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一种治疗 牛皮癣的药物组合物

阅读：2发布：2021-02-22

专利汇可以提供一种治疗牛皮癣的药物组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及一种治疗牛皮癣的药物组合物，其中活性成分溶菌酶和大黄素的重量比为(1:10)～(10:1)。与普通西药制剂相比，本发明的溶菌酶制剂制备方法简单，配伍合理，两种活性成分在发挥各自功效的同时，又能产生协同增效作用，显著治疗牛皮癣。溶菌酶和大黄素来源天然，安全无毒，无副作用；由于药物组合物中无西药成分，因此药物无耐药性。，下面是一种治疗牛皮癣的药物组合物专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种治疗牛皮癣的药物组合物，其特征在于，其中活性成分溶菌酶和大黄素的重量比为(1:10)～(10:1)。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，溶菌酶和大黄素的重量比为(1:1)～(1:9)。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，溶菌酶和大黄素的重量比为1:3。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中进一步包括药学上可接受的辅料。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料选自乳化剂、油脂、螯合剂、吸湿剂、增稠剂、纯化水中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述乳化剂为吐温60或吐温80，油脂为羊毛脂或凡士林，螯合剂为乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸二钠，吸湿剂为滑石粉或氧化锌，增稠剂为羧甲基纤维素钠或黄原胶。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为软膏剂、洗剂、气雾剂、搽剂等，优选为软膏剂。
8.权利要求1-7任一项所述的药物组合物在制备治疗牛皮癣的药物中的应用。

说明书全文

一种治疗 牛皮癣的药物组合物

技术领域

[0001] 本发明涉及制药领域，具体涉及一种治疗牛皮癣的药物。

背景技术

[0002] 牛皮癣又称银屑病，是主要以鳞屑和红斑为临床症状的皮肤病，伴有一定瘙痒。牛皮癣无传染性，但发病率较高、病程长，且易复发、顽固难根治，对患者的身体健康和精神影响很大，有皮肤科“不死的癌症”之称。

[0003] 牛皮癣病因尚不明确，现代研究认为与遗传、感染、免疫、精神、内分泌、外伤、饮食及代谢障碍等因素有关，目前认为免疫介导是主要的发生机制。其临床表现为红斑鳞屑性损害，初起红斑丘疹，表皮覆盖一层层银白鳞屑，皮肤干枯、脱屑、结痂；有的皮肤症状连成一片，状如地图，有的瘙痒、流脓流水，血迹斑斑；牛皮癣可分为寻常型、红皮病型、脓疤型、关节病型，以寻常型最常见。中医学的血热证皮疹以丘疹、斑丘疹为主，新疹不断出现，基底皮肤颜色鲜红，刮去鳞屑见点状出血，可有不同程度的瘙痒，相当于西医学牛皮癣进行期。

[0004] 牛皮癣是皮肤的最常见顽症，通常在自然人群中的发病率大约为0.1％-3％，在我国，患病率北方高以南方，城市高于农村，男性高以女性。据不完全统计，我国牛皮癣的患病人数在200万人以上。而由于我国近年来城市人口数量急剧上升，而且加上每年2000万左右的新增人口数，根据流行病研究统计，我国每年平均要增加10万人左右的牛皮癣患者。而根据这一数据，我国牛皮癣药物的市场空间在20亿元左右。

[0005] 甲氨蝶呤(MTX)是目前治疗牛皮癣最有效的药物之一，对严重牛皮癣有效。维A酸类中，阿维A是第2代口服维A酸类，是阿维A酯的体内代谢产物，疗效与阿维A酯相当，但生物活性更强、半衰期更短，长期体内蓄积不良反应更小。其与维A酸受体结合，通过调节角质形成细胞的增殖与分化、抗炎作用、抗微血管形成等来发挥治疗牛皮癣的作用。环孢素是强效免疫抑制剂，主要作用于牛皮癣皮损增殖期致病T细胞，对所有类型牛皮癣均有效。

