取代的环己二胺
阅读：1010发布：2020-09-29
专利汇可以提供取代的环己二胺专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及对μ-阿片受体和ORL 1-受体具亲合 力 的化合物、制备它们的方法、含这些化合物的药物和所述化合物在制备药物中的应用。，下面是取代的环己二胺专利的具体信息内容。
1.通式(1)的化合物：
其中
Y1、Y1′、Y2、Y2′、Y3、Y3′、Y4和Y4′分别彼此独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)-OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)+ +
N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N(R0)3、-N(R-
0)2O、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NH0和-NHC(＝O)N(R0)2；或Y1和Y1′，或Y2和Y2′，或Y3和Y3′，或Y4和Y4′共同代表＝O；
Q代表-R0；
X代表＝O、＝CR6R7或＝N-R6；
R0分别独立地代表-C1-8-脂族、-C3-12-环脂族、-芳基、-杂芳基、-C1-8-脂族-C3-12-环脂族、-C1-8-脂族-芳基、-C1-8-脂族-杂芳基、-C3-8-环脂族-C1-8-脂族、-C3-8-环脂族-芳基或-C3-8-环脂族-杂芳基；
R1和R2彼此独立地代表-H或-R0；或R1和R2一起代表-CH2CH2OCH2CH2-、-(CH2)3-6-或-CH2CH2NR′CH2CH2-，此处R′＝-H、-R0或-C(＝O)R0；
R3代表-R0；
R4代表-H、-C(＝O)R0或-R0；
R5代表-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、-R0、-C(＝O)H、-C(＝O)R0、-C(＝O)+ + -
OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-N(R0)2、-N(R0)3、-N(R0)2O+ + -
、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N(R0)3、-N(R0)2O、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0或-NHC(＝O)N(R0)2；
R6和R7分别独立地代表-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、-R0、-C(＝O)H、-C(＝O)R0、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝+ + -
O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N(R0)3、-N(R0)2O、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0或-NHC(＝O)N(R0)2；
或R5和R6共同形成五或六元环，其中的其它环原子分别彼此独立地为C、N、S或O，
其中的环为芳族或非-芳族的，未取代的或由彼此独立地选自以下的取代基单-或多取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝+ + -
O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N(R0)3、-N(R0)2O、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)-NHR0和-NH-C(＝O)N(R0)2；
其中
“脂族”分别是支链或非支链的、饱和的或单-或多不饱和的、未取代的或单-或多取代的脂族烃基；
“环脂族”分别是饱和的或单-或多不饱和的、未取代的或单-或多取代的、脂环族、单-或多环烃基，环碳原子的数量优选在特定范围内；
其中关于“脂族”和“环脂族”，“单-或多取代的”应理解为意指其中的一个或多个氢原子被彼此独立地选自下列的取代基单-或多取代，如单-、二-、三-或完全取
代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝+ + -
O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N(R0)3、-N(R0)2O、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)-NHR0、-NHC(＝O)N(R0)2、-Si(R0)3和-PO(OR0)2；
“芳基”分别独立地代表具有至少一个芳环、但环中没有杂原子的碳环系统，其中，如果需要，芳基可与另外的饱和的、(部分)不饱和的或芳族环系统稠合，且每一个芳基可以未取代的或单-或多取代的形式存在，其中的芳基取代基可相同或不同，且存在于芳基的任何需要的和可能的位置上；
“杂芳基”代表含1、2、3、4或5个杂原子的5-、6-或7-元环芳族基团，其中所述杂原子，相同或不同，为氮、氧或硫，且杂环可为未取代的或单-或多取代的；其中在杂环上取代的情况下，取代基可相同或不同，且可存在于杂芳基的任何需要的和可能的位置上；并且其中的杂环也可为二-或多环系统的部分；
其中涉及“芳基”和“杂芳基”，“单-或多取代”时，应理解为意指环系统的一个或多个氢原子被选自下列的取代基单-或多取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)-N(R0)
2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝+
O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N(R0)3、+ -
-N(R0)2O、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NH-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0、-NHC(＝O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2；其中存在的任何N-环原子可分别被氧化；
所述化合物呈现单一的立体异构体或其混合物、游离化合物和/或其生理学上可相容的盐的形式。
2.依据权利要求1的化合物，其具有通式(1.1)或(1.2)
其中，当存在时，
A1代表-N＝、-NH-、-NR8-或-CR8＝；
A2代表＝N-、-C(＝O)-或＝CR9-；
A3代表-O-、-NH-或-NR10-；和
R5′、R5″、R8、R9和R10分别彼此独立地代表-H、＝O或-C1-8-脂族。
