局部用药配方的吸收增强剂
阅读：729发布：2020-05-12
专利汇可以提供局部用药配方的吸收增强剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且可 生物 降解 的吸收增强剂，尤其是用于药物配方的吸收增强剂是一组新的化合物，其中包括长链 脂肪酸 与N，N-二取代的 氨 基烷醇的酯。例如，十四烷酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙基酯增强穿透的能 力 就比典型的增强剂和对比物要高。，下面是局部用药配方的吸收增强剂专利的具体信息内容。
1.一种供局部给药的药学活性局部药物的药物组合物，它包括：
(a)足以达到所期望的生理作用的量的药学活性局部药物；和
(b)下式的活性剂皮肤穿透增强化合物 其中n是10或12；y是1；R1和R2是甲基；R3和R4是氢；R5和R6是氢 或甲基；R7和R8是氢。
2.权利要求1的组合物，其中式(I)的穿透增强化合物是十二烷 酸1-(N，N-二甲氨基)-2-丙基酯。
3.权利要求1的组合物，其中式(I)的穿透增强化合物是十四烷 酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙基酯。
4.一种供局部给药的药学活性局部药物的药物组合物，它包括：
(a)足以达到所期望的生理作用的量的药学活性局部药物；和
(b)下式的活性剂皮肤穿透增强化合物
其中s和x等于7；t是1；u、v、w、y和z为0；和R9、R10、R19 和R20均是甲基，而R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R21和R22彼此 相同或不同，选自氢和C1-C8烷基。
5.权利要求4的组合物，其中所述化合物是油酸1-(N，N-二甲氨 基)-2-丙基酯。
6.权利要求1的组合物，所述组合物被配制成乳油、洗剂、凝胶 剂、软膏剂、栓剂、喷雾剂、气雾剂、口含片剂、舌下片剂，或配制 成颊、齿龈、舌下或腭的贴剂。
7.权利要求4的组合物，所述组合物配制成乳油、洗剂、凝胶剂、 软膏剂、栓剂、喷雾剂、气雾剂、口含片剂、舌下片剂，或配制成颊、 齿龈、舌下或腭的贴剂。
技术领域
本发明涉及改进生理活性剂经皮和口腔粘膜转输速度的安全而 有效的药剂。更具体地讲，本发明涉及用于将局部或全身生理活性剂 转移到哺乳动物机体的改进的穿透增强剂。
发明背景
皮肤用药配方可能是人类历史上最为古老的药物剂型。即使在古 代，人们也很可能用树脂和动物脂肪治疗因创伤和烧伤而对皮肤造成 的损害。采用这种皮肤用药配方达到局部效果在本世纪中页之前都没 有多大改变。直到1970年代早期，才首次正式引入过皮肤给药而达 到局部或全身效果的概念。后来，在该技术领域已进行了广泛的研 究。
与较常用的给药途径相比，经皮给药途径具有许多优点。例如， 药物可从相邻的皮肤部位转移到目标组织。而且，经皮给药途径还可 使药物逐渐地受控释放到全身循环系统中。由于许多药物通过传统的 给药途径达到的吸收率或转输率差，所以经皮给药途径提供了使这类 药物达到改进的生物利用率的有效方法。此外，还因为在治疗过程中 出现不希望的副作用情况下容易停止经皮用药，从而使经皮给药途径 更为有利。
尽管已有上述优点，但经皮给药配方仍然受到限制。大多数极性 药物就不能采用这类配方，因为这类药物穿透皮肤的过程太慢。这一 特点特别关键，因为大多数药物都是极性药物。除此之外，许多药物 在局部用药部位会诱发反应和/或刺激。
已知有两种方法可提高极性药物经过皮肤的穿透速度。第一种方 法是制成更好的药物配方以提高其热力学活性。在皮肤用药配方中药 物的热力学活性取决于药物浓度和所选择的载体。第二种方法涉及到 应用物理方式如离子电渗疗法或用化合物如穿透增强剂提高屏障膜 的渗透率。一般来说，后一方法更为实用，因为该方法方便，而且有 效。
因此，近二十年来已评估了大量化合物在提高药物经过皮肤的穿 透速度方面的有效性。广泛认同的高效增强剂倾向于采用接受质子的 溶剂如二甲亚砜(DMSO)和二甲基乙酰胺(DMA)。最近，又报导可采 用2-吡咯烷酮，N，N-二乙基间甲苯甲酰胺(DEET)，1-十二烷基氮杂 环庚烷-2-酮(Azone_，Nelson Research的注册商标)，N，N-二甲基甲 酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮和巯基乙酸钙作为有效的增强剂。
在本发明的一些共同发明人的早期著作如1990年12月25日颁 布的U.S.Pat.No.4,980,378和1992年1月21日颁布的U.S.Pat.No. 5,082,866中已报导过一组可生物降解的吸收增强剂，它们为N，N-二 取代的氨基乙酸烷基酯。已表明这类化合物是经皮转输可乐定和消炎 痛的可生物降解的高效穿透增强剂。
如上述专利中报道的可生物降解的吸收增强剂解决了许多早期 经皮穿透增强剂所涉及的几个问题。这些问题中包括因大多数极性药 物穿过皮肤的过程太慢而使其不能应用这类增强剂。而且，许多早期 的皮肤用药增强剂在用药部位会产生反应和/或刺激。因此，与本申请 共同转让的这些早期专利仅仅解决了部分问题。
我们现已发现某些脂肪酸的N，N-二取代氨基烷醇酯类化合物表 现出出人预料好的穿透增强性能。例如，这类化合物的代表为氨基烷 醇的正烷酸衍生物，十二烷酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙基酯，该化合 物可在三乙胺存在下将相应的氨基烷醇与十二烷酰氯反应而得到。而 且，这些化合物易于以高产率得到。
因此，本发明的主要目的是提供可大幅度提高药理活性剂的热力 学活性并且提高屏障膜如皮肤或粘膜的渗透性的其他可生物降解的 吸收增强剂。
本发明另一目的是提供一种改进的经皮药物转输的方法，它通过 提供可增加活性物质经过皮肤和粘膜如齿龈吸收的其他新化合物而 实现。这些药物的毒性低并且其制备成本低于过去常用的那些化合 物。
从以下对本发明的详细描述中可以清楚地看出达到本发明上述 及其他目的的方法。
发明概述
已开发并生产出一组新的长链脂肪酸与N，N-二取代氨基醇的 酯。长链酸部分可为长链饱和羧酸或不饱和羧酸如油酸或亚油酸的残 基。不管是饱和的(I)，还是不饱和的(II)，这些化合物均提供了一类新 的可生物降解(或“软”)的穿透增强剂，由于其结构特点，这类增强 剂的副作用或毒性低，但它们是优良的经皮和口腔粘膜(尤其是通过齿 龈)吸收的增强剂。
本发明还提供经过身体表面如皮肤和粘膜转输生理活性剂的方 法及用于该方法的组合物。更具体地讲，本发明涉及提高生理活性剂 经过哺乳动物机体的皮肤的穿透能力的方法，该方法中局部施用或涂 抹生理活性剂连同上述增强穿透的可生物降解(或“软”)的化合物， 其中生理活性剂用量足以达到希望的局部或全身效果，而增强穿透的 化合物用量足以有效提高生理活性剂的穿透能力。本发明还提供了包 括一种或多种这类化合物连同其可药用载体的药物组合物。
附图的简要说明
图1是在本发明增强剂十二烷酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙基酯 [DAIPD(■)]、先有技术增强剂Azone_(□)和无增强剂的对照溶液(▲) 存在下含可乐定的溶液的穿透分布图(在垂直扩散细胞装置的受体细 胞中测定的药物累积量对时间作图)。
图2是在DAIPD(■)、Azone_(□)和对照物(▲)存在下含氢化 可的松的溶液的穿透分布图。
图3是在DAIPD(■)、Azone_(□)和对照物(▲)存在下含消炎 痛的溶液的穿透分布图。
图4是在本发明另一种增强剂十四烷酸1-(N，N-二甲氨基)-2-丙基 酯(DAIPM，■)、Azone_(□)和对照物(▲)存在下含可乐定的溶液 的穿透分布图；平均值±标准差(SD)，n＝3-5。
图5是在DAIPM(■)、Azone_(□)和对照物(▲)存在下含氢化 可的松的溶液的穿透分布图，平均值±SD，n＝3-5。
图6是在DAIPM(■)、Azone_(□)和对照物(▲)存在下含消炎 痛的溶液的穿透分布图，平均值±SD，n＝3-5。
图7是在DAIPM(■)、Azone_(□)和对照物(▲)存在下含前列 腺素E的溶液的穿透分布图，平均值±SD，n＝3-5。
图8是用DAIPM(■)、Azone_(□)和对照物(▲)预处理后含哌 唑嗪的45％乙醇溶液的穿透分布图。
图9表示在32℃于pH7.0时在猪的酯酶存在下DAIPD的生物 降解性。
图10是在本发明的不饱和酯DAIPO(O)、N，N-二甲氨基乙酸十 二烷基酯[DDAA，(●)]、油酸(□)和对照物(▲)存在下含可乐定的溶液 的穿透分布图。
本发明的详细描述