[0006] 随着牛皮癣发病机制研究的显著进展及环孢素A在牛皮癣治疗中取得了巨大成功，目前新的研究认为，T细胞是维持牛皮癣疾病活动性的中心环节。近年来发现，在牛皮癣的发生发展中一些特定的细胞因子起到重要作用，包括辅助性T细胞17(Th-17)分泌的白细胞介素12、白细胞介素23和肿瘤坏死因子。白细胞介素12和23可激活自然杀伤细胞、T细胞及CD4淋巴细胞，促进后者向辅助性T细胞7和17的分化。辅助性T细胞1产生炎性细胞因子，主要为肿瘤坏死因子。辅助性T细胞17产生不同的后续效应和多种前炎性细胞因子，对牛皮癣皮损的形成及维持具有重要的作用。目前用于牛皮癣的免疫生物制剂主要有以下几类：

[0007] 1.抑制T细胞活化和抑制活化T细胞增殖的生物制剂：阿法赛特可清除局部和循环病理性T细胞数量，最早被批准用于治疗慢性中重度斑块型牛皮癣，其作用于T细胞上CD抗原的人融合蛋白，用以阻断刺激信号，使其选择性诱导活化记忆T细胞凋亡，达到治疗牛皮癣的目的。依法利珠是抗CD11a的人源化单抗，其可与T细胞的表面分子LFA.1结合，阻断T细胞活化的第二信号以及T细胞迁移到外周皮肤组织，通过阻止T淋巴细胞活化和阻止其从循环系统进入皮肤来治疗牛皮癣。

[0008] 2.调节细胞因子平衡药物：重组人白细胞介素10(IL-10)是人体多种细胞产生的重要免疫调节细胞因子，具有广泛的生物学活性，包括免疫抑制、抗炎及免疫调节特性，主要生物学功能是限制和终止炎性反应，调节多种免疫细胞的分化和增殖，同时也具有调理免疫刺激的特性，清除感染和非感染的颗粒。依那西普由人类肿瘤坏死因子(TNF)受体P57的细胞外部分与IgG1的Fc段连接产生，能与可溶性的TNF-D结合，并使之丧失生物活性。近年来研究发现，TNF是牛皮癣发病机制中最重要的细胞因子之一。美国食品药物管理局原先批准用于类风湿性关节炎，后正式用于牛皮癣性关节炎的治疗。该药适用于中重度斑块型牛皮癣，可单独使用，也可与甲氨蝶呤合用。

[0009] 近代中医专家根据皮损特点，将寻常型牛皮癣分为血热型、血虚型、血燥型、血瘀型4型；特殊型牛皮癣中，脓疱型一般辨证为脓毒型，红皮病型为毒热型，关节型为寒湿型或风湿痹阻型。血热型：常见于进行期。多表现为皮损发展迅速，不断有新皮疹出现，皮疹颜色鲜红，多呈点滴状(或斑片状)，鳞屑多，瘙痒重，刮去鳞屑可见点状出血。治宜清热凉血为主，常用白茅根、赤芍、土茯苓、丹皮、生槐花、蒲公英等清热凉血兼以解毒之药。血燥型：多见于静止期。表现为病程较长，新疹很少出现，皮疹颜色淡红，呈钱币状或大片融合，多浸润增厚，鳞屑较少，舌质淡，舌苔薄白或少苔，脉沉细或弦细。治宜凉血润燥，多用鸡血藤、威灵仙、当归、生地、丹参等药。血瘀型：多见于静止期。临床可见皮损经久不退，呈大片肥厚暗红蛎壳状，鳞屑色白干燥，常伴腹胀痛经，或关节疼痛、不能伸直，舌质暗，有瘀斑或瘀点，脉涩。治宜活血化瘀、祛风通络。用药多选桃仁、当归活血养血，三棱、莪术活血化瘀，软坚散结，威灵仙、蜈蚣、地龙等祛风通络散结。血虚型：多见于退行期。皮损长期不愈，则气阴耗伤，气血亏虚。证见皮肤干燥并转为暗红色，皮疹虽无新发，但皮损表面有大量银白色干燥鳞屑，且层层脱屑，逐渐减少。治宜养血祛风润燥，常用当归、熟地、石斛等补益气血，兼以天冬、麦冬、玄参、黄精养阴润燥。