3.依据权利要求1的化合物，其具有通式(2)、(3)、(4)、(5)或(6)
其中，当存在时，
RA、RB、RC 和 RD 分 别 彼 此 独 立 地 选 自 -H、-C1-8- 脂 族、-OH、-OC1-8- 脂族、-CF3、-F、-Cl、-Br、-NO2、-CN、-杂芳基、-C1-8-脂族-芳基和-C1-8-脂族-杂芳基；和(杂)芳基代表-杂芳基或-芳基。
4.依据任一项前述权利要求的化合物，所述化合物选自
·(S)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺；
·(S)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺；
·(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺；
·(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺；
·(S)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基丙
酰胺；
·(S)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基丙
酰胺；
·(S)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基-丙酰
胺；
·(S)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基-丙酰
胺；
·5-((S)-1-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1，3，
4- 二唑-2(3H)-酮；
·5-((S)-1-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1，3，
4- 二唑-2(3H)-酮；
·N4-((S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)乙基)-N1，N1-二
甲基-1-苯基环己烷-1，4-二胺；
·5-((R)-1-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1，3，
4- 二唑-2(3H)-酮；
·5-((R)-1-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1，3，
4- 二唑-2(3H)-酮；
·N4-((R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)乙基)-N1，N1-二
甲基-1-苯基环己烷-1，4-二胺；
·N4-((R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)乙基)-N1，N1-二
甲基-1-苯基环己烷-1，4-二胺；
·N4-((S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-甲基 唑-2-基)乙基)-N1，N1-二甲基-1-苯
基环己烷-1，4-二胺；
·N4-((S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-甲基 唑-2-基)乙基)-N1，N1-二甲基-1-苯
基环己烷-1，4-二胺；
·N4-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基)-N1，N1-二甲基-1-苯基环己
烷-1，4-二胺；
·N4-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-苯基乙基)-N1，N1-二甲基-1-苯基环己烷-1，4-二
胺；
·N4-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基)-N1，N1，N4-三甲基-1-苯基
环己烷-1，4-二胺；
·N4-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-苯基乙基)-N1，N1，N4-三甲基-1-苯基环己烷-1，4-二
胺；
·N4-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)乙基)-N1，N1，N4-三
甲基-1-苯基环己烷-1，4-二胺；
·N4-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-甲基 唑-2-基)乙基)-N1，N1，N4-三甲基-1-苯
基环己烷-1，4-二胺；
·5-(1-((4-(二甲氨基)-4-苯基环己基)(甲基)氨基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙
基)-1，3，4- 二唑-2(3H)-酮；
·2-((4-(二甲氨基)-4-苯基环己基)(甲基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N，N-二
甲基丙酰胺；
·N4-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)乙基)-1-(3-氟苯
基)-N1，N1-二甲基环己烷-1，4-二胺；
·N4-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-甲基 唑-2-基)乙基)-1-(3-氟苯基)-N1，N1-二
甲基环己烷-1，4-二胺；
·N-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-甲基 唑-2-基)乙基)-N-(4-(二甲氨基)-4-(3-氟
苯基)环己基)肉桂酸酰胺；和
·N-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)乙基)-N-(4-(二甲氨
基)-4-(3-氟苯基)环己基)肉桂酸酰胺；
·(R)-N4-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-甲基 唑-2-基)乙基)-N1，N1-二甲基-1-苯
基环己烷-1，4-二胺；
·(S)-N4-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)乙基)-N1，N1-二甲基-1-苯
基环己烷-1，4-二胺；
·(R)-N4-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)乙基)-N1，N1-二甲基-1-苯
基环己烷-1，4-二胺；
·N4-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-苯基乙基)-N1，N1-二甲基-1-苯基环己烷-1，4-二胺
二盐酸盐；