如前所述，本发明化合物是长链酸与氨基醇的酯，所述长链酸可 是饱和的(式I)或不饱和的(式II)。当所述长链部分是饱和的时，所述 化合物具有下式结构： 其中 n是整数5-18； y是整数0-5； R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7彼此可相同或不同，选自氢和C1-C8 烷基； R8选自氢、羟基和C1-C8烷基。
合适的本发明式(I)化合物的实例列于下表1中。
表1
式(I)穿透增强剂
(1) CH3-(CH2)10-CO-O-CH2-N(CH3)2
(2) CH3-(CH2)11-CO-O-CH(CH)3-N(CH3)2
(3) CH3-(CH2)10-CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2
(4) CH3-(CH2)10-CO-O-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2
(5) CH3-(CH2)10-CO-O-CH(CH3)-CH2-N(CH3)2
(6) CH3-(CH2)10-CO-O-CH2-CH(CH3)-N(CH3)2
(7) CH3-(CH2)10-CO-O-CH2-C(CH3)2-N(CH3)2
(8) CH3-(CH2)10-CO-O-CH2-CH(OH)-CH2-N(CH3)2
(9) CH3-(CH2)10-CO-O-(CH2)4-N(CH3)2
(10) CH3-(CH2)10-CO-O-(CH2)6-N(CH3)2
(11) CH3-(CH2)8-CO-O-CH(CH3)-CH2-N(CH3)2
(12) CH3-(CH2)12-CO-O-CH(CH3)-CH2-N(CH3)2
(13) CH3-(CH2)3-CH(CH3)-(CH2)2-CO-O-CH(CH3)-CH2-N(CH3)2
(14) CH3-(CH2)4-CH(CH3)-CO-O-CH(CH3)-CH2-N(CH3)2
(15) CH3-CH(CH3)-(CH2)2-CO-O-CH(CH3)-CH2-N(CH3)2
优选地，R1和R2选自氢、甲基和乙基；更优选地，R1和R2均 为甲基。当式(I)化合物是饱和长链部分时，制备的优选增强剂是十 二烷酸1-(N，N-二甲氨基)-2-丙基酯[DAIPD，表1(5)]。另一优选的式 (I)的增强剂是十四烷酸1-(N，N-二甲氨基)-2-丙基酯(DAIPM，表 1(12))。
尽管所述烷基可以是直链或支链的，即甲基、乙基、丙基、丁基、 戊基、己基、庚基和辛基，但优选是直链的，因为它们看来能提供最 大的增强作用。
当所述化合物由不饱和长链脂肪酸链制备时，它们具有下式结 构： 其中 t、v和z各自是整数0或1，包括0和1在内； s、u、w和x各自是整数0-12，包括0和12在内，但(s+u+w +x)应等于整数4-18，包括4和18在内； y是整数0-5，包括0和5在内； R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、 R20、R21和R22彼此相同或不同，选自氢和C1-C8烷基。
对于式(II)化合物，优选地，R9和R10选自氢、甲基和乙基，更 优选地，R9和R10是甲基。特别优选的式(II)化合物是油酸1-(N，N-二 甲基氨基)-2-丙基酯(DAIPO)，即其中s和x为7，t为l，u、v、 w、y和z为0，而R9、R10、R19和R20为甲基的式(II)化合物。
式(I)或(II)化合物易于通过在三乙胺存在下，通常在合适的溶剂 如氯仿中，使相应的氨基烷醇与链烷酰或链烯酰卤反应由一步合成制 备。因为溶剂是任选的，所以所述反应可以在有或无溶剂存在下进 行。
可用在本发明中的式(I)的穿透增强剂的量是对于通过皮肤或粘 膜吸收有效的、非毒性的量。一般来说，该量为局部用组合物的大约 0.4％重量至大约95％重量。优选地，基于组合物总重计，使用大约 0.5至大约40％重量的穿透增强剂。
本发明所述的化合物可用于改进生理活性剂的经皮或粘膜吸 收。本说明书中所用的“经皮”一词是指穿过皮肤或由皮；它是指物 质通过未破的皮肤。而“粘膜吸收”一词一般是指体内的任何粘膜， 通过口腔的粘膜的吸收是特别有意义的。因此，本发明特别注视颊、 舌下、齿龈和腭的吸收。在一优选的具体实施方案中，本发明的穿透 增强剂被用于改进通过其细胞结构最象皮肤的那些口腔组织即齿龈 和腭的吸收。本发明中所用的“生理活性剂”一词是指广泛一类可用 的化学和治疗剂，包括生理活性甾族化合物、抗生素、抗真菌剂、抗 菌剂、抗肿瘤剂、镇痛剂和镇痛剂结合物、抗厌食药(anorexics)、驱肠 虫剂、抗关节炎剂、止喘剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗糖尿病药剂、 止泻剂、抗组胺药、抗炎药、抗偏头痛制剂、抗运动病制剂(antimotion sickness preparations)、止恶心剂、抗帕金森氏病药、止痒药、抗精神 病药、退热剂、镇痉剂，包括胃肠的和泌尿的；抗胆碱能剂、拟交感 神经药、黄嘌呤衍生物、心血管制剂，包括钙通道阻断剂、β-阻断剂、 抗心律不齐药、抗高血压药，利尿剂、血管舒张剂，包括一般的、冠 状的、外周的和脑的；中枢神经系统兴奋剂、咳嗽和感冒制剂、减充 血剂、激素、安眼药、免疫抑制剂、肌肉松弛剂、抗副交感神经药、 拟副交感神经药、精神刺激剂、镇静剂、安定剂、变应原、抗组胺剂、 抗炎剂、生理活性肽和蛋白质、紫外掩蔽剂、香料、驱昆虫剂、染发 剂等等。在描述本发明所注视的药剂时所用的“生理活性”一词广义 上被用于不仅包括对主体具有直接药理作用的试剂，而且包括可用于 医学领域的具有间接或可观察到的作用例如用于诊断目的的组织的 着色或不透明化、掩蔽以避免组织受到紫外辐射等的的那些试剂。
例如，局部用抑制真菌和杀真菌的药剂包括噻苯达唑，5，7-二氯 -8-羟喹啉、两性霉素、杀念菌素、真菌霉素、制霉菌素、氯登妥因、 克霉唑、硝酸乙氧唑萘、硝酸咪康唑、吡咯尼林、水杨酸、非扎硫酮、 替克拉酮、托萘酯、醋酸甘油、锌、巯氧吡啶和巯氧吡啶钠。
甾族化合物包括可的松、可托多松、fluoracetonide、氟氢可的 松、difluorsone diacetate、flurandrenolone acetonide、甲羟松、安西 法尔、安西非特、倍他米松及其酯、氯泼尼松、clorcortelone、地西 龙、羟泼尼缩松、地塞米松、双氯松、双氟泼尼酯、氟氯缩松、氟地 塞米松、氟尼缩松、氟轻松醋酸酯、氟可龙、氟米龙、氟培龙、氟泼 尼龙、甲泼尼松、甲基甲泼尼松、帕拉米松、泼尼龙和predisone。
抗菌剂包括磺酰胺类、青霉素类、头孢菌素类、青霉素酶、红霉 素类、林可霉素类、万古霉素类、四环素类、氯霉素类、链霉素类等 等。抗菌剂的具体实例包括红霉素、红霉素碳酸乙酯、无味红霉素、 葡庚糖酸红霉素、红霉素丁二酸乙酯、乳糖酸红霉素、林可霉素、氯 林霉素、四环素、金霉素、去甲金霉素、脱氧土霉素、甲烯土霉素、 土霉素、二甲胺四环素等等。
肽和蛋白质包括，特别是，小到中等大小的肽类如胰岛素、加压 素、缩宫素和人体生长激素。
其它药剂包括碘去氧尿苷(iododeoxyuridine)、鬼臼树脂、茶碱、 异丙肾上腺素、曲安缩松、氢化可的松、消炎痛、保泰松、对氨基苯 甲酸、氨基丙腈和青霉胺。
以上所列举并不是详尽的，任何生理活性剂可依本发明的方法施 用。
本发明的主要优点是极性生物活性剂以及非极性药物的吸收均 被改进。极性生物活性剂包括各种治疗剂，例如黄嘌呤类，氨苯蝶啶 和茶碱，抗肿瘤剂，5-氟尿苷脱氧核苷，6-巯基嘌呤脱氧核苷，阿糖 腺苷，麻醉止痛剂，氢吗啡酮，赛克利嗪，镇痛新，bupomorphine， 含有机阴离子的化合物，肝素，前列腺素及类似化合物，色甘酸钠， 甘珀酸，多羟基化合物，多巴胺，多巴酚丁胺，1-多巴，α-甲基多巴， 多肽，血管紧张素拮抗剂，缓激肽，胰岛素，促皮质素(ACTH)，脑啡 肽，内啡肽，生长激素释放抑制因子，胰泌素和各种各样的化合物， 例如四环素类，溴麦角环肽，利多卡因，甲腈咪胺或任何相关化合物。 药物形式制剂中必需的这些极性生物活性剂的用量可以在很宽范围 内改变，但是，一般地，所述用量由为包含治疗有效剂量形式所必需 的量调节。
当与本发明的穿透增强剂一起使用时，通常作为滴眼药、滴耳药 或滴鼻药施用的或施用到口腔粘膜的试剂也更有效。
如前所述，当溶解于本发明的一种赋形剂中使用时，在诊断中使 用的这些药剂更有效。当变应原与本发明的增强剂一起使用时，对未 擦伤皮肤或变应原覆盖的区域，诊断过敏性的皮试可迅速地起作用。
本发明在化妆或美容剂的局部施用中也是可用的。例如，当像刺 激黑素细胞的激素(MSH)或二羟基丙酮等化合物与本发明的增强剂一 起使用时，它们可更有效地施用到皮肤以刺激晒黑。当按照本发明使 用时，试剂更快和更大量地进入皮肤。当将染发剂溶解于本发明的一 种载体时，它们会更完全和有效地穿透。
