包含二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物的药物活性剂的组合物
阅读：1013发布：2020-12-16
专利汇可以提供包含二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物的药物活性剂的组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及含有二甘醇单乙醚或其其他烷基衍 生物 作为主要载剂的多种药物活性剂(尤其是亲液性和亲 水 性活性剂)的药物组合物和/或在制备这类药物组合物中利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或作为 溶剂 系统的药物组合物。与含有这类药物活性剂的常规制剂相比，本发明的药物组合物是安全的，无毒的，显示出增强的物理 稳定性 ，并且适合用作用于静脉内和肌内施用的注射剂以及用作用于填充和制备胶囊剂、片剂、喷鼻剂、含漱剂、 皮肤 应用剂、凝胶剂、表面剂、液体经口剂型和其他剂型的预制溶液/液体。，下面是包含二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物的药物活性剂的组合物专利的具体信息内容。
1.稳定的澄清液体药物组合物，其包含药物活性剂和二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物活性剂是亲脂性活性剂或亲水性活性剂。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其用于肠胃外施用。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述施用是静脉内、肌内、皮下和经眼施用。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其还包含防腐剂、缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂、稳定剂或潜溶剂。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物活性剂选自：抗酸剂；抗反流剂和抗溃疡剂；GIT调节剂；抗气胀剂；抗炎剂；解痉剂；止泻剂；轻泻剂；泻剂；利胆剂；胆石溶解剂；保肝剂；肛门直肠制剂；止吐剂；胃肠用药；心脏用药；抗心绞痛药；ACE抑制剂/直接肾素抑制剂；β阻滞剂；钙通道阻滞剂；血管紧张素II拮抗剂；抗高血压剂；利尿剂；
抗利尿剂；外周血管扩张剂和脑激活剂；血管收缩剂；血脂异常用剂；止血剂；抗凝血剂；
平喘和COPD制剂；咳嗽和感冒制剂；鼻减充血剂；呼吸系统用药；抗焦虑剂；催眠剂和镇静剂；抗抑郁剂；抗精神病剂；抗惊厥剂；抗帕金森病药；镇痛剂(阿片类和非阿片类)和解热剂；NSAID；肌肉-骨骼系统用药；激素；类固醇和避孕剂；抗生素；抗真菌剂；抗病毒剂；
抗疟剂；抗阿米巴剂；抗原虫剂；抗结核剂；抗菌组合；大环内酯类；抗癌剂；泌尿生殖相关药；内分泌及代谢系统用药；维生素和矿物质；属于眼、鼻、耳和口/咽喉的营养用药；皮肤病用药；局部麻醉药和全身麻醉药；属于变态反应和免疫系统的药物；解毒剂；以及用于物质依赖的脱毒剂和药物。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述药物活性剂选自：孕酮、诺龙、癸酸诺龙、苯丙酸诺龙、睾酮、庚酸睾酮、环戊丙酸睾酮、庚酸炔诺酮、17β雌二醇、氟维司群、蒿甲醚、蒿乙醚、氟哌啶醇、维生素D3、烯丙雌醇、依托考昔、非罗考昔、吗伐考昔、罗贝考昔、西米考昔、替马考昔、塞来昔布、十一碳烯酸勃地酮、丙酸屈他雄酮、醋酸群勃龙、庚酸群勃龙、庚酸美替诺龙、甲基睾酮、环孢素、紫杉醇、吡罗昔康、氯硝西泮、地西泮、氢化可的松、醋酸氢化可的松、卡前列素、青蒿琥酯、青蒿琥酯钠、马来酸麦角胺、兰索拉唑、右兰索拉唑、氟康唑、依那普利、美索巴莫、利诺卡因、阿奇霉素、地高辛、双环胺、双环胺和双氯芬酸组合、对乙酰氨基酚、喷他佐辛、芬太尼、枸橼酸芬太尼、前列腺素E1、奥美拉唑及其金属盐、雷贝拉唑及其金属盐、潘托拉唑及其金属盐、氯诺昔康、依托泊苷、多西他赛、亮丙瑞林、克拉霉素、伏立康唑、维库溴铵、阿曲库铵、顺阿曲库铵、多沙库铵、筒箭毒碱、哌库溴铵、罗库溴铵、泮库溴铵、苯磺酸阿曲库铵、苯磺酸顺阿曲库铵、布洛芬、泼尼松龙、甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙、醋酸甲羟孕酮、曲安奈德、司坦唑醇、丙泊酚、丁酸氯维地平、维生素K、维生素K1、维生素K2、阿司匹林、三水杨酸胆碱镁、二氟尼柳和双水杨酯、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普秦、醋氯芬酸、吲哚美辛、舒林酸、托美汀、甲氯芬那酸、甲芬那酸、萘丁美酮、依托度酸、酮咯酸、炔雌醇、特比萘芬、罗红霉素、螺内酯、依普利酮、苯磺酸氨氯地平、盐酸巴尼地平、盐酸贝尼地平、硝苯地平、克林地平、达罗地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、卡托普利、雷米普利、福辛普利、佐芬普利、培哚普利、喹那普利、赖诺普利、盐酸异克舒令、布林佐胺、二氟孕甾丁酯、醋酸氟甲松龙、氯替泼诺、贝西沙星、氯替泼诺和妥布霉素组合、溴莫尼定和布林佐胺组合、利美索龙、磺胺醋酰、磺胺醋酰和醋酸泼尼松龙组合、妥布霉素和地塞米松组合、硫酸新霉素和地塞米松组合、奈帕芬胺、盐酸倍他洛尔、环丙沙星、环丙沙星和地塞米松组合、他达拉非、长春西汀、伊曲康唑、尼莫地平、依折麦布、丙戊酸、蓓萨罗丁、维A酸、洛哌丁胺、美法仑、洛沙平、氨磺必利、他克莫司、多柔比星、奥氮平、丙酸氟替卡、丙胺卡因和噻康唑。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物活性剂在使用前未被研磨或微粉化。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中二甘醇单乙醚的所述烷基衍生物是甲基醚、正丙基醚、异丙基醚、正丁基醚、异丁基醚或己基醚。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物以所述药物活性剂体积计的1％至100％的量存在。
11.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述缓冲剂选自：0.1N氢氧化钠、醋酸、枸橼酸钠、氯化钾、氯化钠、枸橼酸、碳酸氢钠、L-精氨酸、Tris缓冲剂、胆酸衍生物和氨基酸衍生物。
12.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述防腐剂是苄醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯基汞盐(乙酸盐、硼酸盐、硝酸盐)、氯丁醇或间甲酚。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述防腐剂以所述组合物重量计的
0.001％至2％的量存在。
14.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述抗氧化剂选自：抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、硫代甘油及其衍生物、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、甲醛合次硫酸氢钠、硫脲、抗坏血酸酯、丁羟甲苯或生育酚。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述抗氧化剂以所述组合物重量计的
0.004％至2％的量存在。
16.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述螯合剂是乙二胺四乙酸，其量为所述组合物重量计的0.01％至0.075％。
17.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述稳定剂是马来酸或苹果酸盐。
18.根据权利要求1所述的药物组合物，其用于制备胶囊剂、片剂、喷鼻剂、含漱剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、滴眼剂、表面剂或液体经口剂型。
包含二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物的药物活性剂的组合
物
技术领域
[0001] 本发明涉及含有二甘醇单乙醚(diethylene glycol monoethyl ether)或其其他烷基衍生物作为主要载剂的多种药物活性剂的药物组合物和/或在制备这类药物组合物中利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或作为溶剂系统的药物组合物。本发明尤其涉及含有二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂的亲脂性和亲水性活性剂的药物组合物和/或在制备这类药物组合物中利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或作为溶剂系统的药物组合物。与含有这类药物活性剂的常规制剂相比，本发明的药物组合物是安全的，无毒的，显示出增强的物理稳定性，并适合用作用于静脉内和肌内施用的注射剂以及用作用于填充和制备胶囊剂、片剂、喷鼻剂、含漱剂、皮肤应用剂(dermal application)、凝胶剂、表面剂(topical)、液体经口剂型和其他剂型的预制溶液/液体。
背景技术
[0002] 多种药物活性剂(尤其是亲脂性活性剂)的配制是一个问题，原因是许多这类活性剂由于其溶解性差而难以溶解；因为含有这种活性剂的许多制剂稳定性差，因而难以制造，而且在许多情况下，需要这样的制剂进行冻干或冷冻干燥；并且因为含有这种活性剂的许多制剂需要配制成乳剂，因而难以制造。这对于注射剂、胶囊剂、含漱剂、溶液等和其他剂型形式的这类活性剂的制剂更是如此。难溶于或不溶于水/其他可溶性透明溶剂中多种亲脂性药物的制剂是本领域中长久以来的问题。
[0003] 这类药物活性剂的实例如下，所述药物活性剂可用于多种生理学状况以减轻因多种病症而引起的病理状况，这些实例不是限制性的且本领域技术人员可选择落入上述类别的其他化合物：
[0004] I)类固醇和激素；
[0005] II)抗疟剂；
[0007] IV)镇痛剂(NSAID和麻醉性镇痛剂)；
[0008] V)COX 2抑制剂；
[0009] VI)催眠药；
[0010] VII)抗真菌剂；
[0011] VIII)昔康类；
[0012] IX)ACE抑制剂；
[0013] X)肌肉松弛剂；
[0014] XI)抗生素；
[0016] XIII)心血管剂；
[0017] XIV)钙通道阻滞剂；
[0018] XV)抗心律失常剂；
[0019] XVI)强心苷和其他与CVS相关的药物；
[0021] XVIII)抗惊厥剂；
[0022] XIX)利尿剂；
[0023] XX)抗癌剂；
[0024] XXI)免疫抑制剂；
[0025] XXII)维生素和矿物质；以及
[0026] XXIII)肽类。
[0028] 使用油及其衍生物也有其局限性，原因是这些物质来自植物来源，如芝麻油、棉籽油等，因为它们的质量随着季节而变化，可能变得不稳定/酸败而具有稳定性问题；并且其过大的黏性导致了在施用在注射部位期间的疼痛和进一步的并发症。
[0029] 从质量控制的观点来看，使用油及其衍生物制造注射剂也导致问题。制造化学家遇到的问题是油质量季节变化(酸败)和颜色变化的趋势。来自天然来源的油的农药残留是注射剂形式的潜在危险因素。另外的次要问题是进一步的灭菌和在过滤过程中的困难。
[0030] 也尝试了使用乳剂用于增溶多种药物。但是乳剂的稳定性、其粒径和无菌性导致生产成本过高。此外，已经开发多种技术用于以注射剂形式施用并且也造成在注射部位的疼痛问题。
[0031] 上述因素限制了油以及油/水乳剂用作用于制备多种类别的活性药物的增溶剂。此外，油的一些衍生物引起过敏性休克和组胺释放，因而减少了它们的使用。
[0032] 使用脂肪酸及其衍生物也需要特别的质量控制，因此限制了它们以经口和注射剂形式的治疗用途。聚乙二醇衍生物的使用率相当高，但是因为它们仅在高达一定水平时才可施用且在更高的水平具有毒性，所以它们的使用具有局限性。因此，它们特定地用于经口或局部施用并且在注射剂中其使用受到限制。
[0033] 此外，与基于油的注射剂相关的问题有许多，例如通常需要在实际施用之前进行小的试验剂量以确认活性剂和油性载剂二者的耐受性；这会在注射部位引起疼痛、红斑和肿胀；这导致在注射部位形成结节(nodule)；如果给药或施用不当，这将与神经、动脉或者静脉的损害危险相关；如果出现副作用，则其将延长，直到血浆水平下降——因此需要试验剂量；其血浆水平达到稳定状态可能需要几周；需要有注射技术资格、评估和培训；向所用患者施用存在一些后勤方面的困难(logistical difficulty)；在这样的制剂中需要大量的稳定剂和防腐剂以用于维持油性注射剂的稳定性；有些人讨厌或恐惧来自这类注射剂的针的疼痛；可存在人员配备和药品存储的问题；一些人认为产生红斑(stigmatizing)和压迫(coercive)等。
[0034] 还发现，存在一些可以以冻干形式获得的药物，并且医生/医师在施用前需要其他包的溶剂进行重构。冻干技术是一种昂贵的方法并且不可行，导致很多这类药物对患者而言是不经济的。
[0035] 许多油溶性药物的应用受到限制，因为只能肌内施用，而不能用于眼睛或静脉内(施用)目的。
[0037] 用于以混悬剂/乳剂的形式作为“滴眼剂”施用的药物制剂受到限制，因为其在水性介质中有限的溶解性。对于这样的乳剂和混悬剂，质量控制属性如稳定性、颗粒物、粒径等是药剂师在其制备和施用“滴眼剂”过程中所遇到的问题。
[0038] 与肠胃外混悬剂制剂相关的问题也很多，例如通常其限制了配制者对成分的选择，这些成分是肠胃外可接受的助悬剂、黏性诱导剂、润湿剂和防腐剂；其难以制造——需要专门设备以保持无菌条件以用于进行制造，例如结晶、粒径减小、润湿、灭菌等；在制造和使用过程中制剂的稳定性导致固体沉降、结块中的很多情况，造成再分散的困难等；难以维持物理稳定性；在施用的时候剂量的非均匀性；使用前需摇动小瓶以使其均匀；在吸入注射器之前，需要保证或排除混悬剂的结块或颗粒状外观；在吸入之后，在其在注射器中开始沉降之前尽快应用注射剂，因此全部问题可能是医生/医师的问题。
[0039] 许多用于增溶的药物需要研磨或微粉化以提高在增溶剂中的溶解度。例如，类固醇需要微粉化以便在油或其衍生物或潜溶剂中溶解。在油型产品中使用潜溶剂或其他添加剂由于其黏度提高了施用的难度并且如果在体内没有以适当的可接受的浓度使用时，还可能引起溶血，特别是用于肠胃外的制剂。
[0040] 因此，用于治疗的药物澄清溶液的制剂一直存在需要增溶剂以得到澄清溶液的挑战。
[0041] 已知经常以高达50％至60％的不同量使用乙醇以在许多药物的制备过程中使其增溶。但是，如果它通过静脉内、肌内以一定的浓度用于治疗应用或用于经口递送，那么它可能导致中毒，这导致其局限性。
[0042] 丙二醇的使用也受到限制。关于其肠胃外应用的安全性仅达40％，通过肌内途径也是这样，并且认为其在较高的浓度时对中枢神经系统具有溶血性和毒性。已知已经使用过的含有30％丙二醇的制剂会导致人类溶血。已经报道在静脉内施用丙二醇之后，出现溶血、CNS抑制、高渗透压和乳酸酸中毒[NTP-CERHR Monograph on the Potential Human Reproductive and Developmental Effects of Propylene Glycol(2004年3月)。NIH公开号04-4482。第II-30页]。丙二醇是黏性的，其黏度为58.1cps，从而限制了其在肌内(IM)/静脉内(IV)制剂中的使用，并且对于静脉内施用还不清楚(由Arthur H.Kibbe博士(编写)的Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版，第443页)。
[0043] 环糊精及其高级衍生物是通过亲脂性化合物的络合的方法用于制剂的增溶。由于其毒性，其使用受到限制。当施用时，它没有代谢，而在肾中积累为导致严重的肾毒性的不溶性胆固醇复合物，因此它已主要用于经口目的。当肠胃外施用环糊精衍生物时，总会出现关于安全性的问题。(由Arthur H.Kibbe博士(编写)的Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版，第165页)。另外，β-环糊精的分子量超过1000，因此在施用后，在有或没有对肾或身体内器官的任何功能造成损害的情况下，它都可能导致排泄的问题。
[0044] 四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)是当今在肠胃外产品中用作增溶剂的环二醇衍生物，以高达50％体积/体积的浓度用于静脉内或肌内注射剂。它的黏度为8Cps至18Cps，当在水中混溶时，这也是混浊的原因。当未稀释使用时，它是刺激性的；它的耐受性与丙二醇大致相同。已发现四氢呋喃聚乙二醇醚对肝功能有影响(Handbook of Pharmaceutical Excipients，Raymond C.Rowe，第5版，第313页)。当通过静脉内(I.V.)注射时，也观察到中枢神经系统毒性。当肌内(I.M.)给药时，甚至观察到组织坏死。
[0045] Chremophor (聚氧乙烯蓖麻油衍生物的商标)，一种同样用于增溶难溶性药物的表面活性剂，发现其在静脉内输注开始后具有急性过敏样反应。这是由于这种载剂在肠胃外不当混合的结果，因此使用不同的混合技术来评估其对溶液中Cremophor EL分布的作用。这导致了具有增溶剂的多种活性剂之肠胃外制剂的问题并且需要时间来开发用于混合这种增溶剂的适当技术，这限制了其在肠胃外非安全毒性的使用。由于安全性问题，将其小心地用作特殊用途并且不得已才用作药物增溶剂(例如紫杉醇注射剂，其中权衡便利性建议将其用于癌症的晚期治疗与过敏反应)。
[0046] 现今在某些用于肌内和皮下施用的肠胃外制剂中，油酸乙酯用于亲脂性化合物和作为载剂用于类固醇。它是在25℃时具有3.9Cps黏度的油状液体，黏性小于不挥发性油类。发现它在5℃时仍然澄清，但静置后颜色变深，因此经常添加抗氧化剂以延长保质期。因而需要添加一组抗氧化剂以及使用琥珀色瓶子以保护其免受光照。这通过在包装因素、稳定性上采取控制提高了制剂的成本(Handbook of Pharmaceutical Excipients，Raymond C.Rowe，第5版。第274页)。
[0048] 美国专利No.4,824,841涉及将吡罗昔康转换为适于经口、表面或肠胃外施用的水合形式。
[0049] 美国专利No.4,942,167公开了在作为载剂的甘氨酸中含有冻干的吡罗昔康的水性药物制剂，其不是透明溶液并且稳定性可能有问题。
[0050] 美国专利No.5,420,124A涉及含有三甘醇作为溶剂和稳定剂的可注射吡罗昔康钾组合物。
[0051] WO/1996/041646公开了以水溶液形式或以用于重构的产品作为水溶液形式的药物组合物以用于肠胃外施用或眼部施用，所述药物组合物包含氯诺昔康或其可药用盐以及选自α、β或γ环糊精的羟基丙基化或磺烷基化衍生物的环糊精。
[0052] 中国专利No.CN 101327193涉及氯诺昔康冻干粉注射剂及其制备方法。冻干粉注射剂包含氯诺昔康、甘露醇、氨丁三醇、EDTA和pH调节剂。
[0054] 本发明人出乎意料地发现，与多种药物活性剂(尤其是亲脂性活性剂)的常规制剂有关的大多数(如果不是全部的话)局限性/问题/关注点都可通过采用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物在含有这类药物活性剂的药物组合物的制剂中作为主要载剂或者作为溶剂来克服。二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物是通用的，足以被接受为载剂而用于多种药物递送系统中。已测试了其安全性和毒性并报道其通过多种施用途径的治疗用途是安全的。目前的乙基衍生物正盛行，但也可使用甲基或任何其他烷基衍生物。
[0055] 下面给出了二甘醇单乙醚的结构：
[0056]
[0057] 它是低黏性的且安全的。它的特性黏度为约3.11cps。它可溶于水。二甘醇单乙醚的密度为0.985至0.991。二甘醇单乙醚比水的密度小，从而使其容易流动。作为具有低黏度的化合物，它可用于易于注射的组合物制剂，因此有利于由医务人员从小瓶或安瓿中吸出。此外，该优势为医生提供了较少的疼痛影响，并且对于治疗浓度的药物产品，可通过肠胃外途径施用较少体积的液体。
[0058] 美国专利No.5,837,714公开了含有溶解性差的药物物质的固体药物分散体，如SR48692或萘普生、木糖醇和二甘醇单乙醚，以及制备这样的分散体的方法，所述方法包括以下步骤：将溶解性差的药物物质溶解于二甘醇单乙醚中并将该溶液添加到木糖醇中。该分散体显示出良好的药物性质和降低的杂质和降解产物的水平。
[0059] 美国专利申请No.20100056982A1教导了寻常痤疮(acne vulgaris)的光动力治疗。该方法涉及向受痤疮影响的皮肤表面施用包含疏水性绿卟啉(例如来莫泊芬TM
(lemuteporfin)、聚乙二醇)和皮肤渗透增强剂(例如油醇和Transcutol )的光敏剂组合物，随后使皮肤暴露于活化光敏剂的波长的能量下。
(lemuteporfin)、聚乙二醇)和皮肤渗透增强剂(例如油醇和Transcutol )的光敏剂组合物，随后使皮肤暴露于活化光敏剂的波长的能量下。
[0060] 美国专利申请No.20100010059A1部分地教导了基于发现含有N-(3-甲基异噻唑-5-基)-2-[1-(3-甲基异 唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺的经口制剂意外地增强了该化合物的经口生物利用度。在一个方面，该发明的特征是抗癌制剂，其包含d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(“TPGS”)、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(“Transcutol”)；和有效量的该式的化合物。
[0061] WO 97/03698教导了经皮治疗系统(transdermal therapeutic system，TTS)具有背衬膜，具有基于丙烯酸酯的压敏黏合剂，具有激素成分和吸收促进剂的成分且具有保护膜，其中激素成分是由一定含量的雌激素和/或孕激素和/或雄激素提供，并且其中吸收促进剂是两种物质，油酸和2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇。
[0062] 美国专利NO.5,552,153教导了用于经皮递送的包含有效量的活性成分的药物组合物，所述活性成分选自苯二氮 类和苯二氮 拮抗剂；乙醇；辛酸；和油酸。此外，所述组合物可含有硅流体、苄醇和二甘醇单乙醚或二甲基亚砜。
[0063] 美国专利No.5,998,392教导了过氧化苯甲酰的改进组合物以及加工过氧化苯甲酰的方法。更具体地，该发明涉及组合物(例如Transcutol RTM)的用途。作为用于制造新的过氧化苯甲酰预混物的加工助剂，二甘醇单乙醚其可与水性介质混合以形成新的过氧化苯甲酰絮状组合物。
[0064] 美国专利No.5,741,512教导了用包含环孢素(例如为“微乳预浓缩”和微乳液形式的环孢素)的药物组合物。所述组合物通常包含C1-5烷基或低分子量的单氧基或多氧基烷二醇(例如Transcutol或四氢呋喃聚乙二醇醚)的四氢糠基二醚或部分醚作为亲水性成分。还提供了包含环孢素的组合物并且相配地，还有糖单酯例如棉子糖单月桂酸酯或蔗糖单月桂酸酯。剂型包括表面制剂，并且特别是经口剂型。
[0065] 发明目的
[0066] 本发明的一个目的是提供含有二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的多种药物活性剂的药物组合物。
[0067] 本发明的另一个目的是提供含有二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的多种亲脂性和亲水性活性剂的药物组合物。
[0068] 本发明的又一个目的是提供二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物在制备含有多种药物活性剂的药物组合物中作为主要载剂或作为溶剂的用途。
[0069] 本发明的再一个目的是提供二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物在制备含有多种亲脂性和亲水性活性剂的药物组合物中作为主要载剂或作为溶剂的用途。
[0070] 本发明的另一个目的是利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为用于难以增溶于生理上可接受的溶剂中的药物活性剂之制剂的主要载剂或溶剂。
[0071] 本发明的又一个目的是利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为用于难以增溶于生理上可接受的溶剂中的亲脂性和亲水性活性剂之制剂的主要载剂或溶剂。
[0072] 本发明的再一个目的是利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为用于当与水相混合时表现出不稳定性的药物活性剂之制剂的主要载剂或溶剂。
[0073] 本发明的另一个目的是利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为用于当与水相混合时表现出不稳定性的亲脂性和亲水性活性剂之制剂的主要载剂或溶剂。
[0074] 本发明的又一个目的是利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为用于难以增溶于生理上可接受的溶剂中并且需要被配制为油性注射剂的药物活性剂之制剂的主要载剂或溶剂。
[0075] 本发明的再一个目的是利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为用于难以增溶于生理上可接受的溶剂中并且需要被配制为油性注射剂的亲脂性和亲水性活性剂之制剂的主要载剂或溶剂。
[0076] 本发明的另一个目的是利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为用于难以增溶于生理上可接受的溶剂中并且需要被配制为乳剂的药物活性剂之制剂的主要载剂或溶剂。
[0077] 本发明的另一个目的是利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为用于难以增溶于生理上可接受的溶剂中并且需要被配制为乳剂的亲脂性和亲水性活性剂之制剂的主要载剂或溶剂。
[0078] 本发明的又一个目的是利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为用于不含油和相关物质的药物活性剂之制剂的主要载剂或溶剂。
[0079] 本发明的再一个目的是利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为用于不含油和相关物质的亲脂性和亲水性活性剂之制剂的主要载剂或溶剂。
[0080] 本发明的再一个目的是利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为用于比含有这类药物活性剂的油性注射剂具有更低黏性、更低密度、更透明的药物活性剂之制剂的主要载剂或溶剂。
[0081] 本发明的再一个目的是利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为用于比含有这类亲脂性活性剂的油性注射剂具有更低黏性、更低密度、更透明的亲脂性和亲水性活性剂之制剂的主要载剂或溶剂。
[0082] 本发明的另一个目的是利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为用于与施用含有这类药物活性剂的油性注射剂所引起的疼痛相比，注射时导致较少疼痛的药物活性剂之制剂的主要载剂或溶剂。
[0083] 本发明的又一个目的是利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为用于与施用含有这类亲脂性活性剂的油性注射剂所引起的疼痛相比，注射时导致较少疼痛的亲脂性和亲水性活性剂之制剂的主要载剂或溶剂。
[0084] 本发明的再一个目的是利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为可由医生/医师/护士容易施用的药物活性剂之制剂的主要载剂或溶剂。
[0085] 本发明的另一个目的是利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为可由医生/医师/护士容易施用的亲脂性和亲水性活性剂之制剂的主要载剂或溶剂。
[0086] 本发明的又一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，其易于制造，不涉及任何冗长且繁琐的制造步骤，这是可行且经济的。
[0087] 本发明的再一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，其易于制造，不涉及任何冗长且繁琐的制造步骤，这是可行且经济的。
[0088] 本发明的另一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，其不引起副作用；其不引起注射部位的疼痛、红斑、肿胀；其不对神经、动脉或静脉造成损害；而且其在实际施用之前不需要给予患者试验剂量。
