治疗癌症的方法
阅读：411发布：2020-05-13
专利汇可以提供治疗癌症的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了 治疗 癌症的方法，其使用将治疗剂和细胞内渗透增强剂的局部共同递送相组合并且任选地进一步与局部施用免疫治疗剂例如癌症 疫苗 或NKT激动剂相组合的共施用策略。本发明还提供了用于使用细胞内渗透增强剂治疗癌症的方法。本发明的方法旨在基本上杀伤和/或破坏靶 肿瘤 细胞以及已经转移至身体其他部分的那些癌细胞。，下面是治疗癌症的方法专利的具体信息内容。
1.一种在有治疗需要的对象中治疗癌症的方法，其中所述方法包括施用治疗有效量的治疗剂和细胞内渗透增强剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述细胞内渗透增强剂的施用提高所述治疗剂的疗效。
3.根据权利要求2所述的方法，其中与单独采用所述治疗剂的治疗相比，所述细胞
内渗透剂的施用使所述治疗剂的疗效提高至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、
80％、90％、95％、99％或更多。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症为一种或更多种肿瘤。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述肿瘤选自实体瘤、癌和肉瘤。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述实体瘤、癌或肉瘤为皮肤、骨、肌肉、乳腺、口腔、结肠、器官、肾、肝、肺、胆囊、胰 腺、脑、食道、膀胱、大肠、小肠、脾、胃、前列腺、睾丸、卵巢、子宫颈、直肠或子宫的实体瘤、癌或肉瘤。
7.根据权利要求4所述的方法，其中所述一种或更多种肿瘤已经转移。
8.根据权利要求4所述的方法，其中所述一种或更多种肿瘤为胰腺癌。
9.根据权利要求1所述的方法，其中将所述细胞内渗透增强剂局部或区域性地施用至所述对象。
10.根据权利要求1所述的方法，其中将所述治疗剂局部、区域或全身性地施用至所述对象。
11.根据权利要求1所述的方法，其中瘤内施用所述治疗剂和/或所述细胞内渗透增强剂。
12.根据权利要求4所述的方法，其中所述方法降低所述一种或更多种肿瘤的生长速
度、使所述一种或更多种肿瘤缩小或根除所述一种或更多种肿瘤。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述肿瘤的质量不增加。
14.根据权利要求12所述的方法，其中与所述肿瘤的初始质量相比，其缩小10％、
25％、50％、75％、85％、90％、95％或99％或更多。
15.根据权利要求4所述的方法，其中所述方法预防肿瘤转移。
16.根据权利要求1所述的方法，其中基于所述肿瘤的体积和类型来选择所述治疗剂
和/或所述细胞内渗透增强剂的治疗有效量。
17.根据权利要求1所述的方法，其中在第一天施用并在随后的一天或更多天进一步
施用所述治疗剂。
18.根据权利要求1所述的方法，其中在第一天施用并在随后的一天或更多天进一步
施用所述细胞内渗透增强剂。
19.根据权利要求1所述的方法，其中在第一天共施用并在随后的一天或更多天进一
步共施用所述细胞内渗透增强剂和所述治疗剂。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述第一天与所述随后的一天或更多天相隔约
1天至约3周。
21.根据权利要求19所述的方法，其中以约1∶2、1∶4、1∶10、1∶20、1∶25、
1∶50、l∶100或1∶200的比(治疗剂与细胞内渗透增强剂的重量比)共施用所述治
疗剂和所述细胞内渗透增强剂。
22.根据权利要求19所述的方法，其中以约0.5mg/ml至约50mg/ml给药溶液的浓度来
施用所述细胞内渗透增强剂。
23.根据权利要求19所述的方法，其中以约10mg/ml至约30mg/ml给药溶液的浓度来
施用所述细胞内渗透增强剂。
24.根据权利要求1所述的方法，其中在单个制剂中同时或在分开的制剂中同时递送
所述治疗剂和所述细胞内渗透增强剂。
25.根据权利要求1所述的方法，其中在所述治疗剂之前施用所述细胞内渗透增强剂。
26.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗剂为抗癌剂。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述抗癌剂为化学治疗剂。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述化学治疗剂选自：醋酸阿比特龙、阿法替尼、阿地白介素、阿来组单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨磷丁、氨鲁米特、阿那格雷、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、氮杂胞苷、硫唑嘌呤、宾达氮芥、贝伐单抗、蓓萨罗丁、比卡鲁胺、博来霉素、硼替佐米、白消安、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克唑替尼、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达沙替尼、柔红霉素、地尼白介素、地西他滨、多西他赛、地塞米松、脱氧氟尿苷、阿霉素、表柔比星、重组人类红细胞生成素α、埃博霉素、厄洛替尼、雌莫司汀、恩替诺特、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、叶酸连接的生物碱、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、GM-CT-01、戈舍瑞林、六甲蜜胺、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、干扰素α、干扰素β、伊立替康、伊沙匹隆、拉帕替尼、甲酰四氢叶酸、利普安、来那度胺、来曲唑、洛莫司汀、氮芥、甲地孕酮、美法仑、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托蒽醌、奈拉滨、尼罗替尼、尼鲁米特、奥曲肽、奥法木单抗、奥普瑞白介素、奥沙利铂、紫杉醇、帕尼单抗、培美曲塞、喷司他丁、多糖半乳凝集素抑制剂、甲基苄肼、雷洛昔芬、视黄酸、利妥昔单抗、罗米司亭、沙格司亭、索拉非尼、链脲霉素、舒尼替尼、他莫西芬、坦罗莫司、替莫唑胺、替尼泊苷、沙立度胺、硫鸟嘌呤、噻替派、硫鸟嘌呤、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲美替尼、曲妥珠单抗、维甲酸、戊柔比星、VEGF抑制剂和捕获剂、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾、Vintafolide(EC145)、伏立诺他、其盐及其任意组合。
29.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗剂为治疗性抗体或者两种或更多种治
疗性抗体的组合。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述治疗性抗体或者两种或更多种治疗性抗体的组合选自：阿巴伏单抗、培化阿珠单抗、阿来组单抗、喷替酸阿妥莫单抗(Hybri-ceaker)、阿麦妥昔单抗、马安那莫单抗、抗PD-1抗体、阿泊珠单抗、阿西莫单抗(CEA-Scan)、贝利木单抗、贝伐单抗、美坎珠单抗、双标单抗、布妥昔单抗、莫坎妥珠单抗、雷坎妥珠单抗、卡罗单抗喷地肽(Prostascint)、卡妥索单抗(Removab)、西妥昔单抗(Erbitux)、泊西他珠单抗、西妥木单抗、Clivatuzumab tetraxetan(hPAM4-Cide)、可那木单抗、Dalotuzumab、地诺单抗、Drozitumab、依决洛单抗(Panorex)、依那妥珠单抗、吉妥珠单抗、替伊莫单抗、伊匹单抗(MDX-101)、奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗及其任意组合。
31.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗剂为核酸分子。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述核酸分子为干扰RNA、基因治疗表达载体或基因沉默载体。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述干扰RNA为RNAi或shRNA。
34.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗剂为放射性同位素、胸苷酸合酶抑制剂或铂化合物、长春花生物碱剂或其任意组合。
35.根据权利要求1所述的方法，其中所述细胞内渗透增强剂为增强治疗性化合物向
细胞内之被动运输的化合物。
36.根据权利要求1所述的方法，其中所述细胞内渗透增强剂选自：官能化酮酸、6-氧代-6-苯基己酸、8-氧代-8-苯基辛酸、8-(2，5-二氯苯基)-8-氧代辛酸、官能化酮酸酯或醛、经修饰的氨基酸、经修饰的氨基酸、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基辛酸、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基癸酸、N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸、N-[4-(4-氯-2羟基苯甲酰基)氨基1丁酸、2-乙基己基2-羟基苯甲酸酯、5-环己基-5-氧代戊酸、6-环己基-6-氧代己酸、
7-环己基-7-氧代庚酸、8-环己基-8-氧代辛酸、4-环戊基-4-氧代丁酸、5-环戊基-5-氧代戊酸、6-环戊基-6-氧代己酸、7-环戊基-7-氧代庚酸、8-环戊基-8-氧代辛酸、4-环丁基-4-氧代丁酸、5-环丁基-5-氧代戊酸、6-环丁基-6-氧代己酸、7-环丁基-7-氧代庚酸、
8-环丁基-8-氧代辛酸、4-环丙基-4-氧代丁酸、5-环丙基-5-氧代戊酸、6-环丙基-6-氧代己酸、7-环丙基-7-氧代庚酸、8-环丙基-8-氧代辛酸、8-[(3-甲基环己基)氧基]辛酸、7-[(3-甲基环己基)氧基]庚酸、6-[(3-甲基环己基)氧基]己酸、5-[(3-甲基环己基)氧基]戊酸、4-[(3-甲基环己基)氧基]丁酸、3-[(3-甲基环己基)氧基]丙酸、辛水杨酯、哌嗪二酮、皂角苷、酰基肉碱、烷酰基胆碱、牛磺二氢梭链孢酸酯、亚砜、 唑烷酮、吡咯烷酮、醇和烷醇、苯甲酸、乙二醇、表面活性剂、萜类、任意前述物质功能上有效的盐、任意前述物质的衍生物，以及其任意组合。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述细胞内渗透增强剂选自6-氧代-6-苯基己
酸、8-环己基-8-氧代辛酸、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基辛酸、任意前述物质功能上有效的盐、任意前述物质的衍生物及其任意组合。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述治疗剂为顺铂或其他铂剂，并且其中所述细胞内渗透增强剂为6-氧代-6苯基己酸、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基辛酸或者其盐或其衍生物。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述其他铂剂为赛特铂、pcioplatin、奈达铂、三铂、卡铂或奥沙利铂。
40.根据权利要求1所述的方法，其还包括：
施用治疗有效量的免疫治疗剂。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述免疫治疗剂为癌症疫苗、激素、表位、细胞因子、肿瘤抗原、CD4细胞刺激剂、NKT细胞激动剂或佐剂。
42.根据权利要求40所述的方法，其中所述免疫治疗剂为干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子、卵白蛋白、 Oncophage、CimaVax-EGF、Mobilan、α-Gal糖脂、
α-半乳糖神经酰胺(α-GalCer)、β-甘露糖神经酰胺(β-ManCer)、腺病毒递送的疫苗、Celldex的CDX1307和CDX1401；GRNVAC1、基于病毒的疫苗、MVA-BN、
Advaxis’；ADXS11-001、ADXS31-001、ADXS31-164、BiovaxID、叶酸结合蛋白(E39)、有和没有E75(NeuVax)或OncoVEX的粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、曲妥珠单抗、Ae-37、IMA901、SC1B1、Stimuvax、能引起细胞毒性淋巴细胞应答的肽、包括端粒酶肽疫苗(GV1001)的肽疫苗、存活蛋白肽、MUC1肽、ras肽、TARP 29-37-9V肽表位增强的肽、具有合成肽E-PRA和E-PSM的DNA载体pPRA-PSM；Ad.p53DC疫苗、NY-ESO-1质粒DNA(pPJV7611)、用于表达IL-1、IL-7、GM-CSF、CD80或CD154之经遗传修饰的同种异体(人)肿瘤细胞、HyperAcute(R)-胰腺癌疫苗(HAPa-1和HAPa-2组分)、Melaxin(自体dendritoma疫
苗)和BCG、GVAX(CG8123)、CD40配体和IL-2基因修饰的自体皮肤成纤维细胞和肿瘤
细 胞、ALVAC-hB7.1、Vaximm Gmbh的 VXM01、Immunovative Therapies 的 AlloStim-7、TM
ProstAtak 、TG4023(MVA-FCU1)、Antigenic的HSPPC-96、由特异性HLA-A2-限制肽、通用T辅助肽、多核苷酸佐剂、脂质体和Montanide(ISA51VG)组成的Immunovaccine Technologies的DPX-0907、GSK2302032A、Memgen的ISF35、Avax的OVax：自体DNP-修饰的卵巢疫苗、 Ad100-gp96Ig-HLA A1、Bioven的重组人rEGF-P64K/
Montanide疫苗、TARP 29-37或Dendreon的DN24-02。
43.根据权利要求40所述的方法，其中所述免疫治疗剂为α-Gal糖脂。
44.根据权利要求42所述的方法，其中所述免疫治疗剂为β-ManCer，其包含鞘氨醇部分和脂肪酸部分，所述脂肪酸部分包含直链或支链的、饱和或不饱和的具有约8个至约49个碳原子的脂肪族烃基。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述脂肪酸部分包含直链或支链的、饱和或不饱和的具有约8个至约15个碳原子的脂肪族烃基。
46.根据权利要求44所述的方法，其中所述脂肪酸部分包含直链或支链的、饱和或不饱和的具有约18个至约30个碳原子的脂肪族烃基。
47.根据权利要求44所述的方法，其中β-ManCer包含以下结构：
48.根据权利要求40所述的方法，其中所述免疫治疗剂增强所述治疗剂的疗效。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述免疫治疗剂进一步降低肿瘤的生长或进一步使肿瘤缩小。
50.根据权利要求40所述的方法，其中在施用所述治疗剂和所述细胞内渗透增强剂之后施用所述免疫治疗剂。
51.根据权利要求40所述的方法，其中在第一次施用所述治疗剂和所述细胞内渗透增强剂的同时施用所述免疫治疗剂。
52.根据权利要求40所述的方法，其中腹膜内施用所述免疫治疗剂。
53.根据权利要求40所述的方法，其中局部、区域或全身性地施用所述免疫治疗剂。
54.根据权利要求40所述的方法，其中瘤内施用所述免疫治疗剂。
55.根据权利要求1所述的方法，其中使所述治疗剂与所述细胞内渗透增强剂偶联。
56.根据权利要求1所述的方法，其还包括：
对所述对象实施标准护理疗法。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述标准护理疗法为外科手术、辐射、射频消融术、低温消融术、超声消融术、全身性化疗或其组合。
58.根据权利要求1所述的方法，其中借助于成像系统进行所述治疗剂和/或所述细胞内渗透增强剂的施用。
59.根据权利要求58所述的方法，其中借助于所述成像系统确定所述治疗剂和/或所
述细胞内渗透增强剂的剂量。
60.根据权利要求40所述的方法，其中借助于所述成像系统进行所述免疫治疗剂的施用。
61.根据权利要求58所述的方法，其中所述成像系统为X射线计算机断层摄影术
(CT)、荧光透视检查、磁共振成像(MRI)、超声或正电子发射断层摄影术(PET)/计算机断层摄影术(CT)。
62.根据权利要求4所述的方法，其还包括：
采用选自以下的成像系统对所述一种或更多种肿瘤进行成像：X射线计算机断层摄影术(CT)、荧光透视检查、磁共振成像(MRI)、超声和正电子发射断层摄影术(PET)/计算机断层摄影术(CT)；
测定所述一种或更多种肿瘤的体积；以及
基于所测定的肿瘤体积来计算所述治疗剂和所述细胞内渗透增强剂之治疗有效的肿
瘤特异性剂量。
63.根据权利要求62所述的方法，其中向所述一种或更多种肿瘤中的每一种瘤内共施用对于该肿瘤所计算出的所述治疗剂和所述细胞内渗透增强剂之治疗有效的肿瘤特异性剂量。
64.根据权利要求1所述的方法，其中所述对象为哺乳动物。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述哺乳动物为狗、猫、马、牛、绵羊、山羊、猪、小鼠、大鼠、豚鼠、猴或人。
66.根据权利要求1所述的方法，其中所述对象为人。
67.一种抑制对象的一种或更多种肿瘤生长的方法，其中所述方法包括施用治疗有效量的治疗剂和细胞内渗透增强剂。
68.一种治疗对象的一种或更多种肿瘤的方法，其包括向所述对象局部或区域地共施用治疗有效量的治疗剂和细胞内渗透增强剂。
69.一种免疫原性组合物，其包含治疗有效量的治疗剂和细胞内渗透增强剂。
70.一种诱导对象中针对癌症之免疫的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的治疗剂和细胞内渗透增强剂。
71.根据权利要求70所述的方法，其中瘤内共施用所述细胞内渗透增强剂和所述治疗剂。
72.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗剂为选自以下的两种或更多种物质的
组合：化学治疗剂、抗体和核酸分子。
治疗癌症的方法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2013年3月13日提交的美国临时申请No.61/779,509、2012年9月28日提交的美国临时申请No.61/707,733以及2012年9月21日提交的美国临时申请
No.61/703,890的权益，各个申请以其整体通过引用并入本文。
No.61/703,890的权益，各个申请以其整体通过引用并入本文。
[0003] 发明背景1.技术领域
[0004] 本发明涉及用于治疗癌症的新方法。所述方法包括使用将治疗剂和细胞内渗透增强剂的局部共同递送相结合并且任选地与至少一种另外的治疗剂(例如，局部或全身性地
施用免疫治疗剂)组合的共施用策略来治疗癌或肉瘤。本发明的方法使靶肿瘤以及已经转
移至身体其他部分的那些癌细胞的生长降低、使其缩小和/或使其根除。
2.背景技术
施用免疫治疗剂)组合的共施用策略来治疗癌或肉瘤。本发明的方法使靶肿瘤以及已经转
移至身体其他部分的那些癌细胞的生长降低、使其缩小和/或使其根除。
2.背景技术
[0005] 目前认为癌细胞常规地产生于我们的身体中但却不断地被健康免疫系统所破坏。认为在免疫系统未能破坏这些常规形成的患病细胞时，形成癌肿瘤。词语“癌症”用于描述
其中存在异常细胞之不受控分裂的多种疾病。癌症可初始产生于体内几乎任何组织或器官
中，并且由于先天遗传因素和环境因素(例如个人饮食或暴露于辐射、毒素等)两者的复杂
交互作用而形成。虽然已在医药和对癌症的分子基础的理解上取得进步，但是任意给定类
型癌症(特别是特定个体的任意给定类型癌症)的确切起因在很大程度上是未知的。考虑
到缺乏这方面的知识，那么仍然极难发现有效的癌症治疗就不奇怪了。
其中存在异常细胞之不受控分裂的多种疾病。癌症可初始产生于体内几乎任何组织或器官
中，并且由于先天遗传因素和环境因素(例如个人饮食或暴露于辐射、毒素等)两者的复杂
交互作用而形成。虽然已在医药和对癌症的分子基础的理解上取得进步，但是任意给定类
型癌症(特别是特定个体的任意给定类型癌症)的确切起因在很大程度上是未知的。考虑
到缺乏这方面的知识，那么仍然极难发现有效的癌症治疗就不奇怪了。
[0006] 发现有效的治疗还颇具挑战性，因为癌症通常形成针对各种治疗策略的抗性。此外，考虑到某些类型癌症从其原发性来源扩散的能力，治疗癌症的有效手段变得甚至更具
挑战。这个过程被称为转移，其使得癌细胞能够通过血液和淋巴系统扩散至身体其他重要
部分。一些专家估计仅百万分之一细胞可存活足够长的时间以有助于形成转移性肿瘤。认
为这些几率归因于经转移细胞在目标组织中所面临的挑战，包括停留于目标组织、克服局
部免疫防卫以及通过血管发生过程获得其自身的血液供应和营养物。然而，转移仍然是难
以形成有效癌症治疗的关键原因。
挑战。这个过程被称为转移，其使得癌细胞能够通过血液和淋巴系统扩散至身体其他重要
部分。一些专家估计仅百万分之一细胞可存活足够长的时间以有助于形成转移性肿瘤。认
为这些几率归因于经转移细胞在目标组织中所面临的挑战，包括停留于目标组织、克服局
部免疫防卫以及通过血管发生过程获得其自身的血液供应和营养物。然而，转移仍然是难
以形成有效癌症治疗的关键原因。
[0007] 依据基于被治疗癌症的特定类型和阶段的特定方案，当前已有的癌症疗法包括多种不同的消融技术(ablation techniques)，例如外科手术；组织上的低温和热方
法，超声、射频和辐射；化学方法，例如药物、细胞毒剂、单克隆抗体；或经动脉化学栓塞
(transarterial chemo immobilization，TACE)及其组合。然而，这些疗法与显著的高成
本相关。此外，现有治疗选择是高侵入性的，与显著毒性相关并且导致患者的总体生命质量
较差。
法，超声、射频和辐射；化学方法，例如药物、细胞毒剂、单克隆抗体；或经动脉化学栓塞
(transarterial chemo immobilization，TACE)及其组合。然而，这些疗法与显著的高成
本相关。此外，现有治疗选择是高侵入性的，与显著毒性相关并且导致患者的总体生命质量
较差。
[0008] 标准护理癌症疗法(standard of care cancer therapy)通常将受影响组织的外科手术移除与化学疗法或放射治疗相结合。用于施用化学治疗剂的标准方法是通过血液
(例如全身性递送)，这可通过多种途径(例如静脉内和/或胃肠递送)来实现。然而，毒性
是与全身性递送化学治疗药物相关的主要缺点。标准护理外科手术治疗还引入一些问题，
包括使癌细胞移动到血液和/或淋巴系统中，其产生使癌细胞转移至体内其他部位并且导
致另外的肿瘤形成的可能。
(例如全身性递送)，这可通过多种途径(例如静脉内和/或胃肠递送)来实现。然而，毒性
是与全身性递送化学治疗药物相关的主要缺点。标准护理外科手术治疗还引入一些问题，
包括使癌细胞移动到血液和/或淋巴系统中，其产生使癌细胞转移至体内其他部位并且导
致另外的肿瘤形成的可能。
[0009] 当不可能进行外科手术时，所接受的癌症治疗是使用放射疗法或化学疗法。但是与在化学疗法或放射疗法之前进行外科手术移除的癌症的存活率相比，不宜动手术的癌症
的存活率更低。
的存活率更低。
[0010] 区域性化学疗法代表化疗治疗癌症的最新发展。与将毒性剂引入血流中不同，该方法包括将化学治疗剂直接递送至肿瘤，例如，接近、邻接于肿瘤或瘤内。区域性化学疗法
的一个目的是使通常与全身性化学治疗施用相关的毒副作用最小化。
的一个目的是使通常与全身性化学治疗施用相关的毒副作用最小化。
[0011] 然而，区域性化学治疗方法通常并不令人满意。化学疗法(包括区域性化学疗法)的一个普遍问题在于癌细胞高度抗化学治疗剂的渗透。例如，某些铂化合物主要通过
主动运输过程采用CTR1途径进入癌细胞(参见Holzer等，Molecular Pharmacology 70：
1390-1394(2006))。此外，化学治疗剂通常通过血液递送，其在血液中应当是可溶的，使得
其通常是水溶性的。水溶性材料(例如化学治疗剂)无法被动地有效穿过脂质细胞膜，因
此不容易被递送至癌细胞的细胞内空间，尤其在低浓度时。此外，一旦进入，肿瘤细胞具有
旨在排出化学治疗剂的机制和多种过程。例如，肿瘤细胞能够使用谷胱甘肽和/或金属硫
蛋白络合来消除化学药剂自身并且具有先天DNA修复机制以克服化学疗法。
主动运输过程采用CTR1途径进入癌细胞(参见Holzer等，Molecular Pharmacology 70：
1390-1394(2006))。此外，化学治疗剂通常通过血液递送，其在血液中应当是可溶的，使得
其通常是水溶性的。水溶性材料(例如化学治疗剂)无法被动地有效穿过脂质细胞膜，因
此不容易被递送至癌细胞的细胞内空间，尤其在低浓度时。此外，一旦进入，肿瘤细胞具有
旨在排出化学治疗剂的机制和多种过程。例如，肿瘤细胞能够使用谷胱甘肽和/或金属硫
蛋白络合来消除化学药剂自身并且具有先天DNA修复机制以克服化学疗法。
[0012] 某些癌肿瘤类似于身体组织并因此降低免疫系统鉴定并杀伤它们之另外的先天能力。多种抗癌技术(例如癌症疫苗)旨在刺激免疫系统来针对癌细胞。虽然一种这样
的产品目前被批准使用(Dendreon Corporation的 其用于针对前列腺
癌)，但是癌症疫苗的成功有限。因为肿瘤细胞来源于患有癌症的个体，所以肿瘤细胞与个
体自身的细胞非常相似。免疫系统对肿瘤细胞发动攻击的能力受到阻碍，原因是肿瘤细胞
显示出很少(如果有的话)相对于该个体为外来的抗原。此外，肿瘤可在其中具有许多不
同类型的细胞。每一种细胞类型具有不同的细胞表面抗原，再次阻碍了免疫系统的攻击。
此外，肿瘤可分泌直接抑制免疫活性的细胞因子。最后，根据疾病的阶段，肿瘤可过于晚期
(例如体积大)而使疫苗无效。这些以及其他因素是为何肿瘤可缺乏刺激足够免疫系统所
需之足够量抗原(或靶标)的原因。
的产品目前被批准使用(Dendreon Corporation的 其用于针对前列腺
癌)，但是癌症疫苗的成功有限。因为肿瘤细胞来源于患有癌症的个体，所以肿瘤细胞与个
体自身的细胞非常相似。免疫系统对肿瘤细胞发动攻击的能力受到阻碍，原因是肿瘤细胞
显示出很少(如果有的话)相对于该个体为外来的抗原。此外，肿瘤可在其中具有许多不
同类型的细胞。每一种细胞类型具有不同的细胞表面抗原，再次阻碍了免疫系统的攻击。
此外，肿瘤可分泌直接抑制免疫活性的细胞因子。最后，根据疾病的阶段，肿瘤可过于晚期
(例如体积大)而使疫苗无效。这些以及其他因素是为何肿瘤可缺乏刺激足够免疫系统所
需之足够量抗原(或靶标)的原因。
[0013] 换言之，通常是这样的情况，即如果在早期检测到癌症，则针对癌症的标准治疗可以是高度有效的。然而，即使当获得最好的结果时，这样的治疗对于患者身体仍是侵入性、
有毒的和损害性的，并且对于患者是精神上的苛求(mentally demanding)。如果在晚期检
测到癌症，则很少有治疗为患者提供长期存活的很大希望。
有毒的和损害性的，并且对于患者是精神上的苛求(mentally demanding)。如果在晚期检
测到癌症，则很少有治疗为患者提供长期存活的很大希望。
[0014] 因此，本领域中仍然需要鉴定和开发更有效治疗疾病并且其通常对个体和社会来说具有更低成本的新抗癌策略。
发明内容
[0015] 本文公开了治疗癌症的方法。在某些方面中，本发明提供通过局部共施用(例如接近、局部、直接进入等)治疗剂(例如小分子、药物、抗体等)与细胞内渗透增强剂的组合
来有效治疗实体瘤的方法。治疗剂和细胞内渗透增强剂以导致肿瘤明显缩小和/或被破坏
的量和/或方案来施用。确切的施用方案可以变化，包括可同时或彼此伴随着递送(例如
同一注射)药剂，或者在不同时间并以任意顺序递送药剂。此外，施用方案可包括多次重复
