一种近红外二区荧光材料及可用于多模态诊疗的纳米颗粒与
磁性纳米颗粒
技术领域
[0001] 本
发明涉及一种近红外二区荧光材料，具体涉及
一种近红外二区荧光材料及可用于多模态诊疗的纳米颗粒与磁性纳米颗粒，属于
生物医疗技术领域。
背景技术
[0002] 近年来，纳米生物技术在生物医疗中的应用得到了迅速发展，作为最有效的诊断技术，生物成像包括
磁共振成像(MRI)、计算机
断层扫描(CT)、
正电子发射断层扫描(PET)和光学成像等，已成功用于临床应用。
[0003] 尽管生物成像技术多种多样，但它们中的大多数都有一些缺点，例如弱穿透性、低灵敏度，以及空间或时间
分辨率较低，这些缺点限制了这些诊断技术对病灶部位的准确诊治。
[0004] 光声(PAI)成像是一种非侵入性非电离成像技术，结合光学成像和
超声波成像的优点，与传统光学成像相比，具有更高的成像深度和空间分辨率。
[0005] 近红外二区(NIR-II，1000-1700nm)荧光成像，由于其更长的
波长，自荧光和组织散射较弱，从而能够改善成像
质量，与传统的NIR-I区(750-900nm)相比，具有更深层组织成像，高空间分辨率和高
对比度等明显优势，在生物医学领域有巨大的发展潜
力。
[0006] MRI是一种非侵入性的成像技术，具有良好的软组织分辨能力，是一种多平面，多参数的成像技术，然而，MRI的检测灵敏度却相对较低。
[0007] 为了增强生物成像的真实性和诊断的准确性，两种或多种成像模式相结合的方式已被广泛用于改善成像性能。
多模态成像将不同的模态结合在一起，以提供补充信息，从而能够实现单独任何单一模态的协同优势。它已成为临床前研究和临床应用的一种非常有前景的策略，在多模态成像技术中，MRI和光学成像模式的组合由于其独特的优点而成为克服单模成像缺点的最流行的方法之一。
[0008] 因此，MRI和光学成像的组合可以相互提供补充信息，从而拥有任何单一模态无法拥有的协同优势。所以，将光学成像和磁共振成像整合到一个实体中具有重要意义。
发明内容
[0009] 为解决
现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种用于
肿瘤靶向多模态诊疗的近红外二区荧光材料及纳米颗粒与磁性纳米颗粒。
[0010] 为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：
[0011] 一种近红外二区荧光材料，组分为DPP-BDT，其结构通式如下：
[0012]
[0013] 其中，n的值为1-10，f和k的值为1-10。
[0014] 上述DPP-BDT的合成，包括以下步骤：
[0015] 将3-(5-溴噻吩-2-基)-2,5-双(2-乙基己基)-6-(噻吩-2-基)吡咯并[3,4-c]吡咯-1,4(2H，5H)-二
酮和(4,8-二丁
氧基苯并[1,2-b：4,5-b']二噻吩-2,6-二基)双(三甲基
锡烷)以一定的摩尔比，溶于无
水甲苯，在三苯基磷催化，惰气氛围下高温搅拌，旋蒸除去
溶剂，柱色谱分离得到产物。
[0016] 上述摩尔比为≥2:1，优选为1：2.5；惰气优选为N2。
[0017] 一种可用于多模态诊疗的纳米颗粒，其制备方法包括以下步骤：
[0018] S1、将
权利要求1所述的DPP-BDT与两亲性药品和/或肿瘤靶向两亲性药品,溶于四氢呋喃中；
[0019] S2、将上述溶液注加到水中，超声、旋蒸，制得纳米颗粒水溶液。
[0020] 所述两亲性药品，包括F127、DSPE-mPEG、PEG-b-PPG-b-PEG。
[0021] 所述肿瘤靶向两亲性药品，包括DSPE-PEG-FA、DSPE-PEG-cRGD。
[0022] 一种可用于多模态诊疗的磁性纳米颗粒，其制备方法包括以下步骤：
[0023] S3、将磁性两亲物，溶于甲醇中；
[0024] S4、将S1和S3所配的溶液，注加到水中，超声、旋蒸，制得磁性纳米颗粒水溶液；
[0025] 进一步的，上述磁性两亲物的分子结构式为：
[0026]
[0027] 其合成方法为：
[0028] K1、在氯仿溶液(5ml)中溶解硬脂酰胺(SA)(0.054g,0.2mmol)，然后缓慢加入到DTPA(二亚乙基三胺五乙酸二酐)双酐(0.04g，0,11mmol)的DMF(5ml)溶液中，在45℃搅拌3h后，将溶液在5℃下冷却1h,滤出白色沉淀，用水和氯仿洗涤以除去未反应的二亚乙基三胺五乙酸二酐和硬脂酰胺；
