具有杂环连接物的活性剂前药
阅读：577发布：2020-12-16
专利汇可以提供具有杂环连接物的活性剂前药专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 实施例 提供了具有化学式I-XVII的前药化合物。本发明还提供了组合物、以及它们的使用方法，其中这些组合物包括一种具有化学式I-XVII的前药化合物，该前药化合物提供一种活性剂的受 控释 放。此类组合物能可任选地提供一种与以下酶相互作用的胰蛋白酶 抑制剂 以减弱该前药的酶裂解，该酶介导一种活性剂从该前药的的受控释放。，下面是具有杂环连接物的活性剂前药专利的具体信息内容。
1.一种具有化学式I的化合物：
其中
X选自一种含酮活性剂残基，其中该酮的烯醇互变异构体的相对应的羟基基团的氢原
1 2 5 3 6 3
子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]
7
b-R 的共价键替代；一种酚活性剂残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A
1 2 5 3 6 3 7
环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键替代；以及一
1 2 5 3
种含酰胺活性剂残基，其中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH
6 3 7
(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺活性剂，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
A环是一个杂环的5至12元环；
每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
c是一个从零至3的数字；
1
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
2
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
1 2
R 和R 连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在相邻
1 2
碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
a是一个从一至8的整数；
其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
3
每个R 独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
5
R 选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
6
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
b是一个从零至100的数字；并且
7
R 选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
或其一种盐、水合物或溶剂化物。
2.一种具有化学式II的化合物：
其中
X选自一种含酮阿片样物质残基，其中该酮的烯醇互变异构体的相对应的羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7的共价键替代；一种酚阿片样物质残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7的共价键替代；以及一种含酰胺阿片样物质残基，其中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺阿片样物质，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
A环是一个杂环的5至12元环；
每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
c是一个从零至3的数字；
每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
R1和R2连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在相邻碳原子上的两个R1或R2基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
a是一个从一至8的整数；
其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
每个R3独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
R5选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
每个R6独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
b是一个从零至100的数字；并且
7
R 选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
或其一种盐、水合物或溶剂化物。
3.一种具有化学式IIIa的化合物
其中
X表示一种含酮活性剂残基，其中该酮的烯醇互变异构体的相对应的羟基基团的氢原
1 2 5 3 6 3
子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]
7
b-R 的共价键替代；
A环是一个杂环的5至12元环；
每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
c是一个从零至3的数字；
1
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
2
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
1 2
R 和R 连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在相邻
1 2
碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
a是一个从一至8的整数；
其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
3
每个R 独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
5
R 选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
6
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
b是一个从零至100的数字；并且
7
R 选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
或其一种盐、水合物或溶剂化物。
4.一种具有化学式Va的化合物：
其中
X表示一种含酮活性剂残基，其中该酮的烯醇互变异构体的相对应的羟基基团的氢原
1 2 5 3 6 3
子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]
7
b-R 的共价键替代；
A环是一个杂环的5至12元环；
每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
c是一个从零至3的数字；
1
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
2
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
1 2
R 和R 连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在相邻
1 2
碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
a是一个从一至8的整数；
其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
3
每个R 独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
5
R 是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、高精氨酸、高赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸模拟物、精氨酸同系物、精氨酸截短物、带有不同氧化状态的精氨酸、赖氨酸模拟物、赖氨酸同系物、赖氨酸截短物、以及带有不同氧化状态的赖氨酸；
6
每个R 是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸独立地选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸以及缬氨酸；
b是一个从零至100的数字；
7
R 选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
或其一种盐、水合物或溶剂化物。
5.一种具有化学式VIa的化合物：
其中
X表示一种含酮活性剂残基，其中该酮的烯醇互变异构体的相对应的羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7的共价键替代；
A环是一个杂环的5至12元环；
每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
c是一个从零至3的数字；
每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
R1和R2连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在相邻碳原子上的两个R1或R2基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
a是一个从一至8的整数；
其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
每个R3独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
R5表示一种氨基酸的一个侧链、一种氨基酸变体的一个侧链、一种氨基酸
的一个侧链的一种衍生物、或一种氨基酸变体的一个侧链的一种衍生物，它们使-C(O)-CH(R5)-N(R3)-成为一个GI酶可裂解部分；
每个R6表示一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸独立地选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸以及缬氨酸；
b是一个从零至100的数字；
R7选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
或其一种盐、水合物或溶剂化物。
6.如权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中X选自乙酰基吗啡酮
（acetylmorphone）、氢可酮、氢吗啡酮、凯托米酮、美沙酮、纳洛酮、纳曲酮、N-甲基纳洛酮、N-甲基纳曲酮、羟考酮、羟吗啡酮、以及戊吗酮。
7.如权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中X选自氢可酮和羟考酮。
5
8.如权利要求3所述的化合物，其中R 是一种L-氨基酸的一个侧链，该L-氨基酸选自L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、L-缬氨酸、L-高精氨酸、L-高赖氨酸、L-鸟氨酸、L-精氨酸模拟物、L-精氨酸同系物、L-精氨酸截短物、带有不同氧化状态的L-精氨酸、L-赖氨酸模拟物、L-赖氨酸同系物、L-赖氨酸截短物、以及带有不同氧化状态的L-赖氨酸。
5
9.如权利要求7所述的化合物，其中R 是一种L-氨基酸的一个侧链，该L-氨基酸选自L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、以及L-缬氨酸。
5
10.如权利要求3-4中任一项所述的化合物，其中R 是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、高精氨酸、高赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸模拟物、精氨酸同系物、精氨酸截短物、带有不同氧化状态的精氨酸、赖氨酸模拟物、赖氨酸同系物、赖氨酸截短物、以及带有不同氧化状态的赖氨酸。
5
11.如权利要求3-4中任一项所述的化合物，其中R 是一种L-氨基酸的一个侧链，该L-氨基酸选自L-精氨酸、L-赖氨酸、L-高精氨酸、L-高赖氨酸、L-鸟氨酸、L-精氨酸模拟物、L-精氨酸同系物、L-精氨酸截短物、带有不同氧化状态的L-精氨酸、L-赖氨酸模拟物、L-赖氨酸同系物、L-赖氨酸截短物、以及带有不同氧化状态的L-赖氨酸。
5
12.如权利要求10所述的化合物，其中R 是一种L-氨基酸的一个侧链，该L-氨基酸选自L-精氨酸、L-赖氨酸、L-高精氨酸、L-高赖氨酸、以及L-鸟氨酸。
5
13.如权利要求3-4中任一项所述的化合物，其中R 表示-CH2CH2CH2NH(C(=NH)(NH2))
5
或-CH2CH2CH2CH2NH2，R 附接至其上的碳原子的构型对应于L-氨基酸中的构型。
6
14.如权利要求3-4中任一项所述的化合物，其中R 是一种L-氨基酸的一个侧链，该L-氨基酸选自L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、以及L-缬氨酸。
5 6
15.如权利要求3-4中任一项所述的化合物，其中与R 直接相邻的R 表示-H或-CH3，
6
R 附接至其上的碳原子的构型对应于L-氨基酸中的构型。
5
16.如权利要求3-4中任一项所述的化合物，其中R 是一种选自L-精氨酸和L-赖氨酸的氨基酸的一个侧链，并且b是一。
5
17.如权利要求3-4中任一项所述的化合物，其中R 是一种选自L-精氨酸和L-赖氨
6
酸的氨基酸的一个侧链；R 是一种选自L-丙氨酸和甘氨酸的氨基酸的一个侧链；并且b是一。
5
18.如权利要求3-4中任一项所述的化合物，其中R 是一种选自L-精氨酸和L-赖氨
6
酸的氨基酸的一个侧链；R 是甘氨酸的一个侧链；并且b是一。
5
19.如权利要求3-4中任一项所述的化合物，其中R 是一种选自L-精氨酸和L-赖氨
6
酸的氨基酸的一个侧链；R 是L-丙氨酸的一个侧链；并且b是一。
5 6
20.如权利要求3-4中任一项所述的化合物，其中R 是L-精氨酸的一个侧链；R 是甘氨酸的一个侧链；并且b是一。
5 6
21.如权利要求3-4中任一项所述的化合物，其中R 是L-精氨酸的一个侧链；R 是L-丙氨酸的一个侧链；并且b是一。
22.一种具有化学式VIIa的化合物
其中
X表示一种酚活性剂残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A
1 2 5 3 6 3 7
环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键替代；
A环是一个杂环的5至12元环；
每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
c是一个从零至3的数字；
1
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
2
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
1 2
R 和R 连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在相邻
1 2
碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
a是一个从一至8的整数；
其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
3
每个R 独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
5
R 选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
6
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
b是一个从零至100的数字；
7
R 选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
或其一种盐、水合物或溶剂化物。
23.一种具有化学式IXa的化合物：
其中
X表示一种酚活性剂残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A
1 2 5 3 6 3 7
环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键替代；
A环是一个杂环的5至12元环；
每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
c是一个从零至3的数字；
1
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
2
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
1 2
R 和R 连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在相邻
1 2
碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
a是一个从一至8的整数；
其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
3
每个R 独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
5
R 是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、高精氨酸、高赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸模拟物、精氨酸同系物、精氨酸截短物、带有不同氧化状态的精氨酸、赖氨酸模拟物、赖氨酸同系物、赖氨酸截短物、以及带有不同氧化状态的赖氨酸；
6
每个R 是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸独立地选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸以及缬氨酸；
b是一个从零至100的数字；
7
R 选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
或其一种盐、水合物或溶剂化物。
24.一种具有化学式Xa的化合物：
其中
X表示一种酚活性剂残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A
环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7的共价键替代；
A环是一个杂环的5至12元环；
每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
c是一个从零至3的数字；
每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
R1和R2连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在相邻碳原子上的两个R1或R2基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
a是一个从一至8的整数；
其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
每个R3独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
R5表示一种氨基酸的一个侧链、一种氨基酸变体的一个侧链、一种氨基酸
的一个侧链的一种衍生物、或一种氨基酸变体的一个侧链的一种衍生物，它们使-C(O)-CH(R5)-N(R3)-成为一个GI酶可裂解部分；
每个R6表示一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸独立地选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸以及缬氨酸；
b是一个从零至100的数字；
R7选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
或其一种盐、水合物或溶剂化物。
25.如权利要求21-23中任一项所述的化合物，其中X选自丁丙诺啡、二氢埃托啡、二丙诺啡、埃托啡、氢吗啡酮、左啡诺、吗啡、纳布啡、纳美芬、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮、N-甲基二丙诺啡、N-甲基纳洛酮、N-甲基纳曲酮、奥列巴文、羟吗啡酮、布托啡诺、地佐辛、凯托米酮、美普他酚、邻去甲基曲马多、喷他佐辛、非那佐辛、以及他喷他多。
26.如权利要求21-23中任一项所述的化合物，其中X选自氢吗啡酮、吗啡、羟吗啡酮、以及他喷他多。
5
27.如权利要求22所述的化合物，其中R 是一种L-氨基酸的一个侧链，该L-氨基酸选自L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、L-缬氨酸、L-高精氨酸、L-高赖氨酸、L-鸟氨酸、L-精氨酸模拟物、L-精氨酸同系物、L-精氨酸截短物、带有不同氧化状态的L-精氨酸、L-赖氨酸模拟物、L-赖氨酸同系物、L-赖氨酸截短物、以及带有不同氧化状态的L-赖氨酸。
5
28.如权利要求26所述的化合物，其中R 是一种L-氨基酸的一个侧链，该L-氨基酸选自L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、以及L-缬氨酸。
5
29.如权利要求22-23中任一项所述的化合物，其中R 是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、高精氨酸、高赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸模拟物、精氨酸同系物、精氨酸截短物、带有不同氧化状态的精氨酸、赖氨酸模拟物、赖氨酸同系物、赖氨酸截短物、以及带有不同氧化状态的赖氨酸。
5
30.如权利要求22-23中任一项所述的化合物，其中R 是一种L-氨基酸的一个侧链，该L-氨基酸选自L-精氨酸、L-赖氨酸、L-高精氨酸、L-高赖氨酸、L-鸟氨酸、L-精氨酸模拟物、L-精氨酸同系物、L-精氨酸截短物、带有不同氧化状态的L-精氨酸、L-赖氨酸模拟物、L-赖氨酸同系物、L-赖氨酸截短物、以及带有不同氧化状态的L-赖氨酸。
5
31.如权利要求29所述的化合物，其中R 是一种L-氨基酸的一个侧链，该L-氨基酸选自L-精氨酸、L-赖氨酸、L-高精氨酸、L-高赖氨酸、以及L-鸟氨酸。
5
32.如权利要求22-23中任一项所述的化合物，其中R 表示-CH2CH2CH2NH(C(=NH)(NH2))
5
或-CH2CH2CH2CH2NH2，R 附接至其上的碳原子的构型对应于L-氨基酸中的构型。
6
33.如权利要求22-23中任一项所述的化合物，其中R 是一种L-氨基酸的一个侧链，该L-氨基酸选自L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、以及L-缬氨酸。
5 6
34.如权利要求22-23中任一项所述的化合物，其中与R 直接相邻的R 表示-H或-CH3，
6
R 附接至其上的碳原子的构型对应于L-氨基酸中的构型。
5
35.如权利要求22-23中任一项所述的化合物，其中R 是一种选自L-精氨酸和L-赖氨酸的氨基酸的一个侧链，并且b是一。
5
36.如权利要求22-23中任一项所述的化合物，其中R 是一种选自L-精氨酸和L-赖
6
氨酸的氨基酸的一个侧链；R 是一种选自L-丙氨酸和甘氨酸的氨基酸的一个侧链；并且b是一。
5
37.如权利要求22-23中任一项所述的化合物，其中R 是一种选自L-精氨酸和L-赖
6
氨酸的氨基酸的一个侧链；R 是甘氨酸的一个侧链；并且b是一。
5
38.如权利要求22-23中任一项所述的化合物，其中R 是一种选自L-精氨酸和L-赖
6
氨酸的氨基酸的一个侧链；R 是L-丙氨酸的一个侧链；并且b是一。
5 6
39.如权利要求22-23中任一项所述的化合物，其中R 是L-精氨酸的一个侧链；R 是甘氨酸的一个侧链；并且b是一。
5 6
40.如权利要求22-23中任一项所述的化合物，其中R 是L-精氨酸的一个侧链；R 是L-丙氨酸的一个侧链；并且b是一。
41.一种具有化学式XIa的化合物：
其中
1 2 5
X表示一种含酰胺活性剂残基，其中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N
3 6 3 7
(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺阿片样物质，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
A环是一个杂环的5至12元环；
每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
c是一个从零至3的数字；
1
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
2
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
1 2
R 和R 连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在相邻
1 2
碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
a是一个从一至8的整数；
其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
3
每个R 独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
5
R 选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
6
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
b是一个从零至100的数字；
7
R 选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
或其一种盐、水合物或溶剂化物。
42.一种具有化学式XIIa的化合物
其中
1 2 5
X表示一种含酰胺活性剂残基，其中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N
3 6 3 7
(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺阿片样物质，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
A环是一个杂环的5至12元环；
每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
c是一个从零至3的数字；
1
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
2
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
1 2
R 和R 连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在相邻
1 2
碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
a是一个从一至8的整数；
其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
3
每个R 独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
5
R 是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、高精氨酸、高赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸模拟物、精氨酸同系物、精氨酸截短物、带有不同氧化状态的精氨酸、赖氨酸模拟物、赖氨酸同系物、赖氨酸截短物、以及带有不同氧化状态的赖氨酸；
6
每个R 是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸独立地选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸以及缬氨酸；
b是一个从零至100的数字；
7
R 选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
或其一种盐、水合物或溶剂化物。
43.一种具有化学式XIIIa的化合物：
其中
1 2 5
X表示一种含酰胺活性剂残基，其中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N
3 6 3 7
(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺阿片样物质，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
A环是一个杂环的5至12元环；
每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
c是一个从零至3的数字；
1
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
2
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
1 2
R 和R 连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在相邻
1 2
碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
a是一个从一至8的整数；
其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
3
每个R 独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
5
R 表示一种氨基酸的一个侧链、一种氨基酸变体的一个侧链、一种氨基酸
的一个侧链的一种衍生物、或一种氨基酸变体的一个侧链的一种衍生物，它们
5 3
使-C(O)-CH(R)-N(R)-成为一个GI酶可裂解部分；
6
每个R 表示一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸独立地选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸以及缬氨酸；
b是一个从零至100的数字；
7
R 选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
或其一种盐、水合物或溶剂化物。
44.如权利要求40-42中任一项所述的化合物，其中X选自阿芬太尼、卡芬太尼、芬太尼、洛芬太尼、洛哌丁胺、羟甲芬太尼、瑞芬太尼、以及舒芬太尼。
5
45.如权利要求41所述的化合物，其中R 是一种L-氨基酸的一个侧链，该L-氨基酸选自L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、L-缬氨酸、L-高精氨酸、L-高赖氨酸、L-鸟氨酸、L-精氨酸模拟物、L-精氨酸同系物、L-精氨酸截短物、带有不同氧化状态的L-精氨酸、L-赖氨酸模拟物、L-赖氨酸同系物、L-赖氨酸截短物、以及带有不同氧化状态的L-赖氨酸。
5
46.如权利要求44所述的化合物，其中R 是一种L-氨基酸的一个侧链，该L-氨基酸选自L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、以及L-缬氨酸。
5
47.如权利要求41-42中任一项所述的化合物，其中R 是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、高精氨酸、高赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸模拟物、精氨酸同系物、精氨酸截短物、带有不同氧化状态的精氨酸、赖氨酸模拟物、赖氨酸同系物、赖氨酸截短物、以及带有不同氧化状态的赖氨酸。
5
48.如权利要求41-42中任一项所述的化合物，其中R 是一种L-氨基酸的一个侧链，该L-氨基酸选自L-精氨酸、L-赖氨酸、L-高精氨酸、L-高赖氨酸、L-鸟氨酸、L-精氨酸模拟物、L-精氨酸同系物、L-精氨酸截短物、带有不同氧化状态的L-精氨酸、L-赖氨酸模拟物、L-赖氨酸同系物、L-赖氨酸截短物、以及带有不同氧化状态的L-赖氨酸。
5
49.如权利要求47所述的化合物，其中R 是一种L-氨基酸的一个侧链，该L-氨基酸选自L-精氨酸、L-赖氨酸、L-高精氨酸、L-高赖氨酸、以及L-鸟氨酸。
5
50.如权利要求41-42中任一项所述的化合物，其中R 表示-CH2CH2CH2NH(C(=NH)(NH2))
5
或-CH2CH2CH2CH2NH2，R 附接至其上的碳原子的构型对应于L-氨基酸中的构型。
6
51.如权利要求41-42中任一项所述的化合物，其中R 是一种L-氨基酸的一个侧链，该L-氨基酸选自L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、以及L-缬氨酸。
5 6
52.如权利要求41-42中任一项所述的化合物，其中与R 直接相邻的R 表示-H或-CH3，
6
R 附接至其上的碳原子的构型对应于L-氨基酸中的构型。
5
53.如权利要求41-42中任一项所述的化合物，其中R 是一种选自L-精氨酸和L-赖氨酸的氨基酸的一个侧链，并且b是一。
5
54.如权利要求41-42中任一项所述的化合物，其中R 是一种选自L-精氨酸和L-赖
6
氨酸的氨基酸的一个侧链；R 是一种选自L-丙氨酸和甘氨酸的氨基酸的一个侧链；并且b是一。
5
55.如权利要求41-42中任一项所述的化合物，其中R 是一种选自L-精氨酸和L-赖
6
氨酸的氨基酸的一个侧链；R 是甘氨酸的一个侧链；并且b是一。
5
56.如权利要求41-42中任一项所述的化合物，其中R 是一种选自L-精氨酸和L-赖
6
氨酸的氨基酸的一个侧链；R 是L-丙氨酸的一个侧链；并且b是一。
5 6
57.如权利要求41-42中任一项所述的化合物，其中R 是L-精氨酸的一个侧链；R 是甘氨酸的一个侧链；并且b是一。
5 6
58.如权利要求41-42中任一项所述的化合物，其中R 是L-精氨酸的一个侧链；R 是L-丙氨酸的一个侧链；并且b是一。
59.一种具有化学式XIV的化合物：
其中
X表示醋氨酚，其中醋氨酚的酚羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A
1 2 5 3 6 3 7
环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键替代；或其
1 2 5 3 6 3 7
中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过醋氨酚的酰胺基团的氧被连接至醋氨酚，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
A环是一个杂环的5至12元环；
每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
c是一个从零至3的数字；
1
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
2
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
1 2
R 和R 连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在相邻
1 2
碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
a是一个从一至8的整数；
其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
3
每个R 独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
5
R 选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
6
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
b是一个从零至100的数字；
7
R 选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
或其一种盐、水合物或溶剂化物。
5
60.如权利要求59所述的化合物，其中R 是一种L-氨基酸的一个侧链，该L-氨基酸选自L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、L-缬氨酸、L-高精氨酸、L-高赖氨酸、L-鸟氨酸、L-精氨酸模拟物、L-精氨酸同系物、L-精氨酸截短物、带有不同氧化状态的L-精氨酸、L-赖氨酸模拟物、L-赖氨酸同系物、L-赖氨酸截短物、以及带有不同氧化状态的L-赖氨酸。
5
61.如权利要求60所述的化合物，其中R 是一种L-氨基酸的一个侧链，该L-氨基酸选自L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、以及L-缬氨酸。
5
62.如权利要求59所述的化合物，其中R 是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、高精氨酸、高赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸模拟物、精氨酸同系物、精氨酸截短物、带有不同氧化状态的精氨酸、赖氨酸模拟物、赖氨酸同系物、赖氨酸截短物、以及带有不同氧化状态的赖氨酸。
5
63.如权利要求59所述的化合物，其中R 是一种L-氨基酸的一个侧链，该L-氨基酸选自L-精氨酸、L-赖氨酸、L-高精氨酸、L-高赖氨酸、L-鸟氨酸、L-精氨酸模拟物、L-精氨酸同系物、L-精氨酸截短物、带有不同氧化状态的L-精氨酸、L-赖氨酸模拟物、L-赖氨酸同系物、L-赖氨酸截短物、以及带有不同氧化状态的L-赖氨酸。
5
64.如权利要求63所述的化合物，其中R 是一种L-氨基酸的一个侧链，该L-氨基酸选自L-精氨酸、L-赖氨酸、L-高精氨酸、L-高赖氨酸、以及L-鸟氨酸。
5
65.如权利要求60-61中任一项所述的化合物，其中R 表示-CH2CH2CH2NH(C(=NH)(NH2))
5
或-CH2CH2CH2CH2NH2，R 附接至其上的碳原子的构型对应于L-氨基酸中的构型。
6
66.如权利要求59所述的化合物，其中R 是一种L-氨基酸的一个侧链，该L-氨基酸选自L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、以及L-缬氨酸。
5 6 6
67.如权利要求59所述的化合物，其中与R 直接相邻的R 表示-H或-CH3，R 附接至其上的碳原子的构型对应于L-氨基酸中的构型。
5
68.如权利要求59所述的化合物，其中R 是一种选自L-精氨酸和L-赖氨酸的氨基酸的一个侧链，并且b是一。
5
69.如权利要求59所述的化合物，其中R 是一种选自L-精氨酸和L-赖氨酸的氨基酸
6
的一个侧链；R 是一种选自L-丙氨酸和甘氨酸的氨基酸的一个侧链；并且b是一。
5
70.如权利要求59所述的化合物，其中R 是一种选自L-精氨酸和L-赖氨酸的氨基酸
6
的一个侧链；R 是甘氨酸的一个侧链；并且b是一。
5
71.如权利要求60-61中任一项所述的化合物，其中R 是一种选自L-精氨酸和L-赖
6
氨酸的氨基酸的一个侧链；R 是L-丙氨酸的一个侧链；并且b是一。
5 6
72.如权利要求59所述的化合物，其中R 是L-精氨酸的一个侧链；R 是甘氨酸的一个侧链；并且b是一。
5 6
73.如权利要求59所述的化合物，其中R 是L-精氨酸的一个侧链；R 是L-丙氨酸的一个侧链；并且b是一。
74.一种具有化学式XVa的化合物：
其中
X选自一种含酮活性剂残基，其中该酮的烯醇互变异构体的相对应的羟基基团的氢原
1 2 5 3 6 3
子被一个至-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]
7
b-R 的共价键替代；一种酚活性剂残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A
1 2 5 3 6 3 7
环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键替代；以及一
1 2 5 3
种含酰胺活性剂残基，其中-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH
6 3 7
(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺阿片样物质，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
1 2 4 5
A、A、A、以及A 独立地选自碳、氮、氧、以及硫；
3
A 是碳或氮；
每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
1
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
2
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
1 2
R 和R 连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在相邻
1 2
碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
a是一个从一至8的整数；
3
每个R 独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
5
R 选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
6
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
b是一个从零至100的数字；并且
7
R 选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
或其一种盐、水合物或溶剂化物。
75.一种具有化学式XVIa的化合物
其中
X选自一种含酮活性剂残基，其中该酮的烯醇互变异构体的相对应的羟基基团的氢原
1 2 5 3 6 3
子被一个至-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]
7
b-R 的共价键替代；一种酚活性剂残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A
1 2 5 3 6 3 7
环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键替代；以及一
1 2 5 3
种含酰胺活性剂残基，其中-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH
6 3 7
(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺阿片样物质，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
1 2 4 5
A、A、A、以及A 独立地选自碳、氮、氧、以及硫；
3
A 是碳或氮；
Y选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
1
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
2
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
1 2
R 和R 连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在相邻
1 2
碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
a是一个从一至8的整数；
3
每个R 独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
5
R 是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、高精氨酸、高赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸模拟物、精氨酸同系物、精氨酸截短物、带有不同氧化状态的精氨酸、赖氨酸模拟物、赖氨酸同系物、赖氨酸截短物、以及带有不同氧化状态的赖氨酸；
6
每个R 是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸独立地选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸以及缬氨酸；
b是一个从零至100的数字；
7
R 选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
或其一种盐、水合物或溶剂化物。
76.一种具有化学式XVIIa的化合物：
其中
X选自一种含酮活性剂残基，其中该酮的烯醇互变异构体的相对应的羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Y]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7的共价键替代；一种酚活性剂残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Y]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7的共价键替代；以及一种含酰胺活性剂残基，其中-C(O)-N[(A环)-Y]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺阿片样物质，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
A1、A2、A4、以及A5独立地选自碳、氮、氧、以及硫；
A3是碳或氮；
Y选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
2
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
1 2
R 和R 连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在相邻
1 2
碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
a是一个从一至8的整数；
3
每个R 独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
5
R 表示一种氨基酸的一个侧链、一种氨基酸变体的一个侧链、一种氨基酸
的一个侧链的一种衍生物、或一种氨基酸变体的一个侧链的一种衍生物，它们
5 3
使-C(O)-CH(R)-N(R)-成为一个GI酶可裂解部分；
6
每个R 表示一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸独立地选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸以及缬氨酸；
b是一个从零至100的数字；
7
R 选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
或其一种盐、水合物或溶剂化物。
1 2 4 5
77.如权利要求74-76中任一项所述的化合物，其中A、A、A、以及A 是碳。
3
78.如权利要求74-76中任一项所述的化合物，其中A 是碳。
3
79.如权利要求74-76中任一项所述的化合物，其中A 是氮。
5
80.如权利要求75所述的化合物，其中R 是一种L-氨基酸的一个侧链，该L-氨基酸选自L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、L-缬氨酸、L-高精氨酸、L-高赖氨酸、L-鸟氨酸、L-精氨酸模拟物、L-精氨酸同系物、L-精氨酸截短物、带有不同氧化状态的L-精氨酸、L-赖氨酸模拟物、L-赖氨酸同系物、L-赖氨酸截短物、以及带有不同氧化状态的L-赖氨酸。
5
81.如权利要求80所述的化合物，其中R 是一种L-氨基酸的一个侧链，该L-氨基酸选自L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、以及L-缬氨酸。
5
82.如权利要求75-76中任一项所述的化合物，其中R 是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、高精氨酸、高赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸模拟物、精氨酸同系物、精氨酸截短物、带有不同氧化状态的精氨酸、赖氨酸模拟物、赖氨酸同系物、赖氨酸截短物、以及带有不同氧化状态的赖氨酸。
5
83.如权利要求75-76中任一项所述的化合物，其中R 是一种L-氨基酸的一个侧链，该L-氨基酸选自L-精氨酸、L-赖氨酸、L-高精氨酸、L-高赖氨酸、L-鸟氨酸、L-精氨酸模拟物、L-精氨酸同系物、L-精氨酸截短物、带有不同氧化状态的L-精氨酸、L-赖氨酸模拟物、L-赖氨酸同系物、L-赖氨酸截短物、以及带有不同氧化状态的L-赖氨酸。
5
84.如权利要求83所述的化合物，其中R 是一种L-氨基酸的一个侧链，该L-氨基酸选自L-精氨酸、L-赖氨酸、L-高精氨酸、L-高赖氨酸、以及L-鸟氨酸。
5
85.如权利要求75-76中任一项所述的化合物，其中R 表示-CH2CH2CH2NH(C(=NH)(NH2))
5
或-CH2CH2CH2CH2NH2，R 附接至其上的碳原子的构型对应于L-氨基酸中的构型。
6
86.如权利要求75-76中任一项所述的化合物，其中R 是一种L-氨基酸的一个侧链，该L-氨基酸独立地选自L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、以及L-缬氨酸。
5 6
87.如权利要求75-76中任一项所述的化合物，其中与R 直接相邻的R 表示-H或-CH3，
6
R 附接至其上的碳原子的构型对应于L-氨基酸中的构型。
5
88.如权利要求75-76中任一项所述的化合物，其中R 是一种选自L-精氨酸和L-赖氨酸的氨基酸的一个侧链，并且b是一。
5
89.如权利要求75-76中任一项所述的化合物，其中R 是一种选自L-精氨酸和L-赖
6
氨酸的氨基酸的一个侧链；R 是一种选自L-丙氨酸和甘氨酸的氨基酸的一个侧链；并且b是一。
5
90.如权利要求75-76中任一项所述的化合物，其中R 是一种选自L-精氨酸和L-赖
6
氨酸的氨基酸的一个侧链；R 是甘氨酸的一个侧链；并且b是一。
5
91.如权利要求75-76中任一项所述的化合物，其中R 是一种选自L-精氨酸和L-赖
6
氨酸的氨基酸的一个侧链；R 是L-丙氨酸的一个侧链；并且b是一。
5 6
92.如权利要求75-76中任一项所述的化合物，其中R 是L-精氨酸的一个侧链；R 是甘氨酸的一个侧链；并且b是一。
5 6
93.如权利要求75-76中任一项所述的化合物，其中R 是L-精氨酸的一个侧链；R 是L-丙氨酸的一个侧链；并且b是一。
94.如权利要求1-93中任一项所述的化合物，其中A环是一个杂环的5或6元环。
95.如权利要求1-93中任一项所述的化合物，其中A环是一个杂环的5元环并且a是
2。
96.如权利要求1-93中任一项所述的化合物，其中A环是一个杂环的6元环并且a是一。
1
97.如权利要求1-93中任一项所述的化合物，其中每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基。
2
98.如权利要求1-93中任一项所述的化合物，其中每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基。
1 2
99.如权利要求1-93中任一项所述的化合物，其中R 和R 是氢。
1 2
100.如权利要求1-93中任一项所述的化合物，其中在相同碳上的R 和R 是烷基。
1 2
101.如权利要求1-93中任一项所述的化合物，其中在相同碳上的R 和R 是甲基。
1 1
102.如权利要求1-93中任一项所述的化合物，其中邻位的R 和R 两者都是烷基并且
2 2
邻位的R 和R 两者都是氢。
1 1
103.如权利要求1-93中任一项所述的化合物，其中邻位的R 和R 两者都是甲基并且
2 2
邻位的R 和R 两者都是氢。
1 2
104.如权利要求1-93中任一项所述的化合物，其中R 和R 之一是羧基。
1 2
105.如权利要求1-93中任一项所述的化合物，其中R 和R 之一是氨基。
1 2
106.如权利要求1-93中任一项所述的化合物，其中R 和R 之一是氨酰基。
107.如权利要求1-93中任一项所述的化合物，其中Y是羧基。
108.如权利要求1-93中任一项所述的化合物，其中Y是氨基。
109.如权利要求1-93中任一项所述的化合物，其中Y是氨酰基。
110.如权利要求1-93中任一项所述的化合物，其中c是零或一。
111.如权利要求1-93中任一项所述的化合物，其中c是零。
112.如权利要求1-93中任一项所述的化合物，其中c是一。
3
113.如权利要求1-93中任一项所述的化合物，其中R 是氢或烷基。
5
114.如权利要求1-3、22、41、59、以及74中任一项所述的化合物，其中R 选自氢、烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基。
115.如权利要求1-3、22、41、59、以及74中任一项所述的化合物，其中b是一个从零至
50的数字。
116.如权利要求1-3、22、41、59、以及74中任一项所述的化合物，其中b是零或一。
7
117.如权利要求1-93中任一项所述的化合物，其中R 是氢、酰基、或取代的酰基。
7
118.如权利要求1-93中任一项所述的化合物，其中R 选自氢、乙酰基、苯甲酰基、丙二酰基、胡椒基以及琥珀酰基。
7
119.如权利要求1-93中任一项所述的化合物，其中R 是乙酰基或丙二酰基。
120.一种具有以下化学式的化合物：
或
121.一种组合物，包括
一种如权利要求1-120中任一项所述的化合物；以及
一种药学上可接受的载体。
122.一种治疗一个对其有需要的患者的疼痛的方法，该方法包括给予一种有效量的如权利要求1-120中任一项所述的化合物或一种有效量的如权利要求121所述的组合物。
123.一种预防一个对其有需要的患者的疼痛的方法，该方法包括给予一种有效量的如权利要求1-120中任一项所述的化合物或一种有效量的如权利要求121所述的组合物。
124.一种如权利要求1-120中任一项所述的化合物或一种有效量的如权利要求121所述的组合物用于在药物治疗中使用。
125.一种如权利要求1-120中任一项所述的化合物或一种有效量的如权利要求121所述的组合物用于在治疗一个正在遭受疼痛、或处于遭受疼痛的风险中的患者的方法中使用。
126.一种如权利要求1-120中任一项所述的化合物或一种有效量的如权利要求121所述的组合物用于治疗一个正在遭受疼痛、或处于遭受疼痛的风险中的患者的用途。
127.一种如权利要求1-120中任一项所述的化合物或一种如权利要求121所述的组合物用于制备一种用于治疗一个正在遭受疼痛、或处于遭受疼痛的风险中的患者的药剂的用途。
128.一种组合物，包括
一种胰蛋白酶抑制剂；
一种如权利要求1-120中任一项所述的化合物；以及
一种药学上可接受的载体。
129.如权利要求128所述的组合物，其中该胰蛋白酶抑制剂衍生自大豆。
130.如权利要求128所述的组合物，其中该胰蛋白酶抑制剂是一种精氨酸模拟物或一种赖氨酸模拟物。
131.如权利要求130所述的组合物，其中该精氨酸模拟物或赖氨酸模拟物是一种合成化合物。
132.如权利要求128所述的组合物，其中该胰蛋白酶抑制剂是化合物109。
133.一种用于减少包含活性剂前药的组合物的药物滥用潜在性的方法，该方法包括：
使一种如权利要求1-120中任一项所述的化合物与一种胰蛋白酶抑制剂组合，其中该胰蛋白酶抑制剂减少一个使用者通过胰蛋白酶的添加使该活性剂从该活性剂前药释放的能力。
134.一种治疗一个对其有需要的患者的疼痛的方法，该方法包括给予一种有效量的如权利要求128-132中任一项所述的组合物。
135.一种预防一个对其有需要的患者的疼痛的方法，该方法包括给予一种有效量的如权利要求128-132中任一项所述的组合物。
136.一种如权利要求128-132中任一项所述的组合物用于在药物治疗中使用。
137.一种如权利要求128-132中任一项所述的组合物用于在治疗一个正在遭受疼痛、或处于遭受疼痛的风险中的患者的方法中使用。
138.一种如权利要求128-132中任一项所述的组合物用于治疗一个正在遭受疼痛、或处于遭受疼痛的风险中的患者的用途。
139.一种如权利要求128-132中任一项所述的组合物用于制备一种用于治疗一个正在遭受疼痛、或处于遭受疼痛的风险中的患者的药剂的用途。
140.一种组合物，包括：
一种活性剂前药，该活性剂前药包括一种共价地结合至一个前体部分的活性剂，该前体部分包括一个GI酶可裂解部分，其中该GI酶可裂解部分被一种GI酶的裂解介导了该活性剂的释放；其中该活性剂前药具有化学式I：
其中
X选自一种含酮活性剂残基，其中该酮的烯醇互变异构体的相对应的羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7的共价键替代；一种酚活性剂残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7的共价键替代；以及一种含酰胺活性剂残基，其中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺活性剂，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
A环是一个杂环的5至12元环；
每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
c是一个从零至3的数字；
每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
R1和R2连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在相邻碳原子上的两个R1或R2基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
a是一个从一至8的整数；
其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
每个R3独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
R5选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
每个R6独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
b是一个从零至100的数字；并且
R7选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；或其一种盐、水合物或溶剂化物；以及一种与GI酶相互作用的GI酶抑制剂，该GI酶介导该组合物的摄取之后的该活性剂从该活性剂前药的酶控释放。
141.一种如权利要求140所述的组合物，其中该GI酶是胰蛋白酶，并且其中该GI酶可裂解部分是一种胰蛋白酶可裂解部分，并且其中该GI酶抑制剂是一种胰蛋白酶抑制剂。
142.一种包括如权利要求140-141中任一项所述的组合物的剂量单位，其中
该活性剂前药和该抑制剂以一个有效量存在于该剂量单位中，该有效量提供摄取之后的一种预选药物代谢动力学（PK）特征曲线。
143.如权利要求142所述的剂量单位，其中该预选PK特征曲线包括至少一种PK参数值，该PK参数值小于在不存在抑制剂时在一个相等剂量的活性剂前药的摄取之后释放的活性剂的PK参数值。
144.如权利要求142所述的剂量单位，其中该预选PK特征曲线包括至少一种PK参数值，该PK参数值小于在一个相等剂量的活性剂前药的摄取之后释放的阿片样物质的PK参数值。
145.如权利要求142所述的剂量单位，其中该PK参数值选自一个活性剂C最大值、一个活性剂曝露值、以及一个（1/活性剂T最大）值。
146.如权利要求142所述的剂量单位，其中该剂量单位提供至少两个剂量单位的摄取之后的预选PK特征曲线。