虽然前面的讨论描述了将生理活性剂与穿透增强剂一起给药，但 根据要求，穿透增强剂也可以在生理活性剂使用前或使用后施用。
打算用于本发明的实践中的生理活性剂可以全身使用或局部使 用。
局部施用于人和动物的皮肤或粘膜的剂量形式包括乳油，洗剂， 凝胶，软膏，栓剂，喷雾剂例如喷鼻剂，气雾剂，颊用和舌下片剂， 齿龈和颊贴剂或通过皮肤、口腔粘膜或其它膜吸收连续给予全身活性 药时所用的各种经皮器具的任一种。参见例如一篇或多篇下列美国专 利：U.S.P.Nos.3,598,122，3,598,123，3,731,683，3,742,951， 3,814,097，3,921,636，3,971,376，3,993,072，3,993,073， 3,996,934，4,031,894，4,060,084，4,069,307，4,201,211， 4,230,105，4,292,299，4,292,303和4,077,407。上述专利也公开了各 种可用于经皮转输的具体的全身活性剂，该公开合并于这里作参考。
常用的药物化合剂、稀释剂或载体，作为具体的给药途径和剂量 形式要求的，可以包括在这些组合物中。当然，所用稀释剂或载体的 量和类型应该符合所述试剂与本发明化合物的相容性。例如，助溶剂 或其它一般辅助剂如表面活性剂对于在溶液或悬浮液中维持一定浓 度的药剂是必需的。
对于喷鼻剂和其它粘膜使用，等渗盐水作为稀释剂是优选的。本 发明的增强剂可以以不同浓度存在于这些药剂形式中，例如，从约2 ％至约75％(重量)或更高。
洗剂和凝胶，软膏或乳油可以含提供基质的常用成分，例如十六 烷醇，或乳化剂如十二烷基硫酸酯和水。另一种基质可通过结合等重 量的硬脂酸，十六烷醇，三乙醇胺和甘油单硬脂酸酯和水来配制。根 据所希望的稠度，其它的基质可用不同粘度的聚乙二醇。
栓剂形式可由高粘度聚乙二醇4000、水和穿透增强剂制成。
可以包括在上述剂量形式中的典型惰性载体包括常规的配制用 物质例如，水，丙酮，异丙醇，卤代烃(氟里昂类)，乙醇，聚乙烯吡 咯烷酮，丙二醇，香料，成胶材料如“Carbopol”，矿物油，十八烷 醇，硬脂酸，鲸蜡，脱水山梨醇单油酸酯“Polysorbates”“Tweens”， 山梨醇，甲基纤维素等。本发明的化合物与任何适宜的无毒药用惰性 载体材料一起配制。这样的载体材料是制药技术领域的人熟知的。对 于非本技术领域的人，可以参考Remington’s pharmaceutical Sciences， 18th Edition，1990，ed.Alfonso R.Gennaro，Mack Publishing Company， Easton，Pa。
任何类型的经皮药物释放体系均适合于本发明的实践，例如经皮 贴剂，颊用片剂(a buccal tablet)等。各种经皮药物释放体系公开和叙述 于U.S.PNo.4,624,665中，该专利合并在这里作参考。
组合物的用量和因此的要给予的生理活性剂的用量，应是对预期 的所希望的结果有效的量。当然，这将由普通技术人员确定。由于获 得提高的活性，生理活性剂的用量通常可以比普通用量低。根据通常 审慎的的制剂实践，最初应用量可以是接近于具体药剂常用范围的最 低量，从观察应答确定增加用量是医生的常规程序。
生理活性剂在不同剂量形式中的浓度当然是与该具体药剂在对 所用的途径来说产生有效结果的常规配方中通常使用的量相称。生理 活性剂的用量和穿透增强剂的量均受所期望的效果的类型影响。在某 程度上，如需要较定域的效果，例如用抗菌剂去治疗表面感染，使用 生理活性剂和增强剂的数量便应减低。在需要较深之穿透，如局部麻 醉，较高浓度的增强剂能理想地促进足够之穿透。如果需要一般的普 遍系统浓度药剂用于局部用制剂，通常较高浓度的增强剂是比较适 合，足够用量的药剂如甾族化合物可包括在组合物中来提供所需的血 液水平。
优选具体实施方案的描述
下述实施例用来解释本发明和其优点，而不是对本发明范围的限 制。
实施例1
十二烷酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙基酯(DAIPD)的穿透促进能力
用脱落的蛇皮作为模型膜将DAIPD的穿透促进活性与作为典型 增强剂的Azone_的穿透促进活性进行比较。在32℃在pH7.0的缓 冲液中并在DAIPD和Azone_存在下的可乐定、氢化可的松和消炎 痛的穿透分布图示于图1-3和表2-4中。选择渗(穿)透物以提供碱性药 物(可乐定)、中性药物(氢化可的松)和酸性药物(消炎痛)的实例。
在三乙胺(30ml)存在下向在250ml CHCl3中的20.6g(0.2M)的1- (N，N-二甲氨基)-2-丙醇中逐渐加入43.2g(0.2M)十二烷酰氯，然后在室 温下搅拌24小时。滤出残留物后，将反应混合物用水洗三次(每次用 250ml)，有机相用无水硫酸镁干燥。真空下蒸发溶剂，将油状残留物 溶于乙酸乙酯中，用同样的溶剂进行柱层析纯化。用薄层层析(TLC) 监测反应进程。用乙酸乙酯作为TLC分析的溶剂。用碘蒸气进行显 色。产率95％。TLC的Rf值是0.21(乙酸乙酯)和0.74(氯仿/ 甲醇，1∶1)。测定IR、NMR和MS(EI)并将结果列在此。 IR(CHCl3)：γ2920，2840(C-H)，1730(C＝O)，1040(C-O-C)cm-1；1H- NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，CH3)，1.21-1.23(3H，d，CH3-CH)，1.26(宽峰s， 18H，(CH2)9)，2.25(6H，s，N(CH3)2)，2.29(2H，t，CH2-N)，2.46-2.52(2H，m， CH2-CO)，5.02-5.08(1H，m，CH-CH3)ppm；MS(ED：m/z(RA％)285(10)， 158(45)，145(70)，102(28)，58(100)；C17H35NO2(285.47)要求285。
按照Seydel和Schaper的方法(Seydel，J.K.，and Schaper，K.J.， Chemische strukur und biologishe Aktivitaet von Wirkstoffen，Verlag Chemie，Weinheim，New Yorks，1979，pp257-259)，测定用Rm表示的亲 油程度。用5％的石蜡乙醚溶液浸渍各板。用丙酮和磷酸盐缓冲液 (0.01M，pH7.0)的混合物(4∶1)作为展开体系。用下式计算Rm值：
Rm＝log[(1/Rf)-1]
通过在50ml乙腈/水混合物(1∶1)中用0.1N盐酸水溶液作为滴定剂 对0.25mM增强剂进行测定，来测定表观pKa值。按照Albert和Serjeant (Albert，A.and Serjeant，E.P.， The Determination of Ionization Constants， Chapman and Hall，London，1971 pp 39-40)计算它们。
如以前报道的那样(Buyuktimkin，S.，Buyuktimkin，N.，and Rytting， J.H.，Synthesis and ehhancing effect of dodecyl 2-(N，N-dimethylamino) propionate on the transepidermal delivery of indomethacin，clonidine，and hydrocortisone， Pharm.Res.，10：1632-1637，1993)和在美国专利No. 4,980,378和No.5,082,866中所述那样制备脱落的蛇皮，其中所述的 各公开文章在此引入作为参考。将脱落的蛇皮储存在-20℃。实验前， 允许它们在使用前至少12小时回到室温。为了减小结果的变化，对 每一组实验用从同一个完整的蛇皮上切下来的各片。
通过如以前所述的HPLC方法(参见Buyuktimkin等人， (1993)，见上文)，对消炎痛、可乐定和氢化可的松进行测试。
在实验前2小时用15μl增强剂(分成三个5μl)对脱落的蛇 皮各片(大约3×3cm)进行预处理。将所述蛇皮安放在加有 pH7.0(0.1M)磷酸盐缓冲液的Franz受体细胞的上面。给体细胞固定在 受体细胞的上面。将50mg或25mg的氢化可的松或消炎痛悬浮在25ml 同样的缓冲液中并在32℃下搅拌24小时制备各药物的悬浮液。将 0.5ml各等份该悬浮液或在同样缓冲液中的可乐定溶液(2％)加到给体 细胞中。用磁力搅拌器搅拌在受体间隔中的溶液。以适当的时间间隔 从受体间隔中取样，进行HPLC分析。蛇皮的表面积为1.8cm2，受体 间隔的体积为8-10ml。
