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一种免疫调节合剂及应用

阅读：504发布：2020-05-13

专利汇可以提供一种免疫调节合剂及应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开了一种免疫调节合剂，由以下药物水煎制成：炙黄芪：30g，人参：10g、白术：15g、鳖甲：15g，女贞子：30g、当归：12g、赤芍：12g、丹皮：12g、生地黄：15g、苦参：6g、土大黄：10g、炙甘草：6g。制得的该免疫调节合剂用于治疗先天性和后天获得性血友病抑制物组合药，按诱导缓解(28天)和巩固治疗(2个月)二个阶段用药，采用组合药治疗先天性和后天获得性血友病抑制物患者26例，经28天治疗后复查：完全缓解率96.15％、部分缓解率3.85％，总有效率100％。随访1～3年，复发者仅1例，其余25例仍持续缓解，可大量减轻患者及国家医疗费用负担，为治疗先天性和后天获得性血友病抑制物提供了新的用药。，下面是一种免疫调节合剂及应用专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种免疫调节合剂，其特征在于，该免疫调节合剂由以下药物水煎制成：炙黄芪：
30g，人参：10g、白术：15g、鳖甲：15g，女贞子：30g、当归：12g、赤芍：12g、丹皮：12g、生地黄：
15g、苦参：6g、土大黄：10g、炙甘草：6g。
2.权利要求1所述的免疫调节合剂的制备方法，其特征在于，将配方中的药物先经适量清水浸泡2小时以上，然后大火煎沸后改小火煎熬1小时，待药液浓缩至200ml倒出，然后加适量清水再重复煎熬一次，待药液浓缩至200ml倒出，弃去药渣，合并混合两次药液，分为2袋，每袋200ml。
3.权利要求1所述的免疫调节合剂用于治疗先天性和后天获得性血友病抑制物组合药的应用。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的免疫调节合剂用于治疗先天性和后天获得性血友病抑制物组合药由免疫调节合剂、吗替麦考酚酯胶囊、复方甘草酸苷注射液、复方甘草酸苷(美能)片、注射用环磷酰胺、复方环磷酰胺片组成，分为诱导缓解和巩固治疗两个阶段用药，其中：
所述诱导缓解阶段用药及其药量为：
免疫调节合剂：用量成人200ml，2次/日，早晚空腹服饮；
吗替麦考酚酯胶囊：成人1.0g，口服，2次/d；
复方甘草酸苷注射液：成人40ml，加入5％葡萄糖注射液100ml，静脉滴注，1次/d；
注射用环磷酰胺：成人0.2～0.4g，加入0.9％氯化钠注射液100ml，静脉滴注，隔日一次；
所述的巩固治疗阶段用药及其药量为：
免疫调节合剂：200ml，2次/d；
吗替麦考酚酯胶囊：成人1.0g，2次/d；
复方甘草酸苷(美能)片：成人100mg，3次/d；
复方环磷酰胺片：成人50mg，2次/d。

说明书全文

一种免疫调节合剂及应用

技术领域

[0001] 本发明涉及治疗血友病的药物，特别是一种免疫调节合剂及其应用。

背景技术

[0002] 血友病(Hemophilia)是一组在遗传性疾病最多见的出血性疾病，临床表现以三高[1-2](出血率高、死亡率高、致残率高)为特征。半个世纪以来，现代医学以第Ⅷ/Ⅸ凝血因子(FⅧ/FⅨ)替代疗方法治疗血友病出血，取得了很大进展，但随之而来的是FⅧ/FⅨ输注后引起FⅧ/FⅨ同种和自身特异性抑制物(F Ⅷ/FⅨ抗体)产生，抑制、灭活98％FⅧ/FⅨ活性(FⅧ/FⅨ：C)，导致凝血因子替代治疗无效，加重出血、死亡和致残率[3-4]。抑制物的产生是造成目前替代疗法治疗无效的主要原因，是迄今为止现代血友病治疗中难以克服的世界挑战[4]，因此探讨血友病抑制物的防治成为目前世界医学的难题，迫切需要探讨血友病抑制物防治的新技术、新方法。

[0003] 近年来，国外研究者对血友病并发抑制物患者，多采用免疫耐受诱导 (immune tderance induction，ITI)疗法。即就是大剂量：FⅧ200～50U/(kg.d)、反复(3次/周)、长疗程(3个月～33个月)，给患者输注FⅧ/FⅨ，诱导免疫耐受。以50kg体重HA患者100U/(kg.d)为例，3个月需输注FⅧ900支，约 40.5万元。抗体清除成功率HA平均70％、HB25％，且可并发过敏反应及不可逆性肾损害，1年、3年、5年复发率依次12.8％、32.5％，说明ITI疗法仍存在很多缺陷。就血源而言，全国约有8～10万血友病患者，抑制物并发率20～30％，每年约需人凝血因子Ⅷ1800万支，需要庞大的血液和资金，不利于节约血源和医疗费用。

[0004] 获得性血友病并发抑制物的治疗，目前首选泼尼松1～1.5mg(kg.d)，治疗无效者可联合环磷酰胺1～2mg/(kg.d)、硫唑嘌呤100mg/d～200mg/d、环孢素2mg/(kg.d)～5mg/(kg.d)，疗程3～12周，有效率50％，缺点为免疫抑制剂的毒副作用大，如肝肾损伤、肥胖、股骨头坏死等八大副作用。停药后易复发也给治疗带来困难。

[0005] 因此研究性价比高的治疗先天性和后天获得性血友病抑制物的药物具有重要意义。

发明内容

[0006] 针对上述现有技术存在的缺陷或不足，本发明的一个目的在于，提供一种免疫调节合剂。

[0007] 本发明的另一个目的是将该免疫调节合剂用于治疗先天性和后天获得性血友病抑制物的组合药的应用，以预防血友病出血，死亡和致残的发生，提高血友病患者的生活质量。

[0008] 为了实现上述任务,本发明采取如下的技术解决方案：

[0009] 一种免疫调节合剂，其特征在于，该免疫调节合剂由以下药物水煎制成：炙黄芪：30g，人参：10g、白术：15g、鳖甲：15g，女贞子：30g、当归：12g、赤芍：12g、丹皮：12g、生地黄：
15g、苦参：6g、土大黄：10g、炙甘草：6g。

[0010] 上述免疫调节合剂的制备方法，其特征在于，将配方中的药物先经适量清水浸泡2小时以上，然后大火煎沸后改小火煎熬1小时，待药液浓缩至200ml 倒出，然后加适量清水再重复煎熬一次，待药液浓缩至200ml倒出，弃去药渣，合并混合两次药液，分为2袋，每袋200ml。

