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包含肉豆蔻酰氨基丙基二甲基苄基氯化铵的药物制剂

阅读：126发布：2023-01-23

专利汇可以提供包含肉豆蔻酰氨基丙基二甲基苄基氯化铵的药物制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及一种包含一水合物形式或非水合形式的苄基二甲基-(3-[肉豆蔻酰基氨基]丙基) 氯化铵的药物制剂。所述制剂还包含适当的药物溶剂中的二甲基-(3-[肉豆蔻酰基氨基]丙基)铵氧化物和/或二甲基-[3-(肉豆蔻酰基氨基)丙基]胺。，下面是包含肉豆蔻酰氨基丙基二甲基苄基氯化铵的药物制剂专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种药物制剂，其包含一水合物形式或非水合形式的苄基二甲基-(3-[肉豆蔻酰基氨基]丙基)氯化铵，其特征在于所述药物制剂还包含适当的药物溶剂中的二甲基-(3-[肉豆蔻酰基氨基]丙基)铵氧化物和/或二甲基-[3-(肉豆蔻酰基氨基)丙基]胺。
2.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于所述药物制剂包含如下比例的组分(以重量%计)：
-一水合物形式或非水合形式的
苄基二甲基-(3-[肉豆蔻酰基氨基]丙基)氯化铵 0.008-5.0
-二甲基-(3-[肉豆蔻酰基氨基]丙基)铵氧化物和/或
-二甲基-(3-[肉豆蔻酰基氨基]丙基)胺 0.00005-1.0
-适当的药物溶剂，达到 100。
3.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于所述药物制剂包含如下比例的组分(以重量%计)：
-一水合物形式或非水合形式的
苄基二甲基-(3-[肉豆蔻酰基氨基]丙基)氯化铵 0.008-2.0
-二甲基-(3-[肉豆蔻酰基氨基]丙基)铵氧化物和/或
-二甲基-(3-[肉豆蔻酰基氨基]丙基)胺 0.00005-0.01
-适当的药物溶剂，达到 100。
4.如权利要求1-3所述的药物制剂，其特征在于所述药物制剂还包含0.1-5.0重量%的量的局部麻醉剂，所述局部麻醉剂选自包含利多卡因、布比卡因、pyromecaine或三甲卡因的盐酸盐系列。
5.如权利要求1-3所述的药物制剂，其特征在于所述药物制剂还包含0.6-1.0重量%的量的氯化钠。
6.如权利要求1-3所述的药物制剂，其特征在于所述药物制剂还包含0.01-2.0重量%的量的抗水肿剂，所述抗水肿剂选自包含赛洛唑啉、羟甲唑啉、萘甲唑啉、去氧肾上腺素、苯丙醇胺或伪麻黄碱的系列。
7.如权利要求1-3所述的药物制剂，其特征在于所述药物制剂还包含0.1-3.0重量%的量的皮质类固醇，所述皮质类固醇选自包含曲安西龙、倍他米松或氟西奈德、氢化可的松、卤米松或地塞米松的系列。
8.如权利要求1-3所述的药物制剂，其特征在于所述药物制剂还包含0.01-5.0重量%的量的防腐剂和/或杀病毒剂，所述防腐剂和/或杀病毒剂选自包含甲硝唑、克霉唑、酮康唑、阿昔洛韦或金刚乙胺的系列。
9.如权利要求1-8所述的药物制剂，其特征在于所述药物制剂包含醇和/或水作为药物溶剂。
10.如权利要求1-8所述的药物制剂，其特征在于所述药物制剂包含植物、动物或合成来源的任意液体、凝胶样软膏基质、去污剂基质或固体基质。
11.一种利用权利要求1-10所述的药物制剂来治疗和预防各种病因和部位的感染性和化脓性炎性疾病的方法。
12.一种利用权利要求1-10所述的药物制剂来治疗和预防眼、外耳和内耳、口腔、鼻和喉以及口腔医学中的感染性、真菌和化脓性炎性疾病的方法。
13.一种利用权利要求1-10所述的药物制剂来治疗和预防胃肠道和泌尿生殖系统的感染性、真菌和化脓性炎性疾病的方法。
14.一种利用权利要求1-10所述的药物制剂来治疗和预防包括腔内和其他手术在内的手术后期间的感染性和化脓性炎性疾病的方法。
15.一种利用权利要求1-10所述的药物制剂来治疗和预防包括头皮屑在内的感染性、真菌和化脓性炎性疾病以及皮肤和粘膜烧伤的方法。
16.一种利用权利要求1-10所述的药物制剂来治疗和预防病毒所致疾病的方法。