用可乐定和氢化可的松获得了与Azone_相比的最显著的穿透 促进作用，其中发现了大约两倍的穿透的改进。与对照相比，对于氢 化可的松用DAIPD获得了最高的增强。对于可乐定、氢化可的松和 消炎痛，它们的正辛醇/pH7.0缓冲液的分配系数分别报告为log P：0.4、0.8和1.2。三种药物中最亲油的消炎痛显示出基本上与 Azone_相同的增强作用。预期作为一个较亲油的化合物消炎痛将显 示出较高的经皮穿透效果。然而，在本发明的条件下顺序并非如此。 这些发现说明，除了亲油性外，其它因素诸如药物/增强剂和药物/皮 肤相互作用也可能在起作用。
表2
在32℃和pH7.0时DAIPD和Azone_对可乐定穿过脱落的蛇皮 的影响(n＝3-5) 化合物 斜率a 截距 rb R.E.c 流出d 渗透率e DAIPD 77.92 2.202 0.992 27 42.86 2.14×10-2
(4.98)f Azone_ 37.56 -28.08 0.996 13 20.84 1.04×10-2
(0.32) 对照 2.90 2.29 0.990 1 1.606 0.8×10-4
(0.46)
a.回归线的斜率
b.回归线的相关系数
c.相对增强
d.(μg/hr·cm2)
e.cm/hr
f.标准差
表3
在32℃和pH7.0时DAIPD和Azone_对氢化可的松穿过脱落的 蛇皮的影响(n＝3-5) 化合物 斜率a 截距 rb R.E.c 流出d 渗透率e DAIPD 2.31 -3.24 0.989 89 1.28 2.56×10-2
(0.35)f Azone_ 1.06 -1.37 0.998 41 0.59 1.64×10-2
(0.31) 对照 0.026 0.037 0.958 1 1.46×10-2 0.4×10-4
(0.013)
a.回归线的斜率
b.回归线的相关系数
c.相对增强
d.(μg/hr·cm2)
e.cm/hr
f.标准差
表4
在32℃和pH7.0时DAIPD和Azone_对消炎痛穿过脱落的蛇皮 的影响(n＝3-5) 化合物 斜率a 截距 rb R.E.c 流出d 渗透率e DAIPD 1.89 -0.76 0.992 53 1.05 1.14×10-2
(0.21)f Azone_ 1.66 -1.94 0.992 46 0.92 1.01×10-2
(0.17) 对照 0.03 -0.02 0.997 1 0.02 0.18×10-4
(0.0003)
a.回归线的斜率
b.回归线的相关系数
c.相对增强
d.(μg/hr·cm2)
e.cm/hr
f.标准差
表5
在DAIPD和Azone_存在下可乐定、氢化可的松和消炎痛的渗 透的滞后时间(lag times) 药物 滞后时间(分钟)
Azone_ DAIPD 可乐定 45(3)a - 氢化可的松 47(5) 42(5) 消炎痛 69(7) 24(7) a.标准差
此处考查的穿透剂的穿透分布图显示出时间滞后，接着是线性稳 定态流出。按照已设计好的方法计算出滞后时间并将其列在表5中。
单独的滞后时间的考查没有对消炎痛相对较低的增强作用提供答 案。在DAIPD存在时，对可乐定没有发现滞后时间的增强作用。用 氢化可的松时，增加到45分钟。而用消炎痛时，是大约24分钟。用 Azone_预处理也显示出类似的趋势，证实除亲油性之外，其他的机 理影响这些药物的流出。
对图1-3和表2-5中所示上述数据的考查表明，本发明化合物是 局部有效的渗透增强剂，他们在增强经皮药物输送中是有用的，以及 他们比常规的现有技术的增强剂更具活性。
实施例2
十四烷酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙基酯(DAIPM)的穿透促进能力 用一系列类似实施例1中所述实验考查了十四烷酸1-(N，N-二甲基 氨基)-2-丙基酯(DAIPM)的穿透促进能力。其结果示于图4-8和表6 中。
类似于DAIPD，DAIPM对可乐定(图4，参见表2和表6)和氢 化可的松(图5，参见表3和表6)相对Azone_可产生两倍增加的流 出。但是，在对消炎痛相对Azone_产生大约两倍增加的渗透性时， DAIPM比DAIPD显示出改进的效能(图6，参见表4和表6)。
表6
在32℃DAIPMa和Azone_对于某些药物对脱落蛇皮的穿透效应
药物 增强剂 流出b Rec
哌唑嗪 DAIPM 0.88 19.47
Azone_ 0.045 1
前列腺素E1 DAIPM 4.84 5.76
Azone_ 0.84 1
可乐定 DAIPM 1.21 1.90
Azone_ 0.64 1
消炎痛 DAIPM 31.14 2.19
Azone_ 14.21 1
氢化可的松 DAIPM 4.92 2.0
2.47 1
a.十四烷酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙基酯
b.(微克/小时·厘米2)
c.与Azone_相比的相对增强作用
在用其他两种药物所做的实验中，和Azone_相比DAIPM甚至 产生了更加显著的改进效果。和Azone_相比，DAIPM使前列腺素 E1的穿透作用(图7)增加接近4倍(表6)。在用哌唑嗪药物做的实验中 发现了将近20倍的增强作用(图8，表6)。
实施例3
十二烷酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙基酯(DAIPD)的可生物降解性
将猪的酯酶的等分试样0.1毫升(每毫克蛋白质235单位)用pH7.0 的磷酸盐缓冲液稀释到100毫升。将约12毫克(-0.045毫摩尔)的增强 剂溶解在10毫升乙腈中，制得增强剂溶液。将此溶液的等分试样100 微升转移到一个10毫升的测定体积的瓶中。加入9.8毫升pH7.0的缓 冲液和100微升稀释的酯酶溶液。该混合物置于32℃的水浴中不断 搅拌。通HPLC鉴测到酯酶峰值消失。吸收波长是204纳米。溶剂体 系是乙腈和0.02M己磺酸钠水溶液(7∶4)混合物，流速为0.9毫升/分。 DAIPD的保留时间为3.95分。该动态操作重复做三次。结果示于图 9。
已经报道过酯酶在脱落的蛇皮中具有活性(Nghiem，B.T.和Higuchi， T.，Esterase activity in snake skin， Int.J.Pharm.44；125-130，1988)。为了 确认DAIPD的可生物降解性，考查了它在猪酯酶存在时的裂能作用。 峰高对数与时间的关系表明，降解作用遵循准一级动力学反应关系， Kobs值为0.0087分-1，t1/2值为79.5分(图9)。因此，增强剂的酯酶催 化生物降解性得到了确认。Hirvonen等人在下面指出，经过用N，N- 二甲基氨基乙酸十二烷基酯(美国专利4,980,378和5,082,866中叙述的 可生物降解增强剂，DDAA)预处理之后4天，萘心安的经皮输送不 再被增强，而用Azone_时，一星期后该增强作用依然存在。(Hirvonen， J.，Paronen，P.，and Urtti，A.，Reversible enhancement of transdermal propranolol by dodecyl N，N-dimethylamino acetate，18th intemational Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials，July 8-11，1991， Amsterdam，P31).因此，如果它们存在，生物可降解的刺激和毒性效 果就会显著减少，并且活性期将受到限制。
总之，结果表明，DAIPD是一种可生物降解的、比Azone_更 有效的增强剂。DAIPD在对数种不同类别的药物的渗透增强中是很 有用的。
实施例4
油酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙基酯(DAIPO)的合成
油酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙基酯(DAIPO)是式(II)化合物的一个 实例。
在有三乙胺(15毫升)存在条件下，往10.3克(0.1M)1-(N，N-二甲基 氨基)-2-丙醇在250毫升三氯甲烷中的溶液中逐步加入50克(0.1M)油 酰氯(60％)，并在室温搅拌24小时。将残留物过滤后，反应混合物用 水洗3次(每次用250毫升)，有机相用无水硫酸镁干燥。真空蒸发掉 溶剂，油性残留物溶解于乙酸乙酯中，用硅胶作载体、同样的溶剂作 洗液，进行柱层析纯化。该过程在暗处进行，化合物保持在氮气保护 下。用薄层层析法(TLC)检查反应进程。乙酸乙酯用作TLC分析的溶 剂。用碘蒸气进行显色。产率为60％。TLC的Rf值是0.24(乙酸乙 酯)。IR(CHCl3)：γ2925，2845(C-H)，1730(C＝O)，1090(C-O-C)cm2； 1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，CH3)，1.21-1.23(3H，d，CH3-CH)，1.32(宽 峰s，22H，(CH2)11)，1.98-2.08(4H，m，2(CH2-CH＝))，2.25(6H，s， N(CH3)2)，2.29(2H，t，CH2-N)，2.46-2.52(2H，m，CH2-CO)，5.02-5.08(1H， m，CH-CH3)，5.32-5.38(2H，d，CH＝CH)ppm；MS(EI)：m/z(RA％) 367(38)，158(15)，145(20)，102(10)，58(100)；C23H45NO2(367.61)要求 367。