[0011] 经发明人的实验证明，该免疫调节合剂能够作为用于治疗先天性和后天获得性血友病抑制物组合用药。

[0012] 上述用于治疗先天性和后天获得性血友病抑制物组合用药，由免疫调节合剂、吗替麦考酚酯胶囊、复方甘草酸苷注射液、复方甘草酸苷(美能)片、注射用环磷酰胺和复方环磷酰胺片组成，分为诱导缓解和巩固治疗两个阶段用药，其中：

[0013] 所述诱导缓解阶段用药及其药量为：

[0014] 免疫调节合剂：用量成人200ml，2次/日，早晚空腹服饮；

[0015] 吗替麦考酚酯胶囊：成人1.0g，口服，2次/d；

[0016] 复方甘草酸苷注射液：成人40ml，加入5％葡萄糖注射液100ml，静脉滴注， 1次/d；

[0017] 注射用环磷酰胺：成人0.2～0.4g，加入0.9％氯化钠注射液100ml，静脉滴注，隔日一次；

[0018] 所述的巩固治疗阶段用药及其药量为：

[0019] 免疫调节合剂：200ml，2次/d；

[0020] 吗替麦考酚酯胶囊：成人1.0g，2次/d；

[0021] 复方甘草酸苷(美能)片：成人100mg，3次/d；

[0022] 复方环磷酰胺片：成人50mg，2次/d。

[0023] 本发明的免疫调节合剂，适应先天和后天获得性血友病并发抑制物患者，经实验证明，可以用于治疗先天性和后天获得性血友病抑制物的组合用药(以下称简称免疫康复组合药)，带来的技术效果如下：

[0024] 1、病因学分类对精准诊断，指导治疗，判断疗效有重要意义：76例血友病，经FⅧ/FⅨ：C、FⅧ/FⅨ：Ab及基因检测，区分为HA(55例，72.37％)和 HB(21例，27.63％)。先天性血友病63例，其中先天遗传性HA 42例、HB 16 例；先天非遗传性HA 3例、HB 2例；后天获得性血友病13例，其中HA 10例、 HB 3例。76例血友病中筛查并发抑制物者26例(34.21％)。

[0025] 26例血友病抑制物者，先天性血友病13例，其中先天遗传性HA 9例(重型4例、中型5例)、HB 2例(中、轻型各1例)；先天非遗传型HA 1例(中型)、HB 1例(重型)；后天获得性血友病13例，其中HA 10例(中型7例、轻型3例)、HB3例(中型2例、轻型1例)。抑制物并发率：中型16例(61.54％) ＞重型5例(19.23％)＞轻型5例(19.23％)。

[0026] 2、免疫康复组合药对治疗先天和后天获得性血友病抑制物具有快速、高效、安全、经济等优点：对26例先天及后天获得性血友病抑制物阳性患者，采用组合药治疗28天，完全缓解率96.15％(25/26例)，部分缓解率3.85％(1/26例)，总有效率100％(26/26例)。随访1～3年，除1例复发外，其余25例持续缓解。与目前国内外应用的免疫耐受诱导(ITI)治疗(平均缓解率70％)，疗程3～33 个月和免疫抑制剂治疗(缓解率50％)比较，具有快速、高效、安全，经济等优点。

[0027] 3、FⅧ/FⅨ：C及APTT得到恢复：26例血友病，应用免疫康复组合药治疗 28天，13例先天性血友病FⅧ/FⅨ:C由治疗前1.76±1.62％增加到5.41±9.04％， P＜0.05，APTT由93.62±29.595缩短到69.35±25.215，P＜0.05，有差异。 13例后天获得性血友病FⅧ/FⅨ:
C由4.36±2.54％增加到101.64±73.87％，P ＜0.001；APTT由73.08±24.27秒缩短为
34.48±7.27秒，P＜0.001，有显著性差异。由于抗体的清除，FⅧ/FⅨ：C可得到提高，APTT凝血时间得到缩短，以后天获得性血友病疗效最佳。

[0028] 4、毒副作用少、安全：本发明采用中药免疫调节合剂，并用复方甘草酸苷替代泼尼松，因此避免了激素引起肥胖、股骨头坏死、糖尿病等八大副作用。 26例血友病应用组合药治疗28天，除5例出现毛囊类症、7例体重轻度增加 (2.51±1.03kg)、1例恶心外，其余患者未见不良反应。26例治疗28天后肝肾功能、电解质、心电图、血、尿常规、血糖监测均正常。

[0029] 5、大量节约血源，有利战备：国外应用免疫耐受诱导方法治疗血友病抑制物，需要大量{200～50U/(kg.d)}、反复(3次/周)、长期(3个月～33个月) 应用FⅧ/FⅨ制品，每例3个月需要900支。国内约有8～10万血友病患者，抑制物并发率20～30％，每年需要大量血源性Ⅷ/Ⅸ凝血因子。本发明的免疫康复组合药为非血源性组合药，可大量节约血源，有利战备，具有重要意义。

[0030] 6、大量减少患者和国家医疗经费负担：每例血友病并发抑制物患者，若采用免疫耐受诱导(ITI)方案治疗，1疗程三个月约需凝血因子VIII制剂900 支(450元/支)，约40.5万元，全国约有血友病患者8～10万人，将需要大量医疗费用。本发明为非血源性免疫治疗组合药，经济，药源广，将会大量减少患者和国家医疗经费负担，对解决因病致贫可助一臂之力。附图说明

[0031] 图1是本发明的用于治疗先天性和获得性血友病抑制物的组合药配制流程及技术原理示意图。

[0032] 图2是本发明的免疫康复组合药治疗先天及后天获得性血友病抑制物效果图。

[0033] 以下结合附图和实施病例对本发明做进一步详细说明。

具体实施方式

[0034] 本实施例给出一种免疫调节合剂，由以下药物水煎制成200ml：炙黄芪： 30g，人参：10g、白术：15g、鳖甲：15g，女贞子：30g、当归：12g、赤芍： 12g、丹皮：12g、生地黄：15g、苦参：6g、土大黄：10g、炙甘草：6g。

[0035] 上述免疫调节合剂的制备方法，将配方中的药物先经适量清水浸泡2小时以上，然后大火煎沸后改小火煎熬1小时，待药液浓缩至200ml倒出，然后加适量清水再重复煎熬一次，待药液浓缩至200ml倒出，弃去药渣，合并混合两次药液，分为2袋，每袋200ml。

[0036] 免疫调节合剂处方中的药物简介

[0037] 一、黄芪(astragali radix)