[0029] K2、0.04g GdCl3·6H2O(0.1mmol)的水溶液5ml加入到5ml
柠檬酸钠(0.065g)的水溶液中,制备柠檬酸钆溶液。柠檬酸钆溶液用HCl/NaOH调节至PH＝7.4，把金属：螯合剂以1:1缓慢将柠檬酸钆加入到二亚乙基三胺五乙酸二酐-硬脂酰胺热水溶液中，在N2室温下搅拌
1h,过滤产物，干燥过夜，得到约0.12g磁性两亲物。
[0030] 上述的一种近红外二区荧光材料，在近红外的光照下具有光动力及光热效果,或用于近红外二窗荧光成像及
光声成像。
[0031] 上述的一种可用于多模态诊疗的纳米颗粒，在近红外的光照下具有光动力及光热效果，或用于近红外二窗荧光成像及光声成像。
[0032] 上述的一种可用于多模态诊疗的纳米颗粒，可用于近红外二窗荧光成像/光声成像指导下的肿瘤靶向光热/光动力
联合治疗。
[0033] 上述的一种可用于多模态诊疗的磁性纳米颗粒，在近红外的光照下具有光动力及光热效果，或用于近红外二窗荧光成像及光声成像，或用于磁成像。
[0034] 上述的一种可用于多模态诊疗的磁性纳米颗粒，可用于近红外二窗荧光成像/光声成像/磁共振成像指导下的肿瘤靶向光热/光动力联合治疗。
[0035] 本发明的有益之处在于：
[0036] 本发明的一种近红外二区荧光材料，具有优良的近红外二区荧光成像、光声成像、光动力及光热转换性能；以其结合两亲性药品、肿瘤靶向两亲性药品通过纳米共沉淀方法制备的具有良好
水溶性、
生物相容性及靶向性的纳米颗粒，可用于近红外二区荧光成像/光声成像成像指导下的肿瘤靶向光热/光/动力联合治疗；且该纳米颗粒再与磁性两亲物结合，制成的磁性纳米颗粒，可实现近红外二区荧光成像/光声成像/磁共振成像指导下的肿瘤靶向光热/光/动力联合治疗，实现肿瘤靶向多模态诊疗，从而显著提高治疗效果，具有较好临床应用前景。
附图说明
[0037] 图1为DPP-BDT
纳米粒子的紫外吸收谱图；
[0038] 图2为DPP-BDT纳米粒子的荧光发射图；
[0039] 图3为不同浓度DPP-BDT纳米粒子在同一功率光照下的光热变化图；
[0040] 图4为相同浓度DPP-BDT纳米粒子在不同功率光照下的光热变化图；
[0041] 图5为一定浓度DPP-BDT纳米粒子在不同功率光照下DPBF的414nm紫外吸收强度随时间变化图。
[0042] 图6为DPP-BDT水溶性纳米粒子的二窗荧光图。
[0043] 图7为不同浓度的DPP-BDT水溶性纳米粒子的光声
信号强度变化图
[0044] 图8为不同浓度DPP-BDT纳米粒子的磁共振成像信号强度变化图
[0045] 图9为本发明的一种可用于多模态诊疗的磁性纳米颗粒的合成示意图。
[0046] 附图中标记的含义如下：A、DPP-BDT，B、两亲性药品，C、肿瘤靶向两亲性药品，D、磁性两亲物，E、磁性纳米颗粒。
具体实施方式
[0047] 以下结合附图和具体
实施例对本发明作具体的介绍。
[0048] 本发明的实施例中所使用的
试剂皆为市购，所使用的仪器包括：
[0049] 近红外二窗荧光成像仪：NIRvana 640-Princeton instrument；
[0050] 光声成像仪：Endra Nexus 128；
[0051] 红外热成像仪：TESTO869；
[0052]
激光器：MDL-IH-660-1.5W-PSU-II-LED；
[0053] 部分化学试剂名称的缩写为：
[0054] DSPE-PEG-FA：磷脂-聚乙二醇-叶酸；
[0055] F127：泊洛沙姆(Poloxamer)为聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物。
[0056] 本发明的一种近红外二区荧光材料，组分为DPP-BDT，其结构通式如下：
[0057]
[0058] 其中，n的值为：1-10，f和k的值为1-10。
[0059] 上面所述的近红外二区荧光材料，以如下结构式为例，其合成步骤为：
[0060]
[0061] 具体的合成步骤为：