147.如权利要求146所述的剂量单位，其中相对于在不存在抑制剂时在一个相等剂量的活性剂前药的摄取之后的PK特征曲线，该预选PK特征曲线改变。
148.如权利要求146所述的剂量单位，其中相对于在一个相等剂量的活性剂前药的摄取之后的PK特征曲线，该预选PK特征曲线改变。
149.如权利要求146所述的剂量单位，其中该剂量单位提供以下：增加数量的剂量单位的摄取提供了一个线性PK特征曲线。
150.如权利要求146所述的剂量单位，其中该剂量单位提供以下：增加数量的剂量单位的摄取提供了一个非线性PK特征曲线。
151.如权利要求146所述的剂量单位，其中该PK参数值选自一个活性剂C最大值、一个（1/活性剂T最大）值、以及一个活性剂曝露值。
152.一种用于治疗一个患者的方法，该方法包括向一个对其有需要的患者给予一种如权利要求140或权利要求141所述的组合物、或如权利要求142-151中任一项所述的剂量单位。
153.一种制备一个剂量单位的方法，该方法包括：
在一个剂量单位中组合以下：
一种活性剂前药，包括一种共价地结合至一个可被一种GI酶裂解的前体部分的活性剂，其中该前体部分被该GI酶的裂解介导了该活性剂从该活性剂前药的释放；
其中该活性剂前药具有化学式I：
其中
X选自一种含酮活性剂残基，其中该酮的烯醇互变异构体的相对应的羟基基团的氢原
1 2 5 3 6 3
子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]
7
b-R 的共价键替代；一种酚活性剂残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A
1 2 5 3 6 3 7
环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键替代；以及一
1 2 5 3
种含酰胺活性剂残基，其中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH
6 3 7
(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺活性剂，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
A环是一个杂环的5至12元环；
每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
c是一个从零至3的数字；
1
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
2
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
1 2
R 和R 连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在相邻
1 2
碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
a是一个从一至8的整数；
其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
3
每个R 独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
5
R 选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
6
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
b是一个从零至100的数字；并且
7
R 选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；或其一种盐、水合物或溶剂化物；以及一种与GI酶相互作用的GI酶抑制剂，该GI酶介导该活性剂从该活性剂前药的酶控释放；
其中该活性剂前药和该GI酶抑制剂以一个有效量存在于该剂量单位中，该有效量减弱该活性剂从该活性剂前药的释放，这样使得一个患者对剂量单位的多倍摄取不提供活性剂的一个比例性释放。
154.如权利要求153所述的方法，其中药物的所述释放与不存在抑制剂时的相等剂量的前药的药物释放相比得以减少。
155.用于鉴定适合配制于一个剂量单位中的一种活性剂前药和一种GI酶抑制剂的方法，该方法包括：
使一种活性剂前药、一种GI酶抑制剂、以及一种GI酶组合于一种反应混合物中，其中该活性剂前药包括一种共价地结合至一个前体部分的活性剂，该前体部分包括一个GI酶可裂解部分，其中该GI酶可裂解部分被该GI酶的裂解介导了该活性剂的释放；
其中该活性剂前药具有化学式I：
其中
X选自一种含酮活性剂残基，其中该酮的烯醇互变异构体的相对应的羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7的共价键替代；一种酚活性剂残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7的共价键替代；以及一种含酰胺活性剂残基，其中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺活性剂，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
A环是一个杂环的5至12元环；
每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
c是一个从零至3的数字；
每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
R1和R2连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在相邻碳原子上的两个R1或R2基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
a是一个从一至8的整数；
其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
每个R3独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
R5选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
6
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
b是一个从零至100的数字；并且
7
R 选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；或其一种盐、水合物或溶剂化物；以及检测活性剂前药转化，
其中与不存在该GI酶抑制剂时活性剂前药转化相比，存在该GI酶抑制剂时活性剂前药转化的减少表明该活性剂前药和该GI酶抑制剂适合配制于一个剂量单位中。
156.一种用于鉴定适合配制于一个剂量单位中的一种活性剂前药和一种GI酶抑制剂的方法，该方法包括：
向一个动物给予一种活性剂前药和一种GI酶抑制剂，其中该活性剂前药包括一种共价地结合至一个前体部分的活性剂，该前体部分包括一个GI酶可裂解部分，其中该GI酶可裂解部分被该GI酶的裂解介导了该活性剂的释放；
其中该活性剂前药具有化学式I：
其中
X选自一种含酮活性剂残基，其中该酮的烯醇互变异构体的相对应的羟基基团的氢原
1 2 5 3 6 3
子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]
7
b-R 的共价键替代；一种酚活性剂残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A
1 2 5 3 6 3 7
环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键替代；以及一
1 2 5 3
种含酰胺活性剂残基，其中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH
6 3 7
(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺活性剂，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
A环是一个杂环的5至12元环；
每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
c是一个从零至3的数字；
1
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
2
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
1 2
R 和R 连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在相邻
1 2
碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
a是一个从一至8的整数；
其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
3
每个R 独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
5
R 选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
6
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
b是一个从零至100的数字；并且
7
R 选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；或其一种盐、水合物或溶剂化物；以及检测活性剂前药转化，其中与不存在该GI酶抑制剂时活性剂转化相比，存在该GI酶抑制剂时活性剂转化的减少表明该活性剂前药和该GI酶抑制剂适合配制于一个剂量单位中。
157.如权利要求156所述的方法，其中所述给予包括向该动物给予与一个选择的固定剂量的活性剂前药共给药的增加剂量的抑制剂。
158.如权利要求157所述的方法，其中所述检测协助对一种剂量的抑制剂和一种剂量的活性剂前药的鉴定，该鉴定提供一个预选药物代谢动力学（PK）特征曲线。
159.如权利要求156所述的方法，其中所述方法包括一种体内测定。
160.如权利要求156所述的方法，其中所述方法包括一种离体测定。
161.一种用于鉴定适合配制于一个剂量单位中的一种活性剂前药和一种GI酶抑制剂的方法，该方法包括：
向一种动物组织给予一种活性剂前药和一种GI酶抑制剂，其中该活性剂前药包括一种共价地结合至一个前体部分的活性剂，该前体部分包括一个GI酶可裂解部分，其中该GI酶可裂解部分被该GI酶的裂解介导了该活性剂的释放；
其中该活性剂前药具有化学式I：
其中
X选自一种含酮活性剂残基，其中该酮的烯醇互变异构体的相对应的羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7的共价键替代；一种酚活性剂残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7的共价键替代；以及一
1 2 5 3
种含酰胺活性剂残基，其中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH
6 3 7
(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺活性剂，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
A环是一个杂环的5至12元环；
每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
c是一个从零至3的数字；
1
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
2
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
1 2
R 和R 连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在相邻
1 2
碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
a是一个从一至8的整数；
其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
3
每个R 独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
5
R 选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
6
每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
b是一个从零至100的数字；并且
7
R 选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；或其一种盐、水合物或溶剂化物；以及检测活性剂前药转化，其中与不存在该GI酶抑制剂时活性剂前药转化相比，存在该GI酶抑制剂时活性剂前药转化的减少表明该活性剂前药和该GI酶抑制剂适合配制于一个剂量单位中。
具有杂环连接物的活性剂前药
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2011年3月9日提交的美国临时申请号61/451,019以及于2012年1月5日提交的美国临时申请号61/583,523的权益，它们通过引用以其全文结合在此。
[0003] 介绍
[0004] 许多药物易受误用、滥用或过量的影响。因此需要控制这些药物的使用和获得。这些药物的获得的控制对管理者而言是昂贵的并且对不能够表现出自己给药剂量的患者而言可以导致拒绝治疗。例如，正在遭受急性疼痛的患者可能拒绝一种药物的治疗，除非他们已被送往一家医院。此外，使用的控制通常是无效的，这导致实质的发病率和有害的社会后果。
[0005] 概述
[0006] 本披露涉及一种活性剂前药，这种前药提供该活性剂的受控释放。这样的一种前药包括一种共价附接至一个前体部分的活性剂。该前体部分包括一个酶可裂解部分和一个可环化的间隔离去基团，这样使得该活性剂前药经由酶裂解然后是分子内环化作用来提供该活性剂的受控释放。该活性剂的酶介导释放可以在相对应的前药的口服给予时发生在胃肠道中。因此，当被摄取时，本披露的前药提供活性剂的有效递送。
[0007] 本披露还提供了一种包括这些实施例的活性剂前药的组合物，例如一种药物组合物。这样的一种组合物能可任选地提供一种抑制剂，该抑制剂与介导活性剂从该前药受控释放的酶相互作用，以减弱该前药的酶裂解。本披露提供的酶是一种胃肠（GI）酶，例如胰蛋白酶。还提供了使用的方法，例如一种使用这些实施例的活性剂前药给患者提供活性剂的受控释放的方法。
[0008] 这些实施例包括一种作为具有化学式I的化合物的活性剂前药
[0009]
[0010] 其中
[0011] X选自一种含酮活性剂残基，其中该酮的烯醇互变异构体的相对应的羟基基1 2 5 3
团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(
6 3 7
R)-N(R)]b-R 的共价键替代；一种酚活性剂残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个
1 2 5 3 6 3 7
至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价
1 2 5
键替代；以及一种含酰胺活性剂残基，其中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)
3 6 3 7
-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺活性剂，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(
6 3 7
R)-N(R)]b-R 的共价键替代；一种酚活性剂残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个
1 2 5 3 6 3 7
至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价
1 2 5
键替代；以及一种含酰胺活性剂残基，其中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)
3 6 3 7
-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺活性剂，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
[0012] A环是一个杂环的5至12元环；
[0013] 每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0014] c是一个从零至3的数字；
[0015] 每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0016] 每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
[0018] a是一个从一至8的整数；
[0019] 其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
[0020] 每个R3独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
[0021] R5选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
[0022] 每个R6独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
[0023] b是一个从零至100的数字；并且
[0024] R7选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
[0026] 这些实施例包括一种作为具有化学式II的化合物的阿片样物质前药：
[0027]
[0028] 其中
[0029] X选自一种含酮阿片样物质残基，其中该酮的烯醇互变异构体的相对应的羟基基1 2 5 3 6
团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R
3 7
)-N(R)]b-R 的共价键替代；一种酚阿片样物质残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个
1 2 5 3 6 3 7
至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价
1 2
键替代；以及一种含酰胺阿片样物质残基，其中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH
5 3 6 3 7
(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺阿片样物质，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R
3 7
)-N(R)]b-R 的共价键替代；一种酚阿片样物质残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个
1 2 5 3 6 3 7
至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价
1 2
键替代；以及一种含酰胺阿片样物质残基，其中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH
5 3 6 3 7
(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺阿片样物质，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
[0030] A环是一个杂环的5至12元环；
[0031] 每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0032] c是一个从零至3的数字；
[0033] 每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0034] 每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
[0035] R1和R2连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在1 2
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
[0036] a是一个从一至8的整数；
[0037] 其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
[0038] 每个R3独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
[0039] R5选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
[0040] 每个R6独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
[0041] b是一个从零至100的数字；并且
[0042] R7选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
[0043] 或其一种盐、水合物或溶剂化物。
[0044] 某些实施例提供了含酮活性剂的受控释放。更具体地，这些实施例涉及一种含酮活性剂的前药，该前药提供了该活性剂的受控释放。这样的一种前药包括一种含酮活性剂，该含酮活性剂通过其烯醇氧原子共价地附接至一个前体部分。该前体部分包括一个酶可裂解部分和一个可环化的间隔离去基团，这样使得该酮改性的活性剂前药经由酶裂解然后是分子内环化作用来提供该活性剂的受控释放。当被摄取时，本披露的酮改性的活性剂前药提供活性剂的有效递送。本披露还提供了一种包括这些实施例的酮改性的活性剂前药的组合物，例如一种药物组合物。还提供了使用的方法，例如一种使用这些实施例的酮改性的活性剂前药给患者提供含酮活性剂的受控释放的方法。
[0045] 这些实施例包括一种作为具有化学式IIIa的化合物的酮改性的活性剂前药：
[0046]
[0047] 其中
[0048] X表示一种含酮活性剂残基，其中该酮的烯醇互变异构体的相对应的羟基基团的1 2 5 3 6
氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(
3 7
R)]b-R 的共价键替代；
氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(
3 7
R)]b-R 的共价键替代；
[0049] A环是一个杂环的5至12元环；
[0050] 每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0051] c是一个从零至3的数字；
[0052] 每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0053] 每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
[0054] R1和R2连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在1 2
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
[0055] a是一个从一至8的整数；
[0056] 其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
[0057] 每个R3独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
[0058] R5选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
[0059] 每个R6独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
[0060] b是一个从零至100的数字；并且
[0061] R7选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
[0062] 或其一种盐、水合物或溶剂化物。
[0063] 某些实施例提供了酚活性剂的受控释放。更具体地，这些实施例涉及一种酚活性剂的前药，该前药提供了该活性剂的受控释放。这样的一种前药包括一种酚活性剂，该酚活性剂通过其酚氧原子共价地附接至一个前体部分。该前体部分包括一个酶可裂解部分和一个可环化的间隔离去基团，这样使得该酚活性剂前药经由酶裂解然后是分子内环化作用来提供该活性剂的受控释放。当被摄取时，本披露的酚活性剂前药提供活性剂的有效递送。本披露还提供了一种包括这些实施例的酚活性剂前药的组合物，例如一种药物组合物。还提供了使用的方法，例如一种使用这些实施例的酚活性剂前药给患者提供酚活性剂的受控释放的方法。
[0064] 这些实施例包括一种作为具有化学式VIIa的化合物的酚活性剂前药：
[0065]
[0066] 其中
[0067] X表示一种酚活性剂残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A1 2 5 3 6 3 7
环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键替代；
环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键替代；
[0068] A环是一个杂环的5至12元环；
[0069] 每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0070] c是一个从零至3的数字；1
[0071] 每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；2
[0072] 每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或1 2
[0073] R 和R 连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在1 2
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
[0074] a是一个从一至8的整数；
[0075] 其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
3
3
[0076] 每个R 独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；5
[0077] R 选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；6
[0078] 每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
[0079] b是一个从零至100的数字；7
[0080] R 选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
[0081] 或其一种盐、水合物或溶剂化物。
[0082] 某些实施例提供了含酰胺活性剂的受控释放。更具体地，这些实施例涉及一种含酰胺活性剂的前药，该前药提供了该活性剂的受控释放。这样的一种前药包括一种含酰胺活性剂，该含酰胺活性剂通过该酰胺烯醇部分的烯醇氧原子或通过该含酰胺活性剂的亚胺互变异构体的氧共价地附接至一个前体部分。该前体部分包括一个酶可裂解部分和一个可环化的间隔离去基团，这样使得该酰胺改性的活性剂前药经由酶裂解然后是分子内环化作用来提供该活性剂的受控释放。当被摄取时，本披露的酰胺改性的活性剂前药提供活性剂的有效递送。本披露还提供了一种包括这些实施例的酰胺改性的活性剂前药的组合物，例如一种药物组合物。还提供了使用的方法，例如一种使用这些实施例的酰胺改性的活性剂前药给患者提供含酰胺活性剂的受控释放的方法。
[0083] 这些实施例包括一种作为具有化学式XIa的化合物的含酰胺活性剂前药：
[0084]
[0085] 其中1 2
[0086] X表示一种含酰胺活性剂残基，其中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R5 3 6 3 7
)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺活性剂，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺活性剂，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
[0087] A环是一个杂环的5至12元环；
[0088] 每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0089] c是一个从零至3的数字；1
[0090] 每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；2
[0091] 每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或1 2
[0092] R 和R 连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在1 2
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
[0093] a是一个从一至8的整数；
[0094] 其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
3
3
[0095] 每个R 独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
[0096] R5选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
[0097] 每个R6独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
[0098] b是一个从零至100的数字；
[0099] R7选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
[0100] 或其一种盐、水合物或溶剂化物。
[0101] 某些实施例提供了包含醋氨酚的受控释放。更具体地，这些实施例涉及一种提供醋氨酚的受控释放的醋氨酚前药。这样的一种前药包括通过醋氨酚的酚氧原子或通过醋氨酚的酰胺基团的氧共价地附接至一个前体部分的醋氨酚。该前体部分包括一个酶可裂解部分和一个可环化的间隔离去基团，这样使得该醋氨酚前药经由酶裂解然后是分子内环化作用来提供醋氨酚的受控释放。当被摄取时，本披露的醋氨酚前药提供醋氨酚的有效递送。本披露还提供了一种包括这些实施例的醋氨酚前药的组合物，例如一种药物组合物。还提供了使用的方法，例如一种使用这些实施例的醋氨酚前药给患者提供醋氨酚的受控释放的方法。
[0102] 这些实施例包括一种作为具有化学式XIV的化合物的醋氨酚前药：
[0103]
[0104] 其中
[0105] X表示醋氨酚，其中醋氨酚的酚羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A1 2 5 3 6 3 7
环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键替代；或其
1 2 5 3 6 3 7
中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过醋氨酚的酰胺基团的氧被连接至醋氨酚，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键替代；或其
1 2 5 3 6 3 7
中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过醋氨酚的酰胺基团的氧被连接至醋氨酚，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
[0106] A环是一个杂环的5至12元环；
[0107] 每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0108] c是一个从零至3的数字；
[0109] 每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0110] 每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
[0111] R1和R2连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在1 2
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
[0112] a是一个从一至8的整数；
[0113] 其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
[0114] 每个R3独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
[0115] R5选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
[0116] 每个R6独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
[0117] b是一个从零至100的数字；
[0118] R7选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
[0119] 或其一种盐、水合物或溶剂化物。
[0121] 图1是一个示意图，表示对于固定剂量的前药来说，增加GI酶抑制剂（“抑制剂”，X轴）水平对PK参数（例如，药物C最大）（Y轴）的影响。抑制剂对前药PK参数的影响可以在从不可检测、至温和抑制、至完全抑制（即，没有可检出的药物释放）的范围内变化。
[0122] 图2提供了随着时间（X轴）的血浆中药物浓度（Y轴）的示意图。图A是一个在具有GI酶抑制剂情况下（虚线）的前药摄取之后的药物代谢动力学（PK）特征曲线，其中该药物C最大相对于在不具有抑制剂情况下（实线）的前药的药物C最大被改变。图B是一个在具有抑制剂情况下（虚线）的前药摄取之后的PK特征曲线，其中药物C最大和药物T最大相对于在不具有抑制剂情况下（实线）的前药的药物C最大和药物T最大被改变。图C是一个在具有抑制剂的情况下（虚线）的前药摄取之后的PK特征曲线，其中药物T最大相对于在不具有抑制剂情况下（实线）的前药的药物T最大被改变。
[0123] 图3提供了表示可以因本披露的一个剂量单位的多倍给药（X轴）而引起的差异的浓度-剂量PK特征曲线的示意图。不同的PK特征曲线（如在此对于代表性PK参数进行举例说明的，药物C最大（Y轴））可以通过调整包含于单一剂量单位中的前药和GI酶抑制剂的相对含量或通过在该剂量单位中使用不同的前药或抑制剂来提供。
[0124] 图4比较了向大鼠PO给予这些实施例的数种酮改性的活性剂前药之后羟考酮释放的随时间的平均血浆浓度。
[0125] 图5A比较了向狗PO给予这些实施例的数种酮改性的活性剂前药之后羟考酮释放的随时间的平均血浆浓度。图5B比较了向狗PO给予这些实施例的酮改性的活性剂前药化合物KC-17、羟考酮前药化合物KC-3、 片剂、或羟考酮HCl之后羟考酮释放的随时间的平均血浆浓度。
[0126] 图6A比较了向大鼠PO给予增加剂量的酮改性的活性剂前药化合物KC-12之后羟考酮释放的随时间的平均血浆浓度。图6B比较了向大鼠PO给予增加剂量的酮改性的活性剂前药化合物KC-17之后羟考酮释放的随时间的平均血浆浓度。
[0127] 图7A比较了向大鼠PO给予了与增加量的胰蛋白酶抑制剂化合物109共给药的酮改性的活性剂前药化合物KC-12之后羟考酮释放的随时间的平均血浆浓度。图7B和图7C比较了向大鼠PO给予两个剂量的酮改性的活性剂前药化合物KC-17之后羟考酮释放的随时间的平均血浆浓度，每个剂量都是与增加量的胰蛋白酶抑制剂化合物109共给药。
[0128] 图8比较了不存在或存在共剂量的胰蛋白酶抑制剂化合物109情况下，向大鼠PO给予酚活性剂前药化合物TP-5之后他喷他多释放的随时间的平均血浆浓度。
[0129] 图9比较了向大鼠PO给予增加剂量的酮改性的活性剂前药化合物KC-31之后氢可酮释放的随时间的平均血浆浓度。
[0130] 图10比较了向大鼠PO给予氢可酮和向大鼠PO给予氢可酮前药化合物KC-32、化合物KC-35、化合物KC-36、以及化合物KC-37之后氢可酮释放的随时间的平均血浆浓度。
[0131] 图11比较了向大鼠PO给予氢可酮和向大鼠PO给予氢可酮前药化合物KC-38和化合物KC-39之后氢可酮释放的随时间的平均血浆浓度。
[0132] 图12比较了向大鼠PO给予氢可酮和向大鼠PO给予氢可酮前药化合物KC-40、化合物KC-47、以及化合物KC-50之后氢可酮释放的随时间的平均血浆浓度。
[0133] 图13A比较了向大鼠PO给予前药化合物KC-40和增加量的共给药的胰蛋白酶抑制剂化合物109之后氢可酮释放的随时间的平均血浆浓度。图13B将向大鼠PO给予前药化合物KC-40和增加量的共给药的胰蛋白酶抑制剂化合物109之后氢可酮释放的随时间的平均血浆浓度与从标准化的氢可酮剂量预期的氢可酮值进行了比较。图13C比较了向大鼠PO给予前药化合物KC-50和增加量的共给药的胰蛋白酶抑制剂化合物109之后氢可酮释放的随时间的平均血浆浓度。图13D将向大鼠PO给予前药化合物KC-50和增加量的共给药的胰蛋白酶抑制剂化合物109之后氢可酮释放的随时间的平均血浆浓度与从标准化的氢可酮剂量预期的氢可酮值进行了比较。
[0134] 图14A比较了向狗PO给予氢可酮和向狗PO给予增加量的前药化合物KC-40之后氢可酮的随时间的平均血浆浓度。图14B、图14C以及14D各自将向狗分别PO给予1个、4个或10个包括前药化合物KC-40和胰蛋白酶抑制剂化合物109的剂量单位之后氢可酮的随时间的平均血浆浓度与向狗分别PO给予1个剂量当量的氢可酮或对于4个或10个剂量当量的氢可酮而言的预计浓度之后的氢可酮的血浆浓度进行了比较。
[0135] 图15A比较了向狗PO给予氢可酮和向狗PO给予增加量的前药化合物KC-50之后氢可酮的随时间的平均血浆浓度。图15B和图15C将向狗PO给予氢可酮后氢可酮的随时间的平均血浆浓度与向狗PO给予带有或不带有胰蛋白酶抑制剂化合物109的所示剂量的前药化合物KC-50后氢可酮的随时间的血浆浓度进行了比较。
[0136] 图16比较了向大鼠PO给予羟考酮前药化合物KC-55或羟考酮之后羟考酮释放的随时间的平均血浆浓度。
[0137] 图17A提供了对于口服地给予单独的或与胰蛋白酶抑制剂化合物109共给药的前药化合物KC-55的大鼠而言的羟考酮曝露结果。图17B提供了对于口服地给予单独的或与胰蛋白酶抑制剂化合物109共给药的前药化合物KC-55的大鼠而言的羟考酮曝露结果。
[0138] 术语
[0139] 除非另外指明，以下术语具有以下含义。任何未定义的术语具有其领域公认的含义。
[0140] 其本身或作为另一个取代基的部分的“烷基”是指一个通过从母体烷烃的一个单个碳原子除去一个氢原子衍生的、饱和的支链的或直链的单价烃基。典型的烷基包括，但不限于，甲基；乙基，丙基例如丙-1-基或丙-2-基；以及丁基，例如丁-1-基，丁-2-基，2-甲基-丙-1-基或2-甲基-丙-2-基。在某些实施例中，一个烷基基团包括从1个至20个碳原子。在其他实施例中，一个烷基基团包括从1个至10个碳原子。在仍其他的实施例中，一个烷基包括从1个至6个碳原子，例如从1个至4个碳原子。
[0141] 其本身或作为另一个取代基的部分的“链烷基”是指一个通过从链烷的一个单个碳原子除去一个氢原子衍生的、饱和的支链的、直链的或环的烷基。典型的链烷基包括，但不限于，链甲基（methanyl）；链乙基（ethanyl）；链丙基（propanyl），例如丙-1-基、丙-2-基（异丙基）、环丙-1-基等；链丁基（butanyl），例如丁-1-基、丁-2-基（仲丁基）、2-甲基-丙-1-基（异丁基）、2-甲基-丙-2-基（叔丁基）、环丁-1-基等；以及类似基团。
[0142] “亚烷基”是指一个分支的或未分支的饱和烃链，通常具有从1至40个碳原子，更通常是1至10个碳原子并且甚至更通常是1至6个碳原子。这个术语通过基团例如亚甲基（-CH2-）、亚乙基（-CH2CH2-）、亚丙基同分异构体（例如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-）以及类似基团进行举例说明。
[0143] 其本身或作为另一个取代基的部分的“烯基”是指一个通过从烯烃的一个单个碳原子除去一个氢原子衍生的、具有至少一个碳-碳双键的、未饱和的支链的、直链的或环的烷基。这个基团对于这个或这些双键可以处于顺式或反式构象。典型的烯基包括，但不限于，乙烯基；丙烯基，例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基（烯丙基）、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基，例如丁-1-烯-1-基、丁 -1-烯 -2- 基、2- 甲 基 - 丙 -1-烯 -1- 基、丁 -2-烯 -1- 基、丁-2- 烯 -1- 基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1,3-二烯-1-基等；以及类似基团。
[0144] 其本身或作为另一个取代基的部分的“炔基”是指一个通过从炔烃的一个单个碳原子除去一个氢原子衍生的、具有至少一个碳-碳三键的、未饱和的支链的、直链的或环的烷基。典型的炔基包括，但不限于，乙炔基；丙炔基，例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基，例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；以及类似基团。
[0145] 其本身或作为另一个取代基的部分的“酰基”是指一个-C(O)R30基，其中R30是如在此所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基及其取代形式。代表性实例包括，但不限于，甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基、胡椒基、琥珀酰基、和丙二酰基，以及类似基团。
[0146] “酰氨基”是指基团-NR20C(O)烷基、-NR20C(O)取代的烷基、NR20C(O)环烷20 20 20 20
基、-NR C(O)取代的环烷基、-NR C(O)环烯基、-NR C(O)取代的环烯基、-NR C(O)烯
20 20 20 20 20
基、-NR C(O)取代的烯基、-NR C(O)炔基、-NR C(O)取代的炔基、-NR C(O)芳基、-NR C(O)
20 20 20 20
取代的芳基、-NR C(O)杂芳基、-NR C(O)取代的杂芳基、-NR C(O)杂环基、以及-NR C(O)
20
取代的杂环基，其中R 是氢或烷基，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、以及取代的杂环基是如在此所定义的。
基、-NR C(O)取代的环烷基、-NR C(O)环烯基、-NR C(O)取代的环烯基、-NR C(O)烯
20 20 20 20 20
基、-NR C(O)取代的烯基、-NR C(O)炔基、-NR C(O)取代的炔基、-NR C(O)芳基、-NR C(O)
20 20 20 20
取代的芳基、-NR C(O)杂芳基、-NR C(O)取代的杂芳基、-NR C(O)杂环基、以及-NR C(O)
20
取代的杂环基，其中R 是氢或烷基，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、以及取代的杂环基是如在此所定义的。
[0147] “氨基”是指基团-NH2。
[0148] “取代的氨基”是指基团-NRR，其中每个R独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基、取代的烯基、环烯基、取代的环烯基、炔基、取代的炔基、芳基、杂芳基、以及杂环基，其条件是至少一个R不是氢。
[0149] “氨酰基”是指基团-C(O)NR21R22，其中R21和R22独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、以及取代的杂环21 22
基，并且其中R 和R 可任选地与其结合至其上的氮连接以形成一个杂环基或取代的杂环基，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、以及取代的杂环基是如在此所定义的。
基，并且其中R 和R 可任选地与其结合至其上的氮连接以形成一个杂环基或取代的杂环基，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、以及取代的杂环基是如在此所定义的。
[0150] 其本身或作为另一个取代基的部分的“烷氧基”是指一个-OR31基，其中R31表示一个在此所定义的烷基或环烷基。代表性实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环己氧基以及类似基团。
[0151] 其本身或作为另一个取代基的部分的“烷氧基羰基”是指一个-C(O)OR31基，其中31
R 表示一个在此所定义的烷基或环烷基基团。代表性实例包括，但不限于，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、环己氧基羰基以及类似基团。
R 表示一个在此所定义的烷基或环烷基基团。代表性实例包括，但不限于，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、环己氧基羰基以及类似基团。
[0152] 其本身或作为另一个取代基的部分的“芳基”是指一个通过从芳香族环系统的一个单个碳原子除去一个氢原子衍生的单价芳香族烃基。典型的芳基基团包括，但不限于，衍生自以下的基团：醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、屈、晕苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不对称引达省（as-indacene）、对称引达省（s-indacene）、二氢化茚、茚、萘、并八苯、辛芬、并环辛二烯、卵苯、戊-2,4-二烯、并伍苯、并环戊二烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、吡蒽、玉红省、三亚苯（triphenylene）、trinaphthalene以及类似物。在某些实施例中，一个芳基基团包括从6个至20个碳原子。在某些实施例中，一个芳基基团包括从6个至12个碳原子。芳基基团的实例是苯基和萘基。
[0153] 其本身或作为另一个取代基的部分的“芳烷基”是指一个非环状烷基，其中结合至3
一个碳原子（典型的是一个末端或sp 碳原子）的氢原子之一被芳基基团替代。典型的芳烷基基团包括，但不限于，苄基、2-苯乙烷-1-基、2-苯乙烯基-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基以及类似基团。在意指具体的烷基部分的地方，使用名称芳链烷基、芳烯基和/或芳炔基。在某些实施例中，芳烷基基团是(C7-C30)芳烷基，例如，该芳烷基基团的链烷基、烯基或炔基部分是(C1-C10)并且该芳基部分是(C6-C20)。在某些实施例中，芳烷基基团是(C7-C20)芳烷基，例如，该芳烷基基团的链烷基、烯基或炔基部分是(C1-C8)并且该芳基部分是(C6-C12)。
一个碳原子（典型的是一个末端或sp 碳原子）的氢原子之一被芳基基团替代。典型的芳烷基基团包括，但不限于，苄基、2-苯乙烷-1-基、2-苯乙烯基-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基以及类似基团。在意指具体的烷基部分的地方，使用名称芳链烷基、芳烯基和/或芳炔基。在某些实施例中，芳烷基基团是(C7-C30)芳烷基，例如，该芳烷基基团的链烷基、烯基或炔基部分是(C1-C10)并且该芳基部分是(C6-C20)。在某些实施例中，芳烷基基团是(C7-C20)芳烷基，例如，该芳烷基基团的链烷基、烯基或炔基部分是(C1-C8)并且该芳基部分是(C6-C12)。
[0154] 其本身或作为另一个取代基的部分的“芳芳基（arylaryl）”是指一个通过从一个环系统的一个单个碳原子除去一个氢原子衍生的单价烃基，其中两个或更多个相同的或不同的芳香族环系统通过一个单键被直接连接在一起，其中这样直接的环结的数量小于被包括的芳香族环系统的数量。典型的芳芳基基团包括，但不限于，联苯基、三苯基、苯基-萘基、联萘基、联苯基-萘基、以及类似基团。当一个芳芳基基团中的碳原子的数量被指定时，这些数量是指包括每个芳香族环的碳原子。例如，(C5-C14)芳芳基是一个其中每个芳香族环包括从5至14个碳的芳芳基基团，例如，联苯基、三苯基、联萘基、苯萘基等。在某些实施例中，芳芳基基团中的每个芳香族环系统都独立地是(C5-C14)芳香族。在某些实施例中，芳芳基基团中的每个芳香族环系统都独立地是(C5-C10)芳香族。在某些实施例中，每个芳香族环系统都是相同的，例如，联苯基、三苯基、联萘基、三萘基等。
[0155] “羧基（carboxyl，carboxy）”或“羧酸盐”是指-CO2H或其盐。
[0156] “氰基”或“腈”是指基团-CN。
[0157] 其本身或作为另一个取代基的部分的“环烷基”是指饱和的或不饱和的环烷基。在意指具体的饱和度的地方，使用名称“环链烷基”或“环烯基”。典型的环烷基包括，但不限于，衍生自的以下的基团：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷以及类似物。在某些实施例中，环烷基基团是(C3-C10)环烷基。在某些实施例中，环烷基基团是(C3-C7)环烷基。
[0158] 其本身或作为另一个取代基的部分的“环杂烷基”或“杂环基”是指其中一个或多个碳原子（以及任何关联的氢原子）独立地被相同或不同杂原子替代的、饱和的或不饱和的环烷基。用于替代这个或这些碳原子的典型杂原子包括，但不限于，N、P、O、S、Si等。在意指具体的饱和度的地方，使用名称“环杂链烷基”或“环杂烯基”。典型的环杂烷基包括，但不限于，衍生自以下的基团：环氧化物、azirines、硫杂环丙烷、咪唑啉、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环定以及类似物。
[0159] 其本身或作为另一个取代基的部分的“杂烷基、杂链烷基、杂烯基以及杂炔基”分别是指其中碳原子中的一个或多个（以及任何关联的氢原子）独立地被相同或不同的杂原子基团替代的烷基、链烷基、烯基以及炔基基团。可以被包括在这些基团中的典型的杂原子37 38 39 40 41
基团包括，但不限于，-O-、-S-、-S-S-、-O-S-、-NR R -、.=N-N=、-N=N-、-N=N-NR R 、-PR -、
42 43 44 37 38 39
-P(O)2-、-POR -、-O-P(O)2-、-S-O-、-S-(O)-、-SO2-、-SnR R -以及类似物，其中R 、R 、R 、
40 41 42 43 44
R 、R 、R 、R 以及R 独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基或取代的杂芳烷基。
基团包括，但不限于，-O-、-S-、-S-S-、-O-S-、-NR R -、.=N-N=、-N=N-、-N=N-NR R 、-PR -、
42 43 44 37 38 39
-P(O)2-、-POR -、-O-P(O)2-、-S-O-、-S-(O)-、-SO2-、-SnR R -以及类似物，其中R 、R 、R 、
40 41 42 43 44
R 、R 、R 、R 以及R 独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基或取代的杂芳烷基。
[0160] 其本身或作为另一个取代基的部分的“杂芳基”是指一个通过从杂芳香族环系统的一个单个原子除去一个氢原子衍生的单价杂芳香族基。典型的杂芳基基团包括，但不限于衍生自以下的基团：吖啶、砷哚、咔唑、β-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹噁啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、夹氧杂葸、苯并二氧杂环戊烯以及类似物。在某些实施例中，杂芳基基团是从5-20元的杂芳基。在某些实施例中，杂芳基基团是从5-10元的杂芳基。在某些实施例中，杂芳基基团是衍生自以下的那些：噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑以及吡嗪。
[0161] 其本身或作为另一个取代基的部分的“杂芳烷基”是指一个非环状烷基，其中结合3
至一个碳原子（典型的是一个末端或sp 碳原子）的氢原子之一被杂芳基替代。在意指具体的烷基部分的地方，使用名称杂芳链烷基、杂芳烯基和/或杂芳炔基。在某些实施例中，杂芳烷基基团是一个6-30元的杂芳烷基，例如该杂芳烷基的链烷基、烯基或炔基部分是1-10元并且该杂芳基部分是5-20元的杂芳基。在某些实施例中，杂芳烷基基团是一个6-20元的杂芳烷基，例如该杂芳烷基的链烷基、烯基或炔基部分是1-8元并且该杂芳基部分是5-12元的杂芳基。
至一个碳原子（典型的是一个末端或sp 碳原子）的氢原子之一被杂芳基替代。在意指具体的烷基部分的地方，使用名称杂芳链烷基、杂芳烯基和/或杂芳炔基。在某些实施例中，杂芳烷基基团是一个6-30元的杂芳烷基，例如该杂芳烷基的链烷基、烯基或炔基部分是1-10元并且该杂芳基部分是5-20元的杂芳基。在某些实施例中，杂芳烷基基团是一个6-20元的杂芳烷基，例如该杂芳烷基的链烷基、烯基或炔基部分是1-8元并且该杂芳基部分是5-12元的杂芳基。
[0162] “杂环”、“杂环的”、“杂环烷基”、以及“杂环基”是指具有一个单环或多个缩合的环（包括稠和桥联的以及螺环系统），并且具有从3至15个环原子（包括1至4个杂原子）的饱和的或不饱和的基团。这些杂原子选自下组，该组由氮、硫、或氧组成，其中在稠环系统中，这些环的一个或多个可以是环烷基、芳基、或杂芳基，其条件是附接点是通过非芳香族环。在某些实施例中，杂环基团中的一个或多个氮和/或硫原子是可任选地被氧化的，以提供N-氧化物、-S(O)-、或-SO2-部分。
[0163] 其本身或作为另一个取代基的部分的“芳香族环系统”是指具有一个共轭的π电子系统的不饱和环的或多环的环系统。被具体地包括在“芳香族环系统”的定义内的是这样的稠环系统，其中这些环中的一个或多个是芳香族的并且这些环中的一个或多个是饱和的或不饱和的，例如像，芴、二氢化茚、茚、非那烯等。典型的芳香族环系统包括，但不限于，醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、屈、晕苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不对称引达省（as-indacene）、对称引达省（s-indacene）、二氢化茚、茚、萘、并八苯、辛芬、并环辛二烯、卵苯、戊-2,4-二烯、并伍苯（pentacene）、并环戊二烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、吡蒽、玉红省、三亚苯（triphenylene）、trinaphthalene以及类似物。
[0164] 其本身或作为另一个取代基的部分的“杂芳香族环系统”是指其中一个或多个碳原子（以及任何关联的氢原子）独立地被相同或不同杂原子替代的芳香族环系统。用于替代这些碳原子的典型杂原子包括，但不限于，N、P、O、S、Si等。被具体地包括在“杂芳香族环系统”的定义内的是这样的稠环系统，其中这些环中的一个或多个是芳香族的并且这些环中的一个或多个是饱和的或不饱和的，例如像，砷哚、苯并二唸烷、苯并呋喃、色满、色烯、吲哚、二氢吲哚、夹氧杂葸等。典型的杂芳香族环系统包括，但不限于，吖啶、砷哚、咔唑、β-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹噁啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、夹氧杂葸以及类似物。
[0165] “取代的”是指其中一个或多个氢原子独立地被相同或不同的一个或多个取代基60 -
替代的基团。典型的取代基包括，但不限于，亚烷二氧基（例如亚甲二氧基）、-M、-R 、-O、
60 60 - 60 61 60
=O、-OR 、-SR 、-S、=S、-NR R 、=NR 、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(- 60 - 60 - 60 -
O)2O、-S(O)2OH、-S(O)2R 、-OS(O)2O、-OS(O)2R 、-P(O)(O)2、-P(O)(OR )(O)、-OP(O)
60 61 60 60 60 60 61 - 60 62
(OR )(OR )、-C(O)R 、-C(S)R 、-C(O)OR 、-C(O)NR R 、-C(O)O、-C(S)OR 、-NR C(O)
60 61 62 60 61 62 63 60 61 62 60 61 60 61
NR R 、-NR C(S)NR R 、-NR C(NR )NR R 以及-C(NR )NR R ，其中M是卤素；R 、R 、
62 63
R 以及R 独立地是氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、
60
环杂烷基、取代的环杂烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，或可任选地R 和
61 64
R 连同它们结合至其上的氮原子一起形成一个环杂烷基或取代的环杂烷基环；并且R
65
和R 独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂
64 65
烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，或可任选地R 和R 连同它们结合至其上的氮原子一起形成一个环杂烷基或取代的环杂烷基环。在某些实施例中，取代基包
60 60 60 - 60 61 60
括-M、-R 、=O、-OR 、-SR 、-S、=S、-NR R 、=NR 、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-
60 - 60 - 60 - 60 61
N3、-S(O)2R 、-OS(O)2O、-OS(O)2R 、-P(O)(O)2、-P(O)(OR )(O)、-OP(O)(OR )(OR )、-C(O)
60 60 60 60 61 - 62 60 61
R 、-C(S)R 、-C(O)OR 、-C(O)NR R ,-C(O)O、-NR C(O)NR R 。在某些实施例中，取代基
60 60 60 60 61 60 60 -
包括-M、-R 、=O、-OR 、-SR 、-NR R 、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R 、-P(O)(OR )(O)、-OP(O)
60 61 60 60 60 61 -
(OR )(OR )、-C(O)R 、-C(O)OR 、-C(O)NR R 、-C(O)O。在某些实施例中，取代基包
60 60 60 60 61 60 60 61
括-M、-R 、=O、-OR 、-SR 、-NR R 、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R 、-OP(O)(OR )(OR )、-C(O)
60 60 - 60 61 62
R 、-C(O)OR 、-C(O)O，其中R 、R 以及R 是如上所定义的。例如，一个取代的基团可以具有亚甲二氧基取代基或一个、两个、或三个选自卤素原子、(1-4C)烷基基团以及(1-4C)烷氧基基团的取代基。
替代的基团。典型的取代基包括，但不限于，亚烷二氧基（例如亚甲二氧基）、-M、-R 、-O、
60 60 - 60 61 60
=O、-OR 、-SR 、-S、=S、-NR R 、=NR 、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(- 60 - 60 - 60 -
O)2O、-S(O)2OH、-S(O)2R 、-OS(O)2O、-OS(O)2R 、-P(O)(O)2、-P(O)(OR )(O)、-OP(O)
60 61 60 60 60 60 61 - 60 62
(OR )(OR )、-C(O)R 、-C(S)R 、-C(O)OR 、-C(O)NR R 、-C(O)O、-C(S)OR 、-NR C(O)
60 61 62 60 61 62 63 60 61 62 60 61 60 61
NR R 、-NR C(S)NR R 、-NR C(NR )NR R 以及-C(NR )NR R ，其中M是卤素；R 、R 、
62 63
R 以及R 独立地是氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、
60
环杂烷基、取代的环杂烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，或可任选地R 和
61 64
R 连同它们结合至其上的氮原子一起形成一个环杂烷基或取代的环杂烷基环；并且R
