与相关申请的交叉参照

本申请根据35U.S.C.§119要求于2007年9月4日提交的美国临时 申请序列号60/969,895、于2006年12月5日提交的美国临时申请序列 号60/873,072、和于2006年10月2日提交的美国临时申请序列号 60/827,882的利益，所述专利在此引入作为参考。

发明领域

本发明涉及IL-17受体A(IL-17RA或IL-17R)抗原结合蛋白质例 如抗体，编码所述抗原结合蛋白质的多核苷酸序列，以及用于诊断和治 疗由通过一种或多种IL-17配体进行的IL-17受体A活化而介导的疾病 的组合物和方法。本发明涉及在IL-17受体A(IL-17RA或IL-17R)和 与之结合的抗体上的中和决定簇的鉴定。本发明的方面还包括与本文描 述的IL-17RA中和抗体竞争结合的抗体。

背景

IL-17A是最初鉴定为由活化T细胞选择性表达的转录物的炎性细 胞因子。IL-17RA是遍在表达的且显示以约0.5nM的亲和力结合IL-17A (Yao等人，1995，Immunity 3：811-821)。已鉴定了5种另外的IL-17 样配体(IL-17B-IL-17F)和4种另外的IL-17RA样受体(IL-17RB-IL-17RE) (Kolls和Linden，2004，Immunity 21：467-476)。

IL-17RC已显示结合IL-17A和IL-17F。关于IL-17RA缺陷和IL-17RA 抗体中和消除IL-17A和IL-17F功能的观察暗示，IL-17RC在不存在 IL-17RA的情况下无法传递IL-17A或IL-17F信号(Toy等人，2006，J. Immunol 177：36-39；McAllister等人，2005，J.Immunol 175：404-412)。 此外，在IL-17RA缺陷细胞中IL-17RC的被迫表达不恢复IL-17A或 IL-17F功能(Toy等人，2006，J.Immunol 177：36-39)。

IL-17A和IL-17F主要由活化的CD4+记忆T细胞表达(Kolls和 Linden，2004，同上)。已提出产生IL-17A的致病性CD4+T细胞亚群 ThIL-17在IL-23的存在下进行扩增(Langrish等人，2005，J.Exp.Med. 201：233-240)。此外，IL-15和TNF超家族成员OX40L已显示诱导IL-17A 的表达(Nakae等人，2003b，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.100：5986-5990； Ziolkowska等人，2000，J.Immunol.164：2832-2838)。IL-6和TGF- β也诱导IL-17A的表达。

IL-17A和IL-17F结合且活化IL-17RA。IL-17RA已显示在调节免疫 应答中是重要的。IL-17RA的活化导致促成众多疾病的症状和/或病理的 细胞因子、趋化因子、生长因子和其他蛋白质的产生。IL-17A是诱导导 致疾病和生理效应(例如炎症、软骨降解和骨吸收)的细胞因子和其他 介质的产生的炎性细胞因子。IL-17A也在许多炎性状况包括关节炎(类 风湿性关节炎)、牛皮癣、炎性肠病、多发性硬化症和哮喘中起作用。 (Li等人，2004，Huazhong Univ.Sci.Technolog.Med.Sci.24：294-296； Fujino等人，2003，Gut.52：65-70；Kauffman等人，2004，J.Invest. Dermatol.123：1037-1044；Mannon等人，2004，N.Engl.J Med.351： 2069-2079；Matusevicius等人，1999，Mult Scler 5，101-104；Linden 等人，Eur Respir J.2000May；15(5)：973-7；Molet等人，2001，J.Allergy Clin.Immunol.108：430-438)。近期研究已暗示IL-17F在炎症反应的 诱导中起作用(Oda等人，2006，American J.Resp.Crit.Care Medicine， Jan.15，2006；Numasaki等人，2004，Immunol Lett.95：97-104)。

如本文更充分地描述的，本发明的方面提供抗原结合蛋白质，其特 异性结合IL-17RA且抑制由IL-17家族成员介导的IL-17RA活化，所述 IL-17家族成员例如但不限于IL-17A和/或IL-17F。

附图简述

图1显示了各种IL-17R抗原结合蛋白质(抗体)的可变重(VH) 和可变轻(VL)结构域的CDRs(互补决定区)的系统发育树形图 (dentogram)分析。

图2描述了各种IL-17R抗原结合蛋白质(抗体)的可变重(VH) 结构域的CDRs的氨基酸序列的比对。CDR1、CDR2和CDR3区域是突 出显示的。

图3描述了各种IL-17R抗原结合蛋白质(抗体)的可变轻(VL) 结构域的CDRs的氨基酸序列的比对。CDR1、CDR2和CDR3区域是突 出显示的。

图4显示了在关节炎的CIA模型中，IL-17RA-/-小鼠(敲除小鼠或 KO小鼠)的平均临床得分比野生型(WT)小鼠的平均临床得分低得多。

图5显示了在髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白(MOG)诱导的模型中， 与野生型小鼠比较，IL-17RA敲除小鼠的实验性自身免疫性脑脊髓炎 (EAE)发作的延迟。

图6显示了在MOG诱导的模型中，与野生型小鼠比较，IL-17RA 敲除小鼠中减少的临床得分。

图7显示了在卵白蛋白诱导的哮喘模型中，与野生型比较，IL-17RA 敲除小鼠在BAL液中具有总数目减少的炎症细胞。

图8显示了在卵白蛋白诱导的哮喘模型中，与野生型小鼠比较， IL-17RA敲除小鼠在支气管肺泡灌洗(BAL)液中具有减少数目的嗜酸 性粒细胞(图8A)、嗜中性粒细胞(图8B)和淋巴细胞(图8C)。图 8D显示了在WT或IL-17RA敲除小鼠(首次用于实验的和OVA攻击的) 中未观察到BAL液巨噬细胞的变化。

图9显示了在野生型(WT)胶原诱发的关节炎(CIA)模型中通过 IL-17RA mAb的剂量依赖性抑制。当与对照处理组比较100μg和300μg 处理组的IL-17RA mAb时(第13、15和16天)，可见P＜0.05。图10 显示了用IL-17RA mAb的治疗性处理的结果。数据显示在标准CIA关 节炎模型中在野生型小鼠中稳定的平均临床得分。这些数据证实经由 IL-17RA抗原结合蛋白质的IL-17RA抑制在治疗类风湿性关节炎(RA) 中，特别是在关节骨和软骨的保持中可以是治疗上有用的。

图11显示了用抗IL-17RA mAb的治疗性处理，在标准CIA关节炎 模型中在TNFR p55/p75敲除小鼠中稳定了平均临床得分。这些数据显 示经由IL-17RA抗原结合蛋白质的IL-17RA抑制在治疗RA中，特别是 在关节骨和软骨的保持中可以是治疗上有用的。值得注意的是，IL-17RA 抑制在模型中能够不依赖TNF信号传递而稳定疾病。

图12显示了示例性IL-17RA人mAbs(AMH14/AML14、 AMH22/AML22、AMH19/AML19和AMH18/AML18)能够抑制猕猴IL-17 诱导的来自JTC-12细胞(猕猴肾细胞系)的IL-6产生。(----)线描述 了与TNF-α组合的猕猴IL-17的阳性对照值。(-.-.-)线描述了猕猴TNF- α的阳性对照值。(....)线描述了培养基对照值。

图13显示了与种系残基相关的SEQ ID NO：40(AML14)的构架 区中的序列变异和对IC50值的作用。

图14显示了具有回复到种系的残基的两个变体(参见图13)具有 与AMH14/AML14有关的减少的IL-17A抑制活性，表明构架区中的某些 变异是耐受的，但某些残基可能影响活性。(----)线指出在不存在抗体 的情况下IL-17刺激的阳性对照值(约4062pg/ml)。

图15显示了具有回复到种系的残基的两个变体(参见图13)具有 与AMH14/AML14有关的减少的IL-17F(与TNF-α组合)抑制活性。

图16A和16B显示了IL-17RA抗体的多路框并的结果。有阴影的值 指出可以与IL-17RA同时结合的抗体对，暗示这些抗体与不同中和决定 簇结合。有方框的值指出针对其自身配对的抗体。

图17显示了小鼠IL-17RA(SEQ ID NO：432)以及替代人IL-17RA 序列中的对应结构域的5个结构域A、B、C、D、E和F。

图18A-18D显示了人和小鼠IL-17RA和人/小鼠嵌合IL-17RA蛋白 质的氨基酸序列。

图19是概括了IL-17RA mAbs结合各种嵌合蛋白质的能力的表。有 阴影的值指出IL-17RA mAbs丧失与那种特定嵌合体的结合(n.d.意指未 测定)。

图20描述了在SEQ ID NO：431中用精氨酸残基替代的氨基酸残基。

图21举例说明了与D152R IL-17RA突变体结合的各种IL-17RA mAbs的滴定曲线。

图22是各种IL-17RA mAbs的精氨酸扫描、框并和嵌合体数据的概 括。

发明详述

本文使用的段落标题仅用于组织目的且不应解释为限制所描述的 主题。

标准技术可以用于重组DNA、寡核苷酸合成、组织培养和转化、蛋 白质纯化等。酶促反应和纯化技术可以根据制造商的说明书或如本领域 通常完成的或如本文描述的进行。下述操作和技术一般可以根据本领域 众所周知的常规方法且如各种一般和更具体的参考文献中描述的进行， 所述参考文献在说明书中引用和讨论。参见，例如，Sambrook等人，2001， Molecular Cloning：A Laboratory Manual，第3版，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.，所述参考文献为了所有目 通过引用而纳入本文。除非提供了具体定义，与本文描述的分析化学、 有机化学以及医学和药物化学结合使用的命名法及其实验操作和技术 是本领域众所周知和通常使用的那些。标准技术可以用于化学合成、化 学分析、药物制备、配制以及患者的送递和治疗。

IL-17A、IL-17F和IL-17RA

如本文使用在IL-17RA方面遗传缺陷的细胞和小鼠与针对IL-17RA 的中和mAbs(单克隆抗体)所显示的(参见下文实施例)，IL-17A和 IL-17F的生物活性依赖IL-17RA。

如本文所使用的，“IL-17受体A”或“IL-17RA”(在本文中可互 换使用，并且IL-17受体和IL-17R指相同受体)意指细胞表面受体和受 体复合物(例如但不限于IL-17RA-IL-17RC复合物)，其结合IL-17A和 IL-17F且因此起始细胞内的信号转导途径。IL-17RA蛋白质还可以包括 变体。IL-17RA蛋白质还可以包括片段，例如不具有全部或部分跨膜和/ 或细胞内结构域的细胞外结构域，以及细胞外结构域的片段。IL-17RA 的克隆、表征和制备例如在美国专利号6,072,033中得到描述，所述专 利整体通过引用而纳入本文。人IL-17RA的氨基酸序列显示于SEQ ID NO：430中。在本发明的方法中有用的可溶形式的huIL-17RA包括细胞 外结构域，或缺乏信号肽的成熟形式，或保留结合IL-17A和/或IL-17F 或IL-17A和/或IL-17F的异聚形式的能力的细胞外结构域的片段。其他 形式的IL-17RA包括与SEQ ID NO：430的天然IL-17RA至少70％-99 ％同源并且如美国专利号6,072,033中描述的突变蛋白质和变体，只要 IL-17RA保留结合IL-17A和/或IL-17F或IL-17A和/或IL-17F的异聚形 式的能力。术语“IL-17RA”还包括IL-17RA氨基酸序列的翻译后修饰。 翻译后修饰包括但不限于N-和O-连接的糖基化。

IL-17RA抗原结合蛋白质

本发明提供了特异性结合IL-17RA的抗原结合蛋白质。抗原结合蛋 白质的实施方案包含特异性结合IL-17RA的肽和/或多肽(其任选包括翻 译后修饰)。抗原结合蛋白质的实施方案包含如本文各种定义的特异性 结合IL-17RA的抗体及其片段。本发明的方面包括与人IL-17RA特异性 结合，且抑制IL-17A和/或IL-17F结合和活化IL-17RA或IL-17RA和 IL-17RC的异聚复合物的抗体。本发明的方面包括与人IL-17RA特异性 结合，且抑制IL-17A/IL-17F异聚体结合和活化IL-17RA或IL-17RA和 IL-17RC的异聚复合物的抗体。本说明书中，当提及抑制IL-17A和/或 IL-17F时，应当理解这还包括抑制IL-17A和IL-17F的异聚体。本发明 的方面包括与人IL-17RA特异性结合，且部分或完全抑制IL-17RA形成 同聚或异聚功能受体复合物(例如，但不限于，IL-17RA-IL-17RC复合 物)的抗体。本发明的方面包括与人IL-17RA特异性结合，且部分或完 全抑制IL-17RA形成同聚或异聚功能受体复合物(例如，但不限于， IL-17RA/IL-17RC复合物)，且不一定抑制IL-17A和/或IL-17F或 IL-17A/IL-17F异聚体与IL-17RA或IL-17RA异聚受体复合物结合的抗 体。

本发明的抗原结合蛋白质与IL-17RA特异性结合。如本文所使用的， “特异性结合”意指相对于他蛋白质，抗原结合蛋白质优先结合 IL-17RA。在某些实施方案中，“特异性结合”意指IL-17RA抗原结合 蛋白质对于IL-17RA比对于其他蛋白质具有更高的亲和力。例如，平衡 解离常数是＜10-7-10-11M，或＜10-8-＜10-10M，或＜10-9-＜10-10M。

应当理解当提及本文描述的IL-17RA抗体的各种实施方案时，它还 包含其IL-17RA结合片段。IL-17RA结合片段包含保留与IL-17RA特异 性结合的能力的本文描述的任何抗体片段或结构域。所述IL-17RA结合 片段可以在本文描述的任何支架中。如本说明书中描述的，所述IL-17RA 结合片段还具有抑制IL-17RA活化的能力。

在其中IL-17RA抗原结合蛋白质用于治疗应用的实施方案中， IL-17RA抗原结合蛋白质的一个特征是它可以抑制IL-17A和/或IL-17F 与IL-17RA的结合，以及由IL-17RA介导的一种或多种生物活性。因为 其抑制IL-17A和/或IL-17F结合和引起IL-17RA信号传递和/或生物活性 的能力，此种抗体被视为中和抗体。在这种情况下，抗原结合蛋白质特 异性结合IL-17RA，且使IL-17A和/或IL-17F与IL-17RA的结合抑制 10-100％，例如至少约20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、 31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、 47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、 63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、 79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、 95、96、97、98、99％或更多(例如通过在如本文描述的体外竞争性结 合测定中测量结合)。例如，可以测试IL-17RA抗体的中和能力，这是 通过在人包皮成纤维细胞(HFF)测定(参见例如实施例8和9)或本 领域已知的任何合适的测定中测试它们的IL-6的产生。仅用于举例说明 目的，用于测试IL-17RA信号传递和/或生物活性的抑制的IL-17RA的另 外生物活性(例如，测定读数)的例子包括下述中的一种或多种物质的 体外和/或体内测量：IL-8、CXCL1、CXCL2、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、 IL-1β、TNFα、RANK-L、LIF、PGE2、IL-12、MMPs(例如但不限于 MMP3和MMP9)、GROα、NO和/或C-端肽等。

如本文各种定义的，抗原结合蛋白质的实施方案包含具有一个或多 个互补决定区(CDRs)的支架结构。抗原结合蛋白质的实施方案包含 具有一个或多个可变结构域(重链或轻链的)的支架结构。实施方案包 括抗体及其片段、衍生物、突变蛋白质和变体，所述抗体包含选自AML1 至AML26(分别为SEQ ID NO：27-53，其中AML23具有2种形式-SEQ ID NOs：49和50)的轻链可变区和/或选自AMH1至AMH26(分别为 SEQ ID NO：1-26)的重链可变区。

考虑的支架的另外例子包括：纤连蛋白、新制癌菌素CBM4-2、脂 质运载蛋白、T细胞受体、蛋白A结构域(蛋白Z)、Im9、TPR蛋白 质、锌指结构域、pVIII、禽类胰多肽、GCN4、WW结构域、Src同源 结构域3、PDZ结构域、TEM-1β-内酰胺酶、硫氧还蛋白、葡萄球菌 核酸酶、PHD-指结构域、CL-2、BPTI、APPI、HPSTI、ecotin、LACI-D1、 LDTI、MTI-II、蝎毒素、昆虫防卫素-A肽、EETI-II、Min-23、CBD、 PBP、细胞色素b-562、Ldl受体结构域、γ-晶体蛋白、泛素、转移和/ 或C型凝集素样结构域。

本发明的方面包括包含下述可变结构域的抗体：AML1/AMH1(SEQ ID NO：27/SEQ ID NO：1)、AML2/AMH2(SEQ ID NO：28/SEQ ID NO： 2)、AML3/AMH3(SEQ ID NO：29/SEQ ID NO：3)、AML4/AMH4(SEQ ID NO：30/SEQ ID NO：4)、AML5/AMH5(SEQ ID NO：31/SEQ ID NO： 5)、AML6/AMH6(SEQ ID NO：32/SEQ ID NO：6)、AML7/AMH7(SEQ ID NO：33/SEQ ID NO：7)、AML8/AMH8(SEQ ID NO：34/SEQ ID NO： 8)、AML9/AMH9(SEQ ID NO：35/SEQ ID NO：9)、AML10/AMH10 (SEQ ID NO：36/SEQ ID NO：10)、AML11/AMH11(SEQ ID NO：37/SEQ ID NO：11)、AML12/AMH12(SEQ ID NO：38/SEQ ID NO：12)、 AML13/AMH13(SEQ ID NO：39/SEQ ID NO：13)、AML14/AMH14(SEQ ID NO：40/SEQ ID NO：14)、AML15/AMH15(SEQ ID NO：41/SEQ ID NO：15)、AML16/AMH16(SEQ ID NO：42/SEQ ID NO：16)、 AML17/AMH17(SEQ ID NO：43/SEQ ID NO：17)、AML18/AMH18(SEQ ID NO：44/SEQ ID NO：18)、AML19/AMH19(SEQ ID NO：45/SEQ ID NO：19)、AML20/AMH2+0(SEQ ID NO：46/SEQ ID NO：20)、 AML21/AMH21(SEQ ID NO：47/SEQ ID NO：21)、AML22/AMH22(SEQ ID NO：48/SEQ ID NO：22)、AML23/AMH23(SEQ ID NO：49或SEQ ID NO：50/SEQ ID NO：23)、AML24/AMH24(SEQ ID NO：51/SEQ ID NO：24)、AML 25/AMH25(SEQ ID NO：52/SEQ ID NO：25)、 AML26/AMH26(SEQ ID NO：53/SEQ ID NO：26)，及其组合，以及其 片段、衍生物、突变蛋白质和变体。

在一个进一步的实施方案中，第一种氨基酸序列包含CDR3、CDR2 和CDR1，第二种氨基酸序列包含表1的CDR3、CDR2和CDR1。

在另一个实施方案中，抗原结合蛋白质包含：A)包含选自SEQ ID NO：1-26的序列的至少一个H-CDR1、H-CDR2或H-CDR3的重链氨基 酸序列；和/或B)包含选自SEQ ID NO：27-53的序列的至少一个 L-CDR1、L-CDR2或L-CDR3的轻链氨基酸序列。

在一个进一步的变化形式中，抗原结合蛋白质包含A)包含SEQ ID NO：1-26中的任何一个的H-CDR1、H-CDR2和H-CDR3的重链氨基酸 序列，和B)包含SEQ ID NO：27-53中的任何一个的L-CDR1、L-CDR2 和L-CDR3的轻链氨基酸序列。在另一个变化形式中，抗原结合蛋白质 包含与选自SEQ ID NO：1-26的重链氨基酸序列或选自SEQ ID NO： 27-53的轻链氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85 ％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、 96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。

在某些实施方案中，CDRs包括来自H-CDR1(即，重链的CDR1 等)、H-CDR2、H-CDR3、L-CDR1(即，轻链的CDR1等)、L-CDR2 和L-CDR3及其片段、衍生物、突变蛋白质和变体的不超过1、2、3、4、 5或6个氨基酸添加、缺失或取代。

本发明的方面包括包含选自SEQ ID NO：1-26的重链可变区的抗 体。本发明的方面包括包含选自SEQ ID NO：27-53的轻链可变区的抗 体。本发明的方面包括包含选自SEQ ID NO：1-26的重链可变区的抗体， 所述重链可变区具有不超过1、2、3、4、5或6个氨基酸添加、缺失或 取代。本发明的方面包括包含选自SEQ ID NO：27-53的轻链可变区的 抗体，所述轻链可变区具有不超过1、2、3、4、5或6个氨基酸添加、 缺失或取代。本发明的方面包括包含选自SEQ ID NO：1-26的重链可变 区和选自SEQ ID NO：27-53的轻链可变区的抗体，所述重链可变区具 有不超过1、2、3、4、5或6个氨基酸添加、缺失或取代，并且所述轻 链可变区具有不超过1、2、3、4、5或6个氨基酸添加、缺失或取代。

在其他实施方案中，抗原结合蛋白质的重和轻链可变结构域通过与 参照重和/或轻链可变结构域具有一定的同一性百分比得到限定。例如， 抗原结合蛋白质包含A)与选自SEQ ID NO：1-26的重链氨基酸序列具 有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89 ％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99 ％同一性的重链可变结构域氨基酸；和B)与选自SEQ ID NOs：27-53 的轻链氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86 ％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％同一性的轻链可变结构域氨基酸。

本发明的方面包括各种实施方案包括但不限于下述示例性实施方 案：实施方案1：分离的抗体，其包含单克隆抗体或其IL-17受体A结 合片段，所述单克隆抗体或其IL-17受体A结合片段不完全是鼠的，并 且特异性结合IL-17受体A且抑制IL-17A结合和活化所述受体。实施方 案2：实施方案1的抗体，其中所述抗体进一步抑制IL-17F结合和活化 所述受体。实施方案3：实施方案1的抗体，其中所述抗体选自下述： a.人源化抗体；b.嵌合抗体；c.重组抗体；d.单链抗体；e.双抗体 (diabody)；f.三抗体(triabody)；g.四抗体；h.Fab片段；i.F(ab’)2 片段；j.IgD抗体；k.IgE抗体；l.IgM抗体；m.IgG1抗体；n.IgG2抗 体；o.IgG3抗体；和p.IgG4抗体。

实施方案4：实施方案3的抗体，其中所述抗体包含选自下述的氨 基酸序列：

A.a.与AML1-26(分别为SEQ ID NOs：27-53)的轻链可变结构域 序列具有至少80％同一性的轻链可变结构域序列；

b.与AMH1-26(分别为SEQ ID NOs：1-26)的重链可变结构域序 列具有至少80％同一性的重链可变结构域序列；或

c.(a)的轻链可变结构域和(b)的重链可变结构域；和

B.在每个CDR中与下述序列相差不超过总共3个氨基酸添加、取 代和/或缺失的轻链CDR1、CDR2、CDR3和重链CDR1、CDR2、CDR3：

a.抗体AM-1的轻链CDR1(SEQ ID NO：185)、CDR2(SEQ ID NO：186)、CDR3(SEQ ID NO：187)和重链CDR1(SEQ ID NO： 107)、CDR2(SEQ ID NO：108)、CDR3(SEQ ID NO：109)；

b.抗体AM-2的轻链(SEQ ID NO：188)、CDR2(SEQ ID NO： 189)、CDR3(SEQ ID NO：190)和重链CDR1(SEQ ID NO：110)、 CDR2(SEQ ID NO：111)、CDR3(SEQ ID NO：112)；

c.抗体AM-3的轻链CDR1(SEQ ID NO：191)、CDR2(SEQ ID NO：192)、CDR3(SEQ ID NO：193)和重链CDR1(SEQ ID NO： 113)、CDR2(SEQ ID NO：114)、CDR3(SEQ ID NO：115)；

d.抗体AM-4的轻链CDR1(SEQ ID NO：194)、CDR2(SEQ ID NO：195)、CDR3(SEQ ID NO：196)和重链CDR1(SEQ ID NO： 116)、CDR2(SEQ ID NO：117)、CDR3(SEQ ID NO：118)；

e.抗体AM-5的轻链CDR1(SEQ ID NO：197)、CDR2(SEQ ID NO：198)、CDR3(SEQ ID NO：199)和重链CDR1(SEQ ID NO： 119)、CDR2(SEQ ID NO：120)、CDR3(SEQ ID NO：121)；

f.抗体AM-6的轻链(SEQ ID NO：200)、CDR2(SEQ ID NO： 201)、CDR3(SEQ ID NO：202)和重链CDR1(SEQ ID NO：122)、 CDR2(SEQ ID NO：123)、CDR3(SEQ ID NO：124)；

g.抗体AM-7的轻链CDR1(SEQ ID NO：203)、CDR2(SEQ ID NO：204)、CDR3(SEQ ID NO：205)和重链(SEQ ID NO：125)、 CDR2(SEQ ID NO：126)、CDR3(SEQ ID NO：127)；

h.抗体AM-8的轻链(SEQ ID NO：206)、CDR2(SEQ ID NO： 207)、CDR3(SEQ ID NO：208)和重链CDR1(SEQ ID NO：128)、 CDR2(SEQ ID NO：129)、CDR3(SEQ ID NO：130)；

i.抗体AM-9的轻链CDR1(SEQ ID NO：209)、CDR2(SEQ ID NO： 210)、CDR3(SEQ ID NO：211)和重链CDR1(SEQ ID NO：131)、 CDR2(SEQ ID NO：132)、CDR3(SEQ ID NO：133)；

j.抗体AM-10的轻链CDR1(SEQ ID NO：212)、CDR2(SEQ ID NO：213)、CDR3(SEQ ID NO：214)和重链CDR1(SEQ ID NO： 134)、CDR2(SEQ ID NO：135)、CDR3(SEQ ID NO：136)；

k.抗体AM-11的轻链CDR1(SEQ ID NO：215)、CDR2(SEQ ID NO：216)、CDR3(SEQ ID NO：217)和重链CDR1(SEQ ID NO： 137)、CDR2(SEQ ID NO：138)、CDR3(SEQ ID NO：139)；

l.抗体AM-12的轻链CDR1(SEQ ID NO：218)、CDR2(SEQ ID NO：219)、CDR3(SEQ ID NO：220)和重链CDR1(SEQ ID NO： 140)、CDR2(SEQ ID NO：141)、CDR3(SEQ ID NO：142)；

m.抗体AM-13的轻链CDR1(SEQ ID NO：221)、CDR2(SEQ ID NO：222)、CDR3(SEQ ID NO：223)和重链CDR1(SEQ ID NO： 143)、CDR2(SEQ ID NO：144)、CDR3(SEQ ID NO：145)；

n.抗体AM-14的轻链CDR1(SEQ ID NO：224)、CDR2(SEQ ID NO：225)、CDR3(SEQ ID NO：226)和重链CDR1(SEQ ID NO： 146)、CDR2(SEQ ID NO：147)、CDR3(SEQ ID NO：148)；

o.抗体AM-15的轻链CDR1(SEQ ID NO：227)、CDR2(SEQ ID NO：228)、CDR3(SEQ ID NO：229)和重链CDR1(SEQ ID NO： 149)、CDR2(SEQ ID NO：150)、CDR3(SEQ ID NO：151)；

p.抗体AM-16的轻链CDR1(SEQ ID NO：230)、CDR2(SEQ ID NO：231)、CDR3(SEQ ID NO：232)和重链CDR1(SEQ ID NO： 152)、CDR2(SEQ ID NO：153)、CDR3(SEQ ID NO：154)；

q.抗体AM-17轻链CDR1(SEQ ID NO：233)、CDR2(SEQ ID NO： 234)、CDR3(SEQ ID NO：235)和重链CDR1(SEQ ID NO：155)、 CDR2(SEQ ID NO：156)、CDR3(SEQ ID NO：157)；

r.抗体AM-18的轻链CDR1(SEQ ID NO：236)、CDR2(SEQ ID NO：237)、CDR3(SEQ ID NO：238)和重链CDR1(SEQ ID NO： 158)、CDR2(SEQ ID NO：159)、CDR3(SEQ ID NO：160)；

s.抗体AM-19的轻链CDR1(SEQ ID NO：239)、CDR2(SEQ ID NO：240)、CDR3(SEQ ID NO：241)和重链CDR1(SEQ ID NO： 161)、CDR2(SEQ ID NO：162)、CDR3(SEQ ID NO：163)；

t.抗体AM-20的轻链CDR1(SEQ ID NO：242)、CDR2(SEQ ID NO：243)、CDR3(SEQ ID NO：244)和重链CDR1(SEQ ID NO： 164)、CDR2(SEQ ID NO：165)、CDR3(SEQ ID NO：166)；

u.抗体AM-21的轻链CDR1(SEQ ID NO：245)、CDR2(SEQ ID NO：246)、CDR3(SEQ ID NO：247)和重链CDR1(SEQ ID NO： 167)、CDR2(SEQ ID NO：168)、CDR3(SEQ ID NO：169)；

v.抗体AM-22的轻链CDR1(SEQ ID NO：248)、CDR2(SEQ ID NO：249)、CDR3(SEQ ID NO：250)和重链CDR1(SEQ ID NO： 170)、CDR2(SEQ ID NO：171)、CDR3(SEQ ID NO：172)；

w.抗体AM-23的轻链CDR1(SEQ ID NO：251)、CDR2(SEQ ID NO：252)、CDR3(SEQ ID NO：253)和重链CDR1(SEQ ID NO： 173)、CDR2(SEQ ID NO：174)、CDR3(SEQ ID NO：175)；

x.抗体AM-23的轻链CDR1(SEQ ID NO：254)、CDR2(SEQ ID NO：255)、CDR3(SEQ ID NO：256)和重链CDR1(SEQ ID NO： 173)、CDR2(SEQ ID NO：174)、CDR3(SEQ ID NO：175)；

y.抗体AM-24的轻链CDR1(SEQ ID NO：257)、CDR2(SEQ ID NO：258)、CDR3(SEQ ID NO：259)和重链CDR1(SEQ ID NO： 176)、CDR2(SEQ ID NO：177)、CDR3(SEQ ID NO：178)；

z.抗体AM-25的轻链CDR1(SEQ ID NO：260)、CDR2(SEQ ID NO：261)、CDR3(SEQ ID NO：262)和重链CDR1(SEQ ID NO： 179)、CDR2(SEQ ID NO：180)、CDR3(SEQ ID NO：181)；或

z.2.抗体AM-26的轻链CDR1(SEQ ID NO：263)、CDR2(SEQ ID NO：264)、CDR3(SEQ ID NO：265)和重链CDR1(SEQ ID NO： 182)、CDR2(SEQ ID NO：183)、CDR3(SEQ ID NO：184)；其中 所述抗体特异性结合IL-17受体A。

实施方案5：实施方案4的抗体，其中所述抗体包含选自下述的氨 基酸序列：

a.AML1/AMH1(SEQ ID NO：27/SEQ ID NO：1)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

b.AML2/AMH2(SEQ ID NO：28/SEQ ID NO：2)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

c.AML3/AMH3(SEQ ID NO：29/SEQ ID NO：3)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

d.AML4/AMH4(SEQ ID NO：30/SEQ ID NO：4)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

e.AML5/AMH5(SEQ ID NO：31/SEQ ID NO：5)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

f.AML6/AMH6(SEQ ID NO：32/SEQ ID NO：6)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

g.AML7/AMH7(SEQ ID NO：33/SEQ ID NO：7)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

h.AML8/AMH8(SEQ ID NO：34/SEQ ID NO：8)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

i.AML9/AMH9(SEQ ID NO：35/SEQ ID NO：9)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

j.AML10/AMH10(SEQ ID NO：36/SEQ ID NO：10)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

k.AML11/AMH11(SEQ ID NO：37/SEQ ID NO：11)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

l.AML12/AMH12(SEQ ID NO：38/SEQ ID NO：12)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

m.AML13/AMH13(SEQ ID NO：39/SEQ ID NO：13)的轻链可变 结构域和重链可变结构域；

n.AML14/AMH14(SEQ ID NO：40/SEQ ID NO：14)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

o.AML15/AMH15(SEQ ID NO：41/SEQ ID NO：15)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

p.AML16/AMH16(SEQ ID NO：42/SEQ ID NO：16)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

q.AML17/AMH17(SEQ ID NO：43/SEQ ID NO：17)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

r.AML18/AMH18(SEQ ID NO：44/SEQ ID NO：18)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

s.AML19/AMH19(SEQ ID NO：45/SEQ ID NO：19)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

t.AML20/AMH20(SEQ ID NO：46/SEQ ID NO：20)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

u.AML21/AMH21(SEQ ID NO：47/SEQ ID NO：21)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

v.AML22/AMH22(SEQ ID NO：48/SEQ ID NO：22)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

w.AML23/AMH23(SEQ ID NO：49或SEQ ID NO：50/SEQ ID NO： 23)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

x.AML24/AMH24(SEQ ID NO：51/SEQ ID NO：24)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

y.AML25/AMH25(SEQ ID NO：52/SEQ ID NO：25)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；和

z.AML26/AMH26(SEQ ID NO：53/SEQ ID NO：26)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；其中所述抗体特异性结合IL-17受体A。

实施方案6：实施方案4的抗体，其中所述抗体包含选自下述的氨 基酸序列：

a.抗体AM-1的轻链CDR1(SEQ ID NO：185)、CDR2(SEQ ID NO：186)、CDR3(SEQ ID NO：187)和重链CDR1(SEQ ID NO： 107)、CDR2(SEQ ID NO：108)、CDR3(SEQ ID NO：109)；

b.抗体AM-2的轻链CDR1(SEQ ID NO：188)、CDR2(SEQ ID NO：189)、CDR3(SEQ ID NO：190)和重链CDR1(SEQ ID NO： 110)、CDR2(SEQ ID NO：111)、CDR3(SEQ ID NO：112)；

c.抗体AM-3的轻链CDR1(SEQ ID NO：191)、CDR2(SEQ ID NO：192)、CDR3(SEQ ID NO：193)和重链CDR1(SEQ ID NO： 113)、CDR2(SEQ ID NO：114)、CDR3(SEQ ID NO：115)；

d.抗体AM-4的轻链CDR1(SEQ ID NO：194)、CDR2(SEQ ID NO：195)、CDR3(SEQ ID NO：196)和重链CDR1(SEQ ID NO： 116)、CDR2(SEQ ID NO：117)、CDR3(SEQ ID NO：118)；

e.抗体AM-5的轻链CDR1(SEQ ID NO：197)、CDR2(SEQ ID NO：198)、CDR3(SEQ ID NO：199)和重链CDR1(SEQ ID NO： 119)、CDR2(SEQ ID NO：120)、CDR3(SEQ ID NO：121)；

f.抗体AM-6的轻链CDR1(SEQ ID NO：200)、CDR2(SEQ ID NO： 201)、CDR3(SEQ ID NO：202)和重链CDR1(SEQ ID NO：122)、 CDR2(SEQ ID NO：123)、CDR3(SEQ ID NO：124)；

g.抗体AM-7的轻链CDR1(SEQ ID NO：203)、CDR2(SEQ ID NO：204)、CDR3(SEQ ID NO：205)和重链CDR1(SEQ ID NO： 125)、CDR2(SEQ ID NO：126)、CDR3(SEQ ID NO：127)；

h.抗体AM-8的轻链CDR1(SEQ ID NO：206)、CDR2(SEQ ID NO：207)、CDR3(SEQ ID NO：208)和重链CDR1(SEQ ID NO： 128)、CDR2(SEQ ID NO：129)、CDR3(SEQ ID NO：130)；

i.抗体AM-9的轻链CDR1(SEQ ID NO：209)、CDR2(SEQ ID NO： 210)、CDR3(SEQ ID NO：211)和重链CDR1(SEQ ID NO：131)、 CDR2(SEQ ID NO：132)、CDR3(SEQ ID NO：133)；

j.抗体AM-10的轻链CDR1(SEQ ID NO：212)、CDR2(SEQ ID NO：213)、CDR3(SEQ ID NO：214)和重链CDR1(SEQ ID NO： 134)、CDR2(SEQ ID NO：135)、CDR3(SEQ ID NO：136)；

k.抗体AM-11的轻链CDR1(SEQ ID NO：215)、CDR2(SEQ ID NO：216)、CDR3(SEQ ID NO：217)和重链CDR1(SEQ ID NO： 137)、CDR2(SEQ ID NO：138)、CDR3(SEQ ID NO：139)；

l.抗体AM-12的轻链CDR1(SEQ ID NO：218)、CDR2(SEQ ID NO：219)、CDR3(SEQ ID NO：220)和重链CDR1(SEQ ID NO： 140)、CDR2(SEQ ID NO：141)、CDR3(SEQ ID NO：142)；

m.抗体AM-13的轻链CDR1(SEQ ID NO：221)、CDR2(SEQ ID NO：222)、CDR3(SEQ ID NO：223)和重链CDR1(SEQ ID NO： 143)、CDR2(SEQ ID NO：144)、CDR3(SEQ ID NO：145)；

n.抗体AM-14的轻链CDR1(SEQ ID NO：224)、CDR2(SEQ ID NO：225)、CDR3(SEQ ID NO：226)和重链CDR1(SEQ ID NO： 146)、CDR2(SEQ ID NO：147)、CDR3(SEQ ID NO：148)；

o.抗体AM-15的轻链CDR1(SEQ ID NO：227)、CDR2(SEQ ID NO：228)、CDR3(SEQ ID NO：229)和重链CDR1(SEQ ID NO： 149)、CDR2(SEQ ID NO：150)、CDR3(SEQ ID NO：151)；

p.抗体AM-16的轻链CDR1(SEQ ID NO：230)、CDR2(SEQ ID NO：231)、CDR3(SEQ ID NO：232)和重链CDR1(SEQ ID NO： 152)、CDR2(SEQ ID NO：153)、CDR3(SEQ ID NO：154)；

q.抗体AM-17的轻链CDR1(SEQ ID NO：233)、CDR2(SEQ ID NO：234)、CDR3(SEQ ID NO：235)和重链CDR1(SEQ ID NO： 155)、CDR2(SEQ ID NO：156)、CDR3(SEQ ID NO：157)；

r.抗体AM-18的轻链CDR1(SEQ ID NO：236)、CDR2(SEQ ID NO：237)、CDR3(SEQ ID NO：238)和重链CDR1(SEQ ID NO： 158)、CDR2(SEQ ID NO：159)、CDR3(SEQ ID NO：160)；

s.抗体AM-19的轻链CDR1(SEQ ID NO：239)、CDR2(SEQ ID NO：240)、CDR3(SEQ ID NO：241)和重链CDR1(SEQ ID NO： 161)、CDR2(SEQ ID NO：162)、CDR3(SEQ ID NO：163)；

t.抗体AM-20的轻链CDR1(SEQ ID NO：242)、CDR2(SEQ ID NO：243)、CDR3(SEQ ID NO：244)和重链CDR1(SEQ ID NO： 164)、CDR2(SEQ ID NO：165)、CDR3(SEQ ID NO：166)；

u.抗体AM-21的轻链CDR1(SEQ ID NO：245)、CDR2(SEQ ID NO：246)、CDR3(SEQ ID NO：247)和重链CDR1(SEQ ID NO： 167)、CDR2(SEQ ID NO：168)、CDR3(SEQ ID NO：169)；

v.抗体AM-22的轻链CDR1(SEQ ID NO：248)、CDR2(SEQ ID NO：249)、CDR3(SEQ ID NO：250)和重链CDR1(SEQ ID NO： 170)、CDR2(SEQ ID NO：171)、CDR3(SEQ ID NO：172)；

w.抗体AM-23的轻链CDR1(SEQ ID NO：251)、CDR2(SEQ ID NO：252)、CDR3(SEQ ID NO：253)和重链CDR1(SEQ ID NO： 173)、CDR2(SEQ ID NO：174)、CDR3(SEQ ID NO：175)；

x.抗体AM-23的轻链CDR1(SEQ ID NO：254)、CDR2(SEQ ID NO：255)、CDR3(SEQ ID NO：256)和重链CDR1(SEQ ID NO： 173)、CDR2(SEQ ID NO：174)、CDR3(SEQ ID NO：175)；

y.抗体AM-24的轻链CDR1(SEQ ID NO：257)、CDR2(SEQ ID NO：258)、CDR3(SEQ ID NO：259)和重链CDR1(SEQ ID NO： 176)、CDR2(SEQ ID NO：177)、CDR3(SEQ ID NO：178)；

z.抗体AM-25的轻链CDR1(SEQ ID NO：260)、CDR2(SEQ ID NO：261)、CDR3(SEQ ID NO：262)和重链CDR1(SEQ ID NO： 179)、CDR2(SEQ ID NO：180)、CDR3(SEQ ID NO：181)；或

z.2.抗体AM-26的轻链CDR1(SEQ ID NO：263)、CDR2(SEQ ID NO：264)、CDR3(SEQ ID NO：265)和重链CDR1(SEQ ID NO： 182)、CDR2(SEQ ID NO：183)、CDR3(SEQ ID NO：184)；其中 所述抗体特异性结合IL-17受体A。

实施方案7：实施方案2的抗体，其中所述抗体选自下述：a.人源 化抗体；b.嵌合抗体；c.重组抗体；d.单链抗体；e.双抗体；f.三抗 体；g.四抗体；h.Fab片段；i.F(ab’)2片段；j.IgD抗体；k.IgE抗 体；l.IgM抗体；m.IgG1抗体；n.IgG2抗体；o.IgG3抗体；和p.IgG4 抗体。

实施方案8：实施方案7的抗体，其中所述抗体包含选自下述的氨 基酸序列：

A.a.与AML14、18、19和22(分别为SEQ ID NOs：40、44、45 和48)的轻链可变结构域序列具有至少80％同一性的轻链可变结构域 序列；

b.与AMH14、18、19和22(分别为SEQ ID NOs：14、18、19和 22)的重链可变结构域序列具有至少80％同一性的重链可变结构域序 列；或

c.(a)的轻链可变结构域和(b)的重链可变结构域；

B.在每个CDR中与下述序列相差不超过总共3个氨基酸添加、取 代和/或缺失的轻链CDR1、CDR2、CDR3和重链CDR1、CDR2、CDR3：

a.抗体AM-14的轻链CDR1(SEQ ID NO：224)、CDR2(SEQ ID NO：225)、CDR3(SEQ ID NO：226)和重链CDR1(SEQ ID NO： 146)、CDR2(SEQ ID NO：147)、CDR3(SEQ ID NO：148)；

b.抗体AM-18的轻链CDR1(SEQ ID NO：236)、CDR2(SEQ ID NO：237)、CDR3(SEQ ID NO：238)和重链CDR1(SEQ ID NO： 158)、CDR2(SEQ ID NO：159)、CDR3(SEQ ID NO：160)；

c.抗体AM-19的轻链CDR1(SEQ ID NO：239)、CDR2(SEQ ID NO：240)、CDR3(SEQ ID NO：241)和重链CDR1(SEQ ID NO： 161)、CDR2(SEQ ID NO：162)、CDR3(SEQ ID NO：163)；或

d.抗体AM-22的轻链CDR1(SEQ ID NO：248)、CDR2(SEQ ID NO：249)、CDR3(SEQ ID NO：250)和重链CDR1(SEQ ID NO： 170)、CDR2(SEQ ID NO：171)、CDR3(SEQ ID NO：172)；和

C.a.AML14/AMH14(SEQ ID NO：40/SEQ ID NO：14)的轻链可变 结构域和重链可变结构域；

b.AML18/AMH18(SEQ ID NO：44/SEQ ID NO：18)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

c.AML19/AMH19(SEQ ID NO：45/SEQ ID NO：19)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；或

d.AML22/AMH22(SEQ ID NO：48/SEQ ID NO：22)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；其中所述抗体特异性结合IL-17受体A。

实施方案9：分离的抗体，或其IL-17受体A结合片段，包含：

a.包含选自下述的氨基酸序列的重链CDR1：

i.X1YGIS，其中X1选自R、S和G；

b.包含选自下述的氨基酸序列的重链CDR2：

i.WISX1YX2GNTX3YAQX4X5QG，其中X1选自A，X2选自N、S 和K，X3选自N和K，X4选自K和N，且X5选自L和F；

c.包含选自下述的氨基酸序列的重链CDR3：

i.X1QLX2X3DY，其中X1选自R和K，X2选自Y、V和A，且X3 选自F和L；

ii X1QLX2FDY，其中X1选自R和K，且X2选自Y和V；

d.包含选自下述的氨基酸序列的轻链CDR1：

i.RASQSX1X2X3X4LA，其中X1选自V和I，X2选自I和S，X3选 自S和T，X4选自N和S，且X5选自A和N，和

ii.RASQSX1SSNLA，其中X1选自V和I；

e.包含选自下述的氨基酸序列的轻链CDR2：

i.X1X2STRAX3，其中X1选自G和D，X2选自A和T，且X3选自 T和A，和

ii.X1ASTRAX2，其中X1选自G和D，且X2选自A和T；和

f.包含选自下述的氨基酸序列的轻链CDR3：

i.QQYDX1WPLT，其中X1选自N、T和I；其中所述抗体特异性结 合IL-17受体A。

实施方案10：实施方案9的抗体，其中所述抗体包含：

a.包含X1YGIS的重链CDR1氨基酸序列，其中X1选自R、S和G；

b.包含WISX1YX2GNTX3YAQX4X5QG的重链CDR2氨基酸序列， 其中X1选自A，X2选自N、S和K，X3选自N和K，X4选自K和N， 且X5选自L和F；

c.包含X1QLX2FDY的重链CDR3氨基酸序列，其中X1选自R和 K，且X2选自Y和V；

d.包含RASQSX1SSNLA的轻链CDR1氨基酸序列，其中X1选自V 和I；

e.包含X1ASTRAX2的轻链CDR2氨基酸序列，其中X1选自G和 D，且X2选自A和T；和

f.包含QQYDX1WPLT的轻链CDR3氨基酸序列，其中X1选自N、 T和I；其中所述抗体特异性结合IL-17受体A。

实施方案11：实施方案9的抗体，其中所述抗体包含选自下述的氨 基酸序列：

A.a.与AML12、14、16、17、19和22(分别为SEQ ID NOs：38、 40、42、43、45和48)的轻链可变结构域序列具有至少80％同一性的 轻链可变结构域序列；

b.与AMH12、14、16、17、19和22(分别为SEQ ID NOs：12、 14、16、17、19和22)的重链可变结构域序列具有至少80％同一性的 重链可变结构域序列；或

c.(a)的轻链可变结构域和(b)的重链可变结构域；

B.在每个CDR中与下述序列相差不超过总共3个氨基酸添加、取 代和/或缺失的轻链CDR1、CDR2、CDR3和重链CDR1、CDR2、CDR3：

a.抗体AM-12的轻链CDR1(SEQ ID NO：218)、CDR2(SEQ ID NO：219)、CDR3(SEQ ID NO：220)和重链CDR1(SEQ ID NO： 140)、CDR2(SEQ ID NO：141)、CDR3(SEQ ID NO：142)；

b.抗体AM-14的轻链CDR1(SEQ ID NO：224)、CDR2(SEQ ID NO：225)、CDR3(SEQ ID NO：226)和重链CDR1(SEQ ID NO： 146)、CDR2(SEQ ID NO：147)、CDR3(SEQ ID NO：148)；

c.抗体AM-16的轻链CDR1(SEQ ID NO：230)、CDR2(SEQ ID NO：231)、CDR3(SEQ ID NO：232)和重链CDR1(SEQ ID NO： 152)、CDR2(SEQ ID NO：153)、CDR3(SEQ ID NO：154)；

d.抗体AM-17的轻链CDR1(SEQ ID NO：233)、CDR2(SEQ ID NO：234)、CDR3(SEQ ID NO：235)和重链CDR1(SEQ ID NO： 155)、CDR2(SEQ ID NO：156)、CDR3(SEQ ID NO：157)；

e.抗体AM-19的轻链CDR1(SEQ ID NO：239)、CDR2(SEQ ID NO：240)、CDR3(SEQ ID NO：241)和重链CDR1(SEQ ID NO： 161)、CDR2(SEQ ID NO：162)、CDR3(SEQ ID NO：163)；或

f.抗体AM-22的轻链CDR1(SEQ ID NO：248)、CDR2(SEQ ID NO：249)、CDR3(SEQ ID NO：250)和重链CDR1(SEQ ID NO： 170)、CDR2(SEQ ID NO：171)、CDR3(SEQ ID NO：172)；和

C.a.AML12/AMH12(SEQ ID NO：38/SEQ ID NO：12)的轻链可 变结构域和重链可变结构域；

b.AML14/AMH14(SEQ ID NO：40/SEQ ID NO：14)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

c.AML16/AMH16(SEQ ID NO：42/SEQ ID NO：16)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

d.AML17/AMH17(SEQ ID NO：43/SEQ ID NO：17)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

e.AML19/AMH19(SEQ ID NO：45/SEQ ID NO：19)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

c.AML22/AMH22(SEQ ID NO：48/SEQ ID NO：22)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；其中所述抗体特异性结合IL-17受体A。

实施方案12：药物组合物，其包含实施方案4的抗体。实施方案 14：实施方案4的抗体，其中所述抗体是所述抗体的衍生物。

实施方案15：多肽，其包含选自下述的氨基酸序列：

A.a.与AML1-26(分别为SEQ ID NOs：27-53)的轻链可变结构域 序列具有至少80％同一性的轻链可变结构域序列；

b.与AMH1-26(分别为SEQ ID NOs：1-26)的重链可变结构域序 列具有至少80％同一性的重链可变结构域序列；或

c.(a)的轻链可变结构域和(b)的重链可变结构域；和

B.在每个CDR中与下述序列相差不超过总共3个氨基酸添加、取 代和/或缺失的轻链CDR1、CDR2、CDR3和重链CDR1、CDR2、CDR3：

a.抗体AM-1的轻链CDR1(SEQ ID NO：185)、CDR2(SEQ ID NO：186)、CDR3(SEQ ID NO：187)和重链CDR1(SEQ ID NO： 107)、CDR2(SEQ ID NO：108)、CDR3(SEQ ID NO：109)；

b.抗体AM-2的轻链CDR1(SEQ ID NO：188)、CDR2(SEQ ID NO：189)、CDR3(SEQ ID NO：190)和重链CDR1(SEQ ID NO： 110)、CDR2(SEQ ID NO：111)、CDR3(SEQ ID NO：112)；

c.抗体AM-3的轻链CDR1(SEQ ID NO：191)、CDR2(SEQ ID NO：192)、CDR3(SEQ ID NO：193)和重链CDR1(SEQ ID NO： 113)、CDR2(SEQ ID NO：114)、CDR3(SEQ ID NO：115)；

d.抗体AM-4的轻链CDR1(SEQ ID NO：194)、CDR2(SEQ ID NO：195)、CDR3(SEQ ID NO：196)和重链CDR1(SEQ ID NO： 116)、CDR2(SEQ ID NO：117)、CDR3(SEQ ID NO：118)；

e.抗体AM-5的轻链CDR1(SEQ ID NO：197)、CDR2(SEQ ID NO：198)、CDR3(SEQ ID NO：199)和重链CDR1(SEQ ID NO： 119)、CDR2(SEQ ID NO：120)、CDR3(SEQ ID NO：121)；

f.抗体AM-6的轻链CDR1(SEQ ID NO：200)、CDR2(SEQ ID NO： 201)、CDR3(SEQ ID NO：202)和重链CDR1(SEQ ID NO：122)、 CDR2(SEQ ID NO：123)、CDR3(SEQ ID NO：124)；

g.抗体AM-7的轻链CDR1(SEQ ID NO：203)、CDR2(SEQ ID NO：204)、CDR3(SEQ ID NO：205)和重链CDR1(SEQ ID NO： 125)、CDR2(SEQ ID NO：126)、CDR3(SEQ ID NO：127)；

h.抗体AM-8的轻链CDR1(SEQ ID NO：206)、CDR2(SEQ ID NO：207)、CDR3(SEQ ID NO：208)和重链CDR1(SEQ ID NO： 128)、CDR2(SEQ ID NO：129)、CDR3(SEQ ID NO：130)；

i.抗体AM-9的轻链CDR1(SEQ ID NO：209)、CDR2(SEQ ID NO： 210)、CDR3(SEQ ID NO：211)和重链CDR1(SEQ ID NO：131)、 CDR2(SEQ ID NO：132)、CDR3(SEQ ID NO：133)；

j.抗体AM-10的轻链CDR1(SEQ ID NO：212)、CDR2(SEQ ID NO：213)、CDR3(SEQ ID NO：214)和重链CDR1(SEQ ID NO： 134)、CDR2(SEQ ID NO：135)、CDR3(SEQ ID NO：136)；

k.抗体AM-11的轻链CDR1(SEQ ID NO：215)、CDR2(SEQ ID NO：216)、CDR3(SEQ ID NO：217)和重链CDR1(SEQ ID NO： 137)、CDR2(SEQ ID NO：138)、CDR3(SEQ ID NO：139)；

l.抗体AM-12的轻链CDR1(SEQ ID NO：218)、CDR2(SEQ ID NO：219)、CDR3(SEQ ID NO：220)和重链CDR1(SEQ ID NO： 140)、CDR2(SEQ ID NO：141)、CDR3(SEQ ID NO：142)；

m.抗体AM-13的轻链CDR1(SEQ ID NO：221)、CDR2(SEQ ID NO：222)、CDR3(SEQ ID NO：223)和重链CDR1(SEQ ID NO： 143)、CDR2(SEQ ID NO：144)、CDR3(SEQ ID NO：145)；

n.抗体AM-14的轻链CDR1(SEQ ID NO：224)、CDR2(SEQ ID NO：225)、CDR3(SEQ ID NO：226)和重链CDR1(SEQ ID NO： 146)、CDR2(SEQ ID NO：147)、CDR3(SEQ ID NO：148)；

o.抗体AM-15的轻链CDR1(SEQ ID NO：227)、CDR2(SEQ ID NO：228)、CDR3(SEQ ID NO：229)和重链CDR1(SEQ ID NO： 149)、CDR2(SEQ ID NO：150)、CDR3(SEQ ID NO：151)；

p.抗体AM-16的轻链CDR1(SEQ ID NO：230)、CDR2(SEQ ID NO：231)、CDR3(SEQ ID NO：232)和重链CDR1(SEQ ID NO： 152)、CDR2(SEQ ID NO：153)、CDR3(SEQ ID NO：154)；

q.抗体AM-17的轻链CDR1(SEQ ID NO：233)、CDR2(SEQ ID NO：234)、CDR3(SEQ ID NO：235)和重链CDR1(SEQ ID NO： 155)、CDR2(SEQ ID NO：156)、CDR3(SEQ ID NO：157)；

r.抗体AM-18的轻链CDR1(SEQ ID NO：236)、CDR2(SEQ ID NO：237)、CDR3(SEQ ID NO：238)和重链CDR1(SEQ ID NO： 158)、CDR2(SEQ ID NO：159)、CDR3(SEQ ID NO：160)；

s.抗体AM-19的轻链CDR1(SEQ ID NO：239)、CDR2(SEQ ID NO：240)、CDR3(SEQ ID NO：241)和重链CDR1(SEQ ID NO： 161)、CDR2(SEQ ID NO：162)、CDR3(SEQ ID NO：163)；

t.抗体AM-20的轻链CDR1(SEQ ID NO：242)、CDR2(SEQ ID NO：243)、CDR3(SEQ ID NO：244)和重链CDR1(SEQ ID NO： 164)、CDR2(SEQ ID NO：165)、CDR3(SEQ ID NO：166)；

u.抗体AM-21的轻链CDR1(SEQ ID NO：245)、CDR2(SEQ ID NO：246)、CDR3(SEQ ID NO：247)和重链CDR1(SEQ ID NO： 167)、CDR2(SEQ ID NO：168)、CDR3(SEQ ID NO：169)；

v.抗体AM-22的轻链CDR1(SEQ ID NO：248)、CDR2(SEQ ID NO：249)、CDR3(SEQ ID NO：250)和重链CDR1(SEQ ID NO： 170)、CDR2(SEQ ID NO：171)、CDR3(SEQ ID NO：172)；

w.抗体AM-23的轻链CDR1(SEQ ID NO：251)、CDR2(SEQ ID NO：252)、CDR3(SEQ ID NO：253)和重链CDR1(SEQ ID NO： 173)、CDR2(SEQ ID NO：174)、CDR3(SEQ ID NO：175)；

x.抗体AM-23的轻链CDR1(SEQ ID NO：254)、CDR2(SEQ ID NO：255)、CDR3(SEQ ID NO：256)和重链CDR1(SEQ ID NO： 173)、CDR2(SEQ ID NO：174)、CDR3(SEQ ID NO：175)；

y.抗体AM-24的轻链CDR1(SEQ ID NO：257)、CDR2(SEQ ID NO：258)、CDR3(SEQ ID NO：259)和重链CDR1(SEQ ID NO： 176)、CDR2(SEQ ID NO：177)、CDR3(SEQ ID NO：178)；

z.抗体AM-25的轻链CDR1(SEQ ID NO：260)、CDR2(SEQ ID NO：261)、CDR3(SEQ ID NO：262)和重链CDR1(SEQ ID NO： 179)、CDR2(SEQ ID NO：180)、CDR3(SEQ ID NO：181)；或

z.2.抗体AM-26的轻链CDR1(SEQ ID NO：263)、CDR2(SEQ ID NO：264)、CDR3(SEQ ID NO：265)和重链CDR1(SEQ ID NO： 182)、CDR2(SEQ ID NO：183)、CDR3(SEQ ID NO：184)；其中 所述多肽特异性结合IL-17受体A。

实施方案16：实施方案15的多肽，其中所述多肽包含选自下述的 氨基酸：

a.AML1/AMH1(SEQ ID NO：27/SEQ ID NO：1)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

b.AML2/AMH2(SEQ ID NO：28/SEQ ID NO：2)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

c.AML3/AMH3(SEQ ID NO：29/SEQ ID NO：3)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

d.AML4/AMH4(SEQ ID NO：30/SEQ ID NO：4)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

e.AML5/AMH5(SEQ ID NO：31/SEQ ID NO：5)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

f.AML6/AMH6(SEQ ID NO：32/SEQ ID NO：6)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

g.AML7/AMH7(SEQ ID NO：33/SEQ ID NO：7)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

h.AML8/AMH8(SEQ ID NO：34/SEQ ID NO：8)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

i.AML9/AMH9(SEQ ID NO：35/SEQ ID NO：9)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

j.AML10/AMH10(SEQ ID NO：36/SEQ ID NO：10)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

k.AML11/AMH11(SEQ ID NO：37/SEQ ID NO：11)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

l.AML12/AMH12(SEQ ID NO：38/SEQ ID NO：12)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

m.AML13/AMH13(SEQ ID NO：39/SEQ ID NO：13)的轻链可变 结构域和重链可变结构域；

n.AML14/AMH14(SEQ ID NO：40/SEQ ID NO：14)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

o.AML15/AMH15(SEQ ID NO：41/SEQ ID NO：15)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

p.AML16/AMH16(SEQ ID NO：42/SEQ ID NO：16)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

q.AML17/AMH17(SEQ ID NO：43/SEQ ID NO：17)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

r.AML18/AMH18(SEQ ID NO：44/SEQ ID NO：18)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

s.AML19/AMH19(SEQ ID NO：45/SEQ ID NO：19)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

t.AML20/AMH20(SEQ ID NO：46/SEQ ID NO：20)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

u.AML21/AMH21(SEQ ID NO：47/SEQ ID NO：21)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

v.AML22/AMH22(SEQ ID NO：48/SEQ ID NO：22)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

w.AML23/AMH23(SEQ ID NO：49或SEQ ID NO：50/SEQ ID NO： 23)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

x.AML24/AMH24(SEQ ID NO：51/SEQ ID NO：24)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

y.AML25/AMH25(SEQ ID NO：52/SEQ ID NO：25)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；和

z.AML26/AMH26(SEQ ID NO：53/SEQ ID NO：26)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；其中所述多肽特异性结合IL-17受体A。

实施方案17：实施方案15的多肽，其中所述多肽包含选自下述的 氨基酸序列：

a.抗体AM-1的轻链CDR1(SEQ ID NO：185)、CDR2(SEQ ID NO：186)、CDR3(SEQ ID NO：187)和重链CDR1(SEQ ID NO： 107)、CDR2(SEQ ID NO：108)、CDR3(SEQ ID NO：109)；

b.抗体AM-2的轻链CDR1(SEQ ID NO：188)、CDR2(SEQ ID NO：189)、CDR3(SEQ ID NO：190)和重链CDR1(SEQ ID NO： 110)、CDR2(SEQ ID NO：111)、CDR3(SEQ ID NO：112)；

c.抗体AM-3的轻链CDR1(SEQ ID NO：191)、CDR2(SEQ ID NO：192)、CDR3(SEQ ID NO：193)和重链CDR1(SEQ ID NO： 113)、CDR2(SEQ ID NO：114)、CDR3(SEQ ID NO：115)；

d.抗体AM-4的轻链CDR1(SEQ ID NO：194)、CDR2(SEQ ID NO：195)、CDR3(SEQ ID NO：196)和重链CDR1(SEQ ID NO： 116)、CDR2(SEQ ID NO：117)、CDR3(SEQ ID NO：118)；

e.抗体AM-5的轻链CDR1(SEQ ID NO：197)、CDR2(SEQ ID NO：198)、CDR3(SEQ ID NO：199)和重链CDR1(SEQ ID NO： 119)、CDR2(SEQ ID NO：120)、CDR3(SEQ ID NO：121)；

f.抗体AM-6的轻链CDR1(SEQ ID NO：200)、CDR2(SEQ ID NO： 201)、CDR3(SEQ ID NO：202)和重链CDR1(SEQ ID NO：122)、 CDR2(SEQ ID NO：123)、CDR3(SEQ ID NO：124)；

g.抗体AM-7的轻链CDR1(SEQ ID NO：203)、CDR2(SEQ ID NO：204)、CDR3(SEQ ID NO：205)和重链CDR1(SEQ ID NO： 125)、CDR2(SEQ ID NO：126)、CDR3(SEQ ID NO：127)；

h.抗体AM-8的轻链CDR1(SEQ ID NO：206)、CDR2(SEQ ID NO：207)、CDR3(SEQ ID NO：208)和重链CDR1(SEQ ID NO： 128)、CDR2(SEQ ID NO：129)、CDR3(SEQ ID NO：130)；

i.抗体AM-9的轻链CDR1(SEQ ID NO：209)、CDR2(SEQ ID NO： 210)、CDR3(SEQ ID NO：211)和重链CDR1(SEQ ID NO：131)、 CDR2(SEQ ID NO：132)、CDR3(SEQ ID NO：133)；

j.抗体AM-10的轻链CDR1(SEQ ID NO：212)、CDR2(SEQ ID NO：213)、CDR3(SEQ ID NO：214)和重链CDR1(SEQ ID NO： 134)、CDR2(SEQ ID NO：135)、CDR3(SEQ ID NO：136)；

k.抗体AM-11的轻链CDR1(SEQ ID NO：215)、CDR2(SEQ ID NO：216)、CDR3(SEQ ID NO：217)和重链CDR1(SEQ ID NO： 137)、CDR2(SEQ ID NO：138)、CDR3(SEQ ID NO：139)；

l.抗体AM-12的轻链CDR1(SEQ ID NO：218)、CDR2(SEQ ID NO：219)、CDR3(SEQ ID NO：220)和重链CDR1(SEQ ID NO： 140)、CDR2(SEQ ID NO：141)、CDR3(SEQ ID NO：142)；

m.抗体AM-13的轻链CDR1(SEQ ID NO：221)、CDR2(SEQ ID NO：222)、CDR3(SEQ ID NO：223)和重链CDR1(SEQ ID NO： 143)、CDR2(SEQ ID NO：144)、CDR3(SEQ ID NO：145)；

n.抗体AM-14的轻链CDR1(SEQ ID NO：224)、CDR2(SEQ ID NO：225)、CDR3(SEQ ID NO：226)和重链CDR1(SEQ ID NO： 146)、CDR2(SEQ ID NO：147)、CDR3(SEQ ID NO：148)；

o.抗体AM-15的轻链CDR1(SEQ ID NO：227)、CDR2(SEQ ID NO：228)、CDR3(SEQ ID NO：229)和重链CDR1(SEQ ID NO： 149)、CDR2(SEQ ID NO：150)、CDR3(SEQ ID NO：151)；

p.抗体AM-16的轻链CDR1(SEQ ID NO：230)、CDR2(SEQ ID NO：231)、CDR3(SEQ ID NO：232)和重链CDR1(SEQ ID NO： 152)、CDR2(SEQ ID NO：153)、CDR3(SEQ ID NO：154)；

q.抗体AM-17的轻链CDR1(SEQ ID NO：233)、CDR2(SEQ ID NO：234)、CDR3(SEQ ID NO：235)和重链CDR1(SEQ ID NO： 155)、CDR2(SEQ ID NO：156)、CDR3(SEQ ID NO：157)；

r.抗体AM-18的轻链CDR1(SEQ ID NO：236)、CDR2(SEQ ID NO：237)、CDR3(SEQ ID NO：238)和重链CDR1(SEQ ID NO： 158)、CDR2(SEQ ID NO：159)、CDR3(SEQ ID NO：160)；

s.抗体AM-19的轻链CDR1(SEQ ID NO：239)、CDR2(SEQ ID NO：240)、CDR3(SEQ ID NO：241)和重链CDR1(SEQ ID NO： 161)、CDR2(SEQ ID NO：162)、CDR3(SEQ ID NO：163)；

t.抗体AM-20的轻链CDR1(SEQ ID NO：242)、CDR2(SEQ ID NO：243)、CDR3(SEQ ID NO：244)和重链CDR1(SEQ ID NO： 164)、CDR2(SEQ ID NO：165)、CDR3(SEQ ID NO：166)；

u.抗体AM-21的轻链CDR1(SEQ ID NQ：245)、CDR2(SEQ ID NO：246)、CDR3(SEQ ID NO：247)和重链CDR1(SEQ ID NO： 167)、CDR2(SEQ ID NO：168)、CDR3(SEQ ID NO：169)；

v.抗体AM-22的轻链CDR1(SEQ ID NO：248)、CDR2(SEQ ID NO：249)、CDR3(SEQ ID NO：250)和重链CDR1(SEQ ID NO： 170)、CDR2(SEQ ID NO：171)、CDR3(SEQ ID NO：172)；

w.抗体AM-23的轻链CDR1(SEQ ID NO：251)、CDR2(SEQ ID NO：252)、CDR3(SEQ ID NO：253)和重链CDR1(SEQ ID NO： 173)、CDR2(SEQ ID NO：174)、CDR3(SEQ ID NO：175)；

x.抗体AM-23的轻链CDR1(SEQ ID NO：254)、CDR2(SEQ ID NO：255)、CDR3(SEQ ID NO：256)和重链CDR1(SEQ ID NO： 173)、CDR2(SEQ ID NO：174)、CDR3(SEQ ID NO：175)；

y.抗体AM-24的轻链CDR1(SEQ ID NO：257)、CDR2(SEQ ID NO：258)、CDR3(SEQ ID NO：259)和重链CDR1(SEQ ID NO： 176)、CDR2(SEQ ID NO：177)、CDR3(SEQ ID NO：178)；

z.抗体AM-25的轻链CDR1(SEQ ID NO：260)、CDR2(SEQ ID NO：261)、CDR3(SEQ ID NO：262)和重链CDR1(SEQ ID NO： 179)、CDR2(SEQ ID NO：180)、CDR3(SEQ ID NO：181)；或

z.2.抗体AM-26的轻链CDR1(SEQ ID NO：263)、CDR2(SEQ ID NO：264)、CDR3(SEQ ID NO：265)和重链CDR1(SEQ ID NO： 182)、CDR2(SEQ ID NO：183)、CDR3(SEQ ID NO：184)；其中 所述多肽特异性结合IL-17受体A。