·N-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基)-N-(4-二甲氨基-4-苯基环己
基)-2，2，2-三氟乙酰胺；
·N4-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基)-N1，N1-二甲基-1-苯基环己
烷-1，4-二胺；
或其生理学上可相容的盐。
5.包含依据权利要求1-4的任一项的至少一种化合物的药物，所述化合物呈现单一的立体异构体或其混合物、游离化合物和/或其生理学上可相容的盐的形式，以及也可能包含适宜的添加剂和/或佐剂和/或可能包含其它活性物质。
6.依据权利要求1-4的任一项的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的应用，所述
化合物呈现单一的立体异构体或其混合物、游离化合物和/或其生理学上可相容的盐的形式。
7.依据权利要求1-4的任一项的化合物在制备用于治疗下列疾病的药物中的应用，所述化合物呈现单一的立体异构体或其混合物、游离化合物和/或其生理学上可相容的盐和/或溶剂化物的形式，所述疾病为焦虑症、应激和应激相关综合征、抑郁性疾病、癫痫症、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、一般认知功能障碍、学习和记忆障碍(作为益智药)、戒断综合征、酒精和/或毒品和/或药物滥用和/或依赖、性功能障碍、心血管疾病、低血压、高血压、耳鸣、搔痒症、偏头痛、听力损伤、肠动力缺乏、进食障碍、厌食症、贪食症、运动障碍、腹泻、恶液质、尿失禁，所述药物或作为用肌肉松弛剂、抗惊厥剂或麻醉剂，或用于与阿片止痛剂或与麻醉剂联合给药、用于利尿或抗尿钠排泄、轻微镇静、用于调节运动活力、用于调节神经递质释放和用于治疗与其相关的神经退行性疾病、用于治疗戒断综合征和/或用于减少阿片类物质的成瘾可能性。
取代的环己二胺
[0002] 对μ-阿片受体和ORL 1-受体具亲合力的环己烷衍生物在先有技术中是已知的。在本文的上下文中，可完整地参考，例如下列文献：WO2002/090317、WO2002/90330、WO2003/008370、WO2003/008731、WO2003/080557、WO2004/043899、WO2004/043900、WO2004/043902、WO2004/043909、WO2004/043949、WO2004/043967、WO2005/063769、WO2005/066183、WO2005/110970、WO2005/110971、WO2005/110973、WO2005/110974、WO2005/110975、WO2005/110976、WO2005/110977、WO2006/018184、WO2006/108565、WO2007/079927、WO2007/079928、WO2007/079930、WO2007/079931、WO2007/124903、WO2008/009415和WO2008/009416。
[0003] 然而，已知的化合物并不是在各方面均令人满意，且需要更多的具有可比得上的或更好特性的化合物。
[0004] 因此，在适当的结合试验中，已知化合物偶尔显示对hERG离子通道、L-型钙离子通道(苯基烷基胺、苯并硫氮杂 二氢吡啶结合位点)或对钠通道(在BTX试验中，蟾毒素)的一定的亲合力，其可分别被解释为心血管副作用的指征。而且，许多已知的化合物仅表现为在水性介质中的微溶性，这可对于尤其是生物利用度起不利作用。另外，已知化合物的化学稳定性常常仅是不充分的。因而，化合物偶尔不显示适当的pH、UV或氧化稳定性，其不仅可对储存稳定性，而且也可对尤其是口服生物利用度起不利作用。而且，在一些情况下，已知化合物具有不利的PK/PD(药代动力学/药效学)特征，其例如，在太长期的作用中可显示出来。
[0005] 已知化合物的代谢稳定性也似乎需要改善。改善的代谢稳定性可针对增加的生物利用度。参与药物吸收和排泄的转运蛋白分子之间的相互作用弱或无，应该被认为是改善的生物利用度和可能减少药物间的相互作用的指征。而且，与涉及药物分解和排泄的酶之间的相互作用，也应该尽可能减少，因为这样的测试结果也指明，减少的药物间的相互作用或完全没有药物的相互作用将是所期望的。
[0006] 构成本发明的基础的目标是提供适宜用于制药目和具有优于先有技术化合物的化合物。
[0008] 已经惊奇地发现，可生产对μ-阿片受体和ORL 1-受体具亲合力的、取代的环己烷衍生物。
[0009] 本发明涉及通式(1)的化合物
[0010]
[0011] 其中
[0012] Y1、Y1′、Y2、Y2′、Y3、Y3′、Y4和Y4′分别独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)-OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)+ +N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N(R0)3、-N(R-
0)2O、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0、-NHC(＝O)N(R0)2；优选分别彼此独立地选自-H、-F、-Cl、-CN和-C1-8-脂族；或Y1和Y1′，或Y2和Y2′，或Y3和Y3′，或Y4和Y4′共同代表＝O；
0)2O、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0、-NHC(＝O)N(R0)2；优选分别彼此独立地选自-H、-F、-Cl、-CN和-C1-8-脂族；或Y1和Y1′，或Y2和Y2′，或Y3和Y3′，或Y4和Y4′共同代表＝O；
[0013] Q代表-R0；优选代表-C1-8-脂族-芳基或-C1-8-脂族-杂芳基；特别优选代表-CH2-吲哚基；
[0014] X代表＝O、＝CR6R7或＝N-R6；
[0015] R0分别独立地代表-C1-8-脂族、-C3-12-环脂族、-芳基、-杂芳基、-C1-8-脂族-C3-12-环脂族、-C1-8-脂族-芳基、-C1-8-脂族-杂芳基、-C3-8-环脂族-C1-8-脂族、-C3-8-环脂族-芳基或-C3-8-环脂族-杂芳基；
[0016] R1和R2彼此独立地代表-H或-R0；或R1和R2一起代表-CH2CH2OCH2CH2-、-(CH2)3-6-或-CH2CH2NR′CH2CH2-，此处R′＝-H、-R0或-C(＝O)R0；
[0017] R3代表-R0；
[0018] R4代表-H、-C(＝O)R0或-R0；
[0019] R5代表-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、-R0、-C(＝O)H、-C(＝O)R0、-C(＝+ +O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-N(R0)2、-N(R0)3、-N(R0)2- + + -
