肺病治疗
专利汇可以提供肺病治疗专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 特征在于通过吸入给予抗凝血酶III来 治疗 肺 病例如肺 炎症 和损伤受试者的方法。，下面是肺病治疗专利的具体信息内容。
1.治疗受试者急性肺损伤的方法，包括：通过吸入给予治疗有效 量的抗凝血酶III以治疗所述肺损伤。
2.权利要求1的方法，其中该肺损伤是脓毒性急性肺损伤。
3.权利要求1的方法，其中该肺损伤是急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)。
4.权利要求1的方法，其中该肺损伤是接触病毒剂引起的。
5.权利要求1的方法，其中该病毒剂是肺炎假单孢菌 (Pseudomonas pneumonia)。
6.权利要求1的方法，其中该肺损伤是一种或多种烟雾和石棉引 起的。
7.权利要求1的方法，其中使用超声雾化器给予该抗凝血酶III。
8.权利要求1的方法，其中该抗凝血酶III是血浆来源的抗凝血 酶III。
9.权利要求1的方法，其中该抗凝血酶III是重组制备的抗凝血 酶III。
10.权利要求9的方法，其中该重组制备的抗凝血酶III是转基因 制备的抗凝血酶III。
11.权利要求1的方法，其中给予该受试者多于一剂量的抗凝血酶 III。
12.权利要求1的方法，其中按约10-300U/kg体重的剂量给予该 抗凝血酶III。
13.权利要求1的方法，其中按约25-125U/kg体重的剂量给予该 抗凝血酶III。
发明概述
本发明部分基于雾化抗凝血酶III(ATIII)可有效治疗肺病例如肺 炎症和损伤的发现。发现较低剂量的雾化ATIII比高剂量静脉内给予的 ATIII更有效治疗急性脓毒性肺损伤。因此，吸入给予ATIII比静脉内 给药提供了更有效的肺病例如肺炎症和损伤的治疗。
因此，本发明一方面特征在于治疗肺病例如肺炎症和/或损伤受试 者的方法，包括通过吸入给予治疗有效量的ATIII。该肺病可以是急性 或慢性肺病。在一个实施方案中，该肺病是急性肺损伤，例如脓毒性急 性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。肺损伤和/或炎症可以是诸如 接触外部作用物，如病毒剂(例如肺炎假单孢菌(Pseudomonas pneumonia))、烟雾或石棉引起的。在其它实施方案中，该肺病可以是 肺或胸膜肿瘤、间质性肺病和/或机化性胸膜炎(organizing pleuitis)。
在一个实施方案中，使用喷射气溶胶或超声雾化器系统、或利用干 粉吸入系统给予ATIII。这类气溶胶给药系统为人所知。
在一个实施方案中，该ATIII是人ATIII。该ATIII可以是天然来 源，例如来自血浆，或重组制备。血浆来源ATIII可商品化获得。在一 个优选实施方案中，抗凝血酶III由转基因制备，例如ATIII得自转基 因diary动物诸如奶牛、山羊、兔子或小鼠的乳汁。在转基因动物乳汁 中制备ATIII的方法如美国专利5,843,705所述，其内容在此引入以 供参考。
在一个优选实施方案中，给予受试者包括ATIII和药物可接受载体 的气溶胶组合物。药物可接受载体的例子包括水和盐溶液。
在一个实施方案中，定期通过吸入给予受试者ATIII，例如每隔一 定时间给予受试者ATIII。例如，在肺炎症和/或损伤发作时以及初次给 药后按设定时间给予受试者气溶胶ATIII，例如每小时、2小时、3小时、 4小时、6小时、每日2次或每日3、4、5、6次通过吸入给予ATIII。 给药周期可以是约24、48、72、96、120、144或168小时的一段时间。 在另一实施方案中，按需要通过吸入给予受试者ATIII，例如在肺炎症 或损伤的一个或多个持续或复发症状指征时给予ATIII。
ATIII例如转基因制备的ATIII的有效剂量可以介于约10-300 U/kg、25-125U/kg、50-100U/kg或60-75U/kg体重。另一方面，有 效剂量可以大于约1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg，但小于约150mg/kg、 100mg/kg、70mg/kg。
在一个优选实施方案中，所用气溶胶ATIII的剂量小于经静脉内给 药治疗相同疾病(例如，对肺炎症或损伤的一个或多个症状具有相同效 果)的ATIII剂量的10％、20％、30％、40％、50％、60％。
