已知某些CB1调节剂(称为拮抗剂或反向激动剂)可用于治疗肥 胖、精神病和神经病(WO01/70700和EP 656354)。然而仍然需要理 化特性改善和/或DMPK特性改善和/或药效特性改善的CB1调节剂。
据报道，吡嗪甲酰胺具有抗血栓作用(WO 92/02513)。该文献公 开的吡嗪甲酰胺不包括在本发明保护化合物中。CH 458 361公开了 5，6-二苯基-2-吡嗪甲酸。
发明公开
本发明涉及下列通式(I)化合物及其药学上可接受的盐、前体药 物、溶剂化物和结晶形物：

其中：
R1和R2独立代表：
C1-6烷基；
(氨基)C1-4烷基-，其中氨基任选被一个或多个C1-3烷基取代；
任选取代的非芳族C3-15碳环基；
(C3-12环烷基)C1-3烷基-；
-(CH2)r(苯基)s，其中r是0、1、2、3或4，当r是0时s是1， 否则s是1或2，且苯基任选被一个、二个或三个Z代表的基团独立 取代；
萘基；
蒽基；
饱和5-8元杂环基，该杂环基含有一个氮以及任选含有一个下 述原子：氧、硫或再一个氮，其中该杂环基任选被一个或多个C1-3烷 基、羟基或苄基取代；
1-金刚烷基甲基；
-(CH2)tHet基团，其中t为0、1、2、3或4，亚烷基链任选被 一个或多个C1-3烷基取代，而Het代表芳族杂环，该杂环任选被一个、 二个或三个选自C1-5烷基、C1-5烷氧基或卤基的基团取代；
或者R1代表氢，R2与上文定义相同；
或者R1和R2与它们连接的氮原子一起代表饱和5-8元杂环基 团，该杂环基团含有一个氮以及任选含有一个下述原子：氧、硫或 再一个氮；其中该杂环基团任选被一个或多个C1-3烷基、羟基或苄基 取代；
X为CO或SO2；
Y不存在或代表任选被C1-3烷基取代的NH；
R3和R4独立代表苯基、噻吩基或吡啶基，其中每个基团被一个、 二个或三个Z代表的基团任选取代；
Z代表C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、卤基、三氟甲基、三氟甲 硫基、三氟甲氧基、三氟甲基磺酰基、硝基、氨基、单或双C1-3烷基 氨基、单或双C1-3烷基酰氨基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷氧基羰基、 羧基、氰基、氨基甲酰基、单或双C1-3烷基氨基甲酰基、氨磺酰基和 乙酰基；
R5为氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基甲基、三氟甲基、羟基C1-3烷基、 C1-3烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、单或双C1-3烷基氨基甲 酰基、乙酰基或式-CONHNRaRb的肼基羰基，其中Ra和Rb分别与前 文R1和R2的定义相同；
前提条件为当R1和R2与它们连接的氮原子一起代表4-甲基哌 嗪-1-基，或者R1代表氢而R2代表甲基或1-苄基哌啶-4-基；X为CO； Y不存在并且R5为氢时；则R3和R4不都代表4-甲氧基苯基。
式I化合物中R1、R2、R3、R4和R5的其它涵义如下，应当明白， 当这些涵义适用于本文前文或下文定义的所有定义、权利要求或实 施方案时，可以采用这此涵义。
在第一组式I化合物中，R1代表氢，R2代表环己基，X为CO而Y不存在。
在第二组式I化合物中，R1和R2与它们连接的氮原子一起代表 1-哌啶基。
在第三组式I化合物中，R1代表氢，R2代表苯基。
第四组式I化合物为式Ia化合物及其药物学上可接受的盐、溶 剂化物和结晶形物，

其中，R2代表环己基、1-哌啶基或苯基；
R6代表氢、氯、溴、甲基或甲氧基；
当R7代表氢时，R8代表氢或氯；而
当R7代表氯时，R8代表氢或氯。
第五组式I化合物中R5是氢。
第六组式I化合物中X是CO。
第七组式I化合物中X是SO2。
第八组式I化合物中Y不存在。
“药物学上可接受的盐”，这样的盐存在的话，包括药物学上 可接受的酸加成盐和碱加成盐。式I化合物的药物学上可接受的合适 盐，例如足够碱性式I化合物的酸加成盐，例如无机酸或有机酸的酸 加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸； 或例如足够酸性式I化合物的盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠、 钙或镁盐、或铵盐，或有机碱的盐，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、 哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺。
在整个说明书以及后面的权利要求书中，给出的化学式或命名 包括所有立体异构体和旋光异构体及其消旋体，也包括不同比例的 独立对映体的混合物(这类异构体和对映体存在的话)，同样还包括它 们的药物学上可接受的盐和溶剂化物，例如水合物。可用常规技术 分离异构体，例如色谱法或分级结晶法。例如用分级结晶法、拆分 或HPLC分离消旋体可分离获得对映体。例如用分级结晶法、HPLC 或快速色谱法分离异构体混合物可分离获得非对映体。此外，在不 导致外消旋化和差向异构化的条件下，立体异构体可用手性原料通 过手性合成法制得，或用手性试剂通过衍化制得。所有立体异构体 包括在本发明范围内。可能存在的所有互变体包括在本发明范围内。