[0038] (一)性味与功效：味甘，性温。功效：补中益气，升阳固表，利水消肿。

[0039] (二)主要成分：黄芪主要含黄芪皂苷等三萜皂苷类、黄芪多糖、黄酮类等成分。

[0040] (三)药理作用

[0041] 1、小鼠试验，黄芪能显著促进肝、脾、肺及腹腔中巨噬细胞吞噬抗体的功能，并诱生IL-1。

[0042] 2、黄芪对T细胞具有双相调节作用。

[0043] 3、黄芪可诱生γ干扰素，增强自然杀伤细胞(NK细胞)的活性。

[0044] 4、黄芪对小鼠肝细胞、骨髓细胞及脾细胞RNA、DNA、核酸和蛋白合成有促进作用。

[0045] 5、黄芪可促进细胞代谢、增强机体抵抗力、强心、抗心肌缺氧、降压、扩张血管、促进骨髓造血、保肝、改善肾脏功能，抗病毒、抗癌等作用。

[0046] (四)用量用法：药典用量：9～30g，大剂量30～60g，使用方法：水煎服。

[0047] (五)不良反应

[0048] 本草纲目：黄芪无毒。急毒试验：黄芪小鼠腹腔注射急性毒性试验 LD5040g/Kg，致死量＞100g/Kg。

[0049] 二、人参(ginseng radix et rhizoma)

[0050] (一)性味与功效：味甘，性平。功效：大补元气，补益五脏。

[0051] (二)成分：人参主要成分含人参皂苷、多糖类。

[0052] (三)药理作用

[0053] 1、提高免疫功能：小鼠动物实验，人参皂苷和人参多糖能明显促进网状内皮系统吞噬功能，增强细胞免疫和体液免疫功能，增强NK细胞功能，诱生干扰素，IL-2作用。

[0054] 2、促进骨髓细胞和肝细胞RNA、DNA、核酸及蛋白质合成作用。

[0055] 3、其它作用：提高内分泌，增强心肌，降低血糖，抗肿瘤，抗衰老、抗氧化、抗应激作用。

[0056] (四)用量用法：药典剂量：3～9g，抢救危重病人可用至30～90g，水煎服，研末吞服。

[0057] (五)不良反应：本草纲目：人参无毒。小鼠口服人参粉末急性毒性试验 LD50为5g/kg。

[0058] 三、白术(atractylodis)

[0059] (一)性味与功效：味苦、甘，性温。功效：健脾和中，燥湿利水。

[0060] (二)成分：白术主要含苍术酮等挥发油和内酯等成分。

[0061] (三)药理作用

[0062] 1、提高免疫功能：白术能活化网状内皮系统，增强网状内皮细胞吞噬功能。提高细胞免疫和体液免疫功能，能增加TH细胞数量，提高TH/Ts比例，增加T 细胞表面IL-2R表达，提高IL-2水平和1gG数量。

[0063] 2、促进胃酸和胃蛋白酶分泌，促进小肠蠕动，预防胃粘膜损伤。

[0064] 3、其它作用：白术具有保肝、降糖、利胆、利尿、强身、抗氧化、抗凝血、抗肿瘤作用。

[0065] (四)用量用法：药典剂量：6～12g，临床常用剂量：6～12g，大剂量： 15～30g。用法：水煎服，制丸、散服。

[0066] (五)不良反应：本草纲目：白术无毒。白术煎剂于小鼠腹腔注射急性毒性试验，LD50为13.3g/Kg，临床观察无毒。

[0067] 四、鳖甲(trionycis carapax)

[0068] (一)性味与功能：味咸，性平。功效：滋阴潜阳，软坚散结。

[0069] (二)成分：主要含胶质和多种微量元素。

[0070] (三)药理作用

[0071] 1、提高免疫功能：促进免疫球蛋白形成。

[0072] 2、促进肝内蛋白质合成，增加血浆白蛋白含量，抑制肝脏结缔组织增生。

[0073] 3、其它作用：抑制癌细胞。

[0074] (四)用量用法：药典剂量：9～24g，常用剂量9～15g，大剂量15～30g。用法：水煎服，熬膏服。

[0075] (五)不良反应：本草纲目：鳖甲无毒。临床观察未见不良反应。

[0076] 五、女贞子(ligustri lucidi fructus)

[0077] (一)性味与功能：味甘、苦，性平。功效：滋阴养血，柔肝明目。

[0078] (二)成分：含齐墩果酸等有机酸，多糖、脂肪油等。

[0079] (三)药理作用

[0080] 1、增强细胞免疫和体液免疫，小鼠试验可增强巨噬细胞吞噬功能和淋巴细胞功能。

[0081] 2、抑制小鼠IgG介导的I型变态反应，抑制肥大细胞，降低炎症介质释放。抑制IgG介导的Ⅲ型变态反应，抑制抗原抗体结合的免疫复合物引起的血管炎症反应。抑制Ⅳ型变态反应。

[0082] 3、抑制炎症反应，通过激活垂体-肾上腺皮质激素释放和降低前列腺素释放和生成，抑制组胺等炎症介质引起的血管通透性的增加。

[0083] 4、能显著抑制果蝇的细胞突变和抗癌作用。

[0084] 5、其它作用：抗衰老、抗疲劳、降糖、降脂、降酶作用。

[0085] (四)用量用法：药典剂量：6～12g，常用量：6～12g，大剂量15～30g，用法：水煎服，研末入丸，散吞服。

[0086] (五)不良反应：本草纲目：女贞子无毒，兔一次进食新鲜女贞子75g，未见中毒现象，临床观察未见不良反应。

[0087] 六、当归(angelicae sinensis radix)

[0088] (一)性味功效：味甘、苦、辛，性温。功效：补血活血，调经止痛。

[0089] (二)主要成分：当归主要含挥发油类藁本内酯、正丁酰内酯，阿魏酸、多糖类、油脂类等成分。

[0090] (三)药理作用

[0091] 1、增强巨噬细胞的廓清率，增强腹腔巨噬细胞的吞噬功能。

[0092] 2、增强体液免疫作用：小鼠腹腔注射绵羊红细胞能显著增强IgM、IgG的抗体反应。当归多糖具有很好的干扰素诱导活性作用。

[0093] 3、当归多糖对T淋巴细胞有较强的活化作用。

[0094] 4、当归可明显促进刀豆素A诱导的小鼠脾淋巴细胞DNA和蛋白质的合成，明显增强IL-2作用。

[0095] 5、当归阿魏酸对Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型变态反应均有明显的抑制作用。