在另一实施方案中，本发明特征在于治疗肺病的试剂盒。优选地， 该试剂盒包括治疗有效量的气溶胶形式ATIII和使用说明。优选地，该 气溶胶另外包括药物可接受的载体。药物可接受载体的例子包括水和盐 溶液。
在一个实施方案中，ATIII例如转基因制备的ATIII的有效剂量可 以介于约10-300U/kg、25-125U/kg、50-100U/kg或60-75U/kg体 重。另一方面，有效剂量可以大于约1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg， 但小于约150mg/kg、100mg/kg、70mg/kg。
在一个优选实施方案中，该试剂盒是用于治疗急性或慢性肺病的试 剂盒。优选地，该肺病是急性肺损伤，例如脓毒性急性肺损伤或急性呼 吸窘迫综合征(ARDS)。肺损伤和/或炎症可以是诸如接触外部作用物， 如病毒剂(例如肺炎假单孢菌)、烟雾或石棉引起的。在其它实施方案中， 该肺病可以是肺或胸膜肿瘤、间质性肺病和/或机化性胸膜炎。
在一个实施方案中，该试剂盒包括处于喷射气溶胶或超声雾化器系 统、或干粉吸入系统中的ATIII。
在一个实施方案中，该试剂盒包括气溶胶形式的人ATIII。该ATIII 可以是天然来源，例如来自血浆，或重组制备。在一个优选实施方案中， 抗凝血酶III由转基因制备，例如ATIII得自转基因diary动物诸如奶 牛、山羊、兔子或小鼠的乳汁。
本发明一个或多个实施方案的细节如下文附图和说明所述。本发明 的其它特征、目的和优点从说明和附图以及权利要求书中所显见。
附图描述
图1是描述因烟雾吸入而致脓毒病的绵羊模型中，给予雾化ATIII 对肺气体交换(PaO2/FiO2比值)的影响。
图2是描述因烟雾吸入而致脓毒病的绵羊模型中，给予雾化ATIII 对肺分流系数(shunt fraction)的影响。
图3是描述因烟雾吸入而致脓毒病的绵羊模型中，给予雾化ATIII 对平均动脉压的影响。
图4是描述因烟雾吸入而致脓毒病的绵羊模型中，给予雾化ATIII 对左房压的影响。
图5是描述因烟雾吸入而致脓毒病的绵羊模型中，给予雾化ATIII 对肺动脉压的影响。
图6是描述因烟雾吸入而致脓毒病的绵羊模型中，给予雾化ATIII 对心脏指数的影响。
图7是描述因烟雾吸入而致脓毒病的绵羊模型中，给予雾化ATIII 对左室搏功指数(left ventriculars troke work index，LVSWI)的影 响。
图8是描述因烟雾吸入而致脓毒病的绵羊模型中，给予雾化ATIII 对体温的影响。
图9是描述因烟雾吸入而致脓毒病的绵羊模型中，给予雾化ATIII 对左血浆Nox水平的影响。
图10是描述因烟雾吸入而致脓毒病的绵羊模型中，ATIII活性的变 化。
发明详述
发现相比静脉内给予ATIII，使用气溶胶形式ATIII可在较低剂量 下减少急性脓毒性肺损伤。因此，本发明特征在于包括ATIII的气溶胶 制剂以及使用该气溶胶形式ATIII治疗具有肺病例如肺损伤或炎症的的 受试者的方法。
此处所用术语″治疗″是指减轻或减少肺病有关的一种或多种症状。 例如，肺损伤和/或炎症的症状包括：1)降低的肺气体交换；2)降低 的肺分流系数；3)细胞外纤维蛋白沉积；4)增加的血管通透性；5)降 低的脂蛋白表面活化剂沉积；6)组织再造；7)凝血；和/或8)增加 的肺泡张力。此处所用有效治疗肺病的气溶胶化形式ATIII的量、或″ 治疗有效量″是指单一或多个剂量给予受试者时，超出未经该治疗所预 期之外，有效治愈、减轻、舒解或改善此处所述肺病受试者的ATIII气 溶胶的量。
ATIII可以单独给药，例如以干粉制剂，或连同药物可接受载体给 药。药物可接受载体包括例如无菌的水、盐溶液和乙醇。药用ATIII气 溶胶组合物可另外包括其它治疗剂(例如减轻或降低肺炎症或损伤的其 它药物)或其它药用佐剂、稀释剂等。可以按脂质体复合物或在脂质体 中胶囊化给予ATIII。
对于吸入给药，可以从包含合适喷射剂(例如二氧化碳等气体)或 雾化器的压力容器或分配器中喷射气溶胶的形式输送化合物。此处所用 术语″气溶胶″是指在固体或液体颗粒气中的分散物，其颗粒大小足够细 微，因而沉降速度低，具有相对的空气传播稳定性(参见Knight，V.， Viral and Mycoplasmal Infections of the Respiratory Tract.1973， Lea and Febiger，Phila.Pa.，第2页)。