或多轮施用，其中药剂以相同或不同方式在一天或不同天中多次递送。
来有效治疗实体瘤的方法。治疗剂和细胞内渗透增强剂以导致肿瘤明显缩小和/或被破坏
的量和/或方案来施用。确切的施用方案可以变化，包括可同时或彼此伴随着递送(例如
同一注射)药剂，或者在不同时间并以任意顺序递送药剂。此外，施用方案可包括多次重复
或多轮施用，其中药剂以相同或不同方式在一天或不同天中多次递送。
[0016] 在限定时间段内重复给药的施用通常称为药物循环(drug cycle)。所述方法还可包括多个药物循环。所述方法还可根据肿瘤类型而变化。本发明的方法还包括通过将治疗
剂和细胞内渗透增强剂的局部施用与免疫刺激剂(例如癌症疫苗或T细胞激动剂)的施用
偶联来增强治疗剂和细胞内渗透增强剂的疗效，所述免疫刺激剂可在所述治疗剂和所述细
胞内渗透增强剂之前、同时或大约同时或之后递送。在一些实施方案中，治疗剂可以是选自
以下的两种或更多种物质的组合：化学治疗剂、抗体和核酸分子。
剂和细胞内渗透增强剂的局部施用与免疫刺激剂(例如癌症疫苗或T细胞激动剂)的施用
偶联来增强治疗剂和细胞内渗透增强剂的疗效，所述免疫刺激剂可在所述治疗剂和所述细
胞内渗透增强剂之前、同时或大约同时或之后递送。在一些实施方案中，治疗剂可以是选自
以下的两种或更多种物质的组合：化学治疗剂、抗体和核酸分子。
[0017] 在一个实施方案中，还可认为本发明的方法是两阶段治疗方法。在第一阶段中，根据有效给药方案向对象局部地共施用治疗剂和细胞内渗透增强剂两者。例如，可将药剂同
时或大约同时递送至身体部位，所述身体部位在靶肿瘤同一区域中或在靶肿瘤周边或在肿
瘤自身的内部(瘤内)。细胞内渗透增强剂令人惊讶地并出乎意料地导致极大提高治疗剂
进入肿瘤细胞的药物渗透性。在第二阶段(其可与第一阶段重叠、在第一阶段之前或之后)
中，将免疫刺激剂(例如癌症疫苗、CD4或NKT细胞刺激剂或药剂的组合)局部地施用至所
述对象。然而，出乎意料地发现，即使不存在另外的免疫刺激剂，在瘤内施用时，与某些细胞毒性药剂组合的细胞内渗透增强剂会引起免疫应答。本发明还提供了用于根据本发明方法
治疗癌症的制剂。所述制剂组合了(分开或在一起)治疗剂和细胞内渗透增强剂。可将这
样的制剂局部或区域性地或者瘤内施用至对象中的肿瘤。在某些实施方案中，本发明提供
进一步组合(分开或在一起)治疗剂、细胞内渗透增强剂和免疫治疗剂(例如癌症疫苗)
的制剂。可以将这样的制剂局部或区域性地或者瘤内施用至对象中的肿瘤。
时或大约同时递送至身体部位，所述身体部位在靶肿瘤同一区域中或在靶肿瘤周边或在肿
瘤自身的内部(瘤内)。细胞内渗透增强剂令人惊讶地并出乎意料地导致极大提高治疗剂
进入肿瘤细胞的药物渗透性。在第二阶段(其可与第一阶段重叠、在第一阶段之前或之后)
中，将免疫刺激剂(例如癌症疫苗、CD4或NKT细胞刺激剂或药剂的组合)局部地施用至所
述对象。然而，出乎意料地发现，即使不存在另外的免疫刺激剂，在瘤内施用时，与某些细胞毒性药剂组合的细胞内渗透增强剂会引起免疫应答。本发明还提供了用于根据本发明方法
治疗癌症的制剂。所述制剂组合了(分开或在一起)治疗剂和细胞内渗透增强剂。可将这
样的制剂局部或区域性地或者瘤内施用至对象中的肿瘤。在某些实施方案中，本发明提供
进一步组合(分开或在一起)治疗剂、细胞内渗透增强剂和免疫治疗剂(例如癌症疫苗)
的制剂。可以将这样的制剂局部或区域性地或者瘤内施用至对象中的肿瘤。
[0018] 因此，在一些方面中，本发明提供用有效量的治疗剂和细胞内渗透增强剂治疗有此需要的对象(例如具有一种或更多种肿瘤的对象)的方法。在一些实施方案中，细胞内
渗透增强剂的施用提高了治疗剂有效的可能性。在一些相关的实施方案中，与不采用细胞
内渗透增强剂的治疗相比，细胞内渗透剂的施用使治疗剂有效的可能性提高了至少10％、
20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％或更多(或其间的任意数字)。
渗透增强剂的施用提高了治疗剂有效的可能性。在一些相关的实施方案中，与不采用细胞
内渗透增强剂的治疗相比，细胞内渗透剂的施用使治疗剂有效的可能性提高了至少10％、
20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％或更多(或其间的任意数字)。
[0019] 在另一个方面中，本发明提供用于降低治疗剂副作用的方法。在一些实施方案中，所述方法包括将有效量的治疗剂和细胞内渗透增强剂施用至对象(例如，具有肿瘤的对
象)。
象)。
[0020] 在又一个方面中，本发明提供用于破坏对象(例如具有一种或更多种肿瘤的对象)中的癌细胞的方法。在一些实施方案中，所述方法包括施用有效量的治疗剂和细胞内
渗透增强剂。
渗透增强剂。
[0021] 在再一个方面中，本发明提供用于治疗对象中肿瘤的方法。在一些实施方案中，所述方法包括施用有效量的治疗剂和细胞内渗透增强剂。
[0022] 在另一些方面中，本发明提供用于抑制对象中肿瘤生长的方法。在一些实施方案中，所述方法包括施用有效量的治疗剂和细胞内渗透增强剂。
[0023] 在上述任意方面和实施方案中，可将治疗剂局部、区域或全身性地施用至所述对象。
[0024] 在上述任意方面和实施方案中，可将细胞内渗透增强剂局部或区域性地施用至所述对象。
[0025] 在一些实施方案中，本发明包括向对象局部或区域性地共施用治疗剂和细胞内渗透增强剂。
[0026] 在一些实施方案中，肿瘤为实体瘤。在一些实施方案中，肿瘤已经转移。
[0027] 在一些实施方案中，肿瘤为癌或肉瘤。在一些相关的实施方案中，所述肿瘤为皮肤、骨、肌肉、乳腺、口腔、结肠、器官、肾、肝、肺、胆囊、胰腺、脑、食道、膀胱、大肠、小肠、脾、胃、前列腺、睾丸、卵巢或子宫的癌或肉瘤。在某些实施方案中，所述肿瘤为胰腺癌、结肠癌或肝癌。
[0028] 在一些实施方案中，瘤内施用治疗剂和/或瘤内施用细胞内渗透增强剂。在一些实施方案中，全身性地施用治疗剂，并且瘤内施用细胞内渗透增强剂。
[0029] 在上述任意方面和实施方案中，所述方法可降低一种或更多种肿瘤的生长、使一种或更多种肿瘤缩小或根除一种或更多种肿瘤。例如，肿瘤质量不增加。在某些实施方
案中，与其初始质量相比，肿瘤缩小10％、25％、50％、75％、85％、90％、95％或99％或更多(或其间任意数字)。
案中，与其初始质量相比，肿瘤缩小10％、25％、50％、75％、85％、90％、95％或99％或更多(或其间任意数字)。
[0030] 在上述任意方面和实施方案中，所述方法可预防肿瘤转移。
[0031] 在上述任意方面和实施方案中，可基于肿瘤的体积和类型来选择治疗剂的有效量。
[0032] 在上述任意方面和实施方案中，可基于肿瘤的体积和类型来选择细胞内渗透增强剂和/或药剂的有效量。
[0033] 在一些实施方案中，所述方法包括在第一天施用治疗剂并在随后的一天或更多天重复施用。在一些相关的实施方案中，第一天与随后的一天或更多天相隔1天至约3周。
[0034] 在一些实施方案中，所述方法包括在第一天施用细胞内渗透增强剂并在随后的一天或更多天重复施用。在一些相关的实施方案中，第一天与随后的一天或更多天相隔约1
天至约3周。在另一个实施方案中，可将细胞内渗透增强剂持续施用3至5天或者在该段
时间内有一天的休息。
天至约3周。在另一个实施方案中，可将细胞内渗透增强剂持续施用3至5天或者在该段
时间内有一天的休息。
[0035] 在某些实施方案中，所述方法包括在第一天共施用治疗剂和细胞内渗透增强剂并在随后的一天或更多天重复施用。在一些相关的实施方案中，所述第一天与随后的一天或
更多天相隔1天至约3周。
更多天相隔1天至约3周。
[0036] 在一些实施方案中，以约1∶2、1∶4、1∶10、1∶20、1∶25、1∶50、1∶100或1∶200的比(治疗剂与细胞内渗透增强剂的重量比)共施用治疗剂和细胞内渗透增强
剂。
剂。
[0037] 在一些实施方案中，以约0.5mg/ml至约50mg/ml的浓度施用细胞内渗透增强剂。在另一些实施方案中，以约10mg/ml至约30mg/ml的浓度施用细胞内渗透增强剂。
[0038] 在某些实施方案中，在单个制剂中同时或在分开的制剂中同时递送治疗剂和细胞内渗透增强剂。在另一些实施方案中，在治疗剂之前施用细胞内渗透增强剂。
[0039] 在上述任意方面和实施方案中，所述治疗剂可为抗癌剂。
[0040] 在一些实施方案中，所述抗癌剂为化学治疗剂(例如醋酸阿比特龙、阿法替尼、阿地白介素、阿来组单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨磷丁(Amifostine)、氨鲁米特、阿那格雷、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、氮杂胞苷、硫唑嘌呤、宾达氮芥、贝伐单抗、蓓萨罗丁(Bexarotine)、比卡鲁胺、博来霉素、硼替佐米、白消安、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克唑替尼、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达沙替尼、柔红霉素、地尼白介素、地西他滨、多西他赛、地塞米松、脱氧氟尿苷、阿霉素、表柔比星、重组人类红细胞生成素α(Epoetin Alpha)、埃博霉素(Epothilone)、厄洛
替尼、雌莫司汀、恩替诺特、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、叶酸连接的生物碱(folated linked alkaloid)、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗(Gemtuzumab ozogamicin)、GM-CT-01、戈舍瑞林、六甲蜜胺、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、干扰素α、干扰素β、伊立替康、伊沙匹隆、拉帕替尼、甲酰四氢叶酸、利普安、来那度胺、来曲唑、洛莫司汀、氮芥、甲地孕酮、美法仑、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托蒽醌、奈拉滨、尼罗替尼、尼鲁米特、奥曲肽、奥法木单抗、奥普瑞白介素、奥沙利铂、紫杉醇、帕尼单抗、培美曲塞、喷司他丁、多糖半乳凝集素抑制剂、甲基苄肼、雷洛昔芬、视黄酸、利妥昔单抗、罗米司亭(Romiplostim)、沙格司亭、索拉非尼、链脲霉素、舒尼替尼、他莫西芬、坦罗莫司(Temsirolimus)、替莫唑胺、替尼泊苷、沙立度胺(Thalidomide)、硫鸟嘌呤、噻替派、硫鸟嘌呤、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲美替尼、曲妥珠单抗、维甲酸、戊柔比星、VEGF抑制剂和捕获剂、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾、Vintafolide(EC145)、伏立诺他、其盐或前述任意组合)。
替尼、雌莫司汀、恩替诺特、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、叶酸连接的生物碱(folated linked alkaloid)、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗(Gemtuzumab ozogamicin)、GM-CT-01、戈舍瑞林、六甲蜜胺、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、干扰素α、干扰素β、伊立替康、伊沙匹隆、拉帕替尼、甲酰四氢叶酸、利普安、来那度胺、来曲唑、洛莫司汀、氮芥、甲地孕酮、美法仑、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托蒽醌、奈拉滨、尼罗替尼、尼鲁米特、奥曲肽、奥法木单抗、奥普瑞白介素、奥沙利铂、紫杉醇、帕尼单抗、培美曲塞、喷司他丁、多糖半乳凝集素抑制剂、甲基苄肼、雷洛昔芬、视黄酸、利妥昔单抗、罗米司亭(Romiplostim)、沙格司亭、索拉非尼、链脲霉素、舒尼替尼、他莫西芬、坦罗莫司(Temsirolimus)、替莫唑胺、替尼泊苷、沙立度胺(Thalidomide)、硫鸟嘌呤、噻替派、硫鸟嘌呤、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲美替尼、曲妥珠单抗、维甲酸、戊柔比星、VEGF抑制剂和捕获剂、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾、Vintafolide(EC145)、伏立诺他、其盐或前述任意组合)。
[0041] 在另一些实施方案中，治疗剂为治疗性抗体或者两种或更多种治疗性抗体的组合(例如，阿巴伏单抗、培化阿珠单抗、阿来组单抗、喷替酸阿妥莫单抗(Hybri-ceaker)、阿麦妥昔单抗、马安那莫单抗(Anatumomab mafenatox)、抗PD-1抗体、阿泊珠单抗、阿西莫单
抗(CEA-Scan)、贝利木单抗、贝伐单抗、美坎珠单抗(Bivatuzumab mertansine)、双标单抗
(Blinatumomab)、布妥昔单抗(Brentuximab vedotin)、莫坎妥珠单抗、雷坎妥珠单抗、卡罗单抗喷地肽(Prostascint)、卡妥索单抗(Removab)、西妥昔单抗(Erbitux)、泊西他珠单
抗、西妥木单抗、Clivatuzumab tetraxetan(hPAM4-Cide)、可那木单抗、Dalotuzumab、地诺单抗(Denosumab)、Drozitumab、依决洛单抗(Panorex)、依那妥珠单抗、吉妥珠单抗、替伊
莫单抗、伊匹单抗(MDX-101)、奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗或其任意组合)。
抗(CEA-Scan)、贝利木单抗、贝伐单抗、美坎珠单抗(Bivatuzumab mertansine)、双标单抗
(Blinatumomab)、布妥昔单抗(Brentuximab vedotin)、莫坎妥珠单抗、雷坎妥珠单抗、卡罗单抗喷地肽(Prostascint)、卡妥索单抗(Removab)、西妥昔单抗(Erbitux)、泊西他珠单
抗、西妥木单抗、Clivatuzumab tetraxetan(hPAM4-Cide)、可那木单抗、Dalotuzumab、地诺单抗(Denosumab)、Drozitumab、依决洛单抗(Panorex)、依那妥珠单抗、吉妥珠单抗、替伊
莫单抗、伊匹单抗(MDX-101)、奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗或其任意组合)。
[0042] 在又一个实施方案中，治疗剂为核酸分子。例如，核酸分子可为干扰RNA(例如RNAi或shRNA)、基因治疗表达载体或基因沉默载体。
[0043] 在某些实施方案中，治疗剂为放射性同位素。
[0044] 在某些实施方案中，治疗剂为胸苷酸合酶抑制剂。
[0045] 在某些实施方案中，治疗剂为铂化合物。
[0046] 在某些实施方案中，治疗剂为长春花生物碱剂。
[0047] 在上述任意方面和实施方案中，细胞内渗透增强剂可为增强治疗性化合物向细胞内之被动运输的化合物。
[0048] 在一些实施方案中，所述细胞内渗透增强剂为官能化酮酸、6-氧代-6-苯基己酸、8-氧代-8-苯基辛酸、8-(2，5-二氯苯基)-8-氧代辛酸、官能化酮酸酯或醛、经修饰的氨基
酸、经修饰的氨基酸、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基辛酸、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基癸
酸、N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸、N-[4-(4-氯-2羟基苯甲酰基)氨基1丁酸、2-乙基
己基2-羟基苯甲酸酯、5-环己基-5-氧代戊酸、6-环己基-6-氧代己酸、7-环己基-7-氧
代庚酸、8-环己基-8-氧代辛酸、4-环戊基-4-氧代丁酸、5-环戊基-5-氧代戊酸、6-环
戊基-6-氧代己酸、7-环戊基-7-氧代庚酸、8-环戊基-8-氧代辛酸、4-环丁基-4-氧代
丁酸、5-环丁基-5-氧代戊酸、6-环丁基-6-氧代己酸、7-环丁基-7-氧代庚酸、8-环丁
基-8-氧代辛酸、4-环丙基-4-氧代丁酸、5-环丙基-5-氧代戊酸、6-环丙基-6-氧代己
酸、7-环丙基-7-氧代庚酸、8-环丙基-8-氧代辛酸、8-[(3-甲基环己基)氧基]辛酸、
7-[(3-甲基环己基)氧基]庚酸，6-[(3-甲基环己基)氧基]己酸、5-[(3-甲基环己基)
氧基]戊酸、4-[(3-甲基环己基)氧基]丁酸、3-[(3-甲基环己基)氧基]丙酸、辛水杨
酯、哌嗪二酮(diketopiperazine)、皂角苷、酰基肉碱、烷酰基胆碱、牛磺二氢梭链孢酸酯
(taurodihydrofusidate)、亚砜、 唑烷酮、吡咯烷酮、醇或烷醇、苯甲酸、乙二醇、表面活性剂、萜类、任意前述物质功能上有效的盐、任意前述物质的衍生物，或其组合。
酸、经修饰的氨基酸、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基辛酸、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基癸
酸、N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸、N-[4-(4-氯-2羟基苯甲酰基)氨基1丁酸、2-乙基
己基2-羟基苯甲酸酯、5-环己基-5-氧代戊酸、6-环己基-6-氧代己酸、7-环己基-7-氧
代庚酸、8-环己基-8-氧代辛酸、4-环戊基-4-氧代丁酸、5-环戊基-5-氧代戊酸、6-环
戊基-6-氧代己酸、7-环戊基-7-氧代庚酸、8-环戊基-8-氧代辛酸、4-环丁基-4-氧代
丁酸、5-环丁基-5-氧代戊酸、6-环丁基-6-氧代己酸、7-环丁基-7-氧代庚酸、8-环丁
基-8-氧代辛酸、4-环丙基-4-氧代丁酸、5-环丙基-5-氧代戊酸、6-环丙基-6-氧代己
酸、7-环丙基-7-氧代庚酸、8-环丙基-8-氧代辛酸、8-[(3-甲基环己基)氧基]辛酸、
7-[(3-甲基环己基)氧基]庚酸，6-[(3-甲基环己基)氧基]己酸、5-[(3-甲基环己基)
氧基]戊酸、4-[(3-甲基环己基)氧基]丁酸、3-[(3-甲基环己基)氧基]丙酸、辛水杨
酯、哌嗪二酮(diketopiperazine)、皂角苷、酰基肉碱、烷酰基胆碱、牛磺二氢梭链孢酸酯
(taurodihydrofusidate)、亚砜、 唑烷酮、吡咯烷酮、醇或烷醇、苯甲酸、乙二醇、表面活性剂、萜类、任意前述物质功能上有效的盐、任意前述物质的衍生物，或其组合。
[0049] 在一些实施方案中，细胞内渗透增强剂为6-氧代-6-苯基己酸、8-环己基-8-氧代辛酸、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基辛酸、任意前述物质功能上有效的盐、任意前述物质
的衍生物，或其任意组合。
的衍生物，或其任意组合。
[0050] 在某些实施方案中，治疗剂为顺铂或其他铂剂(例如赛特铂、pcioplatin、奈达铂、三铂、卡铂或奥沙利铂(oxaplatin))，并且其中细胞内渗透增强剂为6-氧代-6苯基己
酸、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基辛酸，任意前述物质的盐或衍生物，或者其任意组合。
酸、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基辛酸，任意前述物质的盐或衍生物，或者其任意组合。
[0051] 在一些实施方案中，上述方法还包括施用治疗有效量的免疫治疗剂。在一些实施方案中，所述免疫治疗剂为癌症疫苗、激素、表位、细胞因子、肿瘤抗原、CD4细胞刺
激剂、NKT细胞激动剂或佐剂。例如，所述免疫治疗剂可为干扰素、白细胞介素、肿瘤坏
死因子、卵白蛋白(ovalabumin)、 Oncophage、CimaVax-EGF、Mobilan、
α-Gal糖脂、α-半乳糖神经酰胺(α-GalCer)、β-甘露糖神经酰胺(β-ManCer)、腺
病毒递送的疫苗、Celldex的CDX1307和CDX1401；GRNVAC1、基于病毒的疫苗、MVA-BN、
Advaxis’；ADXS11-001、ADXS31-001、ADXS31-164、BiovaxID、叶酸结合
蛋白(E39)、有和没有E75(NeuVax)或OncoVEX的粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、
曲妥珠单抗、Ae-37、IMA901、SC1B1、Stimuvax、能引起细胞毒性淋巴细胞应答的肽、包括端粒酶肽疫苗(GV1001)的肽疫苗、存活蛋白肽、MUC1肽、ras肽、TARP 29-37-9V肽表位增
强的肽、具有合成肽E-PRA和E-PSM的DNA载体pPRA-PSM；Ad.p53DC疫苗、NY-ESO-1质
粒DNA(pPJV7611)、用于表达IL-1、IL-7、GM-CSF、CD80或CD154之经遗传修饰的同种异
体(人)肿瘤细胞、HyperAcute(R)-胰腺癌疫苗(HAPa-1和HAPa-2组分)、Melaxin(自
体dendritoma疫苗)和BCG、GVAX(CG8123)、CD40配体和IL-2基因修饰的自体皮肤成
纤维细胞和肿瘤细胞、ALVAC-hB7.1、Vaximm Gmbh的VXM01、Immunovative Therapies的
TM
AlloStim-7、ProstAtak 、TG4023(MVA-FCU1)、Antigenic的HSPPC-96、由特异性HLA-A2-限
制肽、通用T辅助肽、多核苷酸佐剂、脂质体和Montanide(ISA51 VG)组成的Immunovaccine
Technologies的DPX-0907、GSK2302032A、Memgen的ISF35、Avax的OVax：自体DNP-修饰的
卵巢疫苗、 Ad100-gp96Ig-HLA A1、Bioven的重组人rEGF-P64K/Montanide
疫苗、TARP 29-37或Dendreon的DN24-02。
激剂、NKT细胞激动剂或佐剂。例如，所述免疫治疗剂可为干扰素、白细胞介素、肿瘤坏
死因子、卵白蛋白(ovalabumin)、 Oncophage、CimaVax-EGF、Mobilan、
α-Gal糖脂、α-半乳糖神经酰胺(α-GalCer)、β-甘露糖神经酰胺(β-ManCer)、腺
病毒递送的疫苗、Celldex的CDX1307和CDX1401；GRNVAC1、基于病毒的疫苗、MVA-BN、
Advaxis’；ADXS11-001、ADXS31-001、ADXS31-164、BiovaxID、叶酸结合
蛋白(E39)、有和没有E75(NeuVax)或OncoVEX的粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、
曲妥珠单抗、Ae-37、IMA901、SC1B1、Stimuvax、能引起细胞毒性淋巴细胞应答的肽、包括端粒酶肽疫苗(GV1001)的肽疫苗、存活蛋白肽、MUC1肽、ras肽、TARP 29-37-9V肽表位增
强的肽、具有合成肽E-PRA和E-PSM的DNA载体pPRA-PSM；Ad.p53DC疫苗、NY-ESO-1质
粒DNA(pPJV7611)、用于表达IL-1、IL-7、GM-CSF、CD80或CD154之经遗传修饰的同种异
体(人)肿瘤细胞、HyperAcute(R)-胰腺癌疫苗(HAPa-1和HAPa-2组分)、Melaxin(自
体dendritoma疫苗)和BCG、GVAX(CG8123)、CD40配体和IL-2基因修饰的自体皮肤成
纤维细胞和肿瘤细胞、ALVAC-hB7.1、Vaximm Gmbh的VXM01、Immunovative Therapies的
TM
AlloStim-7、ProstAtak 、TG4023(MVA-FCU1)、Antigenic的HSPPC-96、由特异性HLA-A2-限
制肽、通用T辅助肽、多核苷酸佐剂、脂质体和Montanide(ISA51 VG)组成的Immunovaccine
Technologies的DPX-0907、GSK2302032A、Memgen的ISF35、Avax的OVax：自体DNP-修饰的
卵巢疫苗、 Ad100-gp96Ig-HLA A1、Bioven的重组人rEGF-P64K/Montanide
疫苗、TARP 29-37或Dendreon的DN24-02。
[0052] 在某些实施方案中，免疫治疗剂为α-Gal糖脂。
[0053] 在某些实施方案中，免疫治疗剂为β-ManCer，其包含鞘氨醇部分和脂肪酸部分，所述脂肪酸部分包含直链或支链的、饱和或不饱和的具有约8个至约49个碳原子的脂肪族
烃基。在一些相关的实施方案中，脂肪酸部分包含直链或支链的、饱和或不饱和的具有约8
个至约15个碳原子的脂肪族烃基。在另一些相关的实施方案中，脂肪酸部分包含直链或支
链的、饱和或不饱和的具有约18个至约30个碳原子的脂肪族烃基。所述β-ManCer包含
以下结构：
烃基。在一些相关的实施方案中，脂肪酸部分包含直链或支链的、饱和或不饱和的具有约8
个至约15个碳原子的脂肪族烃基。在另一些相关的实施方案中，脂肪酸部分包含直链或支
链的、饱和或不饱和的具有约18个至约30个碳原子的脂肪族烃基。所述β-ManCer包含
以下结构：
[0054]
[0055] 在上述实施方案中，所述免疫治疗剂增强治疗剂的疗效。例如，所述免疫治疗剂进一步降低肿瘤的生长或进一步使肿瘤缩小。
[0056] 在一些实施方案中，在施用治疗剂和细胞内渗透增强剂之后施用免疫治疗剂。在另一些实施方案中，在第一次施用治疗剂和细胞内渗透增强剂的同时施用免疫治疗剂。
[0057] 在一些实施方案中，局部、区域或全身性地施用免疫治疗剂。例如，可腹膜内施用免疫治疗剂。也可瘤内施用免疫治疗剂。
[0058] 在上述任意方面和实施方案中，可使所述治疗剂与所述细胞内渗透增强剂偶联。
[0060] 在上述任意方面和实施方案中，治疗剂、细胞内渗透增强剂或免疫治疗剂的施用可借助于成像系统(例如X射线计算机断层摄影术(CT)、荧光透视检查(fluoroscopy)、磁
共振成像(MRI)、超声或正电子发射断层摄影术(PET)/计算机断层摄影术(CT))进行。
共振成像(MRI)、超声或正电子发射断层摄影术(PET)/计算机断层摄影术(CT))进行。
[0061] 在另一些方面中，本发明包括以下方法：采用选自以下的成像系统对一种或更多种肿瘤进行成像：X射线计算机断层摄影术(CT)、荧光透视检查、磁共振成像(MRI)、超声和
正电子发射断层摄影术(PET)/计算机断层摄影术(CT)；测定所述一种或更多种肿瘤的体
积；并且基于所测定的肿瘤体积来计算治疗剂和细胞内渗透增强剂之治疗有效的肿瘤特异
性剂量。在某些实施方案中，可向一种或更多种肿瘤中的每一种或一些瘤内共施用所对于
该肿瘤计算出的治疗剂和细胞内渗透增强剂之治疗有效的肿瘤特异性剂量。
正电子发射断层摄影术(PET)/计算机断层摄影术(CT)；测定所述一种或更多种肿瘤的体
积；并且基于所测定的肿瘤体积来计算治疗剂和细胞内渗透增强剂之治疗有效的肿瘤特异
性剂量。在某些实施方案中，可向一种或更多种肿瘤中的每一种或一些瘤内共施用所对于
该肿瘤计算出的治疗剂和细胞内渗透增强剂之治疗有效的肿瘤特异性剂量。
[0063] 本发明的特征还在于用有效量的细胞内渗透增强剂治疗有此需要之对象(例如，具有肿瘤的对象)的方法。
[0064] 在一些方面中，本发明提供用于破坏对象(例如具有肿瘤的对象)内癌细胞的方法。在一些实施方案中，所述方法包括施用有效量的细胞内渗透增强剂。
[0065] 在某些方面中，本发明提供用于治疗对象中肿瘤的方法。在一些实施方案中，所述方法包括施用有效量的细胞内渗透增强剂。
[0066] 在某些方面中，本发明提供用于抑制对象中肿瘤生长的方法。在一些实施方案中，所述方法包括施用有效量的细胞内渗透增强剂。
[0067] 在上述任意方面和实施方案中，可将所述细胞内渗透增强剂局部或区域性地施用至所述对象。
[0068] 在一些实施方案中，肿瘤为实体瘤。在一些实施方案中，肿瘤已经转移。