65
和R 独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂
64 65
烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，或可任选地R 和R 连同它们结合至其上的氮原子一起形成一个环杂烷基或取代的环杂烷基环。在某些实施例中，取代基包
60 60 60 - 60 61 60
括-M、-R 、=O、-OR 、-SR 、-S、=S、-NR R 、=NR 、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-
60 - 60 - 60 - 60 61
N3、-S(O)2R 、-OS(O)2O、-OS(O)2R 、-P(O)(O)2、-P(O)(OR )(O)、-OP(O)(OR )(OR )、-C(O)
60 60 60 60 61 - 62 60 61
R 、-C(S)R 、-C(O)OR 、-C(O)NR R ,-C(O)O、-NR C(O)NR R 。在某些实施例中，取代基
60 60 60 60 61 60 60 -
包括-M、-R 、=O、-OR 、-SR 、-NR R 、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R 、-P(O)(OR )(O)、-OP(O)
60 61 60 60 60 61 -
(OR )(OR )、-C(O)R 、-C(O)OR 、-C(O)NR R 、-C(O)O。在某些实施例中，取代基包
60 60 60 60 61 60 60 61
括-M、-R 、=O、-OR 、-SR 、-NR R 、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R 、-OP(O)(OR )(OR )、-C(O)
60 60 - 60 61 62
R 、-C(O)OR 、-C(O)O，其中R 、R 以及R 是如上所定义的。例如，一个取代的基团可以具有亚甲二氧基取代基或一个、两个、或三个选自卤素原子、(1-4C)烷基基团以及(1-4C)烷氧基基团的取代基。
[0166] 应该理解的是在如上所定义的所有取代的基团中，通过定义带有至其的另外的取代基的取代基而达到的聚合物（例如，具有一个取代的芳基基团（其本身被一个取代的芳基基团取代（该芳基进一步被一个取代的芳基取代,等））作为取代基的取代的芳基并不旨在包含在此。在这样的情况下，这样的取代的最大数目是三。例如，取代的芳基基团的连续取代局限于取代的芳基-(取代的芳基)-取代的芳基。
[0167] 对于在此披露的任意基团（包含一个或多个取代基），当然应该理解的是此类基团不包含任何立体化学上不切实际的和/或合成地不可行的取代或取代模式。此外，这些主题化合物包括从这些化合物的取代而产生的所有立体化学同分异构体。
[0168] 除非另外指明，在此没有明确定义的取代基的名称是通过命名官能度的末端部分，随后是朝向附着点的相邻官能度来达到的。例如，取代基“芳基烷氧基羰基”是指基团(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。
[0169] 如在此所使用的“剂量单位”是指GI酶可裂解前药（例如，胰蛋白酶可裂解前药）和GI酶抑制剂（例如，胰蛋白酶抑制剂）的组合。一个“单一剂量单位”是GI酶可裂解前药（例如，胰蛋白酶可裂解前药）和GI酶抑制剂（例如，胰蛋白酶抑制剂）的组合的一个单一单位，其中该单一剂量单位提供治疗有效量的药物（即，足够量的药物以实现治疗效果，例如在该对应药物的治疗窗、或治疗范围之内的剂量）。“多个剂量单位”或“一个剂量单位的多倍（multiples of a dose unit）”或“一个剂量单位的倍数（multiple of a dose unit）”是指至少两个单一剂量单位。
[0170] “胃肠酶”或“GI酶”是指一种位于涵盖从嘴至肛门的解剖学部位的胃肠（GI）道中的酶。胰蛋白酶是GI酶的一个实例。
[0171] “胃肠酶可裂解部分”或“GI酶可裂解部分”是指一种包括一个易于被GI酶裂解的位点的基团。例如，“胰蛋白酶可裂解部分”一种包括一个易于被胰蛋白酶裂解的位点的基团。
[0174] “药物组合物”是指至少一种化合物并且可以进一步包括一种被和该化合物一起给予患者的药学上可接受的载体。
[0175] “药学上可接受的载体”是指一种稀释剂、佐剂、赋形剂或运载体，化合物与其或在其中被给予。
[0176] “药学上可接受的盐”是指化合物的盐，该盐具有该化合物的所希望的药理活性。此类盐包括：(1)酸加成盐，与无机酸形成的，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、以及类似物；或与有机酸形成的，例如乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸盐、4-甲基苯磺酸的、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、黏康酸、以及类似物；或(2)当存在于该化合物中的酸性质子被金属离子替代而形成的盐，例如，碱金属离子、碱土金属离子、或铝离子；或与有机碱的配位物（coordinate），例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-葡甲胺以及类似物。
[0177] “药效（PD）特征曲线”是指一种药物在一个患者（或受试者或使用者）中的疗效的特征曲线，该特征曲线由PD参数来表征。“PD参数”包括“药物E最大”（最大药物疗效）、“药物EC50”（在50%的E最大处的药物浓度）以及副作用。
[0178] “PK参数”是指在血液或血浆中的药物浓度的一个量度，例如：1)“药物C最大”，药物在血液或血浆中达到的最大浓度；2)“药物T最大”，摄取后达到C最大所经过的时间；以及3)“药物曝露”，经过一个选定的时间期存在于血液或血浆中的药物的总浓度，它可以使用经过一个选定的时间期（t），药物释放的一个时间过程的曲线下的面积（AUC）进行测量。一个或多个PK参数的改变提供了一个改变的PK特征曲线。
[0179] “PK特征曲线”是指一个在血液或血浆中药物浓度的特征曲线。这样的一个特征曲线可以是药物浓度对时间的关系（即，一个“浓度-时间PK特征曲线”）或药物浓度对被摄取剂量的数量的关系（即，一个“浓度-剂量PK特征曲线”）。PK特征曲线由PK参数来表征。
[0181] “前药”是指一种活性剂的衍生物，其需要在体内转化以将该活性剂释放。在某些实施例中，该转化是一种酶转化。在某些实施例中，该转化是一种环化作用转化。在某些实施例中，该转化是酶转化和环化作用转化的一个组合。前药时常是（尽管不是必需的）药理上无活性的，直到被转化为活性剂。
[0182] “前体部分”是指保护基团的一种形式，当用于掩饰一种活性剂内的官能团时它将该活性剂转化为前药。典型地，该前体部分将经由在体内被酶的或非酶的手段裂解的一个或多个键附接至该药物。
[0183] 如在此所使用的“溶剂化物”是指由溶质（例如一种前药或其药学上可接受的盐）的一个或多个分子和溶剂的一个或多个分子形成的复合物或凝聚物。此类溶剂化物典型地是具有一个大体固定的溶质和溶剂的摩尔比的晶形固体。代表性的溶剂包括，通过举例，水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、以及类似物。当该溶剂是水时，形成的溶剂化物是一种水合物。
[0184] “治疗有效量”是指，当向一个患者给予以预防或治疗一种病症（例如疼痛）时，足够影响该治疗的一种化合物的量。“治疗有效量”依赖该化合物，病症及其严重性，以及该患者的年龄、体重等而变化。
[0185] 在某些实施例中，任何病症（例如疼痛）的“治疗（treating，treatment）”是指缓解该病症（即，阻止或减少该病症的发展）。在某些实施例中，“治疗（treating，treatment）”是指缓解至少一种可能不被该患者辨别得出的物理参数。在某些实施例中，“治疗（treating，treatment）”是指在身体上地（例如，可辨别的症状的稳定）、生理上地（例如，一种物理参数的稳定）、或两者上抑制该病症。在某些实施例中，“治疗（treating，treatment）”是指延迟该病症的发作。
[0186] 详细说明
[0187] 在将本发明进行进一步描述之前，应该理解的是本发明不局限于所描述的具体实施例，其本身当然可以变化。还应该理解的是在此所使用的术语仅仅是为了描述具体实施例的目的，并且不旨在是受限制的，因为本发明的范围仅仅通过所附权利要求书进行限制。
[0188] 应该指出如在此以及在所附的权利要求中所使用的，单数形式“一种（a）”、“一个（an）”和“该（the）”包括复数指示物，除非上下文中清楚地另外表明。应该进一步指出可以起草权利要求书来排除任何可任选的要素。按照这样，这个声明旨在为与权利要求要素的引述相联系的排他性的术语（如“单独地”、“仅仅”等等）的使用，或“否定的”限制的使用而作为前情基础来服务。
[0189] 应该理解的是如在此所使用的，术语“一种（a）”实体或“一个（an）”实体是指那样实体的一个或多个。例如，一种化合物是指一个或多个化合物。像这样，术语“一种（a）”、“一个（an）”、“一个或多个”以及“至少一个”能可交换地使用。类似地，术语“包含（comprising）”、“包括（including）”以及“具有（having）”能可交换地使用。
[0190] 单独地用于在本申请的申请日之前的披露，提供了在此所讨论的公开。在此任何信息均不被解释为承认由于先前发明本发明无权先于这样的公开。此外，提供的公开的数据可以不同于实际的公开数据，这些实际的公开数据需要单独地被确认。
[0191] 除非另外定义，在此所使用的全部技术术语和科学术语具有与本发明所属领域之内的普通技术人员通常所理解的相同的意思。尽管可以在本发明的实践或试验中使用任何类似于或相当于在此所描述的那些的方法以及材料，但是现在描述优选的方法和材料。在此所提及的所有公开通过引用结合在此以披露并且描述这些公开与其相联系地引用的这些方法和/或材料。
[0192] 除非另外指出，本实施例的方法和技术通常是根据本领域熟知的常规方法、和如在贯穿本说明书所引用和所讨论的不同的通常的以及更具体的参考文件中所描述地进行。参见，例如Loudon（劳登），Organic Chemistry（《有机化学》），Fourth Edition（第四版），New York（纽约）：Oxford University Press（牛津大学出版社），2002,pp.360-361,1084-1085；
Smith and March（史密斯和马克），March's Advanced Organic Chemistry（《马克的高级有机化学》）：Reactions,Mechanisms,and Structure（《反应、机制和结构》），Fifth Edition（第五版），Wiley-Interscience（威利跨学科出版社），2001。
Smith and March（史密斯和马克），March's Advanced Organic Chemistry（《马克的高级有机化学》）：Reactions,Mechanisms,and Structure（《反应、机制和结构》），Fifth Edition（第五版），Wiley-Interscience（威利跨学科出版社），2001。
[0194] 应该理解的是为了清晰起见，在单独的实施例背景下进行描述的本发明的某些特征还可以在单一实施例中以组合地被提供。相反地，为了简洁起见，在单一的实施例背景下进行描述的本发明的不同特征还可以单独地或以任何适合的亚组合地被提供。涉及由这些变量表示的化学基团的实施例的所有组合被具体地包括在本发明中并且就好像每一与每个组合被单独地并且明确地进行披露一样在此进行了披露，达到此类组合包括作为稳定的化合物的化合物的程度（即，可以被分离、表征、并且测试生物活性的化合物）。此外，列举于描述此类变量的实施例中的化学基团的所有亚组合也被具体地包括在本发明中并且在此进行了披露，就好像化学基团的每一与每个这样的亚组合被单独地并且明确地在此披露一样。
[0195] 通常合成程序
[0196] 许多提供了有用于合成所披露的化合物的公知的化学合成方案和条件的一般参考文件是可获得的（参见例如，Smith and March（史密斯和马克），March's Advanced Organic Chemistry（《马克的高级有机化学》）：Reactions,Mechanisms,and Structure（《反应、机制和结构》），Fifth Edition（第五版），Wiley-Interscience（威利跨学科出版社），2001；或Vogel（伯德），A Textbook of Practical Organic Chemistry（实用有机化学教科书），Including Qualitative Organic Analysis（包括有机定性分析），Fourth Edition（第四版），New York（纽约）：Longman（朗文），1978）。
[0197] 如在此所描述的化合物可以通过本领域已知的任何手段进行纯化，包括层析手段，例如高效液相层析法（HPLC）、制备型薄层层析法、快速柱层析以及离子交换层析法。可以使用任何适合的固定相，包括正向和反相以及离子树脂。参见，例如，Introduction to Modern Liquid Chromatography（《现代液相色谱简介》），2nd Edition（第二版），ed.L.R.Snyder and J.J.Kirkland（L.R.斯奈德和J.J.柯克兰），John Wiley and Sons（约翰·威利父子），1979；以及Thin Layer Chromatography（《薄层色谱法》），ed.E.Stahl（E.斯特尔），Springer-Verlag（施普林格出版社），New York（纽约），1969。
[0198] 在用于任何制备本披露的化合物的工艺过程中，保护有关的任何分子上的敏感或反应性基团可以是必需的和/或所希望的。这可以通过如描述于标准著作中的常规保护基团来实现，例如T.W.Greene and P.G.M.Wuts（T.W.格林和P.G.M.伍茨），“Protective Groups in Organic Synthesis”（“有机合成中的保护基团”），Fourth edition（第四版），Wiley（威利出版社），New York（纽约）2006。这些保护基团可以使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去。
[0199] 在此描述的化合物可以包含一个或多个手性中心和/或双键，并且因此可以作为立体异构体存在，例如双键异构体（即几何异构体）、对映异构体或非对映异构体。因此，这些化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体（包括立体异构纯的形式（例如几何学纯的、对映异构纯的或非对映异构纯的）以及对映异构体混合物和立体异构体混合物）都被包括于在此的化合物的说明中。可以使用熟练的业内人士熟知的分离技术或手性合成技术，将对映异构体混合物和立体异构混合物解析为其组分对映异构体或立体异构体。这些化合物还能以若干互变异构形式存在，包括烯醇式、酮式及其混合物。因此，在此描述的化学结构涵盖所说明的化合物的所有可能的互变异构形式。
[0200] 描述的这些化合物还包括以下同位素标记的化合物，其中一个或多个原子具有不同于常规地在自然界中发现的原子质量的原子质量。可以被结合进在此披露的这些化合物2 3 11 13 14 15 18 17
中的同位素的实例包括，但不限于，H、H、C、C、C、N、O、O等。化合物能以未溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。通常，化合物可以被水合或溶剂化。某些化合物能以多重结晶的或非结晶的形式存在。通常，所有物理形式对于在此想到的用途是等效的并且旨在处在本披露的范围之内。
中的同位素的实例包括，但不限于，H、H、C、C、C、N、O、O等。化合物能以未溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。通常，化合物可以被水合或溶剂化。某些化合物能以多重结晶的或非结晶的形式存在。通常，所有物理形式对于在此想到的用途是等效的并且旨在处在本披露的范围之内。
[0201] 代表性实施例
[0203] 本披露提供了一种向一个患者提供活性剂的给予后活化的受控释放的方法，该方法包括向该患者给予一种相对应的化合物，该化合物中的活性剂具有一个作为带有亲核氮的间隔离去基团的取代基，该亲核氮用一个酶可裂解部分进行保护，该间隔离去基团的构型是这样的而使得该可裂解部分酶裂解时，该亲核氮能够形成环脲、将该化合物从该间隔离去基团释放以向该患者提供活性剂的受控释放。
[0204] 相对应的化合物（根据本披露的前药）提供了一种活性剂的给予后活化的受控释放，因为它需要酶裂解以引发该化合物的释放，并且因为该活性剂的释放速度取决于酶裂解的速度和环化作用的速度两者。将该前药进行配置以使得如果它被不恰当地给予，它不提供该活性剂的过高的血浆水平，并且可以除了通过酶裂解、随后是受控的环化作用之外而不被容易地分解以提供该活性剂。
[0205] 能够裂解该酶可裂解部分的酶可以是一种肽酶，也被称为蛋白酶－酶可裂解部分通过一个酰胺（例如肽：-NHCO-）键被连接至该亲核氮。在某些实施了例中，该酶是一种消化酶，例如一种蛋白质的消化酶。
[0206] 通过一个酰胺键被连接至该亲核氮的酶可裂解部分可以是，例如，一种氨基酸残基或一种肽残基、一种氨基酸残基或一种肽残基的变体、一种氨基酸残基或一种肽残基的衍生物、或一种氨基酸变体残基或一种肽变体残基的衍生物。如下所讨论的，一种氨基酸变体是指一种除了任何20种常见的天然存在的L-氨基酸之外的氨基酸，该氨基酸变体是以一种类似于蛋白酶水解天然存在的L-氨基酸的能力的方式被一种蛋白酶可水解的。一种衍生物是指已经通过改性、部分取代、同系化、截短、或在氧化态上的变化而改变自另一种物质的物质。例如，一种氨基酸的N-酰基衍生物是一种氨基酸的衍生物的一个实例。
[0207] 在某些情况下，该酶可裂解部分可以是一种氨基酸或肽的(α)N-酰基衍生物或一种氨基酸变体或肽变体的(α)N-酰基衍生物。
[0208] 该肽可以包含例如高达约100个氨基酸残基。每种氨基酸可以有利地是一种天然存在的氨基酸，例如L-氨基酸。天然存在的氨基酸的实例是丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸以及缬氨酸。因此，酶可裂解部分的实例包括在此所列的L-氨基酸残基及其N-酰基衍生物，以及形成自在此所列的至少两个L-氨基酸的肽及其N-酰基衍生物。另外的实例包括氨基酸变体残基及其N-酰基衍生物，以及形成自以上所列的至少两个L-氨基酸和/或其变体的肽及其N-酰基衍生物。还包括此类氨基酸或氨基酸变体及其肽的衍生物。
[0209] 这些实施例提供了一种具有作为一个带有亲核氮的间隔离去基团的取代基的前药，该亲核氮用酶可裂解部分进行保护。该可裂解部分酶裂解时，该亲核氮能够形成环脲。下面显示了一个间隔基团的环化作用的代表性方案，其中X是一种活性剂。
[0210]
[0211] 该环脲的环化作用的速率可以通过在该间隔基团内并入杂环来调节。在某些实施例中，在该间隔基团内并入杂环导致稠环的环脲的形成和更快的环化反应。
[0212] 该活性剂被释放时形成的环状基团是便利地药学上可接受的，特别是一种药学上可接受的环脲。应该理解的是环脲通常是非常稳定的并且具有低的毒性。
[0213] 根据一个方面，这些实施例包括药物组合物，这些药物组合物包括一种GI酶可裂解活性剂前药和一种可任选的GI酶抑制剂。以下描述了活性剂前药和酶抑制剂的实例。
[0214] 活性剂前药
[0215] 一种“活性剂”是指一种发挥药理学作用的化学物质。活性剂的实例包括，但不限于，易于误用、滥用或过量的活性剂。活性剂的某些实例包括，但不限于，阿片样物质、NSAID、其他镇痛药、GABA激动剂、GABA拮抗剂、以及精神兴奋剂。
[0216] 本披露提供了一种提供活性剂的酶控释放的前药。本披露提供了一个通过该药物上的任何适合的结构性部分被附接至一种活性剂的前体部分，其中该结构性部分具有一个反应性基团。一种活性剂上的反应性基团的实例包括，但不限于，酮、酚、以及酰胺。
[0217] 化学式I
[0218] 本披露的化合物包括下面所示的具有化学式I的化合物。本披露的组合物也包括下面所示的具有化学式I的化合物。本披露的药物组合物和方法也想到具有化学式I的化合物。
[0219] 本实施例提供了一种具有化学式I的化合物：
[0220]
[0221] 其中
[0222] X选自一种含酮活性剂残基，其中该酮的烯醇互变异构体的相对应的羟基基1 2 5 3
团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(
6 3 7
R)-N(R)]b-R 的共价键替代；一种酚活性剂残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个
1 2 5 3 6 3 7
至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价
1 2 5
键替代；以及一种含酰胺活性剂残基，其中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)
3 6 3 7
-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺活性剂，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(
6 3 7
R)-N(R)]b-R 的共价键替代；一种酚活性剂残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个
1 2 5 3 6 3 7
至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价
1 2 5
键替代；以及一种含酰胺活性剂残基，其中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)
3 6 3 7
-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺活性剂，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
[0223] A环是一个杂环的5至12元环；
[0224] 每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0225] c是一个从零至3的数字；
[0226] 每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0227] 每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
[0228] R1和R2连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在1 2
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
[0229] a是一个从一至8的整数；
[0230] 其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
[0231] 每个R3独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
[0232] R5选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
[0233] 每个R6独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
[0234] b是一个从零至100的数字；并且
[0235] R7选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
[0236] 或其一种盐、水合物或溶剂化物。
[0237] 阿片样物质前药
[0238] 一种“阿片样物质”是指一种通过在阿片受体上的相互作用发挥其药理学作用的化学物质。一种阿片样物质可以是一种天然产物、合成化合物或半合成化合物。在某些实施例中，一种阿片样物质是一种带有一个药效团的化合物，该药效团以一种架构上离散的方式向该阿片受体呈递一个芳香族基团和脂肪胺基团。参见，例如，Foye’s Principles of Medicinal Chemistry（《弗耶的药物化学原理》），Sixth Edition（第六版），ed.T.L.Lemke and D.A.Williams（T.L.莱姆克和D.A.威廉姆斯），Lippincott Williams & Wilkins（利平科特威廉斯＆威尔金斯出版公司），2008，特别是Chapter24（24章），pages（页）653-678。
[0239] 本披露提供了一种提供阿片样物质的受控释放的阿片样物质前药。本披露提供了一个通过该阿片样物质上的任何结构性部分被附接至一种阿片样物质的前体部分，其中该结构性部分具有一个反应性基团。一种阿片样物质上的反应性基团的实例包括，但不限于，酮、酚、以及酰胺。
[0240] 想到的是带有至少一些在此描述的官能度的阿片样物质将要被研发；此类阿片样物质作为这个披露的范围的部分而被包括。
[0241] 化学式II
[0242] 本披露的化合物包括下面所示的具有化学式II的化合物。本披露的组合物也包括下面所示的具有化学式II的化合物。本披露的药物组合物和方法也想到具有化学式II的化合物。
[0243] 本实施例提供了一种具有化学式II的化合物：
[0244]
[0245] 其中
[0246] X选自一种含酮阿片样物质残基，其中该酮的烯醇互变异构体的相对应的羟基基1 2 5 3 6
团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R
3 7
)-N(R)]b-R 的共价键替代；一种酚阿片样物质残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个
1 2 5 3 6 3 7
至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价
1 2
键替代；以及一种含酰胺阿片样物质残基，其中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH
5 3 6 3 7
(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺阿片样物质，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R
3 7
)-N(R)]b-R 的共价键替代；一种酚阿片样物质残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个
1 2 5 3 6 3 7
至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价
1 2
键替代；以及一种含酰胺阿片样物质残基，其中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH
5 3 6 3 7
(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺阿片样物质，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
[0247] A环是一个杂环的5至12元环；
[0248] 每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0249] c是一个从零至3的数字；
[0250] 每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0251] 每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
[0252] R1和R2连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在1 2
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
[0253] a是一个从一至8的整数；
[0254] 其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
[0255] 每个R3独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
[0256] R5选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
[0257] 每个R6独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
[0258] b是一个从零至100的数字；并且
[0259] R7选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
[0260] 或其一种盐、水合物或溶剂化物。
[0261] 在化学式II中，X可以选自一种含酮阿片样物质残基，其中该酮的烯醇互变异1 2
构体的相对应的羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH
5 3 6 3 7
(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键替代；一种酚阿片样物质残基，其中该酚
1 2 5 3
羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O
6 3 7
)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键替代；以及一种含酰胺阿片样物质残基，其中-C(O)-N[(A
1 2 5 3 6 3 7
环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺阿片样物质，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体。
构体的相对应的羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH
5 3 6 3 7
(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键替代；一种酚阿片样物质残基，其中该酚
1 2 5 3
羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O
6 3 7
)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键替代；以及一种含酰胺阿片样物质残基，其中-C(O)-N[(A
1 2 5 3 6 3 7
环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺阿片样物质，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体。
[0262] 在某些情况下，X是一种含酮阿片样物质，其中该酮的烯醇互变异构体的相对应的1 2 5 3
羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-C
6 3 7
H(R)-N(R)]b-R 的共价键替代。
羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-C
6 3 7
H(R)-N(R)]b-R 的共价键替代。
[0263] 在某些情况下，X是一种含酮阿片样物质，其中该阿片样物质选自乙酰基吗啡酮（acetylmorphone）、氢可酮、氢吗啡酮、凯托米酮、美沙酮、纳洛酮、纳曲酮、N-甲基纳洛酮、N-甲基纳曲酮、羟考酮、羟吗啡酮、以及戊吗酮。
[0264] 在某些情况下，X是一种酚阿片样物质残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个1 2 5 3 6 3 7
至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键替代。
至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键替代。
[0265] 在某些情况下，X是一种酚阿片样物质，其中该阿片样物质选自丁丙诺啡、二氢埃托啡、二丙诺啡、埃托啡、氢吗啡酮、左啡诺、吗啡、纳布啡、纳美芬、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮、N-甲基二丙诺啡、N-甲基纳洛酮、N-甲基纳曲酮、奥列巴文、羟吗啡酮、布托啡诺、地佐辛、凯托米酮、美普他酚、邻去甲基曲马多、喷他佐辛、非那佐辛、以及他喷他多。
[0266] 在某些情况下，X是一种含酰胺阿片样物质残基，其中-C(O)-N[(A1 2 5 3 6 3 7
环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺阿片样物质，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体。
环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺阿片样物质，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体。
[0267] 在某些情况下，X是一种含酰胺阿片样物质，其中该阿片样物质选自阿芬太尼、卡芬太尼、芬太尼、洛芬太尼、洛哌丁胺、羟甲芬太尼、瑞芬太尼、以及舒芬太尼。
[0268] 酮改性的活性剂前药
[0269] 本披露提供了一种提供含酮活性剂的受控释放的酮改性的活性剂前药。在一种酮改性的活性剂前药中，一个前体部分通过该酮部分的烯醇氧原子被附接至该含酮活性剂。在一种酮改性的活性剂前药中，该含酮活性剂的烯醇互变异构体的相对应的羟基基团的氢原子被一个至一个前体部分的共价键替代。
[0270] 如在此所披露的，一种酶可裂解的酮改性的活性剂前药是一种包括一个前体部分的酮改性的活性剂前药，该前体部分包括一个酶可裂解的部分，即，一个具有易于被一种酶裂解的位点的部分。在一个实施例中，该可裂解的部分是一个GI酶可裂解的部分，例如一个胰蛋白酶可裂解的部分。这样的一种前药包括一种共价地结合至一个包括酶可裂解部分的前体部分上的含酮活性剂，其中该酶可裂解部分被酶的裂解介导该药物的释放。
[0271] 化学式II-VI
[0272] 本披露的化合物包括下面所示的具有化学式III-VI的化合物。本披露的组合物也包括下面所示的具有化学式III-VI的化合物。本披露的药物组合物和方法也想到具有化学式III-VI的化合物。化学式编号的参考意在包括化学式编号的“a”和“b”形式两者的化合物。
[0273] 本实施例提供了一种具有化学式IIIa的化合物：
[0274]
[0275] 其中
[0276] X表示一种含酮活性剂残基，其中该酮的烯醇互变异构体的相对应的羟基基团的1 2 5 3 6
氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(
3 7
R)]b-R 的共价键替代；
氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(
3 7
R)]b-R 的共价键替代；
[0277] A环是一个杂环的5至12元环；
[0278] 每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0279] c是一个从零至3的数字；
[0280] 每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0281] 每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
[0282] R1和R2连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在1 2
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
[0283] a是一个从一至8的整数；
[0284] 其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
[0285] 每个R3独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
[0286] R5选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
[0287] 每个R6独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
[0288] b是一个从零至100的数字；并且
[0289] R7选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
[0290] 或其一种盐、水合物或溶剂化物。
[0291] 本实施例提供了一种具有化学式IIIb的化合物：
[0292]
[0293] 其中
[0294] X表示一种含酮阿片样物质残基，其中该酮的烯醇互变异构体的相对应的羟基基1 2 5 3 6
团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-
3 7
N(R)]b-R 的共价键替代；
团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-
3 7
N(R)]b-R 的共价键替代；
[0295] A环是一个杂环的5至12元环；
[0296] 每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0297] c是一个从零至3的数字；
[0298] 每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0299] 每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
[0300] R1和R2连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在1 2
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
[0301] a是一个从一至8的整数；
[0302] 其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
[0303] 每个R3独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
[0304] R5选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
[0305] 每个R6独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
[0306] b是一个从零至100的数字；并且
[0307] R7选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
[0308] 或其一种盐、水合物或溶剂化物。
[0309] 本实施例提供了一种具有化学式IV的化合物：
[0310]
[0311] 其中
[0312] Ra是氢或羟基；
[0313] Rb是氢或烷基；
[0314] A环是一个杂环的5至12元环；
[0315] 每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0316] c是一个从零至3的数字；
[0317] 每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0318] 每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
[0319] R1和R2连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在1 2
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
[0320] a是一个从一至8的整数；
[0321] 其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
[0322] 每个R3独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
[0323] R5选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
[0324] 每个R6独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
[0325] b是一个从零至100的数字；并且
[0326] R7选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
[0327] 或其一种盐、水合物或溶剂化物。
[0328] 本实施例提供了一种具有化学式Va的化合物：
[0329]
[0330] 其中
[0331] X表示一种含酮活性剂残基，其中该酮的烯醇互变异构体的相对应的羟基基团的1 2 5 3 6
氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(
3 7
R)]b-R 的共价键替代；
氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(
3 7
R)]b-R 的共价键替代；
[0332] A环是一个杂环的5至12元环；
[0333] 每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0334] c是一个从零至3的数字；
[0335] 每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0336] 每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
[0337] R1和R2连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在1 2
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
[0338] a是一个从一至8的整数；
[0339] 其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
[0340] 每个R3独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
[0341] R5是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、高精氨酸、高赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸模拟物、精氨酸同系物、精氨酸截短物、带有不同氧化状态的精氨酸、赖氨酸模拟物、赖氨酸同系物、赖氨酸截短物、以及带有不同氧化状态的赖氨酸；
[0342] 每个R6是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸独立地选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸以及缬氨酸；
[0343] b是一个从零至100的数字；
[0344] R7选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
[0345] 或其一种盐、水合物或溶剂化物。
[0346] 本实施例提供了一种具有化学式Vb的化合物：
[0347]
[0348] 其中
[0349] X表示一种含酮阿片样物质残基，其中该酮的烯醇互变异构体的相对应的羟基基1 2 5 3 6
团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-
3 7
N(R)]b-R 的共价键替代；
团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-
3 7
N(R)]b-R 的共价键替代；
[0350] A环是一个杂环的5至12元环；
[0351] 每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0352] c是一个从零至3的数字；1
[0353] 每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；2
[0354] 每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或1 2
[0355] R 和R 连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在1 2
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
[0356] a是一个从一至8的整数；
[0357] 其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
3
3
[0358] 每个R 独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；5
[0359] R 是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、高精氨酸、高赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸模拟物、精氨酸同系物、精氨酸截短物、带有不同氧化状态的精氨酸、赖氨酸模拟物、赖氨酸同系物、赖氨酸截短物、以及带有不同氧化状态的赖氨酸；
[0360] 每个R6是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸独立地选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸以及缬氨酸；
[0361] b是一个从零至100的数字；
[0362] R7选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
[0363] 或其一种盐、水合物或溶剂化物。
[0364] 本实施例提供了一种具有化学式VIa的化合物：
[0365]
[0366] 其中
[0367] X表示一种含酮活性剂残基，其中该酮的烯醇互变异构体的相对应的羟基基团的1 2 5 3 6
氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(
3 7
R)]b-R 的共价键替代；
氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(
3 7
R)]b-R 的共价键替代；
[0368] A环是一个杂环的5至12元环；
[0369] 每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0370] c是一个从零至3的数字；1
[0371] 每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；2
[0372] 每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或1 2
[0373] R 和R 连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在1 2
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
[0374] a是一个从一至8的整数；
[0375] 其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
3
3
[0376] 每个R 独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
[0377] R5表示一种氨基酸的一个侧链、一种氨基酸变体的一个侧链、一种氨基酸的一个侧链的一种衍生物、或一种氨基酸变体的一个侧链的一种衍生物，它们
5 3
使-C(O)-CH(R)-N(R)-成为一个GI酶可裂解的部分；
5 3
使-C(O)-CH(R)-N(R)-成为一个GI酶可裂解的部分；
[0378] 每个R6表示一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸独立地选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸以及缬氨酸；
[0379] b是一个从零至100的数字；
[0380] R7选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
[0381] 或其一种盐、水合物或溶剂化物。
[0382] 本实施例提供了一种具有化学式VIb的化合物：
[0383]
[0384] 其中
[0385] X表示一种含酮阿片样物质残基，其中该酮的烯醇互变异构体的相对应的羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7的共价键替代；
[0386] A环是一个杂环的5至12元环；
[0387] 每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0388] c是一个从零至3的数字；
[0389] 每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0390] 每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
[0391] R1和R2连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在相邻碳原子上的两个R1或R2基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
[0392] a是一个从一至8的整数；
[0393] 其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
[0394] 每个R3独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
[0395] R5表示一种氨基酸的一个侧链、一种氨基酸变体的一个侧链、一种氨基酸的一个侧链的一种衍生物、或一种氨基酸变体的一个侧链的一种衍生物，它们
5 3
使-C(O)-CH(R)-N(R)-成为一个GI酶可裂解的部分；
5 3
使-C(O)-CH(R)-N(R)-成为一个GI酶可裂解的部分；
[0396] 每个R6表示一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸独立地选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸以及缬氨酸；
[0397] b是一个从零至100的数字；
[0398] R7选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
[0399] 或其一种盐、水合物或溶剂化物。
[0400] 在化学式III以及V-VI中，X可以是一种含酮活性剂或一种含酮阿片样物质残基。
[0401] 在某些实施例中，该含酮活性剂是一种含酮阿片样物质。“含酮阿片样物质”是指包含一个酮基团的阿片样物质的一个亚组。如在此所使用的，一种含酮阿片样物质是一种含有一个可烯醇化的酮基团的阿片样物质。一种含酮阿片样物质是一种带有一个药效团的化合物，该药效团以一种架构上离散的方式向该阿片受体呈递一个芳香族基团和脂肪胺基团。参见，例如，Foye’sPrinciples of Medicinal Chemistry（《弗耶的药物化学原理》），Sixth Edition（第六版），ed.T.L.Lemke and D.A.Williams（T.L.莱姆克和D.A.威廉姆斯），Lippincott Williams & Wilkins（利平科特威廉斯＆威尔金斯出版公司），2008，特别是Chapter24（24章），pages（页）653-678。
[0402] 例如，含酮阿片样物质包括，但不限于，乙酰基吗啡酮（acetylmorphone）、氢可酮、氢吗啡酮、凯托米酮、美沙酮、纳洛酮、纳曲酮、N-甲基纳洛酮、N-甲基纳曲酮、羟考酮、羟吗啡酮、以及戊吗酮。
[0403] 在某些实施例中，该含酮阿片样物质是氢可酮、氢吗啡酮、羟考酮、或羟吗啡酮。
[0404] 在某些实施例中，该含酮阿片样物质是纳洛酮、纳曲酮、N-甲基纳洛酮、或N-甲基纳曲酮。
[0405] 在某些实施例中，该含酮阿片样物质是氢可酮或羟考酮。在某些实施例中，该含酮阿片样物质是氢可酮。在某些实施例中，该含酮阿片样物质是羟考酮。
[0406] 想到的是带有至少一些在此描述的官能度的阿片样物质将要被研发；此类阿片样物质作为这个披露的范围的部分而被包括。
[0407] 在化学式IV中，Ra可以是氢或羟基。在某些情况下，Ra是氢。在其他情况下，Ra是羟基。
[0408] 在化学式IV中，Rb可以是氢或烷基。在某些情况下，Rb是氢。在其他情况下，Rb是烷基。
[0409] 有意义的具体化合物，及其盐或溶剂化物或立体异构体，包括：
[0410] N-(羟考酮-6-烯醇-羰基)-R-(哌啶-2-甲胺)-L-精氨酸-甘氨酸-丙二酸酯（化合物KC-17）：
[0411]
[0412] N-(羟考酮-6-烯醇-羰基)哌啶-2-甲胺-L-精氨酸-丙二酸酯（化合物KC-12）：
[0413]
[0414] N-(羟考酮-6-烯醇-羰基)哌啶-2-甲胺-L-精氨酸-L-丙氨酸-乙酸酯（化合物KC-13）：
[0415]
[0416] N-(羟考酮-6-烯醇-羰基)哌啶-2-甲胺-L-精氨酸-甘氨酸-乙酸酯(化合物KC-14）：
[0417]
[0418] N-(羟考酮-6-烯醇-羰基)哌啶-2-甲胺-L-精氨酸-L-丙氨酸-丙二酸酯（化合物KC-15）：
[0419]
[0420] N-(羟考酮-6-烯醇-羰基)哌啶-2-甲胺-L-精氨酸-甘氨酸-丙二酸酯(化合物KC-16）：
[0421] 以及
[0422] N-(氢可酮-6-烯醇-羰基)-R-(哌啶-2-甲胺)-L-精氨酸-甘氨酸-丙二酸酯(化合物KC-31）：
[0423]
[0424] 有意义的具体化合物，及其盐或溶剂化物或立体异构体，包括：
[0425] 化合物KC-32：
[0426]
[0427] 化合物KC-35：
[0428]
[0429] 化合物KC-36：
[0430]
[0431] 化合物KC-37：
[0432]
[0433] 化合物KC-38：
[0434]
[0435] 化合物KC-39：
[0436]
[0437] 化合物KC-40：
[0438]
[0439] 化合物KC-41：
[0440]
[0441] 化合物KC-42：
[0442]
[0443] 化合物KC-43：
[0444]
[0445] 化合物KC-44：
[0446]
[0447] 化合物KC-45：
[0448]
[0449] 化合物KC-46：
[0450]
[0451] 化合物KC-47：
[0452]
[0453] 化合物KC-48：
[0454]
[0455] 化合物KC-49：
[0456]
[0457] 化合物KC-50：
[0458]
[0459] 化合物KC-51：
[0460]
[0461] 化合物KC-52：
[0462]
[0463] 化合物KC-53：
[0464] 以及
[0465] 化合物KC-55：
[0466]
[0467] 酚活性剂前药
[0468] 本披露提供了一种提供酚活性剂的受控释放的酚活性剂前药。在酚活性剂前药中，一个前体部分通过酚氧原子被附接至该酚活性剂。在酚活性剂前药中，该酚活性剂的酚基的氧原子被一个至一个前体部分的共价键替代。
[0469] 如在此所披露的，一种酶可裂解的酚活性剂前药是一种包括一个前体部分的酚活性剂前药，该前体部分包括一个酶可裂解的部分，即，一个具有易于被一种酶裂解的位点的部分。在一个实施例中，该可裂解的部分是一个GI酶可裂解的部分，例如一个胰蛋白酶可裂解的部分。这样的一种前药包括一种共价地结合至一个包括酶可裂解部分的前体部分的酚活性剂，其中该酶可裂解部分被酶的裂解介导该药物的释放。
[0470] 化学式VII-X
[0471] 本披露的化合物包括下面所示的具有化学式VII-X的化合物。本披露的组合物也包括下面所示的具有化学式VII-X的化合物。本披露的药物组合物和方法也想到具有化学式VII-X的化合物。化学式编号的参考意在包括化学式编号的“a”和“b”形式两者的化合物。
[0472] 本实施例提供了一种具有化学式VIIa的化合物：
[0473]
[0474] 其中
[0475] X表示一种酚活性剂残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A1 2 5 3 6 3 7
环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键替代；
环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键替代；
[0476] A环是一个杂环的5至12元环；
[0477] 每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0478] c是一个从零至3的数字；
[0479] 每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0480] 每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
[0481] R1和R2连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在1 2
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
[0482] a是一个从一至8的整数；
[0483] 其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
[0484] 每个R3独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
[0485] R5选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
[0486] 每个R6独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
[0487] b是一个从零至100的数字；
[0488] R7选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
[0489] 或其一种盐、水合物或溶剂化物。
[0490] 本实施例提供了一种具有化学式VIIb的化合物：
[0491]
[0492] 其中
[0493] X表示一种酚阿片样物质残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7的共价键替代；
[0494] A环是一个杂环的5至12元环；
[0495] 每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0496] c是一个从零至3的数字；
[0497] 每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0498] 每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
[0499] R1和R2连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在1 2
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
[0500] a是一个从一至8的整数；
[0501] 其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
[0502] 每个R3独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
[0503] R5选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
[0504] 每个R6独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
[0505] b是一个从零至100的数字；
[0506] R7选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
[0507] 或其一种盐、水合物或溶剂化物。
[0508] 本实施例提供了一种具有化学式VIII的化合物：
[0509]
[0510] 其中
[0511] Ra是氢或羟基；
[0512] Rb是氢或烷基；
[0513] A环是一个杂环的5至12元环；
[0514] 每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、酰氨基、取代的酰氨基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、以及氰基；
[0515] c是一个从零至3的数字；
[0516] 每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0517] 每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
[0518] R1和R2连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基，或在相邻1 2
碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基；
碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基；
[0519] a是一个从一至8的整数；
[0520] 其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
[0521] 每个R3独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
[0522] R5选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
[0523] 每个R6独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
[0524] b是一个从零至100的数字；
[0525] R7选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
[0526] 或其一种盐、水合物或溶剂化物。
[0527] 本实施例提供了一种具有化学式IXa的化合物：
[0528]
[0529] 其中
[0530] X表示一种酚活性剂残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A1 2 5 3 6 3 7
环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键替代；
环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键替代；
[0531] A环是一个杂环的5至12元环；
[0532] 每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0533] c是一个从零至3的数字；
[0534] 每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0535] 每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
[0536] R1和R2连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在1 2
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
[0537] a是一个从一至8的整数；
[0538] 其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
[0539] 每个R3独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
[0540] R5是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、高精氨酸、高赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸模拟物、精氨酸同系物、精氨酸截短物、带有不同氧化状态的精氨酸、赖氨酸模拟物、赖氨酸同系物、赖氨酸截短物、以及带有不同氧化状态的赖氨酸；
[0541] 每个R6是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸独立地选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸以及缬氨酸；
[0542] b是一个从零至100的数字；
[0543] R7选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
[0544] 或其一种盐、水合物或溶剂化物。
[0545] 本实施例提供了一种具有化学式IXb的化合物：
[0546]
[0547] 其中
[0548] X表示一种酚阿片样物质残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7的共价键替代；
[0549] A环是一个杂环的5至12元环；
[0550] 每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0551] c是一个从零至3的数字；
[0552] 每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0553] 每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
[0554] R1和R2连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在1 2
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
[0555] a是一个从一至8的整数；
[0556] 其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
[0557] 每个R3独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
[0558] R5是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、高精氨酸、高赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸模拟物、精氨酸同系物、精氨酸截短物、带有不同氧化状态的精氨酸、赖氨酸模拟物、赖氨酸同系物、赖氨酸截短物、以及带有不同氧化状态的赖氨酸；
[0559] 每个R6是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸独立地选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸以及缬氨酸；
[0560] b是一个从零至100的数字；
[0561] R7选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
[0562] 或其一种盐、水合物或溶剂化物。
[0563] 本实施例提供了一种具有化学式Xa的化合物：
[0564]
[0565] 其中
[0566] X表示一种酚活性剂残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A1 2 5 3 6 3 7
环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键替代；
环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键替代；
[0567] A环是一个杂环的5至12元环；
[0568] 每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0569] c是一个从零至3的数字；
[0570] 每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0571] 每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
[0572] R1和R2连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在1 2
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
[0573] a是一个从一至8的整数；
[0574] 其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
[0575] 每个R3独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
[0576] R5表示一种氨基酸的一个侧链、一种氨基酸变体的一个侧链、一种氨基酸的一个侧链的一种衍生物、或一种氨基酸变体的一个侧链的一种衍生物，它们
5 3
使-C(O)-CH(R)-N(R)-成为一个GI酶可裂解的部分；
5 3
使-C(O)-CH(R)-N(R)-成为一个GI酶可裂解的部分；
[0577] 每个R6表示一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸独立地选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸以及缬氨酸；
[0578] b是一个从零至100的数字；
[0579] R7选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
[0580] 或其一种盐、水合物或溶剂化物。
[0581] 本实施例提供了一种具有化学式Xb的化合物：
[0582]
[0583] 其中
[0584] X表示一种酚阿片样物质残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A1 2 5 3 6 3 7
环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键替代；
环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键替代；
[0585] A环是一个杂环的5至12元环；
[0586] 每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0587] c是一个从零至3的数字；
[0588] 每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0589] 每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
[0590] R1和R2连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在1 2
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
[0591] a是一个从一至8的整数；
[0592] 其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
[0593] 每个R3独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
[0594] R5表示一种氨基酸的一个侧链、一种氨基酸变体的一个侧链、一种氨基酸的一个侧链的一种衍生物、或一种氨基酸变体的一个侧链的一种衍生物，它们
5 3
使-C(O)-CH(R)-N(R)-成为一个GI酶可裂解的部分；
5 3
使-C(O)-CH(R)-N(R)-成为一个GI酶可裂解的部分；
[0595] 每个R6表示一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸独立地选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸以及缬氨酸；
[0596] b是一个从零至100的数字；
[0597] R7选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
[0598] 或其一种盐、水合物或溶剂化物。
[0599] 在化学式VII以及IX-X中，X可以是一种酚活性剂或一种酚阿片样物质残基。
[0600] 在某些实施例中，该酚活性剂是一种酚阿片样物质。“酚阿片样物质”是指包含一个酚基的阿片样物质的一个亚组。一种酚阿片样物质是一种带有一个药效团的化合物，该药效团以一种架构上离散的方式向该阿片受体呈递一个芳香族基团和脂肪胺基团。参见，例如，Foye’s Principles of Medicinal Chemistry（《弗耶的药物化学原理》），Sixth Edition（第六版），ed.T.L.Lemke and D.A.Williams（T.L.莱姆克和D.A.威廉姆斯），Lippincott Williams&Wilkins（利平科特威廉斯＆威尔金斯出版公司），2008，特别是Chapter24（24章），pages（页）653-678。
[0601] 例如，以下包含可以作为向一个前体部分的附着点的酚基的阿片样物质：丁丙诺啡、二氢埃托啡、二丙诺啡、埃托啡、氢吗啡酮、左啡诺、吗啡、纳布啡、纳美芬、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮、N-甲基二丙诺啡、N-甲基纳洛酮、N-甲基纳曲酮、奥列巴文、羟吗啡酮、布托啡诺、地佐辛、凯托米酮、美普他酚、邻去甲基曲马多、喷他佐辛、非那佐辛、以及他喷他多。
[0602] 在某些实施例中，该酚阿片样物质是氢吗啡酮、吗啡、羟吗啡酮、或他喷他多。
[0603] 在某些实施例中，该酚阿片样物质是纳洛酮、纳曲酮、N-甲基纳洛酮、或N-甲基纳曲酮。在某些实施例中，该酚阿片样物质是二丙诺啡或N-甲基二丙诺啡。
[0604] 在某些实施例中，该酚阿片样物质是氢吗啡酮。在某些实施例中，该酚阿片样物质是吗啡。在某些实施例中，该酚阿片样物质是羟吗啡酮。在某些实施例中，该酚阿片样物质是他喷他多。
[0605] 想到的是带有至少一些在此描述的官能度的阿片样物质将要被研发；此类阿片样物质作为这个披露的范围的部分而被包括。
[0606] 在化学式VIII中，Ra可以是氢或羟基。在某些情况下，Ra是氢。在其他情况下，aR 是羟基。
[0607] 在化学式VIII中，Rb可以是氢或烷基。在某些情况下，Rb是氢。在其他情况下，bR 是烷基。
[0608] 有意义的具体化合物，及其盐或溶剂化物或立体异构体，包括：
[0609] N-(他喷他多-羰基)哌啶-2-甲胺-L-精氨酸-丙二酸酯（化合物TP-5）：
[0610]
[0611] 酰胺改性的活性剂前药
[0612] 本披露提供了一种提供含酰胺活性剂的受控释放的酰胺改性的活性剂前药。如下所示，在酰胺改性的活性剂前药中，一个前体部分通过该酰胺烯醇部分的烯醇氧原子或通过该亚胺互变异构体的氧被附接至该含酰胺活性剂。在一种酰胺改性的活性剂前药中，该含酰胺活性剂的酰胺烯醇或亚胺互变异构体的的相对应的烯醇基团的氢原子被一个至一个前体部分的共价键替代。在某些实施例中，替代该含酰胺活性剂的酰胺烯醇或亚胺互变异构体的的相对应的烯醇基团的氢原子的前体部分包含一个作为连接点的酰基。
[0613]
[0614] 如在此所披露的，一种酶可裂解的酰胺改性的活性剂前药是一种包括一个前体部分的酰胺改性的活性剂前药，该前体部分包括一个酶可裂解的部分，即，一个具有易于被一种酶裂解的位点的部分。该活性剂的释放是由该前体部分从该含酰胺活性剂的酶裂解介导的。在一个实施例中，该可裂解的部分是一个GI酶可裂解的部分，例如一个胰蛋白酶可裂解的部分。
[0615] 化学式XI-XIII
[0616] 本披露的化合物包括下面所示的具有化学式XI-XIII的化合物。本披露的组合物也包括下面所示的具有化学式XI-XIII的化合物。本披露的药物组合物和方法也想到具有化学式XI-XIII的化合物。化学式编号的参考意在包括化学式编号的“a”和“b”形式两者的化合物。
[0617] 本实施例提供了一种具有化学式XIa的化合物：
[0618]
[0619] 其中
[0620] X表示一种含酰胺活性剂残基，其中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5 3 6 3 7
)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺活性剂，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺活性剂，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
[0621] A环是一个杂环的5至12元环；
[0622] 每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0623] c是一个从零至3的数字；
[0624] 每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0625] 每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
[0626] R1和R2连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在1 2
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
[0627] a是一个从一至8的整数；
[0628] 其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
[0629] 每个R3独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
[0630] R5选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
[0631] 每个R6独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
[0632] b是一个从零至100的数字；
[0633] R7选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
[0634] 或其一种盐、水合物或溶剂化物。
[0635] 本实施例提供了一种具有化学式XIb的化合物：
[0636]
[0637] 其中
[0638] X表示一种含酰胺阿片样物质残基，其中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-5 3 6 3 7
CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺活性剂，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺活性剂，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
[0639] A环是一个杂环的5至12元环；
[0640] 每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0641] c是一个从零至3的数字；
[0642] 每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0643] 每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
[0644] R1和R2连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在1 2
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
[0645] a是一个从一至8的整数；
[0646] 其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
[0647] 每个R3独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
[0648] R5选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
[0649] 每个R6独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
[0650] b是一个从零至100的数字；
[0651] R7选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
[0652] 或其一种盐、水合物或溶剂化物。
[0653] 本实施例提供了一种具有化学式XIIa的化合物：
[0654]
[0655] 其中
[0656] X表示一种含酰胺活性剂残基，其中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5 3 6 3 7
)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺活性剂，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺活性剂，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
[0657] A环是一个杂环的5至12元环；
[0658] 每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0659] c是一个从零至3的数字；
[0660] 每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0661] 每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
[0662] R1和R2连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在1 2
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
[0663] a是一个从一至8的整数；
[0664] 其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
[0665] 每个R3独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
[0666] R5是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、高精氨酸、高赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸模拟物、精氨酸同系物、精氨酸截短物、带有不同氧化状态的精氨酸、赖氨酸模拟物、赖氨酸同系物、赖氨酸截短物、以及带有不同氧化状态的赖氨酸；
[0667] 每个R6是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸独立地选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸以及缬氨酸；
[0668] b是一个从零至100的数字；
[0669] R7选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
[0670] 或其一种盐、水合物或溶剂化物。
[0671] 本实施例提供了一种具有化学式XIIb的化合物：
[0672]
[0673] 其中1 2
[0674] X表示一种含酰胺阿片样物质残基，其中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-5 3 6 3 7
CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺活性剂，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺活性剂，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
[0675] A环是一个杂环的5至12元环；
[0676] 每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0677] c是一个从零至3的数字；1
[0678] 每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；2
[0679] 每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或1 2
[0680] R 和R 连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在1 2
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
[0681] a是一个从一至8的整数；
[0682] 其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
3
3
[0683] 每个R 独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；5
[0684] R 是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、高精氨酸、高赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸模拟物、精氨酸同系物、精氨酸截短物、带有不同氧化状态的精氨酸、赖氨酸模拟物、赖氨酸同系物、赖氨酸截短物、以及带有不同氧化状态的赖氨酸；6
[0685] 每个R 是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸独立地选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸以及缬氨酸；
[0686] b是一个从零至100的数字；7
[0687] R 选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
[0688] 或其一种盐、水合物或溶剂化物。
[0689] 本实施例提供了一种具有化学式XIIIa的化合物：
[0690]
[0691] 其中
[0692] X表示一种含酰胺活性剂残基，其中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺活性剂，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
[0693] A环是一个杂环的5至12元环；
[0694] 每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0695] c是一个从零至3的数字；
[0696] 每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0697] 每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
[0698] R1和R2连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在相邻碳原子上的两个R1或R2基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
[0699] a是一个从一至8的整数；
[0700] 其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
[0701] 每个R3独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
[0702] R5表示一种氨基酸的一个侧链、一种氨基酸变体的一个侧链、一种氨基酸的一个侧链的一种衍生物、或一种氨基酸变体的一个侧链的一种衍生物，它们
使-C(O)-CH(R5)-N(R3)-成为一个GI酶可裂解的部分；
使-C(O)-CH(R5)-N(R3)-成为一个GI酶可裂解的部分；
[0703] 每个R6表示一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸独立地选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸以及缬氨酸；
[0704] b是一个从零至100的数字；
[0705] R7选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
[0706] 或其一种盐、水合物或溶剂化物。
[0707] 本实施例提供了一种具有化学式XIIIb的化合物：
[0708]
[0709] 其中
[0710] X表示一种含酰胺阿片样物质残基，其中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺活性剂，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
[0711] A环是一个杂环的5至12元环；
[0712] 每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0713] c是一个从零至3的数字；
[0714] 每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0715] 每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
[0716] R1和R2连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在相邻碳原子上的两个R1或R2基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
[0717] a是一个从一至8的整数；
[0718] 其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
[0719] 每个R3独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
[0720] R5表示一种氨基酸的一个侧链、一种氨基酸变体的一个侧链、一种氨基酸的一个侧链的一种衍生物、或一种氨基酸变体的一个侧链的一种衍生物，它们
使-C(O)-CH(R5)-N(R3)-成为一个GI酶可裂解的部分；
使-C(O)-CH(R5)-N(R3)-成为一个GI酶可裂解的部分；
[0721] 每个R6表示一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸独立地选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸以及缬氨酸；
[0722] b是一个从零至100的数字；
[0723] R7选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
[0724] 或其一种盐、水合物或溶剂化物。
[0725] 在化学式XI-XIII中，X可以是一种含酰胺活性剂残基，其中该含酰胺活性剂通过该酰胺基团的氧被连接，其中该酰胺基团被转化成一种酰胺烯醇或含酰胺阿片样物质的一种亚胺互变异构体，其中该含酰胺活性剂通过该酰胺基团的氧被连接，其中该酰胺基团被转化成一种酰胺烯醇或一种亚胺互变异构体。
[0726] 在某些实施例中，该含酰胺活性剂是一种含酰胺阿片样物质。“含酰胺阿片样物质”是指包含一个酰胺基团的阿片样物质的一个亚组。如在此所使用的，一种含酰胺阿片样物质是一种含有一个可烯醇化的酰胺基团的阿片样物质。一种含酰胺阿片样物质是一种带有一个药效团的化合物，该药效团以一种架构上离散的方式向该阿片受体呈递一个芳香族基团和脂肪胺基团。参见，例如，Foye’s Principles of Medicinal Chemistry（《弗耶的药物化学原理》），Sixth Edition（第六版），ed.T.L.Lemke and D.A.Williams（T.L.莱姆克和D.A.威廉姆斯），Lippincott Williams&Wilkins（利平科特威廉斯＆威尔金斯出版公司），2008，特别是Chapter24（24章），pages（页）653-678。
[0727] 例如，以下阿片样物质包含可以作为至一个前体部分的附着点的酰胺基团：阿芬太尼、卡芬太尼、芬太尼、洛芬太尼、洛哌丁胺、羟甲芬太尼、瑞芬太尼、以及舒芬太尼。
[0728] 想到的是带有至少一些在此描述的官能度的阿片样物质将要被研发；此类阿片样物质作为这个披露的范围的部分而被包括。
[0729] 醋氨酚前药
[0730] “醋氨酚”（即，对乙酰氨基酚（para-acetylaminophenol，paracetamol）、或APAP）是指一种通过抑制环氧合酶（COX）（例如COX-2）来发挥其药理学作用的化学物质。醋氨酚可以是一种合成化合物或半合成化合物。在某些实施例中，醋氨酚是一种带有一个药效团的化合物，该药效团抑制COX（例如，COX-2）并且具有镇痛和解热作用。参见，例如，Foye’s Principles of Medicinal Chemistry（《弗耶的药物化学原理》），Sixth Edition（第六版），ed.T.L.Lemke and D.A.Williams（T.L.莱姆克和D.A.威廉姆斯），Lippincott Williams & Wilkins（利平科特威廉斯＆威尔金斯出版公司），2008，特别是Chapter36（24章），pages（页）959-965。
[0731] 本披露提供了一种醋氨酚前药，其中该醋氨酚具有一个可任选地取代的醋氨酚结构：
[0732]
[0733] 本披露提供了一种提供醋氨酚的受控释放的醋氨酚前药。在一种醋氨酚前药中，一个前体部分通过该酚氧原子（其中醋氨酚的酚羟基基团的氢原子被一个至该前体部分的共价键替代）或通过醋氨酚的酰胺基团的氧（其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体）被附接至醋氨酚。
[0734] 想到的是带有至少一些在此描述的官能度的醋氨酚将要被研发；此类醋氨酚作为这个披露的范围的部分而被包括。
[0735] 化学式XIV
[0736] 本披露的化合物包括下面所示的具有化学式XIV的化合物。本披露的组合物也包括下面所示的具有化学式XIV的化合物。本披露的药物组合物和方法也想到具有化学式XIV的化合物。
[0737] 本实施例提供了一种具有化学式XIV的化合物：
[0738]
[0739] 其中
[0740] X表示醋氨酚，其中醋氨酚的酚羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7的共价键替代；或其中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7通过醋氨酚的酰胺基团的氧被连接至醋氨酚，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
[0741] A环是一个杂环的5至12元环；
[0742] 每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0743] c是一个从零至3的数字；
[0744] 每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0745] 每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
[0746] R1和R2连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在相邻碳原子上的两个R1或R2基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
[0747] a是一个从一至8的整数；
[0748] 其条件是当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5-元环时，那么a是一个从2至8的整数；
[0749] 每个R3独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
[0750] R5选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
[0751] 每个R6独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
[0752] b是一个从零至100的数字；
[0753] R7选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
[0754] 或其一种盐、水合物或溶剂化物。
[0755] 在化学式中，X表示醋氨酚，其中醋氨酚的酚羟基基团的氢原子被一个1 2 5 3 6 3 7
至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价
1 2 5 3 6
键替代；或其中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(
3 7
R)]b-R 通过醋氨酚的酰胺基团的氧被连接至醋氨酚，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体。
至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价
1 2 5 3 6
键替代；或其中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(
3 7
R)]b-R 通过醋氨酚的酰胺基团的氧被连接至醋氨酚，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体。
[0756] 在某些情况下，X表示醋氨酚，其中醋氨酚的酚羟基基团的氢原子被一个1 2 5 3 6 3 7
至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键替代。
至-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键替代。
[0757] 在某些情况下，X表示醋氨酚，其中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5 3 6 3 7
)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过醋氨酚的酰胺基团的氧被连接至醋氨酚，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体。在某些情况下，X表示醋氨酚，其
1 2 5 3 6 3 7
中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过醋氨酚的酰胺基团的氧被连接至醋氨酚，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇。在某些情
1 2 5 3
况下，X表示醋氨酚，其中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH
6 3 7
(R)-N(R)]b-R 通过醋氨酚的酰胺基团的氧被连接至醋氨酚，其中该酰胺基团被转化成一个亚胺互变异构体。
)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过醋氨酚的酰胺基团的氧被连接至醋氨酚，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体。在某些情况下，X表示醋氨酚，其
1 2 5 3 6 3 7
中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过醋氨酚的酰胺基团的氧被连接至醋氨酚，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇。在某些情
1 2 5 3
况下，X表示醋氨酚，其中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH
6 3 7
(R)-N(R)]b-R 通过醋氨酚的酰胺基团的氧被连接至醋氨酚，其中该酰胺基团被转化成一个亚胺互变异构体。
[0758] 带有某些A环的化合物
[0759] 化学式XV-XVII
[0760] 本披露的化合物包括下面所示的具有化学式XV-XVII的化合物。本披露的组合物也包括下面所示的具有化学式XV-XVII的化合物。本披露的药物组合物和方法也想到具有化学式XV-XVII的化合物。
[0761] 本实施例提供了一种具有化学式XVa的化合物：
[0762]
[0763] 其中
[0764] X选自一种含酮活性剂残基，其中该酮的烯醇互变异构体的相对应的羟基基1 2 5 3
团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(
6 3 7
R)-N(R)]b-R 的共价键替代；一种酚活性剂残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个
1 2 5 3 6 3 7
至-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键
1 2 5
替代；以及一种含酰胺活性剂残基，其中-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R
3 6 3 7
)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺阿片样物质，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(
6 3 7
R)-N(R)]b-R 的共价键替代；一种酚活性剂残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个
1 2 5 3 6 3 7
至-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键
1 2 5
替代；以及一种含酰胺活性剂残基，其中-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R
3 6 3 7
)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺阿片样物质，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
[0765] A1、A2、A4、以及A5独立地选自碳、氮、氧、以及硫；
[0766] A3是碳或氮；
[0767] 每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0768] 每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0769] 每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
[0770] R1和R2连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在1 2
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
[0771] a是一个从一至8的整数；
[0772] 每个R3独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
[0773] R5选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
[0774] 每个R6独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
[0775] b是一个从零至100的数字；并且
[0776] R7选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
[0777] 或其一种盐、水合物或溶剂化物。
[0778] 本实施例提供了一种具有化学式XVb的化合物：
[0779]
[0780] 其中
[0781] X选自一种含酮阿片样物质残基，其中该酮的烯醇互变异构体的相对应的羟基基1 2 5 3 6
团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R
3 7
)-N(R)]b-R 的共价键替代；一种酚阿片样物质残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个
1 2 5 3 6 3 7
至-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键
1 2 5
替代；以及一种含酰胺阿片样物质残基，其中-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)
3 6 3 7
-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺阿片样物质，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R
3 7
)-N(R)]b-R 的共价键替代；一种酚阿片样物质残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个
1 2 5 3 6 3 7
至-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键
1 2 5
替代；以及一种含酰胺阿片样物质残基，其中-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)
3 6 3 7
-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺阿片样物质，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
[0782] A1、A2、A4、以及A5独立地选自碳、氮、氧、以及硫；
[0783] A3是碳或氮；
[0784] 每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0785] 每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0786] 每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
[0787] R1和R2连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在1 2
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
[0788] a是一个从一至8的整数；
[0789] 每个R3独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
[0790] R5选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
[0791] 每个R6独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基；
[0792] b是一个从零至100的数字；并且
[0793] R7选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
[0794] 或其一种盐、水合物或溶剂化物。
[0795] 本实施例提供了一种具有化学式XVIa的化合物：
[0796]
[0797] 其中
[0798] X选自一种含酮活性剂残基，其中该酮的烯醇互变异构体的相对应的羟基基1 2 5 3
团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(
6 3 7
R)-N(R)]b-R 的共价键替代；一种酚活性剂残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个
1 2 5 3 6 3 7
至-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键
1 2 5
替代；以及一种含酰胺活性剂残基，其中-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R
3 6 3 7
)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺阿片样物质，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(
6 3 7
R)-N(R)]b-R 的共价键替代；一种酚活性剂残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个
1 2 5 3 6 3 7
至-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键
1 2 5
替代；以及一种含酰胺活性剂残基，其中-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R
3 6 3 7
)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺阿片样物质，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
[0799] A1、A2、A4、以及A5独立地选自碳、氮、氧、以及硫；
[0800] A3是碳或氮；
[0801] Y选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0802] 每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0803] 每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
[0804] R1和R2连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在1 2
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
[0805] a是一个从一至8的整数；
[0806] 每个R3独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
[0807] R5是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、高精氨酸、高赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸模拟物、精氨酸同系物、精氨酸截短物、带有不同氧化状态的精氨酸、赖氨酸模拟物、赖氨酸同系物、赖氨酸截短物、以及带有不同氧化状态的赖氨酸；
[0808] 每个R6是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸独立地选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸以及缬氨酸；
[0809] b是一个从零至100的数字；
[0810] R7选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
[0811] 或其一种盐、水合物或溶剂化物。
[0812] 本实施例提供了一种具有化学式XVIb的化合物：
[0813]
[0814] 其中
[0815] X选自一种含酮阿片样物质残基，其中该酮的烯醇互变异构体的相对应的羟基基1 2 5 3 6
团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R
3 7
)-N(R)]b-R 的共价键替代；一种酚阿片样物质残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个
1 2 5 3 6 3 7
至-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键
1 2 5
替代；以及一种含酰胺阿片样物质残基，其中-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)
3 6 3 7
-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺阿片样物质，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
1 2 4 5
团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R
3 7
)-N(R)]b-R 的共价键替代；一种酚阿片样物质残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个
1 2 5 3 6 3 7
至-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键
1 2 5
替代；以及一种含酰胺阿片样物质残基，其中-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)
3 6 3 7
-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺阿片样物质，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
1 2 4 5
[0816] A、A、A、以及A 独立地选自碳、氮、氧、以及硫；3
[0817] A 是碳或氮；
[0818] Y选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；1
[0819] 每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；2
[0820] 每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或1 2
[0821] R 和R 连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在1 2
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
[0822] a是一个从一至8的整数；3
[0823] 每个R 独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；5
[0824] R 是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、高精氨酸、高赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸模拟物、精氨酸同系物、精氨酸截短物、带有不同氧化状态的精氨酸、赖氨酸模拟物、赖氨酸同系物、赖氨酸截短物、以及带有不同氧化状态的赖氨酸；6
[0825] 每个R 是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸独立地选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸以及缬氨酸；
[0826] b是一个从零至100的数字；
[0827] R7选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
[0828] 或其一种盐、水合物或溶剂化物。
[0829] 本实施例提供了一种具有化学式XVIIa的化合物：
[0830]
[0831] 其中
[0832] X选自一种含酮活性剂残基，其中该酮的烯醇互变异构体的相对应的羟基基1 2 5 3
团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(
6 3 7
R)-N(R)]b-R 的共价键替代；一种酚活性剂残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个
1 2 5 3 6 3 7
至-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键
1 2 5
替代；以及一种含酰胺活性剂残基，其中-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R
3 6 3 7
)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺阿片样物质，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
1 2 4 5
团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(
6 3 7
R)-N(R)]b-R 的共价键替代；一种酚活性剂残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个
1 2 5 3 6 3 7
至-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键
1 2 5
替代；以及一种含酰胺活性剂残基，其中-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R
3 6 3 7
)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺阿片样物质，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
1 2 4 5
[0833] A、A、A、以及A 独立地选自碳、氮、氧、以及硫；3
[0834] A 是碳或氮；
[0835] Y选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；1
[0836] 每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；2
[0837] 每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或1 2
[0838] R 和R 连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在1 2
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
[0839] a是一个从一至8的整数；3
[0840] 每个R 独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；5
[0841] R 表示一种氨基酸的一个侧链、一种氨基酸变体的一个侧链、一种氨基酸的一个侧链的一种衍生物、或一种氨基酸变体的一个侧链的一种衍生物，它们
5 3
使-C(O)-CH(R)-N(R)-成为一个GI酶可裂解的部分；
6
5 3
使-C(O)-CH(R)-N(R)-成为一个GI酶可裂解的部分；
6
[0842] 每个R 表示一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸独立地选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸以及缬氨酸；
[0843] b是一个从零至100的数字；
[0844] R7选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
[0845] 或其一种盐、水合物或溶剂化物。
[0846] 本实施例提供了一种具有化学式XVII的化合物：
[0847]
[0848] 其中
[0849] X选自一种含酮阿片样物质残基，其中该酮的烯醇互变异构体的相对应的羟基基1 2 5 3 6
团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R
3 7
)-N(R)]b-R 的共价键替代；一种酚阿片样物质残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个
1 2 5 3 6 3 7
至-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键
1 2 5
替代；以及一种含酰胺阿片样物质残基，其中-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)
3 6 3 7
-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺阿片样物质，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R
3 7
)-N(R)]b-R 的共价键替代；一种酚阿片样物质残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个
1 2 5 3 6 3 7
至-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键
1 2 5
替代；以及一种含酰胺阿片样物质残基，其中-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)
3 6 3 7
-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺阿片样物质，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体；
[0850] A1、A2、A4、以及A5独立地选自碳、氮、氧、以及硫；
[0851] A3是碳或氮；
[0852] Y选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0853] 每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；
[0854] 每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基；或
[0855] R1和R2连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在1 2