[0096] 6、当归口服有抗炎、消肿作用。

[0097] 7、其它作用：当归具有促进造血，抗凝血、抗溶血作用，对子宫具有双向调节作用，具有抗心律失常、抗心肌缺血、抗衰老、抗损伤、抗肿瘤、解痉、保肝、保肾、强壮作用。

[0098] (四)用量用法：药典剂量：6～12g，临床常用剂量：6～12g，大剂量15～ 30g。

[0099] (五)不良反应：本草纲目：当归无毒，小鼠当归注射液静注，急性毒性试验LD50为80g/Kg。

[0100] 七、赤芍(paeoniae radix rubra)

[0101] (一)性味功效：味苦，性凉。功效：清热凉血，活血，散瘀。

[0102] (二)主要成分：赤芍主要含芍药苷类和丹皮酚类成分。

[0103] (三)药理作用

[0104] 1、增强网状内皮系统功能：赤芍正丁醇提取物可显著增强网状内皮系统吞噬抗体活性，增加肝脏重量。

[0105] 2、抑制体液免疫：赤芍可显著抑制溶血素生成，赤芍提取物对小鼠脾脏玫瑰花结形成有明显抑制作用。

[0106] 3、抑制T细胞作用：赤芍可抑制Ts细胞、使其增高水平转为正常。

[0107] 4、抗变态反应：赤芍水提取物可显著抑制迟发性超敏反应。

[0108] 5、抗炎作用：赤芍苷和丹皮酚具有显著抗炎作用，可抑制多种致炎剂引起的毛细血管通透性亢进、渗出和水肿，对免疫性炎症有显著抑制作用。

[0109] 6、其它作用：赤芍具有抗凝、抗血栓、扩冠、抗动脉硬化、抗缺氧、抗肿瘤、镇静、止痛、抗菌、抗病毒、增强肝细胞DNA合成、缓解胃、肠、子宫等平滑肌痉挛作用。

[0110] (四)用量用法：药典用量：6～12g，临床常用量6～12g，大剂量：15～ 30g。用法：水煎服，研末入丸、散吞服，浸酒内服、外敷。

[0111] (五)不良反应：本草纲目：赤芍无毒。赤芍苷小鼠腹腔注射急性毒性试验LD50为9.53g/Kg。

[0112] 八、牡丹皮(moutan cortex)

[0113] (一)性味功能：味辛、苦、性凉。功效：清热、凉血，活血散瘀。

[0114] (二)主要成分：丹皮主要含丹皮酚类、芍药苷类成分。

[0115] (三)药理作用

[0116] 1、免疫抑制作用：牡丹酚及其糖苷具有免疫抑制作用。

[0117] 2、抗变态反应：丹皮对第Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型变态反应具有显著抑制作用。

[0118] 3、抗炎：丹皮对皮肤血管炎引起的毛细血管通透性增高及关节炎肿胀有明显抑制作用。

[0119] 4、其它作用：丹皮具有抗凝血、抗栓塞、扩冠、抗心律不齐、抗菌、利尿、降压、降温、解痉、镇静、镇痛等作用。

[0120] (四)剂量用法：药典剂量：6～12g，临床常用剂量：6～12g，大剂量15～ 30g。用法：水煎服，研末入丸，散吞服，浸酒服，外敷。

[0121] (五)不良反应：本草纲目：丹皮无毒。丹皮注射液小鼠腹腔注射急毒试验LD50为0.781g/Kg，小鼠灌胃LD50为3.43g/Kg。

[0122] 九、生地黄(rehmanniae radix)

[0123] (一)性味功效：味甘、苦、性寒。功效：养阴生津，凉血养血。

[0124] (二)主要成分：生地黄主要含甾醇类和多糖类成分。

[0125] (三)药理作用

[0126] 1、具有免疫抑制作用：生地黄甾醇类能抑制体液免疫。

[0127] 2、生地多糖类能明显提高淋巴细胞DNA和蛋白质的合成，促进IL-2产生，增强淋巴细胞免疫功能。

[0128] 3、生地具有抗炎作用：生地能降低毛细血管的通透性，抑制血管内皮炎症，抑制大鼠关节炎症和滑膜炎。

[0129] 4、生地具有保护肾上腺皮质的作用，能延缓肝细胞对皮质醇的分解代谢，并能抑制交感肾上腺素能神经兴奋症状。

[0130] 5、其它作用：生地具有保肝、降糖、生血、强心、降压、利尿、抗辐射、抗肿瘤、抗衰老等作用。

[0131] (四)剂量用法：药典剂量：9～15g，临床常用剂量：9～15g，大剂量： 12～30g。

[0132] (五)不良反应：本草纲目：生地无毒。临床应用未见不良反应。

[0133] 十、苦参(sophorae flavescentis)

[0134] (一)性味功效：味苦，性寒。功效：清热燥湿，祛风解毒。

[0135] (二)主要成分：苦参含多种生物碱、黄酮类、三萜皂苷等成分。

[0136] (三)药理作用

[0137] 1、免疫抑制作用：苦参是一味重要的免疫抑制药，多用于治疗自身免疫性疾病和过敏性疾病。苦参生物碱能抑制S期细胞，因此具有抗癌和免疫抑制作用。

[0138] 2、抗病原体作用：苦参煎剂对结核杆菌，皮肤真菌、滴虫、病毒、细菌等，均有抑制作用。

[0139] 3、苦参有利尿作用。

[0140] (四)剂量用法：药典剂量：4.5～9g，临床常用剂量：3～9g，大剂量： 12～30g。

[0141] (五)不良反应：本草纲目：苦参无毒。苦参碱家兔注射的最小致死量(MLD) 为0.4g/Kg。临床常规剂量水煎服，未发现不良反应。

[0142] 十一、土大黄(羊蹄根、金不换，rumex japonicus houtt)

[0143] (一)性味功效：味辛、苦、性凉。功效：凉血化瘀，清热解毒。

[0144] (二)主要成分：土大黄含蒽醌类衍生物、大黄酚、大黄素、大黄根酸等成分。

[0145] (三)药理作用

[0146] 1、免疫抑制作用：蒽醌类具有免疫抑制作用，治疗自身免疫疾病。

[0147] 2、止血作用：土大黄可缩短家兔凝血时间，促进毛细血管收缩，而发挥止血作用。

[0148] 3、促进骨髓产生血小板作用，而升血小板。

[0149] 4、通过抑制白血病细胞脱氢酶和抑制白细胞呼吸而发挥抗白血病作用。

[0150] (四)剂量用法：临床常剂用量：9～15g，大剂量：30g。用法：水煎服，外敷。

[0151] (五)不良反应：名医别录：土大黄无毒。临床观察：常规剂量水煎服未见不良反应。30g以下未见不良反应。

[0152] 十二、甘草(glycyrrhizae radix et rhizoma)

