局部用药配方的吸收增强剂
阅读：887发布：2020-05-11
专利汇可以提供局部用药配方的吸收增强剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且可 生物 降解 的吸收增强剂，尤其是用于药物配方的吸收增强剂是一组新的化合物，其中包括长链 脂肪酸 与N，N-二取代的 氨 基烷醇的酯。例如，十四烷酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙基酯增强穿透的能 力 就比典型的增强剂和对比物要高。，下面是局部用药配方的吸收增强剂专利的具体信息内容。
1.一种增加药物活性剂穿透哺乳动物的皮肤或粘膜的方法，所述 方法包括：以足以达到所期望的局部或全身生理作用的量将药学活性 剂和下式的活性剂穿透增强剂局部施用到所述皮肤或粘膜： 其中 n是整数5-18； y是整数0-5； R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7彼此可相同或不同，选自氢
和C1-C8烷基； R8选自氢、羟基和C1-C8烷基。
2.权利要求1的方法，其中R1和R2选自氢、甲基和乙基。
3.权利要求1的方法，其中R1和R2均是甲基。
4.权利要求1的方法，其中式(I)的穿透增强剂是十二烷酸1-(N，N- 二甲氨基)-2-丙基酯。
5.权利要求1的方法，其中式(I)的穿透增强剂是十四烷酸1-(N，N- 二甲氨基)-2-丙基酯。
6.一种增加药物活性剂穿透哺乳动物的皮肤或粘膜的方法，所述 方法包括：以足以达到所期望的局部或全身生理作用的量将药学活性 剂和下式的活性剂穿透增强剂局部施用到所述皮肤或粘膜： 其中 t、v和z各自是整数0或1，包括0和1在内； s、u、w和x各自是整数0-12，包括0和12在内，但(s＋u＋w ＋x)应等于整数4-18，包括4和18在内； y是整数0-5，包括0和5在内； R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、 R20、R21和R22彼此相同或不同，选自氢和C1-C8烷基。
7.权利要求6的方法，其中R9和R10选自氢、甲基和乙基。
8.权利要求6的方法，其中R9和R10均是甲基。
9.权利要求6的方法，其中所述化合物是油酸1-(N，N-二甲氨 基)-2-丙基酯。
10.权利要求6的方法，其中s和x等于7；t是1；u、v、w、 y和z为0；和R9、R10、R19和R20均是甲基。
11.一种供局部给药的药学活性局部药物的药物组合物，它包括：
(a)足以达到所期望的生理作用的量的药学活性局部药物；和
(b)下式的活性剂皮肤穿透增强化合物 其中 n是整数5-18； y是整数0-5； R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7彼此可相同或不同，选自氢和C1 烷基； R8选自氢、羟基和C1-8烷基。
12.权利要求11的组合物，其中R1和R2选自氢、甲基和乙基。
13.权利要求11的组合物，其中R1和R2均是甲基。
14.权利要求11的组合物，其中式(I)的穿透增强剂是十二烷酸 1-(N，N-二甲氨基)-2-丙基酯。
15.权利要求11的组合物，其中式(I)的穿透增强剂是十四烷酸 1-(N，N-二甲氨基)-2-丙基酯。
16.一种供局部给药的药学活性局部药物的药物组合物，它包 括：
(a)足以达到所期望的生理作用的量的药学活性局部药物；和
(b)下式的活性剂皮肤穿透增强化合物 其中 t、v和z各自是整数0或1，包括0和1在内； s、u、w和x各自是整数0-12，包括0和12在内，但(s＋u＋w ＋x)应等于整数4-18，包括4和18在内； y是整数0-5，包括0和5在内； R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、 R20、R21和R22彼此相同或不同，选自氢和C1-C8烷基。
17.权利要求16的组合物，其中R9和R10选自氢、甲基和乙基。
18.权利要求16的组合物，其中R9和R10均是甲基。
19.权利要求16的组合物，其中所述化合物是油酸1-(N,N-二甲氨 基)-2-丙基酯。
20.权利要求16的组合物，其中s和x等于7；t是1；u、v、 w、y和z为0；和R9、R10、R19和R20均是甲基。
21.权利要求11的组合物，所述组合物被配制成乳油、洗剂、凝 胶剂、软膏剂、栓剂、喷雾剂、气雾剂、颊用片剂(buccal tablet)、舌 下片剂，或配制成颊、齿龈、舌下或腭的贴剂。
22.权利要求16的组合物，所述组合物配制成乳油、洗剂、凝胶 剂、软膏剂、栓剂、喷雾剂、气雾剂、颊用片剂、舌下片剂，或配制 成颊、齿龈、舌下或腭的贴剂。
技术领域
本发明涉及改进生理活性剂经皮和口腔粘膜转输速度的安全而 有效的药剂。更具体地讲，本发明涉及用于将局部或全身生理活性剂 转移到哺乳动物机体的改进的穿透增强剂。
发明背景
皮肤用药配方可能是人类历史上最为古老的药物剂型。即使在古 代，人们也很可能用树脂和动物脂肪治疗因创伤和烧伤而对皮肤造成 的损害。采用这种皮肤用药配方达到局部效果在本世纪中页之前都没 有多大改变。直到1970年代早期，才首次正式引入过皮肤给药而达 到局部或全身效果的概念。后来，在该技术领域已进行了广泛的研 究。
与较常用的给药途径相比，经皮给药途径具有许多优点。例如， 药物可从相邻的皮肤部位转移到目标组织。而且，经皮给药途径还可 使药物逐渐地受控释放到全身循环系统中。由于许多药物通过传统的 给药途径达到的吸收率或转输率差，所以经皮给药途径提供了使这类 药物达到改进的生物利用率的有效方法。此外，还因为在治疗过程中 出现不希望的副作用情况下容易停止经皮用药，从而使经皮给药途径 更为有利。
尽管已有上述优点，但经皮给药配方仍然受到限制。大多数极性 药物就不能采用这类配方，因为这类药物穿透皮肤的过程太慢。这一 特点特别关键，因为大多数药物都是极性药物。除此之外，许多药物 在局部用药部位会诱发反应和/或刺激。
已知有两种方法可提高极性药物经过皮肤的穿透速度。第一种方 法是制成更好的药物配方以提高其热力学活性。在皮肤用药配方中药 物的热力学活性取决于药物浓度和所选择的载体。第二种方法涉及到 应用物理方式如离子电渗疗法或用化合物如穿透增强剂提高屏障膜 的渗透率。一般来说，后一方法更为实用，因为该方法方便，而且有 效。
因此，近二十年来已评估了大量化合物在提高药物经过皮肤的穿 透速度方面的有效性。广泛认同的高效增强剂倾向于采用接受质子的 溶剂如二甲亚砜(DMSO)和二甲基乙酰胺(DMA)。最近，又报导可采 用2-吡咯烷酮，N，N-二乙基间甲苯甲酰胺(DEET)，1-十二烷基氮杂 环庚烷-2-酮(Aone，Nelson Research的注册商标)，N，N-二甲基甲 酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮和巯基乙酸钙作为有效的增强剂。
在本发明的一些共同发明人的早期著作如1990年12月25日颁 布的U.S.Pat.No.4,980,378和1992年1月21日颁布的U.S.Pat.No. 5,082,866中已报导过一组可生物降解的吸收增强剂，它们为N，N-二 取代的氨基乙酸烷基酯。已表明这类化合物是经皮转输可乐定和消炎 痛的可生物降解的高效穿透增强剂。
如上述专利中报道的可生物降解的吸收增强剂解决了许多早期 经皮穿透增强剂所涉及的几个问题。这些问题中包括因大多数极性药 物穿过皮肤的过程太慢而使其不能应用这类增强剂。而且，许多早期 的皮肤用药增强剂在用药部位会产生反应和/或刺激。因此，与本申请 共同转让的这些早期专利仅仅解决了部分问题。
我们现已发现某些脂肪酸的N，N-二取代氨基烷醇酯类化合物表 现出出人预料好的穿透增强性能。例如，这类化合物的代表为氨基烷 醇的正烷酸衍生物，十二烷酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙基酯，该化合 物可在三乙胺存在下将相应的氨基烷醇与十二烷酰氯反应而得到。而 且，这些化合物易于以高产率得到。
因此，本发明的主要目的是提供可大幅度提高药理活性剂的热力 学活性并且提高屏障膜如皮肤或粘膜的渗透性的其他可生物降解的 吸收增强剂。
本发明另一目的是提供一种改进的经皮药物转输的方法，它通过 提供可增加活性物质经过皮肤和粘膜如齿龈吸收的其他新化合物而 实现。这些药物的毒性低并且其制备成本低于过去常用的那些化合 物。
从以下对本发明的详细描述中可以清楚地看出达到本发明上述 及其他目的的方法。
发明概述
已开发并生产出一组新的长链脂肪酸与N，N-二取代氨基醇的 酯。长链酸部分可为长链饱和羧酸或不饱和羧酸如油酸或亚油酸的残 基。不管是饱和的(I)，还是不饱和的(II)，这些化合物均提供了一类新 的可生物降解(或“软”)的穿透增强剂，由于其结构特点，这类增强 剂的副作用或毒性低，但它们是优良的经皮和口腔粘膜(尤其是通过齿 龈)吸收的增强剂。
本发明还提供经过身体表面如皮肤和粘膜转输生理活性剂的方 法及用于该方法的组合物。更具体地讲，本发明涉及提高生理活性剂 经过哺乳动物机体的皮肤的穿透能力的方法，该方法中局部施用或涂 抹生理活性剂连同上述增强穿透的可生物降解(或“软”)的化合物， 其中生理活性剂用量足以达到希望的局部或全身效果，而增强穿透的 化合物用量足以有效提高生理活性剂的穿透能力。本发明还提供了包 括一种或多种这类化合物连同其可药用载体的药物组合物。
