专利汇可以提供一种pH及温度超敏感性树枝状大分子药物载体三代半及其制备方法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种pH及 温度 超敏感性树枝状大分子药物载体三代半及其制备方法。本发明的目的是使树枝状大分子其在低代数下具有pH及温度超敏感的特性。经过修饰后末端三个羟基的3.5代聚酰胺树枝状大分子与末端变成羧基结构的N-丙基哌嗪进行健合,即获得G3.5PAMAM-Tris-NPPOBA。本发明相对于 现有技术 ,具有如下优点:所述方法得到的产物具有pH及温度双重敏感性,且对于pH超敏感,LCST值可调节范围十分广泛。同时具有接近人体温度的临界溶解温度。,下面是一种pH及温度超敏感性树枝状大分子药物载体三代半及其制备方法专利的具体信息内容。
1.一种pH及温度超敏感性树枝状大分子药物载体三代半,其特征在于,载体为G3.5PAMAM-Tris-NPPOBA,即经过修饰后末端三个羟基的3.5代聚酰胺树枝状大分子与末端变成羧基结构的N-丙基哌嗪进行键合的产物;
所述末端变成羧基结构的N-丙基哌嗪结构如下:
所述经过修饰后末端三个羟基的3.5代聚酰胺树枝状大分子是通过如下方法制得的物质,其制备过程如下:
以乙二胺和丙烯酸甲酯为原料,摩尔比按照1:4-5,冰浴,温度保持在0℃;缓慢滴加丙烯酸甲酯的甲醇溶液到乙二胺的甲醇溶液中,滴毕,反复抽真空,氮气保护,恢复室温,然后在35℃下反应6h;反应结束后,旋蒸除去溶剂甲醇,得淡黄色的粘稠液体G0.5PAMAM;
以G0.5PAMAM:乙二胺=1:4-8(摩尔比);将乙二胺的甲醇溶液加入到带有磁力搅拌、温度计的三口烧瓶中,冰浴,缓慢滴加G0.5PAMAM的甲醇溶液;滴毕,反复抽真空,氮气保护,在
35℃下反应24h,得产物G1.0PAMAM;
以G1.0PAMAM:丙烯酸甲酯=1:16(摩尔比);将丙烯酸甲酯的甲醇溶液加入到带有磁力搅拌、温度计的三口瓶中,冰浴,缓慢滴加G1.0PAMAM的甲醇溶液;滴毕,反复抽真空,氮气保护,在35℃下反应24h;旋蒸除去未反应的丙烯酸甲酯和溶剂甲醇,得到浅黄色的黏稠液体G1.5PAMAM;
以G1.5PAMAM:乙二胺=1:80(摩尔比);将乙二胺的甲醇溶液加入到带有磁力搅拌、温度计的三口烧瓶中,冰浴,缓慢滴加G1.5PAMAM的甲醇溶液;滴毕,反复抽真空,氮气保护,在
35℃下反应72h;反应完毕,采用真空旋转蒸发仪在35℃下蒸除甲醇,得产物G2.0PAMAM;
以G2.0PAMAM:丙烯酸甲酯=1:24(摩尔比);将丙烯酸甲酯的甲醇溶液加入到带有磁力搅拌、温度计的三口瓶中,冰浴,缓慢滴加G2.0PAMAM的甲醇溶液;滴毕,反复抽真空,氮气保护,在35℃下反应72h;旋蒸除去未反应的丙烯酸甲酯和溶剂甲醇,得到浅黄色的黏稠液体G2.5PAMAM;
以G2.5PAMAM:乙二胺=1:160(摩尔比);将乙二胺的甲醇溶液加入到带有磁力搅拌、温度计的三口烧瓶中,冰浴,缓慢滴加G2.5PAMAM的甲醇溶液;滴毕,反复抽真空,氮气保护,在
35℃下反应6天;反应完毕,采用真空旋转蒸发仪在35℃下蒸除甲醇,得产物G3.0PAMAM;
以G3.0PAMAM:丙烯酸甲酯=1:48(摩尔比);将丙烯酸甲酯的甲醇溶液加入到带有磁力搅拌、温度计的三口瓶中,冰浴,缓慢滴加G3.0PAMAM的甲醇溶液;滴毕,反复抽真空,氮气保护,在35℃下反应48h;旋蒸除去未反应的丙烯酸甲酯和溶剂甲醇,得到浅黄色的黏稠液体G3.5PAMAM;
以三羟甲基氨基甲烷Tris对G3.5PAMAM进行修饰,使其末端有三个羟基;
键合过程为:
将N-丙基哌嗪-4-氧代丁酸(NPPOBA)的DMSO溶液或DMF溶液与1-(3-二甲基氨基丙基)-
3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)以及4-二甲氨基吡啶(DMAP)混合室温下搅拌1h,对NPPOBA进行活化,直到溶液从无色变为红棕色为止活化完成;