说明书全文

包含肉豆蔻酰氨基丙基二甲基苄基氯化铵的药物制剂

技术领域

[0001] 本发明涉及医学和制药工业领域。其可以用于开发、制备和使用用于人和动物的治疗和预防制剂。

背景技术

[0002] 同时包含酰胺基团的季铵盐的合成和用途首先描述于美国专利2,459,062(参考文献1)。具体地，在实施例1中，通过[(肉豆蔻酰基酰氨基)丙基]二甲胺与苄基氯在苯中反应来合成[肉豆蔻酰氨基]丙基)二甲基苄基氯化铵。

[0003] 在该专利中，证实了所制备的产物对于标准Staf菌株的活性。在室温下，该发明人所述的产物是熔化温度为54°C的的半硬性(semi-hard)物质(第3栏，第69-70行)。在实施例1中，未提及证实所获得的产物的结构的其他研究。然而，本发明的关于分离适合医学用途的纯制剂的研究表明[肉豆蔻酰氨基]丙基)二甲基苄基氯化铵在室温下是熔化温度超过90°C的晶体物质。

[0004] 因此可以假设该发明人已获得初级产物与溶剂(苯)的混合物，并且已研究它们的有效性。然而，因为苄基氯和苯的毒性，使用这样的产物用于医学目的是不可能的。

[0005] 根据第3栏，第62行，还如同本发明的研究所证实的，主要的[(肉豆蔻酰氨基)丙基]二乙胺也是固体。因为那个原因，实施例1中获得的产物不会是主要的酰氨基胺与最终化合物的混合物。此外，主要的酰氨基胺的残余物的存在是不可能的，因为在实施例1中，在反应中使用了足量的苄基氯。

[0006] 还应当提及纯([肉豆蔻酰氨基]丙基)二甲基苄基氯化铵在水中不产生浓度超过20%的溶液，以及主要的[(肉豆蔻酰基酰氨基)-丙基]二甲胺完全不溶于水，并且通过水从其他溶液分离入其他溶剂。这也是实施例1的最终产物不会包含[(肉豆蔻酰氨基)丙基]二甲胺的混合物的证据，因为在第3栏，第73-74行中提及了透明的25%水溶液的制备。

[0007] 已知许多基于一水合物形式或非水合形式的苄基二甲基-(3-[肉豆蔻酰基氨基]丙基)氯化铵的药物制剂。这些药物制剂用来治疗和预防某些疾病(SU 1796185(参考文献2)、EP 1634590(参考文献3)、WO 93/00892(参考文献4)、RU 2157214(参考文献5)、US67795(参考文献6)、RU 2161961(参考文献8)、RU 2188005(参考文献13)、RU 2184534(参考文献14)、RU2164135(参考文献15)、RU 2177314(参考文献16)、RU 2185157(参考文献
17)、RU 2173142(参考文献19)以及UA 30143(参考文献20))。这些药物制剂的不足之处在于具体方案的有效性的范围非常有限，或者与提出的技术方案相比效力不足。一些具体但并不穷举的比较指征列于本说明书的实施例中。

[0008] 进一步的建议考虑生物学活性化合物的叔胺离子的用途。这些胺包含酰胺基团，包括二甲基-[3-(肉豆蔻酰基氨基)丙基]胺([(肉豆蔻酰氨基)丙基]二甲胺)(例如，US WO 2007/136558)(参考文献10)。包含聚六亚甲基双胍的组合物中的这类化合物用在消毒各种表面的多组分组合物中。但是，因为它们的高毒性，在这样的浓度它们不可以用作药物制剂。US2004/0058924(参考文献9)显示在用于治疗纯粹的眼真菌感染的组合物中使用酰氨基胺以及使用它们与棘阿米巴的组合的可能性。在美国专利申请2004/0033208(参考文献21)中，提议将酰氨基胺用于包含抗生素的组合物来用于治疗和预防眼和鼻的真菌疾病。但是，这些组合物的效率在细菌感染中很低，并且它们不可以用于治疗内脏器官或者例如作为杀精制剂。