[0010] 牛皮癣为慢性痼疾，病程较长，采用相对固定的方法长期服药，以控制和缓解病情的发展。常用的方法是以基本方为主，随证加减。血热型者治宜清热解毒、凉血活血，方用凉血活血汤(白茅根、紫草、生地黄、板蓝根、生石膏、赤芍)加减。血瘀型者治宜活血化瘀、行气软坚，方用活血散瘀汤(丹参、当归、川芎、桃仁、红花、三棱、莪术、枳壳、陈皮、黄芪)加减。血燥型者治宜滋阴养血、活血润燥，方用养血解毒汤(当归、何首乌、黄精、丹参、鸡血藤、生地、熟地、天门冬、麦冬)加减。

[0011] 当今，抗牛皮癣药物已涉及天然药物、合成药物和生物制剂。与传统的治疗牛皮癣药物相比，以用药灵活、不良反应小为特点的中药和以不良反应小、无免疫抑制作用为特点的生物制剂为牛皮癣的治疗提供了有效且安全的方案，临床应用前景广阔。在我国，发展天然药物，尤其是中草药活性部位，以及其半合成产物，具有更大的优势和特色。

[0012] 目前，市面上用于治疗牛皮癣的药物主要为西药制剂，长期使用容易产生耐药性。因此，有必要研发一种来源天然、无毒副作用、无耐药性的药物代替西药制剂使用。

[0013] 溶菌酶(lysozyme)又称胞壁质酶(muramidase)或N-乙酰胞壁质聚糖水解酶(N-acetylmuramide glycanohydrlase)，是一种能水解致病菌中黏多糖的碱性酶。主要通过破坏细胞壁中的N-乙酰胞壁酸和N-乙酰氨基葡糖之间的β-1,4糖苷键，使细胞壁不溶性黏多糖分解成可溶性糖肽，导致细胞壁破裂内容物逸出而使细菌溶解。溶菌酶还可与带负电荷的病毒蛋白直接结合，与DNA、RNA、脱辅基蛋白形成复盐，使病毒失活。因此，该酶具有抗菌、消炎、抗病毒等作用。溶菌酶(也称溶解酶)是一个分子量为14.4kDa的酶，它能够通过催化肽聚糖中N-乙酰胞壁酸和N-乙酰氨基葡萄糖残基间和壳糊精中N-乙酰葡糖胺残基间的1,4-β链的水解，而破坏细菌的细胞壁。在人体中，溶菌酶在细胞分泌液，如唾液、眼泪以及其他一些体液中广泛存在；也存在于线粒体中的细胞质颗粒体中。此外，蛋清中也有大量的溶菌酶。溶菌酶因能够专一的作用于目的微生物的细胞壁的盐基水解蛋白酶，被广泛的运用于食品、饲料、医药等行业。

[0014] 溶菌酶(lysozyme)由18种129个氨基酸构成的单纯碱性球蛋白，分子量为14.4KDa。化学性质非常稳定。当pH值为1.2～11.3范围内剧烈变化时，其结构几乎不变。在酸性环境中，溶菌酶对热的稳定性很强；当pH值为4～7时100℃处理1min仍能保持原酶活性；当pH值为3时能耐100℃加热处理45min；在干燥条件下，溶菌酶可以长期在室温存放，其纯品为白色或微黄色。黄色的结晶体或无定形粉末，无臭，味甜。易溶于水，遭碱易破坏，不溶于丙酮和乙醚。作为医药用品，溶菌酶具有生物相容性好、对组织无刺激、无毒性等优点。