[0089] 本发明的又一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，其不引起副作用；其不引起注射部位的疼痛、红斑、肿胀；其不对神经、动脉或静脉造成损害；而且其在实际施用之前不需要给予患者试验剂量。
[0090] 本发明的另一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，当向所用患者施用时其不引起后勤方面的困难；其没有人员配备和药品存储问题；而且其不会对患者造成红斑和压迫。
[0091] 本发明的又一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，当向所用患者施用时其不引起后勤方面的困难；其没有人员配备和药品存储问题；而且其不会对患者造成红斑和压迫。
[0092] 本发明的再一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，其不包含用于维持组合物稳定性的大量的稳定剂或防腐剂。
[0093] 本发明的又一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，其不包含用于维持组合物稳定性的大量的稳定剂或防腐剂。
[0094] 本发明的再一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，当肌内施用时其不引起皮肤和组织创伤；肌肉纤维化和挛缩；神经麻痹；瘫痪；过敏性休克；静脉内形成血栓；血栓性静脉炎；以及脓肿或坏疽。
[0095] 本发明的再一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，当肌内施用时其不引起皮肤和组织创伤；肌肉纤维化和挛缩；神经麻痹；瘫痪；过敏性休克；静脉内形成血栓；血栓性静脉炎；以及脓肿或坏疽。
[0096] 本发明的又一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，其不需要专门的设备以维持用于制造例如结晶、粒径减小、润湿、灭菌等的无菌条件。
[0097] 本发明的另一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，其不需要专门的设备以维持用于制造例如结晶、粒径减小、润湿、灭菌等的无菌条件。
[0098] 本发明的再一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，其中在制造和使用过程中该组合物的稳定性不引起固体沉降、结块、难以再分散等。
[0099] 本发明的再一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，其中在制造和使用过程中该组合物的稳定性不引起固体沉降、结块、难以再分散等。
[0100] 本发明的另一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，其中在施用时剂量具有均匀性且在使用前不需摇动小瓶以使其均匀。
[0101] 本发明的又一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，其中在施用时剂量具有均匀性且在使用前不需摇动小瓶以使其均匀。
[0102] 本发明的再一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，其不需要尽快应用以避免在注射器中的沉降并且不对医生/医师/护士造成问题。
[0103] 本发明的又一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，其不需要尽快应用以避免在注射器中的沉降并且不对医生/医师/护士造成问题。
[0104] 本发明的又一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，与含有这类药物活性剂的常规组合物相比，其表现出增强的物理稳定性。
[0105] 本发明的再一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，与含有这种药物活性剂的常规组合物相比，其表现出增强的物理稳定性。
[0106] 本发明的另一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，其是通用的，足以被接受为用于多种药物递送系统中的载剂。
[0107] 本发明的又一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，其是通用的，足以被接受为用于多种药物递送系统中的载剂。
[0108] 本发明的再一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，其对于多种施用途径是安全且无毒的。
[0109] 本发明的另一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，其对于多种施用途径是安全且无毒的。
[0110] 本发明的又一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，其用于肠胃外、经口、经皮肤、经鼻和其他剂型。
[0111] 本发明的又一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，其用于肠胃外、经口、经皮肤、经鼻和其他剂型。
[0112] 本发明的另一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，其用于通过肌内和/或静脉内途径、经口、经皮肤、经鼻、经眼以及其他施用途径施用。
[0113] 本发明的再一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，其用于通过肌内和/或静脉内途径、经口、经皮肤、经鼻、经眼以及其他施用途径施用。
[0114] 本发明的又一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，其也提供渗透增强剂的作用。
[0115] 本发明的另一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，其也提供渗透增强剂的作用。
[0116] 本发明的再一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，其通过肌内和静脉内途径提供了所述药物活性剂在注射部位相对较低疼痛的易于施用的方式。
[0117] 本发明的又一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，其通过肌内和静脉内途径提供了所述亲脂性和亲水性活性剂在注射部位相对较低疼痛的易于施用的方式。
[0118] 本发明的另一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，其以不同的剂型形式存在，具有期望的质量控制，并且尤其是没有由于溶剂的毒性问题。
[0119] 本发明的又一个目的提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，其以不同的剂型形式存在，具有期望的质量控制，并且特别是没有药物治疗剂量由于溶剂的毒性问题。
[0120] 本发明的又一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，其可配制成不同的剂型，例如胶囊剂、喷鼻剂、含漱剂、皮肤凝胶剂等，此外，其可制成可溶性透明溶液。
[0121] 本发明的另一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，其可配制成不同的剂型，例如胶囊剂、喷鼻剂、含漱剂、皮肤凝胶剂等，此外，其可制成可溶性透明溶液。
[0122] 本发明的另一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，其具有相对低的毒性，并且同时很容易地排出而不会造成对任何器官(尤其是肾)的损害，而且不会在身体任何部位积累。
[0123] 本发明的再一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，其无毒性，并且同时很容易地排出而不会造成对任何器官(尤其是肾)的损害，而且不会在身体任何部位积累。
[0124] 本发明的另一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂的药物组合物，其提供了透明的且黏性较小的肠胃外溶液。
[0125] 本发明的又一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，其提供了透明的且黏性较小的肠胃外溶液。
[0126] 本发明的再一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，与含有这类药物活性剂的常规组合物相比，其显示出更好的生物利用度。
[0127] 本发明的另一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，与含有这类亲脂性和亲水性活性剂的常规组合物相比，其显示出更好的生物利用度。
[0128] 本发明的再一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，其中所述药物活性剂未被研磨或微粉化。
[0129] 本发明的又一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，其中所述亲脂性和亲水性活性剂未被研磨或微粉化。
[0130] 本发明的另一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，其优选含有防腐剂和用于以维持其pH的缓冲剂。
[0131] 本发明的再一个目的是提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，其优选含有防腐剂和用于以维持其pH的缓冲剂。
[0132] 发明概述
[0133] 按照对于载剂或溶剂的需求，即用于含有药物活性剂(尤其是属于不同的药理学和治疗类别的亲脂性和亲水性活性剂)的药物组合物之制备物和制剂是安全且无毒的，而且，其可通过经济的方法以有效的方式进行制造并有利于治疗哺乳动物，另外，其没有大多数(如果不是全部)与这类药物活性剂的常规制剂相关的局限性/问题/关注点。本发明人已经发现二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物，尤其是前者，是应选择的载剂或溶剂。
[0134] 本发明人已经发现二甘醇单乙醚(或称为2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇)、TM
CARBITOL 、DE溶剂、二甘醇乙醚、乙基二甘醇或Transcutol是通用的，足以被接受为用于多种药物递送系统中的载剂，并且具有如下所示的结构：
CARBITOL 、DE溶剂、二甘醇乙醚、乙基二甘醇或Transcutol是通用的，足以被接受为用于多种药物递送系统中的载剂，并且具有如下所示的结构：
[0135]
[0136] 已测试过其安全性和毒性，并报道其通过多种施用途径的治疗用途是安全的。目前，乙基衍生物盛行，但也可在对其安全性进行评估之后，使用甲基或任何其他烷基衍生物。
[0137] 在药物活性剂(尤其是属于不同的药理学和治疗类别的亲脂性活性剂)的药物组合物的配制或制造中使用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物导致许多优势，例如：
[0138] (a)它具有很好的增溶能力且可很容易增溶多种药物活性剂，所述药物活性剂属于在本申请的发明背景中描述的在类别(I)至(XXII)中所列出的不同药理学和治疗类别，本领域中已知的其他溶剂/载剂不能够完全实现这点；
[0139] (b)它是通用的，足以被接受为用于多种药物递送系统的载剂或溶剂以用于肠胃外(包括肌内和静脉内)、经口、经皮肤、经鼻、经眼、经眼部和经耳等施用途径，尤其是作为注射剂、胶囊剂、喷鼻剂、含漱剂、皮肤凝胶剂等；
[0140] (c)对于药物活性剂，尤其是难以增溶并且需要配制成油性注射剂或乳剂，或当与水相混合时表现出不稳定性的亲脂性活性剂，它是高度通用的载剂或溶剂；
[0141] (d)从本领域已知的其他溶剂遇到的毒性和质量控制问题来讲，它对于多种施用途径是安全的且毒性较小；
[0142] (e)与这类药物活性剂的常规组合物相比，包含它作为载剂或溶剂的多种药物活性剂的药物组合物显示出增强的物理稳定性；
[0143] (f)它作为载剂或溶剂的用途导致易于制造药物活性剂的药物组合物制剂；不涉及冗长且繁琐的制造步骤；这是可行且经济的；并且不需要专门的设备以维持用于制造例如结晶、粒径减小、润湿、杀菌等的无菌条件；
[0144] (g)它作为载剂或溶剂的用途导致药物活性剂的药物组合物制剂将具有更好的生物利用度；
[0145] (h)它作为载剂或溶剂的用途导致与含有这样药物活性剂的油性注射剂相比，药物活性的药物组合物制剂更透明、黏性更低且密度更小并且可制成可溶的透明溶液；
[0146] (i)含有其作为载剂或溶剂的多种药物活性剂的药物组合物不含油和令人讨厌的/有问题物质，因此更加稳定；
[0147] (j)与含有这类药物活性剂的油性注射剂的注射所引起的疼痛相比，含有其作为载剂或溶剂的多种药物活性剂的药物组合物在注射时引起较少的疼痛；
[0148] (k)含有其作为载剂或溶剂的多种药物活性剂的药物组合物易于施用，因而对于医生/医师/护士有用；
[0149] (l)含有其作为载剂或溶剂的多种药物活性剂的药物组合物没有与常规制剂相关的副作用并且最重要的是在实际施用之前不需要给予患者试验剂量；
[0150] (m)含有其作为载剂或溶剂的多种药物活性剂的药物组合物在注射部位不引起疼痛、红斑、肿胀；不对神经、动脉或静脉造成损害；不引起皮肤和组织创伤；肌肉纤维化和挛缩；神经麻痹；瘫痪；过敏性休克；静脉内形成血栓；血栓性静脉炎；脓肿或坏疽；没有人员配备和药品存储的问题；不对患者产生红斑或压迫；并且当向所用患者施用时不引起后勤方面的困难；
[0151] (n)含有其作为载剂或溶剂的多种药物活性剂的药物组合物在制造和使用过程中不会表现出不稳定性；不会导致固体沉降、结块，难以再分散等；在施用时不会导致非均匀剂量且在使用前不必摇动小瓶以使其均匀；
[0152] (o)它也可用作渗透增强剂；
[0153] (p)含有其作为载剂或溶剂的多种药物活性剂的药物组合物不需要大量的稳定剂或防腐剂以用于维持组合物的稳定性；和
[0154] (q)它很容易排出而不会对任何器官(尤其是肾)造成损害，而且不会在身体的任何部位积累；以及
[0155] (r)它的使用避免了在使用之前需要对药物活性剂或亲脂性活性剂进行研磨或微粉化。
[0156] 通常来说，药物活性剂或亲脂性活性剂包括在本发明的范围内，然而，其应被理解为非限制性的。药物活性剂或亲脂活性剂可分为下列三类，也就是：
[0157] 1)难以增溶的且往往需要有毒载剂进行增溶，并可能还需要不必要的赋形剂将制剂配制成合适的剂型的那些；
[0158] 2)具有稳定性问题且往往需要复杂且昂贵的技术用于将这类活性剂配制成适合的稳定的剂型的那些；和
[0159] 3)以混悬剂的形式供使用且很难被增溶成溶液形式的那些。
[0160] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)获得了透明的非浑浊以及低黏性溶液。当需要向患者提供最快的效果时，其可作为肌内以及静脉内注射剂用于迅速起效以及可用于配制不同剂型如胶囊剂、喷鼻剂、含漱剂、凝胶剂、表面剂、眼用、耳用、经口剂型等的制剂。溶液可额外含有防腐剂和用于以维持其pH的缓冲剂。该溶液显示出相对增强的稳定性和较小的毒性。
[0161] 根据以上内容：
[0162] 在一个实施方案中，本发明提供了含有二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的多种药物活性剂的药物组合物。
[0163] 在另一个实施方案中，本发明提供了含有二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的多种亲脂性和亲水性活性剂的药物组合物。
[0164] 在再一个实施方案中，本发明涉及二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物在制备含有多种药物活性之药物组合物中作为主要载剂或作为溶剂的用途。
[0165] 在又一个实施方案中，本发明涉及二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物在制备含有各种亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物中作为主要载剂或作为溶剂的用途。
[0166] 在另一个实施方案中，本发明涉及利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为难以增溶于生理上可接受的溶剂中的药物活性剂之制剂的主要载剂或溶剂。
[0167] 在又一个实施方案中，本发明涉及利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为难以增溶于生理上可接受的溶剂中的亲脂性和亲水性活性剂之制剂的主要载剂或溶剂。
[0168] 在再一个实施方案中，本发明涉及利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为当与水相混合时表现出不稳定性的药物活性剂之制剂的主要载剂或溶剂。
[0169] 在另一个实施方案中本发明涉及利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为当与水相混合时表现出不稳定性的亲脂性和亲水性活性剂之制剂的主要载剂或溶剂。
[0170] 在再一个实施方案中，本发明涉及利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为难以增溶于生理上可接受的溶剂中并且需要被配制为油性注射剂的药物活性物之制剂的主要载剂或溶剂。
[0171] 在又一个实施方案中，本发明涉及利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为难以增溶于生理上可接受的溶剂中并且需要被配制为油性注射剂的亲脂性和亲水性活性剂之制剂的主要载剂或溶剂。
[0172] 在另一个实施方案中，本发明涉及利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为难以增溶于生理上可接受的溶剂中并且需要被配制为乳剂的药物活性剂之制剂的主要载剂或溶剂。
[0173] 在再一个实施方案中，本发明采用的二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物的量为药物活性剂按体积计的1％至100％。
[0174] 在再一个实施方案中，本发明涉及利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为难以增溶于生理上可接受的溶剂中并且需要被配制为乳剂的亲脂性和亲水性活性剂之制剂的主要载剂或溶剂。
[0175] 在又一个实施方案中，本发明涉及利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为不含油和相关物质的药物活性剂之制剂的主要载剂或溶剂。
[0176] 在另一个实施方案中本发明涉及利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为不含油和相关物质的亲脂性和亲水性活性剂之制剂的主要载剂或溶剂。
[0177] 在再一个实施方案中，本发明涉及利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为比含有这类药物活性剂的油性注射剂具有更低黏性、更低密度、更透明的药物活性剂之制剂的主要载剂或溶剂。
[0178] 在又一个实施方案中，本发明涉及利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为比含有这类亲脂性和亲水性活性剂的油性注射剂具有更低黏性、更低密度、更透明的亲脂性和亲水性活性剂的主要载剂或溶剂。
[0179] 在另一个实施方案中，本发明涉及利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为与施用含有这类药物活性剂的油性注射剂所引起的疼痛相比，注射时导致较少疼痛的药物活性剂之制剂的主要载剂或溶剂。
[0180] 在再一个实施方案中，本发明涉及利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为与施用含有这类亲脂性和亲水性活性剂的油性注射剂所引起的疼痛相比，注射时导致较少疼痛的亲脂性和亲水性活性剂之制剂的主要载剂或溶剂。
[0181] 在另一个实施方案中，本发明涉及利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为可由医生/医师/护士容易施用的药物活性剂之制剂的主要载剂或溶剂。
[0182] 在另一个实施方案中，本发明涉及利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为可由医生/医师/护士容易施用的亲脂性和亲水性活性剂之制剂的主要载剂或溶剂。
[0183] 在再一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，其易于制造，不涉及任何冗长且繁琐的制造步骤，这是可行且经济的。
[0184] 在又一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，其易于制造，不涉及任何冗长且繁琐的制造步骤，这是可行且经济的。
[0185] 在另一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，其不引起副作用；其不引起注射部位的疼痛、红斑、肿胀；其不对神经、动脉或静脉造成损害；而且其在实际施用之前不需要给予患者试验剂量。
[0186] 在再一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，其不引起副作用；其不引起注射部位的疼痛、红斑、肿胀；其不对神经、动脉或静脉造成损害；而且其在实际施用之前不需要给予患者试验剂量。
[0187] 在又一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，当向所用患者施用时其不引起后勤方面的困难；其没有人员配备和药品存储问题；而且其不对患者造成红斑和压迫。
[0188] 在另一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，当向所用患者施用时不引起后勤方面的困难；其没有人员配备和药品存储问题；而且其不对患者造成红斑和压迫。
[0189] 在再一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，其不包含用于维持组合物稳定性的大量稳定剂或防腐剂。
[0190] 在又一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，其不包含用于维持组合物稳定性的大量稳定剂或防腐剂。
[0191] 在另一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，当肌内施用时其不引起皮肤和组织创伤；肌肉纤维化和挛缩；神经麻痹；瘫痪；过敏性休克；静脉内形成血栓；血栓性静脉炎；以及脓肿或坏疽。
[0192] 在再一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，当肌内施用时其不引起皮肤和组织创伤；肌肉纤维化和挛缩；神经麻痹；瘫痪；过敏性休克；静脉内形成血栓；血栓性静脉炎；以及脓肿或坏疽。
[0193] 在又一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，其不需要专门的设备以保持用于制造例如结晶、粒径减小、润湿、灭菌等的无菌条件。
[0194] 在另一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，其不需要专门的设备以保持用于制造例如结晶、粒径减小、润湿、灭菌等的无菌条件。
[0195] 在再一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，其中在制造和使用过程中该组合物的稳定性不引起固体沉降、结块、难以再分散等。
[0196] 在又一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，其中在制造和使用过程中该组合物的稳定性不引起固体沉降、结块、难以再分散等。
[0197] 在另一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，其中在施用时剂量具有均匀性且在使用前不需摇动小瓶以使其均匀。
[0198] 在再一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，其中在施用时剂量具有均匀性且在使用前不需摇动小瓶以使其均匀。
[0199] 在又一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，其不需要尽快应用以避免在注射器中的沉降并且不对医生/医师/护士造成问题。
[0200] 在另一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，其不需要尽快应用以避免在注射器中的沉降并且不对医生/医师/护士造成问题。
[0201] 在再一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，与含有这种药物活性剂的常规组合物相比，其表现出增强的物理稳定性。
[0202] 在又一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，与含有这种亲脂性和亲水性活性剂的常规组合物相比，其表现出增强的物理稳定性。
[0203] 在另一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂的药物组合物，其是通用的，足以被接受为用于多种药物递送系统中的载剂。
[0204] 在再一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，其是通用的，足以被接受为用于多种药物递送系统中的载剂。
[0205] 在又一个实施方案中，本发明提供含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，其对于多种施用途径是安全的且毒性较小。
[0206] 在另一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，其对于多种施用途径是安全且无毒的。
[0207] 在再一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，其用于肠胃外、经口、经皮肤、经鼻和其他剂型。
[0208] 在另一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，其用于肠胃外、经口、经皮肤、经鼻和其他剂型。
[0209] 在另一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，其用于通过肌内和/或静脉内途径、经口、经皮肤、经鼻、经眼以及其他施用途径施用。
[0210] 在再一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，其用于通过肌内和/或静脉内途径、经口、经皮肤、经鼻、经眼以及其他施用途径施用。
[0211] 在由一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，其也提供渗透增强剂的作用。
[0212] 在另一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，其也提供渗透增强剂的作用。
[0213] 在再一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，其通过肌内和静脉内途径提供了所述药物活性剂在注射部位相对较低疼痛的易于施用的方式。
[0214] 在又一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，其通过肌内和静脉内途径提供了所述亲脂性和亲水性活性剂在注射部位相对较低疼痛的易于施用的方式。
[0215] 在另一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，其以不同的剂型形式存在，具有期望的质量控制，并且尤其是没有由于溶剂的毒性问题。
[0216] 在再一个实施方案中，本发明了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，其以不同的剂型形式存在，具有期望的质量控制，并且尤其是没有由于药物的治疗剂量和溶剂的毒性问题。
[0217] 在又一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，其可配制成不同的剂型，例如胶囊剂、喷鼻剂、含漱剂、皮肤凝胶剂等，此外，其可制成可溶性澄清溶液。
[0218] 在另一个实施方案，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，其可配制成不同的剂型，例如胶囊剂、经鼻递送剂、眼部递送剂、经耳递送剂、含漱剂、皮肤凝胶剂等，此外，其可制成可溶性澄清溶液。