[0069] 在一些实施方案中，肿瘤为癌或肉瘤。在一些相关的实施方案中，肿瘤为皮肤、骨、肌肉、乳腺、口腔、器官、肾、肝、肺、胆囊、胰 腺、脑、食道、膀胱、大肠、小肠、脾、胃、前列腺、睾丸、卵巢或子宫的癌或肉瘤。在某些实施方案中，肿瘤为胰腺的癌或肉瘤。
[0070] 在某些实施方案中，瘤内施用细胞内渗透增强剂。
[0071] 在上述任意方面和实施方案中，所述方法可降低肿瘤的生长、使肿瘤缩小或根除肿瘤。例如，肿瘤质量不增加。在某些实施方案中，与其初始质量相比，肿瘤缩小10％、25％、
50％、75％、85％、90％、95％或99％或更多(或其间任意数字)。
50％、75％、85％、90％、95％或99％或更多(或其间任意数字)。
[0072] 在上述任意方面和实施方案中，所述方法可预防肿瘤转移。
[0073] 在上述任意方面和实施方案中，可基于肿瘤的体积和类型来选择细胞内渗透增强剂的有效量。
[0074] 在一些实施方案中，所述方法包括在第一天施用细胞内渗透增强剂并在随后的一天或更多天重复施用。在一些相关的实施方案中，所述第一天与随后的一天或更多天相隔
1天至约3周。
1天至约3周。
[0075] 在上述任意方面和实施方案中，所述细胞内渗透增强剂可为增强治疗性化合物向细胞内之被动运输的化合物。
[0076] 在一些实施方案中，细胞内渗透增强剂为官能化酮酸、6-氧代-6-苯基己酸、8-氧代-8-苯基辛酸、8-(2，5-二氯苯基)-8-氧代辛酸、官能化酮酸酯或醛、经修饰的氨基酸、经修饰的氨基酸、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基辛酸、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基癸酸、
N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸、N-[4-(4-氯-2羟基苯甲酰基)氨基1丁酸、2-乙基己
基2-羟基苯甲酸酯、5-环己基-5-氧代戊酸、6-环己基-6-氧代己酸、7-环己基-7-氧代
庚酸、8-环己基-8-氧代辛酸、4-环戊基-4-氧代丁酸、5-环戊基-5-氧代戊酸、6-环戊
基-6-氧代己酸、7-环戊基-7-氧代庚酸、8-环戊基-8-氧代辛酸、4-环丁基-4-氧代丁酸、
5-环丁基-5-氧代戊酸、6-环丁基-6-氧代己酸、7-环丁基-7-氧代庚酸、8-环丁基-8-氧
代辛酸、4-环丙基-4-氧代丁酸、5-环丙基-5-氧代戊酸、6-环丙基-6-氧代己酸、7-环丙
基-7-氧代庚酸、8-环丙基-8-氧代辛酸、8-[(3-甲基环己基)氧基]辛酸、7-[(3-甲基
环己基)氧基]庚酸、6-[(3-甲基环己基)氧基]己酸、5-[(3-甲基环己基)氧基]戊酸、
4-[(3-甲基环己基)氧基]丁酸、3-[(3-甲基环己基)氧基]丙酸、辛水杨酯、哌嗪二酮、皂
角苷、酰基肉碱、烷酰基胆碱、牛磺二氢梭链孢酸酯、亚砜、 唑烷酮、吡咯烷酮、醇或烷醇、苯甲酸、乙二醇、表面活性剂、萜类或其功能上有效的盐、衍生物或组合。
N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸、N-[4-(4-氯-2羟基苯甲酰基)氨基1丁酸、2-乙基己
基2-羟基苯甲酸酯、5-环己基-5-氧代戊酸、6-环己基-6-氧代己酸、7-环己基-7-氧代
庚酸、8-环己基-8-氧代辛酸、4-环戊基-4-氧代丁酸、5-环戊基-5-氧代戊酸、6-环戊
基-6-氧代己酸、7-环戊基-7-氧代庚酸、8-环戊基-8-氧代辛酸、4-环丁基-4-氧代丁酸、
5-环丁基-5-氧代戊酸、6-环丁基-6-氧代己酸、7-环丁基-7-氧代庚酸、8-环丁基-8-氧
代辛酸、4-环丙基-4-氧代丁酸、5-环丙基-5-氧代戊酸、6-环丙基-6-氧代己酸、7-环丙
基-7-氧代庚酸、8-环丙基-8-氧代辛酸、8-[(3-甲基环己基)氧基]辛酸、7-[(3-甲基
环己基)氧基]庚酸、6-[(3-甲基环己基)氧基]己酸、5-[(3-甲基环己基)氧基]戊酸、
4-[(3-甲基环己基)氧基]丁酸、3-[(3-甲基环己基)氧基]丙酸、辛水杨酯、哌嗪二酮、皂
角苷、酰基肉碱、烷酰基胆碱、牛磺二氢梭链孢酸酯、亚砜、 唑烷酮、吡咯烷酮、醇或烷醇、苯甲酸、乙二醇、表面活性剂、萜类或其功能上有效的盐、衍生物或组合。
[0077] 在一些实施方案中，细胞内渗透增强剂为6-氧代-6-苯基己酸、8-环己基-8-氧代辛酸、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基辛酸或者其功能上有效的盐或衍生物。
[0078] 在上述任意方面和实施方案中，所述对象可为哺乳动物(例如，人、狗、猫、马、牛、绵羊、山羊、猪、小鼠、大鼠、豚鼠或猴)。
[0079] 本发明的特征还在于用于实施本文所述方法的药物组合物。在一些实施方案中，使所述组合物最优化以用于瘤内施用。在另一些实施方案中，瘤内共施用细胞内渗透增强
剂和治疗剂。
剂和治疗剂。
[0080] 这些和另一些实施方案由以下详细描述公开，或因以下详细描述而变得明显，并被以下详细描述所涵盖。
[0081] 术语的定义和使用
[0082] 通过参考本发明的以下详细描述和其所包括的实施例，可更容易地理解本发明。在公开和描述本发明方法和技术之前，应理解本发明并不限于特定的分析或合成方法，因
为其当然可以变化。还应理解本文所用术语的目的仅在于描述具体实施方案而非旨在进行
限制。除非另有限定，否则本文所用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域中普通技
术人员通常理解的含义。
为其当然可以变化。还应理解本文所用术语的目的仅在于描述具体实施方案而非旨在进行
限制。除非另有限定，否则本文所用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域中普通技
术人员通常理解的含义。
[0083] “药剂”或“治疗剂”意指任何小分子化合物、抗体、核酸分子或多肽或其片段。
[0084] “改善”意指减小、抑制、削弱、减少、停止或稳定疾病或其症状的发展或进展。
[0085] “类似物”意指不相同但是具有类似功能或结构特征的分子。例如，多肽类似物保留了相应天然多肽的生物学活性，但是相对于天然多肽具有增强类似物之功能的某些生化
修饰。这样的生化修饰可提高类似物的蛋白酶抗性、膜渗透性或半衰期而不改变例如配体
结合。类似物可包括非天然氨基酸。
修饰。这样的生化修饰可提高类似物的蛋白酶抗性、膜渗透性或半衰期而不改变例如配体
结合。类似物可包括非天然氨基酸。
[0086] 本文所用的“干扰RNA”是指能够通过介导RNA干扰来直接或间接(即转变后)抑制或下调基因表达的任意双链或单链RNA序列。干扰RNA包括但不限于小干扰
RNA(“siRNA”)和小发夹RNA(“shRNA”)。“RNA干扰”是指选择性降解序列匹配的信使
RNA转录本。
RNA(“siRNA”)和小发夹RNA(“shRNA”)。“RNA干扰”是指选择性降解序列匹配的信使
RNA转录本。
[0087] 本文所用的“shRNA”(小发夹RNA)是指包含反义区、环部分和有义区的RNA分子，其中所述有义区具有互补核苷酸，其碱基对与反义区形成双链茎。在转录后的加工之后，小
发夹RNA通过酶Dicer(其是RNase III家族的一员)介导的切割事件转变为小干扰RNA。
发夹RNA通过酶Dicer(其是RNase III家族的一员)介导的切割事件转变为小干扰RNA。
[0088] 本文所用的“RNAi”(RAN干扰)是指通过抑制具有序列同源性之基因表达的小双链RNA分子引发的转录后沉默机制。
[0089] 本文所用的“抗肿瘤疗法”是指减少肿瘤生长或转移的任何疗法，包括外科手术、放射疗法和/或化学疗法。
[0090] 本文所用“与对照相比改变”的样本或对象应理解为具有在统计学上不同于正常、未处理或对照样品之所检测的分析或诊断或治疗指标的水平。对照样品包括例如培养的细
胞、一只或更多只实验室测试动物或者一个或更多个人对象。用来选择和测试对照样品的
方法在本领域技术人员的能力范围内。分析物质可以是由细胞或有机体特征性表达或产生
的天然物质(例如，抗体、病原肽或颗粒等)或者为由报道构建体(例如β-半乳糖苷酶或
荧光素酶)产生的物质。根据用于检测的方法，所述改变的量和测量可不同。确定统计学
显著性在本领域技术人员的能力范围之内。
胞、一只或更多只实验室测试动物或者一个或更多个人对象。用来选择和测试对照样品的
方法在本领域技术人员的能力范围内。分析物质可以是由细胞或有机体特征性表达或产生
的天然物质(例如，抗体、病原肽或颗粒等)或者为由报道构建体(例如β-半乳糖苷酶或
荧光素酶)产生的物质。根据用于检测的方法，所述改变的量和测量可不同。确定统计学
显著性在本领域技术人员的能力范围之内。
[0091] 本文所用术语“共同施用”或“共施用”等是指同时或大约同时施用两种或更多种药剂(例如治疗剂与渗透增强剂)、化合物、疗法等的行为。施用本发明不同药剂(例如化
学治疗剂、细胞内渗透增强剂或免疫治疗剂)的次序或顺序可以变化并且不限于任何特定
顺序。共施用也可指其中两种或更多种药剂施用至身体不同区域或经由不同递送方案施用
的情况，例如其中全身性施用第一药剂并且瘤内施用第二药剂，或者其中瘤内施用第一药
剂并且将第二药剂全身性施用至血液或接近肿瘤施用。共施用也可指经由相同递送方案施
用两种或更多种药剂，例如其中瘤内施用第一药剂并且瘤内施用第二药剂。
学治疗剂、细胞内渗透增强剂或免疫治疗剂)的次序或顺序可以变化并且不限于任何特定
顺序。共施用也可指其中两种或更多种药剂施用至身体不同区域或经由不同递送方案施用
的情况，例如其中全身性施用第一药剂并且瘤内施用第二药剂，或者其中瘤内施用第一药
剂并且将第二药剂全身性施用至血液或接近肿瘤施用。共施用也可指经由相同递送方案施
用两种或更多种药剂，例如其中瘤内施用第一药剂并且瘤内施用第二药剂。
[0092] 本文所用术语“包括”、“包含”、“含有”和“具有”等为如美国专利法所限定的开放式并且可意指“包括”、“包含”等；“基本由......组成”或“本质上由......组成”同样具有美国专利法所述的含义并且该术语是开放式的，允许存在未指出的内容，只要其基本或新特征并不因存在未指出的内容而改变即可，但是不包括现有技术的实施方案。
[0093] 本文的“与细胞接触”理解为向细胞(例如，待治疗的离体培养细胞或动物中的细胞)提供药剂以使所述药剂可与所述细胞(例如待治疗细胞)相互作用，潜在地被细胞吸
收并且对细胞起作用。药剂(例如佐剂)可直接递送至细胞(例如，通过向培养基添加药
剂或者通过注射入目的细胞、组织或肿瘤)或者通过表面或肠胃外途径施用来递送至有机
体以通过血管、淋巴或其他手段递送至细胞。本领域技术人员将易于理解向对象施用治疗
剂包括使所述治疗剂与所述对象的细胞、肿瘤或组织接触。
收并且对细胞起作用。药剂(例如佐剂)可直接递送至细胞(例如，通过向培养基添加药
剂或者通过注射入目的细胞、组织或肿瘤)或者通过表面或肠胃外途径施用来递送至有机
体以通过血管、淋巴或其他手段递送至细胞。本领域技术人员将易于理解向对象施用治疗
剂包括使所述治疗剂与所述对象的细胞、肿瘤或组织接触。
[0094] 对于两种或更多种被“偶联”在一起的药剂，本文所用术语“偶联”是指两种或更多种药剂之间的共价或以其他方式的稳定缔合。例如，治疗剂可以经由共价键、共价连接的
接头部分或非共价地通过离子相互作用或氢键来与细胞内渗透增强剂相偶联。偶联在一起
的一种或更多种药剂基本保留其相同的独立功能和特征。例如，当治疗剂与另一种药剂偶
联时，其可保留其相同的活性，如同其独立存在一样。
接头部分或非共价地通过离子相互作用或氢键来与细胞内渗透增强剂相偶联。偶联在一起
的一种或更多种药剂基本保留其相同的独立功能和特征。例如，当治疗剂与另一种药剂偶
联时，其可保留其相同的活性，如同其独立存在一样。
[0095] “周期”或“药物周期”意指在限定时间段内重复给药的施用，其范围可为数分钟至数小时至数天至数周至数月或甚至数年。
[0096] “细胞因子”意指局部作用以及调节个体免疫应答的激素。
[0097] 本文所用“细胞毒剂”是指能够破坏细胞(优选分裂中的细胞，例如癌细胞)的任何药剂。
[0098] 本文所用“检测”、“探测”等应理解为用于确定样品的一个或更多个特征所进行的测定，例如鉴定待检测分析物的存在、不存在或量。例如，检测可包括鉴定样品中的特定分析物或样品中药剂的活性。检测可包括通过PCR、免疫测定(例如ELISA)、显微术、病原攻
击等来确定核酸、蛋白质(例如抗体、细胞因子等)的存在。样品中所检测之分析物的量或
活性可以没有或者低于测定或方法的检测水平。
击等来确定核酸、蛋白质(例如抗体、细胞因子等)的存在。样品中所检测之分析物的量或
活性可以没有或者低于测定或方法的检测水平。
[0099] “疾病”意指破坏或干扰细胞、组织或器官正常功能的任何病症或障碍。一种示例性疾病为癌症。
[0100] 本文所用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学上有效量”是指足以治疗病症(例如癌症)的药剂或化合物的量。在一些实施方案中，结果是降低和/或缓解病症的体征、症状或病因或任何其他期望的生物学系统的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供在
临床上显著降低病症所需的包含本文所公开之化合物的组合物的量。本发明药剂或药剂组
合的“有效量”或治疗有效量还可以是对明显缩小或破坏肿瘤有效或者允许其外科手术移
除的量或剂量。在任意个体的情况下，使用任何适当的技术(例如剂量递增研究)来确定
适当的“有效”量并且其将取决于医师的判断。然而，本领域技术人员可容易地确定适当剂
量范围。
临床上显著降低病症所需的包含本文所公开之化合物的组合物的量。本发明药剂或药剂组
合的“有效量”或治疗有效量还可以是对明显缩小或破坏肿瘤有效或者允许其外科手术移
除的量或剂量。在任意个体的情况下，使用任何适当的技术(例如剂量递增研究)来确定
适当的“有效”量并且其将取决于医师的判断。然而，本领域技术人员可容易地确定适当剂
量范围。
[0101] 可能需要多于一剂量来提供有效剂量。应理解对一个群体有效的剂量对所有群体可能足够或可能不足。因此，在治疗剂的施用方面，当以临床适当的方式施用时，治疗剂“有效针对”疾病或病症导致对象至少统计学上显著比例的有益效果，例如预防疾病发作、改善
症状、治愈、减少疾病的体征或症状、延长寿命、改善生活质量或者与熟悉治疗具体类型疾
病或病症的医生普遍认为积极的其他效果。
症状、治愈、减少疾病的体征或症状、延长寿命、改善生活质量或者与熟悉治疗具体类型疾
病或病症的医生普遍认为积极的其他效果。
[0102] “增强”意指正改变至少10％、25％、50％、75％、100％或其间的任意数字。
[0103] 本文所用术语“生长”涉及包括被认为代表异常增殖之细胞质量的任何组织或器官。这样的生长可以是癌、非癌、恶性或非恶性的。如果生长包含癌症，则其可以为肿瘤。这样的肿瘤可以为实体瘤或非实体瘤。
[0104] 本文所用“免疫测定”是基于至少一种抗体与抗原特异性结合的检测方法，例如，ELISA、RIA、western印迹等。
[0105] 本文所用“免疫原性”、“免疫原性的”等是指可促进至少一种有机体中免疫应答(例如基于抗体的或细胞介导的免疫应答)的物质。
[0106] “免疫原性组合物”意指包含能够诱导或调节对象免疫应答之分子的组合物。这样的免疫应答可以为预防性或治疗性免疫应答。在一些实施方案中，免疫原性组合物为疫苗
或T细胞激动剂。
或T细胞激动剂。
[0107] 本文所用术语“免疫治疗剂”是指能够调节宿主免疫系统的任何药剂、化合物或生物剂。例如，免疫治疗剂能够引起针对肿瘤细胞之免疫系统的刺激。
[0108] 本文所用“诱导免疫”意指产生针对抗原的任何免疫应答。在一些实施方案中，通过针对感染物的抗体来介导由脊椎动物(例如人)所表现出的免疫，其预防或改善感染或
者减少其至少一种症状。本发明的免疫原性组合物可刺激产生例如中和感染物、阻碍感染
物进入细胞、阻碍感染物复制和/或保护宿主细胞免于感染和破坏的抗体。该术语还可指
脊椎动物(例如人)表现的由针对感染物之T淋巴细胞和/或其他白细胞介导的免疫应答，
其预防或改善感染或者减少其至少一种症状。
者减少其至少一种症状。本发明的免疫原性组合物可刺激产生例如中和感染物、阻碍感染
物进入细胞、阻碍感染物复制和/或保护宿主细胞免于感染和破坏的抗体。该术语还可指
脊椎动物(例如人)表现的由针对感染物之T淋巴细胞和/或其他白细胞介导的免疫应答，
其预防或改善感染或者减少其至少一种症状。
[0109] 本文所用术语“进入”是指分子成功渗透通过细胞膜或到细胞膜内。例如，可以在某些条件下将病毒载体引入实体瘤细胞以转染肿瘤细胞。在另一个实例中，可以在某些条
件下将糖脂引入实体瘤细胞以使糖脂插入细胞的磷脂双层膜中。在又一个实例中，可以在
某些条件下将抗原或编码抗原的载体引入实体瘤细胞以使糖脂插入细胞的磷脂双层膜中。
件下将糖脂引入实体瘤细胞以使糖脂插入细胞的磷脂双层膜中。在又一个实例中，可以在
某些条件下将抗原或编码抗原的载体引入实体瘤细胞以使糖脂插入细胞的磷脂双层膜中。
[0110] 本文所用术语“细胞内渗透增强剂”是指提高治疗剂通过细胞膜(例如实体瘤细胞)并因此能够使细胞内环境的内容物(例如，蛋白质、DNA、细胞机器(cellular
machinery))暴露于治疗剂的化合物、分子、物质等。
machinery))暴露于治疗剂的化合物、分子、物质等。
[0111] 本文所用术语“分离的”是指经历实验室纯化过程的任何组合物、分子或混合物，所述实验室纯化过程包括但不限于提取、离心、色谱分离(即例如，薄层色谱法或高效液相
色谱法)。通常这样的纯化过程基于物理、化学或电势性质提供分离的组合物、分子或混合
物。根据过程的选择，经分离的组合物、分子或混合物可包含具有类似化学性质的其他组合
物、化合物或混合物。例如，经分离的组合物、分子或混合物可包含1％至20％、1％至10％
或1％至5％的具有类似化学性质的组合物或混合物。在一个实施方案中，经分离的组合物
或混合物包含不含胆固醇和磷脂的糖脂混合物。在一个实施方案中，经分离的组合物或混
合物包含具有5至15个糖苷键的糖脂。
色谱法)。通常这样的纯化过程基于物理、化学或电势性质提供分离的组合物、分子或混合
物。根据过程的选择，经分离的组合物、分子或混合物可包含具有类似化学性质的其他组合
物、化合物或混合物。例如，经分离的组合物、分子或混合物可包含1％至20％、1％至10％
或1％至5％的具有类似化学性质的组合物或混合物。在一个实施方案中，经分离的组合物
或混合物包含不含胆固醇和磷脂的糖脂混合物。在一个实施方案中，经分离的组合物或混
合物包含具有5至15个糖苷键的糖脂。
[0112] 当局部施用或共施用一种或更多种治疗剂时，本文所用术语“局部”或“局部地”是指将治疗剂递送至接近或相邻肿瘤部位、与肿瘤部位邻近或直接相邻、在肿瘤周边或与肿瘤接触、或者瘤内或肿瘤内部的身体部位。瘤内治疗剂的递送也可称为“瘤内”施用。局部
施用通常不包括全身性施用途径。
施用通常不包括全身性施用途径。
[0113] 本文所用术语“不可切除的”是指不能通过外科手术移除的器官或身体结构的任何部分。例如，“不可切除的肿瘤”可以是通过常规外科手术技术无法在身体上到达的肿瘤
或其移除无法改善患者的总体癌症疾病的肿瘤。
或其移除无法改善患者的总体癌症疾病的肿瘤。
[0114] 本文使用的“核酸”，如用于递送至细胞的核酸，以其在本领域中的通常含义理解为多核苷酸或寡核苷酸，其是指至少两个碱基-糖-磷酸组合的链。核苷酸为核酸聚合物
的单体单元。该术语包括脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)，其为寡核苷酸信使RNA、
反义、质粒DNA、质粒DNA的部分、来源于病毒的遗传物质等的形式。多核苷酸包括至少两个
单体的核酸。反义多核苷酸为干扰DNA或RNA功能的核酸。siRNA或shRNA为这样的双链
RNA，其例如通过对其所靶向的细胞核酸(例如mRNA、微RNA等)进行修饰剪接或加工来促
进其降解，从而抑制或破坏活性或翻译。本文所用siRNA和shRNA包括可调节与双链核酸
的至少一条链杂交之RNA的稳定性、翻译或剪接的任何双链RNA分子。RNA在本领域中是公
知的，参见例如专利公开WO02/44321、WO/2003/099298、US 20050277610、US 20050244858；
以及美国专利7,297,786、7,560,438和7,056,704，其全部通过引用并入本文。应理解本
文所用核酸包括非天然核酸(在自然界不存在)，例如：天然核苷酸的衍生物，如磷酸硫代
硫酸酯(phosphothionate)或肽核酸(例如以上刚刚述及的专利和申请所述的那些)。可
将核酸递送至细胞以产生治疗性细胞改变。用于治疗目的递送核酸或其他遗传物质为基因
治疗。核酸可表达蛋白质或多肽，例如在细胞或对象中缺失或非功能性的蛋白质。核酸可
以为单链或双链，可以是有义或反义的，并且在病毒载体的情形下可以作为裸露DNA(naked
DNA)与药剂组合(例如转染剂)而递送至细胞以促进细胞摄取核酸等。核酸可以靶向于
对细胞而言内源的核酸(mRNA或微RNA)或异源的核酸(例如来自病原体的核酸，如病毒基
因)。核酸的递送意指将核酸从对象外转移至对象细胞的外细胞膜内。
的单体单元。该术语包括脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)，其为寡核苷酸信使RNA、
反义、质粒DNA、质粒DNA的部分、来源于病毒的遗传物质等的形式。多核苷酸包括至少两个
单体的核酸。反义多核苷酸为干扰DNA或RNA功能的核酸。siRNA或shRNA为这样的双链
RNA，其例如通过对其所靶向的细胞核酸(例如mRNA、微RNA等)进行修饰剪接或加工来促
进其降解，从而抑制或破坏活性或翻译。本文所用siRNA和shRNA包括可调节与双链核酸
的至少一条链杂交之RNA的稳定性、翻译或剪接的任何双链RNA分子。RNA在本领域中是公
知的，参见例如专利公开WO02/44321、WO/2003/099298、US 20050277610、US 20050244858；
以及美国专利7,297,786、7,560,438和7,056,704，其全部通过引用并入本文。应理解本
文所用核酸包括非天然核酸(在自然界不存在)，例如：天然核苷酸的衍生物，如磷酸硫代
硫酸酯(phosphothionate)或肽核酸(例如以上刚刚述及的专利和申请所述的那些)。可
将核酸递送至细胞以产生治疗性细胞改变。用于治疗目的递送核酸或其他遗传物质为基因
治疗。核酸可表达蛋白质或多肽，例如在细胞或对象中缺失或非功能性的蛋白质。核酸可
以为单链或双链，可以是有义或反义的，并且在病毒载体的情形下可以作为裸露DNA(naked
DNA)与药剂组合(例如转染剂)而递送至细胞以促进细胞摄取核酸等。核酸可以靶向于
对细胞而言内源的核酸(mRNA或微RNA)或异源的核酸(例如来自病原体的核酸，如病毒基
因)。核酸的递送意指将核酸从对象外转移至对象细胞的外细胞膜内。
[0115] 在本文中，“获得”应理解为制造、购买、合成、分离、纯化或以其他方式得到。
[0116] 本文所用术语“可药用”是指不消除本文所述化合物之生物学活性或性质并且相对无毒的物质(例如载体或稀释剂)(即将所述物质施用至个体而不引起不期望的生物学
效应或以有害的方式与包含在其中的组合物的任何组分相互作用)。
效应或以有害的方式与包含在其中的组合物的任何组分相互作用)。
[0117] 短语“可药用载体、赋形剂或稀释剂”是本领域公知的并且包括适于将本发明化合物施用至哺乳动物的可药用物质、组合物或载剂。本文所用术语“可药用”意指经联邦或州
政府管理部门批准，或在美国药典、欧洲药典或其它公认的用于哺乳动物(例如人)的药典
中所列出的。
政府管理部门批准，或在美国药典、欧洲药典或其它公认的用于哺乳动物(例如人)的药典
中所列出的。
[0118] 本文所用术语“药学有效方案”是指用于施用一种或更多种治疗剂的系统方案，其包括这样一些方面，例如基于肿瘤类型、位置或大小的治疗剂类型、治疗剂浓度、瘤内增强
剂浓度、量或水平、时间选择和重复以及药物施用过程期间在其中作出的任何改变，当施用
时这对于治疗肿瘤和/或其转移是有效的。这样的考虑取决于医师的判断并且可容易地由
本领域技术人员决定。
剂浓度、量或水平、时间选择和重复以及药物施用过程期间在其中作出的任何改变，当施用
时这对于治疗肿瘤和/或其转移是有效的。这样的考虑取决于医师的判断并且可容易地由
本领域技术人员决定。
[0119] 本文所用术语“增殖性病症”是指其中细胞群的生长超过周围细胞的生长并且与周围细胞的生长不协调的病症。在某些实例中，增殖性病症导致形成肿瘤。在一些实施方
案中，肿瘤为良性、恶化前或恶性的。在一些实施方案中，增殖性病症为胰腺癌。在一些实
施方案中，增殖性病症为胰腺的恶化前生长。
案中，肿瘤为良性、恶化前或恶性的。在一些实施方案中，增殖性病症为胰腺癌。在一些实
施方案中，增殖性病症为胰腺的恶化前生长。
[0120] 本文所用“多肽”或“肽”应理解为由共价键(例如肽键)连接的两个或更多个独立选择的天然或非天然氨基酸。肽可包含由肽键连接的2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、
14、15、16、17、18、19、20个或者更多个天然或非天然氨基酸。本文所述多肽包括全长蛋白质(例如完全加工的蛋白质)以及较短的氨基酸序列(例如天然蛋白质片段或合成多肽片
段)。
14、15、16、17、18、19、20个或者更多个天然或非天然氨基酸。本文所述多肽包括全长蛋白质(例如完全加工的蛋白质)以及较短的氨基酸序列(例如天然蛋白质片段或合成多肽片
段)。
[0121] 应理解本文提供的范围为范围内所有值的简写。例如，应理解1至50的范围包括来自由以下组成的组的任意数字、数字组合或子范围(sub-range)：1、2、3、4、5、6、7、8、
9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、
35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50，以及介于前述整数之间的所有小数数值，例如1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8和1.9。关于子范围，特别预期了从范围每个端点延伸的“嵌套子范围”。例如示例性范围1至50的嵌套子范围可包括一个方向
上的1至10、1至20、1至30和1至40，或者另一个方向上的50至40、50至30、50至20和
50至10。
9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、
35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50，以及介于前述整数之间的所有小数数值，例如1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8和1.9。关于子范围，特别预期了从范围每个端点延伸的“嵌套子范围”。例如示例性范围1至50的嵌套子范围可包括一个方向
上的1至10、1至20、1至30和1至40，或者另一个方向上的50至40、50至30、50至20和
50至10。
[0122] “降低”意指负改变至少10％、25％、50％、75％、100％或其间任何数字。
[0123] “参照”意指标准或对照条件。
[0124] 本文所用术语“方案”是指表征如何施用药物或药剂的多个参数，包括剂量水平、时间选择和迭代(iteration)以及不同药物或药剂彼此之间的比。术语“药学有效方案”
是指提供期望治疗结果或效果的特定方案，包括明显缩小和/或破坏肿瘤或从其转移的细
胞。术语“迭代”是指重复施用一种或更多种药剂的组的一般概念。例如，可以在第一天以
剂量Z给予(同时或大约同时并以任意顺序共施用)患者药物X和药物Y的组合。然后可
在第二天以剂量Z或另一种剂量再次施用(同时或大约同时并以任意顺序共施用)药物X
和药物Y。第一天和第二天之间的时间可以为1天或多至数天的任意天或一周或数周或数
月。迭代施用还可发生于同一天，由特定分钟数(例如10分钟、20分钟、30分钟或更多)
或小时数(例如1小时、2小时、4小时、6小时、12小时)隔开。可以由使用标准实践的本
领域普通技术人员(例如处方医生)来确定有效给药方案。
是指提供期望治疗结果或效果的特定方案，包括明显缩小和/或破坏肿瘤或从其转移的细
胞。术语“迭代”是指重复施用一种或更多种药剂的组的一般概念。例如，可以在第一天以