图10表示用可乐定的穿透分布图方式表示的增强数据，采用了实 施例1中描述的皮肤穿透方法和模式，可乐定中混合有式(II)所示不饱 和酯DAIPO，并与混有油酸、DDAA和对照物时进行对比。该数据 揭示出，和美国专利4,980,378和5,082,866中公开的系列化合物相 比，这些化合物普遍地更能增强碱性分子的吸收作用，并且他们在增 强中性和酸性化合物的穿透作用时也是有效的。
因此，可以看出，本发明完成了其所有指明的目标。
前面的讨论和附属实施例用于说明本发明，并非用以限制本发 明。并且，本发明精神和范围之内的其他变化形式都是可能的，并且 很容易为本领域技术人员联想到。
与相美申请的相互参照
本申请是1993年10月7日提交的序列号为08/133,454的共同未 决美国专利申请的部分继续申请。
与较常用的给药途径相比，经皮给药途径具有许多优点。例如， 药物可从相邻的皮肤部位转移到目标组织。而且，经皮给药途径还可 使药物逐渐地受控释放到全身循环系统中。由于许多药物通过传统的 给药途径达到的吸收率或转输率差，所以经皮给药途径提供了使这类 药物达到改进的生物利用率的有效方法。此外，还因为在治疗过程中 出现不希望的副作用情况下容易停止经皮用药，从而使经皮给药途径 更为有利。
尽管已有上述优点，但经皮给药配方仍然受到限制。大多数极性 药物就不能采用这类配方，因为这类药物穿透皮肤的过程太慢。这一 特点特别关键，因为大多数药物都是极性药物。除此之外，许多药物 在局部用药部位会诱发反应和/或刺激。
已知有两种方法可提高极性药物经过皮肤的穿透速度。第一种方 法是制成更好的药物配方以提高其热力学活性。在皮肤用药配方中药 物的热力学活性取决于药物浓度和所选择的载体。第二种方法涉及到 应用物理方式如离子电渗疗法或用化合物如穿透增强剂提高屏障膜 的渗透率。一般来说，后一方法更为实用，因为该方法方便，而且有 效。
因此，近二十年来已评估了大量化合物在提高药物经过皮肤的穿 透速度方面的有效性。广泛认同的高效增强剂倾向于采用接受质子的 溶剂如二甲亚砜(DMSO)和二甲基乙酰胺(DMA)。最近，又报导可采 用2-吡咯烷酮，N，N-二乙基间甲苯甲酰胺(DEET)，1-十二烷基氮杂 环庚烷-2-酮(Azone_，Nelson Research的注册商标)，N，N-二甲基甲 酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮和巯基乙酸钙作为有效的增强剂。
在本发明的一些共同发明人的早期著作如1990年12月25日颁 布的U.S.Pat.No.4,980,378和1992年1月21日颁布的U.S.Pat.No. 5,082,866中已报导过一组可生物降解的吸收增强剂，它们为N，N-二 取代的氨基乙酸烷基酯。已表明这类化合物是经皮转输可乐定和消炎 痛的可生物降解的高效穿透增强剂。
如上述专利中报道的可生物降解的吸收增强剂解决了许多早期 经皮穿透增强剂所涉及的几个问题。这些问题中包括因大多数极性药 物穿过皮肤的过程太慢而使其不能应用这类增强剂。而且，许多早期 的皮肤用药增强剂在用药部位会产生反应和/或刺激。因此，与本申请 共同转让的这些早期专利仅仅解决了部分问题。
我们现已发现某些脂肪酸的N，N-二取代氨基烷醇酯类化合物表 现出出人预料好的穿透增强性能。例如，这类化合物的代表为氨基烷 醇的正烷酸衍生物，十二烷酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙基酯，该化合 物可在三乙胺存在下将相应的氨基烷醇与十二烷酰氯反应而得到。而 且，这些化合物易于以高产率得到。
因此，本发明的主要目的是提供可大幅度提高药理活性剂的热力 学活性并且提高屏障膜如皮肤或粘膜的渗透性的其他可生物降解的 吸收增强剂。
本发明另一目的是提供一种改进的经皮药物转输的方法，它通过 提供可增加活性物质经过皮肤和粘膜如齿龈吸收的其他新化合物而 实现。这些药物的毒性低并且其制备成本低于过去常用的那些化合 物。
从以下对本发明的详细描述中可以清楚地看出达到本发明上述 及其他目的的方法。
发明概述
已开发并生产出一组新的长链脂肪酸与N，N-二取代氨基醇的 酯。长链酸部分可为长链饱和羧酸或不饱和羧酸如油酸或亚油酸的残 基。不管是饱和的(I)，还是不饱和的(II)，这些化合物均提供了一类新 的可生物降解(或“软”)的穿透增强剂，由于其结构特点，这类增强 剂的副作用或毒性低，但它们是优良的经皮和口腔粘膜(尤其是通过齿 龈)吸收的增强剂。
本发明还提供经过身体表面如皮肤和粘膜转输生理活性剂的方 法及用于该方法的组合物。更具体地讲，本发明涉及提高生理活性剂 经过哺乳动物机体的皮肤的穿透能力的方法，该方法中局部施用或涂 抹生理活性剂连同上述增强穿透的可生物降解(或“软”)的化合物， 其中生理活性剂用量足以达到希望的局部或全身效果，而增强穿透的 化合物用量足以有效提高生理活性剂的穿透能力。本发明还提供了包 括一种或多种这类化合物连同其可药用载体的药物组合物。
附图的简要说明
图1是在本发明增强剂十二烷酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙基酯 [DAIPD(■)]、先有技术增强剂Azone_(□)和无增强剂的对照溶液(▲) 存在下含可乐定的溶液的穿透分布图(在垂直扩散细胞装置的受体细 胞中测定的药物累积量对时间作图)。
图2是在DAIPD(■)、Azone_(□)和对照物(▲)存在下含氢化 可的松的溶液的穿透分布图。
图3是在DAIPD(■)、Azone_(□)和对照物(▲)存在下含消炎 痛的溶液的穿透分布图。
图4是在本发明另一种增强剂十四烷酸1-(N，N-二甲氨基)-2-丙基 酯(DAIPM，■)、Azone_(□)和对照物(▲)存在下含可乐定的溶液 的穿透分布图；平均值±标准差(SD)，n＝3-5。
图5是在DAIPM(■)、Azone_(□)和对照物(▲)存在下含氢化 可的松的溶液的穿透分布图，平均值±SD，n＝3-5。
图6是在DAIPM(■)、Azone_(□)和对照物(▲)存在下含消炎 痛的溶液的穿透分布图，平均值±SD，n＝3-5。
图7是在DAIPM(■)、Azone_(□)和对照物(▲)存在下含前列 腺素E的溶液的穿透分布图，平均值±SD，n＝3-5。
图8是用DAIPM(■)、Azone_(□)和对照物(▲)预处理后含哌 唑嗪的45％乙醇溶液的穿透分布图。
图9表示在32℃于pH7.0时在猪的酯酶存在下DAIPD的生物 降解性。
图10是在本发明的不饱和酯DAIPO(O)、N，N-二甲氨基乙酸十 二烷基酯[DDAA，(●)]、油酸(□)和对照物(▲)存在下含可乐定的溶液 的穿透分布图。
本发明的详细描述
如前所述，本发明化合物是长链酸与氨基醇的酯，所述长链酸可 是饱和的(式I)或不饱和的(式II)。当所述长链部分是饱和的时，所述 化合物具有下式结构： 其中 n是整数5-18； y是整数0-5； R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7彼此可相同或不同，选自氢和C1-C8 烷基； R8选自氢、羟基和C1-C8烷基。
合适的本发明式(I)化合物的实例列于下表1中。
表1
式(I)穿透增强剂
(1) CH3-(CH2)10-CO-O-CH2-N(CH3)2
(2) CH3-(CH2)11-CO-O-CH(CH)3-N(CH3)2
(3) CH3-(CH2)10-CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2
(4) CH3-(CH2)10-CO-O-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2
(5) CH3-(CH2)10-CO-O-CH(CH3)-CH2-N(CH3)2
(6) CH3-(CH2)10-CO-O-CH2-CH(CH3)-N(CH3)2
(7) CH3-(CH2)10-CO-O-CH2-C(CH3)2-N(CH3)2
(8) CH3-(CH2)10-CO-O-CH2-CH(OH)-CH2-N(CH3)2
(9) CH3-(CH2)10-CO-O-(CH2)4-N(CH3)2
(10) CH3-(CH2)10-CO-O-(CH2)6-N(CH3)2