实施方案18：实施方案15的多肽，其中所述多肽是药物组合物。

实施方案19：分离的抗体，其选自下述：

a)由SEQ ID NO：427的重链序列和SEQ ID NO：429的轻链序列 组成的抗体；

b)基本上由SEQ ID NO：427的重链序列和SEQ ID NO：429的轻 链序列组成的抗体；

c)包含SEQ ID NO：427的重链序列的抗体；

d)包含SEQ ID NO：429的轻链序列的抗体；

e)包含SEQ ID NO：427的重链序列和SEQ ID NO：429的轻链序 列的抗体；

f)包含SEQ ID NO：427的重链序列的抗体或其IL-17受体A结合 片段；

g)包含SEQ ID NO：429的轻链序列的抗体或其IL-17受体A结合 片段；

h)包含SEQ ID NO：427的重链序列和SEQ ID NO：429的轻链序 列的抗体或其IL-17受体A结合片段；

i)包含SEQ ID NO：14的重链可变区序列的抗体或其IL-17受体A 结合片段；

j)包含SEQ ID NO：40的轻链可变区序列的抗体或其IL-17受体A 结合片段；

k)包含SEQ ID NO：40的轻链可变区序列和SEQ ID NO：14的重 链可变区序列的抗体或其IL-17受体A结合片段；

l)包含SEQ ID NO：146的重链CDR1、SEQ ID NO：147的重链 CDR2、SEQ ID NO：148的重链CDR3、SEQ ID NO：224的轻链CDR1、 SEQ ID NO：225的轻链CDR2和SEQ ID NO：226的轻链CDR3的抗 体或其IL-17受体A结合片段；和

m)包含SEQ ID NO：148的重链CDR3和SEQ ID NO：226的轻 链CDR3的抗体或其IL-17受体A结合片段。

实施方案20：实施方案19的抗体，其中所述抗体是药物组合物。 实施方案21.实施方案19的抗体，其中所述抗体是所述抗体的衍生物。

实施方案22：实施方案7的抗体，其中所述抗体包含选自下述的氨 基酸序列：

A.a.与SEQ ID NO：40的轻链可变结构域序列具有至少80％同一 性的轻链可变结构域序列；

b.与SEQ ID NO：14的重链可变结构域序列具有至少80％同一性 的重链可变结构域序列；或

c.(a)的轻链可变结构域和(b)的重链可变结构域；

B.在每个CDR中与下述序列相差不超过总共3个氨基酸添加、取 代和/或缺失的轻链CDR1、CDR2、CDR3和重链CDR1、CDR2、CDR3： CDR1(SEQ ID NO：224)、CDR2(SEQ ID NO：225)、CDR3(SEQ ID NO：226)和重链CDR1(SEQ ID NO：146)、CDR2(SEQ ID NO： 147)、CDR3(SEQ ID NO：148)；和

C.SEQ ID NO：40的轻链可变结构域和SEQ ID NO：14的重链可 变结构域；其中所述抗体特异性结合IL-17受体A。

实施方案23：实施方案16的多肽，其中所述多肽包含SEQ ID NO： 40的轻链可变结构域和SEQ ID NO：14的重链可变结构域，其中所述 多肽特异性结合IL-17受体A。实施方案24：实施方案16的多肽，其中 所述多肽包含SEQ ID NO：427和SEQ ID NO：429，其中所述多肽特 异性结合IL-17受体A。实施方案25：实施方案24的多肽，其中所述多 肽是药物组合物。

作为一般结构，本发明的抗原结合蛋白质包含(a)支架和(b)一 个或多个CDRs。如本文所使用的，“互补决定区”或“CDR”指构成 用于抗原结合的主要表面接触点的结合蛋白质区域。本发明的实施方案 包括包埋在抗原结合蛋白质的支架结构中的一个或多个CDRs。抗原结 合蛋白质的支架结构可以是抗体或其片段或变体的构架，或在性质中可 以是完全合成的。本发明的抗原结合蛋白质的各种支架结构的例子在下 文进一步描述。

本发明的抗原结合蛋白质包括支架区和一个或多个CDRs。本发明 的抗原结合蛋白质可以具有1-6个CDRs(如天然存在的抗体一般具有 的)，例如一个重链CDR1(“H-CDR1”)，和/或一个重链CDR2 (“H-CDR2”)，和/或一个重链CDR3(“H-CDR3”)，和/或一个轻链 CDR1(“L-CDR1”)，和/或一个轻链CDR2(“L-CDR2”)，和/或一个 轻链CDR3(“L-CDR3”)。

如说明书中与生物材料(例如肽、多肽、核酸、宿主细胞等)联系 使用的术语“天然存在的”指在自然界中发现的材料。在天然存在的抗 体中，H-CDR1一般包含约五(5)-约七(7)个氨基酸，H-CDR2一般 包含约十六(16)-约十九(19)个氨基酸，H-CDR3一般包含约三(3) -约二十五(25)个氨基酸。L-CDR1一般包含约十(10)-约十七(17) 个氨基酸，L-CDR2一般包含约七(7)个氨基酸，L-CDR3一般包含约 七(7)-约十(10)个氨基酸。本发明的各种抗体的具体CDRs在表1 和序列表中提供。

  表1   相应的   多核苷酸序列   AMH1Vh的CDR 1   的氨基酸序列   SEQ ID NO：107   NYYWN   SEQ ID NO：266   AMH1Vh的CDR 2   的氨基酸序列   SEQ ID NO：108   DIYYSGSTNYNPS   LKS   SEQ ID NO：267   AMH1Vh的CDR 3   的氨基酸序列   SEQ ID NO：109   DGELANYYGSGS   YQFYYYYGMDV   SEQ ID NO：268   AMH2Vh的CDR 1   的氨基酸序列   SEQ ID NO：110   GYYWS   SEQ ID NO：269   AMH2Vh的CDR 2   的氨基酸序列   SEQ ID NO：111   EINHSGRTNYNPS   LKS   SEQ ID NO：270   AMH2Vh的CDR 3   的氨基酸序列   SEQ ID NO：112   GPYYFDSSGYLY   YYYGLDV   SEQ ID NO：271   AMH3Vh的CDR 1   的氨基酸序列   SEQ ID NO：113   SYGMH   SEQ ID NO：272   AMH3Vh的CDR 2   的氨基酸序列   SEQ ID NO：114   VIWYDGSNKHYA   DSVKG   SEQ ID NO：273   AMH3Vh的CDR 3   的氨基酸序列   SEQ ID NO：115   DTGVY   SEQ ID NO：274   AMH4Vh的CDR 1   的氨基酸序列   SEQ ID NO：116   SYGMH   SEQ ID NO：275   AMH4Vh的CDR 2   的氨基酸序列   SEQ ID NO：117   VIWYDGSNKHYA   DSVKG   SEQ ID NO：276   AMH4Vh的CDR 3   的氨基酸序列   SEQ ID NO：118   DTGVY   SEQ ID NO：277   AMH5Vh的CDR 1   的氨基酸序列   SEQ ID NO：119   SYYWS   SEQ ID NO：278   AMH5Vh的CDR 2   的氨基酸序列   SEQ ID NO：120   RIYRSGNTIYNPS   LKS   SEQ ID NO：279

  AMH5Vh的CDR 3   的氨基酸序列   SEQ ID NO：121   ENYSESSGLYYY   YGMDV   SEQ ID NO：280   AMH6Vh的CDR 1   的氨基酸序列   SEQ ID NO：122   RYGIS   SEQ ID NO：281   AMH6Vh的CDR 2   的氨基酸序列   SEQ ID NO：123   WISAYNGNTNYA   QKLQG   SEQ ID NO：282   AMH6Vh的CDR 3   的氨基酸序列   SEQ ID NO：124   RDYDILTGYYNG   FDP   SEQ ID NO：283   AMH7Vh的CDR 1   的氨基酸序列   SEQ ID NO：125   RYGIS   SEQ ID NO：284   AMH7Vh的CDR 2   的氨基酸序列   SEQ ID NO：126   WISAYNGNTNYA   QKLQG   SEQ ID NO：285   AMH7Vh的CDR 3   的氨基酸序列   SEQ ID NO：127   RDYDILTGYYNG   FDP   SEQ ID NO：286   AMH8Vh的CDR 1   的氨基酸序列   SEQ ID NO：128   GYGIS   SEQ ID NO：287   AMH8Vh的CDR 2   的氨基酸序列   SEQ ID NO：129   WISAYNGNTNYA   QNLQG   SEQ ID NO：288   AMH8Vh的CDR 3   的氨基酸序列   SEQ ID NO：130   RDYDILTGYYNG   FDP   SEQ ID NO：289   AMH9Vh的CDR 1   的氨基酸序列   SEQ ID NO：131   RYGIS   SEQ ID NO：290   AMH9Vh的CDR 2   的氨基酸序列   SEQ ID NO：132   WISAYNGNTNYA   QKLQG   SEQ ID NO：291   AMH9Vh的CDR 3   的氨基酸序列   SEQ ID NO：133   RDYDILTGYYNG   FDP   SEQ ID NO：292   AMH10Vh的CDR   1的氨基酸序列   SEQ ID NO：134   SGGYYWS   SEQ ID NO：293   AMH10Vh的CDR   2的氨基酸序列   SEQ ID NO：135   YIYFSGSAYYNPS   LKS   SEQ ID NO：294

  AMH10Vh的CDR   3的氨基酸序列   SEQ ID NO：136   EYYDSSGYPDAF   DI   SEQ ID NO：295   AMH11Vh的CDR   1的氨基酸序列   SEQ ID NO：137   SYGMH   SEQ ID NO：296   AMH11Vh的CDR   2的氨基酸序列   SEQ ID NO：138   VIWYDGSNKYYA   DSVKG   SEQ ID NO：297   AMH11Vh的CDR   3的氨基酸序列   SEQ ID NO：139   DTKDY   SEQ ID NO：298   AMH12Vh的CDR   1的氨基酸序列   SEQ ID NO：140   SYGIS   SEQ ID NO：299   AMH12Vh的CDR   2的氨基酸序列   SEQ ID NO：141   WISTYKGNTNYA   QKLQG   SEQ ID NO：300   AMH12Vh的CDR   3的氨基酸序列   SEQ ID NO：142   KQLVFDY   SEQ ID NO：301   AMH13Vh的CDR   1的氨基酸序列   SEQ ID NO：143   SYGMQ   SEQ ID NO：302   AMH13Vh的CDR   2的氨基酸序列   SEQ ID NO：144   VIWYDGNKKYY   ADSVKG   SEQ ID NO：303   AMH13Vh的CDR   3的氨基酸序列   SEQ ID NO：145   GRVRDYYYGMD   V   SEQ ID NO：304   AMH14Vh的CDR   1的氨基酸序列   SEQ ID NO：146   RYGIS   SEQ ID NO：305   AMH14Vh的CDR   2的氨基酸序列   SEQ ID NO：147   WISTYSGNTNYA   QKLQG   SEQ ID NO：306   AMH14Vh的CDR   3的氨基酸序列   SEQ ID NO：148   RQLYFDY   SEQ ID NO：307   AMH15Vh的CDR   1的氨基酸序列   SEQ ID NO：149   SYGMQ   SEQ ID NO：308   AMH15Vh的CDR   2的氨基酸序列   SEQ ID NO：150   VIWYDGNKKYY   ADSVKG   SEQ ID NO：309

  AMH15Vh的CDR   3的氨基酸序列   SEQ ID NO：151   GRVRDYYYGMD   V   SEQ ID NO：310   AMH16Vh的CDR   1的氨基酸序列   SEQ ID NO：152   SYGIS   SEQ ID NO：311   AMH16Vh的CDR   2的氨基酸序列   SEQ ID NO：153   WISAYNGNTKYA   QKLQG   SEQ ID NO：312   AMH16Vh的CDR   3的氨基酸序列   SEQ ID NO：154   KQLVFDY   SEQ ID NO：313   AMH17Vh的CDR   1的氨基酸序列   SEQ ID NO：155   SYGIS   SEQ ID NO：314   AMH17Vh的CDR   2的氨基酸序列   SEQ ID NO：156   WISAYSGNTKYA   QKLQG   SEQ ID NO：315   AMH17Vh的CDR   3的氨基酸序列   SEQ ID NO：157   KQLVFDY   SEQ ID NO：316   AMH18Vh的CDR   1的氨基酸序列   SEQ ID NO：158   DYYMH   SEQ ID NO：317   AMH18Vh的CDR   2的氨基酸序列   SEQ ID NO：159   WMHPNSGGTDL   AQRFQG   SEQ ID NO：318   AMH18Vh的CDR   3的氨基酸序列   SEQ ID NO：160   GGYCSTLSCSFY   WYFDL   SEQ ID NO：319   AMH19Vh的CDR   1的氨基酸序列   SEQ ID NO：161   SYGIS   SEQ ID NO：320   AMH19Vh的CDR   2的氨基酸序列   SEQ ID NO：162   WISAYSGNTKYA   QKFQG   SEQ ID NO：321   AMH19Vh的CDR   3的氨基酸序列   SEQ ID NO：163   RQLALDY   SEQ ID NO：322   AMH20Vh的CDR   1的氨基酸序列   SEQ ID NO：164   SYSMN   SEQ ID NO：323   AMH20Vh的CDR   2的氨基酸序列   SEQ ID NO：165   FISARSSTIYYADS   VKG   SEQ ID NO：324

  AMH20Vh的CDR   3的氨基酸序列   SEQ ID NO：166   PKVGGGMDV   SEQ ID NO：325   AMH21Vh的CDR   1的氨基酸序列   SEQ ID NO：167   SYSMN   SEQ ID NO：326   AMH21Vh的CDR   2的氨基酸序列   SEQ ID NO：168   IISSRSSIIHYADS   VKG   SEQ ID NO：327   AMH21Vh的CDR   3的氨基酸序列   SEQ ID NO：169   PKVGGGMDV   SEQ ID NO：328   AMH22Vh的CDR   1的氨基酸序列   SEQ ID NO：170   RYGIS   SEQ ID NO：329   AMH22Vh的CDR   2的氨基酸序列   SEQ ID NO：171   WISAYSGNTNYA   QKLQG   SEQ ID NO：330   AMH22Vh的CDR   3的氨基酸序列   SEQ ID NO：172   RQLYFDY   SEQ ID NO：331   AMH23Vh的CDR   1的氨基酸序列   SEQ ID NO：173   SYYWS   SEQ ID NO：332   AMH23Vh的CDR   2的氨基酸序列   SEQ ID NO：174   RIYPSGRTNYNPS   LKS   SEQ ID NO：333   AMH23Vh的CDR   3的氨基酸序列   SEQ ID NO：175   EAYELQLGLYYY   YGMDV   SEQ ID NO：334   AMH24Vh的CDR   1的氨基酸序列   SEQ ID NO：176   SYYWS   SEQ ID NO：335   AMH24Vh的CDR   2的氨基酸序列   SEQ ID NO：177   RIYPSGRTNYNPS   LKS   SEQ ID NO：336   AMH24Vh的CDR   3的氨基酸序列   SEQ ID NO：178   EAYELQLGLYYY   YGMDV   SEQ ID NO：337   AMH25Vh的CDR   1的氨基酸序列   SEQ ID NO：179   SGGYYWS   SEQ ID NO：338   AMH25Vh的CDR   2的氨基酸序列   SEQ ID NO：180   YSGNTYYNPSLR   S   SEQ ID NO：339

  AMH25Vh的CDR   3的氨基酸序列   SEQ ID NO：181   EAGGNSAYYYG   MDV   SEQ ID NO：340   AMH26Vh的CDR   1的氨基酸序列   SEQ ID NO：182   DYYMS   SEQ ID NO：341   AMH26Vh的CDR   2的氨基酸序列   SEQ ID NO：183   YISSSGSTIYYAD   SVKG   SEQ ID NO：342   AMH26Vh的CDR   3的氨基酸序列   SEQ ID NO：184   DRTYYFGSGSYE   GMDV   SEQ ID NO：343   AML1Vl的CDR 1   的氨基酸序列   SEQ ID NO：185   RASQGIRNDLG   SEQ ID NO：345   AML1Vl的CDR 2   的氨基酸序列   SEQ ID NO：186   AASSLQS   SEQ ID NO：346   AML1Vl的CDR 3   的氨基酸序列   SEQ ID NO：187   LQHNSNPFT   SEQ ID NO：347   AML2Vl的CDR 1   的氨基酸序列   SEQ ID NO：188   RASQSVSRNLV   SEQ ID NO：348   AML2Vl的CDR 2   的氨基酸序列   SEQ ID NO：189   GASTRAN   SEQ ID NO：349   AML2Vl的CDR 3   的氨基酸序列   SEQ ID NO：190   QQYKSWRT   SEQ ID NO：350   AML3Vl的CDR 1   的氨基酸序列   SEQ ID NO：191   RASQSISSYLN   SEQ ID NO：351   AML3Vl的CDR 2   的氨基酸序列   SEQ ID NO：192   AASSLQS   SEQ ID NO：352   AML3Vl的CDR 3   的氨基酸序列   SEQ ID NO：193   QQSYSTPFT   SEQ ID NO：353   AML4Vl的CDR 1   的氨基酸序列   SEQ ID NO：194   RASQSVSRNLA   SEQ ID NO：354   AML4Vl的CDR 2   的氨基酸序列   SEQ ID NO：195   GASTRAT   SEQ ID NO：355

  AML4Vl的CDR 3   的氨基酸序列   SEQ ID NO：196   QQYNNWPTWT   SEQ ID NO：356   AML5Vl的CDR 1   的氨基酸序列   SEQ ID NO：197   RASQGIRNDLG   SEQ ID NO：357   AML5Vl的CDR 2   的氨基酸序列   SEQ ID NO：198   AASSFQS   SEQ ID NO：358   AML5Vl的CDR 3   的氨基酸序列   SEQ ID NO：199   LQHNSYPPT   SEQ ID NO：359   AML6Vl的CDR 1   的氨基酸序列   SEQ ID NO：200   RASQGIRNDLG   SEQ ID NO：360   AML6Vl的CDR 2   的氨基酸序列   SEQ ID NO：201   AASSLQS   SEQ ID NO：361   AML6Vl的CDR 3   的氨基酸序列   SEQ ID NO：202   LQHKSYPLT   SEQ ID NO：362   AML7Vl的CDR 1   的氨基酸序列   SEQ ID NO：203   RASQGIRNDLG   SEQ ID NO：363   AML7Vl的CDR 2   的氨基酸序列   SEQ ID NO：204   AASSLQS   SEQ ID NO：364   AML7Vl的CDR 3   的氨基酸序列   SEQ ID NO：205   LQHKSYPLT   SEQ ID NO：365   AML8Vl的CDR 1   的氨基酸序列   SEQ ID NO：206   RASQGIRNDLG   SEQ ID NO：366   AML8Vl的CDR 2   的氨基酸序列   SEQ ID NO：207   AASSLQS   SEQ ID NO：367   AML8Vl的CDR 3   的氨基酸序列   SEQ ID NO：208   LQHKSYPLT   SEQ ID NO：368   AML9Vl的CDR 1   的氨基酸序列   SEQ ID NO：209   RASQGIRNDLG   SEQ ID NO：369   AML9Vl的CDR 2   的氨基酸序列   SEQ ID NO：210   AASSLQS   SEQ ID NO：370

  AML9Vl的CDR 3   的氨基酸序列   SEQ ID NO：211   LQHKSYPLT   SEQ ID NO：371   AML10Vl的CDR 1   的氨基酸序列   SEQ ID NO：212   RASQGIRSWLA   SEQ ID NO：372   AML10Vl的CDR 2   的氨基酸序列   SEQ ID NO：213   AASSLQS   SEQ ID NO：373   AML10Vl的CDR 3   的氨基酸序列   SEQ ID NO：214   QQANNFPRT   SEQ ID NO：374   AML11Vl的CDR 1   的氨基酸序列   SEQ ID NO：215   RASQSVSSNLA   SEQ ID NO：375   AML11Vl的CDR 2   的氨基酸序列   SEQ ID NO：216   GASTRAA   SEQ ID NO：376   AML11Vl的CDR 3   的氨基酸序列   SEQ ID NO：217   QHYINWPKWT   SEQ ID NO：377   AML12Vl的CDR 1   的氨基酸序列   SEQ ID NO：218   RASQSISSSLA   SEQ ID NO：378   AML12Vl的CDR 2   的氨基酸序列   SEQ ID NO：219   GASTRAT   SEQ ID NO：379   AML12Vl的CDR 3   的氨基酸序列   SEQ ID NO：220   QQYDNWPLT   SEQ ID NO：380   AML13Vl的CDR 1   的氨基酸序列   SEQ ID NO：221   KSSQSLLHSDGKT   YLY   SEQ ID NO：381   AML13Vl的CDR 2   的氨基酸序列   SEQ ID NO：222   EVSTRFS   SEQ ID NO：382   AML13Vl的CDR 3   的氨基酸序列   SEQ ID NO：223   MQSIQLPLT   SEQ ID NO：383   AML14Vl的CDR 1   的氨基酸序列   SEQ ID NO：224   RASQSVSSNLA   SEQ ID NO：384   AML14Vl的CDR 2   的氨基酸序列   SEQ ID NO：225   DASTRAT   SEQ ID NO：385

  AML14Vl的CDR 3   的氨基酸序列   SEQ ID NO：226   QQYDNWPLT   SEQ ID NO：386   AML15Vl的CDR 1   的氨基酸序列   SEQ ID NO：227   RASQSVSSNLA   SEQ ID NO：387   AML15Vl的CDR 2   的氨基酸序列   SEQ ID NO：228   DASTRAA   SEQ ID NO：388   AML15Vl的CDR 3   的氨基酸序列   SEQ ID NO：229   QQYDNWPLT   SEQ ID NO：389   AML16Vl的CDR 1   的氨基酸序列   SEQ ID NO：230   RASQSISTSLA   SEQ ID NO：390   AML16Vl的CDR 2   的氨基酸序列   SEQ ID NO：231   GTSTRAT   SEQ ID NO：391   AML16Vl的CDR 3   的氨基酸序列   SEQ ID NO：232   QQYDIWPLT   SEQ ID NO：392   AML17Vl的CDR 1   的氨基酸序列   SEQ ID NO：233   RASQSVSSNLA   SEQ ID NO：393   AML17Vl的CDR 2   的氨基酸序列   SEQ ID NO：234   GASTRAT   SEQ ID NO：394   AML17Vl的CDR 3   的氨基酸序列   SEQ ID NO：235   QQYDNWPLT   SEQ ID NO：395   AML18Vl的CDR 1   的氨基酸序列   SEQ ID NO：236   KTSQSVLYSSKN   KNFLA   SEQ ID NO：396   AML18Vl的CDR 2   的氨基酸序列   SEQ ID NO：237   WASTRES   SEQ ID NO：397   AML18Vl的CDR 3   的氨基酸序列   SEQ ID NO：238   QQYYSTPFT   SEQ ID NO：398   AML19Vl的CDR 1   的氨基酸序列   SEQ ID NO：239   RASQSISSNLA   SEQ ID NO：399   AML19Vl的CDR 2   的氨基酸序列   SEQ ID NO：240   GASTRAT   SEQ ID NO：400

  AML19Vl的CDR 3   的氨基酸序列   SEQ ID NO：241   QQYDTWPLT   SEQ ID NO：401   AML20Vl的CDR 1   的氨基酸序列   SEQ ID NO：242   RASQGISNYLA   SEQ ID NO：402   AML20Vl的CDR 2   的氨基酸序列   SEQ ID NO：243   AASTLQS   SEQ ID NO：403   AML20Vl的CDR 3   的氨基酸序列   SEQ ID NO：244   QKYNRAPFT   SEQ ID NO：404   AML21Vl的CDR 1   的氨基酸序列   SEQ ID NO：245   RASQGISNYLA   SEQ ID NO：405   AML21Vl的CDR 2   的氨基酸序列   SEQ ID NO：246   AASTLQS   SEQ ID NO：406   AML21Vl的CDR 3   的氨基酸序列   SEQ ID NO：247   QKYNRAPFT   SEQ ID NO：407   AML22Vl的CDR 1   的氨基酸序列   SEQ ID NO：248   RASQSVSSNLA   SEQ ID NO：408   AML22Vl的CDR 2   的氨基酸序列   SEQ ID NO：249   DASTRAA   SEQ ID NO：409   AML22Vl的CDR 3   的氨基酸序列   SEQ ID NO：250   QQYDNWPLT   SEQ ID NO：410   AML23Vl形式1的   CDR 1的氨基酸序   列   SEQ ID NO：251   RASQGIINDLG   SEQ ID NO：411   AML23Vl形式1的   CDR 2的氨基酸序   列   SEQ ID NO：252   AASSLQS   SEQ ID NO：412   AML23Vl形式1的   CDR 3的氨基酸序   列   SEQ ID NO：253   LQHNSYPPT   SEQ ID NO：413   AML23Vl形式2的   CDR 1的氨基酸序   列   SEQ ID NO：254   RSSQSLVYSDGH   TCLN   SEQ ID NO：414

  AML23Vl形式2的   CDR 2的氨基酸序   列   SEQ ID NO：255   KVSNWDS   SEQ ID NO：415   AML23Vl形式2的   CDR 3的氨基酸序   列   SEQ ID NO：256   MQGTHWPLCS   SEQ ID NO：416   AML24Vl的CDR 1   的氨基酸序列   SEQ ID NO：257   RSSQSLVYSDGH   TCLN   SEQ ID NO：417   AML24Vl的CDR 2   的氨基酸序列   SEQ ID NO：258   KVSNWDS   SEQ ID NO：418   AML24Vl的CDR 3   的氨基酸序列   SEQ ID NO：259   MQGTHWPLCS   SEQ ID NO：419   AML25Vl的CDR 1   的氨基酸序列   SEQ ID NO：260   RASQAISIYLA   SEQ ID NO：420   AML25Vl的CDR 2   的氨基酸序列   SEQ ID NO：261   AASSLQS   SEQ ID NO：421   AML25Vl的CDR 3   的氨基酸序列   SEQ ID NO：262   QQYSSYPRT   SEQ ID NO：422   AML26Vl的CDR 1   的氨基酸序列   SEQ ID NO：263   RASQSVYSNLA   SEQ ID NO：423   AML26Vl的CDR 2   的氨基酸序列   SEQ ID NO：264   GASTRAT   SEQ ID NO：424   AML26Vl的CDR 3   的氨基酸序列   SEQ ID NO：265   QQYYNWPWT   SEQ ID NO：425

在天然存在的抗体内的CDRs的一般结构和性质在本领域中已得到 描述。简言之，在常规抗体支架中，CDRs包埋在重和轻链可变区的构 架内，在其中它们构成主要负责抗原结合和识别的区域。可变区包含构 架区(由Kabat等人，1991，同上命名为构架区1-4，FR1、FR2、FR3 和FR4；还参见Chothia和Lesk，1987，同上)内的至少3个重或轻链 CDRs，参见，同上(Kabat等人，1991，Sequences of Proteins of Immunological Interest，Public Health Service N.I.H.，Bethesda，MD；还 参见Chothia和Lesk，1987，J.Mol.Biol.196：901-917；Chothia等人， 1989，Nature 342：877-883)。参见下文。然而，由本发明提供的CDRs 不仅可以用于限定常规抗体结构的抗原结合结构域，还可以包埋在如本 文描述的各种其他支架结构中。

本发明的抗体可以包含本领域已知的任何恒定区。轻链恒定区可以 是例如κ-或λ-型轻链恒定区，例如人κ-或λ-型轻链恒定区。重链恒定 区可以是例如α-、δ-、ε-、γ-或μ-型重链恒定区，例如人α-、δ-、 ε-、γ-或μ-型重链恒定区。在一个实施方案中，轻或重链恒定区是天 然存在的恒定区的片段、衍生物、变体或突变蛋白质。

在另一个实施方案中，本发明提供了特异性结合IL-17RA的抗原结 合蛋白质，其中所述抗原结合蛋白质包含与下述CDR序列相差不超过 总共1、2、3、4、5或6个氨基酸添加、取代和/或缺失的轻链CDR1、 CDR2、CDR3和重链CDR1、CDR2和CDR3：抗体AM-1的CDR1(SEQ ID NO：185)、CDR2(SEQ ID NO：186)、CDR3(SEQ ID NO：187) 和重链CDR1(SEQ ID NO：107)、CDR2(SEQ ID NO：108)、CDR3 (SEQ ID NO：109)；抗体AM-2的轻链CDR1(SEQ ID NO：188)、 CDR2(SEQ ID NO：189)、CDR3(SEQ ID NO：190)和重链CDR1 (SEQ ID NO：110)、CDR2(SEQ ID NO：111)、CDR3(SEQ ID NO： 112)；抗体AM-3的轻链CDR1(SEQ ID NO：191)、CDR2(SEQ ID NO：192)、CDR3(SEQ ID NO：193)和重链CDR1(SEQ ID NO： 113)、CDR2(SEQ ID NO：114)、CDR3(SEQ ID NO：115)；抗体 AM-4的轻链CDR1(SEQ ID NO：194)、CDR2(SEQ ID NO：195)、 CDR3(SEQ ID NO：196)和重链CDR1(SEQ ID NO：116)、CDR2 (SEQ ID NO：117)、CDR3(SEQ ID NO：118)；抗体AM-5的轻链 CDR1(SEQ ID NO：197)、CDR2(SEQ ID NO：198)、CDR3(SEQ ID NO：199)和重链CDR1(SEQ ID NO：119)、CDR2(SEQ ID NO： 120)、CDR3(SEQ ID NO：121)；抗体AM-6的轻链CDR1(SEQ ID NO：200)、CDR2(SEQ ID NO：201)、CDR3(SEQ ID NO：202) 和重链CDR1(SEQ ID NO：122)、CDR2(SEQ ID NO：123)、CDR3 (SEQ ID NO：124)；抗体AM-7的轻链CDR1(SEQ ID NO：203)、 CDR2(SEQ ID NO：204)、CDR3(SEQ ID NO：205)和重链CDR1 (SEQ ID NO：125)、CDR2(SEQ ID NO：126)、CDR3(SEQ ID NO： 127)；抗体AM-8的轻链CDR1(SEQ ID NO：206)、CDR2(SEQ ID NO：207)、CDR3(SEQ ID NO：208)和重链CDR1(SEQ ID NO： 128)、CDR2(SEQ ID NO：129)、CDR3(SEQ ID NO：130)；抗体 AM-9的轻链CDR1(SEQ ID NO：209)、CDR2(SEQ ID NO：210)、 CDR3(SEQ ID NO：211)和重链CDR1(SEQ ID NO：131)、CDR2 (SEQ ID NO：132)、CDR3(SEQ ID NO：133)；抗体AM-10的轻 链CDR1(SEQ ID NO：212)、CDR2(SEQ ID NO：213)、CDR3(SEQ ID NO：214)和重链CDR1(SEQ ID NO：134)、CDR2(SEQ ID NO： 135)、CDR3(SEQ ID NO：136)；抗体AM-11的轻链CDR1(SEQ ID NO：215)、CDR2(SEQ ID NO：216)、CDR3(SEQ ID NO：217) 和重链CDR1(SEQ ID NO：137)、CDR2(SEQ ID NO：138)、CDR3 (SEQ ID NO：139)；抗体AM-12的轻链CDR1(SEQ ID NO：218)、 CDR2(SEQ ID NO：219)、CDR3(SEQ ID NO：220)和重链CDR1 (SEQ ID NO：140)、CDR2(SEQ ID NO：141)、CDR3(SEQ ID NO： 142)；抗体AM-13的轻链CDR1(SEQ ID NO：221)、CDR2(SEQ ID NO：222)、CDR3(SEQ ID NO：223)和重链CDR1(SEQ ID NO： 143)、CDR2(SEQ ID NO：144)、CDR3(SEQ ID NO：145)；抗体 AM-14的轻链CDR1(SEQ ID NO：224)、CDR2(SEQ ID NO：225)、 CDR3(SEQ ID NO：226)和重链CDR1(SEQ ID NO：146)、CDR2 (SEQ ID NO：147)、CDR3(SEQ ID NO：148)；抗体AM-15的轻 链CDR1(SEQ ID NO：227)、CDR2(SEQ ID NO：228)、CDR3(SEQ ID NO：229)和重链CDR1(SEQ ID NO：149)、CDR2(SEQ ID NO： 150)、CDR3(SEQ ID NO：151)；抗体AM-16的轻链CDR1(SEQ ID NO：230)、CDR2(SEQ ID NO：231)、CDR3(SEQ ID NO：232) 和重链CDR1(SEQ ID NO：152)、CDR2(SEQ ID NO：153)、CDR3 (SEQ ID NO：154)；抗体AM-17的轻链CDR1(SEQ ID NO：233)、 CDR2(SEQ ID NO：234)、CDR3(SEQ ID NO：235)和重链CDR1 (SEQ ID NO：155)、CDR2(SEQ ID NO：156)、CDR3(SEQ ID NO： 157)；抗体AM-18的轻链CDR1(SEQ ID NO：236)、CDR2(SEQ ID NO：237)、CDR3(SEQ ID NO：238)和重链CDR1(SEQ ID NO： 158)、CDR2(SEQ ID NO：159)、CDR3(SEQ ID NO：160)；抗体 AM-19的轻链CDR1(SEQ ID NO：239)、CDR2(SEQ ID NO：240)、 CDR3(SEQ ID NO：241)和重链CDR1(SEQ ID NO：161)、CDR2 (SEQ ID NO：162)、CDR3(SEQ ID NO：163)；抗体AM-20的轻 链CDR1(SEQ ID NO：242)、CDR2(SEQ ID NO：243)、CDR3(SEQ ID NO：244)和重链CDR1(SEQ ID NO：164)、CDR2(SEQ ID NO： 165)、CDR3(SEQ ID NO：166)；抗体AM-21的轻链CDR1(SEQ ID NO：245)、CDR2(SEQ ID NO：246)、CDR3(SEQ ID NO：247) 和重链CDR1(SEQ ID NO：167)、CDR2(SEQ ID NO：168)、CDR3 (SEQ ID NO：169)；抗体AM-22的轻链CDR1(SEQ ID NO：248)、 CDR2(SEQ ID NO：249)、CDR3(SEQ ID NO：250)和重链CDR1 (SEQ ID NO：170)、CDR2(SEQ ID NO：171)、CDR3(SEQ ID NO： 172)；抗体AM-23的轻链CDR1(SEQ ID NO：251)、CDR2(SEQ ID NO：252)、CDR3(SEQ ID NO：253)和重链CDR1(SEQ ID NO： 173)、CDR2(SEQ ID NO：174)、CDR3(SEQ ID NO：175)；抗体 AM-23的轻链CDR1(SEQ ID NO：254)、CDR2(SEQ ID NO：255)、 CDR3(SEQ ID NO：256)和重链CDR1(SEQ ID NO：173)、CDR2 (SEQ ID NO：174)、CDR3(SEQ ID NO：175)；抗体AM-24的轻 链CDR1(SEQ ID NO：257)、CDR2(SEQ ID NO：258)、CDR3(SEQ ID NO：259)和重链CDR1(SEQ ID NO：176)、CDR2(SEQ ID NO： 177)、CDR3(SEQ ID NO：178)；抗体AM-25的轻链CDR1(SEQ ID NO：260)、CDR2(SEQ ID NO：261)、CDR3(SEQ ID NO：262) 和重链CDR1(SEQ ID NO：179)、CDR2(SEQ ID NO：180)、CDR3 (SEQ ID NO：181)；或抗体AM-26的轻链CDR1(SEQ ID NO：263)、 CDR2(SEQ ID NO：264)、CDR3(SEQ ID NO：265)和重链CDR1 (SEQ ID NO：182)、CDR2(SEQ ID NO：183)、CDR3(SEQ ID NO： 184)；及其片段、衍生物、突变蛋白质和变体。

本发明的CDRs还包括来源于相关单克隆抗体组的共有序列。如实 施例中所示，抗体可以通过序列同源性和功能相关。如本文所描述的， “共有序列”指具有在许多序列中共有的保守氨基酸和在给定氨基酸序 列内不同的可变氨基酸的氨基酸序列。本发明的CDR共有序列包括对 应H-CDR1、H-CDR2、H-CDR3、L-CDR1、L-CDR2和L-CDR3中的每 一个的CDRs。

使用对应抗-IL-17RA抗体的VH(即，可变重等)和VL的CDRs 的标准系统发育分析而测定共有序列。使用2种不同的方法。在第一种 方法中，通过使CDRs在对应VH或VL的相同序列内保持邻接而测定 共有序列。在第二种方法中，通过比对本文独立公开的IL-17RA抗原结 合蛋白质的各种类型的CDRs，即H-CDR1、H-CDR2、H-CDR3、L-CDR1、 L-CDR2和L-CDR3序列而测定共有序列。

在第一种方法中，简言之，将对应VH或VL的整个可变结构域的 氨基酸序列转变成FASTA形式，从而易于处理比较性比对和推断系统 发育。接下来，用人工接头序列(GGGAAAGGGAAA，SEQ ID NO：448) 替换这些序列的构架区，从而使得可以进行CDRs单独的检查，无需引 入由于巧合事件(例如，偶然发现共享共同的种系构架遗传性的无关抗 体)导致的任何氨基酸位置加权偏倚，同时仍然使CDRs在对应VH或 VL的相同序列内保持邻接。随后使用采用标准ClutalW-样算法的程序 (参见，Thompson等人，1994，Nucleic Acids Res.22：4673-4680)， 对这种形式的VH或VL序列实施序列相似性比对询问。采用8.0的缺 口产生罚分连同2.0的缺口延伸罚分。这个程序同样基于序列相似性比 对产生系统发育图(系统发育树图解)，其中使用UPGMA(使用算术 平均的未加权的配对分组法)或Neighbor-Joining法(参见，Saitou和 Nei，1987，Molecular Biology and Evolution 4：406-425)，经由分支长 度比较和分组来构建和举例说明序列组的相似性和差异。2种方法产生 相似结果，但最后使用UPGMA-衍生的树，因为该方法采用更简单和更 保守的假设组。UPGMA-衍生的树显示于图1中，其中相似序列组定义 为在组内的各个序列中每100个残基具有小于15个取代(关于比例参 见树图解中的图例)，且用于限定共有序列集合。产生的原始序列比对 用于采用共有序列组凭经验检查和记载对于在每个位置处耐受的氨基 酸，且显示于图2和3中。随后制备在每个CDR内的相似序列组的共 有序列。在每个组内不同的氨基酸用每个共有序列内的符号Xn进行注 解。

H-CDR1共有序列包括选自下述的氨基酸序列：a)X1YGIS(SEQ ID NO：453)，其中X1选自R、S和G；b)X1YX2MX3(SEQ ID NO：454)， 其中X1选自D和S；X2选自Y和S；且X3选自S和N；和c)SYGMX1 (SEQ ID NO：455)，其中X1选自H和Q；

H-CDR2共有序列包括选自下述的氨基酸序列：a) WISX1YX2GNTX3YAQX4X5QG(SEQ ID NO：456)，其中X1选自A和 T；X2选自N、S和K；X3选自N和K；X4选自K和N；且X5选自L 和F；b)X1X2SX3X4X5SX6IX7YADSVKG(SEQ ID NO：457)，其中 X1选自Y、I和F；X2选自I和S；X3选自S和A；X4选自S和R；且 X5选自G、S和无氨基酸；X6选自T和I；且X7选自Y和H；和c) VIWYDGX1X2KX3YADSVKG(SEQ ID NO：458)，其中X1选自S和N； X2选自N和K；且X3选自H和Y。

H-CDR3共有序列包括选自下述的氨基酸序列：a)X1QLX2X3DY (SEQ ID NO：459)，其中X1选自R和K，X2选自Y、V、和A，且 X3选自F和L；和b)X1QLX2FDY(SEQ ID NO：460)，其中X1选自 R和K，且X2选自Y和V。

L-CDR1共有序列包括选自下述的氨基酸序列：a) RASQX1IX2X3X4LX5(SEQ ID NO：461)，其中X1选自G、S和A；X2 选自R和S；X3选自S、I和N；X4选自W和Y；且X5选自A和N；b) RASQSX1X2X3X4LA(SEQ ID NO：462)，其中X1选自V和I；X2选自 I和S；X3选自S和T；X4选自N和S；且X5选自A和N；和c) RASQSVX1X2NLX3(SEQ ID NO：463)，其中X1选自Y和S；X2选自 S和R；且X3选自A和V。

L-CDR2共有序列包括选自下述的氨基酸序列：a)AASSX1QS(SEQ ID NO：464)，其中X1选自L和F；b)AASX1LQS(SEQ ID NO：465)， 其中X1选自S和T；c)X1X2STRAX3，其中X1选自G和D；X2选自A 和T；且X3选自T和A；和d)GASTRAX1(SEQ ID NO：466)，其中 X1选自A、T和N。

L-CDR3共有序列包括选自下述的氨基酸序列：a)LQHX1SYX2X3T (SEQ ID NO：467)，其中X1选自K和N；X2选自P和N；且X3选 自L、F和P；b)QX1X2X3X4X5PX6T(SEQ ID NO：468)，其中X1选 自Q和K；X2选自A、S和Y；X3选自N、Y和S；X4选自N、S和R； X5选自F、T、Y和A；且X6选自R和F；c)QQYDX1WPLT(SEQ ID NO：469)，其中X1选自N、T和I；和d)QX1YX2X3WX4X5X6T(SEQ ID NO：470)，其中X1选自H和Q；X2选自I、Y、N和K；X3选自N 和S；X4选自P和R；X5选自K、无氨基酸和T；且X6选自W和无氨 基酸。

图1、2、3、16A、16B、19和22显示数据中明确的模式存在于CDR 结构域中的序列同源性和抗体功能之间，如通过交叉竞争框并 (cross-competition binning)和其中抗体与IL-17RA结合的测定来确定的。 因此，关于本文提供的IL-17RA抗体已确立了抗体类别的结构/功能关 联。

在第二种方法中，测定每个分别的CDR的CDR共有序列，不依赖 其在对应VH或VL的相同序列内的邻接内容。在这个方法中，通过比 对组中的每个H-CDR1、H-CDR2、H-CDR3、L-CDR1、L-CDR2和L-CDR3 测定共有序列，即通过比对本文公开的IL-17RA抗原结合蛋白质的各个 H-CDR1序列以测定H-CDR1共有序列，通过比对本文公开的IL-17RA 抗原结合蛋白质的各个H-CDR2序列以测定H-CDR2共有序列，通过比 对本文公开的IL-17RA抗原结合蛋白质的各个H-CDR3序列以测定 H-CDR3共有序列，通过比对本文公开的IL-17RA抗原结合蛋白质的各 个L-CDR1序列以测定L-CDR1共有序列，通过比对本文公开的IL-17RA 抗原结合蛋白质的各个L-CDR2序列以测定L-CDR2共有序列，通过比 对本文公开的IL-17RA抗原结合蛋白质的各个L-CDR3序列以测定 L-CDR3共有序列。鉴定在每个CDR序列内的序列之间的相似性。随后 制备在每个CDR内的相似序列组的共有序列。在每个组内不同的氨基 酸用每个共有序列内的符号Xn进行注解。

在另一个实施方案中，本发明提供了特异性结合IL-17RA的抗原结 合蛋白质，其中所述抗原结合蛋白质包含SEQ ID NOs：107-184中的任 何一个的至少一个H-CDR区域。其他实施方案包括与IL-17RA特异性 结合的抗原结合蛋白质，其中所述抗原结合蛋白质包含SEQ ID NOs： 185-265中的任何一个的至少一个L-CDR区域。其他实施方案包括特异 性结合IL-17RA的抗原结合蛋白质，其中所述抗原结合蛋白质包含SEQ ID NOs：107-184中的任何一个的至少一个H-CDR区域，和SEQ ID NOs： 185-265中的任何一个的至少一个L-CDR区域。

在另一个实施方案中，本发明提供了特异性结合IL-17RA的抗原结 合蛋白质，其中所述抗原结合蛋白质包含SEQ ID NOs：107-184中的任 何一个的至少两个H-CDR区域。其他实施方案包括与IL-17RA特异性 结合的抗原结合蛋白质，其中所述抗原结合蛋白质包含SEQ ID NOs： 185-265中的任何一个的至少两个L-CDR区域。其他实施方案包括特异 性结合IL-17RA的抗原结合蛋白质，其中所述抗原结合蛋白质包含SEQ ID NOs：107-184中的任何一个的至少两个H-CDR区域，和SEQ ID NOs： 185-265中的任何一个的至少两个L-CDR区域。

在另一个实施方案中，本发明提供了特异性结合IL-17RA的抗原结 合蛋白质，其中所述抗原结合蛋白质包含SEQ ID NOs：107-184中的任 何一个的至少3个H-CDR区域。其他实施方案包括与IL-17RA特异性 结合的抗原结合蛋白质，其中所述抗原结合蛋白质包含SEQ ID NOs： 185-265中的任何一个的至少3个L-CDR区域。其他实施方案包括特异 性结合IL-17RA的抗原结合蛋白质，其中所述抗原结合蛋白质包含SEQ ID NOs：107-184中的任何一个的至少3个H-CDR区域，和SEQ ID NOs： 185-265中的任何一个的至少3个L-CDR区域。

在另一个实施方案中，本发明提供了特异性结合IL-17RA的抗原结 合蛋白质，其中所述抗原结合蛋白质包含SEQ ID NOs：107-184中的任 何一个的至少1、2或3个H-CDR区域，其中所述H-CDR区域与分别 的H-CDR具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87 ％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、 98％或99％同一性。其他实施方案包括与IL-17RA特异性结合的抗原结 合蛋白质，其中所述抗原结合蛋白质包含SEQ ID NOs：185-265中的任 何一个的至少1、2或3个L-CDR区域，其中所述L-CDR区域与分别的 L-CDR具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、 88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98 ％或99％同一性。其他实施方案包括特异性结合IL-17RA的抗原结合蛋 白质，其中所述抗原结合蛋白质包含SEQ ID NOs：107-184中的任何一 个的至少1、2或3个H-CDR区域，其中所述H-CDR区域与分别的H-CDR 具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、 89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99 ％同一性，且包含SEQ ID NOs：185-265中的任何一个的至少1、2或3 个L-CDR区域，其中所述L-CDR区域与分别的L-CDR具有至少80％、 81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91 ％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性。

在另一个实施方案中，本发明提供了结合IL-17RA的抗原结合蛋白 质，其中所述抗原结合蛋白质包含具有SEQ ID NOs：107-184中的任何 一个的不超过1、2、3、4、5或6个氨基酸添加、缺失或取代的至少一 个H-CDR区域，和/或具有SEQ ID NOs：185-265中的任何一个的不超 过1、2、3、4、5或6个氨基酸添加、缺失或取代的至少一个L-CDR 区域。

在另一个实施方案中，本发明提供了结合IL-17RA的抗原结合蛋白 质，其中所述抗原结合蛋白质包含具有SEQ ID NOs：107-184中的任何 一个的不超过1、2、3、4、5或6个氨基酸添加、缺失或取代的1、2 或3个H-CDR区域，和/或具有SEQ ID NOs：185-265中的任何一个的 不超过1、2、3、4、5或6个氨基酸添加、缺失或取代的1、2或3个 L-CDR区域。

另外的实施方案利用包含具有选自SEQ ID NOs：107-184中的任何 一个的H-CDR区域的序列的不超过1、2、3、4、5或6个氨基酸添加、 缺失或取代的1个CDR，和具有SEQ ID NOs：185-265中的任何一个的 不超过1、2、3、4、5或6个氨基酸添加、缺失或取代的L-CDR区域的 抗原结合蛋白质(例如，抗原结合蛋白质具有两个CDR区域，1个H-CDR 和1个L-CDH)。一个具体实施方案包括包含H-CDR3和L-CDR3区域 这两者的抗原结合蛋白质。

如本领域技术人员将理解的，对于包含来自本文提供的序列的超过 一个CDR的任何抗原结合蛋白质，独立地选自表1序列中的CDR的任 何CDRs组合都是有用的。因此，可以产生包含1、2、3、4、5或6个 独立选择的CDRs的抗原结合蛋白质。然而，如本领域技术人员将理解 的，具体实施方案一般利用非重复的CDRs的组合，例如抗原结合蛋白 质一般不用两个H-CDR2区域等进行制备。

在某些实施方案中，产生包含H-CDR3区域和L-CDR3区域的不超 过1、2、3、4、5或6个氨基酸添加、缺失或取代的抗原结合蛋白质， 特别是具有选自序列的H-CDR3区域和选自L-CDR3共有序列的 L-CDR3区域，所述序列具有SEQ ID NOs：107-184中的任何一个的 H-CDR3区域的不超过1、2、3、4、5或6个氨基酸添加、缺失或取代， 所述共有序列具有SEQ ID NOs：185-265中的任何一个的L-CDR3区域 的不超过1、2、3、4、5或6个氨基酸添加、缺失或取代。

如本文指出的，本发明的抗原结合蛋白质包含可以将本发明的CDR (s)移植到其中的支架结构。IL-17RA抗原结合蛋白质的类包含如本文 各种定义的抗体的亚类。各方面包括其中支架结构是常规的、四聚抗体 结构的实施方案。因此，本文描述的抗原结合蛋白质组合包括补足重和 /或轻链的另外组分(构架、J和D区、恒定区等)。

实施方案包括人支架组分的使用。移植到常规抗体支架结构内的 VH可变区的示例性实施方案在SEQ ID NO：427中描述，并且移植到 常规抗体支架结构内的VL可变区的示例性实施方案在SEQ ID NO：429 中描述。当然应当理解可以采用本领域已知的任何抗体支架。

在一个方面，本发明提供了包含选自AML1至AML26的轻链可变 区和/或选自AMH1至AMH26的重链可变区的抗体，及其片段、衍生物、 突变蛋白质和变体。本发明的抗体包括但不限于包含下述部分的抗体， 及其IL-17RA结合片段和组合：AML1/AMH1(SEQ ID NO：27/SEQ ID NO：1)、AML2/AMH2(SEQ ID NO：28/SEQ ID NO：2)、AML3/AMH3 (SEQ ID NO：29/SEQ ID NO：3)、AML4/AMH4(SEQ ID NO：30/SEQ ID NO：4)、AML5/AMH5(SEQ ID NO：31/SEQ ID NO：5)、AML6/AMH6 (SEQ ID NO：32/SEQ ID NO：6)、AML7/AMH7(SEQ ID NO：33/SEQ ID NO：7)、AML8/AMH8(SEQ ID NO：34/SEQ ID NO：8)、AML9/AMH9 (SEQ ID NO：35/SEQ ID NO：9)、AML10/AMH10(SEQ ID NO：36/SEQ ID NO：10)、AML11/AMH11(SEQ ID NO：37/SEQ ID NO：11)、 AML12/AMH12(SEQ ID NO：38/SEQ ID NO：12)、AML13/AMH13(SEQ ID NO：39/SEQ ID NO：13)、AML14/AMH14(SEQ ID NO：40/SEQ ID NO：14)、AML15/AMH15(SEQ ID NO：41/SEQ ID NO：15)、 AML16/AMH16(SEQ ID NO：42/SEQ ID NO：16)、AML17/AMH17(SEQ ID NO：43/SEQ ID NO：17)、AML18/AMH18(SEQ ID NO：44/SEQ ID NO：18)、AML19/AMH19(SEQ ID NO：45/SEQ ID NO：19)、 AML20/AMH20(SEQ ID NO：46/SEQ ID NO：20)、AML21/AMH21(SEQ ID NO：47/SEQ ID NO：21)、AML22/AMH22(SEQ ID NO：48/SEQ ID NO：22)、AML23/AMH23(SEQ ID NO：49或SEQ ID NO：50/SEQ ID NO：23)、AML24/AMH24(SEQ ID NO：51/SEQ ID NO：24)、 AML25/AMH25(SEQ ID NO：52/SEQ ID NO：25)、AML26/AMH26(SEQ ID NO：53/SEQ ID NO：26)。

在一个实施方案中，本发明提供了包括包含一种氨基酸序列的轻链 可变结构域的抗体，所述氨基酸序列仅在15、14、13、12、11、10、9、 8、7、6、5、4、3、2或1个残基处不同于选自AML1至AML26的轻链 可变结构域的序列，其中每个此种序列差异独立地是一个氨基酸残基的 缺失、插入或取代。在另一个实施方案中，轻链可变结构域包含与选自 AML1至AML26的轻链可变结构域的序列具有至少70％、75％、80％、 81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91 ％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基 酸序列。在另一个实施方案中，轻链可变结构域包含由一种核苷酸序列 编码的氨基酸序列，所述核苷酸序列与编码选自AML1至AML26的轻链 可变结构域的核苷酸序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95 ％、97％或99％同一性。在另一个实施方案中，轻链可变结构域包含由 一种多核苷酸编码的氨基酸序列，所述多核苷酸在中等严格条件下与编 码选自AML1至AML26的轻链可变结构域的多核苷酸的互补序列杂交。 在另一个实施方案中，轻链可变结构域包含由一种多核苷酸编码的氨基 酸序列，所述多核苷酸在中等严格条件下与编码选自AML1至AML26 的轻链可变结构域的多核苷酸的互补序列杂交。在另一个实施方案中， 轻链可变结构域包含由一种多核苷酸编码的氨基酸序列，所述多核苷酸 在中等严格条件下与AML1至AML26多核苷酸序列(SEQ ID NOs： 80-106)中的任何一个中提供的轻链多核苷酸的互补序列杂交。

在另一个实施方案中，本发明提供了包括包含一种氨基酸序列的重 链可变结构域的抗体，所述氨基酸序列仅在15、14、13、12、11、10、 9、8、7、6、5、4、3、2或1个残基处不同于选自AMH1至AMH26的 重链可变结构域的序列，其中每个此种序列差异独立地是一个氨基酸残 基的缺失、插入或取代。在另一个实施方案中，重链可变结构域包含与 选自AMH1至AMH26的重链可变结构域的序列具有至少70％、75％、 80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90 ％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性 的氨基酸序列。在另一个实施方案中，重链可变结构域包含由一种核苷 酸序列编码的氨基酸序列，所述核苷酸序列与编码选自AMH1至AMH26 的重链可变结构域的核苷酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、 95％、97％或99％同一性。在另一个实施方案中，重链可变结构域包含 由一种多核苷酸编码的氨基酸序列，所述多核苷酸在中等严格条件或严 格条件下与编码选自AMH1至AMH26的重链可变结构域的多核苷酸的 互补序列杂交。在另一个实施方案中，重链可变结构域包含由一种多核 苷酸编码的氨基酸序列，所述多核苷酸在中等严格条件下与编码选自 AMH1至AMH26的重链可变结构域的多核苷酸的互补序列杂交。在另一 个实施方案中，重链可变结构域包含由一种多核苷酸编码的氨基酸序 列，所述多核苷酸在中等严格条件或严格条件下与AMH1至AMH26多 核苷酸序列(SEQ ID NOs：54-79)中的任何一个中提供的重链多核苷 酸的互补序列杂交。

因此，在各种实施方案中，本发明的抗原结合蛋白质包含常规抗体 的支架，包括人和单克隆抗体、双特异性抗体、双抗体、微抗体 (minibodies)、结构域抗体、合成抗体(在本文中有时称为“抗体模 拟物”)、嵌合抗体、抗体融合物(在本文中有时称为“抗体缀合物”)， 以及分别地各自的片段。上文描述的CDRs和CDRs的组合可以移植到 任何下述支架内。

如本文所使用的，术语“抗体”指如本文各种描述的包含与抗原特 异性结合的一条或多条多肽链的各种形式的单体或多聚蛋白质。在某些 实施方案中，抗体通过重组DNA技术来产生。在另外的实施方案中， 抗体通过天然存在的抗体的酶促或化学切割来产生。在另一个方面，抗 体选自下述：a)人抗体；b)人源化抗体；c)嵌合抗体；d)单克隆抗 体；e)多克隆抗体；f)重组抗体；g)抗原结合抗体片段；h)单链抗 体；i)双抗体；j)三抗体；k)四抗体；l)Fab片段；m)F(ab’)2 片段；n)IgD抗体；o)IgE抗体；p)IgM抗体；q)IgA抗体；r)IgG1 抗体；s)IgG2抗体；t)IgG3抗体；和u)IgG4抗体。

可变区包含包埋在构架区(由Kabat等人，1991，同上命名为构架 区1-4，FR1、FR2、FR3和FR4；还参见Chothia和Lesk，1987，同上) 内的至少3个重或轻链CDRs，参见，同上(Kabat等人，1991，Sequences of Proteins of Immunological Interest，Public Health Service N.I.H.， Bethesda，MD；还参见Chothia和Lesk，1987，J.Mol.Biol.196：901-917； Chothia等人，1989，Nature 342：877-883)。参见下文。

常规抗体结构单位通常包含四聚体。每个四聚体一般由2对相同的 多肽链组成，每对具有一条“轻”(一般具有约25kDa的分子量)和 一条“重”链(一般具有约50-70kDa的分子量)。每条链的氨基末端 部分包括主要负责抗原识别的约100-110个或更多氨基酸的可变区。每 条链的羧基末端部分限定主要负责效应物功能的恒定区。人轻链分类为 κ和λ轻链。重链分类为μ、δ、γ、α或ε，且分别限定抗体的同种 型为IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。IgG具有几个亚类，包括但不限于IgG1、 IgG2、IgG3和IgG4。IgM具有亚类，包括但不限于IgM1和IgM2。如 本文所描述的，本发明的实施方案包括掺入抗原结合蛋白质的各种结构 域或CDRs的抗体的所有此种类别。

在轻和重链内，可变和恒定区通过约十二(12)个或更多氨基酸的 “J”区进行连接，其中重链还包括约十(10)个或更多氨基酸的“D” 区。一般参见，Paul，W.，编辑，1989，Fundamental Immunology Ch.7， 第2版，Raven Press，N.Y。每对轻/重链的可变区形成抗原结合位点。 本发明的支架包括此种区域。

某些天然存在的抗体，例如在骆驼和美洲驼中发现的，是由2条重 链组成的二聚体且不包括轻链。Muldermans等人，2001，J.Biotechnol. 74：277-302；Desmyter等人，2001，J.Biol.Chem.276：26285-26290。 骆驼抗体的检晶仪研究已揭示CDR3区域形成与抗原相互作用的表面， 且因此如同在更典型的四聚抗体中那样，对于抗原结合是关键的。本发 明包含可以与IL-17RA结合和/或抑制IL-17RA的生物活性的，由两条重 链组成的二聚抗体或其片段。

重和轻链的可变区一般显示出由3个高变区(即互补决定区或 CDRs)连接的相对保守的构架区(FR)的相同一般结构。CDRs是负责 抗原识别和结合的抗体(或抗原结合蛋白质，如本文概述的)的高变区。 来自每对的2条链的CDRs通过构架区进行比对，使得能够与特定表位 结合。从N末端到C末端，轻和重链都包含结构域FR1、CDR1、FR2、 CDR2、FR3、CDR3和FR4。对每个结构域的氨基酸分配依照免疫学目 的蛋白质的Kabat序列(Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest)的定义。Chothia等人，1987，J.Mol.Biol.196：901-917；Chothia 等人，1989，Nature 342：878-883。本发明的支架包括此种区域。

CDRs构成用于抗原结合的主要表面接触点。参见，例如，Chothia 和Lesk，1987，J.Mol.Biol.196：901-917。此外，轻链的CDR3和特别 是重链的CDR3可以构成在轻和重链可变区内的抗原结合中最重要的决 定簇。参见，例如，Chothia和Lesk，1987，同上；Desiderio等人，2001， J.Mol.Biol.310：603-615；Xu和Davis，2000，Immunity 13：37-45； Desmyter等人，2001，J.Biol.Chem.276：26285-26290；和Muyldermans， 2001，J.Biotechnol.74：277-302。在某些抗体中，重链CDR3看起来构 成抗原和抗体之间的主要接触区域。Desmyter等人，2001，同上。其中 单独改变CDR3的体外选择方案可以用于改变抗体的结合性质。 Muyldermans，2001，同上；Desiderio等人，2001，同上。

天然存在的抗体一般包括信号序列，其指导抗体进入细胞途径用于 抗体分泌且在成熟抗体中不存在。如下文描述的，编码本发明的抗体的 多核苷酸可以编码天然存在的信号序列或异源信号序列。

在一个实施方案中，如本文概述的，抗原结合蛋白质是包含一(1) 至六(6)个所述CDRs的单克隆抗体(参见表1)。本发明的抗体可以 是任何类型，包括IgM、IgG(包括IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)、IgD、 IgA或IgE抗体。在具体实施方案中，抗原结合蛋白质是IgG型抗体。 在一个更加具体的实施方案中，抗原结合蛋白质是IgG2型抗体。

在某些实施方案中，例如，当抗原结合蛋白质是具有完整重和轻链 的抗体时，CDRs全都来自相同物种，例如人。可替代地，例如，在其 中抗原结合蛋白质包含来自上文概述的序列的少于6个CDRs的实施方 案中，另外的CDRs可以来自其他物种(例如，鼠CDRs)，或可以是 与序列中描述的CDRs不同的人CDRs。例如，可以使用来自本文鉴定 的合适序列的人H-CDR3和L-CDR3区域，其中H-CDR1、H-CDR2、 L-CDR1和L-CDR2任选选自可替代物种，或不同的人抗体序列，或其 组合。例如，本发明的CDRs可以替换商业上相关的嵌合或人源化抗体 的CDR区域。

具体实施方案利用作为人组分的抗原结合蛋白质的支架组分。

然而，在某些实施方案中，支架组分可以是来自不同物种的混合物。 因此，如果抗原结合蛋白质是抗体，那么此种抗体可以是嵌合抗体和/ 或人源化抗体。一般而言，“嵌合抗体”和“人源化抗体”都是指组合 了来自超过一个物种的区域的抗体。例如，“嵌合抗体”一般包含来自 小鼠(或在某些情况下，大鼠)的可变区和来自人的恒定区。

“人源化抗体”一般指已具有交换了人抗体中发现的序列的可变结 构域构架区的非人抗体。一般地，在人源化抗体中，除CDRs外的整个 抗体由来源于人的多核苷酸编码，或除了在其CDRs内，等同于此种抗 体。将由来源于非人生物的核酸编码的某些或全部CDRs移植到人抗体 可变区的β-折叠构架内，以制备抗体，其特异性由移入的CDRs限定。 此种抗体的制备在例如WO 92/11018，Jones，1986，Nature 321：522-525， Verhoeyen等人，1988，Science 239：1534-1536中得到描述。人源化抗 体还可以使用具有遗传工程化的免疫系统的小鼠来产生。Roque等人， 2004，Biotechnol.Prog.20：639-654。在本发明中，鉴定的CDRs是人 的，并且因此在这个背景中的人源化和嵌合抗体均包括某些非人CDRs； 例如，可以产生包含CDRH3和CDRL3区域的人源化抗体，其具有不同 物种来源的一个或多个其他CDR区域。

在一个实施方案中，IL-17RA抗原结合蛋白质是多特异性抗体，并 且特别地双特异性抗体，有时也称为“双抗体”。它们是与两种(或更 多)不同抗原结合的抗体。双抗体可以以本领域已知的各种方法(Holliger 和Winter，1993，Current Opinion Biotechnol.4：446-449)进行制备， 例如以化学方法制备或由杂交的杂交瘤制备。

在一个实施方案中，IL-17RA抗原结合蛋白质是微抗体(minibody)。 微抗体是包含与CH3结构域连接的scFv的最小化的抗体样蛋白质。Hu 等人，1996，Cancer Res.56：3055-3061。

在一个实施方案中，IL-17RA抗原结合蛋白质是结构域抗体；参见， 例如美国专利号6,248,516。结构域抗体(dAbs)是抗体的功能结合结构 域，对应人抗体的重(VH)或轻(VL)链的可变区。dABs具有约13kDa 的分子量，或小于完整抗体的十分之一大小。dABs在各种宿主中良好 表达，所述宿主包括细菌、酵母和哺乳动物细胞系统。此外，dABs是 高度稳定的，且即使在经受严苛条件例如冷冻干燥或热变性后也保留活 性。参见例如，美国专利6,291,158；6,582,915；6,593,081；6,172,197； 美国序列号2004/0110941；欧洲专利0368684；美国专利6,696,245、 WO04/058821、WO04/003019和WO03/002609。

在一个实施方案中，IL-17RA抗原结合蛋白质是抗体片段，其为保 留与IL-17RA的结合特异性的本文概述的任何抗体的片段。在各种实施 方案中，抗原结合蛋白质包含但不限于，F(ab)、F(ab′)、F(ab′)2、 Fv或单链Fv片段。最低限度地，如本文意指的，抗体包含可以与IL-17RA 特异性结合的多肽，其包含全部或部分轻或重链可变区，例如一个或多 个CDRs。

IL-17RA-结合抗体片段的进一步例子包括但不限于，(i)由VL、 VH、CL和CH1结构域组成的Fab片段，(ii)由VH和CH1结构域组 成的Fd片段，(iii)由单链抗体的VL和VH结构域组成的Fv片段； (iv)由单个可变结构域组成的dAb片段(Ward等人，1989，Nature 341： 544-546)，(v)分离的CDR区域，(vi)F(ab′)2片段，即包含两个 连接的Fab片段的二价片段，(vii)单链Fv分子(scFv)，其中VH结 构域和VL结构域通过允许两个结构域缔合以形成抗原结合位点的肽接 头进行连接(Bird等人，1988，Science 242：423-426，Huston等人，1988， Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85：5879-5883)，(viii)双特异性单链Fv 二聚体(PCT/US92/09965)和(ix)“双抗体”或“三抗体”，即通过 基因融合构建的多价或多特异性片段(Tomlinson等人，2000，Methods Enzymol.326：461-479；WO94/13804；Holliger等人，1993，Proc.Natl. Acad.Sci.U.S.A.90：6444-6448)。抗体片段可以进行修饰。例如，分 子可以通过掺入连接VH和VL结构域的二硫桥得到稳定(Reiter等人， 1996，Nature Biotech.14：1239-1245)。本发明的方面包括其中这些片 段的非CDR组分是人序列的实施方案。

在一个实施方案中，IL-17RA抗原结合蛋白质是全人抗体。在这个 实施方案中，如上文概述的，特定结构包括包含CDR区域的所述完整 重和轻链。另外的实施方案利用本发明的一个或多个CDRs，连同来自 其他人抗体的其他CDRs、构架区、J和D区、恒定区等。例如，本发 明的CDRs可以替换任何数目的人抗体，特别是商业上相关的抗体的 CDRs。