下列定义适用于整个说明书和后附的权利要求书。
除非另有说明，术语“烷基”表示直链或支链烷基。所述烷基 实例包括甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异-丁基、sec-丁基 和t-丁基。烷基优选甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。
除非另有说明，术语“烷氧基”表示O-烷基，其中烷基定义与 上文相同。
除非另有说明，术语“卤素”应为氟、氯、溴或碘。
本发明具体化合物为一种或多种下列化合物：
N-(1-哌啶基)-5，6-二苯基-2-吡嗪甲酰胺；
N-(1-哌啶基)-5，6-二(4-溴苯基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(1-哌啶基)-5，6-二(4-甲基苯基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(1-哌啶基)-5，6-二(4-甲氧基苯基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(1-哌啶基)-5，6-二(4-氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(1-哌啶基)-5，6-二(2-氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-环己基-5，6-二苯基-2-吡嗪甲酰胺；
N-环己基-5，6-二(4-溴苯基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-环己基-5，6-二(4-甲基苯基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-环己基-5，6-二(4-甲氧基苯基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-环己基-5，6-二(4-氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-环己基-5，6-二(2-氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺；
N，5，6-三苯基-2-吡嗪甲酰胺；
N-苯基-5，6-二(4-甲基苯基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-苯基-5，6-二(4-甲氧基苯基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-苯基-5，6-二(4-氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-苯基-5，6-二(2-氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(1-哌啶基)-5-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(1-哌啶基)-6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺；适 用时，上述化合物的旋光异构体、互变异构体、立体异构体及消旋 体；以及它们的药物学上可接受的盐、溶剂化物和结晶形物。
制备方法
本发明化合物可根据任何一种下述方法的概括介绍制备。但本 发明不限于这些方法，这些化合物也可根据现有技术中介绍的相关 结构化合物的制备方法进行制备。
X是CO的式I化合物可如下制备：使下式II化合物：

其中R3、R4和R5与前文定义相同，与下式III的胺反应：
                    R1R2YNH2        III
所述反应在惰性溶剂例如二氯甲烷中进行，而且存在偶联剂例如碳 二亚胺(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)，任选存在催化 剂，例如碱性催化剂(例如4-二甲基氨基-吡啶)，反应温度范围为-25℃ 至150℃。
X是SO2的式I化合物可如下制备：使下式IV化合物：

其中R3、R4和R5与本文前文定义相同且A代表卤基，与下式IV的 胺反应：
                    R1R2YNH2        V
该反应在惰性溶剂例如二氯甲烷中进行，而且任选存在催化剂，例 如碱性催化剂(例如4-二甲基氨基-吡啶)，反应温度为-25℃至150℃。
式II、III、IV和V的化合物可按照实施例介绍和本领域技术人 员熟知的其它方法进行制备。某些式II、III、IV和V化合物是新型 化合物，本发明进而将这些化合物作为有用的中间体要求进行保护。 具体要求保护这样的式II的化合物：其中R3、R4和R5与前文定义相 同，只有5，6-二苯基-2-吡嗪甲酸和5，6-二(4-甲氧基苯基)-2-吡嗪甲酸 除外。
