化合物对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用
阅读：562发布：2020-05-12
专利汇可以提供化合物对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及医药领域，具体涉及一个化合物(I)的 治疗 用途 ，其特征是化合物(I)对心 血管 疾病 具有治疗作用，特别是化合物I对大鼠心肌缺血 再灌注 损伤的保护作用。，下面是化合物对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用专利的具体信息内容。
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一个化合物的治疗用途，及其对心血管疾病的治疗用途。
背景技术
钠氢交换器(Na+-H+exchanger，NHE)是一种在多种哺乳动物细胞中均有表达的蛋白质， 它在调节细胞内pH值，维持Na+和Ca2+稳定方面起重要调节作用。目前，已经有10种NHE 亚型(NHE1～NHE10)被确认，其中NHE1在组织中普遍分布，尤其在心肌细胞中占绝大多数， 因此NHE1在调节心肌功能方面有着重要作用。自从1988年第一个NHE抑制剂阿米洛利被 证实有保护心肌缺血再灌注损伤的作用以来，这类化合物迅速引起人们的关注，Cariporide、 Eniporide、Zoniporide等具有临床应用前景的特异性NHE1抑制剂也陆续被发现。
发明人在前期研究中，合成了系列化合物，这些化合物均具有NHE1抑制效果，公开于 CN101143857。
发明人在前期研究中，合成了系列化合物，这些化合物均具有NHE1抑制效果，公开于 CN101143857。
发明内容
发明人在对所合成的化合物的药理研究中发现，结构式I化合物治疗心血管疾病，特别 是在保护心肌缺血再灌注损伤的作用明显强于其它化合物，甚至强过目前已在临床试验的 Cariporide。
结构式I化合物如下：
结构式I化合物化学名为：3-硝基-4-((4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胍， 以下简称TG6。
下面是TG6的药理试验及结果。
一、大鼠急性心肌缺血再灌注模型
模型制备：
大鼠用3％戊巴比妥钠(按大鼠体重40mg/kg)腹腔注射麻醉，仰卧位固定于手术台上，连 接心电图，肢体导联监测心电，记录正常心电图。将大鼠颈部、左侧胸部皮肤去毛，酒精消 毒。在颈部正中切开皮肤，钝性分离肌肉暴露气管；用眼科剪在气管上剪一小口并行气管插 管(插管为直径2mm的塑料导管)，再接动物人工呼吸机进行人工呼吸。将大鼠沿胸骨左缘心 脏搏动处纵行切开皮肤约2cm，逐层分离皮下组织、肌肉，做荷包缝合备用。在心脏搏动最 明显肋间打开胸腔，撕开心包后用力挤压胸腔，使心脏弹出胸腔，左手拇指、食指和中指轻 捏住心脏，在左心耳下方以心脏表面左冠状静脉主干为标志，用5/0连线弯缝合针于左心耳 根部下方2mm处穿过心肌表层(进针深度为1.0～1.5mm，宽度为2～3mm)，迅速打活结 结扎冠状动脉形成缺血(假手术组只穿针不结扎)。将心脏放入胸腔，活结两端留在胸腔外， 轻挤胸腔排出气体，用力拉荷包缝合线两端关闭胸腔。观察心电图可见J点抬高表明缺血成功； 45min后松开荷包缝合，解开活结形成再灌注，再轻挤胸腔排出气体，用力拉荷包缝合线两端 关闭胸腔。再灌注过程持续90min。实验结束后，颈总动脉取血，打开胸腔取心脏。用4℃生 理盐水冲洗心脏并剪去心耳、大血管以及附着的脂肪组织等，再剪去心房和右心室，称左心 室重量，最后将心脏放入冰箱-20℃保存；取出的血用离心机3000r/min离心10min后取血清 置冰箱-20℃保存。
分组及给药：
56只清洁级雄性SD大鼠随机分为以下7组，每组8只：I组：缺血再灌注模型组，按照 模型制备方法进行冠状动脉缺血45min，再灌注90min，组中大鼠于再灌注前5min尾静脉给 予0.9％生理盐水1mL/kg；II组：假手术组，冠状动脉下只穿线不结扎，其余操作同模型组， 组中大鼠于再灌注前5min尾静脉给予0.9％生理盐水1mL/kg；III组：Cariporide(1mg/kg)组， 按照模型制备方法进行冠状动脉缺血45min，再灌注90min，组中大鼠于再灌注前5min尾静 脉给予Cariporide(1mg/mL)1mL/kg；IV组：曲美他嗪(5mg/kg)组，按照模型制备方法进 行冠状动脉缺血45min，再灌注90min。组中大鼠于再灌注前5min尾静脉给予曲美他嗪 (5mg/mL)1mL/kg；V组～VII组：TG6高剂量(1mg/kg)组、TG6中剂量(0.5mg/kg)组、 TG6低剂量(0.25mg/kg)组：按照模型制备方法进行冠状动脉缺血45min，再灌注90min。 组中大鼠分别于再灌注前5min尾静脉给予TG6(1mg/mL)1mL/kg、TG6(0.5mg/mL)1mL/kg、 TG6(0.25mg/mL)1mL/kg。
