局限性硬皮病的局部治疗
阅读：2发布：2022-11-20
专利汇可以提供局限性硬皮病的局部治疗专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且公开了包含酪 氨 酸激酶 抑制剂 ，如伊 马 替尼或尼洛替尼的用于局部施用的组合物和制剂。所述 局部组合物 或制剂可用于 治疗 硬皮病。，下面是局限性硬皮病的局部治疗专利的具体信息内容。
1.治疗硬皮病的方法，其包括向有此需要的个体的皮肤患病区域局部施用组合物或制剂的步骤，所述组合物或制剂包含治疗有效量的酪氨酸激酶抑制剂，以及皮肤可接受的载体或赋形剂。
2.权利要求1的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂有效抗BCR-ABL酪氨酸激酶，c-Abl酪氨酸激酶，α-PDGFR，β-PDGFR或KIT受体激酶，或者抑制TGF-β。
3.权利要求1的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂为伊马替尼或尼洛替尼。
4.权利要求1的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂为伊马替尼。
5.权利要求1的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂为AG 18，DMPQ，PD 166285，PPY A，SU 16f，SU 5416，SU 6668，或舒尼替尼。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂溶于所述载体或赋形剂中。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述组合物或制剂为乳膏，洗剂，溶液，凝胶或软膏。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述载体或赋形剂为凝胶。
9.权利要求8的方法，其中所述载体或赋形剂为无水凝胶。
10.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述组合物或制剂为喷雾剂。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述组合物或制剂为非刺激性的。
12.权利要求1-11中任一项的方法，其中所述组合物或制剂为耐受良好的。
13.权利要求1-12中任一项的方法，其中所述组合物或制剂减轻炎症。
14.权利要求1-13中任一项的方法，其中所述组合物或制剂为非细胞毒性的。
15.权利要求1-14中任一项的方法，其中所述组合物或制剂不产生水肿或红斑。
16.权利要求1-15中任一项的方法，其中所述个体为人。
17.权利要求1-16中任一项的方法，其中所述组合物或制剂每日施用一次。
18.权利要求1-16中任一项的方法，其中所述组合物或制剂每日施用二次。
19.权利要求1-16中任一项的方法，其中所述组合物或制剂每日施用三次。
20.权利要求1-19中任一项的方法，其中所述硬皮病为局限性的。
21.权利要求1-20中任一项的方法，其中所述硬皮病与炎症或硬化相关。
22.权利要求1-21中任一项的方法，其中所述硬皮病与萎缩相关。
23.权利要求1-22中任一项的方法，其中所述硬皮病为进展性的。
24.权利要求1-22中任一项的方法，其中所述硬皮病在缓解中。
25.权利要求1-24中任一项的方法，其中所述组合物或制剂降低选自下列的生物标志物的表达：AXIN2，Acta2，Adam12，Angpt2，Arg1，CCL2，CCL4，CCL5，CD14，CD163，CXCL10，CXCL2，CXCL5，CXCL9，Chi3l1，Chi3l3，Col1a1，Cspg4，Edn1，Fmod，GREM2，IL1b，IL33，IL6，IRF5，IRF7，Icam1，Il13ra1，Itgam，LOX，MX2，Mcam，Mfge8，Mmp12，Mmp13，Ngfr，Nos2，OAS1，Retnla，Rgs5，SPP1，Serpine1，Sfrp2，TNF，Thbs1，Timp1，Vwf，WISP1，Actb，Api5，Eef1a1，Ndufc2，Rnf44，Rpl36al，Rpl9，Rps7，Rwdd1，Sf3b2，Tuba1b。
26.权利要求1-24中任一项的方法，其中所述组合物或制剂降低选自下列的生物标志物的表达：Acta2，Adam12，Angpt2，Col1a1，Fmod，LOX，SPP1，Serpine1，Sfrp2，Thbs1和WISP1。
27.权利要求25或26的方法，其中第一皮肤样本中所述生物标志物的表达降低，其中所述组合物或制剂施用到所述第一皮肤样本。
28.权利要求25-27中任一项的方法，其中第二皮肤样本中所述生物标志物的表达降低，其中所述组合物或制剂没有施用到所述第二皮肤样本。
29.权利要求25-28中任一项的方法，其中所述生物标志物的表达相比未治疗皮肤细胞中所述生物标志物的表达降低。
30.组合物或制剂，其包含治疗有效量的酪氨酸激酶抑制剂，以及皮肤可接受的载体或赋形剂。
31.权利要求30的组合物或制剂，其中所述酪氨酸激酶抑制剂有效抗BCR-ABL酪氨酸激酶，c-Abl酪氨酸激酶，α-PDGFR，β-PDGFR或KIT受体激酶，或者抑制TGF-β。
32.权利要求30的组合物或制剂，其中所述酪氨酸激酶抑制剂为伊马替尼或尼洛替尼。
33.权利要求30的组合物或制剂，其中所述酪氨酸激酶抑制剂为伊马替尼。
34.权利要求30的组合物或制剂，其中所述酪氨酸激酶抑制剂为AG18，DMPQ，PD
166285，PPY A，SU 16f，SU 5416，SU 6668或舒尼替尼。
35.权利要求30-34中任一项的组合物或制剂，其中所述酪氨酸激酶抑制剂溶于所述载体中。
36.权利要求30-35中任一项的组合物或制剂，其中所述组合物或制剂为乳膏，洗剂，溶液，凝胶或软膏。
37.权利要求30-36中任一项的组合物或制剂，其中所述载体或赋形剂为凝胶。
38.权利要求37的组合物或制剂，其中所述载体或赋形剂为无水凝胶。
39.权利要求30-35中任一项的组合物或制剂，其中所述组合物或制剂为喷雾剂。
40.权利要求30-38中任一项的组合物或制剂，其中当从气溶胶容器中喷出时，所述组合物或制剂形成泡沫。
41.权利要求30-40中任一项的组合物或制剂，其中储存所述组合物或制剂约二周后，所述组合物或制剂中酪氨酸激酶抑制剂量的测定显示大于约70％的酪氨酸激酶抑制剂初始量。
1.用于治疗硬皮病的组合物，其中所述组合物包含治疗有效量的酪氨酸激酶抑制剂，以及皮肤可接受的载体或赋形剂，并且局部施用于有此需要的个体的皮肤患病区域。
2.权利要求1的组合物，其中所述酪氨酸激酶抑制剂有效抗BCR-ABL酪氨酸激酶，
c-Abl酪氨酸激酶，α-PDGFR，β-PDGFR或KIT受体激酶，或者抑制TGF-β。
3.权利要求1的组合物，其中所述酪氨酸激酶抑制剂为伊马替尼或尼洛替尼。