本发明化合物可用常规技术从它们的反应混合物中分离获得。
本领域技术人员知道，为了用替代方法以及在某些情形下以更 方便的方法获得本发明化合物，上文提及的个别工艺步骤可按不同 顺序进行，和/或个别反应在整个工艺路径中可以在不同阶段进行(例 如在与前面特定反应性中间体不同的中间体时，可进行化学转换)。
术语“惰性溶剂”是指不以降低需要产物产率的方式与原料、 试剂、中间体或产物进行反应的溶剂。
药物制剂
本发明化合物一般经口服、肠胃外、静脉内、肌内、皮下或其 它注射途径、口腔、直肠、阴道、透皮和/或鼻途径和/或吸入用药， 其为包含活性成分或药物学上可接受的加成盐的药物制剂形式，为 药物学上可接受的剂型。这些组合物的给药剂量可根据需治疗的病 症和给药途径而不同。
本发明化合物对人的每日合适治疗剂量为约0.001-10mg/kg体 重，优选0.01-1mg/kg体重。
口服制剂特别优选片剂或胶囊剂(本领域技术人员可用已知方 法制备)，该片剂或胶囊提供活性化合物的剂量范围为0.5mg-500mg， 例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg。
本发明化合物也可与其它抗肥胖药物(例如Orlistat)或单胺再摄 取抑制剂(例如Sibutramine)联合使用。此外，本发明化合物也可与治 疗肥胖相关性疾病或病症(例如II型糖尿病、代谢综合症、异常脂血 症、葡萄糖耐受性降低、高血压、冠心病、非酒精性脂肪性肝炎、 骨关节炎和某些癌症)以及精神神经病学疾病的药物联合应用。
另外，以与药物学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载体的混合物 形式，本发明还提供含本发明任何化合物或其药物学上可接受的衍 生物的药物制剂。
药理学特性
式(I)化合物可用于治疗肥胖、精神病学疾病(例如精神病、精神 分裂症、双相性精神障碍、焦虑症、焦虑抑郁症、抑郁症、认知障 碍、记忆障碍、强迫症、厌食、食欲过盛、注意力障碍例如ADHD、 癫痫和相关疾病)以及神经病学疾病(例如痴呆、神经病(例如多发性 硬化)、雷诺氏综合症、帕金森氏病、慢性舞蹈病和阿尔茨海默氏病)。 本发明化合物也可用于治疗免疫性疾病、心血管疾病、再生性和内 分泌性疾病、脓毒性休克以及呼吸和胃肠系统相关性疾病(例如腹 泻)。本发明化合物也可用作治疗药物滥用(extended abuse)、成瘾和/ 或复发适应症的药物，例如治疗药物(尼古丁、乙醇、可卡因、镇静 剂等)依赖和/或治疗药物(尼古丁、乙醇、可卡因、镇静剂等)戒断症 状。本发明化合物也可用于抑制由于戒烟而产生的体重增加。
另一方面本发明提供用作药物的前文定义的式I化合物。
再一方面，本发明提供式I化合物(包括附带条件化合物)在制备 药物中的用途，所述药物用于治疗或预防肥胖；精神病学疾病，例 如精神病、精神分裂症、双相性精神障碍、焦虑症、焦虑抑郁症、 抑郁症、认知障碍、记忆障碍、强迫症、厌食、食欲过盛、注意力 障碍例如ADHD、癫痫和相关性病症)；以及神经病学疾病，例如痴 呆、神经病(例如多发性硬化)、帕金森氏病、慢性舞蹈病和阿尔茨海 默氏疾病；免疫性疾病；心血管疾病；再生性和内分泌性疾病；脓 毒性休克；呼吸及胃肠系统相关性疾病(例如腹泻)；药物滥用、成瘾 和/或复发适应症，例如治疗药物(尼古丁、乙醇、可卡因、镇静剂等) 依赖和/或治疗药物(尼古丁、乙醇、可卡因、镇静剂等)戒断症状。
本发明更进一步提供治疗以下疾病的方法：肥胖；精神病学疾 病，例如精神病(例如精神分裂症和双相性精神障碍)、焦虑症、焦虑 抑郁症、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、强迫症、厌食、食欲过盛、 注意力障碍例如ADHD、癫痫以及相关疾病；神经病学疾病，例如 痴呆、神经病(例如多发性硬化)、帕金森氏病、慢性舞蹈病和阿尔茨 海默氏疾病；免疫性疾病；心血管疾病；再生性和内分泌性疾病； 脓毒性休克；呼吸及胃肠系统相关性疾病(例如腹泻)；药物滥用、成 瘾和/或复发适应症，例如治疗药物(尼古丁、乙醇、可卡因、镇静剂 等)依赖和/或治疗药物(尼古丁、乙醇、可卡因、镇静剂等)戒断症状， 该方法包含对其需要的患者给予药学有效量的式I化合物和其药物 学上可接受的盐、前体药物、溶剂化物和结晶形物，

其中
R1和R2独立代表：
C1-6烷基；
(氨基)C1-4烷基-，其中氨基任选被一个或多个C1-3烷基取代；
任选取代的非芳族C3-15碳环基；
(C3-12环烷基)C1-3烷基-；
-(CH2)r(苯基)s，其中r是0、1、2、3或4，当r是0时s是1， 否则s是1或2，且苯基任选被一个、二个或三个Z代表的基团独立 取代；
萘基；
蒽基；
饱和5-8元杂环基，其含有一个氮以及任选含有一个下述原子： 氧、硫或再一个氮，其中杂环基团任选被一个或多个C1-3烷基、羟基 或苄基取代；
1-金刚烷基甲基；
-(CH2)tHet基团，其中t为0、1、2、3或4，亚烷基链任选被一 个或多个C1-3烷基取代，而Het代表芳族杂环，该杂环任选被一个、 二个或三个选自C1-5烷基、C1-5烷氧基或卤基的基团取代；