[0219] 在再一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，其具有相对低的毒性，并且同时很容易地排出而不会造成对任何器官(尤其是肾)的损害，而且不会在身体任何部位积累。
[0220] 在又一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，其具有相对低的毒性，并且同时很容易地排出而不会造成对任何器官(尤其是肾)的损害，而且不会在身体任何部位积累。
[0221] 在再一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，其提供了透明的且黏性较小的肠胃外溶液。
[0222] 在再一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，其提供了透明的且黏性较小的肠胃外溶液。
[0223] 在又一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，相较于含有这类药物活性剂的常规组合物，其显示出更好的生物利用度。
[0224] 在另一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，相较于含有这类亲脂性和亲水性活性剂的常规组合物，其显示出更好的生物利用度。
[0225] 在再一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，其中所述药物活性剂未经研磨或微粉化。
[0226] 在又一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂之药物组合物，其中所述述亲脂性和亲水性活性剂未经研磨或微粉化。
[0227] 在另一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的药物活性剂之药物组合物，其优选含有防腐剂和用于以维持其pH的缓冲剂。
[0228] 在再一个实施方案中，本发明提供了含有或利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂的亲脂性和亲水性活性剂的药物组合物，其优选含有防腐剂和用于以维持其pH的缓冲剂。
[0229] 发明详述
[0230] 如上文所述，本发明的主要目的和实施方案在于以期望的澄清透明溶液的形式提供药物活性剂或亲脂性/亲水性活性剂的药物组合物以使其用于多种剂型的制剂，其包括用于肌内和/或静脉内施用的肠胃外/可注射剂形式，以及用于填充和制备胶囊剂、片剂、喷鼻剂、含漱剂、眼部递送剂、耳部递送应用剂以及其他剂型的预制溶液/液体。
[0231] 此外，如上文所述，本发明的主要目的和实施方案是通过利用二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物作为配制包含这类药物活性剂或亲脂性活性剂的药物组合物中的主要载剂或溶剂来实现的。
[0232] 根据定义，本文中在说明书中提及的药物活性剂是具有生物活性的物质。它通常也称为药物活性成分(API)、原料药(Drug Substance)或活性药(Bulk Active)。它是用在这类活性剂的药物组合物制剂或药物产品中的活性成分。
[0233] 根据定义，本文在说明书中提及的亲脂性活性剂是表现出“亲脂性”的化合物，这意味着这些化合物能够溶于脂肪、油、脂质和非极性溶剂(例如己烷或甲苯)中的能力。这类化合物通常在水中溶解性差或不溶于水，因此，是“疏水的”。除了一些例外，术语“亲脂性”和“疏水性”是同义词。
[0234] 根据定义，本文在说明书中提及的亲水性活性剂是表现出“亲水性”的化合物，这意味着这些化合物能够在水和极性溶剂中溶解的能力。
[0235] 本发明的药物活性剂和/或亲脂性/亲水性活性剂是属于多种药理学或治疗类别的原料药。然而，通过举例的方式，这些例子是非限制性的并且不应被解释为限制本发明的范围，这样的药理学或治疗类别可选自：
[0236] 1.胃肠和肝胆系统用药：
[0237] 这可包括抗酸剂、抗反流剂、抗溃疡剂、GIT调节剂、抗气胀剂、抗炎剂、解痉剂、止泻剂、轻泻剂、泻剂、消化剂(digestive)、利胆剂、胆石溶解剂、保肝剂、肛门直肠制剂、止吐剂以及其他胃肠用药。
[0238] 2.心血管和造血系统用药：
[0239] 这可包括强心剂、抗心绞痛药、ACE抑制剂/直接肾素抑制剂、β阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、利尿剂、抗利尿剂、外周血管扩张剂和脑激活剂(cerebral activator)、血管收缩剂、血脂异常用剂(dyslipidaemic agent)、止血剂、抗凝血剂、其他抗高血压剂和其他心血管用药。
[0240] 3.呼吸系统用药：
[0241] 这可包括平喘和COPD制剂、咳嗽及感冒制剂、鼻减充血剂和其他呼吸系统用药。
[0242] 4.中枢神经系统(CNS)用药：
[0244] 5.肌肉-骨骼系统用药
[0245] 6.激素、类固醇和避孕剂
[0246] 7.抗感染药：
[0247] 这可包括全身抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、抗疟剂、抗阿米巴剂、抗原虫剂、抗结核剂、抗菌组合、大环内酯类和其他抗感染剂。
[0248] 8.肿瘤用药
[0249] 9.泌尿生殖用药
[0250] 10.内分泌及代谢系统用药
[0251] 11.维生素和矿物质
[0252] 12.营养药
[0253] 13.眼用(眼)药
[0254] 14.耳、鼻、口/咽喉用药
[0255] 15.皮肤病用药
[0256] 16.局部麻醉药和全身麻醉药
[0257] 17.过敏和免疫系统用药
[0258] 18.解毒剂、用于物质依赖的脱毒剂和药物
[0259] 19.静脉内溶液和其他无菌溶液
[0260] 20.其他药物及化合物
[0261] 然而，按照本发明的一些实施方案，以下属于多种药理学或治疗类的药物活性剂和/或亲脂性活性剂或药物或化合物(是非限制性的，并且不应被解释为限制本发明的范围)可增溶二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物中以提供表现出良好物理稳定性的药物组合物。
[0262] 1.胃肠和肝胆系统用药：
[0263] a)抗酸剂、抗反流剂和抗溃疡剂：法莫替丁、米索前列醇、泮托拉唑、雷贝拉唑、多潘立酮、奥美拉唑、兰索拉唑、右兰索拉唑等
[0264] b)GIT调节剂、抗气胀剂和抗炎剂：美沙拉嗪、甲氧氯普胺、莫沙必利等
[0265] c)解痉剂：屈他维林
[0266] d)止泻剂：洛哌丁胺
[0267] e)轻泻剂和泻剂：比沙可啶
[0268] f)利胆剂、胆石溶解剂和保肝剂：美他多辛
[0269] g)止吐剂：多潘立酮
[0270] h)其他胃肠用药：三氟拉嗪
[0271] 2.心血管和造血系统用药：
[0272] a)心脏用药：腺苷、地高辛、利多卡因、普罗帕酮等
[0273] b)抗心绞痛药：盐酸地尔硫卓、尼可地尔、硝苯地平等
[0274] c)ACE抑制剂/直接肾素抑制剂：卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、氯沙坦、雷米普利等
[0275] d)β阻滞剂：拉贝洛尔、索他洛尔、奈必洛尔、氨氯地平等
[0276] e)钙拮抗剂：苯磺酸氨氯地平、拉西地平
[0277] f)利尿剂：乙酰唑胺、螺内酯、托拉塞米等
[0278] g)外周血管扩张剂和脑激活剂：异克舒令、尼莫地平等
[0280] i)抗凝血剂：西洛他唑
[0281] j)其他抗高血压剂和其他心血管用药：多沙唑嗪、哌唑嗪、利血平等
[0282] 3.呼吸系统用药：
[0283] a)平喘和COPD制剂：倍氯米松(beclomethazone)、倍氯米松(beclonetasone)、布地奈德、氟替卡松、异丙托溴胺等
[0284] b)咳嗽及感冒制剂：可待因、右美沙芬、美司钠等
[0285] c)鼻减充血剂和其他呼吸系统用药：羟甲唑啉
[0286] 4.中枢神经系统(CNS)用药：
[0287] a)抗焦虑剂：阿普唑仑、丁螺环酮、利眠宁、氯巴占、氯硝西泮、地西泮、劳拉西泮、羟嗪、普瑞巴林等
[0288] b)催眠剂和镇静剂：咪达唑仑、硝西泮等
[0289] c)抗抑郁剂：盐酸安非他酮、氯米帕明、多塞平、氟西汀、米安色林等
[0290] d)抗精神剂：氯氮平、拉莫三嗪、奥氮平、喹硫平、丙戊酸等
[0292] f)镇痛剂(阿片类和非阿片类)和解热剂：丁丙诺啡、喷他左辛等
[0293] g)非甾体抗炎药(NSAID)：丁丙诺啡、喷他佐辛、醋氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬、酮咯酸、氯诺昔康、甲芬那酸、尼美舒利、吡罗昔康、替诺昔康、氟桂利嗪、胞磷胆碱、甲钴胺、吡硫醇、吡拉西坦、来氟米特、塞来昔布、依托考昔、替马考昔、对乙酰氨基酚、左舒必利等[0294] 5.肌肉-骨骼系统用药：氯喹、别嘌醇、巴氯芬、格隆溴铵、硫代秋水仙苷、替扎尼定、新斯的明、双醋瑞因、托哌酮、乙哌立松等
[0295] 6.激素、类固醇和避孕剂：睾酮、雌二醇、炔雌醇、美睾酮、烯丙雌醇、雌二醇、己酸羟基孕酮、甲羟孕酮、炔诺酮、孕酮、倍他米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、曲安西龙、氯米芬、奥曲肽、诺龙、左炔诺孕酮等
[0296] 7.抗感染药：
[0297] 全身性抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、抗疟剂、抗阿米巴剂、抗原虫剂、抗结核剂、抗菌组合、大环内酯类药和其他抗感染剂：氟康唑、伏立康唑、妥布霉素、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢丙烯、红霉素、环丙沙星、氧氟沙星、四环素、甲硝唑、奥硝唑、利福平、万古霉素、环丝氨酸、丙硫异烟胺、异烟肼、克霉唑、氟康唑、伊曲康唑、灰黄霉素、酮康唑、特比萘芬、酮康唑、阿昔洛韦、更昔洛韦、左旋咪唑、甲苯咪唑、蒿甲醚、青蒿琥酯、羟基氯喹、甲氟喹、甲硝唑、呋喃唑酮、青蒿琥酯、蒿乙醚、蒿甲醚等
[0298] 8.肿瘤药：达卡巴嗪、多柔比星、硫酸长春碱、博来霉素、依托泊苷、美法仑、紫杉醇、硫酸长春新碱、氨磷汀、阿那曲唑、亮丙瑞林等
[0299] 9.泌尿生殖用药：咪康唑、甲基麦角新碱、他达拉非、坦洛新、骨化三醇等[0300] 10.内分泌和代谢系统用药：奥利司他、阿法骨化醇等
[0301] 11.维生素和矿物质：维生素K、胆钙化醇、视黄醇、其他维生素A、维生素D和维生素E
[0302] 12.其他药物及化合物：醛固酮受体拮抗剂-依普利酮、螺内酯等。
[0303] 如上文所述，上述药物活性剂或亲脂性活性剂可增溶于二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物中以提供澄清且透明稳定的液体溶液，所述液体溶液可这样直接地用作肠胃外递送的可注射溶液制剂；或者其可与可药用辅料组合(matrix)成用于经口施用的片剂形式；或者其可用作用于填充和制备胶囊剂、片剂、喷鼻剂、含漱剂、皮肤应用剂、眼用剂型、耳用剂型以及其他剂型的预制溶液/液体。在这种情况下，所述澄清且透明稳定的液体溶液可用作单一的药物制剂或为了必要的药理作用可与其他合适的药物组合给药。
[0304] 虽然本发明主要是针对二甘醇单乙醚(另外也称之为2-(2-乙氧基乙氧基)乙TM醇)、CARBITOL 、DE溶剂、二甘醇乙醚、乙基二甘醇或Transcutol进行了说明，并且具有如下所示的结构，
[0305]
[0306] 然而，其他烷基衍生物同样也可用于本发明中，且本领域技术人员将毫无困难地包含其他烷基衍生物以用于实施本发明。其他烷基衍生物的典型实例是二甘醇单甲醚、二甘醇单正丙醚、二甘醇单异丙醚、二甘醇单正丁醚、二甘醇单异丁醚和二甘醇单正己醚。
[0307] 二甘醇单乙醚是低黏性的且安全的。它的特性黏度为约3.11cps。它可溶于水。二甘醇单乙醚的密度为0.985至0.991。二甘醇单乙醚的密度小于水，因而使其容易流动。
因为该化合物具有较低的黏度，它可用于组合物制剂，所述组合物制剂具有易于注射性，因此有利于由医务人员从小瓶或安瓿中吸出。此外，同样的优势向医生提供了疼痛较少的影响和通过肠胃外途径以治疗浓度施用较少体积的液体的药品。
因为该化合物具有较低的黏度，它可用于组合物制剂，所述组合物制剂具有易于注射性，因此有利于由医务人员从小瓶或安瓿中吸出。此外，同样的优势向医生提供了疼痛较少的影响和通过肠胃外途径以治疗浓度施用较少体积的液体的药品。
[0308] 本领域已知的多种载剂包括多种用于增溶上述药物活性剂(包括亲脂性活性剂和水溶性差的药物和类固醇)的有机溶剂、油和油-水混合物。二甘醇单乙醚提供了有效的增溶活性和药物渗透活性，这可避免大多数(如果不是全部)利用本领域中已知的所述的载剂用于配制药物组合物相关的局限性/问题/关注点。
[0309] 上文中描述的广泛的药物活性剂或亲脂性活性剂，即为以下——抗酸剂、抗反流剂和抗溃疡剂、GIT调节剂、抗气胀剂、抗炎剂、解痉剂、止泻剂、轻泻剂、泻剂、利胆剂、胆石溶解剂、保肝剂、肛门直肠制剂、止吐剂和其他胃肠用药；心脏用药、抗心绞痛药、ACE抑制剂/直接肾素抑制剂、β阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、其他抗高血压剂、利尿剂、抗利尿剂、外周血管扩张剂和脑激活剂、血管收缩剂、血脂异常用剂、止血剂、抗凝血剂和其他心血管用药；平喘和COPD制剂、咳嗽及感冒制剂、鼻减充血剂和其他呼吸系统用药；抗焦虑剂、催眠剂和镇静剂、抗抑郁剂、抗精神病剂、抗惊厥剂、抗帕金森病药、镇痛剂(阿片类和非阿片类)和解热剂、NSAID和其他CNS剂、肌肉-骨骼系统用药、激素、类固醇和避孕剂、抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、抗疟剂、抗阿米巴剂、抗原虫剂、抗结核剂、抗菌组合、大环内酯类和其他抗感染药、肿瘤用药、泌尿生殖相关药、内分泌及代谢系统用药、维生素和矿物质、属于眼、鼻、耳和口/咽喉的营养用药；皮肤病用药；局部麻醉药和全身麻醉药；属于变态反应和免疫系统的药物；解毒剂、用于物质依赖的脱毒剂和药物，静脉内的溶液和其他无菌溶液以及多种其他治疗类药物——在载剂或溶剂(二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物)中显示出高度选择性的溶解性。
[0310] 通常采用的选择性载剂或溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物的量按重量计为含有上述药物活性剂或亲脂性活性剂的药物组合物的25％至30％。当这样的药物组合物用于其治疗用途时，二甘醇单乙醚的渗透和增溶活性是非常有效的。发现包含二甘醇单乙醚或其其他烷基衍生物的药物组合物为所述组合物提供了更好的化学和生物稳定性。
[0311] 除了二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物之外，含有上述药物活性剂或亲脂性活性剂的药物组合物还可包含用于维持pH的缓冲剂。可使用的合适的缓冲剂的实例为0.1N的氢氧化钠、醋酸、枸橼酸钠、氯化钾、氯化钠、枸橼酸、碳酸氢钠、L-精氨酸、Tris缓冲剂、胆酸衍生物、氨基酸衍生物等。
[0312] 除了二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物之外，含有上述药物活性剂或亲脂性活性剂的药物组合物还可包含防腐剂，通常采用的防腐剂的量按重量计为组合物的0.001％至2％。可使用的防腐剂的实例是苄醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯基汞盐(乙酸盐、硼酸盐、硝酸盐)、氯丁醇或间甲酚等。通常来说，使用的苄醇的量按重量计为组合物的0.01％至2％。使用的对羟基苯甲酸甲酯的量按重量计为组合物的0.18％至
0.2％，使用的对羟基苯甲酸丙酯的量按重量计为组合物的0.01％至0.02％以及使用的硫柳汞的量按重量计为组合物的0.001％至0.01％。防腐剂也有助于维持组合物的稳定性。
0.2％，使用的对羟基苯甲酸丙酯的量按重量计为组合物的0.01％至0.02％以及使用的硫柳汞的量按重量计为组合物的0.001％至0.01％。防腐剂也有助于维持组合物的稳定性。
[0313] 除了二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物之外，含有上述药物活性剂或亲脂性活性剂的药物组合物还可包含抗氧化剂或螯合剂或稳定剂。可使用的抗氧化剂的实例是抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸盐、硫代甘油及其衍生物、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、甲醛合次硫酸氢钠(sodium formaldehyde sulphoxylate)、硫脲、抗坏血酸酯、BHT(丁羟甲苯)、生育酚等。通常来说，使用的抗坏血酸的量按重量计为组合物的0.02％至0.1％，使用的抗坏血酸棕榈酸盐的量按重量计为组合物的0.5％至2％，使用的硫酸氢钠的量按重量计为组合物的
0.1％至0.15％，使用的焦亚硫酸钠的量按重量计为的组合物的0.1％至0.15％，使用的甲醛合次硫酸氢钠的量按重量计为组合物的0.1％至0.15％，使用的硫脲的量按重量计为组合物的0.004％至0.005％，使用的抗坏血酸酯的量按重量计为组合物的0.1％至0.15％，使用的BHT的量按重量计为组合物的0.005％至0.02％，以及使用的生育酚的量按重量计为组合物的0.05％至0.075％。通常使用按重量计为组合物的0.01％至0.075％的量的螯合剂如乙二胺四乙酸并且可使用稳定剂如马来酸或苹果酸盐。
0.1％至0.15％，使用的焦亚硫酸钠的量按重量计为的组合物的0.1％至0.15％，使用的甲醛合次硫酸氢钠的量按重量计为组合物的0.1％至0.15％，使用的硫脲的量按重量计为组合物的0.004％至0.005％，使用的抗坏血酸酯的量按重量计为组合物的0.1％至0.15％，使用的BHT的量按重量计为组合物的0.005％至0.02％，以及使用的生育酚的量按重量计为组合物的0.05％至0.075％。通常使用按重量计为组合物的0.01％至0.075％的量的螯合剂如乙二胺四乙酸并且可使用稳定剂如马来酸或苹果酸盐。
[0314] 除了二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物之外，含有上述药物活性剂或亲脂性活性剂的药物组合物基于剂型还可包含其他合适的辅料或赋形剂。
[0315] 除了二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物之外，含有上述药物活性剂或亲脂性活性剂的药物组合物还可包含其他可药用的潜溶剂。也可添加最少量的水以使组合物更有流动性。
[0316] 选择性增溶剂二甘醇单乙醚和类似溶剂的多功能性使得可用作静脉内和肌内注射剂的亲脂性活性剂的制剂也应用于多种药物剂型组合物，从而提供了该药物用于有效地治疗不同疾病以及缓解哺乳动物的疾病的多种应用。
[0317] 可通过二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物有效地增溶并配制成合适的药物组合物或剂型之范围广泛的药物如下，然而，就本发明的范围而言，这些药物是非限制性的。
[0318] 第一类：难以增溶的药物活性剂或药物
[0319] 如上文所述，存在某些难以增溶的药物活性剂或药物且往往需要有毒的载剂进行增溶并可能还需要不必要的赋形剂将其配制成适合的剂型。
[0320] 通过利用二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂可有效地增溶这类药物活性剂或药物以提供在所述载剂或溶剂中所述药物活性剂或药物的澄清、透明、非浑浊的溶液，而且这是对于通过静脉内、肌内或其他注射途径以用于肠胃外施用是黏性较小的且“即时可用的”或者可用于配制多种其他剂型的药物活性剂或药物，例如，胶囊剂、片剂、喷鼻剂、含漱剂、皮肤应用剂、凝胶剂、眼用剂型、耳用剂型、液体经口剂型和其他剂型。另外，当肠胃外施用时，该溶液是易于流动、容易注射的、在注射部位易于注射并引起较少的疼痛，因此，不仅有利于患者，而且也有利于医生/医师/护士。此外，当通过多种途径(尤其是如果肠胃外)施用时，该药物组合物是安全的且毒性较低。此外，利用二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物增强了药物活性剂或药物的化学和生物学稳定性并且还提供了这类活性剂或药物的更好的渗透性。
[0321] 如果通过肠胃外途径施用，二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物提供了相对较小的黏度(如果在组合物中单独使用时，黏度小于7至8cps且如果在一些实施例中用作潜溶剂时黏度小于15cps)。
[0322] 属于此类的多种药物活性剂或药物，仅举几个例子如下，再次重申，就本发明的范围而言，其是非限制性的。
[0323] I.1)孕酮(类固醇和激素)
[0324] 孕酮也称为P4(孕甾-4-烯-3，20-二酮)是参与女性月经周期、妊娠(支持妊娠)以及人和其他物种胚胎发生的C-21类固醇激素。孕酮属于一类称为孕激素的激素，并且是主要的天然存在的人孕激素。孕酮的分子结构是如下：
[0325]
[0326] 它是不溶于水的白色结晶粉末。孕酮在水中的溶解度特性是在19℃＜0.1g/100mL。它易溶于无水醇，微溶于植物油和丙酮。根据USP，它以微粉化的形式作为在芝麻油中制备的油性肌内注射剂供使用，它本质上是黏性的且在注射部位引起疼痛。它与其他常用的类固醇的不同之处于，在注射的地方它有刺激性。
[0327] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)获得了透明、非浑浊且较低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，这可用作肌内以及静脉内注射剂以迅速起效以及可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、凝胶剂、表面凝胶剂、阴道栓剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0328] I.2A)癸酸诺龙(类固醇和激素)
[0329] 诺龙(19-去甲睾酮，I.2)是可天然存在于人体中合成代谢类固醇。诺龙最常作为其癸酸酯和作为苯丙酸酯而商业出售。
[0330] 癸酸诺龙(D1)是睾酮的合成衍生物，其用于控制肾功能不全的贫血症，并已证明其能提高血红蛋白和红细胞量。癸酸诺龙的化学式为雌-4-烯-3-酮，17-[(1-氧代癸基)氧基]-，(17b)-17b-羟基雌-4-烯-3-酮癸酸酯。癸酸酯的分子式是C28H44O3且给出的分子结构为：
[0331]
[0332] 癸酸诺龙(C28H44O3)呈现精细的白色至乳白色结晶粉末。它没有气味或可能有轻微的气味。癸酸诺龙可溶于氯仿、醇、丙酮和植物油中。它几乎不溶于水。作为癸酸诺龙，其可作为在其中具有芝麻油的无菌油性溶液使用。它以100mg/mL的剂量供使用，在其中高达10％的苄醇用作增溶剂以及防腐剂。同时，可使用2％至4％苄醇作为在肠胃外的防腐剂，但在浓度为10％时它显示了麻醉作用。而芝麻油使得注射剂更黏稠，这在注射部位可产生疼痛。
[0333] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，这可用作静脉内推注或储库型肌内注射剂以迅速起效以及可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、喷鼻剂、含漱剂、凝胶剂、表面剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0334] I.2B)苯丙酸诺龙(类固醇和激素)
[0335] 苯丙酸诺龙是合成代谢类固醇诺龙的肌内注射剂形式。它在化学上命名为17b-羟基雌4-烯-3-酮17-(3-苯丙酸酯)且给出化学结构为：
[0336]
[0337] 它是白色至乳白色的结晶粉末，几乎不溶于水。苯丙酸诺龙在一周左右是有活性的。酯化的类固醇的极性小于游离的类固醇，并且从注射区域吸收也更慢。一旦在血流中，酯被除去以得到游离的(活性的)萘烷醇(41aphtha41ol)。将酯化的类固醇设计为在施用后延长治疗效果的窗口，与游离的(未酯化的)类固醇的注射剂相比，允许较不频繁的注射日程安排。诺龙不是C-17α烷基化的，并且不知道其在健康对象中具有肝毒性作用。苯丙酸诺龙可在选择人用药市场中以含有25mg/mL或50mg/mL类固醇溶于油中的组合物和剂型使用。
[0338] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，这可用作肌内以及静脉内注射剂以迅速起效以及可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、喷鼻剂、含漱剂、凝胶剂、表面剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0339] I.3，I.3A，I.3B)睾酮及其盐的形式，即庚酸睾酮和环戊丙酸睾酮(类固醇和激素)[0340] 睾酮是同样用于预防骨质疏松症的合成代谢类固醇激素。其分子式为C19H28O2(M.W＝288.4)具有以下结构：
[0341]
[0342] 它是白色结晶或黄白色结晶，几乎不溶于水和脂肪油。它具有2至4小时半衰期的低生物利用度并在肝脏、睾丸和前列腺中发生代谢。它可在雄性性腺机能减退症中用于睾酮替代疗法，并且也改善2型糖尿病。
[0344]
[0345] 庚酸睾酮(C26H40O3)(M.W.400.60)是白色或乳白色结晶粉末。它是无味的或具有微弱的庚酸特征的气味。它不溶于水，易溶于醚和可溶于植物油。庚酸睾酮注射剂是透明的、无色至浅黄色的，庚酸睾酮的无菌油性溶液，用于供肌内使用。每毫升含有：庚酸睾酮200mg、在适量芝麻油中的0.5％氯丁醇(氯醛衍生物)。
[0346] 环戊丙酸睾酮是雄激素睾酮的亲脂性活性17(β)-环戊基丙酸酯。它是白色或乳白色结晶粉末，易溶于醚，化学式为雄甾-4-烯-3-酮，17-(3-环戊基-1-氧代丙氧基)，-(17β)-。它的分子式为C27H40O3，分子量为412.61。
[0347] 结构式表示如下：
[0348]
[0349] 它以两种规格100mg/mL和200mg/mL以肠胃外的形式供使用。推荐每隔7至12天之后在臀部注射药物以达到最大效果。某一时间，全部睾酮将保持与蛋白质结合，仅有2％是可用的并分泌到血液中。它用于男性缺乏或不存在内源性睾酮的症状有关的病症中的替代疗法。
[0350] 酯的形式可作为其中使用基于芝麻油或棉籽油之油的储库型肠胃外制剂供使用，这可能会导致疼痛以及变态反应。这可能导致脓肿形成、溃疡和某些皮肤感染。而且，不能每次都在同一位置进行注射。由于其膨松性/黏性，可能难以注射它。
[0351] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液，当需要向患者提供最快的效果时，这可用作肌内以及静脉内注射剂以迅速起效。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0352] I.4)庚酸炔诺酮(类固醇和激素)
[0353] 庚酸炔诺酮是通常通过臀肌内途径作为200mg/mL规格的单次注射剂给药的合成孕激素、避孕剂。它连续地向血流中释放其孕激素历时八周(2个月)的时间。第一次注射后，如有必要可在8周后进行第二次和最后一次注射。庚酸炔诺酮只用作在某些情况下短期的避孕方法。
[0354] 它在化学上命名为17α-乙炔基-19-去甲睾酮17-庚酸酯且给出的分子结构为：
[0355]
[0356] 它是白色至乳白色结晶粉末；几乎不溶于水；易溶于丙酮、甲醇、无水乙醇、二氧六环和醚；微溶于轻质石油醚。根据美国专利No.7,025,979，该发明示出了用于男性避孕的制剂，其包含拥有雌激素和雄激素性质的孕激素，对于男性的精子发生抑制是非常有效的。孕激素炔诺酮(NET)，特别是足够剂量的其衍生物(醋酸炔诺酮和庚酸炔诺酮)诱发男性的少精症或无精子症。
[0357] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)获得了透明、非浑浊且地黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，其可以作为静脉内注射剂用于迅速起效，以及可用于配制不同剂型，例如胶囊剂、喷鼻剂、含漱剂、凝胶剂、表面剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0358] I.5)17β雌二醇(类固醇和激素)
[0359] 雌二醇(E2或17β雌二醇)是因其分子结构中有两个羟基而被缩写为E2的性激素。这种亲脂性活性剂的化学名称为(17β)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-，17-二醇，分子式和分子结构为：
[0360]
[0361] 它作为注射剂或表面施用以用于治疗炎症、变态反应、胶原性疾病、哮喘、肾上腺皮质不足、休克和某些肿瘤病症。这种激素可作为例如苯甲酸雌二醇、环戊丙酸雌二醇、戊酸雌二醇的盐的形式以肠胃外的形式用于治疗女性性机能减退症。这些盐微溶于油(如芝麻油)，因此其可能存在稳定性问题的可能。
[0362] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，这可用作静脉内注射剂以迅速起效以及可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、喷鼻剂、含漱剂、凝胶剂、表面剂、经皮盘(transdermal disc)、阴道环、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0363] I.6)氟维司群(类固醇和激素)
