85，制成100g。称取卡波姆，用甘油浸润30min，搅拌下加入纯水(总量的三分之二)配成凝胶溶液，加入氮酮，静置5小时，除去基质中的气泡。称取PPT-CNTs-COOH，加入1mL水，搅拌分散溶解，加入到凝胶溶液中，搅拌，逐步加水至全量。再边搅拌，边滴加三乙醇胺，搅至膏状凝胶即得。
[0049] PPT凝胶剂的制备：处方按质量比为，PPT原料∶卡波姆980∶甘油∶氮酮∶三乙醇胺∶纯水为0.5∶1∶10∶3∶0.5∶85，制成100g。制备方法是称取卡波姆，用甘油浸润30min，搅拌下加入的纯水(总量的三分之二)配成凝胶溶液，加入氮酮，静置5小时，除去基质中的气泡。称取PPT，加入无水乙醇1mL，超声溶解后，加入到凝胶溶液中，搅拌，逐步加水至全量。再边搅拌，边滴加三乙醇胺，搅至膏状凝胶即得。
[0050] 实施例5：PPT-CNTs-COOH凝胶剂与PPT凝胶剂透皮速率的测定及结果
[0051] 体外透皮速率采用Franze扩散池法测定，步骤：预先制备离体鼠皮(背部)，分别将鼠皮平放在接收池上端，在接收室中注入接收液7mL，保持32±0.2℃恒温水浴，磁力搅拌转速为200±5rpm，预先平衡1h。倒掉接收池中的溶液，加入空白接收液。释放池中倒入供试凝胶3mL(PPT-CNTs-COOH凝胶剂或者PPT凝胶剂)，于预定的间隔时间分别取样5mL，每次取样后补加相同体积的新鲜接收液并排除接收室中的气泡。上述溶出液5mL氮气吹干，甲醇定容至2mL，过0.22μm滤膜，取续滤液20μL，按色谱条件进样。按以下公式计算单位面积累积释放-2量(Q，μg·cm )。
[0052]
[0053] 式中，Cn：第n个取样点测得的药物浓度(μg·mL-1)；Ci：第i(i＝n-1)个取样点测得的药物浓度(μg·mL-1)；A：鼠皮面积(2.834cm2)。以Qn对t做曲线，并对曲线中的直线部分进行回归，求出直线斜率，计算药物的稳态渗透速率Js(μg·cm-2·h-1)。
[0054] 实验结果见表1、表2，以单位面积累积通透量为纵坐标、时间为横坐标绘制经皮通透曲线，求得直线斜率即为通透速度J(μg·cm-2·h-1)。PPT凝胶剂的透皮速率为7.08μg·cm-2·h-1，而PPT-CNTs-COOH凝胶剂透皮速率为3.03μg·cm-2·h-1(结果如说明书附图所示)。
[0055] 表1 PPT凝胶剂累计通透量
[0056]
[0057]
[0058] 表2 PPT-CNTs-COOH凝胶剂累计通透量
[0059]
[0060] 对以PPT凝胶剂、PPT-CNTs-COOH凝胶剂的时间(t)对累计通透量(Q)进行零级方程、一级方程以及Higuchi方程模型拟合，拟合的结果见表3，表明两种凝胶剂的体外经皮渗透均以零级动力学方程拟合为优。
[0061] 表3 透皮模型拟合
[0062]
[0063] 实施例6：PPT-CNTs-COOH凝胶剂与PPT凝胶剂皮肤滞留量的测定及结果
[0064] 将实施例5透皮实验结束后的鼠皮，用生理盐水擦去皮肤表面粘附的凝胶剂，称重，剪碎后置于组织匀浆器中，定量加入氯仿匀浆6次，每次1mL，匀浆液离心2min(3000rpm)。精密吸取上清液2.0mL，置5mL离心管中，N2气吹干，残渣加入色谱甲醇1mL，超声1min，高速离心10min(12000rpm)。过0.45μm滤膜，按实施例2色谱条件测定峰面积，结果见表4。结果表明，24h后PPT-CNTs-COOH凝胶剂在鼠皮中的滞留量为3.04μg·cm-2，而PPT凝胶剂在鼠皮中的滞留量为1.52μg·cm-2。
[0065] 表4 鼠皮药物滞留量
[0066]
[0067] 实施例7：皮肤刺激性实验
[0068] 成年健康白色家兔8只，雌雄各半，体重2.0±0.5kg。于给药前24h将动物脊柱两侧去毛，去毛区面积约为50cm2，随即分成2组，完整皮肤组1(PPT凝胶剂)、完整皮肤组2(PPT-CNTs-COOH凝胶剂)。
[0069] 采用同体左右两侧自身对比，左侧去毛区涂布供试样品，右侧去毛区空白凝胶作为对照。凝胶剂涂布后，每只动物分笼饲养。给药24h后，用湿棉球搽去皮肤表面凝胶，并于去除受试药物后1h、24h、48h、72h内观察给药部位有无红斑、水肿等情况，记录各次的评分值。皮肤刺激性反应评分标准见表5，皮肤刺激性强度评价标准见表6，结果见表7、8。
[0070] 表5 家兔皮肤刺激性反应评分表
[0071]
[0072] 表6 皮肤刺激性强度评价标准
[0073]
[0074] 表7 PPT凝胶剂家兔皮肤刺激性实验结果
[0075]
[0076] 完整皮肤组1(PPT凝胶剂)，组除药24小时内表现为中度刺激性，48小时后刺激性逐渐降低，72小时后刺激性消失。
[0077] 表8 PPT-CNTs-COOH凝胶剂家兔皮肤刺激性实验结果
[0078]
[0079] 完整皮肤PPT-CNTs-COOH凝胶剂组除药24小时内表现为轻度刺激性，48小时后刺激性逐渐降低，72小时后刺激性消失。
[0080] 实施例8：皮肤病理切片
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