或者R1代表氢，R2与上文定义相同；
或者R1和R2与它们连接的氮原子一起代表饱和5-8元杂环基 团，该杂环基团含有一个氮以及任选含有一个下述原子：氧、硫或 再一个氮；其中杂环基团任选被一个或多个C1-3烷基、羟基或苄基取 代；
X为CO或SO2；
Y不存在或代表任选被C1-3烷基取代的NH；
R3和R4独立代表苯基、噻吩基或吡啶基，各基团任选被一个、 二个或三个Z代表的基团取代；
Z代表C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、卤基、三氟甲基、三氟甲 硫基、三氟甲氧基、三氟甲基磺酰基、硝基、氨基、单或双C1-3烷基 氨基、单或双C1-3烷基酰氨基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷氧基羰基、 羧基、氰基、氨基甲酰基、单或双C1-3烷基氨基甲酰基、氨磺酰基和 乙酰基；
R5为氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基甲基、三氟甲基、羟基C1-3烷基、 C1-3烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、单或双C1-3烷基氨基甲 酰基、乙酰基或式-CONHNRaRb的肼基羰基，其中Ra和Rb分别与前 文R1和R2的定义相同。
本发明化合物尤其适用于治疗肥胖症，例如通过降低食欲和体 重，保持体重降低，防止反弹。
实施例
缩写词
DCM-二氯甲烷
DMF-二甲基甲酰胺
DMAP-4-二甲基氨基吡啶
EDC-1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
TEA-三乙胺
TFA-三氟乙酸
DMSO-二甲亚砜
DEA-二乙胺
PCC-氯铬酸吡啶鎓
DCM-二氯甲烷
t      三峰
s      单峰
d      双峰
q      峰
qvint  五峰
m      多峰
br     宽峰
bs     宽单峰
dm     多双峰
bt     宽三峰
dd     双双峰
一般实验步骤
在Micromass ZQ单四极或Micromass LCZ单四极质谱仪上记 录质谱，两种仪器都装备气助式电喷雾界面装置(LC-MS)。用Varian Mercury 300或Varian Inova 500分别在300MHz和500MHz的′H频 率测定′H NMR值。化学移位以ppm给出，用CDCl3作为内标。
在半制备型HPLC上用质量触发馏分收集器进行净化，即 Shimadzu QP8000单四极质谱仪，其配有19×100mm C8柱。若无其 它规定的话，所用流动相为乙腈和缓冲剂(0.1M NH4Ac∶乙腈95∶5)。
异构体分离采用Kromasil CN E9344(250×20mmi.d.)柱。流动 相采用庚烷∶乙酸乙酯∶DEA 95∶5∶0.1(1ml/min)。采用UV-检测 器(330nm)指导收集馏份。
中间体的合成
下列中间体不能通过商售购得，因此根据制备方法A(Chem.Ber.， 100，1967，p.555)所述制备。
制备方法A
(a)5，6-二苯基-吡嗪-2-甲酸
向氢氧化钠(677mg，16.93mmol)的甲醇溶液(10ml)加入2，3-二 氨基丙酸一盐酸盐(500mg，3.56mmol)和偶苯酰(890mg，4.23 mmol)。另外添加甲醇(5ml)后将反应混合物回流20分钟。把混合物 冷却至25℃后鼓泡通气30分钟。加入盐酸(aq，2M)直到反应混合物 pH值达到2。用乙醚萃取溶液。干燥(MgSO4)、过滤并在减压条件下 蒸发合并的乙醚相获得粗产物。MS m/z 277(M+H)+。该粗产物不提 纯直接用于下述步骤。
(b)5，6-二-(4-溴苯基)-吡嗪-2-甲酸
基本上按照制备方法A步骤(a)所述方法制备标题化合物，用2，3- 二氨基丙酸一盐酸盐(600mg，4.26mmol)和4，4′-二溴偶苯酰(1.745g， 4.26mmol，90％)作为原料。回流反应混合物2小时后鼓泡通气1小 时。加入盐酸(aq，2M)直到反应混合物pH值达到2。在减压条件下 蒸发混合物后将残余物溶于水。用乙醚萃取溶液，干燥(MgSO4)、 过滤并在减压条件下蒸发合并的乙醚相。粗产物(500mg，27％)不提 纯直接用于下述步骤。MS m/z 435，437，439(M+H)+。
(c)5，6-二-对甲苯基-吡嗪-2-甲酸
按照制备方法A步骤(a)所述，用4，4′-二甲基偶苯酰(848mg，3.56 mmol)制备标题化合物。但是回流反应混合物1小时后鼓泡通气约7 小时。蒸发混合物后将残余物溶于水。加入盐酸(aq，2M)直到反应混 合物pH值达到2。用乙醚萃取溶液，干燥(MgSO4)、过滤并在减 压条件下蒸发合并的乙醚相获得粗产物。粗产物(918mg，85％)不提 纯直接用于下述步骤。MS m/z 305(M+H)+。
(d)5，6-二-(4-甲氧基苯基)吡嗪-2-甲酸