(11) CH3-(CH2)8-CO-O-CH(CH3)-CH2-N(CH3)2
(12) CH3-(CH2)12-CO-O-CH(CH3)-CH2-N(CH3)2
(13) CH3-(CH2)3-CH(CH3)-(CH2)2-CO-O-CH(CH3)-CH2-N(CH3)2
(14) CH3-(CH2)4-CH(CH3)-CO-O-CH(CH3)-CH2-N(CH3)2
(15) CH3-CH(CH3)-(CH2)2-CO-O-CH(CH3)-CH2-N(CH3)2
优选地，R1和R2选自氢、甲基和乙基；更优选地，R1和R2均 为甲基。当式(I)化合物是饱和长链部分时，制备的优选增强剂是十 二烷酸1-(N，N-二甲氨基)-2-丙基酯[DAIPD，表1(5)]。另一优选的式 (I)的增强剂是十四烷酸1-(N，N-二甲氨基)-2-丙基酯(DAIPM，表 1(12))。
尽管所述烷基可以是直链或支链的，即甲基、乙基、丙基、丁基、 戊基、己基、庚基和辛基，但优选是直链的，因为它们看来能提供最 大的增强作用。
当所述化合物由不饱和长链脂肪酸链制备时，它们具有下式结 构： 其中 t、v和z各自是整数0或1，包括0和1在内； s、u、w和x各自是整数0-12，包括0和12在内，但(s+u+w +x)应等于整数4-18，包括4和18在内； y是整数0-5，包括0和5在内； R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、 R20、R21和R22彼此相同或不同，选自氢和C1-C8烷基。
对于式(II)化合物，优选地，R9和R10选自氢、甲基和乙基，更 优选地，R9和R10是甲基。特别优选的式(II)化合物是油酸1-(N，N-二 甲基氨基)-2-丙基酯(DAIPO)，即其中s和x为7，t为l，u、v、 w、y和z为0，而R9、R10、R19和R20为甲基的式(II)化合物。
式(I)或(II)化合物易于通过在三乙胺存在下，通常在合适的溶剂 如氯仿中，使相应的氨基烷醇与链烷酰或链烯酰卤反应由一步合成制 备。因为溶剂是任选的，所以所述反应可以在有或无溶剂存在下进 行。
可用在本发明中的式(I)的穿透增强剂的量是对于通过皮肤或粘 膜吸收有效的、非毒性的量。一般来说，该量为局部用组合物的大约 0.4％重量至大约95％重量。优选地，基于组合物总重计，使用大约 0.5至大约40％重量的穿透增强剂。
本发明所述的化合物可用于改进生理活性剂的经皮或粘膜吸 收。本说明书中所用的“经皮”一词是指穿过皮肤或由皮；它是指物 质通过未破的皮肤。而“粘膜吸收”一词一般是指体内的任何粘膜， 通过口腔的粘膜的吸收是特别有意义的。因此，本发明特别注视颊、 舌下、齿龈和腭的吸收。在一优选的具体实施方案中，本发明的穿透 增强剂被用于改进通过其细胞结构最象皮肤的那些口腔组织即齿龈 和腭的吸收。本发明中所用的“生理活性剂”一词是指广泛一类可用 的化学和治疗剂，包括生理活性甾族化合物、抗生素、抗真菌剂、抗 菌剂、抗肿瘤剂、镇痛剂和镇痛剂结合物、抗厌食药(anorexics)、驱肠 虫剂、抗关节炎剂、止喘剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗糖尿病药剂、 止泻剂、抗组胺药、抗炎药、抗偏头痛制剂、抗运动病制剂(antimotion sickness preparations)、止恶心剂、抗帕金森氏病药、止痒药、抗精神 病药、退热剂、镇痉剂，包括胃肠的和泌尿的；抗胆碱能剂、拟交感 神经药、黄嘌呤衍生物、心血管制剂，包括钙通道阻断剂、β-阻断剂、 抗心律不齐药、抗高血压药，利尿剂、血管舒张剂，包括一般的、冠 状的、外周的和脑的；中枢神经系统兴奋剂、咳嗽和感冒制剂、减充 血剂、激素、安眼药、免疫抑制剂、肌肉松弛剂、抗副交感神经药、 拟副交感神经药、精神刺激剂、镇静剂、安定剂、变应原、抗组胺剂、 抗炎剂、生理活性肽和蛋白质、紫外掩蔽剂、香料、驱昆虫剂、染发 剂等等。在描述本发明所注视的药剂时所用的“生理活性”一词广义 上被用于不仅包括对主体具有直接药理作用的试剂，而且包括可用于 医学领域的具有间接或可观察到的作用例如用于诊断目的的组织的 着色或不透明化、掩蔽以避免组织受到紫外辐射等的的那些试剂。
例如，局部用抑制真菌和杀真菌的药剂包括噻苯达唑，5，7-二氯 -8-羟喹啉、两性霉素、杀念菌素、真菌霉素、制霉菌素、氯登妥因、 克霉唑、硝酸乙氧唑萘、硝酸咪康唑、吡咯尼林、水杨酸、非扎硫酮、 替克拉酮、托萘酯、醋酸甘油、锌、巯氧吡啶和巯氧吡啶钠。
甾族化合物包括可的松、可托多松、fluoracetonide、氟氢可的 松、difluorsone diacetate、flurandrenolone acetonide、甲羟松、安西 法尔、安西非特、倍他米松及其酯、氯泼尼松、clorcortelone、地西 龙、羟泼尼缩松、地塞米松、双氯松、双氟泼尼酯、氟氯缩松、氟地 塞米松、氟尼缩松、氟轻松醋酸酯、氟可龙、氟米龙、氟培龙、氟泼 尼龙、甲泼尼松、甲基甲泼尼松、帕拉米松、泼尼龙和predisone。
抗菌剂包括磺酰胺类、青霉素类、头孢菌素类、青霉素酶、红霉 素类、林可霉素类、万古霉素类、四环素类、氯霉素类、链霉素类等 等。抗菌剂的具体实例包括红霉素、红霉素碳酸乙酯、无味红霉素、 葡庚糖酸红霉素、红霉素丁二酸乙酯、乳糖酸红霉素、林可霉素、氯 林霉素、四环素、金霉素、去甲金霉素、脱氧土霉素、甲烯土霉素、 土霉素、二甲胺四环素等等。
肽和蛋白质包括，特别是，小到中等大小的肽类如胰岛素、加压 素、缩宫素和人体生长激素。
其它药剂包括碘去氧尿苷(iododeoxyuridine)、鬼臼树脂、茶碱、 异丙肾上腺素、曲安缩松、氢化可的松、消炎痛、保泰松、对氨基苯 甲酸、氨基丙腈和青霉胺。
以上所列举并不是详尽的，任何生理活性剂可依本发明的方法施 用。
本发明的主要优点是极性生物活性剂以及非极性药物的吸收均 被改进。极性生物活性剂包括各种治疗剂，例如黄嘌呤类，氨苯蝶啶 和茶碱，抗肿瘤剂，5-氟尿苷脱氧核苷，6-巯基嘌呤脱氧核苷，阿糖 腺苷，麻醉止痛剂，氢吗啡酮，赛克利嗪，镇痛新，bupomorphine， 含有机阴离子的化合物，肝素，前列腺素及类似化合物，色甘酸钠， 甘珀酸，多羟基化合物，多巴胺，多巴酚丁胺，1-多巴，α-甲基多巴， 多肽，血管紧张素拮抗剂，缓激肽，胰岛素，促皮质素(ACTH)，脑啡 肽，内啡肽，生长激素释放抑制因子，胰泌素和各种各样的化合物， 例如四环素类，溴麦角环肽，利多卡因，甲腈咪胺或任何相关化合物。 药物形式制剂中必需的这些极性生物活性剂的用量可以在很宽范围 内改变，但是，一般地，所述用量由为包含治疗有效剂量形式所必需 的量调节。
当与本发明的穿透增强剂一起使用时，通常作为滴眼药、滴耳药 或滴鼻药施用的或施用到口腔粘膜的试剂也更有效。
如前所述，当溶解于本发明的一种赋形剂中使用时，在诊断中使 用的这些药剂更有效。当变应原与本发明的增强剂一起使用时，对未 擦伤皮肤或变应原覆盖的区域，诊断过敏性的皮试可迅速地起作用。
本发明在化妆或美容剂的局部施用中也是可用的。例如，当像刺 激黑素细胞的激素(MSH)或二羟基丙酮等化合物与本发明的增强剂一 起使用时，它们可更有效地施用到皮肤以刺激晒黑。当按照本发明使 用时，试剂更快和更大量地进入皮肤。当将染发剂溶解于本发明的一 种载体时，它们会更完全和有效地穿透。
虽然前面的讨论描述了将生理活性剂与穿透增强剂一起给药，但 根据要求，穿透增强剂也可以在生理活性剂使用前或使用后施用。
打算用于本发明的实践中的生理活性剂可以全身使用或局部使 用。
局部施用于人和动物的皮肤或粘膜的剂量形式包括乳油，洗剂， 凝胶，软膏，栓剂，喷雾剂例如喷鼻剂，气雾剂，颊用和舌下片剂， 齿龈和颊贴剂或通过皮肤、口腔粘膜或其它膜吸收连续给予全身活性 药时所用的各种经皮器具的任一种。参见例如一篇或多篇下列美国专 利：U.S.P.Nos.3,598,122，3,598,123，3,731,683，3,742,951， 3,814,097，3,921,636，3,971,376，3,993,072，3,993,073， 3,996,934，4,031,894，4,060,084，4,069,307，4,201,211， 4,230,105，4,292,299，4,292,303和4,077,407。上述专利也公开了各 种可用于经皮转输的具体的全身活性剂，该公开合并于这里作参考。
常用的药物化合剂、稀释剂或载体，作为具体的给药途径和剂量 形式要求的，可以包括在这些组合物中。当然，所用稀释剂或载体的 量和类型应该符合所述试剂与本发明化合物的相容性。例如，助溶剂 或其它一般辅助剂如表面活性剂对于在溶液或悬浮液中维持一定浓 度的药剂是必需的。
对于喷鼻剂和其它粘膜使用，等渗盐水作为稀释剂是优选的。本 发明的增强剂可以以不同浓度存在于这些药剂形式中，例如，从约2 ％至约75％(重量)或更高。