附图的简要说明
图1是在本发明增强剂十二烷酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙基酯 [DAIPD(■)]、先有技术增强剂Azone(□)和无增强剂的对照溶液(▲) 存在下含可乐定的溶液的穿透分布图(在垂直扩散细胞装置的受体细 胞中测定的药物累积量对时间作图)。
图2是在DAIPD(■)、Azone(□)和对照物(▲)存在下含氢化 可的松的溶液的穿透分布图。
图3是在DAIPD(■)、Azone(□)和对照物(▲)存在下含消炎 痛的溶液的穿透分布图。
图4是在本发明另一种增强剂十四烷酸1-(N，N-二甲氨基)-2-丙基 酯(DAIPM，■)、Azone(□)和对照物(▲)存在下含可乐定的溶液 的穿透分布图；平均值±标准差(SD)，n＝3-5。
图5是在DAIPM(■)、Azone(□)和对照物(▲)存在下含氢化 可的松的溶液的穿透分布图，平均值±SD，n＝3-5。
图6是在DAIPM(■)、Azone(□)和对照物(▲)存在下含消炎 痛的溶液的穿透分布图，平均值±SD，n＝3-5。
图7是在DAIPM(■)、Azone(□)和对照物(▲)存在下含前列 腺素E的溶液的穿透分布图，平均值±SD，n＝3-5。
图8是用DAIPM(■)、Azone(□)和对照物(▲)预处理后含哌 唑嗪的45％乙醇溶液的穿透分布图。
图9表示在32℃于pH7.0时在猪的酯酶存在下DAIPD的生物 降解性。
图10是在本发明的不饱和酯DAIPO(O)、N，N-二甲氨基乙酸十 二烷基酯[DDAA，(●)]、油酸(□)和对照物(▲)存在下含可乐定的溶液 的穿透分布图。
本发明的详细描述
如前所述，本发明化合物是长链酸与氨基醇的酯，所述长链酸可 是饱和的(式I)或不饱和的(式II)。当所述长链部分是饱和的时，所述 化合物且有下式结构： 其中 n是整数5-18； y是整数0-5； R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7彼此可相同或不同，选自氢和C1-C8 烷基； R8选自氢、羟基和C1-C8烷基。
合适的本发明式(I)化合物的实例列于下表1中。
表1 式(I)穿透增强剂
(1) CH3-(CH2)10-CO-O-CH2-N(CH3)2
(2) CH3-(CH2)11-CO-O-CH(CH)3-N(CH3)2
(3) CH3-(CH2)10-CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2
(4) CH3-(CH2)10-CO-O-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2
(5) CH3-(CH2)10-CO-O-CH(CH3)-CH2-N(CH3)2
(6) CH3-(CH2)10-CO-O-CH2-CH(CH3)-N(CH3)2
(7) CH3-(CH2)10-CO-O-CH2-C(CH3)2-N(CH3)2
(8) CH3-(CH2)10-CO-O-CH2-CH(OH)-CH2-N(CH3)2
(9) CH3-(CH2)10-CO-O-(CH2)4-N(CH3)2
(10) CH3-(CH2)10-CO-O-(CH2)6-N(CH3)2
(11) CH3-(CH2)8-CO-O-CH(CH3)-CH2-N(CH3)2
(12) CH3-(CH2)12-CO-O-CH(CH3)-CH2-N(CH3)2
(13) CH3-(CH2)3-CH(CH3)-(CH2)2-CO-O-CH(CH3)-CH2-N(CH3)2
(14) CH3-(CH2)4-CH(CH3)-CO-O-CH(CH3)-CH2-N(CH3)2
(15) CH3-CH(CH3)-(CH2)2-CO-O-CH(CH3)-CH2-N(CH3)2
优选地，R1和R2选自氢、甲基和乙基；更优选地，R1和R2均 为甲基。当式(I)化合物是饱和长链部分时，制备的优选增强剂是基十 二烷酸1-(N，N-二甲氨基)-2-丙基酯[DAID，表1(5)]。另一优选的式 (I)的增强剂是十四烷酸1-(N，N-二甲氨基)-2-丙基酯(DAIPM，表 1(12))。
尽管所述烷基可以是直链或支链的，即甲基、乙基、丙基、丁基、 戊基、己基、庚基和辛基，但优选是直链的，因为它们看来能提供最 大的增强作用。
当所述化合物由不饱和长链脂肪酸链制备时，它们具有下式结 构： 其中 t、v和z各自是整数0或1，包括0和1在内； s、u、w和x各自是整数0-12，包括0和12在内，但(s＋u＋w ＋x)应等于整数4-18，包括4和18在内； y是整数0-5，包括0和5在内； R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、 R20、R21和R22彼此相同或不同，选自氢和C1-C8烷基。
对于式(II)化合物，优选地，R9和R10选自氢、甲基和乙基，更 优选地，R9和R10是甲基。特别优选的式(II)化合物是油酸1-(N，N-二 甲基氨基)-2-丙基酯(DAIPO)，即其中s和x为7，t为1，u、v、 w、y和z为0，而R9、R10、R19和R20为甲基的式(II)化合物。
式(I)或(II)化合物易于通过在三乙胺存在下，通常在合适的溶剂 如氯仿中，使相应的氨基烷醇与链烷酰或链烯酰卤反应由一步合成制 备。因为溶剂是任选的，所以所述反应可以在有或无溶剂存在下进 行。
可用在本发明中的式(I)的穿透增强剂的量是对于通过皮肤或粘 膜吸收有效的、非毒性的量。一般来说，该量为局部用组合物的大约 0.4％重量至大约95％重量。优选地，基于组合物总重计，使用大约 0.5至大约40％重量的穿透增强剂。
本发明所述的化合物可用于改进生理活性剂的经皮或粘膜吸 收。本说明书中所用的“经皮”一词是指穿过皮肤或由皮；它是指物 质通过未破的皮肤。而“粘膜吸收”一词一般是指体内的任何粘膜， 通过口腔的粘膜的吸收是特别有意义的。因此，本发明特别注视颊、 舌下、齿龈和腭的吸收。在一优选的具体实施方案中，本发明的穿透 增强剂被用于改进通过其细胞结构最象皮肤的那些口腔组织即齿龈 和腭的吸收。本发明中所用的“生理活性剂”一词是指广泛一类可用 的化学和治疗剂，包括生理活性甾族化合物、抗生素、抗真菌剂、抗 菌剂、抗肿瘤剂、镇痛剂和镇痛剂结合物、抗厌食药(anorexics)、驱肠 虫剂、抗关节炎剂、止喘剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗糖尿病药剂、 止泻剂、抗组胺药、抗炎药、抗偏头痛制剂、抗运动病制剂(antimotion sickness preparations)、止恶心剂、抗帕金森氏病药、止痒药、抗精神 病药、退热剂、镇痉剂，包括胃肠的和泌尿的；抗胆碱能剂、拟交感 神经药、黄嘌呤衍生物、心血管制剂，包括钙通道阻断剂、β-阻断剂、 抗心律不齐药、抗高血压药，利尿剂、血管舒张剂，包括一般的、冠 状的、外周的和脑的；中枢神经系统兴奋剂、咳嗽和感冒制剂、减充 血剂、激素、安眼药、免疫抑制剂、肌肉松弛剂、抗副交感神经药、 拟副交感神经药、精神刺激剂、镇静剂、安定剂、变应原、抗组胺剂、 抗炎剂、生理活性肽和蛋白质、紫外掩蔽剂、香料、驱昆虫剂、染发 剂等等。在描述本发明所注视的药剂时所用的“生理活性”一词广义 上被用于不仅包括对主体具有直接药理作用的试剂，而且包括可用于 医学领域的具有间接或可观察到的作用例如用于诊断目的的组织的 着色或不透明化、掩蔽以避免组织受到紫外辐射等的的那些试剂。
例如，局部用抑制真菌和杀真菌的药剂包括噻苯达唑，5，7-二氯 -8-羟喹啉、两性霉素、杀念菌素、真菌霉素、制霉菌素、氯登妥因、 克霉唑、硝酸乙氧唑萘、硝酸咪康唑、吡咯尼林、水杨酸、非扎硫酮、 替克拉酮、托萘酯、醋酸甘油、锌、巯氧吡啶和巯氧吡啶钠。
甾族化合物包括可的松、可托多松、fluoracetonide、氟氢可的 松、difluorsone diacetate、flurandrenolone acetonide、甲羟松、安西 法尔、安西非特、倍他米松及其酯、氯泼尼松、clorcortelone、地西 龙、羟泼尼缩松、地塞米松、双氯松、双氟泼尼酯、氟氯缩松、氟地 塞米松、氟尼缩松、氟轻松醋酸酯、氟可龙、氟米龙、氟培龙、氟泼 尼龙、甲泼尼松、甲基甲泼尼松、帕拉米松、泼尼龙和predisone。
抗菌剂包括磺酰胺类、青霉素类、头孢菌素类、青霉素酶、红霉 素类、林可霉素类、万古霉素类、四环素类、氯霉素类、链霉素类等 等。抗菌剂的具体实例包括红霉素、红霉素碳酸乙酯、无味红霉素、 葡庚糖酸红霉素、红霉素丁二酸乙酯、乳糖酸红霉素、林可霉素、氯 林霉素、四环素、金霉素、去甲金霉素、脱氧土霉素、甲烯土霉素、 土霉素、二甲胺四环素等等。
肽和蛋白质包括，特别是，小到中等大小的肽类如胰岛素、加压 素、缩宫素和人体生长激素。
其它药剂包括碘去氧尿苷(iododeoxyuridine)、鬼臼树脂、茶碱、 异丙肾上腺素、曲安缩松、氢化可的松、消炎痛、保泰松、对氨基苯 甲酸、氨基丙腈和青霉胺。