[0153] (一)性味功效：味甘、微温。功效：补中益气，润肺祛痰，缓急解毒，调和诸药。

[0154] (二)主要成分：甘草主要含甘草皂苷、甘草多糖、甘草多肽等成分。

[0155] (三)药理作用

[0156] 1、激素样作用：甘草皂苷、甘草次酸通过下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴而产生促皮质激素样作用，使肾上腺重量增加，束状带增宽，胸腺萎缩，淋巴细胞减少，发挥免疫抑制作用。

[0157] 2、甘草对免疫具有双向调节作用，既能增强细胞免疫和体液免疫，又能抑制体液免疫，抗过敏，抗变态反应作用。

[0158] 3、干扰素诱导作用：甘草酸可促进诱生α-干扰素和γ-干扰素产生。

[0159] 4、增强NK细胞功能。

[0160] 5、甘草复合物可抑制巨噬细胞的免疫反应，又能抑制体液免疫。

[0161] 6、抗过敏、抗变态反应作用：甘草酸可抑制肥大细胞脱颗粒，阻止过敏介质的释放，并降低IqE的产生和组胺的合成，而发挥抗过敏作用。甘草酸具有抑制变态反应性炎症的作用，抑制敏感细胞释放化学介质。

[0162] 7、抗炎作用：甘草酸和甘草次酸具有可的松样抗炎作用。甘草黄苷能抑制关节炎和肿胀。

[0163] 8、其他作用：甘草具有抗溃疡、抗胃酸、抗痉挛、保肝、利胆、镇咳祛痰、抗动脉硬化、降脂、解毒等作用。

[0164] (四)剂量用法：药典剂量：1.5-9g，临床常用剂量3-9g。用法：水煎服，研末吞服，外敷。

[0165] (五)不良反应：本草纲目：甘草无毒。急性毒性实验：甘草浸膏小鼠口服LD50为3g/kg，静注LD50为0.68g/kg。

[0166] 免疫调节合剂急性毒性试验：

[0167] 给昆明种小鼠灌胃未测出LD50，24小时内给药2次，观察14天，小鼠死亡。其最大受试药物量为31g/kg，相当生药93.03g/kg，约为临床人拟用量的516 倍。在此剂量下未观察到的急性毒性反应。

[0168] 将上述实施例制成的免疫调节合剂，用于治疗先天性和后天获得性血友病抑制物的组合药(以下简称免疫康复组合药)，具有清除抗体、抑制抗体产生及调节、恢复免疫三大功效，该组合药的配制及流程参见图1所示。由免疫调节合剂和免疫抑制剂组成，按诱导缓解和巩固治疗两个阶段进行。

[0169] 第一阶段(诱导缓解，28天)

[0170] 1、免疫调节合剂：炙黄芪30g、人参10g、白术15g、鳖甲15g、女贞子 30g、当归12g、赤芍12g、丹皮12g、生地黄15g、苦参6g、土大黄10g、炙甘草6g共12味中药。

[0171] 清水浸泡2小时以上，大火煎沸，小火煎熬1小时，浓缩至200ml，第二次再按上法煎熬至200ml，2次药液混合、分装成200ml，每天1剂，成人200ml， 2次/日，早晚空腹服饮，疗程28天。

[0172] 2、吗替麦考酚酯胶囊：成人1.0g，口服，2次/d，疗程28天。

[0173] 3、复方甘草酸苷注射液：成人40ml，加入5％葡萄糖注射液100ml，静脉滴注，1次/d，疗程28天。

[0174] 4、注射用环磷酰胺：成人0.2～0.4g，加入0.9％氯化钠注射液100ml，静脉滴注，隔日一次，疗程28天。

[0175] 复查FⅧ/FⅨ:Ab、FⅧ/FⅨ：C、APTT及血常规。

[0176] 第二阶段(巩固治疗，2个月)

[0177] 1、免疫调节合剂：200ml，2/d，疗程2个月。

[0178] 2、吗替麦考酚酯胶囊：成人1.0g，2次/d，疗程2个月。

[0179] 3、复方甘草酸苷(美能)片：成人100mg，3次/d，疗程2月。

[0180] 4、复方环磷酰胺片：成人50mg，2次/d，疗程2月。

[0181] 复查FⅧ/FⅨ：Ab、FⅧ/FⅨ:C、APTT及血常规。

[0182] 2005年2月～2010年5月，陕西医大血友病研究院先后开展了500例血友病病因学分类和500例血友病抑制物诊断和影响因素研究。通过FⅧ/FⅨ：C、 FⅧ/FⅨ抗体(FⅧ/FⅨ：Ab)、活化部分凝血活酶时间(APTT)纠正试验及基因检测，将血友病区分为先天遗传、先天非遗传和后天获得性血友病(简称获得性血友病，AH)三大类，前二者系FⅧ/FⅨ基因突变引起，后者系自身FⅧ/F Ⅸ特异性抗体灭活FⅧ/FⅨ所致。通过500例检测，血友病抑制物发生率33.80％ (169/500例)，多发生于大剂量、长疗程、反复输注凝血因子(93.43％)、年龄在
30岁以下(92.80％)、中、重型血友病(81.66％)及先天性血友病A(89.35％)，为血友病抑制物的防治提供了方向和理论依据。

[0183] 2013年2月～2015年12月，依据上述研究的发现，前瞻性制定了以促进巨噬细胞清除抗体，免疫抑制剂抑制T/B细胞产生抗体和调节、恢复免疫三大功能为中心的“免疫康复组合药”，经临床应用具有良好效果，报告如下。

[0184] 资料和方法

[0185] 1、研究对象

[0186] 2013年2月～2015年12月，接诊来自全国各地血友病患者76例。治疗前经FⅧ/FⅨ：Ab、FⅧ/FⅨ：C、APTT和基因检测四项诊断结果(表1)，筛查结果抗体阳性者26例(34.21％)，其中先天性血友病(遗传性HA：9例、遗传性 HB：2例、非遗传性：HA、HB各1例)13例，男13例，年龄(13.92±10.45) 岁。家族遗传史阳性者6例(46.15％)，既往有反复出血史者13例(100％)，本组自发或轻度损伤出血者6例，血友病性关节炎者7例。基因检测：先天遗传性(患者与母亲基因突变位点相同)11例，先天非遗传性(患者基因突变，母亲基因正常)2例。
严重基因突变(内含子22倒位5例、无义突变3例、大片段缺失2例)13例(76.92％)，轻度基因突变(错义、移码、剪接突变各1例) 3例(23.08％)。