[0015] 溶菌酶广泛存在于家禽、鸟类的蛋清和哺乳动物的泪液、唾液、血浆、尿、乳汁、白细胞及其他体液和组织(如肝、肾)细胞内；从大麦、无花果、木瓜和卷心菜、萝卜等植物中也能分离出溶菌酶，其中以蛋清中含量为最高(约含0.3％)。而人乳、眼泪、唾液中的溶菌酶活性远高于蛋清中(约为3倍)或其他来源的溶菌酶的活性。鸡蛋清中的溶菌酶是动物溶菌酶的典型代表，是溶菌酶群中重要的研究对象，也是目前了解最清楚的溶菌酶之一。在哺乳动物的乳汁中，人乳汁中的溶菌酶含量是牛乳的3000倍。按来源不同，可将溶菌酶分为蛋清溶菌酶、动物溶菌酶、植物溶菌酶、微生物产生的溶菌酶和细菌噬菌体产生的溶菌酶；按作用细胞壁不同，可将溶菌酶分为细菌细胞壁溶菌酶和真菌细胞壁溶菌酶。

[0016] 溶菌酶能够专一裂解目的细菌的细胞壁。它主要进攻肽聚糖，水解连接N-乙酰胞壁酸和N-乙酰葡糖胺第四位碳原子的β-1,4糖苷键。整个过程是，首先溶菌酶通过其两个结构域之间的“沟”结合到肽聚糖分子上；随后其底物在酶中形成过渡态的构象。根据Phillips机制，溶菌酶与葡聚六糖结合。然后溶菌酶将葡聚六糖上的第四个糖扭曲为半椅形构象。在这种扭曲状态(能量较高)中，糖苷键很容易就发生断裂。位于溶菌酶蛋白序列35位的谷氨酸(Glu35)和52位的天冬氨酸(Asp52)的侧链对溶菌酶的活性非常关键。Glu35作为糖苷键的质子供体，剪切底物的C-O键；而Asp52作为亲核试剂参与生成糖基酶中间体。随后，糖基酶中间体与水分子发生反应，水解生成产物，而酶保持不变。

[0017] 溶菌酶的提取方法包括以下几种：1、直接结晶法：此法操作简单，成本低，但不能用以分离微量的溶菌酶。2、离子交换层析法：此法具有简便、高效、成本低，且可自动化连续操作的优点圈。3、亲和层析：亲和层析法分离纯化的倍数较高、质量较好，且可广泛应用于各种来源的溶菌酶，用于浓缩和精制微量的溶菌酶。但是由于亲和吸附剂的制作较复杂，限制了其在工业上的大规模利用。4、超滤与亲和层析结合：超滤与亲和层析结合提取溶菌酶，是近年来开发的新方法。首先用超滤除去大部分杂蛋白，保留溶菌酶，此时溶菌酶还较粗，再用亲和层析法得到精制产品。5、膜色谱技术：20世纪80年代末，出现了亲和膜色谱技术。该技术兼具膜分离与亲和分离的特点。与传统的膜分离、亲和色谱相比，膜色谱技术不仅具有纯化倍数高、压降小、分离时间短、生物大分子在分离过程中变性概率小，以及允许较快的加料速度等特点，而且比柱亲和色谱更易实现规模化生产。6、超滤：与传统的生化分离技术相比，超滤技术主要的优点是产品的高产出量。然而尽管超滤技术在反渗析及浓缩等过程中得到广泛的应用，但是作为在生物工业领域中潜能很大的一种蛋白质分离技术，超滤仍未被充分利用。7、反胶团提取：反胶团萃取是近年发展起来的一种新的萃取方法，它是利用有机溶剂中加入少量表面活性剂形成的反胶团来提取的方法，为一些不能使用有机溶剂萃取的酶和活性蛋白质等生物活性物质开拓了一种新的分离技术，扩大了有机溶剂萃取的适用范围。8、生物分离技术：以亲和力为基础的生物分离技术(固定金属亲和层析、亲和沉淀、亲和过滤法)，也是溶菌酶提取方法之一。