剂量Z给予(同时或大约同时并以任意顺序共施用)患者药物X和药物Y的组合。然后可
在第二天以剂量Z或另一种剂量再次施用(同时或大约同时并以任意顺序共施用)药物X
和药物Y。第一天和第二天之间的时间可以为1天或多至数天的任意天或一周或数周或数
月。迭代施用还可发生于同一天，由特定分钟数(例如10分钟、20分钟、30分钟或更多)
或小时数(例如1小时、2小时、4小时、6小时、12小时)隔开。可以由使用标准实践的本
领域普通技术人员(例如处方医生)来确定有效给药方案。
[0125] 本文所用“样品”是指从其环境分离的生物材料(例如来自动物的血液或组织，细胞或来自组织培养物的条件培养基)。在一些实施方案中，推测样品包含或已知包含分析
物，例如感染物或目的蛋白质(例如抗体、细胞因子等)。样品还可以为组织或体液的部分
纯化级分。参照样品可以为来自不具有疾病或病症体液的供体或来自具有疾病或病症之对
象的正常组织或未治疗对象(例如未经疫苗治疗的对象)的“正常”样品。还可以在用药
剂接触细胞或对象或者在待测试的治疗性干预前于“零时间点”采集参照样品。
物，例如感染物或目的蛋白质(例如抗体、细胞因子等)。样品还可以为组织或体液的部分
纯化级分。参照样品可以为来自不具有疾病或病症体液的供体或来自具有疾病或病症之对
象的正常组织或未治疗对象(例如未经疫苗治疗的对象)的“正常”样品。还可以在用药
剂接触细胞或对象或者在待测试的治疗性干预前于“零时间点”采集参照样品。
[0128] “特异性结合”意指识别并与靶标(例如多肽、细胞等)结合，但是其基本上不识别并结合样品(例如生物样品)中的其他分子。
[0129] 本文所用术语“对象”是指能够发展出实体瘤的任何有机体。这样的有机体包括但不限于人、狗、猫、马、牛、绵羊、山羊、小鼠、大鼠、豚鼠、猴、鸟类、爬行动物等。
[0130] 本文所用术语“明显缩小或破坏”是指肿瘤的尺寸和/或质量已减小或已被完全根除或杀伤。在肿瘤缩小的情况下，肿瘤可缩小至少约10％、或约25％、或约50％、或约
75％、或约85％、或约90％、或约95％、或99％或更多或其间任意数字。在一些实施方案
中，缩小使不宜手术的肿瘤足以容许切除(如果期望的话)。明显缩小的概念也可称为“退
化”，其是指身体生长(例如肿瘤)的减少。这样的减少可通过所测量参数(例如但不限于
直径、质量(即重量)或体积)的降低来确定。该减少决不表示尺寸完全减小，仅表示所测
量参数在数量上小于先前的测定。
75％、或约85％、或约90％、或约95％、或99％或更多或其间任意数字。在一些实施方案
中，缩小使不宜手术的肿瘤足以容许切除(如果期望的话)。明显缩小的概念也可称为“退
化”，其是指身体生长(例如肿瘤)的减少。这样的减少可通过所测量参数(例如但不限于
直径、质量(即重量)或体积)的降低来确定。该减少决不表示尺寸完全减小，仅表示所测
量参数在数量上小于先前的测定。
[0131] 在“明显破坏”肿瘤的情况下，该术语可指基本上根除实际肿瘤细胞或者其可指基本上杀伤肿瘤细胞，但是细胞并未被移除或根除而是作为死亡细胞和/或组织保留在体
内。在明显根除的情况下，所述概念是指身体生长物(例如实体瘤)之完全的细胞破坏。这
样的破坏可包括细胞内的凋亡和/或巨噬细胞吞噬而使得身体生长物被完全消化并从身
体除去。
内。在明显根除的情况下，所述概念是指身体生长物(例如实体瘤)之完全的细胞破坏。这
样的破坏可包括细胞内的凋亡和/或巨噬细胞吞噬而使得身体生长物被完全消化并从身
体除去。
[0132] “患有或怀疑患有”特定疾病、病症或综合征的对象具有足够多的风险因子或呈现疾病、病症或综合征之体征或症状的足够数目或组合，使得有能力的个体将诊断出或怀疑
所述对象患有疾病、病症或综合征。用于鉴定对象患有或怀疑患有癌症的方法在本领域技
术人员的能力范围内。患有和怀疑患有特定疾病、病症或综合征的对象不一定为两个不同
的组。
所述对象患有疾病、病症或综合征。用于鉴定对象患有或怀疑患有癌症的方法在本领域技
术人员的能力范围内。患有和怀疑患有特定疾病、病症或综合征的对象不一定为两个不同
的组。
[0133] 本文所用“易于”或“倾向于”或“易患”特定疾病或病症等是指基于遗传、环境、健康和/或其他风险因子的个体比普通群体更可能产生疾病或病症。产生疾病之可能性的增加可以为增加约10％、20％、50％、100％、150％、200％或更多。
[0134] 本文所用术语“靶向部分”是能够增强治疗剂或本发明其他药剂(例如细胞内渗透增强剂或免疫治疗剂)靶向、结合至或进入本发明靶细胞(例如癌肿瘤细胞)之能力的
部分。在某些实施方案中，靶向部分为多肽、碳水化合物或脂质。任选地，靶向部分为抗体、抗体片段或纳米体。示例性靶向部分包括肿瘤靶向部分，例如促生长素抑制素(sst2)、铃蟾
肽/GRP、黄体生成素释放激素(LHRH)、神经肽Y(NPY/Y1)、神经降压素(NT1)、血管活性肠多
肽(VIP/VPAC1)和缩胆囊素(CCK/CCK2)。在某些实施方案中，靶向部分与本发明的药剂非
共价缔合。
部分。在某些实施方案中，靶向部分为多肽、碳水化合物或脂质。任选地，靶向部分为抗体、抗体片段或纳米体。示例性靶向部分包括肿瘤靶向部分，例如促生长素抑制素(sst2)、铃蟾
肽/GRP、黄体生成素释放激素(LHRH)、神经肽Y(NPY/Y1)、神经降压素(NT1)、血管活性肠多
肽(VIP/VPAC1)和缩胆囊素(CCK/CCK2)。在某些实施方案中，靶向部分与本发明的药剂非
共价缔合。
[0135] 本文所用术语“治疗”等是指获得期望的药理和/或生理效果。所述效果在完全或部分预防疾病或其症状方面可以是预防性的和/或可以在部分或完全治愈疾病和/或可
归因于疾病的不良作用方面是治疗性的。在哺乳动物中“用于治疗癌症或肿瘤”或“治疗癌
症或肿瘤”意指缓解对象癌症或肿瘤的病理性或有害的生理后果的症状，矫正其潜在分子
或生理病症或者降低其频率或严重程度中的一个或更多个。作为实例而不具有限于作用，
癌症或肿瘤的有害的生理后果可包括失控的增殖、转移和侵入另一些组织，并且抑制免疫
应答。因此，肿瘤的治疗包括但不限于抑制肿瘤生长、抑制肿瘤细胞增殖、减小肿瘤体积或
抑制肿瘤细胞扩散至身体其他部分(转移)。
归因于疾病的不良作用方面是治疗性的。在哺乳动物中“用于治疗癌症或肿瘤”或“治疗癌
症或肿瘤”意指缓解对象癌症或肿瘤的病理性或有害的生理后果的症状，矫正其潜在分子
或生理病症或者降低其频率或严重程度中的一个或更多个。作为实例而不具有限于作用，
癌症或肿瘤的有害的生理后果可包括失控的增殖、转移和侵入另一些组织，并且抑制免疫
应答。因此，肿瘤的治疗包括但不限于抑制肿瘤生长、抑制肿瘤细胞增殖、减小肿瘤体积或
抑制肿瘤细胞扩散至身体其他部分(转移)。
[0136] 本文所用术语“α-gal表位”是指具有包含Galα 1-3Galβ1-4GlcNAc-R、Gal α1-3Galβ1-3GlcNAc-R之末端结构的任何分子或分子的部分或者在非还原端处具有末端
Galα 1-3Gal的任何碳水化合物链。
Galα 1-3Gal的任何碳水化合物链。
[0137] 本文所用术语“糖脂”是指具有至少一个连接至神经酰胺、脂肪酸链或任何其他脂质之碳水化合物链的任何分子。或者，糖脂可称为鞘糖脂。
[0138] 本文所用术语“α1，3半乳糖基转移酶”是指能够合成α-gal表位的任何酶。
[0139] 本文所用术语“抗Gal结合表位”是指能够体内结合天然抗Gal抗体的任何分子或分子的部分。
[0140] 术语“β-ManCer”是指包含鞘氨醇部分和脂肪酸部分的β-甘露糖神经酰胺，所述脂肪酸部分具有这样的直链或支链的、饱和或不饱和的脂肪族烃基，所述烃基具有约8
个至约49个碳原子、约18个至约49个碳原子、约8个至约15个碳原子或约18个至约30
个碳原子。在一些实施方案中，β-ManCer具有如下结构：
个至约49个碳原子、约18个至约49个碳原子、约8个至约15个碳原子或约18个至约30
个碳原子。在一些实施方案中，β-ManCer具有如下结构：
[0141]
[0142] 本文所用术语“鞘氨醇”意指2-氨基-4-十八烯-l，3-二醇，其为18碳氨基醇，具有形成神经酰胺分子主要部分的烃链。
[0143] 本文所用术语“神经酰胺”意指一类鞘脂的若干成员中的一员，为具有长链饱和或不饱和脂肪酸的N-酰基衍生物。神经酰胺的脂肪酸部分的碳链长度可为至少约八个碳。在
一些实施方案中，β-ManCer的脂肪酸部分的长度可为至少约八个碳的任何数。例如，其脂
肪酸部分的长度可为约8个碳至约49个碳，或者例如其脂肪酸部分的长度可为约8个碳至
约15个碳。在另一些实施方案中，β-ManCer的脂肪酸部分的长度可为约16个碳至约30
个碳。
一些实施方案中，β-ManCer的脂肪酸部分的长度可为至少约八个碳的任何数。例如，其脂
肪酸部分的长度可为约8个碳至约49个碳，或者例如其脂肪酸部分的长度可为约8个碳至
约15个碳。在另一些实施方案中，β-ManCer的脂肪酸部分的长度可为约16个碳至约30
个碳。
[0145] 除非特别说明或从上下文明显看出，否则本文所用术语“或者”应理解为是包括的。
[0146] 除非特别说明或从上下文明显看出，否则本文所用术语“约”应理解为在本领域正常公差范围内，例如在平均值的2个标准偏差内。可将“约”理解为在所表述值的10％、9％、
8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％内。除非上下文中另外清楚地指出，否则本文提供的所有数值均可由术语“约”来修饰。
8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％内。除非上下文中另外清楚地指出，否则本文提供的所有数值均可由术语“约”来修饰。
[0147] 在本文变量的任何定义中，所列化学基团的叙述包括为任何单一基团或所列基团组合的变量的定义。本文变量或方面的一个实施方案的叙述包括作为任何单一实施方案或
与任何其他实施方案或其部分组合的实施方案。
与任何其他实施方案或其部分组合的实施方案。
[0148] 上下文出现的另一些定义贯穿本公开内容。
[0150] 结合附图可以最好地理解下面的详细描述，该详细描述是以实例的方式给出的，而并非旨在使本发明仅局限于所描述的特定实施方案。
[0151] 图1提供了具有经胰腺BxPc-3荧光素酶处理之肿瘤的s.c.i.d.小鼠的生物发光图像的照片。
[0152] 图2为通过50微升具有染料的增强剂示出渗透之切除的BxPC肿瘤组织的照片。3
使用可编程注射器使50微升的增强剂India墨汁溶液于2分钟内分布到约500mm的BxPc
s.c.i.d.小鼠肿瘤中。
使用可编程注射器使50微升的增强剂India墨汁溶液于2分钟内分布到约500mm的BxPc
s.c.i.d.小鼠肿瘤中。
[0153] 图3为通过100微升具有染料的增强剂进行渗透之切除的BxPC肿瘤组织的照3
片。使用可编程注射泵使100微升的增强剂India墨汁溶液于2分钟内分布到约500mm的
BxPc-3s.c.i.d.小鼠肿瘤中。
片。使用可编程注射泵使100微升的增强剂India墨汁溶液于2分钟内分布到约500mm的
BxPc-3s.c.i.d.小鼠肿瘤中。
[0154] 图4为示出实施例8中给药组从基线至72小时的生物发光(BLI)读数的图。
[0155] 图5为示出从基线至第72小时的生物发光(BLI)的相对变化图。
[0156] 图6为示出实施例10的从基线至第10天的生物发光(BLI)值的图。
[0157] 图7为示出实施例10的从基线至第10天的相对生物发光(BLI)值的图。
[0158] 图8为示出实施例10的从基线至第10天的体重变化的图。
[0159] 图9为示出120只动物的肿瘤体积进展的图，所述动物通过肿瘤体积进行匹配并3 3
分配为初始给药前每组每只动物的平均肿瘤体积为341mm至349mm 的12个组。图例中标
示了代表各个组的线。
分配为初始给药前每组每只动物的平均肿瘤体积为341mm至349mm 的12个组。图例中标
示了代表各个组的线。
[0160] 图10为示出本发明示例性细胞内制剂延长动物寿命之能力的Kaplan-Meier图。
[0161] 图11A至11C为描述一项示例性研究结果的图，其中采用1×106CT26小鼠结肠癌3
细胞再接种的小鼠，其肿瘤消退至小于18mm。图11A示出未经试验动物个体的肿瘤生长随
时间的进展。图11B示出完全响应和仅IT给药动物个体的肿瘤生长随时间的进展。图11C
描绘出年龄匹配的对照、IT给药的完全响应动物和无离群值的完全响应IT动物随时间变
化的平均肿瘤生长。
细胞再接种的小鼠，其肿瘤消退至小于18mm。图11A示出未经试验动物个体的肿瘤生长随
时间的进展。图11B示出完全响应和仅IT给药动物个体的肿瘤生长随时间的进展。图11C
描绘出年龄匹配的对照、IT给药的完全响应动物和无离群值的完全响应IT动物随时间变
化的平均肿瘤生长。
[0162] 发明详述
[0163] 本发明提供用来治疗癌症的新区域性办法。
[0164] 本发明至少部分基于这样的发现：常规癌症治疗剂在与细胞内渗透增强剂组合而局部或区域性地施用时出乎意料地更有效。本发明还基于这样的发现：至少一种免疫治疗
剂的施用进一步增强治疗剂和细胞内渗透增强剂的抗癌效果(例如降低肿瘤生长和/或减
小肿瘤尺寸)。
剂的施用进一步增强治疗剂和细胞内渗透增强剂的抗癌效果(例如降低肿瘤生长和/或减
小肿瘤尺寸)。
[0165] 治疗方法
[0166] 外科手术仍为一种最有效的癌症治疗手段；然而，许多肿瘤是不宜动手术的或者已经转移(例如仅百分之二十的胰腺癌是可切除的)。此外，尽管进行了消融(即移除所有
周围健康组织)，但是外科手术本身通常在手术部位遗留残余肿瘤细胞或引起细胞逃脱进
入全身系统。这些游离细胞通常导致在原发肿瘤部位的局部或远离其的部位形成另外的肿
瘤。
周围健康组织)，但是外科手术本身通常在手术部位遗留残余肿瘤细胞或引起细胞逃脱进
入全身系统。这些游离细胞通常导致在原发肿瘤部位的局部或远离其的部位形成另外的肿
瘤。
[0167] 用于区域治疗肿瘤的另一些方法包括将化学治疗剂靶向递送至癌区域，而不暴露于身体其余部分。参见Collins，J.M.，J.Clin.Oncol.2：498-504(1984)；Markman，
M.，Semin.Oncolo.12：38-42(1985)；和美国专利公开No.2007/0196277；美国专利
No.4,619,913，1986 年 10 月；Jia，Y：Int J Nanomedicine.2012；7：1697-708，Kim JI：
Biomaterials.2012年6月；33(19)：4836-42；Hamstra，DA：J Neurooncol.2005年7月；
73(3)：225-38，McArdle Harwood Academic Publishers 2000 ISBN 90-5702-436-5)。以
这种方式可降低化学疗法的正常副作用，例如恶心、呕吐、脱发和感染。令人遗憾地是，这些区域化学治疗方法在改善结果上的成功有限(如果有的话)。
M.，Semin.Oncolo.12：38-42(1985)；和美国专利公开No.2007/0196277；美国专利
No.4,619,913，1986 年 10 月；Jia，Y：Int J Nanomedicine.2012；7：1697-708，Kim JI：
Biomaterials.2012年6月；33(19)：4836-42；Hamstra，DA：J Neurooncol.2005年7月；
73(3)：225-38，McArdle Harwood Academic Publishers 2000 ISBN 90-5702-436-5)。以
这种方式可降低化学疗法的正常副作用，例如恶心、呕吐、脱发和感染。令人遗憾地是，这些区域化学治疗方法在改善结果上的成功有限(如果有的话)。
[0168] 如本文详细描述的，已经发现新的区域癌症治疗和给药方法，其克服了与现有治疗方法相关的局限性。新的治疗方法包括将治疗剂和细胞内渗透增强剂局部或区域性地共
施用至对象，由此在肿瘤细胞内取得高的治疗剂浓度。本发明的递送方法最小化了身体其
余部分对细胞毒性治疗剂的暴露。所述新的治疗方法还包括施用免疫治疗剂。在递送治疗
剂和细胞内渗透增强剂之前、期间或之后施用的免疫治疗剂刺激免疫系统并增强所述治疗
剂和所述细胞内渗透增强剂的抗癌作用。
施用至对象，由此在肿瘤细胞内取得高的治疗剂浓度。本发明的递送方法最小化了身体其
余部分对细胞毒性治疗剂的暴露。所述新的治疗方法还包括施用免疫治疗剂。在递送治疗
剂和细胞内渗透增强剂之前、期间或之后施用的免疫治疗剂刺激免疫系统并增强所述治疗
剂和所述细胞内渗透增强剂的抗癌作用。
[0169] 在一些方面中，本发明提供了诱导对象中免疫应答的方法。所述方法包括施用有效量的治疗剂和细胞内渗透增强剂。在一些实施方案中，所述对象具有肿瘤。在一些实施
方案中，将治疗剂和/或细胞内渗透增强剂局部或区域性地施用至对象。
方案中，将治疗剂和/或细胞内渗透增强剂局部或区域性地施用至对象。
[0170] 在一些方面中，本发明提供用于调节对象中免疫应答的方法。所述方法包括施用有效量的治疗剂和细胞内渗透增强剂。在一些实施方案中，所述对象具有肿瘤。在一些实
施方案中，将治疗剂和/或细胞内渗透增强剂局部或区域性地施用至对象。
施方案中，将治疗剂和/或细胞内渗透增强剂局部或区域性地施用至对象。
[0171] 在一些方面中，本发明提供治疗对象的癌症的方法。所述方法包括向所述对象局部或区域性地共施用治疗剂和细胞内渗透增强剂。
[0172] 在上述任意方面或实施方案中，所述肿瘤可为实体瘤。在另一些实施方案中，所述肿瘤已转移。在一些实施方案中，所述肿瘤为癌或肉瘤。在一些相关的实施方案中，所述肿
瘤为皮肤、骨、肌肉、乳腺、口腔、器官、肾、肝、肺、胆囊、胰腺、脑、食道、膀胱、大肠、小肠、脾、胃、前列腺、睾丸、卵巢或子宫的癌或肉瘤。在某些实施方案中，所述肿瘤为胰腺癌或结肠
癌。
瘤为皮肤、骨、肌肉、乳腺、口腔、器官、肾、肝、肺、胆囊、胰腺、脑、食道、膀胱、大肠、小肠、脾、胃、前列腺、睾丸、卵巢或子宫的癌或肉瘤。在某些实施方案中，所述肿瘤为胰腺癌或结肠
癌。
[0173] 在上述任意方面或实施方案中，可瘤内施用所述治疗剂和/或所述细胞内渗透增强剂。
[0174] 在上述任意方面或实施方案中，所述方法可降低肿瘤的生长、使肿瘤缩小或根除肿瘤。在一些相关的实施方案中，与其初始尺寸相比，肿瘤缩小5％、10％、25％、50％、75％、
85％、90％、95％或99％或更多。
85％、90％、95％或99％或更多。
[0175] 在上述任意方面和实施方案中，所述方法可包括在第一天施用治疗剂和/或细胞内渗透增强剂并在随后的一天或更多天重复施用。在一些相关的实施方案中，在第一天共
施用治疗剂和细胞内渗透增强剂并在随后的一天或更多天再次施用。在另一些相关的实施
方案中，第一天与随后的一天或更多天相隔1天至约3周。在一些相关的实施方案中，以约
1∶2、1∶4、1∶10、1∶20、1∶25、1∶50、1∶100、1∶200或其间任何比值的比(治
疗剂与细胞内渗透增强剂的重量比)共施用治疗剂和细胞内渗透增强剂。在本发明的范围
内还预期可在一个或更多个周期过程中施用治疗剂和/或细胞内渗透增强剂。
施用治疗剂和细胞内渗透增强剂并在随后的一天或更多天再次施用。在另一些相关的实施
方案中，第一天与随后的一天或更多天相隔1天至约3周。在一些相关的实施方案中，以约
1∶2、1∶4、1∶10、1∶20、1∶25、1∶50、1∶100、1∶200或其间任何比值的比(治
疗剂与细胞内渗透增强剂的重量比)共施用治疗剂和细胞内渗透增强剂。在本发明的范围
内还预期可在一个或更多个周期过程中施用治疗剂和/或细胞内渗透增强剂。
[0176] 在上述任意方面或实施方案中，可同时递送所述治疗剂和所述细胞内渗透增强剂。
[0177] 在上述任意方面或实施方案中，可在所述治疗剂之前施用所述细胞内渗透增强剂。
[0178] 在上述任意方面或实施方案中，所述治疗剂为本领域公知的抗癌治疗剂。参见例如Anticancer Drugs：Design，Delivery and Pharmacology(Cancer Etiology，Diagnosis and Treatments)(Spencer，P.&Holt，W. 编 著 )(Nova Science Publishers，2011)；
Clinical Guide to Antineoplastic Therapy：A Chemotherapy Handbook(Gullatte编
著 )(Oncology Nursing Society，2007)；Chemotherapy and Biotherapy Guidelines
and Recommendations for Practice(Polovich，M等编著)(Oncology Nursing Society，
2009)；Physicians’Cancer Chemotherapy Drug Manual 2012(Chu，E.&DeVita，Jr.，
V.T.编 著 )(Jones&Bartlett Learning，2011)；DeVita，Hellman，and Rosenberg ′ s
Cancer：Principles and Practice of Oncology(DeVita，Jr.，V.T.等编著)(Lippincott
Williams&Wilkins，2011)；以及Clinical Radiation Oncology(Gunderson，L.L.&Tepper，J.E.编著)(Saunders)(2011)，其内容以其整体通过引用并入本文。
Clinical Guide to Antineoplastic Therapy：A Chemotherapy Handbook(Gullatte编
著 )(Oncology Nursing Society，2007)；Chemotherapy and Biotherapy Guidelines
and Recommendations for Practice(Polovich，M等编著)(Oncology Nursing Society，
2009)；Physicians’Cancer Chemotherapy Drug Manual 2012(Chu，E.&DeVita，Jr.，
V.T.编 著 )(Jones&Bartlett Learning，2011)；DeVita，Hellman，and Rosenberg ′ s
Cancer：Principles and Practice of Oncology(DeVita，Jr.，V.T.等编著)(Lippincott
Williams&Wilkins，2011)；以及Clinical Radiation Oncology(Gunderson，L.L.&Tepper，J.E.编著)(Saunders)(2011)，其内容以其整体通过引用并入本文。
[0179] 在某些实施方案中，治疗剂为抗癌剂。抗癌剂可以为本领域公知的任何抗癌剂，其包括但不限于本文所述的化学治疗剂。
[0180] 在另一些实施方案中，治疗剂为治疗性抗体。治疗性抗体可以为本领域公知的任何治疗性抗体，其包括但不限于本文所述的那些。
[0181] 在一些实施方案中，治疗剂为治疗性核酸分子。治疗性核酸分子可以为本领域公知的任何治疗性核酸分子。
[0182] 在一些实施方案中，治疗剂为放射性同位素。放射性同位素可以为本领域公知的任何放射性同位素。
[0183] 在一些实施方案中，治疗剂为胸苷酸合酶抑制剂。
[0184] 在一些实施方案中，治疗剂为铂化合物。
[0185] 在一些实施方案中，治疗剂为长春花属(vinca)药物。
[0186] 在另一些实施方案中，治疗剂为两种或更多种药物化合物的组合。
[0187] 在上述任意方面或实施方案中，所述方法包括施用治疗有效量的免疫治疗剂。免疫治疗剂可以为引发靶向破坏肿瘤细胞的进一步免疫应答的任何适当手段。这样的通过免
疫系统的靶向也可允许免疫系统靶向已转移至身体其他区域的肿瘤细胞。
疫系统的靶向也可允许免疫系统靶向已转移至身体其他区域的肿瘤细胞。
[0188] 在一些实施方案中，免疫治疗剂增强治疗剂和/或细胞内渗透增强剂的免疫调剂效应。在一些相关的实施方案中，免疫治疗剂进一步降低肿瘤的生长并进一步使肿瘤缩小。
[0189] 可在施用治疗剂和细胞内渗透增强剂之前、期间或之后施用免疫治疗剂。在一些实施方案中，在第一次施用治疗剂和细胞内渗透增强剂之前施用免疫治疗剂。在一些实施
方案中，在第一次施用治疗剂和细胞内渗透增强剂的同时施用免疫治疗剂。
方案中，在第一次施用治疗剂和细胞内渗透增强剂的同时施用免疫治疗剂。
[0190] 在上述任意方面或实施方案中，可以以约1∶2、1∶4、1∶10、1∶25、1∶50、1∶100、1∶200或其间任何比值的比(治疗剂与免疫治疗剂的重量比)来施用治疗剂和
免疫治疗剂。
免疫治疗剂。
[0191] 在上述任意方面或实施方案中，可以以约1∶2、1∶4、1∶10、1∶20、1∶25、1∶50、1∶100、1∶100或其间任何比值的比(细胞内渗透增强剂与免疫治疗剂的重量
比)来施用细胞内渗透增强剂和免疫治疗剂。
比)来施用细胞内渗透增强剂和免疫治疗剂。
[0192] 在上述任意方面或实施方案中，可以腹膜内、局部或区域性地、全身性地(例如静脉内)或瘤内施用免疫治疗剂。
[0193] 在上述任意方面或实施方案中，治疗剂可与细胞内渗透增强剂偶联。
[0194] 在上述任意方面或实施方案中，所述方法还可包括给对象实施标准护理疗法。在一些实施方案中，标准护理疗法为外科手术、辐射、全身性化学疗法或其组合。
[0195] 在上述任意方面或实施方案中，治疗剂、细胞内渗透增强剂或免疫治疗剂的施用可借助于成像系统进行。例如，成像系统可用于计算给定肿瘤的体积以使得可计算
基于肿瘤体积的本发明药剂的剂量。此外，在本发明范围内预期了这样的成像系统可
用于将针引导至瘤内特定注射部位。成像系统可以为本领域公知的任何成像系统(参
见例如The MD Anderson Manual of Medical Oncology(Kantarjian，H.M.等编著)
(McGraw-Hill Professional，2011)，其内容以其整体通过引用并入本文)，并且使用成
像系统来辅助治疗剂、细胞内渗透增强剂或免疫治疗剂之施用的方法也是本领域公知的
(参见例如Majumder，S等，Expert Rev.Gastroenterol Hepatol.6：95-103(2012)；Liu，
F. 等，J.Thorac.Oncol.5：879-84(2010)；Schmuecking，M. 等，Int.J.Radiat.Biol.85：
814-24(2009)；Zhao，B. 等，Radiology252：263-72(2009)；Thrall，M.M. 等，Gynecol.
Oncol.105：17-22(2007)；Bogoni.L. 等，Br.J.Radiol.1：S57-62(2005)；Bluemke，
D.A. 等，Radiographics 17：303-13(1997)；Arimoto，T.，Cancer 72：2383-8(1993)；
Feyerabend，T.等，Strahlenther Onkol.166：405-10(1990)；以及Lee，N.，IEEE Reviews
2：136-146(2009)，其内容以其整体通过引用并入本文)。在一些实施方案中，成像系统为X
射线计算机断层摄影术(CT)、荧光透视检查、磁共振成像(MRI)、超声或正电子发射断层摄
影术(PET)/计算机断层摄影术(CT)。
基于肿瘤体积的本发明药剂的剂量。此外，在本发明范围内预期了这样的成像系统可
用于将针引导至瘤内特定注射部位。成像系统可以为本领域公知的任何成像系统(参
见例如The MD Anderson Manual of Medical Oncology(Kantarjian，H.M.等编著)
(McGraw-Hill Professional，2011)，其内容以其整体通过引用并入本文)，并且使用成
像系统来辅助治疗剂、细胞内渗透增强剂或免疫治疗剂之施用的方法也是本领域公知的
(参见例如Majumder，S等，Expert Rev.Gastroenterol Hepatol.6：95-103(2012)；Liu，
F. 等，J.Thorac.Oncol.5：879-84(2010)；Schmuecking，M. 等，Int.J.Radiat.Biol.85：
814-24(2009)；Zhao，B. 等，Radiology252：263-72(2009)；Thrall，M.M. 等，Gynecol.