单链抗体可以通过经由氨基酸桥(短肽接头)使重和轻链可变结构 域(Fv区)片段连接而形成，得到单条多肽链。此种单链Fvs(scFvs) 已通过使编码肽接头的DNA融合在编码两个可变结构域多肽(VL和VH) 的DNAs之间进行制备。所得到的多肽可以在其自身上往回折叠以形成 抗原结合单体，或它们可以形成多聚体(例如，二聚体、三聚体或四聚 体)，这取决于两个可变结构域之间的柔性接头的长度(Kortt等人，1997， Prot.Eng.10：423；Kortt等人，2001，Biomol.Eng.18：95-108)。通 过组合不同的包含VL和VH的多肽，可以形成与不同表位结合的多聚 scFvs(Kriangkum等人，2001，Biomol.Eng.18：31-40)。开发用于产 生单链抗体的技术包括下述参考文献中描述的那些：美国专利号 4,946,778；Bird，1988，Science 242：423；Huston等人，1988，Proc.Natl. Acad.Sci.USA 85：5879；Ward等人，1989，Nature 334：544，de Graaf 等人，2002，Methods Mol Biol.178：379-87。本发明包含来源于本文提 供的抗体的单链抗体(包括但不限于包含下述可变结构域组合的scFvs： AML1/AMH1(SEQ ID NO：27/SEQ ID NO：1)、AML2/AMH2(SEQ ID NO：28/SEQ ID NO：2)、AML3/AMH3(SEQ ID NO：29/SEQ ID NO： 3)、AML4/AMH4(SEQ ID NO：30/SEQ ID NO：4)、AML5/AMH5(SEQ ID NO：31/SEQ ID NO：5)、AML6/AMH6(SEQ ID NO：32/SEQ ID NO： 6)、AML7/AMH7(SEQ ID NO：33/SEQ ID NO：7)、AML8/AMH8(SEQ ID NO：34/SEQ ID NO：8)、AML9/AMH9(SEQ ID NO：35/SEQ ID NO： 9)、AML10/AMH10(SEQ ID NO：36/SEQ ID NO：10)、AML11/AMH11 (SEQ ID NO：37/SEQ ID NO：11)、AML12/AMH12(SEQ ID NO：38/SEQ ID NO：12)、AML13/AMH13(SEQ ID NO：39/SEQ ID NO：13)、 AML14/AMH14(SEQ ID NO：40/SEQ ID NO：14)、AML15/AMH15(SEQ ID NO：41/SEQ ID NO：15)、AML16/AMH16(SEQ ID NO：42/SEQ ID NO：16)、AML17/AMH17(SEQ ID NO：43/SEQ ID NO：17)、 AML18/AMH18(SEQ ID NO：44/SEQ ID NO：18)、AML19/AMH19(SEQ ID NO：45/SEQ ID NO：19)、AML20/AMH20(SEQ ID NO：46/SEQ ID NO：20)、AML21/AMH21(SEQ ID NO：47/SEQ ID NO：21)、 AML22/AMH22(SEQ ID NO：48/SEQ ID NO：22)、AML23/AMH23(SEQ ID NO：49或SEQ ID NO：50/SEQ ID NO：23)、AML24/AMH24(SEQ ID NO：51/SEQ ID NO：24)、AML25/AMH25(SEQ ID NO：52/SEQ ID NO：25)、AML26/AMH26(SEQ ID NO：53/SEQ ID NO：26)，及其 组合。

在一个实施方案中，IL-17RA抗原结合蛋白质是抗体融合蛋白(在 本文中有时称为“抗体缀合物”)。缀合物配偶体可以是蛋白质性质的 或非蛋白质性质的；后者一般使用抗原结合蛋白质(参见关于抗原结合 蛋白质的共价修饰的讨论)上和缀合物配偶体上的官能团来产生。例如， 接头是本领域已知的；例如，同或异双功能接头是众所周知的(参见， 引入本文作为参考的1994Pierce Chemical Company目录，关于交联剂 的技术部分，第155-200页)。

在一个实施方案中，IL-17RA抗原结合蛋白质是抗体类似物，有时 称为“合成抗体”。例如，各种近期工作利用具有移植的CDRs的可替 代的蛋白质支架或人工支架。此种支架包括但不限于，引入突变以稳定 结合蛋白质的三维结构以及由例如生物相容性聚合物组成的完全合成 的支架。参见，例如，Korndorfer等人，2003，Proteins：Structure，Function， and Bioinformatics，第53卷，Issue 1：121-129.Roque等人，2004， Biotechnol.Prog.20：639-654。此外，可以使用肽抗体模拟物(“PAMs”)， 以及基于利用纤连蛋白组分作为支架的抗体模拟物的工作。

如本领域已知的，可以使用许多不同程序以鉴定蛋白质或核酸与已 知序列的序列同一性或相似性程度。

如本文所使用的，“蛋白质”意指至少两个共价连接的氨基酸，其 包括蛋白质、多肽、寡肽和肽。在某些实施方案中，两个或更多共价连 接的氨基酸通过肽键进行连接。如下文概述的，例如当蛋白质使用表达 系统和宿主细胞进行重组制备时，蛋白质可以由天然存在的氨基酸和肽 键构成。可替代地，蛋白质可以包括合成氨基酸(例如，高苯丙氨酸、 瓜氨酸、鸟氨酸和正亮氨酸)，或肽模拟物结构，即“肽或蛋白质类似 物”，例如拟肽(参见引入本文作为参考的Simon等人，1992，Proc.Natl. Acad.Sci.U.S.A.89：9367)，其可以抗蛋白酶或其他生理学和/或贮存 条件。当抗原结合蛋白质通过本领域众所周知的常规方法在体外进行合 成时，可以特别掺入此种合成氨基酸。此外，可以使用肽模拟物、合成 和天然存在的残基/结构的任何组合。“氨基酸”还包括亚氨基酸残基例 如脯氨酸和羟脯氨酸。氨基酸“R基团”或“侧链”可以处于(L)-或 (S)-构型。在一个具体实施方案中，氨基酸处于(L)-或(S)-构型。

在某些方面，本发明提供了结合IL-17RA(在某些实施方案中，重 组人IL-17RA或其部分)的重组抗原结合蛋白质。在本文的上下文中， “重组蛋白质”是使用重组技术，使用本领域已知的任何技术和方法， 即通过如本文描述的重组核酸表达而制备的蛋白质。用于生产重组蛋白 质的方法和技术是本领域众所周知的。本发明的实施方案包括结合野生 型IL-17RA及其变体的重组抗原结合蛋白质。

如本文描述的，“基本上由......组成”意指氨基酸序列相对于所述 SEQ ID NO：序列可以改变约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14或15％，且仍保留生物活性。

在某些实施方案中，本发明的抗原结合蛋白质是分离的蛋白质或基 本上纯的蛋白质。“分离的”蛋白质不伴随在其天然状态中通常与之缔 合的至少某些材料，所述材料例如占给定样品中总蛋白质重量的至少约 5％、或至少约50％。应当理解，依赖环境，分离的蛋白质可以占总蛋 白质含量的5-99.9重量％。例如，可以通过使用诱导型启动子或高表达 启动子以明显更高的浓度制备蛋白质，从而使得以增加浓度的水平制备 蛋白质。定义包括在本领域已知的广泛多样的生物和/或宿主细胞中生产 抗原结合蛋白质。

对于氨基酸序列，序列同一性和/或相似性通过使用本领域已知的标 准技术进行测定，所述技术包括但不限于，Smith和Waterman，1981， Adv.Appl.Math.2：482的局部序列同一性算法，Needleman和Wunsch， 1970，J.Mol.Biol.48：443的序列同一性比对算法，Pearson和Lipman， 1988，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.85：2444的相似性方法检索，这些算 法的计算机化实现(Wisconsin Genetics软件包，Genetics Computer Group，575Science Drive，Madison，Wis.中的GAP、BESTFIT、FASTA 和TFASTA)，由Devereux等人，1984，Nucl.Acid Res.12：387-395 描述的最佳拟合序列程序，优选使用缺省设置或通过目测检查。优选地， 同一性百分比通过FastDB基于下述参数进行计算：错配罚分1；缺口罚 分1；缺口大小罚分0.33；和连接罚分30，″Current Methods in Sequence Comparison and Analysis，″Macromolecule Sequencing and Synthesis， Selected Methods and Applications，第127-149页(1988)，Alan R.Liss， Inc。

有用的算法的一个例子是PILEUP。PILEUP使用渐进性逐对比对产 生来自一组相关序列的多重序列比对。它还可以描绘显示用于产生比对 的聚类关系的树。PILEUP使用Feng&Doolittle，1987，J.Mol.Evol.35： 351-360的渐进比对法的简化；所述方法类似于由Higgins和Sharp，1989， CABIOS 5：151-153描述的那种。有用的PILEUP参数包括缺省缺口权 3.00、缺省缺口长度0.10和加权末端缺口。

有用的算法的另一个例子是在下述文献中描述的BLAST算法： Altschul等人，1990，J.Mol.Biol.215：403-410；Altschul等人，1997， Nucleic Acids Res.25：3389-3402；和Karin等人，1993，Proc.Natl.Acad. Sci.U.S.A.90：5873-5787。特别有用的BLAST程序是得自Altschul等 人，1996，Methods in Enzymology 266：460-480的WU-BLAST-2程序。 WU-BLAST-2使用几个检索参数，其中大多数设为缺省值。可调整的参 数用下述值设定：重叠跨度＝1，重叠分数＝0.125，字阈值(T)＝II。HSP S和HSP S2参数是动态值，且由程序其自身来确定，依赖特定序列的组 成和目的序列针对其检索的特定数据库的组成；然而，值可以进行调整 以增加灵敏度。

另外有用的算法是如由Altschul等人，1993，Nucl.Acids Res.25： 3389-3402报道的有缺口的BLAST。有缺口的BLAST使用BLOSUM-62 取代得分；阈值T参数设为9；双命中法以引发无缺口的延伸，对于缺 口长度k收取10+k的代价；Xu设为16，以及Xg设为40用于数据库检 索阶段和设为67用于算法的输出阶段。有缺口的比对通过对应约22比 特的得分来引发。

一般地，单个变体CDRs之间的氨基酸同源性、相似性或同一性是 本文描述的序列的至少80％，并且更一般地，具有优选增加的、至少 85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99 ％和几乎100％的同源性或同一性。以相似方式，就本文鉴定的结合蛋 白的核酸序列而言，“核酸序列同一性百分比(％)”定义为在候选序 列中与抗原结合蛋白质的编码序列中的核苷酸残基相同的核苷酸残基 的百分比。特定方法利用设为缺省参数的WU-BLAST-2的BLASTN模 块，分别具有设为1和0.125的重叠跨度和重叠分数。

一般地，编码单个变体CDRs的核苷酸序列和本文描述的核苷酸序 列之间的核酸序列同源性、相似性或同一性是至少80％，并且更一般地， 具有优选增加的、至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、 87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97 ％、98％或99％和几乎100％的同源性或同一性。

因此，“变体CDR”是与本发明的亲本CDR具有指定同源性、相 似性或同一性且共享生物学功能，包括但不限于亲本CDR的至少80％、 81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91 ％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的特异性和/ 或活性的CDR。

尽管用于引入氨基酸序列变异的位点或区域是预定的，但突变本身 无需是预定的。例如，为了优化突变在给定位点处的性能，可以在靶密 码子或区域处进行随机诱变，且筛选表达的抗原结合蛋白质CDR变体 的所需活性的最佳组合。用于在具有已知序列的DNA中的预定位点处 进行取代突变的技术是众所周知的，例如M13引物诱变和PCR诱变。 突变体的筛选使用抗原结合蛋白质活性例如IL-17RA结合的测定来完成。

氨基酸取代一般是单个残基；插入通常将是约一(1)至约二十(20) 个氨基酸残基的级别，尽管明显更大的插入可以是耐受的。缺失为约一 (1)至约二十(20)个氨基酸残基，尽管在某些情况下缺失可以大得多。

取代、缺失、插入或其任何组合可以用于取得最终衍生物或变体。 一般地，这些改变对少数氨基酸进行，以使分子的改变降到最低，特别 是抗原结合蛋白质的免疫原性和特异性。然而，更大的改变在某些情况 下可以是耐受的。保守取代一般依照描述为表2的下述图表来进行。

表2

原始残基 示例性取代

Ala      Ser

Arg      Lys

Asn      Gln，His

Asp      Glu

Cys      Ser

Gln      Asn

Glu      Asp

Gly      Pro

His      Asn，Gln

Ile      Leu，Val

Leu      Ile，Val

Lys      Arg，Gln，Glu

Met      Leu，Ile

Phe      Met，Leu，Tyr

Ser      Thr

Thr      Ser

Trp      Tyr

Tyr      Trp，Phe

Val      Ile，Leu

功能或免疫学同一性的显著改变可以通过选择比表2中所示的那些 更不保守的取代来进行。例如，可以进行更显著影响下述内容的取代： 改变的区域中的多肽主链的结构，例如α-螺旋或β-折叠结构；分子在 靶位点处的电荷或疏水性；或侧链的体积。一般预期对多肽的性质产生 最大改变的取代是下述那些：其中(a)亲水残基例如丝氨酰基或苏氨 酰基取代(或被取代为)疏水残基，例如亮氨酰基、异亮氨酰基、苯丙 氨酰基、缬氨酰基或丙氨酰基；(b)半胱氨酸或脯氨酸取代(或被取 代为)任何其他残基；(c)具有正电性侧链的残基例如赖氨酰基、精 氨酰基或组氨酰基取代(或被取代为)负电性侧链，例如谷氨酰基或天 冬氨酰基；或(d)具有大侧链的残基例如苯丙氨酸取代(或被取代为) 无侧链的残基例如甘氨酸。

变体一般显示与天然存在的类似物相同的数量生物活性，且将引发 与天然存在的类似物相同的免疫应答，尽管需要时也选择变体，以修饰 抗原结合蛋白质的特征。可替代地，可以设计变体，使得抗原结合蛋白 质的生物活性被改变。例如，糖基化位点可以如本文讨论的进行改变或 去除。IL-17RA抗原结合蛋白质，包括抗体的此种修饰是衍生物的例子。 多肽的“衍生物”是已进行化学修饰的多肽(例如抗体)，例如经由与 另一个化学部分缀合，例如聚乙二醇、白蛋白(例如，人血清白蛋白)、 磷酸化和糖基化。

在本发明范围内的IL-17RA抗体的其他衍生物包括IL-17RA抗体或 其片段与其他蛋白质或多肽的共价或聚集缀合物，例如通过表达包含与 IL-17RA抗体多肽的N末端或C末端融合的异源多肽的重组融合蛋白。 例如，缀合的肽可以是异源信号(或前导)多肽，例如，酵母α-因子前 导区、或肽例如附加表位。包含IL-17RA抗体的融合蛋白可以包含加入 以促进IL-17RA抗体的纯化或鉴定的肽(例如，聚组氨酸)。IL-17RA 抗体多肽还可以与FLAG肽DYKDDDDK(SEQ ID NO：447)连接，如 Hopp等人，Bio/Technology 6：1204，1988和美国专利5,011,912中所 描述。FLAG肽是高度抗原的且提供由特定单克隆抗体(mAb)可逆结 合的表位，使得表达的重组蛋白质能够快速测定和容易纯化。用于制备 其中FLAG肽与给定多肽融合的融合蛋白的试剂是商购可得的(Sigma， St.Louis，MO)。

包含一种或多种IL-17RA抗体多肽的寡聚体可以用作IL-17RA拮抗 剂。寡聚体可以为共价连接的或非共价连接的二聚体、三聚体或更高级 寡聚体的形式。包含两个或更多IL-17RA抗体多肽的寡聚体考虑与作为 同二聚体的一个例子一起使用。其他寡聚体包括异二聚体、同三聚体、 异三聚体、同四聚体、异四聚体等。

一个实施方案涉及包含与IL-17RA抗体多肽融合的、经由肽部分之 间的共价或非共价相互作用连接的多个IL-17RA抗体多肽的寡聚体。此 种肽可以是肽接头(间隔物)，或具有促进寡聚化的性质的肽。如下文 更详细地描述的，亮氨酸拉链和来源于抗体的某些多肽属于可以促进与 之连接的IL-17RA抗体多肽的寡聚化的肽。

在特定实施方案中，寡聚体包含2-4个IL-17RA抗体多肽。寡聚体 的IL-17RA抗体部分可以是上文描述的任何形式，例如变体或片段。优 选地，寡聚体包含具有IL-17RA结合活性的IL-17RA抗体多肽。

在一个实施方案中，使用衍生自免疫球蛋白的多肽制备寡聚体。包 含与来源于抗体的多肽(包括Fc结构域)的各个部分融合的某些异源 多肽的融合蛋白的制备已例如由Ashkenazi等人，1991，PNAS USA 88： 10535；Byrn等人，1990，Nature 344：677；和Hollenbaugh等人，1992 ″Construction of Immunoglobulin Fusion Proteins″在Current Protocols in Immunology，Suppl.4，第10.19.1-10.19.11页中描述。

本发明的一个实施方案涉及包含通过使IL-17RA抗体的IL-17RA结 合片段与抗体的Fc区融合制备的两个融合蛋白的二聚体。二聚体可以 通过下述方法进行制备：例如将编码融合蛋白的基因融合物插入合适的 表达载体内，在用重组表达载体转化的宿主细胞中表达基因融合物，且 允许表达的融合蛋白更类似抗体分子那样组装，在其上在Fc部分之间 形成链间二硫键以产生二聚体。

如本文所使用的，术语“Fc多肽”包括来源于抗体的Fc区的天然 和突变蛋白质形式的多肽。还包括包含促进二聚化的铰链区的截短形式 的此种多肽。包含Fc部分的融合蛋白(和由其形成的寡聚体)提供了 通过在蛋白A或蛋白G柱上的亲和层析容易纯化的优点。

在PCT申请WO 93/10151(在此引入作为参考)中描述的一种合适 的Fc多肽是从人IgG抗体的Fc区的N末端铰链区延伸到天然C末端的 单链多肽。另一种有用的Fc多肽是在美国专利5,457,035和Baum等人， 1994，EMBO J.13：3992-4001中描述的Fc突变蛋白质。除了氨基酸19 已从Leu改变成Ala，氨基酸20已从Leu改变成Glu，和氨基酸22已从 Gly改变成Ala，这种突变蛋白质的氨基酸序列等同于WO 93/10151中 呈现的天然Fc序列的氨基酸序列。突变蛋白质显示对于Fc受体减少的 亲和力。

在其他实施方案中，IL-17RA抗体的重和/或轻链的可变部分可以替 代抗体重和/或轻链的可变部分。

可替代地，寡聚体是包含多个IL-17RA抗体多肽的融合蛋白，其中 含或不含肽接头(间隔肽)。合适的肽接头包括美国专利4,751,180和 4,935,233中描述的那些。

用于制备寡聚IL-17RA抗体衍生物的另一种方法涉及亮氨酸拉链的 使用。亮氨酸拉链结构域是促成它们所存在的蛋白质的寡聚化的肽。亮 氨酸拉链最初在几种DNA结合蛋白质中得到鉴定(Landschulz等人， 1988，Science 240：1759)，且自那时以后已在各种不同蛋白质中发现。 在已知的亮氨酸拉链中包括天然存在的肽及其二聚或三聚的衍生物。适 合于产生可溶性寡聚蛋白质的亮氨酸拉链结构域的例子描述于在此引 入作为参考的PCT申请WO 94/10308中，并且来源于肺表面活性蛋白D (SPD)的亮氨酸拉链描述于在此引入作为参考的Hoppe等人，1994， FEBS Letters 344：191中。允许与之融合的异源蛋白质稳定三聚化的经 修饰的亮氨酸拉链的使用描述于Fanslow等人，1994，Semin.Immunol.6： 267-78中。在一种方法中，包含与亮氨酸拉链肽融合的IL-17RA抗体片 段或衍生物的重组融合蛋白在合适的宿主细胞中进行表达，并且形成的 可溶性寡聚IL-17RA抗体片段或衍生物从培养上清液中进行回收。

共价修饰也考虑IL-17RA抗原结合蛋白质的衍生物，且包括在本发 明的范围内，并且一般、但不一定在翻译后完成。例如，几种类型的抗 原结合蛋白质共价修饰通过使抗原结合蛋白质的特定氨基酸残基与有 机衍生试剂反应而引入分子内，所述有机衍生试剂能够与选择的侧链或 N或C末端残基反应。

半胱氨酰残基最通常与α-卤代乙酸盐(和相应的胺)反应，例如氯 乙酸或氯乙酰胺，以产生羧甲基或羧基氨基甲基衍生物。半胱氨酰残基 也通过与溴三氟丙酮、α-溴-β-(5-咪唑基)丙酸、磷酸氯乙酰酯、N- 烷基马来酰亚胺、3-硝基-2-吡啶基二硫化物、甲基2-吡啶基二硫化物、 对氯汞苯甲酸、2-氯汞基-4-硝基酚、或氯-7-硝基苯并-2-氧杂-1，3-二唑。

组氨酰残基通过在pH 5.5-7.0下与焦碳酸二乙酯反应来衍生，因为 这种试剂对于组氨酰侧链相对特异。对溴苯甲酰甲基溴也是有用的；反 应优选在pH 6.0下在0.1M二甲基胂酸钠中进行。

赖氨酰和氨基末端残基与琥珀酸或其他羧酸酐反应。用这些试剂的 衍生具有逆转赖氨酰残基的电荷的效应。用于衍生包含α-氨基的残基的 其他合适试剂包括亚氨酸酯例如methyl picolinimidate；吡哆醛磷酸盐； 吡哆醛；氯硼化氢(chloroborohydride)；三硝基苯磺酸；邻甲基异脲； 2，4-戊二酮；和转氨酶催化的与乙醛酸的反应。

精氨酰残基通过与一种或数种常规试剂反应进行修饰，在所述常规 试剂中包括苯甲酰甲醛、2，3-丁二酮、1，2-环己二酮和茚三酮。因为胍官 能团的高pKa，精氨酸残基的衍生要求反应在碱性条件下进行。此外， 这些试剂可以与赖氨酸的基团以及精氨酸ε-氨基反应。

酪氨酰残基的特定修饰可以通过与芳香族重氮化合物或四硝基甲 烷反应来进行，用于将光谱标记引入酪氨酰残基内的特别目的。最通常 地，N-乙酰咪唑和四硝基甲烷分别用于形成邻乙酰基酪氨酰种类和3- 硝基衍生物。酪氨酰残基使用125I或131I进行碘化，以制备用于在放射 性免疫测定中使用的标记蛋白质，上文描述的氯胺T法是合适的。

羧基侧基(天冬氨酰或谷氨酰)通过与碳二亚胺(R′-N＝C＝N--R′) 反应进行选择性修饰，其中R和R′任选是不同的烷基，例如1-环己基-3- (2-吗啉基-4-乙基)碳二亚胺或1-乙基-3-(4-氮鎓-4，4-二甲基戊基)碳 二亚胺。此外，天冬氨酰和谷氨酰残基通过与铵离子反应转变成天冬酰 胺酰和谷氨酰胺酰残基。

用双功能剂的衍生可以用于使抗原结合蛋白质与不溶于水的支持 物基质或表面交联，用于各种方法。常用的交联剂包括，例如，1，1-二 (重氮基乙酰)-2-苯乙烷、戊二醛、N-羟基琥珀酰亚胺酯例如与4-叠氮 基水杨酸形成的酯、同双功能亚氨酸酯，包括二琥珀酰亚胺基酯例如3，3′- 二硫代双(琥珀酰亚胺基丙酸酯)和双功能马来酰亚胺例如二-N-马来酰 亚胺基-1，8-辛烷。衍生剂例如甲基-3-[(对叠氮基苯基)二硫 代]propioimidate产生能够在光的存在下形成交联的光活性中间产物。可 替代地，美国专利号3,969,287；3,691,016；4,195,128；4,247,642； 4,229,537；和4,330,440中描述的反应性不溶于水的基质例如溴化氰活 化的碳水化合物和反应性底物用于蛋白质固定化。

谷氨酰胺酰和天冬酰胺酰残基通常分别脱酰胺成相应的谷氨酰和 天冬氨酰残基。可替代地，这些残基在轻度酸性条件下脱酰胺。任一形 式的这些残基包括在本发明的范围内。

其他修饰包括脯氨酸和赖氨酸的羟基化，丝氨酰或苏氨酰残基的羟 基的磷酸化，赖氨酸、精氨酸和组氨酸侧链的α-氨基的甲基化(T.E. Creighton，Proteins：Structure and Molecular Properties，W.H.Freeman& Co.，San Francisco，1983，第79-86页)，N末端胺的乙酰化，和任何 C末端羧基的酰胺化。

包括在本发明范围内的抗原结合蛋白质的另一类共价修饰包含改 变蛋白质的糖基化模式。如本领域已知的，糖基化模式可以依赖蛋白质 的序列(例如特定糖基化氨基酸残基的存在或不存在，下文讨论)，或 生产蛋白质在的宿主细胞或生物。具体表达系统在下文讨论。

多肽的糖基化一般是N连接的或O连接的。N连接的指碳水化合物 部分与天冬酰胺残基侧链的连接。三肽序列天冬酰胺-X-丝氨酸和天冬酰 胺-X-苏氨酸(其中X是除脯氨酸外的任何氨基酸)是用于碳水化合物 部分与天冬酰胺侧链的酶促附着的识别序列。因此，这些三肽序列中的 任一序列在多肽中的存在产生潜在的糖基化位点。O-连接的糖基化指糖 N-乙酰半乳糖胺、半乳糖或木糖之一与羟氨基酸(最常见是丝氨酸或苏 氨酸)的连接，尽管也可以使用5-羟脯氨酸或5-羟赖氨酸。

向抗原结合蛋白质添加糖基化位点通过下述方法来常规完成：改变 氨基酸序列，使得它包含上文描述的三肽序列中的一种或多种(对于N 连接的糖基化位点)。改变还可以通过向起始序列中添加一个或多个丝 氨酸或苏氨酸残基或由一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基取代来进行(对 于O连接的糖基化位点)。为了简单起见，抗原结合蛋白质氨基酸序列 优选通过在DNA水平上的变化进行改变，特别是通过使编码靶多肽的 DNA在预先选择的碱基处突变，从而使得产生将翻译成所需氨基酸的密 码子。

增加抗原结合蛋白质上的碳水化合物部分数目的另一种方法是通 过糖苷与蛋白质的化学或酶促偶联。这些操作是有利的，因为它们不要 求在具有用于N和O连接的糖基化的糖基化能力的宿主细胞中生产蛋 白质。依赖使用的偶联方式，糖可以与下述部分连接：(a)精氨酸和 组氨酸，(b)游离羧基，(c)游离巯基例如半胱氨酸的那些，(d) 游离羟基例如丝氨酸、苏氨酸或羟脯氨酸的那些，(e)芳香族残基例 如苯丙氨酸、酪氨酸或色氨酸的那些，或(f)谷氨酰胺的酰胺基。这些 方法在1987年9月11日公开的WO 87/05330以及Aplin和Wriston， 1981，CRC Crit.Rev.Biochem.，第259-306页中描述。

起始抗原结合蛋白质上存在的碳水化合物部分的去除可以用化学 方法或酶促来完成。化学去糖基化要求蛋白质暴露于化合物三氟甲磺酸 或等价化合物。这种处理导致除连接的糖(N-乙酰葡糖胺或N-乙酰半乳 糖胺)外大多数或所有糖的切除，同时使多肽保持完整。化学去糖基化 由Hakimuddin等人，1987，Arch.Biochem.Biophys.259：52和Edge等 人，1981，Anal.Biochem.118：131描述。多肽上的碳水化合物部分的 酶促切割可以通过使用各种内切和外切糖苷酶来达到，如由Thotakura 等人，1987，Meth.Enzymol.138：350描述。在潜在的糖基化位点处的 糖基化可以通过使用化合物衣霉素来阻止，如由Duskin等人，1982，J. Biol.Chem.257：3105描述。衣霉素阻断蛋白质-N-糖苷键的形成。

抗原结合蛋白质的另一类共价修饰包含以美国专利号4,640,835； 4,496,689；4,301,144；4,670,417；4,791,192或4,179,337中阐述的方式 使抗原结合蛋白质与各种非蛋白质性质的聚合物连接，所述聚合物包括 但不限于各种多羟基化合物例如聚乙二醇、聚丙二醇或聚氧化烯。此外， 如本领域已知的，氨基酸取代可以在抗原结合蛋白质内的各个位置处来 进行，以促进聚合物例如PEG的添加。

在某些实施方案中，本发明的抗原结合蛋白质的共价修饰包含一个 或多个标记的添加。

术语“标记基团”意指任何可检测标记。合适的标记基团的例子包 括但不限于下述：放射性同位素或放射性核素(例如，3H、14C、15N、 35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I)，荧光基团(例如，FITC、罗丹明、 镧系磷光体)，酶基团(例如，辣根过氧化物酶、β-半乳糖苷酶、萤光 素酶、碱性磷酸酶)，化学发光基团，生物素基团，或由第二报道物识 别的预定的多肽表位(例如，亮氨酸拉链对序列、第二抗体的结合位点、 金属结合结构域、附加表位)。在某些实施方案中，标记基团经由各种 长度的间隔臂与抗原结合蛋白质偶联，以减少潜在的空间位阻。用于标 记蛋白质的各种方法是本领域已知的，并且可以用于执行本发明。

一般而言，标记包括在各个种类中，这依赖检测它们的测定：a) 同位素标记，其可以是放射性的或重同位素；b)磁性标记(例如磁性 颗粒)；c)氧化还原活性部分；d)光学染料；酶基团(例如辣根过氧 化物酶、β-半乳糖苷酶、萤光素酶、碱性磷酸酶)；e)生物素化的基 团；和f)由第二报道物识别的预定的多肽表位(例如，亮氨酸拉链对 序列、第二抗体的结合位点、金属结合结构域、附加表位等)。在某些 实施方案中，标记基团经由各种长度的间隔臂与抗原结合蛋白质偶联， 以减少潜在的空间位阻。用于标记蛋白质的各种方法是本领域已知的， 并且可以用于执行本发明。

特定标记包括光学染料，包括但不限于生色团、磷光体和荧光团， 其中后者在许多情况下是特异性的。荧光团可以是“小分子”fluores或 蛋白质性质的fluores。

“荧光标记”意指可以经由其固有的荧光性质进行检测的任何分 子。合适的荧光标记包括但不限于荧光素、罗丹明、四甲基罗丹明、曙 红、赤藓红、香豆素、甲基香豆素、芘、Malacite绿、芪、Lucifer Yellow、 Cascade BlueJ、Texas Red、IAEDANS、EDANS、BODIPY FL、LC Red 640、 Cy 5、Cy 5.5、LC Red 705、Oregon绿、Alexa-Fluor染料(Alexa Fluor 350、 Alexa Fluor 430、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 568、 Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660、Alexa Fluor 680)、 Cascade Blue、Cascade Yellow和R-藻红蛋白(PE)(Molecular Probes， Eugene，OR)、FITC、Rhodamine和Texas Red(Pierce，Rockford，IL)、 Cy5、Cy5.5、Cy7(Amersham Life Science，Pittsburgh，PA)。合适的 光学染料(包括荧光团)描述于特别在此引入作为参考的Richard P. Haugland的Molecular Probes Handbook中。

合适的蛋白质性质的荧光标记还包括但不限于，绿色荧光蛋白，包 括GFP的Renilla、Ptilosarcus或Aequorea种类(Chalfie等人，1994， Science 263：802-805)，EGFP(Clontech Laboratories，Inc.，Genbank 登记号U55762)，蓝色荧光蛋白(BFP，Quantum Biotechnologies，Inc. 1801de Maisonneuve Blvd.West，8th Floor，Montreal，Quebec，Canada H3H 1J9；Stauber，1998，Biotechniques 24：462-471；Heim等人，1996， Curr.Biol.6：178-182)，增强型黄色荧光蛋白(EYFP，Clontech Laboratories，Inc.)，萤光素酶(Ichiki等人，1993，J.Immunol.150： 5408-5417)，β半乳糖苷酶(Nolan等人，1988，Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A.85：2603-2607)和Renilla(WO92/15673，WO95/07463、 WO98/14605、WO98/26277、WO99/49019、美国专利号5292658、5418155、 5683888、5741668、5777079、5804387、5874304、5876995、5925558)。 所有上述参考文献特别引入本文作为参考。

编码IL-17RA抗原结合蛋白质的多核苷酸

包含在本发明内的是编码如本文定义的IL-17RA抗原结合蛋白质， 包括抗体的核酸。重链可变区AMH1-26的多核苷酸序列分别在SEQ ID NOs：54-79中找到，轻链可变区AML1-26的多核苷酸序列分别在SEQ ID NOs：80-106中找到，其中AML23具有2种形式，如SEQ ID NO：102 和103中所示。编码H-CDR1、H-CDR2、H-CDR3、L-CDR1、L-CDR2 和L-CDR3的多核苷酸序列的SEQ ID NOs在表1中提供。

本发明的方面包括编码本文描述的氨基酸序列的多核苷酸变体(例 如由于简并性)。

本发明的方面包括各种实施方案，包括但不限于，下述示例性实施 方案：实施方案51：分离的多核苷酸，其中所述多核苷酸编码包含选自 下述的氨基酸序列的多肽：

A.a.与AML1-26(分别为SEQ ID NOs：27-53)的轻链可变结构域 序列具有至少80％同一性的轻链可变结构域序列；

b.与AMH1-26(分别为SEQ ID NOs：1-26)的重链可变结构域序 列具有至少80％同一性的重链可变结构域序列；或

c.(a)的轻链可变结构域和(b)的重链可变结构域；和

B.在每个CDR中与下述序列相差不超过总共3个氨基酸添加、取 代和/或缺失的轻链CDR1、CDR2、CDR3和重链CDR1、CDR2、CDR3：

a.抗体AM-1的轻链CDR1(SEQ ID NO：185)、CDR2(SEQ ID NO：186)、CDR3(SEQ ID NO：187)和重链CDR1(SEQ ID NO： 107)、CDR2(SEQ ID NO：108)、CDR3(SEQ ID NO：109)；

b.抗体AM-2的轻链CDR1(SEQ ID NO：188)、CDR2(SEQ ID NO：189)、CDR3(SEQ ID NO：190)和重链CDR1(SEQ ID NO： 110)、CDR2(SEQ ID NO：111)、CDR3(SEQ ID NO：112)；

c.抗体AM-3的轻链CDR1(SEQ ID NO：191)、CDR2(SEQ ID NO：192)、CDR3(SEQ ID NO：193)和重链CDR1(SEQ ID NO： 113)、CDR2(SEQ ID NO：114)、CDR3(SEQ ID NO：115)；

d.抗体AM-4的轻链CDR1(SEQ ID NO：194)、CDR2(SEQ ID NO：195)、CDR3(SEQ ID NO：196)和重链CDR1(SEQ ID NO： 116)、CDR2(SEQ ID NO：117)、CDR3(SEQ ID NO：118)；

e.抗体AM-5的轻链CDR1(SEQ ID NO：197)、CDR2(SEQ ID NO：198)、CDR3(SEQ ID NO：199)和重链CDR1(SEQ ID NO： 119)、CDR2(SEQ ID NO：120)、CDR3(SEQ ID NO：121)；

f.抗体AM-6的轻链CDR1(SEQ ID NO：200)、CDR2(SEQ ID NO： 201)、CDR3(SEQ ID NO：202)和重链CDR1(SEQ ID NO：122)、 CDR2(SEQ ID NO：123)、CDR3(SEQ ID NO：124)；

g.抗体AM-7的轻链CDR1(SEQ ID NO：203)、CDR2(SEQ ID NO：204)、CDR3(SEQ ID NO：205)和重链CDR1(SEQ ID NO： 125)、CDR2(SEQ ID NO：126)、CDR3(SEQ ID NO：127)；

h.抗体AM-8的轻链CDR1(SEQ ID NO：206)、CDR2(SEQ ID NO：207)、CDR3(SEQ ID NO：208)和重链CDR1(SEQ ID NO： 128)、CDR2(SEQ ID NO：129)、CDR3(SEQ ID NO：130)；

i.抗体AM-9的轻链CDR1(SEQ ID NO：209)、CDR2(SEQ ID NO： 210)、CDR3(SEQ ID NO：211)和重链CDR1(SEQ ID NO：131)、 CDR2(SEQ ID NO：132)、CDR3(SEQ ID NO：133)；

j.抗体AM-10的轻链CDR1(SEQ ID NO：212)、CDR2(SEQ ID NO：213)、CDR3(SEQ ID NO：214)和重链CDR1(SEQ ID NO： 134)、CDR2(SEQ ID NO：135)、CDR3(SEQ ID NO：136)；

k.抗体AM-11的轻链CDR1(SEQ ID NO：215)、CDR2(SEQ ID NO：216)、CDR3(SEQ ID NO：217)和重链CDR1(SEQ ID NO： 137)、CDR2(SEQ ID NO：138)、CDR3(SEQ ID NO：139)；

l.抗体AM-12的轻链CDR1(SEQ ID NO：218)、CDR2(SEQ ID NO：219)、CDR3(SEQ ID NO：220)和重链CDR1(SEQ ID NO： 140)、CDR2(SEQ ID NO：141)、CDR3(SEQ ID NO：142)；

m.抗体AM-13的轻链CDR1(SEQ ID NO：221)、CDR2(SEQ ID NO：222)、CDR3(SEQ ID NO：223)和重链CDR1(SEQ ID NO： 143)、CDR2(SEQ ID NO：144)、CDR3(SEQ ID NO：145)；

n.抗体AM-14的轻链CDR1(SEQ ID NO：224)、CDR2(SEQ ID NO：225)、CDR3(SEQ ID NO：226)和重链CDR1(SEQ ID NO： 146)、CDR2(SEQ ID NO：147)、CDR3(SEQ ID NO：148)；

o.抗体AM-15的轻链CDR1(SEQ ID NO：227)、CDR2(SEQ ID NO：228)、CDR3(SEQ ID NO：229)和重链CDR1(SEQ ID NO： 149)、CDR2(SEQ ID NO：150)、CDR3(SEQ ID NO：151)；

p.抗体AM-16的轻链CDR1(SEQ ID NO：230)、CDR2(SEQ ID NO：231)、CDR3(SEQ ID NO：232)和重链CDR1(SEQ ID NO： 152)、CDR2(SEQ ID NO：153)、CDR3(SEQ ID NO：154)；

q.抗体AM-17的轻链CDR1(SEQ ID NO：233)、CDR2(SEQ ID NO：234)、CDR3(SEQ ID NO：235)和重链CDR1(SEQ ID NO： 155)、CDR2(SEQ ID NO：156)、CDR3(SEQ ID NO：157)；

r.抗体AM-18的轻链CDR1(SEQ ID NO：236)、CDR2(SEQ ID NO：237)、CDR3(SEQ ID NO：238)和重链CDR1(SEQ ID NO： 158)、CDR2(SEQ ID NO：159)、CDR3(SEQ ID NO：160)；

s.抗体AM-19的轻链CDR1(SEQ ID NO：239)、CDR2(SEQ ID NO：240)、CDR3(SEQ ID NO：241)和重链CDR1(SEQ ID NO： 161)、CDR2(SEQ ID NO：162)、CDR3(SEQ ID NO：163)；

t.抗体AM-20的轻链CDR1(SEQ ID NO：242)、CDR2(SEQ ID NO：243)、CDR3(SEQ ID NO：244)和重链CDR1(SEQ ID NO： 164)、CDR2(SEQ ID NO：165)、CDR3(SEQ ID NO：166)；

u.抗体AM-21的轻链CDR1(SEQ ID NO：245)、CDR2(SEQ ID NO：246)、CDR3(SEQ ID NO：247)和重链CDR1(SEQ ID NO： 167)、CDR2(SEQ ID NO：168)、CDR3(SEQ ID NO：169)；

v.抗体AM-22的轻链CDR1(SEQ ID NO：248)、CDR2(SEQ ID NO：249)、CDR3(SEQ ID NO：250)和重链CDR1(SEQ ID NO： 170)、CDR2(SEQ ID NO：171)、CDR3(SEQ ID NO：172)；

w.抗体AM-23的轻链CDR1(SEQ ID NO：251)、CDR2(SEQ ID NO：252)、CDR3(SEQ ID NO：253)和重链CDR1(SEQ ID NO： 173)、CDR2(SEQ ID NO：174)、CDR3(SEQ ID NO：175)；

x.抗体AM-23的轻链CDR1(SEQ ID NO：254)、CDR2(SEQ ID NO：255)、CDR3(SEQ ID NO：256)和重链CDR1(SEQ ID NO： 173)、CDR2(SEQ ID NO：174)、CDR3(SEQ ID NO：175)；

y.抗体AM-24的轻链CDR1(SEQ ID NO：257)、CDR2(SEQ ID NO：258)、CDR3(SEQ ID NO：259)和重链CDR1(SEQ ID NO： 176)、CDR2(SEQ ID NO：177)、CDR3(SEQ ID NO：178)；

z.抗体AM-25的轻链CDR1(SEQ ID NO：260)、CDR2(SEQ ID NO：261)、CDR3(SEQ ID NO：262)和重链CDR1(SEQ ID NO： 179)、CDR2(SEQ ID NO：180)、CDR3(SEQ ID NO：181)；或

z.2.抗体AM-26的轻链CDR1(SEQ ID NO：263)、CDR2(SEQ ID NO：264)、CDR3(SEQ ID NO：265)和重链CDR1(SEQ ID NO： 182)、CDR2(SEQ ID NO：183)、CDR3(SEQ ID NO：184)；

其中所述多肽特异性结合IL-17受体A。

实施方案52：实施方案51的多核苷酸，其中所述多核苷酸在严格 条件下与选自下述的多核苷酸的全长互补序列杂交：

a.AML1/AMH1(SEQ ID NO：80/SEQ ID NO：54)的轻链可变结构 域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

b.AML2/AMH2(SEQ ID NO：81/SEQ ID NO：55)的轻链可变结构 域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

c.AML3/AMH3(SEQ ID NO：82/SEQ ID NO：56)的轻链可变结构 域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

d.AML4/AMH4(SEQ ID NO：83/SEQ ID NO：57)的轻链可变结构 域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

e.AML5/AMH5(SEQ ID NO：84/SEQ ID NO：58)的轻链可变结构 域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

f.AML6/AMH6(SEQ ID NO：85/SEQ ID NO：59)的轻链可变结构 域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

g.AML7/AMH7(SEQ ID NO：86/SEQ ID NO：60)的轻链可变结构 域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

h.AML8/AMH8(SEQ ID NO：87/SEQ ID NO：61)的轻链可变结构 域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

i.AML9/AMH9(SEQ ID NO：88/SEQ ID NO：62)的轻链可变结构 域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

j.AML10/AMH10(SEQ ID NO：89/SEQ ID NO：63)的轻链可变结 构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

k.AML11/AMH11(SEQ ID NO：90/SEQ ID NO：64)的轻链可变结 构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

l.AML12/AMH12(SEQ ID NO：91/SEQ ID NO：65)的轻链可变结 构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

m.AML13/AMH13(SEQ ID NO：92/SEQ ID NO：66)的轻链可变 结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

n.AML14/AMH14(SEQ ID NO：93/SEQ ID NO：67)的轻链可变结 构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

o.AML15/AMH15(SEQ ID NO：94/SEQ ID NO：68)的轻链可变结 构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

p.AML16/AMH16(SEQ ID NO：95/SEQ ID NO：69)的轻链可变结 构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

q.AML17/AMH17(SEQ ID NO：96/SEQ ID NO：70)的轻链可变结 构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

r.AML18/AMH18(SEQ ID NO：97/SEQ ID NO：71)的轻链可变结 构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

s.AML19/AMH19(SEQ ID NO：98/SEQ ID NO：72)的轻链可变结 构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

t.AML20/AMH20(SEQ ID NO：99/SEQ ID NO：73)的轻链可变结 构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

u.AML21/AMH21(SEQ ID NO：100/SEQ ID NO：74)的轻链可变 结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

v.AML22/AMH22(SEQ ID NO：101/SEQ ID NO：75)的轻链可变 结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

w.AML23/AMH23(SEQ ID NO：102或SEQ ID NO：103/SEQ ID NO： 76)的轻链可变结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

x.AML24/AMH24(SEQ ID NO：104/SEQ ID NO：77)的轻链可变 结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

y.AML25/AMH25(SEQ ID NO：105/SEQ ID NO：78)的轻链可变 结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；和

z.AML26/AMH26(SEQ ID NO：106/SEQ ID NO：79)的轻链可变 结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸。

实施方案53：实施方案51的多核苷酸，其中所述多核苷酸在严格 条件下与选自下述的多核苷酸的全长互补序列杂交：

a.抗体AM-1的SEQ ID NO：345的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：346的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：347的CDR3编码多 核苷酸，以及SEQ ID NO：266的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO： 267的CDR2编码多核苷酸和SEQ ID NO：268的CDR3编码多核苷酸；

b.抗体AM-2的SEQ ID NO：348的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：349的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：350的CDR3编码多 核苷酸，以及SEQ ID NO：269的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO： 270的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：271的CDR3编码多核苷酸；

c.抗体AM-3的SEQ ID NO：351的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：352的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：353的CDR3编码多 核苷酸，以及SEQ ID NO：272的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO： 273的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：274的CDR3编码多核苷酸；

d.抗体AM-4的SEQ ID NO：354的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：355的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：356的CDR3编码多 核苷酸，以及SEQ ID NO：275的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO： 276的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：277的CDR3编码多核苷酸；

e.抗体AM-5的SEQ ID NO：357的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：358的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：359的CDR3编码多 核苷酸，以及SEQ ID NO：278的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO： 279的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：280的CDR3编码多核苷酸；

f.抗体AM-6的SEQ ID NO：360的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：361的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：362的CDR3编码多 核苷酸，以及SEQ ID NO：281的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO： 282的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：283的CDR3编码多核苷酸；

g.抗体AM-7的SEQ ID NO：363的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：364的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：365的CDR3编码多 核苷酸，以及SEQ ID NO：284的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO： 285的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：286的CDR3编码多核苷酸；

h.抗体AM-8的SEQ ID NO：366的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：367的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：368的CDR3编码多 核苷酸，以及SEQ ID NO：287的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO： 288的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：289的CDR3编码多核苷酸；

i.抗体AM-9的SEQ ID NO：369的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：370的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：371的CDR3编码多 核苷酸，以及SEQ ID NO：290的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO： 291的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：292的CDR3编码多核苷酸；

j.抗体AM-10的SEQ ID NO：372的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：373的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：374的CDR3编码多 核苷酸，以及SEQ ID NO：293的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO： 294的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：295的CDR3编码多核苷酸；

k.抗体AM-11的SEQ ID NO：375的轻链CDR1编码多核苷酸、 SEQ ID NO：376的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：377的CDR3编 码多核苷酸，以及SEQ ID NO：296的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：297的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：298的CDR3编码多核 苷酸；

l.抗体AM-12的SEQ ID NO：378的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：379的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：380的CDR3编码多 核苷酸，以及SEQ ID NO：299的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO： 300的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：301的CDR3编码多核苷酸；

m.抗体AM-13的SEQ ID NO：381的轻链CDR1编码多核苷酸、 SEQ ID NO：382的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：383的CDR3编 码多核苷酸，以及SEQ ID NO：302的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：303的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：304的CDR3编码多核 苷酸；

n.抗体AM-14的SEQ ID NO：384的轻链CDR1编码多核苷酸、 SEQ ID NO：385的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：386的CDR3编 码多核苷酸，以及SEQ ID NO：305的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：306的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：307的CDR3编码多核 苷酸；

o.抗体AM-15的SEQ ID NO：387的轻链CDR1编码多核苷酸、 SEQ ID NO：388的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：389的CDR3编 码多核苷酸，以及SEQ ID NO：308的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：309的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：310的CDR3编码多核 苷酸；

p.抗体AM-16的SEQ ID NO：390的轻链CDR1编码多核苷酸、 SEQ ID NO：391的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：392的CDR3编 码多核苷酸，以及SEQ ID NO：311的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：312的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：313的CDR3编码多核 苷酸；

q.抗体AM-17的SEQ ID NO：393的轻链CDR1编码多核苷酸、 SEQ ID NO：394的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：395的CDR3编 码多核苷酸，以及SEQ ID NO：314的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：315的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：316的CDR3编码多核 苷酸；

r.抗体AM-18的SEQ ID NO：396的轻链CDR1编码多核苷酸、 SEQ ID NO：397的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：398的CDR3编 码多核苷酸，以及SEQ ID NO：317的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：318的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：319的CDR3编码多核 苷酸；

s.抗体AM-19的SEQ ID NO：399的轻链CDR1编码多核苷酸、 SEQ ID NO：400的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：401的CDR3编 码多核苷酸，以及SEQ ID NO：320的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：321的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：322的CDR3编码多核 苷酸；

t.抗体AM-20的SEQ ID NO：402的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：403的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：404的CDR3编码多 核苷酸，以及SEQ ID NO：323的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO： 324的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：325的CDR3编码多核苷酸；

u.抗体AM-21的SEQ ID NO：405的轻链CDR1编码多核苷酸、 SEQ ID NO：406的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：407的CDR3编 码多核苷酸，以及SEQ ID NO：326的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：327的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：328的CDR3编码多核 苷酸；

v.抗体AM-22的SEQ ID NO：408的轻链CDR1编码多核苷酸、 SEQ ID NO：409的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：410的CDR3编 码多核苷酸，以及SEQ ID NO：329的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：330的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：331的CDR3编码多核 苷酸；

w.抗体AM-23的SEQ ID NO：411的轻链CDR1编码多核苷酸、 SEQ ID NO：412的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：413的CDR3编 码多核苷酸，以及SEQ ID NO：332的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：333的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：334的CDR3编码多核 苷酸；

x.抗体AM-23的SEQ ID NO：414的轻链CDR1编码多核苷酸、 SEQ ID NO：415的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：416的CDR3编 码多核苷酸，以及SEQ ID NO：332的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：333的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：334的CDR3编码多核 苷酸；

y.抗体AM-24的SEQ ID NO：417的轻链CDR1编码多核苷酸、 SEQ ID NO：418的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：419的CDR3编 码多核苷酸，以及SEQ ID NO：335的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：336的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：337的CDR3编码多核 苷酸；

z.抗体AM-25的SEQ ID NO：420的轻链CDR1编码多核苷酸、 SEQ ID NO：421的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：422的CDR3编 码多核苷酸，以及SEQ ID NO：338的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：339的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：340的CDR3编码多核 苷酸；或

z.2.抗体AM-26的SEQ ID NO：423的轻链CDR1编码多核苷酸、 SEQ ID NO：424的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：425的CDR3编 码多核苷酸，以及SEQ ID NO：341的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：342的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：343的CDR3编码多核 苷酸。

实施方案54：实施方案51的多核苷酸，其中所述多核苷酸编码包 含选自下述的氨基酸序列的多肽：

a.AML1/AMH1(SEQ ID NO：27/SEQ ID NO：1)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

b.AML2/AMH2(SEQ ID NO：28/SEQ ID NO：2)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

c.AML3/AMH3(SEQ ID NO：29/SEQ ID NO：3)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

d.AML4/AMH4(SEQ ID NO：30/SEQ ID NO：4)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

e.AML5/AMH5(SEQ ID NO：31/SEQ ID NO：5)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

f.AML6/AMH6(SEQ ID NO：32/SEQ ID NO：6)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

g.AML7/AMH7(SEQ ID NO：33/SEQ ID NO：7)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

h.AML8/AMH8(SEQ ID NO：34/SEQ ID NO：8)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

i.AML9/AMH9(SEQ ID NO：35/SEQ ID NO：9)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

j.AML10/AMH10(SEQ ID NO：36/SEQ ID NO：10)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

k.AML11/AMH11(SEQ ID NO：37/SEQ ID NO：11)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

l.AML12/AMH12(SEQ ID NO：38/SEQ ID NO：12)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

m.AML13/AMH13(SEQ ID NO：39/SEQ ID NO：13)的轻链可变 结构域和重链可变结构域；

n.AML14/AMH14(SEQ ID NO：40/SEQ ID NO：14)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

o.AML15/AMH15(SEQ ID NO：41/SEQ ID NO：15)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

p.AML16/AMH16(SEQ ID NO：42/SEQ ID NO：16)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

q.AML17/AMH17(SEQ ID NO：43/SEQ ID NO：17)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

r.AML18/AMH18(SEQ ID NO：44/SEQ ID NO：18)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

s.AML19/AMH19(SEQ ID NO：45/SEQ ID NO：19)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

t.AML20/AMH20(SEQ ID NO：46/SEQ ID NO：20)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

u.AML21/AMH21(SEQ ID NO：47/SEQ ID NO：21)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

v.AML22/AMH22(SEQ ID NO：48/SEQ ID NO：22)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

w.AML23/AMH23(SEQ ID NO：49或SEQ ID NO：50/SEQ ID NO： 23)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

x.AML24/AMH24(SEQ ID NO：51/SEQ ID NO：24)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

y.AML25/AMH25(SEQ ID NO：52/SEQ ID NO：25)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；和

z.AML26/AMH26(SEQ ID NO：53/SEQ ID NO：26)的轻链可变结 构域和重链可变结构域。

实施方案55。实施方案51的多核苷酸，其中所述多核苷酸编码包 含选自下述的氨基酸序列的多肽：

a.抗体AM-1的轻链CDR1(SEQ ID NO：185)、CDR2(SEQ ID NO：186)、CDR3(SEQ ID NO：187)和重链CDR1(SEQ ID NO： 107)、CDR2(SEQ ID NO：108)、CDR3(SEQ ID NO：109)；

b.抗体AM-2的轻链CDR1(SEQ ID NO：188)、CDR2(SEQ ID NO：189)、CDR3(SEQ ID NO：190)和重链CDR1(SEQ ID NO： 110)、CDR2(SEQ ID NO：111)、CDR3(SEQ ID NO：112)；

c.抗体AM-3的轻链CDR1(SEQ ID NO：191)、CDR2(SEQ ID NO：192)、CDR3(SEQ ID NO：193)和重链CDR1(SEQ ID NO： 113)、CDR2(SEQ ID NO：114)、CDR3(SEQ ID NO：115)；

d.抗体AM-4的轻链CDR1(SEQ ID NO：194)、CDR2(SEQ ID NO：195)、CDR3(SEQ ID NO：196)和重链CDR1(SEQ ID NO： 116)、CDR2(SEQ ID NO：117)、CDR3(SEQ ID NO：118)；

e.抗体AM-5的轻链CDR1(SEQ ID NO：197)、CDR2(SEQ ID NO：198)、CDR3(SEQ ID NO：199)和重链CDR1(SEQ ID NO： 119)、CDR2(SEQ ID NO：120)、CDR3(SEQ ID NO：121)；

f.抗体AM-6的轻链CDR1(SEQ ID NO：200)、CDR2(SEQ ID NO： 201)、CDR3(SEQ ID NO：202)和重链CDR1(SEQ ID NO：122)、 CDR2(SEQ ID NO：123)、CDR3(SEQ ID NO：124)；

g.抗体AM-7的轻链CDR1(SEQ ID NO：203)、CDR2(SEQ ID NO：204)、CDR3(SEQ ID NO：205)和重链CDR1(SEQ ID NO： 125)、CDR2(SEQ ID NO：126)、CDR3(SEQ ID NO：127)；

h.抗体AM-8的轻链CDR1(SEQ ID NO：206)、CDR2(SEQ ID NO：207)、CDR3(SEQ ID NO：208)和重链CDR1(SEQ ID NO： 128)、CDR2(SEQ ID NO：129)、CDR3(SEQ ID NO：130)；

i.抗体AM-9的轻链CDR1(SEQ ID NO：209)、CDR2(SEQ ID NO： 210)、CDR3(SEQ ID NO：211)和重链CDR1(SEQ ID NO：131)、 CDR2(SEQ ID NO：132)、CDR3(SEQ ID NO：133)；

j.抗体AM-10的轻链CDR1(SEQ ID NO：212)、CDR2(SEQ ID NO：213)、CDR3(SEQ ID NO：214)和重链CDR1(SEQ ID NO： 134)、CDR2(SEQ ID NO：135)、CDR3(SEQ ID NO：136)；

k.抗体AM-11的轻链CDR1(SEQ ID NO：215)、CDR2(SEQ ID NO：216)、CDR3(SEQ ID NO：217)和重链CDR1(SEQ ID NO： 137)、CDR2(SEQ ID NO：138)、CDR3(SEQ ID NO：139)；

l.抗体AM-12的轻链CDR1(SEQ ID NO：218)、CDR2(SEQ ID NO：219)、CDR3(SEQ ID NO：220)和重链CDR1(SEQ ID NO： 140)、CDR2(SEQ ID NO：141)、CDR3(SEQ ID NO：142)；

m.抗体AM-13的轻链CDR1(SEQ ID NO：221)、CDR2(SEQ ID NO：222)、CDR3(SEQ ID NO：223)和重链CDR1(SEQ ID NO： 143)、CDR2(SEQ ID NO：144)、CDR3(SEQ ID NO：145)；

n.抗体AM-14的轻链CDR1(SEQ ID NO：224)、CDR2(SEQ ID NO：225)、CDR3(SEQ ID NO：226)和重链CDR1(SEQ ID NO： 146)、CDR2(SEQ ID NO：147)、CDR3(SEQ ID NO：148)；

o.抗体AM-15的轻链CDR1(SEQ ID NO：227)、CDR2(SEQ ID NO：228)、CDR3(SEQ ID NO：229)和重链CDR1(SEQ ID NO： 149)、CDR2(SEQ ID NO：150)、CDR3(SEQ ID NO：151)；

p.抗体AM-16的轻链CDR1(SEQ ID NO：230)、CDR2(SEQ ID NO：231)、CDR3(SEQ ID NO：232)和重链CDR1(SEQ ID NO： 152)、CDR2(SEQ ID NO：153)、CDR3(SEQ ID NO：154)；

q.抗体AM-17的轻链CDR1(SEQ ID NO：233)、CDR2(SEQ ID NO：234)、CDR3(SEQ ID NO：235)和重链CDR1(SEQ ID NO： 155)、CDR2(SEQ ID NO：156)、CDR3(SEQ ID NO：157)；

r.抗体AM-18的轻链CDR1(SEQ ID NO：236)、CDR2(SEQ ID NO：237)、CDR3(SEQ ID NO：238)和重链CDR1(SEQ ID NO： 158)、CDR2(SEQ ID NO：159)、CDR3(SEQ ID NO：160)；

s.抗体AM-19的轻链CDR1(SEQ ID NO：239)、CDR2(SEQ ID NO：240)、CDR3(SEQ ID NO：241)和重链CDR1(SEQ ID NO： 161)、CDR2(SEQ ID NO：162)、CDR3(SEQ ID NO：163)；

t.抗体AM-20的轻链CDR1(SEQ ID NO：242)、CDR2(SEQ ID NO：243)、CDR3(SEQ ID NO：244)和重链CDR1(SEQ ID NO： 164)、CDR2(SEQ ID NO：165)、CDR3(SEQ ID NO：166)；

u.抗体AM-21的轻链CDR1(SEQ ID NO：245)、CDR2(SEQ ID NO：246)、CDR3(SEQ ID NO：247)和重链CDR1(SEQ ID NO： 167)、CDR2(SEQ ID NO：168)、CDR3(SEQ ID NO：169)；

v.抗体AM-22的轻链CDR1(SEQ ID NO：248)、CDR2(SEQ ID NO：249)、CDR3(SEQ ID NO：250)和重链CDR1(SEQ ID NO： 170)、CDR2(SEQ ID NO：171)、CDR3(SEQ ID NO：172)；

w.抗体AM-23的轻链CDR1(SEQ ID NO：251)、CDR2(SEQ ID NO：252)、CDR3(SEQ ID NO：253)和重链CDR1(SEQ ID NO： 173)、CDR2(SEQ ID NO：174)、CDR3(SEQ ID NO：175)；

x.抗体AM-23的轻链CDR1(SEQ ID NO：254)、CDR2(SEQ ID NO：255)、CDR3(SEQ ID NO：256)和重链CDR1(SEQ ID NO： 173)、CDR2(SEQ ID NO：174)、CDR3(SEQ ID NO：175)；

y.抗体AM-24的轻链CDR1(SEQ ID NO：257)、CDR2(SEQ ID NO：258)、CDR3(SEQ ID NO：259)和重链CDR1(SEQ ID NO： 176)、CDR2(SEQ ID NO：177)、CDR3(SEQ ID NO：178)；

z.抗体AM-25的轻链CDR1(SEQ ID NO：260)、CDR2(SEQ ID NO：261)、CDR3(SEQ ID NO：262)和重链CDR1(SEQ ID NO： 179)、CDR2(SEQ ID NO：180)、CDR3(SEQ ID NO：181)；或

z.2.抗体AM-26的轻链CDR1(SEQ ID NO：263)、CDR2(SEQ ID NO：264)、CDR3(SEQ ID NO：265)和重链CDR1(SEQ ID NO： 182)、CDR2(SEQ ID NO：183)、CDR3(SEQ ID NO：184)。

实施方案6：实施方案2的多核苷酸，其中所述多核苷酸选自下述：

a.AML1/AMH1(SEQ ID NO：80/SEQ ID NO：54)的轻链可变结构 域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

b.AML2/AMH2(SEQ ID NO：81/SEQ ID NO：55)的轻链可变结构 域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

c.AML3/AMH3(SEQ ID NO：82/SEQ ID NO：56)的轻链可变结构 域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

d.AML4/AMH4(SEQ ID NO：83/SEQ ID NO：57)的轻链可变结构 域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

e.AML5/AMH5(SEQ ID NO：84/SEQ ID NO：58)的轻链可变结构 域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

f.AML6/AMH6(SEQ ID NO：85/SEQ ID NO：59)的轻链可变结构 域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

g.AML7/AMH7(SEQ ID NO：86/SEQ ID NO：60)的轻链可变结构 域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

h.AML8/AMH8(SEQ ID NO：87/SEQ ID NO：61)的轻链可变结构 域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

i.AML9/AMH9(SEQ ID NO：88/SEQ ID NO：62)的轻链可变结构 域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

j.AML10/AMH10(SEQ ID NO：89/SEQ ID NO：63)的轻链可变结 构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

k.AML11/AMH11(SEQ ID NO：90/SEQ ID NO：64)的轻链可变结 构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

l.AML12/AMH12(SEQ ID NO：91/SEQ ID NO：65)的轻链可变结 构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

m.AML13/AMH13(SEQ ID NO：92/SEQ ID NO：66)的轻链可变 结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

n.AML14/AMH14(SEQ ID NO：93/SEQ ID NO：67)的轻链可变结 构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

o.AML15/AMH15(SEQ ID NO：94/SEQ ID NO：68)的轻链可变结 构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

p.AML16/AMH16(SEQ ID NO：95/SEQ ID NO：69)的轻链可变结 构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

q.AML17/AMH17(SEQ ID NO：96/SEQ ID NO：70)的轻链可变结 构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

r.AML18/AMH18(SEQ ID NO：97/SEQ ID NO：71)的轻链可变结 构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

s.AML19/AMH19(SEQ ID NO：98/SEQ ID NO：72)的轻链可变结 构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

t.AML20/AMH20(SEQ ID NO：99/SEQ ID NO：73)的轻链可变结 构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

u.AML21/AMH21(SEQ ID NO：100/SEQ ID NO：74)的轻链可变 结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

v.AML22/AMH22(SEQ ID NO：101/SEQ ID NO：75)的轻链可变 结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

w.AML23/AMH23(SEQ ID NO：102或SEQ ID NO：103/SEQ ID NO： 76)的轻链可变结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

x.AML24/AMH24(SEQ ID NO：104/SEQ ID NO：77)的轻链可变 结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

y.AML25/AMH25(SEQ ID NO：105/SEQ ID NO：78)的轻链可变 结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；和

z.AML26/AMH26(SEQ ID NO：106/SEQ ID NO：79)的轻链可变 结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸。

实施方案57.实施方案53的多核苷酸，其中所述多核苷酸选自下 述：

a.抗体AM-1的SEQ ID NO：345的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：346的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：347的CDR3编码多 核苷酸、SEQ ID NO：266的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO： 267的CDR2编码多核苷酸和SEQ ID NO：268的CDR3编码多核苷酸；

b.抗体AM-2的SEQ ID NO：348的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：349的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：350的CDR3编码多 核苷酸，以及SEQ ID NO：269的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO： 270的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：271的CDR3编码多核苷酸；

c.抗体AM-3的SEQ ID NO：351的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：352的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：353的CDR3编码多 核苷酸，以及SEQ ID NO：272的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO： 273的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：274的CDR3编码多核苷酸；

d.抗体AM-4的SEQ ID NO：354的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：355的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：356的CDR3编码多 核苷酸，以及SEQ ID NO：275的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO： 276的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：277的CDR3编码多核苷酸；

e.抗体AM-5的SEQ ID NO：357的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：358的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：359的CDR3编码多 核苷酸，以及SEQ ID NO：278的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO： 279的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：280的CDR3编码多核苷酸；

f.抗体AM-6的SEQ ID NO：360的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：361的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：362的CDR3编码多 核苷酸，以及SEQ ID NO：281的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO： 282的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：283的CDR3编码多核苷酸；

g.抗体AM-7的SEQ ID NO：363的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：364的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：365的CDR3编码多 核苷酸，以及SEQ ID NO：284的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO： 285的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：286的CDR3编码多核苷酸；

h.抗体AM-8的SEQ ID NO：366的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：367的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：368的CDR3编码多 核苷酸，以及SEQ ID NO：287的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO： 288的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：289的CDR3编码多核苷酸；

i.抗体AM-9的SEQ ID NO：369的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：370的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：371的CDR3编码多 核苷酸，以及SEQ ID NO：290的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO： 291的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：292的CDR3编码多核苷酸；

j.抗体AM-10的SEQ ID NO：372的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：373的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：374的CDR3编码多 核苷酸，以及SEQ ID NO：293的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO： 294的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：295的CDR3编码多核苷酸；

k.抗体AM-11的SEQ ID NO：375的轻链CDR1编码多核苷酸、 SEQ ID NO：376的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：377的CDR3编 码多核苷酸，以及SEQ ID NO：296的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：297的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：298的CDR3编码多核 苷酸；

l.抗体AM-12的SEQ ID NO：378的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：379的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：380的CDR3编码多 核苷酸，以及SEQ ID NO：299的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO： 300的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：301的CDR3编码多核苷酸；

m.抗体AM-13的SEQ ID NO：381的轻链CDR1编码多核苷酸、 SEQ ID NO：382的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：383的CDR3编 码多核苷酸，以及SEQ ID NO：302的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：303的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：304的CDR3编码多核 苷酸；

n.抗体AM-14的SEQ ID NO：384的轻链CDR1编码多核苷酸、 SEQ ID NO：385的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：386的CDR3编 码多核苷酸，以及SEQ ID NO：305的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：306的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：307的CDR3编码多核 苷酸；

o.抗体AM-15的SEQ ID NO：387的轻链CDR1编码多核苷酸、 SEQ ID NO：388的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：389的CDR3编 码多核苷酸，以及SEQ ID NO：308的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：309的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：310的CDR3编码多核 苷酸；

p.抗体AM-16的SEQ ID NO：390的轻链CDR1编码多核苷酸、 SEQ ID NO：391的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：392的CDR3编 码多核苷酸，以及SEQ ID NO：311的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：312的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：313的CDR3编码多核 苷酸；

q.抗体AM-17的SEQ ID NO：393的轻链CDR1编码多核苷酸、 SEQ ID NO：394的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：395的CDR3编 码多核苷酸，以及SEQ ID NO：314的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：315的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：316的CDR3编码多核 苷酸；

r.抗体AM-18的SEQ ID NO：396的轻链CDR1编码多核苷酸、 SEQ ID NO：397的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：398的CDR3编 码多核苷酸，以及SEQ ID NO：317的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：318的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：319的CDR3编码多核 苷酸；

s.抗体AM-19的SEQ ID NO：399的轻链CDR1编码多核苷酸、 SEQ ID NO：400的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：401的CDR3编 码多核苷酸，以及SEQ ID NO：320的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：321的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：322的CDR3编码多核 苷酸；

t.抗体AM-20的SEQ ID NO：402的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：403的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：404的CDR3编码多 核苷酸，以及SEQ ID NO：323的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO： 324的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：325的CDR3编码多核苷酸；

u.抗体AM-21的SEQ ID NO：405的轻链CDR1编码多核苷酸、 SEQ ID NO：406的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：407的CDR3编 码多核苷酸，以及SEQ ID NO：326的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：327的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：328的CDR3编码多核 苷酸；

v.抗体AM-22的SEQ ID NO：408的轻链CDR1编码多核苷酸、 SEQ ID NO：409的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：410的CDR3编 码多核苷酸，以及SEQ ID NO：329的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：330的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：331的CDR3编码多核 苷酸；

w.抗体AM-23的SEQ ID NO：411的轻链CDR1编码多核苷酸、 SEQ ID NO：412的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：413的CDR3编 码多核苷酸，以及SEQ ID NO：332的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：333的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：334的CDR3编码多核 苷酸；

x.抗体AM-23的SEQ ID NO：414的轻链CDR1编码多核苷酸、 SEQ ID NO：415的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：416的CDR3编 码多核苷酸，以及SEQ ID NO：332的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：333的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：334的CDR3编码多核 苷酸；

y.抗体AM-24的SEQ ID NO：417的轻链CDR1编码多核苷酸、 SEQ ID NO：418的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：419的CDR3编 码多核苷酸，以及SEQ ID NO：335的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：336的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：337的CDR3编码多核 苷酸；

z.抗体AM-25的SEQ ID NO：420的轻链CDR1编码多核苷酸、 SEQ ID NO：421的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：422的CDR3编 码多核苷酸，以及SEQ ID NO：338的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：339的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：340的CDR3编码多核 苷酸；或

z.2.抗体AM-26的SEQ ID NO：423的轻链CDR1编码多核苷酸、 SEQ ID NO：424的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：425的CDR3编 码多核苷酸，以及SEQ ID NO：341的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：342的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：343的CDR3编码多核 苷酸。