[0018] 溶菌酶具有多种独特而重要的药理作用。

[0019] 第一，抗菌消炎。细菌的细胞壁由胞壁质组成，胞壁质是由N-乙酰氨基葡萄糖及N-乙酰胞壁酸交替组成的多聚物，胞壁残基上可以连接多肽，称为肽聚糖。多糖以直链形式存在，彼此邻近的多糖链之间可以通过肽链部分相互连接，从而形成三维结构。溶菌酶专一性地作用于肽聚糖分子的N-乙酰胞壁酸与N-乙酰葡萄糖氨之间的糖苷键，结果使细菌细胞壁变得松驰，失去对细胞的保护作用，最后细胞溶解死亡；溶菌酶能直接杀灭革兰阳性菌，在分泌型免疫球蛋白补体的参与下，还能杀灭革兰阴性菌：如大肠埃希氏菌。溶菌酶还可与各种诱发炎症的酸性物质结合，减少细菌内毒素释放，从而减轻内毒素血症发生，减缓炎症发生过程，并对抗生素有一定增效作用，改善组织基质的黏多糖代谢，起到抗菌消炎、修复组织的作用。经试验证明，用1种纤维素共聚物将人溶菌酶和蛋白水解酶偶联，可显著提高溶菌酶抗菌能力，加速伤口愈合。

[0020] 第二，抗病毒。溶菌酶在中性体液环境下带有大量正电荷，可与带有负电荷的病毒蛋白直接作用，与DNA、RNA、脱附基蛋白相结合形成复盐，使病毒失活。在被疱疹病毒感染的Hela细胞培养液中加溶菌酶后有抑制细胞变性作用。溶菌酶也可抑制腺病毒生长，可用于带状疱疹、腮腺炎、鸡水痘、肝炎及流感等病毒性疾患治疗。

[0021] 第三，增强免疫力。溶菌酶参与机体内多种免疫反应，在机体正常防御和非特异性免疫中具有重要作用。它可改善和增强巨噬细胞吞噬消化功能，降低细胞抑制剂导致的白细胞减少，结合细菌脂多糖，减轻内毒素作用，以达到增强机体抵抗力的目的。溶菌酶本身具有T细胞表位，能诱导2型(Th2)T辅助细胞反应。口服溶菌酶能诱导小鼠产生全身性Th1和Th2免疫反应，增强免疫功能，因此，口服溶菌酶具有控制上呼吸道感染和治疗痢疾的功能。此外，溶菌酶还具有激活血小板的功能，可改善组织局部血液循环障碍，分解脓液，增强局部防卫功能，从而体现其止血、消肿及加快机体损伤组织的修复作用。它还可作为一种宿主抵抗因子，对组织局部起保护作用。

[0022] 科研人员已经在临床试验方面积累了溶菌酶应用的大量经验。例如，药敏试验以复合溶菌酶、氟康唑和制霉菌素3种药物为试验药物，研究它们对所分离的白色念珠菌的抑菌效果，采用NCCLSM27-A微量稀释法测定药物的MIC值。三种药物的抗真菌药敏试验表明：复合溶菌酶、氟康唑和制霉菌素针对所分离白色念珠菌的最小抑菌浓度分别为2.03μg/ml、
3.19μg/ml和6.03μg/ml；白色念珠菌对复合溶菌酶的敏感性大于氟康唑和制霉菌素；临床疗效观察研究表明：复合溶菌酶治疗小儿口腔念珠菌病的有效率为97.5％，明显高于对照制霉菌素组；复合溶菌酶组的治疗时间平均为6.46d，明显低于对照制霉菌素组的13.0d；其研究结果表明：白色念珠菌对复合溶菌酶的敏感性最高，大于氟康唑和制霉菌素。复合溶菌酶用于治疗小儿口腔白色念珠菌病，疗程短，治愈率高。复合溶菌酶的抗真菌体外药敏结果与临床疗效一致，表明药物敏感性与临床疗效存在一定相关性。另有研究表明，小儿急性鼻窦炎在溶菌酶的辅助下，症状在14d左右迅速消失，鼻黏膜恢复正常，而对照组的小儿急性鼻窦炎愈合时间明显长于研究组，显示溶菌酶有高效的辅助抗菌功能；研究组与对照组在治愈率与显效率方面均具有显著性差异，证明溶菌酶具有显著加快小儿急性鼻窦炎痊愈速度，且尚未发现不良反应，有一定的临床推广应用价值。由于溶菌酶对五官科疾病的预防和治疗有很好的疗效，目前国内有溶菌酶含片上市，溶菌酶在治疗五官科疾病具有广阔的应用前景。