Oncol.105：17-22(2007)；Bogoni.L. 等，Br.J.Radiol.1：S57-62(2005)；Bluemke，
D.A. 等，Radiographics 17：303-13(1997)；Arimoto，T.，Cancer 72：2383-8(1993)；
Feyerabend，T.等，Strahlenther Onkol.166：405-10(1990)；以及Lee，N.，IEEE Reviews
2：136-146(2009)，其内容以其整体通过引用并入本文)。在一些实施方案中，成像系统为X
射线计算机断层摄影术(CT)、荧光透视检查、磁共振成像(MRI)、超声或正电子发射断层摄
影术(PET)/计算机断层摄影术(CT)。
[0196] 治疗剂
[0197] 本发明预期了适用于本文所述方法的任何治疗剂(例如用来治疗癌症的任意类型的抗癌剂)。适当的治疗剂包括但不限于药物或药物化合物(即，小分子药物)、治疗性
抗体、治疗性蛋白质或生物制剂(例如激素治疗剂)和核酸分子(例如siRNA)。
抗体、治疗性蛋白质或生物制剂(例如激素治疗剂)和核酸分子(例如siRNA)。
[0198] 在一些实施方案中，治疗剂为已显示了对肿瘤细胞具有细胞毒性性质的药剂。在一些相关的实施方案中，治疗剂为使用常规方法治疗癌症的现有市场批准的药物或其他市
场批准的组合物。
场批准的组合物。
[0199] “化学治疗剂”包括抑制增殖细胞或组织生长的化学试剂，其中这些细胞或组织的生长是不期望的。化学治疗剂是本领域公知的，并且任何这样的药剂都适用于
本发明。参见例如Anticancer Drugs：Design，Delivery and Pharmacology(Cancer
Etiology，Diagnosis and Treatments)(Spencer，P.&Holt，W. 编 著 )(Nova Science
Publishers，2011)；Clinical Guide to Antineoplastic Therapy：A Chemotherapy
Handbook(Gullatte 编 著 )(Oncology Nursing Society，2007)；Chemotherapy and
Biotherapy Guidelines and Recommendations for Practice(Polovich，M.等编著)
(Oncology Nursing Society，2009)；Physicians’Cancer Chemotherapy Drug Manual
2012(Chu，E.&DeVita，Jr.，V.T. 编 著 )(Jones&Bartlett Learning，2011)；DeVita，
Hellman，and Rosenberg′s Cancer：Principles and Practice of Oncology(DeVita，
Jr.，V.T.等编著)(Lippincott Williams&Wilkins，2011)；以及Clinical Radiation
Oncology(Gunderson，L.L.&Tepper，J.E.编著)(Saunders)(2011)，其内容以其整体通过
引用并入本文。
本发明。参见例如Anticancer Drugs：Design，Delivery and Pharmacology(Cancer
Etiology，Diagnosis and Treatments)(Spencer，P.&Holt，W. 编 著 )(Nova Science
Publishers，2011)；Clinical Guide to Antineoplastic Therapy：A Chemotherapy
Handbook(Gullatte 编 著 )(Oncology Nursing Society，2007)；Chemotherapy and
Biotherapy Guidelines and Recommendations for Practice(Polovich，M.等编著)
(Oncology Nursing Society，2009)；Physicians’Cancer Chemotherapy Drug Manual
2012(Chu，E.&DeVita，Jr.，V.T. 编 著 )(Jones&Bartlett Learning，2011)；DeVita，
Hellman，and Rosenberg′s Cancer：Principles and Practice of Oncology(DeVita，
Jr.，V.T.等编著)(Lippincott Williams&Wilkins，2011)；以及Clinical Radiation
Oncology(Gunderson，L.L.&Tepper，J.E.编著)(Saunders)(2011)，其内容以其整体通过
引用并入本文。
[0200] 在一个实施方案中，药物可以为烷化剂。烷化剂直接损伤DNA以防止癌细胞再生。作为一类药物，这些药剂不是阶段特异性的；换言之，其作用于细胞周期的所有阶段。烷化
剂用于治疗多种不同的癌症，包括但不限于白血病、淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤、肉瘤以及肺癌、乳腺癌和卵巢癌。烷化剂的实例包括例如氮芥类(例如氮芥、苯丁酸氮芥、环磷
酰胺 异环磷酰胺和美法仑)、烷基磺酸盐类(例如白消安)、三嗪类(例
如达卡巴嗪(DTIC)、替莫唑胺 )、亚硝基脲类(包括链脲霉素、卡莫司汀
(BCNU)和洛莫司汀)以及氮丙啶类(例如噻替派和六甲蜜胺)。此外，通常将铂药物(例
如顺铂、卡铂和奥沙利铂)视为烷化剂，原因是其以类似方式杀伤癌细胞。本发明预期了所
有这些药物或其组合。
剂用于治疗多种不同的癌症，包括但不限于白血病、淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤、肉瘤以及肺癌、乳腺癌和卵巢癌。烷化剂的实例包括例如氮芥类(例如氮芥、苯丁酸氮芥、环磷
酰胺 异环磷酰胺和美法仑)、烷基磺酸盐类(例如白消安)、三嗪类(例
如达卡巴嗪(DTIC)、替莫唑胺 )、亚硝基脲类(包括链脲霉素、卡莫司汀
(BCNU)和洛莫司汀)以及氮丙啶类(例如噻替派和六甲蜜胺)。此外，通常将铂药物(例
如顺铂、卡铂和奥沙利铂)视为烷化剂，原因是其以类似方式杀伤癌细胞。本发明预期了所
有这些药物或其组合。
[0201] 在另一个实施方案中，本发明预期了任何抗代谢药物。抗代谢剂是一类通过替代RNA和DNA的正常结构单元来干扰DNA和RNA生长的药物。这些药剂在S期期间损伤细
胞。它们通常用于治疗白血病、乳腺癌、卵巢癌和肠道癌以及其他类型的癌症。抗代谢剂
的实例包括例如5-氟脲嘧啶(5-FU)、6-巯基嘌呤(6-MP)、卡培他滨 克
拉屈滨、氯法拉滨(Clofarabine)、阿糖胞苷 氟尿苷、氟达拉滨、吉西他滨
羟基脲、甲氨喋呤、培美曲塞 喷司他丁和硫鸟嘌呤。
胞。它们通常用于治疗白血病、乳腺癌、卵巢癌和肠道癌以及其他类型的癌症。抗代谢剂
的实例包括例如5-氟脲嘧啶(5-FU)、6-巯基嘌呤(6-MP)、卡培他滨 克
拉屈滨、氯法拉滨(Clofarabine)、阿糖胞苷 氟尿苷、氟达拉滨、吉西他滨
羟基脲、甲氨喋呤、培美曲塞 喷司他丁和硫鸟嘌呤。
[0202] 本发明还预期了抗肿瘤抗生素(例如蒽环类)的使用。蒽环类为干扰参与DNA复制的酶的抗肿瘤抗生素。这些药物作用于细胞周期的所有阶段。它们广泛用于多种癌症。
在给予这些药物时，一个主要考虑为如果给予了高剂量，则其可永久损伤心脏。为此，对这
些药物通常设置有终生剂量限制。实例包括柔红霉素、阿霉素 表柔
比星和伊达比星。另一些抗肿瘤抗生素包括例如放线菌素D、博来霉素和丝裂霉素C。
在给予这些药物时，一个主要考虑为如果给予了高剂量，则其可永久损伤心脏。为此，对这
些药物通常设置有终生剂量限制。实例包括柔红霉素、阿霉素 表柔
比星和伊达比星。另一些抗肿瘤抗生素包括例如放线菌素D、博来霉素和丝裂霉素C。
[0203] 还预期了拓扑异构酶抑制剂。这些药物干扰称为拓扑异构酶的酶，其帮助分开DNA链而使其可得以复制。它们用于治疗特定白血病以及肺癌、卵巢癌、胃肠癌和其他癌症。拓
扑异构酶I抑制剂的实例包括拓扑替康和伊立替康(CPT-11)。拓扑异构酶II抑制剂的实
例包括依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷。米托蒽醌也抑制拓扑异构酶II。用拓扑异构酶II
抑制剂治疗增加了第二癌症-急性髓性白血病(AML)的风险。使用该类型药物，可早在给
予药物后2至3年发现继发性白血病。
扑异构酶I抑制剂的实例包括拓扑替康和伊立替康(CPT-11)。拓扑异构酶II抑制剂的实
例包括依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷。米托蒽醌也抑制拓扑异构酶II。用拓扑异构酶II
抑制剂治疗增加了第二癌症-急性髓性白血病(AML)的风险。使用该类型药物，可早在给
予药物后2至3年发现继发性白血病。
[0204] 本发明还预期了使用称为有丝分裂抑制剂的治疗剂。有丝分裂抑制剂通常为植物生物碱以及来源于天然产物的另一些化合物。它们可停止有丝分裂或抑制酶制备细胞再生
所需的蛋白质。这些药物作用于细胞周期的M期，但是可在所有阶段中损伤细胞。它们用
于治疗多种不同类型的癌症，包括乳腺癌、肺癌、骨髓瘤、淋巴瘤和白血病。已知这些药物
有导致外周神经损伤的潜能，其可为剂量限制性副作用。有丝分裂抑制剂的实例包括紫杉
烷类(例如紫杉醇 和多西他赛 )、埃博霉素类(例如伊沙匹隆
)、长春花生物碱类(例如长春碱 长春新碱 和
长春瑞宾 )以及雌莫司汀
所需的蛋白质。这些药物作用于细胞周期的M期，但是可在所有阶段中损伤细胞。它们用
于治疗多种不同类型的癌症，包括乳腺癌、肺癌、骨髓瘤、淋巴瘤和白血病。已知这些药物
有导致外周神经损伤的潜能，其可为剂量限制性副作用。有丝分裂抑制剂的实例包括紫杉
烷类(例如紫杉醇 和多西他赛 )、埃博霉素类(例如伊沙匹隆
)、长春花生物碱类(例如长春碱 长春新碱 和
长春瑞宾 )以及雌莫司汀
[0205] 抗癌剂也可以为皮质类固醇。类固醇为用于治疗一些类型癌症(淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤)以及其他疾病的天然激素和激素样药物。当这些药物用于杀伤癌细胞或
减慢其生长时，认为它们为化学疗法药物。皮质类固醇也通常用作止吐剂以有助于防止由
化学疗法引起的恶心和呕吐。其在化学疗法之前的使用也有助于防止严重的变态反应(超
敏感性反应)。实例包括强的松、甲基强的松龙(例如 )和地塞米松(例如
)。
减慢其生长时，认为它们为化学疗法药物。皮质类固醇也通常用作止吐剂以有助于防止由
化学疗法引起的恶心和呕吐。其在化学疗法之前的使用也有助于防止严重的变态反应(超
敏感性反应)。实例包括强的松、甲基强的松龙(例如 )和地塞米松(例如
)。
[0206] 在某些实施方案中，化学治疗剂选自：醋酸阿比特龙、阿法替尼、阿地白介素、阿来组单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨磷丁、氨鲁米特、阿那格雷、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、氮杂胞苷、硫唑嘌呤、宾达氮芥、贝伐单抗、蓓萨罗丁、比卡鲁胺、博来霉素、硼替佐米、白消安、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克唑替尼、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达沙替尼、柔红霉素、地尼白介素、地西他滨、多西他赛、地塞米松、脱氧氟尿苷、阿霉素、表柔比星、重组人类红细胞生成素α、埃博霉素、厄洛替尼、雌莫司汀、恩替诺特、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、叶酸连接的生物碱、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、GM-CT-01、戈舍瑞林、六甲蜜胺、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、干扰素α、干扰素β、伊立替康、伊沙匹隆、拉帕替尼、甲酰四氢叶酸、利普安、来那度胺、来曲唑、洛莫司汀、氮芥、甲地孕酮、美法仑、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托蒽醌、奈拉滨、尼罗替尼、尼鲁米特、奥曲肽、奥法木单抗、奥普瑞白介素、奥沙利铂、紫杉醇、帕尼单抗、培美曲塞、喷司他丁、多糖半乳凝集素抑制剂、甲基苄肼、雷洛昔芬、视黄酸、利妥昔单抗、罗米司亭、沙格司亭、索拉非尼、链脲霉素、舒尼替尼、他莫西芬、坦罗莫司、替莫唑胺、替尼泊苷、沙立度胺、硫鸟嘌呤、噻替派、硫鸟嘌呤、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲美替尼、曲妥珠单抗、维甲酸、戊柔比星、VEGF抑制剂和捕获剂、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾、Vintafolide(EC145)、伏立诺他及其功能上有效的衍生物、聚乙二醇化形式、盐、多晶型、手性形式及其组合。
[0207] 本发明还预期了前述药物药剂和治疗剂的任何衍生物形式。常见的衍生作用可包括例如添加用于改善溶解性和/或稳定性的化学部分，或者使得分子更特异性靶向特定细
胞或身体区域的靶向部分。也可将药物药剂以任何适当的组合配制，其中药物可以以单独
形式或以保留各个药物功能性的方式偶联在一起来混合。也可对药物进行衍生化以包含放
射性同位素或其他细胞杀伤部分而使分子甚至更有效地杀伤细胞。此外，可用可以允许追
踪身体中或瘤内药物或药剂的荧光化合物或其他可检测标记来修饰药物或其一部分。可以
前体形式提供药物或另外任意前述治疗剂，使得在以一些方式(例如细胞代谢)对药物进
行处理后其仅获得其活性或功能。
胞或身体区域的靶向部分。也可将药物药剂以任何适当的组合配制，其中药物可以以单独
形式或以保留各个药物功能性的方式偶联在一起来混合。也可对药物进行衍生化以包含放
射性同位素或其他细胞杀伤部分而使分子甚至更有效地杀伤细胞。此外，可用可以允许追
踪身体中或瘤内药物或药剂的荧光化合物或其他可检测标记来修饰药物或其一部分。可以
前体形式提供药物或另外任意前述治疗剂，使得在以一些方式(例如细胞代谢)对药物进
行处理后其仅获得其活性或功能。
[0208] 本发明预期的治疗性抗体可包括抗癌抗体的任意同种型(IgA、IgG、IgE、IgM或IgD)或其免疫活性片段或衍生物。这样的片段可包括例如经修饰用于包含抗原或表位结合
区域的单链可变片段(scFv)、抗原结合片段(Fab)、可结晶片段(Fc)以及结构域抗体。治
疗性抗体的衍生化形式可包括例如双抗体、纳米体和几乎任何包含或被改造为包含适当和
有效之抗原结合位点的抗体衍生结构。
区域的单链可变片段(scFv)、抗原结合片段(Fab)、可结晶片段(Fc)以及结构域抗体。治
疗性抗体的衍生化形式可包括例如双抗体、纳米体和几乎任何包含或被改造为包含适当和
有效之抗原结合位点的抗体衍生结构。
[0209] 本发明可利用的基于抗体之抗癌治疗剂的实例可包括例如阿巴伏单抗、培化阿珠单抗、阿来组单抗、喷替酸阿妥莫单抗(Hybri-ceaker)、阿麦妥昔单抗、马安那莫单抗、
抗PD-1抗体、阿泊珠单抗、阿西莫单抗(CEA-Scan)、贝利木单抗、贝伐单抗、美坎珠单抗、
双标单抗、布妥昔单抗、莫坎妥珠单抗、雷坎妥珠单抗、卡罗单抗喷地肽(Prostascint)、卡妥索单抗(Removab)、西妥昔单抗(Erbitux)、泊西他珠单抗、西妥木单抗、Clivatuzumab
tetraxetan(hPAM4-Cide)、可那木单抗、Dalotuzumab、地诺单抗、Drozitumab、依决洛单抗(Panorex)、依那妥珠单抗、吉妥珠单抗、替伊莫单抗、伊匹单抗(MDX-101)、奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗和曲妥珠单抗。
抗PD-1抗体、阿泊珠单抗、阿西莫单抗(CEA-Scan)、贝利木单抗、贝伐单抗、美坎珠单抗、
双标单抗、布妥昔单抗、莫坎妥珠单抗、雷坎妥珠单抗、卡罗单抗喷地肽(Prostascint)、卡妥索单抗(Removab)、西妥昔单抗(Erbitux)、泊西他珠单抗、西妥木单抗、Clivatuzumab
tetraxetan(hPAM4-Cide)、可那木单抗、Dalotuzumab、地诺单抗、Drozitumab、依决洛单抗(Panorex)、依那妥珠单抗、吉妥珠单抗、替伊莫单抗、伊匹单抗(MDX-101)、奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗和曲妥珠单抗。
[0210] 本发明还预期了可用于治疗癌症的任何适当的生物制剂，例如激素治疗剂。在一个非限制性实例中，可使用的适当的生物制剂包括激素治疗剂。该类别的药物可以为改变
雌性或雄性激素之作用或产生的性激素或激素样药物。它们可用于减缓乳腺癌、前列腺癌
和子宫内膜(子宫)癌的生长，其通常响应于体内的天然激素而生长。这些癌症治疗激素
不以与标准化学疗法药物相同的方式起作用，而是通过防止癌细胞使用其生长所需的激素
或者通过防止身体制备癌生长所需的激素起作用。这样的激素治疗剂可包括例如抗雌激素
类(例如氟维司群(fulvestrant) 他莫昔芬和托瑞米芬
)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑 依西美坦 和来曲唑
)、黄体酮类(例如醋酸甲地孕酮 )、雌激素、抗雄激素类(例
如比卡鲁胺 氟他胺 和尼鲁米特 )以及促
性腺激素释放激素(GnRH)(又名黄体生成素释放激素(LHRH)激动剂或类似物，例如利普安
和戈舍瑞林 )。
雌性或雄性激素之作用或产生的性激素或激素样药物。它们可用于减缓乳腺癌、前列腺癌
和子宫内膜(子宫)癌的生长，其通常响应于体内的天然激素而生长。这些癌症治疗激素
不以与标准化学疗法药物相同的方式起作用，而是通过防止癌细胞使用其生长所需的激素
或者通过防止身体制备癌生长所需的激素起作用。这样的激素治疗剂可包括例如抗雌激素
类(例如氟维司群(fulvestrant) 他莫昔芬和托瑞米芬
)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑 依西美坦 和来曲唑
)、黄体酮类(例如醋酸甲地孕酮 )、雌激素、抗雄激素类(例
如比卡鲁胺 氟他胺 和尼鲁米特 )以及促
性腺激素释放激素(GnRH)(又名黄体生成素释放激素(LHRH)激动剂或类似物，例如利普安
和戈舍瑞林 )。
[0211] 本发明还预期可使用靶向在癌症中起作用之特定“靶基因”的核酸分子来实现癌症治疗。核酸分子对靶基因的作用可包括基因沉默、mRNA破坏或抑制转录等，使得靶基因的
表达和/或转变成可操作编码的多肽的水平受到明显影响(上调或下调)从而使药剂抑制
和/或破坏癌症。术语“靶基因”是指编码靶蛋白、肽或多肽的核酸序列(例如基因组DNA
或mRNA)，或者编码在癌症中起作用的调节核酸或为调节核酸(例如出于本发明的目的，
“靶基因”也可为miRNA或编码miRNA的基因序列)。在某些实施方案中，术语“靶基因”还
意指包括靶基因的同种型、突变体、多晶型和剪接变体。
表达和/或转变成可操作编码的多肽的水平受到明显影响(上调或下调)从而使药剂抑制
和/或破坏癌症。术语“靶基因”是指编码靶蛋白、肽或多肽的核酸序列(例如基因组DNA
或mRNA)，或者编码在癌症中起作用的调节核酸或为调节核酸(例如出于本发明的目的，
“靶基因”也可为miRNA或编码miRNA的基因序列)。在某些实施方案中，术语“靶基因”还
意指包括靶基因的同种型、突变体、多晶型和剪接变体。
[0212] 本领域公知的基于任何核酸的药剂适用于本发明。基于核酸药剂的示例性类型包括但不限于单链核糖核酸药剂(例如微RNA)、反义型寡核苷酸药剂、双链核糖核酸药剂等。
[0213] 用于构建治疗性核酸的方法是本领域公知的。例如，干扰RNA可由两个单独的寡核苷酸组装而成，其中一条链为有义链而另一条链为反义链，其中所述反义链和有义链是
自身互补的(即各个链包含与另一条链的核苷酸序列互补的核苷酸序列；例如其中反义链
和有义链形成双链体或双链结构)；反义链包含与靶核酸分子或其部分的核苷酸序列互补
的核苷酸序列并且有义链包含对应于靶核酸序列或其部分的核苷酸序列。
自身互补的(即各个链包含与另一条链的核苷酸序列互补的核苷酸序列；例如其中反义链
和有义链形成双链体或双链结构)；反义链包含与靶核酸分子或其部分的核苷酸序列互补
的核苷酸序列并且有义链包含对应于靶核酸序列或其部分的核苷酸序列。
[0214] 或者，干扰RNA由单寡核苷酸组装而成，其中自身互补的有义区和反义区通过基于核酸或基于非核酸的接头连接。干扰RNA可以为具有双链体、不对称双链体、发夹或不对
称发夹二级结构的多核苷酸，其具有自身互补的有义区和反义区，其中反义区包含与单独
靶核酸分子或其部分的核苷酸序列互补的核苷酸序列并且有义区具有对应于靶核酸序列
或其部分的核苷酸序列。干扰可以为具有两个或更多个环结构和包含自身互补的有义区和
反义区之茎的环状单链多核苷酸，其中反义区包含与靶核酸分子或其部分的核苷酸序列互
补的核苷酸序列并且有义区具有对应于靶核酸序列或其部分的核苷酸序列，并且其中环状
多核苷酸可以在体内或体外加工以产生能够介导RNA干扰的活性SiRNA分子。
称发夹二级结构的多核苷酸，其具有自身互补的有义区和反义区，其中反义区包含与单独
靶核酸分子或其部分的核苷酸序列互补的核苷酸序列并且有义区具有对应于靶核酸序列
或其部分的核苷酸序列。干扰可以为具有两个或更多个环结构和包含自身互补的有义区和
反义区之茎的环状单链多核苷酸，其中反义区包含与靶核酸分子或其部分的核苷酸序列互
补的核苷酸序列并且有义区具有对应于靶核酸序列或其部分的核苷酸序列，并且其中环状
多核苷酸可以在体内或体外加工以产生能够介导RNA干扰的活性SiRNA分子。
[0215] 用于施用/递送治疗性核酸的方法在本领域是公知的。例如，可以以递送载剂递送治疗性核酸分子，例如脂质囊泡(lipid vesicle)或其他本领域已知的聚合物载体
材料。适用于本发明的另外的基于脂质的载体系统(其可用至少一种经修饰的本发明阳
离子脂质制备)的非限制性实例包括脂质体复合物(lipoplex)(参见例如美国专利公开
No.20030203865；和Zhang等，J.Control Release，100：165-180(2004))、对pH敏感的
脂质体复合物(参见例如美国专利公开No.2002/0192275)、可逆性掩蔽的脂质体复合物
(reversibly masked lipoplex)(参见例如美国专利公开No.2003/0180950)、基于阳离子
脂质的组合物(参见例如美国专利No.6,756,054；和美国专利公开No.2005/0234232)、阳
离子脂质体(参见例如美国专利公开No.2003/0229040、2002/0160038和2002/0012998；
美国专利No.5,908,635；和PCT公开No.WO 01/72283)、阴离子脂质体(参见例如美国专利
公开No.2003/0026831)、对pH敏感的脂质体(参见例如美国专利公开No.2002/0192274；
和AU 2003/210303)、包被抗体的脂质体(参见例如美国专利公开No.2003/0108597；
和PCT公开No.WO 00/50008)、细胞类型特异性脂质体(参见例如美国专利公开
No.2003/0198664)、包含核酸和肽的脂质体(参见例如美国专利No.6,207,456)、含用可释
放的亲水聚合物衍生化之脂质的脂质体(参见例如美国专利公开No.2003/0031704)、俘获
核酸的脂质(参见例如PCT公开No.WO 03/057190和WO 03/059322)、包封核酸的脂质(参
见例如美国专利公开No.2003/0129221；和美国专利No.5,756,122)、另一些脂质体组合物
(参见例如美国专利公开No.2003/0035829和2003/0072794；和美国专利No.6,200,599)、
脂质体和乳剂的稳定混合物(参见例如EP1304160)、乳剂组合物(参见例如美国专利
No.6,747,014)以及核酸微乳剂(参见例如美国专利公开No.2005/0037086)。
材料。适用于本发明的另外的基于脂质的载体系统(其可用至少一种经修饰的本发明阳
离子脂质制备)的非限制性实例包括脂质体复合物(lipoplex)(参见例如美国专利公开
No.20030203865；和Zhang等，J.Control Release，100：165-180(2004))、对pH敏感的
脂质体复合物(参见例如美国专利公开No.2002/0192275)、可逆性掩蔽的脂质体复合物
(reversibly masked lipoplex)(参见例如美国专利公开No.2003/0180950)、基于阳离子
脂质的组合物(参见例如美国专利No.6,756,054；和美国专利公开No.2005/0234232)、阳
离子脂质体(参见例如美国专利公开No.2003/0229040、2002/0160038和2002/0012998；
美国专利No.5,908,635；和PCT公开No.WO 01/72283)、阴离子脂质体(参见例如美国专利
公开No.2003/0026831)、对pH敏感的脂质体(参见例如美国专利公开No.2002/0192274；
和AU 2003/210303)、包被抗体的脂质体(参见例如美国专利公开No.2003/0108597；
和PCT公开No.WO 00/50008)、细胞类型特异性脂质体(参见例如美国专利公开
No.2003/0198664)、包含核酸和肽的脂质体(参见例如美国专利No.6,207,456)、含用可释
放的亲水聚合物衍生化之脂质的脂质体(参见例如美国专利公开No.2003/0031704)、俘获
核酸的脂质(参见例如PCT公开No.WO 03/057190和WO 03/059322)、包封核酸的脂质(参
见例如美国专利公开No.2003/0129221；和美国专利No.5,756,122)、另一些脂质体组合物
(参见例如美国专利公开No.2003/0035829和2003/0072794；和美国专利No.6,200,599)、
脂质体和乳剂的稳定混合物(参见例如EP1304160)、乳剂组合物(参见例如美国专利
No.6,747,014)以及核酸微乳剂(参见例如美国专利公开No.2005/0037086)。
[0216] 如果合适的话，也可经由上述载体系统递送包括药物、生物制剂和治疗性抗体的任何本发明药剂。可进一步用靶向部分等修饰所有载体系统从而促进组合物至目的靶肿瘤
的递送。
的递送。
[0217] 在一个实施方案中，本发明将铂化合物用作治疗剂。含铂化合物因有效治疗多种类型的癌症而已经使用多年。基于铂的化合物(例如卡铂、顺铂、奥沙利铂)为医生静脉内
(IV)施用用于治疗多种癌症的抗瘤药剂。通常采用静脉内施用，原因是仅卡铂的经口生物
利用度低(约4％)并且是高度可变的。基于铂的产品有效地杀伤快速分裂细胞。然而，通
过静脉内输注来施用卡铂导致药物遍及身体，杀伤包括并尤其是骨髓细胞的健康快速分裂
细胞。静脉内施用卡铂导致稀释了到达肿瘤部位的药物的血液浓度。此外，由于稀释了药
物浓度，因此使其较差地渗透入肿瘤细胞。
(IV)施用用于治疗多种癌症的抗瘤药剂。通常采用静脉内施用，原因是仅卡铂的经口生物
利用度低(约4％)并且是高度可变的。基于铂的产品有效地杀伤快速分裂细胞。然而，通
过静脉内输注来施用卡铂导致药物遍及身体，杀伤包括并尤其是骨髓细胞的健康快速分裂
细胞。静脉内施用卡铂导致稀释了到达肿瘤部位的药物的血液浓度。此外，由于稀释了药
物浓度，因此使其较差地渗透入肿瘤细胞。
[0218] 这些化合物一进入癌细胞便会损伤DNA并从而引起链的交联，由此防止未来的DNA生产，这最终导致癌细胞死亡。该作用明显是细胞周期非特异性的。当静脉内给予时，
铂可导致造成感染或出血问题的严重血液病症(例如贫血骨髓抑制)。排出两种主要铂化
合物的主要途径是肾排泄。顺铂和卡铂为通用的基于铂的化学治疗剂并且可广泛获得。卡
铂的化学名为二氨[1，1-环丁烷-二羧酸(2-)-0，0′]-(SP-4-2)铂。卡铂是分子式为