4.权利要求1的组合物，其中所述酪氨酸激酶抑制剂为伊马替尼甲磺酸盐。
5.权利要求1的组合物，其中所述酪氨酸激酶抑制剂为AG 18，DMPQ，PD 166285，PPY A，SU 16f，SU 5416，SU 6668或舒尼替尼。
6.权利要求1的组合物，其中所述酪氨酸激酶抑制剂溶于载体或赋形剂中。
7.权利要求1的组合物，其中所述组合物为乳膏，洗剂，溶液，凝胶或软膏。
8.权利要求1的组合物，其中所述载体或赋形剂为凝胶。
9.权利要求8的组合物，其中所述载体或赋形剂为无水凝胶。
10.权利要求1的组合物，其中所述组合物为喷雾剂。
11.权利要求1的组合物，其中当从气溶胶容器中喷出时，所述组合物形成泡沫。
12.权利要求1的组合物，其中所述组合物为非刺激性的。
13.权利要求1的组合物，其中所述组合物为耐受良好的。
14.权利要求1的组合物，其中所述组合物减轻炎症。
15.权利要求1的组合物，其中所述组合物为非细胞毒性的。
16.权利要求1的组合物，其中所述组合物不产生水肿或红斑。
17.权利要求1的组合物，其中所述个体为人。
18.权利要求1的组合物，其中所述组合物每日施用一次。
19.权利要求1的组合物，其中所述组合物每日施用二次。
20.权利要求1的组合物，其中所述组合物每日施用三次。
21.权利要求1的组合物，其中所述硬皮病为局限性的。
22.权利要求1的组合物，其中所述硬皮病与炎症或硬化相关。
23.权利要求1的组合物，其中所述硬皮病与萎缩相关。
24.权利要求1的组合物，其中所述硬皮病为进展性的。
25.权利要求1的组合物，其中所述硬皮病在缓解中。
26.权利要求1的组合物，其中所述组合物降低选自下列的生物标志物的表达：AXIN2，Acta2，Adam12，Angpt2，Arg1，CCL2，CCL4，CCL5，CD14，CD163，CXCL10，CXCL2，CXCL5，CXCL9，Chi3l1，Chi3l3，Col1a1，Cspg4，Edn1，Fmod，GREM2，IL1b，IL33，IL6，IRF5，IRF7，Icam1，Itgam，LOX，MX2，Mcam，Mfge8，Mmp12，Mmp13，Ngfr，Nos2，OAS1，Retnla，Rgs5，SPP1，Serpine1，Sfrp2，TNF，Thbs1，Timp1，Vwf，WISP1，Actb，Api5，Eef1a1，Ndufc2，Rnf44，Rpl36al，Rpl9，Rps7，Rwdd1，Sf3b2，和Tuba1b。
27.权利要求1的组合物，其中所述组合物降低选自下列的生物标志物的表达：Acta2，Adam12，Angpt2，Col1a1，Fmod，LOX，SPP1，Serpine1，Sfrp2，Thbs1和WISP1。
28.权利要求27的组合物，其中第一皮肤样本中所述生物标志物的表达降低，其中所述组合物施用到所述第一皮肤样本。
29.权利要求28的组合物，其中第二皮肤样本中所述生物标志物的表达降低，其中所
局限性硬皮病的局部治疗
[0001] 相关申请
背景技术
[0003] 系统性硬化症，也称为硬皮病，为慢性系统性自身免疫疾病(主要是皮肤的)，其特征在于纤维化(或硬化)，血管变化和自身抗体。有两种主要形式：(1)局限性系统性硬化症/硬皮病包括主要影响手，远端手臂和脸的皮肤表现。其以前被称为CREST综合征，指下列并发症：钙沉积，雷诺现象，食管功能障碍，指端硬化和毛细血管扩张。此外，肺动脉高血压可能在高达三分之一的患者中发生，并且是此形式硬皮病最严重的并发症；以及(2)弥散性系统性硬化症/硬皮病进展迅速，并影响更近端的皮肤和一种或多种内部器官，经常是肾脏，食道，心脏和肺。两种形式的硬皮病可能是致残性的和威胁生命的。
[0004] 目前没有对硬皮病本身的治疗，但可以治疗各器官系统并发症和缓解具体症状。尽管已经可以用多种药剂治疗皮肤纤维化，如D-青霉胺，麦考酚酯，秋水仙碱，补骨脂素+紫外线A暴露(PUVA)，松弛素，环孢菌素和EPA(ω-3油衍生物)，但它们均没能在有对照的实验中被证实有益。而且，目前也没有美国食品和药品监督管理局(FDA)批准的用于硬皮病皮肤疾病的药物或治疗。
[0005] 酪氨酸激酶是负责通过信号转导级联激活许多蛋白的酶。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)通过四种不同的机制发挥作用：其可以与三磷酸腺苷(ATP)、底物或两者竞争，或者可以变构的方式发挥作用，即与酶活性位点外的位点连接，通过构象变化影响其活性。已有报导口服或腹膜内(IP)施用TKI如伊马替尼或尼洛替尼(nilotinib)在小鼠中有效降低与硬皮病相关的临床症状。然而，这些分子的全身使用与显著的副作用相关，而且迄今硬皮病患者的临床实验还没有显示与这些药剂相关的任何连续受益。
[0006] 在大多数细胞中，转化生长因子β(TGF-β)是控制增殖、细胞分化及其他功能的蛋白。其为在免疫、癌症、支气管哮喘、心脏病、糖尿病、Marfan综合征、Loeys-Dietz综合征、帕金森病和艾滋病中起作用的细胞因子类型。TGF-β在正常上皮细胞中起抗增殖因子的作用，并且是体外和体内纤维化的潜在刺激物。已强烈显示TGF-β是在硬皮病中介导纤维化的细胞因子。TGF-β抑制剂的例子包括，但不限于，SB-431542，SD-208，A 83-01，D4476，GW 788388，RepSox，SB 505124和SB 525334。
[0007] 存在对皮肤硬皮病有效治疗的需求。
[0008] 发明简述
[0009] 在某些实施方案中，本发明涉及治疗硬皮病的方法，其包括向有此需要的个体的皮肤患病区域局部施用组合物或制剂的步骤，所述组合物或制剂包含治疗有效量的酪氨酸激酶抑制剂，以及皮肤可接受的载体或赋形剂。
[0010] 在某些实施方案中，本发明涉及任一前述方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂有效抗BCR-ABL酪氨酸激酶，c-Abl酪氨酸激酶，α-PDGFR，β-PDGFR或KIT受体激酶，或者通过这些或其他酪氨酸激酶抑制TGF-β信号转导。
[0011] 在某些实施方案中，本发明涉及任一前述方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂为伊马替尼或尼洛替尼。
[0012] 在某些实施方案中，本发明涉及组合物或制剂，其包含治疗有效量的酪氨酸激酶抑制剂，以及皮肤可接受的载体或赋形剂。
[0014] 图1描绘了伊马替尼甲磺酸盐通过两种合成膜中每一个的释放曲线。
[0015] 图2为鼠的描绘，所述鼠具有以不同组合物治疗的皮肤区域的标记(LS＝局部(即治疗的)皮肤；+DS＝邻近(即近端)局部皮肤；-DS＝远离(即远端)局部皮肤)。
[0016] 图3-13以图形描绘了小鼠两个皮肤区域中每一个中各种基因表达的相对量，所述小鼠以包含伊马替尼或不含伊马替尼(对照)的各种组合物局部治疗。
[0017] 发明详述
[0018] 概览