[0023] 大黄为我国传统中药，分布于陕西、四川、湖北及云南等省。大黄自古以来是临床最常用的药物，其性味苦寒，入脾、胃、大肠、肝、心包经。《神农本草经》记载：“主下瘀血，血闭寒热，破症瘕积聚，留饮宿食，荡涤肠胃，推陈致新，通利水谷，调中化食，安和五脏”。《本草纲目》谓：大黄可“主下痢赤白，里急腹痛，小便淋沥，实热燥结，潮热谵语，黄疸诸火疮”。

[0024] 大黄素(emodin)化学名为1,3,8-三羟基-6-甲基蒽醌(1,3,8-trihydr-oxy-6-methy lanthraquinone)，分子量为270.23。其化学结构属于羟基蒽醌类，是中药大黄的主要有效单体，具有多种药理作用。

[0025] 大黄素抑菌作用较好。大黄素可有效抑制金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、福氏痢疾杆菌等细菌。金黄色葡萄球菌对大黄素不易产生耐药性，链球菌对其亦很敏感，其次大黄素对白喉、枯草、炭疽、副伤寒、痢疾、大肠、流感杆菌及肺炎球菌和卡他球菌亦有效。抗厌氧实验表明，大黄素对临床常见的100株厌氧菌有很强的抑制作用，8mg/ml能使76％～91％的厌氧菌生长被抑制，其中对最常见的脆弱类杆菌能抑制90％～100％菌株的生长。大黄素可剂量依赖性地抑制幽门螺旋杆菌的生长及其所致的DNA损害。有研究表明大黄素通过有效抑制细菌胶原酶来抑制细菌生长。

[0026] 研究报道，小鼠1次口服大黄素30及60mg/kg能抑制角叉菜胶致小鼠足跖肿胀，大鼠口服60及100mg/kg能抑制角叉菜胶致大鼠足跖肿胀，且随剂量增大，抑制作用增大，1次口服90及150mg/kg能抑制醋酸引起的小鼠毛细血管通透性的增加，腹腔注射20及40mg/kg能抑制角叉菜胶引起的大鼠急性胸膜炎的渗出与白细胞游走。机制可能与NO合成抑制有关。研究发现大黄素能强有力地抑制核转录因子和粘附分子的表达，因此可治疗多种炎症。

[0027] 大黄素具有抗氧化，清除氧自由基的作用。大黄素对大鼠的脑匀浆脂质过氧化引起的极弱化学发光均有猝灭作用。大黄素抑制脂质过氧化反应机制是抑制线粒体膜中脂质过氧化自由基繁殖，构效关系提示大黄素邻位和中位羟基取代是该类物质抗氧化所必需的。

[0028] 现代研究发现大黄素对豚鼠离体肠管的作用与剂量相关，小于29.16μmol/L时收缩作用随剂量增加而增强，大于29.16μmol/L时作用渐弱至停止。适当剂量的大黄素(14.18μmol/L)可使乙酰胆碱(Ach)对豚鼠离体回肠和结肠的收缩作用比单用Ach时均明显增强，但增加大黄素剂量收缩作用反而渐弱，直至活动停止。此时再加入氯化钙0.127mmol/L又可恢复Ach收缩肠管平滑肌的作用。此实验表明，大黄素对豚鼠离体肠管具有双向调节作用，并与钙离子的参与密切相关。研究表明大黄素对豚鼠、大鼠和家兔离体回肠具有双向调节作用，但不能改变家兔离体回肠的收缩频率，大黄素增加回肠收缩幅度的作用可被低剂量的阿托品拮抗，证明大黄素具有类似乙酰胆碱样作用，但作用较弱。腹腔注射大黄素，发现能抑制阿司匹林合并幽门结扎造成的大鼠胃溃疡，降低胃酸和胃蛋白的浓度，促进胃黏液分泌，提高胃液中的蛋白含量。