然后取定量G3.5PAMAM-Tris的DMSO溶液或DMF溶液,以反应摩尔比G3.5PAMAM-Tris:
NPPOBA:EDC·HCl:DMAP=1:192:192:192进行反应,于恒压滴液漏斗中,反复三次抽真空,氮气保护后,在磁力搅拌器的匀速搅拌下,G3.5PAMAM-Tris的DMSO溶液或DMF溶液缓慢滴入圆底烧瓶中,滴加完毕后取下恒压滴液漏斗,在室温下连续反应72h以上;
用旋转蒸发仪除去大部分溶剂DMSO或DMF,得到的产物用少量蒸馏水溶解,低于一定温度为澄清的棕红色溶液,高于此温度时溶液变浑浊,将浑浊的液体用超速离心机在温度为
40℃,转速5000rpm条件下离心,所得沉淀物用截留分子量为3500的透析袋及大量蒸馏水透析24h得到目标产物。
2.权利要求1所述一种pH及温度超敏感性树枝状大分子药物载体三代半的制备方法,其特征在于,制备过程为:
(一)末端变成羧基结构的N-丙基哌嗪结构如下:
(二)所述经过修饰后末端三个羟基的3.5代聚酰胺树枝状大分子制备过程如下:
以乙二胺和丙烯酸甲酯为原料,摩尔比按照1:4-5,冰浴,温度保持在0℃;缓慢滴加丙烯酸甲酯的甲醇溶液到乙二胺的甲醇溶液中,滴毕,反复抽真空,氮气保护,恢复室温,然后在35℃下反应6h;反应结束后,旋蒸除去溶剂甲醇,得淡黄色的粘稠液体G0.5PAMAM;
以G0.5PAMAM:乙二胺=1:4-8(摩尔比);将乙二胺的甲醇溶液加入到带有磁力搅拌、温度计的三口烧瓶中,冰浴,缓慢滴加G0.5PAMAM的甲醇溶液;滴毕,反复抽真空,氮气保护,在
35℃下反应24h,得产物G1.0PAMAM;
以G1.0PAMAM:丙烯酸甲酯=1:16(摩尔比);将丙烯酸甲酯的甲醇溶液加入到带有磁力搅拌、温度计的三口瓶中,冰浴,缓慢滴加G1.0PAMAM的甲醇溶液;滴毕,反复抽真空,氮气保护,在35℃下反应24h;旋蒸除去未反应的丙烯酸甲酯和溶剂甲醇,得到浅黄色的黏稠液体G1.5PAMAM;
以G1.5PAMAM:乙二胺=1:80(摩尔比);将乙二胺的甲醇溶液加入到带有磁力搅拌、温度计的三口烧瓶中,冰浴,缓慢滴加G1.5PAMAM的甲醇溶液;滴毕,反复抽真空,氮气保护,在
35℃下反应72h;反应完毕,采用真空旋转蒸发仪在35℃下蒸除甲醇,得产物G2.0PAMAM;
以G2.0PAMAM:丙烯酸甲酯=1:24(摩尔比);将丙烯酸甲酯的甲醇溶液加入到带有磁力搅拌、温度计的三口瓶中,冰浴,缓慢滴加G2.0PAMAM的甲醇溶液;滴毕,反复抽真空,氮气保护,在35℃下反应72h;旋蒸除去未反应的丙烯酸甲酯和溶剂甲醇,得到浅黄色的黏稠液体G2.5PAMAM;
以G2.5PAMAM:乙二胺=1:160(摩尔比);将乙二胺的甲醇溶液加入到带有磁力搅拌、温度计的三口烧瓶中,冰浴,缓慢滴加G2.5PAMAM的甲醇溶液;滴毕,反复抽真空,氮气保护,在
35℃下反应6天;反应完毕,采用真空旋转蒸发仪在35℃下蒸除甲醇,得产物G3.0PAMAM;
以G3.0PAMAM:丙烯酸甲酯=1:48(摩尔比);将丙烯酸甲酯的甲醇溶液加入到带有磁力搅拌、温度计的三口瓶中,冰浴,缓慢滴加G3.0PAMAM的甲醇溶液;滴毕,反复抽真空,氮气保护,在35℃下反应48h;旋蒸除去未反应的丙烯酸甲酯和溶剂甲醇,得到浅黄色的黏稠液体G3.5PAMAM;
以三羟甲基氨基甲烷Tris对G3.5PAMAM进行修饰,使其末端又三个羟基;
(三)键合过程为:
将N-丙基哌嗪-4-氧代丁酸(NPPOBA)的DMSO溶液或DMF溶液与1-(3-二甲基氨基丙基)-
3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)以及4-二甲氨基吡啶(DMAP)混合室温下搅拌1h,对NPPOBA进行活化,直到溶液从无色变为红棕色为止活化完成;
然后取定量G3.5PAMAM-Tris的DMSO溶液或DMF溶液,以反应摩尔比G3.5PAMAM-Tris:
NPPOBA:EDC·HCl:DMAP=1:192:192:192进行反应,于恒压滴液漏斗中,反复三次抽真空,氮气保护后,在磁力搅拌器的匀速搅拌下,G3.5PAMAM-Tris的DMSO溶液或DMF溶液缓慢滴入圆底烧瓶中,滴加完毕后取下恒压滴液漏斗,在室温下连续反应72h以上;
用旋转蒸发仪除去大部分溶剂DMSO或DMF,得到的产物用少量蒸馏水溶解,低于一定温度为澄清的棕红色溶液,高于此温度时溶液变浑浊,将浑浊的液体用超速离心机在温度为
40℃,转速5000rpm条件下离心,所得沉淀物用截留分子量为3500的透析袋及大量蒸馏水透析24h得到目标产物。
3.权利要求2所述一种pH及温度超敏感性树枝状大分子药物载体三代半的制备方法,其特征在于,所述以三羟甲基氨基甲烷Tris对G3.5PAMAM进行修饰的具体过程为:
G3.5PAMAM、三羟甲基氨基甲烷、无水碳酸钾按照摩尔比1:48:48投料;
取三羟甲基氨基甲烷(Tris)和无水碳酸钾的无水DMSO溶液或DMF溶液于圆底烧瓶中,置于冰水浴,温度3~5℃,G3.5PAMAM溶于少量无水DMSO或无水DMF于恒压滴液漏斗中,反复三次抽真空,氮气保护后,在磁力搅拌器的匀速搅拌下,G3.5PAMAM的DMSO溶液或DMF溶液缓慢滴入圆底烧瓶中,滴加完毕后取下恒压滴液漏斗,将反应装置移入恒温油浴锅,温度控制在50℃,连续反应72h;
反应结束后,用旋转蒸发仪除去溶剂DMSO,得到淡黄色不透明粘稠液体,将其溶于少量蒸馏水中搅拌溶解为澄清溶液,然后滴入大量丙酮中产生白色沉淀,弃去上清液,反复进行三次除去水溶性杂质,得到的产物加入截留分子量为3500的透析袋透析24h后进行冷冻干燥,得到G3.5PAMAM-Tris。
4.权利要求2或3所述一种pH及温度超敏感性树枝状大分子药物载体三代半的制备方法,其特征在于,所述末端变成羧基结构的N-丙基哌嗪的制备方法为:
利用酸酐对N-丙基哌嗪进行修饰,使其末端变成羧基结构;经纯化得到产物;如下所示。
5.根据权利要求4所述一种pH及温度超敏感性树枝状大分子药物载体三代半的制备方法,其特征在于,所述末端变成羧基结构的N-丙基哌嗪的制备方法为:
将二氯甲烷加入容器中,在搅拌下向容器中慢慢加入丁二酸酐,边搅拌边使丁二酸酐溶解;
N-丙基哌嗪,用二氯甲烷溶解,然后装入恒压漏斗中;在15℃条件下,将此混合液慢慢滴加到三口瓶中,滴加完毕,在此温度下反应5h;
反应结束后,旋转蒸发蒸出多余的二氯甲烷,溶液变为红棕色粘稠状液体,取出后加入少量乙醚,静置一段时间后,有粉色固体析出,过滤,滤饼用二氯甲烷洗涤两次,用无水乙醇重结晶,80真空干燥24h。
备方法
技术领域:
标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
---|---|---|
一种血液透析器及血液透析装置 | 2020-05-13 | 587 |
透析器称重装置 | 2020-05-12 | 419 |
新型纤维透析器 | 2020-05-12 | 20 |
聚砜血液透析器 | 2020-05-12 | 858 |
透析器复用装置 | 2020-05-12 | 686 |
透析器称重装置 | 2020-05-12 | 269 |
聚砜血液透析器 | 2020-05-13 | 263 |
具有整合透析器耦接件的透析机 | 2020-05-13 | 448 |
一种血液透析器 | 2020-05-11 | 718 |
便携式透析机器 | 2020-05-11 | 348 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台,是提供专利分析,专利查询,专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据,免费查、免费专利分析。
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析,涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度,系统通过AI智能系统对图表进行解读,只需1分钟,一键生成行业专利分析报告。