实施方案58：分离的多核苷酸，其中所述多核苷酸编码包含下述部 分的多肽：

a.包含选自下述的氨基酸序列的重链CDR1：

i.X1YGIS，其中X1选自R、S和G；

b.包含选自下述的氨基酸序列的重链CDR2：

i.WISX1YX2GNTX3YAQX4X5QG，其中X1选自A，X2选自N、S 和K，X3选自N和K，X4选自K和N，且X5选自L和F；

c.包含选自下述的氨基酸序列的重链CDR3：

i.X1QLX2X3DY，其中X1选自R和K，X2选自Y、V和A，且X3 选自F和L；

ii X1QLX2FDY，其中X1选自R和K，且X2选自Y和V；

d.包含选自下述的氨基酸序列的轻链CDR1：

i.RASQSX1X2X3X4LA，其中X1选自V和I，X2选自I和S，X3选 自S和T，X4选自N和S，且X5选自A和N，和

ii RASQSX1SSNLA，其中X1选自V和I；

e.包含选自下述的氨基酸序列的轻链CDR2：

i.X1X2STRAX3，其中X1选自G和D，X2选自A和T，且X3选自 T和A，和

ii.X1ASTRAX2，其中X1选自G和D，且X2选自A和T；和

f.包含选自下述的氨基酸序列的轻链CDR3：

i.QQYDX1WPLT，其中X1选自N、T和I；

其中所述多肽特异性结合IL-17受体A。

实施方案59。实施方案58的多核苷酸，其中所述多核苷酸编码多 肽，其中所述多肽包含：

a.包含X1YGIS的重链CDR1氨基酸序列，其中X1选自R、S和G；

b.包含WISX1YX2GNTX3YAQX4X5QG的重链CDR2氨基酸序列， 其中X1选自A，X2选自N、S和K，X3选自N和K，X4选自K和N， 且X5选自L和F；

c.包含X1QLX2FDY的重链CDR3氨基酸序列，其中X1选自R和 K，且X2选自Y和V；

d.包含RASQSX1SSNLA的轻链CDR1氨基酸序列，其中X1选自V 和I；

e.包含X1ASTRAX2的轻链CDR2氨基酸序列，其中X1选自G和 D，且X2选自A和T；和

f.包含QQYDX1WPLT的轻链CDR3氨基酸序列，其中X1选自N、 T和I；其中所述多肽特异性结合IL-17受体A。

实施方案60：质粒，其包含实施方案51的所述多核苷酸。实施方 案61：实施方案60的质粒，其中所述质粒是表达载体。实施方案62： 分离的细胞，其包含实施方案60的所述质粒。实施方案63：实施方案 62的分离的细胞，其中所述细胞的染色体包含所述多核苷酸。实施方案 64：实施方案62的分离的细胞，其中所述细胞是杂交瘤。实施方案65： 实施方案62的分离的细胞，其中所述细胞包含实施方案61的表达载体。

实施方案66：实施方案65的分离的细胞，其中所述细胞选自下述： a.原核细胞；b.真核细胞；c.哺乳动物细胞；d.昆虫细胞；和e.CHO 细胞。实施方案67：制备特异性结合IL-17受体A的多肽的方法，其包 括在允许实施方案40的所述分离的细胞表达所述多肽的条件下温育所 述细胞。实施方案68：实施方案51的多核苷酸，其中所述多核苷酸编 码所述多肽，并且其中所述多肽是特异性结合IL-17受体A的抗体，其 中所述抗体选自下述：a.人源化抗体；b.嵌合抗体；c.重组抗体；d.单 链抗体；e.双抗体；f.三抗体；g.四抗体；h.Fab片段；i.F(ab’)2 片段；j.IgD抗体；k.IgE抗体；l.IgM抗体；m.IgG1抗体；n.IgG2抗 体；o.IgG3抗体；和p.IgG4抗体。

实施方案69：实施方案68的多核苷酸，其中所述多核苷酸编码所 述抗体，并且其中所述抗体选自下述：

a)由SEQ ID NO：427的重链序列和SEQ ID NO：429的轻链序列 组成的抗体；

b)基本上由SEQ ID NO：427的重链序列和SEQ ID NO：429的轻 链序列组成的抗体；

c)包含SEQ ID NO：427的重链序列的抗体；

d)包含SEQ ID NO：429的轻链序列的抗体；

e)包含SEQ ID NO：427的重链序列和SEQ ID NO：429的轻链序 列的抗体；

f)包含SEQ ID NO：427的重链序列的抗体或其IL-17受体A结合 片段；

g)包含SEQ ID NO：429的轻链序列的抗体或其IL-17受体A结合 片段；

h)包含SEQ ID NO：427的重链序列和SEQ ID NO：429的轻链序 列的抗体或其IL-17受体A结合片段；

i)包含SEQ ID NO：14的重链可变区序列的抗体或其IL-17受体A 结合片段；

j)包含SEQ ID NO：40的轻链可变区序列的抗体或其IL-17受体A 结合片段；

k)包含SEQ ID NO：40的轻链可变区序列和SEQ ID NO：14的重 链可变区序列的抗体或其IL-17受体A结合片段；

l)包含SEQ ID NO：146的重链CDR1、SEQ ID NO：147的重链 CDR2、SEQ ID NO：148的重链CDR3、SEQ ID NO：224的轻链CDR1、 SEQ ID NO：225的轻链CDR2和SEQ ID NO：226的轻链CDR3的抗 体或其IL-17受体A结合片段；和

m)包含SEQ ID NO：148的重链CDR3和SEQ ID NO：226的轻 链CDR3的抗体或其IL-17受体A结合片段。其中所述抗体特异性结合 IL-17受体A。

实施方案70：实施方案69的多核苷酸，其中所述抗体包含选自下 述的多核苷酸：

a)由SEQ ID NO：426组成的重链编码多核苷酸序列和由SEQ ID NO：428组成的轻链编码多核苷酸序列；

b)基本上由SEQ ID NO：426组成的重链编码多核苷酸序列和基本 上由SEQ ID NO：428组成的轻链编码多核苷酸序列；

c)包含SEQ ID NO：426的重链编码多核苷酸序列；

d)包含SEQ ID NO：428的轻链编码多核苷酸序列；

e)包含SEQ ID NO：426的重链编码多核苷酸序列和包含SEQ ID NO：428的轻链编码多核苷酸序列；

f)包含SEQ ID NO：426的重链或其IL-17受体A结合片段编码多 核苷酸序列；

g)包含SEQ ID NO：428的轻链或其IL-17受体A结合片段编码多 核苷酸序列；

h)包含SEQ ID NO：426的重链或其IL-17受体A结合片段编码多 核苷酸序列和包含SEQ ID NO：428的轻链或其IL-17受体A结合片段 编码多核苷酸序列；

i)包含SEQ ID NO：67的重链可变区或其IL-17受体A结合片段 编码多核苷酸序列；

j)包含SEQ ID NO：93的轻链可变区或其IL-17受体A结合片段 编码多核苷酸序列；

k)包含SEQ ID NO：67的重链可变区或其IL-17受体A结合片段 编码多核苷酸序列，和包含SEQ ID NO：93的轻链可变区或其IL-17受 体A结合片段编码多核苷酸序列；

l)包含SEQ ID NO：384的轻链CDR1编码多核苷酸、包含SEQ ID NO：385的CDR2编码多核苷酸、包含SEQ ID NO：386的CDR3编码 多核苷酸，和包含SEQ ID NO：305的重链CDR1编码多核苷酸、包含 SEQ ID NO：306的CDR2编码多核苷酸、包含SEQ ID NO：307的CDR3 编码多核苷酸；和

m)包含SEQ ID NO：307的重链CDR3编码多核苷酸，和包含SEQ ID NO：386的轻链CDR3编码多核苷酸。

实施方案71：实施方案60的质粒，其中所述多核苷酸是实施方案 69的多核苷酸。实施方案72：实施方案62的分离的细胞，其中所述多 核苷酸是实施方案69的多核苷酸。实施方案73：实施方案65的分离的 细胞，其中所述表达载体包含实施方案69的多核苷酸。实施方案74： 实施方案66的分离的细胞，其中所述细胞是CHO细胞，并且所述CHO 细胞包含实施方案69的多核苷酸。实施方案75：根据实施方案67的方 法，其中所述多核苷酸是实施方案69的多核苷酸。

用作探针或引物从而用于分离核酸或用作查询序列从而用于数据 库检索的、对应本文描述的氨基酸序列的核苷酸序列可以通过从氨基酸 序列“回复翻译(back-translation)”而获得，或通过鉴定与多肽(已鉴定 其编码DNA序列)的氨基酸同一性的区域而获得。众所周知的聚合酶 链反应(PCR)操作可以用于分离和扩增编码IL-17RA抗原结合蛋白质， 或IL-17RA抗原结合蛋白质片段的所需组合的DNA序列。限定DNA片 段的组合的所需末端的寡核苷酸用作5′和3′引物。寡核苷酸可以另外包 含限制性核酸内切酶的识别位点，以促进DNA片段的扩增组合插入表 达载体内。PCR技术在下述参考文献中描述：Saiki等人，Science 239： 487(1988)；Recombinant DNA Methodology，Wu等人，编辑，Academic Press，Inc.，San Diego(1989)，pp.189-196；和PCR Protocols：A Guide to Methods and Applications，Innis等人，编辑，Academic Press，Inc. (1990)。

本发明的核酸分子包括单链和双链形式的DNA和RNA，以及相应 的互补序列。DNA包括，例如cDNA、基因组DNA、化学合成的DNA、 通过PCR扩增的DNA，及其组合。本发明的核酸分子包括全长基因或 cDNA分子及其片段的组合。本发明的核酸优选来源于人，但本发明也 包括来源于非人物种的那些。

在核酸从天然存在的来源分离的情况下，“分离的核酸”是已与生 物(核酸从其中分离)的基因组中存在的相邻遗传序列分开的核酸。在 核酸由模板酶促合成或用化学方法合成的情况下，例如PCR产物、cDNA 分子或寡核苷酸，应当理解，由此种过程得到的核酸是分离的核酸。分 离的核酸分子指分开的片段或作为较大核酸构建体的组分的形式的核 酸分子。在一个优选实施方案中，核酸基本上不含污染性内源材料。核 酸分子已优选来源于通过标准生物化学方法(例如Sambrook等人， Molecular Cloning：A Laboratory Manual，第2版，Cold Spring Harbor Laboratory，Cold Spring Harbor，NY(1989)中概述的那些)，以基本 上纯的形式且以使得能够鉴定、操作和回收其组分核苷酸序列的量或浓 度分离至少一次的DNA或RNA。此种序列优选以未被内部非翻译序列 或内含子间断的可读框的形式提供和/或构建，所述内含子一般存在于真 核生物基因中。非翻译DNA的序列可以存在于开放读码框的5′或3′， 所述非翻译DNA不干扰编码区的操作或表达。

本发明还包括在中等严格条件下且更优选地在高度严格条件下，与 如本文描述的编码IL-17RA抗原结合蛋白质的核酸杂交的核酸。影响杂 交条件的选择的基本参数和用于设计合适条件的指导由下述文献阐述： Sambrook、Fritsch和Maniatis(1989，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.， 第9和11章；和Current Protocols in Molecular Biology，1995，Ausubel 等人，编辑，John Wiley&Sons，Inc.，第2.10和6.3-6.4节)，并且可 以通过本领域技术人员基于例如DNA的长度和/或碱基组成容易地测 定。达到中等严格条件的一种方法涉及使用包含5x SSC、0.5％SDS、 1.0mM EDTA(pH 8.0)的预洗涤溶液，约50％甲酰胺、6x SSC的杂 交缓冲液，和约55℃的杂交温度(或其他相似的杂交溶液，例如包含约 50％甲酰胺的杂交溶液，伴随约42℃的杂交温度)，和约60℃，在 0.5x SSC、0.1％SDS中的洗涤条件。一般地，高度严格条件定义为如上 的杂交条件，但在约68℃、0.2x SSC、0.1％SDS下洗涤。SSPE(1xSSPE 是0.15M NaCl、10mM NaH2PO4和1.25mM EDTA，pH 7.4)可以替代 杂交和洗涤缓冲液中的SSC(1xSSC是0.15M NaCl和15mM柠檬酸钠)； 洗涤在杂交完成后进行15分钟。应当理解洗涤温度和洗涤盐浓度可以 根据需要通过应用控制杂交反应和双链体稳定性的基本原则进行调整， 以达到所需严格程度，如本领域技术人员已知的和下文进一步描述的 (参见，例如，Sambrook等人，1989)。当使核酸与未知序列的靶核酸 杂交时，杂交物长度假定为杂交核酸的长度，当已知序列的核酸进行杂 交时，杂交物长度可以通过比对核酸的序列和鉴定最佳序列互补性的一 个或多个区域进行测定。预期长度小于50个碱基对的杂交物的杂交温 度应比杂交物的解链温度(Tm)小5-10℃，其中Tm根据下述等式进行 测定。对于长度小于18个碱基对的杂交物，Tm(℃)＝2(A+T碱基 的数目)+4(G+C碱基的数目)。对于长度超过18个碱基对的杂交 物，Tm(℃)＝81.5+16.6(log10[Na+])+0.41(％G+C)-(600/N)， 其中N是杂交物中的碱基数目，[Na+]是杂交缓冲液中的钠离子的浓度 (1xSSC的[Na+]＝0.165M)。优选地，每个此种杂交核酸具有至少15 个核苷酸(或更优选地至少18个核苷酸、或至少20个核苷酸、或至少 25个核苷酸、或至少30个核苷酸、或至少40个核苷酸、或最优选地至 少50个核苷酸)的长度，或是与其杂交的本发明核酸的长度的至少25 ％(更优选地至少50％、或至少60％、或至少70％、最优选地至少80 ％)，且与杂交于其的本发明核酸具有至少60％的序列同一性(更优选 地至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83 ％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少 89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少 95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、和最优选地至 少99.5％)，其中序列同一性通过当比对时比较杂交核酸的序列进行测 定，以便使重叠和同一性最大化同时使序列缺口最小化，如上文更详细 的描述。

根据本发明的变体通过编码抗原结合蛋白质的DNA中核苷酸的位 点特异性诱变进行常规制备，使用盒或PCR诱变或本领域众所周知的其 他技术来产生编码变体的DNA，且其后如本文概述的在细胞培养物中表 达重组DNA。然而，包含具有最高达约100-150个残基的变体CDRs的 抗原结合蛋白质片段可以使用已建立的技术通过体外合成进行制备。变 体一般显示出与天然存在的类似物相同性质的生物活性，例如与 IL-17RA结合和抑制信号，尽管如下文将更充分地概述的，还可以选择 具有修饰特征的变体。

如本领域技术人员应当理解的，由于遗传密码的简并性，可以制备 极大数目的核酸，所有这些核酸都编码本发明的CDRs(以及抗原结合 蛋白质的重和轻链或其他组分)。因此，由于已鉴定了特定氨基酸序列， 本领域技术人员可以制备任何数目的不同核酸，所述制备是通过以不改 变所编码蛋白质的氨基酸序列的方式简单修饰一个或多个密码子的序 列。

本发明还提供了以包含如上的至少一种多核苷酸的质粒、表达载 体、转录或表达盒的形式的表达系统和构建体。此外，本发明提供了包 含此种表达系统或构建体的宿主细胞。

一般地，在任何宿主细胞中使用的表达载体将包含用于质粒维持以 及用于外源核苷酸序列的克隆和表达的序列。统称为“侧翼序列”的此 种序列在某些实施方案中将一般包括下述核苷酸序列中的一种或多种： 启动子、一种或多种增强子序列、复制起点、转录终止序列、包含供体 和受体剪接位点的完全内含子序列、编码用于多肽分泌的前导序列的序 列、核糖体结合位点、聚腺苷酸化序列、用于插入编码待表达的多肽的 核酸的多接头区域、和选择标记元件。这些序列各自在下文讨论。

任选地，载体可以包含“标记”编码序列，即位于IL-17RA抗原结 合蛋白质编码序列的5′或3′末端处的寡核苷酸分子；寡核苷酸序列编码 聚组氨酸(例如六组氨酸)，或另一种“标记”例如FLAG、HA(血凝 素流感病毒)、或myc(对于其存在商购可得的抗体)。这种标记一般 在多肽的表达后与多肽融合，并且可以充当用于从宿主细胞中亲和纯化 或检测IL-17RA抗原结合蛋白质的方法。亲和纯化可以例如通过柱层析 使用针对作为亲和基质的标记的抗体来完成。任选地，随后可以通过各 种方式，例如使用某些用于切割的肽酶从纯化的IL-17RA抗原结合蛋白 质中去除标记。

侧翼序列可以是同源的(即，来自与宿主细胞相同的物种和/或株)， 异源的(即，来自与宿主细胞物种或株不同的物种)，杂交的(即，来 自超过一个来源的侧翼序列的组合)，合成的或天然的。这样，侧翼序 列的来源可以是任何原核或真核生物、任何脊椎动物或无脊椎动物生 物、或任何植物，前提是侧翼序列在宿主细胞机制中起作用，且可以由 宿主细胞机制活化。

在本发明的载体中有用的侧翼序列可以通过本领域众所周知的几 种方法中的任何一种来获得。一般地，在本文中有用的侧翼序列先前已 通过作图和/或限制性核酸内切酶消化进行鉴定，且因此可以使用合适的 限制性核酸内切酶从合适的组织来源中分离。在某些情况下，侧翼序列 的完整核苷酸序列可以是已知的。在本文中，侧翼序列可以使用本文描 述的用于核酸合成或克隆的方法进行合成。

无论侧翼序列的全部还是仅部分是已知的，它可以使用聚合酶链反 应(PCR)和/或通过用合适的探针筛选基因组文库来获得，所述探针例 如来自相同或另一个物种的寡核苷酸和/或侧翼序列片段。当侧翼序列未 知时，包含侧翼序列的DNA的片段可以从更大的DNA片段中分离，所 述更大的DNA片段可以包含例如编码序列或甚至另一种或多种基因。 分离可以通过下述方法来完成：限制性核酸内切酶消化以产生合适的 DNA片段，随后使用琼脂糖凝胶纯化、柱层析(Chatsworth， CA)、或技术人员已知的其他方法分离。完成这个目的的合适酶的选择 对于本领域普通技术人员将是显而易见的。

复制起点一般是商业购买的那些原核生物表达载体的部分，并且起 点帮助载体在宿主细胞中扩增。如果选择的载体不包含复制起点位点， 则可以基于已知序列进行化学合成，且连接到载体内。例如，来自质粒 pBR322(New England Biolabs，Beverly，MA)的复制起点适合于大多 数革兰氏阴性菌，并且各种病毒起点(例如，SV40、多瘤、腺病毒、水 泡性口炎病毒(VSV)、或乳头瘤病毒例如HPV或BPV)对于在哺乳 动物细胞中克隆载体有用。一般地，复制起点组分对于哺乳动物表达载 体不是必需的(例如，通常仅使用SV40起点，因为它还包含病毒早期 启动子)。

转录终止序列一般位于多肽编码区的末端的3′且用于终止转录。通 常，在原核细胞中的转录终止序列是富含G-C的片段随后为聚T序列。 尽管序列可以从文库中容易地克隆或甚至作为载体的部分而商业购买， 但它还可以使用用于核酸合成的方法例如本文描述的那些方法容易地 合成。

选择标记基因编码对于在选择性培养基中生长的宿主细胞的存活 和生长所需的蛋白质。典型的选择标记基因编码这样的蛋白质：其(a) 给原核宿主细胞赋予对抗生素或其他毒素，例如氨苄青霉素、四环素、 或卡那霉素的抗性；(b)补充细胞的营养缺陷型缺陷；或(c)提供无 法从复合或确定成分培养基获得的关键营养物质。特定的选择标记是卡 那霉素抗性基因、氨苄青霉素抗性基因、和四环素抗性基因。有利地， 新霉素抗性基因也可以用于在原核生物和真核宿主细胞中的选择。

其他可选基因可以用于扩增要表达的基因。扩增是这样的过程：其 中对于生长或细胞存活关键的蛋白质生产所需的基因在重组细胞的连 续代的染色体内串联重复。用于哺乳动物细胞的合适选择标记的例子包 括二氢叶酸还原酶(DHFR)和无启动子胸苷激酶基因。将哺乳动物细 胞转化体置于选择压力下，其中由于载体中存在的可选基因，仅转化体 独特地适合于存活。选择压力通过在培养基中的选择剂的浓度连续增加 的条件下培养转化的细胞来施加，从而导致可选基因和编码另一种基因 的DNA的扩增，所述另一种基因例如与IL-17RA多肽结合的抗原结合 蛋白质。因此，增加量的多肽，例如IL-17RA抗原结合蛋白质由扩增的 DNA进行合成。

核糖体结合位点通常是rnRNA的翻译起始所需的，并且特征在 Shine-Dalgarno序列(原核生物)或Kozak序列(真核生物)。该元件 一般位于启动子的3′和待表达的多肽的编码序列的5′。

在某些情况下，例如糖基化是真核生物宿主细胞表达系统中所需 时，可以操作各种前序列或序列原以改善糖基化或产率。例如，可以改 变特定信号肽的肽酶切割位点，或添加也可以影响糖基化的序列原。最 终蛋白质产物可以在-1位置(相对于成熟蛋白质的第一个氨基酸)中具 有附带表达的一个或多个另外氨基酸，其可以未被完全去除。例如，最 终蛋白质产物可以具有在肽酶切割位点中发现的连接于氨基末端的1个 或两个氨基酸残基。可替代地，如果该酶在成熟多肽内的此种区域处切 割，某些酶切割位点的使用可以得到轻微截短形式的所需多肽。

本发明的表达和克隆载体将一般包含这样的启动子：其由宿主生物 识别且与编码IL-17RA抗原结合蛋白质的分子可操作地连接。启动子是 位于结构基因(一般在约100-1000bp内)的起始密码子上游(即5′) 的未转录序列，其控制结构基因的转录。启动子照惯例分组到两个种类 之一内：诱导型启动子和组成型启动子。诱导型启动子响应培养条件的 某些改变(例如营养物质的存在或不存在或温度的改变)，起始在其控 制下的增加水平的从DNA的转录。另一方面，组成型启动子一致地转 录与它们可操作地连接的基因，即对基因表达具有很少的控制或无控 制。由各种潜在的宿主细胞识别的大量启动子是众所周知的。通过经由 限制酶消化从来源DNA中去除启动子和将所需启动子序列插入载体内， 使合适的启动子与编码包含重链或轻链的本发明IL-17RA抗原结合蛋白 质的DNA可操作地连接。

用于与酵母宿主一起使用的合适启动子也是本领域众所周知的。酵 母增强子有利地与酵母启动子一起使用。用于与哺乳动物宿主细胞一起 使用的合适启动子是众所周知的，且包括但不限于得自病毒基因组的那 些，所述病毒例如多瘤病毒、禽痘病毒、腺病毒(例如腺病毒2)、牛 乳头瘤病毒、禽肉瘤病毒、巨细胞病毒、逆转录病毒、乙型肝炎病毒， 最优选猿猴病毒40(SV40)。其他合适的哺乳动物启动子包括异源哺 乳动物启动子，例如热休克启动子和肌动蛋白启动子。

可能感兴趣的另外启动子包括但不限于：SV40早期启动子(Benoist 和Chambon，1981，Nature 290：304-310)；CMV启动子(Thornsen 等人，1984，Proc.Natl.Acad.U.S.A.81：659-663)；包含在劳斯肉瘤 病毒的3′长末端重复中的启动子(Yamamoto等人，1980，Cell 22： 787-797)；疱疹胸苷激酶启动子(Wagner等人，1981，Proc.Natl.Acad. Sci.U.S.A.78：1444-1445)；来自金属硫蛋白基因的启动子和调节序列 (Prinster等人，1982，Nature 296：39-42)；和原核生物启动子例如β -内酰胺酶启动子(Villa-Kamaroff等人，1978，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 75：3727-3731)；或tac启动子(DeBoer等人，1983，Proc.Natl.Acad. Sci.U.S.A.80：21-25)。还感兴趣的是下述动物转录控制区，其显示出 组织特异性且已在转基因动物中利用：在胰腺腺泡细胞中有活性的弹性 酶I基因控制区(Swift等人，1984，Cell 38：639-646；Ornitz等人，1986， Cold Spring Harbor Symp.Quant.Biol.50：399-409；MacDonald，1987， Hepatology 7：425-515)；在胰腺β细胞中有活性的胰岛素基因控制区 (Hanahan，1985，Nature 315：115-122)；在淋巴样细胞中有活性的免 疫球蛋白基因控制区(Grosschedl等人，1984，Cell 38：647-658；Adames 等人，1985，Nature 318：533-538；Alexander等人，1987，Mol.Cell.Biol. 7：1436-1444)；在睾丸、乳腺、淋巴样和肥大细胞中有活性的小鼠乳 腺肿瘤病毒控制区(Leder等人，1986，Cell 45：485-495)；在肝脏中 有活性的白蛋白基因控制区(Pinkert等人，1987，Genes and Devel.1： 268-276)；在肝脏中有活性的甲胎蛋白基因控制区(Krumlauf等人， 1985，Mol.Cell.Biol.5：1639-1648；Hammer等人，1987，Science 253： 53-58)；在肝脏中有活性的α1-抗胰蛋白酶基因控制区(Kelsey等人， 1987，Genes and Devel.1：161-171)；在髓样细胞中有活性的β-珠蛋 白基因控制区(Mogram等人，1985，Nature 315：338-340；Kollias等 人，1986，Cell 46：89-94)；在脑中的少突胶质细胞中有活性的髓磷脂 碱性蛋白基因控制区(Readhead等人，1987，Cell 48：703-712)；在 骨骼肌中有活性的肌球蛋白轻链-2基因控制区(Sani，1985，Nature 314： 283-286)；和在下丘脑中有活性的促性腺激素释放激素基因控制区 (Mason等人，1986，Science 234：1372-1378)。

增强子序列可以插入载体内，以增加编码包含轻链或重链的本发明 IL-17RA抗原结合蛋白质的DNA通过高等真核生物的转录。增强子是 DNA的顺式作用元件，通常长度约10-300bp，其作用于启动子以增加 转录。增强子是相对方向和位置独立的，已在转录单位的5′和3′位置处 发现。可获自哺乳动物基因的几种增强子序列是已知的(例如，珠蛋白、 弹性蛋白酶、白蛋白、甲胎蛋白和胰岛素)。然而，一般地，使用来自 病毒的增强子。本领域已知的SV40增强子、巨细胞病毒早期启动子增 强子、多瘤增强子和腺病毒增强子是用于活化真核生物启动子的示例性 增强元件。尽管增强子可以位于载体中编码序列的5′或3′，但它一般位 于启动子5′的位点处。编码合适的天然或异源信号序列的序列(前导序 列或信号肽)可以掺入表达载体内，以促进抗体的细胞外分泌。信号肽 或前导区的选择依赖在其中生产抗体的宿主细胞的类型，并且异源信号 序列可以替换天然信号序列。在哺乳动物宿主细胞中起作用的信号肽的 例子包括下述：美国专利号4,965,195中描述的用于白介素-7(IL-7)的 信号序列；Cosman等人，1984，Nature 312：768中描述的用于白介素 -2受体的信号序列；EP专利号0367566中描述的白介素-4受体信号肽； 美国专利号4,968,607中描述的I型白介素-1受体信号肽；EP专利号0 460846中描述的II型自介素-1受体信号肽。

本发明的表达载体可以由起始载体例如商购可得的载体进行构建。 此种载体可以包含或不包含所有所需侧翼序列。当本文描述的一种或多 种侧翼序列未存在于载体时，它们可以个别地获得且连接到载体内。用 于获得每一种侧翼序列的方法是本领域技术人员众所周知的。

已构建载体且编码包含轻链、重链、或轻链和重链的IL-17RA抗原 结合序列的核酸分子已插入载体的合适位点内后，完成的载体可以插入 合适的宿主细胞内用于扩增和/或多肽表达。用于IL-17RA抗原结合蛋白 质的表达载体在所选择的宿主细胞内的转化可以通过众所周知的方法 来完成，所述方法包括转染、感染、磷酸钙共沉淀、电穿孔、显微注射、 脂质转染、DEAE-葡聚糖介导的转染、或其他已知技术。所选择的方法 将部分是使用的宿主细胞类型的函数。这些方法和其他合适的方法是技 术人员众所周知的，并且例如在Sambrook等人，2001，同上中阐述。

宿主细胞当在合适的条件下培养时，合成随后可以从培养基中(如 果宿主细胞将它分泌到培养基中)或从生产它的宿主细胞中直接(如果 它未被分泌)收集的IL-17RA抗原结合蛋白质。合适的宿主细胞的选择 将依赖各种因素，例如所需表达水平、活性所需或必需的多肽修饰(例 如糖基化或磷酸化)和易于折叠成生物学活性分子。宿主细胞可以是真 核的或原核的。

可作为用于表达的宿主而获得的哺乳动物细胞系是本领域众所周 知的，且包括但不限于，可从美国典型培养物保藏中心(ATCC)获得 的永生化细胞系，并且本领域已知的表达系统中使用的任何细胞系可以 用于制备本发明的重组多肽。一般而言，宿主细胞用重组表达载体进行 转化，所述重组表达载体包含编码所需抗-IL-17RA抗体多肽的DNA。 在可以使用的宿主细胞中包括原核生物、酵母或高等真核细胞。原核生 物包括革兰氏阴性或革兰氏阳性生物，例如大肠杆菌(E.coli)或杆菌。 高等真核细胞包括昆虫细胞和已建立的哺乳动物来源的细胞系。合适的 哺乳动物宿主细胞系的例子包括猴肾细胞的COS-7系(ATCC CRL 1651)(Gluzman等人，1981，Cell 23：175)，L细胞，293细胞，C127 细胞，3T3细胞(ATCC CCL 163)，中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，或 其衍生物例如Veggie CHO以及在无血清培养基中生长的相关细胞系 (Rasmussen等人，1998，Cytotechnology 28：31)，HeLa细胞，BHK (ATCC CRL 10)细胞系，和如由McMahan等人，1991，EMBO J.10： 2821描述的衍生自非洲绿猴肾细胞系CVI(ATCC CCL 70)的CVI/EBNA 细胞系，人胚肾细胞系例如293、293EBNA或MSR 293，人上皮A431 细胞，人Colo205细胞，其他转化的灵长类细胞系，正常二倍体细胞， 衍生自原始组织的体外培养的细胞株，初生外植体，HL-60、U937、HaK 或Jurkat细胞。任选地，当希望在各种信号转导或报道物测定中使用多 肽时，哺乳动物细胞系例如HepG2/3B、KB、NIH 3T3或S49可以用于 表达多肽。可替代地，可以在低等真核生物例如酵母或原核生物例如细 菌中生产多肽。合适的酵母包括啤酒糖酵母(Saccharomyces cerevisiae)、 栗酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)、克鲁维酵母属 (Kluyveromyces)菌株、假丝酵母属(Candida)、或能够表达异源多 肽的任何酵母菌株。合适的细菌菌株包括大场杆菌(Escherichia coli)、 枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、或能够表达异源多肽的任何细菌菌株。如果多肽在酵母 或细菌中制备，那么可能希望修饰其中生产的多肽，例如通过合适位点 的磷酸化或糖基化，以便获得功能多肽。此种共价连接可以使用已知化 学或酶促方法来完成。多肽还可以通过下述方法来生产：使本发明分离 的核酸与合适的控制序列在一种或多种昆虫表达载体中可操作地连接， 且采用昆虫表达系统。用于杆状病毒/昆虫细胞表达系统的材料与方法以 来自例如Invitrogen，San Diego，Calif.，U.S.A.(试剂盒)的 试剂盒形式商购可得，并且此种方法是本领域众所周知的，如Summers 和Smith，Texas Agricultural Experiment Station Bulletin No.1555(1987)， 以及Luckow和Summers，Bio/Technology 6：47(1988)中所述。无细 胞翻译系统也可以用于使用衍生自本文公开的核酸构建体的RNAs生产 多肽。用于与细菌、真菌、酵母和哺乳动物细胞宿主一起使用的合适的 克隆和表达载体由Pouwels等人(Cloning Vectors：A Laboratory Manual， Elsevier，New York，1985)描述。包含本发明分离的核酸的宿主细胞 是“重组宿主细胞”，所述分离的核酸优选与至少一种表达控制序列可 操作地连接。

在某些实施方案中，细胞系可以通过确定哪个细胞系具有高表达水 平和组成性生产具有IL-17RA结合性质的抗原结合蛋白质进行选择。在 另一个实施方案中，可以选择来自B细胞谱系的细胞系，所述B细胞谱 系不制备其自身抗体但具有制备和分泌异源抗体的能力。

中和抗体结合的人IL-17RA上的结构域的鉴定

实施例14-17描述了阐述关于中和IL-17RA mAbs结合的人IL-17RA 上的结构域的各种研究。这些结构域称为中和决定簇。中和决定簇是 IL-17RA的邻接延伸，当突变时，其负面影响本文公开的至少一种中和 抗体的结合。中和决定簇包含至少一个表位。中和决定簇可以具有一级、 二级、三级和/或四级结构特征。中和抗体是本文描述的任何抗体，其特 异性结合人IL-17RA，并且抑制IL-17A和/或IL-17F的结合，且因此抑 制IL-17RA信号传递和/或生物活性。中和抗体的例子包括包含下述结构 域的抗体：AML1/AMH1(SEQ ID NO：27/SEQ ID NO：1)、AML2/AMH2 (SEQ ID NO：28/SEQ ID NO：2)、AML3/AMH3(SEQ ID NO：29/SEQ ID NO：3)、AML4/AMH4(SEQ ID NO：30/SEQ ID NO：4)、AML5/AMH5 (SEQ ID NO：31/SEQ ID NO：5)、AML6/AMH6(SEQ ID NO：32/SEQ ID NO：6)、AML7/AMH7(SEQ ID NO：33/SEQ ID NO：7)、AML8/AMH8 (SEQ ID NO：34/SEQ ID NO：8)、AML9/AMH9(SEQ ID NO：35/SEQ ID NO：9)、AML10/AMH10(SEQ ID NO：36/SEQ ID NO：10)、 AML11/AMH11(SEQ ID NO：37/SEQ ID NO：11)、AML12/AMH12(SEQ ID NO：38/SEQ ID NO：12)、AML13/AMH13(SEQ ID NO：39/SEQ ID NO：13)、AML14/AMH14(SEQ ID NO：40/SEQ ID NO：14)、 AML15/AMH15(SEQ ID NO：41/SEQ ID NO：15)、AML16/AMH16(SEQ ID NO：42/SEQ ID NO：16)、AML17/AMH17(SEQ ID NO：43/SEQ ID NO：17)、AML18/AMH18(SEQ ID NO：44/SEQ ID NO：18)、 AML19/AMH19(SEQ ID NO：45/SEQ ID NO：19)、AML20/AMH20(SEQ ID NO：46/SEQ ID NO：20)、AML21/AMH21(SEQ ID NO：47/SEQ ID NO：21)、AML22/AMH22(SEQ ID NO：48/SEQ ID NO：22)、 AML23/AMH23(SEQ ID NO：49或SEQ ID NO：50/SEQ ID NO：23)、 AML24/AMH24(SEQ ID NO：51/SEQ ID NO：24)、AML25/AMH25(SEQ ID NO：52/SEQ ID NO：25)、AML26/AMH26(SEQ ID NO：53/SEQ ID NO：26)，及其IL-17RA结合片段和组合。

中和抗体的进一步实施方案包括与人IL-17RA特异性结合，且抑制 IL-17A和/或IL-17F结合和活化IL-17RA或IL-17RA与IL-17RC的异聚 复合物的抗体。进一步的实施方案包括与人IL-17RA特异性结合，且抑 制IL-17A/IL-17F异聚体结合和活化IL-17RA或IL-17RA与IL-17RC的 异聚复合物的抗体。进一步的实施方案包括与人IL-17RA特异性结合， 且部分或完全抑制IL-17RA形成同聚或异聚功能性受体复合物(例如， 但不限于，IL-17RA-IL-17RC复合物)的抗体。进一步的实施方案包括 与人IL-17RA特异性结合，且部分或完全抑制IL-17RA形成同聚或异聚 功能性受体复合物(例如，但不限于，IL-17RA/IL-17RC复合物)，且 不一定抑制IL-17A和/或IL-17F或IL-17A/IL-17F异聚体与IL-17RA或 IL-17RA异聚受体复合物结合的抗体。

中和抗体的进一步例子包括包含至少一个CDR的抗体，所述CDR 来自包含下述结构域的抗体：AML1/AMH1(SEQ ID NO：27/SEQ ID NO： 1)、AML2/AMH2(SEQ ID NO：28/SEQ ID NO：2)、AML3/AMH3(SEQ ID NO：29/SEQ ID NO：3)、AML4/AMH4(SEQ ID NO：30/SEQ ID NO： 4)、AML5/AMH5(SEQ ID NO：31/SEQ ID NO：5)、AML6/AMH6(SEQ ID NO：32/SEQ ID NO：6)、AML7/AMH7(SEQ ID NO：33/SEQ ID NO： 7)、AML8/AMH8(SEQ ID NO：34/SEQ ID NO：8)、AML9/AMH9(SEQ ID NO：35/SEQ ID NO：9)、AML10/AMH10(SEQ ID NO：36/SEQ ID NO： 10)、AML11/AMH11(SEQ ID NO：37/SEQ ID NO：11)、AML12/AMH12 (SEQ ID NO：38/SEQ ID NO：12)、AML13/AMH13(SEQ ID NO：39/SEQ ID NO：13)、AML14/AMH14(SEQ ID NO：40/SEQ ID NO：14)、 AML15/AMH15(SEQ ID NO：41/SEQ ID NO：15)、AML16/AMH16(SEQ ID NO：42/SEQ ID NO：16)、AML17/AMH17(SEQ ID NO：43/SEQ ID NO：17)、AML18/AMH18(SEQ ID NO：44/SEQ ID NO：18)、 AML19/AMH19(SEQ ID NO：45/SEQ ID NO：19)、AML20/AMH20(SEQ ID NO：46/SEQ ID NO：20)、AML21/AMH21(SEQ ID NO：47/SEQ ID NO：21)、AML22/AMH22(SEQ ID NO：48/SEQ ID NO：22)、 AML23/AMH23(SEQ ID NO：49或SEQ ID NO：50/SEQ ID NO：23)、 AML24/AMH24(SEQ ID NO：51/SEQ ID NO：24)、AML25/AMH25(SEQ ID NO：52/SEQ ID NO：25)、AML26/AMH26(SEQ ID NO：53/SEQ ID NO：26)，及其IL-17RA结合片段和组合。参见表1。

图16A和16B显示了抗体A：AMH11/AML11、B：AMH4/AML4、C： AMH8/AML8、D：AMH7/AML7、E：AMH6/AML6、F：AMH10/AML10和 G：AMH18/AML18彼此竞争与人IL-17RA的结合，且包含在限定组(框 1)内。一般而言，抗体I：AMH22/AML22、J：AMH23/AML23、K： AMH14/AML14、L：AMH19/AML19、M：AMH12/AML12、N：AMH17/AML17、 O：AMH16/AML16彼此竞争与人IL-17RA的结合，且因此包含在不同组 (框3)内。一般来说，框1的抗体不与框3的抗体竞争。抗体H： AMH1/AML1在其竞争模式中是独特的且形成框2，但最类似于框3。抗 体P：AMH26/AML26形成框4，且显示与任何其他抗体很少的交叉竞争， 暗示对于这种抗体独特的中和决定簇。抗体Q：AMH21/AML21和R： AMH20/AML20显示个别独特的竞争模式，但与框3抗体具有相当大的 相似性，且分别形成框5和6。这种方法鉴定与不同中和决定簇结合的 抗体组，且提供交叉竞争抗体的亚属内的几个种类的证据。

实施例16描述了人/小鼠IL-17RA嵌合蛋白质测定人IL-17RA上的 中和决定簇的用途。图19显示了基于影响中和IL-17RA抗体的结合的 那些区域鉴定了至少3个中和决定簇，即跨人IL-17RA(SEQ ID NO： 431)的氨基酸75-96的结构域B，跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的 氨基酸128-154的结构域C，和跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨 基酸176-197的结构域D。跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸 75-96的结构域B负面影响中和抗体AMH1/AML1和AMH23/AML23的结 合。跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸128-154的结构域C负 面影响中和抗体AMH22/AML22和AMH23/AML23的结合。跨人IL-17RA (SEQ ID NO：431)的氨基酸176-197的结构域D负面影响中和抗体 AMH1/AML1、AMH22/AML22、AMH14/AML14、AMH19/AML19、 AMH23/AML23、AMH21/AML21和AMH20/AML20的结合。因此，结构 域B、C和D被视为中和决定簇。

实施例17描述了精氨酸扫描技术进一步阐明在IL-17RA中和抗体 结合的人IL-17R上的结构域的用途。精氨酸扫描、框并和嵌合体数据的 概括呈现于图22中。精氨酸扫描法鉴定了几个中和决定簇： AMH18/AML18结合跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸220-284 的结构域；AMH1/AML1结合集中于人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的 氨基酸残基152的结构域；AMH22/AML22结合跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸152-198的结构域；AMH14/AML14结合跨人IL-17RA (SEQ ID NO：431)的氨基酸152-297的结构域；AMH19/AML19结合 跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸152-186的结构域； AMH23/AML23结合跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸97-297 的结构域；AMH26/AML26结合跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨 基酸138-270的结构域；AMH21/AML21结合跨人IL-17RA(SEQ ID NO： 431)的氨基酸113-198的结构域；和AMH20/AML20结合跨人IL-17RA (SEQ ID NO：431)的氨基酸152-270的结构域。

图22中所示的所有残基已显示明显减少或基本上消除与人 IL-17RA特异性结合的中和人单克隆抗体的结合。

实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其与IL-17RA特异性结 合，且与下述抗体中的任何一种或其中的任何子集竞争结合： AMH3/AML3、AMH20/AML20、AMH22/AML22、AMH23/AML23、 AMH14/AML14、AMH21/AML21、AMH19/AML19、AMH12/AML12、 AMH17/AML17或AMH16/AML16。

实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其与IL-17RA特异性结 合，且与下述抗体中的任何一种或其中的任何子集竞争结合： AMH22/AML22、AMH23/AML23、AMH14/AML14、AMH19/AML19、 AMH12/AML12、AMH17/AML17或AMH16/AML16。

实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其与SEQ ID NO：431 的人IL-17RA特异性结合，但不与由SEQ ID NO：434组成的嵌合多肽 特异性结合。实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其与SEQ ID NO：431的人IL-17RA特异性结合，但不与由SEQ ID NO：435组成的 嵌合多肽特异性结合。实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其与 SEQ ID NO：431的人IL-17RA特异性结合，但不与由SEQ ID NO：436 组成的嵌合多肽特异性结合。

实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其与包含人IL-17RA的 SEQ ID NO：431的氨基酸75-96的中和决定簇特异性结合。实施方案 包括抗体或其IL-17RA结合片段，其与包含人IL-17RA的SEQ ID NO： 431的氨基酸128-154的中和决定簇特异性结合。实施方案包括抗体或 其IL-17RA结合片段，其与包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基 酸176-197的中和决定簇特异性结合。实施方案包括抗体或其IL-17RA 结合片段，其与包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸152-297 的中和决定簇特异性结合。实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段， 其与包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸220-284的中和决定 簇特异性结合。实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其与包含人 IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸152-198的中和决定簇特异性结 合。实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其与包含人IL-17RA的 SEQ ID NO：431的氨基酸152-186的中和决定簇特异性结合。实施方 案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其与包含人IL-17RA的SEQ ID NO： 431的氨基酸97-297的中和决定簇特异性结合。实施方案包括抗体或其 IL-17RA结合片段，其与包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸 138-270的中和决定簇特异性结合。实施方案包括抗体或其IL-17RA结 合片段，其与包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸113-198的 中和决定簇特异性结合。实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其 与包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸152-270的中和决定簇 特异性结合。

进一步的实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其结合SEQ ID NO：431的人IL-17RA，但不结合在下述任何一个位置处具有由精氨酸 取代的氨基酸的所述IL-17RA：SEQ ID NO：431的E97R、E113R、S115R、 H138R、D152R、D154R、E156R、K166R、Q176R、S177R、D184R、 E186R、S198R、H215R、S220R、T228R、T235R、E241R、H243R、L270R、 Q284R、H297R。实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其结合SEQ ID NO：431的人IL-17RA，但不结合在下述任何一个位置处具有由精氨 酸取代的氨基酸的所述IL-17RA：SEQ ID NO：431的D152R、D154R、 E156R、D184R、E186R、H297R。实施方案包括抗体或其IL-17RA结合 片段，其结合SEQ ID NO：431的人IL-17RA，但不结合在SEQ ID NO： 431的D152R处具有由精氨酸取代的氨基酸的所述IL-17RA。

进一步的实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其特异性结合 由SEQ ID NO：431的氨基酸D152、D154、E156、D184、E186、H297 中的任何一个限定的表位。实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段， 其特异性结合由选自下述的至少两个氨基酸限定的表位：SEQ ID NO： 431的D152、D154、E156、D184、E186、H297。实施方案包括抗体或 其IL-17RA结合片段，其特异性结合由选自下述的至少3个氨基酸限定 的表位：SEQ ID NO：431的D152、D 154、E156、D184、E186、H297。 实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其特异性结合由选自下述的 至少4个氨基酸限定的表位：SEQ ID NO：431的D152、D154、E156、 D184、E186、H297。实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其特 异性结合由选自下述的至少5个氨基酸限定的表位：SEQ ID NO：431 的D152、D154、E156、D184、E186、H297。实施方案包括抗体或其IL-17RA 结合片段，其特异性结合由SEQ ID NO：431的氨基酸D152、D154、 E156、D184、E186、H297限定的表位。

本发明的方面包括各种实施方案，包括但不限于下述示例性实施方 案：实施方案101：分离的单克隆抗体或其IL-17RA结合片段，其与 IL-17RA特异性结合并且与选自下述的抗体竞争结合：

A.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

a.与AML 2、3、5、9、10、12、14-17和19-25(分别为SEQ ID NOs： 28、29、31、35、36、38、40-43和45-53)的轻链可变结构域序列具有 至少80％同一性的轻链可变结构域序列；

b.与AMH2、3、5、9、10、12、14-17和19-25(分别为SEQ ID NOs： 2、3、5、9、10、12、14-17和19-25)的重链可变结构域序列具有至少 80％同一性的重链可变结构域序列；

c.(a)的轻链可变结构域和(b)的重链可变结构域；其中所述抗 体与人IL-17RA特异性结合；

B.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

a.抗体AM-2的轻链CDR1(SEQ ID NO：188)、CDR2(SEQ ID NO：189)、CDR3(SEQ ID NO：190)和重链CDR1(SEQ ID NO： 110)、CDR2(SEQ ID NO：111)、CDR3(SEQ ID NO：112)；

b.抗体AM-3的轻链CDR1(SEQ ID NO：191)、CDR2(SEQ ID NO：192)、CDR3(SEQ ID NO：193)和重链CDR1(SEQ ID NO： 113)、CDR2(SEQ ID NO：114)、CDR3(SEQ ID NO：115)；

c.抗体AM-5的轻链CDR1(SEQ ID NO：197)、CDR2(SEQ ID NO：198)、CDR3(SEQ ID NO：199)和重链CDR1(SEQ ID NO： 119)、CDR2(SEQ ID NO：120)、CDR3(SEQ ID NO：121)；

d.抗体AM-9的轻链CDR1(SEQ ID NO：209)、CDR2(SEQ ID NO：210)、CDR3(SEQ ID NO：211)和重链CDR1(SEQ ID NO： 131)、CDR2(SEQ ID NO：132)、CDR3(SEQ ID NO：133)；

e.抗体AM-10的轻链CDR1(SEQ ID NO：212)、CDR2(SEQ ID NO：213)、CDR3(SEQ ID NO：214)和重链CDR1(SEQ ID NO： 134)、CDR2(SEQ ID NO：135)、CDR3(SEQ ID NO：136)；

f.抗体AM-12的轻链CDR1(SEQ ID NO：218)、CDR2(SEQ ID NO：219)、CDR3(SEQ ID NO：220)和重链CDR1(SEQ ID NO： 140)、CDR2(SEQ ID NO：141)、CDR3(SEQ ID NO：142)；

g.抗体AM-14的轻链CDR1(SEQ ID NO：224)、CDR2(SEQ ID NO：225)、CDR3(SEQ ID NO：226)和重链CDR1(SEQ ID NO： 146)、CDR2(SEQ ID NO：147)、CDR3(SEQ ID NO：148)；

h.抗体AM-15的轻链CDR1(SEQ ID NO：227)、CDR2(SEQ ID NO：228)、CDR3(SEQ ID NO：229)和重链CDR1(SEQ ID NO： 149)、CDR2(SEQ ID NO：150)、CDR3(SEQ ID NO：151)；

i.抗体AM-16的轻链CDR1(SEQ ID NO：230)、CDR2(SEQ ID NO：231)、CDR3(SEQ ID NO：232)和重链CDR1(SEQ ID NO： 152)、CDR2(SEQ ID NO：153)、CDR3(SEQ ID NO：154)；

j.抗体AM-17的轻链CDR1(SEQ ID NO：233)、CDR2(SEQ ID NO：234)、CDR3(SEQ ID NO：235)和重链CDR1(SEQ ID NO： 155)、CDR2(SEQ ID NO：156)、CDR3(SEQ ID NO：157)；

k.抗体AM-19的轻链CDR1(SEQ ID NO：239)、CDR2(SEQ ID NO：240)、CDR3(SEQ ID NO：241)和重链CDR1(SEQ ID NO： 161)、CDR2(SEQ ID NO：162)、CDR3(SEQ ID NO：163)；

l.抗体AM-20的轻链CDR1(SEQ ID NO：242)、CDR2(SEQ ID NO：243)、CDR3(SEQ ID NO：244)和重链CDR1(SEQ ID NO： 164)、CDR2(SEQ ID NO：165)、CDR3(SEQ ID NO：166)；

m.抗体AM-21的轻链CDR1(SEQ ID NO：245)、CDR2(SEQ ID NO：246)、CDR3(SEQ ID NO：247)和重链CDR1(SEQ ID NO： 167)、CDR2(SEQ ID NO：168)、CDR3(SEQ ID NO：169)；

n.抗体AM-22的轻链CDR1(SEQ ID NO：248)、CDR2(SEQ ID NO：249)、CDR3(SEQ ID NO：250)和重链CDR1(SEQ ID NO： 170)、CDR2(SEQ ID NO：171)、CDR3(SEQ ID NO：172)；

o.抗体AM-23的轻链CDR1(SEQ ID NO：251)、CDR2(SEQ ID NO：252)、CDR3(SEQ ID NO：253)和重链CDR1(SEQ ID NO： 173)、CDR2(SEQ ID NO：174)、CDR3(SEQ ID NO：175)；

p.抗体AM-23的轻链CDR1(SEQ ID NO：254)、CDR2(SEQ ID NO：255)、CDR3(SEQ ID NO：256)和重链CDR1(SEQ ID NO： 173)、CDR2(SEQ ID NO：174)、CDR3(SEQ ID NO：175)；

q.抗体AM-24的轻链CDR1(SEQ ID NO：257)、CDR2(SEQ ID NO：258)、CDR3(SEQ ID NO：259)和重链CDR1(SEQ ID NO： 176)、CDR2(SEQ ID NO：177)、CDR3(SEQ ID NO：178)；

r.抗体AM-25的轻链CDR1(SEQ ID NO：260)、CDR2(SEQ ID NO：261)、CDR3(SEQ ID NO：262)和重链CDR1(SEQ ID NO： 179)、CDR2(SEQ ID NO：180)、CDR3(SEQ ID NO：181)；其中 所述抗体与人IL-17RA特异性结合；和

C.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

a.AML2/AMH2(SEQ ID NO：28/SEQ ID NO：2)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

b.AML3/AMH3(SEQ ID NO：29/SEQ ID NO：3)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

c.AML5/AMH5(SEQ ID NO：31/SEQ ID NO：5)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

d.AML9/AMH9(SEQ ID NO：35/SEQ ID NO：9)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

e.AML10/AMH10(SEQ ID NO：36/SEQ ID NO：10)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

f.AML12/AMH12(SEQ ID NO：38/SEQ ID NO：12)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

g.AML14/AMH14(SEQ ID NO：40/SEQ ID NO：14)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

h.AML15/AMH15(SEQ ID NO：41/SEQ ID NO：15)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

i.AML16/AMH16(SEQ ID NO：42/SEQ ID NO：16)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

j.AML17/AMH17(SEQ ID NO：43/SEQ ID NO：17)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

k.AML19/AMH19(SEQ ID NO：45/SEQ ID NO：19)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

l.AML20/AMH20(SEQ ID NO：46/SEQ ID NO：20)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

m.AML21/AMH21(SEQ ID NO：47/SEQ ID NO：21)的轻链可变 结构域和重链可变结构域；

n.AML22/AMH22(SEQ ID NO：48/SEQ ID NO：22)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

o.AML23/AMH23(SEQ ID NO：49或SEQ ID NO：50/SEQ ID NO： 23)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

p.AML24/AMH24(SEQ ID NO：51/SEQ ID NO：24)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

q.AML25/AMH25(SEQ ID NO：52/SEQ ID NO：25)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；其中所述抗体与人IL-17RA特异性结合。

实施方案102：实施方案101的抗体，其中所述抗体选自下述：

A.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

a.与AML9、14、16、17、19-23v2和26(分别为SEQ ID NOs：35、 40、42、43、45-50和53)的轻链可变结构域序列具有至少80％同一性 的轻链可变结构域序列；

b.与AMH9、14、16、17、19-23和26(分别为SEQ ID NOs：9、 14、16、17、19-23和26)的重链可变结构域序列具有至少80％同一性 的重链可变结构域序列；

c.(a)的轻链可变结构域和(b)的重链可变结构域；其中所述抗 体与人IL-17RA特异性结合；

B.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

a.抗体AM-9的轻链CDR1(SEQ ID NO：209)、CDR2(SEQ ID NO：210)、CDR3(SEQ ID NO：211)和重链CDR1(SEQ ID NO： 131)、CDR2(SEQ ID NO：132)、CDR3(SEQ ID NO：133)；

b.抗体AM-14的轻链CDR1(SEQ ID NO：224)、CDR2(SEQ ID NO：225)、CDR3(SEQ ID NO：226)和重链CDR1(SEQ ID NO： 146)、CDR2(SEQ ID NO：147)、CDR3(SEQ ID NO：148)；

c.抗体AM-16的轻链CDR1(SEQ ID NO：230)、CDR2(SEQ ID NO：231)、CDR3(SEQ ID NO：232)和重链CDR1(SEQ ID NO： 152)、CDR2(SEQ ID NO：153)、CDR3(SEQ ID NO：154)；

d.抗体AM-17的轻链CDR1(SEQ ID NO：233)、CDR2(SEQ ID NO：234)、CDR3(SEQ ID NO：235)和重链CDR1(SEQ ID NO： 155)、CDR2(SEQ ID NO：156)、CDR3(SEQ ID NO：157)；

e.抗体AM-19的轻链CDR1(SEQ ID NO：239)、CDR2(SEQ ID NO：240)、CDR3(SEQ ID NO：241)和重链CDR1(SEQ ID NO： 161)、CDR2(SEQ ID NO：162)、CDR3(SEQ ID NO：163)；

f.抗体AM-20的轻链CDR1(SEQ ID NO：242)、CDR2(SEQ ID NO：243)、CDR3(SEQ ID NO：244)和重链CDR1(SEQ ID NO： 164)、CDR2(SEQ ID NO：165)、CDR3(SEQ ID NO：166)；

g.抗体AM-21的轻链CDR1(SEQ ID NO：245)、CDR2(SEQ ID NO：246)、CDR3(SEQ ID NO：247)和重链CDR1(SEQ ID NO： 167)、CDR2(SEQ ID NO：168)、CDR3(SEQ ID NO：169)；

h.抗体AM-22的轻链CDR1(SEQ ID NO：248)、CDR2(SEQ ID NO：249)、CDR3(SEQ ID NO：250)和重链CDR1(SEQ ID NO： 170)、CDR2(SEQ ID NO：171)、CDR3(SEQ ID NO：172)；

i.抗体AM-23的轻链CDR1(SEQ ID NO：251)、CDR2(SEQ ID NO：252)、CDR3(SEQ ID NO：253)和重链CDR1(SEQ ID NO： 173)、CDR2(SEQ ID NO：174)、CDR3(SEQ ID NO：175)；

j.抗体AM-23的轻链CDR1(SEQ ID NO：254)、CDR2(SEQ ID NO：255)、CDR3(SEQ ID NO：256)和重链CDR1(SEQ ID NO： 173)、CDR2(SEQ ID NO：174)、CDR3(SEQ ID NO：175)；

k.AML26/AMH26(SEQ ID NO：53/SEQ ID NO：26)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；其中所述抗体与人IL-17RA特异性结合；和

C.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

a.AML9/AMH9(SEQ ID NO：35/SEQ ID NO：9)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

b.AML14/AMH14(SEQ ID NO：40/SEQ ID NO：14)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

c.AML16/AMH16(SEQ ID NO：42/SEQ ID NO：16)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

d.AML17/AMH17(SEQ ID NO：43/SEQ ID NO：17)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

e.AML19/AMH19(SEQ ID NO：45/SEQ ID NO：19)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

f.AML20/AMH20(SEQ ID NO：46/SEQ ID NO：20)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

g.AML21/AMH21(SEQ ID NO：47/SEQ ID NO：21)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

h.AML22/AMH22(SEQ ID NO：48/SEQ ID NO：22)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

i.AML23/AMH23(SEQ ID NO：49或SEQ ID NO：50/SEQ ID NO： 23的轻链可变结构域和重链可变结构域)；

j.AML26/AMH26(SEQ ID NO：53/SEQ ID NO：26)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；其中所述抗体与人IL-17RA特异性结合。

实施方案103：实施方案101的抗体，其中所述抗体选自下述：

A.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

a.与AML12、14、16、17、19和22(分别为SEQ ID NOs：38、 40、42、43、45和48)的轻链可变结构域序列具有至少80％同一性的 轻链可变结构域序列；

b.与AMH12、14、16、17、19和22(分别为SEQ ID NOs：12、 14、16、17、19和22)的重链可变结构域序列具有至少80％同一性的 重链可变结构域序列；

c.(a)的轻链可变结构域和(b)的重链可变结构域；其中所述抗 体与人IL-17RA特异性结合；

B.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

a.抗体AM-12的轻链CDR1(SEQ ID NO：218)、CDR2(SEQ ID NO：219)、CDR3(SEQ ID NO：220)和重链CDR1(SEQ ID NO： 140)、CDR2(SEQ ID NO：141)、CDR3(SEQ ID NO：142)；

b.抗体AM-14的轻链CDR1(SEQ ID NO：224)、CDR2(SEQ ID NO：225)、CDR3(SEQ ID NO：226)和重链CDR1(SEQ ID NO： 146)、CDR2(SEQ ID NO：147)、CDR3(SEQ ID NO：148)；

c.抗体AM-16的轻链CDR1(SEQ ID NO：230)、CDR2(SEQ ID NO：231)、CDR3(SEQ ID NO：232)和重链CDR1(SEQ ID NO： 152)、CDR2(SEQ ID NO：153)、CDR3(SEQ ID NO：154)；

d.抗体AM-17的轻链CDR1(SEQ ID NO：233)、CDR2(SEQ ID NO：234)、CDR3(SEQ ID NO：235)和重链CDR1(SEQ ID NO： 155)、CDR2(SEQ ID NO：156)、CDR3(SEQ ID NO：157)；

e.抗体AM-19的轻链CDR1(SEQ ID NO：239)、CDR2(SEQ ID NO：240)、CDR3(SEQ ID NO：241)和重链CDR1(SEQ ID NO： 161)、CDR2(SEQ ID NO：162)、CDR3(SEQ ID NO：163)；

f.抗体AM-22的轻链CDR1(SEQ ID NO：248)、CDR2(SEQ ID NO：249)、CDR3(SEQ ID NO：250)和重链CDR1(SEQ ID NO： 170)、CDR2(SEQ ID NO：171)、CDR3(SEQ ID NO：172)；其 中所述抗体与人IL-17RA特异性结合；和

C.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

a.AML12/AMH12(SEQ ID NO：38/SEQ ID NO：12)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

b.AML14/AMH14(SEQ ID NO：40/SEQ ID NO：14)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

c.AML16/AMH16(SEQ ID NO：42/SEQ ID NO：16)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

d.AML17/AMH17(SEQ ID NO：43/SEQ ID NO：17)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

e.AML19/AMH19(SEQ ID NO：45/SEQ ID NO：19)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

c.AML22/AMH22(SEQ ID NO：48/SEQ ID NO：22)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；其中所述抗体与人IL-17RA特异性结合。

实施方案104：实施方案101的抗体，其中所述抗体选自下述：

A.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

a.与SEQ ID NO：40的轻链可变结构域序列具有至少80％同一性 的轻链可变结构域序列；

b.与SEQ ID NO：14的重链可变结构域序列具有至少80％同一性 的重链可变结构域序列；

c.(a)的轻链可变结构域和(b)的重链可变结构域；其中所述抗 体与人IL-17RA特异性结合；

B.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含轻链CDR1(SEQ ID NO：224)、CDR2(SEQ ID NO：225)、CDR3(SEQ ID NO：226) 和重链CDR1(SEQ ID NO：146)、CDR2(SEQ ID NO：147)、CDR3 (SEQ ID NO：148)；其中所述抗体与人IL-17RA特异性结合；和

C.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含SEQ ID NO：40的 轻链可变结构域和SEQ ID NO：14的重链可变结构域；其中所述抗体与 人IL-17RA特异性结合。

实施方案105：实施方案101的抗体，其中所述抗体选自下述：a.人 源化抗体；b.嵌合抗体；c.重组抗体；d.单链抗体；e.双抗体；f.三 抗体；g.四抗体；h.Fab片段；i.F(ab’)2片段；j.IgD抗体；k.IgE 抗体；l.IgM抗体；m.IgG1抗体；n.IgG2抗体；o.IgG3抗体；和p.IgG4 抗体。实施方案106：实施方案105的抗体，其中所述抗体抑制人IL-17A 与人IL-17RA结合。实施方案107：实施方案106的抗体，其中所述抗 体抑制人IL-17A和IL-17F与人IL-17RA结合。实施方案108：实施方 案106的抗体，其中所述抗体抑制人IL-17A或IL-17F与人IL-17RA结 合。

实施方案109：分离的单克隆抗体或其IL-17RA结合片段，其选自 下述：

a)特异性结合SEQ ID NO：431的人IL-17RA但不与由SEQ ID NO： 434组成的嵌合多肽特异性结合的单克隆抗体；

b)特异性结合SEQ ID NO：431的人IL-17RA但不与由SEQ ID NO： 435组成的嵌合多肽特异性结合的单克隆抗体；和

c)特异性结合SEQ ID NO：431的人IL-17RA但不与由SEQ ID NO： 436组成的嵌合多肽特异性结合的单克隆抗体。

实施方案110：分离的单克隆抗体或其IL-17RA结合片段，其特异 性结合选自下述的中和决定簇：

a)包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸75-96的多肽；

b)包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸128-154的多肽；

c)包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸176-197的多肽；

d)包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸152-297的多肽；

e)包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸220-284的多肽；

f)包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸152-198的多肽；

g)包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸152-186的多肽；

h)包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸97-297的多肽；

i)包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸138-270的多肽；

j)包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸113-198的多肽； 和

k)包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸152-270的多肽。

实施方案111：分离的单克隆抗体或其IL-17RA结合片段，其特异 性结合SEQ ID NO：431的人IL-17RA，但不特异性结合具有下述氨基 酸取代中的任何一个的所述IL-17RA：SEQ ID NO：431的E97R、E113R、 S115R、H138R、D152R、D154R、E156R、K166R、Q176R、S177R、 D184R、E186R、S198R、H215R、S220R、T228R、T235R、E241R、 H243R、L270R、Q284R或H297R。实施方案112：实施方案111的抗 体，其中所述抗体特异性结合SEQ ID NO：431的人IL-17RA，但不特 异性结合具有下述氨基酸取代中的任何一个的所述IL-17RA：SEQ ID NO：431的D152R、D154R、E156R、D184R、E186R或H297R。实施 方案113：实施方案111的抗体，其中所述抗体特异性结合SEQ ID NO： 431的人IL-17RA，但不特异性结合在SEQ ID NO：431的152位的天冬 氨酸残基被精氨酸取代的所述IL-17RA。实施方案114：实施方案111 的抗体，其中所述抗体特异性结合由SEQ ID NO：431的氨基酸D152、 D154、E156、D184、E186或H297中的任何一个限定的表位。实施方 案115：实施方案114的抗体，其中所述抗体特异性结合由下述氨基酸 中的至少两个限定的表位：SEQ ID NO：431的D152、D154、E156、 D184、E186或H297。实施方案116：实施方案114的抗体，其中所述 抗体特异性结合由下述氨基酸中的至少3个限定的表位：SEQ ID NO： 431的D152、D154、E156、D184、E186或H297。实施方案117：实施 方案114的抗体，其中所述抗体特异性结合由下述氨基酸中的至少4个 限定的表位：SEQ ID NO：431的D152、D154、E156、D184、E186或 H297。实施方案118：实施方案114的抗体，其中所述抗体特异性结合 由下述氨基酸中的至少5个限定的表位：SEQ ID NO：431的D152、D154、 E156、D184、E186或H297。实施方案119：实施方案114的抗体，其 中所述抗体特异性结合由SEQ ID NO：431的氨基酸D152、D154、E156、 D184、E186或H297限定的表位。