[0009] 在WO 95/08266(参考文献22)中，提议将这种类型的酰氨基胺用于清洁隐形眼镜的相应组合物。但是，这些组合物不可以用于例如治疗眼或者耳或喉的疾病。它们也不可以用于腔内手术或者作为性传播疾病的预防手段，因为它们包含多种组分，并且组分的浓度很高。

[0010] 这种类型的胺氧化物的用途描述于美国专利4,093,711(参考文献11)。在该专利中提议将各种胺氧化物，特别是二甲基氨基丙基肉豆蔻酰胺N氧化物的1%水溶液用于卫生地清洁牙齿的组合物，以使得更容易地去除牙石并防止牙石的形成。在那种情况下，所用的酰氨基胺氧化物发挥牙斑的软化剂和乳化剂的作用，并不是药物制剂。

[0011] 我们尚不能在文献中找到这样的药物组合物，其中酰氨基胺氧化物以及季铵盐和叔酰氨基胺和/或该胺的氧化物同时有易得到的来源。

[0012] 与本发明最接近的现有技术是欧亚专利005132(参考文献23)中公开的药物制剂。其包含一水合物形式的苄基二甲基-(3-[肉豆蔻酰基氨基]丙基)氯化铵([肉豆蔻酰氨基]丙基)二甲基苄基氯化铵)的季铵化合物。作为其药学的溶解剂，这种药物制剂包含水和/或醇，用于该制剂的液体形式。在该药物制剂的其他给药形式中，其包含植物、动物或合成来源的任意基质。该制剂具有良好的抗微生物和抗真菌效率。该药物制剂在体外实验中的抗细菌作用相当高。然而，当各种组合物用于体内预防和治疗时，在高蛋白负荷的影响下，其效率显著下降。另一方面，浓度的大幅度升高加剧所致的刺激。而且，这种药物制剂不能有效地与一些基质和具有不同预期效果的药物制剂组合，因为这样形成沉积的配位化合物。

发明内容

[0013] 作为用于治疗和预防人和动物中各种来源的疾病的药物制剂，提议以下组合物：

[0014] 适当的药物溶剂中的一水合物形式或非水合形式的苄基二甲基-(3-[肉豆蔻酰基氨基]丙基)氯化铵，以及二甲基-(3-[肉豆蔻酰基氨基]丙基)铵氧化物和/或二甲基-[3-(肉豆蔻酰基氨基)丙基]胺。

[0015] 对于外用，考虑到可接受的毒性，所述组合物在以下组分比例(以重量%计)下具有最大效率：

[0016] 一水合物形式或非水合形式的

[0017] 苄基二甲基-(3-[肉豆蔻酰基氨基]丙基)氯化铵 0.008-5.0

[0018] 二甲基-(3-[肉豆蔻酰基氨基]丙基)铵氧化物和/或

[0019] 二甲基-[3-(肉豆蔻酰基氨基)丙基]胺 0.00005-1.0[0020] 适当的药物溶剂，达到 100。

[0021] 施用于粘膜或用于腔内用途的组合物在以下组分比例(以重量%计)下具有最少的对人和动物的刺激性和毒性以及足够的效率：

[0022] 一水合物形式或非水合形式的

[0023] 苄基二甲基-(3-[肉豆蔻酰基氨基]丙基)氯化铵 0.008-2.0

[0024] 二甲基-(3-[肉豆蔻酰基氨基]丙基)铵氧化物和/或

[0025] 二甲基-[3-(肉豆蔻酰基氨基)丙基]胺 0.00005-0.01[0026] 适当的药物溶剂，达到 100。

[0027] 作为药物溶剂，提议使用水和/或醇以及植物、动物或合成来源的任意液体、凝胶样软膏基质、去污剂基质或固体基质，这取决于给药模式及其使用部位。

[0028] 还提议这种药物制剂与不同效应的药物制剂的许多组合。具有不同效应的药物制剂包括例如局部麻醉剂(利多卡因、布比卡因、pyromecaine或三甲卡因)、氯化钠、抗水肿剂(赛洛唑啉、羟甲唑啉、萘甲唑啉、去氧肾上腺素、苯丙醇胺或伪麻黄碱)或皮质类固醇(曲安西龙、倍他米松或氟西奈德、氢化可的松、卤米松(halomethasone)或地塞米松)、防腐剂和/或杀病毒剂(甲硝唑、克霉唑、酮康唑、阿昔洛韦或金刚乙胺(rimantidine))。