按照制备方法A步骤(c)所述制备标题化合物，采用4，4′-二甲氧 基偶苯酰(961mg，3，56mmol)作为原料。回流反应混合物过夜后鼓泡 通气8小时。粗产物(435mg，36％)不提纯直接用于下述步骤。MS m/z 335(M+H)+。
(e)5，6-二-(4-氯苯基)吡嗪-2-甲酸
按照制备方法A步骤(c)所述方法，用4，4′-二氯偶苯酰(993mg， 3.56mmol)制备标题化合物。回流1小时直接获得粗产物(923mg， 75％)，不提纯直接用于下述步骤。MS m/z 343，345，347(M-H)-。
(f)5，6-二-(2-氯苯基)吡嗪-2-甲酸
按照制备方法A步骤(c)所述方法，用2，2′-二氯偶苯酰(993mg， 3.56mmol)制备标题化合物。粗产物(895mg，73％)不提纯直接用于下 述步骤。MS m/z 343，345，347(M-H)-。
(h)1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)乙烷-1，2-二酮
将2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)乙烷酮(2.7g，9.01mmol)溶解于 1，2-二氯乙烷(25ml)和新制备的PCC(3.89g，18.02mmol)中，然后加 入吡啶(1.43g，18.02mmol)和分子筛。反应混合物在惰性气氛下回 流过夜。冷却溶液至25℃，用Silica过滤后在减压条件下蒸发去溶 剂。粗产物(1.9g，66％)直接用于下一步。1H NMR(500MHz)δ7.97(d， 2H)，7.84(d，1H)，7.52(d，2H)，7.46(s，1H)，7.44(d，1H)。
(i)5-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)吡嗪-2-甲酸和6-(4-氯苯基)-5- (2，4-二氯苯基)吡嗪-2-甲酸
按照制备方法A步骤(a)所述方法制备标题化合物，采用制备方 法A步骤(g)的1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)乙烷-1，2-二酮(1.85g； 5.90mmol)和2，3-二氨基丙酸一盐酸盐(0.61g，5.90mmol)作为原料。 回流混合物30分钟后直接进行后续处理步骤。将粗产物静置过夜至 芳构化。快速色谱法(SiO2，DCM∶甲醇10∶1，1％乙酸)获得异构体混 合物(0.2g，10％)。MS m/z 377，379，381(M-H)-。
本发明实施例
                      实施例1
         N-(1-哌啶基)-5，6-二苯基-2-吡嗪甲酰胺
将制备方法A步骤(a)的5，6-二苯基-吡嗪-2-甲酸(500mg，1.81 mmol)溶于DCM(4ml)和DMF(150μl)。加入DMAP(22mg，0.18 mmol)和1-氨基哌啶(218mg，2.17mmol)并将溶液冷却至0℃。滴加 入EDC的结晶料浆(1.99mmol，溶于2mL DCM和100μl DMF)。在 25℃下搅拌反应混合物。17小时后另取1-氨基哌啶(40mg，0.40 mmol)和EDC(76mg，0.40mmol)加入，再搅拌反应混合物3小时。 用DCM(5ml)稀释粗产物后用饱和NaHCO3溶液冲洗。干燥 (MgSO4)、过滤和蒸发有机相。快速色谱法(SiO2，乙酸乙酯∶己烷2∶1) 获得小标题化合物(白色固体)(160mg，25％)。
′H NMR(300MHz)δ9.41(s，1H)，8.52(s，1H)，7.50-7.29(m，10H)， 2.94(t，4H)，1.81(m，4H)，1.50(m，2H)。
MS m/z 359(M+H)+。
                        实施例2
         N-(1-哌啶基)-5，6-二(4-溴苯基)-2-吡嗪甲酰胺
向制备方法A，步骤(b)的5，6-二-(4-溴苯基)-吡嗪-2-甲酸(108mg， 0.25mmol)中加入DMAP(0.025mmol，溶于500μl DCM)、1-氨基哌 啶(0.25mmol，溶于1100μl DCM)和EDC(0.27mmol，溶于1100μl DCM并冷却至8℃)。在25℃下搅拌反应混合物20小时，然后 用用饱和NaHCO3溶液冲洗、干燥(MgSO4)、过滤和蒸发反应混合物。 半制备型HPLC(0.01％TEA的缓冲相)获得小标题化合物(6.7mg， 5.4％)。
′H NMR(300MHz)δ9.41(s，1H)，8.48(s，1H)，7.54(d，2H)，7.51 (d，2H)，7.36(d，2H)，7.34(d，2H)，2.94(t，4H)，1.81(m，4H)，1.55-1.45 (m，2H)。
MS m/z 515，517，519(M+H)+。
                        实施例3
      N-(1-哌啶基)-5，6-二(4-甲基苯基)-2-吡嗪甲酰胺
对制备方法A，步骤(c)的5，6-二-对甲苯基-吡嗪-2-甲酸(76mg， 0.25mmol)采用实施例2的步骤进行反应获得标题化合物(27mg， 28％)。