[0019] 在某些实施方案中，本发明涉及局部制剂，其包含治疗有效量的酪氨酸激酶抑制剂或TGF-β抑制剂。在某些实施方案中，这些药剂的局部施用将药物直接施用到患病组织，极大地降低了全身暴露和副作用，同时将疗效最大化。在某些实施方案中，所述抑制剂在所述制剂中是化学稳定的。在某些实施方案中，所述抑制剂容易地从所述制剂中释放。在某些实施方案中，一旦施用，所述抑制剂能穿透皮肤。在某些实施方案中，所述制剂可以是乳膏，洗剂，溶液，凝胶，软膏，喷雾剂，气溶胶喷雾或气溶胶泡沫的形式。
[0020] 在某些实施方案中，本发明的局部制剂为体外或体内非刺激性的。在某些实施方案中，当每日施用达一到二个月的时间时，所述局部制剂为耐受良好的。
[0021] 在某些实施方案中，如其下述能力所证明的，本发明的局部制剂有效治疗局限性硬皮病：(i)生成疾病相关生物标志物反应，(ii)改善修改的局限性硬皮病严重度指数评分，或(iii)改善医生对疾病活跃性的全面评估，同时相比口服或肠胃外给药显示较低的全身生物利用度。
[0022] 在某些实施方案中，本发明的局部制剂每日一到三次(或更多次)施用到患者患病区域。患病患者可以是活跃性(炎症，硬化)或破坏性(萎缩)疾病阶段，并且可以具有进展性疾病或在缓解中的疾病。患者的选择可以基于它们所显示的与疾病驱动物一致的分子标志物，所述分子标志物通过治疗前免疫组织化学(IHC)和/或微阵列分析确定。
[0023] 定义
[0025] 本说明书和权利要求中所用的不定冠词“a”和“an”，除非清楚地、相反地指明，应被理解为表示“至少一个”。
[0026] 本说明书和权利要求中所用的短语“和/或”，应被理解为表示如此连结的要素中的“一个或两者”，即在某些情况下要素结合地出现而在其他情况下要素分离地出现。以“和/或”列出的多个要素应以相同的方式解释，即如此连结的要素中的“一个或多个”。除“和/或”分句特别确定的要素外，其他要素可以任选地存在，无论与那些特别确定的要素相关或不相关。因此，作为非限制性的例子，当与开放性语言如“包含”结合使用时，提及“A和/或B”，在一个实施方案中可以指仅A(任选地包含非B的要素)；在另一实施方案中可以指仅B(任选地包括非A的要素)；在又一实施方案中可以指A和B(任选地包含其他要素)；等等。
[0027] 本说明书和权利要求中所用的短语“或”应被理解为表示如此连结的要素中的“一个或两者”，即在某些情况下要素结合地出现而在其他情况下要素分离地出现。以“或”列出的多个要素应以相同的方式解释，即如此连结的要素中的“一个或多个”。除“或”分句特别确定的要素外，其他要素可以任选地存在，无论与那些特别确定的要素相关或不相关。因此，作为非限制性的例子，当与开放性语言如“包含”结合使用时，提及“A或B”，在一个实施方案中可以指仅A(任选地包含非B的要素)；在另一实施方案中可以指仅B(任选地包含非A的要素)；在又一实施方案中可以指A和B(任选地包含其他要素)；等等。
[0028] 如本说明书和权利要求中所用的，关于一个或多个要素的列表的短语“至少一个”应被理解为表示选自所述要素列表中任意一个或多个要素的至少一个要素，但不一定包括所述要素列表内特别列出每一个和所有要素中的至少一个，并且不排除所述要素列表内要素的任意组合。该定义也允许除短语“至少一个”所指的要素列表内特别确定的要素之外的要素可以任选地存在，无论与那些特别确定的要素相关或不相关。因此，作为非限制性的例子，“A和B中的至少一个”(或者，等同地，“A或B中的至少一个”，或者，等同地，“A和/或B中的至少一个”)在一个实施方案中可以指至少一个A，任选地包括多于一个A，B不存在(并任选地包括非B的要素)；在另一个实施方案中指至少一个B，任选地包括多于一个B，A不存在(并任选地包括非A的要素)；在又一实施方案中指至少一个A，任选地包括多于一个A，至少一个B，任选地包括多于一个B(并任选地包括其他要素)；等等。
[0030] 在权利要求以及说明书中，所有过渡短语如“包含(comprising)”，“包括(including)”，“带 有 (carrying)”，“具 有 (having)”，“含 有 (containing)”，“包 括(involving)”，“持有(holding)”，“包含(composed of)”等应理解为开放式的，即表示包括但不限于。如美国专利局专利审查程序手册2111.03节所示，仅过渡短语“由……组成”和“基本由……组成”应分别为封闭或半封闭式过渡短语。
[0031] 本发明组合物的示例性组份
[0032] 下面列出的是本发明组合物的各组份的示例性种类。
[0033] 1.抛射剂
[0034] 在某些实施方案中，抛射剂为HFA或一种或多种氢氟烃的混合物。适合的氢氟烃包括1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134a)，1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA227)；目前被批准或可能被批准做医药用途的这些和其他HFA的混合物和掺合物也是适合的。HFA抛射剂的浓度为所述组合物重量的约2％到约50％。在某些实施方案中，抛射剂包括氢氟烯烃(HFO)，或HFO和HFA的混合物。适合的氢氟烯烃包括1,3,3,3-四氟丙烯(HFO1234ze)，以及此与适合局部使用的其他HFO的混合物和掺合物。HFO抛射剂的浓度为所述组合物重量的约2％到约50％。烃以及CFC抛射剂也可用于本发明。
[0035] 2.载剂
[0036] 用于本发明制剂的适合的外用载剂和载剂成分是化妆品和药学领域公知的，包括诸如以下的载剂(或载剂成分)：水；有机溶剂如醇(特别是能从皮肤上容易地蒸发的低级醇，如乙醇)，甘醇(如丙二醇，丁二醇，丙三醇(甘油))，脂肪醇(如羊毛脂)；水和有机溶剂(如水和醇)的混合物，以及有机溶剂如醇和甘醇(任选地也有水)的混合物；脂基材料如脂肪酸，甘油酯(包括油，如矿物油和天然的或合成的脂肪)，磷酸甘油脂，鞘脂类和蜡；蛋白基材料如胶原和明胶；硅基材料(非挥发性和挥发性的)如环聚二甲基硅氧烷，聚二甲基硅氧烷醇，聚二甲基硅氧烷，聚二甲基硅氧烷共聚醇；烃基材料如凡士林和角鲨烷；和适合施用于皮肤的其他载剂和载剂成分，以及上面确定的或其他本领域已知的外用载剂成分的混合物。
[0037] 在一个实施方案中，本发明的组合物为水包油乳液。适用于配制本发明组合物的液体包括水，以及水混溶性溶剂如甘醇(例如，乙二醇，丁二醇，异戊二醇，丙二醇)，丙三醇，液体多元醇，二甲亚砜和异丙醇。可以存在一种或多种水性载剂。
[0038] 在一个实施方案中，需要没有甲醇、乙醇、丙醇或丁醇的制剂。
[0039] 在一个实施方案中，本发明的组合物为亲水凝胶。适用于配制本发明组合物的液体包括水以及水混溶性溶剂如低级醇，甘醇(例如，乙二醇，丁二醇，异戊二醇，丙二醇)，丙三醇，液体多元醇，二甲亚砜和异丙醇。可以存在一种或多种水性载剂。
[0040] 3.表面活性剂和乳化剂