[0187] 后天获得性血友病HA 10例、HB 3例，共13例。男7例，女6例，年龄 (35.85±15.40)岁，家族遗传史阴性者13例，既往无出血史者13例。本组出血原因：严重外伤及自身免疫病各3例、大手术、骨折、妊娠分娩各2例、感染发热1例。患者及母亲基因检测均正常者13例。

[0188] 2、实验药物

[0189] 免疫康复组合药由下列4种药品组成，按诱导缓解(28天)和巩固治疗(2 个月)二个阶段应用。

[0190] 免疫调节合剂(陕西医大血友病研究院附属医院方剂)，处方：炙黄芪：30g、人参：10g、白术：15g、鳖甲：15g、女贞子：30g、当归：12g、赤芍：12g、丹皮：12g、生地黄：15g、苦参：
6g、土大黄：10g、炙甘草：6g。每剂中药均需清水浸泡2小时以上，大火煎沸，小火煎熬1小时，浓缩药液200ml，倒出药液，然后加适量清水再重复煎熬1次，待药液浓缩至200ml倒出，两次药液混合分装成200ml。早、晚餐前空腹口服，2次/d，疗程3个月。

[0191] 吗替麦考酚酯胶囊(辰欣药业股份有限公司，1粒：0.25g，H20080764)：成人1.0g，口服，2次/d，疗程3个月(诱导缓解期28天，出院后巩固治疗2 个月)。通过抑制鸟嘌呤核苷酸合成，进而抑制T/B细胞DNA合成及抗体产生。

[0192] 复方甘草酸苷注射液(日本米诺发源制药株式会社，1支：20ml，H20130124)：成人40ml，加入5％葡萄糖注射液100ml，静脉滴注，1次/d，疗程28天。出院后巩固治疗用复方甘草酸苷片(美能，日本米诺发源制药株式会社，1片：25mg， H20130077)成人50mg，tid，疗程2个月。体外实验：甘草酸苷具有活化T细胞，诱导γ干扰素，活化NK细胞，促进胸腺外T淋巴细胞分化，达到调节免疫作用；抑制肝细胞损伤，促进肝细胞增殖作用。

[0193] 注射用环磷酰胺(山西晋德药业股份有限公司，1支：0.2g，H14023686)：成人0.2～0.4g，加入0.9％氯化钠注射液100ml，静脉滴注，隔日1次，疗程 28天。出院后巩固治疗用复方环磷酰胺片(通化茂祥制药有限公司，1片：0.2g， H22020738)：成人0.2g，口服2/d，疗程2个月。环磷酰胺可与T细胞和B细胞DNA及蛋白质结合，抑制核酸和蛋白质合成，为作用较强的免疫抑制剂，抑制抗体产生。

[0194] 立方依据：血友病出血后局部组织瘀血发紫、肿胀、疼痛、瘀久生热，属中医血证范畴。中医认为：脾行气统血，生化之源，脾为后天之本，脾气虚不能统摄血液则出血血瘀。肝藏血，肝虚血无所藏则出血。肾为先天之本，藏精化血，肾虚不能化生血液则血乏致病。脾肾为本，肝肾同源，因此中医认为血友病发生的病因与肝脾肾三脏器亏损有关。气虚则气滞、血瘀，瘀则不通，不通则痛，瘀久生热。治则：补气健脾，滋肝补肾，佐以凉血解毒，消肿化瘀。

[0195] 方解：免疫调节合剂中的炙黄芪补脾益气为主药，人参、白术、鳖甲、女贞子四药为辅药，具有补气健脾、滋肝补肾功效，当归，赤芍、丹皮、生地黄、苦参、土大黄六药为佐药，具有凉血解毒、消肿化瘀功能，炙甘草为使药，具有补中益气、调和诸药功效。

[0196] 适应症：适应先天和后天获得性血友病并发抑制物患者。

[0197] 3、实验方法及步骤

[0198] FⅧ/FⅨ：C检测采用MC-1000血凝仪，按说明书操作程序检测凝血因子活性，实验温度15～25℃，所用试剂及仪器均来源于德国美创和TECO药业。

[0199] FⅧ/FⅨ：Ab检测采用Nijmegen法检测凝血因子抗体。实验温度15～25℃，所用试剂及血凝仪均来源于德国美创公司和TECO药业。

[0200] 基因检测：F9(FⅨ)/F8(FⅧ)基因测序：使用Promega公司DNA提取试剂盒，HB合成8对引物，HA合成39对引物，22倒位3条引物，1倒位4条引物、ABI公司9902热循环仪和ABI 3100基因分析仪，PCR扩增和测序法，进行 F9/F8基因测序、诊断；F8基因内含子22倒位检测：使用Promega Bel酶切反应体系试剂盒、ABI公司9902热循环仪，采用倒转环化PCR扩增技术，进行F8 内含子检测、诊断；F8基因内含子1号检测；采用多重PCR扩增技术，intlh-I、 intlh-2引物合成，进行检测、诊断[5-6]。

[0201] 4、诊断标准

[0202] 血友病分类分型：采用WFH血友病诊断分型标准[7]，区分为HA、HB，再按凝血因子活性(％)分为：重型﹤1％、中型1％～5％、轻型＞5％≤40％。

[0203] 血友病FⅧ/FⅨ：Ab诊断标准：Ab(Antibody)滴度＞5Bu/ml为高滴度，≤5Bu/ml为低滴度，≥0.6Bu/ml为抑制物阳性。

[0204] 血友病病因学分类[8-9]：按照本组检测，可区分为：先天遗传、先天非遗传和后天获得性血友病三类。其中：

[0205] 先天遗传性血友病：患者及母亲FⅧ/FⅨ基因均发生突变，而且突变的位点及类型完全相同；

[0206] 先天非遗传性血友病：患者FⅧ/FⅨ基因突变，而母亲FⅧ/FⅨ基因正常，且无家族遗传史；

[0207] 后天获得性血友病：患者及母亲FⅧ/FⅨ基因均正常，且无家族遗传史和既往异常出血史，但FⅧ/FⅨ：Ab检测常为阳性。

[0208] 5、纳入标准

[0209] 对确诊为先天和后天获得性血友病并发抑制物的患者，在不用FⅧ/FⅨ制剂条件下，应用免疫康复组合药治疗28天，资料完整者，纳入观察、统计范围。

[0210] 6、排除标准

[0211] 可排除：血管性血友病；其它凝血因子缺乏症；年龄＜1岁，不能口服药物的血友病患儿；生命体征不稳定，不能完成治疗的血友病患者。

[0212] 7、治疗方法

[0213] 对确诊为先天性(先天遗传和先天非遗传)血友病和后天获得性血友病并发抑制物的患者采用免疫康复组合药，按诱导缓解和巩固治疗二个阶段，进行治疗。

[0214] 诱导缓解：采用免疫调节合剂、吗替麦考酚酯胶囊、复方甘草酸苷注射液和注射用环磷酰胺，治疗28天后复查FⅧ/FⅨ：Ab、FⅧ/FⅨ：C及APTT进行疗效统计、分析。