′H NMR(300MHz)δ9.35(s，1H)，8.57(s，1H)，7.38(d，4H)，7.18 (d，2H)，7.13(d，2H)，2.92(t，4H)，2.40(s，3H)，2.37(s，3H)，1.86-1.75(m， 4H)，1.54-1.44(m，2H)。
MS m/z 387(M+H)+。
                        实施例4
       N-(1-哌啶基)-5，6-二(4-甲氧基苯基)-2-吡嗪甲酰胺
对制备方法A，步骤(d)的5，6-二-(4-甲氧基苯基)-吡嗪-2-甲酸(84 mg，0.25mmol)采用实施例2的步骤进行反应获得标题化合物(20mg， 19％)。
′H NMR(300MHz)δ9.31(s，1H)，8.57(s，1H)，7.46(d，2H)，7.44 (d，2H)，6.90(d，2H)，6.86(d，2H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，2.93(t，4H)， 1.80(m，4H)，1.54-1.45(M，2H)。
MS m/z 419(M+H)+。
                        实施例5
       N-(1-哌啶基)-5，6-二(4-氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺
对制备方法A，步骤(e)的5，6-二-(4-氯苯基)-吡嗪-2-甲酸(86mg， 0.25mmol)采用实施例2的步骤进行反应获得小标题化合物(16mg， 15％)。
′H NMR(300MHz)δ9.40(s，1H)，8.49(s，1H)，7.45-7.31(m，8H)， 2.94(t，4H)，1.80(m，4H)，1.54-1.45(m，2H)。
MS m/z 427，429，431(M+H)+。
                         实施例6
        N-(1-哌啶基)-5，6-二(2-氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺
对制备方法A，步骤(f)的5，6-二-(2-氯苯基)-吡嗪-2-甲酸(86mg， 0.25mmol)采用实施例2的步骤进行反应获得小标题化合物(6mg， 6％)。
′H NMR(300MHz)δ9.52(s，1H)，8.52(s，1H)，7.44-7.17(d，8H)， 2.94-2.88(t，4H)，1.85-1.70(m，4H)，1.52-1.44(m，2H)。
MS m/z 427，429，431(M+H)+。
                         实施例7
           N-环己基-5，6-二苯基-2-吡嗪甲酰胺
对制备方法A，步骤(a)的5，6-二苯基-吡嗪-2-甲酸(70mg，0.25 mmol)基本按照实施例2所述步骤进行反应，只是使用环己基胺(0.25 mmol，溶于1ml DCM)、DMAP(0.025mmol，溶于0.5ml DCM)、 EDC(0.28mmol，溶于1ml DCM，并冷却至8℃)和DMF(100ul)。 半制备型HPLC(0.15％TFA/水∶乙腈95∶5代替缓冲相)用Na2CO3溶 液冲洗获得标题化合物(7mg，8％)。
′H NMR(300MHz)δ9.41(s，1H)，7.78(d，1H)，7.49-7.28(m，10H)， 4.12-3.97(m，1H)，2.13-1.23(m，10H)。
MS m/z 358(M+H)+。
                        实施例8
          N-环己基-5，6-二(4-溴苯基)-2-吡嗪甲酰胺
利用制备方法A，步骤(b)的5，6-二-(4-溴苯基)-吡嗪-2-甲酸(109 mg，0.25mmol)如实施例7所述进行反应。半制备型HPLC(0.15％ TFA/水∶乙腈95∶5代替缓冲相)用Na2CO3溶液冲洗获得标题化合物 (7mg，8％)。
′H NMR(300MHz)δ9.41(s，1H)，7.68(S，1H)，7.54(d，2H)，7.50 (d，2H)，7.36(d，2H)，7.34(d，2H)，4.11-3.96(m，1H)，2.12-1.20(m， 10H)。
MS m/z 514，516，518(M+H)+。
                       实施例9
         N-环己基-5，6-二(4-甲基苯基)-2-吡嗪甲酰胺
使用制备方法A，步骤(c)的5，6-二-对甲苯基-吡嗪-2-甲酸(76mg， 0.25mmol)如实施例7所述进行反应。半制备型HPLC(0.01％TEA溶 于缓冲相)获得小标题化合物(4mg，4％)。
′H NMR(300MHz)δ9.36(s，1H)，7.77(d，1H)，7.39(d，4H)，7.18 (d，2H)，7.13(d，2H)，4.10-3.96(m，1H)，2.40(s，3H)，2.37(s，3H)，2.09- 1.20(m，10H)。
MS m/z 386(M+H)+。
                       实施例10