实施方案120：分离的单克隆抗体或其IL-17RA结合片段，其与 IL-17RA特异性结合且与包含下述成分的抗体竞争结合：

a.包含选自下述的氨基酸序列的重链CDR1：

i.X1YGIS，其中X1选自R、S和G；

b.包含选自下述的氨基酸序列的重链CDR2：

i.WISX1YX2GNTX3YAQX4X5QG，其中X1选自A，X2选自N、S 和K，X3选自N和K，X4选自K和N，且X5选自L和F；

c.包含选自下述的氨基酸序列的重链CDR3：

i.X1QLX2X3DY，其中X1选自R和K，X2选自Y、V和A，且X3 选自F和L；

ii.X1QLX2FDY，其中X1选自R和K，且X2选自Y和V；

d.包含选自下述的氨基酸序列的轻链CDR1：

i.RASQSX1X2X3X4LA，其中X1选自V和I，X2选自I和S，X3选 自S和T，X4选自N和S，且X5选自A和N；

ii.RASQSX1SSNLA，其中X1选自V和I；

e.包含选自下述的氨基酸序列的轻链CDR2：

i.X1X2STRAX3，其中X1选自G和D，X2选自A和T，且X3选自 T和A；

ii.X1ASTRAX2，其中X1选自G和D，且X2选自A和T；和

f.包含选自下述的氨基酸序列的轻链CDR3：

i.QQYDX1WPLT，其中X1选自N、T和I。

实施方案121：实施方案120的抗体，其中所述抗体包含：

a.包含X1YGIS的重链CDR1氨基酸序列，其中X1选自R、S和G；

b.包含WISX1YX2GNTX3YAQX4X5QG的重链CDR2氨基酸序列， 其中X1选自A，X2选自N、S和K，X3选自N和K，X4选自K和N， 且X5选自L和F；

c.包含X1QLX2FDY的重链CDR3氨基酸序列，其中X1选自R和 K，且X2选自Y和V；

d.包含RASQSX1SSNLA的轻链CDR1氨基酸序列，其中X1选自V 和I；

e.包含X1ASTRAX2的轻链CDR2氨基酸序列，其中X1选自G和 D，且X2选自A和T；和

f.包含QQYDX1WPLT的轻链CDR3氨基酸序列，其中X1选自N、 T和I。

实施方案122：实施方案120的抗体，其中所述抗体选自下述：a.人 源化抗体；b.嵌合抗体；c.重组抗体；d.单链抗体；e.双抗体；f.三 抗体；g.四抗体；h.Fab片段；i.F(ab’)2片段；j.IgD抗体；k.IgE 抗体；l.IgM抗体；m.IgG 1抗体；n.IgG2抗体；o.IgG3抗体；和p.IgG4 抗体。实施方案123：实施方案122的抗体，其中所述抗体抑制人IL-17A 与人IL-17RA结合。实施方案124：实施方案122的抗体，其中所述抗 体抑制人IL-17A和IL-17F与人IL-17RA结合。实施方案125：实施方 案122的抗体，其中所述抗体抑制人IL-17A或IL-17F与人IL-17RA结 合。

IL-17RA抗原结合蛋白质用于诊断和治疗目的的用途

本发明的IL-17RA抗原结合蛋白质可以在诊断测定例如结合测定中 使用，以检测和/或定量组织或细胞中表达的IL-17RA。IL-17RA抗原结 合蛋白质可以在研究中用于进一步调查IL-17RA在疾病中的作用。 IL-17RA抗原结合蛋白质可以用于进一步调查IL-17RA在形成同聚和/ 或异聚受体复合物中的作用和所述复合物在疾病中的作用。IL-17RA抗 原结合蛋白质可以用于进一步调查IL-17RA活化对同聚和/或异聚IL-17 配体复合物的作用。IL-17RA抗原结合蛋白质可以用于进一步研究 IL-17RA活化对同聚和/或异聚IL-17配体复合物的作用，以及所述同聚 和/或异聚IL-17配体复合物如何与疾病相关。

本发明的IL-17RA抗原结合蛋白质可以用于预防或治疗与IL-17A 和/或IL-17F活性相关的疾病或状况。与IL-17A和/或IL-17F相关的疾病 或状况意指任何以下疾病、状况或病理：其在患者中的发作由IL-17A 和/或IL-17F与IL-17RA的相互作用引起或加剧。疾病、状况或病理的 严重性可以通过调节IL-17A和/或IL-17F与IL-17RA或包含IL-17RA和 IL-17RC的异源复合物的相互作用得到增加或减少。

与IL-17RA特异性结合的本发明的抗原结合蛋白质可以用于治疗有 需要的患者中的IL-17RA介导的疾病。本说明书中描述的IL-17RA抗原 结合蛋白质的所有方面可以用于制备用于治疗本文描述的各种状况和 疾病的药物。此外，本发明的IL-17RA抗原结合蛋白质可以用于抑制 IL-17RA与其配体形成复合物，所述配体例如IL-17A和/或IL-17F或任 何其他IL-17配体家族成员，其结合IL-17RA或包含IL-17RA和IL-17RC 的异源复合物，从而调节细胞或组织中的IL-17RA的生物活性。与 IL-17RA结合的抗原结合蛋白质因此可以调节和/或抑制与其他结合化 合物的相互作用，且因此可以在改善IL-17RA介导的疾病中具有治疗用 途。在具体实施方案中，IL-17RA抗原结合蛋白质可以抑制IL-17A和/ 或IL-17F结合IL-17RA，这可以导致IL-17RA诱导的信号转导级联的破 坏。

增加水平的IL-17A和/或IL-17A介导的信号在疾病发病机理中的参 与已在各种状况和疾病中得到证实。Kolls和Linden，2004，同上； Miosscc，2003，P.Arthritis Rheum.48：594-601)；WO2005/063290； Cannetti等人，2003，J.Immunol.171：1009-1015；Charles等人，1999， J.Immunol.163：1521-1528；Cunnane等人，2000，Online J.Rheumatol. 27：58-63；Yoshimoto，1998，J.Immunol.161：3400-3407)， (WO2005/063290)，(Niederau，1997，Online NLM)，(WO2004/002519)， (Tsutsui等人，2000，同上)，(Konishi等人，2002，Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A.99：11340-11345)，Ziolkowska等人，2000，同上)。(Chabaud， 2001，Arth&Rheumatism，44：1293)。因此，IL-17RA被说成影响本 文描述的这些和其他疾病或状况的病理学。

如本文所描述的，在预防性和治疗性啮齿类动物胶原诱发性关节炎 模型中，替代的大鼠抗小鼠IL-17RA抗体抑制病程且减少骨和软骨降解 (参见下文实施例)。作为中断IL-17A/IL-17RA途径的效力的进一步证 据，IL-17RA敲除小鼠对于胶原诱发性关节炎有抵抗力，并且IL-17RA 抗体治疗在TNFR敲除小鼠中诱发性关节炎中有效，显示不依赖TNF 的效应(参见实施例6)。

使用本文公开的抗原结合蛋白质抑制IL-17RA代表抑制炎症和自身 免疫病的症状和病理，特别是类风湿性关节炎(RA)中发现的炎症和关 节降解病理的新型和有效机制。临床前数据和来自RA患者组织的数据 暗示在TFN抑制剂疗法失败的患者中提供效力，且与TNF抑制剂、IL-6 抑制剂和IL-1抑制剂组合赋予另外的益处的潜力。

本文描述的抗原结合蛋白质可以与任何一种或多种TNF抑制剂组 合(治疗前、治疗后、或同时治疗)用于治疗或预防本文描述的疾病和 病症，例如但不限于，所有形式的可溶性TNF受体，包括依那西普(例 如)，以及所有形式的单体或多聚p75和/或p55TNF受体分 子及其片段；抗人TNF抗体，例如但不限于英夫利昔单抗(例如 )和D2E7(例如)等。此种TNF抑制剂包括阻 断TNF的体内合成或细胞外释放的化合物和蛋白质。在一个具体实施方 案中，本发明涉及与下述TNF抑制剂中的任何一种或多种组合(治疗前、 治疗后、或同时治疗)的IL-17RA抗原结合蛋白质的用途：TNF结合蛋 白(可溶性TNF受体I型和可溶性TNF受体II型(″sTNFRs″)，如本 文定义)，抗TNF抗体，粒细胞集落刺激因子；沙立度胺；BN 50730； 替尼达普；E 5531；tiapafant PCA 4248；尼美舒利；帕纳维尔；咯利普 兰；RP 73401；肽T；MDL 201，449A；(1R，3S)-顺式-1-[9-(2，6-二氨 基嘌呤基)]-3-羟基-4-环戊烯盐酸盐；(1R，3R)-反式-1-(9-(2，6-二氨 基)嘌呤]-3-乙酰氧基环戊烷；(1R，3R)-反式-1-[9-腺苷酰)-3-叠氮基 环戊烷盐酸盐和(1R，3R)-反式-1-(6-羟基-嘌呤-9-基)-3-叠氮基环戊 烷。TNF结合蛋白在本领域中得到公开(EP 308378、EP 422339、GB 2 218101、EP 393438、WO 90/13575、EP 398327、EP 412486、WO 91/03553、EP 418014、JP 127,800/1991、EP 433 900、美国专利号 5,136,021、GB 2 246 569、EP 464 533、WO 92/01002、WO 92/13095、 WO 92/16221、EP 512 528、EP 526 905、WO 93/07863、EP 568 928、 WO 93/21946、WO 93/19777、EP 417563、WO 94/06476和PCT国际申 请号PCT/US97/12244)。

例如，EP 393 438和EP 422 339教导了I型可溶性TNF受体(也称 为“sTNFR-I”或“30kDa TNF抑制剂”)和II型可溶性TNF受体(也称 为“sTNFR-II”或“40kDa TNF抑制剂”)，统称为“sTNFRs”，及其修 饰形式(例如，片段、功能衍生物和变体)的氨基酸和核酸序列。EP 393 438和EP 422 339也公开了用于分离负责编码抑制剂的基因，将基因克 隆到合适的载体和细胞类型中且表达基因以产生抑制剂的方法。此外， 多价形式(即包含超过一个活性部分的分子)的sTNFR-I和sTNFR-II 也已得到公开。在一个实施方案中，多价形式可以通过用任何临床上可 接受的接头例如聚乙二醇(WO 92/16221和WO 95/34326)使至少一种 TNF抑制剂和另一个部分化学偶联进行构建，所述化学偶联是通过肽接 头(Neve等人(1996)，Cytokine，8(5)：365-370)，通过与生物素 化学偶联然后与抗生物素蛋白结合(WO 91/03553)和最终地，通过组 合嵌合抗体分子(美国专利5,116,964、WO 89/09622、WO 91/16437和 EP 315062)。

抗TNF抗体包括MAK 195F Fab抗体(Holler等人(1993)，1st International Symposium on Cytokines in Bone Marrow Transplantation， 147)；CDP 571抗TNF单克隆抗体(Rankin等人(1995)，British Journal of Rheumatology，34：334-342)；BAY X 1351鼠抗肿瘤坏死因子单克 隆抗体(Kieft等人(1995)，7th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases，第9页)；CenTNF cA2抗TNF单 克隆抗体(Elliott等人(1994)，Lancet，344：1125-1127和Elliott等 人(1994)，Lancet，344：1105-1110)。

本文描述的抗原结合蛋白质可以与所有形式的IL-1抑制剂组合使 用，所述IL-1抑制剂例如但不限于kineret(例如)。白介 素-1受体拮抗剂(IL-1ra)是充当白介素-1的天然抑制剂的人蛋白质。 白介素-1受体拮抗剂以及其制备方法和使用方法在下述专利中描述：美 国专利号5,075,222；WO 91/08285；WO 91/17184；AU 9173636；WO 92/16221；WO 93/21946；WO 94/06457；WO 94/21275；FR 2706772； WO 94/21235；DE 4219626；WO 94/20517；WO 96/22793和WO 97/28828。蛋白质包括糖基化的以及非糖基化的IL-1受体拮抗剂。特别 地，各自由相同DNA编码序列编码的3种优选形式的IL-1ra(IL-1raα、 IL-1raβ和IL-1rax)及其变体在美国专利号5,075,222中公开和描述。用 于生产IL-1抑制剂特别是IL-1ras的方法也公开于5,075,222专利中。另 外种类的白介素-1抑制剂包括能够特异性阻止IL-1的细胞受体活化的 化合物。此种化合物包括IL-1结合蛋白，例如可溶性受体和单克隆抗体。 此种化合物还包括针对受体的单克隆抗体。进一步种类的白介素-1抑制 剂包括阻断IL-1的体内合成和/或细胞外释放的化合物和蛋白质。此种 化合物包括影响IL-1基因的转录和IL-1前蛋白的加工的试剂。

本文描述的抗原结合蛋白质可以与所有形式的CD28抑制剂组合使 用，所述CD28抑制剂例如但不限于阿巴他赛(例如)。

本文描述的抗原结合蛋白质可以与所有形式的IL-6和/或IL-6受体 抑制剂组合使用，所述抑制剂例如但不限于阿巴他赛(例如 )。

抗原结合蛋白质可以与一种或多种细胞因子、淋巴因子、造血因子 和/或抗炎剂组合使用。

本文描述的疾病和病症的治疗可以包括用于控制疼痛和炎症的一 线药物与用本文提供的一种或多种抗原结合蛋白质的治疗组合(治疗 前、治疗后、或同时治疗)的用途。这些药物分类为非甾体类抗炎药 (NSAIDs)。次级治疗包括皮质类固醇、慢作用抗风湿药(SAARDs) 或缓解病情(DM)的药物。关于下述化合物的信息可以在The Merck Manual of Diagnosis and Therapy，Sixteenth Edition，Merck，Sharp& Dohme Research Laboratories，Merck&Co.，Rahway，N.J.(1992)和 Pharmaprojects，PJB Publications Ltd中找到。

在一个具体实施方案中，本发明涉及抗原结合蛋白质和任何一种或 多种NSAIDs用于治疗本文描述的疾病和病症的用途。NSAIDs至少部 分具有其抑制前列腺素合成的抗炎作用(Goodman和Gilman in″The Pharmacological Basis of Therapeutics，″MacMillan第7版(1985))。 NSAIDs可以表征为至少9个组：(1)水杨酸衍生物；(2)丙酸衍生 物；(3)乙酸衍生物；(4)芬那酸(fenamic acid)衍生物；(5)羧 酸衍生物；(6)丁酸衍生物；(7)昔康类(oxicams)；(8)吡唑和(9) 吡唑啉酮。

在另一个具体实施方案中，本发明涉及抗原结合蛋白质与任何一种 或多种水杨酸衍生物、其前体药物酯或药学上可接受的盐组合的用途。 此种水杨酸衍生物、其前体药物酯和药学上可接受的盐包含：醋氨沙洛、 阿洛普令、阿司匹林、扑炎痛、溴水杨醇、乙酰水杨酸钙、三水杨酸胆 碱镁、水杨酸镁、水杨酸胆碱、二氯尼柳、依特柳酯、芬度柳、龙胆酸、 水杨酸羟乙酯、水杨酸咪唑、赖氨酸乙酰水杨酸、美沙拉秦、水杨吗啉、 水杨酸1-萘酯、奥沙拉秦、帕沙米特、乙酰水杨酸苯酯、水杨酸苯酯、 醋水杨胺、水杨酰胺O-乙酸、双水杨酯、水杨酸钠和柳氮磺胺吡啶。具 有相似止痛和抗炎性质的结构上相关的水杨酸衍生物也预期由这个组 包含。

在一个另外的具体实施方案中，本发明涉及抗原结合蛋白质与任何 一种或多种丙酸衍生物、其前体药物酯或药学上可接受的盐组合(治疗 前、治疗后、或同时治疗)的用途。丙酸衍生物、其前体药物酯和药学 上可接受的盐包含：阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、右吲哚洛 芬、非诺洛芬、氟诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、呋洛芬、布洛芬、布洛 芬铝、异丁普生、吲哚洛芬、异洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、咪洛芬、萘 普生、萘普生钠、奥沙普秦、比酮洛芬、匹美诺芬(pimeprofen)、吡 洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、pyridoxiprofen、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁 洛芬。具有相似止痛和抗炎性质的结构上相关的丙酸衍生物也预期由这 个组包含。

在另一个具体实施方案中，本发明涉及抗原结合蛋白质与任何一种 或多种乙酸衍生物、其前体药物酯或药学上可接受的盐组合(治疗前、 治疗后、或同时治疗)的用途。乙酸衍生物、其前体药物酯和药学上可 接受的盐包含：阿西美辛、阿氯芬酸、氨芬酸、丁苯羟酸、桂美辛、氯 吡酸、地美辛、双氯芬酸钾、双氯芬酸钠、依托度酸、联苯乙酸、芬氯 酸、苯克洛酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、葡美辛、异丁芬酸、吲 哚美辛、三苯唑酸、伊索克酸、氯那唑酸、甲嗪酸、奥沙美辛、oxpinac、 吡美辛、丙谷美辛、舒林酸、他美辛、噻拉米特、硫平酸、托美丁、托 美丁钠、齐多美辛和佐美酸。具有相似止痛和抗炎性质的结构上相关的 乙酸衍生物也预期由这个组包含。

在另一个具体实施方案中，本发明涉及抗原结合蛋白质与任何一种 或多种芬那酸衍生物、其前体药物酯或药学上可接受的盐组合(治疗前、 治疗后、或同时治疗)的用途。芬那酸衍生物、其前体药物酯和药学上 可接受的盐包含：苯乙氨茴酸、依托芬那酯、氯芬那酸、异尼辛、甲氯 芬那酸、甲氯芬那酸钠、medofenamic acid、甲芬那酸、尼氯酸、他尼 氯酯、特罗芬那酯、托芬那酸和乌芬那酯。具有相似止痛和抗炎性质的 结构上相关的芬那酸衍生物也预期由这个组包含。

在一个另外的具体实施方案中，本发明涉及抗原结合蛋白质与任何 一种或多种羧酸衍生物、其前体药物酯或药学上可接受的盐组合(治疗 前、治疗后、或同时治疗)的用途。可以使用的羧酸衍生物、其前体药 物酯和药学上可接受的盐包含：环氯茚酸、二氯尼柳、氟苯柳、inoridine、 酮咯酸和替诺立定。具有相似止痛和抗炎性质的结构上相关的羧酸衍生 物也预期由这个组包含。

在另外一个具体实施方案中，本发明涉及抗原结合蛋白质与任何一 种或多种丁酸衍生物、其前体药物酯或药学上可接受的盐组合(治疗前、 治疗后、或同时治疗)的用途。丁酸衍生物、其前体药物酯和药学上可 接受的盐包含：丁丙二苯肼、布替布芬、芬布芬和联苯丁酸。具有相似 止痛和抗炎性质的结构上相关的丁酸衍生物也预期由这个组包含。

在另一个具体实施方案中，本发明涉及抗原结合蛋白质与任何一种 或多种昔康类、其前体药物酯或药学上可接受的盐组合(治疗前、治疗 后、或同时治疗)的用途。昔康类、其前体药物酯和药学上可接受的盐 包含：屈噁昔康、依诺利康、伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康、替诺昔 康和4-羟基-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物4-(N-苯基)-甲酰胺。具有相似 止痛和抗炎性质的结构上相关的昔康类也预期由这个组包含。

在另外一个具体实施方案中，本发明涉及抗原结合蛋白质与任何一 种或多种吡唑、其前体药物酯或药学上可接受的盐组合(治疗前、治疗 后、或同时治疗)的用途。可以使用的吡唑、其前体药物酯和药学上可 接受的盐包含：二苯米唑和依匹唑。具有相似止痛和抗炎性质的结构上 相关的吡唑也预期由这个组包含。

在一个另外的具体实施方案中，本发明涉及抗原结合蛋白质与任何 一种或多种吡唑啉酮、其前体药物酯或药学上可接受的盐组合(治疗前、 治疗后、或同时治疗)的用途。可以使用的吡唑啉酮、其前体药物酯和 药学上可接受的盐包含：阿扎丙宗、阿扎丙酮、苄哌立隆、非普拉宗、 莫非布宗、吗拉宗、羟布宗、苯基丁氮酮、哌布宗、异丙安替比林、雷 米那酮、琥布宗和噻唑丁炎酮。具有相似止痛和抗炎性质的结构上相关 的吡唑啉酮也预期由这个组包含。

在另一个具体实施方案中，本发明涉及抗原结合蛋白质与任何一种 或多种下述NSAIDs组合(治疗前、治疗后、或同时治疗)的用途：ε- 乙酰氨基己酸、S-腺苷甲硫氨酸、3-氨基-4-羟丁酸、阿米西群、阿尼扎 芬、安曲非宁、苄达酸、苄达酸赖氨酸盐、苄达明、beprozin、溴哌莫、 布可隆、丁苯唑酸、环丙喹宗、cloximate、达齐胺、地波沙美、地托咪 定、联苯吡胺、difenpyramide、difisalamine、地他唑、依莫法宗、法奈 替唑甲磺酸盐、芬氟咪唑、夫洛非宁、氟咪唑、氟尼辛、氯丙喹宗、福 吡托林、磷柳酸、胍美柳、guaiazolene、isonixim、来苯胺HCl、来氟米 特、洛非咪唑、氯替法唑、溶素氯尼辛、美西拉宗、萘丁美酮、尼克吲 哚、尼美舒利、奥古蛋白、奥帕诺辛、奥沙西罗、奥沙帕朵、瑞尼托林、 哌立索唑、柠檬酸哌立索唑、哌福肟、萘普生哌嗪酸(piproxen)、吡 拉唑酸、吡非尼酮、普罗喹宗、普罗沙唑、thielavin B、替氟咪唑、替 美加定、托美丁、托帕朵、tryptamid和由公司编码号命名的那些，例如 480156S、AA861、AD1590、AFP802、AFP860、AI77B、AP504、AU8001、 BPPC、BW540C、CHINOIN 127、CN100、EB382、EL508、F1044、FK-506、 GV3658、ITF182、KCNTEI6090、KME4、LA2851、MR714、MR897、 MY309、ONO3144、PR823、PV102、PV108、R830、RS2131、SCR152、 SH440、SIR133、SPAS510、SQ27239、ST281、SY6001、TA60、TAI-901 (4-苯甲酰-1-茚羧酸)、TVX2706、U60257、UR2301和WY41770。具 有与NSAIDs相似止痛和抗炎性质的结构上相关的NSAIDs也预期由这 个组包含。

在另外一个具体实施方案中，本发明涉及抗原结合蛋白质与任何一 种或多种皮质类固醇、其前体药物酯或药学上可接受的盐组合(治疗前、 治疗后、或同时治疗)用于治疗本文描述的疾病和病症的用途，所述疾 病和病症包括急性和慢性炎症，例如风湿性疾病、移植物抗宿主病和多 发性硬化症。皮质类固醇、其前体药物酯和药学上可接受的盐包括氢化 可的松和衍生自氢化可的松的化合物，例如21-乙酸孕烯醇酮、 alclomerasone、阿尔孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、倍他米松 戊酸盐、布地奈德、氯泼尼松、氯倍他索、丙酸氯倍他索、氯倍他松、 丁酸氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、 deflazacon、地奈德、desoximerasone、地塞米松、二氟拉松、二氟可龙、 二氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、特戊酸氟米松、 氟轻松、氟尼缩松、乙酸氟轻松、氟氢松醋酸酯、氟考丁酯、氟可龙、 己酸氟考龙、戊酸二氯米松、氟米龙、乙酸甲氟龙、乙酸氟甲叉龙、氟 泼尼龙、flurandenolide、福莫可他、氯氟舒松、卤米松、乙酸卤泼尼松、 氢可他酯、氢化可的松、乙酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、磷酸氢化 可的松、氢化可的松21-琥珀酸钠、叔丁乙酸氢化可的松、马泼尼酮、 甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼 尼松龙、泼尼松龙21-diedryaminoacetate、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松龙 琥珀酸钠、泼尼松龙21-间苯磺酸钠、泼尼松龙21-硬脂酰羟乙酸 (stearoglycolate)钠、泼尼松龙叔丁乙酯、21-特戊酰泼尼松龙、泼尼 松、prednival、泼尼立定、21-泼尼松龙二乙氨乙酯、替可的松、曲安西 龙、曲安奈德、苯曲安奈德和己曲安奈德。具有相似止痛和抗炎性质的 结构上相关的皮质类固醇也预期由这个组包含。

在另一个具体实施方案中，本发明涉及抗原结合蛋白质与任何一种 或多种慢作用抗风湿药(SAARDs)或缓解病情的抗风湿药(DMARDS)、 其前体药物酯或药学上可接受的盐组合(治疗前、治疗后、或同时治疗) 用于治疗本文描述的疾病和病症的用途，所述疾病和病症包括急性和慢 性炎症，例如风湿性疾病、移植物抗宿主病和多发性硬化症。SAARDs 或DMARDS、其前体药物酯和药学上可接受的盐包含：阿洛酮钠、金 诺芬、金硫葡糖、金硫醋苯胺、硫唑嘌呤、布喹那钠、布西拉明、3-金 硫-2-丙醇-1-磺酸钙、苯丁酸氮芥、氯喹、氯丁扎利、铜克索林、环磷酰 胺、环孢素、氨苯砜、15-脱氧精胍菌素、双醋瑞因、葡糖胺、金盐(例 如，环喹金盐、硫代苹果树金钠、硫代硫酸金钠)、羟氯喹、硫酸羟氯 喹、羟基脲、凯布宗、左旋咪唑、氯苯扎利、蜂毒肽、6-巯嘌呤、氨甲 蝶呤、咪唑立宾、霉酚酸吗啉乙酯、myoral、氮芥、D-青霉胺、吡啶醇 咪唑例如SKNF86002和SB203580、雷帕霉素、硫醇、胸腺生成素和长 春新碱。具有相似止痛和抗炎性质的结构上相关的SAARDs或DMARDs 也预期由这个组包含。

在另一个具体实施方案中，本发明涉及抗原结合蛋白质与任何一种 或多种COX2抑制剂、其前体药物酯或药学上可接受的盐组合(治疗前、 治疗后、或同时治疗)用于治疗本文描述的疾病和病症的用途，所述疾 病和病症包括急性和慢性炎症。COX2抑制剂、其前体药物酯和药学上 可接受的盐的例子包括例如塞来考昔。具有相似止痛和抗炎性质的结构 上相关的COX2抑制剂也预期由这个组包含。COX-2选择性抑制剂的例 子包括但不限于依托考昔、伐地考昔、塞来考昔、licofelone、鲁米考昔、 罗非昔布等。

在另外一个具体实施方案中，本发明涉及抗原结合蛋白质与任何一 种或多种抗微生物剂、其前体药物酯或药学上可接受的盐组合(治疗前、 治疗后、或同时治疗)用于治疗本文描述的疾病和病症的用途，所述疾 病和病症包括急性和慢性炎症。抗微生物剂包括例如广泛种类的青霉 素、头孢菌素和其他β-内酰胺、氨基糖苷、唑类(azoles)、喹诺酮、大 环内酯、利福霉素、四环素、磺胺、林可胺和多粘菌素。青霉素包括但 不限于青霉素G、青霉素V、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、氯唑西 林、双氯西林、氟氯西林、氨苄青霉素、氨苄青霉素/舒巴克坦、阿莫西 林、阿莫西林/克拉维酸盐、海他西林、环己西林、巴氨西林、羧苄西林、 卡茚西林、替卡西林、替卡西林/克拉维酸盐、阿洛西林、美洛西林、哌 拉西林和美西林。头孢菌素和其他β-内酰胺包括但不限于头孢菌素、头 孢匹林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑林、头孢羟氨苄、头孢克洛、头 孢孟多、头孢替坦、头孢西丁、ceruroxime、头孢尼西、ceforadine、头 孢克肟、头孢噻肟、拉氧头孢、头孢唑肟、头孢曲松、cephoperazone、 头孢他啶、亚胺培南和氨曲南。氨基糖苷包括但不限于链霉素、庆大霉 素、托普霉素、阿米卡星、萘替米星、卡那霉素和新霉素。唑类包括但 不限于氟康唑。喹诺酮包括但不限于萘啶酸、诺氟沙星、依诺沙星、环 丙沙星、氧氟沙星、司帕沙星和替马沙星。大环内酯包括但不限于红霉 素、螺旋霉素和阿奇霉素。利福霉素包括但不限于利福平。四环素包括 但不限于spicycline、氯四环素、氯莫环素、地美环素、脱氧土霉素、胍 甲环素、赖甲环素、甲氯环素、甲烯土霉素、米诺环素、氧四环素、青 哌环素、匹哌环素、罗利环素、山环素、senociclin和四环素。磺胺包括 但不限于磺胺、磺胺甲基异噁唑、乙酰磺胺、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑和 复方新诺明(甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑)。林可胺包括但不限于克林霉 素和林可霉素。多粘菌素(多肽)包括但不限于多粘菌素B和粘菌素。

最常提到的IL-17A的体外活性是通过基质细胞诱导嗜中性粒细胞 动员细胞因子和趋化因子(例如GM-CSF、IL6、IL8)。这些活性在TNF 的存在下有效地增强(Ruddy等人，2004)。类似地，IL-17F的生物活 性也通过TNF共刺激增强。就IL-17A在与类风湿性关节炎相关的软骨 破坏和骨侵蚀中的致病作用而言特别指出，IL-17A诱导NO、MMPs、 PGE2和RANKL的表达，并且在抗原特异性T和B细胞活化中起作用 (Kolls和Linden，2004，同上；Lubberts等人，2005，Arthritis.Res.Ther. 7：29-37)。因此，抗原结合蛋白质可以用于抑制IL-17A和/或 IL-17F/IL-17RA途径以及随后的NO、MMPs、PGE2和/或RANKL产生， 且治疗与NO、MMPs、PGE2和/或RANKL、以及本文描述的其他促炎 介质的IL-17A和/或IL-17F上调相关的疾病。

除了类风湿性关节炎患者的滑液中升高水平的IL-17A的存在，几 个证据系列暗示IL-17A是关节炎中的关键致病性细胞因子。首先，给 小鼠的关节施用IL-17A恶化胶原诱发性关节炎的症状(Lubberts等人， 2003，J.Immunol.170：2655-2662)。其次，可溶性IL-17RA.Fc抑制人 RA滑液和骨外植体培养物中的胶原断裂，且减弱小鼠中胶原诱发性关 节炎的症状(Chabaud和Miossec，2001，Arthritis Rheum.44：1293-1303) (Lubberts等人，2001，J.Immunol.167：1004-1013))。如由IL-17F 和IL-17R之间的低亲和力相互作用预测的，IL-17RA-Fc不中和IL-17F 的活性且因此这些效应对于IL-17A拮抗是特异的。第三，缺乏IL-17A 的小鼠对于IL-1诱发性关节炎有抵抗力，且已抑制胶原诱发性关节炎 (Nakae等人，2003a，J.Immunol.171：6173-6177；Nakae等人，2003b， 同上)。这些数据指出IL-17A通过IL-17RA信号传递是关节炎中的炎 症和关节损伤的重要介质。抗原结合蛋白质可以用于抑制IL-17A和/或 IL-17F/IL-17RA活性，且因此减少关节炎中的炎症和关节损伤。

在类风湿性关节炎中，已在患者血清和滑液中证实了升高水平的成 熟IL-17A。在某些研究中，IL-17A水平已显示与疾病活动度相关且反应 于缓解病情的治疗。极端升高的IL-17A血清水平已在全身型幼年特发 性关节炎和紧密相关的成人斯蒂尔氏(Still’s)病中一致地测量。 WO2005/063290；Cannetti等人，2003，J.Immunol.171：1009-1015； Charles等人，1999，J.Immunol.163：1521-1528；Cunnane等人，2000， Online J.Rheumatol.27：58-63；Yoshimoto，1998，J.Immunol.161： 3400-3407。抗原结合蛋白质可以用于抑制IL-17A和/或IL-17F/IL-17RA 活性，且因此治疗全身型幼年特发性关节炎和成人起病的斯蒂尔氏病。

各种其他自身免疫病已与患病组织或血清中增加水平的IL-17A相 关。这些包括系统性红斑狼疮、特应性皮炎、重症肌无力、I型糖尿病 和肉样瘤病。IL-17A还可以参与哮喘和GvHD。本文教导的抗原结合蛋 白质可以用于减少这些疾病中IL-17A和/或IL-17F/IL-17RA途径的效应。

抗原结合蛋白质可以用于减少IL-17RA活性，其包括施用抗原结合 蛋白质。本发明还涉及抑制IL-17A和/或IL-17F与IL-17RA结合和/或信 号传递到IL-17RA的方法，其包括提供本发明的针对IL-17RA的抗原结 合蛋白质。在某些实施方案中，抗原结合蛋白质抑制IL-17A和IL-17F 与IL-17RA结合和/或信号传递到IL-17RA。在另外的实施方案中，抗原 结合蛋白质抑制IL-17A而不是IL-17F与IL-17RA结合和/或信号传递到 IL-17RA。在其他实施方案中，抗原结合蛋白质抑制IL-17F而不是IL-17A 与IL-17RA结合和/或信号传递到IL-17RA。抗原结合蛋白质可以用于治 疗与IL-17RA活性相关的后果、症状和/或病理，其包括施用抗原结合蛋 白质。抗原结合蛋白质可以用于抑制与IL-17RA活化相关的一种或多种 炎症细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶或其他因子的产生，其包括 施用抗原结合蛋白质。抗原结合蛋白质可以在抑制分子的产生的方法中 使用，所述分子例如但不限于：IL-6、IL-8、CXCL1、CXCL2、GM-CSF、 G-CSF、M-CSF、IL-1β、TNFα、RANK-L、LIF、PGE2、IL-12、MMPs (例如但不限于MMP3和MMP9)、GROα、NO和/或C-端肽等，该方 法包括施用抗原结合蛋白质。抗原结合蛋白质抑制促炎和促自身免疫免 疫应答，且可以用于治疗与IL-17A和/或IL-17F/IL-17RA途径的活性相 关的疾病。

本发明的方面包括与人IL-17RA特异性结合，且部分或完全抑制 IL-17RA形成同聚或异聚功能性受体复合物(例如，但不限于， IL-17RA/IL-17RC复合物)，且不一定抑制IL-17A和/或IL-17F或 IL-17A/IL-17F异聚体与IL-17RA或IL-17RA异聚受体复合物结合的抗 体。因此，由于无IL-17RA，IL-17RC无法发出信号的事实，与IL-17RC 相关的疾病状态也与IL-17RA相关。例如，参见You，Z.，等人，Cancer Res.，2006Jan 1；66(1)：175-83和You，Z.，等人，Neoplasia，2007Jun； 9(6)：464-70。

IL-17RA抗原结合蛋白质可以在治疗IL-17RA相关疾病的方法中使 用，其包括施用IL-17RA抗原结合蛋白质。IL-17RA抗原结合蛋白质可 以用于治疗疾病，包括但不限于，炎症、自身免疫病、软骨炎症和/或骨 降解、关节炎、类风湿性关节炎、幼年型关节炎、幼年型类风湿性关节 炎、少关节幼年型类风湿性关节炎、多关节幼年型类风湿性关节炎、全 身起病型幼年型类风湿性关节炎、幼年型强直性脊柱炎、幼年型肠病性 关节炎、幼年型反应性关节炎、幼年型瑞特综合征、SEA综合征(血清 阴性、肌腱端病(enthesopathy)、关节病综合征)、幼年型皮肌炎、幼 年型牛皮癣关节炎、幼年型硬皮病、幼年型系统性红斑狼疮、幼年型脉 管炎、少关节型类风湿性关节炎、多关节型类风湿性关节炎、全身起病 型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肠病性关节炎、反应性关节炎、瑞 特综合征、SEA综合征(血清阴性、肌腱端病、关节病综合征)、皮肌 炎、牛皮癣关节炎、硬皮病、系统性红斑狼疮、脉管炎、肌炎、多肌炎、 皮肌炎、骨关节炎、结节性多动脉炎、韦格纳氏(Wegener’s)肉芽肿、 动脉炎、风湿性多肌痛、肉样瘤病、硬皮病、硬化症、原发性胆管硬化、 硬化性胆管炎、干燥(Sjogren’s)综合征、牛皮癣、斑块状牛皮癣、滴 状牛皮癣、皮褶牛皮癣、脓疱性牛皮癣、红皮性牛皮癣、皮炎、特应性 皮炎、动脉粥样硬化、狼疮、斯蒂尔病、系统性红斑狼疮(SLE)、重 症肌无力、炎性肠病(IBD)、克隆氏病、溃疡性结肠炎、乳糜泻、多 发性硬化症(MS)、哮喘、COPD、格林-巴利(Guillain-Barre)病、I 型糖尿病、格雷夫斯(Graves’)病、阿狄森氏(Addison’s)病、雷诺氏 (Raynaud’s)现象、自身免疫性肝炎、GVHD等。

本发明的方面包括各种实施方案，包括但不限于下述示例性实施方 案：实施方案151：治疗有此需要的受试者中与IL-17RA活化相关的疾 病状态的方法，其包括给所述受试者施用包含抗体的组合物，所述抗体 特异性结合人IL-17受体A，且抑制IL-17A的结合，其中所述抗体选自 下述：

A.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

a.与AML1-26(分别为SEQ ID NOs：27-53)的轻链可变结构域序 列具有至少80％同一性的轻链可变结构域序列；

b.与AMH1-26(分别为SEQ ID NOs：1-26)的重链可变结构域序 列具有至少80％同一性的重链可变结构域序列；

c.(a)的轻链可变结构域和(b)的重链可变结构域；其中所述抗 体与人IL-17RA特异性结合；

B.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

a.抗体AM-1的轻链CDR1(SEQ ID NO：185)、CDR2(SEQ ID NO：186)、CDR3(SEQ ID NO：187)和重链CDR1(SEQ ID NO： 107)、CDR2(SEQ ID NO：108)、CDR3(SEQ ID NO：109)；

b.抗体AM-2的轻链CDR1(SEQ ID NO：188)、CDR2(SEQ ID NO：189)、CDR3(SEQ ID NO：190)和重链CDR1(SEQ ID NO： 110)、CDR2(SEQ ID NO：111)、CDR3(SEQ ID NO：112)；

c.抗体AM-3的轻链CDR1(SEQ ID NO：191)、CDR2(SEQ ID NO：192)、CDR3(SEQ ID NO：193)和重链CDR1(SEQ ID NO： 113)、CDR2(SEQ ID NO：114)、CDR3(SEQ ID NO：115)；

d.抗体AM-4的轻链CDR1(SEQ ID NO：194)、CDR2(SEQ ID NO：195)、CDR3(SEQ ID NO：196)和重链CDR1(SEQ ID NO： 116)、CDR2(SEQ ID NO：117)、CDR3(SEQ ID NO：118)；

e.抗体AM-5的轻链CDR1(SEQ ID NO：197)、CDR2(SEQ ID NO：198)、CDR3(SEQ ID NO：199)和重链CDR1(SEQ ID NO： 119)、CDR2(SEQ ID NO：120)、CDR3(SEQ ID NO：121)；

f.抗体AM-6的轻链CDR1(SEQ ID NO：200)、CDR2(SEQ ID NO： 201)、CDR3(SEQ ID NO：202)和重链CDR1(SEQ ID NO：122)、 CDR2(SEQ ID NO：123)、CDR3(SEQ ID NO：124)；

g.抗体AM-7的轻链CDR1(SEQ ID NO：203)、CDR2(SEQ ID NO：204)、CDR3(SEQ ID NO：205)和重链CDR1(SEQ ID NO： 125)、CDR2(SEQ ID NO：126)、CDR3(SEQ ID NO：127)；

h.抗体AM-8的轻链CDR1(SEQ ID NO：206)、CDR2(SEQ ID NO：207)、CDR3(SEQ ID NO：208)和重链CDR1(SEQ ID NO： 128)、CDR2(SEQ ID NO：129)、CDR3(SEQ ID NO：130)；

i.抗体AM-9的轻链CDR1(SEQ ID NO：209)、CDR2(SEQ ID NO： 210)、CDR3(SEQ ID NO：211)和重链CDR1(SEQ ID NO：131)、 CDR2(SEQ ID NO：132)、CDR3(SEQ ID NO：133)；

j.抗体AM-10的轻链CDR1(SEQ ID NO：212)、CDR2(SEQ ID NO：213)、CDR3(SEQ ID NO：214)和重链CDR1(SEQ ID NO： 134)、CDR2(SEQ ID NO：135)、CDR3(SEQ ID NO：136)；

k.抗体AM-11的轻链CDR1(SEQ ID NO：215)、CDR2(SEQ ID NO：216)、CDR3(SEQ ID NO：217)和重链CDR1(SEQ ID NO： 137)、CDR2(SEQ ID NO：138)、CDR3(SEQ ID NO：139)；

l.抗体AM-12的轻链CDR1(SEQ ID NO：218)、CDR2(SEQ ID NO：219)、CDR3(SEQ ID NO：220)和重链CDR1(SEQ ID NO： 140)、CDR2(SEQ ID NO：141)、CDR3(SEQ ID NO：142)；

m.抗体AM-13的轻链CDR1(SEQ ID NO：221)、CDR2(SEQ ID NO：222)、CDR3(SEQ ID NO：223)和重链CDR1(SEQ ID NO： 143)、CDR2(SEQ ID NO：144)、CDR3(SEQ ID NO：145)；

n.抗体AM-14的轻链CDR1(SEQ ID NO：224)、CDR2(SEQ ID NO：225)、CDR3(SEQ ID NO：226)和重链CDR1(SEQ ID NO： 146)、CDR2(SEQ ID NO：147)、CDR3(SEQ ID NO：148)；

o.抗体AM-15的轻链CDR1(SEQ ID NO：227)、CDR2(SEQ ID NO：228)、CDR3(SEQ ID NO：229)和重链CDR1(SEQ ID NO： 149)、CDR2(SEQ ID NO：150)、CDR3(SEQ ID NO：151)；

p.抗体AM-16的轻链CDR1(SEQ ID NO：230)、CDR2(SEQ ID NO：231)、CDR3(SEQ ID NO：232)和重链CDR1(SEQ ID NO： 152)、CDR2(SEQ ID NO：153)、CDR3(SEQ ID NO：154)；

q.抗体AM-17的轻链CDR1(SEQ ID NO：233)、CDR2(SEQ ID NO：234)、CDR3(SEQ ID NO：235)和重链CDR1(SEQ ID NO： 155)、CDR2(SEQ ID NO：156)、CDR3(SEQ ID NO：157)；

r.抗体AM-18的轻链CDR1(SEQ ID NO：236)、CDR2(SEQ ID NO：237)、CDR3(SEQ ID NO：238)和重链CDR1(SEQ ID NO： 158)、CDR2(SEQ ID NO：159)、CDR3(SEQ ID NO：160)；

s.抗体AM-19的轻链CDR1(SEQ ID NO：239)、CDR2(SEQ ID NO：240)、CDR3(SEQ ID NO：241)和重链CDR1(SEQ ID NO： 161)、CDR2(SEQ ID NO：162)、CDR3(SEQ ID NO：163)；

t.抗体AM-20的轻链CDR1(SEQ ID NO：242)、CDR2(SEQ ID NO：243)、CDR3(SEQ ID NO：244)和重链CDR1(SEQ ID NO： 164)、CDR2(SEQ ID NO：165)、CDR3(SEQ ID NO：166)；

u.抗体AM-21的轻链CDR1(SEQ ID NO：245)、CDR2(SEQ ID NO：246)、CDR3(SEQ ID NO：247)和重链CDR1(SEQ ID NO： 167)、CDR2(SEQ ID NO：168)、CDR3(SEQ ID NO：169)；

v.抗体AM-22的轻链CDR1(SEQ ID NO：248)、CDR2(SEQ ID NO：249)、CDR3(SEQ ID NO：250)和重链CDR1(SEQ ID NO： 170)、CDR2(SEQ ID NO：171)、CDR3(SEQ ID NO：172)；

w.抗体AM-23的轻链CDR1(SEQ ID NO：251)、CDR2(SEQ ID NO：252)、CDR3(SEQ ID NO：253)和重链CDR1(SEQ ID NO： 173)、CDR2(SEQ ID NO：174)、CDR3(SEQ ID NO：175)；

x.抗体AM-23的轻链CDR1(SEQ ID NO：254)、CDR2(SEQ ID NO：255)、CDR3(SEQ ID NO：256)和重链CDR1(SEQ ID NO： 173)、CDR2(SEQ ID NO：174)、CDR3(SEQ ID NO：175；

y.抗体AM-24的轻链CDR1(SEQ ID NO：257)、CDR2(SEQ ID NO：258)、CDR3(SEQ ID NO：259)和重链CDR1(SEQ ID NO： 176)、CDR2(SEQ ID NO：177)、CDR3(SEQ ID NO：178)；

z.抗体AM-25的轻链CDR1(SEQ ID NO：260)、CDR2(SEQ ID NO：261)、CDR3(SEQ ID NO：262)和重链CDR1(SEQ ID NO： 179)、CDR2(SEQ ID NO：180)、CDR3(SEQ ID NO：181)；

z.2.抗体AM-26的轻链CDR1(SEQ ID NO：263)、CDR2(SEQ ID NO：264)、CDR3(SEQ ID NO：265)和重链CDR1(SEQ ID NO： 182)、CDR2(SEQ ID NO：183)、CDR3(SEQ ID NO：184)；其中 所述抗体与人IL-17RA特异性结合；和

C.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

a.AML1/AMH1(SEQ ID NO：27/SEQ ID NO：1)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

b.AML2/AMH2(SEQ ID NO：28/SEQ ID NO：2)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

c.AML3/AMH3(SEQ ID NO：29/SEQ ID NO：3)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

d.AML4/AMH4(SEQ ID NO：30/SEQ ID NO：4)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

e.AML5/AMH5(SEQ ID NO：31/SEQ ID NO：5)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

f.AML6/AMH6(SEQ ID NO：32/SEQ ID NO：6)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

g.AML7/AMH7(SEQ ID NO：33/SEQ ID NO：7)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

h.AML8/AMH8(SEQ ID NO：34/SEQ ID NO：8)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

i.AML9/AMH9(SEQ ID NO：35/SEQ ID NO：9)的轻链可变结构 域和重链可变结构域；

j.AML10/AMH10(SEQ ID NO：36/SEQ ID NO：10)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

k.AML11/AMH11(SEQ ID NO：37/SEQ ID NO：11)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

l.AML12/AMH12(SEQ ID NO：38/SEQ ID NO：12)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

m.AML13/AMH13(SEQ ID NO：39/SEQ ID NO：13)的轻链可变 结构域和重链可变结构域；

n.AML14/AMH14(SEQ ID NO：40/SEQ ID NO：14)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

o.AML15/AMH15(SEQ ID NO：41/SEQ ID NO：15)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

p.AML16/AMH16(SEQ ID NO：42/SEQ ID NO：16)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

q.AML17/AMH17(SEQ ID NO：43/SEQ ID NO：17)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

r.AML18/AMH18(SEQ ID NO：44/SEQ ID NO：18)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

s.AML19/AMH19(SEQ ID NO：45/SEQ ID NO：19)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

t.AML20/AMH20(SEQ ID NO：46/SEQ ID NO：20)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

u.AML21/AMH21(SEQ ID NO：47/SEQ ID NO：21)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

v.AML22/AMH22(SEQ ID NO：48/SEQ ID NO：22)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

w.AML23/AMH23(SEQ ID NO：49或SEQ ID NO：50/SEQ ID NO： 23)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

x.AML24/AMH24(SEQ ID NO：51/SEQ ID NO：24)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

y.AML25/AMH25(SEQ ID NO：52/SEQ ID NO：25)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

z.AML26/AMH26(SEQ ID NO：53/SEQ ID NO：26)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

其中所述抗体与人IL-17RA特异性结合。

实施方案152：实施方案1的方法，其中所述疾病状态选自下述： 炎症、自身免疫病、软骨炎症和/或骨降解、关节炎、类风湿性关节炎、 幼年型关节炎、幼年型类风湿性关节炎、少关节幼年型类风湿性关节炎、 多关节幼年型类风湿性关节炎、全身起病型幼年型类风湿性关节炎、幼 年型强直性脊柱炎、幼年型肠病性关节炎、幼年型反应性关节炎、幼年 型瑞特综合征、SEA综合征(血清阴性、肌腱端病、关节病综合征)、 幼年型皮肌炎、幼年型牛皮癣关节炎、幼年型硬皮病、幼年型系统性红 斑狼疮、幼年型脉管炎、少关节型类风湿性关节炎、多关节型类风湿性 关节炎、全身起病型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肠病性关节炎、 反应性关节炎、瑞特综合征、SEA综合征(血清阴性、肌腱端病、关节 病综合征)、皮肌炎、牛皮癣关节炎、硬皮病、脉管炎、肌炎、多肌炎、 皮肌炎、骨关节炎、结节性多动脉炎、韦格纳氏肉芽肿、动脉炎、风湿 性多肌痛、肉样瘤病、硬皮病、硬化症、原发性胆管硬化、硬化性胆管 炎、干燥综合征、牛皮癣、斑块状牛皮癣、滴状牛皮癣、皮褶牛皮癣、 脓疱性牛皮癣、红皮性牛皮癣、皮炎、特应性皮炎、动脉粥样硬化、狼 疮、斯蒂尔病、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、炎性肠病(IBD)、 克隆氏病、溃疡性结肠炎、乳糜泻、多发性硬化症(MS)、哮喘、COPD、 格林-巴利病、I型糖尿病、格雷夫斯病、阿狄森氏病、雷诺氏现象、自 身免疫性肝炎和移植物抗宿主病(GVHD)。

实施方案153：实施方案151的方法，进一步包括给所述受试者施 用包含药物组合物的第二种治疗。实施方案154：实施方案153的方法， 其中所述第二种药物组合物选自下述：TNF抑制剂、可溶性TNF受体、 依那西普、I型可溶性TNF受体和II型可溶性TNF受体、 单体或多聚p75和/或p55TNF受体分子及其片段、抗TNF抗体、英夫 利昔单抗、D2E7或IL-1抑制剂、IL-1受体 抑制剂、CD28抑制剂、非甾体类抗炎药(NSAID)、慢作用抗风湿药 (SAARD)和缓解病情的抗风湿药(DMARD)。实施方案155：抑制 与IL-17RA活化相关的至少一种细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶 或其他分子的产生的方法，其包括给有此需要的患者施用实施方案151 的抗体。实施方案156：实施方案155的方法，其中所述细胞因子、趋 化因子、基质金属蛋白酶或其他分子选自下述：IL-6、IL-8、CXCL1、 CXCL2、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、IL-1β、TNFα、RANK-L、LIF、PGE2、 IL-12、MMP3、MMP9、GROα、NO和C-端肽。实施方案157：治疗有 需要的受试者中与IL-17RA活化相关的疾病状态的方法，其包括给所述 受试者施用包含抗体的组合物，所述抗体特异性结合人IL-17受体A， 且抑制IL-17A与IL-17F的结合或抑制IL-17A或IL-17F的结合。

实施方案158：实施方案157的方法，其中所述抗体选自下述：

A.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

a.与AML 14、18、19和22(分别为SEQ ID NOs：40、44、45和 48)的轻链可变结构域序列具有至少80％同一性的轻链可变结构域序 列；

b.与AMH14、18、19和22(分别为SEQ ID NOs：14、18、19和 22)的重链可变结构域序列具有至少80％同一性的重链可变结构域序 列；或

c.(a)的轻链可变结构域和(b)的重链可变结构域；其中所述抗 体与人IL-17RA特异性结合；

B.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

a.抗体AM-14的轻链CDR1(SEQ ID NO：224)、CDR2(SEQ ID NO：225)、CDR3(SEQ ID NO：226)和重链CDR1(SEQ ID NO： 146)、CDR2(SEQ ID NO：147)、CDR3(SEQ ID NO：148)；

b.抗体AM-18的轻链CDR1(SEQ ID NO：236)、CDR2(SEQ ID NO：237)、CDR3(SEQ ID NO：238)和重链CDR1(SEQ ID NO： 158)、CDR2(SEQ ID NO：159)、CDR3(SEQ ID NO：160)；

c.抗体AM-19的轻链CDR1(SEQ ID NO：239)、CDR2(SEQ ID NO：240)、CDR3(SEQ ID NO：241)和重链CDR1(SEQ ID NO： 161)、CDR2(SEQ ID NO：162)、CDR3(SEQ ID NO：163)；

d.抗体AM-22的轻链CDR1(SEQ ID NO：248)、CDR2(SEQ ID NO：249)、CDR3(SEQ ID NO：250)和重链CDR1(SEQ ID NO： 170)、CDR2(SEQ ID NO：171)、CDR3(SEQ ID NO：172)；其 中所述抗体与人IL-17RA特异性结合；和

C.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

a.AML14/AMH14(SEQ ID NO：40/SEQ ID NO：14)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

b.AML18/AMH18(SEQ ID NO：44/SEQ ID NO：18)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

c.AML19/AMH19(SEQ ID NO：45/SEQ ID NO：19)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

d.AML22/AMH22(SEQ ID NO：48/SEQ ID NO：22)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；其中所述抗体与人IL-17RA特异性结合。

实施方案159：实施方案157的方法，其中所述疾病状态是实施方 案152的疾病状态。实施方案160：抑制与IL-17RA活化相关的至少一 种细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶或其他分子的产生的方法，其 包括给有此需要的患者施用实施方案157的抗体。实施方案161：实施 方案160的方法，其中所述细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶或其 他分子选自下述：IL-6、IL-8、CXC L1、CXCL2、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、 IL-1β、TNFα、RANK-L、LIF、PGE2、IL-12、MMP3、MMP9、GRO α、 NO和C-端肽。

实施方案162：治疗有需要的患者中的炎症和自身免疫病的方法， 其包括给所述患者施用包含选自下述的抗体的组合物：

A.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

a.与AML14、18、19和22(分别为SEQ ID NOs：40、44、45和 48)的轻链可变结构域序列具有至少80％同一性的轻链可变结构域序 列；

b.与AMH14、18、19和22(分别为SEQ ID NOs：14、18、19和 22)的重链可变结构域序列具有至少80％同一性的重链可变结构域序 列；或

c.(a)的轻链可变结构域和(b)的重链可变结构域；其中所述抗 体与人IL-17RA特异性结合；

B.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

a.抗体AM-14的轻链CDR1(SEQ ID NO：224)、CDR2(SEQ ID NO：225)、CDR3(SEQ ID NO：226)和重链CDR1(SEQ ID NO： 146)、CDR2(SEQ ID NO：147)、CDR3(SEQ ID NO：148)；

b.抗体AM-18的轻链CDR1(SEQ ID NO：236)、CDR2(SEQ ID NO：237)、CDR3(SEQ ID NO：238)和重链CDR1(SEQ ID NO： 158)、CDR2(SEQ ID NO：159)、CDR3(SEQ ID NO：160)；

c.抗体AM-19的轻链CDR1(SEQ ID NO：239)、CDR2(SEQ ID NO：240)、CDR3(SEQ ID NO：241)和重链CDR1(SEQ ID NO： 161)、CDR2(SEQ ID NO：162)、CDR3(SEQ ID NO：163)；

d.抗体AM-22的轻链CDR1(SEQ ID NO：248)、CDR2(SEQ ID NO：249)、CDR3(SEQ ID NO：250)和重链CDR1(SEQ ID NO： 170)、CDR2(SEQ ID NO：171)、CDR3(SEQ ID NO：172)；其 中所述抗体与人IL-17RA特异性结合；和

C.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

a.AML14/AMH14(SEQ ID NO：40/SEQ ID NO：14)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

b.AML18/AMH18(SEQ ID NO：44/SEQ ID NO：18)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

c.AML19/AMH19(SEQ ID NO：45/SEQ ID NO：19)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；

d.AML22/AMH22(SEQ ID NO：48/SEQ ID NO：22)的轻链可变结 构域和重链可变结构域；其中所述抗体与人IL-17RA特异性结合。

实施方案163：实施方案162的方法，其中所述炎症和自身免疫病 选自下述：关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣关节炎、 牛皮癣、斑块状牛皮癣、皮炎、特应性皮炎、系统性红斑狼疮、炎性肠 病、克隆氏病、溃疡性结肠炎、乳糜泻、多发性硬化症、哮喘和慢性阻 塞性肺病。实施方案164：实施方案151的方法，其中所述抗体选自下 述：a.人源化抗体；b.嵌合抗体；c.重组抗体；d.单链抗体；e.双抗 体；f.三抗体；g.四抗体；h.Fab片段；i.F(ab’)2片段；j.IgD抗体； k.IgE抗体；l.IgM抗体；m.IgG1抗体；n.IgG2抗体；o.IgG3抗体； 和p.IgG4抗体。实施方案165：实施方案158的方法，其中所述抗体选 自下述：a.人源化抗体；b.嵌合抗体；c.重组抗体；d.单链抗体；e.双 抗体；f.三抗体；g.四抗体；h.Fab片段；i.F(ab’)2片段；j.IgD抗 体；k.IgE抗体；l.IgM抗体；m.IgG1抗体；n.IgG2抗体；o.IgG3抗 体；和p.IgG4抗体。

实施方案166：实施方案151的方法，其中所述抗体选自下述：

A.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

a.与SEQ ID NO：40的轻链可变结构域序列具有至少80％同一性 的轻链可变结构域序列；

b.与SEQ ID NO：14的重链可变结构域序列具有至少80％同一性 的重链可变结构域序列；

c.(a)的轻链可变结构域和(b)的重链可变结构域；其中所述抗 体与人IL-17RA特异性结合；

B.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含轻链CDR1(SEQ ID NO：224)、CDR2(SEQ ID NO：225)、CDR3(SEQ ID NO：226) 和重链CDR1(SEQ ID NO：146)、CDR2(SEQ ID NO：147)、CDR3 (SEQ ID NO：148)；其中所述抗体与人IL-17RA特异性结合；和

C.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含SEQ ID NO：40的 轻链可变结构域和SEQ ID NO：14的重链可变结构域；其中所述抗体与 人IL-17RA特异性结合。

实施方案167：实施方案166的方法，其中所述疾病状态是类风湿 性关节炎。实施方案168：实施方案166的方法，其中所述疾病状态是 牛皮癣。实施方案169：实施方案166的方法，其中所述疾病状态是炎 性肠病。实施方案170：实施方案166的方法，其中所述疾病状态是哮 喘。实施方案171：实施方案166的方法，其中所述抗体包含SEQ ID NO： 40的轻链可变结构域和SEQ ID NO：14的重链可变结构域；其中所述 抗体与人IL-17RA特异性结合。实施方案172：实施方案166的方法， 其中所述抗体选自下述：a.人源化抗体；b.嵌合抗体；c.重组抗体； d.单链抗体；e.双抗体；f.三抗体；g.四抗体；h.Fab片段；i.F(ab’) 2片段；j.IgD抗体；k.IgE抗体；l.IgM抗体；m.IgG1抗体；n.IgG2 抗体；o.IgG3抗体；和p.IgG4抗体。实施方案173：实施方案171的 方法，其中所述抗体选自下述：a.人源化抗体；b.嵌合抗体；c.重组 抗体；d.单链抗体；e.双抗体；f.三抗体；g.四抗体；h.Fab片段； i.F(ab’)2片段；j.IgD抗体；k.IgE抗体；l.IgM抗体；m.IgG1抗体； n.IgG2抗体；o.IgG3抗体；和p.IgG4抗体。实施方案174：实施方案 167的方法，其中所述抗体包含SEQ ID NO：429的轻链序列和SEQ ID NO：427的重链序列。实施方案175：实施方案168的方法，其中所述 抗体包含SEQ ID NO：429的轻链序列和SEQ ID NO：427的重链序列。

应当理解上述方法还包含关于第一种和第二种医学用途的可比较 方法以及关于其的权利要求，如本说明书其他地方描述的。

慢性病毒性肝炎影响全世界超过500,000,000人，包括具有慢性丙 型肝炎感染的美国和欧洲中的约10,000,000人。显著比例的慢性肝炎患 者发展进行性肝纤维化和/或肝细胞癌。尽管病毒性肝炎疫苗是可用的或 在开发中，但用于受感染个体的目前疗法依赖抗病毒药物和干扰素-α (INF-α)的组合的长期疗程。INF-α被认为通过其证明的抗病毒免疫 学活性和对成纤维细胞的抗增殖作用在治疗病毒性肝炎中是有利的，但 其作用的持续时间和水平受几种副作用的限制。

近期数据描述INF-α对于Th17细胞如何可以直接是致细胞凋亡的 (American Association for Immunologists，摘要号42.8，2006年5月12-16 日，Boston)。Th17细胞是负责反应于IL-23而产生IL-17A和IL-17F 的CD4+T细胞的不同子集(Harrington，等人，Nature Imm，2005年第6 卷，no.11，1123-1132和Park，等人，Nature Imm，2005年第6卷，no.11， 1133-1141)。我们认为这暗示关于INF-α在慢性病毒性肝炎中的作用的 新机制，其不涉及INF-α对病毒或成纤维细胞的直接作用，而是涉及对 Th17细胞的间接作用。此外，近期已发现肿瘤生长因子-β(TGF-β)和 /或IL-6(参见例如，Kimera，A.，等人，PNAS U.S.A.，2007Jul 17；104 (29)：12099-104)，即两种促纤维化细胞因子，也通过上调IL-23受 体表达和因此赋予对于IL-23的反应性来诱导TH17细胞的发育 ((Mangan，等人，Nature，2006年第441卷no.11，231-234)。对于 IL-23的反应性诱导了首次用于实验的CD4+T细胞分化成TH17细胞。 如上所述，TH17细胞负责释放IL-A和IL-17F，并且IL-17A已知在许多 组织和器官中具有对成纤维细胞的各种刺激作用。总之，我们认为 IL-17RA-IL-17A/IL-17F途径的抑制可以在慢性病毒性肝炎的进行性纤 维化中提供治疗利益。

抑制IL-17RA-IL-17A/IL-17F途径在病毒性肝炎治疗中的另外益处 是，可以减少给予患者的INF-α剂量且因此限制与INF-α治疗有关的有 害副作用。抑制IL-17RA-IL-17A/IL-17F途径在病毒性肝炎治疗中的进 一步益处是，达到用INF-α疗法与IL-17RA-IL-17A/IL-17F拮抗剂疗法， 或如下文更详细地描述的其他拮抗剂组合的协同疗效的可能性。

因此，本发明的方面涉及通过抑制IL-17RA和IL-17A和/或IL-17F 之间的相互作用来治疗与病毒性肝炎相关的病理的方法。本发明的进一 步方面涉及通过抑制IL-17RA和IL-17A和/或IL-17F之间的相互作用来 抑制纤维化的方法。本发明的进一步方面涉及通过抑制IL-17RA和 IL-17A和/或IL-17F之间的相互作用来治疗与病毒性肝炎相关的纤维化 的方法。IL-17RA-IL-17A/IL-17F途径的拮抗剂可以用于抑制IL-17RA 和IL-17A和/或IL-17F之间的相互作用。IL-17RA-IL-17A途径的拮抗 剂包括本文描述的IL-17RA抗原结合蛋白质，以及IL-17RA蛋白质(及 其生物学活性片段和融合蛋白，例如IL-17RA-Fc融合蛋白)，以及与 IL-17A结合且抑制IL-17A活化IL-17RA的抗原结合蛋白质，例如抗体 及其生物学活性片段，以及与IL-17F结合且抑制IL-17F活化IL-17RA 的抗原结合蛋白质，例如抗体及其生物学活性片段。

另外的方面涉及通过拮抗IL-23-IL-23受体(IL-23R)途径来治疗 与病毒性肝炎相关的病理的方法。本发明的进一步方面涉及通过拮抗 IL-23-IL-23R途径来抑制纤维化的方法。本发明的进一步方面涉及通过 拮抗IL-23-IL-23R途径来治疗与病毒性肝炎相关的纤维化的方法。通 过拮抗IL-23-IL-23R途径，阻止IL-23诱导的TH17细胞的分化且因此 最终限制循环IL-17A和IL-17F的量，这可以减少与病毒性肝炎相关的 病理。IL-23-IL-23R途径的拮抗剂包括与IL-23结合且阻断IL-23活化 IL-23R的抗原结合蛋白质，例如抗体及其生物学活性片段。IL-23- IL-23R途径的另外拮抗剂包括与IL-23R结合且阻断IL-23活化IL-23R 的抗原结合蛋白质，例如抗体及其生物学活性片段。IL-23-IL-23R途径 的另外拮抗剂包括与IL-23R结合且阻断IL-23活化IL-23R的IL-23R蛋 白质，及其生物学活性片段和融合蛋白，例如IL-23R-Fc融合蛋白。

另外的方面涉及通过拮抗TGF-β-TGF-βRI/TGF-βRII途径来治疗 与病毒性肝炎相关的病理的方法。本发明的进一步方面涉及通过拮抗 TGF-β-TGF-βRI/TGF-βRII途径来抑制纤维化的方法。本发明的进一步 方面涉及通过拮抗TGF-β-TGF-βRI/TGF-βRII途径来治疗与病毒性肝 炎相关的纤维化的方法。通过拮抗TGF-β-TGF-βRI/TGF-βRII途径，阻 止TGF-β诱导的TH17细胞的发育且因此最终限制循环IL-17A和IL-17F 的量，这可以减少与病毒性肝炎相关的病理。TGF-β-TGF-βRI/TGF-βRII 途径的拮抗剂包括与TGF-β结合且阻断TGF-β活化TGF-βRI和/或 TGF-βRII的抗原结合蛋白质，例如抗体及其生物学活性片段。TGF-β- TGF-βRI/TGF-βRII途径的另外拮抗剂包括与TGF-βRI或TGF-βRII结合 且阻断TGF-β活化TGF-βRI或TGF-βRII的抗原结合蛋白质，例如抗体 及其生物学活性片段。

另外的方面涉及通过拮抗IL-6-IL-6R途径来治疗与病毒性肝炎相 关的病理的方法。本发明的进一步方面涉及通过拮抗IL-6-IL-6R途径 来抑制纤维化的方法。本发明的进一步方面涉及通过拮抗IL-6-IL-6R 途径来治疗与病毒性肝炎相关的纤维化的方法。通过拮抗IL-6-IL-6R 途径，可以减少与病毒性肝炎相关的病理。IL-6-IL-6R途径的拮抗剂包 括与IL-6结合且阻断IL-6活化IL-6R的抗原结合蛋白质，例如抗体及其 生物学活性片段。IL-6-IL-6R途径的另外拮抗剂包括与IL-6R结合且阻 断IL-6活化IL-6R的抗原结合蛋白质，例如抗体及其生物学活性片段。