[0215] 巩固治疗：口服免疫调节合剂、吗替麦考酚酯胶囊、复方甘草酸苷(美能) 片及复方环磷酰胺片2个月。

[0216] 8、疗效判断标准

[0217] 采用治疗前后综合对比的统计学分析方法进行疗效评价：

[0218] 完全缓解(CR)：治疗后出血停止，关节疼痛、肿胀和压痛缓解，FⅧ/FⅨ： Ab测定：≤0.6Bu/ml，FⅧ/FⅨ：C较治疗前提高，APTT较治疗前缩短；

[0219] 部分缓解(PR)：出血停止，关节疼痛、肿胀和压痛缓解，FⅧ/FⅨ：Ab测定较治疗前下降＞50％，FⅧ/FⅨ：C较治疗前提高，APTT较治疗前缩短；

[0220] 未缓解(NR)：出血及关节病变、FⅧ/FⅨ：Ab测定、FⅧ/FⅨ：C及APTT 治疗前后变化不明显。

[0221] 9、毒副作用与不良反应

[0222] 通过治疗前、后检测肝肾功、电解质、ECG、血糖、血、尿常规等，观察毒副作用，通过临床观察，判断不良反应。

[0223] 10、统计学分析

[0224] 以SPSS 18.0统计软件进行统计学分析，计量资料采用X±S，组间比较采用配对t检验。P＜0.01为有显著性差异，P＜0.05为有差异，＜5例者，因缺乏统计学意义，故未进行统计学分析。

[0225] 结果

[0226] 1、研究结果

[0227] 76例血友病，经FⅧ/FⅨ：Ab、FⅧ/FⅨ：C、APTT及FⅧ/FⅨ基因突变四项病因学分类检查，先天遗传性HA 42例、HB 16例，共58例(76.32％)，先天非遗传性HA 3例、HB 2例，共5例(6.58％)，先天遗传和非遗传性HA、HB 共63例(82.89％)，并发抑制物者共13/63例(20.63％)；后天获得性血友病 HA 10例、HB 3例，共13例(17.11％)，并发抑制物者共13/13例(100％)。各类血友病抑制物的并发率，后天获得性血友病13/13例(100％)＞先天非遗传性血友病2/5(40％)＞先天遗传性血友病11/58例(18.97)。26例先天及后获得性血友病并发抑制物者各项检查(表1)。

[0228] 表1：先天及后天获得性血友病并发抑制物治疗效果※

[0229]

[0230]

[0231] ※：26例治疗后均出血停止，关节疼痛、肿胀和压痛均缓解；BT(Before treatment)：治疗前；AT(After treatment)：治疗后。

[0232] 采用免疫康复组合药，对26例先天性及后天获得性血友病并发抑制物者，治疗28天，出血及关节症状缓解率、抗体清除率、FⅧ/FⅨ：C及APTT恢复率 (表2)，完全缓解率96.15％(25/26例、表1)、部分缓解3.85％(1/26例)，总有效率100％(26/26例)(表2、图2)。

[0233] 表2：免疫康复组合药治疗先天及获得性血友病抑制物效果

[0234]

[0235] 注：CR：完全缓解；PR：部分缓解；NR：无效

[0236] 2、毒副作用与不良反应

[0237] 对26例先天及后天获得性血友病并发抑制物患者，采用免疫康复组合药治疗28天，复查肝肾功、电解质、ECG、血糖、血、尿常规等，均正常。临床观察，除3例出现轻度恶心、4例轻度浮肿、1例乏力外，其余病例未见其它不良反应。

[0238] 3、随访结果

[0239] 26例患者，出院后3个月、1年～3年随访，除1例(3.85％)1年后复查F Ⅷ：Ab复发(35Bu/ml)外，其余25例病情稳定。其中20例复查抗体0Bu/ml，5例未复查。

[0240] 表3为本实施例的用于治疗先天性和后天获得性血友病抑制物的免疫康复组合药，带来的技术效果对比表。

[0241] 附表3：免疫康复组合药治疗先天及获得性血友病抑制物的疗效对比

[0242]

[0243] 注：*免疫康复组合药疗法并发症：个别患者出现毛囊炎、轻度水钠潴留；iTi疗法并发症：可产生过敏反应及不可逆性肾脏损害，血制品FⅧ/FⅨ可并发艾滋、肝炎病毒、肝硬化、肿瘤；免疫抑制疗法并发症：肥胖、高血压、糖尿病、骨质疏松、股骨头坏死、低钾血症、低钙血症、青光眼等。△FⅧ用量按50kg 体重计算。

[0244] 讨论

[0245] 凝血因子替代疗法治疗血友病出血的最大并发症是FⅧ/FⅨ抑制物的产生，抑制、灭活98％FⅧ/FⅨ活性，加重出血、死亡和致残率已成为国内外专家的共识[3-4]。抑制物的产生是造成目前替代疗法无效的主要原因，是迄今为止现代血友病治疗中难以克服的世界挑战[4]。