以上所列举并不是详尽的，任何生理活性剂可依本发明的方法施 用。
本发明的主要优点是极性生物活性剂以及非极性药物的吸收均 被改进。极性生物活性剂包括各种治疗剂，例如黄嘌呤类，氨苯蝶啶 和茶碱，抗肿瘤剂，5-氟尿苷脱氧核苷，6-巯基嘌呤脱氧核苷，阿糖 腺苷，麻醉止痛剂，氢吗啡酮，赛克利嗪，镇痛新，bupomorphine， 含有机阴离子的化合物，肝素，前列腺素及类似化合物，色甘酸钠， 甘珀酸，多羟基化合物，多巴胺，多巴酚丁胺，1-多巴，α-甲基多巴， 多肽，血管紧张素拮抗剂，缓激肽，胰岛素，促皮质素(ACTH)，脑啡 肽，内啡肽，生长激素释放抑制因子，胰泌素和各种各样的化合物， 例如四环素类，溴麦角环肽，利多卡因，甲腈咪胺或任何相关化合物。 药物形式制剂中必需的这些极性生物活性剂的用量可以在很宽范围 内改变，但是，一般地，所述用量由为包含治疗有效剂量形式所必需 的量调节。
当与本发明的穿透增强剂一起使用时，通常作为滴眼药、滴耳药 或滴鼻药施用的或施用到口腔粘膜的试剂也更有效。
如前所述，当溶解于本发明的一种赋形剂中使用时，在诊断中使 用的这些药剂更有效。当变应原与本发明的增强剂一起使用时，对未 擦伤皮肤或变应原覆盖的区域，诊断过敏性的皮试可迅速地起作用。
本发明在化妆或美容剂的局部施用中也是可用的。例如，当像刺 激黑素细胞的激素(MSH)或二羟基丙酮等化合物与本发明的增强剂一 起使用时，它们可更有效地施用到皮肤以刺激晒黑。当按照本发明使 用时，试剂更快和更大量地进入皮肤。当将染发剂溶解于本发明的一 种载体时，它们会更完全和有效地穿透。
虽然前面的讨论描述了将生理活性剂与穿透增强剂一起给药，但 根据要求，穿透增强剂也可以在生理活性剂使用前或使用后施用。
打算用于本发明的实践中的生理活性剂可以全身使用或局部使 用。
局部施用于人和动物的皮肤或粘膜的剂量形式包括乳油，洗剂， 凝胶，软膏，栓剂，喷雾剂例如喷鼻剂，气雾剂，颊用和舌下片剂， 齿龈和颊贴剂或通过皮肤、口腔粘膜或其它膜吸收连续给予全身活性 药时所用的各种经皮器具的任一种。参见例如一篇或多篇下列美国专 利：U.S.P.Nos.3,598,122，3,598,123，3,731,683，3,742,951， 3,814,097，3,921,636，3,971,376，3,993,072，3,993,073， 3,996,934，4,031,894，4,060,084，4,069,307，4,201,211， 4,230,105，4,292,299，4,292,303和4,077,407。上述专利也公开了各 种可用于经皮转输的具体的全身活性剂，该公开合并于这里作参考。
常用的药物化合剂、稀释剂或载体，作为具体的给药途径和剂量 形式要求的，可以包括在这些组合物中。当然，所用稀释剂或载体的 量和类型应该符合所述试剂与本发明化合物的相容性。例如，助溶剂 或其它一般辅助剂如表面活性剂对于在溶液或悬浮液中维持一定浓 度的药剂是必需的。
对于喷鼻剂和其它粘膜使用，等渗盐水作为稀释剂是优选的。本 发明的增强剂可以以不同浓度存在于这些药剂形式中，例如，从约2 ％至约75％(重量)或更高。
洗剂和凝胶，软膏或乳油可以含提供基质的常用成分，例如十六 烷醇，或乳化剂如十二烷基硫酸酯和水。另一种基质可通过结合等重 量的硬脂酸，十六烷醇，三乙醇胺和甘油单硬脂酸酯和水来配制。根 据所希望的稠度，其它的基质可用不同粘度的聚乙二醇。
栓剂形式可由高粘度聚乙二醇4000、水和穿透增强剂制成。
可以包括在上述剂量形式中的典型惰性载体包括常规的配制用 物质例如，水，丙酮，异丙醇，卤代烃(氟里昂类)，乙醇，聚乙烯吡 咯烷酮，丙二醇，香料，成胶材料如“Carbopol”，矿物油，十八烷 醇，—硬脂酸，鲸蜡，脱水山梨醇单油酸酯“Polysorbates”“Tweens”， 山梨醇，甲基纤维素等。本发明的化合物与任何适宜的无毒药用惰性 载体材料一起配制。这样的载体材料是制药技术领域的人熟知的。对 于非本技术领域的人，可以参考Remington’s pharmaceutical Sciences， 18th Edition，1990，ed.Alfonso R Gennaro，Mack Publishing Company， Easton，Pa。
任何类型的经皮药物释放体系均适合于本发明的实践，例如经皮 贴剂，颊用片剂(a buccal tablet)等。各种经皮药物释放体系公开和叙述 于U.S.P No.4,624,665中，该专利合并在这里作参考。
组合物的用量和因此的要给予的生理活性剂的用量，应是对预期 的所希望的结果有效的量。当然，这将由普通技术人员确定。由于获 得提高的活性，生理活性剂的用量通常可以比普通用量低。根据通常 审慎的的制剂实践，最初应用量可以是接近于具体药剂常用范围的最 低量，从观察应答确定增加用量是医生的常规程序。
生理活性剂在不同剂量形式中的浓度当然是与该具体药剂在对 所用的途径来说产生有效结果的常规配方中通常使用的量相称。生理 活性剂的用量和穿透增强剂的量均受所期望的效果的类型影响。在某 程度上，如需要较定域的效果，例如用抗菌剂去治疗表面感染，使用 生理活性剂和增强剂的数量便应减低。在需要较深之穿透，如局部麻 醉，较高浓度的增强剂能理想地促进足够之穿透。如果需要一般的普 遍系统浓度药剂用于局部用制剂，通常较高浓度的增强剂是比较适 合，足够用量的药剂如甾族化合物可包括在组合物中来提供所需的血 液水平。
优选具体实施方案的描述
下述实施例用来解释本发明和其优点，而不是对本发明范围的限 制。
实施例1
十二烷酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙基酯(DAIPD)的穿透促进能力
用脱落的蛇皮作为模型膜将DAIPD的穿透促进活性与作为典型 增强剂的Azone的穿透促进活性进行比较。在32℃在pH7.0的缓 冲液中并在DAIPD和Azone存在下的可乐定、氢化可的松和消炎 痛的穿透分布图示于图1-3和表2-4中。选择渗(穿)透物以提供碱性药 物(可乐定)、中性药物(氢化可的松)和酸性药物(消炎痛)的实例。
在三乙胺(30ml)存在下向在250ml CHCl3中的20.6g(0.2M)的1- (N，N-二甲氨基)-2-丙醇中逐渐加入43.2g(0.2M)十二烷酰氯，然后在室 温下搅拌24小时。滤出残留物后，将反应混合物用水洗三次(每次用 250ml)，有机相用无水硫酸镁干燥。真空下蒸发溶剂，将油状残留物 溶于乙酸乙酯中，用同样的溶剂进行柱层析纯化。用薄层层析(TLC) 监测反应进程。用乙酸乙酯作为TLC分析的溶剂。用碘蒸气进行显 色。产率95％。TLC的Rf值是0.21(乙酸乙酯)和0.74(氯仿/ 甲醇，1∶1)。测定IR、NMR和MS(EI)并将结果列在此。 IR(CHCl3)：γ2920，2840(C-H)，1730(C＝O)，1040(C-O-C)cm-1；1H- NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，CH3)，1.21-1.23(3H，d，CH3-CH)，1.26(宽峰s， 18H，(CH2)9)，2.25(6H，s，N(CH3)2)，2.29(2H，t，CH2-N)，2.46-2.52(2H，m， CH2-CO)，5.02-5.08(1H，m，CH-CH3)ppm；MS(EI)：m/z(RA％)285(10)， 158(45)，145(70)，102(28)，58(100)；C17H35NO2(285.47)要求285。
按照Seydel和Schaper的方法(Seydel，J.K.，and Schaper，K.J.， Chemische strukur und biologishe Aktivitaet von Wirkstoffen，Verlag Chemie，Weinheim，NeW Yorks，1979，pp257-259)，测定用Rm表示的亲 油程度。用5％的石蜡乙醚溶液浸渍各板。用丙酮和磷酸盐缓冲液 (0.01M，pH7.0)的混合物(4∶1)作为展开体系。用下式计算Rm值：
Rm＝log[(1/Rf)－1]
通过在50ml乙腈/水混合物(1∶1)中用0.1N盐酸水溶液作为滴定剂 对0.25mM增强剂进行测定，来测定表观pKa值。按照Albert和Serjeant (Albert，A.and Serjeant，E.P.，The Determination of Ionization Constants， Chapman and Hall，London，1971 pp 39-40)计算它们。
如以前报道的那样(Buyutimkin，S.，Buyuktimkin，N.，and Rytting， J.H.，Synthesis and ehhancing effect of dodecyl 2-(N，N-dimethylamino) propionate on the transepidermal delivery of indomethacin，clonidine，and hydrocortisone，Pharm.Res.，10：1632-1637,1993)和在美国专利No. 4,980,378和No.5,082,866中所述那样制备脱落的蛇皮，其中所述的 各公开文章在此引入作为参考。将脱落的蛇皮储存在-20℃。实验前， 允许它们在使用前至少12小时回到室温。为了减小结果的变化，对 每一组实验用从同一个完整的蛇皮上切下来的各片。