心肌梗死范围测定
心脏在-20℃保存1小时后取出，放置一段时间后与房室沟平行将左心室切成1.0mm薄 片约5～7片，加入到1％TTC中，置37℃水浴，震荡染色6～7min后取出，用水冲洗去多 余的染料，再放入4％甲醛溶液固定24h。固定后的心肌梗死区不着色，非梗死区被TTC染成 红色。剪下各心肌片未染色的梗死心肌称重，用其与左心室湿重的比值计算心肌梗死范围， 公式如下：
心肌梗死范围％＝(未染色心肌重量/左心室湿重)×100％
血清生化指标测定：
将血清从冰箱中取出在室温中放置至完全融化，按试剂盒说明方法检测血清中总超氧化 物歧化酶(T-SOD)活力、丙二醛(MDA)含量、肌酸激酶(CK)活力以及乳酸脱氢酶(LDH)活力。
结果如图1所示，假手术组的心肌梗死范围为6.61％，而缺血再灌注模型组的心肌梗死 范围为28.81％，与假手术组比较，明显增加(P＜0.001)。Cariporide、曲美他嗪、TG6高、中、 低各剂量组的心肌梗死范围分别为21.66％、19.78％、19.95％、22.17％、25.60％，与模型 组比较，都明显减少(P＜0.05，P＜0.001)。
TG6对急性心肌缺血再灌注损伤大鼠血清中CK、LDH活力的影响：
如表1所示，假手术组血清中的CK、LDH活力不大，而模型组血清中CK、LDH活力明 显高于假手术组(P＜0.001)。各给药组血清中的CK活力，与模型组比较，明显减少(P＜0.05， P＜0.01，P＜0.001)。各给药组除TG6低剂量组外，血清中的LDH活力与模型组比较，明显减 少(P＜0.05，P＜0.01，P＜0.001)。
表1.NHE1抑制剂TG6对缺血45分钟再灌注90分钟后的大鼠血清中CK和LDH活力的影响(n＝8，x±s)
*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001vs假手术组；
ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01，ΔΔΔP＜0.001vs模型组
TG6对急性心肌缺血再灌注损伤大鼠血清中T-SOD活力以及MDA含量的影响：
如表2所示，假手术组血清中T-SOD活力很高，MDA含量很少，而模型组与假手术组比 较，血清中T-SOD活力明显降低(P＜0.001)，MDA含量明显增加(P＜0.001)。各给药组除 TG6低剂量组外，血清中的T-SOD活力比模型组明显增加(P＜0.05，P＜0.001)。各给药组血 清中的MDA含量比模型组明显减少(P＜0.05，P＜0.001)。
表2.NHE1抑制剂TG6对缺血45分钟再灌注90分钟后的大鼠血清中T-SOD活力和MDA含量的影响(n ＝8，x±s)
*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001vs假手术组；
ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01，ΔΔΔP＜0.001vs模型组
二、离体心脏缺血再灌注模型
模型制备：
实验前将大鼠脱颈处死，迅速开胸，快速取下心脏放入改良的K-H缓冲液(118.4mM NaCl，4.7mM KCl，2.5mM CaCl2，1.2mM KH2P04，1.2mM MgS04，25.0mM NaHCO3，11.0mM glucose)冰浴中洗净残血，迅速主动脉插管悬挂心脏于改良的Langendorff灌流装置上，用改 良的K-H缓冲液(以95％O2和5％CO2饱和)行主动脉逆行灌流(速度5～7mL/min)，温度稳定 在37℃。灌流平衡20min后除正常对照组外都开始低灌(速度约为0.5mL/min)，低灌30min 后恢复正常流速再灌30min。
分组及给药：
80只清洁级雄性大鼠随机分为8组(n＝10)：正常对照组，用改良K-H液以正常流速 灌流80min；模型组，平衡20min后用改良K-H液低灌30min，再复灌30min；溶媒组，低灌 液为含0.001％DMSO的改良K-H液，其余同模型组；曲美他嗪组，低灌液为含50μM曲美他 嗪的改良K-H液，其余同模型组；Cariporide组，低灌液为含10μM Cariporide的改良K-H液， 其余同模型组；TG6高、中、低剂量组：低灌液分别为含50μM、10μM、2μM TG6的改良 K-H液，其余均同模型组。