[0041] 许多局部制剂包括使用表面活性成分的化学乳液(乳化剂和表面活性剂)，以在特定溶剂系统中分散不同的化学品。例如，多数脂质样(油或脂)或者亲脂成分不会均匀分散于水性溶剂中，除非其首先与乳化剂结合，这形成了包含亲脂的内部和亲水的外部的微观水溶性结构(微滴)，得到水包油乳液。为了在水性介质中可溶，分子必须是极性或带电的，以利于与同为极性的水分子相互作用。类似的，为了将水溶性的极性或带电成分溶于主要为脂质或油基溶剂中，通常使用乳化剂，其形成这样的稳定结构：在所述结构内部含亲水成分而外部为亲脂的，使得其可以溶于亲脂溶剂中形成油包水乳液。公知通过添加与乳液滴中乳化剂的极性或带电部分相互作用的盐或其他带电成分会使这样的乳液失稳。乳液失稳使得水性和亲脂成分分为两层，可能会破坏局部产品的商业价值。
[0042] 适用于本发明的表面活性剂可以为离子型或非离子型的。这些包括，但不限于：鲸蜡醇，聚山梨酯(聚山梨酯20，聚山梨酯40，聚山梨酯60，聚山梨酯80)，硬脂醇聚醚-10(Brij 76)，十二烷基硫酸钠(月桂基硫酸钠)，月桂基二甲基氧化胺，十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)，聚乙氧基化醇，聚乙二醇山梨糖醇酐，辛苯聚醇，N,N-二甲基十二胺-N-氧化物，十六烷基三甲基溴化铵(HTAB)，聚乙二醇10月桂醚，胆盐(如脱氧胆酸钠或胆酸钠)，聚乙二醇蓖麻油，壬基酚聚氧乙烯醚(nonylphenol ethoxylate)，环糊精，卵磷脂，聚二甲基硅氧烷共聚醇，月桂酰胺DEA，椰油酰胺DEA，椰油酰胺MEA，油基甜菜碱，椰油酰胺丙基甜菜碱，椰油酰胺丙基磷脂酰基PG-二甲基氯化胺，磷酸鲸蜡酯(双十六烷基磷酸酯)，鲸蜡硬脂醇聚醚-10磷酸酯，甲苄索氯铵，二鲸蜡基磷酸酯，鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯(鲸蜡醇聚醚-10为鲸蜡醇的聚乙二醇醚，其中n具有平均值10；鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯为鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯的混合物)，鲸蜡醇聚醚-20，Brij S10(聚乙二醇十八烷基醚，平均Mn～711)和泊洛沙姆(包括但不限于泊洛沙姆188(HO(C2H4O)a(CH(CH3)CH2O)b(C2H4O)aH，平均分子量8400)和泊洛沙姆407(HO(C2H4O)a(CH(CH3)CH2O)b(C2H4O)aH，其中a为约101，b为约56))。也可以根据本发明使用这些表面活性剂的适当组合或混合物。
[0043] 许多这些表面活性剂在本发明的制剂中也起乳化剂作用。
[0044] 用于本发明制剂中的其他适合乳化剂包括，但不限于山萮基三甲基铵甲基硫酸盐-鲸蜡硬脂醇(behentrimonium methosulfate-cetearyl alcohol)，非离子型乳化剂如乳化蜡，聚氧乙烯油基醚(polyoxyethylene oleyl ether)，PEG-40硬脂酸酯，十八醇十六醇混合物(鲸蜡硬脂醇)，鲸蜡硬脂醇聚醚-12，鲸蜡硬脂醇聚醚-20，鲸蜡硬脂醇聚醚-30，鲸蜡硬脂醇聚醚醇，鲸蜡醇聚醚-20(鲸蜡醇聚醚-20为鲸蜡醇的聚乙二醇醚，其中n具有平均值20)，油酸，油醇，硬脂酸甘油酯，PEG-75硬脂酸酯，PEG-100硬脂酸酯和PEG-100硬脂酸酯，神经酰胺2，神经酰胺3，硬脂酸，胆固醇，硬脂醇聚醚-2和硬脂醇聚醚-20，或其组合/混合物，以及阳离子乳化剂如硬脂酰胺丙基二甲胺和山萮基三甲基铵甲基硫酸盐，或其组合/混合物。
[0045] 4.湿润剂，润肤剂和保湿剂
[0046] 外用产品最重要的方面之一是产品审美品质的消费者感知。例如，尽管白凡士林是很好的润湿剂和皮肤保护剂，其很少被单独使用，特别是在脸上，这是由于其油腻、粘，不容易擦入皮肤并且可能弄脏衣服。消费者高度重视审美优美并在其皮肤上有可接受的触觉感受和性能的产品。
[0047] 用于本发明制剂中的适合的润湿剂包括，但不限于，乳酸和其他羟基酸及其盐，甘油，丙二醇，丁二醇，PCA钠，透明质酸钠，Carbowax 200，Carbowax 400和Carbowax 800。
[0048] 用于本发明制剂中的适合的润肤剂或保湿剂包括，但不限于，泛醇，鲸蜡醇棕榈酸酯，甘油(丙三醇)，PPG 15硬脂基醚，羊毛脂醇，羊毛脂，羊毛脂衍生物，胆固醇，凡士林，异硬脂醇新戊酸酯，辛基硬脂酸酯，矿物油，异鲸蜡醇硬脂酸酯，肉豆蔻酸肉豆蔻酯，辛基十二醇，2-乙基己基棕榈酸酯(辛基棕榈酸酯)，聚二甲基硅氧烷，苯基聚三甲基硅氧烷，环聚二甲基硅氧烷，C12-C15烷基苯甲酸酯，聚二甲基硅氧烷醇，丙二醇，大花可可(Theobroma grandiflorum)籽脂，神经酰胺(例如，神经酰胺2或神经酰胺3)，羟丙基二棕榈酰胺MEA，羟丙基二月桂酰胺MEA，羟丙基二异硬脂酰胺MEA，l,3-二(N-2-(羟乙基)硬脂酰氨基)-2-羟基丙烷，二羟乙基生育酚琥珀酰胺基羟基丙烷，尿素，芦荟油，尿囊素，甘草次酸，红花油，油醇，油酸，硬脂酸，二辛酸酯/二癸酸酯，癸二酸二乙酯，异硬脂醇，戊二醇，异壬基异壬酸酯和l,3-二(N-2-(羟乙基)棕榈酰氨基)-2-羟基丙烷。
[0049] 此外，可以按照本发明使用任意这些润湿剂和润肤剂的适当组合和混合物。
[0051] 所述组合物可进一步包含适于改进所施用制剂的稳定性或效力的成分。
[0052] 用于本发明制剂中的适合的防腐剂包括，但不限于，脲类化合物，如咪唑烷基脲、双咪唑烷基脲；苯氧乙醇；尼泊金甲酯钠，尼泊金甲酯，尼泊金乙酯和尼泊金丙酯；山梨酸钾；苯甲酸钠；山梨酸；苯甲酸；甲醛；柠檬酸；柠檬酸钠；二氧化氯；季铵化合物，如苯扎氯铵，苄索氯铵，溴化十六烷基三甲铵，地喹氯胺，西吡氯铵；汞剂，如硝酸苯汞，醋酸苯汞和硫柳汞；吡罗克酮乙醇胺；葡萄(Vitis vinifera)籽油；和醇类药剂，例如，氯丁醇，二氯苯甲醇，苯乙醇，苯甲醇。
[0053] 适合的抗氧化剂包括，但不限于，抗坏血酸及其酯类，亚硫酸氢钠，丁羟甲苯，丁羟茴醚，生育酚(α-生育酚)，醋酸生育酚，抗坏血酸钠/抗坏血酸，抗坏血酸棕榈酸酯，没食子酸丙酯，和螯合剂如EDTA(例如，EDTA二钠)，柠檬酸，柠檬酸钠。
[0054] 在某些实施方案中，本发明的抗氧化剂或防腐剂也可以起例如润湿剂或润肤剂的作用。
[0055] 此外，这些防腐剂或抗氧化剂的组合或混合物也可以用于本发明的制剂中。
[0056] 6.另外的活性剂
[0057] 除酪氨酸激酶抑制剂外，所述制剂中也可以包含其他活性剂。另外的活性剂可以是当局部施用给哺乳动物，特别是人时具有所需效果的任何材料。活性剂的适合种类包括，但不限于，抗生素剂，抗微生物剂，抗痤疮剂，抗细菌剂，抗真菌剂，抗病毒剂，甾体抗炎剂，非甾体抗炎剂，麻醉剂，止痒剂，抗原生动物剂，抗氧化剂，抗组胺剂，维生素和激素。甾体和非甾体抗炎剂以及角质分离剂特别适合与局部酪氨酸激酶抑制剂联合使用。可以使用任意这些活性剂的混合物。此外，可以使用任意这些药剂的皮肤可接受盐和酯。