可利用气体压力或超声实现ATIII的雾化。一般而言，雾化器是一 种允许气溶胶给药的装置。可能是任何类型雾化器，其结构为本领域技 术人员已知，这些装置可商品化获得。可以利用各种已知的雾化技术， 使包含ATIII的溶液雾化，来制备本发明的气溶胶。一种雾化系统是″ 二相(wo-phase)″系统，由处于液体喷射剂中的活性成分的溶液或悬浮 液组成。在加压容器中存在液气两相，开启容器阀门时，释放出包含溶 液或悬浮液的液体喷射剂。产生细小的气溶胶烟雾或气溶胶湿气喷雾。
可获得多种制备气溶胶的雾化器，包括小体积雾化器。压缩机驱动 的雾化器结合了喷射技术，并使用压缩空气或医用氧气产生气溶胶。
可商品化获得的装置可得自Healthdyne Technologies Inc.； InvacareInc.；Mountain Medical Equipment Inc.；Pari Respiratory Inc.；Mada Mediacal Inc.；Puritan-Bennet；Schuco Inc.；Omron Healthcare Inc.；DeVilbiss Health Care Inc.和Hospitak Inc.。 也可以使用超声雾化器输送ATIII，例如具备高频石英水晶振荡的超声 类型雾化器。
可以利用标准药学程序，例如测定LD50(50％群体的致死剂量)和 ED50(50％群体的治疗有效剂量)，在细胞培养物或实验动物中测定这类 ATIII气溶胶的毒性和疗效。毒性和疗效之间的剂量比值即为治疗指数， 可以表示为LD50/ED50比值。优选显现高治疗指数的化合物。虽然可能 使用显现毒副作用的化合物，但应小心设计靶向这类化合物到达患病组 织的输送系统，以使对未患病细胞的可能损伤减至最小，从而降低副作 用。
从细胞培养分析和动物研究中获得的数据可用于配制多种剂量，供 人使用。这类化合物的剂量优选位于包含ED50而没有或几乎没有毒性 的循环浓度范围内。根据所用剂型和给药途径，剂量可能在此范围内变 动。对于本发明方法所用的任何化合物，最初都可以从细胞培养分析中 评价治疗有效剂量。与细胞培养中的测定一样，可能在动物模型中配制 剂量，以达到包括IC50(即，达到症状一半最大抑制的待测化合物浓度) 的循环血浆浓度范围。可以使用此类信息更准确地确定人用剂量。例如 通过高效液相层析，可测定血浆中水平。
测定ATIII剂量的其它方法包括在ATIII治疗之前测量受试者的循 环ATIII水平。根据循环ATIII水平，可以调整ATIII剂量高出初始循 环水平的50％、100％、150％、250％、300％。
气溶胶制剂的给药量一般位于约10U/kg-250U/kg体重的范围 内，优选约25U/kg-175U/kg体重。
熟练技术人员应当理解，某些因素可能影响有效治疗受试者所需的 剂量和时间，包括但不限于疾病或紊乱的严重性、先前的治疗、受试者 的一般健康状态和/或年龄以及其它疾病存在。此外，利用治疗有效量 的蛋白质、多肽或抗体治疗受试者可以包括单次治疗，或优选包括系列 治疗。
将重组制备的ATIII溶于盐溶液中(42mg/ml)。手术准备10只美 丽诺羊(merino ewe)供研究。5-7天后，动物接受气管切开术并48次呼 吸棉花烟雾(＜40℃)。将绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)悬 浮于30mL盐溶液中，其中包含2-5×1011cfu，通过使用支气管镜注 入气道。在细菌攻击之后，利用100％O2为动物机械换气。使用盐溶液 作为对照。损伤后1小时、其后每隔4小时，直至24小时研究中，利 用超声雾化器雾化盐溶液(n＝5)或ATIII(n＝5)(每次10ml)。
如下表I所示，ATIII雾化显著降低了肺气体交换(PaO2/FiO2比 值)、分流系数和肺湿/干重比值。
表I 治疗 盐溶液 抗凝血酶III PaO2/FiO2 94±22 206±41* 分流系数(％) 45±5 23±4* MAP(mmHg) 71.3±9.0 84.6±12.0 肺湿/干比 6.4±0. 5.4±0.1*
*相比盐溶液p＜0.05
即使ATIII的总剂量是先前静脉内研究所用的一半(参见Murakami (2001)Am.J.Resp.Crit.Care Med.163：A553)，但结果比静脉内 给药更为有效。未观察到副作用。因此，气溶胶化的ATIII对绵羊继烟 雾吸入后的脓毒性急性肺损伤和肺炎有利。
已经描述了本发明多个实施方案。尽管如此，应当理解，可能不背 离本发明的实质和范围而进行很多改变。因此，其它实施方案位于以下 权利要求书的范围之内。
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