冠脉流量：
分别在平衡末的最后三分钟、复灌开始后的第3、4、5分钟以及复灌末的最后三分钟连 续量取3次冠脉流量，每次1min，取其平均值分别作为平衡末、复灌初以及复灌末的冠脉流 量。计算时以平衡末的冠脉流量为1，复灌初和复灌末的冠脉流量则表示为这两个时间点的冠 脉流量与平衡末冠脉流量的比值。
心肌组织能量代谢标志物的测定：
实验结束后，将心肌组织制备成10％的组织匀浆液，按试剂盒说明书测定其中的Na+-K +-ATP酶活力、LD以及ATP含量。
TG6对离体大鼠心脏缺血再灌注过程冠脉流量变化的影响：
如表3所示，模型组复灌初和复灌末的冠脉流量明显低于对照组(P＜0.001)。溶媒组与 模型组比较无明显差异。各给药组复灌初和复灌末的冠脉流量都明显高于模型组(P＜0.001)。 TG6高、中剂量组复灌初和复灌末的冠脉流量都分别略高于曲美他嗪与Cariporide组。
表3.NHE1抑制剂TG6对低速灌流(0.5ml/min)30分钟后再正常灌流(5～7ml/min)30分钟的离体大鼠心脏 冠脉流量的影响(n＝10，x±s)
*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001vs正常对照组；
ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01，ΔΔΔP＜0.001vs模型组
TG6对离体大鼠心脏缺血再灌注后心肌组织中能量代谢变化的影响：
如表4所示，模型组心肌组织中的Na+-K+ATP酶活力和ATP含量明显低于对照组 (P＜0.001)，而LD含量明显高于对照组(P＜0.001)。溶媒组与模型组比较无明显差异。各 给药组心肌组织中的Na+-K+ATP酶活力和ATP含量明显高于模型组(P＜0.05，P＜0.01， P＜0.001)，LD含量明显低于模型组(P＜0.05，P＜0.01，P＜0.001)。TG6高剂量组心肌组织中 的Na+-K+ATP酶活力和ATP含量略低于曲美他嗪组，LD含量略高于曲美他嗪组，但都没 有明显差异。TG6中剂量组心肌组织中Na+-K+ATP酶活力略高于Cariporide组，而两组 ATP和LD含量几乎相同。
表4.NHE1抑制剂TG6对低速灌流(0.5ml/min)30分钟后再正常灌流(5～7ml/min)30分钟的离体大鼠心 脏中Na+-K+ATP酶活力，LD和ATP含量的影响(n＝10，x±s)
*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001vs正常对照组；
ΔP＜0.05，ΔΔp＜0.01，ΔΔΔP＜0.001vs模型组
附图说明
图1是NHE1抑制剂TG6对缺血45分钟再灌注90分钟后的大鼠心脏心肌梗死范围的影响(n＝8).
(*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001vs假手术组；ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01，ΔΔΔP＜0.001vs模型 组)
结构式I化合物如下：
结构式I化合物化学名为：3-硝基-4-((4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胍， 以下简称TG6。
下面是TG6的药理试验及结果。
一、大鼠急性心肌缺血再灌注模型
模型制备：
大鼠用3％戊巴比妥钠(按大鼠体重40mg/kg)腹腔注射麻醉，仰卧位固定于手术台上，连 接心电图，肢体导联监测心电，记录正常心电图。将大鼠颈部、左侧胸部皮肤去毛，酒精消 毒。在颈部正中切开皮肤，钝性分离肌肉暴露气管；用眼科剪在气管上剪一小口并行气管插 管(插管为直径2mm的塑料导管)，再接动物人工呼吸机进行人工呼吸。将大鼠沿胸骨左缘心 脏搏动处纵行切开皮肤约2cm，逐层分离皮下组织、肌肉，做荷包缝合备用。在心脏搏动最 明显肋间打开胸腔，撕开心包后用力挤压胸腔，使心脏弹出胸腔，左手拇指、食指和中指轻 捏住心脏，在左心耳下方以心脏表面左冠状静脉主干为标志，用5/0连线弯缝合针于左心耳 根部下方2mm处穿过心肌表层(进针深度为1.0～1.5mm，宽度为2～3mm)，迅速打活结 结扎冠状动脉形成缺血(假手术组只穿针不结扎)。将心脏放入胸腔，活结两端留在胸腔外， 轻挤胸腔排出气体，用力拉荷包缝合线两端关闭胸腔。观察心电图可见J点抬高表明缺血成功； 45min后松开荷包缝合，解开活结形成再灌注，再轻挤胸腔排出气体，用力拉荷包缝合线两端 关闭胸腔。再灌注过程持续90min。实验结束后，颈总动脉取血，打开胸腔取心脏。用4℃生 理盐水冲洗心脏并剪去心耳、大血管以及附着的脂肪组织等，再剪去心房和右心室，称左心 室重量，最后将心脏放入冰箱-20℃保存；取出的血用离心机3000r/min离心10min后取血清 置冰箱-20℃保存。