洗剂和凝胶，软膏或乳油可以含提供基质的常用成分，例如十六 烷醇，或乳化剂如十二烷基硫酸酯和水。另一种基质可通过结合等重 量的硬脂酸，十六烷醇，三乙醇胺和甘油单硬脂酸酯和水来配制。根 据所希望的稠度，其它的基质可用不同粘度的聚乙二醇。
栓剂形式可由高粘度聚乙二醇4000、水和穿透增强剂制成。
可以包括在上述剂量形式中的典型惰性载体包括常规的配制用 物质例如，水，丙酮，异丙醇，卤代烃(氟里昂类)，乙醇，聚乙烯吡 咯烷酮，丙二醇，香料，成胶材料如“Carbopol”，矿物油，十八烷 醇，硬脂酸，鲸蜡，脱水山梨醇单油酸酯“Polysorbates”“Tweens”， 山梨醇，甲基纤维素等。本发明的化合物与任何适宜的无毒药用惰性 载体材料一起配制。这样的载体材料是制药技术领域的人熟知的。对 于非本技术领域的人，可以参考Remington’s pharmaceutical Sciences， 18th Edition，1990，ed.Alfonso R.Gennaro，Mack Publishing Company， Easton，Pa。
任何类型的经皮药物释放体系均适合于本发明的实践，例如经皮 贴剂，颊用片剂(a buccal tablet)等。各种经皮药物释放体系公开和叙述 于U.S.PNo.4,624,665中，该专利合并在这里作参考。
组合物的用量和因此的要给予的生理活性剂的用量，应是对预期 的所希望的结果有效的量。当然，这将由普通技术人员确定。由于获 得提高的活性，生理活性剂的用量通常可以比普通用量低。根据通常 审慎的的制剂实践，最初应用量可以是接近于具体药剂常用范围的最 低量，从观察应答确定增加用量是医生的常规程序。
生理活性剂在不同剂量形式中的浓度当然是与该具体药剂在对 所用的途径来说产生有效结果的常规配方中通常使用的量相称。生理 活性剂的用量和穿透增强剂的量均受所期望的效果的类型影响。在某 程度上，如需要较定域的效果，例如用抗菌剂去治疗表面感染，使用 生理活性剂和增强剂的数量便应减低。在需要较深之穿透，如局部麻 醉，较高浓度的增强剂能理想地促进足够之穿透。如果需要一般的普 遍系统浓度药剂用于局部用制剂，通常较高浓度的增强剂是比较适 合，足够用量的药剂如甾族化合物可包括在组合物中来提供所需的血 液水平。
优选具体实施方案的描述
下述实施例用来解释本发明和其优点，而不是对本发明范围的限 制。
实施例1
十二烷酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙基酯(DAIPD)的穿透促进能力
用脱落的蛇皮作为模型膜将DAIPD的穿透促进活性与作为典型 增强剂的Azone_的穿透促进活性进行比较。在32℃在pH7.0的缓 冲液中并在DAIPD和Azone_存在下的可乐定、氢化可的松和消炎 痛的穿透分布图示于图1-3和表2-4中。选择渗(穿)透物以提供碱性药 物(可乐定)、中性药物(氢化可的松)和酸性药物(消炎痛)的实例。
在三乙胺(30ml)存在下向在250ml CHCl3中的20.6g(0.2M)的1- (N，N-二甲氨基)-2-丙醇中逐渐加入43.2g(0.2M)十二烷酰氯，然后在室 温下搅拌24小时。滤出残留物后，将反应混合物用水洗三次(每次用 250ml)，有机相用无水硫酸镁干燥。真空下蒸发溶剂，将油状残留物 溶于乙酸乙酯中，用同样的溶剂进行柱层析纯化。用薄层层析(TLC) 监测反应进程。用乙酸乙酯作为TLC分析的溶剂。用碘蒸气进行显 色。产率95％。TLC的Rf值是0.21(乙酸乙酯)和0.74(氯仿/ 甲醇，1∶1)。测定IR、NMR和MS(EI)并将结果列在此。 IR(CHCl3)：γ2920，2840(C-H)，1730(C＝O)，1040(C-O-C)cm-1；1H- NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，CH3)，1.21-1.23(3H，d，CH3-CH)，1.26(宽峰s， 18H，(CH2)9)，2.25(6H，s，N(CH3)2)，2.29(2H，t，CH2-N)，2.46-2.52(2H，m， CH2-CO)，5.02-5.08(1H，m，CH-CH3)ppm；MS(ED：m/z(RA％)285(10)， 158(45)，145(70)，102(28)，58(100)；C17H35NO2(285.47)要求285。
按照Seydel和Schaper的方法(Seydel，J.K.，and Schaper，K.J.， Chemische strukur und biologishe Aktivitaet von Wirkstoffen，Verlag Chemie，Weinheim，New Yorks，1979，pp257-259)，测定用Rm表示的亲 油程度。用5％的石蜡乙醚溶液浸渍各板。用丙酮和磷酸盐缓冲液 (0.01M，pH7.0)的混合物(4∶1)作为展开体系。用下式计算Rm值：
Rm＝log[(1/Rf)-1]
通过在50ml乙腈/水混合物(1∶1)中用0.1N盐酸水溶液作为滴定剂 对0.25mM增强剂进行测定，来测定表观pKa值。按照Albert和Serjeant (Albert，A.and Serjeant，E.P.， The Determination of Ionization Constants， Chapman and Hall，London，1971 pp 39-40)计算它们。
如以前报道的那样(Buyuktimkin，S.，Buyuktimkin，N.，and Rytting， J.H.，Synthesis and ehhancing effect of dodecyl 2-(N，N-dimethylamino) propionate on the transepidermal delivery of indomethacin，clonidine，and hydrocortisone， Pharm.Res.，10：1632-1637，1993)和在美国专利No. 4,980,378和No.5,082,866中所述那样制备脱落的蛇皮，其中所述的 各公开文章在此引入作为参考。将脱落的蛇皮储存在-20℃。实验前， 允许它们在使用前至少12小时回到室温。为了减小结果的变化，对 每一组实验用从同一个完整的蛇皮上切下来的各片。
通过如以前所述的HPLC方法(参见Buyuktimkin等人， (1993)，见上文)，对消炎痛、可乐定和氢化可的松进行测试。
在实验前2小时用15μl增强剂(分成三个5μl)对脱落的蛇 皮各片(大约3×3cm)进行预处理。将所述蛇皮安放在加有 pH7.0(0.1M)磷酸盐缓冲液的Franz受体细胞的上面。给体细胞固定在 受体细胞的上面。将50mg或25mg的氢化可的松或消炎痛悬浮在25ml 同样的缓冲液中并在32℃下搅拌24小时制备各药物的悬浮液。将 0.5ml各等份该悬浮液或在同样缓冲液中的可乐定溶液(2％)加到给体 细胞中。用磁力搅拌器搅拌在受体间隔中的溶液。以适当的时间间隔 从受体间隔中取样，进行HPLC分析。蛇皮的表面积为1.8cm2，受体 间隔的体积为8-10ml。
用可乐定和氢化可的松获得了与Azone_相比的最显著的穿透 促进作用，其中发现了大约两倍的穿透的改进。与对照相比，对于氢 化可的松用DAIPD获得了最高的增强。对于可乐定、氢化可的松和 消炎痛，它们的正辛醇/pH7.0缓冲液的分配系数分别报告为log P：0.4、0.8和1.2。三种药物中最亲油的消炎痛显示出基本上与 Azone_相同的增强作用。预期作为一个较亲油的化合物消炎痛将显 示出较高的经皮穿透效果。然而，在本发明的条件下顺序并非如此。 这些发现说明，除了亲油性外，其它因素诸如药物/增强剂和药物/皮 肤相互作用也可能在起作用。
表2
在32℃和pH7.0时DAIPD和Azone_对可乐定穿过脱落的蛇皮 的影响(n＝3-5) 化合物 斜率a 截距 rb R.E.c 流出d 渗透率e DAIPD 77.92 2.202 0.992 27 42.86 2.14×10-2
(4.98)f Azone_ 37.56 -28.08 0.996 13 20.84 1.04×10-2
(0.32) 对照 2.90 2.29 0.990 1 1.606 0.8×10-4
(0.46)
a.回归线的斜率
b.回归线的相关系数
c.相对增强
d.(μg/hr·cm2)
e.cm/hr
f.标准差
表3
在32℃和pH7.0时DAIPD和Azone_对氢化可的松穿过脱落的 蛇皮的影响(n＝3-5) 化合物 斜率a 截距 rb R.E.c 流出d 渗透率e DAIPD 2.31 -3.24 0.989 89 1.28 2.56×10-2
(0.35)f Azone_ 1.06 -1.37 0.998 41 0.59 1.64×10-2