[0058] 6.1非甾体抗炎剂
[0059] 非甾体抗炎剂的代表性例子包括，不限于，昔康类，如吡罗昔康，伊索昔康，替诺昔康，舒多昔康；水杨酸类，如阿司匹林，双水杨酯，贝诺酯，Trilisate，Safapryn，Solprin，二氟尼柳和芬度柳；醋酸衍生物，如双氯芬酸，芬氯酸，吲哚美辛，舒林酸，托美汀，伊索克酸，呋罗芬酸，硫平酸，齐多美辛，阿西美辛(acematacin)，芬替酸，佐美酸，环氯茚酸(clindanac)，庚乙酸，苯联乙酸和酮咯酸，灭酸类，如甲灭酸，甲氯灭酸，氟灭酸，尼氟灭酸和托芬那酸；丙酸衍生物，如布洛芬，萘普生，苯噁洛芬，氟比洛芬，酮洛芬，非诺洛芬，芬布芬，吲哚洛芬，吡咯芬，卡洛芬，奥沙普秦，普拉洛芬，咪洛芬，硫噁洛芬，舒洛芬，阿明洛芬和噻洛芬酸；吡唑类，如保泰松，羟基保泰松，非普拉宗，阿扎丙宗和三甲保泰松；以及烟酰胺。也可以使用这些非甾体抗炎剂的混合物，以及这些药剂的皮肤可接受盐和酯。例如，依托芬那酯(一种氟灭酸衍生物)对局部施用特别有用。
[0060] 6.2甾体抗炎剂
[0061] 甾体抗炎药的代表性例子包括，不限于，糖皮质激素，如氢化可的松，羟基曲安西龙，α-甲基地塞米松，磷酸地塞米松，丙酸倍氯米松，戊酸氯倍他索，地奈德，脱氧米塞松，醋酸去氧皮质酮，地塞米松，二氯松，醋酸双氟米松，戊酸双氟米松，fluadrenolone，氟氯奈德，氟氢可的松，特戊酸二氟米松，氟西奈德(fluosinolone acetonide)，醋酸氟轻松，flucortine butylesters，氟可龙，醋酸氟泼尼定(醋酸氟强的松)，氟氢缩松，哈西奈德，醋酸氢化可的松，丁酸氢化可的松，甲泼尼龙，曲安奈德，可的松，可托多松，flucetonide，氟氢可的松，difluorosone diacetate，氟氢缩松(fluradrenolone)，氟氢可的松，diflurosone diacetate，丙酮缩氟氢羟龙(fluradrenolone acetonide)，甲羟松，安西法尔(amcinafel)，安西菲特，倍他米松和其酯的平衡物(包括二丙酸倍他米松)，氯泼尼松，醋酸氯泼尼松，氯可托龙(clocortelone)，clescinolone，二氯松，二氟泼尼酯(diflurprednate)，氟氯松，氟尼缩松，氟米龙(fluoromethalone)，氟培龙，氟泼尼龙，戊酸氢化可的松，环戊丙酸氢化可的松，氢化松氨酯，甲泼尼松，帕拉米松，泼尼松龙，泼尼松，丙酸倍氯米松，曲安西龙，及其混合物。
[0062] 6.3角质分离剂
[0063] 适合的角质分离剂包括，但不限于，尿素，水杨酸，木瓜蛋白酶，硫磺，乙醇酸，丙酮酸，间苯二酚，N-乙酰半胱氨酸，维甲酸类如维甲酸(例如，维A酸)及其衍生物(例如，顺式和反式异构体，酯)，视黄醇，α羟基酸，β羟基酸，煤焦油及其组合。
[0064] 7.吹扫气体
[0065] 在一个实施方案中，装有所述组合物的容器中的空气被惰性气体代替。在某些实施方案中，所述惰性气体选自氩气，氮气及其混合物。
[0066] 8.缓冲盐
[0067] 适合的缓冲盐是本领域公知的。适合的缓冲盐的例子包括，但不限于，醋酸盐(如醋酸钠)，柠檬酸钠，柠檬酸，磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，磷酸钠，磷酸二氢钾，磷酸氢二钾和磷酸钾。
[0069] 用于本发明制剂中的适合的粘度调节剂(即增稠剂或稀释剂或者粘度调整剂)包括但不限于保护性胶体或非离子胶，如羧甲基纤维素，羟乙基纤维素，黄原胶和小核菌胶(sclerotium gum)，以及硅酸铝镁，氟硅酸钠镁，二氧化硅，微晶蜡，蜂蜡，石蜡和鲸蜡醇棕榈酸酯。此外，可以根据本发明使用这些粘度调节剂的适当组合或混合物。
[0070] 10.另外的组分
[0071] 适合纳入本发明制剂中的另外的组分包括，但不限于：皮肤保护剂，吸附剂，缓和剂，润肤剂，湿润剂，缓释材料，增溶剂，透皮剂，皮肤舒缓剂，除臭剂，止汗剂，日光掩蔽剂，晒剂(sunless tanning agents)，维生素，头发调理剂，抗刺激剂，抗老化剂，研磨剂，吸附剂，防结块剂，抗静电剂，收敛剂(例如，金缕梅，酒精，和草本提取物，如洋甘菊提取物)，粘合剂/赋形剂，缓冲剂，螯合剂，成膜剂，调节剂，遮光剂，脂质，免疫调节剂和pH调节剂(例如，柠檬酸，氢氧化钠和磷酸钠)。
[0072] 例如，通常发现于健康皮肤中的脂质(或其功能等同物)可以被纳入本发明的乳液中。在某些实施方案中，所述脂质选自神经酰胺，胆固醇和游离脂肪酸。脂质的例子包括但不限于神经酰胺1，神经酰胺2，神经酰胺3，神经酰胺4，神经酰胺5，神经酰胺6，羟丙基二棕榈酰胺MEA，羟丙基二月桂酰胺MEA及其组合。
[0073] 与真皮-表皮交界处蛋白结构相互作用的肽的例子包括，棕榈酰二肽-5二氨基丁酰基羟基苏氨酸和棕榈酰二肽-6二氨基羟基丁酸酯。
[0074] 维生素的例子包括，但不限于，维生素A、D、E、K，及其组合。也可以考虑维生素类似物；例如维生素D类似物卡泊三烯或卡泊三醇。
[0075] 在某些实施方案中，所述维生素可以作为四己基癸醇抗坏血酸酯存在。该化合物显示抗氧化活性，抑制脂质过氧化。
[0076] 日光掩蔽剂的例子包括，但不限于，对氨基苯甲酸，阿伏苯宗，西诺沙酯，二羟苯宗，胡莫柳酯，邻氨基苯甲酸甲酯，奥克立林，甲氧基肉桂酸辛酯，水杨酸辛酯，氧苯酮，二甲氨苯酸辛酯，苯基苯并咪唑磺酸，舒利苯酮，二氧化钛，三乙醇胺水杨酸，氧化锌，4-甲基苯亚甲基樟脑，亚甲基二苯并三唑基四甲基丁基苯酚，双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪，对苯二亚甲基二樟脑磺酸，甲酚曲唑三硅氧烷，苯基二苯并咪唑四磺酸酯二钠，二乙基氨基羟基苯甲酰己基苯甲酸酯，辛基三嗪酮，二乙基己基丁酰胺基三嗪酮，聚硅氧烷-15，及其组合。
[0077] 适合的香料和颜料可用于本发明的制剂中。适用于外用产品的香料和颜料本领域公知的。
[0078] 适合的免疫调节剂包括，但不限于，十氧化四氯，脱氧胆酸，他克莫司，吡美莫司，咪喹莫特和β-葡聚糖。
[0079] 组合物的一个组分经常可以实现几种功能。在一个实施方案中，本发明涉及可起润滑剂、润肤剂或透皮剂剂作用的组分。在一个实施方案中，该多功能组分为异鲸蜡醇硬脂酸酯，硬脂酸异丙酯，棕榈酸异丙酯或肉豆蔻酸异丙酯。
[0080] 本发明的示例性组合物或制剂
[0081] 在某些实施方案中，本发明涉及组合物或制剂，其包含治疗有效量的酪氨酸激酶抑制剂，以及皮肤可接受的载体或赋形剂。
[0082] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述组合物或制剂，其中所述酪氨酸激酶抑制剂有效抗BCR-ABL酪氨酸激酶，c-Abl酪氨酸激酶，α-PDGFR，β-PDGFR或KIT受体激酶，或者抑制TGF-β。
[0083] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述组合物或制剂，其中所述酪氨酸激酶抑制剂为伊马替尼或尼洛替尼。