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以形成一个环烷基或取代的环烷基基团；
[0856] a是一个从一至8的整数；
[0857] 每个R3独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
[0858] R5表示一种氨基酸的一个侧链、一种氨基酸变体的一个侧链、一种氨基酸的一个侧链的一种衍生物、或一种氨基酸变体的一个侧链的一种衍生物，它们
5 3
使-C(O)-CH(R)-N(R)-成为一个GI酶可裂解的部分；
5 3
使-C(O)-CH(R)-N(R)-成为一个GI酶可裂解的部分；
[0859] 每个R6表示一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸独立地选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸以及缬氨酸；
[0860] b是一个从零至100的数字；
[0861] R7选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基；
[0862] 或其一种盐、水合物或溶剂化物。
[0863] 在化学式XV-XVII中，X可以选自一种含酮活性剂或阿片样物质的一个残基，其中该酮的烯醇互变异构体的相对应的羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A
1 2 5 3 6 3 7
环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键替代；一种酚活性剂或阿片样物质的一个残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A
1 2 5 3 6 3 7
环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键替代；以及一
1 2
种含酰胺活性剂或阿片样物质的一个残基，其中-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH
5 3 6 3 7
(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺阿片样物质，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体。
1 2 5 3 6 3 7
环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键替代；一种酚活性剂或阿片样物质的一个残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A
1 2 5 3 6 3 7
环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键替代；以及一
1 2
种含酰胺活性剂或阿片样物质的一个残基，其中-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH
5 3 6 3 7
(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺阿片样物质，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体。
[0864] 在某些情况下，X是一种含酮阿片样物质，其中该酮的烯醇互变异构体的相对应的1 2 5 3
羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-C
6 3 7
H(R)-N(R)]b-R 的共价键替代。
羟基基团的氢原子被一个至-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-C
6 3 7
H(R)-N(R)]b-R 的共价键替代。
[0865] 在某些情况下，X是一种含酮阿片样物质，其中该阿片样物质选自乙酰基吗啡酮（acetylmorphone）、氢可酮、氢吗啡酮、凯托米酮、美沙酮、纳洛酮、纳曲酮、N-甲基纳洛酮、N-甲基纳曲酮、羟考酮、羟吗啡酮、以及戊吗酮。
[0866] 在某些情况下，X是一种酚阿片样物质残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个1 2 5 3 6 3 7
至-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键替代。
至-C(O)-N[(A环)-Y]-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 的共价键替代。
[0867] 在某些情况下，X是一种酚阿片样物质，其中该阿片样物质选自丁丙诺啡、二氢埃托啡、二丙诺啡、埃托啡、氢吗啡酮、左啡诺、吗啡、纳布啡、纳美芬、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮、N-甲基二丙诺啡、N-甲基纳洛酮、N-甲基纳曲酮、奥列巴文、羟吗啡酮、布托啡诺、地佐辛、凯托米酮、美普他酚、邻去甲基曲马多、喷他佐辛、非那佐辛、以及他喷他多。
[0868] 在某些情况下，X是一种含酰胺阿片样物质残基，其中-C(O)-N[(A环)-Y]-(CR1R2)5 3 6 3 7
a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺阿片样物质，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体。
a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 通过该酰胺基团的氧被连接到该含酰胺阿片样物质，其中该酰胺基团被转化成一个酰胺烯醇或一个亚胺互变异构体。
[0869] 在某些情况下，X是一种含酰胺阿片样物质，其中该阿片样物质选自阿芬太尼、卡芬太尼、芬太尼、洛芬太尼、洛哌丁胺、羟甲芬太尼、瑞芬太尼、以及舒芬太尼。
[0870] 在化学式XV-XVII中，A1、A2、A4、以及A5独立地选自碳、氮、氧、以及硫。在某些情1 2 4 5 1 2 4 5
况下，A、A、A、以及A 独立地选自碳和氮。在某些情况下，A、A、A、以及A 独立地选自碳
1 2 4 5 1 2 4
和氧。在某些情况下，A、A、A、以及A 独立地选自碳和硫。在某些情况下，A、A、A、以及
5
A 是碳。
况下，A、A、A、以及A 独立地选自碳和氮。在某些情况下，A、A、A、以及A 独立地选自碳
1 2 4 5 1 2 4
和氧。在某些情况下，A、A、A、以及A 独立地选自碳和硫。在某些情况下，A、A、A、以及
5
A 是碳。
[0871] 在化学式XV-XVII中，A3是碳或氮。在某些情况下，A3是碳。在某些情况下，A3是氮。
[0872] 在某些情况下，-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7被附1 1 2 5 3 6 3 7
接至A。在某些情况下，-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 被附接
2 1 2 5 3 6 3 7
至A。在某些情况下，-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 被附接至
4 1 2 5 3 6 3 7 5
A。在某些情况下，-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 被附接至A。
接至A。在某些情况下，-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 被附接
2 1 2 5 3 6 3 7
至A。在某些情况下，-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 被附接至
4 1 2 5 3 6 3 7 5
A。在某些情况下，-(CRR)a-NH-C(O)-CH(R)-N(R)-[C(O)-CH(R)-N(R)]b-R 被附接至A。
[0873] 具有化学式I-XVII的某些实施例
[0874] 在化学式I-XIV中，A环可以是一个杂环的5至12元环。
[0875] 在某些情况下，A环是一个杂环的5至11元环。在某些情况下，A环是一个杂环的5至10元环。在某些情况下，A环是一个杂环的5至9元环。在某些情况下，A环是一个杂环的5至8元环。在某些情况下，A环是一个杂环的5至7元环。在某些情况下，A环是一个杂环的5或6元环。在某些情况下，A环是一个杂环的5元环。
[0876] 在某些情况下，A环是一个杂环的6至12元环。在某些情况下，A环是一个杂环的6至11元环。在某些情况下，A环是一个杂环的6至10元环。在某些情况下，A环是一个杂环的6至9元环。在某些情况下，A环是一个杂环的6至8元环。在某些情况下，A环是一个杂环的6或7元环。在某些情况下，A环是一个杂环的6元环。在某些情况下，A环是一个杂环的7元环。在某些情况下，A环是一个杂环的8元环。
[0877] 在化学式I-XVII中，c可以是一个从零至3的数字。在某些情况下，c是零。在某些情况下，c是1。在某些情况下，c是2。在某些情况下，c是3。
[0878] 在化学式I-XVII中，每个Y独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基。
[0879] 在化学式I-XVII中，Y可以是羧基或氨基。在某些情况下，Y是羧基。在某些情况下，Y是氨基。
[0880] 在某些情况下，Y是烷基或取代的烷基。在某些情况下，Y是烷基。在某些情况下，Y是取代的烷基。在某些情况下，Y是烯基或取代的烯基。在某些情况下，Y是烯基。在某些情况下，Y是取代的烯基。在某些情况下，Y是炔基或取代的炔基。在某些情况下，Y是炔基。在某些情况下，Y是取代的炔基。在某些情况下，Y是芳基或取代的芳基。在某些情况下，Y是芳基。在某些情况下，Y是取代的芳基。
[0881] 在某些情况下，Y是酰基或取代的酰基。在某些情况下，Y是酰基。在某些情况下，Y是取代的酰基。在某些情况下，Y是羧基。在某些情况下，Y是烷氧基羰基或取代的烷氧基羰基。在某些情况下，Y是烷氧基羰基。在某些情况下，Y是取代的烷氧基羰基。在某些情况下，Y是氨酰基或取代的氨酰基。在某些情况下，Y是氨酰基。在某些情况下，Y是取代的氨酰基。在某些情况下，Y是氨基或取代的氨基。在某些情况下，Y是氨基。在某些情况下，Y是取代的氨基。在某些情况下，Y是酰氨基或取代的酰氨基。在某些情况下，Y是酰氨基。在某些情况下，Y是取代的酰氨基。在某些情况下，Y是氰基。
[0882] 在某些情况下，Y是取代的烷基。在某些情况下，Y是一个被羧基基团（例如羧酸、烷氧基羰基或氨酰基）取代的烷基。在某些情况下，Y是-(CH2)q(C6H4)-COOH、-(CH2)q(C6H4)-COOCH3、或-(CH2)q(C6H4)-COOCH2CH3，其中q是一个从一至10的整数。在某些情况下，Y是氨酰基。在某些情况下，Y是一个被氨基基团、取代的氨基、或酰氨基取代的烷基。
[0883] 在某些情况下，Y是氨酰基或取代的氨酰基。
[0884] 在某 些情 况下，Y 是包 括苯 二胺 的氨 酰基。 在某 些情 况 下，Y是10 11
其中每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、以及酰基并且R 是
10 10
烷基或取代的烷基。在某些情况下，至少一个R 是酰基。在某些情况下，至少一个R 是烷
10 10
基或取代的烷基。在某些情况下，至少一个R 是氢。在某些情况下，两个R 都是氢。
10
其中每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、以及酰基并且R 是
10 10
烷基或取代的烷基。在某些情况下，至少一个R 是酰基。在某些情况下，至少一个R 是烷
10 10
基或取代的烷基。在某些情况下，至少一个R 是氢。在某些情况下，两个R 都是氢。
10
[0885] 在某些情况下，Y是 其中R 是氢、烷基、取代的烷基、或酰基。在10 10 10
某些情况下，R 是酰基。在某些情况下，R 是烷基或取代的烷基。在某些情况下，R 是氢。
10
某些情况下，R 是酰基。在某些情况下，R 是烷基或取代的烷基。在某些情况下，R 是氢。
10
[0886] 在某些情况下，Y是 其中每个R 独立地是氢、烷基、取代的烷10
基、或酰基并且b是一个从一至5的数字。在某些情况下，Y是 其中R
10a
独立地是氢、烷基、取代的烷基、或酰基。在某些情况下，Y是 其中R 是
10
烷基并且R 独立地是氢、烷基、取代的烷基、或酰基。
基、或酰基并且b是一个从一至5的数字。在某些情况下，Y是 其中R
10a
独立地是氢、烷基、取代的烷基、或酰基。在某些情况下，Y是 其中R 是
10
烷基并且R 独立地是氢、烷基、取代的烷基、或酰基。
[0887] 在某些情况下，Y是 其中R10独立地是氢、烷基、取代的烷基、或酰10
基并且b是一个从一至5的数字。在某些情况下，Y是 其中R 独立地是氢、
烷基、取代的烷基、或酰基。
基并且b是一个从一至5的数字。在某些情况下，Y是 其中R 独立地是氢、
烷基、取代的烷基、或酰基。
[0888] 在某些情况下，Y是一个氨酰基基团，例如-C(O)NR10aR10b，其中每个R10a和R10b独立地选自氢、烷基、取代的烷基、以及酰基。在某些情况下，Y是一个氨酰基基团，例如-C(O)10a 10b 10a 10b
NR R ，其中R 是烷基并且R 是取代的烷基。在某些情况下，Y是一个氨酰基基团，例
10a 10b 10a 10b
如-C(O)NR R ，其中R 是烷基并且R 是被一个羧酸或烷氧基羰基取代的烷基。在某些
10a 10b 10a 10b
情况下，Y是一个氨酰基基团，例如-C(O)NR R ，其中R 是甲基并且R 是被一个羧酸或烷氧基羰基取代的烷基。
NR R ，其中R 是烷基并且R 是取代的烷基。在某些情况下，Y是一个氨酰基基团，例
10a 10b 10a 10b
如-C(O)NR R ，其中R 是烷基并且R 是被一个羧酸或烷氧基羰基取代的烷基。在某些
10a 10b 10a 10b
情况下，Y是一个氨酰基基团，例如-C(O)NR R ，其中R 是甲基并且R 是被一个羧酸或烷氧基羰基取代的烷基。
[0889] 在某些情况下，Y是羧基。
[0890] 在某些情况下，Y是酰基或取代的酰基。
[0891] 在某些情况下，Y是烷氧基羰基或取代的烷氧基羰基。
[0892] 在某些情况下，Y是氨基或取代的氨基。
[0893] 在某些情况下，Y是酰氨基或取代的酰氨基。
[0894] 在化学式I-XVII中，a可以是一个从一至8的整数。在某些情况下，a是一。在某些情况下，a是2。在某些情况下，a是3。在某些情况下，a是4。在某些情况下，a是5。在某些情况下，a是6。在某些情况下，a是7。在某些情况下，a是8。
[0895] 在化学式I-XVII中，每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基。
[0896] 在某些情况下，R1是氢。在某些情况下，R1是烷基或取代的烷基。在某些情况下，1 1 1
R 是烷基。在某些情况下，R 是取代的烷基。在某些情况下，R 是烯基或取代的烯基。在
1 1 1
某些情况下，R 是烯基。在某些情况下，R 是取代的烯基。在某些情况下，R 是炔基或取代
1 1 1
的炔基。在某些情况下，R 是炔基。在某些情况下，R 是取代的炔基。在某些情况下，R 是
1 1
芳基或取代的芳基。在某些情况下，R 是芳基。在某些情况下，R 是取代的芳基。在某些
1 1 1
情况下，R 是酰基或取代的酰基。在某些情况下，R 是酰基。在某些情况下，R 是取代的酰
1 1
基。在某些情况下，R 是羧基。在某些情况下，R 是烷氧基羰基或取代的烷氧基羰基。在
1 1 1
某些情况下，R 是烷氧基羰基。在某些情况下，R 是取代的烷氧基羰基。在某些情况下，R
1 1
是氨酰基或取代的氨酰基。在某些情况下，R 是氨酰基。在某些情况下，R 是取代的氨酰
1 1 1
基。在某些情况下，R 是氨基或取代的氨基。在某些情况下，R 是氨基。在某些情况下，R
1 1
是取代的氨基。在某些情况下，R 是酰氨基或取代的酰氨基。在某些情况下，R 是酰氨基。
1 1
在某些情况下，R 是取代的酰氨基。在某些情况下，R 是氰基。
R 是烷基。在某些情况下，R 是取代的烷基。在某些情况下，R 是烯基或取代的烯基。在
1 1 1
某些情况下，R 是烯基。在某些情况下，R 是取代的烯基。在某些情况下，R 是炔基或取代
1 1 1
的炔基。在某些情况下，R 是炔基。在某些情况下，R 是取代的炔基。在某些情况下，R 是
1 1
芳基或取代的芳基。在某些情况下，R 是芳基。在某些情况下，R 是取代的芳基。在某些
1 1 1
情况下，R 是酰基或取代的酰基。在某些情况下，R 是酰基。在某些情况下，R 是取代的酰
1 1
基。在某些情况下，R 是羧基。在某些情况下，R 是烷氧基羰基或取代的烷氧基羰基。在
1 1 1
某些情况下，R 是烷氧基羰基。在某些情况下，R 是取代的烷氧基羰基。在某些情况下，R
1 1
是氨酰基或取代的氨酰基。在某些情况下，R 是氨酰基。在某些情况下，R 是取代的氨酰
1 1 1
基。在某些情况下，R 是氨基或取代的氨基。在某些情况下，R 是氨基。在某些情况下，R
1 1
是取代的氨基。在某些情况下，R 是酰氨基或取代的酰氨基。在某些情况下，R 是酰氨基。
1 1
在某些情况下，R 是取代的酰氨基。在某些情况下，R 是氰基。
[0897] 在化学式I-XVII中，每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、羧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨酰基、取代的氨酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、以及氰基。
[0898] 在某些情况下，R2是氢。在某些情况下，R2是烷基或取代的烷基。在某些情况下，2 2 2
R 是烷基。在某些情况下，R 是取代的烷基。在某些情况下，R 是烯基或取代的烯基。在
2 2 2
某些情况下，R 是烯基。在某些情况下，R 是取代的烯基。在某些情况下，R 是炔基或取代
2 2 2
的炔基。在某些情况下，R 是炔基。在某些情况下，R 是取代的炔基。在某些情况下，R 是
2 2
芳基或取代的芳基。在某些情况下，R 是芳基。在某些情况下，R 是取代的芳基。在某些
2 2 2
情况下，R 是酰基或取代的酰基。在某些情况下，R 是酰基。在某些情况下，R 是取代的酰
2 2
基。在某些情况下，R 是羧基。在某些情况下，R 是烷氧基羰基或取代的烷氧基羰基。在
2 2 2
某些情况下，R 是烷氧基羰基。在某些情况下，R 是取代的烷氧基羰基。在某些情况下，R
2 2
是氨酰基或取代的氨酰基。在某些情况下，R 是氨酰基。在某些情况下，R 是取代的氨酰
2 2 2
基。在某些情况下，R 是氨基或取代的氨基。在某些情况下，R 是氨基。在某些情况下，R
2 2
是取代的氨基。在某些情况下，R 是酰氨基或取代的酰氨基。在某些情况下，R 是酰氨基。
2 2
在某些情况下，R 是取代的酰氨基。在某些情况下，R 是氰基。
R 是烷基。在某些情况下，R 是取代的烷基。在某些情况下，R 是烯基或取代的烯基。在
2 2 2
某些情况下，R 是烯基。在某些情况下，R 是取代的烯基。在某些情况下，R 是炔基或取代
2 2 2
的炔基。在某些情况下，R 是炔基。在某些情况下，R 是取代的炔基。在某些情况下，R 是
2 2
芳基或取代的芳基。在某些情况下，R 是芳基。在某些情况下，R 是取代的芳基。在某些
2 2 2
情况下，R 是酰基或取代的酰基。在某些情况下，R 是酰基。在某些情况下，R 是取代的酰
2 2
基。在某些情况下，R 是羧基。在某些情况下，R 是烷氧基羰基或取代的烷氧基羰基。在
2 2 2
某些情况下，R 是烷氧基羰基。在某些情况下，R 是取代的烷氧基羰基。在某些情况下，R
2 2
是氨酰基或取代的氨酰基。在某些情况下，R 是氨酰基。在某些情况下，R 是取代的氨酰
2 2 2
基。在某些情况下，R 是氨基或取代的氨基。在某些情况下，R 是氨基。在某些情况下，R
2 2
是取代的氨基。在某些情况下，R 是酰氨基或取代的酰氨基。在某些情况下，R 是酰氨基。
2 2
在某些情况下，R 是取代的酰氨基。在某些情况下，R 是氰基。
[0899] 在某些情况下，R1和R2之一是氢。在某些情况下，R1和R2之一是烷基。在某些情1 2 1 2
况下，R 和R 之一是取代的烷基。在某些情况下，R 和R 之一是烯基或取代的烯基。在某
1 2 1 2
些情况下，R 和R 之一是炔基或取代的炔基。在某些情况下，R 和R 之一是芳基或取代的
1 2 1 2
芳基。在某些情况下，R 和R 之一是酰基或取代的酰基。在某些情况下，R 和R 之一是羧
1 2 1
基。在某些情况下，R 和R 之一是烷氧基羰基或取代的烷氧基羰基。在某些情况下，R 和
2 1 2
R 之一是氨酰基或取代的氨酰基。在某些情况下，R 和R 之一是氨基或取代的氨基。在某
1 2 1 2
些情况下，R 和R 之一是酰氨基或取代的酰氨基。在某些情况下，R 和R 之一是氰基。
况下，R 和R 之一是取代的烷基。在某些情况下，R 和R 之一是烯基或取代的烯基。在某
1 2 1 2
些情况下，R 和R 之一是炔基或取代的炔基。在某些情况下，R 和R 之一是芳基或取代的
1 2 1 2
芳基。在某些情况下，R 和R 之一是酰基或取代的酰基。在某些情况下，R 和R 之一是羧
1 2 1
基。在某些情况下，R 和R 之一是烷氧基羰基或取代的烷氧基羰基。在某些情况下，R 和
2 1 2
R 之一是氨酰基或取代的氨酰基。在某些情况下，R 和R 之一是氨基或取代的氨基。在某
1 2 1 2
些情况下，R 和R 之一是酰氨基或取代的酰氨基。在某些情况下，R 和R 之一是氰基。
[0900] 在某些情况下，R1和R2是氢。在某些情况下，在相同碳上的R1和R2两者都是烷1 2 1 2
基。在某些情况下，在相同碳上的R 和R 是甲基。在某些情况下，在相同碳上的R 和R 是乙基。
基。在某些情况下，在相同碳上的R 和R 是甲基。在某些情况下，在相同碳上的R 和R 是乙基。
[0901] 在某些情况下，邻位的R1和R1两者都是烷基并且邻位的R2和R2两者都是氢。在1 1 2 2
某些情况下，邻位的R 和R 两者都是乙基并且邻位的R 和R 两者都是氢。在某些情况下，
1 1 2 2
邻位的R 和R 两者都是甲基并且邻位的R 和R 两者都是氢。
某些情况下，邻位的R 和R 两者都是乙基并且邻位的R 和R 两者都是氢。在某些情况下，
1 1 2 2
邻位的R 和R 两者都是甲基并且邻位的R 和R 两者都是氢。
[0902] 在某些情况下，在链-[C(R1)(R2)]a-中不是每个碳都被取代。在某些情况下，在1 2
链-[C(R)(R)]a-中，存在不同烷基取代基（例如甲基或乙基）的组合。
链-[C(R)(R)]a-中，存在不同烷基取代基（例如甲基或乙基）的组合。
[0903] 在某些情况下，R1和R2之一或两者是取代的烷基。在某些情况下，R1和R2之一或两1
者是一个被羧基基团（例如羧酸、烷氧基羰基或氨酰基）取代的烷基基团。在某些情况下，R
2
和R 之一或两者是-(CH2)q(C6H4)-COOH、-(CH2)q(C6H4)-COOCH3、或-(CH2)q(C6H4)-COOCH2CH3，
1 2
其中q是一个从一至10的整数。在某些情况下，R 和R 之一或两者是氨酰基。
者是一个被羧基基团（例如羧酸、烷氧基羰基或氨酰基）取代的烷基基团。在某些情况下，R
2
和R 之一或两者是-(CH2)q(C6H4)-COOH、-(CH2)q(C6H4)-COOCH3、或-(CH2)q(C6H4)-COOCH2CH3，
1 2
其中q是一个从一至10的整数。在某些情况下，R 和R 之一或两者是氨酰基。
[0904] 在化学式I-XVII中，R1和R2连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基或取1 2
代的环烷基基团，或在相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以
1 2
形成一个环烷基或取代的环烷基基团。在某些情况下，R 和R 连同它们附接至其上的碳可
1 2
以形成一个环烷基基团。因此，在某些情况下，在相同碳上的R 和R 形成一个螺环。在某
1 2
些情况下，R 和R 连同它们附接至其上的碳可以形成一个取代的环烷基基团。在某些情况
1 2
下，位于相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基基
1 2
团。在某些情况下，位于相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳可以形成一个取代的环烷基基团。
代的环烷基基团，或在相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳原子可以
1 2
形成一个环烷基或取代的环烷基基团。在某些情况下，R 和R 连同它们附接至其上的碳可
1 2
以形成一个环烷基基团。因此，在某些情况下，在相同碳上的R 和R 形成一个螺环。在某
1 2
些情况下，R 和R 连同它们附接至其上的碳可以形成一个取代的环烷基基团。在某些情况
1 2
下，位于相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳可以形成一个环烷基基
1 2
团。在某些情况下，位于相邻碳原子上的两个R 或R 基团连同它们附接至其上的碳可以形成一个取代的环烷基基团。
[0905] 在某些情况下，R1和R2之一是氨酰基。
[0906] 在某些情况下，R1和R2之一是包括苯二胺的氨酰基。在某些情况下，R1和R2之一10
或两者是 其中每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、以及酰基
11 10
并且R 是烷基或取代的烷基。在某些情况下，至少一个R 是酰基。在某些情况下，至少一
10 10 10
个R 是烷基或取代的烷基。在某些情况下，至少一个R 是氢。在某些情况下，两个R 都是氢。
或两者是 其中每个R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、以及酰基
11 10
并且R 是烷基或取代的烷基。在某些情况下，至少一个R 是酰基。在某些情况下，至少一
10 10 10
个R 是烷基或取代的烷基。在某些情况下，至少一个R 是氢。在某些情况下，两个R 都是氢。
[0907] 在某些情况下，R1和R2之一是 其中R10是氢、烷基、取代的烷基、10 10
或酰基。在某些情况下，R 是酰基。在某些情况下，R 是烷基或取代的烷基。在某些情况
10
下，R 是氢。
或酰基。在某些情况下，R 是酰基。在某些情况下，R 是烷基或取代的烷基。在某些情况
10
下，R 是氢。
[0908] 在某些情况下，R1和R2之一是 其中每个R10独立地是氢、烷1 2
基、取代的烷基、或酰基并且b是一个从一至5的数字。在某些情况下，R 和R 之一是其中每个R10独立地是氢、烷基、取代的烷基、或酰基。在某些情况下，R1
2 10a 10
和R 之一是 其中R 是烷基并且每个R 独立地是氢、烷基、取代的烷基、
或酰基。
1 2 10
基、取代的烷基、或酰基并且b是一个从一至5的数字。在某些情况下，R 和R 之一是其中每个R10独立地是氢、烷基、取代的烷基、或酰基。在某些情况下，R1
2 10a 10
和R 之一是 其中R 是烷基并且每个R 独立地是氢、烷基、取代的烷基、
或酰基。
1 2 10
[0909] 在某些情况下，R 和R 之一是 其中R 独立地是氢、烷基、取代的1 2
烷基、或酰基并且b是一个从一至5的数字。在某些情况下，R 和R 之一是
10
其中R 独立地是氢、烷基、取代的烷基、或酰基。
烷基、或酰基并且b是一个从一至5的数字。在某些情况下，R 和R 之一是
10
其中R 独立地是氢、烷基、取代的烷基、或酰基。
[0910] 在某些情况下，R1和R2之一是一个氨酰基基团，例如-C(O)NR10aR10b，其中每个R10a10b 1 2
和R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、以及酰基。在某些情况下，R 和R 之一是一个氨酰
10a 10b 10a 10b 1
基基团，例如-C(O)NR R ，其中R 是烷基并且R 是取代的烷基。在某些情况下，R 和
2 10a 10b 10a 10b
R 之一是一个氨酰基基团，例如-C(O)NR R ，其中R 是烷基并且R 是被一个羧酸或烷
1 2 10a 10b
氧基羰基取代的烷基。在某些情况下，R 和R 之一是一个氨酰基基团，例如-C(O)NR R ，
10a 10b
其中R 是甲基并且R 是被一个羧酸或烷氧基羰基取代的烷基。
和R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、以及酰基。在某些情况下，R 和R 之一是一个氨酰
10a 10b 10a 10b 1
基基团，例如-C(O)NR R ，其中R 是烷基并且R 是取代的烷基。在某些情况下，R 和
2 10a 10b 10a 10b
R 之一是一个氨酰基基团，例如-C(O)NR R ，其中R 是烷基并且R 是被一个羧酸或烷
1 2 10a 10b
氧基羰基取代的烷基。在某些情况下，R 和R 之一是一个氨酰基基团，例如-C(O)NR R ，
10a 10b
其中R 是甲基并且R 是被一个羧酸或烷氧基羰基取代的烷基。
[0911] 在某些情况下，R1和R2之一是羧基。
[0912] 在某些情况下，R1和R2之一是酰基或取代的酰基。
[0913] 在某些情况下，R1和R2之一是烷氧基羰基或取代的烷氧基羰基。
[0914] 在某些情况下，R1和R2之一是氨基或取代的氨基。
[0915] 在某些情况下，R1和R2之一是酰氨基或取代的酰氨基。
[0916] 在某些情况下，R1或R2可以调整分子内环化作用的速率。当与其中的R1和R2两1 2
者都是氢的相对应的分子相比时，R 或R 可以加快分子内环化作用的速率。在某些情况下，
1 2 1 2
R 或R 包括一个吸电子基团或给电子基团。某些情况下，R 或R 包括一个吸电子基团。在
1 2
某些情况下，R 或R 包括一个给电子基团。
者都是氢的相对应的分子相比时，R 或R 可以加快分子内环化作用的速率。在某些情况下，
1 2 1 2
R 或R 包括一个吸电子基团或给电子基团。某些情况下，R 或R 包括一个吸电子基团。在
1 2
某些情况下，R 或R 包括一个给电子基团。
[0917] 能够作为吸电子取代基作用的原子和基团在有机化学领域是熟知的。它们包括含有负电性原子的负电性的原子和基团。此类基团起作用以经由电子密度的诱导收回降低β位的亲核氮的碱性或质子化状态。此类基团也可以被放置在沿着该亚烷基链的其他位置。实例包括卤素原子（例如氟原子）、酰基基团（例如链烷酰基基团、芳酰基基团、羧基基团、烷氧基羰基基团、芳氧基羰基基团或氨羰基基团（例如氨甲酰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基或芳氨基羰基基团））、氧代（=O)取代基、腈基、硝基基团、醚基（例如烷氧基基团）以及在邻位、对位或邻位和对位两者上带有一个取代基的苯基基团，每个取代基独立地选自卤素原子、氟烷基基团（例如三氟甲基)、硝基基团、氰基基团以及羧基基团。每个电子收回取代基可以独立地选自这些。
[0918] 在 某 些 情 况 下，-[C(R1)(R2)]a 选 自 -CH(CH2F)CH(CH2F)-；-CH(CHF2)CH(CHF2)-；-CH(CF3)CH(CF3)-；-CH2CH(CF3)-；-CH2CH(CHF2)-；-CH2CH(CH2F)-；-CH2C20 21 22
H(F)CH2-；-CH2C(F2)CH2-；-CH2CH(C(O)NR R )-；-CH2CH(C(O)OR )-；-CH2CH(C(O)OH)-；-CH(CH2F)CH2CH(CH2F)-；-CH(CHF2)CH2CH(CHF2)-；-CH(CF3)CH2CH(CF3)-；-CH2CH2CH(C
23 24 25
F3)-；-CH2CH2CH(CHF2)-；-CH2CH2CH(CH2F)-；-CH2CH2CH(C(O)NR R )-；-CH2CH2CH(C(O)OR )-；
20 21 22 23
以及-CH2CH2CH(C(O)OH)-，其中R 、R 、R 以及R 各自独立地表示氢或(1-6C)烷基，并且
24 25
R 和R 各自独立地表示(1-6C)烷基。
H(F)CH2-；-CH2C(F2)CH2-；-CH2CH(C(O)NR R )-；-CH2CH(C(O)OR )-；-CH2CH(C(O)OH)-；-CH(CH2F)CH2CH(CH2F)-；-CH(CHF2)CH2CH(CHF2)-；-CH(CF3)CH2CH(CF3)-；-CH2CH2CH(C
23 24 25
F3)-；-CH2CH2CH(CHF2)-；-CH2CH2CH(CH2F)-；-CH2CH2CH(C(O)NR R )-；-CH2CH2CH(C(O)OR )-；
20 21 22 23
以及-CH2CH2CH(C(O)OH)-，其中R 、R 、R 以及R 各自独立地表示氢或(1-6C)烷基，并且
24 25
R 和R 各自独立地表示(1-6C)烷基。
[0919] 在化学式I-XIV中，当a是一时，A环是一个杂环的6至12-元环；并且当A环是一个杂环的5元环时，那么a是一个从2至8的整数。
[0920] 在某些情况下，当a是一时，A环是一个杂环的6至11元环。在某些情况下，当a是一时，A环是一个杂环的6至10元环。在某些情况下，当a是一时，A环是一个杂环的6至9元环。在某些情况下，当a是一时，A环是一个杂环的6至8元环。在某些情况下，当a是一时，A环是一个杂环的6至7元环。在某些情况下，当a是一时，A环是一个杂环的6元环。
[0921] 在某些情况下，当A环是一个杂环的5元环时，那么a是一个从2至7的整数。在某些情况下，当A环是一个杂环的5元环时，那么a是一个从2至6的整数。在某些情况下，当A环是一个杂环的5元环时，那么a是一个从2至5的整数。在某些情况下，当A环是一个杂环的5元环时，那么a是一个从2至4的整数。在某些情况下，当A环是一个杂环的5元环时，那么a是一个从2至3的整数。在某些情况下，当A环是一个杂环的5元环时，那么a是2。
[0922] 在某些情况下，当A环是一个杂环的7元或8元环时，那么a是1或2。在某些情况下，当A环是一个杂环的7元环时，那么a是1。在某些情况下，当A环是一个杂环的7元环时，那么a是2。在某些情况下，当A环是一个杂环的8元环时，那么a是1。在某些情况下，当A环是一个杂环的8元环时，那么a是2。
[0923] 在某些情况下，化合物的某一个组是具有化学式I-XIV的化合物，其中A环是一个5元环并且a是2。化合物的某一个组是具有化学式I-XIV的化合物，其中A环是一个6元环并且a是一。
[0924] 在化学式I-XVII中，每个R3可以独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基。
[0925] 在某些情况下，至少一个R3是氢。在某些情况下，至少一个R3是烷基。在某些情3 3
况下，至少一个R 是取代的烷基。在某些情况下，至少一个R 是芳基。在某些情况下，至少
3
一个R 是取代的芳基。
况下，至少一个R 是取代的烷基。在某些情况下，至少一个R 是芳基。在某些情况下，至少
3
一个R 是取代的芳基。
[0926] 在某些情况下，每个R3是氢或烷基。在某些情况下，所有R3是氢。在某些情况下，3 5 3 3
所有R 是烷基。在某些情况下，邻近C-R 的N-R 中的R 是氢或烷基。在某些情况下，邻近
5 3 3 5 3 3
C-R 的N-R 中的R 是氢。在某些情况下，邻近C-R 的N-R 中的R 是烷基。
所有R 是烷基。在某些情况下，邻近C-R 的N-R 中的R 是氢或烷基。在某些情况下，邻近
5 3 3 5 3 3
C-R 的N-R 中的R 是氢。在某些情况下，邻近C-R 的N-R 中的R 是烷基。
[0927] 在化学式I-IV、VII-VIII、XI、XIV、以及XV中，R5可以选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基。
[0928] 在某些情况下，在化学式I-IV、VII-VIII、XI、XIV、以及XV中，R5选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代5
的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基。在某些情况下，R 选自氢、烷基、取代的烷基、芳
5
烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基。在某些情况下，R 是氢。在某些情况
5 5 5
下，R 是烷基。在某些情况下，R 是取代的烷基。在某些情况下，R 是芳烷基或取代的芳烷
5
基。在某些情况下，R 是杂芳烷基或取代的杂芳烷基。
的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基。在某些情况下，R 选自氢、烷基、取代的烷基、芳
5
烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基。在某些情况下，R 是氢。在某些情况
5 5 5
下，R 是烷基。在某些情况下，R 是取代的烷基。在某些情况下，R 是芳烷基或取代的芳烷
5
基。在某些情况下，R 是杂芳烷基或取代的杂芳烷基。
[0929] 在某些情况下，在化学式I-IV、VII-VIII、XI、XIV、以及XV中，R5是一种氨基酸的一个侧链、一种氨基酸变体的一个侧链、一种氨基酸的一个侧链的一种衍生物、或一种氨基酸变体的一个侧链的一种衍生物。
[0930] 在化学式V、IX、XII、以及XVI中，R5可以是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、高精氨酸、高赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸模拟物、精氨酸同系物、精氨酸截短物、带有不同氧化状态的精氨酸、赖氨酸模拟物、赖氨酸同系物、赖氨酸截短物、以及带有不同氧化状态的赖氨酸。
[0931] 在某些情况下，R5可以是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、以及缬氨酸。
[0932] 在某些情况下，R5是一种L-氨基酸的一个侧链，该L-氨基酸选自L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、L-缬氨酸、L-高精氨酸、L-高赖氨酸、L-鸟氨酸、L-精氨酸模拟物、L-精氨酸同系物、L-精氨酸截短物、带有不同氧化状态的L-精氨酸、L-赖氨酸模拟物、L-赖氨酸同系物、L-赖氨酸截短物、以及带有不同氧化状态的L-赖氨酸。
[0933] 在某些情况下，R5是一种L-氨基酸的一个侧链，该L-氨基酸选自L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、以及L-缬氨酸。
[0934] 在某些情况下，R5是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、高精氨酸、高赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸模拟物、精氨酸同系物、精氨酸截短物、带有不同氧化状态的精氨酸、赖氨酸模拟物、赖氨酸同系物、赖氨酸截短物、以及带有不同氧化状态的赖氨酸。精氨酸和赖氨酸模拟物的实例包括芳基胍类、芳基脒类（取代的苯甲脒）、苄胺类和(二环
5
[2.2.2]辛烷-1-基)甲胺、瓜氨酸、高瓜氨酸及其衍生物。在某些情况下，R 是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、高精氨酸、高赖氨酸、以及鸟氨酸。在某些情
5 5
况下，R 是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸选自精氨酸或赖氨酸。在某些情况下，R 是精
5
氨酸的一个侧链。在某些情况下，R 是赖氨酸的一个侧链。
5
[2.2.2]辛烷-1-基)甲胺、瓜氨酸、高瓜氨酸及其衍生物。在某些情况下，R 是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、高精氨酸、高赖氨酸、以及鸟氨酸。在某些情
5 5
况下，R 是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸选自精氨酸或赖氨酸。在某些情况下，R 是精
5
氨酸的一个侧链。在某些情况下，R 是赖氨酸的一个侧链。
[0935] 在某些情况下，R5是一种L-氨基酸的一个侧链，该L-氨基酸选自L-精氨酸、L-赖氨酸、L-高精氨酸、L-高赖氨酸、L-鸟氨酸、L-精氨酸模拟物、L-精氨酸同系物、L-精氨酸截短物、带有不同氧化状态的L-精氨酸、L-赖氨酸模拟物、L-赖氨酸同系物、L-赖氨酸5
截短物、以及带有不同氧化状态的L-赖氨酸。在某些情况下，R 是一种L-氨基酸的一个侧链，该L-氨基酸选自L-精氨酸、L-赖氨酸、L-高精氨酸、L-高赖氨酸、以及L-鸟氨酸。在
5
某些情况下，R 是一种L-氨基酸的一个侧链，该氨基酸选自L-精氨酸或L-赖氨酸。在某
5 5
些情况下，R 是L-精氨酸的一个侧链。在某些情况下，R 是L-赖氨酸的一个侧链。
截短物、以及带有不同氧化状态的L-赖氨酸。在某些情况下，R 是一种L-氨基酸的一个侧链，该L-氨基酸选自L-精氨酸、L-赖氨酸、L-高精氨酸、L-高赖氨酸、以及L-鸟氨酸。在
5
某些情况下，R 是一种L-氨基酸的一个侧链，该氨基酸选自L-精氨酸或L-赖氨酸。在某
5 5
些情况下，R 是L-精氨酸的一个侧链。在某些情况下，R 是L-赖氨酸的一个侧链。
[0936] 在某些情况下，R5表示-CH2CH2CH2NH(C(=NH)(NH2))或-CH2CH2CH2CH2NH2，R5附接至其上的碳原子的构型对应于L-氨基酸中的构型。
[0937] 在化学式VI、X、XIII、以及XVII中，R5可以是一种氨基酸的一个侧链、一种氨基酸变体的一个侧链、一种氨基酸的一个侧链的一种衍生物、或一种氨基酸变体的一个侧链的5 3
一种衍生物，它们使-C(O)-C(R)-N(R)-成为一个GI酶可裂解的部分，例如一种胰蛋白酶可裂解的部分。一个GI酶可裂解的部分是一个能够被GI酶裂解的结构性部分。一个胰蛋白酶可裂解的部分是一个能够被胰蛋白酶裂解的结构性部分。在某些情况下，一个GI酶可裂解的部分包括一个带电部分，该带电部分可以适宜进入一种GI酶的活性位点并且能够将该前药定向在容易裂解的键处用以裂解。在某些情况下，一个胰蛋白酶可裂解的部分包括一个带电部分，该带电部分可以适宜进入一种胰蛋白酶的活性位点的并且能够将该前药定向在容易裂解的键处用以裂解。在某些情况下，一个GI酶可裂解的部分（例如一个胰蛋白酶可裂解的部分）的带电部分可以是一个在生理pH下作为带电部分存在的碱性部分。一种氨基酸的或一种氨基酸变体的衍生物是指已经通过改性、部分取代、同系化、截短、或在氧化态上的变化而改变自另一种物质，同时保留被一种GI酶裂解的能力的物质。
一种衍生物，它们使-C(O)-C(R)-N(R)-成为一个GI酶可裂解的部分，例如一种胰蛋白酶可裂解的部分。一个GI酶可裂解的部分是一个能够被GI酶裂解的结构性部分。一个胰蛋白酶可裂解的部分是一个能够被胰蛋白酶裂解的结构性部分。在某些情况下，一个GI酶可裂解的部分包括一个带电部分，该带电部分可以适宜进入一种GI酶的活性位点并且能够将该前药定向在容易裂解的键处用以裂解。在某些情况下，一个胰蛋白酶可裂解的部分包括一个带电部分，该带电部分可以适宜进入一种胰蛋白酶的活性位点的并且能够将该前药定向在容易裂解的键处用以裂解。在某些情况下，一个GI酶可裂解的部分（例如一个胰蛋白酶可裂解的部分）的带电部分可以是一个在生理pH下作为带电部分存在的碱性部分。一种氨基酸的或一种氨基酸变体的衍生物是指已经通过改性、部分取代、同系化、截短、或在氧化态上的变化而改变自另一种物质，同时保留被一种GI酶裂解的能力的物质。
[0938] 例如，为了形成一个胰蛋白酶可裂解的部分，R5可以包括，但不限于，赖氨酸（例如5
L-赖氨酸）、精氨酸（例如L-精氨酸）、高赖氨酸、高精氨酸、以及鸟氨酸的一个侧链。用于R的其他值包括，但不限于，精氨酸模拟物、精氨酸同系物、精氨酸截短物、带有不同氧化状态的精氨酸（例如，代谢产物）、赖氨酸模拟物、赖氨酸同系物、赖氨酸截短物、以及带有不同氧化状态的赖氨酸（例如，代谢产物）的一个侧链。精氨酸和赖氨酸模拟物的实例包括芳基胍类、芳基脒类（取代的苯甲脒）、苄胺类、(二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲胺、瓜氨酸、高瓜氨酸及其衍生物。
L-赖氨酸）、精氨酸（例如L-精氨酸）、高赖氨酸、高精氨酸、以及鸟氨酸的一个侧链。用于R的其他值包括，但不限于，精氨酸模拟物、精氨酸同系物、精氨酸截短物、带有不同氧化状态的精氨酸（例如，代谢产物）、赖氨酸模拟物、赖氨酸同系物、赖氨酸截短物、以及带有不同氧化状态的赖氨酸（例如，代谢产物）的一个侧链。精氨酸和赖氨酸模拟物的实例包括芳基胍类、芳基脒类（取代的苯甲脒）、苄胺类、(二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲胺、瓜氨酸、高瓜氨酸及其衍生物。
[0939] 在某些情况下，R5是一种氨基酸的一个侧链，该侧链影响-C(O)-C(R5)-N(R3)-成5
为一个GI酶可裂解的部分（例如一个胰蛋白酶可裂解的部分）。在某些情况下，R 是一种
5 3
氨基酸变体的一个侧链，该侧链影响-C(O)-C(R)-N(R)-成为一个GI酶可裂解的部分（例
5
如一个胰蛋白酶可裂解的部分）。在某些情况下，R 是一种氨基酸的一个侧链的一种衍生
5 3
物，该衍生物影响-C(O)-C(R)-N(R)-成为一个GI酶可裂解的部分（例如一个胰蛋白酶可
5
裂解的部分）。在某些情况下，R 是一种氨基酸变体的一个侧链的一种衍生物，该衍生物影
5 3
响-C(O)-C(R)-N(R)-成为一个GI酶可裂解的部分（例如一个胰蛋白酶可裂解的部分）。
为一个GI酶可裂解的部分（例如一个胰蛋白酶可裂解的部分）。在某些情况下，R 是一种
5 3
氨基酸变体的一个侧链，该侧链影响-C(O)-C(R)-N(R)-成为一个GI酶可裂解的部分（例
5
如一个胰蛋白酶可裂解的部分）。在某些情况下，R 是一种氨基酸的一个侧链的一种衍生
5 3
物，该衍生物影响-C(O)-C(R)-N(R)-成为一个GI酶可裂解的部分（例如一个胰蛋白酶可
5
裂解的部分）。在某些情况下，R 是一种氨基酸变体的一个侧链的一种衍生物，该衍生物影
5 3
响-C(O)-C(R)-N(R)-成为一个GI酶可裂解的部分（例如一个胰蛋白酶可裂解的部分）。
[0940] 在某些情况下，R5是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、高精氨酸、高赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸模拟物、精氨酸同系物、精氨酸截短物、带有不同氧化状态的精氨酸、赖氨酸模拟物、赖氨酸同系物、赖氨酸截短物、以及带有不同氧化状态的赖氨酸。5
在某些情况下，R 是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、高精氨酸、高赖
5
氨酸、以及鸟氨酸。在某些情况下，R 是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸选自精氨酸或赖
5 5
氨酸。在某些情况下，R 是精氨酸的一个侧链。在某些情况下，R 是赖氨酸的一个侧链。
在某些情况下，R 是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、高精氨酸、高赖
5
氨酸、以及鸟氨酸。在某些情况下，R 是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸选自精氨酸或赖
5 5
氨酸。在某些情况下，R 是精氨酸的一个侧链。在某些情况下，R 是赖氨酸的一个侧链。
[0941] 在某些情况下，R5是一种L-氨基酸的一个侧链，该L-氨基酸选自L-精氨酸、L-赖氨酸、L-高精氨酸、L-高赖氨酸、L-鸟氨酸、L-精氨酸模拟物、L-精氨酸同系物、L-精氨酸截短物、带有不同氧化状态的L-精氨酸、L-赖氨酸模拟物、L-赖氨酸同系物、L-赖氨酸5
截短物、以及带有不同氧化状态的L-赖氨酸。在某些情况下，R 是一种L-氨基酸的一个侧链，该L-氨基酸选自L-精氨酸、L-赖氨酸、L-高精氨酸、L-高赖氨酸、以及L-鸟氨酸。在
5
某些情况下，R 是一种L-氨基酸的一个侧链，该氨基酸选自L-精氨酸和L-赖氨酸。在某
5 5
些情况下，R 是L-精氨酸的一个侧链。在某些情况下，R 是L-赖氨酸的一个侧链。
截短物、以及带有不同氧化状态的L-赖氨酸。在某些情况下，R 是一种L-氨基酸的一个侧链，该L-氨基酸选自L-精氨酸、L-赖氨酸、L-高精氨酸、L-高赖氨酸、以及L-鸟氨酸。在
5
某些情况下，R 是一种L-氨基酸的一个侧链，该氨基酸选自L-精氨酸和L-赖氨酸。在某
5 5
些情况下，R 是L-精氨酸的一个侧链。在某些情况下，R 是L-赖氨酸的一个侧链。
[0942] 在某些情况下，R5表示-CH2CH2CH2NH(C(=NH)(NH2))或-CH2CH2CH2CH2NH2，R5附接至其上的碳原子的构型对应于L-氨基酸中的构型。
[0943] 在化学式I-XVII中，b是一个从零至100的数字。在某些情况下，b是零至50。在某些情况下，b是零至90、80、70、60、50、40、30、20、或10。在某些情况下，b是100。在某些情况下，b是75。在某些情况下，b是50。在某些情况下，b是25。在某些情况下，b是20。在某些情况下，b是15。在某些情况下，b是10。在某些情况下，b是9。在某些情况下，b是8。在某些情况下，b是7。在某些情况下，b是6。在某些情况下，b是5。在某些情况下，b是4。在某些情况下，b是3。在某些情况下，b是2。在某些情况下，b是一。在某些情况下，b是零。在某些情况下，b是零或一。在某些情况下，b是零或一或二。
[0944] 在化学式I-IV、VII-VIII、XI、XIV、以及XV中，每个R6可以独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基。
[0945] 在某些情况下，化学式I-IV、VII-VIII、XI、XIV、以及XV，每个R6独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、6 6
取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基。在某些情况下，R 是氢。在某些情况下，R
6 6
是烷基。在某些情况下，R 是取代的烷基。在某些情况下，R 是芳烷基或取代的芳烷基。在
6
某些情况下，R 是杂芳烷基或取代的杂芳烷基。
取代的杂芳基、杂芳烷基、以及取代的杂芳烷基。在某些情况下，R 是氢。在某些情况下，R
6 6
是烷基。在某些情况下，R 是取代的烷基。在某些情况下，R 是芳烷基或取代的芳烷基。在
6
某些情况下，R 是杂芳烷基或取代的杂芳烷基。
[0946] 在某些情况下，化学式I-IV、VII-VIII、XI、XIV、以及XV，R6是一种氨基酸的一个侧链、一种氨基酸变体的一个侧链、一种氨基酸的一个侧链的一种衍生物、或一种氨基酸变6
体的一个侧链的一种衍生物。在某些情况下，R 是一种氨基酸的一个侧链。在某些情况下，
6 6
R 是一种氨基酸变体的一个侧链。在某些情况下，R 是一种氨基酸的一个侧链的衍生物。
6
在某些情况下，R 是一种氨基酸变体的一个侧链的衍生物。
体的一个侧链的一种衍生物。在某些情况下，R 是一种氨基酸的一个侧链。在某些情况下，
6 6
R 是一种氨基酸变体的一个侧链。在某些情况下，R 是一种氨基酸的一个侧链的衍生物。
6
在某些情况下，R 是一种氨基酸变体的一个侧链的衍生物。
[0947] 在化学式V、VI、IX、X、XII、XIII、XVI、以及XVI中，每个R6是一种氨基酸的一个侧链，该氨基酸独立地选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨6
酸、色氨酸、酪氨酸以及缬氨酸。在某些情况下，R 是一种L-氨基酸的一个侧链，该L-氨基酸选自L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、以及L-缬氨酸。
酸、色氨酸、酪氨酸以及缬氨酸。在某些情况下，R 是一种L-氨基酸的一个侧链，该L-氨基酸选自L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、以及L-缬氨酸。
[0948] 在某些情况下，与R5直接相邻的R6表示-H或-CH3，R6附接至其上的碳原子的构型5 6
对应于L-氨基酸中的构型。在某些情况下，与R 直接相邻的R 表示-H。在某些情况下，
5 6 6
与R 直接相邻的R 表示-CH3，R 附接至其上的碳原子的构型对应于L-氨基酸中的构型。
对应于L-氨基酸中的构型。在某些情况下，与R 直接相邻的R 表示-H。在某些情况下，
5 6 6
与R 直接相邻的R 表示-CH3，R 附接至其上的碳原子的构型对应于L-氨基酸中的构型。
[0949] 在某些情况下，与R5直接相邻的R6是一种选自L-丙氨酸和甘氨酸的氨基酸的一5 6 5
个侧链。在某些情况下，与R 直接相邻的R 是L-丙氨酸的一个侧链。在某些情况下，与R
6
直接相邻的R 是甘氨酸的一个侧链。
个侧链。在某些情况下，与R 直接相邻的R 是L-丙氨酸的一个侧链。在某些情况下，与R
6
直接相邻的R 是甘氨酸的一个侧链。
[0950] 在化学式I-XVII中，R7可以选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基。
[0951] 在某些情况下，R7是氢、烷基、酰基、或取代的酰基。在某些情况下，R7是氢、酰基、7 7 7
或取代的酰基。在某些情况下，R 是氢。在某些情况下，R 是烷基。在某些情况下，R 是酰
7 7
基或取代的酰基。在某些情况下，R 是酰基。在某些情况下，R 是取代的酰基。在某些情
7 7
况下，R 可以是乙酰基、苯甲酰基、丙二酰基、胡椒基或琥珀酰基。在某些情况下，R 可以是
7
乙酰基。在某些情况下，R 可以是丙二酰基。
或取代的酰基。在某些情况下，R 是氢。在某些情况下，R 是烷基。在某些情况下，R 是酰
7 7
基或取代的酰基。在某些情况下，R 是酰基。在某些情况下，R 是取代的酰基。在某些情
7 7
况下，R 可以是乙酰基、苯甲酰基、丙二酰基、胡椒基或琥珀酰基。在某些情况下，R 可以是
7
乙酰基。在某些情况下，R 可以是丙二酰基。
[0952] 在某些情况下，化合物的某一个组是具有化学式I-XVII的化合物，其中R5是一种选自精氨酸和赖氨酸的氨基酸的一个侧链并且b是一。在某些情况下，化合物的某一个组5
是具有化学式I-XVII的化合物，其中R 是一种选自精氨酸和赖氨酸的氨基酸的一个侧链；
6
R 是一种选自丙氨酸和甘氨酸的氨基酸的一个侧链；并且b是一。在某些情况下，化合物的
5
某一个组是具有化学式I-XVII的化合物，其中R 是一种选自L-精氨酸和L-赖氨酸的氨基酸的一个侧链并且b是一。在某些情况下，化合物的某一个组是具有化学式I-XVII的化合
5 6
物，其中R 是一种选自L-精氨酸和L-赖氨酸的氨基酸的一个侧链；R 是一种选自L-丙氨酸和甘氨酸的氨基酸的一个侧链；并且b是一。在某些情况下，化合物的某一个组是具有化
5 6
学式I-XVII的化合物，其中R 是L-精氨酸的一个侧链；R 是一种选自L-丙氨酸和甘氨酸的氨基酸的一个侧链；并且b是一。在某些情况下，化合物的某一个组是具有化学式I-XVII
5 6
的化合物，其中R 是L-赖氨酸的一个侧链；R 是一种选自L-丙氨酸和甘氨酸的氨基酸的一个侧链；并且b是一。
是具有化学式I-XVII的化合物，其中R 是一种选自精氨酸和赖氨酸的氨基酸的一个侧链；
6
R 是一种选自丙氨酸和甘氨酸的氨基酸的一个侧链；并且b是一。在某些情况下，化合物的
5
某一个组是具有化学式I-XVII的化合物，其中R 是一种选自L-精氨酸和L-赖氨酸的氨基酸的一个侧链并且b是一。在某些情况下，化合物的某一个组是具有化学式I-XVII的化合
5 6
物，其中R 是一种选自L-精氨酸和L-赖氨酸的氨基酸的一个侧链；R 是一种选自L-丙氨酸和甘氨酸的氨基酸的一个侧链；并且b是一。在某些情况下，化合物的某一个组是具有化
5 6
学式I-XVII的化合物，其中R 是L-精氨酸的一个侧链；R 是一种选自L-丙氨酸和甘氨酸的氨基酸的一个侧链；并且b是一。在某些情况下，化合物的某一个组是具有化学式I-XVII
5 6
的化合物，其中R 是L-赖氨酸的一个侧链；R 是一种选自L-丙氨酸和甘氨酸的氨基酸的一个侧链；并且b是一。
[0953] 在某些情况下，化合物的某一个组是具有化学式I-XVII的化合物，其中R6是甘氨酸的一个侧链并且b是一。在某些情况下，化合物的某一个组是具有化学式I-XVII的化合5 6
物，其中R 是一种选自精氨酸和赖氨酸的氨基酸的一个侧链；R 是甘氨酸的一个侧链；并且
5
b是一。在某些情况下，化合物的某一个组是具有化学式I-XVII的化合物，其中R 是一种
6
选自L-精氨酸和L-赖氨酸的氨基酸的一个侧链；R 是甘氨酸的一个侧链；并且b是一。
物，其中R 是一种选自精氨酸和赖氨酸的氨基酸的一个侧链；R 是甘氨酸的一个侧链；并且
5
b是一。在某些情况下，化合物的某一个组是具有化学式I-XVII的化合物，其中R 是一种
6
选自L-精氨酸和L-赖氨酸的氨基酸的一个侧链；R 是甘氨酸的一个侧链；并且b是一。
[0954] 在某些情况下，化合物的某一个组是具有化学式I-XVII的化合物，其中R6是丙氨酸的一个侧链并且b是一。在某些情况下，化合物的某一个组是具有化学式I-XVII的化合6
物，其中R 是L-丙氨酸的一个侧链并且b是一。在某些情况下，化合物的某一个组是具有
5 6
化学式I-XVII的化合物，其中R 是一种选自精氨酸和赖氨酸的氨基酸的一个侧链；R 是丙氨酸的一个侧链；并且b是一。在某些情况下，化合物的某一个组是具有化学式I-XVII的
5 6
化合物，其中R 是一种选自L-精氨酸和L-赖氨酸的氨基酸的一个侧链；R 是L-丙氨酸的一个侧链；并且b是一。
物，其中R 是L-丙氨酸的一个侧链并且b是一。在某些情况下，化合物的某一个组是具有
5 6
化学式I-XVII的化合物，其中R 是一种选自精氨酸和赖氨酸的氨基酸的一个侧链；R 是丙氨酸的一个侧链；并且b是一。在某些情况下，化合物的某一个组是具有化学式I-XVII的
5 6
化合物，其中R 是一种选自L-精氨酸和L-赖氨酸的氨基酸的一个侧链；R 是L-丙氨酸的一个侧链；并且b是一。
[0955] 在某些情况下，化合物的某一个组是具有化学式I-XVII的化合物，其中R5是L-精6
氨酸的一个侧链；R 是L-丙氨酸的一个侧链；并且b是一。在某些情况下，化合物的某一
5 6
个组是具有化学式I-XVII的化合物，其中R 是L-精氨酸的一个侧链；R 是甘氨酸的一个侧链；并且b是一。在某些情况下，化合物的某一个组是具有化学式I-XVII的化合物，其中
5 6
R 是L-赖氨酸的一个侧链；R 是L-丙氨酸的一个侧链；并且b是一。在某些情况下，化合
5 6
物的某一个组是具有化学式I-XVII的化合物，其中R 是L-赖氨酸的一个侧链；R 是甘氨酸的一个侧链；并且b是一。
氨酸的一个侧链；R 是L-丙氨酸的一个侧链；并且b是一。在某些情况下，化合物的某一
5 6
个组是具有化学式I-XVII的化合物，其中R 是L-精氨酸的一个侧链；R 是甘氨酸的一个侧链；并且b是一。在某些情况下，化合物的某一个组是具有化学式I-XVII的化合物，其中
5 6
R 是L-赖氨酸的一个侧链；R 是L-丙氨酸的一个侧链；并且b是一。在某些情况下，化合
5 6
物的某一个组是具有化学式I-XVII的化合物，其中R 是L-赖氨酸的一个侧链；R 是甘氨酸的一个侧链；并且b是一。
[0956] 发现于前药中的氨基酸
[0957] “氨基酸”是指多肽的结构单元。如在此所使用的，“氨基酸”包括20种常见的天然存在的L-氨基酸以及所有氨基酸变体。在某些情况下，氨基酸是一种胃肠酶可裂解的底物。
[0958] “天然存在的氨基酸”是指20种常见的天然存在的L-氨基酸，也就是，丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸以及缬氨酸。
[0959] “氨基酸变体”是指一种除了任何20种常见的天然存在的L-氨基酸之外的氨基酸，该氨基酸变体是以一种类似于蛋白酶水解天然存在的L-氨基酸的能力的方式被一种蛋白酶可水解的。因此，氨基酸变体包括除了20种天然存在的氨基酸之外的氨基酸或氨基酸的类似物。氨基酸变体包括合成的氨基酸。
[0960] 这些实施例还包括氨基酸的和氨基酸变体的衍生物。一种氨基酸的或一种氨基酸变体的衍生物是指已经通过改性、部分取代、同系化、截短、或在氧化态上的变化而改变自另一种物质，同时保留被一种GI酶裂解的能力的物质。
[0961] 氨基酸变体的某些实例包括，但不限于：2-氨基二氢化茚-2-羧酸、2-氨基异丁酸、4-氨基-苯丙氨酸、5-羟基赖氨酸、联苯丙氨酸、瓜氨酸、环己基丙氨酸、环己基甘氨酸、二乙基甘氨酸、二丙基甘氨酸、高精氨酸、高瓜氨酸、高苯丙氨酸、高脯氨酸、高丝氨酸、高酪氨酸、羟基脯氨酸、羊毛硫氨酸、萘基丙氨酸、正亮氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸(4-氟)、苯丙氨酸(4-硝基)、苯基甘氨酸、哌啶酸、叔丁基丙氨酸、叔丁基甘氨酸、叔亮氨酸、四氢异喹啉-3-羧酸、α-氨基丁酸、γ-氨基丁酸、2,3-二氨基丙酸、苯丙氨酸(2,3,4,5,6五氟)、氨基己酸及其衍生物。
[0962] 氨基酸变体的某些实例包括，但不限于，N-甲基氨基酸。例如，N-甲基-丙氨酸、N-甲基天冬氨酸、N-甲基-谷氨酸、N-甲基-甘氨酸（肌氨酸）是N-甲基氨基酸。
[0963] 氨基酸变体的某些实例包括，但不限于：脱氢丙氨酸、乙硫氨酸、8-羟基2,7,10-三氨基癸酸（hypusine）、羊毛硫氨酸、吡咯赖氨酸、α-氨基异丁酸、硒代蛋氨酸及其衍生物。