[0029] 本发明使得可能扩展预防和治疗的多种方法。这意味着具有广谱的有效性和高效率，低刺激性和毒性以及免疫调节、麻醉、抗水肿和抑制感染效应。这使得可能采用所述药物制剂用于更多疾病。推荐所述制剂作为治疗和预防感染性和炎性疾病的手段。这些疾病还包括泌尿生殖系统、胃肠区域以及鼻和喉及眼的特异性和非特异性疾病。其还适合作为预防性传播疾病如疱疹和HIV感染的手段，以及作为杀精、防腐和消毒的手段。

[0030] 当所用的成分共同使用时，本发明的技术方案表现出令人惊讶的协同效应，这对于已知的技术而言是非显而易见的。

[0031] 本发明的有效性以及确定的作用根据以下非限制性实施例来描述。实施例

[0032] 实施例1

[0033] 为了证实本发明的技术方案，使用本专利申请的制剂的组合物的各种变体。在表1中，示出研究的一些组合物，特别是下文讨论的实施例中所用的那些组合物。

[0034] 表1组合物的变体(以重量%计)

[0035]

[0036] 注释：*一水合物

[0037] 实施例2

[0038] 在体外于人胚肾细胞培养物上确定对冠状病毒(人冠状病毒OC43)测试培养物的最小抑制浓度(MIC)。使用组合物Z1(比例为6:1的两种组分)以及作为用于比较的原型的参考文献3的制剂(纯苄基二甲基-(3-肉豆蔻酰基氨基]丙基)氯化铵)和纯二甲基-[3-(肉豆蔻酰基氨基)丙基]胺氧化物(AA)。通过以下方案平行进行研究：

[0039] 第1阶段测试病毒+肉豆蔻酰氨基丙基二甲基苄基氯化铵(myramistin)(合适的浓度)

[0040] 第2阶段温育(2小时)

[0041] 第3阶段混合组合物的中和物质(例如来自奶牛的25%胚胎血清)，并将组合物温育10-20min。

[0042] 第4阶段感染易感染的细胞培养物(例如人胚肾)

[0043] 第5阶段温育(5-8天)

[0044] 第6阶段检测关于血细胞吸附和致细胞病变效应以及共质体形成的结果[0045] 进行三个系列的实验，每个在所述制剂的4个稀释下进行。然后，确定冠状病毒适用的MIC。实验结果如表2所示。

[0046] 表2本专利申请的制剂和其他防腐剂在体外对人冠状病毒OC43的MIC[0047]防腐剂 MIC(％)
Z1 0.007±0.002
D3(ACh) 0.01±0.005
AO 0.1±0.05

[0048] 从表2中的数据可见，Z1对冠状病毒的灭活效果优于两种单独的制剂，并且表现出协同效应。

[0049] 实施例3

[0050] 利用豚鼠和兔来研究本专利申请的制剂引起的对皮肤和结缔组织膜以及阴道粘膜的局部刺激性。利用狗来研究尿道和膀胱粘膜的局部刺激性。

[0051] 发现的数据证实，将组合物Z4和Z9施用于皮肤在40天的过程中不引起可见的和组织学的变化。将所述制剂中成分的总浓度增加至5.0重量%到第30天的施用时引起轻微的干皮病以及表皮不明显的萎缩。

[0052] 同时，在参考文献8、20和23中，纯Ach的溶液在超过1重量%的浓度下已引起皮肤刺激，并且更高的浓度(2-3重量%)到第10天至第15天时带来明显更大的皮肤变化。

[0053] 当施用纯AA在70%醇中的0.01%溶液时，皮肤刺激到第10天时已很明显。

[0054] 在10天的过程中，将本专利申请的组合物(Z5)在氯化钠等渗溶液中的溶液以0.15重量%的成分的总浓度滴入兔和豚鼠的眼中。对粘膜没有刺激作用(通过Draise评价，标度=0；通过Ogur评价，分类：A组)。同时，超过0.05重量%的参考文献23的制剂的浓度引起结缔组织膜的刺激(Draise，标度8至10分；通过Ogur评价，分类=B组)。

[0055] 在10天的过程中，将20ml每种本专利申请的组合物(AZ，Z10)在水中的0.05%溶液每天4次滴入雄性狗的尿道。这种处理之后，未观察到动物行为的变化。狗的尿道、膀胱和其他器官粘膜的尿分析、血液测试和组织学研究显示没有偏离正常。