进一步的方面包括使用彼此组合以及与领域公认的肝炎疗法(例如 但不限于干扰素，特别是INF-α)组合的上文提及的IL-17RA- IL-17A/IL-17F途径、IL-23-IL-23R途径、IL-6-IL-6R途径、和/或IL-6- IL-6R途径拮抗剂的组合治疗。考虑了这些组合的所有排列。

进一步的方面包括使用彼此组合以及与领域公认的肝炎疗法(例如 但不限于干扰素，特别是INF-α)和抗病毒剂组合的上文提及的IL-17RA -IL-17A/IL-17F途径、IL-23-IL-23R途径、IL-6-IL-6R途径、和/或IL-6 -IL-6R途径拮抗剂的组合治疗，所述抗病毒剂例如但不限于阿德福韦 二叔戊酰氧甲酯、单磷酸脱氧腺苷的无环类似物(阿德福韦、富马酸泰 诺福韦酯(Tenofovir disoproxil fumarate))、脱氧胞苷类似物2′-脱氧-3′- 硫代胞苷的(-)对映体(拉米夫定)、碳环脱氧鸟苷类似物(恩替卡 韦)、L-核苷(β-L-2′-脱氧胸苷、β-L-2′-脱氧胞苷、和β-L-2′-脱氧腺 苷)、[(-)-β-2′，3′-二脱氧-5-氟-3′-硫代胞苷(恩曲他滨)、1-β-2，6- 二氨基嘌呤二氧戊环(dioxalane)(DAPD，amdoxovir)、2′-氟-5-甲基 -β-L-阿拉伯呋喃糖基尿苷(L-FMAU，克来夫定)、泛昔洛韦和/或喷 昔洛韦。考虑了这些组合的所有排列。

诊断方法

本发明的抗原结合蛋白质可以用于诊断目的，以检测、诊断或监测 与IL-17A或IL-17RA相关的疾病和/或状况。本发明使用本领域技术人 员已知的常规免疫组织学方法提供了样品中的IL-17RA的检测(例如， Tijssen，1993，Practice and Theory ofEnzyme Immunoassays，第15卷(编 辑R.H.Burdon和P.H.van Knippenberg，Elsevier，Amsterdam)；Zola， 1987，Monoclonal Antibodies：A Manual of Techniques，第147-158页 (CRC Press，Inc.)；Jalkanen等人，1985，J.Cell.Biol.101：976-985； Jalkanen等人，1987，J.Cell Biol.105：3087-3096)。IL-17RA的检测 可以在体内或体外进行。

本文提供的诊断应用包括抗原结合蛋白质检测IL-17RA的表达和配 体与IL-17RA的结合的用途。在检测IL-17RA的存在中有用的方法的例 子包括免疫测定例如酶联免疫吸附测定(ELISA)和放射性免疫测定 (RIA)。

对于诊断应用，抗原结合蛋白质一般将用可检测标记基团进行标 记。合适的标记基团包括但不限于下述：放射性同位素或放射性核素(例 如，3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I)，荧光基团(例 如，FITC、罗丹明、镧系磷光体)，酶基团(例如，辣根过氧化物酶、 β-半乳糖苷酶、萤光素酶、碱性磷酸酶)，化学发光基团，生物素基团， 或由次级报道物识别的预定的多肽表位(例如，亮氨酸拉链对序列、第 二抗体的结合位点、金属结合结构域、附加表位)。在某些实施方案中， 标记基团经由各种长度的间隔臂与抗原结合蛋白质偶联，以减少潜在的 空间位阻。用于标记蛋白质的各种方法是本领域已知的，并且可以用于 执行本发明。

本发明的一个方面提供了表达IL-17RA的一种或多种细胞的鉴定。 在一个具体实施方案中，抗原结合蛋白质用标记基团进行标记，并且检 测标记抗原结合蛋白质与IL-17RA的结合。在一个进一步的具体实施方 案中，抗原结合蛋白质与IL-17RA的结合在体内进行检测。在一个进一 步的具体实施方案中，抗原结合蛋白质-IL-17RA使用本领域已知的技术 进行分离和测量。参见，例如，Harlow和Lane，1988，Antibodies：A Laboratory Manual，New York：Cold Spring Harbor(1991年编辑和期刊 补充物)；John E.Coligan，编辑，1993，Current Protocols In Immunology New York：John Wiley&Sons。

本发明的另一个方面提供了测试分子的存在的检测，所述测试分子 与本发明的抗原结合蛋白质竞争结合IL-17RA。一个此种测定的例子将 涉及在测试分子的存在或不存在下，检测包含一定量的IL-17RA的溶液 中游离抗原结合蛋白质的量。游离抗原结合蛋白质(即，不与IL-17RA 结合的抗原结合蛋白质)的量的增加将表明测试分子能够与抗原结合蛋 白质竞争结合IL-17RA。在一个实施方案中，抗原结合蛋白质用标记基 团进行标记。可替代地，测试分子是标记的，并且游离测试分子的量在 抗原结合蛋白质的存在和不存在下进行监控。

本发明的方面包括IL-17RA抗原结合蛋白质在体外测定中用于研究 目的的用途，例如以抑制分子的产生，所述分子例如但不限于：IL-6、 IL-8、CXCL1、CXCL2、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、IL-1β、TNFα、RANK-L、 LIF、PGE2、IL-12、MMPs(例如但不限于MMP3和MMP9)、GROα、 NO和/或C-端肽等。例如在通过免疫亲和层析纯化IL-17RA蛋白质中可 以使用针对IL-17RA的抗体。

治疗方法：药物制剂、施用途径

在某些实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量 的本发明的一种或多种抗原结合蛋白质，连同药学上可接受的稀释剂、 载体、增溶剂、乳化剂、防腐剂和/或佐剂。此外，本发明提供了通过施 用此种药物组合物治疗患者的方法。术语“患者”包括人和动物受试者。

包含一种或多种抗原结合蛋白质的药物组合物可以用于减少 IL-17RA活性。包含一种或多种抗原结合蛋白质的药物组合物可以用于 治疗与IL-17RA活性相关的后果、症状和/或病理。包含一种或多种抗原 结合蛋白质的药物组合物可以在抑制IL-17A和/或IL-17F与IL-17RA结 合和/或信号传递到IL-17RA的方法中使用，所述方法包括提供针对 IL-17RA的本发明的抗原结合蛋白质。在某些实施方案中，抗原结合蛋 白质抑制IL-17A和IL-17F与IL-17RA结合和/或信号传递到IL-17RA。 在另外的实施方案中，包含一种或多种抗原结合蛋白质的药物组合物可 以在抑制IL-17A而不是IL-17F与IL-17RA结合和/或信号传递到 IL-17RA的方法中使用。在其他实施方案中，包含一种或多种抗原结合 蛋白质的药物组合物可以在抑制IL-17F而不是IL-17A与IL-17RA结合 和/或信号传递到IL-17RA的方法中使用。本发明的方面包括与人 IL-17RA特异性结合，且抑制IL-17A和/或IL-17F结合和活化IL-17RA 或IL-17RA和IL-17RC的异聚复合物的抗体。本发明的方面包括与人 IL-17RA特异性结合，且抑制IL-17A/IL-17F异聚体结合和活化IL-17RA 或IL-17RA和IL-17RC的异聚复合物的抗体。本说明书中，当提及抑制 IL-17A和/或IL-17F时，应当理解这还包括抑制IL-17A和IL-17F的异聚 体。本发明的方面包括与人IL-17RA特异性结合，且部分或完全抑制 IL-17RA形成同聚或异聚功能性受体复合物(例如，但不限于， IL-17RA-IL-17RC复合物)的抗体。本发明的方面包括与人IL-17RA特 异性结合，且部分或完全抑制IL-17RA形成同聚或异聚功能性受体复合 物(例如，但不限于，IL-17RA/IL-17RC复合物)，且不一定抑制IL-17A 和/或IL-17F或IL-17A/IL-17F异聚体与IL-17RA或IL-17RA异聚受体复 合物结合的抗体。

包含一种或多种抗原结合蛋白质的药物组合物可以在治疗与 IL-17RA活性相关的后果、症状和/或病理的方法中使用。包含一种或多 种抗原结合蛋白质的药物组合物可以在抑制与IL-17RA活性相关的一种 或多种炎症细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶或其他分子的产生的 方法中使用，其包括施用IL-17RA抗原结合蛋白质。包含一种或多种抗 原结合蛋白质的药物组合物可以在抑制IL-6、IL-8、GM-CSF、NO、MMPs、 PGE2 RANKL和/或C-端肽等的产生的方法中使用。

包含一种或多种抗原结合蛋白质的药物组合物可以用于治疗疾病 和状况，包括但不限于，炎症、自身免疫病、软骨炎症和/或骨降解、关 节炎、类风湿性关节炎、幼年型关节炎、幼年型类风湿性关节炎、少关 节幼年型类风湿性关节炎、多关节幼年型类风湿性关节炎、全身起病型 幼年型类风湿性关节炎、幼年型强直性脊柱炎、幼年型肠病性关节炎、 幼年型反应性关节炎、幼年型瑞特综合征、SEA综合征(血清阴性、肌 腱端病、关节病综合征)、幼年型皮肌炎、幼年型牛皮癣关节炎、幼年 型硬皮病、幼年型系统性红斑狼疮、幼年型脉管炎、少关节型类风湿性 关节炎、多关节型类风湿性关节炎、全身起病型类风湿性关节炎、强直 性脊柱炎、肠病性关节炎、反应性关节炎、瑞特综合征、SEA综合征(血 清阴性、肌腱端病、关节病综合征)、皮肌炎、牛皮癣关节炎、硬皮病、 系统性红斑狼疮、脉管炎、肌炎、多肌炎、皮肌炎、骨关节炎、结节性 多动脉炎、韦格纳氏肉芽肿、动脉炎、风湿性多肌痛、肉样瘤病、硬皮 病、硬化症、原发性胆管硬化、硬化性胆管炎、干燥综合征、牛皮癣、 斑块状牛皮癣、滴状牛皮癣、皮褶牛皮癣、脓疱性牛皮癣、红皮性牛皮 癣、皮炎、特应性皮炎、动脉粥样硬化、狼疮、斯蒂尔病、系统性红斑 狼疮(SLE)、重症肌无力、炎性肠病(IBD)、克隆氏病、溃疡性结 肠炎、乳糜泻、多发性硬化症(MS)、哮喘、COPD、格林-巴利病、I 型糖尿病、格雷夫斯病、阿狄森氏病、雷诺氏现象、自身免疫性肝炎、 GVHD等。

优选地，可接受的制剂材料在采用的剂量和浓度时对于接受者是无 毒的。在具体实施方案中，提供了包含治疗有效量的IL-17RA抗原结合 蛋白质的药物组合物。

在某些实施方案中，可接受的制剂材料优选在采用的剂量和浓度时 对于接受者是无毒的。在某些实施方案中，药物组合物可以包含用于修 饰、维持或保存下述性质的制剂材料：例如pH、摩尔渗透压浓度、粘 性、澄清度、颜色、等渗性、气味、无菌性、稳定性、溶解或释放速率、 组合物的吸附或渗透。在此种实施方案中，合适的制剂材料包括但不限 于，氨基酸(例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸)； 抗微生物剂；抗氧化剂(例如抗坏血酸、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠)；缓 冲液(例如硼酸盐、碳酸氢盐、Tris-HCl、柠檬酸盐、磷酸盐或其他有 机酸)；膨胀剂(例如甘露醇或甘氨酸)；螯合剂(例如乙二胺四乙酸 (EDTA))；络合剂(例如咖啡因、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精或羟 丙基-β-环糊精)；填充剂；单糖；二糖；和其他碳水化合物(例如葡 萄糖、甘露糖或糊精)；蛋白质(例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白)； 着色、调味和稀释剂；乳化剂；亲水聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮)； 低分子量多肽；成盐平衡离子(例如钠)；防腐剂(例如苯扎氯铵、苯 甲酸、水杨酸、硫柳汞、苯乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙 酯、氯己定、山梨酸或过氧化氢)；溶剂(例如甘油、丙二醇或聚乙二 醇)；糖醇(例如甘露醇或山梨糖醇)；悬浮剂；表面活性剂或湿润剂 (例如普流尼克(pluronics)、PEG、山梨聚糖酯、吐温例如吐温20、吐 温、triton、tromethamine、卵磷脂、胆固醇、tyloxapal)；稳定性增强 剂(例如蔗糖或山梨糖醇)；张力增强剂(例如碱金属卤化物，优选氯 化钠或氯化钾、甘露醇)；送递媒介物；稀释剂；赋形剂和/或药物佐剂。 参见，REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES，第18版，(A.R. Genrmo，编辑)，1990，Mack Publishing Company。

在某些实施方案中，最佳药物组合物将通过本领域技术人员依赖例 如预期施用途径、送递方式和所需剂量进行测定。参见，例如 REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES，同上。在某些实施方 案中，此种组合物可以影响本发明的抗原结合蛋白质的物理状态、稳定 性、体内释放速率和体内清除速率。在某些实施方案中，药物组合物中 的主要媒介物或载体在性质中可以是水性或非水的。例如，合适的媒介 物或载体可以是注射用水、生理盐水溶液或人工脑脊液，可能补充在用 于肠胃外施用的组合物中常见的其他材料。中性缓冲盐水或与血清白蛋 白混合的盐水是进一步的示例性媒介物。在具体实施方案中，药物组合 物包含约pH 7.0-8.5的Tris缓冲液、或约pH 4.0-5.5的乙酸盐缓冲液， 且可以进一步包括山梨糖醇或其合适的替代物。在本发明的某些实施方 案中，IL-17RA抗原结合蛋白质组合物可以通过使具有所需纯度的所选 择的组合物与任选的配制试剂混合(REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES，同上)以冻干块或水溶液的形式制备 用于贮存。此外，在某些实施方案中，IL-17RA抗原结合蛋白质产物可 以使用合适的赋形剂例如蔗糖配制为冻干产物。

可以选择本发明的药物组合物，用于肠胃外送递。可替代地，可以 选择组合物，用于吸入或通过消化道例如经口服送递。此种药学上可接 受的组合物的制备在本领域的技术内。

制剂组分优选以对于施用部位可接受的浓度存在。在某些实施方案 中，缓冲液用于使组合物维持在生理学pH或略微更低的pH，一般在约 5-约8的pH范围内。

当考虑肠胃外施用时，用于在本发明中使用的治疗组合物可以以无 热原、肠胃外可接受的水溶液的形式提供，所述水溶液包含在药学上可 接受的媒介物中的所需IL-17RA抗原结合蛋白质。用于肠胃外注射的特 别合适的媒介物是无菌蒸馏水，其中IL-17RA抗原结合蛋白质配制为适 当防腐的无菌、等渗溶液。在某些实施方案中，制备可以涉及用试剂配 制所需分子，所述试剂例如可注射微球体、生物可蚀解的颗粒、多聚化 合物(例如聚乳酸或聚乙醇酸)、珠或脂质体，其可以提供可以经由积 存注射(depot injection)送递的产物的受控或持续释放。在某些实施方案 中，可以使用具有促进循环中的持久持续时间的作用的透明质酸。在某 些实施方案中，可植入的药物送递媒介物可以用于引入所需抗原结合蛋 白质。

本发明的药物组合物可以配制用于吸入。在这些实施方案中， IL-17RA抗原结合蛋白质有利地配制为干燥的、可吸入粉剂。在具体实 施方案中，也可以用推进剂配制IL-17RA抗原结合蛋白质吸入溶液，用于 气溶胶送递。在某些实施方案中，溶液可以进行喷雾。肺部施用和配制 方法因此在国际专利申请号PCT/US94/001875中进一步描述，所述专利 引入作为参考且描述了化学修饰的蛋白质的肺部送递。还考虑制剂可以 口服施用。以这种方式施用的IL-17RA抗原结合蛋白质可以用载体或不 用载体进行配制，所述载体照常例用于调配固体剂型例如片剂和胶囊。 在某些实施方案中，胶囊可以设计为在胃肠道中的点上释放制剂的活性 部分，此时生物利用度达到最大和系统前降解降到最低。可以包括另外 的试剂以促进IL-17RA抗原结合蛋白质的吸收。还可以采用稀释剂、调 味料、低熔点蜡、植物油、润滑剂、悬浮剂、片剂崩解剂和粘合剂。

优选提供本发明的药物组合物，以包含在与无毒赋形剂的混合物中 的有效量的一种或多种IL-17RA抗原结合蛋白质，所述赋形剂适合于片 剂的制备。通过将片剂溶解于无菌水或另一种合适的媒介物中，溶液可 以以单位剂量形式制备。合适的赋形剂包括但不限于，惰性稀释剂，例 如碳酸钙、碳酸钠或碳酸氢钠、乳糖或磷酸钙；或粘合剂例如淀粉、明 胶或阿拉伯胶；或润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。

另外的药物组合物对于本领域技术人员将是明显的，包括涉及持续 或受控送递制剂中的IL-17RA抗原结合蛋白质的制剂。用于配制各种其 他持续或受控送递方式的技术也是本领域技术人员已知的，例如脂质体 载体、生物可蚀解的微粒或多孔珠和积存注射。参见，例如，国际专利 申请号PCT/US93/00829，所述专利引入作为参考且描述了用于送递药物 组合物的多孔聚合微粒的受控释放。持续释放制剂可以包括以成形物品 例如膜或微胶囊形式的半渗透性聚合物基质。持续释放基质可以包括聚 酯、水凝胶、聚交酯(如美国专利号3,773,919和欧洲专利申请公开号 EP 058481中公开的，所述专利各自引入作为参考)、L-谷氨酸和γ乙 基-L-谷氨酸酯的共聚物(Sidman等人，1983，Biopolymers 2：547-556)、 聚(2-羟乙基-inethacrylate)(Langer等人，1981，J.Biomed.Mater.Res. 15：167-277和Langer，1982，Chem.Tech.12：98-105)、乙烯乙酸乙 烯酯(Langer等人，1981，同上)或聚-D(-)-3-羟丁酸(欧洲专利申 请公开号EP 133,988)。持续释放组合物还可以包括通过本领域已知的 几种方法中的任何一种制备的脂质体。参见，例如引入作为参考的 Eppstein等人，1985，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82：3688-3692；欧洲 专利申请公开号EP 036,676；EP 088,046和EP 143,949。

用于体内施用的药物组合物一般作为无菌制剂提供。灭菌可以通过 经由无菌滤膜过滤来完成。当组合物冻干时，使用这种方法的灭菌可以 在冻干和重配前或后来进行。用于肠胃外施用的组合物可以以冻干形式 或在溶液中贮存。肠胃外组合物一般置于具有无菌出入口的容器内，例 如具有可由皮下注射针穿透的塞子的静脉内溶液包或小瓶。

本发明的方面包括自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，其可 以用作药物组合物，如整体引入本文作为参考的国际专利申请WO 06138181A2(PCT/US2006/022599)中所述。一个实施方案提供了包含 IL-17RA抗原结合蛋白质的自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂， 其中总盐浓度小于150mM。

一个实施方案提供了自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，其 进一步包含IL-17RA抗原结合蛋白质和一种或多种多羟基化合物和/或 一种或多种表面活性剂。一个实施方案提供了包含IL-17RA抗原结合蛋 白质的自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，其中总盐浓度小于 150mM，其进一步包含一种或多种赋形剂，包括但不限于，药学上可 接受的盐；渗透平衡试剂(张力调节剂(tonicity agents))；表面活性剂， 多羟基化合物，抗氧化剂；抗生素；抗真菌剂；膨胀剂；冻干防护剂； 消泡剂；螯合剂；防腐剂；色素；和止痛剂。一个实施方案提供了自我 缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，其包含IL-17RA抗原结合蛋白质 和一种或多种其他药学上活性的试剂。

一个实施方案提供了包含IL-17RA抗原结合蛋白质的自我缓冲的 IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，其中IL-17RA抗原结合蛋白质具有的每 pH单位每单位体积的缓冲能力至少是在pH 5.0-4.0或pH 5.0-5.5的范围 内溶于纯水的约2.0或3.0或4.0或5.0或6.50或8.00或10.0或15.0或 20.0或30.0或40.0或50.0或75.0或100或125或150或200或250或 300或350或400或500或700或1,000或1,500或2,000或2,500或3,000 或4,000或5,000mM乙酸钠缓冲液的缓冲能力，或至少2.0mM、或至 少3.0mM、或至少4.0mM或至少5.0mM、或至少7.5mM、或至少10 mM、或至少20mM乙酸钠缓冲液的缓冲能力。

一个实施方案提供了自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，其 中，不计蛋白质的缓冲能力，制剂的每pH单位每单位体积的缓冲能力 等于或小于在pH 4.0-5.0或pH 5.0-5.5的范围内溶于纯水的1.0或1.5或 2.0或3.0或4.0或5.0mM乙酸钠缓冲液的缓冲能力，或任选小于1.0mM 的缓冲能力、任选小于2.0mM的缓冲能力、任选小于2.5mM的缓冲能 力、任选小于3.0mM的缓冲能力、和任选小于5.0mM的缓冲能力。

一个实施方案提供了包含IL-17RA抗原结合蛋白质的自我缓冲的 IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，其中在距离制剂的pH±1pH单位的范 围内，IL-17RA抗原结合蛋白质的缓冲能力至少约：1.00或1.50或1.63 或2.00或3.00或4.00或5.00或6.50或8.00或10.0或15.0或20.0或 30.0或40.0或50.0或75.0或100或125或150或200或250或300或 350或400或500或700或1,000或1,500或2,000或2,500或3,000或 4,000或5,000mEq/升/pH单位，任选至少约1.00、任选至少约1.50、任 选至少约1.63、任选至少约2.00、任选至少约3.00、任选至少约5.0、 任选至少约10.0和任选至少约20.0。一个实施方案提供了包含IL-17RA 抗原结合蛋白质的自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，其中在距 离制剂的pH±1pH单位的范围内，不计IL-17RA抗原结合蛋白质，制 剂的每pH单位每单位体积的缓冲能力等于或小于在pH 5.0-4.0或pH 5.0-5.5的范围内溶于纯水的0.50或1.00或1.50或2.00或3.00或4.00 或5.00或6.50或8.00或10.0或20.0或25.0mM乙酸钠缓冲液的缓 冲能力。

一个实施方案提供了包含IL-17RA抗原结合蛋白质的自我缓冲的 IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，其中在距离所需pH±1pH单位的范围 内，蛋白质提供了制剂的至少约55％、60％、65％、70％、75％、80 ％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或99.5％的缓冲能力，任选 制剂的至少约75％、任选至少约85％、任选至少约90％、任选至少约 95％、任选至少约99％的缓冲能力。

一个实施方案提供了包含IL-17RA抗原结合蛋白质的自我缓冲的 IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，其中IL-17RA抗原结合蛋白质的浓度是 约：20-400、或20-300、或20-250、或20-200、或20-150mg/ml、任选 约20-400mg/ml、任选约20-250、和任选约20-150mg/ml。

一个实施方案提供了包含IL-17RA抗原结合蛋白质的自我缓冲的 IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，其中由IL-17RA抗原结合蛋白质的缓冲 作用维持的pH是约：3.5-8.0、或4.0-6.0、或4.0-5.5、或4.0-5.0、任选 约3.5-8.0、和任选约4.0-5.5。

一个实施方案提供了包含IL-17RA抗原结合蛋白质的自我缓冲的 IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，其中盐浓度小于：150mM或125mM或 100mM或75mM或50mM或25mM、任选150mM、任选125mM、 任选100mM、任选75mM、任选50mM、和任选25mM。

一个实施方案提供了自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，其 包含IL-17RA抗原结合蛋白质和一种或多种药学上可接受的盐；多羟基 化合物；表面活性剂；渗透平衡试剂；张力调节剂；抗氧化剂；抗生素； 抗真菌剂；膨胀剂；冻干防护剂；消泡剂；螯合剂；防腐剂；色素；止 痛剂；或另外的药学试剂。

一个实施方案提供了自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，其 包含IL-17RA抗原结合蛋白质和一种或多种药学上可接受的多羟基化合 物，所述多羟基化合物的量是低渗的、等渗的或高渗的，优选约等渗的， 特别优选等渗的，例如但不限于山梨糖醇、甘露醇、蔗糖、海藻糖或甘 油中的任何一种或多种，任选约5％山梨糖醇、5％甘露醇、9％蔗糖、9 ％海藻糖或2.5％甘油。

一个实施方案提供了包含IL-17RA抗原结合蛋白质的自我缓冲的 IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，其进一步包含表面活性剂，优选以下的 一种或多种：吐温20、吐温80、山梨聚糖的其他脂肪酸酯、聚乙氧基 化物和泊洛沙姆188，优选吐温20或吐温80，任选约0.001-0.1％吐温 20或吐温80，任选约0.002-0.02％吐温20或吐温80，或任选0.002-0.02 ％吐温20或吐温80。

一个实施方案提供了包含IL-17RA抗原结合蛋白质的自我缓冲的 IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，其中所述制剂是无菌的且适合于治疗人 或非人受试者。

一个实施方案提供了包含IL-17RA抗原结合蛋白质和溶剂的自我缓 冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，所述IL-17RA抗原结合蛋白质具有 的每pH单位每单位体积的缓冲能力是在pH 4.0-5.0或pH 5.0-5.5的范围 内溶于水的4.0mM乙酸钠的缓冲能力，其中不计IL-17RA抗原结合蛋 白质，制剂每单位体积的的缓冲能力等于或小于优选以相同方式测定的 在相同范围内溶于水的2.0mM乙酸钠的缓冲能力。

一个实施方案提供了包含IL-17RA抗原结合蛋白质和溶剂的自我缓 冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，其中在制剂的pH下，对于制剂±1 pH单位的pH改变，蛋白质的缓冲能力是至少1.63mEq/升，其中不计 蛋白质，在制剂的pH下，对于±1pH单位的pH改变，制剂的缓冲能 力等于或小于0.81mEq/升。

一个实施方案提供了包含IL-17RA抗原结合蛋白质的自我缓冲的 IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，其中制剂是冻干产物的形式，其在重配 后提供了依照任何前述或下述的制剂。

一个实施方案提供了在试剂盒中的自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋 白质制剂，所述试剂盒包括一个或多个管形瓶，所述管形瓶包含依照任 何前述或下述的自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，或自我缓冲 的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂的冻干产物，以及关于其使用的说明书。

一个实施方案提供了用于制备依照任何前述或下述的自我缓冲的 IL-17RA抗原结合蛋白质制剂或其冻干产物的过程，其包括使用平衡离 子去除残留缓冲液。

一个实施方案提供了用于制备依照任何前述或下述的自我缓冲的 IL-17RA抗原结合蛋白质制剂或其冻干产物的过程，其包括在平衡离子 的存在下使用下述中的任何一种或多种去除残留缓冲液：层析、透析和 /或切向流过滤。

一个实施方案提供了用于制备依照任何前述或下述的自我缓冲的 IL-17RA抗原结合蛋白质制剂或其冻干产物的过程，其包括使用切向流 过滤去除残留缓冲液。

一个实施方案提供了用于制备依照任何前述或下述的自我缓冲的 IL-17RA抗原结合蛋白质制剂或其冻干产物的过程，其包括在低于制剂 pH的pH下对溶液透析的步骤，和必要时，其后通过添加稀释酸或稀释 碱调整pH的步骤。

如上所述，某些实施方案提供了自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白 质组合物，特别是IL-17RA抗原结合蛋白质药物组合物，其除IL-17RA 抗原结合蛋白质外，还包含一种或多种赋形剂，例如在这个部分或本文 其他地方举例说明性描述的那些。赋形剂可以在本发明中在这方面用于 广泛多样的用途，例如调整制剂的物理、化学或生物学性质，例如粘性 的调整，和或在本发明的过程中用于改善有效性，和或抗降解和变质而 稳定此种制剂和过程，所述降解和变质由于例如在制备、装运、贮存、 使用前制备、施用和其后期间发生的胁迫。

各种解释可用于在这方面有用的蛋白质稳定以及制剂材料和方法， 例如Arakawa等人，“Solvent interactions in pharmaceutical formulations，” Pharm Res.8(3)：285-91(1991)；Kendrick等人，“Physical stabilization of proteins in aqueous solution，”in：RATIONAL DESIGN OF STABLE PROTEIN FORMULATIONS：THEORY AND PRACTICE，Carpenter 和Manning，编辑Pharmaceutical Biotechnology.13：61-84(2002)和 Randolph等人，“Surfactant-protein interactions，”Pharm Biotechnol.13： 159-75(2002)，所述参考文献各自整体引入本文作为参考，特别是部 分涉及用于依照本发明的自我缓冲的蛋白质制剂的其赋形剂和过程，特 别是关于用于兽医学和/或人类医学用途的蛋白质药物产物和过程。

在本发明中有用的各种赋形剂在表3中列出且在下文进一步描述。

表3：赋形剂的类型及其功能

盐可以依照本发明的某些实施方案使用，例如，用于调整依照本发 明的自我缓冲制剂的离子强度和/或等渗性，和/或改善自我缓冲蛋白质 或自我缓冲蛋白质组合物的其他成分的溶解性和/或物理稳定性。

如众所周知的，通过与蛋白质的表面上的带电残基结合，并且通过 屏蔽蛋白质中的带电和极性基团和减少其静电相互作用、吸引和排斥相 互作用的强度，离子可以稳定天然状态的蛋白质。离子还可以特别通过 与蛋白质的变性肽键(-CONH)结合，稳定变性状态的蛋白质。此外， 与蛋白质中的带电和极性基团的离子相互作用还可以减少分子间静电 相互作用，从而阻止或减少蛋白质聚集和不溶解性。

离子种类在其对蛋白质的作用方面明显不同。离子及其对蛋白质的 作用的许多分类等级已得到开发，其可以用于配制依照本发明的自我缓 冲蛋白质组合物。一个例子是霍夫迈斯特(Hofmeister)系列，这通过 其对蛋白质在溶液中的构象稳定性来评定离子和极性非离子溶质。稳定 溶质称为“kosmotropic”。去稳定溶质称为离液的。Kosmotropes  通 常以高浓度(例如，＞1摩尔硫酸铵)使用，以使蛋白质从溶液沉淀出来 (“盐析”)。离液剂通常用于使蛋白质变性和/或溶解(“盐溶”)。 离子“盐溶”和“盐析”的相对有效性限定其在霍夫迈斯特系列中的位 置。

除其功用及其缺点(如上所述)外，盐对于减少蛋白质制剂的粘性 也是有效的，并且可以在本发明中该目的。

为了维持依照本发明的优选实施方案的肠胃外制剂中的等渗性，改 善蛋白质溶解性和/或稳定性，改善粘性特征，避免对蛋白质稳定性和聚 集的有害盐作用，且预防盐介导的蛋白质降解，依照本发明的各种优选 实施方案的自我缓冲制剂中的盐浓度小于150mM(对于单价离子)和 150mEq/升(对于多价离子)。在这点上，在本发明的某些特别优选的 实施方案中，总盐浓度是约75mEq/L-约140mEq/L。

游离氨基酸可以在依照本发明的各种实施方案的自我缓冲的 IL-17RA抗原结合蛋白质制剂中用作例如膨胀剂、稳定剂和抗氧化剂， 以及其他标准用途。然而，在自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂 中包括的氨基酸不提供缓冲作用。由于这个原因，具有显著缓冲能力的 那些不被采用，也不在它们具有显著缓冲活性的任何pH周围采用，或 以低浓度使用，从而使得它们在制剂中的缓冲能力不显著。这特别是关 于组氨酸和其他氨基酸的情况，所述氨基酸通常在药物制剂中用作缓冲 剂。

由于前述考虑，赖氨酸、脯氨酸、丝氨酸和丙氨酸可以在制剂中用 于稳定蛋白质。甘氨酸在冻干中用于确保正确的块结构和性质。精氨酸 可以在液体和冻干制剂中用于抑制蛋白质聚集。甲硫氨酸作为抗氧化剂 有用。

多羟基化合物包括糖，例如甘露醇、蔗糖和山梨糖醇以及多元醇， 例如甘油和丙二醇，以及用于本文讨论的目的，聚乙二醇(PEG)和相 关物质。多羟基化合物是kosmotropic。它们是液体和冻干制剂中有用的 稳定剂，以保护蛋白质不受物理和化学降解过程。多羟基化合物对于调 整制剂的张力也是有用的。

在本发明的选择实施方案中有用的多羟基化合物中包括甘露醇，其 通常用于确保块在冻干制剂中的结构稳定性。它确保块的结构稳定性。 它一般与冻干防护剂例如蔗糖一起使用。山梨糖醇和蔗糖属于用于调整 张力的优选试剂，且作为稳定剂以在转运期间保护不受冷冻-融化胁迫或 在制备过程期间保护制剂的容积。还原糖(其包含游离醛或酮基团)， 例如葡萄糖和乳糖，可以使表面赖氨酸和精氨酸残基糖化。因此，它们 一般不属于用于依照本发明使用的优选多羟基化合物。此外，形成此种 反应性种类的糖在这点上也不属于本发明的优选氨基酸，所述糖例如蔗 糖，其在酸性条件下水解成果糖和葡萄糖，并且因而引起糖基化。PEG 用于稳定蛋白质和用作冷冻保护剂，且可以在本发明中在这点上使用， 例如它在中。

自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂的实施方案进一步包含表 面活性剂。蛋白质分子可以易受表面上的吸附以及在气-液、固-液和液- 液界面处的变性和后续聚集的影响。这些效应一般与蛋白质浓度成反 比。这些有害相互作用一般与蛋白质浓度成反比，且一般经由诸如在产 物的运送和处理期间产生的物理搅动而加剧。

表面活性剂常规地用于预防、最小化或减少表面吸附。在这点上在 本发明中有用的表面活性剂包括吐温20、吐温80、山梨聚糖的其他脂 肪酸酯、聚乙氧基化物和泊洛沙姆188。

表面活性剂也常用于控制蛋白质构象稳定性。在这点上表面活性剂 的使用是蛋白质特异的，因为任何给定表面活性剂一般将稳定某些蛋白 质且使其他的蛋白质去稳定。

吐温易受氧化降解的影响，且通常当提供时，包含足够量的过氧化 物，以引起蛋白质残基侧链特别是甲硫氨酸的氧化。因此，吐温应小心 地使用，并且在使用时，应以其最低有效浓度使用。在这点上，吐温例 证了赋形剂应以其最低有效浓度使用的一般规则。

自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂的实施方案进一步包含一 种或多种抗氧化剂。在某种程度上，通过维持合适水平的环境氧和温度 以及通过避免暴露于光，可以预防药物制剂中蛋白质的有害氧化。抗氧 化剂赋形剂也可以用于预防蛋白质的氧化降解。在这点上有用的抗氧化 剂包括还原剂、氧/自由基清除剂和螯合剂。用于在依照本发明的治疗蛋 白质制剂中使用的抗氧化剂优选是水溶性的，且在产物的保质期自始至 终维持其活性。EDTA在这点上是依照本发明的优选抗氧化剂，且可以 在本发明中使用，其方式非常类似于它已在酸性成纤维细胞生长因子的 制剂以及产物例如和中使用。

抗氧化剂可以损害蛋白质。例如，还原剂，例如特别是谷胱甘肽， 可以破坏分子内二硫键。因此，尤其选择用于在本发明中使用的抗氧化 剂，以消除或充分减少其自身损害制剂中的蛋白质的可能性。

依照本发明的制剂可以包括金属离子，其为蛋白质辅因子且是形成 蛋白质配位络合物所需的，例如需要锌以形成某些胰岛素悬浮液。金属 离子还可以抑制降解蛋白质的某些过程。然而，金属离子也催化降解蛋 白质的物理和化学过程。

镁离子(10-120mM)可以用于抑制天冬氨酸异构为异天冬氨酸。 Ca+2离子(最高达100mM)可以增加人脱氧核糖核酸酶(rhDNase， )的稳定性。然而，Mg+2、Mn+2和Zn+2可以使rhDNase不 稳定。类似地，Ca+2和Sr+2可以稳定因子VIII，它可以通过Mg+2、Mn+2 和Zn+2、Cu+2和Fe+2去稳定，并且它的聚集可以通过Al+3离子得到增加。

自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂的实施方案进一步包含一 种或多种防腐剂。当开发涉及从相同容器抽取超过一次的多剂肠胃外制 剂时，防腐剂是必需的。它们的主要功能是抑制微生物生长，且在药物 产物的保质期或使用期间自始至终确保产物无菌性。常用的防腐剂包括 苯甲醇、苯酚和间甲酚。尽管防腐剂具有用于小分子肠胃外试剂的长使 用史，但包括防腐剂的蛋白质制剂的开发可以是挑战性的。防腐剂几乎 一直对蛋白质具有去稳定作用(聚集)，并且这已变成限制其在多剂蛋 白质制剂中使用的主要因素。迄今为止，大多数蛋白质药物已配制仅用 于一次性使用。然而，当多剂制剂是可能的时，它们具有使得患者方便 和增加市场性的附加优点。良好的例子是人生长激素(hGH)的制剂， 其中防腐制剂的开发已导致更方便的、多次使用的注射笔呈递的商业 化。包含hGH的防腐制剂的至少4种此种笔装置目前在市场上可获得。 (液体，Novo Nordisk)、Nutropin(液体，Genentech) 和Genotropin(冻干的-双室药筒，Pharmacia&Upjohn)包含苯酚， 而(EliLilly)用间甲酚进行配制。

在防腐剂型的配制和开发过程中必须考虑几个方面。药物产品中的 有效防腐剂浓度必须进行优化。这要求测试剂型中的给定防腐剂，其浓 度范围赋予抗微生物有效性而不破坏蛋白质稳定性。例如，在白介素-1 受体(I型)的液体制剂的开发中，使用差示扫描量热法(DSC)成功 地筛选了3种防腐剂。防腐剂基于其在销售产品中常用的浓度下对稳定 性的影响进行等级排序。

如可能预期的，包含防腐剂的液体制剂的开发比冻干制剂更有挑战 性。冷冻干燥产物可以无需防腐剂进行冻干，且在使用时用包含防腐剂 的稀释剂进行重配。这缩短了防腐剂与蛋白质接触的时间，使伴随的稳 定性风险明显降到最低。对于液体制剂，防腐剂有效性和稳定性必须在 整个产品保质期中维持(约18-24个月)。必须重点指出防腐剂有效性 必须在包含活性药物和所有赋形剂组分的最终制剂中得到证实。

自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂一般将设计以生物利用度 和持久性范围用于特定施用途径和方法，用于特定施用剂量和施用频 率，用于特定疾病的特定治疗，等等。

制剂因此可以依照本发明设计用于通过任何合适的途径送递，包括 但不限于经口服、经耳、经眼、经直肠和经阴道、以及通过肠胃外途径， 包括静脉内和动脉内注射、肌内注射和皮下注射。

依照本发明的组合物可以使用用于制备、配制和使用蛋白质特别是 药物蛋白质的众所周知的、常规方法进行生产。在这点上在本发明的许 多方面的某些优选实施方案中，用于制备组合物的方法包括用平衡离子 去除残留缓冲剂。在这点上术语平衡离子是任何极性或带电组成成分， 其作用于取代在其制备过程中来自组合物的缓冲剂。在这点上有用的平 衡离子包括例如甘氨酸、氯化物、硫酸盐和磷酸盐。在这点上术语平衡 离子用于意指与取代离子非常相似的事物。

在这点上残留缓冲剂可以使用平衡离子来去除，其中使用各种众所 周知的方法，包括但不限于，标准透析法和基于高效膜扩散的方法例如 切向流渗滤。在某些情况下，在这点上采用平衡离子用于残留缓冲剂去 除的方法还可以使用大小排阻层析来进行。

在这点上在某些相关的优选实施方案中，依照本发明的组合物通过 这样的过程进行制备：所述过程涉及在低于包含自我缓冲蛋白质的制剂 的pH的pH下针对无缓冲溶液透析。在这点上在本发明的特别优选的实 施方案中，无缓冲溶液包含平衡离子，特别是促进残留缓冲剂的去除， 且不会不利地影响自我缓冲蛋白质或其制剂的那些。在这点上在本发明 的进一步特别优选的实施方案中，在透析后，制剂的pH使用稀释酸或 稀释碱调整至所需pH。

在这点上在某些相关的特别优选的实施方案中，依照本发明的组合 物通过这样的过程进行制备：所述过程涉及在低于包含自我缓冲蛋白质 的制剂的pH的pH下针对无缓冲溶液切向流渗滤。在这点上在本发明的 特别优选的实施方案中，无缓冲溶液包含平衡离子，特别是促进残留缓 冲剂的去除，且不会不利地影响自我缓冲蛋白质或其制剂的那些。在这 点上在本发明的进一步特别优选的实施方案中，在渗滤后制剂的pH使 用稀释酸或稀释碱调整至所需pH。

在药物组合物已配制后，它可以作为溶液、悬浮液、凝胶、乳状液、 固体、晶体，或作为脱水或冻干粉剂贮存在无菌管形瓶中。此种制剂可 以以即用型形式或以在施用前重配的形式(例如，冻干的)进行贮存。 本发明还提供了用于产生单剂施用单位的试剂盒。本发明的试剂盒可以 各自包含具有所需蛋白质的第一个容器和具有含水制剂的第二个容器。 在本发明的某些实施方案中，提供了包含单和多室预装注射器(例如液 体注射器和冻干物注射器(lyosyringes))的试剂盒。

待采用的治疗有效量的包含IL-17RA抗原结合蛋白质的药物组合物 将例如依赖治疗背景和目的。本领域技术人员应当理解用于治疗的合适 的剂量水平将部分依送递的分子、使用IL-17RA抗原结合蛋白质的适应 症、施用途径、以及患者的体型(体重、体表或器官大小)和/或条件(年 龄和一般健康)而变。在某些实施方案中，临床医生可以逐步增加剂量 且改变施用途径以获得最佳疗效。一般的剂量可以是约0.1μg/kg至最高 达约30mg/kg或更多，依赖上文提及的因素。在具体实施方案中，剂量 可以是0.1μg/kg直至约30mg/kg，任选1μg/kg直至约30mg/kg或10 μg/kg直至约5mg/kg。

给药频率将依赖使用的制剂中的具体IL-17RA抗原结合蛋白质的药 代动力学参数。一般地，临床医生施用组合物直至达到完成预期效应的 剂量。组合物因此可以作为单剂施用，或随着时间过去作为2次或更多 剂(其可以包含或不包含相同量的所需分子)施用，或作为经由植入装 置或导管的连续输注施用。合适剂量的进一步改善由本领域普通技术人 员来常规进行，并且在由其常规执行的任务范围内。合适的剂量可以通 过使用合适的剂量-反应数据进行确定。在某些实施方案中，本发明的抗 原结合蛋白质可以在延长的时间段自始至终施用于患者。本发明的抗原 结合蛋白质的长期施用使与抗原结合蛋白质通常相关的不利免疫或过 敏反应降到最低，所述抗原结合蛋白质通常并非是全人的，例如在非人 动物中针对人抗原产生的抗体，例如在非人物种中产生的非全人抗体或 非人抗体。

药物组合物的施用途径依照已知方法，例如口服，通过经由静脉内、 腹膜内、大脑内(实质内)、脑室内、肌内、眼内、动脉内、门静脉内 或病变内途径注射；通过持续释放系统或通过植入装置。在某些实施方 案中，组合物可以通过快速浓注或经由输注连续地或通过植入装置进行 施用。

组合物还可以经由已吸附或封装所需分子的膜、海绵或另一种合适 的材料的植入进行局部施用。在某些实施方案中，当使用植入装置时， 装置可以植入任何合适的组织或器官内，并且所需分子的送递可以经由 扩散、定时释放药团或连续施用。

还可能希望离体使用依照本发明的IL-17RA抗原结合蛋白质药物组 合物。在此种情况下，使已从患者中取出的细胞、组织或器官暴露于 IL-17RA抗原结合蛋白质药物组合物，这之后随后将细胞、组织和/或器 官回植到患者内。

特别地，IL-17RA抗原结合蛋白质可以使用诸如本文描述的那些方 法通过植入已遗传工程化的某些细胞进行送递，以表达和分泌多肽。在 某些实施方案中，此种细胞可以是动物或人类细胞，并且可以是自体的、 异源的或异种的。在某些实施方案中，细胞可以是永生化的。在其他实 施方案中，为了减少免疫应答的可能，细胞可以进行封装以避免周围组 织的渗入。在进一步的实施方案中，封装材料一般是生物相容的、半透 聚合外壳或膜，其允许蛋白质产物的释放，但阻止经由患者的免疫系统 或经由来自周围组织的其他有害因子的细胞破坏。

本说明书的主体内引用的所有参考文献在此特别整体引入作为参 考。

实施例

下述实施例，包括进行的实验和达到的结果，仅提供用于举例说明 性目的而不应解释为限制本发明。

实施例1

IL-17RA敲除小鼠如Ye等人，2001，J.Exp.Med.194：519-527中 所述来产生，且在标准胶原诱发性关节炎(CIA)模型中进行测试。简 言之，编码鼠IL-17R的基因组克隆使用鼠IL-17R cDNA探针从129来 源的λ文库中分离，且通过PCR、限制性消化和序列分析的组合进行作 图，所述序列分析使用对应于小鼠染色体6上的IL-17R基因座的保藏基 因组序列(GenBank/EMBL/DDBJ登记号AC018559)。基因靶向载体通 过用PGKneo盒替代包含外显子4-11的5.7kb基因组序列(对应于鼠 IL-17R cDNA的核苷酸445-1,172)进行构建。将胸苷激酶盒(MC-TK) 插入载体的5′末端内。129来源的胚胎干(ES)细胞用靶向载体进行电 穿孔，且如所述的在G418和更昔洛韦的存在下进行选择。携带IL-17R 中的靶向突变的ES克隆通过PCR和基因组DNA印迹分析的组合进行 鉴定，且注入C57BL/6胚泡内。使所得到的雄性嵌合体与C57BL/6雌性 杂交，以产生对于IL-17R突变是杂合的小鼠(IL-17R+/-)，它们随后进 行互交以产生IL-17R-缺陷小鼠(IL-17RKO)。通过与C57BL/6小鼠的 连续回交使这些小鼠移至C57BL/6背景。

IL-17RA敲除小鼠在CIA模型中显示减少的平均临床得分，如图4 中所示(还参见Kolls等人，2001，J.Ex.Med.194：519-527；Lubberts 等人，2005，同上)。此外，IL-17RA敲除小鼠仅显示5％的发病率， 而野生型小鼠显示71％的发病率。

实施例2

比较CIA诱导的IL-17RA-/-小鼠和IL-17RA表达小鼠的组织病理 学，以确定诱发性关节炎和IL-17RA信号传递的缺乏之间的关联。

如实施例1中所述制备小鼠。在15-20周龄时处死动物，并且随后 检查来自处死小鼠的关节的组织病理学。在IL-17RA-/-敲除小鼠和 IL-17A/IL-17R表达小鼠(WT C57/BL6(No.2-18))中的骨和软骨的组 织病理学显示，踝骨的软骨下骨侵蚀和跗骨-跖骨关节的显著关节结构破 坏(软骨下骨和关节软骨侵蚀)，以及反应性骨膜骨形成(骨赘病)。 在实验诱发性CIA模型中来自在IL-17RA-/-方面缺陷的小鼠的踝关节的 组织病理学显示少许关节炎症以及关节软骨和骨侵蚀。然而，IL-17RA 表达小鼠的后脚爪的踝关节的组织病理学分析显示显著的慢性活动性 炎症。与WT小鼠比较，关节炎症以及关节和骨侵蚀显著减少的发生进 一步暗示炎症和侵蚀中的IL-17RA和IL-17RA信号传递。

实施例3

在IL-17RA方面缺陷的MOG(髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白)-肽- 诱发性EAE模型小鼠的模型显示关节炎发作的延迟以及与WT小鼠比 较临床得分的总体减少。

如实施例1中所述制备IL-17RA敲除小鼠。图5显示对于IL-17RA-/- 和IL-17RA野生型小鼠作为时间函数的关节炎的发生和发作中值。15 只IL-17RA表达野生型小鼠中的15只显示出关节炎症状，具有13天的 平均发作。相比之下，15只IL-17RA-/-小鼠中的14只显示出关节炎症 状，具有22天的平均发作(与野生型相比，p＜0.0001)。

与野生型小鼠比较，IL-17RA-/-敲除小鼠的临床得分显示较低的平 均临床得分，具有更晚的发作。图6显示在MOG诱发性模型中，与野 生型小鼠比较，在IL-17RA-/-敲除小鼠中减少的临床得分。IL-17RA-/- 敲除群体显示比IL-17RA表达野生型群体明显更晚的关节炎发作。此外， IL-17RA-/-敲除群体在关节炎发作的所有时间点上具有较低的平均临床 得分。与IL-17RA表达野生型动物比较，在IL-17RA-/-突变体中观察到 的较长的关节炎平均发作和关节炎较低的平均临床得分进一步暗示在 炎症和侵蚀中的IL-17RA信号传递。

实施例4

与野生型小鼠比较，卵白蛋白致敏和攻击的IL-17RA KO小鼠显示 在BAL(支气管肺泡灌洗)液中炎症细胞的显著减少。如实施例1中所 述制备IL-17RA KO小鼠，然后用卵白蛋白进行鼻内攻击。IL-17RA KO 群体中炎症细胞的数目与表达IL-17RA的野生型群体进行比较。图7显 示在卵白蛋白诱导的哮喘第3次攻击后，IL-17RA KO小鼠在BAL液中 具有比表达IL-17RA的野生型小鼠减少的炎症细胞总数目。

在卵白蛋白诱导的哮喘模型中，IL-17RA KO小鼠群体与表达 IL-17RA的野生型小鼠比较BAL液中嗜酸性粒细胞(A)、嗜中性粒细 胞(B)、淋巴细胞(C)和巨噬细胞(D)的出现。图8A-8D显示与表 达IL-17RA的野生型群体比较，在IL-17RA KO小鼠群体中在BAL液中 具有减少数目的嗜酸性粒细胞(8A)、嗜中性粒细胞(8B)和淋巴细胞 (8C)。BAL液巨噬细胞(8D)的变化在野生型或IL-17RA KO小鼠(首 次用于实验的和OVA攻击的)都不显著。这些数据暗示IL-17RA信号 传递在调节免疫介导的炎症应答中是重要的。

实施例5

当预防和治疗上施用时，IL-17RA抗体显示在CIA(胶原诱发性关 节炎)小鼠模型中减少关节炎的发生。IL-17RA抑制对于CIA的几种模 型以预防和治疗方式减少临床关节炎。

预防施用的替代中和小鼠IL-17RA mAb以剂量依赖性方式减少野 生型CIA模型中的平均临床得分。图9显示在野生型CIA模型中经由 IL-17RA mAb的剂量依赖性抑制。小鼠在星期一、星期三和星期五的时 间表上用IL-17RA mAb或对照Ig进行处理，共2.5周的后加强注射。与 同种型对照Ig比较，100μg和300μg IL-17RA抗体的施用导致18天的 后加强注射较低的临床得分。

在300μg IL-17RA mAb的剂量时，关节中骨丢失和软骨侵蚀的减少 与平均临床得分的减少相关。组织病理学分析和放射图像分析与IgG对 照进行比较。通过分析2种平均值，用IL-18R mAb(同种型对照)处理 的CBA/1雄性小鼠的前脚爪的踝关节显示明显的炎症：踝骨的软骨下骨 侵蚀，跗骨-跖骨关节的显著关节结构破坏(软骨下骨和关节软骨侵蚀)， 以及反应性骨膜骨形成(骨赘病)。显著对比之下，用300μg抗IL-17RA mAb处理的DBA/1小鼠的后脚爪的踝关节显示清晰的关节间隙、缺乏 水肿和缺乏骨膜反应骨或溶解性损伤，表明减少的骨丢失和软骨侵蚀。

实施例6

当在野生型和TNFR p55/p75KO模型中给药在临床体征发作后起 始(即治疗给药方案)时，IL-17RA抑制也显示在CIA模型中有效。治 疗在2种模型中胶原引入后约6-7天起始。图10显示用抗IL-17RA mAb 的治疗性处理在2种野生型小鼠中都稳定了平均临床得分。图11显示 用抗IL-17RA mAb的治疗性处理在TNFR p55/p75KO模型中稳定了平 均临床得分。小鼠在星期一、星期三和星期五的时间表上用抗IL-17RA mAb、抗IL-1R mAb或对照Ig进行处理，在随机化到治疗性处理组后持 续2周。这些数据代表在WT和TNFR p55/p75KO CIA模型中进行的两 个独立实验。在CIA诱导的野生型小鼠中，施用抗IL-17RA mAbs显示 与对照IgG比较减少的临床得分。令人惊讶地，在TNF p55/p75KO模 型中抗IL-17RA mAbs不依赖TNF信号传递而稳定CIA的相似效力。这 个数据暗示抗IL-17RA抗原结合蛋白质治疗可以挑选出抗TNF治疗的 无反应者。抗IL-17RA抗原结合蛋白质与抗TNF治疗的组合治疗可能比 单独任何一种更有利。

实施例7

使用Abgenix(现在的Amgen Fremont Inc.)技术(整 体引入本文作为参考的美国专利号6,114,598；6,162,963；6,833,268； 7,049,426；7,064,244；Green等人，1994，Nature Genetics 7：13-21； Mendez等人，1997，Nature Genetics 15：146-156；Green和Jakobovitis， 1998，J.Ex.Med.188：483-495))进行针对人IL-17RA的全人单克隆 抗体的开发。表4显示用作免疫原的IL-17RA蛋白质的部分和用于产生 和筛选抗IL-17RA抗体的细胞系。

表4

  试剂   描述   IL-17RA.Fc   具有C末端人Fc结构域的人IL-17RA细胞   外结构域。在稳定的CHO细胞系中表达。   IL-17RA-FLAG-聚组氨酸   (SEQ ID NO：431)   具有C末端FLAG-聚组氨酸标记的人   IL-17RA细胞外结构域。在COS PKB细胞   中通过瞬时转染表达。   IL-17RA CHO细胞   在CHO细胞的表面上表达的人IL-17RA全   长。

IgG2小鼠用IL-17RA-Fc(组1)和IL-17RA-FLAG-聚 组氨酸(组2)进行免疫/加强。血清滴度通过ELISA进行监控，并且使 具有最佳滴度的小鼠融合以产生杂交瘤。所得到的多克隆上清液通过 ELISA筛选与IL-17RA的结合，并且阳性上清液通过FMAT筛选与 IL-17RA CHO细胞的结合。对阳性上清液实施另外的筛选。IgG2 小鼠用下述免疫原进行免疫：IL-17RA-Fc(组3)和 IL-17RA-FLAG-pHis(组4)，且测试下述另外的免疫接种。

实施例8

抗IL-17RA抗体进行表征。非克隆杂交瘤上清液以1-2mls的体积 进行制备(不测定这些上清液的Ig浓度)。最初通过FACS筛选抗 IL-17RA非克隆杂交瘤上清液抑制生物素化的人IL-17A与超量表达人 IL-17RA的CHO细胞和超量表达猕猴IL-17RA的另一种CHO细胞系结 合的能力。能够完全或接近完全抑制人IL-17A与CHO-huIL-17RA和 CHO-cynoIL-17RA的结合的非克隆上清液随后以几个稀释度在IL-17A 诱导的细胞因子/趋化因子分泌测定中进行筛选，筛选中使用人包皮成纤 维细胞(HFF)细胞系。抗IL-17RA非克隆上清液与HFF细胞(在96 孔板中5000细胞/孔)于36℃温育30分钟，然后用单独的IL-17A(5 ng/ml)或IL-17F(20ng/ml)和TNF-α(5ng/ml)刺激过夜。成纤维细 胞培养上清液随后通过ELISA分析IL-6或GRO-α的存在。基于在 CHO-IL-17RA FACS测定和HFF生物测定中的表现选择抗IL-17RA非克 隆杂交瘤用于亚克隆。选择的例子显示于表5、6和7中。

表5

                                                   HFF

                  阳性％      阳性％    MFI        生物测定

阴性对照          1.09        1.57      10                          重复       测定

IL-17biot.

(500ng/ml)        8.85        10.22     77         1∶4稀释  1∶32  1∶4       1∶32    1∶128

                                                             IL-6产生的抑制％

上清液I.D.

1                 1.34        1.78      9          56        14

2(包括

AMH15/AML15)      0.60        3.77      6          80        72     98         91       81

3                 1.04        1.60      8          46        -5

4(包括

AMH14/AML14)      1.72        0.79      10         90        82     99         92       84

5                 1.59        1.43      11         76        52

6                 1.45        1.93      14         82        79

7                 1.00        1.28      8          71        58

8                 1.43        1.60      14         69        31

9                 1.34        2.28      18         59        20

10                0.79        1.96      11         58        -2

11                1.93        1.69      11         72        21

12                2.23        1.69      8          69        7

13(包括

AMH21/AML21)      1.49        0.49      6          82        53

14                1.01        1.25      8          63        23

15                1.31        1.45      9          74        45

16                1.39        0.72      8          58        4

17                0.91        0.94      7          73        38

18                1.37        2.85      13         49        6

19                1.47        1.15      8          74        61

20                1.60        1.20      7          72        46

21                1.30        1.65      8          47        4

22                0.93        1.02      8          54        16

23                1.08        1.12      7          72        59

在表5中，筛选抗IL-17RA非克隆杂交瘤上清液与IL-17RA的结合。 表5的前半部分显示在来自流式细胞术(即FACS)的结果中的阳性％ 和平均荧光强度(MFI)。阳性％显示生物素-huIL-17A与huIL-17RA+ CHO细胞的结合经由非克隆杂交瘤上清液的抑制。MFI列显示生物素化 的huIL-17A与cyno IL-17RA+CHO细胞的结合经由非克隆杂交瘤上清液 的抑制。表5的后半部分显示如通过IL-6产生的强度％测量的非克隆和 mAbs的HFF结合强度。前2列显示采用非克隆杂交瘤上清液的 IL-17A/HFF生物测定，后4列是采用非克隆杂交瘤上清液的重复 IL-17A/HFF生物测定结果。

表6

表6显示IL-17RA非克隆杂交瘤上清液筛选数据。阳性％和MFI 列显示来自流式细胞术(FACS)的结果。阳性％列显示生物素-huIL-17A 与huIL-17RA+CHO细胞的结合经由非克隆杂交瘤上清液的抑制。MFI 列显示生物素化的huIL-17A与cyno IL-17RA+CHO细胞的结合经由非克 隆杂交瘤上清液的抑制。前两个HFF生物测定列是用非克隆杂交瘤上清 液的IL-17A/HFF生物测定，后4个生物测定列是用所选择的非克隆杂交 瘤上清液的重复IL-17A/HFF生物测定结果。选择许多上清液用于亚克 隆。

表7

表7显示抗IL-17RA非克隆杂交瘤上清液筛选数据。前2列是流式 细胞术数据(FACS)。阳性％列显示生物素-huIL-17A与huIL-17RA+CHO 细胞的结合经由非克隆杂交瘤上清液的抑制。MFI列显示生物素化的 huIL-17A与猕猴IL-17RA+CHO细胞的结合经由非克隆杂交瘤上清液的 抑制。最后3列显示用非克隆杂交瘤上清液的IL-17A/HFF生物测定结 果。选择上清液6、18、19和21用于亚克隆。

表8

  亚克隆ID   IL-17A/HFF生物测定   IC50(nM)  低分辨率BIAcore  KD(nM)   1.(AMH14/AML14)的亚克隆   0.12   0.69   2.(AMH14/AML14)2的亚克隆   0.20   ND   3.(AMH14/AML14)3的亚克隆   0.075   ND   4.(AMH21/AML21)的亚克隆   2.3   ND   5.(AMH21/AML21)的亚克隆   3.1   ND   6.(AMH21/AML21)的亚克隆   3.3   16.7   7.(AMH20/AML20)的亚克隆   8.1   ND   8.(AMH20/AML20)的亚克隆   6.6   ND   9.(AMH20/AML20)的亚克隆   6.7   11.6   10.(AMH19/AML19)的亚克隆   0.22   3.1   11.(AMH19/AML19)的亚克隆   1.1   ND   12.(AMH19/AML19)的亚克隆   0.50   ND   13.(AMH13/AML13)的亚克隆   ＞10   7.6   14.(AMH18/AML18)的亚克隆   0.44   ND   15.(AMH18/AML18)的亚克隆   0.40   ND   16.(AMH18/AML18)的亚克隆   0.17   14.9   17.(AMH12/AML12)的亚克隆   3.5   ND   18.(AMH12/AML12)的亚克隆   3.7   8.2   20.(AMH12/AML12)的亚克隆   5.5   ND   21.(AMH17/AML17)的亚克隆   2.5   8.2   22.(AMH17/AML17)的亚克隆   5.3   ND   23.(AMH17/AML17)的亚克隆   0.57   ND   24.(AMH16/AML16)的亚克隆   1.6   ND   25.(AMH16/AML16)的亚克隆   2.3   6.2   26.(AMH16/AML16)的亚克隆   1.4   ND   27.(AMH22/AML22)的亚克隆   0.046   1.5   28.(AMH22/AML22)的亚克隆   0.09   ND   29.(AMH22/AML22)的亚克隆   0.07   ND

ND＝未测定

表8显示亚克隆的杂交瘤的IL-17A/HFF生物测定IC50值和低分辨 率KD值。在IL-17A/HFF IL-17RA结合测定中的较低IC50和 KD值显示IL-17RA mAbs抑制IL-17A与IL-17受体A的结合。基于抑制 IL-17A与人IL-17RA结合的低KD值选择抗体用于进一步表征。

实施例9

选择具有重和轻链序列(AMH22/AML22)、(AMH19/AML19)、 (AMH18/AML18)和(AMH14/AML14)的IL-17RA人mAb克隆用于进 一步的生物测定表征。下表9显示在针对IL-17A和IL-17F的HFF生物 测定和原代肺成纤维细胞生物测定中所选择的Abs的IC50值。

表9

  IL-17RA mAb   IL-17A/HFF   IC50(nM)   IL-17F/HFF   IC50(nM)   IL-17A/肺成纤维   细胞IC50(nM)   (AMH14/AML14)   0.13   0.067   0.04   (AMH22/AML22)   0.10   0.033   0.14   (AMH19/AML19)   0.20   0.087   0.22   (AMH18/AML18)   0.33   0.073   0.081

所选择的人mAbs抑制IL-17A与IL-17RA结合。除了对于IL-17A 与IL-17RA的结合观察到的较低IC50值外，所选择的人mAbs显示减少 的抑制IL-17F与IL-17RA的结合的IC50值(第2列)。因此，所选择 的人mAbs抑制IL-17A-IL-17RA结合和IL-17F-IL-17RA结合。

实施例10

示例性IL-17RA人mAbs在猕猴生物测定中进行测试，该测定中利 用由猕猴IL-17A刺激的猕猴来源的肾上皮细胞系JTC-12。图12显示具 有重和轻链序列(AMH22/AML22)、(AMH19/AML19)、(AMH18/AML18) 和(AMH14/AML14)的IL-17RA mAbs抑制JTC-12细胞的猕猴IL-17A 诱导的IL-6产生。(----)线描绘与TNF-α组合的猕猴IL-17的阳性对 照值。(-.-.-)线描绘猕猴TNF-α的阳性对照值。(....)线描绘培养基 对照值。JTC-12细胞与抗IL-17RA mAbs预温育30分钟，然后用猕猴 IL-17A(5ng/ml)和人TNF-α(5ng/ml)刺激过夜。图12显示每种抗 体能够抑制猕猴IL-17A结合IL-17RA且抑制IL-17RA活化，这是通过 JTC-12细胞的IL-6产生测定的。IL-17RA(AMH14/AML14)抗体能够以 约1.2nM的IC50拮抗来自JTC-12细胞的猕猴IL-17A诱导的IL-6产生。

实施例11

测定IL-17RA mAbs的体外结合。IL-17RA抗体的结合亲和力通过 本领域已知的标准方法使用Biacore仪器通过表面等离子体共振 进行测量。抗体候选物捕获在用山羊抗IgG(H+L)人抗体(Jackson Immuno Research，Bar Harbor，ME)衍生的CM4芯片上。用山羊抗IgG (H+L)人抗体包被但无捕获抗体的CM4芯片用作参考。使浓度范围 0.46-1000nM的可溶性huIL-17RA-FLAG-聚组氨酸(SEQ ID NO：431) 流过芯片2分钟(缔合相)随后为15-30分钟解离相。如Hopp等人， Bio/Technology 6：1204，1988和美国专利5,011,912中描述的FLAG肽， 即Asp-Tyr-Lys-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys(DYKDDDDK)(SEQ ID NO：447) 使得能够快速测定和容易纯化表达的重组蛋白质。用于制备其中FLAG 肽与给定多肽融合的融合蛋白的试剂是商购可得的(Sigma，St.Louis， MO)。

实验使用50uL/分钟流速于25℃来进行。使用BIAeval软(v4.1) 将数据拟合到1∶1模型+局部Rmax。

表10

  人抗体   ka(1/Ms)   KD(1/s)   KA(1/M)   KD(M)   (AMH14/AML14)   2.60x105   6.22x10-5   4.18x109   2.39x10-10   (AMH22/AML22)   2.35x105   1.17x10-4   2.01x109   4.98x10-10   (AMH19/AML19)   1.42x105   1.14x10-4   1.25x109   8.02x10-10   (AMH18/AML18)   1.02x105   1.01x10-3   1.01x108   9.88x10-9

表10显示人mAb克隆的KD在10-10至10-9的数量级，其中具有重 和轻链序列(AMH14/AML14)的克隆具有最高的亲和力。人单克隆抗体 的动力学数据各自与平衡数据一致。具有重和轻链可变序列(分别为 AMH14/AML14；SEQ ID NO：14和SEQ ID NO：40)的抗体具有对于 IL-17RA的最高亲和力，以及最慢的解离速率。

实施例12

具有重和轻链可变序列(AMH14/AML14)的IL-17RA人mAb的激 动潜力在体外进行评估。测试IL-17RA mAb(AMH14/AML14)对HFF 细胞的激动作用。具有重和轻链序列(AMH14/AML14)的IL-17RA mAb 也在HFF细胞上温育前在与山羊抗人F(ab’)2、山羊抗人IgM和小鼠 抗人IgG交联的条件下进行测试。单独以及与鼠抗人IgG (Zymed/Invitrogen，San Diego，CA)、山羊抗人F(ab’)2(Goat a-h-Fab) 和山羊抗人IgG(Goat a-h IgG)预交联的、0、0.1、0.5、1、1.5和10μg/ml 浓度的重组IL-17RA mAb AMH14/AML14与HFF细胞温育过夜。GRO- α通过ELISA进行评估。单独的IL-17A在这个实验中充当关于GRO- α产生的阳性对照。这些数据代表两个独立实验。单独的IL-17RA mAb (AMH14/AML14)对HFF细胞无作用。预交联的抗IL-17RA mAb (AMH14/AML14)对HFF细胞的GRO-α产生无作用。这些数据证实单 独或预交联且与HFF细胞温育的抗IL-17RA mAb(AMH14/AML14)无 法诱导GRO-α反应，且因此不是IL-17RA的激动mAb。