通过如以前所述的HPLC方法(参见Buyuktimkin等人， (1993)，见上文)，对消炎痛、可乐定和氢化可的松进行测试。
在实验前2小时用15μl增强剂(分成三个5μl)对脱落的蛇 皮各片(大约3×3cm)进行预处理。将所述蛇皮安放在加有 pH7.0(0.1M)磷酸盐缓冲液的Franz受体细胞的上面。给体细胞固定在 受体细胞的上面。将50mg或25mg的氢化可的松或消炎痛悬浮在25ml 同样的缓冲液中并在32℃下搅拌24小时制备各药物的悬浮液。将 0.5ml各等份该悬浮液或在同样缓冲液中的可乐定溶液(2％)加到给体 细胞中。用磁力搅拌器搅拌在受体间隔中的溶液。以适当的时间间隔 从受体间隔中取样，进行HPLC分析。蛇皮的表面积为1.8cm2，受体 间隔的体积为8-10ml。
用可乐定和氢化可的松获得了与Azone相比的最显著的穿透 促进作用，其中发现了大约两倍的穿透的改进。与对照相比，对于氢 化可的松用DAIPD获得了最高的增强。对于可乐定、氢化可的松和 消炎痛，它们的正辛醇/pH 7.0缓冲液的分配系数分别报告为log P：0.4、0.8和1.2。三种药物中最亲油的消炎痛显示出基本上与 Azone相同的增强作用。预期作为一个较亲油的化合物消炎痛将显 示出较高的经皮穿透效果。然而，在本发明的条件下顺序并非如此。 这些发现说明，除了亲油性外，其它因素诸如药物/增强剂和药物/皮 肤相互作用也可能在起作用。
表2
在32℃和pH7.0时DAIPD和Azone对可乐定穿过脱落的蛇皮 的影响(n＝3-5) 化合物 斜率a 截距 rb R.E.c 流出d 渗透率e DAIPD 77.92 2.202 0.992 27 42.86 2.14×10-2
(4.98)f Azone 37.56 -28.08 0.996 13 20.84 1.04×10-2
(0.32) 对照 2.90 2.29 0.990 1 1.606 0.8×10-4
(0.46) a. 回归线的斜率 b. 回归线的相关系数 c. 相对增强 d. (μg/hr·cm2) e. cm/hr f. 标准差
表3
在32℃和pH7.0时DAIPD和Azone对氢化可的松穿过脱落的 蛇皮的影响(n＝3-5) 化合物 斜率a 截距 rb R.E.c 流出d 渗透率e DAIPD 2.31 -3.24 0.989 89 1.28 2.56×10-2
(0.35)f Azone 1.06 -1.37 0.998 41 0.59 1.64×10-2
(0.31) 对照 0.026 0.037 0.958 1 1.46×10-2 0.4×10-4
(0.013) a. 回归线的斜率 b. 回归线的相关系数 c. 相对增强 d. (μg/hr·cm2) e. cm/hr f. 标准差
表4
在32℃和pH7.0时DAIPD和Azone对消炎痛穿过脱落的蛇皮 的影响(n＝3-5) 化合物 斜率a 截距 rb R.E.c 流出d 渗透率e DAIPD 1.89 -0.76 0.992 53 1.05 1.14×10-2
(0.21)f Azone 1.66 -1.94 0.992 46 0.92 1.01×10-2
(0.17) 对照 0.03 -0.02 0.997 1 0.02 0.18×10-4
(0.0003) a. 回归线的斜率 b. 回归线的相关系数 c. 相对增强 d. (μg/hr·cm2) e. cm/hr f. 标准差
表5 在DAIPD和Azone存在下可乐定、氢化可的松和消炎痛的渗 透的滞后时间(lag times) 药物 滞后时间(分钟)
Azone DAIPD 可乐定 45(3)a - 氢化可的松 47(5) 42(5) 消炎痛 69(7) 24(7) a.标准差
此处考查的穿透剂的穿透分布图显示出时间滞后，接着是线性稳 定态流出。按照已设计好的方法计算出滞后时间并将其列在表5中。
单独的滞后时间的考查没有对消炎痛相对较低的增强作用提供答 案。在DAIPD存在时，对可乐定没有发现滞后时间的增强作用。用 氢化可的松时，增加到45分钟。而用消炎痛时，是大约24分钟。用 Azone预处理也显示出类似的趋势，证实除亲油性之外，其他的机 理影响这些药物的流出。
对图1-3和表2-5中所示上述数据的考查表明，本发明化合物是 局部有效的渗透增强剂，他们在增强经皮药物输送中是有用的，以及 他们比常规的现有技术的增强剂更具活性。
实施例2
十四烷酸1-(N，N-二甲基基)-2-丙基酯(DAIPM)的穿透促进能力
用一系列类似实施例1中所述实验考查了十四烷酸1-(N，N-二甲基 氨基)-2-丙基酯(DAIPM)的穿透促进能力。其结果示于图4-8和表6 中。
类似于DAIPD，DAIPM对可乐定(图4，参见表2和表6)和氢 化可的松(图5，参见表3和表6)相对Azone可产生两倍增加的流 出。但是，在对消炎痛相对Azone产生大约两倍增加的渗透性时， DAIPM比DAIPD显示出改进的效能(图6，参见表4和表6)。
表6 在32℃DAIPMa和Azone对于某些药物对脱落蛇皮的穿透效应 药物 增强剂 流出b Rec 哌唑嗪 DAIPM 0.88 19.47
Azone 0.045 1 前列腺素E1 DAIPM 4.84 5.76
Azone 0.84 1 可乐定 DAIPM 1.21 1.90
Azone 0.64 1 消炎痛 DAIPM 31.14 2.19
Azone 14.21 1 氢化可的松 DAIPM 4.92 2.0
2.47 1
a.十四烷酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙基酯
b.(微克/小时·厘米2)
c.与Azone相比的相对增强作用
在用其他两种药物所做的实验中，和Azone相比DAIPM甚至 产生了更加显著的改进效果。和Azone相比，DAIPM使前列腺素 E1的穿透作用(图7)增加接近4倍(表6)。在用哌唑嗪药物做的实验中 发现了将近20倍的增强作用(图8，表6)。
实施例3
十二烷酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙基酯(DAIPD)的可生物降解性
将猪的酯酶的等分试样0.1毫升(每毫克蛋白质235单位)用pH7.0 的磷酸盐缓冲液稀释到100毫升。将约12毫克(-0.045毫摩尔)的增强 剂溶解在10毫升乙腈中，制得增强剂溶液。将此溶液的等分试样100 微升转移到一个10毫升的测定体积的瓶中。加入9.8毫升pH7.0的缓 冲液和100微升稀释的酯酶溶液。该混合物置于32℃的水浴中不断 搅拌。通HPLC鉴测到酯酶峰值消失。吸收波长是204纳米。溶剂体 系是乙腈和0.02M己磺酸钠水溶液(7∶4)混合物，流速为0.9毫升/分。 DAIPD的保留时间为3.95分。该动态操作重复做三次。结果示于图 9。
已经报道过酯酶在脱落的蛇皮中具有活性(Nghiem，B.T.和Higuchi， T.，Esterase activity in snake skin，Int.J.Pharm.44；125-130，1988)。为了 确认DAIPD的可生物降解性，考查了它在猪酯酶存在时的裂能作用。 峰高对数与时间的关系表明，降解作用遵循准一级动力学反应关系， Kobs值为0.0087分-1，t1/2值为79.5分(图9)。因此，增强剂的酯酶催 化生物降解性得到了确认。Hirvonen等人在下面指出，经过用N，N- 二甲基氨基乙酸十二烷基酯(美国专利4,980,378和5,082,866中叙述的 可生物降解增强剂，DDAA)预处理之后4天，萘心安的经皮输送不 再被增强，而用Azone时，一星期后该增强作用依然存在。(Hirvonen， J.，Paronen，P.，and Urtti，A.，Reversible enhancement Of transdermal propranolol by dodecyl N，N-dimethylamino acetate，18th international Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials，July 8-11，1991， Amsterdam，P31).因此，如果它们存在，生物可降解的刺激和毒性效 果就会显著减少，并且活性期将受到限制。
总之，结果表明，DAIPD是一种可生物降解的、比Azone更 有效的增强剂。DAIPD在对数种不同类别的药物的渗透增强中是很 有用的。
实施例4
油酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙基酯(DAIPO)的合成
油酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙基酯(DAIPO)是式(II)化合物的一个 实例。