[0029] 研究发现，大黄素可减少CCl4和D-半乳糖胺诱导的肝损害，发挥肝保护作用，组织病理学检测表明大黄素能减少淋巴细胞、Kupffer细胞、减轻气球样变、细胞坏死及玻璃样变。以CCl4体外损伤的原代培养大鼠肝细胞为实验模型，观察大黄素对急性肝细胞损伤的影响。结果表明，大黄素对CCl4损伤的原代培养大鼠细胞有显著保护作用，对CCl4引起的血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、脂质过氧化物丙二醋酸(MDA)水平的提高有显著抑制作用，并显著改变受损肝细胞的增殖活性。研究人员还发现大黄素能使谷氨酸转氨酶及碱性磷酸酶显著降低，总蛋白白蛋白显著升高，血清透明质酸及层粘连蛋白显著降低，肝组织胶原蛋白含量明显减少，肝组织纤维化程度明显改善，肝组织α-肌蛋白表达减少。

[0030] 研究发现大黄素通过诱导活性氧物质(ROS)的增加，线粒体跨膜电位的降低和Caspase的激活导致恶性肝癌细胞系Mahlavu PLC/PRF/5和HepG2的3种肝癌细胞系凋亡。研究表明大黄素对人肝癌细胞株smmc-7721有很强的生长抑制作用，流式细胞术、DNA凝胶电泳、荧光染色方法证明大黄素能诱导该细胞发生G2/M期阻滞而凋亡。大黄素还能够抑制肺腺癌细胞的增殖，且能够通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶活性而抑制结肠癌生长，可作为一种有效的肿瘤血管生成抑制剂。联合给予大黄素和黄芪多糖对大鼠实验性肝癌模型具有一定的预防作用。人们发现大黄素还可通过抑制PI3-激酶-Cdc42/Rac1途径抑制肿瘤细胞移动。最近研究还证实大黄素可下调男性荷尔蒙受体抑制前列腺癌细胞，促进人肺鳞状细胞癌细胞(CH27)和人肺非小细胞癌细胞(H460)的细胞凋亡，机制可能是通过降低蛋白激酶C(PKC)的表达而实现的。

[0031] 目前，将溶菌酶与大黄素组合用于防治牛皮癣的应用尚未见报道。

发明内容

[0032] 本发明所要解决的技术问题是提供一种能有效防治牛皮癣，无毒副作用和耐药性，活性成分来源天然的药物组合物。

[0033] 本发明解决上述问题所采用的技术方案是，提供一种治疗牛皮癣的药物组合物，其中活性成分溶菌酶和大黄素的重量比为(1:10)～(10:1)。

[0034] 优选的，所述药物组合物中，溶菌酶和大黄素的重量比为(1:1)～(1:9)。

[0035] 更优选的，溶菌酶和大黄素的重量比为1:3。

[0036] 优选的，所述溶菌酶提取自鸡蛋清。

[0037] 优选的，所述药物组合物中进一步包括药学上可接受的辅料。

[0038] 更优选的，所述药学上可接受的辅料选自乳化剂、油脂、螯合剂、吸湿剂、增稠剂、纯化水中的一种或多种；

[0039] 最优选的，所述乳化剂为吐温60或吐温80，油脂为羊毛脂或凡士林，螯合剂为乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸二钠，吸湿剂为滑石粉或氧化锌，增稠剂为羧甲基纤维素钠或黄原胶。