[0364] 氟维司群是雌激素受体拮抗剂，其作为在具有抗雌激素治疗后疾病进展的绝经后妇女中用于治疗激素受体阳性的转移性乳腺癌的药物。
[0365] 化学名称是7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚硫酰基)壬基]雌-1，3，5-(10)-三烯-3，17β-二醇。分子式为C32H47F5O3S且其结构式为：
[0366]
[0367] 氟维司群是白色粉末，分子量为606.77。它可作为肌内施用的注射剂供使用。用于注射剂的溶液是澄清的、无色至黄色的黏性液体。氟维司群可溶于乙醇、DSMO、二甲基甲酰胺且几乎不溶于水。
[0368] 这种注射剂含有高达10％的苄醇，苄醇可作为麻醉剂水平使用。而蓖麻油USP用作释放速率调节剂，它可以是黏性的且可在注射时引起疼痛，该溶液也可能出现微黄颜色。根据FDA的药品审批概要，观察到注射部位反应和潮热。
[0369] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，这可用作静脉内注射剂以迅速起效。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0370] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，也可将合成代谢类固醇如十一烯酸勃地酮(boldenone undecylanate)、丙酸屈他雄酮、醋酸群勃龙、庚酸群勃龙、庚酸美替诺龙、甲基睾酮以类似的方式制备为肌内和静脉内注射形式以得到透明、非浑浊且低黏性的溶液。
[0371] I.7)蒿甲醚(抗疟剂)
[0372] 它是青蒿素的甲醚衍生物，青蒿素是从中国抗疟植物黄花蒿(Artemisia annua)中分离的过氧化内酯。它也称为双氢青蒿素甲醚，但它的正确化学命名法是(+)-(3-α，5a-β，6-β，8a-β，9-α，12-β，12aR)-十氢-10-甲 氧基-3，6，9- 三甲基-3，12- 环氧-12H-吡喃酮(4，3-j)-1，2-苯并 庚因，分子结构为
[0373]
[0374] 它是白色结晶粉末，具有苦味；几乎不溶于水，溶于氯仿、丙酮和醇。它是相对亲脂的且不稳定的药物。蒿甲醚可高效地抵抗疟疾寄生虫恶性疟原虫(P.falciparum)和间日疟原虫(P.vivax)两者的血液裂殖体。其独特特征在于：
[0375] 不像大多数其他抗疟剂，它缺少含氮杂环系统，在治疗重症疟疾中像奎宁一样有效；而且在治疗脑型疟疾中像奎宁一样有效。
[0376] 根据WTO，它可以80mg/mL的剂量作为肌内注射剂形式供成人使用且以20mg/mL被儿童患者接受。在市售可得的产品是在miglycol(中链甘油三酯油)中制备的，miglycol可为低黏性的，但在注射部位有刺激性。
[0377] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，这可用作肌内以及静脉内注射剂以迅速起效。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。该溶液可用于配制另一些剂型，例如胶囊剂、凝胶剂、贴剂、液体剂型等。
[0378] I.8)蒿乙醚(抗疟剂)
[0379] 蒿乙醚是青蒿素(一种中国植物黄花蒿的天然产物)的乙醚衍生物。目前，它仅在疟疾严重的情况下作为二线药物用作红细胞期恶性疟原虫疟疾的快速作用血液裂殖体剂。分子式为C17H28O5且分子量为312.4。蒿乙醚的分子式为10-乙氧基十氢-3，6，9三甲基-3，12-环氧-12H-吡喃并[4，3-j]-1，2-苯并 庚因，给出分子结构为：
[0380]
[0381] 它几乎不溶于水，但极易溶于多种有机溶剂。在市场上它以150mg/2mL的剂量以注射剂形式用作肌内施用。
[0382] 在市场中可用的一种肠胃外制剂中，它是由并入黄色液体的油酸乙酯、加入醇类乙醇、苄醇和一组导致产品的成本较高的防腐剂及在注射部位具有刺激性的黏性制剂而制成。可通过使用本发明所选择的溶剂制备静脉内注射制剂来解决这个问题。
[0383] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，这可用作静脉内注射剂以迅速起效。可以150mg/mL或75mg/mL的浓度制备该溶液。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。该溶液可用于配制另一些剂型，例如胶囊剂。
[0384] I.9)氟哌啶醇(抗精神病剂)
[0385] 氟哌啶醇是主要抗精神病剂丁酰苯系列中的第一个。化学名称为4-[4-(对氯苯基)-4-羟基哌啶基]-4′-氟丁酰苯且其具有以下结构式：
[0386]
[0387] 该产品在水中具有极低的溶解度(1.4mg/100mL)，但它易溶于氯仿、苯、甲醇、丙酮和稀酸。它在加热时可溶于0.1N盐酸(3mg/mL)。
[0388] 氟哌啶醇作为无菌肠胃外的形式用于肌内注射。注射剂提供了5mg氟哌啶醇(作为乳酸盐)和乳酸用于将pH调节至3.0至3.6之间。推荐将氟哌啶醇注射剂仅用于肌内施用。通过使用这种肠胃外制剂已经发现皮疹和注射部位的反应。
[0389] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，这可用作静脉内以及肌内注射剂以迅速起效，而且预防了注射部位的皮疹。该溶液可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、片剂、喷鼻剂、含漱剂、凝胶剂、表面剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0390] I.10)维生素D3(维生素和矿物质)
[0391] 目前胆钙化醇(维生素D3)可作为黏性油性注射剂使用，当施用时引起疼痛并需要改进为较低黏性的且无痛的注射剂。
[0392]
[0393] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，其可用作肌内注射剂[6,00,000IU/ml且任选含有防腐剂和抗氧化剂1以用于迅速起效。该溶液可防止由目前市场上买到的油性注射剂造成的注射部位的损伤和疼痛问题。静脉内输注也是可能的，因为已经建立了该溶液的安全性。该溶液易于注射并且可使用水与钙盐组合或在均化后与潜溶剂混合用于联合治疗。该溶液也可用于配制不同的剂型，如胶囊剂、片剂、喷鼻剂、含漱剂、凝胶剂、表面剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0394] A2)醋酸甲羟孕酮
[0395] 醋酸甲羟孕酮，也称为17α-羟基-6α-甲基孕酮醋酸酯，且通常缩写为MPA，是一种甾体孕激素，人激素孕酮的合成变体。它用作避孕剂，用于激素替代疗法以及用于治疗子宫内膜异位症以及若干其他适应症。它在化学上命名为17α-羟基-6α-甲基孕-4-烯-3，20-二酮醋酸酯，并且分子结构是：
[0396]
[0397] MPA是其母体化合物甲羟孕酮的更强效的衍生物。它是白色至类白色、没有气味的结晶粉末，在空气中稳定，熔点在200℃和210℃之间。它易溶于氯仿，溶于丙酮并溶于二氧六环，微溶于乙醇和甲醇，微溶于醚且不溶于水。它作为水性混悬液活性剂通过肠胃外和经口途径施用。它可作为其中每毫升由400mg/mL MPA组成的肌内注射剂获得。用作肠胃外溶剂的载剂是PEG 3350。
[0398] PEG 3350的黏度为约83至130cps，这更黏稠并且在注射时可能对患者造成疼痛。因为它是以混悬剂形式获得，所以产品的稳定性、粒径和存储是进行处理的关键因素。
[0399] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，这可用作肌内以及静脉内注射剂以迅速起效以及可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、喷鼻剂、含漱剂、凝胶剂、表面剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0400] I.11)烯丙雌醇(类固醇和激素)
[0401] 它是具有促孕活性的合成孕激素，用于预防先兆流产、习惯性流产(recurrent pregnancy loss)以及早产。在男性中，它也被研究用于治疗良性前列腺增生，取得了令人鼓舞的结果。它在化学上命名为(17β)-17-(丙-2-烯-1-基)雌-4-烯-17-醇，给出分子结构为：
[0402]
[0403] 它是几乎不溶于水。根据美国专利No.6,696,433，这种性类固醇是通过使用β环糊精改善其溶解度而以可注射的形式制备的。
[0404] 在市场上，它以250mg/mL的剂量以注射剂的形式以及以每片5mg的剂量作为经口剂型获得。通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，这可用作肌内以及静脉内注射剂以迅速起效以及可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、喷鼻剂、含漱剂、凝胶剂、表面剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0405] I.12，1.12A)依托考昔和替马考昔(Cox-2抑制剂)
[0406] 如任何其他COX-2选择性抑制剂一样，依托考昔选择性地抑制酶环氧合酶的同种型2(COX-2)。这降低了从花生四烯酸产生前列腺素(PG)。依托考昔的化学名称是5-氯-6′-甲基-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-2，3′-二吡啶，分子结构为：
[0407]
[0408] 它在水中具有极低的溶解度约3.3mg/L。根据印度专利No.146674，该发明涉及澄清稳定的新的药物制剂的选择性环氧合酶II(COX2)抑制剂，优选地以肠胃外的形式用于治疗疼痛和炎症。在该发明中，使用发现在施用部位具有刺激性的溶剂二甲基异山梨醇(dimethyl isosorbide，DMI)，并且在长期储存过程中，有可能在液体中有该药物的晶体形成。
[0409] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液，当需要向患者提供最快的效果时，这可用作静脉内注射剂以迅速起效以及可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、凝胶剂、贴剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0410] 也可通过利用本发明的载剂或溶剂(二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)将在这一类别下用于兽用的其他药物如非罗考昔、吗伐考昔、罗贝考昔、西米考昔混合成肠胃外制剂。
[0411] 也可通过使用二甘醇单乙醚来制备这一类别的较新的药物如替马考昔(I.12A)(发现其是针对大鼠实验性肝纤维化的有效化学预防剂)作为肠胃外剂型。替马考昔的化学名称是4-(4-环己基-2-甲基-1，3- 唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺，分子结构为：
[0412]
[0413] 替马考昔仍是新的活性剂，在市场上没有任何可获得的剂型制剂。
[0414] 本文中也通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液，当需要向患者提供最快的效果时，这可用作静脉内注射剂以迅速起效以及可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、凝胶剂、贴剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0415] I.13)环孢素(免疫抑制剂)
[0416] 环孢素是广泛用于器官移植以避免排斥反应的免疫抑制药物。它通过干扰T细胞的活性和生长降低了免疫系统的活性。环孢素是由11个氨基酸组成的环状多肽免疫抑制剂。其化学命名为(E)-14，17，26，32-四丁基-5-乙基-8-(1-羟基-2-甲基己-4-烯基)-1，3，9，12，15，18，20，23，27-九甲基-11，29-二丙基-1，3，6，9，12，15，18，21，24，27，30-十一氮杂环三十二碳烷-2，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一碳烷酮，且分子结构为：
[0417]
[0418] 该药物在水中显示出非常差的溶解性，因此，已经开发了该药物的混悬剂和乳剂形式用于经口施用以及用于注射。在5mL无菌安瓿中的环孢素注射剂USP可用于静脉内施用，其中每毫升含有：环孢素USP 50mg， EL(聚氧乙烯蓖麻油)650mg，按体积计约32.9％的醇，在使用前必须进一步用0.9％氯化钠注射剂或5％葡萄糖注射剂进行稀释。如前所述，发现 EL具有急性过敏样反应并且需要在注射前施用抗组
胺剂，因而两次注射引起患者的不适。
胺剂，因而两次注射引起患者的不适。
[0419] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)获得了不透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，其可用作静脉或肌内注射剂以迅速起效，而且不具有与 EL相关的安全性和毒性问题。可以25mg/mL至100mg/mL的浓度制备该溶液。该溶液可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、片剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0420] I.14)紫杉醇(抗癌剂)
[0421] 紫杉醇是在癌症化疗中使用的有丝分裂抑制剂。当其由Bristol-MyersSquibb(BMS)商业开发时，通用名称改为紫杉醇且BMS化合物以商品名 销售。在这
种制剂中，紫杉醇溶于作为递送剂的Cremophor EL和乙醇中。另一种制剂(其中紫杉醇与白蛋白结合)以商品名 销售，其是使用纳米技术制备的，因此技术成本很高。
紫杉醇用于治疗患有肺癌、卵巢癌、乳腺癌、头颈部癌和晚期形式的卡波西肉瘤的患者。紫杉醇也用于预防血管再狭窄。
种制剂中，紫杉醇溶于作为递送剂的Cremophor EL和乙醇中。另一种制剂(其中紫杉醇与白蛋白结合)以商品名 销售，其是使用纳米技术制备的，因此技术成本很高。
紫杉醇用于治疗患有肺癌、卵巢癌、乳腺癌、头颈部癌和晚期形式的卡波西肉瘤的患者。紫杉醇也用于预防血管再狭窄。
[0422] 紫杉醇在化学上命名为(2α，4α，5β，7β，10β，13α)-4，10-双(乙酰氧基)-13-{[(2R，3S)-3-(苯甲酰氨基)-2-羟基-3-苯基丙酰基]氧基}-1，7-二羟基-9-氧代-5，20-环氧基紫杉-11-烯-2-基苯甲酸酯，给出分子结构为：
[0423]
[0424] 紫杉醇命名法是基于四环17碳(十七烷)骨架的结构。紫杉醇是白色至类白色结晶粉末，经验式为C47H51NO14且分子量为853.9。它是高度亲脂的，不溶于水且熔点在约216至217℃。
[0425] 紫杉醇注射剂是略带黄色的黏稠液体。它作为非水溶液供应，目的在于在静脉内输注之前用合适的肠胃外流体进行稀释。它以30mg(5mL)、100mg(16.7mL)和
300mg(50mL)多剂量小瓶供使用。每毫升的无菌无热原溶液含有6mg的紫杉醇、527mg的纯化 (聚氧乙烯蓖麻油)和49.7％(体积/体积)无水醇，USP。从上面
的配方中，很容易猜到当给予癌症患者注射时会有多疼痛。可能出人意料有利的是，通过使这种高亲脂性活性剂在本发明的渗透增强剂中增溶而制备其注射剂，而没有发生可能通过发生的任何反应。
300mg(50mL)多剂量小瓶供使用。每毫升的无菌无热原溶液含有6mg的紫杉醇、527mg的纯化 (聚氧乙烯蓖麻油)和49.7％(体积/体积)无水醇，USP。从上面
的配方中，很容易猜到当给予癌症患者注射时会有多疼痛。可能出人意料有利的是，通过使这种高亲脂性活性剂在本发明的渗透增强剂中增溶而制备其注射剂，而没有发生可能通过发生的任何反应。
[0426] 它目前是可获得的并在市场上作为白蛋白复合物的缀合物销售。其制备技术是昂贵且不经济的，并不符合穷人的需要。癌症在多个国家在全球总人口的绝大多数中是普遍的。
[0427] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，其可用作静脉内注射剂以迅速起效，而且不具有与 相关的安全性和毒性问题以及不涉及参于制造基于白蛋白的复合物的复杂和昂贵的技术。该溶液还可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、片剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0429] 昔康类是一类与血浆蛋白紧密结合的NSAID成员。大多数的昔康类是环氧合酶(COX)的非选择性抑制剂，这包括吡罗昔康。其抗炎效力类似于吲哚美辛而镇痛作用大于阿司匹林。它拥有有益的解热特性。吡罗昔康在化学上命名为(8E)-8-[羟基-(吡啶-2-基氨基)亚甲基]-9-甲基-10，10-二氧代-10λ6-硫杂-9-氮杂双环[4.4.0]十-1，3，5-三烯-7-酮且分子结构为：
[0430]
[0431] 它是白色结晶固体；微溶于水(在22℃下，23mg/L)、稀酸和有机溶剂；微溶于醇和碱水溶液。它可作为20mg/2mL剂量的注射剂获得。
[0432] 在美国专利No.4,628,053中；发明涉及吡罗昔康的稳定的注射溶液，其中丙二醇、乙醇和水作为用于肠胃外施用的溶剂，这可能是黏性的且在注射部位引起疼痛。
[0433] 在美国专利No.4,824,841中，发明涉及用于将吡罗昔康转换成适于经口、表面或肠胃外施用的水合形式的方法。
[0434] 在美国专利No.4,942,167中，包含在作为载剂的甘氨酸中的冻干吡罗昔康的水性药物制剂，这是不透明的溶液且稳定性可能是问题。
[0435] 在美国专利No.5,420,124A中，发明涉及含有三甘醇作为溶剂和稳定剂的可注射的吡罗昔康钾组合物。
[0436] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，其可用作静脉内注射剂以迅速起效以及可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、喷鼻剂、含漱剂、凝胶剂、表面剂、液体经口剂型。
[0437] I.16)氯硝西泮(抗惊厥剂)
[0438] 氯硝西泮是具有抗焦虑、抗惊厥、肌肉松弛、镇静和催眠性质的苯二氮 类药物。
[0439] 氯硝西泮归类为高效力的苯二氮 类药物。氯硝西泮是硝西泮的氯化衍生物。它是浅黄色结晶粉末。它的分子量为315.72。它在化学上命名为5-(2-氯苯基)-7-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并二氮杂 -2-酮且给出分子结构为：
[0440]
[0441] 它是淡黄色结晶粉末，不溶于水，微溶于丙酮和氯仿且微溶于醇。它的分子量为315.72。美国在1997年已批准氯硝西泮作为通用药物，目前由几家公司制造和销售。氯硝西泮可作为片剂和口崩片(囊剂(wafer))、经口溶液剂(滴剂)以及用于注射或静脉内输注的溶液。这种注射剂表现为淡黄绿色溶液。
[0442] 对于恐慌症，最初推荐的剂量为0.25mg，每日两次。每三天可将此剂量提高0.125至0.25mg的增量，每天两次。恐慌症的目标剂量为每天1.0mg，但是有些人受益于剂量高达每天最大4mg的剂量。当人停止服用氯硝西泮时，应逐步减少药物，通过每三天减少0.125mg的剂量，每日两次。
[0443] 虽然，氯硝西泮未被FDA批准用于治疗创伤后应激障碍，但是每天0.25至3mg范围内的剂量似乎能帮助治疗这种疾病的症状。治疗社交恐惧症的日剂量在1.0至2.5mg的范围内变动，而控制躁狂的剂量可以是高达每天10mg。
[0444] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，其可用作静脉内注射剂以迅速起效。该溶液也可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、片剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。17)地西泮(抗惊厥剂)
[0445] 地西泮是化学上命名为7-氯-1，3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮的苯二氮 类衍生物。它是无色结晶化合物，不溶于水，具有以下分子结构：
[0446]
[0447] 地西泮注射剂USP是无菌的无热原溶液，用于肌内或静脉内施用。每毫升(mL)含有5mg地西泮；40％丙二醇；10％的醇；添加5％的苯甲酸钠和苯甲酸作为缓冲剂；以及添加1.5％的苄醇中作为防腐剂。pH 6.6(6.2至6.9)。溶液可能会呈现淡黄色。地西泮注射剂由药物强制管理局(Drug Enforcement Administration)分类为IV类管制的物质。在大龄儿童和成人中通常的推荐剂量为2至20mg肌内或静脉内，这取决于适应症及其严重程度。当通过肌内给药时，将地西泮注入肌肉深处，而当通过静脉内施用时，可缓慢地注入溶液，每次给予5mg(1mL)应当花费至少一分钟。这可能是由于其黏性。
[0448] 因此，可使用二甘醇单乙醚产生较低黏性的透明可行的注射剂。
[0449] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液，当需要向患者提供最快的效果时，其可用作静脉内或肌内注射剂以迅速起效。由于溶液是低黏性的，它可容易地进行无菌过滤并可易于注射。该溶液也可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、片剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0450] 第II类：具有稳定性问题的药物活性剂或药物
[0451] 如上文所述，存在某些药物活性剂或药物，其具有固有的稳定性问题，即不稳定性并且往往需要复杂且昂贵的技术用于将此类活性剂配制为合适的稳定的剂型。
[0452] 典型的实例是，作为冻干粉末或作为干填充粉末(Dry Fill Powder)销售并且当注入患者时需要重构的药物活性剂或药物。由于医生和医务人员总是自觉地注射不留下仍然未溶解的痕量颗粒的澄清液事实，所以在临床实践中重构的过程麻烦了很多倍。此外，如果将重构的澄清液保持在架子上，通常药物由于不稳定性会分解或者在储存期间可提高生物负荷。此外，制造含有这样药物活性剂或药物的组合物的成本昂贵，因为该过程涉及冗长和繁琐的技术。由于同样的原因，它成本过高且对患者不利。
[0453] 可通过利用二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂有效地稳定这类药物活性剂或药物以提供所述药物活性剂或药物在所述载剂或溶剂中的澄清、透明、非浑浊的溶液，而且这是较低黏性的而且通过静脉、肌内或其他的注射途径“即用型”用于肠胃外施用，或者可用于配制药物活性剂或药物的多种其他剂型，例如，胶囊剂、片剂、喷鼻剂、含漱剂、皮肤应用剂、凝胶剂、表面剂、液体经口剂型和其他剂型。该溶液易于制造，不涉及冗长且繁琐的制造过程，因此，其是经济的、可行的且对于患者是有利的。此外，当肠胃外施用时，该溶液容易流动、容易注射、易于注入并在注射部位引起较少的疼痛，因此，不仅非常有利于患者，也有利于医生/医师/护士。此外，该药物组合物当施用时是安全的且毒性较低的。
[0454] 属于此类的多种药物活性剂或药物，仅举几个例子如下，再次重申，就本发明的范围而言，其是非限制性的。
[0455] II.1)醋酸氢化可的松(类固醇和激素)
[0456] 氢化可的松是由肾上腺皮质分泌的主要糖皮质激素。其合成对应物醋酸氢化可的松是用于治疗由于关节问题(例如，关节炎、滑囊炎)引起的局部疼痛和肿胀(炎症)或某些皮肤病症(例如，瘢痕疙瘩、银屑病)的激素。醋酸可的松的化学名称是孕甾-4-烯3，11，20-三酮，21-(乙酰氧基)-17-羟基且分子量为402.49。结构式表示如下：
[0457]
[0458] 白色或近似白色结晶粉末；无味，几乎不溶于水；微溶于乙醇(～750g/L)。因为它是不溶于水的分子，它在市场上可主要作为5mg或10mg规格的片剂以及作为用于肌内以及静脉内注射剂的溶液的粉末获得。
[0459] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，其可用作静脉内注射剂以迅速起效以及也可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、凝胶剂、乳膏剂、贴剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0460] II.2)15-me-PGF2α：卡前列素(类固醇和激素)
[0461] 15-me-PGF2α在非常早的妊娠期间在诱导流产中如天然PGF2α一样有效。卡前列素在妊娠早期诱导收缩并引发流产。它也能减少产后出血。化学上它命名为(Z)-7-[(3R，5S)-3，5-二羟基-2-[(E，3S)-3-羟基-3-甲基辛-1-烯基]环戊基]庚-5-烯酸且给出化学结构为：
[0462]
[0463] 它是类白色固体。卡前列素是具有催产性质的PGF2α(具体地，它是15-甲基-PGF2α)的合成前列腺素类似物。
[0464] 它可在市场上以在适于肌内注射的溶液中以天然存在的前列腺素F2α的(15S)-15甲基类似物的氨丁三醇盐的形式获得。它含有氯化钠和苄醇作为溶剂，这可引起超敏感性。此外，已报道在患者有过敏反应、过敏性休克、过敏样反应和血管性水肿(angiodema)。此外，在这种无菌溶液中以最大量使用苄醇与早产患者中致命的“喘息综合征”相关。
[0465] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，其可用作静脉内注射剂以迅速起效以及也可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、阴道递送剂(如海绵条、栓剂)、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0466] II.3)青蒿琥酯(抗疟剂)
[0467] 青蒿琥酯是具有抗疟活性的青蒿素衍生物，其具有以下分子结构(C19H28O8，分子量384.4)：
[0468]
[0469] 该药物的IUPAC名称为：(3R，5aS，6R，8aS，9R，10S，-12R，12aR)-十氢-3，6，9-三甲基-3，12-环氧-12H-吡喃并[4，3-j]-1，2-苯并 庚因-10-醇单琥珀酸酯。它是白色结晶粉末，微溶于水。
[0470] 根据WHO的推荐，青蒿琥酯是用于肠胃外治疗严重恶性疟疾的第一选择，以2.4mg/kg的剂量静脉内或肌内施用，在12小时和24小时后重复，然后每日一次。
[0471] 为了克服青蒿琥酯在水中溶解性差，已经尝试了许多剂型和途径。
[0472] 已经开发了几种具有更合适的药物性质的强效衍生物，其中，半琥珠酸酯的钠盐即青蒿琥酯钠可溶于水，但在水溶液中稳定性差。
[0473] 青蒿琥酯以经口制剂、肌内制剂、静脉内制剂和栓剂的形式获得。可使用碳酸氢钠和水将其作为干燥的自由粉末进行重构以制备6mg/mL的液体。如果没有与碳酸氢钠适当的构建，这可能会导致不良反应的问题，因为如果药物活性剂或药物不是高纯度的，它会留下颗粒物和轻微的乳光。
[0474] 一个系统性综述已建议静脉内注射青蒿琥酯应该是患有严重疟疾的成人选择的药物，特别是在亚洲。
[0475] 也发现青蒿琥酯钠用于控制血吸虫病。它可溶于水，但是在水溶液中稳定性差。当使用碱性物如碳酸氢钠制备组合物时，该产品的限制是其不稳定性。
[0476] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液，当需要向患者提供最快的效果时，其可用作静脉内注射剂以迅速起效。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。该溶液可用于配制另一些剂型，例如胶囊剂。
[0477] II.4)马来酸麦角胺(催产剂)
[0478] 马来酸麦角新碱是用于分娩后出血和引产或增强分娩的药物。当用于引产时，它可作为注射用安瓿中的麦角新碱500微克/1mL溶液获得。它在性质上是亲脂性的。该制剂是不溶性的并且往往导致液体着色，同时观察到效力降低。它需要用抗氧化剂来稳定。
[0479] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液，当需要向患者提供最快的效果时，其可用作静脉内或肌内注射剂以迅速起效。该溶液也可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、片剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0480] II.5，II.5A)兰索拉唑和右兰索拉唑(质子泵抑制剂)
[0481] 兰索拉唑(II.5)是与奥美拉唑属于同一药理学类别的质子泵抑制剂(PPI)。它可以以30mg鼻饲施用(nasogastrically)获得，有效地控制了胃内的pH并且在不能吞咽固体剂型制剂的患者中是静脉泮托拉唑的替代品。兰索拉唑是外消旋物[对映体将右兰索拉唑和左兰索拉唑-1∶1混合物]。
[0482] 右兰索拉唑(II.5A)是商业药物由于“对映体转移”(形成的)对映体纯的活性成分。美国食品和药物管理局(FDA)在2009年1月30日批准了右兰索拉唑。它的化学名称为(R)-(+)2-([3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑，给出分子结构为：
[0483]
[0485] 当暴露在光下时，兰索拉唑是稳定的。右兰索拉唑在中性和碱性条件下时比在酸性条件下更稳定。