[0964] 氨基酸变体的某些实例包括，但不限于：(3,2-氨基苯甲酸、2-氨基甲基苯甲酸、2-氨基-3-胍基丙酸、2-氨基-3-甲氧基苯甲酸、2-氨基-3-脲基丙酸、3-氨基苯甲酸、
4-氨基苯甲酸、4-氨基甲基苯甲酸、4-硝基氨茴酸、5-乙酰胺基-2-氨基苯甲酸、丁酸（HMB）、谷胱甘肽、高半胱氨酸、抑胃酶氨酸、牛磺酸、β-丙氨酸、2-羟基-4-(甲硫基)、(3,4)-二氨基苯甲酸、(3,5)-二氨基苯甲酸及其衍生物。
4-氨基苯甲酸、4-氨基甲基苯甲酸、4-硝基氨茴酸、5-乙酰胺基-2-氨基苯甲酸、丁酸（HMB）、谷胱甘肽、高半胱氨酸、抑胃酶氨酸、牛磺酸、β-丙氨酸、2-羟基-4-(甲硫基)、(3,4)-二氨基苯甲酸、(3,5)-二氨基苯甲酸及其衍生物。
[0965] 氨基酸变体的某些实例包括，但不限于：(2氨基乙基)半胱氨酸、2-氨基-3-乙氧基丁酸、丁硫氨酸（buthionine）、cystathion、磺基丙氨酸、乙硫氨酸、ethoxytheorine、甲基丝氨酸、N-ε-ε-二甲基-赖氨酸、N-ω-硝基-精氨酸、酵母氨酸、异丝氨酸，其衍生物及其组合。
[0966] 氨基酸变体的某些实例包括，但不限于：l-卡尼汀、硒代半胱氨酸、l-肌氨酸、l-赖氨醇（l-lysinol）、苯甲酸、柠檬酸、胆碱酯、EDTA或琥珀酸及其衍生物。
[0967] 氨基酸变体的某些实例是氨基醇。氨基醇的实例包括，但不限于：丙氨醇、茚醇（indano）、去甲麻黄碱、天冬酰胺醇（asparaginol）、天冬氨醇（aspartimol）、谷氨醇（glutamol）、亮氨醇、甲硫氨醇（methioninol）、苯丙氨醇（phenylalaninol）、脯氨醇（prolinol）、色氨醇（tryptophanol）、缬氨醇（valinol）、异亮氨醇（isoleucinol）、精氨醇（argininol）、丝氨醇（serinol）、酪氨醇（tyrosinol）、苏氨醇（threoninol）、半胱氨醇（cysteinol）、赖氨醇（lysinol）、组氨醇（histidinol）及其衍生物。
[0968] 化学式I-XVII的通常合成程序
[0969] 下面展示了对于在此披露的化合物的代表性合成方案。具有化学式I-XVII的化合物可以通过使用所披露的方法来合成。
[0970] 代表性合成方案
[0971] 对于化合物S1-104的代表性合成展示于方案1中。在方案1中，X、A环、Y、以及1
c在此被定义。PG 是一个氨基保护基团。
c在此被定义。PG 是一个氨基保护基团。
[0972] 方案1
[0973]
[0974] 在方案1中，化合物S1-102是一种活性剂，其中该活性剂包括一个被连接至-C(O)-LG的官能团。为了形成化合物S1-102，活性剂X包括一个官能团，例如酮、酚的醇、或酰胺，该官能团与一种试剂反应以形成至-C(O)-LG的连接，。
[0975] 继续参见方案1，化合物S1-102的LG是一个离去基团。在某些情况下，当X通过一个烯醇氧被连接时，LG是一个离去基团，例如4-硝基酚盐。
[0976] 继续参见方案1，化合物S1-102与化合物S1-103反应以形成化合物S1-104。在方案1中，化合物S1-103是一种可商购的起始材料。可替代地，化合物S1-103可以使用可商购的起始材料和/或通过常规合成方法制备的起始材料经由多种不同合成途径来合成。
[0977] 化合物S1-203的代表性合成展示于方案2中。在方案2中，A环、Y、c、以及R5在1 2
此被定义。PG 和PG 是氨基保护基团。
此被定义。PG 和PG 是氨基保护基团。
[0978] 方案2
[0979]
[0980] 在方案2中，将保护基团PG1从化合物S1-104除去以形成化合物S1-201。用于除1
去氨基基团的条件可以发现于格林和伍茨（Greene and Wuts）中。当PG 是Boc基团时，保护基团可以用酸性条件除去，例如用盐酸或三氟乙酸进行处理。
去氨基基团的条件可以发现于格林和伍茨（Greene and Wuts）中。当PG 是Boc基团时，保护基团可以用酸性条件除去，例如用盐酸或三氟乙酸进行处理。
[0981] 参见方案2，在一个肽偶联反应中，化合物S1-201与化合物S1-202反应以形成化5
合物S1-203。在某些情况下，R 是一种氨基酸的一个侧链并且是可任选地被保护的。氨基酸侧链的保护基团是本领域的普通技术人员已知的并且可以发现于格林和伍茨（Greene and Wuts）中。在某些情况下，精氨酸的侧链的保护基团是一种磺酰基类型的保护基团，例如2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃（Pbf）。其他的保护基团包括2,2,5,7,8-五甲基色满（Pmc）和1,2-二甲基吲哚-3-磺酰基（MIS）。
合物S1-203。在某些情况下，R 是一种氨基酸的一个侧链并且是可任选地被保护的。氨基酸侧链的保护基团是本领域的普通技术人员已知的并且可以发现于格林和伍茨（Greene and Wuts）中。在某些情况下，精氨酸的侧链的保护基团是一种磺酰基类型的保护基团，例如2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃（Pbf）。其他的保护基团包括2,2,5,7,8-五甲基色满（Pmc）和1,2-二甲基吲哚-3-磺酰基（MIS）。
[0982] 肽偶联反应典型地使用一种常规的肽偶联试剂并且在常规的偶联反应条件下进行，典型地在一种三烷基胺（例如三乙胺或二异丙基乙胺（DIEA））的存在下进行。使用的适合的偶联试剂包括，通过举例，碳二亚胺，例如乙基-3-(3-二甲氨基)丙基碳二亚胺（EDC）、二环己基碳二亚胺（DCC）、二异丙基碳二亚胺（DIC）以及类似物，以及其他熟知的偶联试剂，例如N,N'-羰基二咪唑，2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉（EEDQ）、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)六氟磷酸鏻（BOP）、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）以及类似物。可任选地，在这个反应中可以使用熟知的偶联助催化剂，例如N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑（HOBT）、1-羟基-7-氮杂苯并三唑（HOAT）、N,N-二甲基氨基吡啶（DMAP）以及类似物。典型地，这个偶联反应在一种惰性稀释剂（例如THF或DMF）中在从约0℃至约60℃的温度范围进行持续约1至约72小时。在某些情况下，在HATU的存在下，化合物S1-201与化合物S1-202反应以形成化合物S1-203。
[0983] 对于化合物S1-303的代表性合成展示于方案3中。在方案3中，Ra、A环、Y、c、R5、6 7 2
R、以及R 在此被定义。PG 是一个氨基保护基团。
R、以及R 在此被定义。PG 是一个氨基保护基团。
[0984] 方案3
[0985]
[0986] 在方案3中，将保护基团PG2从化合物S1-203中除去以形成化合物S1-301。用于2
除去氨基基团的条件可以发现于格林和伍茨（Greene and Wuts）中。当PG 是Boc基团时，保护基团可以用酸性条件除去，例如用盐酸或三氟乙酸进行处理。
除去氨基基团的条件可以发现于格林和伍茨（Greene and Wuts）中。当PG 是Boc基团时，保护基团可以用酸性条件除去，例如用盐酸或三氟乙酸进行处理。
[0987] 参见方案3，在一个肽偶联反应中，化合物S1-301与化合物S1-302反应以形成化合物S1-303。肽偶联反应典型地使用一种常规的肽偶联试剂并且在常规的偶联反应条件下进行，典型地在一种三烷基胺（例如三乙胺或二异丙基乙胺（DIEA））的存在下进行。使用的适合的偶联试剂包括，通过举例，碳二亚胺，例如乙基-3-(3-二甲氨基)丙基碳二亚胺（EDC）、二环己基碳二亚胺（DCC）、二异丙基碳二亚胺（DIC）以及类似物，以及其他熟知的偶联试剂，例如N,N'-羰基二咪唑，2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉（EEDQ）、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)六氟磷酸鏻（BOP）、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）以及类似物。可任选地，在这个反应中可以使用熟知的偶联助催化剂，例如N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑（HOBT）、1-羟基-7-氮杂苯并三唑（HOAT）、N,N-二甲基氨基吡啶（DMAP）以及类似物。典型地，这个偶联反应在一种惰性稀释剂（例如THF或DMF）中在从约0℃至约60℃的温度范围进行持续约1至约72小时。在某些情况下，在HATU的存在下，化合物S1-301与化合物S1-302反应以形成化合物S1-303。
[0988] 在某些情况下，在方案3中，使化合物S1-301与带有作为氨基基团的保护基团的7
R 的化合物S1-302进行反应。在这些情况下，可以将该保护基团除去并且将作为N-衍生物
7
基团的R 基团进行附接。用于除去其他保护基团的条件取决于该保护基团的特性并且为本领域的普通技术人员所知。这些条件也可以发现于格林和伍茨（Greene and Wuts）中。例如，丙二酰基基团可以经由与单-丙二酸叔丁酯的反应而被附接。使用单-丙二酸叔丁酯的反应可以使用活化试剂来辅助，例如对称酸酐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐（HBTU）、二环己基碳二亚胺（DCC）二异丙基碳二亚胺（DIC）/1-羟基苯并三唑（HOBt）、以及苯并三唑-1-基-氧基三(二甲氨基)六氟磷酸鏻（BOP）。在另一个实例中，链烷酰基基团（例如乙酰基）可以经由与链烷酰基酸酐或链烷酰基卤化物的反应而被附接。
R 的化合物S1-302进行反应。在这些情况下，可以将该保护基团除去并且将作为N-衍生物
7
基团的R 基团进行附接。用于除去其他保护基团的条件取决于该保护基团的特性并且为本领域的普通技术人员所知。这些条件也可以发现于格林和伍茨（Greene and Wuts）中。例如，丙二酰基基团可以经由与单-丙二酸叔丁酯的反应而被附接。使用单-丙二酸叔丁酯的反应可以使用活化试剂来辅助，例如对称酸酐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐（HBTU）、二环己基碳二亚胺（DCC）二异丙基碳二亚胺（DIC）/1-羟基苯并三唑（HOBt）、以及苯并三唑-1-基-氧基三(二甲氨基)六氟磷酸鏻（BOP）。在另一个实例中，链烷酰基基团（例如乙酰基）可以经由与链烷酰基酸酐或链烷酰基卤化物的反应而被附接。
[0989] 另外的氨基酸可以通过如在此所讨论的标准肽偶联反应被添加至该化合物。如果5 6
其他保护基团（例如存在于R 或R 部分上的保护基团）被使用，可以进行其他保护基团的去除。用于除去其他保护基团的条件取决于该保护基团的特性并且为本领域的普通技术人员所知。这些条件也可以发现于格林和伍茨（Greene and Wuts）中。
其他保护基团（例如存在于R 或R 部分上的保护基团）被使用，可以进行其他保护基团的去除。用于除去其他保护基团的条件取决于该保护基团的特性并且为本领域的普通技术人员所知。这些条件也可以发现于格林和伍茨（Greene and Wuts）中。
[0990] 另外的代表性合成方案
[0991] 化合物S2-104的代表性合成展示于方案4中。在方案4中，Ra、A环、Y、以及c在1
此被定义。PG 是一个氨基保护基团。尽管这些方案在此展示了对于化学式I-XVII中的X而言的吗啡烷结构，但是可以考虑了作为适用于化学式I-XVII的活性剂的X的整个范围。
此被定义。PG 是一个氨基保护基团。尽管这些方案在此展示了对于化学式I-XVII中的X而言的吗啡烷结构，但是可以考虑了作为适用于化学式I-XVII的活性剂的X的整个范围。
[0992] 方案4
[0993]
[0994] 在方案1中，化合物S2-100是一种可商购的起始材料。可替代地，化合物S2-100可以是半合成地衍生自天然材料或可以使用可商购的起始材料和/或通过常规合成方法制备的起始材料经由多种不同合成途径来合成。
[0995] 继续参见方案4，化合物S2-100被烯醇化。酮的烯醇化可以用与一种强碱（例如六甲基二硅基胺基钾（KHMDS））的反应来进行。然后使化合物S2-100的烯醇化物与一种活化试剂（例如化合物S2-101）进行反应以形成中间体化合物S2-102。适合的活化试剂包括碳酸脂形成试剂，例如氯甲酸酯。在方案4中，活化试剂化合物S2-101是4-硝基氯甲酸苯酯。在与化合物S2-103进行反应之前，可以使用其他适合的活化试剂。
[0996] 继续参见方案4，化合物S2-102与化合物S2-103反应以形成化合物S2-104。在方案4中，化合物S2-103是一种可商购的起始材料。可替代地，化合物S2-103可以使用可商购的起始材料和/或通过常规合成方法制备的起始材料经由多种不同合成途径来合成。
[0997] 对于化合物S2-203的代表性合成展示于方案5中。在方案5中，Ra、A环、Y、c、以5 1 2
及R 在此被定义。PG 和PG 是氨基保护基团。
及R 在此被定义。PG 和PG 是氨基保护基团。
[0998] 方案5
[0999]
[1000] 在方案5中，将保护基团PG1从化合物S2-104除去以形成化合物S2-201。用于除1
去氨基基团的条件可以发现于格林和伍茨（Greene and Wuts）中。当PG 是Boc基团时，保护基团可以用酸性条件除去，例如用盐酸或三氟乙酸进行处理。
去氨基基团的条件可以发现于格林和伍茨（Greene and Wuts）中。当PG 是Boc基团时，保护基团可以用酸性条件除去，例如用盐酸或三氟乙酸进行处理。
[1001] 参见方案5，在一个肽偶联反应中，化合物S2-201与化合物S2-202反应以形成化5
合物S2-203。在某些情况下，R 是一种氨基酸的一个侧链并且是可任选地被保护的。氨基酸侧链的保护基团是本领域的普通技术人员已知的并且可以发现于格林和伍茨（Greene and Wuts）中。在某些情况下，精氨酸的侧链的保护基团是一种磺酰基类型的保护基团，例如2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃（Pbf）。其他的保护基团包括2,2,5,7,8-五甲基色满（Pmc）和1,2-二甲基吲哚-3-磺酰基（MIS）。
合物S2-203。在某些情况下，R 是一种氨基酸的一个侧链并且是可任选地被保护的。氨基酸侧链的保护基团是本领域的普通技术人员已知的并且可以发现于格林和伍茨（Greene and Wuts）中。在某些情况下，精氨酸的侧链的保护基团是一种磺酰基类型的保护基团，例如2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃（Pbf）。其他的保护基团包括2,2,5,7,8-五甲基色满（Pmc）和1,2-二甲基吲哚-3-磺酰基（MIS）。
[1002] 肽偶联反应典型地使用一种常规的肽偶联试剂并且在常规的偶联反应条件下进行，典型地在一种三烷基胺（例如三乙胺或二异丙基乙胺（DIEA））的存在下进行。使用的适合的偶联试剂包括，通过举例，碳二亚胺，例如乙基-3-(3-二甲氨基)丙基碳二亚胺（EDC）、二环己基碳二亚胺（DCC）、二异丙基碳二亚胺（DIC）以及类似物，以及其他熟知的偶联试剂，例如N,N'-羰基二咪唑，2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉（EEDQ）、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)六氟磷酸鏻（BOP）、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）以及类似物。可任选地，在这个反应中可以使用熟知的偶联助催化剂，例如N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑（HOBT）、1-羟基-7-氮杂苯并三唑（HOAT）、N,N-二甲基氨基吡啶（DMAP）以及类似物。典型地，这个偶联反应在一种惰性稀释剂（例如THF或DMF）中在从约0℃至约60℃的温度范围进行持续约1至约72小时。在某些情况下，在HATU的存在下，化合物S2-201与化合物S2-202反应以形成化合物S2-203。
[1003] 对于化合物S2-303的代表性合成展示于方案6中。在方案6中，Ra、A环、Y、c、R5、6 7 2
R、以及R 在此被定义。PG 是一个氨基保护基团。
R、以及R 在此被定义。PG 是一个氨基保护基团。
[1004] 方案6
[1005]
[1006] 在方案6中，将保护基团PG2从化合物S2-203除去以形成化合物S2-301。用于除去氨基基团的条件可以发现于格林和伍茨（Greene and Wuts）中。当PG2是Boc基团时，保护基团可以用酸性条件除去，例如用盐酸或三氟乙酸进行处理。
[1007] 参见方案6，在一个肽偶联反应中，化合物S2-301与化合物S2-302反应以形成化合物S2-303。肽偶联反应典型地使用一种常规的肽偶联试剂并且在常规的偶联反应条件下进行，典型地在一种三烷基胺（例如三乙胺或二异丙基乙胺（DIEA））的存在下进行。使用的适合的偶联试剂包括，通过举例，碳二亚胺，例如乙基-3-(3-二甲氨基)丙基碳二亚胺（EDC）、二环己基碳二亚胺（DCC）、二异丙基碳二亚胺（DIC）以及类似物，以及其他熟知的偶联试剂，例如N,N'-羰基二咪唑，2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉（EEDQ）、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)六氟磷酸鏻（BOP）、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）以及类似物。可任选地，在这个反应中可以使用熟知的偶联助催化剂，例如N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑（HOBT）、1-羟基-7-氮杂苯并三唑（HOAT）、N,N-二甲基氨基吡啶（DMAP）以及类似物。典型地，这个偶联反应在一种惰性稀释剂（例如THF或DMF）中在从约0℃至约60℃的温度范围进行持续约1至约72小时、。在某些情况下，在HATU的存在下，化合物S2-301与化合物S2-302反应以形成化合物S2-303。
[1008] 在某些情况下，在方案6中，使化合物S2-301与带有作为氨基基团的保护基团的R7的化合物S2-302进行反应。在这些情况下，可以将该保护基团除去并且将作为N-衍生物基团的R7基团进行附接。用于除去其他保护基团的条件取决于该保护基团的特性并且为本领域的普通技术人员所知。这些条件也可以发现于格林和伍茨（Greene and Wuts）中。例如，丙二酰基可以经由与单-丙二酸叔丁酯进行反应而被附接。使用单-丙二酸叔丁酯的反应可以使用活化试剂来辅助，例如对称酸酐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐（HBTU）、二环己基碳二亚胺（DCC）二异丙基碳二亚胺（DIC）/1-羟基苯并三唑（HOBt）、以及苯并三唑-1-基-氧基三(二甲氨基)六氟磷酸鏻（BOP）。在另一个实例中，链烷酰基基团（例如乙酰基）可以经由与链烷酰基酸酐或链烷酰基卤化物的反应而被附接。
[1009] 另外的氨基酸可以通过如在此所讨论的标准肽偶联反应被添加至该化合物上。如5 6
果其他保护基团（例如存在于R 或R 部分上的保护基团）被使用，可以进行其他保护基团的去除。用于除去其他保护基团的条件取决于该保护基团的特性并且为本领域的普通技术人员所知。这些条件也可以发现于格林和伍茨（Greene and Wuts）中。
果其他保护基团（例如存在于R 或R 部分上的保护基团）被使用，可以进行其他保护基团的去除。用于除去其他保护基团的条件取决于该保护基团的特性并且为本领域的普通技术人员所知。这些条件也可以发现于格林和伍茨（Greene and Wuts）中。
[1010] 另外的代表性合成方案
[1011] 化合物S-404的代表性合成展示于方案7中。在方案7中，A环、Y、c、以及R5在1 2 1 2
此被定义。PG 和PG 是氨基保护基团。尽管这些方案在此展示了R 和R 是氢并且a是一，
1 2
但是考虑了可适用于化学式I-XVII的R、R、以及a的整个范围。
此被定义。PG 和PG 是氨基保护基团。尽管这些方案在此展示了R 和R 是氢并且a是一，
1 2
但是考虑了可适用于化学式I-XVII的R、R、以及a的整个范围。
[1012] 方案7
[1013]
[1014] 在方案7中，化合物S-401是一种可商购的起始材料。可替代地，化合物S-401可以是半合成地衍生自天然材料或可以使用可商购的起始材料和/或通过常规合成方法制备的起始材料经由多种不同合成途径来合成。
[1015] 继续参见方案7，将保护基团PG1从化合物S-401除去以形成化合物S-402。用于除去氨基基团的条件可以发现于格林和伍茨（Greene and Wuts）中。当PG1是Boc基团时，保护基团可以用酸性条件除去，例如用盐酸或三氟乙酸进行处理。
[1016] 继续参见方案7，在一个肽偶联反应中，化合物S-402与化合物S-403反应以形成化合物S-404。在某些情况下，R5是一种氨基酸的一个侧链并且是可任选地被保护的。氨基酸侧链的保护基团是本领域的普通技术人员已知的并且可以发现于格林和伍茨（Greene and Wuts）中。在某些情况下，精氨酸的侧链的保护基团是一种磺酰基类型的保护基团，例如2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃（Pbf）。其他的保护基团包括2,2,5,7,8-五甲基色满（Pmc）和1,2-二甲基吲哚-3-磺酰基（MIS）。
[1017] 肽偶联反应典型地使用一种常规的肽偶联试剂并且在常规的偶联反应条件下进行，典型地在一种三烷基胺（例如三乙胺或二异丙基乙胺（DIEA））的存在下进行。使用的适合的偶联试剂包括，通过举例，碳二亚胺，例如乙基-3-(3-二甲氨基)丙基碳二亚胺（EDC）、二环己基碳二亚胺（DCC）、二异丙基碳二亚胺（DIC）以及类似物，以及其他熟知的偶联试剂，例如N,N'-羰基二咪唑，2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉（EEDQ）、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)六氟磷酸鏻（BOP）、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）以及类似物。可任选地，在这个反应中可以使用熟知的偶联助催化剂，例如N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑（HOBT）、1-羟基-7-氮杂苯并三唑（HOAT）、N,N-二甲基氨基吡啶（DMAP）以及类似物。典型地，这个偶联反应在一种惰性稀释剂（例如THF或DMF）中在从约0℃至约60℃的温度范围进行持续约1至约72小时。在某些情况下，在HATU的存在下，化合物S-402与化合物S-403反应以形成化合物S-404。
[1018] 化合物S-503的代表性合成展示于方案5中。在方案8中，A环、Y、c、以及R5在2
此被定义。PG 是一个氨基保护基团。
此被定义。PG 是一个氨基保护基团。
[1019] 方案8
[1020]
[1021] 在方案8中，使化合物S-501与一种活化试剂（例如化合物S-502）进行反应。适合的活化试剂包括碳酸脂形成试剂，例如氯甲酸酯。在方案8中，活化试剂化合物S-502是4-硝基氯甲酸苯酯。在与化合物S-404进行反应之前，可以使用其他适合的活化试剂。
[1022] 继续参见方案8，活化的化合物S-501与化合物S-404反应以形成化合物S-503。在方案8中，化合物S-501是一种可商购的起始材料。可替代地，化合物S-501可以使用可商购的起始材料和/或通过常规合成方法制备的起始材料经由多种不同合成途径来合成。
[1023] 方案9
[1024]
[1025] 另外的氨基酸可以通过如在此所讨论的标准肽偶联反应被添加至该化合物上。例2
如，另外的氨基酸可以使用保护基团PG 的去除以及通过标准肽偶联反应的氨基酸的添加
2
而被添加至化合物S-503。另外的氨基酸也可以使用保护基团PG 的去除以及通过标准肽偶联反应的氨基酸的添加在与化合物S-501进行反应之前被添加至化合物S-404。
如，另外的氨基酸可以使用保护基团PG 的去除以及通过标准肽偶联反应的氨基酸的添加
2
而被添加至化合物S-503。另外的氨基酸也可以使用保护基团PG 的去除以及通过标准肽偶联反应的氨基酸的添加在与化合物S-501进行反应之前被添加至化合物S-404。
[1026] 在方案9中，将化合物S-503转化成具有作为N-衍生物基团的R7的化合物S-601。用于除去保护基团的条件取决于该保护基团的特性并且为本领域的普通技术人员所知。这些条件也可以发现于格林和伍茨（Greene and Wuts）中。在某些情况下，例如，丙二酰基可以经由与单-丙二酸叔丁酯进行反应而被附接。使用单-丙二酸叔丁酯的反应可以使用活化试剂来辅助，例如对称酸酐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐（HBTU）、二环己基碳二亚胺（DCC）二异丙基碳二亚胺（DIC）/1-羟基苯并三唑（HOBt）、以及苯并三唑-1-基-氧基三(二甲氨基)六氟磷酸鏻（BOP）。在另一个实例中，链烷酰基基团（例如乙酰基）可以经由与链烷酰基酸酐或链烷酰基卤化物的反应而被附接。
[1027] 如果其他保护基团（例如存在于R5或R6部分上的保护基团）被使用，可以进行其他保护基团的去除。用于除去其他保护基团的条件取决于该保护基团的特性并且为本领域的普通技术人员所知。这些条件也可以发现于格林和伍茨（Greene and Wuts）中。
[1028] 酶抑制剂
[1029] 能够裂解一种活性剂前药的酶可裂解部分的酶可以是一种肽酶，也被称为蛋白酶。在某些情况下，该酶是一种位于胃肠（GI）道中的酶，即，一种胃肠酶、或GI酶。该酶可以是一种消化酶，例如胃酶、肠酶、胰酶或刷状缘酶，或GI微生物菌丛的酶，例如在肽水解中涉及的那些。实例包括胃蛋白酶，例如胃蛋白酶A或胃蛋白酶B；胰蛋白酶糜蛋白酶；弹性蛋白酶；羧肽酶，例如羧肽酶A或羧肽酶B；氨肽酶(例如氨肽酶N或氨肽酶A；内肽酶；外肽酶；二肽基氨肽酶，例如二肽基氨肽酶IV；二肽酶；三肽酶；或肠肽酶。在某些实施例中，该酶是一种位于GI刷状缘上或内的细胞质蛋白酶。在某些实施例中，该酶是胰蛋白酶。
因此，在某些实施例中，相对应的组合物是向患者口服给予的。
因此，在某些实施例中，相对应的组合物是向患者口服给予的。
[1030] 本披露提供了一种包括GI酶抑制剂的组合物。这样的一种抑制剂可以抑制至少一种任何在此披露的GI酶。GI酶抑制剂的一个实例是一种蛋白酶抑制剂，例如胰蛋白酶抑制剂。
[1031] 如在此所使用的，术语“GI酶抑制剂”是指能够抑制GI酶对底物的作用的任何试剂。一种试剂抑制GI酶的能力可以使用本领域熟知的测定进行测量。
[1032] 在某些实施例中，能够裂解该酶可裂解部分的GI酶可以是一种蛋白酶。本披露提供了蛋白酶的抑制剂。
[1033] 蛋白酶可以被分类为外肽酶或内肽酶。外肽酶的实例包括氨肽酶和羧肽酶（A、B、或Y）。内肽酶的实例包括胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶、胃蛋白酶、以及木瓜蛋白酶。本披露提供了外肽酶和内肽酶的抑制剂。
[1034] 在某些实施例中，该酶是一种蛋白质的消化酶。本披露提供了消化酶的抑制剂。胃期涉及胃酶类，例如胃蛋白酶。肠期涉及小肠十二指肠中的酶，例如胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶、羧肽酶A、以及羧肽酶B。肠刷状缘期涉及小肠刷状缘中的酶，例如氨肽酶N、氨肽酶A、内肽酶、二肽酶、二肽基氨肽酶、以及二肽基氨肽酶IV。肠的细胞内期涉及细胞内肽酶，例如二肽酶（即亚氨基肽酶）和氨肽酶。
[1035] 在某些实施例中，在披露的组合物中的酶抑制剂是一种肽酶抑制剂或蛋白酶抑制剂。在某些实施例中，该酶是一种消化酶，例如胃酶、胰酶或刷状缘酶，例如在肽水解中涉及的那些。实例包括胃蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、辅脂肪酶、弹性蛋白酶、氨肽酶N、氨肽酶A、二肽基氨肽酶IV、三肽酶或肠肽酶。
[1036] 蛋白酶可以被天然存在的肽抑制剂或蛋白质抑制剂，或被天然存在的或合成的小分子抑制剂所抑制。作为蛋白酶抑制剂的蛋白质抑制剂或肽抑制剂的实例包括，但不限于，来自人血浆的α1-抗胰蛋白酶，抑肽酶，来自大豆的胰蛋白酶抑制剂（SBTI），来自大豆的鲍曼-伯克（Bowman-Birk）抑制剂（BBSI），来自蛋清的胰蛋白酶抑制剂（卵类粘蛋白），铬抑素，以及马铃薯衍生的羧肽酶抑制剂。作为蛋白酶抑制剂的小分子不可逆抑制剂的实例包括，但不限于，TPCK（1-氯-3-甲苯磺酰基氨基-4-苯基-2-丁酮）、TLCK（1-氯-3-甲苯磺酰基氨基-7-氨基-2-庚酮）、以及PMSF（苯甲基磺酰基氟化物）。作为蛋白酶抑制剂的小分子不可逆抑制剂的实例包括，但不限于，苯甲脒、阿哌沙班、卡莫司他、3,4-二氯异香豆素、ε-氨基癸酸（aminocaprionic acid）、抑氨肽酶素、lysianadioic acid、1,10-菲咯啉、巯乙胺、以及苯丁抑制素。小分子抑制剂的其他实例是化合物101、化合物102、化合物103、化合物104、化合物105、化合物106、化合物107、化合物108、化合物109以及化合物110。
[1037] 下表展示了胃肠（GI）蛋白酶的实例、其相对应的底物的实例、以及相对应的抑制剂的实例。
[1038]
[1039] 胰蛋白酶抑制剂
[1040] 如在此所使用的，术语“胰蛋白酶抑制剂”是指能够抑制胰蛋白酶对底物的作用的任何试剂。术语“胰蛋白酶抑制剂”还涵盖胰蛋白酶抑制剂的盐。一种试剂抑制胰蛋白酶的能力可以使用本领域熟知的测定进行测量。例如，在一个典型的测定中，一个单位对应于将胰蛋白酶的活性降低了一个苯甲酰基-L-精氨酸乙酯单位（BAEE-U）的抑制剂的量。一个BAEE-U是这样一个酶量，该酶量在pH7.6和25℃下，使在253nm处的吸光度每分钟增加0.001。参见，例如，K.Ozawa（K.小泽一郎），M.Laskowski（M.拉斯科夫斯基），1966,J.Biol.Chem（《生物化学杂志》），241,3955和Y.Birk（Y.比尔克），1976,Meth.Enzymol（《酶学方法》），45,700。在某些情况下，胰蛋白酶抑制剂可以与胰蛋白酶的活性位点进行反应，例如S1口袋和S3/4口袋。S1口袋具有一个对带正电荷的部分具有亲和性的天冬氨酸残基。S3/4口袋是一个疏水口袋。本披露提供了特异性胰蛋白酶抑制剂和非特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂
[1041] 在本领域中许多胰蛋白酶抑制剂是已知的，对胰蛋白酶特异的那些和抑制胰蛋白酶和其他蛋白酶（例如糜蛋白酶）的那些两者。本披露提供了作为蛋白质、肽、以及小分子的胰蛋白酶抑制剂。本披露提供了作为不可逆抑制剂或可逆抑制剂的胰蛋白酶抑制剂。本披露提供了作为竞争性抑制剂、非竞争性抑制剂、或无竞争性抑制剂的胰蛋白酶抑制剂。本披露提供了天然的、合成的或半合成的胰蛋白酶抑制剂。
[1042] 胰蛋白酶抑制剂可以衍生自多种动物或植物源：例如，大豆、玉米、利马和其他豆类、南瓜、向日葵、牛的和其他动物的胰脏和肺、鸡和火鸡的蛋清、大豆为基础的婴儿配方、以及哺乳动物的血液。胰蛋白酶抑制剂还可以具有微生物起源：例如，抗痛素；参见，例如，H.Umezawa（H.梅泽），1976,Meth.Enzymol（《酶学方法》），45,678。
[1043] 在一个实施例中，该胰蛋白酶抑制剂衍生自大豆。衍生自大豆（橹豆（Glycine max））的胰蛋白酶抑制剂是容易地可获得的并且被认为对人类消费是安全的。它们包括，但不限于，抑制胰蛋白酶的SBTI和抑制胰蛋白酶和糜蛋白酶的鲍曼-伯克（Bowman-Birk）抑制剂。此类胰蛋白酶抑制剂是从例如西格玛奥德里奇公司，圣路易斯大街，MO，USA（Sigma-Aldrich,St.Louis,MO,USA）可获得的。
[1044] 胰蛋白酶抑制剂可以是一种精氨酸模拟物或赖氨酸模拟物，其是天然的或合成的化合物。在某些实施例中，该胰蛋白酶抑制剂是一种精氨酸模拟物或赖氨酸模拟物，其中该精氨酸模拟物或赖氨酸模拟物是一种合成的化合物。如在此所使用的，一种精氨酸模拟物1
或赖氨酸模拟物可以包括一种能够结合至胰蛋白酶的P 口袋的和/或妨碍胰蛋白酶活性位点功能的化合物。该精氨酸或赖氨酸模拟物可以是一种可裂解的或不可裂解的部分。
或赖氨酸模拟物可以包括一种能够结合至胰蛋白酶的P 口袋的和/或妨碍胰蛋白酶活性位点功能的化合物。该精氨酸或赖氨酸模拟物可以是一种可裂解的或不可裂解的部分。
[1045] 作为精氨酸模拟物和/或赖氨酸模拟物的胰蛋白酶抑制剂的实例包括，但不限于，芳基胍、苯甲脒、3,4-二氯异香豆素、二异丙基氟磷酸、甲磺酸加贝酯、以及苯甲基磺酰氟、或其取代形式或类似物。在某些实施例中，胰蛋白酶抑制剂包括共价地可改性的基团，例如氯酮部分、醛部分、或环氧化物部分。胰蛋白酶抑制剂的其他实例是抑肽酶、卡莫司他和喷他眯。
[1046] 胰蛋白酶抑制剂的其他实例包括具有以下化学式的化合物：
[1047]
[1048] 其中：1 4 4 4
[1049] Q 选自-O-Q 或-Q-COOH，其中Q 是C1-C4烷基；2
[1050] Q 是N或CH；并且3
[1051] Q 是芳基或取代的芳基。
[1052] 某些胰蛋白酶抑制剂包括具有以下化学式的化合物：
[1053]
[1054] 其中：
[1055] Q5是-C(O)-COOH或-NH-Q6-Q7-SO2-C6H5，其中
[1056] Q6是-(CH2)p-COOH；
[1057] Q7是-(CH2)r-C6H5；
[1058] Q8是NH；
[1059] n是一个从零至二的数字；
[1060] o是零或一；
[1061] p是一个从一至三的整数；并且
[1062] r是一个从一至三的整数。
[1063] 胰蛋白酶抑制剂的其他实例包括具有以下化学式的化合物：
[1064]
[1065] 其中：
[1066] Q5是-C(O)-COOH或-NH-Q6-Q7-SO2-C6H5，其中
[1067] Q6是-(CH2)p-COOH；
[1068] Q7是-(CH2)r-C6H5；并且
[1069] p是一个从一至三的整数；并且
[1070] r是一个从一至三的整数。
[1071] 某些胰蛋白酶抑制剂包括以下：
[1072]
[1073]
[1074]
[1075] 用于制备化合物101、化合物102、化合物103、化合物104、化合物105、化合物107、以及化合物108的方法的说明提供于公开于2010年4月22号的PCT国际公布号
WO2010/045599A1中，它通过引用以其全文结合于此。化合物106、化合物109、以及化合物
110可以商业上获得（西格玛奥德里奇公司，圣路易斯大街，MO，USA（Sigma-Aldrich,St.Louis,MO,USA））。
WO2010/045599A1中，它通过引用以其全文结合于此。化合物106、化合物109、以及化合物
110可以商业上获得（西格玛奥德里奇公司，圣路易斯大街，MO，USA（Sigma-Aldrich,St.Louis,MO,USA））。
[1076] 在某些实施例中，胰蛋白酶抑制剂是SBTI、BBSI、化合物101、化合物106、化合物108、化合物109、或化合物110。在某些实施例中，该胰蛋白酶抑制剂是卡莫司他。
[1077] 在某些实施例中，该胰蛋白酶抑制剂是一种具有化学式T-I的化合物：
[1078]
[1079] 其中
[1080] A表示一个具有以下化学式的基团：
[1081]
[1082] Rt9和Rt10各自独立地表示一个氢原子或C1-4烷基，
[1083] Rt8表示一个选自以下化学式的基团：
[1084]
[1085] 其中Rt11、Rt12和Rt13各自独立地表示
[1086] (1)一个氢原子，
[1087] (2)一个苯基基团，
[1088] (3)一个被苯基基团取代的C1-4烷基，
[1089] (4)一个C1-10烷基基团，
[1090] (5)一个C1-10烷氧基基团基团，
[1091] (6)一个具有1至3个双键的C2-10烯基基团，
[1092] (7)一个具有1至2个三键的C2-10炔基基团，
[1093] (7)一个具有化学式Rt15-C(O)XRt16的基团，
[1094] 其中Rt15表示一个单键或C1-8亚烷基，
[1095] X表示一个氧原子或NH-基团，并且
[1096] Rt16表示一个氢原子、C1-4烷基基团、苯基基团或被苯基基团取代的C1-4烷基基团，或
[1097] (9)一个C3-7环烷基基团；
[1098] 结构 表示一个包含1至2个氮或氧原子的4-7元的单环的杂环，
[1099] Rt14表示一个氢原子、被苯基基团取代的C1-4烷基基团或具有化学式COORt17的基团，其中Rt17表示一个氢原子、C1-4烷基基团或被苯基基团取代的C1-4烷基基团；
[1100] 其条件是Rt11、Rt12和Rt13不同时表示氢原子；
[1101] 或其无毒盐、酸加成盐或水合物。
[1102] 在某些实施例中，该胰蛋白酶抑制剂是一种选自以下的化合物：
[1103]
[1104]
[1105] 或
[1106]
[1107] 在某些实施例中，该胰蛋白酶抑制剂是一种具有化学式T-II的化合物：
[1108]
[1109] 其中
[1110] X是NH；
[1111] n是零或一；并且
[1112] Rt1选自氢、卤素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、酰基、氨酰基、胍、脒基、碳酰胺、氨基、取代的氨基、羟基、氰基以及-(CH2)m-C(O)-O-(CH2)n1 n2 n1 n2m-C(O)-N-R R ，其中每个m独立地是零至2；并且R 和R 独立地选自氢和C1-4烷基。
[1113] 在某些实施例中，在化学式T-II中，Rt1是胍基或脒基。
[1114] 在某些实施例中，在化学式T-II中，Rt1是-(CH2)m-C(O)-O-(CH2)m-C(O)-N-Rn1Rn2，n1 n2其中m是一并且R 和R 是甲基。
[1115] 在某些实施例中，该胰蛋白酶抑制剂是一种具有化学式T-III的化合物：
[1116]
[1117] 其中
[1118] X是NH；
[1119] n是零或一；
[1120] Lt1选 自-C(O)-O-；-O-C(O)-；-O-(CH2)m-O-；-OCH2-Art2-CH2O-；-C(O)-NRt3-；以及-NRt3-C(O)-；
[1121] Rt3选自氢、C1-6烷基、以及取代的C1-6烷基；
[1122] Art1和Art2独立地是取代的或未取代的芳基基团；
[1123] m是一个从1至3的数字；并且
[1124] Rt2选自氢、卤素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、酰基、氨酰基、胍、脒基、碳酰胺、氨基、取代的氨基、羟基、氰基以及-(CH2)m-C(O)-O-(CH2)m-C(O)-N-Rn1Rn2，其中每个m独立地是零至2；并且Rn1和Rn2独立地选自氢和C1-4烷基。
[1125] 在某些实施例中，在化学式T-III中，Rt2是胍基或脒基。
[1126] 在某些实施例中，在化学式T-III中，Rt2是-(CH2)m-C(O)-O-(CH2)m-C(O)-N-Rn1Rn2，其中m是一并且Rn1和Rn2是甲基。
[1127] 在某些实施例中，该胰蛋白酶抑制剂是一种具有化学式T-IV的化合物：
[1128]
[1129] 其中
[1130] 每个X是NH；
[1131] 每个n独立地是零或一；t1 t2 t3
[1132] L 选 自-C(O)-O-；-O-C(O)-；-O-(CH2)m-O-；-OCH2-Ar -CH2O-；-C(O)-NR -；以t3及-NR -C(O)-；
t3
t3
[1133] R 选自氢、C1-6烷基、以及取代的C1-6烷基；t1 t2
[1134] Ar 和Ar 独立地是取代的或未取代的芳基基团；并且
[1135] m是一个从1至3的数字。t1 t2
[1136] 在某些实施例中，在化学式T-IV中，Ar 或Ar 是苯基。
[1137] 在某些实施例中，在化学式T-IV中，Art1或Art2是萘基。
[1138] 在某些实施例中，该胰蛋白酶抑制剂是化合物109。
[1139] 在某些实施例中，该胰蛋白酶抑制剂是
[1140]
[1141] 在某些实施例中，该胰蛋白酶抑制剂是化合物110或其双-芳基脒变体;参见，例如J.D.Geratz（J.D.盖瑞特兹），M.C.-F.Cheng（M.C.-F.城）和R.R.Tidwell（R.R.提德威尔）（1976）J Med.Chem（《医药化学杂志》），19,634-639。
[1142] 应该理解的是根据这些实施例的药物组合物可以进一步包括一种或多种另外的胰蛋白酶抑制剂。
[1143] 应该理解的是本发明还包括在蛋白质同化中涉及的、可以与在此披露的前药组合使用的其他酶的抑制剂，该前药包括一种以下氨基酸：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、或缬氨酸或其氨基酸变体。
[1144] 前药和胰蛋白酶抑制剂的组合
[1145] 如上所披露的，本披露还提供了药物组合物以及它们的使用方法，其中这些药物组合物包括一种提供活性剂的受控释放的活性剂前药，和一种胰蛋白酶抑制剂，该胰蛋白酶抑制剂与介导该活性剂从该前药的受控释放的胰蛋白酶相互作用以减弱该前药的酶裂解。
[1146] 这些实施例提供了一种药物组合物，该药物组合物包括一种胰蛋白酶抑制剂和一种具有通式I-XIV的化合物、或其一种药学上可接受的盐。这些实施例提供了一种药物组合物，该药物组合物包括一种胰蛋白酶抑制剂和一种具有通式XV-XVII的化合物、或其一种药学上可接受的盐。
[1147] 这些实施例提供了一种药物组合物，该药物组合物包括一种具有化学式T-I至T-IV的化合物和一种具有通式I-XIV的化合物、或其一种药学上可接受的盐。这些实施例提供了一种药物组合物，该药物组合物包括一种具有化学式T-I至T-IV的化合物和一种具有通式XV-XVII的化合物、或其一种药学上可接受的盐。这些实施例提供了一种药物组合物，该药物组合物包括化合物109和一种具有通式I-XIV的化合物、或其一种药学上可接受的盐。这些实施例提供了一种药物组合物，该药物组合物包括化合物109和一种具有通式XV-XVII的化合物、或其一种药学上可接受的盐。
[1148] 某些实施例提供了一种具有化学式I的化合物和一种胰蛋白酶抑制剂的组合，示于下表中。某些实施例提供了一种具有化学式II的化合物和一种胰蛋白酶抑制剂的组合，示于下表中。某些实施例提供了一种具有化学式III-VI的化合物和一种胰蛋白酶抑制剂的组合，示于下表中。某些实施例提供了一种具有化学式VII-X的化合物和一种胰蛋白酶抑制剂的组合，示于下表中。某些实施例提供了一种具有化学式XI-XIII的化合物和一种胰蛋白酶抑制剂的组合，示于下表中。某些实施例提供了一种具有化学式XIV的化合物和一种胰蛋白酶抑制剂的组合，示于下表中。某些实施例提供了一种具有化学式XV-XVII的化合物和一种胰蛋白酶抑制剂的组合，示于下表中。某些实施例提供了一种具有化学式XIV的化合物和一种胰蛋白酶抑制剂的组合，示于下表中。
[1149]
[1150] 活性剂前药和其他药物的组合
[1151] 本披露提供了一种这些实施例的活性剂前药以及一种另外的包括在药物组合物中的前药或药物。
[1152] 例如，这样的前药或药物将提供另外的镇痛（例如协同效应）、或其他益处。实例包括阿片样物质、阿片样物质前药、醋氨酚、非类固醇类的抗炎剂药物（NSAID）以及其他镇痛药。在一个实施例中，各自处于亚镇痛剂量的两种或更多种阿片样物质激动剂前药和/或药物（例如吗啡前药或药物和这些实施例羟考酮前药）被组合以提供一种协同响应，该协同响应导致带有减少的副作用的有效的镇痛。在一个实施例中，将一种阿片样物质激动剂前药或药物与一种阿片样物质拮抗剂前药或药物组合。其他实例包括具有除了镇痛之外的益处的药物或前药。这些实施例提供了一种药物组合物，该药物组合物包括一种阿片样物质前药和醋氨酚以及可任选地包括一种酶抑制剂。还包括其药学上可接受的盐。
[1153] 在某些实施例中，该酶抑制剂选自SBTI、BBSI、化合物101、化合物106、化合物108、化合物109、以及化合物110。在某些实施例中，该酶抑制剂是卡莫司他。
[1154] 在某些实施例中，一种药物组合物可以包括一种活性剂前药、一种非阿片样物质药物以及至少一种阿片样物质或阿片样物质前药。
[1155] 药物组合物和使用方法
[1156] 本披露提供了一种包括具有化学式I-XVII的化合物的组合物，例如一种药物组合物。根据这些实施例的这样的一种药物组合物可以进一步包括一种药学上可接受的载体。这种组合物被便利地配制成一种适合口（包括口腔的和舌下的）给予的形式，例如作为片剂、胶囊、薄膜、粉末、悬浮液、溶液、糖浆、分散体或乳液。这种组合物可以包含在药物制剂中常规的组分，例如一种或多种载体、粘合剂、润滑剂、赋形剂（例如，用于赋予受控释放特征）、pH调节剂、增甜剂、膨胀剂、着色剂或另外的活性剂。
[1157] 患者可以是人类，以及还有其他哺乳动物，例如牲畜、动物园动物、以及伴侣动物，例如猫、狗、或马。
[1158] 在另一个方面中，这些实施例提供了一种在此所描述的用于在治疗疼痛中使用的药物组合物。根据这些实施例的药物组合物在例如正在遭受疼痛、或处于遭受疼痛的风险中的患者的治疗中是有用的。因此，本披露提供了治疗或预防一个受试者的疼痛的方法，这些方法包括向该受试者给予一种披露的组合物。本披露提供了一种用于在医治或预防中使用或作为药剂使用的披露的组合物。本披露还提供了所披露的组合物用于药剂的生产的用途，尤其是用于治疗或预防疼痛的药剂的生产。
[1159] 本披露的这些组合物可以用于疼痛的治疗或预防，这些疼痛包括，但不限于包括，急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、急性创伤性疼痛、关节炎疼痛、骨关节炎疼痛、类风湿关节炎疼痛、肌肉骨骼疼痛、牙科手术后疼痛、牙齿疼痛、肌筋膜疼痛、癌症疼痛、内脏痛、糖尿病疼痛、肌肉疼痛、疱疹后神经疼痛、慢性骨盆痛、子宫内膜组织异位疼痛、骨盆炎性疼痛以及生育相关疼痛。急性疼痛包括，但不限于，急性创伤性疼痛或手术后疼痛。慢性疼痛包括，但不限于，神经性疼痛、关节炎疼痛、骨关节炎疼痛、类风湿关节炎疼痛、肌肉骨骼疼痛、牙齿疼痛、肌筋膜疼痛、癌症疼痛、糖尿病疼痛、内脏痛、肌肉疼痛、疱疹后神经疼痛、慢性骨盆疼痛、子宫内膜组织异位疼痛、骨盆炎性疼痛以及背痛。
[1160] 本披露提供了具有化学式I-XVII的化合物在疼痛的治疗中的用途。本披露提供了具有化学式I-XVII的化合物在疼痛的预防中的用途。
[1161] 本披露提供了具有化学式I-XVII的化合物在生产用于治疗疼痛的药剂中的用途。本披露提供了具有化学式I-XVII的化合物在生产用于预防疼痛的药剂中的用途。
[1162] 在另一个方面中，这些实施例提供了一种治疗对其有需要的患者的疼痛的方法，该方法包括向这样的患者给予有效量的在此描述的药物组合物。在另一个方面中，这些实施例提供了一种预防对其有需要的患者的疼痛的方法，该方法包括向这样的患者给予有效量的在此描述的药物组合物。
[1163] 向一个患者给予的在此所披露的组合物的有效的量（即用于提供在疼痛的治疗或预防中足够有效的活性剂的血中浓度）取决于该具体组合物的生物利用度，该具体组合物对肠中的酶活化的敏感性，以及其他因素，例如该患者的物种、年龄、体重、性别、以及状况，给予的方式以及开处方临床医师的判断。如果该组合物还包括一种胰蛋白酶抑制剂，那么向患者给予的在此所披露的组合物的量还取决于存在于该组合物中的胰蛋白酶抑制剂的量和效价。通常，该剂量可以是这样的以使得该活性剂前药在从0.01毫克/千克至20毫克前药/千克（mg/kg）体重的范围内。例如，一种活性剂前药能以这样一种剂量被给予，该剂量相当于在从0.02-mg/kg至0.5-mg/kg体重或0.01-mg/kg至10-mg/kg体重或0.01-mg/kg至2-mg/kg体重的范围内给予自由活性剂。在一个实施例中，该组合物能以一个剂量被给予这样使得该活性剂在血液中达到的水平在从0.5ng/ml至200ng/ml的范围内。在一个实施例中，该组合物能以一个剂量被给予这样使得该活性剂在血液中达到的水平在从0.5ng/ml至20ng/ml的范围内。在一个实施例中，该组合物能以一个剂量被给予这样使得该活性剂在血液中达到的水平在从0.5ng/ml至10ng/ml的范围内。
[1164] 如上所披露的，本披露还提供了一种包括具有化学式I-XVII的活性剂前药和胰蛋白酶抑制剂的药物组合物。这样的一种活性剂前药包括一个前体部分，该前体部分包括一个被裂解时，协助活性剂的释放的胰蛋白酶可裂解的部分。
[1165] 本披露提供了具有化学式I-XVII的化合物和胰蛋白酶抑制剂在疼痛的治疗中的用途。本披露提供了具有化学式I-XVII的化合物和胰蛋白酶抑制剂在疼痛的预防中的用途。
[1166] 本披露提供了具有化学式I-XVII的化合物和胰蛋白酶抑制剂在生产用于治疗疼痛的药剂中的用途。本披露提供了具有化学式I-XVII的化合物和胰蛋白酶抑制剂在生产用于预防疼痛的药剂中的用途。
[1167] 在另一个方面中，这些实施例提供了一种治疗对其有需要的患者的疼痛的方法，该方法包括向这样的患者给予有效量的包括一种具有化学式I-XVII的化合物和一种胰蛋白酶抑制剂的药物组合物。在另一个方面中，这些实施例提供了一种预防对其有需要的患者的疼痛的方法，该方法包括向这样的患者给予有效量的包括一种具有化学式I-XVII的化合物和一种胰蛋白酶抑制剂的药物组合物。
[1168] 在此类药物组合物中，向该患者给予的胰蛋白酶抑制剂的有效的量（即当单独给予在此所披露的化合物将导致活性剂过度曝露时，用于减弱该活性剂的释放）取决于具体前药的有效剂量和具体抑制剂的效价，以及其他因素，例如该患者的物种、年龄、体重、性别、以及状况，给予的方式以及开处方临床医师的判断。通常，抑制剂的剂量可以在每mg于此披露的前药从0.05mg至50mg的范围内。在某一个实施例中，抑制剂的剂量可以在每mg于此披露的前药从0.001mg至50mg的范围内。在一个实施例中，抑制剂的剂量可以在每微摩尔的在此披露的前药从0.01纳摩尔至100微摩尔的范围内。
[1169] 具有所希望的药物代谢动力学特征曲线的前药和GI酶抑制剂的剂量单位的代表性实施例
[1170] 这些实施例包括一种组合物，该组合物包括(a)一种具有化学式I-XVII的活性剂前药，该活性剂前药包括一种共价地结合至一个包括GI酶可裂解部分的前体部分的活性剂，其中该GI酶可裂解部分被GI酶的裂解介导活性剂的释放，以及(b)一种GI酶抑制剂，该GI酶抑制剂与介导摄取该组合物之后的该活性剂从该前药的酶控释放的GI酶相互作用。在一个实施例中，该GI酶是胰蛋白酶，该GI酶可裂解部分是一种胰蛋白酶可裂解部分，并且该GI酶抑制剂是一种胰蛋白酶抑制剂。
[1171] 这些实施例包含一个包括一种组合物（例如药物组合物）的剂量单位，该组合物包括一种具有化学式I-XVII的活性剂前药和一种GI酶抑制剂，其中该具有化学式I-XVII的活性剂前药和GI酶抑制剂以一个有效量存在于该剂量单位中，该有效量提供摄取之后的预选药物代谢动力学（PK）特征曲线。在另外的实施例中，该预选PK特征曲线包括至少一种PK参数值，该PK参数值小于在不存在抑制剂时，在一个相等剂量的具有化学式I-XVII的活性剂前药的摄取之后释放的活性剂的PK参数值。在另外的实施例中，该PK参数值选自活性剂C最大值、活性剂曝露值、以及（1/活性剂T最大）值。
[1172] 在某些实施例中，该剂量单位提供至少两个剂量单位的摄取之后的预选PK特征曲线。在相关实施例中，相对于在无抑制剂下的一个相等剂量的具有化学式I-XVII的活性剂前药的摄取之后的PK特征曲线，此类剂量单位的预选PK特征曲线改变。在相关实施例中，这样的一个剂量单位提供以下：增加数量的剂量单位的摄取提供一个线性PK特征曲线。在相关实施例中，这样的一个剂量单位提供以下：增加数量的剂量单位的摄取提供一个非线性PK特征曲线。在相关实施例中，这样的一个剂量单位的PK特征曲线的PK参数值选自活性剂C最大值、（1/活性剂T最大）值、以及活性剂曝露值。
[1173] 这些实施例包括用于治疗一个患者的方法，这些方法包括向对其有需要的患者给予在此所描述的任何的组合物（例如药物组合物）或剂量单位，该组合物包括一种具有化学式I-XVII的活性剂前药和一种GI酶抑制剂。这些实施例包括用于减少治疗的副作用的方法，这些方法包括向对其有需要的患者给予在此所描述的任何此类组合物（例如，药物组合物）或剂量单位。这些实施例包括用于改善患者对临床医师开处的疗法的顺应性的方法，这些方法包括就向对其有需要的患者给予在此所描述的任何此类组合物（例如，药物组合物）或剂量单位而言进行指导。与使用药物和/或在不具有抑制剂的情况下（与具有抑制剂的情况时的前药相比）使用前药时患者对所开处的疗法的顺应性相比，这些实施例可以提供患者对所开处的疗法的改进的顺应性。
[1174] 这些实施例包括用于减少活性剂的非故意过量的风险的方法，这些方法包括就向需要治疗的患者给予在此所描述的任何此类组合物（例如，药物组合物）或剂量单位而言进行指导。
[1175] 这些实施例包括用于制备一个剂量单位的方法，这些方法包括将一种具有化学式I-XVII的活性剂前药和一种GI酶抑制剂组合在一个剂量单位中，其中该具有化学式I-XVII的活性剂前药和GI酶抑制剂以一个有效量存在于该剂量单位中，该有效量用于减弱活性剂从该具有化学式I-XV的活性剂前药的释放。
[1176] 这些实施例包括用于阻止具有化学式I-XVII的活性剂前药的多个剂量单位的误用或滥用的方法，这些方法包括将一种具有化学式I-XVII的活性剂前药和一种GI酶抑制剂组合在一个剂量单位中，其中该具有化学式I-XVII的活性剂前药和GI酶抑制剂以一个有效量存在于该剂量单位中，该有效量用于减弱活性剂从该具有化学式I-XVII的活性剂前药的释放，这样使得患者对多倍剂量单位的摄取不提供该活性剂的比例性释放。在另外的实施例中，与不存在抑制剂时的相等剂量的前药的药物释放相比，药物的释放减少。
[1177] 一个实施例是一种用于鉴定适合配制于一个剂量单位中的GI酶抑制剂和具有化学式I-XVII的前药的方法。这样的一种方法可以作为例如体外测定、体内测定、或离体测定来进行。在一个实施例中，该GI酶抑制剂是一种胰蛋白酶抑制剂。
[1178] 这些实施例包括用于鉴定适合配制于一个剂量单位中的GI酶抑制剂和具有化学式I-XVII的前药的方法，这些方法包括将一种具有化学式I-XVII的前药、一种GI酶抑制剂、以及一种GI酶组合于一个反应混合物中，并对前药转化进行检测，其中与不存在该GI酶抑制剂时的前药转化相比，存在该GI酶抑制剂时的前药转化的减少表明该GI酶抑制剂和具有化学式I-XVII的前药适合配制于一个剂量单位中。
[1179] 这些实施例包括用于鉴定适合配制于一个剂量单位中的GI酶抑制剂和具有化学式I-XVII的前药的方法，这些方法包括向一个动物给予一种GI酶抑制剂和一种具有化学式I-XVII的前药，并对前药转化进行检测，其中与不存在该GI酶抑制剂时的活性剂转化相比，存在该GI酶抑制剂时的活性剂转化的减少表明该GI酶抑制剂和具有化学式I-XVII的前药适合配制于一个剂量单位中。在某些实施例中，给予包括向该动物给予与一个选择的固定剂量的前药共给药的增加剂量的抑制剂。对前药转化的检测可以协助对一个剂量的抑制剂和一个剂量的前药的鉴定，该鉴定提供预选药物代谢动力学（PK）特征曲线。此类方法可以作为例如体内测定或离体测定来进行。
[1180] 这些实施例包括用于鉴定适合配制于一个剂量单位中的GI酶抑制剂和具有化学式I-XVII的前药的方法，这些方法包括向一种动物组织给予一种GI酶抑制剂和一种具有化学式I-XVII的前药，并对前药转化进行检测，其中与不存在该GI酶抑制剂时的前药转化相比，存在该GI酶抑制剂时的前药转化的减少表明该GI酶抑制剂和具有化学式I-XVII的前药适合配制于一个剂量单位中。
[1181] 具有所希望的药物代谢动力学特征曲线的前药和抑制剂的剂量单位
[1182] 本披露提供了可以提供一个所希望的药物代谢动力学（PK）特征曲线的前药和抑制剂的剂量单位。剂量单位可以提供一个与在此所披露的参考PK特征曲线相比的改变的PK特征曲线。应该理解的是改变的PK特征曲线可以提供改变的药效（PD）特征曲线。多个这样的剂量单位的摄取也可以提供所希望的PK特征曲线。
[1183] 除非另外明确说明，如在此所使用的“剂量单位”是指GI酶可裂解前药（例如，胰蛋白酶可裂解前药）和GI酶抑制剂（例如，胰蛋白酶抑制剂）的组合。一个“单一剂量单位”是GI酶可裂解前药（例如，胰蛋白酶可裂解前药）和GI酶抑制剂（例如，胰蛋白酶抑制剂）的组合的一个单一单位，其中该单一剂量单位提供治疗有效量的药物（即，足够量的药物以实现治疗效果，例如在该对应药物的治疗窗、或治疗范围之内的剂量）。“多个剂量单位”或“一个剂量单位的多倍（multiples of a dose unit）”或“一个剂量单位的倍数（multiple of a dose unit）”是指至少两个单一剂量单位。
[1184] 如在此所使用的，“PK特征曲线”是指血液或血浆中药物浓度的特征曲线。这样的一个特征曲线可以是药物浓度对时间的关系（即，一个“浓度-时间PK特征曲线”）或药物浓度对被摄取剂量的数量的关系（即，一个“浓度-剂量PK特征曲线”）。PK特征曲线由PK参数来表征。
[1185] 如在此所使用的，“PK参数”是指在血液或血浆中的药物浓度的一个量度，例如：1)“药物C最大”，药物在血液或血浆中达到的最大浓度；2)“药物T最大”，摄取后达到C最大所经过的时间；以及3)“药物曝露”，经过一个选定的时间期存在于血液或血浆中的药物的总浓度，它可以使用经过一个选定的时间期（t），药物释放的一个时间过程的曲线下的面积（AUC）进行测量。一个或多个PK参数的改变提供了一个改变的PK特征曲线。
[1186] 为了描述本披露的剂量单位的特征，定义一个PK特征曲线的“PK参数值”包括药物C最大（例如，活性剂C最大），总药物曝露（例如，曲线下面积）（例如，活性剂曝露）以及1/(药物T最大）（这样使得减少的1/T最大是相对于参考T最大的T最大延迟的指示）（例如，1/活性剂T最大）。因此，相对于参考PK参数值的PK参数值的减少可以指示，例如药物C最大的减少、药物曝露的减少、和/或延迟的T最大。
[1187] 本披露的剂量单位可以被调适以提供了一个改变的PK特征曲线，例如一个PK特征曲线，其不同于从不存在抑制剂（即，无抑制剂）时的给定剂量的前药的给药而达到的PK特征曲线。例如，与以一个相同量、但不存在抑制剂时的前药的剂量的摄取相比，剂量单位可以提供减少的药物C最大，延迟的药物T最大和/或减少的药物曝露中的至少之一。这样的一个改变是由于在该剂量单位中包含一种抑制剂。
[1188] 如在此所使用的，“药效（PD）特征曲线”是指一种药物在一个患者（或受试者或使用者）中的疗效的特征曲线，该特征曲线通过PD参数来表征。“PD参数”包括“药物E最大”（最大药物疗效）、“药物EC50”（在50%的E最大处的药物浓度）、以及副作用。
[1189] 图1是一个示意图，说明了对于一个固定剂量的前药来说增加的抑制剂浓度对PK参数药物C最大的影响的实例。在低浓度的抑制剂时，对药物释放可能没有可检出的影响，如通过药物C最大（Y轴）对抑制剂浓度（X轴）的曲线的坪区所说明的。随着抑制剂浓度的增加，到达了一个浓度，在该浓度处药物从前药的释放被减弱，这导致药物C最大的减少或抑制。因此，对本披露的剂量单位而言抑制剂对前药PK参数的影响可以在从不可检测、至温和抑制、至完全抑制（即，没有可检出的药物释放）的范围内变化。
[1190] 可以对剂量单位进行调适以提供一个单一剂量的摄取之后的所希望的PK特征曲线（例如，浓度-时间PK特征曲线）。可以对剂量单位进行调适以提供多个剂量单位（例如，至少2个、至少3个、至少4个或更多个剂量单位）的摄取之后的所希望的PK特征曲线（例如，浓度-时间PK特征曲线）。
[1191] 提供改变的PK特征曲线的剂量单位
[1192] 一种前药和一种抑制剂在剂量单位中的组合可以提供一个单一剂量的摄取之后的所希望的（或“预选的”）PK特征曲线（例如，浓度-时间PK特征曲线）。这样的一个剂量单位的PK特征曲线的特征可以由预选的药物C最大、预选的药物T最大或预选的药物曝露的一个或多个来表征。该剂量单位的PK特征曲线可以比较于从不存在抑制剂时的相等剂量的前药（即，一个与该剂量单位相同的剂量，除了它缺少抑制剂之外）所达到的PK特征曲线而改变。
[1193] 一个改变的PK特征曲线可以具有一个相对于参考PK参数值（例如，相当于一个剂量单位的剂量的前药（除了无抑制剂之外）的摄取之后的PK特征曲线的PK参数值）的减少的PK参数值。例如，一个剂量单位可以提供减少的药物C最大，减少的药物曝露、和/或延迟的药物T最大。
[1194] 图2呈现的示意图展示了一个单一剂量单位的改变的浓度-时间PK特征曲线的实例。图A是在不存在或存在抑制剂下，前药的摄取之后，一段时间期（X轴）后的血液或血浆中的药物浓度（Y轴）的示意图。图A中的实心的上面的线提供了一个在不具有抑制剂的情况下前药的摄取之后的药物浓度的实例。图A中的虚的较低的线表示在具有抑制剂的情况下相同剂量的前药的摄取之后的药物浓度。相对于因在不存在抑制剂下的相等量的前药的摄取而产生的药物C最大，抑制剂和前药的摄取提供了减少的药物C最大。图A还说明相对于在不具有抑制剂的情况下相等量的前药的摄取，在具有抑制剂的情况下前药的摄取之后总药物曝露也减少了。
[1195] 图2的图B提供了具有改变的浓度-时间PK特征曲线的剂量单位的另一个实例。如在图A中，实心的上面的线表示在不具有抑制剂的情况下前药的摄取之后的血液或血浆中随时间的药物浓度，而虚的较低的线表示在具有抑制剂的情况下相等量的前药的摄取之后的药物浓度。在这个实例中，该剂量单位提供了一个PK特征曲线，相对于在不具有抑制剂的情况下相等剂量的前药的摄取，该PK特征曲线具有减少的药物C最大、减少的药物曝露、以及延迟的药物T最大（即，减少的（1/药物T最大））。
[1196] 图2的图C提供了具有改变的浓度-时间PK特征曲线的剂量单位的另一个实例。如在图A中，实线表示在不具有抑制剂的情况下前药的摄取之后血液或血浆中随时间的药物浓度，而虚线表示在具有抑制剂的情况下相等量的前药的摄取之后的药物浓度。在这个实例中，该剂量单位提供了一个PK特征曲线，相对于在不具有抑制剂的情况下相等剂量的前药的摄取，该PK特征曲线具有延迟的药物T最大（即，减少的（1/药物T最大））。