[0040] 优选的，所述药物组合物的剂型为软膏剂、洗剂、气雾剂、搽剂等。

[0041] 更优选的，所述药物组合物的剂型为软膏剂。

[0042] 本发明还提供一种上述药物组合物在制备治疗牛皮癣的药物中的应用。

[0043] 本发明具有积极有益的效果：

[0044] 令人惊奇的是，经过反复多次试验，本发明意外发现将溶菌酶与大黄素组合使用对于牛皮癣的防治具有协同增效的效果，配合其他活性成分使用效果更佳。与西药制剂相比，本发明的溶菌酶制剂制备方法简单，配伍合理，两种活性成分在发挥各自功效的同时，又能产生协同增效作用，显著治疗牛皮癣。溶菌酶和大黄素来源天然，安全无毒，无副作用；由于药物组合物中无西药成分，因此药物无耐药性。

具体实施方式

[0045] 下面结合实施例对本发明作更进一步的说明，但本发明的实施方式不限于此。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。实施例和试验例中使用的溶菌酶均为提取自鸡蛋清中的溶菌酶。

[0046] 实施例1、制备含大黄素的软膏剂

[0047] 称量10重量份的大黄素、50重量份的羧甲基纤维素钠、10重量份的氧化锌和1重量份的乙二胺四乙酸二钠分散于500重量份的纯化水中，搅拌均匀得水相；再称量50重量份的凡士林，10重量份的吐温80于另一容器中，混合后得油相；将水相和油相分别加热后混合，均质化10min，降温后制成含有大黄素的软膏A1。

[0048] 实施例2、制备含溶菌酶的软膏剂

[0049] 称量10重量份的溶菌酶、50重量份的羧甲基纤维素钠、10重量份的氧化锌和1重量份的乙二胺四乙酸二钠分散于500重量份的纯化水中，搅拌均匀得水相；再称量50重量份的凡士林，10重量份的吐温80于另一容器中，混合后得油相；将水相和油相分别加热后混合，均质化10min，降温后制成含有溶菌酶的软膏A2。

[0050] 实施例3、制备含溶菌酶和大黄素(1:1)的软膏剂

[0051] 称量5重量份的溶菌酶、5重量份的大黄素、50重量份的羧甲基纤维素钠、10重量份的氧化锌和1重量份的乙二胺四乙酸二钠分散于500重量份的纯化水中，搅拌均匀得水相；再称量50重量份的凡士林，10重量份的吐温80于另一容器中，混合后得油相；将水相和油相分别加热后混合，均质化10min，降温后制成含有溶菌酶和大黄素(重量比为1:1)的软膏A3。

[0052] 实施例4、制备含溶菌酶和大黄素(1:3)的软膏剂

[0053] 称量2.5重量份的溶菌酶、7.5重量份的大黄素、50重量份的羧甲基纤维素钠、10重量份的氧化锌和1重量份的乙二胺四乙酸二钠分散于500重量份的纯化水中，搅拌均匀得水相；再称量50重量份的凡士林，10重量份的吐温80于另一容器中，混合后得油相；将水相和油相分别加热后混合，均质化10min，降温后制成含有溶菌酶和大黄素(重量比为1:3)的软膏A4。

[0054] 实施例5、制备含溶菌酶和大黄素(1:9)的软膏剂

[0055] 称量1重量份的溶菌酶、9重量份的大黄素、50重量份的羧甲基纤维素钠、10重量份的氧化锌和1重量份的乙二胺四乙酸二钠分散于500重量份的纯化水中，搅拌均匀得水相；再称量50重量份的凡士林，10重量份的吐温80于另一容器中，混合后得油相；将水相和油相分别加热后混合，均质化10min，降温后制成含有溶菌酶和大黄素(重量比为1:9)的软膏A5。

[0056] 试验例1、含有溶菌酶/大黄素的软膏剂在治疗牛皮癣中的应用

[0057] 选取牛皮癣患者200例为研究对象，临床症状主要表现为身体不同部位存在红色丘疹，或存在斑丘疹，粟粒如豆粒一般；对患者进行临床观察发现，红色丘疹有逐渐扩大的趋势，表面清晰可见白色鳞屑，去除后出现一层发亮的白色膜状物质。将薄膜去除后会出现

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