[0486] 根据美国专利申请No.US 2011/0028518 A1，用于制备右兰索拉唑(一种右兰索拉唑的无定形形式)，无定形右兰索拉唑的固体分散体和可药用载剂的方法以及用于制备其制剂的方法。右兰索拉唑可作为固体剂型作为30mg和60mg的胶囊获得。
[0487] 用于即用型施用的钠盐的溶液在性质上是不稳定的。通过将溶液酸化以转化成游离酸的形式并且然后将其溶于二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物中以提供透明、非混浊的溶液已克服了这点，当需要向患者提供最快的效果时，其可用作静脉内注射剂以迅速起效。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。该溶液显示出良好的稳定性并且可直接用于肠胃外使用，避免了当使用金属盐时进行冻干的需要。该溶液也可用于配制其他剂型，例如胶囊剂、片剂等。
[0488] II.6)氟康唑(抗真菌剂)
[0489] 氟康唑又称 ，是在英国专利申请No.2099818(Pfizer Limited)中首次描述的三唑类抗真菌剂。它在全世界内用于治疗由于念珠菌、隐球菌和其他条件致病(opportunistic)酵母或真菌的感染。该药物可作为片剂(50、100或200mg)、作为经口混悬剂、作为静脉制剂(200或400mg)获得。当用于治疗侵袭性念珠菌病(例如，血流感染、深部组织部位感染或其他正常无菌部位感染)时，按照800mg(经口或静脉内)的初始负荷剂量施用氟康唑，随后维持每日400mg的剂量(经口或静脉内)。氟康唑在化学命名为2-(2，
4-二氟苯基)-1，3-二(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇，经验式为C13H12F2N6O且分子量为306.3，给出结构式为：
4-二氟苯基)-1，3-二(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇，经验式为C13H12F2N6O且分子量为306.3，给出结构式为：
[0490]
[0491] 在块状粉末的形式中，它显示为白色结晶粉末，它是极微溶于水，易溶于醇。
[0492] 在0.9％NaCl中作为静脉内输注施用的氟康唑注射剂USP是含有2mg/mL氟康唑的等渗溶液。它最初以作为负荷剂量的双倍剂量施用来获得较早的血浆稳态。因此，通过本技术，可通过将制剂制造为静脉推注剂来解决这个问题，这可提供较早的血浆稳态浓度而不提高负荷剂量。因为它无防腐剂，在静脉内输注中还有可能形成沉淀或混浊溶液制剂，这也可通过使用保持产品稳定性的合适的防腐剂和缓冲剂的新制剂来防止。有可能发生气体栓塞或潮湿，因为静脉内输注是包装在塑料容器中，这可能是由于从塑料中的浸出。
[0493] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，不仅解决了所有上述问题，而且获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液，当需要向患者提供最快的效果时，其可用作静脉内推注或储库型肌内注射剂以迅速起效以及也可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、喷鼻剂、含漱剂、凝胶剂、表面剂、液体经口剂型、耳递送系统等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0494] II.7)依那普利(ACE抑制剂)
[0495] 它是属于血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂类药物的前药。它在化学上命名为(2S)-1-[(2S)-2-{[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基}丙酰基]吡咯烷-2-羧酸，化学式为C20H28N2O5且分子结构为：
[0496]
[0497] 它可作为依那普利拉(马来酸依那普利)注射剂，1.25mg/mL用作静脉内推注或输注。
[0498] 心力衰竭
[0499] 成人
[0500] 经口(PO)初始剂量为2.5mg，每日两次。常用剂量为2.5至20mg/天，以2个分剂量使用(最大为40mg/天)。向上滴定剂量在数天或数周内达到耐受剂量。最大日剂量是40mg，以分剂量使用。
[0501] 高血压
[0502] 成人
[0503] 经口(PO)初始剂量为每天2.5mg(使用利尿剂的患者)至5mg(不使用利尿剂的患者)。滴定至期望的血压(BP)控制。通常的维持剂量是10至40mg/天，以单剂量或2次分剂量使用。
[0504] 每6小时内在5分钟内静脉内注射1.25mg。对于过度低血压的高风险的患者，起始剂量应为在5分钟或更长时间内，且优选更长时间(长达1小时)静脉内施用0.625mg或更少。
[0505] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液，当需要向患者提供最快的效果时，其可用作静脉内推注以用于迅速起效以及也可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、片剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0506] II.8)美索巴莫(CNS抑制剂)
[0507] 美索巴莫是愈创甘油醚的氨基甲酸酯衍生物，是一种具有镇静和肌肉骨骼松弛性质的中枢神经系统(CNS)抑制剂。美索巴莫是白色粉末，微溶于水和氯仿，溶于醇(仅在加热时)和丙二醇，且不溶于苯和正己烷。批准用于人的美索巴莫片剂的可用剂量为500mg、750mg，美索巴莫注射剂为在10mL小瓶中100mg/mL。它是旨在用于肌内或静脉内施用的无菌的无热原的溶液。
[0508] 每mL包含：美索巴莫USP 100mg、聚乙二醇300、NF 0.5mL、适量的注射用水USP。必要时，用盐酸和/或氢氧化钠调节pH。美索巴莫的化学名称是3-(2-甲氧基苯氧基)-1，
2-丙二醇1-氨基甲酸酯且具有经验式C11H15NO5。其分子量为241.24。结构式如下所示：
2-丙二醇1-氨基甲酸酯且具有经验式C11H15NO5。其分子量为241.24。结构式如下所示：
[0509]
[0510] 这种注射剂包含聚乙二醇300作为溶剂。已经注意到聚乙二醇300可增大具有肾损伤的人中已经存在的酸中毒和尿素滞留。用于静脉内输注的溶液不应该被冷藏，因为可形成沉淀物。由于可形成浑浊或沉淀物，所有稀释的静脉内溶液在施用前都应进行物理学上的检查。
[0511] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，不仅解决了所有上述问题，而且获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液，而且避免了与现有技术组合物相关的肾毒性。甚至在冷藏条件下，溶液保持澄清，没有沉淀。当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作静脉内注射剂以迅速起效以及也可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、喷鼻剂、含漱剂、凝胶剂、表面剂、液体经口剂型、耳递送系统等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0512] II.9)利诺卡因(抗心律失常药)
[0513] 利诺卡因注射剂属于称为局部麻醉剂和抗心律失常药两组药物。将其作为牙科麻醉剂或局部麻醉剂用于小手术并且通过静脉内注射将其用于治疗室性心律失常。
[0514] 利诺卡因是白色结晶粉末，几乎不溶于水且易溶于醚。利诺卡因的化学名称为2-(二乙氨基)-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺且给出其分子结构为：
[0515]
[0516] 在市场上可获得的一种注射剂含有1％或2％的盐酸利诺卡因作为活性成分以及氯化钠和注射用水作为赋形剂。它不含防腐剂。已发现包装在PVC容器中用于输注的利多卡因中利多卡因的含量较少，这是由于在塑料上pH依赖的吸附。
[0517] 以盐酸的形式注射利多卡因，并且通过利用本发明的载剂或溶剂(二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，同样可使用利多卡因游离碱。
[0518] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液，当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作注射剂以迅速起效以及也可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、片剂、喷鼻剂、含漱剂、凝胶剂、表面剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0519] II.10)阿奇霉素(抗生素)
[0520] 阿齐霉素是氮杂内酯类，大环内酯类抗生素的一个亚类。阿奇霉素是世界上最畅销的抗生素之一。它衍生自红霉素，具有一个甲基取代的氮原子并入内酯环上，因此使得内酯环为15-元。这种亲脂性活性剂在化学上命名为(3R，4S，5S，6R，7R，9R，11S，12R，13S，14S)-6-{[(2S，3R，4S，6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基烷-2-基]氧基}-14-乙基-12，13-二羟基-4-{[(2R，4S，5S，6S)-5-羟基-4-甲氧基-4，6-二甲基 烷-2-基]氧基}-7-甲氧基3，5，7，9，11，13六甲基-1-氧杂环十四烷-2，10-二酮且给出分子结构为：
[0521]
[0522] 它几乎不溶于水，易溶于二氯甲烷和乙醇。它是以经口(胶囊剂或混悬剂)、静脉内、眼用剂型获得。对于肠胃外施用，阿奇霉素(无水)作为无菌自由干燥粉末(500mg)获得，用于与无菌注射用水进行重构。
[0523] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液，当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作静脉内或肌内注射剂以迅速起效以及也可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、片剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0524] II.11)强心苷：地高辛(抗心律失常药)
[0525] 地高辛是从毛地黄植物毛花洋地黄(Digitalis lanata)提取的纯化的强心苷。其相应的糖苷配基是洋地黄毒苷(digoxigenin)，且其乙酰基衍生物是乙酰地高辛。地高辛广泛用于治疗多种心脏疾病，即心房颤动、心房扑动以及有时无法由其他药物加以控制的心力衰竭。它可作为片剂形式获得，也可作为0.05mg/mL经口溶液和0.25mg/mL或0.5mg/mL的注射溶液获得。
[0526] 地高辛在化学上描述为(3β，5β，12β)-3-[(O-2，6-双脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-O-2，6-双脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-2，6-双脱氧-β-D-核-己吡喃糖基)氧基]-12，14-二羟基-20(22)-卡烯内酯。其分子式为C41H64O14，其分子量为780.95，且它的结构式为：
[0527]
[0528] 它几乎不溶于水，易溶于等量的二氯甲烷和甲醇，微溶于乙醇。
[0529] 静脉内注射治疗可具有更好的耐受性(较少恶心)；地高辛进入心脏组织有很长分布的半衰期，这将使其起效延迟若干小时。半衰期为约36小时；地高辛通常以125μg或250μg的剂量每日给药一次。地高辛通常通过口给药，但在紧急情况下，可通过静脉内注射给药。它可作为地高辛的无菌溶液用于静脉内或肌内注射。载剂含有40％丙二醇和10％的醇。用0.17％磷酸氢二钠和0.08％的无水枸橼酸将注射剂缓冲至pH为6.8至7.2。每
2mL安瓿瓶中含有500mcg(0.5mg)地高辛(250mcg[0.25mg]/mL)。不需要进行稀释。
2mL安瓿瓶中含有500mcg(0.5mg)地高辛(250mcg[0.25mg]/mL)。不需要进行稀释。
[0530] 地高辛的肌内注射是极其疼痛的且没有优势，除非其他施用途径是禁用的，否则不使用肌内注射。因而，可通过使用目前选择的同样将提高起效的溶剂(因为它也将充当渗透增强剂)来制备用于肌内/静脉内的肠胃外用药来防止这种疼痛。
[0531] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液，当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作静脉内注射剂或肌内注射剂以迅速起效而且也防止了注射部位的疼痛。该溶液也可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、片剂、喷鼻剂、含漱剂、凝胶剂、表面剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0532] II.12)双环胺(胃肠用药)
[0533] 双环胺用于治疗肠运动过度和肠易激综合征的症状。
[0534]
[0535] 盐酸双环胺呈现为精细的白色结晶，几乎无气味的粉末，味苦。它可溶于水，易溶于醇和氯仿且极微溶于醚。
[0536] 观察到双环胺在本发明载剂中的溶解度在1至20mg/mL的范围内。
[0537] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液，当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作静脉内注射以迅速起效而且也防止了注射部位的疼痛。该溶液也可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、片剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。双环胺也可与其他药物组合来制备并施用。同样，也可以以所需剂量以用于治疗用途的溶液形式来制备药物(如双氯芬酸)与双环胺的不同药物组合。
[0538] II.13)对乙酰氨基酚/醋氨酚(镇痛剂和解热剂)
[0539] 对乙酰氨基酚或醋氨酚具有镇痛和退热性质以及弱的抗炎活性，并且用于在中度疼痛和发热的症状控制。它属于3类BCS药。给出对乙酰氨基酚的结构式为：
[0540]
[0541] 它是白色结晶粉末。对乙酰氨基酚是合成的非阿片类、衍生自对氨基苯酚的中枢作用镇痛剂。完整化学名称为N-乙酰基-对氨基苯酚。它在25℃下pH为4至7时是稳定的。它可作为静脉内推注剂、静脉输液剂、片剂、糖浆剂、栓剂和经口混悬剂。
[0542] 根据美国专利申请No.2004/0247627 A1，该发明涉及即用型高度稳定的对乙酰氨基酚注射溶液，其通过混合对乙酰氨基酚、水、丙二醇和枸橼酸盐缓冲液(pH 4.5至6.5)并通过在预先设置的条件下加热所述溶液而制备。该注射剂包含约20％丙二醇为唯一的潜溶剂，其显示出注射剂的高黏性，使用时可能引起疼痛。在长时间贮存中，形成了为溶液提供颜色的对乙酰氨基酚聚合物或苯醌亚胺，由于分解而使所述溶液在使用中不安全。
[0543] 在美国申请No.20090215903中，通过用4.5至6.0之间的pH进行灌注来制备对乙酰氨基酚的水溶液以供使用。在这种制剂中，在溶液中可存在硫酸盐、葡糖酸盐或糠醛离子的副产物，即使在同一制剂中存在抗氧化剂的情况下也是如此。
[0544] 有报道由于在对乙酰氨基酚注射剂中使用防腐剂如苄醇而导致新生儿死亡。
[0545] 因而，可通过使用二甘醇单乙醚以提供一种替代的稳定注射剂来避免上述问题，所述注射剂可阻止溶液随时间显示出不需要的颜色并防止形成如上所述的任何副产物。
[0546] 可添加其他赋形剂并与目前用于对乙酰氨基酚的其他载剂组合进行混合作为输注液以防止高黏性、稳定性和杂质相关事项的多个问题。
[0547] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作静脉内注射剂或肌内注射剂以迅速起效而且也防止了注射部位的疼痛。该溶液也可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、片剂、液体经口剂型、经口混悬剂、栓剂、口腔递送系统、喷雾剂等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。也可与其他药物组合来制备和施用对乙酰氨基酚。
[0548] 浓度范围和填充体积可以是：
[0549] 作 为 安 瓿 填 充 50mg/0.5mL、100mg/0.5mL、200mg/mL、400mg/2mL、600mg/3mL、1000mg/5mL，类似地，可填充含有200mg/mL的5mL小瓶、含有100mg/mL的10mL小瓶、含有
50mg/mL的20mL小瓶、含有20mg/mL的50mL小瓶、含有10mg/mL剂量对乙酰氨基酚的100mL小瓶以方便医师使用。这种安瓿和小瓶的形式可为医疗人员的使用提供灵活性，因为这可根据每个患者的需要提供剂量灵活性。这些形式可用生理盐水溶液在线稀释并可作为滴剂(drip)施用。50mg/0.5mL的低剂量在新生儿中用于在发热的情况下降低和监测温度。因此，本发明增溶剂可提供填充在安瓿、小瓶、吹填安瓿(blow fill ampoules)、预充式注射器中的无油的无痛的低黏性的对乙酰氨基酚注射剂用于静脉内和肌内应用用于在新生儿、儿童和成人患者中。
50mg/mL的20mL小瓶、含有20mg/mL的50mL小瓶、含有10mg/mL剂量对乙酰氨基酚的100mL小瓶以方便医师使用。这种安瓿和小瓶的形式可为医疗人员的使用提供灵活性，因为这可根据每个患者的需要提供剂量灵活性。这些形式可用生理盐水溶液在线稀释并可作为滴剂(drip)施用。50mg/0.5mL的低剂量在新生儿中用于在发热的情况下降低和监测温度。因此，本发明增溶剂可提供填充在安瓿、小瓶、吹填安瓿(blow fill ampoules)、预充式注射器中的无油的无痛的低黏性的对乙酰氨基酚注射剂用于静脉内和肌内应用用于在新生儿、儿童和成人患者中。
[0550] II.14)喷他佐辛(镇痛剂)
[0551] 喷他佐辛是经合成制备的用于治疗中度至中重度疼痛的苯并吗啡烷类阿片类药之原型混合的激动剂-拮抗剂麻醉药(阿片类镇痛剂)。喷他佐辛微溶于水。它的盐形式盐酸喷他佐辛以及乳酸喷他佐辛也微溶于水。然而根据USP和BP将乳酸制备为注射剂。在化学上，乳酸喷他佐辛是1，2，3，4，5，6-六氢-6-，11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2，6-桥亚甲基-3-苯并吖辛因-8-醇乳酸盐，一种溶于酸性水溶液的白色结晶物质。喷他佐辛的分子结构为
[0552]
[0553] 它是几乎不溶于水的白色粉末；易溶于二氯甲烷且溶于乙醇(几乎96％)。
[0554] 推荐的通过肌内、皮下或静脉内途径的单次肠胃外剂量为30mg。每3至4小时可重复。每日总剂量不应超过360mg。最常施用的是单次肌内注射30mg剂量。随着多次注射乳酸喷他佐辛会发生严重的注射部位坏死和败血症。
[0555] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液，当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作静脉内注射剂以迅速起效以及可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、凝胶剂、贴剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0556] II.15，II.15A)芬太尼和枸橼酸芬太尼(镇痛剂)
[0557] 芬太尼是一种迅速起效和作用时间短的强效的合成麻醉性镇痛剂。它是μ-阿片样受体的强激动剂。芬太尼的效力比吗啡强约100倍。静脉内注射芬太尼广泛用于麻醉和镇痛，最常见的是在手术室和重症监护病房中。它在化学上命名为N-(1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基)-N-苯基丙酰胺且给出分子结构为：
[0558]
[0559] 枸橼酸芬太尼注射剂USP是枸橼酸芬太尼在注射用水中的无菌无热原溶液。枸橼酸芬太尼是一种有效的麻醉性镇痛剂，其仅通过静脉内或肌内注射途径施用。每毫升含有芬太尼(作为枸橼酸盐)50mcg(0.05mg)。它可含有用于pH调节的氢氧化钠和/或盐酸。pH 4.7(4.0至7.5)。它仅用作单剂量注射。
[0560] 枸橼酸芬太尼是白色粉末，微溶于水，在化学上命名N-(1-苯乙基-4-哌啶基)丙酰苯胺枸橼酸盐(1∶1)。分子式为C22H28N2O·C6H8O7且分子量为528.60。枸橼酸芬太尼具有如下的结构式：
[0561]
[0562] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液，当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作静脉内注射剂以迅速起效以及可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、凝胶剂、贴剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0563] II.16)前列腺素E1/前列地尔(类固醇和激素)
[0564] 前列地尔作为前列腺素E1(PGE1)的天然存在的形式，其化学命名为(11α，13E，15S)-11，15-二羟基-9-氧代前列-13-烯-1-酸。分子量为354.49。
[0565] 前列地尔是白色至类白色结晶粉末，熔点为115℃至116℃。其溶解性在35℃下为8000μg/100mL双蒸水。
[0566] 前列地尔的结构式表示为：
[0567]
[0568] 它是在市场作为无菌冻干粉为海绵体内应用，可以在四种规格：每小瓶5、10、20和40μg——当直接用1mL的注射用抑菌水或无菌水(都用苄醇防腐)重构时，给出了1.13mL的重构溶液。每毫升的该注射剂含有5.4、10.5、20.5、41.1微克的前列地尔，这取决于小瓶规格、乳糖、枸橼酸钠和苄醇。前列地尔的递送量每毫升为5、10、20或40微克，因为吸附于小瓶和注射器，对于5微克规格损失约0.4微克，对于10和20微克规格为0.5微克和对于40微克规格为1.1微克。必要时，在冻干前用盐酸和/或氢氧化钠调节用于注射的前列地尔离子的pH。
[0569] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作肌内或静脉内注射剂以迅速起效。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。该溶液也可填充在FFS或一次性玻璃注射器中而且不会从药瓶和注射器损失药物。
[0570] 质子泵抑制剂(PPI)
[0571] 通常来说，所有的PPI都制造为金属盐，原因是为了形成合适的结晶形式，即时配制成冻干的金属盐或通过与合适的稳定剂络合来避免其降解。本发明的发明人已经发现，如果在制造期间分离了PPI的酸形式，相同的酸形式可溶于二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物中以得到澄清且稳定的溶液，该溶液可直接用于注射剂或用于制备适于经口施用的其他剂型。
[0572] 以下实例举例说明了上述的发现，其应被解释为非限制性的且应解释为也适用于属于相同或不同类别的其他药物或化合物，这些药物或化合物具有相似的稳定性限制。
[0573] II.17)奥美拉唑(质子泵抑制剂)
[0574] 奥美拉唑是国际上在治疗消化不良、消化性溃疡(PUD)、胃食管反流病(GORD/GERD)、咽喉返流(LPR)和卓艾综合征(Zollinger-Ellison syndrome)中作为质子泵抑制剂最广泛的处方药之一。这种药物的化学名称为(RS)-2-([3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑且分子结构为：
[0575]
[0576] 奥美拉唑是白色至类白色结晶粉末，在约155℃时熔化同时分解。它是一种弱碱，易溶于乙醇和甲醇，微溶于丙酮和异丙醇且极微溶于水。奥美拉唑的稳定性是pH的函数；它在酸性介质中迅速降解，但在碱性条件下具有可接受的稳定性。
[0577] 它在欧洲以注射形式(I.V.)使用，但在美国不是如此。注射包装是由小瓶和重构溶液的单独安瓿组成的组合包。每10毫升透明玻璃小瓶包含由相当于40mg奥美拉唑的42.6mg奥美拉唑钠组成的白色至类白色冻干粉末。
[0578] 根据专利No.KP 1019930009791，通过以下方法制成奥美拉唑注射剂：(a)将奥美拉唑或非经口施用的奥美拉唑盐以及其他添加剂溶于蒸馏水；(b)用N-甲基葡糖胺或例如此类的缓冲液(如2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇或N-甲基葡糖胺和磷酸氢钾的混合物)调节pH 8.5至9.5以使其稳定。
[0579] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，获得了透明、非浑浊的溶液，当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作静脉内注射剂以迅速起效。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。该溶液显示出良好的稳定性且可直接用于肠胃外使用，避免了当使用金属盐时进行冻干的需要。该溶液也可用于配制其他剂型，例如胶囊剂、片剂等。
[0580] II.18)雷贝拉唑(质子泵抑制剂)
[0581] 雷贝拉唑是用于在十二指肠溃疡和侵蚀性或溃疡性胃食管反流病(GERD)的治愈和症状缓解中进行短期治疗的抗溃疡剂。这种亲脂性活性剂的化学名称为
(RS)-2-([4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑，具有下述复杂的分子结构使其不溶于水：
(RS)-2-([4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑，具有下述复杂的分子结构使其不溶于水：
[0582]
[0583] 在市场上，它主要以肠溶片剂型以20mg和10mg的剂量获得。生物利用度仅为51％，这可以通过以静脉制剂的形式制备其肠胃外制剂来提高生物利用度。然而可用的静脉制剂由雷贝拉唑钠的冻干粉末组成，用于在5mL无菌水中重构。这种可用的产品的加工可能是耗时且昂贵的。所以有可能通过将这种盐溶于我们选择的溶剂乙二醇单乙醚和类似的溶剂中来制备更简单的静脉内肠胃外制剂，用优选的防腐剂和Tris缓冲剂维持其pH为接近碱性性质以保持其在溶液中的稳定性。
[0584] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，获得了透明、非浑浊的溶液，当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作静脉内注射剂以迅速起效。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。该溶液显示出良好的稳定性且可直接用于肠胃外使用，避免了当使用金属盐时进行冻干的需要。该溶液可用于配制其他剂型，例如胶囊剂(软明胶和硬明胶类型)、片剂、即用型滴剂、糖浆剂、口腔递送系统、经口液体等。
[0585] II.19)泮托拉唑(质子泵抑制剂)
[0586] 泮托拉唑是一种具有与奥美拉唑的那些类似的作用和用途的PPI。
[0587] 它给定为钠盐，但是剂量以碱表示。这种药物的分子名称是C16H14F2N3NaO4S，分子结构为：
[0588]
[0589] 泮托拉唑钠11.28mg相当于约10mg的泮托拉唑。它作为钠盐经静脉给药2至15分钟，缓慢注射或短期输注。对于消化性溃疡或胃食管反流病，推荐剂量是每天40mg。这种钠盐形式以冻干的肠胃外形式获得，其颜色几乎为类白色。
[0590] 用于即用型施用钠盐的溶液在性质上是不稳定的。通过将溶液酸化以转化成游离酸形式并将其溶于二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物中得到透明的非浑浊的溶液来克服这点，当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作静脉内注射剂以迅速起效。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。该溶液显示出良好的稳定性且可直接用于肠胃外使用，避免了当使用金属盐时进行冻干的需要。该溶液还可用于配制其他剂型，例如胶囊剂-软明胶和硬明胶类型、片剂、即用型滴剂、糖浆剂、口腔递送系统、经口液体等。
[0591] II.20)氯诺昔康(用于肌肉骨骼系统的抗风湿药活性剂-昔康类)
[0592] 它是具有镇痛(疼痛缓解)、抗炎和解热(减轻发热)性质的非甾体类抗炎药(昔康类的NSAID)。它以经口和肠胃外制剂获得。它在化学上命名为(3E)-6-氯-3-[羟基(吡啶-2-基氨基)亚甲基]-2-甲基-2，3-二氢-4H噻吩并[2，3-e][1，2]噻嗪-4-酮1，1-二氧化物，分子结构为
[0593]
[0594] 它是微黄色结晶粉末，几乎不溶于水，微溶于氯仿和甲醇，极轻微溶于甲醇和乙腈，溶于DMSO。
[0595] PCT申请No.WO/1996/041646公开了水溶液形式或用于重构为水溶液的产品形式的药物组合物以用于肠胃外施用或眼部施用，所述药物组合物包含氯诺昔康或其可药用盐和选自α、β或γ环糊精的羟基丙基化或磺烷基化衍生物的环糊精。