实施例13

种系(GL)改变对IL-17RA mAb AMH14/AML14的作用在HFF生物 测定中进行测试。图13显示在SEQ ID NO：40(AML14)的构架区中 与种系残基有关的序列变异以及对IC50值的作用。SEQ ID NO：40 (AML14)包含构架中的4个非种系残基，两个在FR2中，两个在FR3 中。标准定点诱变法用于产生AMH14/AML14的种系形式A和B。这些 变体在IL-17A和IL-17F HFF生物测定中进行测试：HFF细胞与各种抗 IL-1 7RA mAbs预温育30分钟，然后用IL-17(5ng/ml)刺激过夜。

图14显示具有回到种系的残基的两个变体(参见图13)具有与 AMH14/AML14有关的减少的IL-17A抑制活性，表明在构架区中的某些 变异是耐受的，但某些残基可以影响活性。(----)线表明在不存在抗体 的情况下IL-17刺激的阳性对照值(约4062pg/ml)。仅培养基的对照 给出约71pg/ml的值。

图15显示具有回到种系的残基的两个变体(参见图13)具有与 AMH14/AML14有关的减少的IL-17F抑制活性，表明在构架区中的某些 变异是耐受的，但某些残基可以影响活性。IL-17F与TNF-α刺激组合的 阳性对照值在不存在抗体的情况下是约10994pg/ml，而仅TNF-α的值 是约1534pg/ml，仅培养基的对照给出约55pg/ml的值。

实施例14

进行研究以测定各种IL-17RA抗原结合蛋白质(以人抗体的形式) 是否与人IL-17RA结合。ForteBioTM Octet系统是可用于测量抗体结合的 几种系统和技术之一。用于筛选抗体结合的方法基本上遵循制造商的建 议。关于更多信息参见www.fortebio.com。简言之，链霉抗生物素蛋白 传感器(ForteBioTM)在PBSAT(1％BSA/PBS+0.05％(聚氧 乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯)中预浸渍10分钟。将PBSAT中的10 ug/mL的生物素化的AMH14/AML14装载到传感器上900秒。新基线在 PBSAT中运行600秒。PBSAT中的10ug/mL的野生型IL-17RA-FLAG- 聚组氨酸(SEC ID NO：431)随后与传感器结合900秒。新基线在PBSAT 中建立600秒。使200nM下述mAbs AMH22/AML22、AMH19/AML19和 AMH18/AML18缔合900秒，随后在PBSAT中解离900秒。数据显示 AMH18/AML18不与AMH14/AML14竞争结合，显示AMH14/AML14和 AMH18/AML18与不同中和决定簇结合。AMH22/AML22和AMH19/AML19 在AMH14/AML14的存在下不结合，暗示所有这3种抗体与相同或相似 的中和决定簇结合，且因此视为框并在一起。

实施例15

进行交叉竞争研究以测定示例性IL-17RA抗体的IL-17RA结合特 征。使用由Jia等人描述的多路框并法(multiplexed binning method)的修 饰(参见Jia，等人，J.Immun.Meth.，2004，288：91-98)。该方法采用 Bio-Plex工作站和软件(BioRad，Hercules，CA)，以及来自 Corp.(Austin，TX)的试剂。遵循制造商的基本方案，除了下文注明的 那些(关于细节参见www.bio-rad.com和www.luminexcorp.com)。链 霉抗生物素蛋白包被的珠(#L100-L1XX-01，其中 “XX”指定珠编码)的每个珠代码在150ul 50ug/ml生物素化的单价小 鼠抗人IgG捕获抗体(BD Pharmingen，Becton Dickinson，Franklin Lakes， NJ，产品#555785)中在室温下在黑暗中温育1小时，然后用PBSAT洗 涤3次。评估小鼠抗人IgG涂层且通过FACS定量珠。每个珠代码与10ul 抗IL-17RA抗体在室温下分开温育1小时，随后进行洗涤。合并珠然后 分配至96孔滤板(Millipore，Billerica，MA，产品#MSBVN1250)。向 一半孔中加入80ul 2ug/mlIL-17RA(SEQ ID NO：431)，并且向另一半 中加入缓冲液，且在室温下温育1小时，然后用PBSAT进行洗涤。向 具有IL-17RA(SEQ ID NO：431)的一个孔和不含IL-17RA的一个孔中 加入10ul抗IL-17RA抗体，并且在室温下温育1小时，然后用PBSAT 进行洗涤。包括无关人IgG(Jackson Labs.，Bar Harbor，ME，产品 #009-000-003)作为阴性对照。向每个孔中加入50ul PE0缀合的单价小 鼠抗人IgG(BD Pharmingen，Becton Dickinson，Franklin Lakes，NJ， #555787)，且在室温下温育1小时，然后用PBSAT进行洗涤。PE-标 记的单价抗体将检测加入孔中的第二种mAb，而不是由单价小鼠抗人 IgG抗体捕获的第一种mAb的存在。使珠重悬浮于120ul PBSAT中，且 根据制造商推荐的方案在Bio-Plex工作站上收集至少100个事件/珠代 码。

不含IL-17RA的抗体对的平均荧光强度(MFI)从包含IL-17RA的 相应反应的MFI信号中扣除，以标准化背景噪声。关于测定2种抗体是 否彼此交叉竞争且因此“框并”在一起的标准是确定第二种抗体可检测 程度的问题。如果标准化的MFI高于下述3个值中的任何一个中最高的， 那么抗IL-17RA抗体被视为同时与IL-17RA结合，并且视为在不同框内 (即，抗体不交叉竞争)：标准化的MFI高于与其自身配对的抗体的 MFI值的3倍，或是与huIgG对照配对的抗体的MFI值的3倍，或300 的MFI。一般来说，指定至不同框的抗体结合IL-17RA的不同部分，且 指定至相同框的抗体结合IL-17RA的相似部分。

图16A和16B显示抗IL-17RA抗体的多路框并的结果。有阴影的 值指出同时与IL-17RA结合的抗体对，暗示这些抗体与不同中和决定簇 结合。有方框的值指出针对其自身配体且交叉竞争的抗体。测试了包含 所述重和轻可变结构域的下述单克隆人抗体：A：AMH11/AML11、B： AMH4/AML4、C：AMH8/AML8、D：AMH7/AML7、E：AMH6/AML6、F： AMH10/AML10、G：AMH18/AML18、H：AMH1/AML1、I：AMH22/AML22、 J：AMH23/AML23、K：AMH14/AML14、L：AMH19/AML19、M： AMH12/AML12、N：AMH17/AML17、O：AMH16/AML16、P：AMH26/AML26、 Q：AMH21/AML21和R：AMH20/AML20。

图16A和16B还显示抗体A：AMH11/AML11、B：AMH4/AML4、C： AMH8/AML8、D：AMH7/AML7、E：AMH6/AML6、F：AMH10/AML10和 G：AMH18/AML18彼此竞争与人IL-17RA的结合，且因此包含在限定组 (框1)内。一般而言，抗体I：AMH22/AML22、J：AMH23/AML23、K： AMH14/AML14、L：AMH19/AML19、M：AMH12/AML12、N：AMH17/AML17、 O：AMH16/AML16彼此竞争与人IL-17RA的结合，且因此包含在限定组 (框3)内。一般来说，框1的抗体不与框3的抗体竞争。

抗体H：AMH1/AML1在其竞争模式方面是独特的且形成框2，但最 类似于框3。抗体P：AMH26/AML26形成框4，且显示与任何其他抗体 很少的交叉竞争，暗示对于这种抗体独特的中和决定簇。抗体Q： AMH21/AML21和R：AMH20/AML20显示个别独特的竞争模式，但与框 3抗体具有相当大的相似性，且分别形成框5和6。这个数据提供几个 种类在交叉竞争抗体的亚属内的证据。

实施例16

如上所述，制备且表征了结合人IL-17RA且抑制或中和IL-17A和/ 或IL-17F的结合的抗体。为了测定这些各种IL-17RA抗体结合的人 IL-17RA上的中和决定簇，构建了许多嵌合人/小鼠IL-17RA蛋白质。这 种方法利用各种IL-17RA抗体与小鼠IL-17RA的非交叉反应性。对于每 种嵌合体，人IL-17RA细胞外结构域(SEQ ID NO：431)的一个或两 个区域用小鼠IL-17RA(SEQ ID NO：434)的相应区域替换。图17显 示了小鼠IL-17RA(SEQ ID NO：432)以及替代人IL-17RA序列中的对 应结构域的5个结构域A、B、C、D、E和F。此种技术是本领域已知 的，参见例如Stemmer，W.P.C.等人，1995 Gene 164：49-53。

在pTT5载体中构建6个单区域和8个双区域嵌合体。嵌合构建体 A至F(单区域嵌合体)通过65-聚体有义和反义寡核苷酸的PCR退火 来合成制备，所述寡核苷酸跨从起始密码子5′的Sal1位点到终止密码子 3′的Not1位点的蛋白质。在第一轮PCR中使用的模板是跨从Sal1位点 到Not1位点的区域的寡核苷酸(有义和反义)的混合物。PCR如下在 两个步骤中完成：

双重嵌合体构建体通过下述方法进行构建：用Sal1和Sac1限制酶 消化单嵌合体A到D，并且使用pTT5作为表达载体，与用Sac1和Not1 消化的嵌合体E和F3向连接。嵌合体huIL-17RA-FLAG-聚组氨酸(SEQ ID NO：431)和muIL-17RA-FLAG-聚组氨酸(SEQ ID NO：432)使用 2936-E细胞(可从加拿大国家研究委员会(National Research Council of Canada)(NRCC)获得；关于进一步的信息参见NRCC文件L-11565) 作为宿主细胞在滚瓶中进行瞬时表达。此种瞬时表达技术是本领域众所 周知的，参见例如Durocher，Y.等人，2002 Nucleic Acids Res.Jan 15； 30(2)：E9。上清液使用HisTrapTM HP柱根据制造商的一般指导(GE Healthcare，Piscataway NJ)进行纯化，且使用标准咪唑梯度进行洗脱(参 见制造商推荐的方案)。纯化的蛋白质在PBS，pH7.2内除去盐分。

嵌合体使用标准分析工具例如ClustalW(EMBL-EBI)进行比对。 所得到的嵌合蛋白质显示于图18A-18D中。关于图17和18A-18D，嵌 合体A(SEQ ID NO：433)是具有小鼠结构域A的人IL-17RA细胞外 结构域；嵌合体B(SEQ ID NO：434)是具有小鼠结构域B的人IL-17RA 细胞外结构域；嵌合体C(SEQ ID NO：435)是具有小鼠结构域C的 人IL-17RA细胞外结构域；嵌合体D(SEQ ID NO：436)是具有小鼠结 构域D的人IL-17RA细胞外结构域；嵌合体E(SEQ ID NO：437)是 具有小鼠结构域E的人IL-17RA细胞外结构域；嵌合体F(SEQ ID NO： 438)是具有小鼠结构域F的人IL-17RA细胞外结构域；嵌合体G(SEQ ID NO：439)是具有小鼠结构域A和E的人IL-17RA细胞外结构域； 嵌合体H(SEQ ID NO：440)是具有小鼠结构域B和E的人IL-17RA 细胞外结构域；嵌合体I(SEQ ID NO：44 1)是具有小鼠结构域C和E 的人IL-17RA细胞外结构域；嵌合体J(SEQ ID NO：442)是具有小鼠 结构域D和E的人IL-17RA细胞外结构域；嵌合体K(SEQ ID NO：443) 是具有小鼠结构域A和F的人IL-17RA细胞外结构域；嵌合体L(SEQ ID NO：444)是具有小鼠结构域B和F的人IL-17RA细胞外结构域； 嵌合体M(SEQ ID NO：445)是具有小鼠结构域C和F的人IL-17RA 细胞外结构域；嵌合体N(SEQ ID NO：446)是具有小鼠结构域D和F 的人IL-17RA细胞外结构域。

使用类似于实施例15中描述的方法，通过分析示例性人IL-17RA mAbs与嵌合和野生型IL-17RA蛋白质的差异结合，进行使用Bio-Plex 工作站和软件(BioRad，Hercules，CA)的多路分析，以测定人IL-17RA 上的中和决定簇。5组氨酸包被的珠(Qiagen，Valencia，CA；参见 www1.qiagen.com)的12个珠代码用于捕获组氨酸标记的蛋白质。12 个珠代码允许11种嵌合体和野生型人IL-17RA的多路化。

为了制备珠，使来自瞬时表达培养物的100ul野生型IL-17RA上清 液和100ul 2.5ug/ml嵌合蛋白质与5组氨酸包被的珠在4℃结合过夜或在 室温下结合2小时，伴随剧烈振荡。珠根据制造商的方案进行洗涤，并 且合并12个珠组且等分到96孔滤板(Millipore，Billerica，MA，产品 #MSBVN1250)的2或3列内，用于分别使测定点一式两份或一式三份。 向孔中加入以4倍稀释的100ul抗IL-17RA抗体，在室温下温育1小时， 且进行洗涤。向每个孔中加入100ul 1∶100稀释的PE缀合的抗人IgG Fc (Jackson Labs.，Bar Harbor，ME，产品#109-116-170)，在室温下温育 1小时，且进行洗涤。使珠重悬浮于1％BSA中，振荡3分钟，且在Bio-Plex 工作站上读数。与IL-17RA嵌合蛋白质结合的抗体与来自相同集合的人 IL-17RA野生型结合的抗体进行比较。进行超过约5log标度的抗体的滴 定。嵌合蛋白质的平均荧光强度(MFI)作为最大野生型人IL-17RA信 号的百分比进行绘图。使IL-17RA mAb的EC50(以nM表示)增加3 倍或更大(如通过GraphPad计算的)的突变(即小鼠结构域)视 为已负面影响IL-17RA mAb结合。通过这些方法，阐明了各种IL-17RA 抗体的中和决定簇。

图19是概括了IL-17RA mAbs结合各种嵌合蛋白质的能力的表。有 阴影的值指示其中IL-17RA mAb不符合与那种特定嵌合蛋白质结合的 标准(“n.d.”即“未测定”意指该嵌合体未进行测定)。如上所述， 提供了EC50值。零值指出抗体结合被消除。有下划线的值通过GraphPad 指定EC50值，尽管滴定曲线是基本上平的。表11显示关于测定 的以nM表示的对照值。

表11

如在图19中可见的，基于影响中和IL-17RA抗体的结合的那些区 域鉴定了至少3个中和决定簇，即跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的 氨基酸75-96的结构域B，跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸 128-154的结构域C，和跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸176-197 的结构域D。跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸75-96的结构 域B负面影响中和抗体AMH1/AML1和AMH23/AML23的结合。跨人 IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸128-154的结构域C负面影响中 和抗体AMH22/AML22和AMH23/AML23的结合。跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸1 76-197的结构域D负面影响中和抗体AMH1/AML1、 AMH22/AML22、AMH14/AML14、AMH19/AML19、AMH23/AML23、 AMH21/AML21和AMH20/AML20的结合。与在人IL-17RA上结合的抗体 相关的IL-17RA抗体的结合特征通过双重嵌合体加以证实。因此，结构 域B、C和D被视为中和决定簇。

实施例17

如上所述，制备且表征了结合人IL-17RA且抑制或中和IL-17A和/ 或IL-17F的结合的抗体。为了测定这些各种IL-17RA抗体结合的人 IL-17RA上的中和决定簇，构建了在人IL-17RA的所选择的氨基酸残基 处具有精氨酸取代的许多突变型IL-17RA蛋白质。精氨酸扫描是评估抗 体或其他蛋白质与另一种蛋白质结合的位置的、本领域公认的方法，参 见例如Nanevicz，T.，等人，1 995，J.Biol.Chem.，270：37，21619-21625 和Zupnick，A.，等人，2006，J.Biol.Chem.，281：29，20464-20473。 一般而言，与其他氨基酸比较，精氨酸侧链是带正电的且相对大的，这 可以破坏与引入突变的抗原区域的抗体结合。精氨酸扫描是测定残基是 否是中和决定簇和/或表位的部分的方法。

选择遍布人IL-17RA细胞外结构域分布的95个氨基酸用于突变成 精氨酸。选择朝向带电或极性氨基酸偏倚，以使在表面上的残基的概率 达到最大，且减少导致错误折叠的蛋白质的突变的可能性。图20描述 了在SEQ ID NO：431中用精氨酸残基替代的氨基酸残基。使用本领域 已知的标准技术，基于由StratageneII方案试剂盒 (Stratagene/Agilent，Santa Clara，CA)提供的标准设计了包含突变残 基的有义和反义寡核苷酸。野生型(WT)HuIL-17RA-Flag-pHis的诱变 使用II试剂盒(Stratagene)来进行。所有嵌合构建体构 建为编码在细胞外结构域的羧基末端上的FLAG-组氨酸标记(6个组氨 酸)，以促进经由聚组氨酸标记的纯化。

通过分析示例性人IL-17RA mAbs与精氨酸突变体和野生型 IL-17RA蛋白质的差异结合，进行使用Bio-Plex Workstation和软件 (BioRad，Hercules，CA)的多路分析，以测定人IL-17RA上的中和决 定簇。5组氨酸包被的珠(Qiagen，Valencia，CA；参见www1.qiagen.com) 的12个珠代码用于捕获组氨酸标记的蛋白质。12个珠代码允许11种 IL-17RA精氨酸突变体和野生型人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的多路 化。

为了制备珠，使来自瞬时表达培养物的100ul野生型IL-17RA和 IL-17RA精氨酸突变体上清液与5组氨酸包被的珠在4℃结合过夜或在 室温下结合2小时，伴随剧烈振荡。珠根据制造商的方案进行洗涤，并 且合并12个珠组且等分到96孔滤板(Millipore，Billerica，MA，产品 #MSBVN1250)的2或3列内，用于分别使测定点一式两份或一式三份。 向孔中加入以4倍稀释的100ul抗IL-17RA抗体，在室温下温育1小时， 且进行洗涤。向每个孔中加入100ul 1∶100稀释的PE缀合的抗人IgG Fc (Jackson Labs.，Bar Harbor，ME，产品#109-116-170)，在室温下温育 1小时，且进行洗涤。使珠重悬浮于1％BSA中，振荡3分钟，且在Bio-Plex 工作站上读数。与IL-17RA精氨酸突变体蛋白质结合的抗体与来自相同 集合的人IL-17RA野生型结合的抗体进行比较。进行超过约5log标度的 抗体的滴定。IL-17RA精氨酸突变体蛋白质的平均荧光强度(MFI)作 为最大野生型人IL-17RA信号的百分比进行绘图。来自所有抗体的信号 低于野生型IL-17RA的30％的那些突变体被视为由于在瞬时培养物中 的不良表达在珠上的蛋白质浓度太低，或可能错误折叠的，并且从分析 中排除：这些是T51R、K53R、S55R、H64R、D75R、E110R、Q118R、 T121、E123R、S147R、H148R、E158R、T160R、H163R、K191R、T193R、 E213R、H251R、T269R、H279R和D293R。使IL-17RA mAb的EC50 增加3倍或更大(如通过GraphPad计算的)的突变(即精氨酸取 代)视为已负面影响IL-17RA mAb结合。通过这些方法，阐明了各种 IL-17RA抗体的中和决定簇和表位。

图2 1举例说明了与D152R IL-17RA突变体(即，在SEQ ID NO： 431的152位处的天冬氨酸突变成精氨酸)结合的各种IL-17RA mAbs 的滴定曲线。抗体AMH1/AML1、AMH22/AML22、AMH14/AML14、 AMH19/AML19、AMH23/AML23、AMH21/AML21和AMH20/AML20丧失 结合D152R IL-17RA突变体的能力。抗体AMH18/AML18和 AMH26/AML26仅受少量影响但不符合截止标准。

关于精氨酸扫描、框并和嵌合体数据的概括呈现于图22中。精氨 酸扫描法鉴定了几个中和决定簇：AMH18/AML18结合跨人IL-17RA (SEQ ID NO：431)的氨基酸220-284的结构域；AMH1/AML1结合集 中于人IL-17RA(SEQ ID NO：43 1)的氨基酸残基152的结构域； AMH22/AML22结合跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸152-198 的结构域；AMH14/AML14结合跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨 基酸152-297的结构域；AMH19/AML19结合跨人IL-17RA(SEQ ID NO： 431)的氨基酸152-186的结构域；AMH23/AML23结合跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸97-297的结构域；AMH26/AML26结合跨人IL-17RA (SEQ ID NO：431)的氨基酸138-270的结构域；AMH21/AML21结合 跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸113-198的结构域； AMH20/AML20结合跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸152-270 的结构域。

图22中显示的所有残基已显示消除与人IL-17RA特异性结合的中 和人单克隆抗体的结合。

序列表

<110>AMGEN INC.

<120>IL-17受体抗原结合蛋白质

<130>A-1116-WO-PCT

<140>--待指定--

<141>2007-10-01

<150>60/969,895

<151>2007-09-04

<150>60/873,072

<151>2006-12-05

<150>60/827,882

<151>2006-10-02

<160>470

<170>PatentIn version 3.3

<210>1

<211>131

<212>PRT

<213>人

<400>1

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1               5                   10                  15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Asn Tyr

            20                  25                  30

Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

        35                  40                  45

Gly Asp Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

    50                  55                  60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65                  70                  75                  80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Thr Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

                85                  90                  95

Arg Asp Gly Glu Leu Ala Asn Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Gln Phe

            100                 105                 110

Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

        115                 120                 125

Val Ser Ser

    130

<210>2

<211>127

<212>PRT

<213>人

<400>2

Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu

1               5                   10                  15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr

            20                  25                  30

Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

        35                  40                  45

Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

    50                  55                  60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65                  70                  75                  80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

                85                  90                  95

Arg Gly Pro Tyr Tyr Phe Asp Ser Ser Gly Tyr Leu Tyr Tyr Tyr Tyr

            100                 105                 110

Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

        115                 120                 125

<210>3

<211>114

<212>PRT

<213>人

<400>3

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1               5                   10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Asn Phe Ser Ser Tyr

            20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

        35                  40                  45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys His Tyr Ala Asp Ser Val

    50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                85                  90                  95

Ala Arg Asp Thr Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val

            100                 105                 110

Ser Ser

<210>4

<211>114

<212>PRT

<213>人

<400>4

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1               5                   10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Asn Phe Ser Ser Tyr

            20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

        35                  40                  45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys His Tyr Ala Asp Ser Val

    50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                85                  90                  95

Ala Arg Asp Thr Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val

            100                 105                 110

Ser Ser

<210>5

<211>125

<212>PRT

<213>人

<400>5

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1               5                   10                  15

Thr Leu Pro Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Arg Ser Tyr

            20                  25                  30

Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

        35                  40                  45

Gly Arg Ile Tyr Arg Ser Gly Asn Thr Ile Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

    50                  55                  60

Ser Arg Val Thr Met Ser Ile Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65                  70                  75                  80

Thr Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

                85                  90                  95

Arg Glu Asn Tyr Ser Glu Ser Ser Gly Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met

            100                 105                 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

        115                 120                 125

<210>6

<211>124

<212>PRT

<213>人

<400>6

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1               5                   10                  15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Arg Tyr

            20                  25                  30

Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

        35                  40                  45

Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu

    50                  55                  60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65                  70                  75                  80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                85                  90                  95

Ala Arg Arg Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Asn Gly Phe Asp

            100                 105                 110

Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

        115                 120

<210>7

<211>124

<212>PRT

<213>人

<400>7

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1               5                   10                  15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Arg Tyr

            20                  25                  30

Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

        35                  40                  45

Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu

    50                  55                  60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65                  70                  75                  80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                85                  90                  95

Ala Arg Arg Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Asn Gly Phe Asp

            100                 105                 110

Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

        115                 120

<210>8

<211>124

<212>PRT

<213>人

<400>8

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1               5                   10                  15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asn Thr Phe Thr Gly Tyr

            20                  25                  30

Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

        35                  40                  45

Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Asn Leu

    50                  55                  60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65                  70                  75                  80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                85                  90                  95

Ala Arg Arg Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Asn Gly Phe Asp

            100                 105                 110

Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

        115                 120

<210>9

<211>124

<212>PRT

<213>人

<400>9

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1               5                   10                  15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Arg Tyr

            20                  25                  30

Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

        35                  40                  45

Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu

    50                  55                  60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65                  70                  75                  80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                85                  90                  95

Ala Arg Arg Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Asn Gly Phe Asp

            100                 105                 110

Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

        115                 120

<210>10

<211>124

<212>PRT

<213>人

<400>10

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly

            20                  25                  30

Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Phe Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Ser Arg Val Ala Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe

65                  70                  75                  80

Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Glu Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Pro Asp Ala Phe Asp

            100                 105                 110

Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

        115                 120

<210>11

<211>114

<212>PRT

<213>人

<400>11

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1               5                   10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Ile Thr Phe Ser Ser Tyr

            20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

        35                  40                  45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

    50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                85                  90                  95

Ala Arg Asp Thr Lys Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val

            100                 105                 110

Ser Ser

<210>12

<211>116

<212>PRT

<213>人

<400>12

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1               5                   10                  15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Ser Tyr

            20                  25                  30

Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

        35                  40                  45

Gly Trp Ile Ser Thr Tyr Lys Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu

    50                  55                  60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65                  70                  75                  80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                85                  90                  95

Ala Arg Lys Gln Leu Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

            100                 105                 110

Thr Val Ser Ser

        115

<210>13

<211>121

<212>PRT

<213>人

<400>13

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1               5                   10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

            20                  25                  30

Gly Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

        35                  40                  45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Asn Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

    50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                85                  90                  95

Ala Arg Gly Arg Val Arg Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly

            100                 105                 110

Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

        115                 120

<210>14

<211>116

<212>PRT

<213>人

<400>14

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1               5                   10                  15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr

            20                  25                  30

Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

        35                  40                  45

Gly Trp Ile Ser Thr Tyr Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu

    50                  55                  60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65                  70                  75                  80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                85                  90                  95

Ala Arg Arg Gln Leu Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

            100                 105                 110

Thr Val Ser Ser

        115

<210>15

<211>121

<212>PRT

<213>人

<400>15

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1               5                   10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

            20                  25                  30

Gly Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

        35                  40                  45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Asn Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

    50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                85                  90                  95

Ala Arg Gly Arg Val Arg Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly

            100                 105                 110

Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

        115                 120

<210>16

<211>116

<212>PRT

<213>人

<400>16

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1               5                   10                  15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

            20                  25                  30

Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

        35                  40                  45

Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Leu

    50                  55                  60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65                  70                  75                  80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                85                  90                  95

Ala Arg Lys Gln Leu Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

            100                 105                 110

Thr Val Ser Ser

        115

<210>17

<211>116

<212>PRT

<213>人

<400>17

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1               5                   10                  15

Ala Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Leu Thr Ser Tyr

            20                  25                  30

Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

        35                  40                  45

Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Leu

    50                  55                  60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65                  70                  75                  80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                85                  90                  95

Ala Arg Lys Gln Leu Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

            100                 105                 110

Thr Val Ser Ser

        115

<210>18

<211>126

<212>PRT

<213>人

<400>18

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1               5                   10                  15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr

            20                  25                  30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

        35                  40                  45

Gly Trp Met His Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asp Leu Ala Gln Arg Phe

    50                  55                  60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65                  70                  75                  80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                85                  90                  95

Ala Arg Gly Gly Tyr Cys Ser Thr Leu Ser Cys Ser Phe Tyr Trp Tyr

            100                 105                 110

Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

        115                 120                 125

<210>19

<211>116

<212>PRT

<213>人

<400>19

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1               5                   10                  15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Ser Tyr

            20                  25                  30

Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

        35                  40                  45

Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe

    50                  55                  60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65                  70                  75                  80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                85                  90                  95

Ala Arg Arg Gln Leu Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

            100                 105                 110

Thr Val Ser Ser

        115

<210>20

<211>118

<212>PRT

<213>人

<400>20

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1               5                   10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

            20                  25                  30

Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

        35                  40                  45

Ser Phe Ile Ser Ala Arg Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

    50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                85                  90                  95

Ala Arg Pro Lys Val Gly Gly Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr

            100                 105                 110

Thr Val Thr Val Ser Ser

        115

<210>21

<211>118

<212>PRT

<213>人

<400>21

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Pro Gly Gly

1               5                   10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

            20                  25                  30

Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

        35                  40                  45

Ser Ile Ile Ser Ser Arg Ser Ser Ile Ile His Tyr Ala Asp Ser Val

    50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                85                  90                  95

Ala Arg Pro Lys Val Gly Gly Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr

            100                 105                 110

Thr Val Thr Val Ser Ser

        115

<210>22

<211>116

<212>PRT

<213>人

<400>22

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1               5                   10                  15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr

            20                  25                  30

Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

        35                  40                  45

Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu

    50                  55                  60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65                  70                  75                  80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                85                  90                  95

Ala Arg Arg Gln Leu Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

            100                 105                 110

Thr Val Ser Ser

        115

<210>23

<211>125

<212>PRT

<213>人

<400>23

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1               5                   10                  15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr

            20                  25                  30

Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Arg Leu Glu Trp Ile

        35                  40                  45

Gly Arg Ile Tyr Pro Ser Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

    50                  55                  60

Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65                  70                  75                  80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

                85                  90                  95

Arg Glu Ala Tyr Glu Leu Gln Leu Gly Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met

            100                 105                 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser

        115                 120                 125

<210>24

<211>125

<212>PRT

<213>人

<400>24

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val  Lys Pro Ser Glu

1               5                   10                   15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr

            20                  25                  30

Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ala Ala Gly Lys Arg Leu Glu Trp Ile

        35                  40                  45

Gly Arg Ile Tyr Pro Ser Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

    50                  55                  60

Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65                  70                  75                  80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

                85                  90                  95

Arg Glu Ala Tyr Glu Leu Gln Leu Gly Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met

            100                 105                 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser

        115                 120                 125

<210>25

<211>124

<212>PRT

<213>人

<400>25

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly

            20                  25                  30

Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Arg Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe

65                  70                  75                  80

Ser Leu Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Glu Ala Gly Gly Asn Ser Ala Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp

            100                 105                 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

        115                 120

<210>26

<211>125

<212>PRT

<213>人

<400>26

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1               5                   10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

            20                  25                  30

Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

        35                  40                  45

Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

    50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                85                  90                  95

Ala Arg Asp Arg Thr Tyr Tyr Phe Gly Ser Gly Ser Tyr Glu Gly Met

            100                 105                 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

        115                 120                 125

<210>27

<211>107

<212>PRT

<213>人

<400>27

Asp Ile Leu Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp

            20                  25                  30

Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile

        35                  40                  45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

    50                  55                  60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                  70                  75                  80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Asn Pro Phe

                85                  90                  95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys

            100                 105

<210>28

<211>106

<212>PRT

<213>人

<400>28

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1               5                   10                  15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Asn

            20                  25                  30

Leu Val Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

        35                  40                  45

Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Asn Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

    50                  55                  60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser

65                  70                  75                  80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Lys Ser Trp Arg Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gln Gly Ser Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>29

<211>107

<212>PRT

<213>人

<400>29

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp

            20                  25                  30

Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile

        35                  40                  45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

    50                  55                  60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                  70                  75                  80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Lys Ser Tyr Pro Leu

                85                  90                  95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>30

<211>108

<212>PRT

<213>人

<400>30

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1               5                   10                  15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Asn

            20                  25                  30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

        35                  40                  45

Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

    50                  55                  60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser

65                  70                  75                  80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Thr

                85                  90                  95

Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>31

<211>107

<212>PRT

<213>人

<400>31

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp

            20                  25                  30

Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile

        35                  40                  45

Tyr Ala Ala Ser Ser Phe Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

    50                  55                  60

Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                  70                  75                  80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Pro

                85                  90                  95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>32

<211>107

<212>PRT

<213>人

<400>32

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp

            20                  25                  30

Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile

        35                  40                  45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

    50                  55                  60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                  70                  75                  80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Lys Ser Tyr Pro Leu

                85                  90                  95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>33

<211>107

<212>PRT

<213>人

<400>33

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp

            20                  25                  30

Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile

        35                  40                  45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

    50                  55                  60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                  70                  75                  80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Lys Ser Tyr Pro Leu

                85                  90                  95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>34

<211>107

<212>PRT

<213>人

<400>34

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp

            20                  25                  30

Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile

        35                  40                  45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

    50                  55                  60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu ThrIle Ser Ser Leu Gln Pro

65                  70                  75                  80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Lys Ser Tyr Pro Leu

                85                  90                  95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>35

<211>107

<212>PRT

<213>人

<400>35

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp

            20                  25                  30

Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile

        35                  40                  45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

    50                  55                  60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                  70                  75                  80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Lys Ser Tyr Pro Leu

                85                  90                  95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>36

<211>107

<212>PRT

<213>人

<400>36

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Ser Trp

            20                  25                  30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

        35                  40                  45

Phe Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

    50                  55                  60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                  70                  75                  80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Asn Phe Pro Arg

                85                  90                  95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>37

<211>108

<212>PRT

<213>人

<400>37

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1               5                   10                  15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn

            20                  25                  30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

        35                  40                  45

Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Ala Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

    50                  55                  60

Gly Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Ser

65                  70                  75                  80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Ile Asn Trp Pro Lys

                85                  90                  95

Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys

            100                 105

<210>38

<211>107

<212>PRT

<213>人

<400>38

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1               5                   10                  15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Ser

            20                  25                  30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

        35                  40                  45

Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

    50                  55                  60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser

65                  70                  75                  80

Glu Asn Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Trp Pro Leu

                85                  90                  95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>39

<211>112

<212>PRT

<213>人

<400>39

Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly

1               5                   10                  15

Gln Pro Ala Ser Ile Ala Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser

            20                  25                  30

Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro

        35                  40                  45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Glu Val Ser Thr Arg Phe Ser Gly Val Pro

    50                  55                  60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65                  70                  75                  80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Phe Tyr Cys Met Gln Ser

                85                  90                  95

Ile Gln Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105                 110

<210>40

<211>107

<212>PRT

<213>人

<400>40

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1               5                   10                  15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn

            20                  25                  30

Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile

        35                  40                  45

Tyr Asp Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly

    50                  55                  60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser

65                  70                  75                  80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Trp Pro Leu

                85                  90                  95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>41

<211>107

<212>PRT

<213>人

<400>41

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1               5                   10                  15

Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn

            20                  25                  30

Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile

        35                  40                  45

Tyr Asp Ala Ser Thr Arg Ala Ala Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

    50                  55                  60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser

65                  70                  75                  80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Trp Pro Leu

                85                  90                  95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val GluIle Lys

            100                 105

<210>42

<211>107

<212>PRT

<213>人

<400>42

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1               5                   10                  15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Ser

            20                  25                  30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

        35                  40                  45

Tyr Gly Thr Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

    50                  55                  60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser

65                  70                  75                  80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ile Trp Pro Leu

                85                  90                  95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>43

<211>107

<212>PRT

<213>人

<400>43

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1               5                   10                  15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn

            20                  25                  30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

        35                  40                  45

Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

    50                  55                  60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser

65                  70                  75                  80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Ser Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Trp Pro Leu

                85                  90                  95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>44

<211>113

<212>PRT

<213>人

<400>44

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1               5                   10                  15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Thr Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser

            20                  25                  30

Ser Lys Asn Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

        35                  40                  45

Pro Leu Asn Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

    50                  55                  60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65                  70                  75                  80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln

                85                  90                  95

Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile

            100                 105                 110

Lys

<210>45

<211>107

<212>PRT

<213>人

<400>45

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1               5                   10                  15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Asn

            20                  25                  30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

        35                  40                  45

Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Asp

    50                  55                  60

Asn Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser

65                  70                  75                  80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Thr Trp Pro Leu

                85                  90                  95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>46

<211>107

<212>PRT

<213>人

<400>46

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr

            20                  25                  30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Phe Pro Glu Leu Leu Ile

        35                  40                  45

Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

    50                  55                  60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                  70                  75                  80

Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Arg Ala Pro Phe

                85                  90                  95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys

            100                 105

<210>47

<211>107

<212>PRT

<213>人

<400>47

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr

            20                  25                  30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Phe Pro Glu Leu Leu Ile

        35                  40                  45

Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

    50                  55                  60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                  70                  75                  80

Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Arg Ala Pro Phe

                85                  90                  95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys

            100                 105

<210>48

<211>107

<212>PRT

<213>人

<400>48

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1               5                   10                  15

Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn

            20                  25                  30

Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile

        35                  40                  45

Tyr Asp Ala Ser Thr Arg Ala Ala Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

    50                  55                  60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser

65                  70                  75                  80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Trp Pro Leu

                85                  90                  95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>49

<211>107

<212>PRT

<213>人

<400>49

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ile Asn Asp

            20                  25                  30

Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile

        35                  40                  45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

    50                  55                  60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                  70                  75                  80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Pro

                85                  90                  95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>50

<211>113

<212>PRT

<213>人

<400>50

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly

1               5                   10                  15

Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser

            20                  25                  30

Asp Gly His Thr Cys Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser

        35                  40                  45

Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Trp Asp Ser Gly Val Pro

    50                  55                  60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65                  70                  75                  80

Ser Arg Val Glu Ala Asp Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly

                85                  90                  95

Thr His Trp Pro Leu Cys Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile

            100                 105                 110

Lys

<210>51

<211>113

<212>PRT

<213>人

<400>51

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly

1               5                   10                  15

Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser

            20                  25                  30

Asp Gly His Thr Cys Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser

        35                  40                  45

Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Trp Asp Ser Gly Val Pro

    50                  55                  60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65                  70                  75                  80

Ser Arg Val Glu Ala Asp Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly

                85                  90                  95

Thr His Trp Pro Leu Cys Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile

            100                 105                 110

Lys

<210>52

<211>107

<212>PRT

<213>人

<400>52

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ala Ile Ser Ile Tyr

            20                  25                  30

Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile

        35                  40                  45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly

    50                  55                  60

Ser Val Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                  70                  75                  80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Arg

                85                  90                  95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>53

<211>107

<212>PRT

<213>人

<400>53

Glu Ile Leu Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1               5                   10                  15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Tyr Ser Asn

            20                  25                  30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

        35                  40                  45

Ser Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

    50                  55                  60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser

65                  70                  75                  80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Trp Pro Trp

                85                  90                  95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>54

<211>393

<212>DNA

<213>人

<400>54

caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc     60

acctgcactg tctcaggtgg ctccatcagt aattactact ggaactggat ccggcagtcc    120

ccagggaagg gactggagtg gattggggat atctattaca gtgggagcac caactacaac    180

ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg    240

aagctgagct ctgtgaccac tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agatggggaa    300

ctcgccaatt actatggttc ggggagttat cagttctact actactacgg tatggacgtc    360

tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc tca                                 393

<210>55

<211>381

<212>DNA

<213>人

<400>55

caggtgcagc tacagcagtg gggcgcagga ctgttgaagc cttcggagac cctgtccctc     60

acctgcgctg tctctggtgg gtccttcagt ggttactact ggagctggat ccgccagccc    120

ccagggaagg ggctggaatg gattggggaa atcaatcata gtggacgcac caattacaac    180

ccgtccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg    240

aagctgagct ctgtgaccgc cgcggacacg gctgtttatt actgtgcgag aggcccttat    300

tactttgata gtagtggtta cctttactac tactacggtt tggacgtctg gggccaaggg    360

accacggtca ccgtctcctc a                                              381

<210>56

<211>342

<212>DNA

<213>人

<400>56

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc     60

tcctgtgcag cgtctggaat caacttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct    120

ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaacactat    180

gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat    240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatact    300

ggggtctact ggggccaggg aaccctggtc accgtctcct ca                       342

<210>57

<211>342

<212>DNA

<213>人

<400>57

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc     60

tcctgtgcag cgtctggaat caacttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct    120

ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaacactat    180

gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat    240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatact    300

ggggtctact ggggccaggg aaccctggtc accgtctcct ca                       342

<210>58

<211>375

<212>DNA

<213>人

<400>58

caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgcccctc     60

acctgcactg tctctggtgg ctccatcaga agttactact ggagctggat ccggcagccc    120

gccgggaagg gactggagtg gattgggcgt atctatcgca gtgggaacac catctacaac    180

ccctccctca agagtcgagt caccatgtca atagacacgt ccaagaacca gttctccctg    240

acgctgagtt ctgtgaccgc cgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agagaattac    300

tctgagagta gtggtctcta ctactactac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg    360

gtcaccgtct cctca                                                     375

<210>59

<211>372

<212>DNA

<213>人

<400>59

caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc     60

tcctgcaagg cttctggtta caccttaacc agatatggta tcagctgggt gcgacaggcc    120

cctggacaag ggcttgagtg gatgggttgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat    180

gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca cgtccacgag cacagcctac    240

atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagaagggat    300

tacgatattt tgactggtta ttataacggg ttcgacccct ggggccaggg aaccctggtc    360

accgtctcct ca                                                        372

<210>60

<211>372

<212>DNA

<213>人

<400>60

caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc     60

tcctgcaagg cttctggtta caccttaacc agatatggta tcagctgggt gcgacaggcc    120

cctggacaag ggcttgagtg gatgggttgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat    180

gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca cgtccacgag cacagcctac    240

atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagaagggat    300

tacgatattt tgactggtta ttataacggg ttcgacccct ggggccaggg aaccctggtc    360

accgtctcct ca                                                        372

<210>61

<211>372

<212>DNA

<213>人

<400>61

caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc     60

tcctgcaagg cttctggtaa cacctttacc ggctatggta tcagctgggt gcgacaggcc    120

cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat    180

gcacagaacc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac    240

atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagaagggat    300

tacgatattt tgactggtta ttataacggg ttcgacccct ggggccaggg aaccctggtc    360

accgtctcct ca                                                        372

<210>62

<211>372

<212>DNA

<213>人

<400>62

caggttcagc tggtgcagtc tggagttgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc     60

tcctgcaagg cttctggtta caccttaacc agatatggta tcagctgggt gcgacaggcc    120

cctggacaag ggcttgagtg gatgggttgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat    180

gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac    240

atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagaagggat    300

tacgatattt tgactggtta ttataacggg ttcgacccct ggggccaggg aaccctggtc    360

accgtctcct ca                                                        372

<210>63

<211>372

<212>DNA

<213>人

<400>63

caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc     60

acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtggtggtt actactggag ctggatccgc    120

cagcaccccg ggaagggcct ggagtggatt gggtacatct atttcagtgg gagcgcctac    180

tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcgcc atatcagtgg acacgtctaa gaaccagttc    240

tccctgaagc tgagctctgt gactgccgcg gacacggccg tatattactg tgcgagagaa    300

tactatgata gtagtggtta ccccgatgct tttgatatct ggggccaagg gacaatggtc    360

accgtctcct ca                                                        372

<210>64

<211>342

<212>DNA

<213>人

<400>64

caggtgcaac tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc     60

tcctgtgcaa cgtccggaat caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct    120

ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatattat    180

gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat    240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatacg    300

aaggactact ggggccaggg aaccctggtc accgtctcct ca                       342

<210>65

<211>348

<212>DNA

<213>人

<400>65

caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc     60

tcctgcaagg cttctggtta caccctcacc agctatggta tcagctgggt gcgacaggcc    120

cctggacaag gacttgagtg gatgggatgg atcagcactt acaaaggtaa cacaaactat    180

gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac    240

atggaactga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagaaagcag    300

ctcgtctttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcctca                 348

<210>66

<211>363

<212>DNA

<213>人

<400>66

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc     60

tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcagtgggt ccgccaggct    120

ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaaataa gaaatactat    180

gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat    240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagaggacgt    300

gttagggact actactacgg tatggacgtc tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc    360

tca                                                                  363

<210>67

<211>350

<212>DNA

<213>人

<400>67

caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc     60

tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agatatggta tcagctgggt gcgacaggcc    120

cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcactt acagtggtaa cacaaactat    180

gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac    240

atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagacggcag    300

ctttactttg actactgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcctcagc               350

<210>68

<211>363

<212>DNA

<213>人

<400>68

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc     60

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aggttcagtg acaatgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct    240

gaagattttg cagtttattt ctgtcagcag tatgatacct ggcctctcac tttcggcggc    300

gggaccaagg tggagatcaa a                                              321

<210>99

<211>321

<212>DNA

<213>人

<400>99

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc     60

atcacttgcc gggcgagtca gggcattagc aattatttag cctggtatca gcagaaacca    120

gggaaatttc ctgagctcct gatctatgct gcatccactt tacaatcagg ggtcccatct    180

cggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct    240

gaagatgttg caacttatta ctgtcaaaag tataaccgtg ccccattcac tttcggccct    300

gggaccaaag tggatatcaa a                                              321

<210>100

<211>321

<212>DNA

<213>人

<400>100

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc     60

atcacttgcc gggcgagtca gggcattagc aattatttag cctggtatca gcagaaacca    120

gggaaatttc ctgagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaatcagg ggtcccatct    180

cggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct    240

gaagatgttg caacttatta ctgtcaaaag tataaccgtg ccccattcac tttcggccct    300

gggaccaaag tggatatcaa a                                              321

<210>101

<211>321

<212>DNA

<213>人

<400>101

gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagtcacc     60

ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggttcca gcagaaacct    120

ggccaggctc ccaggcccct catctatgat gcatccacca gggccgctgg tatcccagcc    180

aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct    240

gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tatgataact ggccgctcac tttcggcgga    300

gggaccaagg tggagatcaa a                                              321

<210>102

<211>321

<212>DNA

<213>人

<400>102

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgttggaga cagagtcacc     60

atctcttgcc gggcaagtca gggcattata aatgatttag gctggtatca gcagaaacca    120

gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca    180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactttca caatcagcag cctgcagcct    240

gaagattttg caacttatta ctgtctacag cataatagtt accctccgac gttcggccaa    300

gggaccaagg tggaaatcaa a                                              321

<210>103

<211>339

<212>DNA

<213>人

<400>103

gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc     60

atctcctgca ggtctagtca aagcctcgta tatagtgatg gacacacctg cttgaattgg    120

tttcagcaga ggccaggcca atctccaagg cgcctaattt ataaggtttc taactgggac    180

tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc    240

agcagggtgg aggctgacga tgttggggtt tattactgca tgcaaggtac acactggcct    300

ctgtgcagtt ttggccaggg gaccaagctg gagatcaaa                           339

<210>104

<211>339

<212>DNA

<213>人

<400>104

gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc     60

atctcctgca ggtctagtca aagcctcgta tatagtgatg gacacacctg cttgaattgg    120

tttcagcaga ggccaggcca atctccaagg cgcctaattt ataaggtttc taactgggac    180

tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc    240

agcagggtgg aggctgacga tgttggggtt tattactgca tgcaaggtac acactggcct    300

ctgtgcagtt ttggccaggg gaccaagctg gagatcaaa                           339

<210>105

<211>321

<212>DNA

<213>人

<400>105

gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc     60

atcacttgtc gggcgagtca ggccattagc atttatttag cctggtttca gcagaaacca    120

gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca    180

aagttcagcg gcagtgtatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct    240

gaagattttg caacttatta ctgccaacag tatagtagtt accctcggac gttcggccaa    300

gggaccaagg tggaaatcaa a                                              321

<210>106

<211>321

<212>DNA

<213>人

<400>106

gaaatattga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc     60

ctctcctgca gggccagtca gagtgtttac agcaacttag cctggtacca gcagaaacct    120

ggccaggctc ccagactcct catctctggt gcttccacca gggccactgg tatcccagcc    180

aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct    240

gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tattataact ggccgtggac gttcggccaa    300

gggaccaagg tggaaatcaa a                                              321

<210>107

<211>5

<212>PRT

<213>人

<400>107

Asn Tyr Tyr Trp Asn

1               5

<210>108

<211>16

<212>PRT

<213>人

<400>108

Asp Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

1               5                   10                  15

<210>109

<211>23

<212>PRT

<213>人

<400>109

Asp Gly Glu Leu Ala Asn Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Gln Phe Tyr

1               5                   10                  15

Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val

            20

<210>110

<211>5

<212>PRT

<213>人

<400>110

Gly Tyr Tyr Trp Ser

1               5

<210>111

<211>16

<212>PRT

<213>人

<400>111

Glu Ile Asn His Ser Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

1               5                   10                  15

<210>112

<211>19

<212>PRT

<213>人

<400>112

Gly Pro Tyr Tyr Phe Asp Ser Ser Gly Tyr Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Gly

1               5                   10                  15

Leu Asp Val

<210>113

<211>5

<212>PRT

<213>人

<400>113

Ser Tyr Gly Met His

1               5

<210>114

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>114

Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys His Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1               5                   10                  15

Gly

<210>115

<211>5

<212>PRT

<213>人

<400>115

Asp Thr Gly Val Tyr

1               5

<210>116

<211>5

<212>PRT

<213>人

<400>116

Ser Tyr Gly Met His

                5

<210>117

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>117

Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys His Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1               5                   10                  15

Gly

<210>118

<211>5

<212>PRT

<213>人

<400>118

Asp Thr Gly Val Tyr

1               5

<210>119

<211>5

<212>PRT

<213>人

<400>119

Ser Tyr Tyr Trp Ser

1               5

<210>120

<211>16

<212>PRT

<213>人

<400>120

Arg Ile Tyr Arg Ser Gly Asn Thr Ile Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

1               5                   10                  15

<210>121

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>121

Glu Asn Tyr Ser Glu Ser Ser Gly Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp

1               5                   10                  15

Val

<210>122

<211>5

<212>PRT

<213>人

<400>122

Arg Tyr Gly Ile Ser

1               5

<210>123

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>123

Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu Gln

1               5                   10                  15

Gly

<210>124

<211>15

<212>PRT

<213>人

<400>124

Arg Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Asn Gly Phe Asp Pro

1               5                   10                  15

<210>125

<211>5

<212>PRT

<213>人

<400>125

Arg Tyr Gly Ile Ser

1               5

<210>126

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>126

Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu Gln

1               5                   10                  15

Gly

<210>127

<211>15

<212>PRT

<213>人

<400>127

Arg Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Asn Gly Phe Asp Pro

1               5                   10                  15

<210>128

<211>5

<212>PRT

<213>人

<400>128

Gly Tyr Gly Ile Ser

1               5

<210>129

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>129

Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Asn Leu Gln

1               5                   10                  15

Gly

<210>130

<211>15

<212>PRT

<213>人

<400>130

Arg Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Asn Gly Phe Asp Pro

1               5                   10                  15

<210>131

<211>5

<212>PRT

<213>人

<400>131

Arg Tyr Gly Ile Ser

1               5

<210>132

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>132

Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu Gln

1               5                   10                  15

Gly

<210>133

<211>15

<212>PRT

<213>人

<400>133

Arg Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Asn Gly Phe Asp Pro

1               5                   10                  15

<210>134

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>134

Ser Gly Gly Tyr Tyr Trp Ser

1               5

<210>135

<211>16

<212>PRT

<213>人

<400>135

Tyr Ile Tyr Phe Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

1               5                   10                  15

<210>136

<211>14

<212>PRT

<213>人

<400>136

Glu Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Pro Asp Ala Phe Asp Ile

1               5                   10

<210>137

<211>5

<212>PRT

<213>人

<400>137

Ser Tyr Gly Met His

1               5

<210>138

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>138

Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1               5                   10                  15

Gly

<210>139

<211>5

<212>PRT

<213>人

<400>139

Asp Thr Lys Asp Tyr

1               5

<210>140

<211>5

<212>PRT

<213>人

<400>140

Ser Tyr Gly Ile Ser

1               5

<210>141

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>141

Trp Ile Ser Thr Tyr Lys Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu Gln

1               5                   10                  15

Gly

<210>142

<211>7

<212>PRT    

<213>人

<400>142

Lys Gln Leu Val Phe Asp Tyr

1               5

<210>143

<211>5

<212>PRT

<213>人

<400>143

Ser Tyr Gly Met Gln

1               5

<210>144

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>144

Val Ile Trp Tyr Asp Gly Asn Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1               5                   10                  15

Gly

<210>145

<211>12

<212>PRT

<213>人

<400>145

Gly Arg Val Arg Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val

1               5                   10

<210>146

<211>5

<212>PRT

<213>人

<400>146

Arg Tyr Gly Ile Ser

1               5

<210>147

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>147

Trp Ile Ser Thr Tyr Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu Gln

1               5                   10                  15

Gly

<210>148

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>148

Arg Gln Leu Tyr Phe Asp Tyr

1               5

<210>149

<211>5

<212>PRT

<213>人

<400>149

Ser Tyr Gly Met Gln

1               5

<210>150

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>150

Val Ile Trp Tyr Asp Gly Asn Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1               5                   10                  15

Gly

<210>151

<211>12

<212>PRT

<213>人

<400>151

Gly Arg Val Arg Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val

1               5                   10

<210>152

<211>5

<212>PRT

<213>人

<400>152

Ser Tyr Gly Ile Ser

1               5

<210>153

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>153

Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Leu Gln

1               5                   10                  15

Gly

<210>154

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>154

Lys Gln Leu Val Phe Asp Tyr

1               5

<210>155

<211>5

<212>PRT

<213>人

<400>155

Ser Tyr Gly Ile Ser

1               5

<210>156

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>156

Trp Ile Ser Ala Tyr Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Leu Gln

1               5                   10                  15

Gly

<210>157

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>157

Lys Gln Leu Val Phe Asp Tyr

1               5

<210>158

<211>5

<212>PRT

<213>人

<400>158

Asp Tyr Tyr Met His

1               5

<210>159

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>159

Trp Met His Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asp Leu Ala Gln Arg Phe Gln

1               5                   10                  15

Gly

<210>160

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>160

Gly Gly Tyr Cys Ser Thr Leu Ser Cys Ser Phe Tyr Trp Tyr Phe Asp

1               5                   10                  15

Leu

<210>161

<211>5

<212>PRT

<213>人

<400>161

Ser Tyr Gly Ile Ser

1               5

<210>162

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>162

Trp Ile Ser Ala Tyr Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1               5                   10                  15

Gly

<210>163

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>163

Arg Gln Leu Ala Leu Asp Tyr

                5

<210>164

<211>5

<212>PRT

<213>人

<400>164

Ser Tyr Ser Met Asn

1               5

<210>165

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>165

Phe Ile Ser Ala Arg Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1               5                   10                  15

Gly

<210>166

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>166

Pro Lys Val Gly Gly Gly Met Asp Val

1               5

<210>167

<211>5

<212>PRT

<213>人

<400>167

Ser Tyr Ser Met Asn

1               5

<210>168

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>168

Ile Ile Ser Ser Arg Ser Ser Ile Ile His Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1               5                   10                  15

Gly

<210>169

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>169

Pro Lys Val Gly Gly Gly Met Asp Val

1               5

<210>170

<211>5

<212>PRT

<213>人

<400>170

Arg Tyr Gly Ile Ser

1               5

<210>171

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>171

Trp Ile Ser Ala Tyr Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu Gln

1               5                   10                  15

Gly

<210>172

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>172

Arg Gln Leu Tyr Phe Asp Tyr

1               5

<210>173

<211>5

<212>PRT

<213>人

<400>173

Ser Tyr Tyr Trp Ser

1               5

<210>174

<211>16

<212>PRT

<213>人

<400>174

Arg Ile Tyr Pro Ser Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

1               5                   10                  15

<210>175

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>175

Glu Ala Tyr Glu Leu Gln Leu Gly Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp

1               5                   10                  15

Val

<210>176

<211>5

<212>PRT

<213>人

<400>176

Ser Tyr Tyr Trp Ser

1               5

<210>177

<211>16

<212>PRT

<213>人

<400>177

Arg Ile Tyr Pro Ser Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

1               5                   10                  15

<210>178

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>178

Glu Ala Tyr Glu Leu Gln Leu Gly Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp

1               5                   10                  15

Val

<210>179

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>179

Ser Gly Gly Tyr Tyr Trp Ser

1               5

<210>180

<211>13

<212>PRT

<213>人

<400>180

Tyr Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Arg Ser

1               5                   10

<210>181

<211>14

<212>PRT

<213>人

<400>181

Glu Ala Gly Gly Asn Ser Ala Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val

1               5                   10

<210>182

<211>5

<212>PRT

<213>人

<400>182

Asp Tyr Tyr Met Ser

1               5

<210>183

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>183

Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1               5                   10                  15

Gly

<210>184

<211>16

<212>PRT

<213>人

<400>184

Asp Arg Thr Tyr Tyr Phe Gly Ser Gly Ser Tyr Glu Gly Met Asp Val

1               5                   10                  15

<210>185

<211>11

<212>PRT

<213>人

<400>185

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp Leu Gly

1               5                   10

<210>186

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>186

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1               5

<210>187

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>187

Leu Gln His Asn Ser Asn Pro Phe Thr

1               5

<210>188

<211>11

<212>PRT

<213>人

<400>188

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Asn Leu Val

1               5                   10

<210>189

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>189

Gly Ala Ser Thr Arg Ala Asn

1               5

<210>190

<211>8

<212>PRT

<213>人

<400>190

Gln Gln Tyr Lys Ser Trp Arg Thr

1               5

<210>191

<211>11

<212>PRT

<213>人

<400>191

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn

1               5                   10

<210>192

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>192

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1               5

<210>193

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>193

Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Phe Thr

1               5

<210>194

<211>11

<212>PRT

<213>人

<400>194

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Asn Leu Ala

1               5                   10

<210>195

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>195

Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr

1               5

<210>196

<211>10

<212>PRT

<213>人

<400>196

Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Thr Trp Thr

1               5                   10

<210>197

<211>11

<212>PRT

<213>人

<400>197

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp Leu Gly

1               5                   10

<210>198

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>198

Ala Ala Ser Ser Phe Gln Ser

1               5

<210>199

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>199

Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Pro Thr

1               5

<210>200

<211>11

<212>PRT

<213>人

<400>200

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp Leu Gly

1               5                   10

<210>201

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>201

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1               5

<210>202

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>202

Leu Gln His Lys Ser Tyr Pro Leu Thr

1               5

<210>203

<211>11

<212>PRT

<213>人

<400>203

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp Leu Gly

1               5                   10

<210>204

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>204

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1               5

<210>205

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>205

Leu Gln His Lys Ser Tyr Pro Leu Thr

1               5

<210>206

<211>11

<212>PRT

<213>人

<400>206

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp Leu Gly

1               5                   10

<210>207

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>207

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1               5

<210>208

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>208

Leu Gln His Lys Ser Tyr Pro Leu Thr

1               5

<210>209

<211>11

<212>PRT

<213>人

<400>209

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp Leu Gly

1               5                   10

<210>210

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>210

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1               5

<210>211

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>211

Leu Gln His Lys Ser Tyr Pro Leu Thr

1               5

<210>212

<211>11

<212>PRT

<213>人

<400>212

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Ser Trp Leu Ala

1               5                   10

<210>213

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>213

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1               5

<210>214

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>214

Gln Gln Ala Asn Asn Phe Pro Arg Thr

1               5

<210>215

<211>11

<212>PRT

<213>人

<400>215

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala

1               5                   10

<210>216

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>216

Gly Ala Ser Thr Arg Ala Ala

1               5

<210>217

<211>10

<212>PRT

<213>人

<400>217

Gln His Tyr Ile Asn Trp Pro Lys Trp Thr

1               5                   10

<210>218

<211>11

<212>PRT

<213>人

<400>218

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Ser Leu Ala

1               5                   10

<210>219

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>219

Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr

1               5

<210>220

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>220

Gln Gln Tyr Asp Asn Trp Pro Leu Thr

1               5

<210>221

<211>16

<212>PRT

<213>人

<400>221

Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Tyr

1               5                   10                  15

<210>222

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>222

Glu Val Ser Thr Arg Phe Ser

1               5

<210>223

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>223

Met Gln Ser Ile Gln Leu Pro Leu Thr

1               5

<210>224

<211>11

<212>PRT

<213>人

<400>224

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala

1               5                   10

<210>225

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>225

Asp Ala Ser Thr Arg Ala Thr

1               5

<210>226

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>226

Gln Gln Tyr Asp Asn Trp Pro Leu Thr

1               5

<210>227

<211>11

<212>PRT

<213>人

<400>227

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala

1               5                   10

<210>228

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>228

Asp Ala Ser Thr Arg Ala Ala

1               5

<210>229

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>229

Gln Gln Tyr Asp Asn Trp Pro Leu Thr

1               5

<210>230

<211>11

<212>PRT

<213>人

<400>230

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Ser Leu Ala

1               5                   10

<210>231

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>231

Gly Thr Ser Thr Arg Ala Thr

1               5

<210>232

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>232

Gln Gln Tyr Asp Ile Trp Pro Leu Thr

1               5

<210>233

<211>11

<212>PRT

<213>人

<400>233

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala

1               5                   10

<210>234

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>234

Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr

1               5

<210>235

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>235

Gln Gln Tyr Asp Asn Trp Pro Leu Thr

1               5

<210>236

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>236

Lys Thr Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Lys Asn Lys Asn Phe Leu

1               5                   10                  15

Ala

<210>237

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>237

Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser

1               5

<210>238

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>238

Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe Thr

1               5

<210>239

<211>11

<212>PRT

<213>人

<400>239

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Asn Leu Ala

1               5                   10

<210>240

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>240

Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr

1               5

<210>241

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>241

Gln Gln Tyr Asp Thr Trp Pro Leu Thr

1               5

<210>242

<211>11

<212>PRT

<213>人

<400>242

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Ala

1               5                   10

<210>243

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>243

Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser

1               5

<210>244

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>244

Gln Lys Tyr Asn Arg Ala Pro Phe Thr

1               5

<210>245

<211>11

<212>PRT

<213>人

<400>245

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Ala

1               5                   10

<210>246

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>246

Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser

1               5

<210>247

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>247

Gln Lys Tyr Asn Arg Ala Pro Phe Thr

1               5

<210>248

<211>11

<212>PRT

<213>人

<400>248

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala

1               5                   10

<210>249

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>249

Asp Ala Ser Thr Arg Ala Ala

1               5

<210>250

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>250

Gln Gln Tyr Asp Asn Trp Pro Leu Thr

1               5

<210>251

<211>11

<212>PRT

<213>人

<400>251

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ile Asn Asp Leu Gly

1               5                   10

<210>252

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>252

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1               5

<210>253

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>253

Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Pro Thr

1               5

<210>254

<211>16

<212>PRT

<213>人

<400>254

Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser Asp Gly His Thr Cys Leu Asn

1               5                   10                  15

<210>255

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>255

Lys Val Ser Asn Trp Asp Ser

1               5

<210>256

<211>10

<212>PRT

<213>人

<400>256

Met Gln Gly Thr His Trp Pro Leu Cys Ser

1               5                   10

<210>257

<211>16

<212>PRT

<213>人

<400>257

Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser Asp Gly His Thr Cys Leu Asn

1               5                   10                  15

<210>258

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>258

Lys Val Ser Asn Trp Asp Ser

1               5

<210>259

<211>10

<212>PRT

<213>人

<400>259

Met Gln Gly Thr His Trp Pro Leu Cys Ser

1               5                   10

<210>260

<211>11

<212>PRT

<213>人

<400>260

Arg Ala Ser Gln Ala Ile Ser Ile Tyr Leu Ala

1               5                   10

<210>261

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>261

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1               5

<210>262

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>262

Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Arg Thr

1               5

<210>263

<211>11

<212>PRT

<213>人

<400>263

Arg Ala Ser Gln Ser Val Tyr Ser Asn Leu Ala

1               5                   10

<210>264

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>264

Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr

1               5

<210>265

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>265

Gln Gln Tyr Tyr Asn Trp Pro Trp Thr

1               5

<210>266

<211>15

<212>DNA

<213>人

<400>266

aattactact ggaac                                                     15

<210>267

<211>75

<212>DNA

<213>人

<400>267

ccagggaagg gactggagtg gattggggat atctattaca gtgggagcac caactacaac    60

ccctccctca agagt                                                     75

<210>268

<211>69

<212>DNA

<213>人

<400>268

gatggggaac tcgccaatta ctatggttcg gggagttatc agttctacta ctactacggt    60

atggacgtc                                                            69

<210>269

<211>15

<212>DNA

<213>人

<400>269

ggttactact ggagc                                                  15

<210>270

<211>48

<212>DNA

<213>人

<400>270

gaaatcaatc atagtggacg caccaattac aacccgtccc  tcaagagt             48

<210>271

<211>57

<212>DNA

<213>人

<400>271

ggcccttatt actttgatag tagtggttac ctttactact actacggttt ggacgtc    57

<210>272

<211>15

<212>DNA

<213>人

<400>272

agctatggca tgcac                                                  15

<210>273

<211>51

<212>DNA

<213>人

<400>273

gttatatggt atgatggaag taataaacac tatgcagact ccgtgaaggg c          51

<210>274

<211>15

<212>DNA

<213>人

<400>274

gatactgggg tctac                                                  15

<210>275

<211>15

<212>DNA

<213>人

<400>275

agctatggca tgcac                                            15

<210>276

<211>51

<212>DNA

<213>人

<400>276

gttatatggt atgatggaag taataaacac tatgcagact ccgtgaaggg c    51

<210>277

<211>15

<212>DNA

<213>人

<400>277

gatactgggg tctac                                            15

<210>278

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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn

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gatgcatcca ccagggccgc t                 21

<210>389

<211>27

<212>DNA

<213>人

<400>389

cagcagtatg ataactggcc gctcact           27

<210>390

<211>33

<212>DNA

<213>人

<400>390

agggccagtc agagtattag caccagctta gcc    33

<210>391

<211>21

<212>DNA

<213>人

<400>391

ggtacatcca ccagggccac t                 21

<210>392

<211>27

<212>DNA

<213>人

<400>392

caacagtatg atatctggcc gctcact           27

<210>393

<211>33

<212>DNA

<213>人

<400>393

agggccagtc agagtgttag cagcaactta gcc    33

<210>394

<211>21

<212>DNA

<213>人

<400>394

ggtgcatcca ccagggccac t                 21

<210>395

<211>27

<212>DNA

<213>人

<400>395

cagcagtatg ataactggcc gctcact                               27

<210>396

<211>51

<212>DNA

<213>人

<400>396

aagaccagcc agagtgtttt atacagctcc aaaaacaaga acttcttagc t    51

<210>397

<211>21

<212>DNA

<213>人

<400>397

tgggcatcta cccgggaatc c                                     21

<210>398

<211>27

<212>DNA

<213>人

<400>398

cagcaatatt atagtactcc attcact                               27

<210>399

<211>33

<212>DNA

<213>人

<400>399

agggccagtc agagtattag cagcaactta gcc                        33

<210>400

<211>21

<212>DNA

<213>人

<400>400

ggtgcatcca ccagggccac t                                     21

<210>401

<211>27

<212>DNA

<213>人

<400>401

cagcagtatg atacctggcc tctcact           27

<210>402

<211>33

<212>DNA

<213>人

<400>402

cgggcgagtc agggcattag caattattta gcc    33

<210>403

<211>21

<212>DNA

<213>人

<400>403

gctgcatcca ctttacaatc a                 21

<210>404

<211>27

<212>DNA

<213>人

<400>404

caaaagtata accgtgcccc attcact           27

<210>405

<211>33

<212>DNA

<213>人

<400>405

cgggcgagtc agggcattag caattattta gcc    33

<210>406

<211>21

<212>DNA

<213>人

<400>406

gctgcatcca ctttgcaatc a                 21

<210>407

<211>27

<212>DNA

<213>人

<400>407

caaaagtata accgtgcccc attcact           27

<210>408

<211>33

<212>DNA

<213>人

<400>408

agggccagtc agagtgttag cagcaactta gcc    33

<210>409

<211>21

<212>DNA

<213>人

<400>409

gatgcatcca ccagggccgc t                 21

<210>410

<211>27

<212>DNA

<213>人

<400>410

cagcagtatg ataactggcc gctcact           27

<210>411

<211>33

<212>DNA

<213>人

<400>411

cgggcaagtc agggcattat aaatgattta ggc    33

<210>412

<211>21

<212>DNA

<213>人

<400>412

gctgcatcca gtttgcaaag t                 21

<210>413

<211>27

<212>DNA

<213>人

<400>413

ctacagcata atagttaccc tccgacg           27

<210>414

<211>48

<212>DNA

<213>人

<400>414

aggtctagtc aaagcctcgt atatagtgat ggacacacct gcttgaat    48

<210>415

<211>21

<212>DNA

<213>人

<400>415

aaggtttcta actgggactc t                                 21

<210>416

<211>30

<212>DNA

<213>人

<400>416

atgcaaggta cacactggcc tctgtgcagt                        30

<210>417

<211>48

<212>DNA

<213>人

<400>417

aggtctagtc aaagcctcgt atatagtgat ggacacacct gcttgaat    48

<210>418

<211>21

<212>DNA

<213>人

<400>418

aaggtttcta actgggactc t                                 21

<210>419

<211>30

<212>DNA

<213>人

<400>419

atgcaaggta cacactggcc tctgtgcagt                        30

<210>420

<211>33

<212>DNA

<213>人

<400>420

cgggcgagtc aggccattag catttattta gcc    33

<210>421

<211>21

<212>DNA

<213>人

<400>421

gctgcatcca gtttgcaaag t                 21

<210>422

<211>27

<212>DNA

<213>人

<400>422

caacagtata gtagttaccc tcggacg           27

<210>423

<211>33

<212>DNA

<213>人

<400>423

agggccagtc agagtgttta cagcaactta gcc    33

<210>424

<211>21

<212>DNA

<213>人

<400>424

ggtgcttcca ccagggccac t                 21

<210>425

<211>27

<212>DNA

<213>人

<400>425

cagcagtatt ataactggcc gtggacg           27

<210>426

<211>1409

<212>DNA

<213>人

<220>

<221>CDS

<222>(16)..(1398)