[0056] 当滴注Z7和Z8(软膏和气溶胶)时，在雌性动物的阴道粘膜中也未发现任何形态学或组织学偏差。

[0057] 同时，参考文献4、8和23在低2-5倍的浓度下已表现出刺激性，这证实协同效应的存在。

[0058] 实施例4

[0059] 通过WHO推荐的方法之一进行杀精作用的研究。为此，将人精子与各种浓度的AZ混合。然后，利用显微镜检查精子的活力。还研究其他参数(pH、亚甲蓝的还原、检查与宫颈粘液的接触、果糖水平等)。总计研究来自18-23岁男性的17种精子。实验结果显示本专利申请的制剂的最佳浓度即精子的活力在20秒内停止的浓度为0.02重量%。更高浓度的制剂不仅引起精子的瞬间不动，而且还引起精子溶解。

[0060] 实施例5

[0061] 利用兔中的实验梅毒作为模型研究本专利申请的制剂在性传播疾病中的预防效果。在56只Chinchilla种的兔上进行实验。将兔通过上皮方法用新鲜制备的灰白螺旋体悬浮液(Nichols株和ZKVI-8(Zentrales Institute fürHaut-und Geschlechtskrankheiten[Central Institute for Skin and Sexually Transmitted Diseases])感染。在感染后30、60、120、180和240分钟，将被感染区域的皮肤用Z6或参考文献23处理。将来自对照组的兔用蒸馏水处理。将所有动物在临床和血清学控制下保持6-12个月。对于对照，使用Wassermann反应(RW)、密螺旋体制动测试和免疫荧光反应。感染后1.5个月开始，每2-3个月进行这些反应。还使用钝化淋巴结的方法以及用来自相同毒株的螺旋体悬浮液再感染阴囊皮肤。实验结果显示，在感染的时刻后30分钟至2.5小时内用Z6和参考文献23处理测试兔导致100%保护动物免于梅毒的侵害。同时，对于参考文献23，低于0.01%的浓度在感染的时刻后超过30分钟不产生100%结果。

[0062] 实施例6

[0063] 利用广泛认可的方法研究在测试动物(大鼠、兔、豚鼠、狗；总计超过100只动物)中对化脓性伤口和腹膜炎模型的愈合效果。使用细菌学、形态学、组织学和免疫学研究方法。

[0064] 获得的数据显示出ZA的高治疗活性。AZ以水溶液、软膏和气溶胶的形式用于测试动物的化脓性炎性疾病和腹膜炎。据证实与原型和纯成分相比，AZ是用于治疗化脓性伤口的更有效的制剂(表3)。

[0065] 表3与原型和纯成分相比，AZ对治愈测试动物

[0066] (大鼠、豚鼠、兔)的化脓性伤口的效果(以天计)

[0067]

[0068] 实施例7

[0069] 研究本专利申请的制剂对小鼠的烧伤模型的愈合效果。利用可商购的装置，在小鼠背部脱毛的背侧面上进行接触加热烧伤。烧伤后24小时开始处理。使用软膏和气溶胶(Z7和Z8)。为了比较，根据原型采用参考文献6和17。结果如表4所示。

[0070] 从表4中的数据可以得出结论，用Z7和Z8处理的伤口表面积的可靠减少在8天后开始。这比参考文献6和参考文献17早4天。这可以表明这种减少可以归因于协同效应。

[0071] 表4用软膏和气溶胶处理的烧伤伤口的测面积结果

[0072]

[0073] 实施例8

[0074] 研究对角膜的化脓性和炎性感染的效果。在16只Chinchilla种的兔上进行实验。兔的重量范围为2-2.5kg。通过向角膜中给予金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)菌株209P的24-小时培养物来引起对角膜的化脓性和炎性影响。在第二天至第四天，在13只兔的角膜上出现溃疡。溃疡测量为3x 6mm，并且在它们的底部具有化脓性分泌物。同时，观察到炎性反应：结膜炎、睑痉挛等。

[0075] 将所选用于实验的兔分为三组。将第一组中的动物用Z2处理。将第二组中的动物用参考文献7和15的滴眼液(依照原型的滴眼液，ATP)处理。将氯化钠等渗溶液的滴剂滴注入第三组中的动物的被感染的眼。在整个实验过程中，制剂一天滴注3次。

[0076] 每天观察所有动物。通过上文所述的方法检查测试动物和对照动物的角膜中的变化过程。还将兔角膜的漂洗液接种在肉汤和蛋白胨营养培养基中以确定金黄色葡萄球菌(S.aureus)菌株209P的存在。这些实验的结果如表5所示。