[0596] 在中国专利No.CN 101327193 A中，该发明涉及氯诺昔康冻干粉末注射剂及其制备方法。冻干粉末注射剂包含氯诺昔康、甘露醇、氨丁三醇、EDTA和pH调节剂。
[0597] 销售的一小瓶成分含有8mg氯诺昔康，当在水中按所推荐的在水中进行重构时，提供了每毫升4mg的氯诺昔康。它包含甘露醇、氨丁三醇、依地酸二钠。制造粉末填充剂是昂贵的过程且重构是繁琐的并且对医生而言不好进行处理。
[0598] 为了用于重构成肠胃外溶液的产品的稳定性，冷冻干燥产品需要特别小心地进行存储。然而在环糊精中包含氯诺昔康对于加工而言可能是昂贵的且可具有肾毒性。
[0599] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，不仅解决了所有上述问题，而且获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液，当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作静脉内推注或储库型肌内注射以迅速起效而且可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、喷鼻剂、含漱剂、凝胶剂、表面剂、液体经口剂型、耳递送系统等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0600] II.21)依托泊苷(抗癌剂)
[0601] 依托泊苷是用于治疗某些肿瘤疾病的鬼臼毒素的半合成衍生物。它是4′-去甲表鬼臼毒素9-[4，6-0-(R)-亚乙基-β-D-吡喃葡糖苷]。它极易溶于甲醇和氯仿，轻微溶于乙醇且微溶于水和乙醚。它借助于有机溶剂与水更易混溶。它的分子量为588.58，分子式为C29H32O13且给出分子结构为：
[0602]
[0603] 依托泊苷注射剂USP在100mg(5mL)、500mg(25mL)和1g(50mL)无菌的多剂量小瓶中作为20mg/mL的溶液用于静脉内使用。澄清的、几乎无色至黄色液体的pH为3至4。每毫升含有20mg依托泊苷USP、2mg枸橼酸、30mg苄醇和80mg改性的聚山梨醇酯80/吐温
80、650mg聚乙二醇300以及30.5％(体积/体积)的醇。市场上可获得的依托泊苷注射剂在使用之前已经用5％的葡萄糖注射剂或0.9％氯化钠注射剂进行稀释以得到0.2mg/mL至0.4mg/mL的终浓度。如果以高于0.4mg/mL的浓度制备溶液，可能会发生沉淀。注射剂是黏性的并且在注射部位产生疼痛。此外，它使用赋形剂例如PEG和聚山梨酯80(这两者是有毒的)的混合物。
80、650mg聚乙二醇300以及30.5％(体积/体积)的醇。市场上可获得的依托泊苷注射剂在使用之前已经用5％的葡萄糖注射剂或0.9％氯化钠注射剂进行稀释以得到0.2mg/mL至0.4mg/mL的终浓度。如果以高于0.4mg/mL的浓度制备溶液，可能会发生沉淀。注射剂是黏性的并且在注射部位产生疼痛。此外，它使用赋形剂例如PEG和聚山梨酯80(这两者是有毒的)的混合物。
[0604] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作静脉内注射剂以迅速起效而且也不会导致注射部位的疼痛。该溶液也可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、片剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0605] II.22)多西他赛(抗癌剂)
[0606] 它是紫杉醇(泰素)(一种来自稀有太平洋紫杉树短叶红豆杉(Taxusbrevifolia)的树皮的提取物)的半合成类似物。多西他赛是临床上公认的抗有丝分裂的化疗药物。它主要用于治疗乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和非小细胞肺癌。
[0607] 多西他赛化学上命名为1，7β，10β-三羟基-9-氧代-5β，20-环氧基紫杉-11-烯-2α，4，13α-三基-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯13-{(2R，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-3-苯基丙酸酯}，且分子结构为：
[0608]
[0609] 根据在杂志Drugs中的一篇2005年的文章，按照每三周一小时的输注，通常进行10周期的过程来施用多西他赛，认为多西他赛作为细胞毒性抗微管剂比多柔比星、紫杉醇和氟尿嘧啶更有效。
[0610] 多西他赛是白色至近白色粉末，经验式为C43H53NO14·3H2O且分子量为861.9。它是高度亲脂性且几乎不溶于水。
[0611] 多西他赛是白色粉末并且是可在聚山梨酯80中的浓缩无水多西他赛的20mg和80mg多西紫杉醇单剂量小瓶中获得的活性成分。在20mg/mL浓度时它是浅黄色至棕黄色溶液。在0.54克聚山梨酯80和0.395克无水醇溶液中每毫升含有20mg多西他赛(无水)。
[0612] 制备了另一种可用的由一个小瓶制备物组成的制剂，其中上述所有的组合物都相同，不同之处在于降低了乙醇的量。
[0613] 从以上的销售的制剂中，可以看出仍然含有高浓度的醇和聚山梨酯80。为了避免使用上述有毒载剂，可以以合适的浓度使用二甘醇单乙醚来制备溶液，并且当进行输注治疗时，可以稀释至期望的浓度。
[0614] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作静脉内注射剂以迅速起效。该溶液也可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、片剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0615] II.23)亮丙瑞林(抗癌药)
[0616] 亮丙瑞林或醋酸亮丙瑞林是GnRH类似物。亮丙瑞林充当垂体GnRH受体的激动剂。亮丙瑞林可用于治疗激素反应性癌症例如前列腺癌或乳腺癌、雌激素依赖性病症，治疗性早熟和在体外受精(In Vitro fertilization，IVF)中控制卵巢刺激。
[0617] 化学名称是5-氧代-L-脯氨酰-L-组氨酰-L-色氨酰-L-丝氨酰-L-酪氨酰-D-亮氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酰-N-乙基-L-脯氨酰胺乙酸(盐)且给出分子结构
为：
为：
[0618]
[0619] 它可作为缓释植入物或皮下/肌内注射剂使用。它可在含有无菌冻干微球的预填充的双室注射器中获得。所述微粒当与稀释剂混合变成旨在作为每月肌内注射的混悬剂。醋酸亮丙瑞林是天然存在的促性腺激素释放激素(GnRH或LH-RH)的合成九肽类似物。
[0620] 这种混悬剂也具有与黏性(可能也引起疼痛)有关的稳定性问题。
[0621] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液，当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作静脉内注射剂或肌内注射剂以迅速起效。该溶液也可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、片剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0622] II.24)克拉霉素(抗生素)
[0623] 它对广谱的抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌是有效的。它用于治疗呼吸道感染和软组织感染。它与奥美拉唑组合用于治疗与幽门螺杆菌感染相关的十二指肠溃疡。克拉霉素的一个共同的特征看来对酸具有稳定性。可容易地将其吸收并扩散到组织和吞噬细胞中而不用保护其免受胃酸破坏。它是针对某些革兰氏阴性细菌，例如嗜肺军团菌(Legionella pneumophilae)比红霉素更有效。
[0624] 这种 亲脂 性活 性剂 化学 上命 名为 (3R，4S，5S，6R，7R，9R，11R，12R，13S，14R)-4-[(2，6-双脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-a-L-核-己吡喃糖基)氧基]-14-乙
基-12，13-二羟基-7-甲氧基-3，5，7，9，11，13-六甲基-6-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-b-D-木-己吡喃糖基]氧基]环十四烷-2，10-二酮(6-O-甲基红霉素A)且给出
分子结构为：
基-12，13-二羟基-7-甲氧基-3，5，7，9，11，13-六甲基-6-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-b-D-木-己吡喃糖基]氧基]环十四烷-2，10-二酮(6-O-甲基红霉素A)且给出
分子结构为：
[0625]
[0626] 克拉霉素是白色至类白色结晶粉末；不溶于水；溶于丙酮，微溶于醇和乙腈；经口施用。
[0627] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作注射剂以迅速起效而且可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、片剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0628] II.25)伏立康唑(抗真菌剂)
[0629] 伏立康唑是三唑类抗真菌药物，通常用于治疗严重的侵袭性真菌感染，它已成为治疗侵袭性曲霉菌病中的新护理标准，侵袭性曲霉菌病可在免疫缺陷的患者中发生，包括同种异体的BMT、其他血癌(hematologic cancer)以及实体器官移植。这种药物的系统名称是(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，分子结构为：
[0630]
[0631] 它可作为冻干粉末用于静脉内输注的溶液，用于经口施用的薄膜包衣片剂以及作为用于经口混悬剂的粉末。它可作为包含白色冻干粉末的静脉肠胃外制剂获得，其在30mL的I型透明玻璃小瓶中包含标称200mg伏立康唑和磺丁基醚β-环糊精钠。
[0632] β-环糊精衍生物具有肾毒性。因此本制剂存在局限性。该制剂要求用于冻干的高成本制造技术并需要重构。重构的做法对于医疗专业人员而言很麻烦。此外，溶液的稳定性也是问题。
[0633] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作静脉内注射剂以迅速起效。该溶液也可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、喷鼻剂、含漱剂、凝胶剂、表面剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0634] II.26)神经肌肉阻滞剂
[0635] 各种神经肌肉剂如维库溴铵、阿曲库铵异构体(如顺阿曲库铵)、多沙库铵、筒箭毒碱、哌库溴铵、罗库溴铵、泮库溴铵等在市场上都可作为冻干产品以及即用型注射剂获得。
[0636] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作静脉内注射剂以迅速起效，而且可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、喷鼻剂、含漱剂、凝胶剂、表面剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0637] II.27)布洛芬(抗炎剂)
[0638] 目前布洛芬注射剂可作为与精氨酸复合的药物按照200mg/2mL和400mg/4mL获得。
[0639] 精氨酸的用途非常高，且药物与精氨酸的比例是1∶1，这增加了制造的成本和密切监测制造以及其治疗效果。
[0640] 在临床试验中经常在其使用后观察到肌静脉炎。
[0641] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作静脉内注射剂以迅速起效而且也可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、喷鼻剂、含漱剂、凝胶剂、表面剂、液体经口剂型等。可将注射剂配制成200mg/mL和400mg/mL的期望规格。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0642] III类：以混悬剂的形式获得的且非常难增溶成溶液形式的药物的药物活性剂[0643] 如前所述，有某些药物活性剂或药物非常难增溶成溶液形式且还具有稳定性问题，即不稳定性，并且往往需要复杂且昂贵的技术用于将此类活性剂配制为合适的稳定剂型，尤其是混悬剂形式。
[0644] 当将其并入制剂中时，以油性或水性液体形式存在的药物具有溶解性问题以及多种物理及化学问题。还使用困难的制造方法来制备它们。发现这种制剂在静置时除了相分离(混悬剂形式常见的问题)之外，还结成块。乳剂制剂的稳定化是一贯的问题且对于药学科学家而言是种挑战。
[0645] 目前在市场上可得的制剂具有许多如以下所列举的相关的问题。
[0646] 1)成本高昂的技术：
[0647] 参与其制备的过程使用复杂的技术来将其维持为混悬剂形式。因此，在其制造和维持制剂的一致性中存在困难。
[0648] 在制造过程中需要对混悬剂进行过程控制和检查以维持制剂中粒径的均匀性以及为了它们在最终使用中预期形式的稳定性。
[0649] 2)制造的问题：在稳定混悬剂中的困难。
[0651] 乳剂对医生而言使用并不方便。医护人员总是更喜欢澄清溶液用于肠胃外施用。
[0652] 可通过利用二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物作为主要载剂或溶剂有效地稳定这类药物活性剂或药物，以在所述载剂或溶剂中提供所述药物活性剂或药物的澄清、透明、非浑浊的溶液，其黏性较低且是通过经静脉内、肌内或其他注射途径用于肠胃外施用“即用型”或者可用于配制药物活性剂或药物的多种其他剂型，例如胶囊剂、片剂、喷鼻剂、含漱剂、皮肤应用剂、凝胶剂、表面剂、液体经口剂型和其他剂型。该溶液易于制造，不涉及冗长且繁琐的制造过程，因此，是经济、可行的，因而对患者有利。此外，当肠胃外施用时，该溶液是易于流动、易于注射、易于注入并且在注射部位引起较少的疼痛，因此，不仅非常有利于患者也有利于医生/医师/护士。此外，该药物组合物当施用时是安全的且毒性较低。
[0653] 属于此类的多种药物活性剂或药物，仅举几个例子如下，再次重申，就本发明的范围而言，这些药物是非限制性的。
[0654] III.1，III.1A)泼尼松龙和醋酸泼尼松龙(类固醇和激素)
[0655] 泼尼松龙是合成的糖皮质激素，一种皮质醇的衍生物。它用于治疗多种炎性和自体免疫性病症。它是药物泼尼松的活性代谢物。
[0656] 它是白色的吸湿性结晶粉末，它显示多晶型。它是极微溶于水，溶于醇且微溶于丙酮。这种药物的IUPAC名称为(11β)-11，17，21-三羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮且给出化学结构为：
[0657]
[0658] 它以多种盐形式如醋酸泼尼松龙、泼尼松龙琥珀酸钠、泼尼松龙磷酸二钠、泼尼松龙醋酸特丁酯获得。在市场上，醋酸泼尼松龙作为注射混悬剂获得。
[0659] 醋酸泼尼松龙是白色结晶粉末。它几乎不溶于水且微溶于醇。该盐的化学名称为11β，17，21-三羟基孕甾-1，4-二烯3，20-二酮21-乙酸盐且给出化学结构为：
[0660]
[0661] 在市场上，醋酸泼尼松龙是按照用于注射的25mg/mL水性白色混悬剂获得，其包含注射用水、注射用氯化钠、苄醇、羧甲基纤维素钠、聚山梨醇酯80，具有氢氧化钠或盐酸作为pH调节剂。
[0662] 该混悬剂需要药物的良好微粉化(从而保持了粒径)，因此存储后有结块的所有可能性(特别是在低温下)。此外，在长期存储后也会发生相分离。它也是使用昂贵的方法进行制备。
[0663] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作静脉内注射剂以迅速起效。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。该溶液显示出良好的稳定性且可直接用于肠胃外使用，避免了当使用金属盐时进行冻干的需要。该溶液也可用于配制其他剂型，例如胶囊剂、片剂、滴眼剂、滴耳剂等。
[0664] III.2)甲泼尼龙(类固醇和激素)
[0665] 甲泼尼龙是合成的糖皮质激素或皮质类固醇类药物。它是泼尼松龙的变体，在B环的碳6上甲基化。这种亲脂性活性剂的分子结构为
[0666]
[0667] 甲泼尼龙通常因其抗炎作用而被使用。甲泼尼龙呈现为白色至几乎白色的无气味结晶粉末。它微溶于醇、二氧六环和甲醇，微溶于丙酮和氯仿，极微溶于醚。它几乎不溶于水。
[0668] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作肌内或静脉内注射剂以迅速起效而且也可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、喷鼻剂、含漱剂、凝胶剂、表面剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0669] III.2A)醋酸甲泼尼龙(类固醇和激素)
[0670] 醋酸甲泼尼龙是可作为肌内、关节内、软组织或病灶内注射获得的抗炎糖皮质激素。它以三种规格：20mg/mL；40mg/mL；80mg/mL以获得。醋酸甲泼泼尼松龙的化学名称是孕甾-1，4-二烯-3-，20-二酮，21(乙酰氧基)-11，17-二羟基-6-甲基-(6α，11β)且分子量为416.51。结构式表示如下：
[0671]
[0672] 它可作为无菌水性混悬剂以获得，所以这种产品进行长期储存的稳定性存在问题。在产品中使用聚乙二醇提高了制剂的黏性(Gibaldi的Drug Delivery System in Pharmaceutical Care，第117页)，这涉及患者施用部位的疼痛，可能也是一个问题。
[0673] 因为它以混悬剂形式获得，产品的稳定性、粒径和存储都是处理的关键因素。通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液，当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作肌内或静脉内注射剂以迅速起效而且也可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、喷鼻剂、含漱剂、凝胶剂、表面剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0674] III.3)醋酸甲羟孕酮(类固醇和激素)
[0675] 醋酸甲羟孕酮，也称为17α-羟基-6α-甲基孕酮醋酸酯，通常缩写为MPA，是一种甾体孕激素，人激素孕酮的合成变体。它在激素替代疗法中用作避孕剂以及用于治疗子宫内膜异位症以及其他一些适应症。它在化学上命名为17α-羟基-6α-甲基孕-4-烯-3，20-二酮醋酸酯且分子结构为：
[0676]
[0677] MPA是其母体化合物甲羟孕酮的更强效的衍生物。它是白色至类白色，无气味的结晶粉末，在空气中稳定，在200℃至210℃之间熔化。它易溶于氯仿、溶于丙酮和二氧六环，微溶于醇和甲醇，轻微溶于醚且不溶于水。它作为水性混悬剂活性剂通过肠胃外和经口途径施用。它作为肌内注射剂获得，其中每毫升包含400mg/mL的MPA。用作肠胃外溶剂的载剂是PEG 3350。
[0678] PEG 3350的黏度为约83cps至130cps，其黏性更大且在注射时对患者造成疼痛。因为它以混悬剂形式获得，所以产品的稳定性、粒径、储存都需要进行监测。
[0679] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作肌内或静脉内注射剂以迅速起效而且也可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、喷鼻剂、含漱剂、凝胶剂、表面剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0680] III.4)曲安奈德(类固醇和激素)
[0681] 曲安奈德是曲安西龙的酯形式，一种具有显著抗炎作用的合成糖皮质激素皮质类固醇。曲安奈德的化学名称为9-氟-11β，16α，17，21-四羟基孕甾-1，4-二烯3，20-二酮环状16，17丙酮缩醛。其结构式为：
[0682]
[0683] 它是白色至类白色结晶粉末，几乎不溶于水，但溶于乙醇和氯仿。它以40mg的剂量以无菌含水性混悬剂形式在市场上用于肌内施用。在施用该产品的过程中，必须采取许多预防措施。使用前应摇匀小瓶以确保为均匀的混悬剂。在注射时，在抽吸到注射器中之前，有必要排除混悬液的结块或颗粒状外观。抽吸后，在它在注射器中开始沉降之前，尽快进行注射。全部的问题对于医生而言常常都是问题。
[0684] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液，当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作静脉内注射剂以迅速起效且可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、喷鼻剂、含漱剂、凝胶剂、表面剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0685] III.5)司坦唑醇(类固醇和激素)
[0686] 司坦唑醇是衍生自二氢睾酮的合成的合成代谢类固醇。它已被FDA批准用于人用。不像大多数可注射的合成代谢类固醇，萘烷醇是未酯化的且作为水性混悬剂或以经口片剂形式出售。因此，通过使用现有技术的溶剂可将该水性混悬剂制备成澄清可用的肌内注射制剂。它在化学上命名为1S，3As，3Br，5As，10As，10Bs，12As)-1，10a，12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，5a，6，7，10，10a，10b，11，12，12a-十六氢环戊二烯并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-醇，化学结构为：
[0687]
[0688] 它是白色结晶体，几乎不溶于水；溶于醇、氯仿且溶于乙醚；溶于二甲基甲酰胺；微溶于丙酮和乙酸乙酯中。
[0689] 它可作为混悬剂获得。它最常呈现为50mg/mL注射剂或5mg片剂。然而，最近100mg/mL的形式已变得可获得。常见的剂量可以是经口10mg至25mg/日和注射25mg至
50mg/日。混悬剂可具有长期储存后的稳定性相关问题；它也需要保持粒径。
50mg/日。混悬剂可具有长期储存后的稳定性相关问题；它也需要保持粒径。
[0690] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作肌内以及静脉内注射剂以迅速起效。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。相同的溶液可用于其他剂型，例如胶囊剂形式。
[0691] III.6)丙泊酚(催眠剂)
[0692] 丙泊酚是短效的经静脉内施用的催眠剂。其用途包括诱导并维持全身麻醉、用于经机械通气的成年人的镇静和手术镇静。丙泊酚的化学名称为2，6-二异丙基苯酚，给出分子结构为：
[0693]
[0694] 它是浅黄色液体，极微溶于水，与己烷和与甲醇易混溶。
[0695] 丙泊酚被称为“失忆牛奶(milk of amnesia)”，因为其静脉内制剂具有牛奶般外观。目前可用的制剂是1％丙泊酚、10％大豆油和1.2％作为乳化剂的纯化卵磷脂(如LIPOVA-E120)，并且具有2.25％作为张力调节剂的甘油以及调节pH的氢氧化钠。它还包含EDTA，一种常见的螯合试剂，EDTA还可单独作用(对一些细菌的细菌抑制)以及与一些其他抗微生物剂协同作用。较新的通用制剂包含焦亚硫酸钠或苄醇作为抗微生物剂。丙泊酚乳剂是高度不透明的白色流体，原因是光通过它包含的微小(～150纳米)油滴发生散射。因此，从上述问题中可知，通过使用优选的防腐剂和缓冲剂，通过使用本发明溶剂经有效过程可移除失忆牛奶，而无需冻干药物并制备出成本有效的产品。
[0696] 医生总是更喜欢使用澄清的液体以避免将任何外源性物质直接注射到静脉中。目前可用的注射剂在维持粒径方面有困难并且禁止用于多种用途，因为组合物富含支持微生物生长的氮。
[0697] 可通过以1mg至500mg/ml规格使用二甘醇单乙醚来配制药物以克服在乳剂中列举的问题并且可与合适的辅料一起施用以在适当改进后直接输注到输液袋中并且也可开发经改进的药物递送系统。
[0698] 丙泊酚的黏度小于5cps。
[0699] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作静脉内推注或储库型肌内注射剂以迅速起效而且也可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、喷鼻剂、含漱剂、凝胶剂、表面剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0700] III.7)丁酸氯维地平(钙通道阻滞剂)
[0701] 它是二氢吡啶类L型钙通道阻断剂。它用于实现期望的血压降低。它在化学上命名为O3-(丁酰基氧基甲基)O5甲基(4R)4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5二羧酸且给出分子结构为
[0702]
[0703] 氯维地平几乎不溶于水，通常配制在水包油型乳剂中。丁酸氯维地平迅速分布并代谢，从而导致超短的半衰期。因此，它以静脉注射剂的形式制备。但可用的销售产品是在小瓶中的无菌的乳白色不透明乳剂，其含有0.5mg/mL的丁酸氯维地平以作为中枢或外周的输液供静脉内使用。最大推荐剂量为32mg/小时。它是包含磷脂的一次性使用的肠胃外产品并能支持微生物的生长。因此，存在长期储存时被污染的可能性以及这种乳剂的稳定性问题。对于粒径、微生物负荷、结块和相分离，需要进行持续的质量检查。
[0704] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作静脉内注射剂以迅速起效而且可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、片剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0705] III.8)维生素K(维生素和矿物质)
[0706] 它属于结构相似的脂溶性维生素的组，人体需要其进行血液凝固以及在骨和其他组织的代谢途径中所需的某些蛋白质的翻译后修饰。它们是2-甲基-1，4萘醌(3-)衍生物。这组维生素包括两个天然维生素：维生素K1(植物甲萘醌)和维生素K2(甲基萘醌)。维生素K1在市场上可作为注射乳剂通过静脉内、肌内和S.C.(皮下)获得，而将维生素K2(MK)型制成哺乳动物通过天然饮食来源实现经口使用。
[0707] 维生素K1：植物甲萘醌是维生素，它是澄清的黄色至琥珀色黏性无气味或几乎无气味的液体。它不溶于水，溶于氯仿且微溶于乙醇。它的分子量为450.70。
[0708] 植物甲萘醌是2-甲基-3-叶绿基-1，4-萘醌。其经验式是C31H46O2且其结构式为：
[0709]
[0710] 维生素K1注射剂(植物甲萘醌注射乳剂，USP)是黄色的无菌无热原的水分散体，其可用于通过静脉内、肌内和皮下途径注入。每毫升含有植物甲萘醌2mg或10mg、聚氧乙烯脂肪酸衍生物、注射用水中的含水右旋糖；添加苄醇作为防腐剂。它可含有盐酸用于调节pH。pH为6.3(5.0至7.0的范围)。
[0711] 这是一种可用的黄色乳剂，然而提供所需粒径的分散体可能是高成本的过程，因而稳定性可能是问题。因此，可通过使用本发明的溶剂二甘醇单乙醚并添加合适的防腐剂和抗氧化剂(因为植物甲萘醌是氧敏感的)来制备澄清透明的肠胃外溶液。
[0712] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作静脉内或肌内注射剂以迅速起效。该溶液也可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、片剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0713] 镇痛剂：(NSAID以及麻醉性镇痛剂)
[0714] 非甾体抗炎药(NSAID)具有广泛的范围且它们以非处方和处方两种模式获得。可利用本发明的载剂或溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物用于制备肠胃外静脉内推注以及肌内制剂的NSAID的主要组如下：
[0715] 水杨酸组：阿司匹林(乙酰水杨酸)；胆碱三水杨酸镁，二氟尼柳和双水杨酯；丙酸组：非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生和奥沙普秦；乙酸组：醋氯芬酸、吲哚美辛、舒林酸和托美汀；芬那酸组：甲氯芬那酸和甲芬那酸；萘烯酮(Napthylalkenone)组：萘丁美酮；吡喃羧酸(Pyarnocarboxylic acid)组：依托度酸；吡咯组：酮咯酸(Keterolac)。
[0716] 可单独或与其他药物组合来制备NSAID的注射剂以用于治疗目的，即，目前批准的药物可制成与其他药物组合获得以产生澄清的注射剂，其中全部二甘醇单乙醚按体积计高达100％或可以不同浓度与其他潜溶剂一起使用而不会造成像颜色变化、晶体形成等任何物理变化。