<400>426

gtcgacgccg ccacc atg gag tgg acc tgg agg gtc ctt ttc ttg gtg gca   51

                 Met Glu Trp Thr Trp Arg Val Leu Phe Leu Val Ala

                   1               5                  10

gca gca aca ggt gcc cac tcc cag gtt cag ctg gtg cag tct gga gct    99

Ala Ala Thr Gly Ala His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala

         15                  20                  25

gag gtg aag aag cct ggg gcc tca gtg aag gtc tcc tgc aag gct tct    147

Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser

     30                  35                  40

ggt tac acc ttt acc aga tat ggt atc agc tgg gtg cga cag gcc cct    195

Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro

 45                  50                  55                  60

gga caa ggg ctt gag tgg atg gga tgg atc agc act tac agt ggt aac    243

Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Ser Thr Tyr Ser Gly Asn

                 65                  70                  75

aca aac tat gca cag aag ctc cag ggc aga gtc acc atg acc aca gac    291

Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp

             80                  85                  90

aca tcc acg agc aca gcc tac atg gag ctg agg agc ctg aga tct gac    339

Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp

         95                 100                 105

gac acg gcc gtg tat tac tgt gcg aga cgg cag ctt tac ttt gac tac    387

Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Gln Leu Tyr Phe Asp Tyr

    110                 115                 120

tgg ggc cag gga acc ctg gtc acc gtc tcc tca gct agc acc aag ggc    435

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly

125                 130                 135                 140

cca tcg gtc ttc ccc ctg gcg ccc tgc tcc agg agc acc tcc gag agc    483

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser

                145                 150                 155

aca gcg gcc ctg ggc tgc ctg gtc aag gac tac ttc ccc gaa ccg gtg    531

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val

            160                 165                 170

acg gtg tcg tgg aac tca ggc gct ctg acc agc ggc gtg cac acc ttc    579

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe

        175                 180                 185

cca gct gtc cta cag tcc tca gga ctc tac tcc ctc agc agc gtg gtg    627

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val

    190                 195                 200

acc gtg ccc tcc agc aac ttc ggc acc cag acc tac acc tgc aac gta    675

Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val

205                 210                 215                 220

gat cac aag ccc agc aac acc aag gtg gac aag aca gtt gag cgc aaa    723

Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys

                225                 230                 235

tgt tgt gtc gag tgc cca ccg tgc cca gca cca cct gtg gca gga ccg    771

Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro

            240                 245                 250

tca gtc ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc tcc    819

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

        255                 260                 265

cgg acc cct gag gtc acg tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac    867

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

    270                 275                 280

ccc gag gtc cag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat    915

Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

285                 290                 295                 300

gcc aag aca aag cca cgg gag gag cag ttc aac agc acg ttc cgt gtg    963

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val

                305                 310                 315

gtc agc gtc ctc acc gtt gtg cac cag gac tgg ctg aac ggc aag gag    1011

Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

            320                 325                 330

tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa ggc ctc cca gcc ccc atc gag aaa    1059

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

        335                 340                 345

acc atc tcc aaa acc aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac acc    1107

Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

    350                 355                 360

ctg ccc cca tcc cgg gag gag atg acc aag aac cag gtc agc ctg acc    1155

Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

365                 370                 375                 380

tgc ctg gtc aaa ggc ttc tac ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag    1203

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

                385                 390                 395

agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc aca cct ccc atg ctg    1251

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu

            400                 405                 410

gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac aag    1299

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

        415                 420                 425

agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag    1347

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

    430                 435                 440

gct ctg cac aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt    1395

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

445                 450                 455                 460

aaa tgagcggccg c                                                   1409

Lys

<210>427

<211>461

<212>PRT

<213>人

<400>427

Met Glu Trp Thr Trp Arg Val Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Gly

  1               5                  10                  15

Ala His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys

             20                  25                  30

Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe

         35                  40                  45

Thr Arg Tyr Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu

     50                  55                  60

Glu Trp Met Gly Trp Ile Ser Thr Tyr Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala

 65                  70                  75                  80

Gln Lys Leu Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser

                 85                  90                  95

Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val

            100                 105                 110

Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Gln Leu Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

        115                 120                 125

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

    130                 135                 140

Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu

145                 150                 155                 160

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

                165                 170                 175

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

            180                 185                 190

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

        195                 200                 205

Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro

    210                 215                 220

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu

225                 230                 235                 240

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu

                245                 250                 255

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

            260                 265                 270

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln

        275                 280                 285

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

    290                 295                 300

Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu

305                 310                 315                 320

Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

                325                 330                 335

Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

            340                 345                 350

Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

        355                 360                 365

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

    370                 375                 380

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

385                 390                 395                 400

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

                405                 410                 415

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

            420                 425                 430

Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

        435                 440                 445

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

    450                 455                 460

<210>428

<211>741

<212>DNA

<213>人

<220>

<221>CDS

<222>(24)..(725)

<400>428

gtcgacgttt aaacgccgcc acc atg gaa gcg ccg gcg cag ctt ctc ttc ctc 53

                        Met Glu Ala Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu

                          1               5                  10

ctg cta ctc tgg ctc cca gat acc act gga gaa ata gtg atg acg cag    101

Leu Leu Leu Trp Leu Pro Asp Thr Thr Gly Glu Ile Val Met Thr Gln

                 15                  20                  25

tct cca gcc acc ctg tct gtg tct cct ggg gaa aga gcc acc ctc tcc    149

Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser

             30                  35                  40

tgc agg gcc agt cag agt gtt agc agc aac tta gcc tgg ttc cag cag    197

Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala Trp Phe Gln Gln

         45                  50                  55

aaa cct ggc cag gct ccc agg ccc ctc atc tat gat gca tcc acc agg    245

Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Thr Arg

     60                  65                  70

gcc act ggt gtc cca gcc agg ttc agt ggc agt ggg tct ggg aca gac    293

Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp

 75                  80                  85                  90

ttc act ctc acc atc agc agc ctg cag tct gaa gat ttt gca gtt tat    341

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr

                 95                 100                 105

tac tgt cag cag tat gat aac tgg ccg ctc act ttc ggc gga ggg acc    389

Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Trp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr

            110                 115                 120

aag gtg gag atc aaa cgt acg gtg gct gca cca tct gtc ttc atc ttc    437

Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe

        125                 130                 135

ccg cca tct gat gag cag ttg aaa tct gga act gcc tct gtt gtg tgc    485

Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys

    140                 145                 150

ctg ctg aat aac ttc tat ccc aga gag gcc aaa gta cag tgg aag gtg    533

Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val

155                 160                 165                 170

gat aac gcc ctc caa tcg ggt aac tcc cag gag agt gtc aca gag cag    581

Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln

                175                 180                 185

gac agc aag gac agc acc tac agc ctc agc agc acc ctg acg ctg agc    629

Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser

            190                 195                 200

aaa gca gac tac gag aaa cac aaa gtc tac gcc tgc gaa gtc acc cat    677

Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His

        205                 210                 215

cag ggc ctg agc tcg ccc gtc aca aag agc ttc aac agg gga gag tgt    725

Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

    220                 225                 230

taggatccgc ggccgc                                                741

<210>429

<211>234

<212>PRT

<213>人

<400>429

Met Glu Ala Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro

  1               5                  10                  15

Asp Thr Thr Gly Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser

             20                  25                  30

Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser

         35                  40                  45

Val Ser Ser Asn Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro

     50                  55                  60

Arg Pro Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala

 65                  70                  75                  80

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

                 85                  90                  95

Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp

            100                 105                 110

Asn Trp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

        115                 120                 125

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

    130                 135                 140

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

145                 150                 155                 160

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

                165                 170                 175

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

            180                 185                 190

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

        195                 200                 205

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

    210                 215                 220

Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

225                 230

<210>430

<211>866

<212>PRT

<213>人

<400>430

Met Gly Ala Ala Arg Ser Pro Pro Ser Ala Val Pro Gly Pro Leu Leu

1               5                   10                  15

Gly Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Val Leu Ala Pro Gly Gly Ala Ser

            20                  25                  30

Leu Arg Leu Leu Asp His Arg Ala Leu Val Cys Ser Gln Pro Gly Leu

        35                  40                  45

Asn Cys Thr Val Lys Asn Ser Thr Cys Leu Asp Asp Ser Trp Ile His

    50                  55                  60

Pro Arg Asn Leu Thr Pro Ser Ser Pro Lys Asp Leu Gln Ile Gln Leu

65                  70                  75                  80

His Phe Ala His Thr Gln Gln Gly Asp Leu Phe Pro Val Ala His Ile

                85                  90                  95

Glu Trp Thr Leu Gln Thr Asp Ala Ser Ile Leu Tyr Leu Glu Gly Ala

            100                 105                 110

Glu Leu Ser Val Leu Gln Leu Asn Thr Asn Glu Arg Leu Cys Val Arg

        115                 120                 125

Phe Glu Phe Leu Ser Lys Leu Arg His His His Arg Arg Trp Arg Phe

    130                 135                 140

Thr Phe Ser His Phe Val Val Asp Pro Asp Gln Glu Tyr Glu Val Thr

145                 150                 155                 160

Val His His Leu Pro Lys Pro Ile Pro Asp Gly Asp Pro Asn His Gln

                165                 170                 175

Ser Lys Asn Phe Leu Val Pro Asp Cys Glu His Ala Arg Met Lys Val

            180                 185                 190

Thr Thr Pro Cys Met Ser Ser Gly Ser Leu Trp Asp Pro Asn Ile Thr

        195                 200                 205

Val Glu Thr Leu Glu Ala His Gln Leu Arg Val Ser Phe Thr Leu Trp

    210                 215                 220

Asn Glu Ser Thr His Tyr Gln Ile Leu Leu Thr Ser Phe Pro His Met

225                 230                 235                 240

Glu Asn His Ser Cys Phe Glu His Met His His Ile Pro Ala Pro Arg

                245                 250                 255

Pro Glu Glu Phe His Gln Arg Ser Asn Val Thr Leu Thr Leu Arg Asn

            260                 265                 270

Leu Lys Gly Cys Cys Arg His Gln Val Gln Ile Gln Pro Phe Phe Ser

        275                 280                 285

Ser Cys Leu Asn Asp Cys Leu Arg His Ser Ala Thr Val Ser Cys Pro

    290                 295                 300

Glu Met Pro Asp Thr Pro Glu Pro Ile Pro Asp Tyr Met Pro Leu Trp

305                 310                 315                 320

Val Tyr Trp Phe Ile Thr Gly Ile Ser Ile Leu Leu Val Gly Ser Val

                325                 330                 335

Ile Leu Leu Ile Val Cys Met Thr Trp Arg Leu Ala Gly Pro Gly Ser

            340                 345                 350

Glu Lys Tyr Ser Asp Asp Thr Lys Tyr Thr Asp Gly Leu Pro Ala Ala

        355                 360                 365

Asp Leu Ile Pro Pro Pro Leu Lys Pro Arg Lys Val Trp Ile Ile Tyr

    370                 375                 380

Ser Ala Asp His Pro Leu Tyr Val Asp Val Val Leu Lys Phe Ala Gln

385                 390                 395                 400

Phe Leu Leu Thr Ala Cys Gly Thr Glu Val Ala Leu Asp Leu Leu Glu

                405                 410                 415

Glu Gln Ala Ile Ser Glu Ala Gly Val Met Thr Trp Val Gly Arg Gln

            420                 425                 430

Lys Gln Glu Met Val Glu Ser Asn Ser Lys Ile Ile Val Leu Cys Ser

        435                 440                 445

Arg Gly Thr Arg Ala Lys Trp Gln Ala Leu Leu Gly Arg Gly Ala Pro

    450                 455                 460

Val Arg Leu Arg Cys Asp His Gly Lys Pro Val Gly Asp Leu Phe Thr

465                 470                 475                 480

Ala Ala Met Asn Met Ile Leu Pro Asp Phe Lys Arg Pro Ala Cys Phe

                485                 490                 495

Gly Thr Tyr Val Val Cys Tyr Phe Ser Glu Val Ser Cys Asp Gly Asp

            500                 505                 510

Val Pro Asp Leu Phe Gly Ala Ala Pro Arg Tyr Pro Leu Met Asp Arg

        515                 520                 525

Phe Glu Glu Val Tyr Phe Arg Ile Gln Asp Leu Glu Met Phe Gln Pro

    530                 535                 540

Gly Arg Met His Arg Val Gly Glu Leu Ser Gly Asp Asn Tyr Leu Arg

545                 550                 555                 560

Ser Pro Gly Gly Arg Gln Leu Arg Ala Ala Leu Asp Arg Phe Arg Asp

                565                 570                 575

Trp Gln Val Arg Cys Pro Asp Trp Phe Glu Cys Glu Asn Leu Tyr Ser

            580                 585                 590

Ala Asp Asp Gln Asp Ala Pro Ser Leu Asp Glu Glu Val Phe Glu Glu

        595                 600                 605

Pro Leu Leu Pro Pro Gly Thr Gly Ile Val Lys Arg Ala Pro Leu Val

    610                 615                 620

Arg Glu Pro Gly Ser Gln Ala Cys Leu Ala Ile Asp Pro Leu Val Gly

625                 630                 635                 640

Glu Glu Gly Gly Ala Ala Val Ala Lys Leu Glu Pro His Leu Gln Pro

                645                 650                 655

Arg Gly Gln Pro Ala Pro Gln Pro Leu His Thr Leu Val Leu Ala Ala

            660                 665                 670

Glu Glu Gly Ala Leu Val Ala Ala Val Glu Pro Gly Pro Leu Ala Asp

        675                 680                 685

Gly Ala Ala Val Arg Leu Ala Leu Ala Gly Glu Gly Glu Ala Cys Pro

    690                 695                 700

Leu Leu Gly Ser Pro Gly Ala Gly Arg Asn Ser Val Leu Phe Leu Pro

705                 710                 715                 720

Val Asp Pro Glu Asp Ser Pro Leu Gly Ser Ser Thr Pro Met Ala Ser

                725                 730                 735

Pro Asp Leu Leu Pro Glu Asp Val Arg Glu His Leu Glu Gly Leu Met

            740                 745                 750

Leu Ser Leu Phe Glu Gln Ser Leu Ser Cys Gln Ala Gln Gly Gly Cys

        755                 760                 765

Ser Arg Pro Ala Met Val Leu Thr Asp Pro His Thr Pro Tyr Glu Glu

    770                 775                 780

Glu Gln Arg Gln Ser Val Gln Ser Asp Gln Gly Tyr Ile Ser Arg Ser

785                 790                 795                 800

Ser Pro Gln Pro Pro Glu Gly Leu Thr Glu Met Glu Glu Glu Glu Glu

                805                 810                 815

Glu Glu Gln Asp Pro Gly Lys Pro Ala Leu Pro Leu Ser Pro Glu Asp

            820                 825                 830

Leu Glu Ser Leu Arg Ser Leu Gln Arg Gln Leu Leu Phe Arg Gln Leu

        835                 840                 845

Gln Lys Asn Ser Gly Trp Asp Thr Met Gly Ser Glu Ser Glu Gly Pro

    850                 855                 860

Ser Ala

865

<210>431

<211>344

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成构建体

<400>431

Met Gly Ala Ala Arg Ser Pro Pro Ser Ala Val Pro Gly Pro Leu Leu

1               5                   10                  15

Gly Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Val Leu Ala Pro Gly Gly Ala Ser

            20                  25                  30

Leu Arg Leu Leu Asp His Arg Ala Leu Val Cys Ser Gln Pro Gly Leu

        35                  40                  45

Asn Cys Thr Val Lys Asn Ser Thr Cys Leu Asp Asp Ser Trp Ile His

    50                 55                 60

Pro Arg Asn Leu Thr Pro Ser Ser Pro Lys Asp Leu Gln Ile Gln Leu

65                  70                  75                  80

His Phe Ala His Thr Gln Gln Gly Asp Leu Phe Pro Val Ala His Ile

                85                  90                  95

Glu Trp Thr Leu Gln Thr Asp Ala Ser Ile Leu Tyr Leu Glu Gly Ala

            100                 105                 110

Glu Leu Ser Val Leu Gln Leu Asn Thr Asn Glu Arg Leu Cys Val Arg

        115                 120                 125

Phe Glu Phe Leu Ser Lys Leu Arg His His His Arg Arg Trp Arg Phe

    130                 135                 140

Thr Phe Ser His Phe Val Val Asp Pro Asp Gln Glu Tyr Glu Val Thr

145                 150                 155                 160

Val His His Leu Pro Lys Pro Ile Pro Asp Gly Asp Pro Asn His Gln

                165                 170                 175

Ser Lys Asn Phe Leu Val Pro Asp Cys Glu His Ala Arg Met Lys Val

            180                 185                 190

Thr Thr Pro Cys Met Ser Ser Gly Ser Leu Trp Asp Pro Asn Ile Thr

        195                 200                 205

Val Glu Thr Leu Glu Ala His Gln Leu Arg Val Ser Phe Thr Leu Trp

    210                 215                 220

Asn Glu Ser Thr His Tyr Gln Ile Leu Leu Thr Ser Phe Pro His Met

225                 230                 235                 240

Glu Asn His Ser Cys Phe Glu His Met His His Ile Pro Ala Pro Arg

                245                 250                 255

Pro Glu Glu Phe His Gln Arg Ser Asn Val Thr Leu Thr Leu Arg Asn

            260                 265                 270

Leu Lys Gly Cys Cys Arg His Gln Val Gln Ile Gln Pro Phe Phe Ser

        275                 280                 285

Ser Cys Leu Asn Asp Cys Leu Arg His Ser Ala Thr Val Ser Cys Pro

    290                 295                 300

Glu Met Pro Asp Thr Pro Glu Pro Ile Pro Asp Tyr Met Pro Leu Trp

305                 310                 315                 320

Glu Pro Arg Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly

                325                 330                 335

Ser Ser His His His His His His

            340

<210>432

<211>322

<212>PRT

<213>小鼠

<400>432

Met Ala Ile Arg Arg Cys Trp Pro Arg Val Val Pro Gly Pro Ala Leu

1               5                   10                  15

Gly Trp Leu Leu Leu Leu Leu Asn Val Leu Ala Pro Gly Arg Ala Ser

            20                  25                  30

Pro Arg Leu Leu Asp Phe Pro Ala Pro Val Cys Ala Gln Glu Gly Leu

        35                  40                  45

Ser Cys Arg Val Lys Asn Ser Thr Cys Leu Asp Asp Ser Trp Ile His

    50                  55                  60

Pro Lys Asn Leu Thr Pro Ser Ser Pro Lys Asn Ile Tyr Ile Asn Leu

65                  70                  75                  80

Ser Val Ser Ser Thr Gln His Gly Glu Leu Val Pro Val Leu His Val

                85                  90                  95

Glu Trp Thr Leu Gln Thr Asp Ala Ser Ile Leu Tyr Leu Glu Gly Ala

            100                 105                 110

Glu Leu Ser Val Leu Gln Leu Asn Thr Asn Glu Arg Leu Cys Val Lys

        115                 120                 125

Phe Gln Phe Leu Ser Met Leu Gln His His Arg Lys Arg Trp Arg Phe

    130                 135                 140

Ser Phe Ser His Phe Val Val Asp Pro Gly Gln Glu Tyr Glu Val Thr

145                 150                 155                 160

Val His His Leu Pro Lys Pro Ile Pro Asp Gly Asp Pro Asn His Lys

                165                 170                 175

Ser Lys Ile Ile Phe Val Pro Asp Cys Glu Asp Ser Lys Met Lys Met

            180                 185                 190

Thr Thr Ser Cys Val Ser Ser Gly Ser Leu Trp Asp Pro Asn Ile Thr

        195                 200                 205

Val Glu Thr Leu Asp Thr Gln His Leu Arg Val Asp Phe Thr Leu Trp

    210                 215                 220

Asn Glu Ser Thr Pro Tyr Gln Val Leu Leu Glu Ser Phe Ser Asp Ser

225                 230                 235                 240

Glu Asn His Ser Cys Phe Asp Val Val Lys Gln Ile Phe Ala Pro Arg

                245                 250                 255

Gln Glu Glu Phe His Gln Arg Ala Asn Val Thr Phe Thr Leu Ser Lys

            260                 265                 270

Phe His Trp Cys Cys His His His Val Gln Val Gln Pro Phe Phe Ser

        275                 280                 285

Ser Cys Leu Asn Asp Cys Leu Arg His Ala Val Thr Val Pro Cys Pro

    290                 295                 300

Val Ile Ser Asn Thr Thr Val Pro Lys Pro Val Ala Asp Tyr Ile Pro

305                 310                 315                 320

Leu Trp

<210>433

<211>344

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成构建体

<400>433

Met Gly Ala Ala Arg Ser Pro Pro Ser Ala Val Pro Gly Pro Leu Leu

1               5                   10                  15

Gly Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Val Leu Ala Pro Gly Gly Ala Ser

            20                  25                  30

Leu Arg Leu Leu Asp Phe Pro Ala Pro Val Cys Ala Gln Glu Gly Leu

        35                  40                  45

Ser Cys Arg Val Lys Asn Ser Thr Cys Leu Asp Asp Ser Trp Ile His

    50                  55                  60

Pro Arg Asn Leu Thr Pro Ser Ser Pro Lys Asp Leu Gln Ile Gln Leu

65                  70                  75                  80

His Phe Ala His Thr Gln Gln Gly Asp Leu Phe Pro Val Ala His Ile

                85                  90                  95

Glu Trp Thr Leu Gln Thr Asp Ala Ser Ile Leu Tyr Leu Glu Gly Ala

            100                 105                 110

Glu Leu Ser Val Leu Gln Leu Asn Thr Asn Glu Arg Leu Cys Val Arg

        115                 120                 125

Phe Glu Phe Leu Ser Lys Leu Arg His His His Arg Arg Trp Arg Phe

    130                 135                 140

Thr Phe Ser His Phe Val Val Asp Pro Asp Gln Glu Tyr Glu Val Thr

145                 150                 155                 160

Val His His Leu Pro Lys Pro Ile Pro Asp Gly Asp Pro Asn His Gln

                165                 170                 175

Ser Lys Asn Phe Leu Val Pro Asp Cys Glu His Ala Arg Met Lys Val

            180                 185                 190

Thr Thr Pro Cys Met Ser Ser Gly Ser Leu Trp Asp Pro Asn Ile Thr

        195                 200                 205

Val Glu Thr Leu Glu Ala His Gln Leu Arg Val Ser Phe Thr Leu Trp

    210                 215                 220

Asn Glu Ser Thr His Tyr Gln Ile Leu Leu Thr Ser Phe Pro His Met

225                 230                 235                 240

Glu Asn His Ser Cys Phe Glu His Met His His Ile Pro Ala Pro Arg

                245                 250                 255

Pro Glu Glu Phe His Gln Arg Ser Asn Val Thr Leu Thr Leu Arg Asn

            260                 265                 270

Leu Lys Gly Cys Cys Arg His Gln Val Gln Ile Gln Pro Phe Phe Ser

        275                 280                 285

Ser Cys Leu Asn Asp Cys Leu Arg His Ser Ala Thr Val Ser Cys Pro

    290                 295                 300

Glu Met Pro Asp Thr Pro Glu Pro Ile Pro Asp Tyr Met Pro Leu Trp

305                 310                 315                 320

Glu Pro Arg Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly

                325                 330                 335

Ser Ser His His His His His His

            340

<210>434

<211>344

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成构建体

<400>434

Met Gly Ala Ala Arg Ser Pro Pro Ser Ala Val Pro Gly Pro Leu Leu

1               5                   10                  15

Gly Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Val Leu Ala Pro Gly Gly Ala Ser

            20                  25                  30

Leu Arg Leu Leu Asp His Arg Ala Leu Val Cys Ser Gln Pro Gly Leu

        35                  40                  45

Asn Cys Thr Val Lys Asn Ser Thr Cys Leu Asp Asp Ser Trp Ile His

    50                  55                  60

Pro Arg Asn Leu Thr Pro Ser Ser Pro Lys AsR Ile Tyr Ile Asn Leu

65                  70                  75                  80

Ser Val Ser Ser Thr Gln His Gly Glu Leu Val Pro Val Leu His Val

                85                  90                  95

Glu Trp Thr Leu Gln Thr Asp Ala Ser Ile Leu Tyr Leu Glu Gly Ala

            100                 105                 110

Glu Leu Ser Val Leu Gln Leu Asn Thr Asn Glu Arg Leu Cys Val Arg

        115                 120                 125

Phe Glu Phe Leu Ser Lys Leu Arg His His His Arg Arg Trp Arg Phe

    130                 135                 140

Thr Phe Ser His Phe Val Val Asp Pro Asp Gln Glu Tyr Glu Val Thr

145                 150                 155                 160

Val His His Leu Pro Lys Pro Ile Pro Asp Gly Asp Pro Asn His Gln

                165                 170                 175

Ser Lys Asn Phe Leu Val Pro Asp Cys Glu His Ala Arg Met Lys Val

            180                 185                 190

Thr Thr Pro Cys Met Ser Ser Gly Ser Leu Trp Asp Pro Asn Ile Thr

        195                 200                 205

Val Glu Thr Leu Glu Ala His Gln Leu Arg Val Ser Phe Thr Leu Trp

    210                 215                 220

Asn Glu Ser Thr His Tyr Gln Ile Leu Leu Thr Ser Phe Pro His Met

225                 230                 235                 240

Glu Asn His Ser Cys Phe Glu His Met His His Ile Pro Ala Pro Arg

                245                 250                 255

Pro Glu Glu Phe His Gln Arg Ser Asn Val Thr Leu Thr Leu Arg Asn

            260                 265                 270

Leu Lys Gly Cys Cys Arg His Gln Val Gln Ile Gln Pro Phe Phe Ser

        275                 280                 285

Ser Cys Leu Asn Asp Cys Leu Arg His Ser Ala Thr Val Ser Cys Pro

    290                 295                 300

Glu Met Pro Asp Thr Pro Glu Pro Ile Pro Asp Tyr Met Pro Leu Trp

305                 310                 315                 320

Glu Pro Arg Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly

                325                 330                 335

Ser Ser His His His His His His

            340

<210>435

<211>344

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成构建体

<400>435

Met Gly Ala Ala Arg Ser Pro Pro Ser Ala Val Pro Gly Pro Leu Leu

1               5                   10                  15

Gly Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Val Leu Ala Pro Gly Gly Ala Ser

            20                  25                  30

Leu Arg Leu Leu Asp His Arg Ala Leu Val Cys Ser Gln Pro Gly Leu

        35                  40                  45

Asn Cys Thr Val Lys Asn Ser Thr Cys Leu Asp Asp Ser Trp Ile His

    50                  55                  60

Pro Arg Asn Leu Thr Pro Ser Ser Pro Lys Asp Leu Gln Ile Gln Leu

65                  70                  75                  80

His Phe Ala His Thr Gln Gln Gly Asp Leu Phe Pro Val Ala His Ile

                85                  90                  95

Glu Trp Thr Leu Gln Thr Asp Ala Ser Ile Leu Tyr Leu Glu Gly Ala

            100                 105                 110

Glu Leu Ser Val Leu Gln Leu Asn Thr Asn Glu Arg Leu Cys Val Lys

        115                 120                 125

Phe Gln Phe Leu Ser Met Leu Gln His His Arg Lys Arg Trp Arg Phe

    130                 135                 140

Ser Phe Ser His Phe Val Val Asp Pro Gly Gln Glu Tyr Glu Val Thr

145                 150                 155                 160

Val His His Leu Pro Lys Pro Ile Pro Asp Gly Asp Pro Asn His Gln

                165                 170                 175

Ser Lys Asn Phe Leu Val Pro Asp Cys Glu His Ala Arg Met Lys Val

            180                 185                 190

Thr Thr Pro Cys Met Ser Ser Gly Ser Leu Trp Asp Pro Asn Ile Thr

        195                 200                 205

Val Glu Thr Leu Glu Ala His Gln Leu Arg Val Ser Phe Thr Leu Trp

    210                 215                 220

Asn Glu Ser Thr His Tyr Gln Ile Leu Leu Thr Ser Phe Pro His Met

225                 230                 235                 240

Glu Asn His Ser Cys Phe Glu His Met His His Ile Pro Ala Pro Arg

                245                 250                 255

Pro Glu Glu Phe His Gln Arg Ser Asn Val Thr Leu Thr Leu Arg Asn

            260                 265                 270

Leu Lys Gly Cys Cys Arg His Gln Val Gln Ile Gln Pro Phe Phe Ser

        275                 280                 285

Ser Cys Leu Asn Asp Cys Leu Arg His Ser Ala Thr Val Ser Cys Pro

    290                 295                 300

Glu Met Pro Asp Thr Pro Glu Pro Ile Pro Asp Tyr Met Pro Leu Trp

305                 310                 315                 320

Glu Pro Arg Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly

                325                 330                 335

Ser Ser His His His His His His

            340

<210>436

<211>344

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成构建体

<400>436

Met Gly Ala Ala Arg Ser Pro Pro Ser Ala Val Pro Gly Pro Leu Leu

1               5                   10                  15

Gly Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Val Leu Ala Pro Gly Gly Ala Ser

            20                  25                  30

Leu Arg Leu Leu Asp His Arg Ala Leu Val Cys Ser Gln Pro Gly Leu

        35                  40                  45

Asn Cys Thr Val Lys Asn Ser Thr Cys Leu Asp Asp Ser Trp Ile His

    50                  55                  60

Pro Arg Asn Leu Thr Pro Ser Ser Pro Lys Asp Leu Gln Ile Gln Leu

65                  70                  75                  80

His Phe Ala His Thr Gln Gln Gly Asp Leu Phe Pro Val Ala His Ile

                85                  90                  95

Glu Trp Thr Leu Gln Thr Asp Ala Ser Ile Leu Tyr Leu Glu Gly Ala

            100                 105                 110

Glu Leu Ser Val Leu Gln Leu Asn Thr Asn Glu Arg Leu Cys Val Arg

        115                 120                 125

Phe Glu Phe Leu Ser Lys Leu Arg His His His Arg Arg Trp Arg Phe

    130                 135                 140

Thr Phe Ser His Phe Val Val Asp Pro Asp Gln Glu Tyr Glu Val Thr

145                 150                 155                 160

Val His His Leu Pro Lys Pro Ile Pro Asp Gly Asp Pro Asn His Lys

                165                 170                 175

Ser Lys Ile Ile Phe Val Pro Asp Cys Glu Asp Ser Lys Met Lys Met

            180                 185                 190

Thr Thr Ser Cys Val Ser Ser Gly Ser Leu Trp Asp Pro Asn Ile Thr

        195                 200                 205

Val Glu Thr Leu Glu Ala His Gln Leu Arg Val Ser Phe Thr Leu Trp

    210                 215                 220

Asn Glu Ser Thr His Tyr Gln Ile Leu Leu Thr Ser Phe Pro His Met

225                 230                 235                 240

Glu Asn His Ser Cys Phe Glu His Met His His Ile Pro Ala Pro Arg

                245                 250                 255

Pro Glu Glu Phe His Gln Arg Ser Asn Val Thr Leu Thr Leu Arg Asn

            260                 265                 270

Leu Lys Gly Cys Cys Arg His Gln Val Gln Ile Gln Pro Phe Phe Ser

        275                 280                 285

Ser Cys Leu Asn Asp Cys Leu Arg His Ser Ala Thr Val Ser Cys Pro

    290                 295                 300

Glu Met Pro Asp Thr Pro Glu Pro Ile Pro Asp Tyr Met Pro Leu Trp

305                 310                 315                 320

Glu Pro Arg Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly

                325                 330                 335

Ser Ser His His His His His His

            340

<210>437

<211>344

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成构建体

<400>437

Met Gly Ala Ala Arg Ser Pro Pro Ser Ala Val Pro Gly Pro Leu Leu

1               5                   10                  15

Gly Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Val Leu Ala Pro Gly Gly Ala Ser

            20                  25                  30

Leu Arg Leu Leu Asp His Arg Ala Leu Val Cys Ser Gln Pro Gly Leu

        35                  40                  45

Asn Cys Thr Val Lys Asn Ser Thr Cys Leu Asp Asp Ser Trp Ile His

    50                  55                  60

Pro Arg Asn Leu Thr Pro Ser Ser Pro Lys Asp Leu Gln Ile Gln Leu

65                  70                  75                  80

His Phe Ala His Thr Gln Gln Gly Asp Leu Phe Pro Val Ala His Ile

                85                  90                  95

Glu Trp Thr Leu Gln Thr Asp Ala Ser Ile Leu Tyr Leu Glu Gly Ala

            100                 105                 110

Glu Leu Ser Val Leu Gln Leu Asn Thr Asn Glu Arg Leu Cys Val Arg

        115                 120                 125

Phe Glu Phe Leu Ser Lys Leu Arg His His His Arg Arg Trp Arg Phe

    130                 135                 140

Thr Phe Ser His Phe Val Val Asp Pro Asp Gln Glu Tyr Glu Val Thr

145                 150                 155                 160

Val His His Leu Pro Lys Pro Ile Pro Asp Gly Asp Pro Asn His Gln

                165                 170                 175

Ser Lys Asn Phe Leu Val Pro Asp Cys Glu His Ala Arg Met Lys Val

            180                 185                 190

Thr Thr Pro Cys Met Ser Ser Gly Ser Leu Trp Asp Pro Asn Ile Thr

        195                 200                 205

Val Glu Thr Leu Asp Thr Gln His Leu Arg Val Asp Phe Thr Leu Trp

    210                 215                 220

Asn Glu Ser Thr His Tyr Gln Ile Leu Leu Thr Ser Phe Pro His Met

225                 230                 235                 240

Glu Asn His Ser Cys Phe Glu His Met His His Ile Pro Ala Pro Arg

                245                 250                 255

Pro Glu Glu Phe His Gln Arg Ser Asn Val Thr Leu Thr Leu Arg Asn

            260                 265                 270

Leu Lys Gly Cys Cys Arg His Gln Val Gln Ile Gln Pro Phe Phe Ser

        275                 280                 285

Ser Cys Leu Asn Asp Cys Leu Arg His Ser Ala Thr Val Ser Cys Pro

    290                 295                 300

Glu Met Pro Asp Thr Pro Glu Pro Ile Pro Asp Tyr Met Pro Leu Trp

305                 310                 315                 320

Glu Pro Arg Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly

                325                 330                 335

Ser Ser His His His His His His

            340

<210>438

<211>346

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成构建体

<400>438

Met Gly Ala Ala Arg Ser Pro Pro Ser Ala Val Pro Gly Pro Leu Leu

1               5                   10                  15

Gly Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Val Leu Ala Pro Gly Gly Ala Ser

            20                  25                  30

Leu Arg Leu Leu Asp His Arg Ala Leu Val Cys Ser Gln Pro Gly Leu

        35                  40                  45

Asn Cys Thr Val Lys Asn Ser Thr Cys Leu Asp Asp Ser Trp Ile His

    50                  55                  60

Pro Arg Asn Leu Thr Pro Ser Ser Pro Lys Asp Leu Gln Ile Gln Leu

65                  70                  75                  80

His Phe Ala His Thr Gln Gln Gly Asp Leu Phe Pro Val Ala His Ile

                85                  90                  95

Glu Trp Thr Leu Gln Thr Asp Ala Ser Ile Leu Tyr Leu Glu Gly Ala

            100                 105                 110

Glu Leu Ser Val Leu Gln Leu Asn Thr Asn Glu Arg Leu Cys Val Arg

        115                 120                 125

Phe Glu Phe Leu Ser Lys Leu Arg His His His Arg Arg Trp Arg Phe

    130                 135                 140

Thr Phe Ser His Phe Val Val Asp Pro Asp Gln Glu Tyr Glu Val Thr

145                 150                 155                 160

Val His His Leu Pro Lys Pro Ile Pro Asp Gly Asp Pro Asn His Gln

                165                 170                 175

Ser Lys Asn Phe Leu Val Pro Asp Cys Glu His Ala Arg Met Lys Val

            180                 185                 190

Thr Thr Pro Cys Met Ser Ser Gly Ser Leu Trp Asp Pro Asn Ile Thr

        195                 200                 205

Val Glu Thr Leu Glu Ala His Gln Leu Arg Val Ser Phe Thr Leu Trp

    210                 215                 220

Asn Glu Ser Thr Pro Tyr Gln Val Leu Leu Glu Ser Phe Ser Asp Ser

225                 230                 235                 240

Glu Asn His Ser Cys Phe Asp Val Val Lys Gln Ile Phe Ala Pro Arg

                245                 250                 255

Gln Glu Glu Phe His Gln Arg Ala Asn Val Thr Phe Thr Leu Ser Lys

            260                 265                 270

Phe His Trp Cys Cys His His His Val Gln Val Gln Pro Phe Phe Ser

        275                 280                 285

Ser Cys Leu Asn Asp Cys Leu Arg His Ala Val Thr Val Pro Cys Pro

    290                 295                 300

Val Ile Ser Asn Thr Thr Val Pro Lys Pro Val Ala Asp Tyr Ile Pro

305                 310                 315                 320

Leu Trp Glu Pro Arg Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp

                325                 330                 335

Lys Gly Ser Ser His His His His His His

            340                 345

<210>439

<211>344

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成构建体

<400>439

Met Gly Ala Ala Arg Ser Pro Pro Ser Ala Val Pro Gly Pro Leu Leu

1               5                   10                  15

Gly Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Val Leu Ala Pro Gly Gly Ala Ser

            20                  25                  30

Leu Arg Leu Leu Asp Phe Pro Ala Pro Val Cys Ala Gln Glu Gly Leu

        35                  40                  45

Ser Cys Arg Val Lys Asn Ser Thr Cys Leu Asp Asp Ser Trp Ile His

    50                  55                  60

Pro Arg Asn Leu Thr Pro Ser Ser Pro Lys Asp Leu Gln Ile Gln Leu

65                  70                  75                  80

His Phe Ala His Thr Gln Gln Gly Asp Leu Phe Pro Val Ala His Ile

                85                  90                  95

Glu Trp Thr Leu Gln Thr Asp Ala Ser Ile Leu Tyr Leu Glu Gly Ala

            100                 105                 110

Glu Leu Ser Val Leu Gln Leu Asn Thr Asn Glu Arg Leu Cys Val Arg

        115                 120                 125

Phe Glu Phe Leu Ser Lys Leu Arg His His His Arg Arg Trp Arg Phe

    130                 135                 140

Thr Phe Ser His Phe Val Val Asp Pro Asp Gln Glu Tyr Glu Val Thr

145                 150                 155                 160

Val His His Leu Pro Lys Pro Ile Pro Asp Gly Asp Pro Asn His Gln

                165                 170                 175

Ser Lys Asn Phe Leu Val Pro Asp Cys Glu His Ala Arg Met Lys Val

            180                 185                 190

Thr Thr Pro Cys Met Ser Ser Gly Ser Leu Trp Asp Pro Asn Ile Thr

        195                 200                 205

Val Glu Thr Leu Asp Thr Gln His Leu Arg Val Asp Phe Thr Leu Trp

    210                 215                 220

Asn Glu Ser Thr His Tyr Gln Ile Leu Leu Thr Ser Phe Pro His Met

225                 230                 235                 240

Glu Asn His Ser Cys Phe Glu His Met His His Ile Pro Ala Pro Arg

                245                 250                 255

Pro Glu Glu Phe His Gln Arg Ser Asn Val Thr Leu Thr Leu Arg Asn

            260                 265                 270

Leu Lys Gly Cys Cys Arg His Gln Val Gln Ile Gln Pro Phe Phe Ser

        275                 280                 285

Ser Cys Leu Asn Asp Cys Leu Arg His Ser Ala Thr Val Ser Cys Pro

    290                 295                 300

Glu Met Pro Asp Thr Pro Glu Pro Ile Pro Asp Tyr Met Pro Leu Trp

305                 310                 315                 320

Glu Pro Arg Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly

                325                 330                 335

Ser Ser His His His His His His

            340

<210>440

<211>344

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成构建体

<400>440

Met Gly Ala Ala Arg Ser Pro Pro Ser Ala Val Pro Gly Pro Leu Leu

1               5                   10                  15

Gly Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Val Leu Ala Pro Gly Gly Ala Ser

            20                  25                  30

Leu Arg Leu Leu Asp His Arg Ala Leu Val Cys Ser Gln Pro Gly Leu

        35                  40                  45

Asn Cys Thr Val Lys Asn Ser Thr Cys Leu Asp Asp Ser Trp Ile His

    50                  55                  60

Pro Arg Asn Leu Thr Pro Ser Ser Pro Lys Asn Ile Tyr Ile Asn Leu

65                  70                  75                  80

Ser Val Ser Ser Thr Gln His Gly Glu Leu Val Pro Val Leu His Val

                85                  90                  95

Glu Trp Thr Leu Gln Thr Asp Ala Ser Ile Leu Tyr Leu Glu Gly Ala

            100                 105                 110

Glu Leu Ser Val Leu Gln Leu Asn Thr Asn Glu Arg Leu Cys Val Arg

        115                 120                 125

Phe Glu Phe Leu Ser Lys Leu Arg His His His Arg Arg Trp Arg Phe

    130                 135                 140

Thr Phe Ser His Phe Val Val Asp Pro Asp Gln Glu Tyr Glu Val Thr

145                 150                 155                 160

Val His His Leu Pro Lys Pro Ile Pro Asp Gly Asp Pro Asn His Gln

                165                 170                 175

Ser Lys Asn Phe Leu Val Pro Asp Cys Glu His Ala Arg Met Lys Val

            180                 185                 190

Thr Thr Pro Cys Met Ser Ser Gly Ser Leu Trp Asp Pro Asn Ile Thr

        195                 200                 205

Val Glu Thr Leu Asp Thr Gln His Leu Arg Val Asp Phe Thr Leu Trp

    210                 215                 220

Asn Glu Ser Thr His Tyr Gln Ile Leu Leu Thr Ser Phe Pro His Met

225                 230                 235                 240

Glu Asn His Ser Cys Phe Glu His Met His His Ile Pro Ala Pro Arg

                245                 250                 255

Pro Glu Glu Phe His Gln Arg Ser Asn Val Thr Leu Thr Leu Arg Asn

            260                 265                 270

Leu Lys Gly Cys Cys Arg His Gln Val Gln Ile Gln Pro Phe Phe Ser

        275                 280                 285

Ser Cys Leu Asn Asp Cys Leu Arg His Ser Ala Thr Val Ser Cys Pro

    290                 295                 300

Glu Met Pro Asp Thr Pro Glu Pro Ile Pro Asp Tyr Met Pro Leu Trp

305                 310                 315                 320

Glu Pro Arg Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly

                325                 330                 335

Ser Ser His His His His His His

            340

<210>441

<211>344

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成构建体

<400>441

Met Gly Ala Ala Arg Ser Pro Pro Ser Ala Val Pro Gly Pro Leu Leu

1               5                   10                  15

Gly Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Val Leu Ala Pro Gly Gly Ala Ser

            20                  25                  30

Leu Arg Leu Leu Asp His Arg Ala Leu Val Cys Ser Gln Pro Gly Leu

        35                  40                  45

Asn Cys Thr Val Lys Asn Ser Thr Cys Leu Asp Asp Ser Trp Ile His

    50                  55                  60

Pro Arg Asn Leu Thr Pro Ser Ser Pro Lys Asp Leu Gln Ile Gln Leu

65                  70                  75                  80

His Phe Ala His Thr Gln Gln Gly Asp Leu Phe Pro Val Ala His Ile

                85                  90                  95

Glu Trp Thr Leu Gln Thr Asp Ala Ser Ile Leu Tyr Leu Glu Gly Ala

            100                 105                 110

Glu Leu Ser Val Leu Gln Leu Asn Thr Asn Glu Arg Leu Cys Val Lys

        115                 120                 125

Phe Gln Phe Leu Ser Met Leu Gln His His Arg Lys Arg Trp Arg Phe

    130                 135                 140

Ser Phe Ser His Phe Val Val Asp Pro Gly Gln Glu Tyr Glu Val Thr

145                 150                 155                 160

Val His His Leu Pro Lys Pro Ile Pro Asp Gly Asp Pro Asn His Gln

                165                 170                 175

Ser Lys Asn Phe Leu Val Pro Asp Cys Glu His Ala Arg Met Lys Val

            180                 185                 190

Thr Thr Pro Cys Met Ser Ser Gly Ser Leu Trp Asp Pro Asn Ile Thr

        195                 200                 205

Val Glu Thr Leu Asp Thr Gln His Leu Arg Val Asp Phe Thr Leu Trp

    210                 215                 220

Asn Glu Ser Thr His Tyr Gln Ile Leu Leu Thr Ser Phe Pro His Met

225                 230                 235                 240

Glu Asn His Ser Cys Phe Glu His Met His His Ile Pro Ala Pro Arg

                245                 250                 255

Pro Glu Glu Phe His Gln Arg Ser Asn Val Thr Leu Thr Leu Arg Asn

            260                 265                 270

Leu Lys Gly Cys Cys Arg His Gln Val Gln Ile Gln Pro Phe Phe Ser

        275                 280                 285

Ser Cys Leu Asn Asp Cys Leu Arg His Ser Ala Thr Val Ser Cys Pro

    290                 295                 300

Glu Met Pro Asp Thr Pro Glu Pro Ile Pro Asp Tyr Met Pro Leu Trp

305                 310                 315                 320

Glu Pro Arg Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly

                325                 330                 335

Ser Ser His His His His His His

            340

<210>442

<211>344

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成构建体

<400>442

Met Gly Ala Ala Arg Ser Pro Pro Ser Ala Val Pro Gly Pro Leu Leu

1               5                   10                  15

Gly Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Val Leu Ala Pro Gly Gly Ala Ser

            20                  25                  30

Leu Arg Leu Leu Asp His Arg Ala Leu Val Cys Ser Gln Pro Gly Leu

        35                  40                  45

Asn Cys Thr Val Lys Asn Ser Thr Cys Leu Asp Asp Ser Trp Ile His

    50                  55                  60

Pro Arg Asn Leu Thr Pro Ser Ser Pro Lys Asp Leu Gln Ile Gln Leu

65                  70                  75                  80

His Phe Ala His Thr Gln Gln Gly Asp Leu Phe Pro Val Ala His Ile

                85                  90                  95

Glu Trp Thr Leu Gln Thr Asp Ala Ser Ile Leu Tyr Leu Glu Gly Ala

            100                 105                 110

Glu Leu Ser Val Leu Gln Leu Asn Thr Asn Glu Arg Leu Cys Val Arg

        115                 120                 125

Phe Glu Phe Leu Ser Lys Leu Arg His His His Arg Arg Trp Arg Phe

    130                 135                 140

Thr Phe Ser His Phe Val Val Asp Pro Asp Gln Glu Tyr Glu Val Thr

145                 150                 155                 160

Val His His Leu Pro Lys Pro Ile Pro Asp Gly Asp Pro Asn His Lys

                165                 170                 175

Ser Lys Ile Ile Phe Val Pro Asp Cys Glu Asp Ser Lys Met Lys Met

            180                 185                 190

Thr Thr Ser Cys Val Ser Ser Gly Ser Leu Trp Asp Pro Asn Ile Thr

        195                 200                 205

Val Glu Thr Leu Asp Thr Gln His Leu Arg Val Asp Phe Thr Leu Trp

    210                 215                 220

Asn Glu Ser Thr His Tyr Gln Ile Leu Leu Thr Ser Phe Pro His Met

225                 230                 235                 240

Glu Asn His Ser Cys Phe Glu His Met His His Ile Pro Ala Pro Arg

                245                 250                 255

Pro Glu Glu Phe His Gln Arg Ser Asn Val Thr Leu Thr Leu Arg Asn

            260                 265                 270

Leu Lys Gly Cys Cys Arg His Gln Val Gln Ile Gln Pro Phe Phe Ser

        275                 280                 285

Ser Cys Leu Asn Asp Cys Leu Arg His Ser Ala Thr Val Ser Cys Pro

    290                 295                 300

Glu Met Pro Asp Thr Pro Glu Pro Ile Pro Asp Tyr Met Pro Leu Trp

305                 310                 315                 320

Glu Pro Arg Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly

                325                 330                 335

Ser Ser His His His His His His

            340

<210>443

<211>346

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成构建体

<400>443

Met Gly Ala Ala Arg Ser Pro Pro Ser Ala Val Pro Gly Pro Leu Leu

1               5                   10                  15

Gly Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Val Leu Ala Pro Gly Gly Ala Ser

            20                  25                  30

Leu Arg Leu Leu Asp Phe Pro Ala Pro Val Cys Ala Gln Glu Gly Leu

        35                  40                  45

Ser Cys Arg Val Lys Asn Ser Thr Cys Leu Asp Asp Ser Trp Ile His

    50                  55                  60

Pro Arg Asn Leu Thr Pro Ser Ser Pro Lys Asp Leu Gln Ile Gln Leu

65                  70                  75                  80

His Phe Ala His Thr Gln Gln Gly Asp Leu Phe Pro Val Ala His Ile

                85                  90                  95

Glu Trp Thr Leu Gln Thr Asp Ala Ser Ile Leu Tyr Leu Glu Gly Ala

            100                 105                 110

Glu Leu Ser Val Leu Gln Leu Asn Thr Asn Glu Arg Leu Cys Val Arg

        115                 120                 125

Phe Glu Phe Leu Ser Lys Leu Arg His His His Arg Arg Trp Arg Phe

    130                 135                 140

Thr Phe Ser His Phe Val Val Asp Pro Asp Gln Glu Tyr Glu Val Thr

145                 150                 155                 160

Val His His Leu Pro Lys Pro Ile Pro Asp Gly Asp Pro Asn His Gln

                165                 170                 175

Ser Lys Asn Phe Leu Val Pro Asp Cys Glu His Ala Arg Met Lys Val

            180                 185                 190

Thr Thr Pro Cys Met Ser Ser Gly Ser Leu Trp Asp Pro Asn Ile Thr

        195                 200                 205

Val Glu Thr Leu Glu Ala His Gln Leu Arg Val Ser Phe Thr Leu Trp

    210                 215                 220

Asn Glu Ser Thr Pro Tyr Gln Val Leu Leu Glu Ser Phe Ser Asp Ser

225                 230                 235                 240

Glu Asn His Ser Cys Phe Asp Val Val Lys Gln Ile Phe Ala Pro Arg

                245                 250                 255

Gln Glu Glu Phe His Gln Arg Ala Asn Val Thr Phe Thr Leu Ser Lys

            260                 265                 270

Phe His Trp Cys Cys His His His Val Gln Val Gln Pro Phe Phe Ser

        275                 280                 285

Ser Cys Leu Asn Asp Cys Leu Arg His Ala Val Thr Val Pro Cys Pro

    290                 295                 300

Val Ile Ser Asn Thr Thr Val Pro Lys Pro Val Ala Asp Tyr Ile Pro

305                 310                 315                 320

Leu Trp Glu Pro Arg Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp

                325                 330                 335

Lys Gly Ser Ser His His His His His His

            340                 345

<210>444

<211>346

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成构建体

<400>444

Met Gly Ala Ala Arg Ser Pro Pro Ser Ala Val Pro Gly Pro Leu Leu

1               5                   10                  15

Gly Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Val Leu Ala Pro Gly Gly Ala Ser

            20                  25                  30

Leu Arg Leu Leu Asp His Arg Ala Leu Val Cys Ser Gln Pro Gly Leu

        35                  40                  45

Asn Cys Thr Val Lys Asn Ser Thr Cys Leu Asp Asp Ser Trp Ile His

    50                  55                  60

Pro Arg Asn Leu Thr Pro Ser Ser Pro Lys Asn Ile Tyr Ile Ash Leu

65                  70                  75                  80

Ser Val Ser Ser Thr Gln His Gly Glu Leu Val Pro Val Leu His Val

                85                  90                  95

Glu Trp Thr Leu Gln Thr Asp Ala Ser Ile Leu Tyr Leu Glu Gly Ala

            100                 105                 110

Glu Leu Ser Val Leu Gln Leu Asn Thr Asn Glu Arg Leu Cys Val Arg

        115                 120                 125

Phe Glu Phe Leu Ser Lys Leu Arg His His His Arg Arg Trp Arg Phe

    130                 135                 140

Thr Phe Ser His Phe Val Val Asp Pro Asp Gln Glu Tyr Glu Val Thr

145                 150                 155                 160

Val His His Leu Pro Lys Pro Ile Pro Asp Gly Asp Pro Asn His Gln

                165                 170                 175

Ser Lys Asn Phe Leu Val Pro Asp Cys Glu His Ala Arg Met Lys Val

            180                 185                 190

Thr Thr Pro Cys Met Ser Ser Gly Ser Leu Trp Asp Pro Asn Ile Thr

        195                 200                 205

Val Glu Thr Leu Glu Ala His Gln Leu Arg Val Ser Phe Thr Leu Trp

    210                 215                 220

Asn Glu Ser Thr Pro Tyr Gln Val Leu Leu Glu Ser Phe Ser Asp Ser

225                 230                 235                 240

Glu Asn His Ser Cys Phe Asp Val Val Lys Gln Ile Phe Ala Pro Arg

                245                 250                 255

Gln Glu Glu Phe His Gln Arg Ala Asn Val Thr Phe Thr Leu Ser Lys

            260                 265                 270

Phe His Trp Cys Cys His His His Val Gln Val Gln Pro Phe Phe Ser

        275                 280                 285

Ser Cys Leu Asn Asp Cys Leu Arg His Ala Val Thr Val Pro Cys Pro

    290                 295                 300

Val Ile Ser Asn Thr Thr Val Pro Lys Pro Val Ala Asp Tyr Ile Pro

305                 310                 315                 320

Leu Trp Glu Pro Arg Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp

                325                 330                 335

Lys Gly Ser Ser His His His His His His

            340                 345

<210>445

<211>346

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成构建体

<400>445

Met Gly Ala Ala Arg Ser Pro Pro Ser Ala Val Pro Gly Pro Leu Leu

1               5                   10                  15

Gly Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Val Leu Ala Pro Gly Gly Ala Ser

            20                  25                  30

Leu Arg Leu Leu Asp His Arg Ala Leu Val Cys Ser Gln Pro Gly Leu

        35                  40                  45

Asn Cys Thr Val Lys Asn Ser Thr Cys Leu Asp Asp Ser Trp Ile His

    50                  55                  60

Pro Arg Asn Leu Thr Pro Ser Ser Pro Lys Asp Leu Gln Ile Gln Leu

65                  70                  75                  80

His Phs Ala His Thr Gln Gln Gly Asp Leu Phe Pro Val Ala His Ile

                85                  90                  95

Glu Trp Thr Leu Gln Thr Asp Ala Ser Ile Leu Tyr Leu Glu Gly Ala

            100                 105                 110

Glu Leu Ser Val Leu Gln Leu Asn Thr Asn Glu Arg Leu Cys Val Lys

        115                 120                 125

Phe Gln Phe Leu Ser Met Leu Gln His His Arg Lys Arg Trp Arg Phe

    130                 135                 140

Ser Phe Ser His Phe Val Val Asp Pro Gly Gln Glu Tyr Glu Val Thr

145                 150                 155                 160

Val His His Leu Pro Lys Pro Ile Pro Asp Gly Asp Pro Asn His Gln

                165                 170                 175

Ser Lys Asn Phe Leu Val Pro Asp Cys Glu His Ala Arg Met Lys Val

            180                 185                 190

Thr Thr Pro Cys Met Ser Ser Gly Ser Leu Trp Asp Pro Asn Ile Thr

        195                 200                 205

Val Glu Thr Leu Glu Ala His Gln Leu Arg Val Ser Phe Thr Leu Trp

    210                 215                 220

Asn Glu Ser Thr Pro Tyr Gln Val Leu Leu Glu Ser Phe Ser Asp Ser

225                 230                 235                 240

Glu Asn His Ser Cys Phe Asp Val Val Lys Gln Ile Phe Ala Pro Arg

                245                 250                 255

Gln Glu Glu Phe His Gln Arg Ala Asn Val Thr Phe Thr Leu Ser Lys

            260                 265                 270

Phe His Trp Cys Cys His His His Val Gln Val Gln Pro Phe Phe Ser

        275                 280                 285

Ser Cys Leu Asn Asp Cys Leu Arg His Ala Val Thr Val Pro Cys Pro

    290                 295                 300

Val Ile Ser Asn Thr Thr Val Pro Lys Pro Val Ala Asp Tyr Ile Pro

305                 310                 315                 320

Leu Trp Glu Pro Arg Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp

                325                 330                 335

Lys Gly Ser Ser His His His His His His

            340                 345

<210>446

<211>346

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成构建体

<400>446

Met Gly Ala Ala Arg Ser Pro Pro Ser Ala Val Pro Gly Pro Leu Leu

1               5                   10                  15

Gly Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Val Leu Ala Pro Gly Gly Ala Ser

            20                  25                  30

Leu Arg Leu Leu Asp His Arg Ala Leu Val Cys Ser Gln Pro Gly Leu

        35                  40                  45

Asn Cys Thr Val Lys Asn Ser Thr Cys Leu Asp Asp Ser Trp Ile His

    50                  55                  60

Pro Arg Asn Leu Thr Pro Ser Ser Pro Lys Asp Leu Gln Ile Gln Leu

65                  70                  75                  80

His Phe Ala His Thr Gln Gln Gly Asp Leu Phe Pro Val Ala His Ile

                85                  90                  95

Glu Trp Thr Leu Gln Thr Asp Ala Ser Ile Leu Tyr Leu Glu Gly Ala

            100                 105                 110

Glu Leu Ser Val Leu Gln Leu Asn Thr Asn Glu Arg Leu Cys Val Arg

        115                 120                 125

Phe Glu Phe Leu Ser Lys Leu Arg His His His Arg Arg Trp Arg Phe

    130                 135                 140

Thr Phe Ser His Phe Val Val Asp Pro Asp Gln Glu Tyr Glu Val Thr

145                 150                 155                 160

Val His His Leu Pro Lys Pro Ile Pro Asp Gly Asp Pro Asn His Lys

                165                 170                 175

Ser Lys Ile Ile Phe Val Pro Asp Cys Glu Asp Ser Lys Met Lys Met

            180                 185                 190

Thr Thr Ser Cys Val Ser Ser Gly Ser Leu Trp Asp Pro Asn Ile Thr

        195                 200                 205

Val Glu Thr Leu Glu Ala His Gln Leu Arg Val Ser Phe Thr Leu Trp

    210                 215                 220

Asn Glu Ser Thr Pro Tyr Gln Val Leu Leu Glu Ser Phe Ser Asp Ser

225                 230                 235                 240

Glu Asn His Ser Cys Phe Asp Val Val Lys Gln Ile Phe Ala Pro Arg

                245                 250                 255

Gln Glu Glu Phe His Gln Arg Ala Asn Val Thr Phe Thr Leu Ser Lys

            260                 265                 270

Phe His Trp Cys Cys His His His Val Gln Val Gln Pro Phe Phe Ser

        275                 280                 285

Ser Cys Leu Asn Asp Cys Leu Arg His Ala Val Thr Val Pro Cys Pro

    290                 295                 300

Val Ile Ser Asn Thr Thr Val Pro Lys Pro Val Ala Asp Tyr Ile Pro

305                 310                 315                 320

Leu Trp Glu Pro Arg Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp

                325                 330                 335

Lys Gly Ser Ser His His His His His His

            340                 345

<210>447

<211>8

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成肽

<400>447

Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys

1               5

<210>448

<211>12

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成肽

<400>448

Gly Gly Gly Ala Ala Ala Gly Gly Gly Ala Ala Ala

                5                   10

<210>449

<211>88

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成构建体

<400>449

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1               5                   10                  15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn

            20                  25                  30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

        35                  40                  45

Tyr Asp Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

    50                  55                  60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser

65                  70                  75                  80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys

                85

<210>450

<211>88

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成构建体

<400>450

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1               5                   10                  15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn

            20                  25                  30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

        35                  40                  45

Tyr Asp Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

    50                  55                  60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                  70                  75                  80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys

                85

<210>451

<211>88

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成构建体

<400>451

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1               5                   10                  15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn

            20                  25                  30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

        35                  40                  45

Tyr Asp Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

    50                  55                  60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65                  70                  75                  80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys

                85

<210>452

<211>88

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成构建体

<400>452

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1               5                   10                  15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn

            20                  25                  30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

        35                  40                  45

Tyr Asp Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

    50                  55                  60

Ser Gly Pro Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65                  70                  75                  80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys

                85

<210>453

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成肽

<220>

<221>MOD_RES

<222>(1)..(1)

<223>可变氨基酸

<400>453

Xaa Tyr Gly Ile Ser

1               5

<210>454

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成肽

<220>

<221>MOD_RES

<222>(1)..(1)

<223>可变氨基酸

<220>

<221>MOD_RES

<222>(3)..(3)

<223>可变氨基酸

<220>

<221>MOD_RES

<222>(5)..(5)

<223>可变氨基酸

<400>454

Xaa Tyr Xaa Met Xaa

1               5

<210>455

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成肽

<220>

<221>MOD_RES

<222>(5)..(5)

<223>可变氨基酸

<400>455

Ser Tyr Gly Met Xaa

1               5

<210>456

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成肽

<220>

<221>MOD_RES

<222>(4)..(4)

<223>可变氨基酸

<220>

<221>MOD_RES

<222>(6)..(6)

<223>可变氨基酸

<220>

<221>MOD_RES

<222>(10)..(10)

<223>可变氨基酸

<220>

<221>MOD_RES

<222>(14)..(15)

<223>可变氨基酸

<400>456

Trp Ile Ser Xaa Tyr Xaa Gly Asn Thr Xaa Tyr Ala Gln Xaa Xaa Gln

1               5                   10                  15

Gly

<210>457

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成肽

<220>

<221>MOD_RES

<222>(1)..(2)

<223>可变氨基酸

<220>

<221>MOD_RES

<222>(4)..(6)

<223>可变氨基酸

<220>

<221>MOD_RES

<222>(8)..(8)

<223>可变氨基酸

<220>

<221>MOD_RES

<222>(10)..(10)

<223>可变氨基酸

<400>457

Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Ser Xaa Ile Xaa Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1               5                   10                  15

Gly

<210>458

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成肽

<220>

<221>MOD_RES

<222>(7)..(8)

<223>可变氨基酸

<220>

<221>MOD_RES

<222>(10)..(10)

<223>可变氨基酸

<400>458

Val Ile Trp Tyr Asp Gly Xaa Xaa Lys Xaa Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1               5                   10                  15

Gly

<210>459

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成肽

<220>

<221>MOD_RES

<222>(1)..(1)

<223>可变氨基酸

<220>

<221>MOD_RES

<222>(4)..(5)

<223>可变氨基酸

<400>459

Xaa Gln Leu Xaa Xaa Asp Tyr

1               5

<210>460

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成肽

<220>

<221>MOD_RES

<222>(1)..(1)

<223>可变氨基酸

<220>

<221>MOD_RES

<222>(4)..(4)

<223>可变氨基酸

<400>460

Xaa Gln Leu Xaa Phe Asp Tyr

1               5

<210>461

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成肽

<220>

<221>MOD_RES

<222>(5)..(5)

<223>可变氨基酸

<220>

<221>MOD_RES

<222>(7)..(9)

<223>可变氨基酸

<220>

<221>MOD_RES

<222>(11)..(11)

<223>可变氨基酸

<400>461

Arg Ala Ser Gln Xaa Ile Xaa Xaa Xaa Leu Xaa

1               5                   10

<210>462

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成肽

<220>

<221>MOD_RES

<222>(6)..(9)

<223>可变氨基酸

<400>462

Arg Ala Ser Gln Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Ala

1               5                   10

<210>463

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成肽

<220>

<221>MOD_RES

<222>(7)..(8)

<223>可变氨基酸

<220>

<221>MOD_RES

<222>(11)..(11)

<223>可变氨基酸

<400>463

Arg Ala Ser Gln Ser Val Xaa Xaa Asn Leu Xaa

1               5                   10

<210>464

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成肽

<220>

<221>MOD_RES

<222>(5)..(5)

<223>可变氨基酸

<400>464

Ala Ala Ser Ser Xaa Gln Ser

1               5

<210>465

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成肽

<220>

<221>MOD_RES

<222>(4)..(4)

<223>可变氨基酸

<400>465

Ala Ala Ser Xaa Leu Gln Ser

1               5

<210>466

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成肽

<220>

<221>MOD_RES

<222>(1)..(2)

<223>可变氨基酸

<220>

<221>MOD_RES

<222>(7)..(7)

<223>可变氨基酸

<400>466

Xaa Xaa Ser Thr Arg Ala Xaa

1               5

<210>467

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成肽

<220>

<221>MOD_RES

<222>(4)..(4)

<223>可变氨基酸

<220>

<221>MOD_RES

<222>(7)..(8)

<223>可变氨基酸

<400>467

Leu Gln His Xaa Ser Tyr Xaa Xaa Thr

1               5

<210>468

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成肽

<220>

<221>MOD_RES

<222>(2)..(6)

<223>可变氨基酸

<220>

<221>MOD_RES

<222>(8)..(8)

<223>可变氨基酸

<400>468

Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Thr

1               5

<210>469

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成肽

<220>

<221>MOD_RES

<222>(5)..(5)

<223>可变氨基酸

<400>469

Gln Gln Tyr Asp Xaa Trp Pro Leu Thr

1               5

<210>470

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成肽

<220>

<221>MOD_RES

<222>(2)..(2)

<223>可变氨基酸

<220>

<221>MOD_RES

<222>(4)..(5)

<223>可变氨基酸

<220>

<221>MOD_RES

<222>(7)..(9)

<223>可变氨基酸

<400>470

Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Trp Xaa Xaa Xaa Thr

1               5                   10