[0084] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述组合物或制剂，其中所述酪氨酸激酶抑制剂为伊马替尼。
[0085] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述组合物或制剂，其中所述酪氨酸激酶抑制剂为AG 18，DMPQ，PD 166285，PPY A，SU 16f，SU 5416，SU 6668或舒尼替尼。
[0086] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述组合物或制剂，其中所述酪氨酸激酶抑制剂溶于所述载体或赋形剂中。
[0087] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述组合物或制剂，其中所述酪氨酸激酶抑制剂分散于所述载体或赋形剂中。
[0088] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述组合物或制剂，其中所述载体或赋形剂为凝胶。
[0089] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述组合物或制剂，其中所述载体或赋形剂为无水凝胶。
[0090] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述组合物或制剂，其中所述载体不含大量的水。
[0091] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述组合物或制剂，其中所述载体或赋形剂为亲水无水凝胶。
[0092] 本发明组合物或制剂的示例性特性
[0093] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述组合物或制剂，其中所述组合物或制剂为乳膏，洗剂，溶液，凝胶或软膏。
[0094] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述组合物或制剂，其中所述组合物或制剂为喷雾剂。在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述组合物或制剂，其中所述制剂为气溶胶喷雾。
[0095] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述制剂，当从气溶胶容器中喷出时，其形成泡沫。
[0096] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述组合物或制剂，当施用到患病个体皮肤上时，其为非刺激性的。
[0097] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述组合物或制剂，当施用到患病个体皮肤上时，其为耐受良好的。
[0098] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述组合物或制剂，当施用到患病个体皮肤上时，其减轻炎症。
[0099] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述组合物或制剂，当施用到患病个体皮肤上时，其为非细胞毒性的。
[0100] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述组合物或制剂，当施用到患病个体皮肤上时，其不产生水肿或红斑。
[0101] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述组合物或制剂，其中储存所述组合物或制剂约1周、约2周、约3周、约4周、约6周、约8周或约12周后，所述组合物或制剂中酪氨酸激酶抑制剂量的测定显示大于约70％的酪氨酸激酶抑制剂初始量。
[0102] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述组合物或制剂，其中储存所述组合物或制剂约1周、约2周、约3周、约4周、约6周、约8周或约12周后，所述测定显示大于约80％，大于约90％，或大于约95％的所述组合物或制剂中酪氨酸激酶抑制剂初始量。
[0103] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述组合物或制剂，当施用到患病个体皮肤上时，其降低选自下表所列那些生物标志物的生物标志物的表达：AXIN2，Acta2，Adam12，Angpt2，Arg1，CCL2，CCL4，CCL5，CD14，CD163，CXCL10，CXCL2，CXCL5，CXCL9，Chi3l1，Chi3l3，Col1a1，Cspg4，Edn1，Fmod，GREM2，IL1b，IL33，IL6，IRF5，IRF7，Icam1，Il13ra1，Itgam，LOX，MX2，Mcam，Mfge8，Mmp12，Mmp13，Ngfr，Nos2，OAS1，Retnla，Rgs5，SPP1，Serpine1，Sfrp2，TNF，Thbs1，Timp1，Vwf，WISP1，Actb，Api5，Eef1a1，Ndufc2，Rnf44，Rpl36al，Rpl9，Rps7，Rwdd1，Sf3b2，Tuba1b。
[0104] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述组合物或制剂，当施用到患病个体皮肤上时，其降低选自下列的生物标志物的表达：Acta2，Adam12，Angpt2，Col1a1，Fmod，LOX，SPP1，Serpine1，Sfrp2，Thbs1和WISP1。
[0105] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述组合物或制剂，当施用到患病个体皮肤上时，其降低第一皮肤样本中所述生物标志物的表达，其中所述组合物或制剂施用到所述第一皮肤样本。
[0106] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述组合物或制剂，当施用到患病个体皮肤上时，其降低第二皮肤样本中所述生物标志物的表达，其中所述组合物或制剂没有施用到所述第二皮肤样本
[0107] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述组合物或制剂，当施用到患病个体皮肤上时，相比未治疗皮肤细胞中所述生物标志物的表达，其降低所述生物标志物的表达。
[0108] 特别用途的示例性本发明组合物或制剂
[0109] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述组合物或制剂，其用于硬皮病的局部治疗。