在有三乙胺(15毫升)存在条件下，往10.3克(0.1M)1-(N，N-二甲基 氨基)-2-丙醇在250毫升三氯甲烷中的溶液中逐步加入50克(0.1M)油 酰氯(60％)，并在室温搅拌24小时。将残留物过滤后，反应混合物用 水洗3次(每次用250毫升)，有机相用无水硫酸镁干燥。真空蒸发掉 溶剂，油性残留物溶解于乙酸乙酯中，用硅胶作载体、同样的溶剂作 洗液，进行柱层析纯化。该过程在暗处进行，化合物保持在氮气保护 下。用薄层层析法(TLC)检查反应进程。乙酸乙酯用作TLC分析的溶 剂。用碘蒸气进行显色。产率为60％。TLC的Rf值是0.24(乙酸乙 酯)。IR(CHCl3)：γ2925，2845(C-H)，1730(C＝O)，1090(C-O-C)cm2； 1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，CH3)，1.21-1.23(3H，d，CH3-CH)，1.32(宽 峰s，22H，(CH2)11)，1.98-2.08(4H，m，2(CH2-CH＝))，2.25(6H，s， N(CH3)2)，2.29(2H，t，CH2-N)，2.46-2.52(2H，m，CH2-CO)，5.02-5.08(1H n，CH-CH3)，5.32-5.38(2H，d，CH＝CH)ppm；MS(EI)：m/z(RA％) 367(38)，158(15)，145(20)，102(10)，58(100)；C23H45NO2(367.61)要求 367。
图10表示用可乐定的穿透分布图方式表示的增强数据，采用了实 施例1中描述的皮肤穿透方法和模式，可乐定中混合有式(II)所示不饱 和酯DAIPO，并与混有油酸、DDAA和对照物时进行对比。该数据 揭示出，和美国专利4,980,378和5,082,866中公开的系列化合物相 比，这些化合物普遍地更能增强碱性分子的吸收作用，并且他们在增 强中性和酸性化合物的穿透作用时也是有效的。
因此，可以看出，本发明完成了其所有指明的目标。
前面的讨论和附属实施例用于说明本发明，并非用以限制本发 明。并且，本发明精神和范围之内的其他变化形式都是可能的，并且 很容易为本领域技术人员联想到。
本申请是1993年10月7日提交的序列号为08/133,454的共同未 决美国专利申请的部分继续申请。
与较常用的给药途径相比，经皮给药途径具有许多优点。例如， 药物可从相邻的皮肤部位转移到目标组织。而且，经皮给药途径还可 使药物逐渐地受控释放到全身循环系统中。由于许多药物通过传统的 给药途径达到的吸收率或转输率差，所以经皮给药途径提供了使这类 药物达到改进的生物利用率的有效方法。此外，还因为在治疗过程中 出现不希望的副作用情况下容易停止经皮用药，从而使经皮给药途径 更为有利。
尽管已有上述优点，但经皮给药配方仍然受到限制。大多数极性 药物就不能采用这类配方，因为这类药物穿透皮肤的过程太慢。这一 特点特别关键，因为大多数药物都是极性药物。除此之外，许多药物 在局部用药部位会诱发反应和/或刺激。
已知有两种方法可提高极性药物经过皮肤的穿透速度。第一种方 法是制成更好的药物配方以提高其热力学活性。在皮肤用药配方中药 物的热力学活性取决于药物浓度和所选择的载体。第二种方法涉及到 应用物理方式如离子电渗疗法或用化合物如穿透增强剂提高屏障膜 的渗透率。一般来说，后一方法更为实用，因为该方法方便，而且有 效。
因此，近二十年来已评估了大量化合物在提高药物经过皮肤的穿 透速度方面的有效性。广泛认同的高效增强剂倾向于采用接受质子的 溶剂如二甲亚砜(DMSO)和二甲基乙酰胺(DMA)。最近，又报导可采 用2-吡咯烷酮，N，N-二乙基间甲苯甲酰胺(DEET)，1-十二烷基氮杂 环庚烷-2-酮(Aone，Nelson Research的注册商标)，N，N-二甲基甲 酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮和巯基乙酸钙作为有效的增强剂。
在本发明的一些共同发明人的早期著作如1990年12月25日颁 布的U.S.Pat.No.4,980,378和1992年1月21日颁布的U.S.Pat.No. 5,082,866中已报导过一组可生物降解的吸收增强剂，它们为N，N-二 取代的氨基乙酸烷基酯。已表明这类化合物是经皮转输可乐定和消炎 痛的可生物降解的高效穿透增强剂。
如上述专利中报道的可生物降解的吸收增强剂解决了许多早期 经皮穿透增强剂所涉及的几个问题。这些问题中包括因大多数极性药 物穿过皮肤的过程太慢而使其不能应用这类增强剂。而且，许多早期 的皮肤用药增强剂在用药部位会产生反应和/或刺激。因此，与本申请 共同转让的这些早期专利仅仅解决了部分问题。
我们现已发现某些脂肪酸的N，N-二取代氨基烷醇酯类化合物表 现出出人预料好的穿透增强性能。例如，这类化合物的代表为氨基烷 醇的正烷酸衍生物，十二烷酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙基酯，该化合 物可在三乙胺存在下将相应的氨基烷醇与十二烷酰氯反应而得到。而 且，这些化合物易于以高产率得到。
因此，本发明的主要目的是提供可大幅度提高药理活性剂的热力 学活性并且提高屏障膜如皮肤或粘膜的渗透性的其他可生物降解的 吸收增强剂。
本发明另一目的是提供一种改进的经皮药物转输的方法，它通过 提供可增加活性物质经过皮肤和粘膜如齿龈吸收的其他新化合物而 实现。这些药物的毒性低并且其制备成本低于过去常用的那些化合 物。
从以下对本发明的详细描述中可以清楚地看出达到本发明上述 及其他目的的方法。
发明概述
已开发并生产出一组新的长链脂肪酸与N，N-二取代氨基醇的 酯。长链酸部分可为长链饱和羧酸或不饱和羧酸如油酸或亚油酸的残 基。不管是饱和的(I)，还是不饱和的(II)，这些化合物均提供了一类新 的可生物降解(或“软”)的穿透增强剂，由于其结构特点，这类增强 剂的副作用或毒性低，但它们是优良的经皮和口腔粘膜(尤其是通过齿 龈)吸收的增强剂。
本发明还提供经过身体表面如皮肤和粘膜转输生理活性剂的方 法及用于该方法的组合物。更具体地讲，本发明涉及提高生理活性剂 经过哺乳动物机体的皮肤的穿透能力的方法，该方法中局部施用或涂 抹生理活性剂连同上述增强穿透的可生物降解(或“软”)的化合物， 其中生理活性剂用量足以达到希望的局部或全身效果，而增强穿透的 化合物用量足以有效提高生理活性剂的穿透能力。本发明还提供了包 括一种或多种这类化合物连同其可药用载体的药物组合物。
附图的简要说明
图1是在本发明增强剂十二烷酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙基酯 [DAIPD(■)]、先有技术增强剂Azone(□)和无增强剂的对照溶液(▲) 存在下含可乐定的溶液的穿透分布图(在垂直扩散细胞装置的受体细 胞中测定的药物累积量对时间作图)。
图2是在DAIPD(■)、Azone(□)和对照物(▲)存在下含氢化 可的松的溶液的穿透分布图。
图3是在DAIPD(■)、Azone(□)和对照物(▲)存在下含消炎 痛的溶液的穿透分布图。
图4是在本发明另一种增强剂十四烷酸1-(N，N-二甲氨基)-2-丙基 酯(DAIPM，■)、Azone(□)和对照物(▲)存在下含可乐定的溶液 的穿透分布图；平均值±标准差(SD)，n＝3-5。
图5是在DAIPM(■)、Azone(□)和对照物(▲)存在下含氢化 可的松的溶液的穿透分布图，平均值±SD，n＝3-5。
图6是在DAIPM(■)、Azone(□)和对照物(▲)存在下含消炎 痛的溶液的穿透分布图，平均值±SD，n＝3-5。
图7是在DAIPM(■)、Azone(□)和对照物(▲)存在下含前列 腺素E的溶液的穿透分布图，平均值±SD，n＝3-5。
图8是用DAIPM(■)、Azone(□)和对照物(▲)预处理后含哌 唑嗪的45％乙醇溶液的穿透分布图。
图9表示在32℃于pH7.0时在猪的酯酶存在下DAIPD的生物 降解性。
图10是在本发明的不饱和酯DAIPO(O)、N，N-二甲氨基乙酸十 二烷基酯[DDAA，(●)]、油酸(□)和对照物(▲)存在下含可乐定的溶液 的穿透分布图。
本发明的详细描述
如前所述，本发明化合物是长链酸与氨基醇的酯，所述长链酸可 是饱和的(式I)或不饱和的(式II)。当所述长链部分是饱和的时，所述 化合物且有下式结构： 其中 n是整数5-18； y是整数0-5； R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7彼此可相同或不同，选自氢和C1-C8 烷基； R8选自氢、羟基和C1-C8烷基。
合适的本发明式(I)化合物的实例列于下表1中。
表1 式(I)穿透增强剂
(1) CH3-(CH2)10-CO-O-CH2-N(CH3)2
(2) CH3-(CH2)11-CO-O-CH(CH)3-N(CH3)2
(3) CH3-(CH2)10-CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2
(4) CH3-(CH2)10-CO-O-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2
(5) CH3-(CH2)10-CO-O-CH(CH3)-CH2-N(CH3)2
(6) CH3-(CH2)10-CO-O-CH2-CH(CH3)-N(CH3)2
(7) CH3-(CH2)10-CO-O-CH2-C(CH3)2-N(CH3)2