(0.31) 对照 0.026 0.037 0.958 1 1.46×10-2 0.4×10-4
(0.013)
a.回归线的斜率
b.回归线的相关系数
c.相对增强
d.(μg/hr·cm2)
e.cm/hr
f.标准差
表4
在32℃和pH7.0时DAIPD和Azone_对消炎痛穿过脱落的蛇皮 的影响(n＝3-5) 化合物 斜率a 截距 rb R.E.c 流出d 渗透率e DAIPD 1.89 -0.76 0.992 53 1.05 1.14×10-2
(0.21)f Azone_ 1.66 -1.94 0.992 46 0.92 1.01×10-2
(0.17) 对照 0.03 -0.02 0.997 1 0.02 0.18×10-4
(0.0003)
a.回归线的斜率
b.回归线的相关系数
c.相对增强
d.(μg/hr·cm2)
e.cm/hr
f.标准差
表5
在DAIPD和Azone_存在下可乐定、氢化可的松和消炎痛的渗 透的滞后时间(lag times) 药物 滞后时间(分钟)
Azone_ DAIPD 可乐定 45(3)a - 氢化可的松 47(5) 42(5) 消炎痛 69(7) 24(7) a.标准差
此处考查的穿透剂的穿透分布图显示出时间滞后，接着是线性稳 定态流出。按照已设计好的方法计算出滞后时间并将其列在表5中。
单独的滞后时间的考查没有对消炎痛相对较低的增强作用提供答 案。在DAIPD存在时，对可乐定没有发现滞后时间的增强作用。用 氢化可的松时，增加到45分钟。而用消炎痛时，是大约24分钟。用 Azone_预处理也显示出类似的趋势，证实除亲油性之外，其他的机 理影响这些药物的流出。
对图1-3和表2-5中所示上述数据的考查表明，本发明化合物是 局部有效的渗透增强剂，他们在增强经皮药物输送中是有用的，以及 他们比常规的现有技术的增强剂更具活性。
实施例2
十四烷酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙基酯(DAIPM)的穿透促进能力 用一系列类似实施例1中所述实验考查了十四烷酸1-(N，N-二甲基 氨基)-2-丙基酯(DAIPM)的穿透促进能力。其结果示于图4-8和表6 中。
类似于DAIPD，DAIPM对可乐定(图4，参见表2和表6)和氢 化可的松(图5，参见表3和表6)相对Azone_可产生两倍增加的流 出。但是，在对消炎痛相对Azone_产生大约两倍增加的渗透性时， DAIPM比DAIPD显示出改进的效能(图6，参见表4和表6)。
表6
在32℃DAIPMa和Azone_对于某些药物对脱落蛇皮的穿透效应
药物 增强剂 流出b Rec
哌唑嗪 DAIPM 0.88 19.47
Azone_ 0.045 1
前列腺素E1 DAIPM 4.84 5.76
Azone_ 0.84 1
可乐定 DAIPM 1.21 1.90
Azone_ 0.64 1
消炎痛 DAIPM 31.14 2.19
Azone_ 14.21 1
氢化可的松 DAIPM 4.92 2.0
2.47 1
a.十四烷酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙基酯
b.(微克/小时·厘米2)
c.与Azone_相比的相对增强作用
在用其他两种药物所做的实验中，和Azone_相比DAIPM甚至 产生了更加显著的改进效果。和Azone_相比，DAIPM使前列腺素 E1的穿透作用(图7)增加接近4倍(表6)。在用哌唑嗪药物做的实验中 发现了将近20倍的增强作用(图8，表6)。
实施例3
十二烷酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙基酯(DAIPD)的可生物降解性
将猪的酯酶的等分试样0.1毫升(每毫克蛋白质235单位)用pH7.0 的磷酸盐缓冲液稀释到100毫升。将约12毫克(-0.045毫摩尔)的增强 剂溶解在10毫升乙腈中，制得增强剂溶液。将此溶液的等分试样100 微升转移到一个10毫升的测定体积的瓶中。加入9.8毫升pH7.0的缓 冲液和100微升稀释的酯酶溶液。该混合物置于32℃的水浴中不断 搅拌。通HPLC鉴测到酯酶峰值消失。吸收波长是204纳米。溶剂体 系是乙腈和0.02M己磺酸钠水溶液(7∶4)混合物，流速为0.9毫升/分。 DAIPD的保留时间为3.95分。该动态操作重复做三次。结果示于图 9。
已经报道过酯酶在脱落的蛇皮中具有活性(Nghiem，B.T.和Higuchi， T.，Esterase activity in snake skin， Int.J.Pharm.44；125-130，1988)。为了 确认DAIPD的可生物降解性，考查了它在猪酯酶存在时的裂能作用。 峰高对数与时间的关系表明，降解作用遵循准一级动力学反应关系， Kobs值为0.0087分-1，t1/2值为79.5分(图9)。因此，增强剂的酯酶催 化生物降解性得到了确认。Hirvonen等人在下面指出，经过用N，N- 二甲基氨基乙酸十二烷基酯(美国专利4,980,378和5,082,866中叙述的 可生物降解增强剂，DDAA)预处理之后4天，萘心安的经皮输送不 再被增强，而用Azone_时，一星期后该增强作用依然存在。(Hirvonen， J.，Paronen，P.，and Urtti，A.，Reversible enhancement of transdermal propranolol by dodecyl N，N-dimethylamino acetate，18th intemational Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials，July 8-11，1991， Amsterdam，P31).因此，如果它们存在，生物可降解的刺激和毒性效 果就会显著减少，并且活性期将受到限制。
总之，结果表明，DAIPD是一种可生物降解的、比Azone_更 有效的增强剂。DAIPD在对数种不同类别的药物的渗透增强中是很 有用的。
实施例4
油酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙基酯(DAIPO)的合成
油酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙基酯(DAIPO)是式(II)化合物的一个 实例。
在有三乙胺(15毫升)存在条件下，往10.3克(0.1M)1-(N，N-二甲基 氨基)-2-丙醇在250毫升三氯甲烷中的溶液中逐步加入50克(0.1M)油 酰氯(60％)，并在室温搅拌24小时。将残留物过滤后，反应混合物用 水洗3次(每次用250毫升)，有机相用无水硫酸镁干燥。真空蒸发掉 溶剂，油性残留物溶解于乙酸乙酯中，用硅胶作载体、同样的溶剂作 洗液，进行柱层析纯化。该过程在暗处进行，化合物保持在氮气保护 下。用薄层层析法(TLC)检查反应进程。乙酸乙酯用作TLC分析的溶 剂。用碘蒸气进行显色。产率为60％。TLC的Rf值是0.24(乙酸乙 酯)。IR(CHCl3)：γ2925，2845(C-H)，1730(C＝O)，1090(C-O-C)cm2； 1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，CH3)，1.21-1.23(3H，d，CH3-CH)，1.32(宽 峰s，22H，(CH2)11)，1.98-2.08(4H，m，2(CH2-CH＝))，2.25(6H，s， N(CH3)2)，2.29(2H，t，CH2-N)，2.46-2.52(2H，m，CH2-CO)，5.02-5.08(1H， m，CH-CH3)，5.32-5.38(2H，d，CH＝CH)ppm；MS(EI)：m/z(RA％) 367(38)，158(15)，145(20)，102(10)，58(100)；C23H45NO2(367.61)要求 367。
图10表示用可乐定的穿透分布图方式表示的增强数据，采用了实 施例1中描述的皮肤穿透方法和模式，可乐定中混合有式(II)所示不饱 和酯DAIPO，并与混有油酸、DDAA和对照物时进行对比。该数据 揭示出，和美国专利4,980,378和5,082,866中公开的系列化合物相 比，这些化合物普遍地更能增强碱性分子的吸收作用，并且他们在增 强中性和酸性化合物的穿透作用时也是有效的。
因此，可以看出，本发明完成了其所有指明的目标。
前面的讨论和附属实施例用于说明本发明，并非用以限制本发 明。并且，本发明精神和范围之内的其他变化形式都是可能的，并且 很容易为本领域技术人员联想到。
与相美申请的相互参照
本申请是1993年10月7日提交的序列号为08/133,454的共同未 决美国专利申请的部分继续申请。
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