[0110] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述组合物或制剂，其用于硬皮病的治疗，其中所述组合物被配制用于每日一次，每日两次，或每日三次局部施用。
[0111] 示例性使用方法
[0112] 在某些实施方案中，本发明涉及治疗硬皮病的方法，其包括向有此需要的个体的皮肤患病区域局部施用治疗有效量的任一种前述组合物或制剂的步骤。
[0113] 在一个实施方案中，本发明涉及任一种前述方法，其中所述个体为人。
[0114] 在一个实施方案中，本发明涉及任一种前述方法，其中所述组合物每日施用一次。
[0115] 在一个实施方案中，本发明涉及任一种前述方法，其中所述组合物每日施用二次。
[0116] 在一个实施方案中，本发明涉及任一种前述方法，其中所述组合物每日施用三次。
[0117] 在一个实施方案中，本发明涉及任一种前述方法，其中所述组合物每日施用多于三次。
[0118] 在一个实施方案中，本发明涉及任一种前述方法，其中所述硬皮病为局限性的。
[0119] 在一个实施方案中，本发明涉及任一种前述方法，其中所述硬皮病为系统性的。
[0120] 在一个实施方案中，本发明涉及任一种前述方法，其中所述硬皮病与炎症或硬化相关。
[0121] 在一个实施方案中，本发明涉及任一种前述方法，其中所述硬皮病与萎缩相关。
[0122] 在一个实施方案中，本发明涉及任一种前述方法，其中所述硬皮病为进展性的。
[0123] 在一个实施方案中，本发明涉及任一种前述方法，其中所述硬皮病在缓解中。
[0124] 范例
[0125] 提供下面的实施例以说明本发明。然而，应理解，每个实施例中给出的具体细节是选来用于说明的目的而不应解释为限制本发明范围。通常，除非注明，在类似的条件下进行实验。
[0126] 实施例1-用于局部施用的伊马替尼甲磺酸盐制剂
[0127] 背景
[0128] 活性成分，伊马替尼甲磺酸盐(IM)，为公知的并已知作为系统化疗剂是安全且有效的。IM被美国食品药品监督管理局(FDA)批准，并以 的商品名销售。IM可用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)，胃肠道间质瘤(GISTs)和其他恶性肿瘤。IM起到BCR-ABL酪氨酸激酶的选择性抑制剂的作用，并有另外的抗α-PDGFR，β-PDGFR和KIT受体激酶活性。据我们所知，目前没有研究检验过局部施用的IM的药效学效果。本发明的一个目的是开发治疗结缔组织疾病系统性硬化症(SSc)或硬皮病的局部制剂。
[0129] 简述
[0130] 发现目标IM浓度(20％)在单独或以混合物形式使用的20+种溶剂(包括水缓冲液)中的3种中实现。水溶液(例如，杜伯科磷酸缓冲盐溶液)中IM的溶解度取决于其浓度、pH和(溶液)储存条件。可以制备0.01％或169.6μM的溶液(pH 6.4)，其在室温下能稳定4周(化学和物理地)并预期能稳定更长时间。在pH 7.4和室温下，饱和浓度为约253.0μM。
[0131] 制备并在动物模型实验中使用了几种含苯甲醇和乙醇(90％)的羟丙基纤维素基凝胶原型(批次1318-36，2％IM凝胶，初始pH 6.7；批次1318-41，0.4％)。杜伯科磷酸缓冲盐溶液中的IM溶液(NB1318-25，在1X缓冲液中0.01％或162μM，pH＝6.5)也用于初始筛选/组织培养研究。
[0133] 化学
[0134] 名称：伊马替尼甲磺酸盐
[0135] 该活性物质为苯基氨基吡啶衍生物伊马替尼的甲磺酸盐，4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基]苯甲酰胺甲
磺酸盐。
磺酸盐。
[0136] 化学名称：甲磺酸；4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基]苯甲酰胺
[0137] CAS：220127-57-1
[0138] UV/Vis：238，271mm
[0139] 分子量：589.7084g/mol
[0140] 分子式：C29H31N7O·CH4SO3
[0141] 描述：白色到黄色或带棕色的结晶粉末
[0142] 分配系数(Log P)：1.27
[0143] 水溶解度(文献中报道的)：在≤pH 5.5的水缓冲液中可溶，在中性到碱性水缓冲液中非常轻微可溶。
[0144] 非水溶解度(文献中报道的)：在二甲亚砜、甲醇、乙醇和二甲基甲酰胺中易溶到非常易溶，在正辛醇、丙酮和乙腈中不溶。
[0145] 固态形式：有两种已知多晶型(A和B)的晶体
[0146] 溶解度研究
[0147] 如下所述，在水和有机溶剂中测试IM溶解度：
[0148] 在水缓冲液中的溶解度：使用杜伯科磷酸缓冲盐溶液(无钙，无镁，来源：Sigma Aldridge，产品#59331C-1000ML)。以纯水稀释(1:9稀释)储备缓冲(10X)溶液(终浓度：1X，最终pH＝7.24)并将其用于溶解度研究。固体药物物质(IM)从Eton bioscience,Inc购买(产品SKU#1100170053)。
[0149] 在两个不同的pH下进行溶解度实验。为达到pH 6.5，通过使用2％的磷酸调整缓冲液(1X)的pH。将不同量的IM加入到缓冲溶液中以制备不同的药物储备液。得到的溶液包装在透明玻璃闪烁瓶中并在室温、冷藏(2-8℃)和冷冻(-20℃)下储存。
[0150] 观察：该药物物质在所研究浓度范围内容易溶解，并得到无可视颗粒的浅黄色溶液。1周后，所有储存温度下，0.1％和0.05％的组合物已析出。0.01％样品在任何温度下未显示析出迹象。收集所选组合物的测定和溶解度数据(表1)。
[0151] 表1.伊马替尼甲磺酸盐：测定和溶解度数据
[0152]
[0153] 在有机溶剂中的溶解度：测试了伊马替尼在多于20种有机溶剂中的溶解度。通过在玻璃闪烁瓶里持续搅拌在感兴趣的纯溶剂中名义上0.01％的IM，在室温下测试溶解度。检测每个瓶的视觉透明度后，当溶液无颗粒时加入额外的药物物质，而当观察到颗粒时记录饱和浓度。重复该过程直至每个瓶达到饱和。从所研究的溶剂中，基于生理化学和安全特性确定三种以做进一步研究(表2)。
[0154] 表2.溶解伊马替尼甲磺酸盐的优异溶剂
[0155]溶剂 IM溶解度(5％)
丙二醇 <2.2％
苯甲醇 <1.6％
乙醇 >20％
丙二醇 <2.2％
苯甲醇 <1.6％
乙醇 >20％
[0156] 原型制剂
[0157] 利用苯甲醇的混溶性及其在处方制剂中以高水平使用的优势，开发了含乙醇和苯甲醇的凝胶原型制剂(表3)并将其包装在2mL琥珀色玻璃闪烁瓶中或100mL玻璃罐中。
[0158] 表3.用于概念验证研究的原型凝胶制剂
[0159]
[0160] 开发了如下所述的凝胶原型的制备方法：
[0161] 凝胶制备方法
[0162] 1.记录皮重。
[0163] 2.在清洁的SS烧杯中称量90％乙醇和苯甲醇。
[0164] 3.在单独的容器中称量羟丙基纤维素HFX并置于旁边。
[0165] 4.称量并添加IM至步骤I，混合(使用混合器同时盖住容器)直至IM(API)完全溶解。