(8) CH3-(CH2)10-CO-O-CH2-CH(OH)-CH2-N(CH3)2
(9) CH3-(CH2)10-CO-O-(CH2)4-N(CH3)2
(10) CH3-(CH2)10-CO-O-(CH2)6-N(CH3)2
(11) CH3-(CH2)8-CO-O-CH(CH3)-CH2-N(CH3)2
(12) CH3-(CH2)12-CO-O-CH(CH3)-CH2-N(CH3)2
(13) CH3-(CH2)3-CH(CH3)-(CH2)2-CO-O-CH(CH3)-CH2-N(CH3)2
(14) CH3-(CH2)4-CH(CH3)-CO-O-CH(CH3)-CH2-N(CH3)2
(15) CH3-CH(CH3)-(CH2)2-CO-O-CH(CH3)-CH2-N(CH3)2
优选地，R1和R2选自氢、甲基和乙基；更优选地，R1和R2均 为甲基。当式(I)化合物是饱和长链部分时，制备的优选增强剂是基十 二烷酸1-(N，N-二甲氨基)-2-丙基酯[DAID，表1(5)]。另一优选的式 (I)的增强剂是十四烷酸1-(N，N-二甲氨基)-2-丙基酯(DAIPM，表 1(12))。
尽管所述烷基可以是直链或支链的，即甲基、乙基、丙基、丁基、 戊基、己基、庚基和辛基，但优选是直链的，因为它们看来能提供最 大的增强作用。
当所述化合物由不饱和长链脂肪酸链制备时，它们具有下式结 构： 其中 t、v和z各自是整数0或1，包括0和1在内； s、u、w和x各自是整数0-12，包括0和12在内，但(s＋u＋w ＋x)应等于整数4-18，包括4和18在内； y是整数0-5，包括0和5在内； R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、 R20、R21和R22彼此相同或不同，选自氢和C1-C8烷基。
对于式(II)化合物，优选地，R9和R10选自氢、甲基和乙基，更 优选地，R9和R10是甲基。特别优选的式(II)化合物是油酸1-(N，N-二 甲基氨基)-2-丙基酯(DAIPO)，即其中s和x为7，t为1，u、v、 w、y和z为0，而R9、R10、R19和R20为甲基的式(II)化合物。
式(I)或(II)化合物易于通过在三乙胺存在下，通常在合适的溶剂 如氯仿中，使相应的氨基烷醇与链烷酰或链烯酰卤反应由一步合成制 备。因为溶剂是任选的，所以所述反应可以在有或无溶剂存在下进 行。
可用在本发明中的式(I)的穿透增强剂的量是对于通过皮肤或粘 膜吸收有效的、非毒性的量。一般来说，该量为局部用组合物的大约 0.4％重量至大约95％重量。优选地，基于组合物总重计，使用大约 0.5至大约40％重量的穿透增强剂。
本发明所述的化合物可用于改进生理活性剂的经皮或粘膜吸 收。本说明书中所用的“经皮”一词是指穿过皮肤或由皮；它是指物 质通过未破的皮肤。而“粘膜吸收”一词一般是指体内的任何粘膜， 通过口腔的粘膜的吸收是特别有意义的。因此，本发明特别注视颊、 舌下、齿龈和腭的吸收。在一优选的具体实施方案中，本发明的穿透 增强剂被用于改进通过其细胞结构最象皮肤的那些口腔组织即齿龈 和腭的吸收。本发明中所用的“生理活性剂”一词是指广泛一类可用 的化学和治疗剂，包括生理活性甾族化合物、抗生素、抗真菌剂、抗 菌剂、抗肿瘤剂、镇痛剂和镇痛剂结合物、抗厌食药(anorexics)、驱肠 虫剂、抗关节炎剂、止喘剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗糖尿病药剂、 止泻剂、抗组胺药、抗炎药、抗偏头痛制剂、抗运动病制剂(antimotion sickness preparations)、止恶心剂、抗帕金森氏病药、止痒药、抗精神 病药、退热剂、镇痉剂，包括胃肠的和泌尿的；抗胆碱能剂、拟交感 神经药、黄嘌呤衍生物、心血管制剂，包括钙通道阻断剂、β-阻断剂、 抗心律不齐药、抗高血压药，利尿剂、血管舒张剂，包括一般的、冠 状的、外周的和脑的；中枢神经系统兴奋剂、咳嗽和感冒制剂、减充 血剂、激素、安眼药、免疫抑制剂、肌肉松弛剂、抗副交感神经药、 拟副交感神经药、精神刺激剂、镇静剂、安定剂、变应原、抗组胺剂、 抗炎剂、生理活性肽和蛋白质、紫外掩蔽剂、香料、驱昆虫剂、染发 剂等等。在描述本发明所注视的药剂时所用的“生理活性”一词广义 上被用于不仅包括对主体具有直接药理作用的试剂，而且包括可用于 医学领域的具有间接或可观察到的作用例如用于诊断目的的组织的 着色或不透明化、掩蔽以避免组织受到紫外辐射等的的那些试剂。
例如，局部用抑制真菌和杀真菌的药剂包括噻苯达唑，5，7-二氯 -8-羟喹啉、两性霉素、杀念菌素、真菌霉素、制霉菌素、氯登妥因、 克霉唑、硝酸乙氧唑萘、硝酸咪康唑、吡咯尼林、水杨酸、非扎硫酮、 替克拉酮、托萘酯、醋酸甘油、锌、巯氧吡啶和巯氧吡啶钠。
甾族化合物包括可的松、可托多松、fluoracetonide、氟氢可的 松、difluorsone diacetate、flurandrenolone acetonide、甲羟松、安西 法尔、安西非特、倍他米松及其酯、氯泼尼松、clorcortelone、地西 龙、羟泼尼缩松、地塞米松、双氯松、双氟泼尼酯、氟氯缩松、氟地 塞米松、氟尼缩松、氟轻松醋酸酯、氟可龙、氟米龙、氟培龙、氟泼 尼龙、甲泼尼松、甲基甲泼尼松、帕拉米松、泼尼龙和predisone。
抗菌剂包括磺酰胺类、青霉素类、头孢菌素类、青霉素酶、红霉 素类、林可霉素类、万古霉素类、四环素类、氯霉素类、链霉素类等 等。抗菌剂的具体实例包括红霉素、红霉素碳酸乙酯、无味红霉素、 葡庚糖酸红霉素、红霉素丁二酸乙酯、乳糖酸红霉素、林可霉素、氯 林霉素、四环素、金霉素、去甲金霉素、脱氧土霉素、甲烯土霉素、 土霉素、二甲胺四环素等等。
肽和蛋白质包括，特别是，小到中等大小的肽类如胰岛素、加压 素、缩宫素和人体生长激素。
其它药剂包括碘去氧尿苷(iododeoxyuridine)、鬼臼树脂、茶碱、 异丙肾上腺素、曲安缩松、氢化可的松、消炎痛、保泰松、对氨基苯 甲酸、氨基丙腈和青霉胺。
以上所列举并不是详尽的，任何生理活性剂可依本发明的方法施 用。
本发明的主要优点是极性生物活性剂以及非极性药物的吸收均 被改进。极性生物活性剂包括各种治疗剂，例如黄嘌呤类，氨苯蝶啶 和茶碱，抗肿瘤剂，5-氟尿苷脱氧核苷，6-巯基嘌呤脱氧核苷，阿糖 腺苷，麻醉止痛剂，氢吗啡酮，赛克利嗪，镇痛新，bupomorphine， 含有机阴离子的化合物，肝素，前列腺素及类似化合物，色甘酸钠， 甘珀酸，多羟基化合物，多巴胺，多巴酚丁胺，1-多巴，α-甲基多巴， 多肽，血管紧张素拮抗剂，缓激肽，胰岛素，促皮质素(ACTH)，脑啡 肽，内啡肽，生长激素释放抑制因子，胰泌素和各种各样的化合物， 例如四环素类，溴麦角环肽，利多卡因，甲腈咪胺或任何相关化合物。 药物形式制剂中必需的这些极性生物活性剂的用量可以在很宽范围 内改变，但是，一般地，所述用量由为包含治疗有效剂量形式所必需 的量调节。
当与本发明的穿透增强剂一起使用时，通常作为滴眼药、滴耳药 或滴鼻药施用的或施用到口腔粘膜的试剂也更有效。
如前所述，当溶解于本发明的一种赋形剂中使用时，在诊断中使 用的这些药剂更有效。当变应原与本发明的增强剂一起使用时，对未 擦伤皮肤或变应原覆盖的区域，诊断过敏性的皮试可迅速地起作用。
本发明在化妆或美容剂的局部施用中也是可用的。例如，当像刺 激黑素细胞的激素(MSH)或二羟基丙酮等化合物与本发明的增强剂一 起使用时，它们可更有效地施用到皮肤以刺激晒黑。当按照本发明使 用时，试剂更快和更大量地进入皮肤。当将染发剂溶解于本发明的一 种载体时，它们会更完全和有效地穿透。
虽然前面的讨论描述了将生理活性剂与穿透增强剂一起给药，但 根据要求，穿透增强剂也可以在生理活性剂使用前或使用后施用。
打算用于本发明的实践中的生理活性剂可以全身使用或局部使 用。
局部施用于人和动物的皮肤或粘膜的剂量形式包括乳油，洗剂， 凝胶，软膏，栓剂，喷雾剂例如喷鼻剂，气雾剂，颊用和舌下片剂， 齿龈和颊贴剂或通过皮肤、口腔粘膜或其它膜吸收连续给予全身活性 药时所用的各种经皮器具的任一种。参见例如一篇或多篇下列美国专 利：U.S.P.Nos.3,598,122，3,598,123，3,731,683，3,742,951， 3,814,097，3,921,636，3,971,376，3,993,072，3,993,073， 3,996,934，4,031,894，4,060,084，4,069,307，4,201,211， 4,230,105，4,292,299，4,292,303和4,077,407。上述专利也公开了各 种可用于经皮转输的具体的全身活性剂，该公开合并于这里作参考。
常用的药物化合剂、稀释剂或载体，作为具体的给药途径和剂量 形式要求的，可以包括在这些组合物中。当然，所用稀释剂或载体的 量和类型应该符合所述试剂与本发明化合物的相容性。例如，助溶剂 或其它一般辅助剂如表面活性剂对于在溶液或悬浮液中维持一定浓 度的药剂是必需的。
对于喷鼻剂和其它粘膜使用，等渗盐水作为稀释剂是优选的。本 发明的增强剂可以以不同浓度存在于这些药剂形式中，例如，从约2 ％至约75％(重量)或更高。