C6H12N2O4Pt的结晶粉末并且分子量为371.25。其以约14mg/mL的比率溶于水并且1％溶液
的pH为5至7，而顺铂以约1mg/ML至2mg/ML溶解。这些化合物几乎不溶于乙醇、丙酮和二
甲基乙酰胺。它们目前仅通过静脉内输注来施用。
铂可导致造成感染或出血问题的严重血液病症(例如贫血骨髓抑制)。排出两种主要铂化
合物的主要途径是肾排泄。顺铂和卡铂为通用的基于铂的化学治疗剂并且可广泛获得。卡
铂的化学名为二氨[1，1-环丁烷-二羧酸(2-)-0，0′]-(SP-4-2)铂。卡铂是分子式为
C6H12N2O4Pt的结晶粉末并且分子量为371.25。其以约14mg/mL的比率溶于水并且1％溶液
的pH为5至7，而顺铂以约1mg/ML至2mg/ML溶解。这些化合物几乎不溶于乙醇、丙酮和二
甲基乙酰胺。它们目前仅通过静脉内输注来施用。
[0219] 在另一个实施方案中，本发明采用胸苷酸合成抑制剂。这些药剂包括已用于抗癌约40年的药剂5-FU(氟尿嘧啶)。虽然所述化合物以若干种方式起作用，但是其主要为阻
断酶作用的胸苷酸合酶抑制剂，所述酶是合成嘧啶胸腺嘧啶的关键因素-其在DNA复制中
重要。5-FU无法经口吸收。目前用于胰腺癌的最佳治疗为使用吉西他滨(Gemzar)的治疗
过程。
断酶作用的胸苷酸合酶抑制剂，所述酶是合成嘧啶胸腺嘧啶的关键因素-其在DNA复制中
重要。5-FU无法经口吸收。目前用于胰腺癌的最佳治疗为使用吉西他滨(Gemzar)的治疗
过程。
[0220] 作为嘧啶类似物，这些化合物在细胞内转化为不同的细胞毒素代谢物，然后其被并入DNA和RNA中，最终诱导细胞周期停滞并通过抑制细胞合成DNA的能力而使其凋亡。这
些化合物通常为S期特异性药物并仅在某些细胞周期期间有活性。除了并入DNA和RNA之
外，这些药物还示出抑制外来体复合物的活性，其核糖核酸外切酶复合物的活性对细胞存
活是必要的。
些化合物通常为S期特异性药物并仅在某些细胞周期期间有活性。除了并入DNA和RNA之
外，这些药物还示出抑制外来体复合物的活性，其核糖核酸外切酶复合物的活性对细胞存
活是必要的。
[0221] 细胞内渗透增强剂
[0222] 本发明部分基于渗透剂(例如苯甲酸盐/酯连接的脂肪酸、官能化酮酸(例如氧代-6-苯基己酸)、酮酸酯、经修饰的酰化氨基酸(例如N-[8-2-(2-羟基苯甲酰基)氨基辛
酸钠))显著明显增强药物渗透性或渗透入癌细胞从而令人惊讶地提高并出乎意料地改善
癌细胞的杀伤。因此，在一个方面中，本发明提供用于治疗癌症的方法，其通过以导致明显
肿瘤缩小和/或破坏的量和方式来局部地或区域性地共施用治疗剂(例如上述的那些)以
及细胞内渗透增强剂来实现。
酸钠))显著明显增强药物渗透性或渗透入癌细胞从而令人惊讶地提高并出乎意料地改善
癌细胞的杀伤。因此，在一个方面中，本发明提供用于治疗癌症的方法，其通过以导致明显
肿瘤缩小和/或破坏的量和方式来局部地或区域性地共施用治疗剂(例如上述的那些)以
及细胞内渗透增强剂来实现。
[0223] 本发明预期了任何适当的细胞内渗透增强剂，已知的或尚待发现或开发的。
[0224] 多个药物递送公司已经开发了这样的化合物以增加细胞渗透性，以便通过非注射方法向血流递送带电的或大分子化合物。这样的公司包括Emisphere Technologies、Acrux
Pharma Pty，Ltd.、Oramed Pharmaceuticals、Apollo Life Sciences、Diabetology 和
Unigene。通常，开发这些平台以经由常规途径(例如经口、经颊、经肺部或皮肤)来实现治
疗剂的全身性递送；然而，未预期以所述方式将该渗透增强剂与本发明结合使用。
Pharma Pty，Ltd.、Oramed Pharmaceuticals、Apollo Life Sciences、Diabetology 和
Unigene。通常，开发这些平台以经由常规途径(例如经口、经颊、经肺部或皮肤)来实现治
疗剂的全身性递送；然而，未预期以所述方式将该渗透增强剂与本发明结合使用。
[0225] 应当理解用于递送活性剂的常规手段通常严重受限于生物、化学和物理屏障。通常，这些屏障由发生递送的环境、递送靶标的环境或靶标本身施加。生物或化学活性剂对这
样的屏障特别敏感。在向动物递送生物活性或化学活性的药剂和治疗剂时，身体施加了物
理和化学屏障。物理屏障的实例是在到达靶标之前所穿过的皮肤和多种器官膜，而化学屏
障的实例包括但不限于pH的变化、脂质双层和降解酶。细胞膜也代表具有对药物递送效果
起显著作用的一种重要屏障。
样的屏障特别敏感。在向动物递送生物活性或化学活性的药剂和治疗剂时，身体施加了物
理和化学屏障。物理屏障的实例是在到达靶标之前所穿过的皮肤和多种器官膜，而化学屏
障的实例包括但不限于pH的变化、脂质双层和降解酶。细胞膜也代表具有对药物递送效果
起显著作用的一种重要屏障。
[0226] 本发明基于使用先进成像技术设定剂量并在治疗剂之前或同时或大约同时引导施用将局部施用的抗癌治疗剂与细胞内渗透增强剂组合递送以明显增强局部递送的抗癌
剂的细胞膜渗透性。
剂的细胞膜渗透性。
[0227] 因此，在本发明的一个方面中，本文所述方法包括使细胞运输改善的“渗透增强剂”或载体。这些分子促进或使得治疗性分子能够跨过生物膜渗透和/或运输入细胞中。
以前未曾预期该渗透化合物的特异性用途，例如在Emisphere Technologies的美国专利
No.5,650,386中所描述的那些(其以其整体通过引用并入)。换言之，本领域中以前未曾
考虑或预期渗透增强剂的组合能够促进局部递送之抗癌剂的细胞内运输。
以前未曾预期该渗透化合物的特异性用途，例如在Emisphere Technologies的美国专利
No.5,650,386中所描述的那些(其以其整体通过引用并入)。换言之，本领域中以前未曾
考虑或预期渗透增强剂的组合能够促进局部递送之抗癌剂的细胞内运输。
[0228] 在一个实施方案中，本发明包括作为细胞内渗透增强化合物的6-氧代-6-苯基己酸或其盐或类似物，
[0229]
[0230] 在治疗癌症(例如实体瘤)的方法中，包括以治疗有效量并且按照有效导致肿瘤明显缩小和/或破坏肿瘤的方案局部地共施用以上化合物和抗癌治疗剂。
[0231] 在另一些实施方案中，细胞内渗透增强剂为经修饰的氨基酸、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基辛酸，
[0232]
[0233] N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基癸酸、N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸、N-[4-(4-氯-2羟基苯甲酰基)氨基1丁酸、8-(N-2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)-氨基辛酸
(4-MOAC)、8-氧代-8-苯基辛酸、8-(2，5-二氯苯基)-8-氧代辛酸、2-乙基己基2-羟基苯
甲酸酯、5-环己基-5-氧代戊酸、6-环己基-6-氧代己酸、7-环己基-7-氧代庚酸、8-环己
基-8-氧代辛酸、4-环戊基-4-氧代丁酸、5-环戊基-5-氧代戊酸、6-环戊基-6-氧代己酸、
7-环戊基-7-氧代庚酸、8-环戊基-8-氧代辛酸、4-环丁基-4-氧代丁酸、5-环丁基-5-氧
代戊酸、6-环丁基-6-氧代己酸、7-环丁基-7-氧代庚酸、8-环丁基-8-氧代辛酸、4-环丙
基-4-氧代丁酸、5-环丙基-5-氧代戊酸、6-环丙基-6-氧代己酸、7-环丙基-7-氧代庚
酸、8-环丙基-8-氧代辛酸、8-[(3-甲基环己基)氧基]辛酸、7-[(3-甲基环己基)氧基]
庚酸、6-[(3-甲基环己基)氧基]己酸、5-[(3-甲基环己基)氧基]戊酸、4-[(3-甲基环己
基)氧基]丁酸、3-[(3-甲基环己基)氧基]丙酸和其其他可药用盐以及水杨酸辛酯或辛
水杨酯、哌嗪二酮、皂角苷、酰基肉碱、烷酰基胆碱、牛磺二氢梭链孢酸酯、亚砜、 唑烷酮、吡咯烷酮、醇和烷醇、苯甲酸、乙二醇、表面活性剂、萜类或其功能上有效的盐、其衍生物或其组合。
(4-MOAC)、8-氧代-8-苯基辛酸、8-(2，5-二氯苯基)-8-氧代辛酸、2-乙基己基2-羟基苯
甲酸酯、5-环己基-5-氧代戊酸、6-环己基-6-氧代己酸、7-环己基-7-氧代庚酸、8-环己
基-8-氧代辛酸、4-环戊基-4-氧代丁酸、5-环戊基-5-氧代戊酸、6-环戊基-6-氧代己酸、
7-环戊基-7-氧代庚酸、8-环戊基-8-氧代辛酸、4-环丁基-4-氧代丁酸、5-环丁基-5-氧
代戊酸、6-环丁基-6-氧代己酸、7-环丁基-7-氧代庚酸、8-环丁基-8-氧代辛酸、4-环丙
基-4-氧代丁酸、5-环丙基-5-氧代戊酸、6-环丙基-6-氧代己酸、7-环丙基-7-氧代庚
酸、8-环丙基-8-氧代辛酸、8-[(3-甲基环己基)氧基]辛酸、7-[(3-甲基环己基)氧基]
庚酸、6-[(3-甲基环己基)氧基]己酸、5-[(3-甲基环己基)氧基]戊酸、4-[(3-甲基环己
基)氧基]丁酸、3-[(3-甲基环己基)氧基]丙酸和其其他可药用盐以及水杨酸辛酯或辛
水杨酯、哌嗪二酮、皂角苷、酰基肉碱、烷酰基胆碱、牛磺二氢梭链孢酸酯、亚砜、 唑烷酮、吡咯烷酮、醇和烷醇、苯甲酸、乙二醇、表面活性剂、萜类或其功能上有效的盐、其衍生物或其组合。
[0234] 在另一些实施方案中，细胞内渗透增强化合物选自以下美国专利所述的任意一种 化 合 物：No.4,764,381；4,783,450；4,885,174；4,983,396；5,045,553；5,118,845；
5,219,877；5,401,516；5,451,410；5,540,939；5,443,841；5,541,155；5,578,323；
5,601,839；5,601,846；5,627,270；5,629,020；5,643,957；5,650,386；5,693,338；
5,693,769；5,709,861；5,714,167；5,773,647；5,766,633；5,776,888；5,792,451；
5,804,688；5,863,944；5,866,536；5,876,710；5,879,681；5,820,881；5,834,010；
5,840,340；5,935,601；5,939,381；5,955,503；5,990,166；5,958,457；5,965,121；
5,972,387；5,976,569；5,989,539；6,001,347；6,051,258；6,051,561；6,060,513；
6,071,510；6,090,958；6,099,856；6,100,298；6,180,140；6,221,367；6,242,495；
6,245,359；6,313,088；6,331,318；6,333,046；6,344,213；6,358,504；6,395,774；
6,413,550；6,428,780；6,461,643；6,525,020；6,610,329；6,623,731；6,627,228；
6,642,411；6,646,162；6,663,887；6,663,898；6,693,208；6,699,467；6,673,574；
6,818,226；6,846,844；6,906,030；6,916,489；6,916,789；6,960,355；6,972,300；
6,991,798；7,005,141；7,067,119；7,071,214；7,084,279；7,115,663；7,125,910；
7,129,274；7,138,546；7,151,191；7,186,414；7,208,483；7,217,703；7,268,214；
7,276,534；7,279,597；7,297,794；7,351,741；7,384,982；7,387,789；7,390,834；
7,485,321；7,491,796；7,495,030；7,553,872；7,638,599；7,670,626；7,700,775；
7,727,558；7,744,910；7,820,722；7,893,297；7,951,971；7,977,506；8,003,697；
8,017,727；8,026,392；8,088,734；以及RE35,862,其各自通过引用并入本文。
5,219,877；5,401,516；5,451,410；5,540,939；5,443,841；5,541,155；5,578,323；
5,601,839；5,601,846；5,627,270；5,629,020；5,643,957；5,650,386；5,693,338；
5,693,769；5,709,861；5,714,167；5,773,647；5,766,633；5,776,888；5,792,451；
5,804,688；5,863,944；5,866,536；5,876,710；5,879,681；5,820,881；5,834,010；
5,840,340；5,935,601；5,939,381；5,955,503；5,990,166；5,958,457；5,965,121；
5,972,387；5,976,569；5,989,539；6,001,347；6,051,258；6,051,561；6,060,513；
6,071,510；6,090,958；6,099,856；6,100,298；6,180,140；6,221,367；6,242,495；
6,245,359；6,313,088；6,331,318；6,333,046；6,344,213；6,358,504；6,395,774；
6,413,550；6,428,780；6,461,643；6,525,020；6,610,329；6,623,731；6,627,228；
6,642,411；6,646,162；6,663,887；6,663,898；6,693,208；6,699,467；6,673,574；
6,818,226；6,846,844；6,906,030；6,916,489；6,916,789；6,960,355；6,972,300；
6,991,798；7,005,141；7,067,119；7,071,214；7,084,279；7,115,663；7,125,910；
7,129,274；7,138,546；7,151,191；7,186,414；7,208,483；7,217,703；7,268,214；
7,276,534；7,279,597；7,297,794；7,351,741；7,384,982；7,387,789；7,390,834；
7,485,321；7,491,796；7,495,030；7,553,872；7,638,599；7,670,626；7,700,775；
7,727,558；7,744,910；7,820,722；7,893,297；7,951,971；7,977,506；8,003,697；
8,017,727；8,026,392；8,088,734；以及RE35,862,其各自通过引用并入本文。
[0235] 细胞内渗透增强剂本身通常具有很少甚至未知的药理活性。这些技术(例如以上描述和所示的那些)使得渗透膜递送治疗剂而不改变其化学形式或生物学完整性成为可
能。已证明这样的渗透增强剂显著增加几种不同类型药剂的吸收。
能。已证明这样的渗透增强剂显著增加几种不同类型药剂的吸收。
[0236] 免疫治疗剂
[0237] 在另一方面中，本发明采用一种或更多种免疫治疗剂以进一步增强通过组合抗癌治疗剂与细胞内渗透增强剂而赋予的肿瘤细胞抑制性和/或破坏作用。例如，在设定前两
种药剂的作用之后递送免疫治疗剂，但是本发明并不限于此概念。本发明预期包括所有三
种药剂的任何施用方案，只要可能存在归因于各个药剂的治疗益处即可。也可在本发明范
围内预期施用一种或更多种免疫治疗剂，其具有提供针对癌症进一步复发之预防性的免疫
刺激活性。该免疫刺激作用可在瘤内或腹膜内给予药剂时实现，无论具有或不具有细胞内
渗透增强剂。
种药剂的作用之后递送免疫治疗剂，但是本发明并不限于此概念。本发明预期包括所有三
种药剂的任何施用方案，只要可能存在归因于各个药剂的治疗益处即可。也可在本发明范
围内预期施用一种或更多种免疫治疗剂，其具有提供针对癌症进一步复发之预防性的免疫
刺激活性。该免疫刺激作用可在瘤内或腹膜内给予药剂时实现，无论具有或不具有细胞内
渗透增强剂。
[0239] 免疫疗法为可用于本发明的补充和/或增强治疗剂/滲透增强剂治疗作用的生物学疗法形式。通常存在两种常见形式的免疫疗法，其被成为主动免疫疗法和被动免疫疗
法。主动免疫疗法刺激身体的自身免疫系统来对抗疾病。被动免疫疗法使用免疫系统组分
(例如身体外制备的抗体)来增强身体的免疫应答水平。免疫疗法也可通过靶向特定类型
的细胞或抗原(特异性免疫疗法)起作用或其可通过更普遍地刺激免疫系统(非特异性免
疫疗法或有时称为佐剂)来起作用。本发明预期的免疫疗法的一些实例包括单克隆抗体疗
法(例如利妥昔单抗和阿来组单抗)、非特异性免疫治疗剂和佐剂(增强免疫应答的物质，
例如白细胞介素-2和干扰素-α)、免疫调节药物(例如沙立度胺和来那度胺)以及癌症疫
苗(例如，NKT细胞激动剂，包括但不限于α-GalCer、βMannCer或α-Gal糖脂)。
法。主动免疫疗法刺激身体的自身免疫系统来对抗疾病。被动免疫疗法使用免疫系统组分
(例如身体外制备的抗体)来增强身体的免疫应答水平。免疫疗法也可通过靶向特定类型
的细胞或抗原(特异性免疫疗法)起作用或其可通过更普遍地刺激免疫系统(非特异性免
疫疗法或有时称为佐剂)来起作用。本发明预期的免疫疗法的一些实例包括单克隆抗体疗
法(例如利妥昔单抗和阿来组单抗)、非特异性免疫治疗剂和佐剂(增强免疫应答的物质，
例如白细胞介素-2和干扰素-α)、免疫调节药物(例如沙立度胺和来那度胺)以及癌症疫
苗(例如，NKT细胞激动剂，包括但不限于α-GalCer、βMannCer或α-Gal糖脂)。
[0240] 因此，也可称为相同含义的“免疫调节剂(immunomodulator)”的免疫治疗剂可包括例如白细胞介素(例如IL-2、IL-7或IL-12)、特定其他细胞因子(例如干扰素、生长集落
刺激因子(G-CSF)、咪喹莫特)、趋化因子和其他类型的药剂，其可包括抗原、表位、抗体、单克隆单体或甚至用来递送一种或更多种这些化学物的递送载剂，并且甚至还可包括重组免
疫细胞。这样的免疫治疗剂可包括重组形式、合成形式和天然制剂(参见D’Alessandro，
N. 等 Cancer Therapy：Differentiation，Immunomodulation and Angiogenesis，New
York：Springer-Verlag，1993)。
刺激因子(G-CSF)、咪喹莫特)、趋化因子和其他类型的药剂，其可包括抗原、表位、抗体、单克隆单体或甚至用来递送一种或更多种这些化学物的递送载剂，并且甚至还可包括重组免
疫细胞。这样的免疫治疗剂可包括重组形式、合成形式和天然制剂(参见D’Alessandro，
N. 等 Cancer Therapy：Differentiation，Immunomodulation and Angiogenesis，New
York：Springer-Verlag，1993)。
[0241] 在某些实施方案中，本发明的免疫治疗剂为可包括如下的癌症疫苗：例如卵白蛋白、 Oncophage、CimaVax-EGF、Mobilan、α-Gal糖脂、腺病毒递送的疫苗、
Celldex的CDX1307和CDX1401；GRNVAC1、基于病毒的疫苗、MVA-BN、
Advaxis’；ADXS11-001、ADXS31-001、ADXS31-164、BiovaxID、叶酸结合蛋白(E39)、有和
没有E75(NeuVax)或OncoVEX的粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、曲妥珠单抗、
Ae-37、IMA901、SC1B1、Stimuvax、能引起细胞毒性淋巴细胞应答的肽，包括端粒酶肽疫苗
(GV1001)的肽疫苗、存活蛋白肽、MUC1肽、ras肽、TARP 29-37-9V肽表位增强的肽、具有合
成肽E-PRA和E-PSM的DNA载体pPRA-PSM；Ad.p53DC疫苗、NY-ESO-1质粒DNA(pPJV7611)、
用于表达IL-1、IL-7、GM-CSF、CD80或CD154之经遗传修饰的同种异体(人)肿瘤细胞、
HyperAcute(R)-胰腺癌疫苗(HAPa-1和HAPa-2组分)、Melaxin(自体dendritoma疫
苗)和BCG、GVAX(CG8123)、CD40配体和IL-2基因修饰的自体皮肤成纤维细胞和肿瘤
细 胞、ALVAC-hB7.1、Vaximm Gmbh的 VXM01、Immunovative Therapies 的 AlloStim-7、
ProstAtakTM、TG4023(MVA-FCU1)、Antigenic的HSPPC-96、由特异性HLA-A2-限制肽、
通用T辅助肽、多核苷酸佐剂、脂质体和Montanide(ISA51 VG)组成的Immunovaccine
Technologies的 DHSPPC-96PX-0907、GSK2302032A、Memgen 的ISF35、Avax 的 OVax：自
体DNP-修饰的卵巢疫苗、 Ad100-gp96Ig-HLA A1、Bioven的重组人
rEGF-P64K/Montanide疫苗、TARP 29-37或Dendreon的DN24-02。
Celldex的CDX1307和CDX1401；GRNVAC1、基于病毒的疫苗、MVA-BN、
Advaxis’；ADXS11-001、ADXS31-001、ADXS31-164、BiovaxID、叶酸结合蛋白(E39)、有和
没有E75(NeuVax)或OncoVEX的粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、曲妥珠单抗、
Ae-37、IMA901、SC1B1、Stimuvax、能引起细胞毒性淋巴细胞应答的肽，包括端粒酶肽疫苗
(GV1001)的肽疫苗、存活蛋白肽、MUC1肽、ras肽、TARP 29-37-9V肽表位增强的肽、具有合
成肽E-PRA和E-PSM的DNA载体pPRA-PSM；Ad.p53DC疫苗、NY-ESO-1质粒DNA(pPJV7611)、
用于表达IL-1、IL-7、GM-CSF、CD80或CD154之经遗传修饰的同种异体(人)肿瘤细胞、
HyperAcute(R)-胰腺癌疫苗(HAPa-1和HAPa-2组分)、Melaxin(自体dendritoma疫
苗)和BCG、GVAX(CG8123)、CD40配体和IL-2基因修饰的自体皮肤成纤维细胞和肿瘤
细 胞、ALVAC-hB7.1、Vaximm Gmbh的 VXM01、Immunovative Therapies 的 AlloStim-7、
ProstAtakTM、TG4023(MVA-FCU1)、Antigenic的HSPPC-96、由特异性HLA-A2-限制肽、
通用T辅助肽、多核苷酸佐剂、脂质体和Montanide(ISA51 VG)组成的Immunovaccine
Technologies的 DHSPPC-96PX-0907、GSK2302032A、Memgen 的ISF35、Avax 的 OVax：自
体DNP-修饰的卵巢疫苗、 Ad100-gp96Ig-HLA A1、Bioven的重组人
rEGF-P64K/Montanide疫苗、TARP 29-37或Dendreon的DN24-02。
[0242] 在另一个实施方案中，免疫治疗剂利用了身体的先天性免疫系统并且在引入针对不想要的癌症或肿瘤而引发的先天性免疫应答时起作用。在一个特别的实施方案中，本发
明利用有效地将靶肿瘤原位转变为疫苗的免疫治疗剂(例如利用NKT细胞抗肿瘤剂)。
明利用有效地将靶肿瘤原位转变为疫苗的免疫治疗剂(例如利用NKT细胞抗肿瘤剂)。
[0243] 例如，该实施方案可包括在经治疗患者中产生自体肿瘤相关抗原(TAA)。α-Gal糖脂携带与人中最丰富的天然抗体-抗Gal抗体结合的碳水化合物α-gal表位
(Galα1-3β1-4GlcNac-R)。抗Gal抗体因持续暴露于α-Gal表位而以高浓缩存在，原因
是其存在于细菌中。人组织不包含天然α-Gal表位，原因是其会导致免疫系统对该组织的
攻击。因此，肿瘤不易受到天然抗α-Gal抗体的攻击。以下本发明方面为作为胶束注射的
α-Gal糖脂插入肿瘤细胞膜中，这导致α-Gal表位肿瘤细胞上表达并因此结合天然抗Gal
抗体。以该方式，肿瘤自身成为原位疫苗。Ag-表位/Gal Ab相互作用激活补体并产生募集
抗原呈递细胞(APC)的补体裂解趋化因子。APC将内化的TAA运输至区域淋巴结，加工并呈
递多个TAA肽以激活肿瘤特异性T细胞。T细胞增殖物离开淋巴结并循环以寻找并破坏肿
瘤和任何呈递自体TAA的微转移。
(Galα1-3β1-4GlcNac-R)。抗Gal抗体因持续暴露于α-Gal表位而以高浓缩存在，原因
是其存在于细菌中。人组织不包含天然α-Gal表位，原因是其会导致免疫系统对该组织的
攻击。因此，肿瘤不易受到天然抗α-Gal抗体的攻击。以下本发明方面为作为胶束注射的
α-Gal糖脂插入肿瘤细胞膜中，这导致α-Gal表位肿瘤细胞上表达并因此结合天然抗Gal
抗体。以该方式，肿瘤自身成为原位疫苗。Ag-表位/Gal Ab相互作用激活补体并产生募集
抗原呈递细胞(APC)的补体裂解趋化因子。APC将内化的TAA运输至区域淋巴结，加工并呈
递多个TAA肽以激活肿瘤特异性T细胞。T细胞增殖物离开淋巴结并循环以寻找并破坏肿
瘤和任何呈递自体TAA的微转移。
[0244] 已经证明所述技术在体内是高度有效的。将与脂质连接的α-gal表位瘤内注射入具有发展出显著尺寸之腺癌肿瘤的敲除小鼠模型(即不存在α-gal表位的小鼠)中证
明肿瘤的退化并防止了远距离转移。此外，向患有晚期腺癌的11位患者施用GMP产生的
α-Gal脂质之剂量范围的人临床研究(提交的ND)证明了系统的安全性并且提高了包括患
有胰腺癌之患者的多个患者的预期寿命。该免疫治疗剂的另外描述性支持可见于美国专利
No.7,820,628，其以其整体通过引用并入。
明肿瘤的退化并防止了远距离转移。此外，向患有晚期腺癌的11位患者施用GMP产生的
α-Gal脂质之剂量范围的人临床研究(提交的ND)证明了系统的安全性并且提高了包括患
有胰腺癌之患者的多个患者的预期寿命。该免疫治疗剂的另外描述性支持可见于美国专利
No.7,820,628，其以其整体通过引用并入。
[0245] 在另一个实施方案中，本发明包括使用β-甘露糖神经酰胺(β-ManCer)来治疗患者。β-ManCer为促进针对肿瘤之免疫性的NKT激动剂和通过一氧化氮和TNFα依赖
性机制的感染物。β-ManCer也可与α-GalCer一起使用以协同增强α-GalCer的作用。
β-ManCer可包含鞘氨醇部分和脂肪酸部分，所述脂肪酸部分的直链或支链的、饱和或不饱
和的脂肪族烃基具有约8至约49个碳原子、约18至约49个碳原子、约8至约15个碳原子
或约18至约30个碳原子。在一些相关的实施方案中，β-ManCer具有如下结构：
性机制的感染物。β-ManCer也可与α-GalCer一起使用以协同增强α-GalCer的作用。
β-ManCer可包含鞘氨醇部分和脂肪酸部分，所述脂肪酸部分的直链或支链的、饱和或不饱
和的脂肪族烃基具有约8至约49个碳原子、约18至约49个碳原子、约8至约15个碳原子
或约18至约30个碳原子。在一些相关的实施方案中，β-ManCer具有如下结构：
[0246]
[0247] 该免疫治疗剂的另外描述性支持可见于国际专利申请No.PCT/US2011/028024，其以其整体通过引用并入。
[0248] 因此，在一个方面中，本发明包括以治疗有效量并根据导致靶肿瘤明显缩小和/或破坏靶肿瘤的方案局部地共施用抗癌治疗剂和细胞内渗透增强剂。本发明的方法还包括
通过施用免疫治疗剂来增强治疗剂和细胞内渗透增强剂的效果。治疗导致肿瘤细胞、任何
已重新定位于身体其他部分的微转移或转移的细胞的明显缩小和/或破坏。在一个实施方
案中，免疫治疗剂为使肿瘤作为原位疫苗的癌症疫苗，例如将α-gal表位引入到肿瘤中。
通过施用免疫治疗剂来增强治疗剂和细胞内渗透增强剂的效果。治疗导致肿瘤细胞、任何
已重新定位于身体其他部分的微转移或转移的细胞的明显缩小和/或破坏。在一个实施方
案中，免疫治疗剂为使肿瘤作为原位疫苗的癌症疫苗，例如将α-gal表位引入到肿瘤中。