         N-环己基-5，6-二(4-甲氧基苯基)-2-吡嗪甲酰胺
使用制备方法A，步骤(d)的5，6-二-(4-甲氧基苯基)-吡嗪-2-甲酸 (76mg，0.25mmol)基本如与实施例7所述进行反应，只是首先搅拌 反应混合物过夜，然后加入环己基胺(25mg，0.25mmol)并搅拌混合 物2天，然后进行后续处理。半制备型HPLC(0.15％TFA溶于缓冲 相)获得标题化合物(12mg，11％)。
′H NMR(300MHz)δ9.32(s，1H)，7.76(d，1H)，7.47(d，2H)，7.45 (d，2H)，6.90(d，2H)，6.86(d，2H)，4.10-3.96(m，1H)，3.86(s，3H)，3.84(s， 3H)，2.09-1.17(m，10H)。
MS m/z 418(M+H)+。
                       实施例11
         N-环己基-5，6-二(4-氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺
使用制备方法A，步骤(e)的5，6-二-(4-氯苯基)吡嗪-2-甲酸(86mg， 0.25mmol)如实施例10的步骤反应，用Na2CO3溶液冲洗获得标题化 合物(7mg，8％)。
′H NMR(300MHz)δ9.41(s，1H)，7.69(s，1H)，7.47-7.30(m，8H)， 4.10-3.97(m，1H)，2.10-1.18(m，10H)。
MS m/z 426，428，430(M+H)+。
                       实施例12
         N-环己基-5，6-二(2-氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺
使用制备方法A，步骤(f)的5，6-二-(2-氯苯基)-吡嗪-2-甲酸(86mg， 0.25mmol)如实施例10的步骤反应获得标题化合物(14mg，13％)。
′H NMR(300MHz)δ9.51(s，1H)，7.74(s，1H)，7.41-7.18(m，8H)， 4.10-3.97(m，1H)，2.07-1.14(m，10H)。
MS m/z 426，428，430(M+H)+。
                       实施例13
              N，5，6-三苯基-2-吡嗪甲酰胺
向制备方法A，步骤(a)的5，6-二苯基-吡嗪-2-甲酸(70mg，0.25 mmol)中加入DMAP(0.025mmol，溶于0.5ml DCM)、苯胺(0.25mmol， 溶于1ml DCM)、EDC(0.28mmol，溶于1ml DCM，冷却至8℃)和 DMF(100μl)。在25℃下搅拌反应混合物过夜，然后如实施例2 所述进行后续处理。半制备型HPLC(0.15％TFA/水∶乙腈95∶5代替 缓冲相)用Na2CO3溶液冲洗后获得标题化合物(27mg，30％)。
′H NMR(300MHz)δ9.75(s，1H)，9.52(d，1H)，7.80(d，2H)，7.55- 7.32(m，12H)，7.20(t，1H)。
MS m/z 352(M+H)+。
                      实施例14
         N-苯基-5，6-二(4-甲基苯基)-2-吡嗪甲酰胺
使用制备方法A，步骤(c)的5，6-二-对甲苯基-吡嗪-2-甲酸(77mg， 0.25mmol)如实施例13步骤反应，获得小标题化合物(28mg，29％)。
′H NMR(500MHz)δ9.78(s，1H)，9.49(s，1H)，7.81(d，2H)，7.47- 7.43(m，6H)，7.25-7.17(m，5H)，2.45(s，3H)，2.41(s，3H)。
MS m/z 380(M+H)+。
                      实施例15
         N-苯基-5，6-二(4-甲氧基苯基)-2-吡嗪甲酰胺
使用制备方法A，步骤(d)的5，6-二-(4-甲氧基苯基)-吡嗪-2-甲酸 (85mg，0.25mmol)如实施例13步骤反应，获得标题化合物(33mg， 32％)。
′H NMR(300MHz)δ9.74(s，1H)，9.42(s，1H)，7.79(d，2H)，7.50 (d，4H)，7.42(t，2H)，7.19(t，1H)，6.94(d，2H)，6.89(d，2H)，3.88(s，3H)， 3.85(s，3H)。
MS m/z 412(M+H)+。
                       实施例16
          N-苯基-5，6-二(4-氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺
使用制备方法A，步骤(e)的5，6-二-(4-氯苯基)-吡嗪-2-甲酸(87mg， 0.25mmol)如实施例13步骤反应，获得小标题化合物(6mg，6％)。
′H NMR(300MHz)δ9.66(s，1H)，9.52(s，1H)，7.79(d，2H)，7.48- 7.35(m，10H)，7.21(t，1H)。