洗剂和凝胶，软膏或乳油可以含提供基质的常用成分，例如十六 烷醇，或乳化剂如十二烷基硫酸酯和水。另一种基质可通过结合等重 量的硬脂酸，十六烷醇，三乙醇胺和甘油单硬脂酸酯和水来配制。根 据所希望的稠度，其它的基质可用不同粘度的聚乙二醇。
栓剂形式可由高粘度聚乙二醇4000、水和穿透增强剂制成。
可以包括在上述剂量形式中的典型惰性载体包括常规的配制用 物质例如，水，丙酮，异丙醇，卤代烃(氟里昂类)，乙醇，聚乙烯吡 咯烷酮，丙二醇，香料，成胶材料如“Carbopol”，矿物油，十八烷 醇，—硬脂酸，鲸蜡，脱水山梨醇单油酸酯“Polysorbates”“Tweens”， 山梨醇，甲基纤维素等。本发明的化合物与任何适宜的无毒药用惰性 载体材料一起配制。这样的载体材料是制药技术领域的人熟知的。对 于非本技术领域的人，可以参考Remington’s pharmaceutical Sciences， 18th Edition，1990，ed.Alfonso R Gennaro，Mack Publishing Company， Easton，Pa。
任何类型的经皮药物释放体系均适合于本发明的实践，例如经皮 贴剂，颊用片剂(a buccal tablet)等。各种经皮药物释放体系公开和叙述 于U.S.P No.4,624,665中，该专利合并在这里作参考。
组合物的用量和因此的要给予的生理活性剂的用量，应是对预期 的所希望的结果有效的量。当然，这将由普通技术人员确定。由于获 得提高的活性，生理活性剂的用量通常可以比普通用量低。根据通常 审慎的的制剂实践，最初应用量可以是接近于具体药剂常用范围的最 低量，从观察应答确定增加用量是医生的常规程序。
生理活性剂在不同剂量形式中的浓度当然是与该具体药剂在对 所用的途径来说产生有效结果的常规配方中通常使用的量相称。生理 活性剂的用量和穿透增强剂的量均受所期望的效果的类型影响。在某 程度上，如需要较定域的效果，例如用抗菌剂去治疗表面感染，使用 生理活性剂和增强剂的数量便应减低。在需要较深之穿透，如局部麻 醉，较高浓度的增强剂能理想地促进足够之穿透。如果需要一般的普 遍系统浓度药剂用于局部用制剂，通常较高浓度的增强剂是比较适 合，足够用量的药剂如甾族化合物可包括在组合物中来提供所需的血 液水平。
优选具体实施方案的描述
下述实施例用来解释本发明和其优点，而不是对本发明范围的限 制。
实施例1
十二烷酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙基酯(DAIPD)的穿透促进能力
用脱落的蛇皮作为模型膜将DAIPD的穿透促进活性与作为典型 增强剂的Azone的穿透促进活性进行比较。在32℃在pH7.0的缓 冲液中并在DAIPD和Azone存在下的可乐定、氢化可的松和消炎 痛的穿透分布图示于图1-3和表2-4中。选择渗(穿)透物以提供碱性药 物(可乐定)、中性药物(氢化可的松)和酸性药物(消炎痛)的实例。
在三乙胺(30ml)存在下向在250ml CHCl3中的20.6g(0.2M)的1- (N，N-二甲氨基)-2-丙醇中逐渐加入43.2g(0.2M)十二烷酰氯，然后在室 温下搅拌24小时。滤出残留物后，将反应混合物用水洗三次(每次用 250ml)，有机相用无水硫酸镁干燥。真空下蒸发溶剂，将油状残留物 溶于乙酸乙酯中，用同样的溶剂进行柱层析纯化。用薄层层析(TLC) 监测反应进程。用乙酸乙酯作为TLC分析的溶剂。用碘蒸气进行显 色。产率95％。TLC的Rf值是0.21(乙酸乙酯)和0.74(氯仿/ 甲醇，1∶1)。测定IR、NMR和MS(EI)并将结果列在此。 IR(CHCl3)：γ2920，2840(C-H)，1730(C＝O)，1040(C-O-C)cm-1；1H- NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，CH3)，1.21-1.23(3H，d，CH3-CH)，1.26(宽峰s， 18H，(CH2)9)，2.25(6H，s，N(CH3)2)，2.29(2H，t，CH2-N)，2.46-2.52(2H，m， CH2-CO)，5.02-5.08(1H，m，CH-CH3)ppm；MS(EI)：m/z(RA％)285(10)， 158(45)，145(70)，102(28)，58(100)；C17H35NO2(285.47)要求285。
按照Seydel和Schaper的方法(Seydel，J.K.，and Schaper，K.J.， Chemische strukur und biologishe Aktivitaet von Wirkstoffen，Verlag Chemie，Weinheim，NeW Yorks，1979，pp257-259)，测定用Rm表示的亲 油程度。用5％的石蜡乙醚溶液浸渍各板。用丙酮和磷酸盐缓冲液 (0.01M，pH7.0)的混合物(4∶1)作为展开体系。用下式计算Rm值：
Rm＝log[(1/Rf)－1]
通过在50ml乙腈/水混合物(1∶1)中用0.1N盐酸水溶液作为滴定剂 对0.25mM增强剂进行测定，来测定表观pKa值。按照Albert和Serjeant (Albert，A.and Serjeant，E.P.，The Determination of Ionization Constants， Chapman and Hall，London，1971 pp 39-40)计算它们。
如以前报道的那样(Buyutimkin，S.，Buyuktimkin，N.，and Rytting， J.H.，Synthesis and ehhancing effect of dodecyl 2-(N，N-dimethylamino) propionate on the transepidermal delivery of indomethacin，clonidine，and hydrocortisone，Pharm.Res.，10：1632-1637,1993)和在美国专利No. 4,980,378和No.5,082,866中所述那样制备脱落的蛇皮，其中所述的 各公开文章在此引入作为参考。将脱落的蛇皮储存在-20℃。实验前， 允许它们在使用前至少12小时回到室温。为了减小结果的变化，对 每一组实验用从同一个完整的蛇皮上切下来的各片。
通过如以前所述的HPLC方法(参见Buyuktimkin等人， (1993)，见上文)，对消炎痛、可乐定和氢化可的松进行测试。
在实验前2小时用15μl增强剂(分成三个5μl)对脱落的蛇 皮各片(大约3×3cm)进行预处理。将所述蛇皮安放在加有 pH7.0(0.1M)磷酸盐缓冲液的Franz受体细胞的上面。给体细胞固定在 受体细胞的上面。将50mg或25mg的氢化可的松或消炎痛悬浮在25ml 同样的缓冲液中并在32℃下搅拌24小时制备各药物的悬浮液。将 0.5ml各等份该悬浮液或在同样缓冲液中的可乐定溶液(2％)加到给体 细胞中。用磁力搅拌器搅拌在受体间隔中的溶液。以适当的时间间隔 从受体间隔中取样，进行HPLC分析。蛇皮的表面积为1.8cm2，受体 间隔的体积为8-10ml。
用可乐定和氢化可的松获得了与Azone相比的最显著的穿透 促进作用，其中发现了大约两倍的穿透的改进。与对照相比，对于氢 化可的松用DAIPD获得了最高的增强。对于可乐定、氢化可的松和 消炎痛，它们的正辛醇/pH 7.0缓冲液的分配系数分别报告为log P：0.4、0.8和1.2。三种药物中最亲油的消炎痛显示出基本上与 Azone相同的增强作用。预期作为一个较亲油的化合物消炎痛将显 示出较高的经皮穿透效果。然而，在本发明的条件下顺序并非如此。 这些发现说明，除了亲油性外，其它因素诸如药物/增强剂和药物/皮 肤相互作用也可能在起作用。
表2
在32℃和pH7.0时DAIPD和Azone对可乐定穿过脱落的蛇皮 的影响(n＝3-5) 化合物 斜率a 截距 rb R.E.c 流出d 渗透率e DAIPD 77.92 2.202 0.992 27 42.86 2.14×10-2
(4.98)f Azone 37.56 -28.08 0.996 13 20.84 1.04×10-2
(0.32) 对照 2.90 2.29 0.990 1 1.606 0.8×10-4
(0.46) a. 回归线的斜率 b. 回归线的相关系数 c. 相对增强 d. (μg/hr·cm2) e. cm/hr f. 标准差
表3
在32℃和pH7.0时DAIPD和Azone对氢化可的松穿过脱落的 蛇皮的影响(n＝3-5) 化合物 斜率a 截距 rb R.E.c 流出d 渗透率e DAIPD 2.31 -3.24 0.989 89 1.28 2.56×10-2
(0.35)f Azone 1.06 -1.37 0.998 41 0.59 1.64×10-2
(0.31) 对照 0.026 0.037 0.958 1 1.46×10-2 0.4×10-4
(0.013) a. 回归线的斜率 b. 回归线的相关系数 c. 相对增强 d. (μg/hr·cm2) e. cm/hr f. 标准差
表4
在32℃和pH7.0时DAIPD和Azone对消炎痛穿过脱落的蛇皮 的影响(n＝3-5) 化合物 斜率a 截距 rb R.E.c 流出d 渗透率e DAIPD 1.89 -0.76 0.992 53 1.05 1.14×10-2