[0167] 6.混合的同时(步骤3)，从步骤2到步骤4加入羟丙基纤维素HFX。在粘度增加时，必要时调节搅拌速度。继续搅拌约6小时，同时手动旋转制备容器以达到凝胶均匀分散/连续。
[0168] 7.从匀质器中取出容器并用铲从混合物和容器中收集残留产物。
[0169] 8.记录产物的最终重量。
[0170] 稳定性研究：
[0171] 使用2％IM凝胶(批次NB1318-36)开始稳定性研究。表4显示了数据。结果显示IM在所有研究条件下是物理和化学稳定的。
[0172] 表4.2％伊马替尼甲磺酸盐凝胶(批次NB1318-36)的稳定性研究
[0173] 表4A：化学稳定性
[0174]
[0175] 表4B：物理稳定性
[0176]
[0177] 使用Franz池进行膜渗透研究
[0178] 使用2％伊马替尼甲磺酸盐凝胶(批次NB1318-36)进行Franz池研究以研究通过不同合成膜的药物释放曲线。所用的膜为：
[0179] 1) 膜，其由亲水聚砜制成，有25mm直径和0.45μm孔径
[0180] 2)Strat 膜，其由在一层聚烯烃上的两层聚醚砜构成。总膜厚度约300μm，而2
直径为25mm(4.9cm)。
直径为25mm(4.9cm)。
[0181] 实验：详细实验参数显示于表5中。简言之，将1g到1.5g的凝胶装入Franz扩散池的供体室，并以 覆盖池以防止乙醇从凝胶中蒸发。在30，60，120，240和360分钟时间点取样。Franz池的受体室中使用的介质为5mM磷酸氢二钾缓冲液:乙醇(70:30)。水浴温度保持在32.5℃。对每种膜，每种凝胶制剂进行两个平行测定。
[0182] 表5.膜渗透研究和相关HPLC分析的实验参数
[0183]
[0184] 结果：表6显示了膜渗透程度，而图1显示了凝胶制剂中伊马替尼甲磺酸盐的渗透时间曲线。凝胶制剂中伊马替尼甲磺酸盐的释放对两种膜有很大的区别。
[0185] 表6.膜渗透数据(制品：2％伊马替尼凝胶，批次NB1318-36)
[0186]
[0187] 结论：来自制剂前、原型制剂和体外表现研究的结果表明，所选凝胶制剂适于局部递送伊马替尼甲磺酸盐。
[0188] 实施例2-动物研究
[0189] C57BL/6小鼠从Jackson Laboratory(Bar Harbor，ME)获得。设计用来递送1μL/h的渗透泵(Alzet,型号2001)装填了在添加0.1mg/mL牛血清白蛋白(BSA)的磷酸盐缓冲液(PBS)中的TGF-β(1.25μg)。将泵皮下植入8周龄小鼠，其随后以伊马替尼或安慰2
剂乳膏治疗。7日后，处死小鼠，在TRIzol(Invitrogen)中将泵出口周围的皮肤(～1cm)匀质化以制备RNA，或在福尔马林中固定。使用nanostring技术分析来自以PBS和TGF-β治疗的小鼠的皮肤。分析了包括炎症基因、巨噬细胞标志物、TGF-β调节基因等在内的50个基因的组。使用每份样品100ng RNA，并将基因表达对8个持家基因的表达标准化。
剂乳膏治疗。7日后，处死小鼠，在TRIzol(Invitrogen)中将泵出口周围的皮肤(～1cm)匀质化以制备RNA，或在福尔马林中固定。使用nanostring技术分析来自以PBS和TGF-β治疗的小鼠的皮肤。分析了包括炎症基因、巨噬细胞标志物、TGF-β调节基因等在内的50个基因的组。使用每份样品100ng RNA，并将基因表达对8个持家基因的表达标准化。
[0190] 参见例如Christmann,R.B.等人,Arthritis Rheum.2013May；65(5):1335-46(教导胸腺基质淋巴生成素在系统性硬化症患者皮肤中上调，并诱导促纤维化基因以及细胞内信号转导，其与白介素13和转化生长因子β诱导的那些重叠)。
[0191] 小鼠：
[0192] C57Bl/6j 20g
[0193] 4组：
[0194] n＝1 PBS 泵
[0195] n＝1 TGFβ 泵
[0196] n＝2 PBS 泵+伊马替尼乳膏
[0197] n＝2 TGFβ 泵+伊马替尼乳膏
[0198] 剂量：
[0199] 7日Alzet泵中2.5μg/mL TGFβ
[0200] 伊马替尼乳膏局部施用7日(每日两次)
[0201] 处死并收集组织(见图2)：
[0202] (1)LS＝局部皮肤
[0203] (2)+DS＝邻近局部皮肤
[0204] (3)-DS＝远离局部皮肤
[0205] *一半皮肤样品用于RNA研究
[0206] *一半皮肤样品用于组织学研究
[0207] 表7：硬皮病相关生物标志物
[0208] AXIN2
[0209] Acta2
[0210] Adam12
[0211] Angpt2
[0212] Arg1
[0213] CCL2
[0214] CCL4
[0215] CCL5
[0216] CD14
[0217] CD163
[0218] CXCL10
[0219] CXCL2
[0220] CXCL5
[0221] CXCL9
[0222] Chi3l1
[0223] Chi3l3
[0224] Col1a1
[0225] Cspg4
[0226] Edn1
[0227] Fmod
[0228] GREM2
[0229] IL1b
[0230] IL33
[0231] IL6
[0232] IRF5
[0233] IRF7
[0234] Icam1
[0235] Il13ra1
[0236] Itgam
[0237] LOX
[0238] MX2
[0239] Mcam
[0240] Mfge8
[0241] Mmp12
[0242] Mmp13
[0243] Ngfr
[0244] Nos2
[0245] OAS1
[0246] Retnla
[0247] Rgs5
[0248] SPP1
[0249] Serpine1
[0250] Sfrp2
[0251] TNF
[0252] Thbs1
[0253] Timp1
[0254] Vwf
[0255] WISP1
[0256] Actb
[0257] Api5
[0258] Eef1a1
[0259] Ndufc2
[0260] Rnf44
[0261] Rpl36al
[0262] Rpl9
[0263] Rps7
[0264] Rwdd1
[0265] Sf3b2
[0266] Tuba1b
[0267] 表8：小鼠研究结果
[0268]
[0269]
[0270] 体内实验总结
[0271] TGFβ治疗起作用而效果被局部皮肤(+)和DS+皮肤(-)的伊马替尼阻断。
[0272] TGFβ激活的基因被上调，而伊马替尼抑制这些基因的激活。
[0273] 以引用的方式纳入
[0274] 本文中引用的所有美国专利和美国公布专利申请以引用的方式纳入本文。
[0275] 等同形式
[0276] 仅仅使用常规实验，本领域技术人员就会认识到或者能确定本文所述发明的具体实施方案的许多等同形式。这样的等同形式应包含在下列权利要求中。
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