[0077] 表5兔角膜的化脓性和炎性感染的处理结果

[0078]

[0079] 注释：

[0080] 1：用Z2处理的动物组；

[0081] 2：用ATP处理的动物组；

[0082] 3：对照动物组。

[0083] (**)–括号中，研究的眼数目。

[0084] 这里给出的数据表明，在用Z2处理的所有动物中于第4天以及在用ATP处理的所有动物中于第6天，化脓性分泌物和金黄色葡萄球菌存在的迹象停止。同时，在整个实验期间，在所有未处理的动物中均观察到化脓性分泌物。

[0085] 在用Z2处理的所有动物中，脓渗透液的吸收开始和结束早3天，并且在用ATP处理的所有动物中是在处理开始后的第3天和第5天。在用Z2和ATP处理的所有动物中，从脓渗透液的吸收开始至结束的时间分别为处理开始后4天和10天。在所有动物中，角膜的上皮形成分别在用Z2和ATP处理开始后约第10天和约第16天开始。

[0086] 因此从上述数据可以得出结论，Z2是用于治疗角膜的化脓性炎症的高度有效的手段。Z2的愈合效果大于商业化生产的ATP(依照原型的滴眼液)(商品名“Okomistin”)。

[0087] 实施例9

[0088] 研究了抗炎效果。将包含Z3和0.025%倍他米松的组合软膏的合理组合物用于过敏性皮肤病的外部治疗。与原型的相同组合不产生均匀的一致性，并且不可以用作药物制剂。

[0089] 因此研究对大鼠的aerosil水肿模型的抗炎效果。将其效果与广泛用于这个目的的“Lorinden S”软膏的效果比较，并且与对照组(未处理的)比较。据发现用Z3处理的大鼠中的肿胀发展比对照动物少2.67倍，并且比比较制剂少1.14倍。试验结果如表6所示。

[0090] 表6软膏的抗炎效果

[0091]

[0092] 表6中给出的数据表明Z#软膏具有特别的抗炎效果。其平均减少aerosil水肿62.4%，并且其效率稍微优于比较软膏“Lorinden S”。

[0093] 实施例10

[0094] 栓剂化合物的防腐性能的研究。

[0095] 在体外测试中，通过扩散入固体营养培养基来与成分的有效性比较研究Z11的抗细菌有效性。

[0096] 在实验研究中，选择以下作为测试微生物：

[0097] ·革兰氏阳性球菌(金黄色葡萄球菌ATCC 6538)

[0098] ·酵母样真菌(白色念珠菌(Candida albicans)ATCC 885-653)。

[0099] 对照菌株金黄色葡萄球菌ATCC 6538用于研究抗细菌有效性。这种菌株获得自乌克兰(Ukraine)的D.K.Sabolotny Institute for Microbiology and Virology。

[0100] 为了研究抗真菌有效性，使用获得自相同地方的对照菌株白色念珠菌ATCC885-653。进行测试之前，检查每种培养物的纯度。而且对于每种培养物，检查其关于形态学和培养特征的标准特性。

[0101] 如下通过扩散入琼脂来确定抗细菌有效性：将营养培养基熔化，冷却至45°C的温度，并且用测试培养物的悬浮液污染。

[0102] 微生物负荷为约1x 107KBE/ml。

[0103] 将20ml用微生物污染的培养基倒入各培养皿。此后，使培养基硬化。在营养培养基、琼脂层中产生平均8mm的凹陷。

[0104] 将待研究的制剂Z11在60°C的温度下熔化，并且将0.1ml放置在先前制备的各凹陷中。

[0105] 为了比较，制备包含0.07%的参考文献20(23)或0.07%的AO或0.7%的AA的栓剂。

[0106] 为了比较，以对应于待测试的制剂的浓度研究肉豆蔻酰氨基丙基二甲基苄基氯化铵物质(参考文献23)的水溶液。

[0107] 进行接种，并且在35°C的温度下于温度调节器中温育24小时。

[0108] 一旦温育时间结束，测量微生物未显示生长的位置(抑菌圈)的平均值。完全测量具有制剂的凹陷，精确度为0.1mm。每个测试进行3次。

[0109] 待研究的制剂的抗细菌有效性的发现在体外测试中通过扩散方法确定，并且在表7中可见。

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