(0.21)f Azone 1.66 -1.94 0.992 46 0.92 1.01×10-2
(0.17) 对照 0.03 -0.02 0.997 1 0.02 0.18×10-4
(0.0003) a. 回归线的斜率 b. 回归线的相关系数 c. 相对增强 d. (μg/hr·cm2) e. cm/hr f. 标准差
表5 在DAIPD和Azone存在下可乐定、氢化可的松和消炎痛的渗 透的滞后时间(lag times) 药物 滞后时间(分钟)
Azone DAIPD 可乐定 45(3)a - 氢化可的松 47(5) 42(5) 消炎痛 69(7) 24(7) a.标准差
此处考查的穿透剂的穿透分布图显示出时间滞后，接着是线性稳 定态流出。按照已设计好的方法计算出滞后时间并将其列在表5中。
单独的滞后时间的考查没有对消炎痛相对较低的增强作用提供答 案。在DAIPD存在时，对可乐定没有发现滞后时间的增强作用。用 氢化可的松时，增加到45分钟。而用消炎痛时，是大约24分钟。用 Azone预处理也显示出类似的趋势，证实除亲油性之外，其他的机 理影响这些药物的流出。
对图1-3和表2-5中所示上述数据的考查表明，本发明化合物是 局部有效的渗透增强剂，他们在增强经皮药物输送中是有用的，以及 他们比常规的现有技术的增强剂更具活性。
实施例2
十四烷酸1-(N，N-二甲基基)-2-丙基酯(DAIPM)的穿透促进能力
用一系列类似实施例1中所述实验考查了十四烷酸1-(N，N-二甲基 氨基)-2-丙基酯(DAIPM)的穿透促进能力。其结果示于图4-8和表6 中。
类似于DAIPD，DAIPM对可乐定(图4，参见表2和表6)和氢 化可的松(图5，参见表3和表6)相对Azone可产生两倍增加的流 出。但是，在对消炎痛相对Azone产生大约两倍增加的渗透性时， DAIPM比DAIPD显示出改进的效能(图6，参见表4和表6)。
表6 在32℃DAIPMa和Azone对于某些药物对脱落蛇皮的穿透效应 药物 增强剂 流出b Rec 哌唑嗪 DAIPM 0.88 19.47
Azone 0.045 1 前列腺素E1 DAIPM 4.84 5.76
Azone 0.84 1 可乐定 DAIPM 1.21 1.90
Azone 0.64 1 消炎痛 DAIPM 31.14 2.19
Azone 14.21 1 氢化可的松 DAIPM 4.92 2.0
2.47 1
a.十四烷酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙基酯
b.(微克/小时·厘米2)
c.与Azone相比的相对增强作用
在用其他两种药物所做的实验中，和Azone相比DAIPM甚至 产生了更加显著的改进效果。和Azone相比，DAIPM使前列腺素 E1的穿透作用(图7)增加接近4倍(表6)。在用哌唑嗪药物做的实验中 发现了将近20倍的增强作用(图8，表6)。
实施例3
十二烷酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙基酯(DAIPD)的可生物降解性
将猪的酯酶的等分试样0.1毫升(每毫克蛋白质235单位)用pH7.0 的磷酸盐缓冲液稀释到100毫升。将约12毫克(-0.045毫摩尔)的增强 剂溶解在10毫升乙腈中，制得增强剂溶液。将此溶液的等分试样100 微升转移到一个10毫升的测定体积的瓶中。加入9.8毫升pH7.0的缓 冲液和100微升稀释的酯酶溶液。该混合物置于32℃的水浴中不断 搅拌。通HPLC鉴测到酯酶峰值消失。吸收波长是204纳米。溶剂体 系是乙腈和0.02M己磺酸钠水溶液(7∶4)混合物，流速为0.9毫升/分。 DAIPD的保留时间为3.95分。该动态操作重复做三次。结果示于图 9。
已经报道过酯酶在脱落的蛇皮中具有活性(Nghiem，B.T.和Higuchi， T.，Esterase activity in snake skin，Int.J.Pharm.44；125-130，1988)。为了 确认DAIPD的可生物降解性，考查了它在猪酯酶存在时的裂能作用。 峰高对数与时间的关系表明，降解作用遵循准一级动力学反应关系， Kobs值为0.0087分-1，t1/2值为79.5分(图9)。因此，增强剂的酯酶催 化生物降解性得到了确认。Hirvonen等人在下面指出，经过用N，N- 二甲基氨基乙酸十二烷基酯(美国专利4,980,378和5,082,866中叙述的 可生物降解增强剂，DDAA)预处理之后4天，萘心安的经皮输送不 再被增强，而用Azone时，一星期后该增强作用依然存在。(Hirvonen， J.，Paronen，P.，and Urtti，A.，Reversible enhancement Of transdermal propranolol by dodecyl N，N-dimethylamino acetate，18th international Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials，July 8-11，1991， Amsterdam，P31).因此，如果它们存在，生物可降解的刺激和毒性效 果就会显著减少，并且活性期将受到限制。
总之，结果表明，DAIPD是一种可生物降解的、比Azone更 有效的增强剂。DAIPD在对数种不同类别的药物的渗透增强中是很 有用的。
实施例4
油酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙基酯(DAIPO)的合成
油酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙基酯(DAIPO)是式(II)化合物的一个 实例。
在有三乙胺(15毫升)存在条件下，往10.3克(0.1M)1-(N，N-二甲基 氨基)-2-丙醇在250毫升三氯甲烷中的溶液中逐步加入50克(0.1M)油 酰氯(60％)，并在室温搅拌24小时。将残留物过滤后，反应混合物用 水洗3次(每次用250毫升)，有机相用无水硫酸镁干燥。真空蒸发掉 溶剂，油性残留物溶解于乙酸乙酯中，用硅胶作载体、同样的溶剂作 洗液，进行柱层析纯化。该过程在暗处进行，化合物保持在氮气保护 下。用薄层层析法(TLC)检查反应进程。乙酸乙酯用作TLC分析的溶 剂。用碘蒸气进行显色。产率为60％。TLC的Rf值是0.24(乙酸乙 酯)。IR(CHCl3)：γ2925，2845(C-H)，1730(C＝O)，1090(C-O-C)cm2； 1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，CH3)，1.21-1.23(3H，d，CH3-CH)，1.32(宽 峰s，22H，(CH2)11)，1.98-2.08(4H，m，2(CH2-CH＝))，2.25(6H，s， N(CH3)2)，2.29(2H，t，CH2-N)，2.46-2.52(2H，m，CH2-CO)，5.02-5.08(1H n，CH-CH3)，5.32-5.38(2H，d，CH＝CH)ppm；MS(EI)：m/z(RA％) 367(38)，158(15)，145(20)，102(10)，58(100)；C23H45NO2(367.61)要求 367。
图10表示用可乐定的穿透分布图方式表示的增强数据，采用了实 施例1中描述的皮肤穿透方法和模式，可乐定中混合有式(II)所示不饱 和酯DAIPO，并与混有油酸、DDAA和对照物时进行对比。该数据 揭示出，和美国专利4,980,378和5,082,866中公开的系列化合物相 比，这些化合物普遍地更能增强碱性分子的吸收作用，并且他们在增 强中性和酸性化合物的穿透作用时也是有效的。
因此，可以看出，本发明完成了其所有指明的目标。
前面的讨论和附属实施例用于说明本发明，并非用以限制本发 明。并且，本发明精神和范围之内的其他变化形式都是可能的，并且 很容易为本领域技术人员联想到。
本申请是1993年10月7日提交的序列号为08/133,454的共同未 决美国专利申请的部分继续申请。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 一种治疗烧创伤及局部肿块炎症的外用药 | 2020-05-13 | 394 |
| 具有化学预防活性的含NSAID的局部用药配方 | 2020-05-13 | 987 |
| 局部用药组合物 | 2020-05-11 | 560 |
| 双喷雾罐式局部用药递送装置 | 2020-05-11 | 300 |
| 一种口腔局部用药的制剂及制备方法 | 2020-05-11 | 62 |
| 包含羟甲唑啉和/或赛洛唑啉的水性药物溶液 | 2020-05-16 | 787 |
| 用于控制指甲微生物疾病的局部组合物的用途 | 2020-05-16 | 266 |
| 一种治疗局部疼痛与灭菌消肿的外用药物及其制备方法 | 2020-05-14 | 649 |
| 一种重组腺病毒及其在心肌缺血治疗中的应用 | 2020-05-16 | 830 |
| 一种鼻饲管 | 2020-05-15 | 531 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