[1197] 发现了提供一个改变的PK特征曲线（例如，相对于在不具有抑制剂的情况下药物的PK特征曲线或前药的PK特征曲线而减少的药物C最大和/或延迟的药物T最大）的剂量单位以下方面中的用途：根据患者的需要修改药物剂量（例如，通过具体剂量单位的选择和/或剂量方案的选择），减少副作用，和/或改善患者顺应性（相比于与在不具有抑制剂的情况下的药物或前药相关联的副作用或患者顺应性）。如在此所使用的，“患者顺应性”是指患者是否遵从临床医师（例如医师）的指导，包括摄取一个既不显著高于也不显著低于所开处方的剂量。相比于与在不具有抑制剂的情况下的药物或前药相关联的此类风险，此类剂量单位还减少了被患者误用、滥用或过量的风险。例如，相比于在不具有抑制剂的情况下的相等量的药物、和/或相等量的前药，具有减少的药物C最大的剂量单位提供更少的摄取回馈。
[1198] 在多个剂量单位的摄取后提供改变的PK特征曲线的剂量单位
[1199] 可以对本披露的剂量单位进行调适以提供一个剂量单位的多倍（例如，至少2个、至少3个、至少4个或更多个剂量单位）的摄取之后的所希望的PK特征曲线（例如，浓度-时间PK特征曲线或浓度-剂量PK特征曲线）。浓度-剂量PK特征曲线是指选择的PK参数与多个摄取的单个剂量单位之间的关系。这样的一个特征曲线可以是剂量比例性的、线性的（线性的PK特征曲线）或非线性的（非线性的PK特征曲线）。可以通过调整包含于单个剂量单位中的前药和抑制剂的相对含量和/或通过使用不同的前药和/或抑制剂来提供改变的浓度-剂量PK特征曲线。
[1200] 图3提供了可以通过本披露的一个剂量单位的多倍摄取（X轴）来提供的浓度-剂量PK特征曲线（通过药物C最大，Y轴来示例）的实例的示意图。每个特征曲线都可以与通过单独的增加剂量的药物而提供的浓度-剂量PK特征曲线进行比较，其中来自一个剂量的血液或血浆中的药物的量表示与由本披露的一个剂量单位释放到血液或血浆中的药物的量相等的治疗有效量。这样的“单独的药物”PK特征曲线典型地是剂量比例性的，具有四十五度角的正线性斜率。还应理解的是，因本披露的剂量单位的多倍摄取而产生的浓度-剂量PK特征曲线还可以与其他参考进行比较，例如由在不具有抑制剂的情况下增加剂量数量的前药的摄取所提供的浓度-剂量PK特征曲线，其中在不存在抑制剂下的由单个剂量的前药释放进血液或血浆中的药物的量表示与由本披露的一个剂量单位释放进血液或血浆中的药物的量相等的治疗有效量。
[1201] 如通过图2中的前药与抑制剂浓度之间的关系所说明的，一个剂量单位可以包括处于不可检出地影响摄取之后的药物释放的量的抑制剂。这样的一个剂量单位的多倍摄取可以提供一个浓度-剂量PK特征曲线，这样使得摄取的剂量单位的数量与PK参数值之间的关系是带有正斜率的线性的，这类似于，例如，单独的增加量的前药的剂量比例性PK特征曲线。图3的图A描述了这样一个特征曲线。发现以下剂量单位在阻碍前药从具有足够的抑制剂以减少或阻止该酶可裂解的前药被其对应的酶在体外裂解的剂量单位的酶转化方面的用途：这些剂量单位提供与单独的前药的特征曲线相比，在体内在药物C最大方面具有这样一个不可检测的变化的浓度-剂量PK特征曲线。
[1202] 图3中的图B表示一个浓度-剂量PK特征曲线，这样使得摄取的剂量单位的数量与PK参数值之间的关系是带有正斜率的线性的，其中该特征曲线展示了相对于图A的减小的斜率。这样的一个剂量单位提供了一个特征曲线，相对于展示了剂量比例性的参考PK参数值，该特征曲线具有减小的PK参数值（例如，药物C最大）。
[1203] 剂量单位的多倍摄取之后的浓度-剂量PK特征曲线可以是非线性的。图3中的图C表示一个非线性的、双阶段性的浓度-剂量PK特征曲线的实例。在这个实例中，该双阶段性的浓度-剂量PK特征曲线包括一个第一阶段，在该第一阶段该浓度-剂量PK特征曲线具有一个正上升，以及然后的一个第二阶段，在该第二阶段摄取的剂量单位的数量与PK参数值（例如，药物C最大）之间的关系是相对平缓的（实质上是带有零斜率的线性的）。对于这样的一个剂量单位，例如，对于选择数量的剂量单位（例如，2个、3个、或4个剂量单位）药物C最大可以增加。然而，另外的剂量单位的摄取不提供药物C最大的显著增加。
[1204] 图3中的图D表示一个非线性的、双阶段性的浓度-剂量PK特征曲线的另一个实例。在这个实例中，该双阶段性的浓度-剂量PK特征曲线的特征在于一个第一阶段，在该第一阶段该浓度-剂量PK特征曲线具有一个正上升，以及一个第二阶段，在该第二阶段摄取的剂量单位的数量与PK参数值（例如，药物C最大）之间的关系下降。提供这个浓度-剂量PK特征曲线的剂量单位提供了对于选择数量的摄取的剂量单位（例如，2个、3个、或4个剂量单位）而言的药物C最大的增加。然而，进一步另外的剂量单位的摄取不提供药物C最大的显著增加，而是反而提供减少的药物C最大。
[1205] 图3中的图E表示一个浓度-剂量PK特征曲线，其中摄取的剂量单位的数量与PK参数（例如，药物C最大）之间的关系是带有零斜率的线性。此类剂量单位不提供伴随剂量单位的多倍摄取的药物C最大的显著增加或减少。
[1206] 图3中的图F表示一个浓度-剂量PK特征曲线，其中摄取的剂量单位的数量与PK参数值（例如，药物C最大）之间的关系是带有负斜率的线性。因此，随着摄取的剂量单位的数量的增加，药物C最大减少。
[1207] 发现以下剂量单位在修改剂量方案以提供治疗水平的释放药物同时减少过量、误用、或滥用的风险方面的用途：这些剂量单位在一个剂量单位的多倍被摄取时，提供浓度-剂量PK特征曲线。在风险上的这样的减少可以与参考进行比较，例如，与单独的药物的给予或单独的前药的给予进行比较。在一个实施例中，与提供比例性浓度-剂量PK特征曲线的药物或前药的给予相比，风险减少。提供浓度-剂量PK特征曲线的剂量单位可以减少患者通过不慎摄取处方剂量以上的剂量单位的过量风险。这样的一个剂量单位可以减少患者误用的风险（例如，通过自行用药）。这样的一个剂量单位可以妨碍通过多个剂量单位的故意摄取的滥用。例如，提供双阶段性的浓度-剂量PK特征曲线的剂量单位可以允许摄取的有限数量的剂量单位的药物释放的增加，此后伴随多个剂量单位的摄取的药物释放的增加是实现不了的。在另一个实例中，提供具有零斜率的浓度-剂量PK特征曲线的剂量单位可以允许不管摄取的剂量单位的数量，保留类似的药物释放特征曲线。
[1208] 一个剂量单位的多倍摄取可以提供相对于不存在抑制剂下的相等剂量的多倍摄取（或者作为单独的药物或者作为前药）的PK参数值的调整，这样使得，例如，单一剂量单位的选择数量（例如，2个、3个、4个或更多个）的摄取提供与不存在抑制剂下的相等数量的剂量的摄取相比，PK参数值的减少。
[1209] 药物组合物包括具有一种抑制剂的那些，该抑制剂用于提供治疗化合物在GI道中免于降解的保护。可以将抑制剂与一种药物（即，不是前药）进行组合以提供该药物在GI道中免于降解的保护。在这个实例中，通过使一种PK参数增加，具有抑制剂和药物的组合物提供一个改变的PK特征曲线。还可以将抑制剂与一种前药进行组合，该前药易于被GI酶降解并且具有一个GI道外作用位点。在这种组合物中，在摄取的前药分布到GI道外并且在所希望的作用位点处裂解之前，该抑制剂保护位于GI道中的摄取的前药。
[1210] 用于定义剂量单位中的前药和抑制剂的相对量的方法
[1211] 提供一个所希望的PK特征曲线（例如所希望的浓度-时间PK特征曲线和/或所希望的浓度-剂量PK特征曲线）的剂量单位可以通过以有效的提供药物的释放的相对量将一种前药和一种抑制剂组合于一个剂量单位中来制备，该剂量单位提供患者的摄取之后的所希望的药物PK特征曲线。
[1212] 可以通过确定该前药的GI酶介导的药物释放能力来对适合在剂量单位中使用的前药进行选择。这可以在体外、在体内或离体完成。
[1213] 体外测定可以通过将一种前药与一种GI酶（例如，胰蛋白酶）组合于一种反应混合物中来进行。该GI酶可以足够催化该前药的裂解的量被提供于该反应混合物中。在适合的条件下进行这些测定，并且可任选地可以在模拟发现于受试者（例如，人）的GI道中的那些条件下进行。“前药转化”是指药物从前药的释放。可以通过检测前药转化的产物（例如，释放的药物）的水平和/或通过检测在存在该GI酶下维持的前药的水平而对前药转化进行评估。还可以通过检测前药转化的产物出现的速率或前药消失的速率对前药转化进行评估。释放的药物的增加、或前药的减少表明前药转化已经发生。在GI酶的存在下、在可接受的时间段之内展示出可接受的前药转化水平的前药适合于与显示介导前药转化的GI酶的抑制剂组合在一个剂量单位中使用。
[1214] 体内测定可以通过向动物（例如，人或非人类的动物，例如，大鼠、狗、猪等）给予该前药来评估一种前药用于在一个剂量单位中使用的适合性。这样的给予可以是肠的（例如，口服给予）。前药转化可以通过例如以下来进行检测：给予之后在所希望的一个或多个时间点检测该动物的血液或血浆中的前药转化的产物（例如，释放的药物或释放的药物的代谢产物）或检测其中的前药。
[1215] 离体测定（例如肠曲或倒置肠曲测定）可以通过例如向动物的肠的结扎部分给予一种前药来评估该前药用于在一个剂量单位中使用的适合性。前药转化可以通过例如以下来进行检测：给予之后在所希望的一个或多个时间点检测该动物的结扎肠曲中的前药转化的产物（例如，释放的药物或释放的药物的代谢产物）或检测其中的前药。
[1216] 通常可以根据，例如抑制剂与介导药物从将与该抑制剂共给药的前药释放的GI酶（类）相互作用的活性对抑制剂进行选择。此类测定可以在酶的存在下、或者有前药或者无前药下进行。还可以根据特性，例如在GI系统中的半衰期、效价、亲合力、亲和性、分子大小和/或酶抑制特征曲线（例如，在酶活性测定中抑制曲线的陡度、抑制起始速率）对抑制剂进行选择。用于在前药-抑制剂组合中使用的抑制剂可以通过使用体外、体内和/或离体测定进行选择。
[1217] 一个实施例是一种用于鉴定适合配制于一个剂量单位中的前药和GI酶抑制剂的方法，其中该方法包括将一种前药（例如，活性剂前药）、一种GI酶抑制剂（例如，胰蛋白酶抑制剂）、以及一种GI酶（例如，胰蛋白酶）组合于一个反应混合物中并且检测前药转化。针对该前药、抑制剂与酶之间的相互作用对这样的一个组合进行试验，即对其进行试验以确定该抑制剂与介导该药物从该前药酶控释放的酶相互作用如何。在一个实施例中，与不存在GI酶抑制剂下的前药转化相比，存在GI酶抑制剂下的前药转化的减少表明该前药和GI酶抑制剂适合配制于一个剂量单位中。这样的一种方法可以是体外测定。
[1218] 一个实施例是一种用于鉴定适合配制于一个剂量单位中的前药和GI酶抑制剂的方法，其中该方法包括向一个动物给予一种前药和GI酶抑制剂并且检测前药转化。在一个实施例中，与不存在GI酶抑制剂下的前药转化相比，存在GI酶抑制剂下的前药转化的减少表明该前药和GI酶抑制剂适合配制于一个剂量单位中。这样的一种方法可以是体内测定；例如，该前药和GI酶抑制剂可以被口服给予。这样的一种方法还可以是离体测定；例如，该前药和GI酶抑制剂可以被口服给予或向一个至少被暂时曝露的组织（例如肠）给予。检测可以发生于血液或血浆或对应的组织。如在此所使用的，组织是指组织本身并且还可以指该组织内的内容物。
[1219] 一个实施例是一种用于鉴定适合配制于一个剂量单位中的前药和GI酶抑制剂的方法，其中该方法包括向已经被从动物移除的动物组织给予一种前药和肠道（GI）酶抑制剂并且检测前药转化。在一个实施例中，与不存在GI酶抑制剂下的前药转化相比，存在GI酶抑制剂下的前药转化的减少表明该前药和GI酶抑制剂适合配制于一个剂量单位中。
[1220] 体外测定可以通过将一种前药、一种抑制剂以及一种GI酶组合于一种反应混合物中来进行。该GI酶能以足够催化该前药的裂解的量被提供于该反应混合物中，并且在适合的条件下（可任选地可以在模拟发现于受试者（例如，人）的GI道中的那些条件下）进行这些测定。可以通过检测前药转化的产物（例如，释放的药物）的水平和/或通过检测在存在该GI酶下维持的前药的水平而对前药转化进行评估。还可以通过检测前药转化的产物出现的速率或前药消失的速率对前药转化进行评估。相比于不存在抑制剂下的前药转化水平，存在抑制剂下的改变的前药转化表明该抑制剂适合于减弱前药转化并且适合在一个剂量单位中使用。可以使用具有固定量的前药和增加量的抑制剂、或固定量的抑制剂和增加量的前药的反应混合物来鉴定提供所希望的前药转化的改变的前药和抑制剂的相对量。
[1221] 体内测定可以通过向动物共给药前药和抑制剂来评估前药和抑制剂的组合。这样的共给药可以是肠的。“共给药”是指作为单独剂量或组合剂量（即，在同一配制品中）给予前药和抑制剂。前药转化可以通过例如以下来进行检测：给予之后在所希望的一个或多个时间点检测该动物的血液或血浆中的前药转化的产物（例如，释放的药物或药物代谢产物）或检测其中的前药。可以对提供一种前药转化水平的前药和抑制剂的组合进行鉴定，与例如不具有抑制剂情况下的前药相比，该前药转化水平产生一个希望的PK特征曲线。
[1222] 提供所希望的PK特征曲线的前药和抑制剂的相对量的组合可以通过向动物给药具有固定量的前药和增加量的抑制剂、或具有固定量的抑制剂和增加量的前药来进行鉴定。然后可以评估一种或多种PK参数，例如，药物C最大、药物T最大、以及药物曝露。提供所希望的PK特征曲线的前药和抑制剂的相对量被作为用于在一个剂量单位中使用的前药和抑制剂的量进行鉴定。前药和抑制剂的组合的PK特征曲线的特征可以在于，例如相对于在不具有抑制剂的情况下的前药而言的减少的PK参数值。相对于不具有抑制剂的情况下给予前药之后的相对应的PK参数值，抑制剂-前药组合的PK参数值的减少（例如，药物C最大的减少、1/药物T最大的减少（即，药物T最大的延迟）或药物曝露的减少）可以是提供所希望的PK特征曲线的抑制剂-前药组合的指示。可以使用不同相对量的抑制剂和前药来进行测定。
[1223] 可以使用体内测定来鉴定提供如下剂量单位的前药和抑制剂的组合：这些剂量单位提供该剂量单位的多倍（例如，至少2倍、至少3倍、至少4倍或更多倍）摄取之后的所希望的浓度-剂量PK特征曲线。可以通过将前药和抑制剂直接给予进动物的组织和/或其内容物（例如肠）中来进行离体测定，包括通过注射引入结扎肠的内腔（例如，肠曲（gut loop或intestinal loop）测定、或倒置肠测定）。还可以通过将组织和/或其内容物从动物切除并且将前药和抑制剂引入此类组织和/或其内容物中来进行离体测定。
[1224] 例如，对单一剂量单位所希望的前药的剂量（例如，提供有效的血浆药物水平的量）进行选择。然后对单一剂量单位的倍数进行选择，针对其有待试验那个倍数与PK参数之间的关系。例如，如果一个浓度-剂量PK特征曲线是为2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个剂量单位的摄取设计的，那么对相当于相同数量的剂量单位的摄取的前药的量进行确定（被称为“高剂量”）。可以根据相对于单一剂量单位的摄取药物C最大被改变时摄取的药丸的数目对该剂量单位的倍数进行选择。例如，如果该特征曲线是要提供防止滥用，那么可以选择例如10倍。可以使用抑制剂和前药的不同相对量对多种不同的抑制剂（例如，来自抑制剂的一个小组）进行试验。可以使用测定来鉴定抑制剂和前药的一个或多个适合组合以获得治疗有效的单一剂量单位，其中当作为剂量单位的倍数被摄取时，与相同倍数的单独的药物或前药的摄取相比，这样的一个组合提供改变的PK参数（其中一个单一剂量的单独的药物或前药释放到血液或血浆中的药物的量与由一个单一剂量单位释放的量相等）。
[1225] 然后向动物共给药增加量的抑制剂和高剂量的前药。对提供高剂量的前药摄取之后的所希望的药物C最大的抑制剂的剂量水平进行测定并且对所得抑制剂-前药比率进行确定。
[1226] 然后以相等于在高剂量的前药处提供所希望的结果的抑制剂-前药比率的量共给药前药和抑制剂。然后对有意义的PK参数值（例如，药物C最大）进行评估。如果该单一剂量单位当量摄取之后产生了所希望的PK参数值，那么对提供所希望的浓度-剂量PK特征曲线的单一剂量单位进行鉴定。例如，当希望零剂量线性特征曲线时，一个单一剂量单位的摄取之后的药物C最大在该单一剂量单位的倍数数量摄取之后不显著增加。
[1227] 用于生产、配制、和包装剂量单位的方法
[1228] 本披露的剂量单位可以使用本领域可获得的生产方法进行制备并且可以具有适合肠（包括口的、口腔的和舌下的）给予的多种形式，例如作为片剂、胶囊、薄膜、粉末、悬浮液、溶液、糖浆、分散体或乳液。该剂量单位可以包含药物制剂中常规的组分，例如一种或多种载体、粘合剂、润滑剂、赋形剂（例如，用于赋予受控释放特征）、pH调节剂、调味剂（例如，增甜剂）、膨胀剂、着色剂或另外的活性剂。希望时，本披露的剂量单位可以包括肠溶包衣或其他一种或多种组分以协助其免遭胃酸的破坏。
[1229] 剂量单位可以具有任何适合的大小或形状。剂量单位可以具有任何适合于肠给予的形状，例如椭圆体、扁豆状的、环状的、矩形的、圆柱状的、或类似形状。
[1230] 作为干燥剂量单位提供的剂量单位可以具有从约1微克至约1克，并且可以是从约5微克至1.5克、从约50微克至1克、从约100微克至1克、从50微克至750毫克，并且可以是从约1微克至2克的总重量。
[1231] 剂量单位可以包括处于任何相对量的组分。例如，剂量单位可以是按重量计从0.1%至99%的活性成分（即，前药和抑制剂）/剂量单位总重量（0.1%至99%前药和抑制剂的总组合的重量/单一剂量单位的总重量）。在某些实施例中，剂量单位可以是按重量计从
10%至50%、从20%至40%、或约30%的活性成分/剂量单位总重量。
10%至50%、从20%至40%、或约30%的活性成分/剂量单位总重量。
[1232] 剂量单位能以多种不同的形式被提供并且可任选地以适合贮藏的方式被提供。例如，剂量单位可以被安排在一个适合包含药物组合物的容器内。该容器可以是例如，瓶子（例如，带有封闭装置，例如盖子）、气泡包装（例如，它可以提供每个气泡一个或多个剂量单位的密封）、管形瓶、柔性包装（例如，密封的聚酯薄膜或塑料袋）、安瓿瓶（用于处于溶液形式的单一剂量单位）、滴管、薄膜、试管以及类似物。
[1233] 容器可以在一个开口上包括一个可移除地连接至该容器的盖（例如，螺旋盖），被安排进该容器内的剂量单位通过该开口可得。
[1234] 容器可以包括一个可以充当防拆封和/或防损坏元件的密封，该密封在获得被安排于该容器内的剂量单位时破坏。此类密封元件可以是例如，在获得被安排于该容器内的剂量单位时被破损或否则的话被改变的脆弱元件。此类脆弱密封元件的实例包括一个被放置在容器开口上的密封，这样使得对该容器内的剂量单位的获得需要该密封的破坏（例如，通过剥离和/或刺穿该密封）。脆弱密封元件的实例包括一个安排在容器开口周围并且与盖子相连的脆弱环，这样使得当打开这个盖子以获得该容器内的剂量单位时，该环被破损。
[1235] 可以将干燥以及液体的剂量单位放置于一个具有一种大小和配置的容器中，该大小和配置经调适以经一个时期维持剂量单位的稳定性，在该时期期间这些剂量单位被配药进处方。例如，可以使容器确定大小并且进行配置以包含10个、20个、30个、40个、50个、60个、70个、80个、90个、100个或更多个单一的干燥或液体的剂量单位。这些容器可以是密封的或是可再密封的。可以将这些容器包装进容纳器中（例如，用于从制造商装运到药房或其他诊疗所）。这些容纳器可以是盒子、管子，或具有其他配置，并且可以是任何材料制成的（例如，纸板，塑料以及类似物）。包装系统和/或其中安排的容器可以具有一个或多个附贴标签（例如，用于提供信息，例如批号、剂量单位类型，制造商，等）。
[1236] 这些容器可以包括防潮层和/或光障，例如以协助包含在其中的剂量单位中的活性成分的稳定性的维持。当该剂量单位是一个干燥剂量单位时，该容器可以包括被安排在该容器中的干燥剂包。可以对该容器进行调适以包含一个单一剂量单位或一个剂量单位的多倍。该容器可以包括一个配药控制机制，例如用于协助维持给药方案的锁定机制。
[1237] 这些剂量单位能以固体或半固体形式被提供，并且可以是一种干燥的剂量单位。“干燥的剂量单位”是指处于除了处于完全液体的形式之外的剂量单位。干燥剂量单位的实例包括例如，片剂、胶囊（例如，固体胶囊、包含液体的胶囊）、薄膜、微粒剂、颗粒剂、粉末等。剂量单位可以作为液体的剂量单位被提供，其中这些剂量单位可以作为处于液体形式的、包含前药和抑制剂的配制品的单一的或倍数的剂量被提供。干燥或液体的剂量单位的单一剂量可以被安排在一个密封的容器内，并且密封的容器可任选地被提供于一个包装系统中，例如，以提供剂量的处方数量、以提供剂量单位的装运等。
[1238] 可以对剂量单位进行配制，这样使得前药和抑制剂存在于同一个载体中，例如，溶解或悬浮于同一基质内。可替代地，剂量单位可以由两个或更多个部分构成，其中该前药和抑制剂可以被提供于相同的或不同的部分中，并且可以被提供于相邻或非相邻部分中。
[1239] 剂量单位可以被提供于一个它们安排于其中的容器中，并且可以作为包装系统的部分被提供（可任选地与使用说明）。例如，包含不同量的前药的剂量单位可以被提供于单独的容器中，这些容器可以被安排在一个更大的容器中（例如，以协助用于装运的剂量单位的保护）。例如，如在此所描述的一个或多个剂量单位可以被提供于单独的容器中，其中具有不同构成的剂量单位可以被提供于单独的容器中，并且这些单独的容器被安排于用于配药的包装中。
[1240] 在另一个实例中，剂量单位可以被提供于一个双室的配药器中，其中一个第一室包含一种前药配制品并且一个第二室包含一种抑制剂配制品。可以将该配药器进行调适以在摄取之前提供前药配制品和抑制剂配制品的混合。例如，该配药器的两个室可以被一个可移动的壁（例如，脆弱壁）分开，这个可移动的壁在给予之前可以被破损或去除以允许这两个室的配制品的混合。可任选地通过一个共同室使该第一室和该第二室终止于配药出口。这些配制品能以干燥或液体形式、或其组合被提供。例如，该第一室中的配制品可以是液体并且该第二室中的配制品可以是干燥的，两者都可以是干燥的，或两者都可以是液体。
[1241] 本披露考虑了提供前药的、抑制剂的、或前药和抑制剂两者的受控释放的剂量单位，其中“受控释放”是指前药和抑制剂之一或两者在一个选择的时间期内和/或以预选的方式从该剂量单位的释放。
[1242] 剂量单位的使用方法
[1243] 因为发现它们在通过例如限制如在此所披露的PK参数来减少副作用和/或改善对其有需要的患者的药物耐受性的方法中的用途，所以剂量单位是有利的。因此，本披露提供了减少副作用的方法，这是通过向需要的患者给予本披露的剂量单位以提供与药物的给予相关联的那些相比的和/或与在不具有抑制剂的情况下前药的给予相比的副作用的减少。本披露还提供了改善药物的耐受性的方法，这是通过向需要的患者给予本披露的剂量单位以提供与药物的给予相比的和/或与在不具有抑制剂的情况下前药的给予相比的在耐受性上的改善。
[1244] 发现了剂量单位在用于增加患者对临床医师开处的治疗的患者顺应性的方法中的用途，其中此类方法涉及对向需要治疗的患者给予在此所描述的剂量单位进行指导，以提供与涉及药物的给予的治疗相比的和/或与在不具有抑制剂的情况下前药的给予相比的增加的患者顺应性。此类方法可以帮助增加临床医师指定的治疗像所开处方那样地发生的可能性。
[1245] 剂量单位可以提供增强的患者顺应性和临床医师控制。例如，当摄取多个剂量单位（例如，两个或更多个、三个或更多个、或四个或更多个）时，通过限制PK参数（例如，如药物C最大或药物曝露），一个需要较高剂量的药物的患者必须寻求临床医师的援助。剂量单位可以提供患者可以容易地“自行用药”的程度的控制，并且进一步可以提供该患者将剂量调整至一个容许范围内的剂量。通过例如经过一段时间的治疗提供处于有效剂量但具有例如像由减少的PK参数（例如，减少的药物C最大，减少的药物曝露）所定义的改变的PK特征曲线的药物递送，剂量单位可以提供减少的副作用。
[1246] 发现了剂量单位在用于减少药物非故意过量风险的方法中的用途，该药物非故意过量风险可以是在同时或经短时间摄入的多个剂量的摄取之后。与药物的非故意过量的风险相比和/或与在不具有抑制剂的情况下前药的非故意过量的风险相比，本披露的此类方法可以提供非故意过量的风险的减少。此类方法涉及对向需要由前药的转化释放的药物的患者给予在此所描述的剂量进行指导。此类方法可以帮助避免归咎于该剂量单位的故意或非故意的误用的非故意的过量。
[1247] 本披露提供了用于减少药物的误用和滥用的方法，以及用于减少可以伴随药物的多倍剂量摄取（例如，同时摄取）的过量的风险的方法。此类方法通常涉及将一种前药和介导药物从该前药释放的GI酶抑制剂组合于一个剂量单位中，其中该抑制剂以一个有效量存在于该剂量单位中，该有效量减弱药物从该前药的释放（例如，在患者摄取剂量单位的多倍之后）。此类方法提供了改变的浓度-剂量PK特征曲线，同时提供了如由开处方临床医师所指示的来自单一剂量单位的治疗有效水平。此类方法可以提供，例如，伴随前药的误用和/或滥用的风险的减少，特别是在该前药的转化提供滥用麻醉剂或其他药物（例如，活性剂）的情况。例如，当该前药提供滥用药物的释放时，剂量单位可以提供滥用药物的多倍摄取之后的回馈的减少。
[1248] 剂量单位可以在开处药物方面给临床医师提供灵活性。例如，临床医师可以开处涉及不同剂量强度的给药方案，这些给药方案可以涉及具有不同相对量的前药、不同量的抑制剂、或不同量的前药和抑制剂两者的前药和抑制剂的两个或更多个不同剂量单位。这样的不同强度剂量单位可以提供根据不同PK参数（例如，在此所描述的药物曝露、药物C最大等）的药物的递送。例如，一个第一剂量单位可以提供摄取后的一个第一剂量的药物的递送，并且一个第二剂量单位可以提供摄取后的一个第二剂量的药物的递送。这些剂量单位的第一和第二前药剂量可以是不用强度的，例如，该第二剂量可以大于该第一剂量。因此，临床医师可以开处具有不同强度的两个或更多个、或三个或更多个剂量单位的集合，这可以伴随说明以协助自行用药的程度，例如，以根据患者治疗疼痛的需要来增加活性剂药物的递送。
[1249] 阻碍干预活性剂由胰蛋白酶介导的从前药的释放
[1250] 本披露提供了包括一种在此所披露的化合物和一种减少药物滥用潜在性的胰蛋白酶抑制剂的组合物。在体外，胰蛋白酶抑制剂可以阻碍使用者应用胰蛋白酶来实现活性剂从该活性剂前药释放的能力。例如，如果滥用者试图将胰蛋白酶与包括一种活性剂前药和一种胰蛋白酶抑制剂的这些实施例的组合物进行孵育，那么该胰蛋白酶抑制剂可以减少添加的胰蛋白酶的作用，由此阻碍出于滥用的目的释放该活性剂的企图。
[1251] 实例
[1252] 为了给本领域普通技术人员提供一个如何制备并且使用这些实施例的完整披露以及说明提出了以下实施例，但是并不旨在限制诸位发明人认为其发明的范围，它们也并不旨在表示下面的这些实验是进行的所有的或仅有的实验。为了确保相对于使用的数字（例如量、温度等）的准确性已经做出了努力，但是一些实验误差和偏差应该被计算在内。除非另外指明，部分是按重量计的部分，分子量是平均分子量，温度是摄氏度，并且压力是处于或接近大气的。可以使用标准缩写。
[1253] 酮改性的阿片样物质前药的合成
[1254] 实例1：羟考酮6-(N-甲基-N-(2-氨基)氨基甲酸乙酯（化合物KC-19）的合成[1255]
[1256] 化合物A的制备
[1257] 在室温，将2-(氨乙基)-甲基-氨基甲酸苄酯（2.0g，9.6mmol）溶解于二氯乙烯（DCE）（20mL）中。添加三乙胺（NEt3）（1.40mL，11.5mmol），随后是二碳酸二叔丁酯（BOC2O）（10.5g，48mmol）和二甲基氨基吡啶（DMAP）（120mg）。将该反应混合物在室温、在氮（N2）下搅拌2h并且然后在60℃加热16h。然后将该反应混合物进行浓缩。将该残余物通过硅胶层析法（使用4/1己烷/EtOAc）进行纯化，以给出86%收率的化合物A（3.4g，8.3mmol）。+
MS:(m/z)calc：408.2，观察到的(M+Na)431.9。
MS:(m/z)calc：408.2，观察到的(M+Na)431.9。
[1258] 化合物B的制备
[1259] 将化合物A（1.3g，3.18mmol）溶解于甲醇/EtOAc中（分别是10mL/3mL）。将该混合物除气并且用N2饱和。添加钯碳（Pd/C）（330mg，在碳上5%）。将该混合物在一个Parr氢化器烧瓶（50psi H2）中摇动4h。然后将该混合物通过硅藻土衬垫进行过滤，并且将滤液进行浓缩，以给出化合物B（1.08g，超过定量的收率）。将化合物B不进行进一步纯化来使用。
[1260] 化合物C的制备
[1261] 将化合物B（500mg，1.82mmol）和NEt3（0.4mL，2.74mmol）一起混合于二氯甲烷（4mL）中。将该混合物添加至碳酰氯的预冷0℃溶液（5.5mL，在甲苯中0.5M）中。将该反应混合物在0℃搅拌1h，随后用醚（20mL）进行稀释并且通过滤纸进行过滤。将滤液进行浓缩并且穿过短的硅胶柱（10cm X3cm），并且用3/1己烷/EtOAc进行洗脱。将这些馏分进行浓缩，以给出呈无色固体的、定量收率的N,N-双(叔丁基)N’-2-(氯羰基(甲基)氨基)氨+基甲酸乙酯（化合物C）（615mg，1.82mmol）。MS:(m/z)calc：336.1，观察到的(M+Na)359.8。
[1262] 羟考酮6-(N-甲基-N-(2-氨基)氨基甲酸乙酯（化合物KC-19）的合成
[1263]
[1264] 将羟考酮游离碱(6.5g，20.6mmol)溶解于干燥的、除气的四氢呋喃（120mL）中，并且将该混合物使用干冰/丙酮浴冷却至-10℃。经由套管添加双(三甲基硅烷基)酰胺钾（KHMDS）（103.0mL，51.6mmol，在甲苯中0.5M）。将该混合物在-5℃以下、在N2下搅拌30min。然后经由套管经15min添加在THF（30mL）中的N,N-双(叔丁基)N’-2-(氯羰基(甲基)氨基)氨基甲酸乙酯（8.0g，23.7mmol）（化合物C）。将该混合物在-5℃搅拌30min。添加另一部分的在THF（10mL）中的氨基甲酰氯（4.0g，11.9mmol）。将该反应在室温搅拌2h。添加碳酸氢钠（10mL，饱和水溶液）。将该混合物在真空下浓缩至其初始体积的一半。添加EtOAc（50mL），并且将各层进行分离。将有机相进一步用水（3X20mL）和盐水（40mL）进行洗涤，并且然后进行浓缩。将该残余物通过硅胶层析法（使用DCM/MeOH（梯度100/1至100/15））进行纯化，以提供55%收率的白色泡沫（7.0g，13.4mmol）。在室温将该材料溶解于DCM/三氟乙酸（TFA）（20mL/20mL）的1:1混合物中并且搅拌1h。然后将该溶液在真空下进行浓缩，以提供呈黏稠油状物的羟考酮6-(N-甲基-N-(2-氨基)氨基甲酸乙酯（化合物KC-19）的+
TFA盐（7.3g，11.4mmol，99%纯度）。MS:(m/z)calc：415.2，观察到的(M+H)416.5。
TFA盐（7.3g，11.4mmol，99%纯度）。MS:(m/z)calc：415.2，观察到的(M+H)416.5。
[1265] 实例2：N-1-[2-(羟考酮-6-烯醇-羰基-甲基-氨基)-乙胺]-L-精氨酸-丙二酸酯（化合物KC-3）[也命名为：N-{(S)-4-胍基-1-[2-(甲基-[(5R,9R,13S,14S)-4,5a-环氧-6,7-二脱氢-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡烷-6-氧基]羰基-氨基)-乙基氨基甲酰基]-丁基}-丙二酸酯]的合成
[1266]
[1267] 化合物D的制备
[1268] 将在ACN（350mL）和水（7.8mL，436mmol）的混合物中的N-甲基乙二胺（27.0g，364mmol）和三氟乙酸乙酯（96.6mL，812mmol）的溶液回流搅拌过夜。将溶剂在真空下蒸发。将残余物用i-PrOH（3×100mL）进行再蒸发，随后从DCM（500mL）进行加热-冷却结晶（heat-coolcrystallization）。将形成的晶体进行过滤，用DCM进行洗涤并且在真空下进行干燥，以提供呈白色固体粉末的化合物D（88.3g，85%）。
[1269] 化合物E的制备
[1270] 将THF（350mL）中的化合物D（88.2g，311mmol）和DIEA（54.1mL，311mmol）的溶液在冰浴中进行冷却，随后经20min的时间滴加在THF（150mL）中的N-(苄氧基羰基)琥珀酰亚胺（76.6g，307mmol）溶液。将该反应混合物的温度提高至环境温度并且再继续搅拌30min。然后将溶剂进行蒸发并且将生成的残余物溶解于EtOAc（600mL）中。将有机层用
5%NaHCO3水溶液（2×150mL）和盐水（150mL）进行萃取。将有机层进行蒸发，以提供呈淡黄色油状物的化合物E。LC-MS[M+H]305.1(C13H15F3N2O3+H,calc:305.3)。化合物E不进行纯化而作为MeOH溶液直接用于下一个反应中。
5%NaHCO3水溶液（2×150mL）和盐水（150mL）进行萃取。将有机层进行蒸发，以提供呈淡黄色油状物的化合物E。LC-MS[M+H]305.1(C13H15F3N2O3+H,calc:305.3)。化合物E不进行纯化而作为MeOH溶液直接用于下一个反应中。
[1271] 化合物F的制备
[1272] 向在MeOH（1.2L）中的化合物E（～311mmol）的溶液里添加在水（120mL）中LiOH（14.9g，622mmol）溶液。将该反应混合物在环境温度下搅拌3h。将溶剂蒸发至起始体积的75%，随后用水（400mL）进行稀释。将该溶液用EtOAc（2×300mL）进行萃取。将有机层用盐水（200mL）进行洗涤，用MgSO4进行干燥并且在真空下进行蒸发。将该残余物溶解于醚（300mL）中并且用2N的HCl/醚（200mL）进行处理。将形成的沉淀物进行过滤，用醚进行洗涤并且在真空下进行干燥，以提供呈白色固体的化合物F的盐酸盐（67.8g，89%）。LC-MS[M+H]209.0(C11H16N2O2+H,calc:209.3)。化合物F不进行纯化而作为DMF溶液直接用于下一个反应中。
[1273] 化合物G的制备
[1274] 将在DMF（150mL）中的Boc-Arg(Pbf)-OH（16.0g，～30.4mmol）、化合物F盐酸盐（8.2g，33.4mmol）、以及DIEA（16.9mL，97.2mmol）的溶液在冰浴中进行冷却，随后经20min滴加HATU（13.8g，36.4mmol）的溶液。将该反应混合物的温度提高至环境温度并且再继续搅拌1h。将该反应混合物用EtOAc（1L）进行稀释并且用水（3×200mL）和盐水（200mL）进行萃取。将有机层用MgSO4进行干燥并且进行蒸发，以提供呈淡黄色油状物的化合物G（24.4g，超过定量的收率）。LC-MS[M+H]717.4(C35H52N6O8S+H,calc:717.9)。化合物G不进行纯化而作为二噁烷溶液直接用于下一个反应中。
[1275] 化合物H的制备
[1276] 将化合物G（24.4g，～30.4mmol）溶解于二噁烷（150mL）中并且用4N的HCl/二噁烷（150mL，600mmol）在环境温度下处理1h。然后将溶剂进行蒸发。将残余物悬浮于i-PrOH（100mL）中，并且将该混合物进行蒸发（将程序重复两次）。然后将残余物在真空下进行干燥，以提供呈淡黄色固体的化合物H（21.1g，超过定量的收率）。LC-MS[M+H]617.5(C30H44N6O6S+H,calc:617.8)。化合物H不进行纯化而作为DMF溶液直接用于下一个反应中。
[1277] 化合物I的制备
[1278] 将在DMF（100mL）中的化合物H（21.1g，～30.4mmol）、单-丙二酸叔丁酯（5.9mL，36.7mmol）、BOP（16.2g，36.7mmol）以及DIEA（14.9mL，83.5mmol）的溶液在环境温度下维持1h。将该反应混合物用EtOAc（1L）进行稀释并且水（500mL）、5%NaHCO3（500mL）水溶液、水（3×500mL）以及盐水（500mL）进行萃取。将有机层用MgSO4进行干燥、过滤、并且然后蒸发，以提供呈淡黄色无定形固体的化合物I（24.5g，97%）。LC-MS[M+H]759.6(C37H54N6O9S+H,calc:759.9)。将化合物I不进行进一步纯化来使用。
[1279] 化合物J的制备
[1280] 将化合物I（12.3g，16.7mmol）溶解于甲醇（100mL）中，随后添加在水（2mL）中的Pd/C（5%wt，2.0g）悬浮液。将该反应混合物在环境温度下进行1h氢化（Parr装置，70psi H2）。然后将该催化剂进行过滤并且用甲醇进行洗涤。将滤液在真空下进行蒸发，以提供呈无色无定形固体的化合物J（10.0g，99%）。LC-MS[M+H]625.5(C29H48N6O7S+H,calc:625.8)。将化合物J不进行进一步纯化来使用。
[1281] 羟考酮游离碱的制备
[1282] 将盐酸羟考酮（10.0g，28.5mmol）溶解于氯仿（150mL）中并且用5%的NaHCO3水溶液（50mL）进行洗涤。将有机层用MgSO4进行干燥并且蒸发。将残余物在真空下进行干燥过夜，以提供呈白色固体的羟考酮游离碱（8.3g，93%）。
[1283] 化合物K的制备
[1284] 将在THF（400mL）中的羟考酮游离碱（6.6g，21.0mmol）的溶液冷却至-20℃，随后添加在甲苯（46.3mL，23.1mmol）中的KHMDS的0.5M溶液。然后将获得的溶液在-20℃、经20min的时间滴加至在THF（100mL）中的4-硝基-氯甲酸苯酯（4.3g，21.0mmol）的溶液里。将该反应在-20℃再维持1h，随后在-20℃添加在THF（200mL）中的化合物J（10.0g，
16.1mmol）的溶液。允许该反应混合物加温至环境温度并且搅拌过夜。将溶剂在真空下蒸发。将生成的残余物溶解于EtOAc（20mL）中并且用醚（1L）进行沉淀。将形成的沉淀物进行过滤、用醚进行洗涤并且在真空下进行干燥，以提供呈灰白色固体的化合物K（13.6g，
87%）。LC-MS[M+H]966.9(C48H67N7O12S+H,calc:966.2)。
16.1mmol）的溶液。允许该反应混合物加温至环境温度并且搅拌过夜。将溶剂在真空下蒸发。将生成的残余物溶解于EtOAc（20mL）中并且用醚（1L）进行沉淀。将形成的沉淀物进行过滤、用醚进行洗涤并且在真空下进行干燥，以提供呈灰白色固体的化合物K（13.6g，
87%）。LC-MS[M+H]966.9(C48H67N7O12S+H,calc:966.2)。
[1285] N-1-[2-(羟考酮-6-烯醇-羰基-甲基-氨基)-乙胺]-L-精氨酸-丙二酸酯（化合物KC-3）的合成
[1286] 将化合物K（13.6g，14.1mmol）溶解于5%的间甲酚/TFA（100mL）的混合物中。将该反应混合物在环境温度下维持1h，随后用乙醚（1L）进行稀释。将形成的沉淀物进行过滤、用醚和己烷进行洗涤、并且在真空下进行干燥，以提供呈灰白色固体的化合物KC-3的TFA盐（11.4g，81%）。LC-MS[M+H]658.6(C31H43N7O9+H,计算:658.7)。
[1287] 将粗化合物KC-3的TFA盐（11.4g，11.4mmol）溶解于水（50mL）中。将获得的溶液进行HPLC纯化。[Nanosyn-Pack YMC-GEL-ODS A(100-10)C-18柱（75×500mm）；流速：250mL/min；注射体积50mL；流动相A：100%水，0.1%TFA；流动相B：100%ACN，0.1%TFA；在
0%B处等度洗脱4min，从0%至10%B梯度洗脱20min，在10%B处等度洗脱30min，从10%至
30%B梯度洗脱41min；在254nm处检测]。将包含化合物KC-3的馏分进行合并并且在真空下进行浓缩。将后者的TFA平衡离子使用0.1N的HCl经由冷冻干燥用HCl平衡离子替代，以提供呈白色固体的化合物KC-3的HCl盐（4.2g，41%收率）。LC-MS[M+H]658.6(C31H43N7O9+H,计算:658.7)。
0%B处等度洗脱4min，从0%至10%B梯度洗脱20min，在10%B处等度洗脱30min，从10%至
30%B梯度洗脱41min；在254nm处检测]。将包含化合物KC-3的馏分进行合并并且在真空下进行浓缩。将后者的TFA平衡离子使用0.1N的HCl经由冷冻干燥用HCl平衡离子替代，以提供呈白色固体的化合物KC-3的HCl盐（4.2g，41%收率）。LC-MS[M+H]658.6(C31H43N7O9+H,计算:658.7)。
[1288] 实例3.N-(羟考酮-6-烯醇-羰基)哌啶-2-甲胺（化合物KC-11）和N-(羟考酮-6-烯醇-羰基)哌啶-2-甲胺-L-精氨酸-L-丙氨酸-乙酸酯（化合物KC-13）的合成[1289]
[1290] 羟考酮游离碱（L）的制备：
[1291] 将盐酸羟考酮（21.0g，59.7mmol）溶解于水（250mL）中。将这个溶液用饱和水性NaHCO3进行碱化（至pH8-9）并且用DCM（3×250mL）进行萃取。将合并的有机层用Na2SO4进行干燥并且过滤；在真空下除去溶剂，提供了呈白色固体的、98%收率的化合物L（18.5g，58.8mmol）。LC-MS[M+H]316.1(C18H21NO4+H,calc:316.2)。化合物L不进行进一步纯化而直接用于下一个反应中。
[1292] 化合物N的制备
[1293] 在-60℃，向在THF（250mL）中的化合物L（14.71g，46.7mmol）的溶液里滴加在THF（103mL）中的0.5M的KHMDS溶液。在-60℃搅拌30min后，将该反应混合物添加至处于-60℃的、在THF（200mL）中的4-硝基氯甲酸苯酯（9.41g，46.7mmol）溶液里。然后将这个反应混合物在-60℃搅拌30min，随后分部分添加哌啶-2-基-甲基氨基甲酸叔丁酯（在此也称为(R,S)-哌啶-2-基-甲基氨基甲酸叔丁酯）（5.0g，23.3mmol）。允许该反应加温至环境温度并且然后搅拌18h。然后将该反应在真空下进行浓缩，并且将残余物用EtOAc（500mL）进行稀释。然后将该混合物用水（2×250mL）和盐水（250mL）进行洗涤。将该有机层分离，用Na2SO4进行干燥，并且过滤。在真空下除去溶剂提供了粗化合物N。将粗化合物N使用100%的EtOAc通过快速层析法进行纯化。在真空下除去溶剂提供了呈白色固体的、50%收率的化合物N（6.5g，11.7mmol）。LC-MS[M+H]556.1(C30H41N3O7+H,计算:555.3)。
[1294] N-(羟考酮-6-烯醇-羰基)哌啶-2-甲胺)（KC-11）的制备
[1295] 将在1,4-二噁烷（100mL）中的化合物N（6.5g，11.7mmol）的溶液用盐酸（在1,4-二噁烷中的4.0M溶液，100mL）进行处理。1h后，将大部分的1,4-二噁烷在真空下除去至剩余～20mL。向这个溶液中添加Et2O（～750mL）。然后将该产物沉淀为HCl盐。将该沉淀物进行过滤，用醚进行洗涤并且在真空下进行干燥，以提供呈白色固体的、97%收率的化合物KC-11（5.96g，11.3mmol）。LC-MS[M+H]456.3(C25H33N3O5+H,计算:456.2)。化合物KC-11不进行进一步纯化而直接用于下一个反应中。
[1296] 化合物O的制备
[1297] 在～0℃，向在DMF（100mL）中的Boc-Arg(Pbf)-OH（5.94g，11.3mmol）、化合物KC-11（5.95g，11.3mmol）以及DIEA（8.24mL，47.4mmol）的溶液里经10min分部分地添加HATU（4.28g，11.3mmol）。将该反应混合物的温度提高至环境温度并且再继续搅拌1h。在真空下除去DMF，并且将该反应混合物用EtOAc（300mL）进行稀释，用水（3×150mL）和盐水（150mL）进行洗涤。将该有机层分离，用Na2SO4进行干燥，并且过滤。在真空下除去溶剂提供了粗化合物O。将这个化合物使用CHCl3和0%至20%的MeOH通过硅胶层析法进行纯化。在真空下除去溶剂提供了呈泡沫状固体的、23%收率的化合物O（2.5g，2.6mmol）。LC-MS[M+H]964.8(C49H69N7O11S+H,计算:964.5)。
[1298] 化合物P的制备
[1299] 将在1,4-二噁烷（50mL）中的化合物O（2.5g，2.6mmol）的溶液用盐酸（在1,4-二噁烷中的4.0M溶液，50mL）进行处理。1h后，将大部分的1,4-二噁烷在真空下除去至剩余～10mL。向这个溶液中添加Et2O（～500mL）。然后将该产物沉淀为HCl盐。将该沉淀物滤出，用醚进行洗涤并且在真空下进行干燥，以提供呈白色固体的、52%收率的化合物P（1.25g，1.33mmol）。LC-MS[M+H]864.6(C44H61N7O9S+H,计算:863.4)。化合物P不进行进一步纯化而直接用于下一个反应中。
[1300] 化合物Q的制备
[1301] 在5℃，向在DMF（10mL）中的Boc-Ala-OH（0.13g，0.66mmol）、化合物P（0.62g，0.66mmol）、以及DIEA（0.48mL，2.77mmol）的溶液里经5min分部分地添加HATU（0.25g，
0.66mmol）。将该反应混合物的温度提高至环境温度并且再继续搅拌1h。在真空下除去DMF。然后，将该反应混合物用EtOAc（100mL）进行稀释并且用水（3×50mL）和盐水（50mL）进行洗涤。将该有机层分离，用Na2SO4进行干燥，并且过滤。在真空下除去溶剂提供了呈灰白色固体的、超过定量的收率的粗化合物Q（0.69g，0.66mmol）。
LC-MS[M+H]1035.6(C52H74N8O12S+H,计算:1035.5)。化合物Q不进行进一步纯化而直接用于下一个反应中。
0.66mmol）。将该反应混合物的温度提高至环境温度并且再继续搅拌1h。在真空下除去DMF。然后，将该反应混合物用EtOAc（100mL）进行稀释并且用水（3×50mL）和盐水（50mL）进行洗涤。将该有机层分离，用Na2SO4进行干燥，并且过滤。在真空下除去溶剂提供了呈灰白色固体的、超过定量的收率的粗化合物Q（0.69g，0.66mmol）。
LC-MS[M+H]1035.6(C52H74N8O12S+H,计算:1035.5)。化合物Q不进行进一步纯化而直接用于下一个反应中。
[1302] 化合物R的制备
[1303] 将在1,4-二噁烷（10mL）中的化合物Q（0.69g，0.66mmol）的溶液用盐酸（在1,4-二噁烷中的4.0M溶液，10mL）进行处理。1h后，将大部分的1,4-二噁烷在真空下除去至剩余～2mL。向这个溶液中添加Et2O（～100mL）。然后将该产物沉淀为HCl盐。将该沉淀物用醚进行洗涤并且在真空下进行干燥，以提供呈灰白色固体的、超过定量的收率的粗化合物R（0.67g，0.66mmol）。LC-MS[M+H]935.8(C47H66N8O10S+H,计算:935.5)。化合物R不进行进一步纯化而直接用于下一个反应中。
[1304] 化合物S的制备
[1305] 向在CHCl3（50mL）中的、并且冷却至～0℃的化合物R（0.67g，0.66mmol）和DIEA（0.37mL，2.1mmol）的溶液里添加乙酸酐（Ac2O）（0.07mL，0.7mmol）。将该反应混合物在环境温度下搅拌30min。将该反应混合物用CHCl3（50mL）进行稀释并且用水（2×100mL）和盐水（50mL）进行洗涤。将该有机层分离，用Na2SO4进行干燥，并且过滤。在真空下除去溶剂提供了呈灰白色固体的、超过定量的收率的粗化合物S（0.65g，0.66mmol）。LC-MS[M+H]977.4(C49H68N8O11S+H,计算:977.5)。化合物S不进行进一步纯化而直接用于下一个反应中。
[1306] N-(羟考酮-6-烯醇-羰基)哌啶-2-甲胺-L-精氨酸-L-丙氨酸-乙酸酯（化合物KC-13）的制备
[1307] 将化合物S（0.65g，0.66mmol）用在TFA（15mL）中的5%间甲酚处理1h。经由添加Et2O（100mL）将该产物沉淀。将该沉淀物用Et2O（2×100mL）进行洗涤并且在真空下进行干燥，以提供粗化合物KC-13。将这个产物溶解于水（15mL）中，并且将该溶液进行HPLC纯化。[Nanosyn-Pack Microsorb(100-10)C-18柱（50×300mm）；流速：100mL/min；注射体积15mL；流动相A：100%水，0.1%TFA；流动相B：100%ACN，0.1%TFA；在0%B处等度洗脱5min，从0%至20%B梯度洗脱20min，在20%B处等度洗脱20min，从20%B至45%B梯度洗脱40min；在254nm处检测]。将包含所希望的化合物的馏分进行合并并且在真空下进行浓缩。将该残余物溶解于中ACN（～2mL）和0.1N HCl（～8mL）中，并且冷冻干燥过夜，以提供呈白色固体的、90%收率的化合物KC-13的盐酸盐（0.65g，0.59mmol，93.1%纯度）。
LC-MS[M+H]725.8(C36H52N8O8+H,计算:725.4)。
LC-MS[M+H]725.8(C36H52N8O8+H,计算:725.4)。
[1308] 实例4：N-(羟考酮-6-烯醇-羰基)吡咯烷-2-甲胺（化合物KC-9）的合成
[1309]
[1310] 根据描述于实例3中的用于制备N-(羟考酮-6-烯醇-羰基)哌啶-2-甲胺（化合物KC-11）的方法来制备化合物KC-9，但是使用吡咯烷-2-基-甲基氨基甲酸叔丁酯代替哌啶-2-基-甲基氨基甲酸叔丁酯。LC-MS[M+H]442.1(C24H31N3O5+H,计算:442.3)。
[1311] 实例5：N-(羟考酮-6-烯醇-羰基)吡咯烷-2-甲胺-L-精氨酸-丙二酸酯（化合物KC-10）的合成
[1312]
[1313] 根据描述于实例3中的用于制备N-(羟考酮-6-烯醇-羰基)哌啶-2-甲胺-L-精氨酸-L-丙氨酸-乙酸酯（化合物KC-13）的方法来制备化合物KC-10，但是使用吡咯烷-2-基-甲基氨基甲酸叔丁酯代替哌啶-2-基-甲基氨基甲酸叔丁酯，并且使用单-丙二酸叔丁酯代替Boc-Ala-OH。LC-MS[M+H]684.4(C33H45N7O9+H,计算:684.4)。
[1314] 实例6：N-(羟考酮-6-烯醇-羰基)哌啶-2-甲胺-L-精氨酸-丙二酸酯（化合物KC-12）的合成
[1315]
[1316] 根据描述于实例3中的用于制备N-(羟考酮-6-烯醇-羰基)哌啶-2-甲胺-L-精氨酸-L-丙氨酸-乙酸酯（化合物KC-13）的方法来制备化合物KC-12，但是使用单-丙二酸叔丁酯代替Boc-Ala-OH。LC-MS[M+H]698.4(C35H47N7O9+H,计算:698.7)。
[1317] 实例7：N-(羟考酮-6-烯醇-羰基)哌啶-2-甲胺-L-精氨酸-甘氨酸-乙酸酯（化合物KC-14）的合成
[1318]
[1319] 根据描述于实例3中的用于制备N-(羟考酮-6-烯醇-羰基)哌啶-2-甲胺-L-精氨酸-L-丙氨酸-乙酸酯（化合物KC-13）的方法来制备化合物KC-14，但是使用Boc-Gly-OH代替Boc-Ala-OH。LC-MS[M+H]711.3(C35H50N8O8+H,计算:711.4)。
[1320] 实例8：N-(羟考酮-6-烯醇-羰基)哌啶-2-甲胺-L-精氨酸-L-丙氨酸-丙二酸酯（化合物KC-15）的合成
[1321]
[1322] 根据描述于实例3中的用于制备N-(羟考酮-6-烯醇-羰基)哌啶-2-甲胺-L-精氨酸-L-丙氨酸-乙酸酯（化合物KC-13）的方法来制备化合物KC-15，但是使用单-丙二酸叔丁酯代替乙酸酐。LC-MS[M+H]769.6(C37H52N8O10+H,计算:769.4)。
[1323] 实例9：N-(羟考酮-6-烯醇-羰基)哌啶-2-甲胺-L-精氨酸-甘氨酸-丙二酸酯（化合物KC-16）的合成
[1324]
[1325] 根据描述于实例3中的用于制备N-(羟考酮-6-烯醇-羰基)哌啶-2-甲胺-L-精氨酸-L-丙氨酸-乙酸酯（化合物KC-13）的方法来制备化合物KC-16，但是使用Boc-Gly-OH代替Boc-Ala-OH，并且使用单-丙二酸叔丁酯代替乙酸酐。LC-MS[M+H]755.4(C36H50N8O10+H,计算:755.4)。
[1326] 实例10：N-(羟考酮-6-烯醇-羰基)-R-(哌啶-2-甲胺)-L-精氨酸-甘氨酸-丙二酸酯（化合物KC-17）的合成
[1327]
[1328] 根据描述于实例3中的用于制备N-(羟考酮-6-烯醇-羰基)哌啶-2-甲胺-L-精氨酸-L-丙氨酸-乙酸酯（化合物KC-13）的方法来制备化合物KC-17，但是使用(R)-哌啶-2-基-甲基氨基甲酸叔丁酯代替(R,S)-哌啶-2-基-甲基氨基甲酸叔
丁酯，使用Boc-Gly-OH代替Boc-Ala-OH，并且使用使用单-丙二酸叔丁酯代替乙酸酐。
LC-MS[M+H]755.5(C36H50N8O10+H,计算:755.4)。
丁酯，使用Boc-Gly-OH代替Boc-Ala-OH，并且使用使用单-丙二酸叔丁酯代替乙酸酐。
LC-MS[M+H]755.5(C36H50N8O10+H,计算:755.4)。
[1329] 实例11：N-(羟考酮-6-烯醇-羰基)-R-(哌啶-2-甲胺)（化合物KC-18）的合成
[1330]
[1331] 根据描述于实例3中的用于制备N-(羟考酮-6-烯醇-羰基)哌啶-2-甲胺（化合物KC-11）的方法来制备化合物KC-18，但是使用(R)-哌啶-2-基-甲基氨基甲酸叔丁酯代替(R,S)-哌啶-2-基-甲基氨基甲酸叔丁酯。LC-MS[M+H]456.2(C25H33N3O8+H,计算:456.3)。
[1332] 实例12：N-(氢可酮-6-烯醇-羰基)-R-(哌啶-2-甲胺)-L-精氨酸-甘氨酸-丙二酸酯（化合物KC-31）的合成
[1333]
[1334] 根据描述于实例10中的用于制备N-(羟考酮-6-烯醇-羰基)-R-(哌啶-2-甲胺)-L-精氨酸-甘氨酸-丙二酸酯（化合物KC-17）的方法来制备化合物KC-31，除了使用氢可酮代替羟考酮之外。LC-MS[M+H]739.6(C36H50N8O9+H,计算:739.9)。
[1335] 实例13：N-(他喷他多-羰基)哌啶-2-甲胺-L-精氨酸-丙二酸酯（化合物TP-5）的合成
[1336]
[1337] 化合物U的制备
[1338] 将2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-哌啶-1-羧酸苄酯（化合物T）（3.0g，8.61mmol）的溶液用HCl（在1,4-二噁烷中的4.0M溶液，20mL）处理1h。将溶剂在真空下除去直到剩余～10mL的体积，这之后添加Et2O（500mL）。将沉淀物滤出并且用Et2O（2×100mL）进行洗涤并且干燥，以提供呈白色固体的、定量收率的粗化合物U（(2.87g，8.61mmol）。LC-MS[M+H]249.3(C19H28N2O4+H,计算:249.3)。化合物U不进行进一步纯化而直接用于下一个反应中。
[1339] 化合物V的制备
[1340] 将在DMF（100mL）中的Boc-Arg(Pbf)-OH（4.54g，8.61mmol）、化合物U（2.87g，8.61mmol）、以及DIEA（3.9mL，22.4mmol）的溶液冷却至0℃（在冰浴中）；经15min分部分地添加HATU（3.5g，8.61mmol）。将该反应混合物提高至环境温度，并且再继续搅拌2h。然后在真空下除去DMF，并且将残余物用EtOAc（500mL）进行稀释，并且用水（3×100mL）和盐水（100mL）进行萃取。将该有机层用Na2SO4进行干燥并且过滤。在真空下溶剂的除去产生了粗化合物V，将粗化合物V使用CHCl3和MeOH通过快速层析法进行纯化，以提供呈泡沫状固体的、45%收率的化合物V（2.9g，3.83mmol）。LC-MS[M+H]757.6(C38H56N6O8S+H+H,计算:757.4)。
[1341] 化合物W的制备
[1342] 将在MeOH（100mL）中的化合物V（2.7g，3.57mmol）的溶液用钯（活性炭上5wt.%，0.6g）进行处理并且在70psi下进行1h氢化。将该反应混合物使用硅藻土衬垫进行过滤。MeOH的除去提供了呈泡沫状固体的、99%收率的化合物W（2.19g，3.51mmol）。
LC-MS[M+H]623.6(C30H50N6O6S+H,计算:623.4)。化合物W不进行进一步纯化而直接用于下一个反应中。
LC-MS[M+H]623.6(C30H50N6O6S+H,计算:623.4)。化合物W不进行进一步纯化而直接用于下一个反应中。
[1343] 化合物X的制备
[1344] 向在CHCl（3 15mL）中的盐酸他喷他多（0.5g，1.94mmol）和DIEA（0.34mL，1.94mmol）的溶液里添加4-硝基氯甲酸苯酯（0.38g，1.89mmol），并且将该反应混合物超声处理30min。在5℃，向这个反应混合物里添加在DMF（5mL）中的化合物W（1.18g，1.89mmol）。
允许该所得反应混合物加温至环境温度，并且然后允许将其搅拌2h。然后在真空下除去溶剂，并且将残余物用EtOAc（100mL）进行稀释，并且用水（2×50mL）和盐水（25mL）进行洗涤。将有机层用Na2SO4进行干燥并且过滤；在真空下这些溶剂的除去提供了呈油状物的、定量收率的化合物X（1.7g，1.94mmol）。LC-MS[M+H]870.8(C45H71N7O8S+H,计算:870.5)。化合物X不进行进一步纯化而直接用于下一个反应中。
允许该所得反应混合物加温至环境温度，并且然后允许将其搅拌2h。然后在真空下除去溶剂，并且将残余物用EtOAc（100mL）进行稀释，并且用水（2×50mL）和盐水（25mL）进行洗涤。将有机层用Na2SO4进行干燥并且过滤；在真空下这些溶剂的除去提供了呈油状物的、定量收率的化合物X（1.7g，1.94mmol）。LC-MS[M+H]870.8(C45H71N7O8S+H,计算:870.5)。化合物X不进行进一步纯化而直接用于下一个反应中。
[1345] 化合物Y的制备
[1346] 将在1,4-二噁烷（10mL）中的化合物X（1.7g，1.94mmol）的溶液用HCl（在1,4-二噁烷中的4.0M溶液，10mL）处理30min。然后将这些溶剂除去直到达到一个～5mL的体积，这之后添加Et2O（250mL）。将生成的沉淀物滤出，用Et2O（2×75mL）进行洗涤，并且干燥，以提供粗化合物Y。将该粗化合物溶解于水（15mL）中，并且将该溶液进行HPLC纯化。[Nanosyn-Pack Microsorb(100-10)C-18柱（50×300mm）；流速：100mL/min；注射体积15mL；流动相A：100%水，0.1%TFA；流动相B：100%ACN，0.1%TFA；在0%B处等度洗脱5min，从
0%至30%B梯度洗脱30min，在30%B处等度洗脱20min，从30%B至50%B梯度洗脱40min；在
254nm处检测]。将包含所希望产物的馏分进行合并并且在真空下进行浓缩。将该残余物溶解于MeCN（～2mL）和0.1N HCl（～8mL）中并冷冻干燥过夜，以提供呈泡沫状固体的、
53%收率的化合物Y（0.84g，1.00mmol）。LC-MS[M+H]770.4(C40H63N7O6S+H,计算:770.5)。
0%至30%B梯度洗脱30min，在30%B处等度洗脱20min，从30%B至50%B梯度洗脱40min；在
254nm处检测]。将包含所希望产物的馏分进行合并并且在真空下进行浓缩。将该残余物溶解于MeCN（～2mL）和0.1N HCl（～8mL）中并冷冻干燥过夜，以提供呈泡沫状固体的、
53%收率的化合物Y（0.84g，1.00mmol）。LC-MS[M+H]770.4(C40H63N7O6S+H,计算:770.5)。
[1347] 化合物Z的制备
[1348] 在5℃，向在DMF（15mL）中的化合物Y（0.75g，0.89mmol）、单-丙二酸叔丁酯（0.13mL，1.08mmol）、以及DIEA（0.46mL，2.7mmol）的溶液里分部分地添加BOP（0.39g，1.08mmol）。将该反应混合物在环境温度下搅拌1h。在真空下除去DMF，并且将残余物用EtOAc（100mL）进行稀释，并且用水（2×50mL）和盐水（25mL）进行洗涤。将有机层用Na2SO4进行干燥并且过滤；这些溶剂的除去提供了呈油状物的、定量收率的化合物Z（1.2g，
0.89mmol）。LC-MS[M+H]912.8(C47H73N7O9S+H,计算:912.5)。化合物Z不进行进一步纯化而直接用于下一个反应中。
0.89mmol）。LC-MS[M+H]912.8(C47H73N7O9S+H,计算:912.5)。化合物Z不进行进一步纯化而直接用于下一个反应中。
[1349] N-(他喷他多-羰基)哌啶-2-甲胺-L-精氨酸-丙二酸酯（化合物TP-5）的制备[1350] 将在TFA（10mL）中的化合物Z（1.2g,0.89mmol）的溶液用5%间甲酚处理1h。经由添加Et2O（100mL）将该产物沉淀。将沉淀物用Et2O（2×100mL）进行洗涤并且在真空下进行干燥。将所得产物溶解于水（15mL）中，并且将该溶液进行HPLC纯化。[Nanosyn-Pack Microsorb(100-10)C-18柱（50×300mm）；流速：100mL/min；注射体积15mL；流动相A：100%水，0.1%TFA；流动相B：100%ACN，0.1%TFA；从0%至20%B梯度洗脱30min，在20%B处等度洗脱30min，从20%B至45%B梯度洗脱35min；在254nm处检测]。将包含所希望产物的馏分进行合并并且在真空下进行浓缩。将该残余物溶解于MeCN（～2mL）和0.1N HCl（～8mL）中并冷冻干燥过夜，以提供呈泡沫状固体的、88%收率的化合物TP-5（0.56g，0.79mmol，95.0%纯度）。LC-MS[M+H]604.5(C30H49N7O6+H,计算:604.4)。
[1351] 实例14：N-(氢可酮-6-烯醇-羰基)-R-(哌啶-2-甲胺)-L-精氨酸-L-丙氨酸-丙二酸酯（化合物KC-35）的合成
[1352]
[1353] 根据描述于实例10中的用于制备N-(羟考酮-6-烯醇-羰基)-R-(哌啶-2-甲胺)-L-精氨酸-甘氨酸-丙二酸酯（化合物KC-17）的方法来制备化合
物KC-35，除了使用Boc-Ala-OH代替Boc-Gly-OH和使用氢可酮代替羟考酮之外。
LC-MS[M+H]753.7(C37H52N8O9+H,计算:753.9)。
物KC-35，除了使用Boc-Ala-OH代替Boc-Gly-OH和使用氢可酮代替羟考酮之外。
LC-MS[M+H]753.7(C37H52N8O9+H,计算:753.9)。
[1354] 实例15：N-(氢可酮-6-烯醇-羰基)-R-(哌啶-2-甲胺)-L-精氨酸-甘氨酸-乙酸酯（化合物KC-36）的合成
[1355]
[1356] 根据描述于实例10中的用于制备N-(羟考酮-6-烯醇-羰基)-R-(哌啶-2-甲胺)-L-精氨酸-甘氨酸-丙二酸酯（化合物KC-17）的方法来制备化合物KC-36，除了使用乙酸酐代替单-丙二酸叔丁酯和使用氢可酮代替羟考酮之外。LC-MS[M+H]695.8(C35H50N8O7+H,计算:695.8)。
[1357] 实例16：N-(氢可酮-6-烯醇-羰基)-R-(哌啶-2-甲胺)-L-精氨酸-L-丙氨酸-乙酸酯（化合物KC-37）的合成
[1358]