分组及给药：
56只清洁级雄性SD大鼠随机分为以下7组，每组8只：I组：缺血再灌注模型组，按照 模型制备方法进行冠状动脉缺血45min，再灌注90min，组中大鼠于再灌注前5min尾静脉给 予0.9％生理盐水1mL/kg；II组：假手术组，冠状动脉下只穿线不结扎，其余操作同模型组， 组中大鼠于再灌注前5min尾静脉给予0.9％生理盐水1mL/kg；III组：Cariporide(1mg/kg)组， 按照模型制备方法进行冠状动脉缺血45min，再灌注90min，组中大鼠于再灌注前5min尾静 脉给予Cariporide(1mg/mL)1mL/kg；IV组：曲美他嗪(5mg/kg)组，按照模型制备方法进 行冠状动脉缺血45min，再灌注90min。组中大鼠于再灌注前5min尾静脉给予曲美他嗪 (5mg/mL)1mL/kg；V组～VII组：TG6高剂量(1mg/kg)组、TG6中剂量(0.5mg/kg)组、 TG6低剂量(0.25mg/kg)组：按照模型制备方法进行冠状动脉缺血45min，再灌注90min。 组中大鼠分别于再灌注前5min尾静脉给予TG6(1mg/mL)1mL/kg、TG6(0.5mg/mL)1mL/kg、 TG6(0.25mg/mL)1mL/kg。
心肌梗死范围测定
心脏在-20℃保存1小时后取出，放置一段时间后与房室沟平行将左心室切成1.0mm薄 片约5～7片，加入到1％TTC中，置37℃水浴，震荡染色6～7min后取出，用水冲洗去多 余的染料，再放入4％甲醛溶液固定24h。固定后的心肌梗死区不着色，非梗死区被TTC染成 红色。剪下各心肌片未染色的梗死心肌称重，用其与左心室湿重的比值计算心肌梗死范围， 公式如下：
心肌梗死范围％＝(未染色心肌重量/左心室湿重)×100％
血清生化指标测定：
将血清从冰箱中取出在室温中放置至完全融化，按试剂盒说明方法检测血清中总超氧化 物歧化酶(T-SOD)活力、丙二醛(MDA)含量、肌酸激酶(CK)活力以及乳酸脱氢酶(LDH)活力。
结果如图1所示，假手术组的心肌梗死范围为6.61％，而缺血再灌注模型组的心肌梗死 范围为28.81％，与假手术组比较，明显增加(P＜0.001)。Cariporide、曲美他嗪、TG6高、中、 低各剂量组的心肌梗死范围分别为21.66％、19.78％、19.95％、22.17％、25.60％，与模型 组比较，都明显减少(P＜0.05，P＜0.001)。
TG6对急性心肌缺血再灌注损伤大鼠血清中CK、LDH活力的影响：
如表1所示，假手术组血清中的CK、LDH活力不大，而模型组血清中CK、LDH活力明 显高于假手术组(P＜0.001)。各给药组血清中的CK活力，与模型组比较，明显减少(P＜0.05， P＜0.01，P＜0.001)。各给药组除TG6低剂量组外，血清中的LDH活力与模型组比较，明显减 少(P＜0.05，P＜0.01，P＜0.001)。
表1.NHE1抑制剂TG6对缺血45分钟再灌注90分钟后的大鼠血清中CK和LDH活力的影响(n＝8，x±s)
*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001vs假手术组；
ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01，ΔΔΔP＜0.001vs模型组
TG6对急性心肌缺血再灌注损伤大鼠血清中T-SOD活力以及MDA含量的影响：
如表2所示，假手术组血清中T-SOD活力很高，MDA含量很少，而模型组与假手术组比 较，血清中T-SOD活力明显降低(P＜0.001)，MDA含量明显增加(P＜0.001)。各给药组除 TG6低剂量组外，血清中的T-SOD活力比模型组明显增加(P＜0.05，P＜0.001)。各给药组血 清中的MDA含量比模型组明显减少(P＜0.05，P＜0.001)。
表2.NHE1抑制剂TG6对缺血45分钟再灌注90分钟后的大鼠血清中T-SOD活力和MDA含量的影响(n ＝8，x±s)
*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001vs假手术组；
ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01，ΔΔΔP＜0.001vs模型组