[0062] 3-(5-溴噻吩-2-基)-2,5-双(2-乙基己基)-6-(噻吩-2-基)吡咯并[3,4-c]吡咯-1,4(2H，5H)-二酮和(4,8-二丁氧基苯并[1,2-b：4,5-b']二噻吩-2,6-二基)双(三甲基锡烷)以1：2.5的摩尔比，在三苯基磷催化下，溶于无水甲苯，N2,过夜，柱色谱分离，得到产物。
[0063] A、具有靶向性的磁性纳米颗粒(DPP-BDT纳米粒子)的制备：
[0064] S1:称取2mg的DPP-BDT材料，10mg F127，2mg DSPE-PEG-FA溶于2ml四氢呋喃中；
[0065] S3:称取2mg磁性两亲物，溶于2ml甲醇中；
[0066] S4:将S1和S3所配的溶液，注加到5ml水中，并超声，旋蒸出去四氢呋喃和甲醇，得到磁性纳米颗粒的水溶液。
[0067] 如图1所示，为DPP-BDT纳米粒子的紫外吸收谱图，最大吸收波长在625±20nm；
[0068] 如图2所示，为DPP-BDT纳米粒子的荧光发射图，最大荧光发射波长在975±50nm。
[0069] B、性能测试：
[0070] B1、研究不同溶液浓度及不同光照功率
密度对DPP-BDT纳米粒子水溶液的光热转换效果。
[0071] 在250μL的小离心管中分别加入200μL的去离子水和浓度分别为200μg/ml、400μg/ml、600μg/ml、800μg/ml和1000μg/ml的DPP-BDT纳米粒子水溶液，并用激光(660nm，0.75W/cm2)照射，由红外热成像仪记录溶液
温度随时间变化的趋势。如图3所示，相同的激光功率照射，DPP-BDT纳米粒子浓度越大水溶液温度上升的越高。
[0072] 用光功率密度分别为0.3W/cm2、0.5W/cm2、0.75W/cm2、1W/cm2的660nm激光照射浓度为1000μg/ml的DPP-BDT纳米粒子水溶液，由红外热成像仪记录溶液温度随时间变化的趋势。如图4所示，相同的DPP-BDT纳米粒子浓度，激光功率密度越大水溶液温度上升的越高。
[0073] B2、研究溶液的光热循环性能
[0074] 用光功率密度为0.75W/cm2的660nm激光照射浓度为1000μg/ml的DPP-BDT纳米粒子水溶液，当溶液温度上升到最大温度时关闭激光器，使溶液自然冷却，冷却到室温再继续光照，循环往复5次，得到光热循环图，结果表明该纳米粒子具有良好的光热
稳定性。
[0075] B3、光动力性能测试
[0076] 在比色皿中加入DPP-BDT纳米粒子水溶液(0.25mM,2mL)，再滴加入40μL浓度为1mM的DPBF的
乙醇溶液，用光功率密度为0.75W/m2的激光(660nm)间断照射，每次光照2min，并监测在DPBF特征峰414nm处的紫外吸收峰的变化。
[0077] 另分别用0.3W/cm2、0.5W/cm2、1W/cm2光功率密度的660nm激光以相同的方式照射。
[0078] 如图5所示，为一定浓度DPP-BDT纳米粒子在不同功率光照下DPBF的414nm紫外吸收强度随时间变化图。
[0079] 可见，DPBF在414nm处的吸收峰随着光的不断照射有明显降低，从而反映光照过程产生了单线态氧。另外，随着光功率密度越大，DPBF在414nm处的吸收峰下降的幅度越大，表明该纳米粒子具有较好的光动力性能。
[0080] 如图6所示，为DPP-BDT纳米粒子的二窗荧光图。
[0081] B4、光声性能测试
[0082] 分别配制浓度为0.0625mg/ml、0.125mg/ml、0.25mg/ml、0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml的DPP-BDT纳米粒子水溶液于小试管中，然后用光声成像仪进行成像。
[0083] 光声强度随溶液浓度变化而变化的趋势如图7所示，结果表明光声信号强度随着纳米粒子浓度增加呈线性增长。
[0084] B5、磁成像性能测试
[0085] 分别配制浓度为0mg/ml、0.3mg/ml、0.6mg/ml、0.9mg/ml、1.2mg/ml的DPP-BDT纳米粒子水溶液于小试管中，然后用磁成像仪进行成像，磁性强度随溶液浓度变化而变化的趋势如图8所示，结果表明光声信号强度随着纳米粒子浓度增加呈线性增长。
[0086] 以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。