[0717] 化合物的注射剂型比经口剂型更有利，因为由于药物的肠道代谢，经口NSAID的血清浓度较小。干粉注射的NSAID需要冻干，然后在使用前进行重构。该过程是昂贵且麻烦的。因此，本技术有助于提供避免了上述困难的澄清的肠胃外制剂。
[0718] III.9)醋氯芬酸(NSAID)
[0719] 醋氯芬酸是一种非甾体抗炎药(NSAID)，用于缓解疼痛和类风湿关节炎、骨关节炎和强直性脊柱炎中的炎症。醋氯芬酸是双氯芬酸的乙醇酸酯。这种NSAID的系统名称是2-[2-[2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯基]乙酰基]氧基乙酸，分子结构为
[0720]
[0721] 它是白色结晶粉末，几乎不溶于水，易溶于丙酮，溶于醇。
[0722] 醋氯芬酸在市场上按照150mg/ml的剂量用作静脉内推注存在，其中使用用于冻干的活性剂的载剂如聚乙二醇、TCLS01溶剂、精氨酸溶液。
[0723] 在WO 2006054315 B1中，该发明涉及无水液体肠胃外醋氯芬酸制剂，其中丙二醇用作注射载剂，它是黏性的(58.1cps)，在注射部位可能引起疼痛。
[0724] 在印度专利申请No.67/BOM/99中，发现在醋氯芬酸注射剂中使用二甲基异山梨醇作为肠胃外溶剂是有刺激性的且注射部位非常疼痛。
[0725] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作静脉内注射剂以迅速起效而且也可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、喷鼻剂、凝胶剂、表面剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0726] III.10)炔雌醇(类固醇和激素)
[0727] 炔雌醇是17β雌二醇(E2)的衍生物，是人体内主要的内源性雌激素。它是用于许多复合经口避孕丸的制剂中的经口生物活性雌激素。它是用于该目的最常用的药物之一。
[0728] 它在化学上表示为19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3，17-二醇，分子结构为：
[0729]
[0730] 它是白色至微黄白色结晶粉末；无气味，几乎不溶于水；易溶于乙醇(～750g/L)TS；溶于丙酮和二氧六环。
[0731] 它在市场上作为0.5mg和1mg的炔雌醇经口片剂获得。目前大多数复合避孕丸剂都含有20mcg(低剂量药)至30/35mcg的炔雌醇。
[0732] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作静脉内射剂以迅速起效而且也可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0733] III.11)特比萘芬(抗真菌剂)
[0734] 盐酸特比萘芬是合成的烯丙胺抗真菌剂。它在本质上是高度亲脂性的。它防止鲨烯转换为不能合成的羊毛甾醇、麦角甾醇。认为这改变了细胞膜通透性；引起真菌细胞裂解。盐酸特比萘芬是白色细结晶粉末，易溶于甲醇和二氯甲烷，溶于乙醇且微溶于水。它在化学上命名为[(2E)-6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔-1-基](甲基)(萘-1-基甲基)胺，给出分子结构为：
[0735]
[0736] 作为1％乳膏剂或散剂它用于表面皮肤感染。经常开出经口250mg片剂的处方以用于治疗由于皮肤真菌甲真菌病(Tinea unguium)引起的脚趾甲和手指甲的甲癣。它也可作为凝胶使用。在摄取或皮肤应用后，药物积聚在皮肤组织中以及指/趾甲中以具有局部作用。也许也可通过本技术来配制肠胃外静脉内推注剂以便迅速起效。
[0737] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作静脉内推注以迅速起效而且也可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、喷鼻剂、含漱剂、凝胶剂、表面剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0738] III.12)罗红霉素(抗生素)
[0739] 罗红霉素是一种半合成大环内酯类抗生素。它用于治疗呼吸道、泌尿和软组织感染。
[0740] 这种亲脂性活性剂在化学上命名为(3R，4S，5S，6R，7R，9R，11S，12R，13S，14R)-6-[(2S，3R，4S，6R)-4-d-3-羟基-6-甲基 烷-2-基]氧基-14-乙基-7，12，13-三羟基-4-[(2R，4R，5S，6S)-5-羟基-4-甲氧基-4，6-二甲基 烷-2-基]氧基-10-(2-甲氧基乙氧基甲氧基亚氨基)-3，5，7，9，11，13-六甲基-1-氧杂环十四烷-2-酮且给出分子结构为：
[0741]
[0742] 它溶于乙醇和丙酮、溶于甲醇和乙醚，几乎不溶于水；2，水溶解性：0.1g溶于30mL水中。
[0743] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)得了透明、非浑浊且低黏性的溶液，当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作静脉内或肌内注射剂以迅速起效而且也可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、片剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0744] III.13)螺内酯(醛固酮受体拮抗剂)
[0745] 螺内酯是保钾利尿剂(水丸(water pill))，其阻止你的身体吸收过多的盐并使你的钾水平保持不变得过低。它几乎不溶于水，在25℃下约22mg/L。它用来诊断或治疗其中你体内具有过多醛固酮的病症。它在化学上命名为17-羟基-7α-巯基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸，γ-内酯醋酸酯且分子结构为：
[0746]
[0747] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作注射剂以迅速起效而且也可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、片剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0748] III.14)依普利酮(醛固酮受体拮抗剂)
[0749] 依普利酮是一种用作控制慢性心力衰竭的辅助物的醛固酮拮抗剂。它类似于利尿剂螺内酯，但是相比之下它对盐皮质激素受体更具选择性(即，不具有任何抗雄激素、孕激素或雌激素作用)并且专门销售以用于在心肌梗死后降低患者的心血管危险。它在化学上命名为孕甾-4-烯7，21-二羧酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧代，γ内酯甲酯(7α，11α，17α)且分子结构为
[0750]
[0751] 依普利酮是无味的白色或类白色结晶粉末。它极微溶于水，其溶解度基本上不依赖pH。在pH 7.0时，依普利酮的辛醇/水分配系数为约7.1。这些药物在市场上大多作为经口片剂获得。这两种活性剂都可配制成用于昏迷患者的肠胃外用药。
[0752] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作静脉内或肌内注射剂以迅速起效而且也可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、片剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0753] III.15)苯磺酸氨氯地平(钙通道阻滞剂)
[0754] 它是长效钙通道阻滞剂。苯磺酸氨氯地平USP化学上描述为3-乙基-5-甲基(±)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二甲酸单苯磺酸盐。其分子式为C20H25CIN2O5·C6H6O3S且结构式为：
[0755]
[0756] 它微溶于水。它作为经口片剂以2.5mg、5mg和10mg的剂量以及作为依照USP的胶囊剂获得。根据来自FDA的14篇报道，发现它在注射部位有肿胀，可能是由于使用了黏性溶剂。
[0757] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作注射剂以迅速起效而且也可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、片剂、液体经口剂型等。该溶液还避免注射部位肿胀。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0758] III.16)盐酸巴尼地平(钙通道阻滞剂)
[0759] 发现它是用于在患者中提供低血压效果的更安全的抗高血压剂。它在化学上命名为3-(3R)-1-苄基吡咯烷-3-基5-甲基2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-，5-二羧酸酯且分子结构为：
[0760]
[0761] 它是浅黄色结晶粉末，其不溶于水而溶于DMSO和甲醇。该产品在5、10、15mg的剂量规格以胶囊剂形式获得。
[0762] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作注射剂以迅速起效而且也可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、片剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0763] III.17)盐酸贝尼地平(钙通道阻滞剂)
[0764] 它是新的高血压剂，即用于治疗高血压的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，在日本批准用于经口施用。它在化学上被称为O5-甲基O3-[(3R)-1-(苯基甲基)哌啶-3-基]2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5二羧酸酯，给出其分子结构为：
[0765]
[0766] 它呈现为黄色结晶粉末。它极易溶于甲酸，溶于甲醇，微溶于乙醇且几乎不溶于水。
[0767] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液，当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作注射剂以迅速起效而且也可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、片剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0768] III.18)硝苯地平(钙通道阻滞剂)
[0769] 硝苯地平是二氢吡啶类钙通道阻滞剂。它的主要用途是作为抗心绞痛和抗高血压剂，它在化学上命名为2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯且分子结构为：
[0770]
[0771] 它的分子量为346.3，几乎不溶于水。它可作为配制成用于经口施用的软明胶胶囊的胶囊剂，每个含10mg硝苯地平，其中甘油和PEG用作惰性赋形剂。
[0772] 根据中国专利No.94110139，该发明涉及属于钙拮抗剂的硝苯地平注射剂。其通过以获得产品所需的配方比例包含硝苯地平、聚乙烯吡咯烷酮、注射用醇来制备。
[0773] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作注射剂以迅速起效而且也可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、片剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0774] III.19)西尼地平(钙通道阻滞剂)
[0775] 西尼地平是新的钙拮抗剂，具有L型和N型钙离子通道阻滞功能。由于其N型钙离子通道的阻滞特性，它比传统的钙通道阻滞剂具有更多优势。其下肢水肿的发病率较低，下肢水肿是其他钙通道阻滞剂的主要副作用之一。与氨氯地平相比，西尼地平具有类似的降压功效。这种活性剂的化学名称是O3-(2-甲氧基乙基)O5-[(E)-3-苯基丙-2-烯基]2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶3，5-二羧酸酯，给出分子结构为：
[0776]
[0777] 它在市场上作为经口片剂以5mg、10mg、40mg的剂量获得。这种药物通过抑制血管紧张素受体起作用，从而有助于控制高血压。
[0778] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作注射剂以迅速起效而且可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、片剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0779] 利用本发明的载剂或溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物也可将其他钙通道阻滞剂如达罗地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、非洛地平、尼卡地平和依拉地平配制成用于静脉内或肌内注射剂的澄清透明溶液。
[0780] III.20)卡托普利
[0781] 它是用于治疗高血压和某些类型的充血性心力衰竭的血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂。卡托普利是开发的第一个ACE抑制剂。它在化学上命名为(2S)-1-[(2S)-2-甲基-3-磺酰基丙酰基]吡咯烷-2-羧酸，分子结构为：
[0782]
[0783] 它容易溶于水，但可能会转化成盐的形式，所以至今为止还没有开发出静脉用形式。卡托普利的小的静脉内推注剂可迅速起效并且在中度至重度高血压中可有很好的耐受性。短期静脉内施用似乎预测对慢性经口卡托普利治疗的响应。因此，通过本技术可通过首先将此活性剂转化成酸的形式，然后在二乙二醇单乙醚中增溶来制备静脉内推注肠胃外制剂。
[0784] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作静脉内推注或储库型肌内注射以迅速起效而且也用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、喷鼻剂、含漱剂、凝胶剂、表面剂、液体经口剂型、耳递送系统等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0785] 其他市售的ACE抑制剂如雷米普利、福辛普利、佐芬普利、培哚普利、喹那普利、赖诺普利等，它们在性质上是亲脂性的，也可通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)配制，获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作静脉内推注或储库型肌内注射以迅速起效而且也可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、喷鼻剂、含漱剂、凝胶剂、表面剂、液体经口剂型、耳递送系统等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0786] III.21)塞来昔布
[0787] 塞来昔布是用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、急性疼痛的磺酰胺NSAID和选择性COX-2抑制剂。塞来昔布的化学名是，分子结构为：
[0788]
[0789] 它可以200mg/mL溶于DMSO；可以100mg/mL溶于乙醇；非常难溶于水；在市场上，按照处方塞来昔布是以胶囊剂的形式和作为静脉内推注肠胃外制剂获得。塞来昔布提供的疼痛缓解类似于对乙酰氨基酚所提供的。
[0790] 现有技术表明可使用二甲基异山梨醇(其在注射部位引起疼痛)来制备和销售这种注射剂。
[0791] 塞来昔布溶于二甘醇单乙醚中并且以最低量溶于其他潜溶剂如二甲基异山梨醇中。
[0792] 为了克服注射部位疼痛和刺激性的问题，通过分别用抗氧化剂和防腐剂将60、90、120mg/mL和100mg/mL、200mg/mL的溶液溶于二甘醇单乙醚中来制备依托考昔和塞来昔布的静脉内/肌内注射剂
[0793] 它提供了疼痛少、黏度较低的自由流动容易注射的液体的优势。它提供了快速的起效。
[0794] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作静脉内注射剂以迅速起效而且也可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、凝胶剂、贴剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0795] III.22)盐酸异客舒令(抗心律失常药)
[0796] 它是导致子宫和血管平滑肌直接松弛的β-肾上腺素能激动剂。其对供应骨骼肌的动脉的血管舒张作用比对那些供应皮肤的动脉的血管舒张作用更大。它用于治疗外周血管疾病和早产。这种亲脂性活性剂的化学名称为4-[1-羟基-2-(1-丙氧基丙-2-基氨基)丙基]苯酚盐酸盐。盐酸异客舒令呈现为白色无气味结晶粉末，有苦味，它具有以下的结构式：
[0797]
[0798] 它作为剂量规格20mg片剂形式和作为5mg/mL的肠胃外输注液以及肌内肠胃外用药销售。通过适量以下溶液中进行稀释注射剂来制备静脉内输注液：5％葡萄糖注射剂，在0.45％氯化钠注射剂中的5％葡萄糖或在0.23％氯化钠注射剂中的5％的右旋糖。不推荐在0.9％氯化钠注射剂中进行稀释，因为有肺水肿的风险。因为低血压和心动过速的风险，不推荐单次肌内剂量大于10mg。
[0799] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，获得了透明、非浑浊且低黏性的溶液。当需要向患者提供最快的效果时，该溶液可用作注射剂以迅速起效而且也可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、片剂、喷鼻剂、含漱剂、凝胶剂、表面剂、液体经口剂型等。该溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0800] III.23)与眼用混悬剂(经眼)和耳用混悬剂相关的药物
[0801] 通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)也可将制备用于眼用混悬剂和耳用混悬剂的药物配制成澄清、透明的溶液，此外这些溶液是透明、非浑浊且黏性较低的。
[0802] 在现有技术制剂中，混悬剂中的颗粒具有沉降和聚集的倾向。如果向组织中施用，往往导致刺激性和栓塞(例如，具有混悬颗粒的滴眼剂会对眼黏膜造成刺激，引起患者疼痛和不适，由于颗粒静脉内输注引起栓塞)。
[0803] 使用二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物的制剂是澄清透明的液体，无颗粒物且没有颗粒团聚。
[0804] 表-I提供了属于不同的药理学或治疗学类别的药物，通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)可将这些药物配制成澄清透明溶液，而且这些溶液是透明、非浑浊且黏性较低的。
[0805] 表-I：可作为眼用混悬剂和耳用混悬剂使用的药物
[0806]
[0807]
[0808]
[0809]
[0810]
[0811] 第IV类：属于其他治疗类别的药物
[0812] 表-II提供了属于不同的药理学或治疗类别的药物，通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物)，也可将所述药物配制成澄清透明的溶液，此外这些溶液是透明、非浑浊且黏性较低的。当需要向患者体内提供最快的效果时，溶液可作为静脉内或肌内注射剂用于迅速起效，而且也不具有与 相关的安全性和毒性问题。所述溶液也可用于配制不同剂型，例如胶囊剂、片剂、液体经口剂型等。溶液可额外含有防腐剂和用于维持pH的缓冲剂。
[0813] 表-II：属于不同的药理学或治疗类别的药物
[0814]
[0815]
[0816]
[0817]
[0818]
[0819]
[0820] 除了上述内容之外，通过利用本发明的载剂或溶剂(溶剂甘二醇单乙醚或其他烷基衍生物)也可将用于治疗AIDS、罕见疾病、被忽视的疾病(例如肺结核，疟疾等)的多种其他药物配制成澄清、透明且非浑浊的溶液。当需要向患者体内提供最快的效果时，这样的溶液可用作注射剂以迅速起效。该溶液也可用于配制不同的剂型，例如胶囊剂、片剂、喷鼻剂、凝胶剂、表面剂、液体经口剂型等。该溶液也可用于制备纳米溶液。
[0821] 实施例
[0822] 以下实施例具体地举例说明了本发明，其不应被解释为限制本发明的范围。
[0823] 实施例1：溶解度
[0824] 上文提及的属于三个类别的多种药物活性剂在二甘醇单乙醚中的溶解度总结在表-III中。
[0825] 表-III：多种药物活性剂在二甘醇单乙醚中的溶解度
[0826]
[0827]
[0828]
[0829] 实施例2：孕酮(I.1)
[0830]
[0831] 发现孕酮在二甘醇单乙醚中的最大溶解度在0.1mg/mL至50mg/mL之间，而发现其在苄醇中的溶解度高达100mg/mL。将孕酮溶于20％苄醇的溶液中得到澄清溶液，并在不断搅拌下添加二甘醇单乙醚，用二甘醇单乙醚使体积达到100mL。澄清无色液体的黏度为3.86cps。将该溶液填充在3mL透明玻璃小瓶中。
[0832] 类似地，将2g至12g的药物溶于100mL的二甘醇单乙醚中以得到以治疗浓度作为肠胃外形式供使用的澄清溶液。其填充在小瓶或安瓿、PFS中。
[0833] 任选地，可在约2％至4％的范围内将孕酮与防腐剂例如苄醇混合用于填充经多剂量容器中或者制备的液体可通过与合适的赋形剂成功地组合来制备用于阴道递送的阴道栓剂(pessaries)。
[0834] 可任选地使用其他辅料与足够量的水以保持溶液透明以及物理学上和化学上稳定。
[0835] 可将非水溶液填充在胶囊中或者可采用水性或非水性液体在其他经口递送系统中使用。
[0836] 孕酮注射剂100mg/mL的稳定性研究数据：
[0837]
[0838] 发现对含有100mg/mL孕酮的这种制剂以及通过经验证方法测试的稳定性研究是令人满意的。
[0839] 比较物(Comparator)品牌的黏度为4.9cps。
[0840] 实施例3：癸酸诺龙(I.2A)
[0841] 癸酸诺龙在二甘醇单乙醚中的溶解度特性为约1mg/mL至100mg/mL。
[0842]序号成分名称 量/ml 量/ml 量/ml
1 癸酸诺龙 100mg 25mg 25mg
2 苄醇 2％ 2％ 2％
3 BHA 1mg 1mg 0.3mg
4 BHT 1mg 1mg 0.3mg
5 维生素E醋酸酯 1mg 1mg 1mg
6 二甘醇单乙醚 适量 适量 适量
1 癸酸诺龙 100mg 25mg 25mg
2 苄醇 2％ 2％ 2％
3 BHA 1mg 1mg 0.3mg
4 BHT 1mg 1mg 0.3mg
5 维生素E醋酸酯 1mg 1mg 1mg
6 二甘醇单乙醚 适量 适量 适量
[0843] 在阴凉避光的地方且使用干净的器皿准确称取癸酸诺龙。向其中添加二甘醇单乙醚，并强烈搅拌以使癸酸诺龙溶解，直到获得澄清的溶液。添加BHA、BHT和维生素E醋酸酯，强烈搅拌以使其溶于二甘醇单乙醚。
[0844] 使用二甘醇单乙醚将体积补充至高达100mL。通过0.45微米过滤器0.22μ过滤溶液并填充到1mL的用氮气吹扫并稳定的透明玻璃安瓿中。
[0845] 所得溶液给出癸酸诺龙的浓度。
[0846] 可制备癸酸诺龙在25mg/mL和100mg/mL浓度的稳定溶液，仅与超出19cps的注射剂相比，其黏度为3.485cps。在组织中施用该新组合物溶液时是无疼痛的。
[0847] 获得了癸酸诺龙100mg/mL注射剂或25mg/mL注射剂的澄清溶液。发现最终溶液的黏度为约3.485cps。
[0848] 应在阴凉避光的地方完成配药及制造过程，因为癸酸诺龙是一种激素药物并且对光、湿度和温度敏感。
[0849] 因此，可使用二甘醇单乙醚制备1mg至100mg的药物注射剂，并可填充在安瓿或小瓶中。
[0850] 添加的防腐剂例如苄醇、增溶剂和抗氧化剂保持溶液透明、物理学上和化学上稳定。
[0851] 癸酸诺龙注射剂100mg/mL的稳定性研究数据：
[0852]
[0853] 癸酸诺龙注射剂25mg/mL的稳定性研究数据：
[0854]
[0855] 发现两种剂量规格25mg/mL和100mg/mL的癸酸诺龙注射剂的稳定性研究在可接受的范围内。
[0856] 实施例4：环戊丙酸睾酮(I.3B)
[0857] 发现环戊丙酸睾酮在二甘醇单乙醚中的溶解度是50mg/mL，黏度小于7cps。
[0858] 将2.5g到5g的药物溶于100mL二甘醇单乙醚中以得到澄清的溶液。
[0859] 将稳定的注射剂填充到安瓿或小瓶或PFS中备用。
[0860] 在填充到安瓿和小瓶中后，可给予医生最终浓度以使医生将其用于治疗应用，用于肠胃外应用。
[0861] 可任选地将该溶液填充在期望浓度的盖子中用于经口递送或用于制备作为凝胶剂应用的组合物。
[0862] 该液体可任选地具有约2％至6％浓度的防腐剂例如苄醇，可添加在丁羟茴醚或丁羟甲苯中的抗氧化剂，这保持该溶液透明以及物理学上和化学上稳定。
[0863] 实施例5：蒿甲醚(I.7)
[0864]实施例号 1 2 3
序号 成分名称 量/ml 量/ml 量/ml
1 蒿甲醚 80mg 80mg 80mg
2 苄醇 2％v/v 2％ 2％
3 BHA - 1mg 0.2mg
4 BHT - 1mg 0.2mg
5 维生素E醋酸酯 0.25mg 1mg 1mg
6 二甘醇单乙醚 适量 适量 适量
7 用来干燥的分子筛 - - 25mg
序号 成分名称 量/ml 量/ml 量/ml
1 蒿甲醚 80mg 80mg 80mg
2 苄醇 2％v/v 2％ 2％
3 BHA - 1mg 0.2mg
4 BHT - 1mg 0.2mg
5 维生素E醋酸酯 0.25mg 1mg 1mg
6 二甘醇单乙醚 适量 适量 适量
7 用来干燥的分子筛 - - 25mg
[0865] 发现蒿甲醚注射剂80mg/mL的最终溶液的黏度为约3.322。
[0866] 将4g至10g的药物溶于100mL的二甘醇单乙醚中以得到澄清的溶液。
[0867] 添加必要的抗氧化剂和防腐剂如丁羟茴醚、丁羟甲苯、生育酚醋酸酯和苄醇。发现该溶液是稳定的并可通过肌内或静脉内途径容易地施用以用于期望的治疗目的。
[0868] 可将所获得的浓度填充在安瓿、PFS或小瓶中由医生来使用。
[0869] 可任选地加入合适的防腐剂例如苄醇以及抗氧化剂如硫代甘油和抗坏血酸棕榈酸酯，这保持了该溶液透明以及物理学上和化学上稳定。
[0870] 将最终的澄清溶液填充到5mL体积的透明玻璃小瓶中以及可填充到安瓿或预充式注射器中。
[0871] 蒿甲醚注射剂80mg/mL的稳定性研究数据：
[0872]
[0873] 可通过肌内或静脉内途径施用该注射剂。
[0874] 发现使用二甘醇单乙醚溶剂制备的蒿甲醚注射剂的稳定性数据在可接受的范围内。
[0875] 实施例6：蒿乙醚(I.8)
[0876] 观察到α，β-蒿乙醚在二甘醇单乙醚中的溶解度范围在约1mg/mL至76.74mg/mL。
[0877]序号成分名称 量/ml
1 α，β蒿乙醚 75mg
2 苄醇 4％
3 维生素E醋酸酯 1mg
4 二甘醇单乙醚 适量
1 α，β蒿乙醚 75mg
2 苄醇 4％
3 维生素E醋酸酯 1mg
4 二甘醇单乙醚 适量
[0878] 将7.5g药物放入烧瓶中，使其溶于100mL二甘醇单乙醚中，添加治疗上合适的防腐剂和抗氧化剂以得到澄清的溶液，其在安瓿或小瓶中无菌过滤之后可随时作为组合物用作通过肌内和静脉内施用的注射剂。与油性注射剂超过39cps相比，发现该液体的黏度为2.85cps。
[0879] 任选地，可以按照1％至10％的浓度添加防腐剂例如苄醇，在可接受的范围内添加抗氧化剂例如维生素E醋酸酯、BHA、BHT和其他可用的抗氧化剂。
[0880] 此外，可以以可药用的浓度添加辅料以稳定所述液体以使其可直接使用或通过在合适赋形剂中组合以得到合适的经口递送组合物。
[0881] α，β蒿乙醚75mg/mL注射剂的最终溶液的黏度为2.85cps。可以治疗浓度和期望的体积将其装入小瓶或2mL安瓿或预填充注射器中。
[0882] 与目前可用的黏度超过35cps的油性注射剂相比，由于黏度更低，其可安全地施用而不引起任何疼痛。
[0883] α，β蒿乙醚75mg/mL注射剂的稳定性研究数据：
[0884]
[0885] 根据ICH指南，对在二甘醇单乙醚中制备的α，β蒿乙醚75mg/mL注射剂进行了稳定性研究，发现所有的测试都在可接受的标准内。
[0886] 实施例7：依托考昔(I.12)
[0887] 发现依托考昔在二甘醇单乙醚中的溶解度为1mg/mL至200mg/mL的范围。
[0888]序号成分名称 量/ml
1 依托考昔 90mg
2 苄醇 4％
3 二甘醇单乙醚 适量
1 依托考昔 90mg
2 苄醇 4％
3 二甘醇单乙醚 适量
[0889] 依托考昔是新的递送物，此外在市场不可作为注射剂获得。
[0890] 将1g到20g的药物溶于100mL的二甘醇单乙醚中以得到澄清的溶液。可按不同浓度添加防腐剂例如苄醇。
[0891] 在此，在二甘醇单乙醚中按90mg/mL的浓度制备药物的治疗浓度。它的黏度为3.70cps。注射剂是较低黏性的容易注射并且可通过肌内或静脉内途径容易地施用。