[1359] 根据描述于实例10中的用于制备N-(羟考酮-6-烯醇-羰基)-R-(哌啶-2-甲胺)-L-精氨酸-甘氨酸-丙二酸酯（化合物KC-17）的方法来制备化合物KC-37，除了使用乙酸酐代替单-丙二酸叔丁酯、使用Boc-Ala-OH代替Boc-Gly-OH并且使用氢可酮代替羟考酮之外。LC-MS[M+H]695.8(C36H52N8O7+H,计算:695.8)。
[1360] 实例17：N-(氢可酮-6-烯醇-羰基)-R-(哌啶-2-甲胺)-L-精氨酸-乙酸酯（化合物KC-38）的合成
[1361]
[1362] 根据描述于实例10中的用于制备N-(羟考酮-6-烯醇-羰基)-R-(哌啶-2-甲胺)-L-精氨酸-甘氨酸-丙二酸酯（化合物KC-17）的方法来制备化合物KC-38，除了不使用Boc-Gly-OH、使用乙酸酐代替单-丙二酸叔丁酯、并且使用氢可酮代替羟考酮之外。LC-MS[M+H]638.5(C33H47N7O6+H计算:638.7)。
[1363] 实例18：N-(氢可酮-6-烯醇-羰基)-R-(哌啶-2-甲胺)-L-精氨酸-丙二酸酯（化合物KC-39）的合成
[1364]
[1365] 根据描述于实例10中的用于制备N-(羟考酮-6-烯醇-羰基)-R-(哌啶-2-甲胺)-L-精氨酸-甘氨酸-丙二酸酯（化合物KC-17）的方法来制备化合物KC-39，除了不使用Boc-Gly-OH并且使用氢可酮代替羟考酮之外。LC-MS[M+H]682.7(C34H47N7O8+H,计算:682.8)。
[1366] 实例19：N-(氢可酮-6-烯醇-羰基)-N-[乙基-(2-甲氨基)哌嗪-4-羧化物]-L-精氨酸-甘氨酸-乙酸酯（化合物KC-42）的合成
[1367]
[1368] 根据描述于实例10中的用于制备N-(羟考酮-6-烯醇-羰基)-R-(哌啶-2-甲胺)-L-精氨酸-甘氨酸-丙二酸酯（化合物KC-17）的方法来制备化合物KC-42，除了使用3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)哌嗪-1-羧酸乙酯（化合物CC，参见实例20的合成）代替哌啶-2-基-甲基氨基甲酸叔丁酯、使用乙酸酐代替单-丙二酸叔丁酯、并且使用氢可酮代替羟考酮之外。LC-MS[M+H]768.7(C37H53N9O9+H,计算:768.9)。
[1369] 实例20：3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)哌嗪-1-羧酸乙酯（化合物CC）的合成[1370]
[1371] 吡嗪-2-基甲基-氨基甲酸叔丁酯（化合物AA）的合成
[1372] 向在异丙醇（50ml）中的2氨甲基-吡嗪（5.0g，45.87mmol）的溶液里添加二-焦碳酸叔丁酯（12.0g，55.84mmol）；将该混合物在环境温度搅拌2h。然后，将溶剂进行蒸发并且将残余物溶解于DCM（30ml）中，并且进行硅胶纯化（氯仿/甲醇梯度0->30%，100min.）。将包含所希望的产物的馏分进行合并并且蒸发。将残余物在真空下进行干燥，以提供呈无定形固体的、定量收率的化合物AA（10.22g，99%纯度）。LC-MS:(m/z)观察到的+
(M+H)210.5(C10H15N3O2+H,计算:210.3)。
(M+H)210.5(C10H15N3O2+H,计算:210.3)。
[1373] 哌嗪-2-基甲基-氨基甲酸叔丁酯（化合物BB）的合成
[1374] 将化合物AA（10.22g，45.87mmol）溶解于甲醇（350ml）中，随后添加1,1,2-三氯乙烷（9.39ml,100.91mmol）、在水（20ml）中的钯活性炭（10wt.%，488mg）与铂活性炭（10wt.%，897mg）的悬浮液。将该混合物在环境温度下、在一个Parr装置上进行3h氢化（70psi）。
然后将该反应混合物通过硅藻土衬垫进行过滤并且将滤液分离并蒸发。将残余物再溶解于异丙醇中并且再蒸发。将生成的固体在环境温度、在真空下进行干燥过夜，以提供呈灰白色固体的、定量收率的化合物BB的盐酸盐（14.05g，99%纯度）。LC-MS:(m/z)观察到的+
(M+H)216.5(C10H21N3O2+H,计算:216.3)。所希望的产物不进行进一步纯化而被直接使用。
然后将该反应混合物通过硅藻土衬垫进行过滤并且将滤液分离并蒸发。将残余物再溶解于异丙醇中并且再蒸发。将生成的固体在环境温度、在真空下进行干燥过夜，以提供呈灰白色固体的、定量收率的化合物BB的盐酸盐（14.05g，99%纯度）。LC-MS:(m/z)观察到的+
(M+H)216.5(C10H21N3O2+H,计算:216.3)。所希望的产物不进行进一步纯化而被直接使用。
[1375] 3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)哌嗪-1-羧酸乙酯（化合物CC）的合成
[1376] 向在EtOH（abs.，200ml）中的化合物BB（7.00g，22.79mmol）的溶液里经5min分批（330μl×10）添加焦碳酸二乙酯（3.35ml，22.79mmol）。经由LC-MS对反应进行监测直到起始材料被完全消耗。一旦完成，将形成的沉淀物过滤并且丢掉。将滤液蒸发至干燥并且然后在真空下进行干燥，以提供呈灰白色固体的、94%收率的化合物CC（6.75g，99%纯度）。+
LC-MS:(m/z)观察到的(M+H)288.2(C13H25N3O4+H,计算:288.4)。
LC-MS:(m/z)观察到的(M+H)288.2(C13H25N3O4+H,计算:288.4)。
[1377] 实例21：N-(氢可酮-6-烯醇-羰基)-N-[乙基-(2-甲氨基)哌嗪-4-羧化物]-L-精氨酸-乙酸酯（化合物KC-43）的合成
[1378]
[1379] 根据描述于实例10中的用于制备N-(羟考酮-6-烯醇-羰基)-R-(哌啶-2-甲胺)-L-精氨酸-甘氨酸-丙二酸酯（化合物KC-17）的方法来制备化合物KC-43，除了使用3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)哌嗪-1-羧酸乙酯（化合物CC，参见实例20的合成）代替哌啶-2-基-甲基氨基甲酸叔丁酯、不使用Boc-Gly-OH、使用乙酸酐代替单-丙二酸叔丁酯、并且使用氢可酮代替羟考酮之外。LC-MS[M+H]711.7(C35H50N8O8+H,计算:711.8)。
[1380] 实例22：N-(氢可酮-6-烯醇-羰基)-N-[乙基-(2-甲氨基)哌嗪-4-羧化物]-L-精氨酸-丙二酸酯（化合物KC-44）的合成
[1381]
[1382] 根据描述于实例10中的用于制备N-(羟考酮-6-烯醇-羰基)-R-(哌啶-2-甲胺)-L-精氨酸-甘氨酸-丙二酸酯（化合物KC-17）的方法来制备化合物KC-44，除了使用3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)哌嗪-1-羧酸乙酯（化合物CC，参见实例20的合成）代替哌啶-2-基-甲基氨基甲酸叔丁酯、不使用Boc-Gly-OH、并且使用氢可酮代替羟考酮之外。
LC-MS[M+H]755.5(C36H50N8O10+H,计算:755.8)。
LC-MS[M+H]755.5(C36H50N8O10+H,计算:755.8)。
[1383] 实例23：N-(氢可酮-6-烯醇-羰基)-N-[乙基-(2-甲氨基)哌嗪-4-羧化物]-L-精氨酸-甘氨酸-丙二酸酯（化合物KC-45）的合成
[1384]
[1385] 根据描述于实例10中的用于制备N-(羟考酮-6-烯醇-羰基)-R-(哌啶-2-甲胺)-L-精氨酸-甘氨酸-丙二酸酯（化合物KC-17）的方法来制备化合物KC-45，除了使用3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)哌嗪-1-羧酸乙酯（化合物CC，参见实例20
的合成）代替哌啶-2-基-甲基氨基甲酸叔丁酯并且使用氢可酮代替羟考酮之外。
LC-MS[M+H]812.8(C38H53N9O11+H,计算:812.9)。
的合成）代替哌啶-2-基-甲基氨基甲酸叔丁酯并且使用氢可酮代替羟考酮之外。
LC-MS[M+H]812.8(C38H53N9O11+H,计算:812.9)。
[1386] 实例24：N-(氢可酮-6-烯醇-羰基)-(2-甲氨基)哌啶-4-羧化物]-L-精氨酸-甘氨酸-乙酸酯（化合物KC-40）的合成
[1387]
[1388] 化合物DD的制备
[1389] 在环境温度，将2-溴异烟酸（20.2g，100mmol）溶解于DMF（500mL）中。以一份的形式添加Cs2CO（3 32.6g，100mmol），随后是MeI（6.3mL，100mmol）。将该混合物在环境温度搅拌15h，随后添加水（500mL）。将该混合物用EtOAc（500ml）进行萃取。将有机层用水（500mL）、盐水（500mL）进行洗涤并且然后用Na2SO4进行干燥。然后将有机层进行过滤并浓缩，以给出呈白色固体的、80%收率的化合物DD（17.4g，80.5mmol）。LC-MS:[M+H]217.0(C7H6BrNO2+H,计算:216.1)。化合物DD不进行进一步纯化而被直接使用。
[1390] 化合物EE的制备
[1391] 将化合物DD（17.4g，80.5mmol）溶解于DMF（160mL）中，随后以一份的形式添加Zn(CN)2（5.7g，48.53mmol）。将该混合物使用氮进行除气并且然后添加Pd(PPh3)4（4.7g）。将该混合物再次除气并且然后在油浴中进行加热（120℃）。2.5h后，将该反应冷却至环境温度并且添加水（200mL）。将该混合物搅拌30min并且然后通过玻璃料进行过滤。将收集的固体用水（2×100mL）进行洗涤并且然后在真空下进行干燥，以给出84%收率的化合物EE（11.0g，67.9mmol）。LC-MS:[M+H]163.2(C8H6N2O2+H,计算:162.1)。化合物EE不进行进一步纯化而被直接使用。
[1392] 化合物FF的制备
[1393] 将化合物EE（20.0g，123.4mmol）溶解于IPA（500mL）中。向该反应混合物中添加Boc2O（37.7g，172.8mmol）、Pd/5%在硫酸钡上（6.0g）以及NEt3（35mL，246.9mmol）。将该混合物在一个Parr氢化器上、在55psi下氢化4h。然后将该混合物通过硅藻土衬垫进行过滤并且然后将该硅藻土衬垫用MeOH（3×80mL）进行洗涤。然后将合并的滤液进行浓缩并且将该残余物在EtOAc（300mL）与水（100mL）之间进行分段。将有机层用10%柠檬酸（50mL）和盐水（50mL）进行洗涤，随后用Na2SO4进行干燥。然后，将该混合物进行过滤并浓缩，以提供86%收率的化合物FF（28.0g，106.8mmol）。LC-MS:[M+H]267.4(C13H18N2O4+H,计算:266.5)。化合物FF不进行进一步纯化而被直接使用。
[1394] 化合物GG的制备
[1395] 向在MeOH（25mL）中的化合物FF（1.50g，5.64mmol）的溶液里在氮下谨慎地添加10%Pd/C（250mg）、10%Pt/C（200mg）以及1,1,2-三氯乙烷（630mL，6.8mmol，1.2eq）。将该反应混合物在65psi下搅拌过夜。一旦完成，将该反应混合物通过硅藻土衬垫化的玻璃浆料进行过滤并且用MeOH（3×20mL）进行洗涤。将滤液进行浓缩直到体积至～10mL体积，并且添加二乙醚（100mL）。将生成的精细白色沉淀物进行过滤，用醚（2×50mL）进行洗涤并且在高真空下进行干燥。将生成的HCl盐用超声处理溶解于水（30mL）中并且添加1N的NaOH水溶液（10mL）。将该反应混合物用DCM（3×25mL）进行萃取。将有机相用无水进行Na2SO4干燥、过滤，将溶剂在真空下蒸发并且将油状产物在高真空下干燥过夜。这提供了化合物GG（1.08g，72.5%）。LC-MS:[M+H]267.2(C13H18N2O4+H,计算:267.1)。保留时间[Chromolith SpeedRod RP-18e C18柱（4.6×50mm）；流速：1.5mL/min；流动相A：0.1%TFA/水；流动相B0.1%TFA/ACN；从5%B至100%B梯度洗脱，经9.6min]：2.79min。
[1396] 化合物HH的制备
[1397] 将在THF（50mL）中的氢可酮游离碱（1.90g，6.35mmol）的溶液冷却至-78℃，并且然后在氮下、经5min滴加KHMDS的0.5M甲苯溶液（12.7mL，6.35mmol）。将该反应混合物搅拌30min，并且然后在氮下、经5min滴加在THF（25mL）中的4-硝基氯甲酸苯酯（1.35g，6.35mmol）的溶液并且用干冰/丙酮进行冷却。一旦完成，向该反应混合物中滴加在二乙醚（25mL）和醚（100mL）中的2M HCl，以产生一种精细白色沉淀物。将沉淀物在玻璃料上进行过滤并且用醚（3×50mL）进行洗涤。将该固体在高真空下干燥过夜，然后溶解于5%的KH2PO4水溶液（200mL）里并且用DCM（2×50mL）进行萃取。将有机相用Na2SO4（anh.）进行干燥、过滤，并且将溶剂在真空下进行浓缩至体积～10mL。向该混合物中添加在二乙醚（20mL）和醚（100mL）中的2M的HCl溶液。将生成的精细白色沉淀物滤出，用醚（2×50mL）进行洗涤并且在高真空下进行干燥，以提供66.1%收率的化合物HH（2.1g，4.20mmol）。
LC-MS[M+H]:465.3(C25H24N2O7+H,计算:464.2)。保留时间[Chromolith SpeedRod RP-18e C18柱（4.6×50mm）；流速：1.5mL/min；流动相A：0.1%TFA/水；流动相B0.1%TFA/ACN；从
5%B至100%B梯度洗脱，经9.6min，检测254nm]：4.94min。
LC-MS[M+H]:465.3(C25H24N2O7+H,计算:464.2)。保留时间[Chromolith SpeedRod RP-18e C18柱（4.6×50mm）；流速：1.5mL/min；流动相A：0.1%TFA/水；流动相B0.1%TFA/ACN；从
5%B至100%B梯度洗脱，经9.6min，检测254nm]：4.94min。
[1398] 化合物II的制备
[1399] 将化合物GG（6.0g，22.0mmol）和化合物HH（12.5g，24.0mmol）溶解于DMF（40mL）中并且添加DIEA（15.3mL，88mmol）。将该反应混合物在40℃搅拌大约4h，直到所有的起始胺GG被消耗。一旦反应完成，将DMF进行蒸发并且将生成的油状产物溶解于DCM（700mL）中。然后将该混合物用5%磷酸钠（2×700mL）、0.1N水性HCl（500mL）以及盐水（750mL）进行洗涤。将有机相用Na2SO4（无水的）进行干燥、过滤并且将溶剂进行蒸发。在高真空下将油状产物干燥过夜，以提供91.2%收率的化合物II。（12.2g，20.1）。LC-MS:[M+H]578.6(C32H43N3O8+H,计算:578.7)。保留时间[Chromolith SpeedRod RP-18e C18柱（4.6×50mm）；流速：1.5mL/min；流动相A：0.1%TFA/水；流动相B0.1%TFA/ACN；从5%B至100%B梯度洗脱，经9.6min，检测254nm)：作为4种同分异构体，5.90min（A1），5.94min（A2），6.47min（B），6.58min（C）。
[1400] 化合物JJ（主要同分异构体）的制备
[1401] 将在DCM（100mL）中的化合物II（12.2g，21.2mmol）的溶液用在1,4-二噁烷（50mL）中的盐酸的4M溶液进行处理。1h后，将溶剂在真空下除去直到剩余约～50mL。向该反应混合物中添加二乙醚（～500mL），这产生了一种精细白色沉淀物。将该沉淀物滤出，用醚（3×150mL）进行洗涤并且在真空下进行干燥，以给出呈精细白色固体的化合物JJ的HCl盐。将该固体溶解于水（70mL）和乙酸（10mL）中，并且将该溶液进行HPLC纯化，5轮：[Nanosyn-Pack Microsorb(100-10)C-18柱（50×300mm）；流速：100mL/min；注射体积：
4×5mL；流动相A：100%水，0.1%TFA；流动相B：100%乙腈，0.1%TFA；从5%至30%B梯度洗脱60min；在UV254nm处检测。将包含主要同分异构体的馏分进行合并并且在真空下进行浓缩。将生成的油状残余物与异丙醇（3×100mL）进行共蒸发。将油状产物用在醚（20mL）中的2M HCl和醚（400mL）进行处理，以产生一种精细白色沉淀物。将该沉淀物滤出，用醚（2×50mL）进行洗涤并且在高真空下进行干燥，以提供69.2%收率的化合物JJ的两种主要同分异构体（8.1g，14.7mmol）。LC-MS,[M+H]498.4(C27H35N3O6+H,计算:498.6)。保留时间[Chromolith SpeedRod RP-18e C18柱（4.6×50mm）；流速：1.5mL/min；流动相A：0.1%TFA/水；流动相B0.1%TFA/ACN；从5%B至100%B梯度洗脱，经9.6min，检测254nm]：作为2种同分异构体，2.81min（主要-1），2.96min（主要-2）。
4×5mL；流动相A：100%水，0.1%TFA；流动相B：100%乙腈，0.1%TFA；从5%至30%B梯度洗脱60min；在UV254nm处检测。将包含主要同分异构体的馏分进行合并并且在真空下进行浓缩。将生成的油状残余物与异丙醇（3×100mL）进行共蒸发。将油状产物用在醚（20mL）中的2M HCl和醚（400mL）进行处理，以产生一种精细白色沉淀物。将该沉淀物滤出，用醚（2×50mL）进行洗涤并且在高真空下进行干燥，以提供69.2%收率的化合物JJ的两种主要同分异构体（8.1g，14.7mmol）。LC-MS,[M+H]498.4(C27H35N3O6+H,计算:498.6)。保留时间[Chromolith SpeedRod RP-18e C18柱（4.6×50mm）；流速：1.5mL/min；流动相A：0.1%TFA/水；流动相B0.1%TFA/ACN；从5%B至100%B梯度洗脱，经9.6min，检测254nm]：作为2种同分异构体，2.81min（主要-1），2.96min（主要-2）。
[1402] 化合物KK（主要同分异构体）的制备
[1403] 在5℃，向在DMF（200mL）中的Boc-Arg(Pbf)-OH（18.96g，36.0mmol）、化合物JJ（19.6g，34.3mmol）以及HATU（13.3g，37.7mmol）的溶液里经5min滴加DIEA（24.0mL，137mmol）。将该反应混合物的温度提高至环境温度并且再继续搅拌一小时。一旦反应完成，将DMF在真空下除去并且然后将该反应混合物用DCM（300mL）进行稀释，用2%水性H2SO4（500mL）、然后用5%磷酸钠（500mL）和盐水（750mL）进行洗涤。将有机相用Na2SO4（anh.）进行干燥、过滤并且将溶剂在真空下进行蒸发。将油状产物在高真空下进行干燥过夜，以提供呈泡沫状固体的、97.2%收率的化合物KK。（34.2g,33.3mmol）。LC-MS:[M+H]1007.1(C51H
71N7O12S+H,计算:1007.2)。保留时间[Chromolith SpeedRod RP-18e C18柱（4.6×50mm）；
流速：1.5mL/min；流动相A：0.1%TFA/水；流动相B0.1%TFA/ACN；从5%B至100%B梯度洗脱，经9.6min，检测254nm)：5.43min。
71N7O12S+H,计算:1007.2)。保留时间[Chromolith SpeedRod RP-18e C18柱（4.6×50mm）；
流速：1.5mL/min；流动相A：0.1%TFA/水；流动相B0.1%TFA/ACN；从5%B至100%B梯度洗脱，经9.6min，检测254nm)：5.43min。
[1404] 化合物LL（主要同分异构体）的制备
[1405] 向在DCM（100mL）中的化合物KK（34.3g，34.0mmol）的溶液里添加在1,4-二噁烷（150mL）中的盐酸的4.0M溶液。1h后，将溶剂在真空下进行蒸发至约50mL并且向该反应混合物中添加二乙醚（500mL），以产生一种精细白色沉淀物。将该沉淀物滤出，用醚（3×150mL）进行洗涤并且在真空下进行干燥，以给出呈精细白色固体的、82.7%收率的化合物LL的HCl盐（23.9g，28.1mmol）。LC-MS,[M+H]906.6(C46H63N7O10S+H,计算:906.1)。保留时间[Chromolith SpeedRod RP-18e C18柱（4.6×50mm）；流速：1.5mL/min；流动相A：0.1%TFA/水；流动相B0.1%TFA/ACN；从5%B至100%B梯度洗脱，经9.6min，检测254nm]：
4.46min。
4.46min。
[1406] 化合物MM（主要同分异构体）的制备
[1407] 在5℃，向在DMF（100mL）中的HO-Gly-NAc（3.0g，25.5mmol）、化合物LL（23.4g，24.3mmol，1eq）以及HATU（9.7g，25.5mmol）的溶液里经5min滴加DIEA（17mL，100mmol）。
将该反应混合物的温度提高至环境温度并且再继续搅拌一小时。一旦反应完成，将DMF在高真空里除去，并且将该反应混合物用DCM（300mL）进行稀释，用2%水性H2SO4（500mL）、然后用5%磷酸钠（500mL）和盐水（750mL）进行洗涤。将有机相用Na2SO4（anh.）进行干燥、过滤并且将溶剂进行蒸发。将油状产物在高真空下进行干燥过夜，以提供呈黄色油状物的、93.8%收率的化合物MM（22.9g，23.9mmol）。LC-MS:[M+H]1005.7(C50H68N8O12S+H,计算:1005.2)。保留时间[Chromolith SpeedRod RP-18e C18柱（4.6×50mm）；流速：1.5mL/min；流动相A：0.1%TFA/水；流动相B0.1%TFA/ACN；从5%B至100%B梯度洗脱，经9.6min，检测254nm)：4.75min。
将该反应混合物的温度提高至环境温度并且再继续搅拌一小时。一旦反应完成，将DMF在高真空里除去，并且将该反应混合物用DCM（300mL）进行稀释，用2%水性H2SO4（500mL）、然后用5%磷酸钠（500mL）和盐水（750mL）进行洗涤。将有机相用Na2SO4（anh.）进行干燥、过滤并且将溶剂进行蒸发。将油状产物在高真空下进行干燥过夜，以提供呈黄色油状物的、93.8%收率的化合物MM（22.9g，23.9mmol）。LC-MS:[M+H]1005.7(C50H68N8O12S+H,计算:1005.2)。保留时间[Chromolith SpeedRod RP-18e C18柱（4.6×50mm）；流速：1.5mL/min；流动相A：0.1%TFA/水；流动相B0.1%TFA/ACN；从5%B至100%B梯度洗脱，经9.6min，检测254nm)：4.75min。
[1408] 化合物NN（主要同分异构体）的制备
[1409] 在5℃，向在甲醇（120nL）中的化合物MM（22.8g，22.9mmol）的溶液里添加在水（50mL）中的LiOH（1.6g，70mmol）水溶液。将该反应混合物的温度提高至环境温度并且再继续搅拌2h。一旦反应完成，将该反应混合物用乙酸中和至pH～4.0并且将甲醇在真空下进行蒸发。将生成的的溶液进行制备型HPLC纯化。[Nanosyn-Pack Microsorb(100-10)C-18柱（50×300mm）；流速：100mL/min；注射体积4×5mL；流动相A：100%水，0.1%TFA；流动相B：100%乙腈，0.1%TFA；从5%至30%B梯度洗脱20min，在30%B处等度洗脱15min，30%B至65%B梯度洗脱25min；在UV254nm处检测。将包含纯产物的馏分进行合并并且在真空下进行浓缩。将生成的油状残余物与甲苯（3×100mL）进行共蒸发。将油状产物在高真空下进行干燥，以给出54.9%收率的化合物NN（12.4g，12.6mmol）。LC-MS,[M+H]991.7(C49H66N8O12S+H,计算:991.5)。保留时间[Chromolith SpeedRod RP-18eC18柱（4.6×50mm）；流速：1.5mL/min；流动相A：0.1%TFA/水；流动相B0.1%TFA/ACN；从5%B至100%B梯度洗脱，经9.6min，检测254nm]：4.59min。
[1410] N-(氢可酮-6-烯醇-羰基)-[(2-甲氨基)哌啶-4-羧化物]-L-精氨酸-甘氨酸-乙酸酯（化合物KC-40，主要同分异构体）的制备
[1411] 将化合物NN（7.9g，7.9mmol）溶解于TFA（50mL）中并且搅拌1h。然后，将TFA在真空下进行蒸发并且将生成的油状残余物溶解于乙酸/DCM（10mL/10mL）中并且用2M HCl/醚进行处理。将形成的白色沉淀物滤出并且用醚（2×50mL）洗涤。将该固体溶解于水（60mL）中并且进行制备型HPLC纯化。[Nanosyn-Pack Microsorb(100-10)C-18柱（50×300mm）；流速：100mL/min；注射体积4×5mL；流动相A：100%水，0.1%TFA；流动相B：100%乙腈，0.1%TFA；从5%至30%B梯度洗脱60min，；在UV210nm处检测。将包含所希望产物的馏分进行合并并且在真空下进行浓缩。将生成的油状残余物与甲苯（3×100mL）进行共蒸发。将油状产物在高真空下进行干燥，以给出一种固体。将生成的固体溶解于0.1M的HCl（50mL）中并且进行冷冻干燥，以给出61.9%收率的化合物KC-40（3.2g，4.9mmol）。
LC-MS,[M+H]739.7(C36H50N8O9+H,计算:739.4)。保留时间[Chromolith SpeedRod RP-18e C18柱（4.6×50mm）；流速：1.5mL/min；流动相A：0.1%TFA/水；流动相B0.1%TFA/ACN；从
5%B至100%B梯度洗脱，经9.6min，检测210nm]：3.11min。
LC-MS,[M+H]739.7(C36H50N8O9+H,计算:739.4)。保留时间[Chromolith SpeedRod RP-18e C18柱（4.6×50mm）；流速：1.5mL/min；流动相A：0.1%TFA/水；流动相B0.1%TFA/ACN；从
5%B至100%B梯度洗脱，经9.6min，检测210nm]：3.11min。
[1412] 实例25：N-(氢可酮-6-烯醇-羰基)-[(2-甲氨基)哌啶-3-羧化物]-L-精氨酸-甘氨酸-乙酸酯（化合物KC-32）
[1413]
[1414] 根据描述于实例24中的用于制备N-(氢可酮-6-烯醇-羰基)-(2-甲氨基)哌啶-3-羧酸酯]-L-精氨酸-甘氨酸-乙酸酯（化合物KC-40）的方法来制备化合物KC-32，除了使用6-溴烟酸甲酯代替甲基2-溴异烟酸甲酯之外。LC-MS[M+H]739.9(C36H50N8O9+H计算:739.8)。
[1415] 实例26：N-(氢可酮-6-烯醇-羰基)-[(2-甲氨基)-甲基哌啶-4-羧酸盐]-L-精氨酸-甘氨酸-乙酸酯（化合物KC-41）
[1416]
[1417] 根据描述于实例24中的用于制备N-(氢可酮-6-烯醇-羰基)-(2-甲氨基)哌啶-3-羧化物]-L-精氨酸-甘氨酸-乙酸酯（化合物KC-40）的方法来制备化合物KC-41，除了不使用LiOH（用于甲酯水解）之外。LC-MS[M+H]753.7(C37H52N8O9+H计算:753.9)。
[1418] 实例27：N-(氢可酮-6-烯醇-羰基)-[(2-甲氨基)-N,N-二甲基哌啶-4-羧酰胺]-L-精氨酸-甘氨酸-乙酸酯（化合物KC-46）
[1419]
[1420] 根据描述于实例24中的用于制备N-(氢可酮-6-烯醇-羰基)-(2-甲氨基)哌啶-3-羧酸盐]-L-精氨酸-甘氨酸-乙酸酯（化合物KC-40）的方法来制备化合物KC-46，除了使用标准HATU偶联程序进行KC-40与二甲胺的酰胺键偶联之外（参见化合物O的合成作为代表性实例）。LC-MS[M+H]766.6(C38H55N9O8+H,计算:766.9)。
[1421] 实例28：N-(氢可酮-6-烯醇-羰基)-[(2-甲氨基)-哌啶-4-羧酸盐]-L-精氨酸-甘氨酸-丙二酸酯（化合物KC-47）
[1422]
[1423] 根据描述于实例24中的用于制备N-(氢可酮-6-烯醇-羰基)-(2-甲氨基)哌啶-3-羧酸盐]-L-精氨酸-甘氨酸-乙酸酯（化合物KC-40）的方法来制备化合物KC-47，除了使用Boc-Gly-OH代替NAc-Gly-OH，随后是Boc的除去和与单-丙二酸叔丁酯进行偶联之外（参见用于化合物KC-13的合成的合成程序作为这些合成转换的代表性实例）。LC-MS[M+H]783.7(C37H50N8O11+H,计算:783.8)。
[1424] 实例29：N-(氢可酮-6-烯醇-羰基)-[(2-甲氨基)-哌啶-4-羧化物]-L-精氨酸-丙二酸酯（化合物KC-48）
[1425]
[1426] 根据描述于实例24中的用于制备N-(氢可酮-6-烯醇-羰基)-(2-甲氨基)哌啶-3-羧酸盐]-L-精氨酸-甘氨酸-乙酸酯（化合物KC-40）的方法来制备化合物KC-48，除了使用单-丙二酸叔丁酯代替NAc-Gly-OH之外。LC-MS[M+H]726.7(C35H47N7O10+H,计算:726.8)。
[1427] 实例30：N-(氢可酮-6-烯醇-羰基)-[(2-甲氨基)-哌啶-4-羧化物]-L-精氨酸-乙酸酯（化合物KC-49）
[1428]
[1429] 根据描述于实例24中的用于制备N-(氢可酮-6-烯醇-羰基)-(2-甲氨基)哌啶-3-羧酸盐]-L-精氨酸-甘氨酸-乙酸酯（化合物KC-40）的方法来制备化合物KC-49，除了使用乙酸酐代替NAc-Gly-OH之外（参见化合物S的制备作为乙酸酐的用途的代表性合成实例）。LC-MS[M+H]682.6(C37H47N7O8+H计算:682.8).
[1430] 实例31：N-(氢可酮-6-烯醇-羰基)-[(2-甲氨基)-哌啶-4-羧化物]-L-赖氨酸-甘氨酸-乙酸酯（化合物KC-50）
[1431]
[1432] 根据描述于实例24中的用于制备N-(氢可酮-6-烯醇-羰基)-(2-甲氨基)哌啶-3-羧酸盐]-L-精氨酸-甘氨酸-乙酸酯（化合物KC-40）的方法来制备化合物KC-50，除了使用Fmoc-Lys(Boc)-OH代替Boc-Arg(Pbf)-OH之外（参见格林和伍茨（Greene and Wuts）作为Fmoc除去的实例）。LC-MS[M+H]711.7(C36H50N6O9+H,计算:711.8)。
[1433] 实例32：N-(氢可酮-6-烯醇-羰基)-[(2-甲氨基)-哌啶-4-羧化物]-L-赖氨酸-乙酸酯（化合物KC-51）
[1434]
[1435] 根据描述于实例24中的用于制备N-(氢可酮-6-烯醇-羰基)-(2-甲氨基)哌啶-3-羧酸盐]-L-精氨酸-甘氨酸-乙酸酯（化合物KC-40）的方法来制备化合物KC-51，除了使用Fmoc-Lys(Boc)-OH代替Boc-Arg(Pbf)-OH之外（参见格林和伍茨（Greene and Wuts）作为Fmoc除去的实例并且还参见化合物S作为乙酸酐的用途的代表性合成实例）。LC-MS[M+H]711.7(C34H47N5O8+H,计算:711.8)。
[1436] 实例33：N-(氢可酮-6-烯醇-羰基)-[(2-甲氨基)-哌啶-4-羧化物]-L-赖氨酸-丙二酸酯（化合物KC-52）
[1437]
[1438] 根据描述于实例24中的用于制备N-(氢可酮-6-烯醇-羰基)-(2-甲氨基)哌啶-3-羧酸盐]-L-精氨酸-甘氨酸-乙酸酯（化合物KC-40）的方法来制备化合物
KC-52，除了使用Fmoc-Lys(Boc)-OH代替Boc-Arg(Pbf)-OH（参见格林和伍茨（Greene and Wuts）作为Fmoc除去的实例）以及使用单-丙二酸叔丁酯代替NAc-Gly-OH之外。
LC-MS[M+H]698.5(C35H47N5O10+H,计算:698.8)。
KC-52，除了使用Fmoc-Lys(Boc)-OH代替Boc-Arg(Pbf)-OH（参见格林和伍茨（Greene and Wuts）作为Fmoc除去的实例）以及使用单-丙二酸叔丁酯代替NAc-Gly-OH之外。
LC-MS[M+H]698.5(C35H47N5O10+H,计算:698.8)。
[1439] 实例34：N-(氢可酮-6-烯醇-羰基)-[(2-甲氨基)-哌啶-4-羧化物]-L-赖氨酸-甘氨酸-丙二酸酯（化合物KC-53）
[1440]
[1441] 根据描述于实例24中的用于制备N-(氢可酮-6-烯醇-羰基)-(2-甲氨基)哌啶-3-羧酸盐]-L-精氨酸-甘氨酸-乙酸酯（化合物KC-40）的方法来制备化合物KC-53，除了使用Fmoc-Lys(Boc)-OH代替Boc-Arg(Pbf)-OH（参见格林和伍茨（Greene and Wuts）作为Fmoc除去的实例），使用Boc-Gly-OH代替NAc-Gly-OH，随后是Boc的除去和与单-丙二酸叔丁酯进行偶联（参见用于化合物KC-13的合成的合成程序作为这些合成转换的代表性实例）之外。LC-MS[M+H]755.5(C37H50N6O11+H,计算:755.8)。
[1442] 实例35：N-(羟考酮-6-烯醇-羰基)-[(2-甲氨基)-哌啶-4-羧酸盐]-L-精氨酸-甘氨酸-乙酸酯（化合物KC-55）
[1443]
[1444] 根据描述于实例24中的用于制备N-(氢可酮-6-烯醇-羰基)-(2-甲氨基)哌啶-3-羧酸盐]-L-精氨酸-甘氨酸-乙酸酯（化合物KC-40）的方法来制备化合物KC-55，除了使用羟考酮代替氢可酮之外。LC-MS[M+H]755.6(C36H50N8O10+H,计算:755.8)。
[1445] 实例36：向大鼠PO给予酮改性的阿片样物质前药后的药物代谢动力学
[1446] 这个实例证明当向大鼠口服（PO）给予这些实施例的酮改性的阿片样物质前药时，阿片样物质释放进血浆中。
[1447] 将化合物KC-9、化合物KC-11、化合物KC-12、化合物KC-13、化合物KC-14、化合物KC-15、化合物KC-16、化合物KC-17（其中的每个都可以如在此的实例中描述的进行制备）或羟考酮的盐溶液如表1中所表明的经由口服强喂给药进颈静脉插套管的雄性Sprague Dawley大鼠（每组4只，除了化合物KC-16组包括3只大鼠外），这些大鼠在口服给药前已经被禁食16-18h。在特定时间点，抽取血液样品，经由在5,400rpm、在4℃离心5min获取血浆，并且将来自每个样品的100微升（μl）血浆转移至包含2μl的50%的甲酸的新备的试管中。将这些试管涡旋5-10秒，立即放置于干冰中，并且然后存储在-80℃冰箱中直到HPLC/MS分析。
[1448] 表1和图4提供了对于给予了所示化合物的大鼠的羟考酮曝露结果。对于每组大鼠，表1中的结果报告为(a)羟考酮（OC）的最大血浆浓度值（C最大）（平均数±标准差），(b)给予化合物后达到最大羟考酮浓度值的时间（T最大）（平均数±标准差）以及(c)从0至24h的曲线下面积值（AUC）（平均数±标准差）。
[1449] 表1.大鼠血浆中羟考酮的C最大、T最大以及AUC值
[1450]#
[1451] 定量下限为0.0250ng/mL
[1452] ^定量下限为0.0500ng/mL*
[1453] 定量下限为0.100ng/mL
[1454] 图4比较了向大鼠PO给予这些实施例的羟考酮前药之后羟考酮释放的随时间的平均血浆浓度。
[1455] 表1和图4中的结果表明向大鼠口服给予每一试验前药导致了羟考酮的释放。化合物KC-11、化合物KC-12、化合物KC-13、化合物KC-14、化合物KC-15、化合物KC-16、以及化合物KC-17比化合物KC-9产生了显著更多的羟考酮的释放。
[1456] 实例37：向狗PO给予后酮改性的阿片样物质前药的药物代谢动力学
[1457] 这个实例证明当向狗口服（PO）给予这些实施例的酮改性的羟考酮前药时，羟考酮释放进血浆中。这个实例还将这样的释放与作为羟考酮前药的化合物KC-3进行了比较，不像这些实施例的这些前药，化合物KC-3在其可环化间隔离去基团里没有杂环。还比较了给予羟考酮或奥施康定 片剂的狗中的羟考酮血浆水平。
[1458] 将纯种雄性年轻成年/成年米格鲁猎犬（beagle）禁食过夜。将化合物KC-3、化合物KC-12、化合物KC-13、化合物KC-14、化合物KC-15、化合物KC-16、化合物KC-17（其中的每个都可以如在此的实例中描述的进行制备）或2mg/kg羟考酮的水溶液（Johnson Matthey Pharmaceutical Materials（庄信万丰药业材料），West Deptford（西部德特福德），NJ,USA）如表2中所表明的经由口服强喂给予这些狗（每组4只）。向另外组的4只狗给予20-mg （羟考酮HCl）受控释放C-II片剂（20-mg (oxycodoneHCl)Controlled-Release C-II Tablet）（NDC59011-420-10,Purdue Pharma（普渡制药公司），Stamford（斯坦福），CT,USA）。该片剂剂量之后是协助吞服的大约5mL的水。对这些剂量进行选择以提供大约等摩尔量。经24h的时间在不同时间经由颈静脉从每个动物收集血液，离心，并且将0.8mL血浆转移至包含8μL甲酸的新备试管中；将样品涡旋，然后立即放置于干冰中，并且存储在-80℃冰箱中直到HPLC/MS分析。
[1459] 表2、图5A和图5B提供了对于给予了所示化合物的狗的羟考酮曝露结果。对于每组（四只狗），如在实例36中所描述的，在表2中报告了羟考酮C最大、T最大以及AUC值。
[1460] 表2.狗血浆中羟考酮的C最大、T最大以及AUC值
[1461]
[1462]
[1463] #定量下限为0.0250ng/mL
[1464] ^定量下限为0.0500ng/mL
[1465] *定量下限为0.100ng/mL
[1466] 图5A比较了向狗PO给予化合物KC-12、化合物KC-13、化合物KC-14、化合物KC-15、化合物KC-16、化合物KC-17、 片剂或羟考酮之后羟考酮的随时间的平均血浆浓度。图5B比较了向狗PO给予化合物KC-17、化合物KC-3、 片剂或羟考酮
之后羟考酮的随时间的平均血浆浓度。
之后羟考酮的随时间的平均血浆浓度。
[1467] 表2、图5A、和图5B的结果表明向狗口服给予的这些实施例的前药化合物使羟考酮有效释放进入狗血浆中。这些结果还证明这些实施例的化合物在狗血浆中产生了比化合物KC-3所能产生的更高的羟考酮C最大值和更快的羟考酮T最大值，化合物KC-3是一种带有乙二胺可环化间隔离去基团的羟考酮前药。
[1468] 实例38：向大鼠PO给予增加量的酮改性的阿片样物质前药后的此类前药的药物代谢动力学
[1469] 这个实例证明当向大鼠口服（PO）给予这些实施例的酮改性的阿片样物质前药时，阿片样物质释放进血浆中。
[1470] 将化合物KC-12或化合物KC-17（其中的每个都可以如在此的实例中描述的进行制备）的盐溶液如表3中所表明的经由口服强喂给药进颈静脉插套管的雄性Sprague Dawley大鼠（每组4只），这些大鼠在口服给药前已经被禁食16-18h。在特定时间点，收集血液样品、处理，并且以类似于实例36中描述的方式进行分析。
[1471] 表3.向大鼠PO给药化合物KC-12和化合物KC-17
[1472]化合物 剂量，mg/kg 剂量，μmol/kg
化合物KC-12 5 6.5
化合物KC-12 22 29
化合物KC-17 5 6.0
化合物KC-17 23 28
化合物KC-17 50 60
化合物KC-12 5 6.5
化合物KC-12 22 29
化合物KC-17 5 6.0
化合物KC-17 23 28
化合物KC-17 50 60
[1473] 图6A比较了向大鼠PO给予增加剂量的化合物KC-12之后羟考酮释放的随时间的平均血浆浓度。
[1474] 图6B比较了向大鼠PO给予增加剂量的化合物KC-17之后羟考酮释放的随时间的平均血浆浓度。
[1475] 表3、图6A、和图6B的结果表明羟考酮的血浆浓度随着向大鼠给予的这些实施例的前药的剂量按比例地增加。
[1476] 实例39：酮改性的阿片样物质前药的体外胰蛋白酶介导的前药裂解和间隔离去基团环化速率。
[1477] 这个实例评估了胰蛋白酶裂解这些实施例的酮改性的阿片样物质前药的能力。这个实例还通过没有胰蛋白酶可裂解部分但保留附接至对应的可环化间隔离去基团的羟考酮的化合物评估了环化速率和羟考酮释放。
[1478] 将化合物KC-10、化合物KC-12、化合物KC-13、化合物KC-14、化合物KC-15、化合物KC-16、以及化合物KC-17（其中的每个都可以如在此的实例中描述的进行制备）各自与来自牛胰脏的胰蛋白酶（Catalog No.（目录编号）T8003,Type（类型）I,～10,000BAEE units（单位）/mg protein（蛋白质），Sigma-Aldrich（西格玛奥德里奇公司），St.Louis（圣路易斯大街），MO,USA）进行孵育。具体地，这些反应包括0.761mM的各个前药、22.5mM氯化钙、40至172mM Tris pH8以及带有不同活性的胰蛋白酶制剂的0.25%DMSO。将这些反应在37℃进行24h。在特定时间点收集样品，将其转移进在乙腈中的0.5%甲酸里以终止胰蛋白酶活性，并且存储于低于-70℃下直到由LC-MS/MS分析。
[1479] 在20℃，通过在50mM的pH7.4的磷酸盐缓冲液中的化合物KC-9、化合物KC-11、以及化合物KC-18（初始浓度2.18mM）消失的速率来测量时间环化释放率（clock cyclization release rates）。
[1480] 表4表明了试验前药向胰蛋白酶曝露的结果。这些结果被表达为当以小时计曝露于胰蛋白酶时前药的半衰期（即，前药胰蛋白酶半衰期），以及每小时每BAEE单位胰蛋白酶以摩尔计（μmol/h/BAEE U）的羟考酮形成的速率。表4还表明了化合物KC-9、化合物KC-11、以及化合物KC-18的可环化间隔离去基团的环化速率。这些结果被表达为化合物消失的半衰期。对于化合物KC-11，分析了一个非对映异构体，两个峰（A和B）。
[1481] 表4.前药的体外胰蛋白酶裂解，以及对应的可环化间隔离去基团的环化速率[1482]
[1483]*
[1484] 调整至4815BAEE U胰蛋白酶/mL
[1485] 表4的结果表明这些实施例的前药可以被胰蛋白酶裂解，以及对应的间隔离去基团能以相对快速的速率环化。
[1486] 实例40：向大鼠口服给予与胰蛋白酶抑制剂共给药的酮改性的阿片样物质前药[1487] 这个实例证明了胰蛋白酶抑制剂的以下能力：当这些实施例的酮改性的阿片样物质前药被与这样一种胰蛋白酶抑制剂向大鼠口服地共给予时，该胰蛋白酶抑制剂影响这样的酮改性的阿片样物质前药向血浆中释放阿片样物质的能力。
[1488] 使用类似于实例36中描述的方法，如表5A和表5B分别表明的，将前药化合物KC-12或前药化合物KC-17（其中的每个都可以如在此的实例中描述的进行制备）的盐溶液与增加浓度的化合物109（Catalog No.（目录编号）3081,Tocris Bioscience公司,Ellisville（埃利斯维尔），MO,USA或CatalogNo.（目录编号）WS38665,Waterstone Technology（水石科技公司），Carmel（卡梅尔），IN,USA）共给药给大鼠。取样和分析程序也类似于实例36中描述的那些。
[1489] 表5A和图7A提供了对于给予了与增加量的胰蛋白酶抑制剂化合物109共给药的5mg/kg（6.5μmol/kg）的化合物KC-12的大鼠的羟考酮曝露结果。对于每组（四只大鼠），如在实例36中所描述的，在表5A中报告了羟考酮C最大、T最大、以及AUC值。
[1490] 表5A大鼠血浆中羟考酮的C最大、T最大以及AUC值
[1491]
[1492] 定量下限为0.500ng/mL
[1493] 表5B、图7B和图7C提供了对于给予了5mg/kg（6μmol/kg）或50mg/kg（60μmol/kg）剂量的化合物KC-17的大鼠的羟考酮曝露结果，每个剂量的化合物KC-17与增加量的胰蛋白酶抑制剂化合物109共给药。对于每组（四只大鼠），如在实例36中所描述的，表5B报告了羟考酮C最大、T最大、以及AUC值。
[1494] 表5B大鼠血浆中羟考酮的C最大、T最大以及AUC值
[1495]
[1496]
[1497] ^定量下限为0.100ng/mL*
[1498] 定量下限为0.500ng/mL
[1499] 图7A比较了向大鼠PO给予5mg/kg（6.5μmol/kg）的前药化合物KC-12和增加量的共给药的胰蛋白酶抑制剂化合物109之后羟考酮释放的随时间的平均血浆浓度。
[1500] 图7B和图7C比较了向大鼠PO给予5mg/kg（6μmol/kg）和50mg/kg（60μmol/kg）剂量的前药化合物KC-17和增加量的共给药的胰蛋白酶抑制剂化合物109之后羟考酮释放的随时间的平均血浆浓度。
[1501] 表5A、表5B、图7A、图7B以及图7C中的结果表明了化合物109减弱这些实施例的前药的羟考酮释放的能力。
[1502] 实例41：胰蛋白酶抑制对体外胰蛋白酶介导的阿片样物质从酚阿片样物质前药释放的影响
[1503] 这个实例证明了胰蛋白酶裂解这些实施例的酚阿片样物质前药的能力。这个实例进一步证明了这些实施例的胰蛋白酶抑制剂对这样的体外胰蛋白酶介导的释放的影响。
[1504] 如表6中所示，不存在或存在化合物109下（Catalog No.（目录编号）3081,Tocris Bioscience或Catalog No.（目录编号）WS38665,Waterstone Technology（水石科技公司）），将他喷他多前药化合物TP-5（它可以如在此的实例中描述的进行制备）与来自牛胰脏的胰蛋白酶（Catalog No.（目录编号）T8003,Type（类型）I，～10,000BAEE units（单位）/mg protein（蛋白质），Sigma-Aldrich（西格玛奥德里奇公司））进行孵育。当化合物109是反应混合物的部分时，在另一种孵育组分5min后添加化合物TP-5。其他反应、孵育、样品处理以及分析程序类似于实例39中描述的那些。
[1505] 表6表明了不存在或存在胰蛋白酶抑制剂下，化合物TP-5向胰蛋白酶曝露的结果。这些结果被表达为当以小时计曝露于胰蛋白酶时前药的半衰期（即，前药胰蛋白酶半衰期），以及以μmol/h/BAEE U胰蛋白酶计的他喷他多（TP）形成的速率。
[1506] 表6.化合物TP-5向他喷他多的体外胰蛋白酶转化以及化合物109对其的抑制[1507]
[1508] *调整至4815BAEE U/mL胰蛋白酶
[1509] 表6中的结果表明胰蛋白酶可以使得他喷他多从这些实施例的酚阿片样物质前药释放，以及这些实施例的胰蛋白酶抑制剂可以减弱这样的释放。
[1510] 实例42：向大鼠口服给予与胰蛋白酶抑制剂共给药的酚阿片样物质前药
[1511] 这个实例证明了这些实施例的胰蛋白酶抑制剂的以下能力：当这些实施例的酚阿片样物质前药口服地向大鼠给予时，影响此类前药向血浆中释放这样的阿片样物质的能力。
[1512] 如表7中表明的，将他喷他多前药化合物TP-5（它可以如在此的实例中描述的进行制备）的盐溶液或者不与或者与胰蛋白酶抑制剂化合物109向大鼠给予。给药、血液取样以及分析程序类似于实例40中所描述的那些。
[1513] 表7和图8提供了不存在或存在胰蛋白酶抑制剂化合物109下，对于给予化合物TP-5的大鼠的他喷他多曝露结果。对于每组（四只大鼠），如在实例36中所描述的，在表7中报告了他喷他多C最大、T最大、以及AUC值。
[1514] 表7.大鼠血浆中他喷他多的C最大、T最大以及AUC值
[1515]
[1516] 定量下限为0.0250ng/mL
[1517] 图8比较了向大鼠PO给予前药化合物TP-5后（与或不与共剂量的胰蛋白酶抑制剂）他喷他多释放的随时间的平均血浆浓度。
[1518] 表7和图8中的结果表明胰蛋白酶抑制剂化合物109减弱前药化合物TP-5在大鼠中释放他喷他多的能力。
[1519] 实例43：向大鼠PO给予增加剂量的酮改性的阿片样物质前药后的这样一种前药的药物代谢动力学
[1520] 这个实例证明当向大鼠口服（PO）给予这些实施例的增加剂量的酮改性的阿片样物质前药时，阿片样物质释放进血浆中。
[1521] 将在无菌水中的增加剂量的化合物KC-31（它可以如在此的实例中描述的进行制备）或无菌水中的氢可酮如表8中所表明的经由口服强喂给药进颈静脉插套管的雄性Sprague Dawley大鼠（每组4只），这些大鼠在口服给药前已经被禁食16-18h。在特定时间点，收集血液样品、处理，并且以类似于实例36中描述的方式进行分析。
[1522] 表8和图9提供了对于给予化合物KC-31或氢可酮的大鼠的氢可酮曝露结果。对于每组大鼠，表8中的结果报告为(a)氢可酮（HC）的最大血浆浓度值（C最大）（平均数±标准差），以及(b)给予化合物后达到最大氢可酮浓度值的时间（T最大）（平均数±标准差）。
[1523] 表8.大鼠血浆中氢可酮的C最大、T最大以及AUC值
[1524]
[1525] 定量下限为0.0500ng/mL
[1526] 图9比较了向大鼠PO给予增加剂量的化合物KC-31之后氢可酮释放的随时间的平均血浆浓度。
[1527] 表8和图9的结果表明氢可酮的血浆浓度随着向大鼠给予的这些实施例的前药的剂量按比例地增加。
[1528] 实例44：酮改性的阿片样物质前药的体外胰蛋白酶介导的前药裂解。
[1529] 这个实例评估了胰蛋白酶裂解这些实施例的酮改性的阿片样物质前药的能力。
[1530] 将化合物KC-31、化合物KC-32、化合物KC-35、化合物KC-36、化合物KC-37、化合物KC-38、化合物KC-39、以及化合物KC-40（其中的每个都可以如在此的实例中描述的进行制备）各自与胰蛋白酶进行孵育，并且如实例39中描述的对样品进行收集并分析。
[1531] 表9表明了试验前药向胰蛋白酶曝露的结果。，这些结果被表达为当以小时计曝露于胰蛋白酶时前药的半衰期（即，前药胰蛋白酶半衰期），以及每小时每BAEE单位胰蛋白酶以摩尔计（μmol/h/BAEE U）的氢可酮形成的速率。
[1532] 表9.前药的体外胰蛋白酶裂解
[1533]*
[1534] 调整至4815BAEE U胰蛋白酶/mL
[1535] ^未分析
[1536] 表9中的结果表明这些实施例的前药可以被胰蛋白酶裂解。
[1537] 实例45：向大鼠PO给予酮改性的阿片样物质前药后的药物代谢动力学
[1538] 这个实例证明当向大鼠口服（PO）给予这些实施例的酮改性的阿片样物质前药时，阿片样物质释放进血浆中。
[1539] 使用类似于实例36中描述的方法，如表10中所表明的，向大鼠给药化合物KC-32、化合物KC-35、化合物KC-36、化合物KC-37、化合物KC-38、化合物KC-39、化合物KC-40、化合物KC-47以及化合物KC-50（其中的每个都可以如在此的实例中描述的进行制备）或氢可酮（Johnson Matthey（庄信万丰公司），London（伦敦），UK）的水溶液。取样和分析程序也类似于实例36中描述的那些。
[1540] 表10提供了对于给予所示化合物的大鼠的氢可酮曝露（即，归因于从前药中的氢可酮释放）结果。对于每组大鼠，表10中的结果报告为(a)氢可酮（HC）的最大血浆浓度值（C最大）（平均数±标准差），以及(b)给予化合物后达到最大氢可酮浓度值的时间（T最大）（平均数±标准差）。
[1541] 表10.大鼠血浆中氢可酮的C最大和T最大
[1542]
[1543] ^定量下限为0.0500ng/mL
[1544] *定量下限为0.100ng/mL
[1545] 图10、图11、以及图12比较了向大鼠PO给予这些实施例的氢可酮前药之后氢可酮释放的随时间的平均血浆浓度。
[1546] 表10、图10、图11以及图12中的结果表明向大鼠口服给予的每一试验前药导致氢可酮的释放。
[1547] 实例46：向大鼠口服给予与胰蛋白酶抑制剂共给药的酮改性的阿片样物质前药[1548] 这个实例证明了胰蛋白酶抑制剂的以下能力：当这些实施例的酮改性的阿片样物质前药被与这样的胰蛋白酶抑制剂向大鼠口服地共给予时，该胰蛋白酶抑制剂影响这样的酮改性的阿片样物质前药向血浆中释放阿片样物质的能力。
[1549] 使用类似于实例36中描述的方法，如表11A和表11B分别表明的，将前药化合物KC-40或前药化合物KC-50（其中的每个都可以如在此的实例中描述的进行制备）的水溶液与增加浓度的化合物109（Catalog No.（目录编号）3081,Tocris Bioscience公司,Ellisville（埃利斯维尔），MO,USA或Catalog No.（目录编号）WS38665,Waterstone Technology（水石科技公司），Carmel（卡梅尔），IN,USA）共给药，或将氢可酮给大鼠。取样和分析程序也类似于实例36中描述的那些。
[1550] 表11A提供了对于给予了氢可酮或与增加量的胰蛋白酶抑制剂化合物109共给药的5mg/kg（6μmol/kg）或50mg/kg（62μmol/kg）剂量的化合物KC-40的大鼠的氢可酮曝露结果。对于每组（三只或四只大鼠），如表11A中表明的，并且如实例36中描述的，在表11A中报告了氢可酮C最大和T最大值。
[1551] 表11A大鼠血浆中氢可酮的C最大和T最大
[1552]
[1553]
[1554] ^定量下限为0.0500ng/mL
[1555] *定量下限为0.500ng/mL
[1556] #3只被给药
[1557] 图13A比较了向大鼠PO给予5mg/kg（6μmol/kg）剂量的前药化合物KC-40和增加量的共给药的胰蛋白酶抑制剂化合物109之后氢可酮释放的随时间的平均血浆浓度。图13B将向大鼠PO给予50mg/kg（62μmol/kg）剂量的前药化合物KC-40和增加量的共给药的胰蛋白酶抑制剂化合物109之后氢可酮释放的随时间的平均血浆浓度与从21.7mg/kg（62μmol/kg）的氢可酮剂量预期的氢可酮值进行了比较，这些预期的氢可酮值是基于向大鼠PO给予10mg/kg的氢可酮之后氢可酮释放的血浆浓度。
[1558] 表11B提供了对于给予了氢可酮或各自与增加量的胰蛋白酶抑制剂化合物109共给药的5mg/kg（6μmol/kg）或50mg/kg（64μmol/kg）剂量的化合物KC-50的大鼠的氢可酮曝露结果。对于每组（四只大鼠），如在实例36中所描述的，在表11B中报告了氢可酮C最大和T最大值。
[1559] 表11B大鼠血浆中氢可酮的C最大和T最大
[1560]
[1561]
[1562] 定量下限为0.0500ng/mL
[1563] 图13C比较了向大鼠PO给予5mg/kg（6μmol/kg）剂量的前药化合物KC-50和增加量的共给药的胰蛋白酶抑制剂化合物109之后氢可酮释放的随时间的平均血浆浓度。图13D将向大鼠PO给予50mg/kg（62μmol/kg）剂量的前药化合物KC-50和增加量的共给药的胰蛋白酶抑制剂化合物109之后氢可酮释放的随时间的平均血浆浓度与从21.7mg/kg（62μmol/kg）的氢可酮剂量预期的氢可酮值进行了比较，这些预期的氢可酮值是基于向大鼠PO给予10mg/kg的氢可酮之后氢可酮释放的血浆浓度。
[1564] 表11A、表11B、图13A、图13B、图13C以及图13D中的结果表明了化合物109减弱这些实施例的前药的氢可酮释放的能力。
[1565] 实例47：向狗PO给予后酮改性的阿片样物质前药的药物代谢动力学以及胰蛋白酶抑制剂的共给予的影响
[1566] 这个实例证明当向狗口服（PO）给予这些实施例的酮改性的氢可酮前药时，氢可酮释放进血浆中。
[1567] 这个实例还证明当向狗PO给予增加数量的剂量单位的酮改性的氢可酮前药和胰蛋白酶抑制剂时，氢可酮释放进血浆中。
[1568] 将纯种雄性年轻成年/成年米格鲁猎犬（beagle）禁食过夜。将如表12和13中分别表明的或者化合物KC-40或者化合物50（其中的每个都可以如在此的实例中描述的进行制备）的水溶液、或者0.17mg/kg的氢可酮经由口服强喂给予这些狗（每组4只）。该研究还包括(a)如表12表明的，用增加数量的剂量单位的化合物KC-40和化合物109给药的狗，以及(b)如表13表明的，共给药化合物KC-50和增加剂量的化合物109的狗。
[1569] 经24h的时间在不同时间经由颈静脉从每个动物收集血液，离心，并且将0.8mL血浆转移至包含8μL甲酸的新备试管中；将样品涡旋，然后立即放置于干冰中，并且存储在-80℃冰箱中直到HPLC/MS分析。
[1570] 表12提供了对于给予或者氢可酮或者增加剂量的前药化合物KC-40的狗的氢可酮（HC）曝露结果。表12还提供了当向狗PO给予增加数量的剂量单位（即，1个、4个或10个剂量单位）的前药化合物KC-40和胰蛋白酶抑制剂化合物109时的氢可酮（HC）曝露结果。对于每组（四只狗），如在实例36中所描述的，在表12中报告了氢可酮C最大和T最大值。
[1571] 表12.狗血浆中氢可酮的C最大和T最大
[1572]
[1573] #定量下限为0.0250ng/mL
[1574] ^定量下限为0.0500ng/mL
[1575] *定量下限为0.100ng/mL
[1576] 表13提供了对于给予或者氢可酮或者增加量的前药化合物KC-50的狗的氢可酮（HC）曝露结果以及当化合物KC-50与增加量的胰蛋白酶抑制剂化合物109共给药时的曝露结果。对于每组（四只狗），如在实例36中所描述的，在表13中报告了氢可酮C最大和T最大值。
[1577] 表13.狗血浆中氢可酮的C最大和T最大
[1578]
[1579] §定量下限为0.0125ng/mL
[1580] #定量下限为0.0250ng/mL
[1581] ^定量下限为0.0500ng/mL
[1582] *定量下限为0.100ng/mL
[1583] 图14A比较了向狗PO给予氢可酮或增加量的化合物KC-40之后氢可酮的随时间的平均血浆浓度。图14B、图14C以及14D各自将向狗分别PO给予1个、4个以及10个包括前药化合物KC-40和胰蛋白酶抑制剂化合物109的剂量单位之后氢可酮的随时间的平均血浆浓度与向狗分别PO给予1个剂量当量的氢可酮或对于4个或10个剂量当量的氢可酮而言的预计浓度之后的氢可酮的血浆浓度进行了比较。
[1584] 图15A比较了向狗PO给予氢可酮或增加量的化合物KC-50之后氢可酮的随时间的平均血浆浓度。图15B和图15C将向狗PO给予氢可酮后氢可酮的随时间的平均血浆浓度与向狗PO给予带有或不带有胰蛋白酶抑制剂化合物109的所示剂量的化合物KC-50后氢可酮的随时间的血浆浓度进行了比较。
[1585] 表12、表13、图14A-D以及图15A-C中的结果表明向狗口服给予的这些实施例的前药化合物使得氢可酮有效释放进入狗血浆。这些结果还表明氢可酮的释放可以通过以下减弱：(a)与给予相等剂量的单独的药物相比的增加数量的包括前药和胰蛋白酶抑制剂的剂量单位以及(b)与给予相等剂量的单独的药物相比的前药和增加量的胰蛋白酶抑制剂的共给药。
[1586] 实例48：向大鼠PO给予酮改性的阿片样物质前药后的药物代谢动力学
[1587] 这个实例证明当向大鼠口服（PO）给予这些实施例的酮改性的阿片样物质前药化合物KC-55时，阿片样物质释放进血浆中。
[1588] 将化合物KC-55（它可以如在此的实例中描述的进行制备）的水溶液或羟考酮的盐溶液如表14中所表明的经由口服强喂给药进颈静脉插套管的雄性Sprague Dawley大鼠（每组4只），这些大鼠在口服给药前已经被禁食16-18h。在特定时间点，抽取血液样品，并且使用类似于实例36中描述的方法进行收获。取样和分析程序也类似于实例36中描述的那些。
[1589] 表14提供了对于给予了羟考酮或化合物KC-55的大鼠的羟考酮曝露结果。对于每组大鼠，表14中的结果报告为(a)羟考酮（OC）的最大血浆浓度值（C最大）（平均数±标准差），以及(b)给予化合物后达到最大羟考酮浓度值的时间（T最大）（平均数±标准差）。
[1590] 表14.大鼠血浆中羟考酮的C最大、T最大以及AUC值
[1591]
[1592] ^定量下限为0.0250ng/mL
[1593] *定量下限为0.0500ng/mL
[1594] #定量下限为0.500ng/mL
[1595] 图16比较了向大鼠PO给予羟考酮前药化合物KC-55或羟考酮之后羟考酮释放的随时间的平均血浆浓度。
[1596] 表14和图16中的结果表明向大鼠口服给予化合物KC-55导致羟考酮的释放。
[1597] 实例49：向大鼠口服给予与胰蛋白酶抑制剂共给药的酮改性的阿片样物质前药化合物KC-55
[1598] 这个实例证明了胰蛋白酶抑制剂的以下能力：当酮改性的阿片样物质前药化合物KC-55被与这样一种胰蛋白酶抑制剂向大鼠口服地共给予时，该胰蛋白酶抑制剂影响该前药向血浆中释放阿片样物质的能力。
[1599] 使用类似于实例36中描述的方法，如表15中所表明的，将前药化合物KC-55（它可以如在此的实例中描述的进行制备）的水溶液、增加数量的包括化合物KC-55和化合物109（Catalog No.（目录编号）3081,Tocris Bioscience公司,Ellisville（埃利斯维尔），MO,USA或Catalog No.（目录编号）WS38665,Waterstone Technology（水石科技公司），Carmel（卡梅尔），IN,USA）的剂量单位的水溶液、或羟考酮的盐溶液口服给予给大鼠。取样和分析程序也类似于实例36中描述的那些。
[1600] 表15提供了对于给予了羟考酮、化合物KC-55、或包括化合物KC-55和胰蛋白酶抑制剂化合物109的一个单一剂量单位或6个剂量单位的大鼠而言的羟考酮曝露结果。对于每组（四只大鼠），如在实例36中所描述的，在表15中报告了羟考酮C最大和T最大值。
[1601] 表15.大鼠血浆中羟考酮的C最大和T最大
[1602]
[1603] 定量下限为0.500ng/mL
[1604] 表17A提供了对于口服给予了单独的或与0.5mg/kg（0.9μmol/kg）的胰蛋白酶抑制剂化合物109共给药的5mg/kg（6μmol/kg）剂量的化合物KC-55的大鼠而言的羟考酮曝露结果。
[1605] 表17B提供了对于口服给予了单独的或与3mg/kg（5μmol/kg）的胰蛋白酶抑制剂化合物109共给药的30mg/kg（36μmol/kg）剂量的化合物KC-55的大鼠而言的羟考酮曝露结果。
[1606] 表15和这些图中的结果证明与相等剂量的单独的药物的给予相比，用增加数量的包括前药和胰蛋白酶抑制剂的剂量单位可以减弱羟考酮的释放。
[1607] 虽然本发明已经参考其具体实施例进行了描述，那些本领域内的普通技术人员应该理解，在不偏离本发明的真实精神和范围下，可以进行不同改变并且等效物是可以被取代的。此外，可以进行许多修改以使具体的情形、材料、物质的组合物、工艺、工艺步骤适应本发明的目的、精神和范围。所有这样的修改都旨在处于对此所附的权利要求的范围之内。
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