[0246] 陕西医大血友病研究院为了解决血友病抑制物防治这一难题，前瞻性设计了免疫康复组合药，其中免疫调节合剂中黄芪健脾益气为主药，人参、白术、鳖甲、女贞子、生地黄、协助主药健脾益气、滋肝补肾为辅药，具有增强和调节细胞免疫和体液免疫，活化γ干扰素及1L-2，促进巨噬细胞清除抗体，增强肝细胞DNA、RNA和蛋白质合成，促进凝血因子合成、调控、修复作用。当归、赤芍、丹皮、苦参、土大黄具有养血、活血、凉血解毒为佐药，具有抑制细胞免疫和体液免疫作用，进而抑制抗体产生。甘草调和诸药，为使药，具有活化γ干扰素、促进NK细胞功能。另外，免疫抑制剂中的复方甘草酸苷、吗替麦考酚酯及环磷酰胺，具有抑制T/B细胞免疫及体液免疫作用，加强抑制抗体产生。由于免疫康复组合药具有清除抗体，抑制抗体产生。由于免疫康复组合药具有清除抗体，抑制抗体产生及调节免疫三大作用，并且坚持中医辨证施治、方证对应、标本兼治大法，因而26例先天性血友病和后天获得性血友病并发抑制物者，经用免疫康复组合药治疗28天，完全缓解率96.15％，部分缓解率3.85％，总有效率100％。1～3年随访，除1例复发外，其余25例仍持续缓解，优于单纯应用西药免疫抑制剂(泼尼松、环磷酰胺)有效率50％效果[10]，也优于免疫耐受诱导疗法(大剂量、长疗程FⅧ/FⅨ制剂)有效率平均70％效果[11]。初步观察，免疫康复组合药具有快速、高效、安全、抑制物复发少等优点；因为组合药为非凝血因子制剂，因此药源广，经济，可减轻患者和国家医疗经费负担；并可节约血源，有利备战；因为非因子药物不并发抗体，不用FⅧ/FⅨ制品，因此对血友病抑制物的产生也有预防作用。

[0247] 抑制物产生的高危因素：抑制物的产生是造成目前凝血因子治疗无效的主要原因。初步研究认为抑制物产生与遗传、感染、免疫及凝血因子高强度使用等下列高危因素有[12-13]关。

[0248] 遗传性高危因素：TerAvest等[13]，对未经治疗的重型HA患者开展了队列研究，进行FⅧ抑制物产生的风险评估，抑制物阳性家族史2分，存在高风险基因突变2分，首次出血时高强度凝血因子治疗3分、抑制物的发生率依次为6％、23％、57％。HA抑制物发生率(25％～30％)＞HB抑制物发生率(1％～5％)[14-15]，重型HA抑制物发生率(25％～30％)＞中、轻型HA抑制物发病率(3％～13％)[16-17]，有色人种抑制物发生率为白种人的2倍左右[18]等，说明有色人种、重型HA、抑制物阳性遗传家族史、高风险基因突变(内含子22倒位、无义突变、大片段缺失)、高强度治疗等为高危因素。

[0249] 非遗传性高危因素：研究认为：①儿童期(新生儿及婴幼儿)、首次暴露时间(＜18个月)和原因(手术或严重出血时高强度凝血因子治疗)为高危因素，抑制物的发生率41％，＞18个月首次暴露者18％[19-20]，首次治疗凝血因子连续应用5天、1～2天，抑制物发生率3.3：1倍[20]；②预防治疗开始年龄(＜1岁) 和暴露日(＞20ED)为高危因素，抑制物发生率
42.1％[21]，预防治疗开始的平均年龄＞20个月[19]、20暴露日之后[20]，抑制物发生下降60％[19]；③儿童期手术、严重出血高强度凝血因子治疗、感染、疫苗接种等炎性反应为高危因素，抑制物发生高达65％[19]。

[0250] 血友病抑制物的防范方法：应根据上述血友病抑制物发生的高危因素进行防范。防范方法：①先天性血友病中的重型HA、新生儿及婴幼儿因手术或严重出血应用高强度凝[19-21]
血因子替代治疗、高风险基因突变、抑制物阳性遗传家史等高危因素的患者，尤其是重型血友病患者，WHO和WFH将预防治疗确定为标准预防治疗方法[19-20]1，依据临床表现、关节评估和药代动力学(PK)指导的个体化预防治疗方案，将是未来方向[22-25]。②依据非遗传性高危因素的发生条件，儿童因严重出血首次暴露时间＜2岁者，可采用大剂量、短疗程(＜[20]
5d)凝血因子替代治疗，或采用小剂量凝血因子联合非凝血因子止血剂治疗；儿童择期手术或预防治疗应延迟至2岁、20暴露日后进行[20]；③后天获得性血友病抑制物发生的防范：本组76例血友病患者，筛查出后天获得性血友病13例，抑制物发生率17.11％(13/76例)。其原因：严重外伤及自身免疫疾病各3例，大手术、骨折、妊娠分娩各2例、感染1例。抑制物防范应以基础疾病(自身免疫病)及预防外伤、感染等诱因为主；④积极研究和应用经济、性价比高的旁路非凝血因子止血剂[26-27]，如DDAVP、氨甲环酸注射剂和胶囊、吸收性氧化纤维素止血胶囊、旁路止血合剂、长效FⅧ、长效FⅨ、小干扰RNA等，从根本上降低免疫源性，阻断抑制物产生；⑤积极开展血友病关节炎抑制剂阻断炎症[28]，预防关节出血，减少凝血因子用量的新疗法。血友病关节炎发生率达80％左右，通过免疫抑制剂阻断炎症，可预防关节出血，减少凝血因子用量，预防抑制物发生[22]。⑥其它：通过预防出血，减少凝血因子用量，预防抑制产生，如避免外伤、避免手术或开展微创手术、避免感染、避免应用抗凝血和抗血小板功能药物(阿司匹林、消炎痛、肝素、噻嗪类利尿剂、骨髓抑制药等)。

[0251] 血友病抑制物清除治疗：①抑制物滴度＞5～10Bu/ml，应尽早开始免疫耐受诱导(immune tolerance induction，1T1)治疗；抑制物滴度≥10Bu/ml，且曾有严重或致命性出[29]血史者，应尽早开始1T1治疗。1T1治疗是目前公认的清除抑制物的方法，对HA抑制物1T1成功率57～91％，平均70％左右；对HB 的成功率仅25％，且有过敏反应及不可逆性肾损害风险。1T1治疗按凝血因子用量区分为高剂量：200U/(Kg·d),每周3次，疗程3～33个月，可根据病情和患者的经济状况选择。②1T1疗法见效慢，凝血因子用量大，经费昂贵，随访1年、[30]
3年及5年抑制物复发率12.8％、32.5％、32.5％，因此应尽快研发性价比高，经济的究疗法，如免疫重建(基因治疗)[31]、小剂量1T1联合免疫抑制剂(泼尼松、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、美罗华)、免疫调节剂等。本组采用免疫康复组合药治疗先天及后天获得性血友病26例，治疗28天，完全缓解率96.15％，部分缓解率3.85％，总有效率100％，随访1～3年，仅1例复发， 25例仍持续缓解。与1T1及免疫抑制剂比较，具有快速、高效、安全、经济、节药血源等优点，为解决目前的难题提供了新思路、新方法，应进一步扩大病例，进行研究。

[0252] 本文提到的相关参考文献，包括以下的参考文献列表，都以其全文结合于本文中作为参考。

[0253] 参考文献列表：

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