[0892] 获得的浓度可作为填充在安瓿、PFS或填充在硬填充帽/软凝胶中作为注射剂或者适当地复合为滚球式(roll-on)组合物用于其应用或用于皮肤递送以得到稳定的制剂。可添加其他添加剂以使该药物合并为片剂或用于水性液体与缓冲剂和pH调节缓冲剂(如Tris缓冲液、酸或碱)组合的经口液体。
[0893] 依托考昔注射剂90mg/mL的稳定性研究数据：
[0894]
[0895] 对于依托考昔注射剂90mg/mL进行了稳定性研究，并发现(结果)是令人满意的并可接受的。检测到测定范围并且无杂质。因此，二甘醇单乙醚中依托考昔注射剂90mg/mL的新制剂的试验表明该溶液的稳定性并且可用于治疗。
[0896] 发现在二甘醇单乙醚中制备的液体的黏度为3.70cps。
[0897] 用于皮肤应用而制备的依托考昔凝胶剂的成分如下。
[0898] 依托考昔凝胶10mg的成分
[0899]
[0900] 依托考昔凝胶10mg的稳定性研究数据：
[0901]
[0902] 实施例8：吡罗昔康(I.15)
[0903] 发现吡罗昔康在二甘醇单乙醚中的溶解度为约0.1mg/mL至35mg/mL。
[0904] A)
[0905]序号 成分 量/ml
1 吡罗昔康 20mg
2 二甲基异山梨醇 15％体积/体积
3 二甘醇单乙醚 适量
溶液的pH 4.23
1 吡罗昔康 20mg
2 二甲基异山梨醇 15％体积/体积
3 二甘醇单乙醚 适量
溶液的pH 4.23
[0906] B)
[0907]序号 成分 量/ml
1 吡罗昔康 20mg
2 Tris缓冲液 2.5mg
1 吡罗昔康 20mg
2 Tris缓冲液 2.5mg
[0908]3 二甘醇单乙醚 适量
溶液的pH 5.71
溶液的pH 5.71
[0909] 将1g至5g的药物溶于100mL的二甘醇单乙醚中以得到黏度为3.365cps的每毫升10mg至50mg吡罗昔康的澄清溶液。
[0910] 可使用碱化剂将溶液的pH值进一步带到碱性一侧。
[0911] 同样的药物在用0.22μ过滤器无菌过滤后并按照每次的治疗的需求装入安瓿或小瓶中作为注射剂使用。
[0912] 可以合适的浓度填充硬填充的或软明胶帽中用于经口递送或适当地以凝胶的形式配制以用于皮肤递送或用作喷雾剂。
[0913] 吡罗昔康注射剂20mg/mL的稳定性研究数据：
[0914]
[0915] 对于剂量规格为20mg/mL吡罗昔康的新注射溶液进行稳定性研究。发现在可接受的范围内且在研究的加速条件下，该制剂是稳定的。
[0916] 实施例9：维生素D3(I.10)
[0917] 发现维生素D3在二甘醇单乙醚中的溶解度达0.1mg/mL至33.33mg/mL。
[0918]序号成分 量/ml 量/ml
1 维生素D3 15mg 15mg
2 BHA 1mg 1mg
3 维生素E醋酸酯 1mg 1mg
4 BHT 1mg -
5 二甘醇单乙醚 适量 适量
1 维生素D3 15mg 15mg
2 BHA 1mg 1mg
3 维生素E醋酸酯 1mg 1mg
4 BHT 1mg -
5 二甘醇单乙醚 适量 适量
[0919] 准确称量15mg的维生素D3并添加到干净的100ml玻璃容器中。将药物溶于任选地添加有维生素E醋酸酯、BHA和BHT的二甘醇乙醚中。
[0920] 将溶液混合，直到药物溶解以产生最终的溶液。同样的药物通过0.22μ过滤器无菌过滤并无菌地填充到注射器、PFS或小瓶中用于通过肌内或静脉内途径的治疗应用。
[0921] 可将这样制备的溶液制成注射剂以及可用于制备当与其他赋形剂和辅料组合而装入胶囊中的其他剂型。
[0922] 维生素D3注射剂15mg/mL的稳定性研究数据：
[0923]
[0924] 对在二甘醇单乙醚中制备的维生素D3注射剂15mg/mL进行稳定性研究。在二甘醇单乙醚中的黏度为3.13cps。发现结果是令人满意的。
[0925] 实施例10：紫杉醇(1.14)
[0926]
[0927] 将300mg至1200mg的紫杉醇溶于100mL的二甘醇单乙醚中以得到澄清的溶液。
[0928] 该溶液是稳定的并且可通过填充到安瓿或小瓶中作为注射形式直接施用以用于其治疗目的。
[0929] 其也可使用上述组分以6mg/mL的浓度(治疗推荐浓度)制备。该溶液是清澈透明的。进一步在氮气下对其进行处理以使其通过0.22μ膜无菌过滤，并适当地填充到安瓿或小瓶、PFS以在输注中进行多剂量应用。
[0930] 其可作为推注或缓慢输注施用。
[0931] 对在二甘醇单乙醚中制备紫杉醇注射剂的试验进行稳定性研究且发现制剂是稳定的。发现它在二甘醇单乙醚中的黏度为2.967cps。
[0932] 实施例11：青蒿琥酯(II.3)
[0933] 发现青蒿琥酯在二甘醇单乙醚的溶解度为1mg/mL至100mg/mL。
[0934]序号成分名称 量/ml
1 青蒿琥酯 60mg
2 苄醇 2％
3 二甘醇单乙醚 适量
1 青蒿琥酯 60mg
2 苄醇 2％
3 二甘醇单乙醚 适量
[0935] 将5g至8g酸形式的药物溶于100mL的二甘醇单乙醚中以得到透明的治疗上可接受浓度的溶液。可添加防腐剂(例如苄醇)以及抗氧化剂(例如维生素E衍生物)，可任选地添加硫代甘油或抗坏血酸棕榈酸酯，这可使保持溶液透明、在物理学上和化学上稳定。其在氮气下通过0.22μ过滤器无菌过滤通过并根据治疗的需要填充到安瓿、PFS或小瓶中并进一步使用。
[0936] 注射剂可作为缓慢输注或作为推注施用以安全地用于静脉内使用以实现治疗作用。
[0937] 使用二甘醇单乙醚通过与2％苄醇混合来制备为60mg/mL治疗剂量的青蒿琥酯溶液。制备的该60mg/mL溶液的黏度为约3.466cps。
[0938] 蒿琥酯注射剂60mg/mL的稳定性研究数据：
[0939]
[0940] 对市售的注射剂和青蒿琥酯注射剂60mg/mL的稳定性数据进行了比较，发现在二甘醇单乙醚中制备的新制剂是稳定的。
[0941] 实施例12：对乙酰氨基酚(II.13)
[0942] 发现对乙酰氨基酚的溶解度是每毫升二甘醇单乙醚溶剂约1mg至66.6mg，当与潜溶剂混合时，对于1mg治疗剂量的对乙酰氨基酚注射剂的制剂，其提高到200mg/mL，而对乙酰氨基酚注射剂则提高到225mg/mL。
[0943]
[0944]
[0945] 对于序号1和2：
[0946] 在一个合适的容器中将所需量的对乙酰氨基酚溶于二甘醇单乙醚，同时进行搅拌。在另一个烧杯中，在注射用水中添加氯化钠。然后，将两种溶液混合在一起并用注射用水补充至最终的体积，分别得到10mg/mL和20mg/mL的最终溶液。含剂量规格10mg/mL的最终溶液和20mg/mL的最终溶液的pH分别为5.78和5.67。
[0947] 由于黏度非常小，可将溶液缓慢地输注。
[0948] 将1g至20g的对乙酰氨基酚溶于100mL的二甘醇单乙醚中，添加合适的防腐剂如苄醇并用合适的缓冲剂如Tris缓冲液调节pH值以得到澄清溶液。
[0949] 对于序号3：
[0950] 在合适的容器中，将二甘醇单乙醚加热至80℃，并在搅拌下添加Tris缓冲液，直到获得澄清的溶液。然后，将PEG 400添加到溶液中，同时溶解药物对乙酰氨基酚。保持温度80℃至85℃，得到澄清的溶液。然后将溶液冷却并用足量二甘醇单乙醚补充至最终的体积，得到药物的最终溶液，200mg/mL。在0.22μ过滤器中过滤该溶液，并填充到2mL透明安瓿、5mL透明安瓿、5mL透明小瓶中以及可填充到预充式注射器或多剂量小瓶中。
[0951] 类似地，也可如以上给出的来制备100mg/mL和150mg/mL的最终溶液。
[0952] 含有150mg/mL对乙酰氨基酚的最终溶液的黏度为约7.34cps。该溶液可填充到2mL的透明安瓿、PFS或多剂量小瓶中。
[0953] 将该溶液在填充到安瓿、小瓶中后或以帽的形式可用于肠胃外使用如静脉内推注或输注或经口目的。
[0954] 对乙酰氨基酚注射剂150mg/mL的稳定性研究数据：
[0955]
[0956] 对对乙酰氨基酚注射剂150mg/mL进行稳定性研究。当与相同剂量规格的可用市售产品相比时，发现在可接受的范围内并且是令人满意的。
[0957] 实施例13：盐酸双环胺(II.12)+双氯芬酸钠注射剂
[0958] 在二甘醇单乙醚中，双环胺的溶解度为约0.1mg/mL至20mg/mL且双氯芬酸为0.1mg/mL至133mg/mL。
[0959] 列举下面的例子以使用本发明的给出稳定注射剂的方法来研究20mg盐酸双环胺与50mg双氯芬酸钠的组合。相同的药物在组织中容易注射和施用，不会引起疼痛。在二甘醇单乙醚中溶液的黏度为5.022cps。
[0960]实施例号 1 2 3
序号 成分 量/ml 量/ml 量/ml
1 盐酸双环胺 20mg 20mg 20mg
2 双氯芬酸钠 50mg 50mg 50mg
3 二甘醇单乙醚 适量 60％ 60％
4 0.1M NaOH 适量 适量 -
5 焦亚硫酸钠 - 1mg 1mg
6 WFI - 适量 适量
7 苄醇 - 2％ 2％
序号 成分 量/ml 量/ml 量/ml
1 盐酸双环胺 20mg 20mg 20mg
2 双氯芬酸钠 50mg 50mg 50mg
3 二甘醇单乙醚 适量 60％ 60％
4 0.1M NaOH 适量 适量 -
5 焦亚硫酸钠 - 1mg 1mg
6 WFI - 适量 适量
7 苄醇 - 2％ 2％
[0961] 下面给出了优选实施例2和3的双氯芬酸(50mg)+盐酸双环胺(20mg)注射剂的稳定性研究数据。
[0962]
[0963] 根据ICH指南，对双氯芬酸(50mg)和盐酸双环胺(20mg)注射剂进行稳定性研究并且发现是稳定的且所有的试验都在可接受的标准内。
[0964] 实施例14：泮托拉唑钠注射剂(II.19)
[0965] 泮托拉唑钠在二甘醇单乙醚中的溶解度为1mg/mL至80mg/mL。
[0966]实施例 1 2 3
序号成分名称 量/ml 量/ml 量/ml
1 泮托拉唑钠 40mg 40mg 40mg
2 BHA 1mg 1mg 0.3mg
3 苄醇 2％ 2％ 2％
4 BHT - 1mg 0.3mg
5 二甘醇单乙醚 适量 适量 适量
序号成分名称 量/ml 量/ml 量/ml
1 泮托拉唑钠 40mg 40mg 40mg
2 BHA 1mg 1mg 0.3mg
3 苄醇 2％ 2％ 2％
4 BHT - 1mg 0.3mg
5 二甘醇单乙醚 适量 适量 适量
[0967] 在当前的实施例中，通过在100mL容器中，将4g药物的优选的钠盐或其酸式盐溶于二甘醇单乙醚和苄醇的混合物中来制备40mg/mL的泮托拉唑钠稳定注射剂。BHA(即丁羟茴醚)(实施例1中)或BHA和BHT(即丁羟甲苯)的组合(其可在实施例2和3中作为抗氧化剂/防腐剂添加)或向该混合物中添加硫代甘油。最后，用足量的二甘醇单乙醚补充总体积以得到经过滤的澄清无色溶液，并填充到小瓶、PFS或安瓿中。
[0968] 优选用氮气使液体冒泡并在氮气下进行填充。发现泮托拉唑钠注射剂40mg/mL的黏度为3.816cps。
[0969] 类似地，将1g至10g酸形式的药物(泮托拉唑钠)溶于100mL的二甘醇单乙醚中以得到澄清溶液并如上所述进行混合。
[0970] 在通过0.22μ进行无菌过滤后，将治疗浓度适当地填充到安瓿、PFS或小瓶中以便其直接使用，并向液体中填充合适的抗氧化剂和防腐剂。
[0971] 或者，可任选地添加适量的注射用水和防腐剂(例如苄醇2％至4％)、缓冲剂以维持pH高于8(即9.5至11.5)，这使该溶液透明、在物理学上和化学上稳定。
[0972] 泮托拉唑钠注射剂40mg/mL的稳定性研究数据：
[0973]
[0974] 泮托拉唑钠注射剂40mg/mL的稳定性研究，发现是令人满意的。溶液在二甘醇单乙醚中的黏度为3.816cps。
[0975] 实施例15：伏立康唑(II.25)
[0976] 发现伏立康唑在二甘醇单乙醚中的溶解度特性是0.1mg/mL至83mg/mL。
[0977]序号成分 量/ml
1 伏立康唑 10mg
2 二甘醇单乙醚 0.5ml
3 注射用水 适量
1 伏立康唑 10mg
2 二甘醇单乙醚 0.5ml
3 注射用水 适量
[0978] 将1g至10g的药物溶于100mL的二甘醇单乙醚中以得到物理学上澄清的溶液。溶液在二甘醇单乙醚中的黏度为2.977cps。
[0979] 最终获得的治疗浓度可作为缓慢输注液用于肠胃外用途或将如此优选的溶液适当地与辅料、添加剂和防腐剂进行配制可用于制备经口递送剂以出于治疗目而用于治疗哺乳动物。
[0980] 实施例16：布洛芬(II.27)
[0981] 发现布洛芬在二甘醇单乙醚中的溶解度为约500mg/mL。
[0982] 可使用二甘醇单乙醚制备以下制剂：
[0983]序号 成分 量/ml 量/ml
1 布洛芬 400mg 200mg
2 二甘醇单乙醚 适量至1ml 适量至1ml
1 布洛芬 400mg 200mg
2 二甘醇单乙醚 适量至1ml 适量至1ml
[0984] 将10g至50g的布洛芬放入容器中并溶于二甘醇单乙醚中以得到最终的溶液。使用本发明中发现是无色的且在性质上是物理学稳定的溶剂来制备在治疗上可用的和市售的400mg/mL和200mg/mL的布洛芬注射溶液，其在二甘醇单乙醚的黏度分别为6.76cps和4.51cps。
[0985] 实施例17：甲泼尼龙(III.2)
[0986] 发现甲泼尼龙在二甘醇单乙醚中的溶解度为约1mg/mL至30mg/mL，在苄醇中为约130mg/mL。因此，使用潜溶剂来制备制剂。
[0987]
[0988]
[0989] 实施例1：
[0990] 在一个容器中，在二甘醇单乙醚、苄醇和二甲基异山梨醇混合物中溶解甲泼尼龙，并充分搅拌以获得澄清无色溶液。用二甘醇单乙醚补充最终的体积。
[0991] 实施例2/3：
[0992] 在一个容器中制备二甘醇单乙醚、苄醇及二甲基异山梨醇的混合物。溶解甲泼尼龙并充分搅拌以得到透明无色溶液。然后向溶液中分别添加实施例2中的维生素E和实施例3中的BHA(丁羟茴醚)，用二甘醇单乙醚补充最终的体积。
[0993] 测定了甲泼尼龙注射剂40mg/mL的黏度约为3.70cps，黏度比可用的市售产品低。
[0994] 类似地，将2g至10g的药物溶于100mL的二甘醇单乙醚中以得到澄清溶液，其作为注射剂用于治疗用途。可添加防腐剂如2％至10％苄醇以及抗氧化剂如硫代甘油。以期望的浓度添加抗坏血酸钠、生育酚以得到在物理学上和化学上稳定的澄清的透明的液体。
[0995] 在使体积达到期望的规格后，通过0.22μ过滤器无菌地过滤液体并将其填充在用氮气鼓泡的安瓿、PFS、小瓶中。
[0996] 发现上述溶液是稳定的并得到适于注射的、低黏度溶液，其在组织中容易施用而不引起疼痛。
[0997] 甲泼尼龙注射剂40mg/mL的稳定性研究数据：
[0998]
[0999] 对甲泼尼龙注射剂40mg/mL进行了稳定性研究且在可接受的范围内获得了结果。
[1000] 实施例18：曲安奈德(III.4)
[1001] 发现曲安奈德在二甘醇单乙醚中的溶解度达1mg/mL至15mg/mL。
[1002]序号成分 量/ml 量/ml
1 曲安奈德 10mg 20mg
2 苄醇 0.8％ 0.8％
3 二甘醇单乙醚 适量 适量
1 曲安奈德 10mg 20mg
2 苄醇 0.8％ 0.8％
3 二甘醇单乙醚 适量 适量
[1003] 当制备注射剂时，在合适的容器中将二甘醇单乙醚和苄醇充分混合。以所需的剂量规格(即1gm至5gm)添加曲安奈德并搅拌直至获得澄清的溶液。用二甘醇单乙醚补充至该溶液的最终体积。使溶液通过0.22μ过滤器无菌过滤并填充在安瓿、PFS和小瓶中。任选地，可添加苄醇，这保持溶液透明并且在物理学上和在化学上稳定。
[1004] 测量曲安奈德注射剂20mg/mL的黏度为约3.036cps。
[1005] 曲安奈德注射剂20mg/mL的稳定性研究数据：
[1006]
[1007] 曲安奈德注射剂10mg/mL的稳定性研究数据：
[1008]
[1009] 按照ICH指南，发现两种剂量规格10mg/mL和20mg/mL的曲安奈德注射剂的稳定性研究是令人满意的。
[1010] 实施例19：醋氯芬酸(III.9)
[1011] 观察到醋氯芬酸在二甘醇单乙醚中的溶解度特性达1mg/mL至160mg/mL。
[1012]
[1013]
[1014] 将5g至16g的药物与如上述的其他赋形剂溶于100mL二甘醇单乙醚中以得到治疗上可接受的稳定的透明溶液液体。
[1015] 其可在无菌过滤并填充在安瓿、PFS或小瓶中后在治疗上使用，并使用合适的防腐剂和抗氧化剂如苄醇、其他醇以及丁羟茴醚、焦亚硫酸钠、硫代乙酰胺。
[1016] 或者对于水性注射剂，可添加防腐剂如2％至4％的苄醇、缓冲剂和pH调节剂如NaOH或HCl，这使该溶液透明、在物理学上和化学上稳定。发现含有醋氯芬酸150mg/mL的最终溶液的黏度为约5.11cps。
[1017] 醋氯芬酸150mg/mL注射剂的稳定性研究数据：
[1018]
[1019] 发现醋氯芬酸注射剂150mg/mL的稳定性研究在可接受的标准内。发现剂量规格150mg/mL的醋氯芬酸的注射制剂是稳定的。因为液体的黏度较小，它在组织中很容易注射和施用，不会导致疼痛。
[1020] 实施例20：奈帕芬胺滴眼剂0.1％(III.23L)
[1021] 发现奈帕芬胺在二甘醇单乙醚中的溶解度达2mg/mL。
[1022]序号 成分 量/ml
1 奈帕芬胺 0.1％
2 氯化钠 0.8％
3 苯扎氯铵 0.05％
4 二甘醇单乙醚 50％
5 注射用水 适量
6 氢氧化钠(1 N) 调节至pH 7.37
1 奈帕芬胺 0.1％
2 氯化钠 0.8％
3 苯扎氯铵 0.05％
4 二甘醇单乙醚 50％
5 注射用水 适量
6 氢氧化钠(1 N) 调节至pH 7.37
[1023] 发现用二甘醇单乙醚制备的奈帕芬胺滴眼剂的黏度为4.137 cps。在40℃对其进行稳定性研究。
[1024] 奈帕芬胺滴眼剂0.1％的稳定性研究数据：
[1025]
[1026] 本文描述的制剂实施例含有二甘醇单乙醚作为溶剂，也可用于制备其他药物递送如制备经口递送系统、通过填充到滚球式凝胶剂或乳膏剂中用于皮肤递送系统以及用于耳递送系统如滴剂，或填充到胶囊中用于直肠递送或如说明书中所述的其他递送系统。
[1027] 经口递送，如将液体直接填充到硬填充胶囊(Hard fill capsule)中，用带密封。例如将30 mg至120 mg的依托考昔填充到HFC中。
[1028] 也可将其与PEG和油混合或者将其衍生填充到软明胶胶囊中。
[1029] 在二甘醇单乙醚中制备的对乙酰氨基酚液体、双氯芬酸液体、醋氯芬酸液体可用于填充到软明胶胶囊中用于直肠递送。
[1030] 可制备抗真菌剂(如唑类衍生物、氟康唑、噻康唑(Ticonazole))的液体凝胶以用于阴道递送。
[1031] 可将在二甘醇单乙醚中制备的药物(如利诺卡因、丙胺卡因)并入喷雾递送系统中，用于治疗勃起功能障碍。
[1033] 凝胶剂(例如依托考昔)的皮肤递送，用其他凝胶基质制备凝胶以用于皮肤应用为了使药理作用起效更快。
[1034] 也可制备药物溶液如在二甘醇单乙醚中制备的醋氯芬酸溶液以用于制备滚球式剂型用于皮肤递送。
[1035] 通过将药物溶液与多种喷洒在例如羊毛脂、PEG 4000、PEG 6000等的蜡上的PEG适当地混合，该溶液还可用于制备Tulles以用于在疼痛控制(例如，醋氯芬酸、NSAID、Cox2抑制剂等)中进行皮肤应用。
[1036] 噻康唑凝胶剂6.5％
[1037]序号 成分 规格 原理 量Gm/mg
1 噻康唑 BP 活性剂 65.0
2 卡波姆-940(Acrypol-940) USP 胶凝剂 11
3 丙二醇 IP 凝胶基质 804
4 二甘醇单乙醚 BP 增溶剂 120
1 噻康唑 BP 活性剂 65.0
2 卡波姆-940(Acrypol-940) USP 胶凝剂 11
3 丙二醇 IP 凝胶基质 804
4 二甘醇单乙醚 BP 增溶剂 120
[1038] 喷雾剂：
[1039] 利诺卡因.........8.82％
[1040] 丙胺卡因............2.94％
[1041] 抛射剂HFA...58.83％
[1042] 二乙二醇单乙醚........29.41％
[1043] 在兔中对二甘醇单乙醚(Transcutol HP)进行急性眼刺激性/腐蚀性测试
[1044] 测试物：Transcutol HP
[1045] 稀释：用注射用水
[1046] 测试系统：兔(新西兰白兔)
[1047] 动物总数：6只用于初次测试
[1048] 12只用于证实测试
[1049] 组数：06
[1050] 研究设计：
[1051]
[1052] 总结：
[1053] 初次试验：
[1054] 通过每组使用一只动物进行初次试验。在给药后，观察动物在1、24、48和72小时的刺激性。
[1055] 在第一个小时内，在前三组的所有动物中没有观察到测试物相关的效应。在第4组和第5组动物中观察到轻微的刺激性。与第4组和第5组动物相比，第6组动物显示出中度的刺激性反应以及更严重的程度。
[1056] 在从处理的24小时后进行冲洗，并再次观察动物的中毒症状。
[1057] 在24小时的观察期间，所有的动物都表现正常，除了第6组动物表现出轻微的刺激性，包括结膜水肿和流泪。也观察到轻微的结膜炎。
[1058] 根据对初次试验所做的观察，没有观察到腐蚀效应，因此我们进行了证实试验。
[1059] 证实试验：
[1060] 通过每组使用两只动物进行证实试验。给药后，观察动物在1、24、48和72小时的毒性。
[1061] 给药方法和冲洗过程与初次试验中提到的相同，观察发现如下：
[1062] 在1小时的观察期间，在前三组的所有动物中没有观察到与测试物相关的效应。
[1063] 在第4组和第5组动物中观察到轻微的刺激性。
[1064] 当给药1小时后观察到，来自第6组中的一只动物表现出严重的刺激性，且其他动物也表现出刺激性，但与先前的那只动物相比，严重程度较小。
[1065] 在24小时的观察期间内，第1组到第3组动物均正常且观察到所有动物都没有刺激性。
[1066] 来自第4组和第5组的动物表现出轻微的刺激性，包括结膜水肿、流泪和轻微的瞳孔收缩。
[1067] 第6组动物遭受了严重的刺激，症状包括结膜水肿、流泪、结膜炎、瞳孔收缩。在所有的动物中角膜反射和虹膜均正常。
[1068] 上述的观察结果持续了48小时。
[1069] 总结：
[1070] 总之，在所有上述的观察中，测试物Transcutol在达80％的浓度时没有显示出任何眼毒性。但是，当以100％的浓度在眼内施用测试物Transcutol时，可能具有刺激性但没有腐蚀性。
[1071] 此外，当进行肌内、静脉内和眼内研究时，发现二甘醇单乙醚是安全且无毒的。
[1072] 方案：
[1073] 疼痛评估模型研究：
[1074] 测量Wistar大鼠中通过静脉内途径和肌内途径的注射部位的疼痛敏感性(阈值)[1075] 对按照施用制备的来自每个类别中的两个具有代表性的药物进行了疼痛评估模型研究。进行这个研究以证明，与作为参考的各自的市售产品相比，通过这种溶剂制备的注射剂是无痛的且低黏性的。
[1076] 进行下面的过程以检查新制剂与市售产品的疼痛评估：
[1077] 目的：
[1078] 通过压力应用(Pressure application)的测量方法来评估在注射部位的疼痛敏感性(阈值)，，并与对照进行比较。
[1079] 试验注射剂：不同的可注射制剂(来自I类、II类和III类各组中的2种药物)[1080] 参考注射剂：关于I类、II类和III类各组中的市售制剂。
[1081] 用于研究的物种：Wistar大鼠
[1082] 在不同的肌内和静脉内途径中单独使用的动物的数目：
[1083] 将总数18只动物分成3组，每组含6只动物(3M+3F)。
[1084] 研究设计：
[1085] 下表给出作为通过静脉内以及肌内途径的疼痛评估研究的研究设计。
[1086] 表A：
[1087]
[1088] 表B
[1089]
[1090] 研究的基本原理：
[1091] 压力应用测量(pressure application measurement，PAM)设备是新型的，易于使用的工具，用于在啮齿类动物中的实验性疼痛超敏感性模型中测量机械性疼痛阈值。
[1092] PAM施加了可量化的力直接作用于刺激注射部位并自动读出动物响应。
[1094]
[1095] 图：在注射部位的传感器应用方法
[1096] 实验操作：
[1097] 在通过静脉内途径/肌内途径施用阴性对照、参考项目和测试物后，在注射部位作出标记，以便通过使用传感器/施加器测量同一部位每一次的疼痛敏感性。
[1098] 在注射部位放置传感器并逐渐提高压力，在峰值力引起动物响应，并且传感器/施加器测量引起动物响应(通常是肢体退缩)的力。
[1100] 在注射后的立即(在注射后一分钟内)、5分钟、10分钟、20分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时在对照组、参考组和试验组中测量疼痛敏感性。
[1101] 对在对照组、参考组和处理组中测量的疼痛敏感性进行比较并通过使用SAS系统8.2计算差异。
[1102] 结果：观察以下参数来评估测试物与参考物的疼痛评估值：
[1103] ·体重；
[1104] ·疼痛敏感性的性质、严重程度和持续时间(是否可逆)；
[1105] ·在合适(如下)时，对照、参考和测试物的疼痛敏感性电位之结果的统计处理。
[1106] ·或者也采用其他模型来评估合适动物模型中的疼痛。
[1107] ·结果表明，虽然动物的疼痛没有非常显著的降低，但是使用二甘醇单乙醚制备的注射剂显示出在用参考注射剂后相对较少的疼痛。
[1108] ·用谨慎的科学判断在逻辑上可得出结论：与动物相比，在具有大的体表的人中，当类似的注射剂注入人体组织时，疼痛的感知会小得多，因此使用二甘醇单乙醚制备的注射剂将有益于肠胃外的目的。
[1109] 总结：
[1110] 通过在二甘醇单乙醚中制备的多种制剂的黏度的研究，即将出现这样的制剂，其在注射器中容易抽吸且在组织中容易按所需体积施用而不会在注射部位引起疼痛。
[1111] 相对于市售制剂测试了以下注射剂：
[1112] 1.相对于Fabrinil测试在二甘醇单乙醚中制备的对乙酰氨基酚注射剂。
[1113] 2.相对于Kenacort测试在二甘醇单乙醚中的曲安奈德注射剂。
[1114] 3.相对于Depo Medrol测试在二甘醇单乙醚中的醋酸甲泼尼龙注射剂。
[1115] 4.相对于Deca Durabolin测试在二甘醇单乙醚中的癸酸诺龙注射剂。
[1116] 5.相对于Susten 100测试在二甘醇单乙醚中的孕酮注射剂。
[1117] 6.相对于Pentodec测试在二甘醇单乙醚中的泮托拉唑钠注射剂。测量Wistar大鼠通过肌内途径在曲安奈德注射部位的疼痛敏感性(阈值)
[1118] 该研究的目的是为了评价曲安奈德注射部位的疼痛敏感性并与参考进行比较[1119]
[1120] 研究设计：
[1121]
[1122] 实验操作：在通过肌内途径施用试验和参考物后，在注射部位作出标记，这样便于观察同一部位每一次的疼痛敏感性。
[1123] 结果：与Kenacort相比，在15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时，没有观察到曲安奈德注射部位有显著的疼痛敏感性。观察到与曲安奈德注射剂相比，用Kenacort注射的动物的疼痛略高。
[1124] 测量Wistar大鼠通过肌内途径在孕酮注射部位的疼痛敏感性(阈值)
[1125] 该研究的目的是为了评价孕酮注射部位的疼痛敏感性并与参考进行比较。
[1126]
[1127]
[1128] 研究设计：
[1129]
[1130] 实验操作：在通过肌内途径施用测试物和参考物后，在注射部位作出标记，这样便于观察同一部位每一次的疼痛敏感性。
[1131] 结果：与SUSTEN100相比，在15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时，没有观察到在孕酮注射部位有显著的疼痛敏感性。与孕酮注射剂相比，观察到SUSTEN100注射的动物的疼痛略高。
[1132] 测量Wistar大鼠通过肌内注射途径在癸酸诺龙注射部位的疼痛敏感性(阈值)[1133] 该研究的目的是为了评价癸酸诺龙注射部位的疼痛敏感性并与参照进行比较。
[1134]
[1135] 研究设计
[1136]
[1137] 实验操作：在通过肌内途径施用测试物和参考物后，在注射部位作出标记，这样便于观察同一部位每一次的疼痛敏感性。
[1138] 结果：与DECA-DURABOLIN相比，在15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时，没有观察到在癸酸诺龙注射部位具有显著的疼痛敏感性。与孕酮注射剂相比，观察到DECA-DURABOLIN注射的动物的疼痛略高。
[1139] 测量Wistar大鼠通过肌内注射途径在甲泼尼龙注射部位的疼痛敏感性(阈值)[1140] 该研究的目的是为了评价在甲泼尼龙注射部位的疼痛敏感性并与参考进行比较。
[1141]
[1142] 研究设计：
[1143]
[1144] 实验操作：在通过肌内途径施用测试物和参考物后，在注射部位作出标记，这样便于观察同一部位每一次的疼痛敏感性。
[1145] 结果：与DEPO-MEDROL相比，在15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时，没有观察到在甲泼尼龙注射部位具有显著的疼痛敏感性。与甲泼尼龙注射剂相比，观察到DEPO-MEDROL注射的动物的疼痛略高。
[1146] 测量对Wistar大鼠通过肌内途径在对乙酰氨基酚注射部位的疼痛敏感性
[1147] 该研究的目的是为了评价对乙酰氨基酚注射部位的疼痛敏感性并与参考进行比较。
[1148]
[1149] 研究设计
[1150]
[1151] 实验操作：在通过肌内途径施用测试物和参考物后，在注射部位作出标记，这样便于观察同一部位每一次的疼痛敏感性。
[1152] 结果：与Febrinil相比，在15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时，没有观察到对乙酰氨基酚注射剂150mg/mL注射的部位有显著的疼痛敏感性。与对乙酰氨基酚注射剂150mg/mL的注射相比，观察到Febrinil注射的动物的疼痛略高。
[1153] 测量Wistar大鼠通过静脉内途径在泮托拉唑注射部位的疼痛敏感性(阈值)
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