[0249] 本发明免疫治疗剂(例如癌症疫苗(如T细胞激动剂))的引入可通过使用通过任何适当的方法来实现，所述方法包括通过在处于、邻近肿瘤或微转移或者肿瘤或微转移
之内局部或区域性地施用药剂。也可经由基因治疗在适当的时候递送药剂。例如，在涉及
于肿瘤中引入特定的抗体诱导性抗原之癌症疫苗的情况下，可通过注射或以其他方式直接
施用遗传载体或能够在肿瘤中表达期望抗原的其他核酸分子来引入抗体诱导性抗原。也可
直接将抗原自身施用至靶组织中。
之内局部或区域性地施用药剂。也可经由基因治疗在适当的时候递送药剂。例如，在涉及
于肿瘤中引入特定的抗体诱导性抗原之癌症疫苗的情况下，可通过注射或以其他方式直接
施用遗传载体或能够在肿瘤中表达期望抗原的其他核酸分子来引入抗体诱导性抗原。也可
直接将抗原自身施用至靶组织中。
[0250] 目标癌症
[0251] 本发明预期治疗广泛范围的疾病，包括所有类型、位置、尺寸和特征的肿瘤。例如，本发明方法适用于治疗例如胰腺癌和结肠癌。
[0252] 在另一些实施方案中，可通过本发明治疗几乎任何类型的癌症，包括如下癌症：
[0253] 急性髓性白血病
[0254] 肾上腺皮质癌
[0255] AIDS相关的癌症
[0256] AIDS相关的淋巴瘤
[0257] 肛门癌
[0258] 阑尾癌
[0259] 儿童期小脑或大脑的星形细胞瘤
[0260] 基底细胞癌
[0261] 肝外胆管癌
[0262] 膀胱癌
[0263] 骨癌，骨肉瘤/恶性纤维性组织细胞瘤
[0264] 脑干神经胶质瘤
[0265] 脑肿瘤
[0266] 脑肿瘤，小脑星形细胞瘤
[0267] 脑肿瘤，大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤
[0268] 脑肿瘤，室管膜瘤
[0269] 脑肿瘤，成神经管细胞瘤
[0270] 脑肿瘤，幕上原始神经外胚层肿瘤
[0271] 脑肿瘤，视觉通路和下丘脑神经胶质瘤
[0272] 乳腺癌
[0273] 支气管腺瘤/类癌(carcinoid)
[0274] 伯基特淋巴瘤
[0275] 儿童期类癌瘤
[0276] 胃肠类癌瘤
[0277] 未知的原发癌
[0278] 原发性中枢神经系统淋巴瘤
[0279] 儿童期小脑星形细胞瘤
[0280] 儿童期大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤
[0281] 宫颈癌
[0282] 儿童期癌症
[0283] 慢性淋巴细胞白血病
[0284] 慢性髓性白血病
[0285] 慢性骨髓增生性疾病
[0286] 结肠癌
[0287] 皮肤T细胞淋巴瘤
[0288] 促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤
[0289] 子宫内膜癌
[0290] 室管膜瘤
[0291] 食道癌
[0292] 尤文氏家族肿瘤中的尤文氏肉瘤
[0293] 儿童期颅外生殖细胞肿瘤
[0294] 性腺外生殖细胞肿瘤
[0295] 肝外胆管癌
[0296] 眼癌，眼内黑素瘤
[0297] 眼癌，成视网膜细胞瘤
[0298] 胆囊癌
[0299] 胃癌
[0300] 胃肠道类癌肿瘤
[0301] 胃肠道间质肿瘤(Gastrointestinal stromal tumor，GIST)
[0302] 生殖细胞肿瘤：颅外、性腺外或卵巢
[0303] 妊娠滋养细胞肿瘤
[0304] 脑干神经胶质瘤
[0305] 儿童期大脑星形细胞瘤神经胶质瘤
[0306] 儿童期视觉通路和下丘脑神经胶质瘤
[0307] 胃类癌
[0308] 毛细胞白血病(hairy cell leukemia)
[0309] 头颈癌
[0310] 心脏癌
[0311] 肝细胞(肝)癌
[0312] 霍奇金淋巴瘤
[0313] 下咽癌
[0314] 儿童期下丘脑和视觉通路神经胶质瘤
[0315] 眼内黑素瘤
[0316] 胰岛细胞癌(内分泌胰腺)
[0317] 卡波西肉瘤
[0318] 肾癌(肾细胞癌)
[0319] 喉癌
[0320] 白血病
[0321] 急性成淋巴细胞白血病(也称为急性淋巴细胞白血病)
[0322] 急性髓性白血病(也称为急性髓细胞白血病)
[0323] 慢性淋巴细胞白血病(也称为慢性淋巴细胞白血病)
[0324] 慢性髓细胞白血病(也称为慢性髓性白血病)
[0325] 毛细胞白血病
[0326] 唇癌和口腔癌
[0327] 脂肪肉瘤
[0328] 肝癌(原发性)
[0329] 非小细胞肺癌
[0330] 小细胞肺癌
[0331] 淋巴瘤
[0332] AIDS相关的淋巴瘤
[0333] 伯基特淋巴瘤
[0334] 皮肤T细胞淋巴瘤
[0335] 霍奇金淋巴瘤
[0336] 非霍奇金淋巴瘤(除了霍奇金之外的所有淋巴瘤的旧分类)
[0337] 原发性中枢神经系统淋巴瘤
[0338] 巨球蛋白血症
[0339] 骨恶性纤维性组织细胞瘤/骨肉瘤
[0340] 儿童期成神经管细胞瘤
[0341] 黑素瘤
[0342] 眼内(眼)黑素瘤
[0343] 梅克尔细胞癌
[0344] 成人恶性间皮瘤
[0345] 儿童期间皮瘤
[0346] 潜伏的原发性转移鳞状颈部癌
[0347] 口腔癌
[0348] 儿童期多发性内分泌腺瘤变综合征(Multiple Endocrine Neoplasia Syndrome)
[0349] 多发性骨髓瘤/浆细胞瘤
[0350] 蕈样霉菌病
[0351] 脊髓发育不良综合征
[0352] 脊髓发育不良/骨髓增生性疾病
[0353] 慢性髓细胞白血病
[0354] 急性成人髓性白血病
[0355] 儿童急性髓性白血病
[0356] 多发性骨髓瘤(骨髓癌)
[0357] 慢性骨髓增生性疾病
[0358] 鼻腔及副鼻窦癌
[0359] 鼻咽癌
[0360] 成神经细胞瘤
[0361] 非霍奇金淋巴瘤
[0362] 非小细胞肺癌
[0363] 口腔癌
[0364] 口咽癌
[0365] 骨肉瘤/骨恶性纤维性组织细胞瘤
[0366] 卵巢癌
[0367] 卵巢上皮癌(表面上皮间质肿瘤)
[0368] 卵巢生殖细胞肿瘤
[0369] 卵巢低恶性潜在肿瘤(potential tumor)
[0370] 胰腺癌
[0371] 胰腺癌，胰岛细胞
[0372] 副鼻窦及鼻腔癌
[0373] 甲状旁腺癌
[0374] 阴茎癌
[0375] 咽喉癌
[0376] 嗜铬细胞瘤
[0377] 松果体星形细胞瘤
[0378] 松果体生殖细胞瘤
[0379] 儿童期成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤
[0380] 垂体腺瘤
[0381] 浆细胞瘤变/多发性骨髓瘤
[0382] 胸膜肺母细胞瘤
[0383] 原发性中枢神经系统淋巴瘤
[0384] 前列腺癌
[0385] 直肠癌
[0386] 肾细胞癌(肾癌)
[0387] 肾盂和输尿管移行细胞癌
[0388] 成视网膜细胞瘤
[0389] 儿童期横纹肌肉瘤
[0390] 唾液腺癌
[0391] 肉瘤，尤文氏家族肿瘤
[0392] 卡波西肉瘤
[0393] 软组织肉瘤
[0394] 子宫肉瘤
[0395] 塞扎里综合征
[0396] 皮肤癌(非黑素瘤)
[0397] 皮肤癌(黑素瘤)
[0398] 皮肤癌，梅克尔细胞
[0399] 小细胞肺癌
[0400] 小肠癌
[0401] 软组织肉瘤
[0402] 鳞状细胞癌-参见皮肤癌(非黑素瘤)
[0403] 潜伏的原发性转移鳞状颈部癌
[0404] 胃癌
[0405] 儿童期幕上原始神经外胚层肿瘤
[0406] 皮肤T细胞淋巴瘤-参见蕈样霉菌病和塞扎里综合征
[0407] 睾丸癌
[0408] 喉癌
[0409] 儿童期胸腺瘤
[0410] 胸腺瘤和胸腺癌
[0411] 甲状腺癌
[0412] 儿童期甲状腺癌
[0413] 肾盂和输尿管的移行细胞癌
[0414] 滋养细胞肿瘤，妊娠
[0415] 成人的未知原发部位癌
[0416] 儿童期的未知原发部位癌
[0417] 输尿管和肾盂的移行细胞癌
[0418] 尿道癌
[0419] 子宫内膜子宫癌
[0420] 子宫肉瘤
[0421] 阴道癌
[0422] 儿童期视觉通路和下丘脑神经胶质瘤
[0423] 外阴癌
[0424] 巨球蛋白血症
[0425] 儿童期韦尔姆斯肿瘤(肾癌)。
[0426] 本领域技术人员将理解如何对癌症分类。通常，通过肿瘤细胞所类似并因此假设为肿瘤之来源的细胞类型来对癌症进行分类。这些类型包括：
[0427] ·癌：来源于上皮细胞的癌症。该组包括多种最常见的癌症(特别是年龄相关的)，并且包括几乎所有在乳腺、前列腺、肺、胰腺和结肠中发生的那些。
[0428] ·肉瘤：由结缔组织(即骨、软骨、脂肪、神经)产生的癌症，其各自均由源于骨髓外之间充质细胞的细胞发展而来。
[0429] ·淋巴瘤和白血病：这两类癌症分别由离开骨髓并倾向于在在淋巴结和血液中成熟的造血(形成血)细胞产生。
[0430] ·生殖细胞肿瘤：来源于多能细胞的癌症，最常存在于睾丸或卵巢(分别为精原细胞瘤和无性细胞瘤)。
[0431] ·胚细胞瘤：来源于不成熟“前体”细胞或胚组织的癌症。
[0432] 这些还在儿童中最常见。
[0433] 此外，应理解癌症通常使用癌(-carcinoma)、肉瘤(-sarcoma)或胚细胞瘤(-blastoma)作为后缀，并用器官或组织来源的拉丁文或希腊语作为词根来命名。例如，由
恶性上皮细胞产生的肝实质癌被称为肝癌(hepatocarcinoma)，而由原发性肝前体细胞产
生的恶性肿瘤被称为肝胚细胞瘤(hepatoblastoma)，并且由脂肪细胞产生的癌症被称为脂
肪肉瘤(liposarcoma)。对于一些常见的癌症，使用英文器官名称。例如，最常见类型的乳
腺癌被称为乳腺导管癌(ductal carcinoma of the breast)。此处，形容词导管(ductal)
是指显微镜下癌症的外观，这表明其起源于乳导管。
恶性上皮细胞产生的肝实质癌被称为肝癌(hepatocarcinoma)，而由原发性肝前体细胞产
生的恶性肿瘤被称为肝胚细胞瘤(hepatoblastoma)，并且由脂肪细胞产生的癌症被称为脂
肪肉瘤(liposarcoma)。对于一些常见的癌症，使用英文器官名称。例如，最常见类型的乳
腺癌被称为乳腺导管癌(ductal carcinoma of the breast)。此处，形容词导管(ductal)
是指显微镜下癌症的外观，这表明其起源于乳导管。
[0434] 使用-oma作为后缀并用器官名作为词根来命名良性肿瘤(其并非癌症)。例如，平滑肌细胞的良性肿瘤被称为平滑肌瘤(leiomyoma)(在子宫中该频繁出现的良性肿瘤的
通用名为纤维瘤(fibroid))。容易混淆地，一些类型的癌症也使用-oma后缀，实例包括黑
素瘤(melanoma)和精原细胞瘤(seminoma)。
通用名为纤维瘤(fibroid))。容易混淆地，一些类型的癌症也使用-oma后缀，实例包括黑
素瘤(melanoma)和精原细胞瘤(seminoma)。
[0435] 一些类型的癌症以显微镜下的尺寸和形状来命名，例如巨细胞癌、梭形细胞癌和小细胞癌。
[0436] 本发明通常可治疗所有形式的上述癌症，例如，本发明方法可有利地治疗出现于身体任何组织的实体瘤，所述组织包括但不限于皮肤、骨、肌肉、乳腺、器官、肾、肝、肺、胆囊、胰腺、脑、食道、膀胱、大肠、小肠、脾、胃、前列腺、睾丸、卵巢或子宫。
[0437] 本发明通常还可治疗所有形式的上述癌症和处于任何阶段的癌症。本领域技术人员将理解癌症的严重程度被分阶段(I至IV)，数种癌症类型的第III和第IV阶段的存活预
后通常较低。
后通常较低。
[0438] 本发明还可有效地针对由另一来源或原发性肿瘤转移而产生的肿瘤。转移部位可以为可见的肿瘤，或也可处于单细胞或微转移水平。
[0439] 在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗胰腺肿瘤或转移的胰腺肿瘤的方法。
[0440] 在一个示例性实施方案中，本发明涉及用于治疗结肠肿瘤或转移的结肠肿瘤的方法。
[0441] 如本文所定义，降低肿瘤生长意指与治疗前随时间测量的生长相比，肿瘤生长可测量的降低至少约0.01倍(例如0.01、0.1、1、3、4、5、10、100、1000倍或更多)或降低至
少约0.01％(例如0.01％、0.1％、1％、3％、4％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、
70％、80％、90％、95％、99％或100％)。
少约0.01％(例如0.01％、0.1％、1％、3％、4％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、
70％、80％、90％、95％、99％或100％)。
[0442] 也可通过本发明方法来实现肿瘤的完全根除。根除是指消除肿瘤。当使用本领域已知的检测方法(例如成像)不再能检测到肿瘤时，认为其被消除。
[0443] 药物组合物
[0444] 本发明提供用于本文所述任何方法的药物组合物。所述药物组合物包含治疗剂、细胞内渗透增强剂和/或免疫治疗剂。
[0445] 在一些实施方案中，药物组合物包含可药用载体。术语“可药用”意指经联邦或州政府管理部门批准，或在美国药典或其它公认的用于动物并且更特别用于人的药典中列出
的。术语“载体”是指用其来施用治疗剂的稀释剂、佐剂、赋形剂或载剂。这样的药物载体
可为无菌液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油、橄榄油、凝胶(例如水凝胶)等。当静脉内施用药物组合物时，盐水为优选
的载体。也可将盐水溶液以及葡萄糖水和甘油溶液用作液体载体，特别用于可注射溶液。
的。术语“载体”是指用其来施用治疗剂的稀释剂、佐剂、赋形剂或载剂。这样的药物载体
可为无菌液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油、橄榄油、凝胶(例如水凝胶)等。当静脉内施用药物组合物时，盐水为优选
的载体。也可将盐水溶液以及葡萄糖水和甘油溶液用作液体载体，特别用于可注射溶液。
[0446] 适当的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂乳粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要的话，组合物还可包含少量的润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。这些组合物可以采用溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、胶囊、散剂、缓释制剂等形式。经口制剂可包含标准载体，例如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。在E.W. Martin的“Remington′s Pharmaceutical Sciences”(其以其整体通过引用并入本文)中描述了适
当的药物载体的一些实例。这样的组合物通常将包含治疗有效量的纯化形式的治疗剂、细
胞内渗透增强剂和/或免疫治疗剂以及适当量的载体，从而向患者提供适当施用形式。制
剂应当适合于施用模式。
当的药物载体的一些实例。这样的组合物通常将包含治疗有效量的纯化形式的治疗剂、细
胞内渗透增强剂和/或免疫治疗剂以及适当量的载体，从而向患者提供适当施用形式。制
剂应当适合于施用模式。
[0447] 在一些实施方案中，作为即时释放或控制释放(例如通过控制活性物质的溶解和/或扩散)组合物局部性地施用治疗剂、细胞内渗透增强剂或其组合和/或免疫治疗剂。可
通过将活性物质并入适当的基质中来实现溶解或扩散控制的释放。控制释放的基质可包括
以下中的一种或更多种：虫胶、蜂蜡、糖蜡(glycowax)、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂、dl-聚乳酸、乙酸丁酸纤维素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯脂、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、2-羟基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯水凝胶、1，3-丁二醇、乙二醇甲基丙烯酸酯和/或聚乙二醇。在控制释放的基质制剂中，基质材料含可包括例如水合甲基纤维素、巴
西棕榈蜡和硬脂醇、carbopol 934、硅酮、三硬脂酸甘油酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯和/或卤代氟烃(halogenated fluorocarbon)。
通过将活性物质并入适当的基质中来实现溶解或扩散控制的释放。控制释放的基质可包括
以下中的一种或更多种：虫胶、蜂蜡、糖蜡(glycowax)、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂、dl-聚乳酸、乙酸丁酸纤维素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯脂、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、2-羟基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯水凝胶、1，3-丁二醇、乙二醇甲基丙烯酸酯和/或聚乙二醇。在控制释放的基质制剂中，基质材料含可包括例如水合甲基纤维素、巴
西棕榈蜡和硬脂醇、carbopol 934、硅酮、三硬脂酸甘油酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯和/或卤代氟烃(halogenated fluorocarbon)。
[0448] 在一些相关的实施方案中，受控释放的基质为水凝胶。水凝胶为能够吸收大量水的三维亲水或两亲聚合物网络。所述网络由均聚物或共聚物构成，其因存在共价化学或物
理(例如离子、疏水相互作用、缠结)交联而不可溶。所述交联提供网络结构和物理完整性。
水凝胶表现出与水的热力学相容性，这使其在水性介质中溶胀。网络的链以这样的方式连
接：存在孔并且这些孔的大部分尺寸为1nm至1000nm。
理(例如离子、疏水相互作用、缠结)交联而不可溶。所述交联提供网络结构和物理完整性。
水凝胶表现出与水的热力学相容性，这使其在水性介质中溶胀。网络的链以这样的方式连
接：存在孔并且这些孔的大部分尺寸为1nm至1000nm。
[0449] 水凝胶可通过亲水性生物聚合物或合成聚合物的交联来制备。由亲水性生物聚合物的物理或化学交联而形成的水凝胶的实例包括但不限于：透明质酸、壳聚糖、藻酸盐、胶
原、葡聚糖、果胶、角叉菜胶、聚赖氨酸、明胶、琼脂糖、(甲基)丙烯酸-寡聚乳酸-PEO-寡
聚乳酸-(甲基)丙烯酸酯、聚(乙二醇)(PEO)、聚(丙二醇)(PPO)、PEO-PPO-PEO共聚物
(Pluronics)、聚(磷腈)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(N-乙烯吡咯烷酮)、PL(G)A-PEO-PL(G)
A共聚物、聚(吖丙啶)等。参见Hennink和van Nostrum，Adv.Drug Del.Rev.54：
13-36(2002)；Hoffman，Adv.Drug Del.Rev.43：3-12(2002)；Cadee等，J Control.Release
78：1-13(2002)；Surini等，J.Control. Release 90：291-301(2003)；以及美国专利
No.7,968,085，其各自以其整体通过引用并入。这些材料由直链或支链的多糖或多肽构成
的高分子量主链组成。
原、葡聚糖、果胶、角叉菜胶、聚赖氨酸、明胶、琼脂糖、(甲基)丙烯酸-寡聚乳酸-PEO-寡
聚乳酸-(甲基)丙烯酸酯、聚(乙二醇)(PEO)、聚(丙二醇)(PPO)、PEO-PPO-PEO共聚物
(Pluronics)、聚(磷腈)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(N-乙烯吡咯烷酮)、PL(G)A-PEO-PL(G)
A共聚物、聚(吖丙啶)等。参见Hennink和van Nostrum，Adv.Drug Del.Rev.54：
13-36(2002)；Hoffman，Adv.Drug Del.Rev.43：3-12(2002)；Cadee等，J Control.Release
78：1-13(2002)；Surini等，J.Control. Release 90：291-301(2003)；以及美国专利
No.7,968,085，其各自以其整体通过引用并入。这些材料由直链或支链的多糖或多肽构成
的高分子量主链组成。
[0450] 有效治疗或预防实体瘤的本发明药物组合物的量可取决于肿瘤性质并且可由标准临床技术(包括成像技术)来确定。此外，可任选地采用体外测定以帮助鉴定最佳剂量
范围。在制剂中待采用的精确剂量也可取决于施用途径和肿瘤的严重程度，并且应当根据
医师的判断和每位患者的情况来决定。可由来源于体外或动物模型测试系统的剂量-响应
曲线来推断有效剂量。
范围。在制剂中待采用的精确剂量也可取决于施用途径和肿瘤的严重程度，并且应当根据
医师的判断和每位患者的情况来决定。可由来源于体外或动物模型测试系统的剂量-响应
曲线来推断有效剂量。
[0451] 剂量和施用方案
[0452] 以与剂量制剂相容的方式并且以例如可为治疗有效、保护性和免疫原性的量来施用治疗剂、细胞内渗透增强剂、免疫治疗剂或包含这些药剂的组合物。
[0453] 可通过不同途径来施用药剂和/或组合物，包括但不限于经口、肠胃外、经颊和舌下、经直肠、气雾剂、经鼻、肌内、皮下、皮内和表面。本文所用术语肠胃外包括例如眼内、皮下、腹膜内、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内(intrastemal)、鞘内、病灶内和颅内注射或其他输注技术。
[0454] 在一些实施方案中，局部或区域性地(例如瘤内)递送施用的治疗剂和/或细胞内渗透增强剂。
[0455] 在一些实施方案中，以引起全身免疫应答的方式配制和递送根据本发明配制的药剂和/或组合物。因此，在一些实施方案中，通过使活性成分均匀且紧密地与液体载体缔合
来制备制剂。适用于施用的制剂包括水性和非水性无菌溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、
抑菌剂和使制剂与预定接受者的血液等渗的溶质，以及可包含悬浮剂和增稠剂的水性和非
水性无菌混悬液。制剂可存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可
储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在临使用前添加无菌液体载体，例如水。可由本领
域普通技术人员常用的无菌粉末、颗粒和片剂制备临时溶液和混悬液。
来制备制剂。适用于施用的制剂包括水性和非水性无菌溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、
抑菌剂和使制剂与预定接受者的血液等渗的溶质，以及可包含悬浮剂和增稠剂的水性和非
水性无菌混悬液。制剂可存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可
储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在临使用前添加无菌液体载体，例如水。可由本领
域普通技术人员常用的无菌粉末、颗粒和片剂制备临时溶液和混悬液。
[0456] 药剂和/或组合物可以以不同形式来施用，包括但不限于溶液、乳液和混悬液、微球、颗粒、微颗粒、纳米颗粒、脂质体等。
[0457] 以与剂量制剂相容的方式并且以可为治疗有效、免疫原性和保护性的量来施用药剂和/或组合物。待施用的量取决于待治疗的对象，包括例如肿瘤的尺寸、疾病的阶段和个
体免疫系统合成抗体和/或产生细胞介导的免疫应答的能力。施用所需的活性成分的精确
量取决于医师的判断。然而，本领域技术人员可容易地确定适当剂量范围并且所述剂量范
围可以为每剂微克至毫克活性成分的量级。剂量还可取决于施用途径，并且可根据宿主的
尺寸来变化。
体免疫系统合成抗体和/或产生细胞介导的免疫应答的能力。施用所需的活性成分的精确
量取决于医师的判断。然而，本领域技术人员可容易地确定适当剂量范围并且所述剂量范
围可以为每剂微克至毫克活性成分的量级。剂量还可取决于施用途径，并且可根据宿主的
尺寸来变化。
[0458] 药剂和/或组合物应当以在对象中有效刺激保护性免疫应答的量施用至对象。用于任何特定对象的特异性剂量和治疗方案可取决于多种因素，包括所采用特定化合物的活
性、年龄、体重、总体健康状态、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合、疾病的严重程度和进程(包括肿瘤尺寸)、病症或症状、对象对疾病、病症或症状的倾向、施用方法、治疗医
师的判断。本领域普通技术人员可容易地确定实际剂量。
性、年龄、体重、总体健康状态、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合、疾病的严重程度和进程(包括肿瘤尺寸)、病症或症状、对象对疾病、病症或症状的倾向、施用方法、治疗医
师的判断。本领域普通技术人员可容易地确定实际剂量。
[0459] 示例性单位剂型是包含所施用成分之剂量或单位的那些或其适当部分。应理解除了本文提及的成分之外，本发明制剂可包含本领域普通技术人员常用的另一些药剂。
[0460] 通常在常规的全身性施用治疗中，治疗有效的剂量应产生化合物的血清浓度为约0.1ng/ml至约50-100μg/ml。药物组合物通常提供的剂量为每日约0.001mg至约2000mg
化合物/千克体重。例如，全身性施用至人患者的剂量可为1μg/kg至10μg/kg、20μg/
kg至80μg/kg、5μg/kg至50μg/kg、75μg/kg至150μg/kg、100μg/kg至 500μg/kg、
250μg/kg至750μg/kg、500μg/kg至1000μg/kg、1mg/kg至10mg/kg、5mg/kg至 50mg/
kg、25mg/kg至75mg/kg、50mg/kg至100mg/kg、100mg/kg至250mg/kg、50mg/kg至 100mg/
kg、250mg/kg至 500mg/kg、500mg/kg 至750mg/kg、750mg/kg 至 1000mg/kg、1000mg/kg 至
1500mg/kg、1500mg/kg 至 2000mg/kg、5mg/kg、20mg/kg、50mg/kg、100mg/kg、500mg/kg、
1000mg/kg、1500mg/kg或2000mg/kg。制备药物剂量单位形式以提供约1mg至约5000mg，例
如约100mg至约2500mg的化合物或基本成分的组合/剂量单位形式。
化合物/千克体重。例如，全身性施用至人患者的剂量可为1μg/kg至10μg/kg、20μg/
kg至80μg/kg、5μg/kg至50μg/kg、75μg/kg至150μg/kg、100μg/kg至 500μg/kg、
250μg/kg至750μg/kg、500μg/kg至1000μg/kg、1mg/kg至10mg/kg、5mg/kg至 50mg/
kg、25mg/kg至75mg/kg、50mg/kg至100mg/kg、100mg/kg至250mg/kg、50mg/kg至 100mg/
kg、250mg/kg至 500mg/kg、500mg/kg 至750mg/kg、750mg/kg 至 1000mg/kg、1000mg/kg 至
1500mg/kg、1500mg/kg 至 2000mg/kg、5mg/kg、20mg/kg、50mg/kg、100mg/kg、500mg/kg、
1000mg/kg、1500mg/kg或2000mg/kg。制备药物剂量单位形式以提供约1mg至约5000mg，例
如约100mg至约2500mg的化合物或基本成分的组合/剂量单位形式。
[0461] 通常，剂型中患者的治疗有效量的本发明化合物经常为略微小于约0.025mg/kg/天至约2.5g/kg/天，优选约0.1mg/kg/天至约100mg/kg/天或多得多，这取决于所用化合
物、治疗的病症或感染和施用途径，但是本发明可预期的该剂量范围例外。在一个示例性实