二、离体心脏缺血再灌注模型
模型制备：
实验前将大鼠脱颈处死，迅速开胸，快速取下心脏放入改良的K-H缓冲液(118.4mM NaCl，4.7mM KCl，2.5mM CaCl2，1.2mM KH2P04，1.2mM MgS04，25.0mM NaHCO3，11.0mM glucose)冰浴中洗净残血，迅速主动脉插管悬挂心脏于改良的Langendorff灌流装置上，用改 良的K-H缓冲液(以95％O2和5％CO2饱和)行主动脉逆行灌流(速度5～7mL/min)，温度稳定 在37℃。灌流平衡20min后除正常对照组外都开始低灌(速度约为0.5mL/min)，低灌30min 后恢复正常流速再灌30min。
分组及给药：
80只清洁级雄性大鼠随机分为8组(n＝10)：正常对照组，用改良K-H液以正常流速 灌流80min；模型组，平衡20min后用改良K-H液低灌30min，再复灌30min；溶媒组，低灌 液为含0.001％DMSO的改良K-H液，其余同模型组；曲美他嗪组，低灌液为含50μM曲美他 嗪的改良K-H液，其余同模型组；Cariporide组，低灌液为含10μM Cariporide的改良K-H液， 其余同模型组；TG6高、中、低剂量组：低灌液分别为含50μM、10μM、2μM TG6的改良 K-H液，其余均同模型组。
冠脉流量：
分别在平衡末的最后三分钟、复灌开始后的第3、4、5分钟以及复灌末的最后三分钟连 续量取3次冠脉流量，每次1min，取其平均值分别作为平衡末、复灌初以及复灌末的冠脉流 量。计算时以平衡末的冠脉流量为1，复灌初和复灌末的冠脉流量则表示为这两个时间点的冠 脉流量与平衡末冠脉流量的比值。
心肌组织能量代谢标志物的测定：
实验结束后，将心肌组织制备成10％的组织匀浆液，按试剂盒说明书测定其中的Na+-K +-ATP酶活力、LD以及ATP含量。
TG6对离体大鼠心脏缺血再灌注过程冠脉流量变化的影响：
如表3所示，模型组复灌初和复灌末的冠脉流量明显低于对照组(P＜0.001)。溶媒组与 模型组比较无明显差异。各给药组复灌初和复灌末的冠脉流量都明显高于模型组(P＜0.001)。 TG6高、中剂量组复灌初和复灌末的冠脉流量都分别略高于曲美他嗪与Cariporide组。
表3.NHE1抑制剂TG6对低速灌流(0.5ml/min)30分钟后再正常灌流(5～7ml/min)30分钟的离体大鼠心脏 冠脉流量的影响(n＝10，x±s)
*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001vs正常对照组；
ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01，ΔΔΔP＜0.001vs模型组
TG6对离体大鼠心脏缺血再灌注后心肌组织中能量代谢变化的影响：
如表4所示，模型组心肌组织中的Na+-K+ATP酶活力和ATP含量明显低于对照组 (P＜0.001)，而LD含量明显高于对照组(P＜0.001)。溶媒组与模型组比较无明显差异。各 给药组心肌组织中的Na+-K+ATP酶活力和ATP含量明显高于模型组(P＜0.05，P＜0.01， P＜0.001)，LD含量明显低于模型组(P＜0.05，P＜0.01，P＜0.001)。TG6高剂量组心肌组织中 的Na+-K+ATP酶活力和ATP含量略低于曲美他嗪组，LD含量略高于曲美他嗪组，但都没 有明显差异。TG6中剂量组心肌组织中Na+-K+ATP酶活力略高于Cariporide组，而两组 ATP和LD含量几乎相同。
表4.NHE1抑制剂TG6对低速灌流(0.5ml/min)30分钟后再正常灌流(5～7ml/min)30分钟的离体大鼠心 脏中Na+-K+ATP酶活力，LD和ATP含量的影响(n＝10，x±s)
*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001vs正常对照组；
ΔP＜0.05，ΔΔp＜0.01，ΔΔΔP＜0.001vs模型组
附图说明
图1是NHE1抑制剂TG6对缺血45分钟再灌注90分钟后的大鼠心脏心肌梗死范围的影响(n＝8).
(*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001vs假手术组；ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01，ΔΔΔP＜0.001vs模型 组)
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