MS m/z 420，422，424(M+H)+。
                       实施例17
           N-苯基-5，6-二(2-氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺
使用制备方法A，步骤(f)的5，6-二-(2-氯-苯基)-吡嗪-2-甲酸(87mg， 0.25mmol)如实施例13步骤反应，获得标题化合物(27mg，25％)。
′H NMR(500MHz)δ9.73(s，1H)，9.66(s，1H)，7.81(d，2H)，7.46- 7.22(m，11H)。
MS m/z 420，422，424(M+H)+。
                          实施例18
5-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)吡嗪-2-甲酸哌啶-1-基酰胺和6-(4-
     氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)吡嗪-2-甲酸哌啶-1-基酰胺
制备方法A，步骤(i)的5-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)吡嗪-2-甲 酸和6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)吡嗪-2-甲酸(78mg，0.205mmol)的 混合物和亚硫酰氯(147mg，1.23mmol)在甲苯(2ml)中回流3小时。在 减压条件下蒸发溶剂和试剂后将中间体溶于DCM(1ml)。将TEA(42 mg，0.41mmol)和1-氨基哌啶(21mg，0.205mmol)溶于DCM(LML) 并加入反应。在25℃下搅拌反应混合物过夜，然后在减压条件下 蒸发反应混合物。快速色谱法(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯 1∶1)获得标题化 合物的混合物(45mg，47％，异构体比例0.5∶1)。
′H NMR(300MHz)δ9.46(s，1H)，8.39(s，1H)，7.47-7.28(m，7H)， 3.02-2.84(m，4H)，1.89-1.73(m，4H)，1.57-1.41(m，2H)和9.42(s，1H)， 8.51(s，1H)，7.47-7.28(m，7H)，3.02-2.84(m，4H)，1.89-1.73(m，4H)， 1.57-1.41(m，2H)。
                       实施例18(a)
   N-(1-哌啶基)-5-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺
采用制备型色谱法分离实施例18制备的混合物(35mg)获得标 题化合物(9mg，26％)。
′H NMR(300MHz)δ9.46(s，1H)，8.38(s，1H)，7.46-7.24(m，7H)， 2.89(t，4H)，1.78(p，4H)，1.52-1.40(m，2H)。
                       实施例18(b)
   N-(1-哌啶基)-6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺
采用制备型色谱法分离实施例18制备的混合物(35mg)获得标题 化合物(11mg，31％)。
′H NMR(300MHz)δ9.42(s，1H)，8.50(s，1H)，7.39-7.30(m，7H)， 2.93(t，4H)，1.80(p，4H)，1.54-1.43(m，2H)。
药理活性
本发明化合物对CB1基因的受体产物具有活性。本发明化合物 对中枢大麻素受体的亲合力可采用Devane等，Molecular Pharmacology， 1988，34605介绍的方法或用WO 01/70700或EP 6556354介绍的方 法测试。或者如下进行测试。
将用CB1基因稳定转染的细胞制备的细胞膜10μg悬浮于200μl 的100mM氯化钠、5mM氯化镁、1mM EDTA、50mM HEPES(pH 7.4)、1mM DTT、0.1％BSA和100μM GDP中，其中加入EC80浓 度的激动剂(CP55940)、需要浓度的受试化合物和0.1μCi[36S]- GTPγS。反应在30℃下进行45分钟。然后用细胞收集器将样品转移 到GF/B滤膜上，用洗涤缓冲液(50mM Tris(pH 7.4)，5mM氯化镁， 50mM氯化钠)洗涤。之后用闪烁液覆盖滤膜，最后计数滤膜上保留 的[36S]-GTPγS量。
检测没有任何配体的活性(最小活性)或存在EC80浓度的 CP55940的活性(最大活性)。这两种活性分别设定为0％和100％活性。 不同浓度新配体的活性计算为最大活性的百分比并作图。采用公式y＝ A+((B-A)/1+((C/x)UD))进行数据拟合，测得的IC50为在所采用的 条件下达到GTPγS结合最大抑制的一半时所需要的浓度。
本发明化合物对CB1受体具有活性(IC50＜1μm)。最优选化合物 的IC50＜200nM。