施方案中，根据本发明的细胞内渗透化合物可以以约0.5mg/ml至约50mg/ml给药溶液的量
瘤内施用。在另一个示例性实施方案中，根据本发明的细胞内渗透化合物可以以约10mg/ml
至约30mg/ml的量瘤内施用。细胞内渗透化合物的剂量可取决于治疗的癌症类型，使用的
特定化合物、治疗剂以及其他临床因素和患者的病症和施用途径。应理解本发明具有用于
人和兽医用途两者的应用。
物、治疗的病症或感染和施用途径，但是本发明可预期的该剂量范围例外。在一个示例性实
施方案中，根据本发明的细胞内渗透化合物可以以约0.5mg/ml至约50mg/ml给药溶液的量
瘤内施用。在另一个示例性实施方案中，根据本发明的细胞内渗透化合物可以以约10mg/ml
至约30mg/ml的量瘤内施用。细胞内渗透化合物的剂量可取决于治疗的癌症类型，使用的
特定化合物、治疗剂以及其他临床因素和患者的病症和施用途径。应理解本发明具有用于
人和兽医用途两者的应用。
[0462] 药剂和/或组合物以所需的一种或更多种剂量施用以实现期望的效果。因此，药剂和/或组合物可以以1、2、3、4、5种或更多种剂量来施用。此外，剂量可以被任意时间段
隔开，例如数小时、数天、数周、数月和数年。
隔开，例如数小时、数天、数周、数月和数年。
[0463] 可将药剂和/或组合物配制为液体或干粉或微球的形式。
[0464] 可根据储存持续时间在约-100℃至25℃的温度下储存药剂和/或组合物。也可以以冻干状态在包括室温的不同温度下储存药剂和/或组合物。可通过本领域普通技术人
员已知的常规手段来对药剂和/或组合物进行灭菌。这样的手段包括但不限于过滤。也可
将组合物与抑菌剂组合以抑制细菌生长。
员已知的常规手段来对药剂和/或组合物进行灭菌。这样的手段包括但不限于过滤。也可
将组合物与抑菌剂组合以抑制细菌生长。
[0465] 可与载体材料组合以产生单剂型的活性成分的量可根据治疗的宿主和特定施用模式来变化。在一些实施方案中，制剂可包含约0.1％至约95％活性化合物(w/w)、约20％
至约80％活性化合物或其间任意百分比。
至约80％活性化合物或其间任意百分比。
[0466] 在一些实施方案中，可用可药用酸、碱或缓冲剂调节制剂的pH以增强所配制化合物或其递送形式的稳定性。
[0467] 在一些实施方案中，药物载体可以为无菌液体制剂的形式，例如无菌水相或含油混悬液。
[0468] 在可接受载剂和溶剂中，可采用的为甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。
[0469] 此外，无菌的固定油被常规地用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸(例如油酸和其甘油酯衍生物)用
于可注射制剂，如为天然可药用油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化形式。这些
油溶液或混悬液也可包含长链醇稀释剂或分散剂或羧甲基纤维素或类似的分散剂，这些通
常用于可药用剂型的制剂，例如乳剂或混悬剂。
于可注射制剂，如为天然可药用油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化形式。这些
油溶液或混悬液也可包含长链醇稀释剂或分散剂或羧甲基纤维素或类似的分散剂，这些通
常用于可药用剂型的制剂，例如乳剂或混悬剂。
[0470] 通常用于制造可药用固体、液体或其他剂型所用的其他常用表面活性剂(例如或 和/或其类似乳化剂或生物利用度增强剂)也可用于制剂的目
的。
的。
[0471] 在一些实施方案中，可以以外来体递送系统递送药剂和/或组合物。外来体为在多泡体与质膜融合期间释放入胞外环境中的小膜泡。外来体由多种细胞类型分泌，包括造
血细胞、正常上皮细胞以及甚至一些肿瘤细胞。已知外来体携带I类MHC、多种共刺激分子
和一些四跨膜蛋白超家族(tetraspanin)。最近的研究示出使用天然外来体作为免疫刺激
剂的潜力。
血细胞、正常上皮细胞以及甚至一些肿瘤细胞。已知外来体携带I类MHC、多种共刺激分子
和一些四跨膜蛋白超家族(tetraspanin)。最近的研究示出使用天然外来体作为免疫刺激
剂的潜力。
[0472] 本发明还预期使用纳米颗粒递送药剂和/或组合物。例如，本文提供了可包含具有至少一种或更多种与其连接之药剂的纳米颗粒，例如与纳米颗粒的表面连接。组合物通
常包含多个纳米颗粒，每个纳米颗粒具有至少与其连接的一种或更多种药剂。纳米颗粒可
以为胶态金属。胶态金属包括任何水不溶性金属颗粒或分散于液态水中的金属化合物。通
常，胶态金属为金属颗粒在水溶液中的混悬液。可使用以胶态形式制备的任何金属，包括
金、银、铜、镍、铝、锌、钙、铂、钯和铁。在一些情况下，可使用例如由HAuCl4制备的金纳米颗粒。纳米颗粒可以为任何形状并且尺寸范围可为约1nm至约10nm大小，例如约2nm至约
8nm、约4nm至约6nm、或约5nm大小。本领域普通技术人员已知用于制备胶态金属纳米颗粒
(包括来自HAuCl4的金胶态纳米颗粒)的方法。例如，本文所述方法以及在其他地方描述
的那些(例如美国专利公开No.2001/005581；2003/0118657；和2003/0053983，其通过引
用并入本文)对于制备纳米颗粒是有用的指导。
常包含多个纳米颗粒，每个纳米颗粒具有至少与其连接的一种或更多种药剂。纳米颗粒可
以为胶态金属。胶态金属包括任何水不溶性金属颗粒或分散于液态水中的金属化合物。通
常，胶态金属为金属颗粒在水溶液中的混悬液。可使用以胶态形式制备的任何金属，包括
金、银、铜、镍、铝、锌、钙、铂、钯和铁。在一些情况下，可使用例如由HAuCl4制备的金纳米颗粒。纳米颗粒可以为任何形状并且尺寸范围可为约1nm至约10nm大小，例如约2nm至约
8nm、约4nm至约6nm、或约5nm大小。本领域普通技术人员已知用于制备胶态金属纳米颗粒
(包括来自HAuCl4的金胶态纳米颗粒)的方法。例如，本文所述方法以及在其他地方描述
的那些(例如美国专利公开No.2001/005581；2003/0118657；和2003/0053983，其通过引
用并入本文)对于制备纳米颗粒是有用的指导。
[0473] 在某些情况下，纳米颗粒可具有连接至其表面的两种、三种、四种、五种、六种或更多种活性剂。通常，许多活性剂分子在许多位置与纳米颗粒的表面连接。因此，当描述具有例如两种与其连接之活性剂的纳米颗粒时，纳米颗粒具有两种连接至其表面的活性剂，各
自具有其自身独特的分子结构。在一些情况下，一种活性剂分子可经由单一连接位点或经
由多个连接位点与纳米颗粒连接。
自具有其自身独特的分子结构。在一些情况下，一种活性剂分子可经由单一连接位点或经
由多个连接位点与纳米颗粒连接。
[0474] 活性剂可直接或间接地与纳米颗粒表面连接。例如，活性剂可直接地与纳米颗粒表面连接或可通过插入接头间接地与纳米颗粒表面连接。
[0475] 可将任何类型的分子用作接头。例如，接头可以为包含至少两个碳原子(例如3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个碳原子)的脂肪族链，并且可被一个或更多个包括如下的官能团所取代：酮、醚、酯、酰胺、醇、胺、脲、硫脲、亚砜、砜、磺酰胺和二硫化物官能团。在纳米颗粒包含金的情况下，接头可以为任何含硫醇的分子。硫醇基团与金的反应导致共价硫(-S-)
键。接头设计和合成是本领域公知的。
键。接头设计和合成是本领域公知的。
[0476] 在一些实施方案中，将纳米颗粒与靶向药剂/部分连接。靶向官能团可允许纳米颗粒以高于其他组织的浓度聚集在靶标处。通常，靶向分子可以为结合对的一个成员，其对
结合对的第二成员表现出亲和性和特异性。例如，抗体或抗体片段治疗剂可使纳米颗粒靶
向身体的特定区域或分子(例如对于区域或分子特异性的抗体)，同时还实现治疗功能。在
一些情况下，受体或受体片段可使纳米颗粒靶向身体特定区域，例如其结合对成员的位置。
其他治疗剂(例如小分子)可类似地使纳米颗粒靶向受体、蛋白质或对治疗剂具有亲和性
的其他结合位点。
结合对的第二成员表现出亲和性和特异性。例如，抗体或抗体片段治疗剂可使纳米颗粒靶
向身体的特定区域或分子(例如对于区域或分子特异性的抗体)，同时还实现治疗功能。在
一些情况下，受体或受体片段可使纳米颗粒靶向身体特定区域，例如其结合对成员的位置。
其他治疗剂(例如小分子)可类似地使纳米颗粒靶向受体、蛋白质或对治疗剂具有亲和性
的其他结合位点。
[0477] 当本发明的组合物包含一种或更多种另外的治疗剂或预防剂时，治疗/增强/免疫治疗剂和另外的药剂应当以约0.1％至100％或约5％至95％的通常以单一治疗方案施
用之剂量的剂量水平存在。另外的药剂可作为多剂量方案的一部分与本发明的药剂分开施
用。或者，那些另外的药剂可以为单剂型的一部分以单一组合物与本发明药剂混合在一起。
用之剂量的剂量水平存在。另外的药剂可作为多剂量方案的一部分与本发明的药剂分开施
用。或者，那些另外的药剂可以为单剂型的一部分以单一组合物与本发明药剂混合在一起。
[0478] 本发明药剂和/或组合物的施用引发针对免疫原(例如癌症抗原)的免疫应答。通常，可在该范围内基于例如对象的年龄、对象的健康和身体状况、对象的免疫系统产生免
疫应答的能力、对象的体重、对象的性别、饮食、施用时间、期望的保护程度及其他临床因素来调节剂量。当配制本发明的药剂和/或组合物时，本领域技术人员还容易地提出一些参
数，例如生物学半衰期、生物利用度、施用途径和毒性。
疫应答的能力、对象的体重、对象的性别、饮食、施用时间、期望的保护程度及其他临床因素来调节剂量。当配制本发明的药剂和/或组合物时，本领域技术人员还容易地提出一些参
数，例如生物学半衰期、生物利用度、施用途径和毒性。
[0479] 以下实施例进一步证明了本发明的几个实施方案。虽然实施例说明了本发明，但其并非旨在限制本发明。
实施例
实施例
[0480] 本文所述的结构、材料、组合物和方法旨在为本发明的代表性实例，并且应理解本发明的范围不受限于实施例的范围。本领域技术人员将认识到可用所公开结构、材料、组合
物和方法的变型来实践本发明，并且认为这样的变型在本发明的范围之内。
物和方法的变型来实践本发明，并且认为这样的变型在本发明的范围之内。
[0481] 实施例1
[0482] 给药溶液1的制备：将167mg的NaOH溶解于20ML的去离子水中以产生0.21摩尔的氢氧化钠溶液。称取八十(80)mg的6-氧代-6-苯基己酸(获自Rieke Metals，Lincoln
Nebraska)并溶解于2ML的0.21当量(Normal)氢氧化钠溶液中。在另一个容器中，将6.2mg
的顺式二氨基二氯化铂(获自Tocris Bioscience，Elisville MO)溶解于2.5ML的去离
子水中。使各材料涡旋1分钟并超声15分钟。将1.25ML的6-氧代-6-苯基己酸溶液与
2.5ML顺式二氨基二氯化铂溶液混合并涡旋1分钟。测量所得澄清溶液的pH，发现为约5.5。
向合并溶液添加二十(20)微升的1N氢氧化钠。测量pH，发现为约6.8。通过添加约1.2ML
的去离子水将体积调剂至5ML。
Nebraska)并溶解于2ML的0.21当量(Normal)氢氧化钠溶液中。在另一个容器中，将6.2mg
的顺式二氨基二氯化铂(获自Tocris Bioscience，Elisville MO)溶解于2.5ML的去离
子水中。使各材料涡旋1分钟并超声15分钟。将1.25ML的6-氧代-6-苯基己酸溶液与
2.5ML顺式二氨基二氯化铂溶液混合并涡旋1分钟。测量所得澄清溶液的pH，发现为约5.5。
向合并溶液添加二十(20)微升的1N氢氧化钠。测量pH，发现为约6.8。通过添加约1.2ML
的去离子水将体积调剂至5ML。
[0483] 实施例2
[0484] 给药溶液2的制备：称取八十(80)mg的6-氧代-6-苯基己酸(获自RiekeMetals，Lincoln Nebraska)，并溶解于2ML的如实施例1所述的0.21当量氢氧化钠溶液
中。在另一个容器中，将20mg的顺式-二胺-(1，1-环丁烷二羧酸)铂(Sigma Aldrich
C2538)溶解于2.5ML的去离子水中。使各材料涡旋1分钟并超声15分钟。将1.25ML的
6-氧代-6-苯基己酸溶液与2.5ML顺式-二胺-(1，1-环丁烷二羧酸)铂溶液混合并涡旋
1分钟。测量所得澄清合并溶液的pH，发现为约6.0。向所述合并溶液添加十(10)微升的
1N氢氧化钠。测量pH，发现为约6.9。通过添加约1.2ML的去离子水将体积调剂至5ML。
中。在另一个容器中，将20mg的顺式-二胺-(1，1-环丁烷二羧酸)铂(Sigma Aldrich
C2538)溶解于2.5ML的去离子水中。使各材料涡旋1分钟并超声15分钟。将1.25ML的
6-氧代-6-苯基己酸溶液与2.5ML顺式-二胺-(1，1-环丁烷二羧酸)铂溶液混合并涡旋
1分钟。测量所得澄清合并溶液的pH，发现为约6.0。向所述合并溶液添加十(10)微升的
1N氢氧化钠。测量pH，发现为约6.9。通过添加约1.2ML的去离子水将体积调剂至5ML。
[0485] 实施例3
[0486] 给药溶液3的制备：将137mg的NaOH溶解于20ML的去离子水中以产生0.16摩尔的氢氧化钠溶液。称取八十(80)微升的2-乙基己基-2-羟基苯甲酸酯(获自ChemPacific，
Baltimore Maryland)并与2ML的0.16当量氢氧化钠溶液混合。在另一个容器中，将6.2mg
的顺式-二氨基二氯化铂(获自Tocris Bioscience，Elisville MO)溶解于2.5ML的去离
子水中。使各材料涡旋1分钟并超声15分钟。将1.25ML的2-乙基己基-2-羟基苯甲酸
酯溶液与2.5ML顺式-二氨基二氯化铂溶液混合并涡旋1分钟。测量所得澄清溶液的pH，
发现为约11。使用50％HCl溶液和2N氢氧化钠溶液向合并溶液添加进行几次滴定。在几
次滴定后，测量pH，发现为约6.8。
Baltimore Maryland)并与2ML的0.16当量氢氧化钠溶液混合。在另一个容器中，将6.2mg
的顺式-二氨基二氯化铂(获自Tocris Bioscience，Elisville MO)溶解于2.5ML的去离
子水中。使各材料涡旋1分钟并超声15分钟。将1.25ML的2-乙基己基-2-羟基苯甲酸
酯溶液与2.5ML顺式-二氨基二氯化铂溶液混合并涡旋1分钟。测量所得澄清溶液的pH，
发现为约11。使用50％HCl溶液和2N氢氧化钠溶液向合并溶液添加进行几次滴定。在几
次滴定后，测量pH，发现为约6.8。
[0487] 实施例4
[0488] 给药溶液4的制备：称取八十(80)微升的2-乙基己基-2-羟基苯甲酸酯(获自ChemPacific，Baltimore Maryland)并与如实施例3所述的2ML的0.16当量氢氧化钠溶
液混合。在另一个容器中，将20mg的顺式-二胺(1，1-环丁烷二羧酸)铂(Sigma Aldrich
C2538)溶解于2.5ML的去离子水中。使各材料涡旋1分钟并超声15分钟。将1.25ML的
2-乙基己基-2-羟基苯甲酸盐溶液与2.5ML顺式-二胺(1，1-环丁烷二羧酸)铂溶液混合
并涡旋1分钟。测量所得澄清溶液的pH，发现为约11。使用50％HCl溶液和2N氢氧化钠
溶液向合并溶液添加进行几次滴定。在几次滴定后，测量pH，发现为约6.8。
液混合。在另一个容器中，将20mg的顺式-二胺(1，1-环丁烷二羧酸)铂(Sigma Aldrich
C2538)溶解于2.5ML的去离子水中。使各材料涡旋1分钟并超声15分钟。将1.25ML的
2-乙基己基-2-羟基苯甲酸盐溶液与2.5ML顺式-二胺(1，1-环丁烷二羧酸)铂溶液混合
并涡旋1分钟。测量所得澄清溶液的pH，发现为约11。使用50％HCl溶液和2N氢氧化钠
溶液向合并溶液添加进行几次滴定。在几次滴定后，测量pH，发现为约6.8。
[0489] 实施例5
[0490] 将30mg的6-氧代-6-苯基己酸添加至1.5mi的0.1摩尔氢氧化钠，并将pH调节6
至约7.0。将数滴India黑墨汁添加至7.0渗透增强剂墨汁溶液。将2×10个BxPC-3-luc2
细胞接种到9只雌性C.B-17scid小鼠的右胁腹。通过卡尺测量每周监测肿瘤生长一次或
3
两次，直至肿瘤尺寸达到约500mm。如图1所示在墨汁化学溶液递送当天进行体内生物发
光成像。使用具有蝶形针的可编程注射泵将50微升的增强剂溶液注射入两只重症联合的
免疫缺陷(SCID)小鼠的BxPC皮下肿瘤中。针在肿瘤中另外停留约2分钟。在移除针后，
立即切除肿瘤并进行检查；观察所得墨汁分散效果并在图2中示出。
至约7.0。将数滴India黑墨汁添加至7.0渗透增强剂墨汁溶液。将2×10个BxPC-3-luc2
细胞接种到9只雌性C.B-17scid小鼠的右胁腹。通过卡尺测量每周监测肿瘤生长一次或
3
两次，直至肿瘤尺寸达到约500mm。如图1所示在墨汁化学溶液递送当天进行体内生物发
光成像。使用具有蝶形针的可编程注射泵将50微升的增强剂溶液注射入两只重症联合的
免疫缺陷(SCID)小鼠的BxPC皮下肿瘤中。针在肿瘤中另外停留约2分钟。在移除针后，
立即切除肿瘤并进行检查；观察所得墨汁分散效果并在图2中示出。
[0491] 实施例6
[0492] 使用可编程注射泵在2分钟内将100微升实施例5中所制备的India墨汁增强剂溶液瘤内施用至两只具有皮下BxPC肿瘤的scid小鼠中。针在肿瘤中另外停留约2分钟。
在移除针后，立即切除肿瘤并进行检查；观察所得墨汁分散效果并在图3中示出。
在移除针后，立即切除肿瘤并进行检查；观察所得墨汁分散效果并在图3中示出。
[0493] 实施例7
[0494] 将2×106个BxPC-3-luc2细胞接种到32只雌性C.B-17scid小鼠的右胁腹中。通3
过卡尺测量每周监测肿瘤生长一次或两次，直至肿瘤尺寸达到约500mm。选择24只具有适
当尺寸肿瘤的小鼠用于给药。对每只所选择动物的尾巴上进行编号并且用相同编号标记耳
朵。最终分组记录在表1中。
过卡尺测量每周监测肿瘤生长一次或两次，直至肿瘤尺寸达到约500mm。选择24只具有适
当尺寸肿瘤的小鼠用于给药。对每只所选择动物的尾巴上进行编号并且用相同编号标记耳
朵。最终分组记录在表1中。
[0495] 表1
[0496]
[0497]
[0498] 通过卡尺来测量每只动物的肿瘤尺寸并且将所述动物分为四组，使得各组的平均肿瘤体积(使用卡尺测量)相似。表2中示出了分组。
[0499] 表2
[0500]
[0501] 然后使用Xenogen光子仪器(Xenogen为Caliper Life Sciences的分公司)用荧光素酶3注射动物以获得肿瘤生物发光测量(BLI)。然后向四个组分配治疗方案。用100
微升的制备为钠盐(pH约7.0且浓度为13.3mg/ML)的增强剂6氧代-6-苯基己酸瘤内治
疗组1。用100微升的顺铂(在缓冲溶液中的浓度为1.2mg/ml)静脉内施用入尾动脉来治
疗组2。用100微升的在缓冲溶液中剂量约0.45mg/ml的顺铂瘤内治疗组3。将100微升
的所制备最终浓度为13.3mg/ml之增强剂6氧代-6-苯基己酸的钠盐形式与最终浓度为
0.45mg/ml的顺铂组合瘤内施用至组4。
微升的制备为钠盐(pH约7.0且浓度为13.3mg/ML)的增强剂6氧代-6-苯基己酸瘤内治
疗组1。用100微升的顺铂(在缓冲溶液中的浓度为1.2mg/ml)静脉内施用入尾动脉来治
疗组2。用100微升的在缓冲溶液中剂量约0.45mg/ml的顺铂瘤内治疗组3。将100微升
的所制备最终浓度为13.3mg/ml之增强剂6氧代-6-苯基己酸的钠盐形式与最终浓度为
0.45mg/ml的顺铂组合瘤内施用至组4。
[0502] 实施例8
[0503] 在给药后6小时时、给药后24小时时和给药后72小时时采集实施例7所施用动物的BLI读数。在给药前和给药后72小时采集所有组中动物肿瘤的卡尺测量值。图4中
示出了动物基线、6小时、24小时和72小时BLI时间点的比较结果。
示出了动物基线、6小时、24小时和72小时BLI时间点的比较结果。
[0504] 实施例9
[0505] 在72小时时测量实施例7所述动物的肿瘤生物发光后，对其施用第二组治疗。用100微升的制备为钠盐(pH约7.0且浓度为13.3mg/ML)的增强剂6氧代-6-苯基己酸瘤
内治疗组1。用100微升作为缓冲溶液的(浓度为1.2mg/ml)顺铂静脉内施用入尾动脉来
治疗组2。用100微升的在缓冲溶液中剂量为约1.2mg/ml的顺铂瘤内治疗组3。将100微
升的制备为最终浓度为13.3mg/ml之增强剂6氧代-6-苯基己酸的钠盐形式与最终浓度为
1.2mg/ml的顺铂组合瘤内施用至组4。通过研究3天来评价这些顺铂瘤内剂量的BLI值。
通过3天的BLI结果的相对值在图5中示出。
内治疗组1。用100微升作为缓冲溶液的(浓度为1.2mg/ml)顺铂静脉内施用入尾动脉来
治疗组2。用100微升的在缓冲溶液中剂量为约1.2mg/ml的顺铂瘤内治疗组3。将100微
升的制备为最终浓度为13.3mg/ml之增强剂6氧代-6-苯基己酸的钠盐形式与最终浓度为
1.2mg/ml的顺铂组合瘤内施用至组4。通过研究3天来评价这些顺铂瘤内剂量的BLI值。
通过3天的BLI结果的相对值在图5中示出。
[0506] 实施例10
[0507] 在基准后7天和10天测量实施例7所述动物的肿瘤生物发光后，对其施用第三组治疗。对于各组(1至4)第三治疗施用的剂量与实施例9所述的第二治疗施用的剂量相同。
整个研究期间的BLI值在图6中示出。BLI值随整个研究的相对改变在图7中示出。图8
示出体重从基线至第10天的改变。
整个研究期间的BLI值在图6中示出。BLI值随整个研究的相对改变在图7中示出。图8
示出体重从基线至第10天的改变。
[0508] 实施例11
[0509] 制备制剂用于给药。组7的一个实例如下：将11.8mg的氢氧化钠丸溶解于6.0ml的水中。将溶液超声2至3分钟。将80mg的8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸添加至
6.0ml以上制备的氢氧化钠溶液，并且超声2分钟。将来自制备的贮备溶液的2.0ml Tween
80溶液(0.8mg的Tween 80/ml)添加至6ml的增强剂盐溶液。向来自以上的8.0ml增强剂
盐溶液添加获自Tocris Bioscience的12.0mg顺铂粉末并且根据需要超声整个溶液以确
保所有组分完全溶解。使用弱HCL或1 N氢氧化钠溶液将pH调节至6.8至7.2。在pH校
正之后，使用0.45微米筛过滤溶液。如在实施例12所指出制备该材料用于给药。
6.0ml以上制备的氢氧化钠溶液，并且超声2分钟。将来自制备的贮备溶液的2.0ml Tween
80溶液(0.8mg的Tween 80/ml)添加至6ml的增强剂盐溶液。向来自以上的8.0ml增强剂
盐溶液添加获自Tocris Bioscience的12.0mg顺铂粉末并且根据需要超声整个溶液以确
保所有组分完全溶解。使用弱HCL或1 N氢氧化钠溶液将pH调节至6.8至7.2。在pH校
正之后，使用0.45微米筛过滤溶液。如在实施例12所指出制备该材料用于给药。
[0510] 实施例12
[0511] 将1×106个结肠CT26细胞接种到超过120只雄性balb/c免疫感受态小鼠的胁3
腹。通过卡尺测量每周监测肿瘤生长一次或两次，直至最大肿瘤达到约500mm。在十六天
后选择具有肿瘤的120只小鼠用于参加本研究。对每只所选择动物编号并且标记上相应
编号。然后通过肿瘤体积匹配动物并将其分成12组，使每组每只动物的平均肿瘤体积为
3 3
341mm至349mm 。用12种不同方案中的一种治疗动物，并且基于表3中所列举的鉴定特征
分别将其分类为组1至12。
腹。通过卡尺测量每周监测肿瘤生长一次或两次，直至最大肿瘤达到约500mm。在十六天
后选择具有肿瘤的120只小鼠用于参加本研究。对每只所选择动物编号并且标记上相应
编号。然后通过肿瘤体积匹配动物并将其分成12组，使每组每只动物的平均肿瘤体积为
3 3
341mm至349mm 。用12种不同方案中的一种治疗动物，并且基于表3中所列举的鉴定特征
分别将其分类为组1至12。
[0512] 表3
[0513]
[0514] #-对照组
[0515] ＊所测每400mm3肿瘤体积的剂量
[0516] 时间表2/1/3意指给药2天，一天不给药，然后给药3天
[0517] it意指瘤内，ip意指腹膜内。
[0518] 该研究的结果在图9中示出，其描绘了本研究分析的12组中每一组肿瘤体积随时间的变化。此外，如图10所示，多种细胞内制剂能够表现出相对于对照组显著延长的动物
寿命，以及相对于未治疗和相对于仅全身性给予药物之动物的整体存活益处。在表4中示
出根据本发明的一个说明性实施方案的示例性制剂。
寿命，以及相对于未治疗和相对于仅全身性给予药物之动物的整体存活益处。在表4中示
出根据本发明的一个说明性实施方案的示例性制剂。
[0519] 表4
[0520]增强剂 顺铂
浓度 浓度
组 增强剂 载剂 mg/ML mg/ML 表面活性剂
2 环己基-8-氧代-辛酸钠 水 3 0.5 无
3 环己基-8-氧代-辛酸钠 水 10 1.5 无
4 环己基-8-氧代-辛酸钠 水 10 0.5 约1％Tween
5 环己基-8-氧代-辛酸钠 水 30 1.5 无
6 8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠 水 3 0.5 无
7 8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠 水 10 1.5 无
8 8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠 水 10 0.5 约1％Tween
9 无 盐水 0 1.5 无
10 6-氧代-6苯基己酸钠 水 10 1.5 无
11 6-氧代-6苯基己酸钠 水 30 1.5 无
将pH调节到6.8至7.2
浓度 浓度
组 增强剂 载剂 mg/ML mg/ML 表面活性剂
2 环己基-8-氧代-辛酸钠 水 3 0.5 无
3 环己基-8-氧代-辛酸钠 水 10 1.5 无
4 环己基-8-氧代-辛酸钠 水 10 0.5 约1％Tween
5 环己基-8-氧代-辛酸钠 水 30 1.5 无
6 8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠 水 3 0.5 无
7 8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠 水 10 1.5 无
8 8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠 水 10 0.5 约1％Tween
9 无 盐水 0 1.5 无
10 6-氧代-6苯基己酸钠 水 10 1.5 无
11 6-氧代-6苯基己酸钠 水 30 1.5 无
将pH调节到6.8至7.2
[0521] 实施例13
[0522] 来自实施例12所述研究的十只已经接受瘤内施用之药物的动物中，其肿瘤已经3
消退至低于18mm的尺寸。将这些动物与年龄匹配的未经实验动物的对照组置入新的研究
6
中。然后用1×10个结肠CT26细胞接种入这两组的胁腹。先接种的动物于其对侧胁腹再
接种。不为任何一组提供药物治疗。先前已证明消退的动物中的肿瘤生长被抑制而未经实
验动物则示出显著的肿瘤生长。图11A至11C示出90％具有完全应答的动物对癌症的复发
完全免疫。顶部图(a)为来自对照组的10只动物。第二张图(b)为已在实施例12所述的
研究中表现出完全应答的动物。底部图(c)为这两组的平均值和平均值的标准误差。
消退至低于18mm的尺寸。将这些动物与年龄匹配的未经实验动物的对照组置入新的研究
6
中。然后用1×10个结肠CT26细胞接种入这两组的胁腹。先接种的动物于其对侧胁腹再
接种。不为任何一组提供药物治疗。先前已证明消退的动物中的肿瘤生长被抑制而未经实
验动物则示出显著的肿瘤生长。图11A至11C示出90％具有完全应答的动物对癌症的复发
完全免疫。顶部图(a)为来自对照组的10只动物。第二张图(b)为已在实施例12所述的
研究中表现出完全应答的动物。底部图(c)为这两组的平均值和平均值的标准误差。
[0524] 本文引用或参考的所有文件和本文所引用文件中引用或参考的所有文件、以及本文或通过引用并入本文的任何文件中提及的任何产品的任何制造商说明、描述、产品说明
书和产品清单均通过引用并入本文，并且可用于本发明的实践。
书和产品清单均通过引用并入本文，并且可用于本发明的实践。
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