O、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N(R0)3、-N(R0)2O、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0或-NH-C(＝O)N(R0)2；
O、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N(R0)3、-N(R0)2O、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0或-NH-C(＝O)N(R0)2；
[0020] R6和R7分别彼此独立地代表-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、-R0、-C(＝O)H、-C( ＝ O)R0、-C( ＝ O)OH、-C( ＝ O)OR0、-C( ＝ O)NH2、-C( ＝ O)NHR0、-C( ＝ O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)+ +N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N(R0)3、-N(R0-
)2O、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0或-NH-C(＝O)N(R0)2；
)2O、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0或-NH-C(＝O)N(R0)2；
[0021] 或R5和R6共同形成五或六元环，其中的其它环原子分别彼此独立地为C、N、S或O，其中的环为芳族或非-芳族的，未取代的或由彼此独立地选自以下的取代基单-或多取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝+ + -O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N(R0)3、-N(R0)2O、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)-NHR0和-NH-C(＝O)N(R0)2；
[0022] 其中
[0023] “脂族”分别是支链或非支链、饱和的或单-或多不饱和的、未取代的或单-或多取代的、脂族烃基；
[0024] “环脂族”分别是饱和的或单-或多不饱和的、未取代的或单-或多取代的、脂环族、单-或多环烃基，环碳原子的数量优选位于特定范围之内(即“C3-8-环脂族”优选具有3、4、5、6、7或8个环碳原子)；
[0025] 其中关于“脂族”和“环脂族”，“单-或多取代的”应理解为意指其中的一个或多个氢原子被彼此独立地选自下列的取代基单-或多取代，如单-、二-、三-或完全取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝+ + -O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N(R0)3、-N(R0)2O、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)-NHR0、-NHC(＝O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2；
[0026] “芳基”分别独立地代表具有至少一个芳环、但环中没有杂原子的碳环系统，其中，如果需要，芳基可与其它饱和的、(部分)不饱和的或芳族环系统稠合，且每一个芳基可以以未取代的或单-或多取代的形式存在，其中的芳基取代基可相同或不同，且存在于芳基的任何需要的和可能的位置上；
[0027] “杂芳基”代表含1、2、3、4或5个杂原子的5-、6-或7-元环芳族基团，其中所述杂原子，相同或不同，为氮、氧或硫，且杂环可为未取代的或单-或多取代的；其中在杂环上取代的情况下，取代基可相同或不同，且可存在于杂芳基的任何需要的和可能的位置上；并且其中的杂环也可为二-或多环系统的部分；
[0028] 其中关于“芳基”和“杂芳基”，“单-或多取代的”应理解为意指环系统的一个或多个氢原子被选自下列的取代基单-或多取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)-N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、+ +-N(R0)3、-N(R0)2O-、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NH-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0、-NHC(＝O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2；其中存在的任何N-环原子可分别被氧化(N-氧化物)；
[0029] 所述化合物呈现单一的立体异构体或其混合物、游离化合物和/或其生理学上可相容的盐和/或溶剂化物的形式。
[0030] 在不同基团，如Y1、Y1′、Y2、Y2′、Y3、Y3′、Y4和Y4′的组合中，和也在其取代基组合，例如-OR0、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)NHR0中的基团中，取代基，如R0，对于物质中的两个或更多个基团，如-OR0、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)NHR0可采取不同的含义。
[0031] 依据本发明的化合物对ORL 1-受体和μ-阿片受体表现出有利的结合作用。
[0032] 在优选的实施方案中，依据本发明的化合物的ORL1/μ的亲合力比率至少为0.1。ORL1/μ比率定义为1/[Ki(ORL1)/Ki(μ)]。如果ORL1/μ比率总计至少为0.2或至少0.5是特别优选的，更优选至少为1.0或至少2.0，进一步优选至少为3.0或至少4.0，最优选至少为
5.0或至少7.5和特别是至少10或至少15。在优选的实施方案中，ORL1/μ比率的范围在
0.1至30，更优选0.1至25。
5.0或至少7.5和特别是至少10或至少15。在优选的实施方案中，ORL1/μ比率的范围在
0.1至30，更优选0.1至25。
[0033] 在另一个优选的实施方案中，依据本发明的化合物具有的ORL1/μ亲合力比率超过30，更优选至少为50，进一步优选至少为100，最优选至少为200和特别是至少为300。
[0034] 依据本发明的化合物优选对μ-阿片受体的Ki值最高为500nM，更优选最高为100nM，进一步优选最高为50nM，最优选最高为10nM和特别是最高为1.0nM。
[0035] 测定对μ-阿片受体的Ki值的方法为本领域技术人员已知。优选如相关实施例的描述进行测定。
[0036] 已经令人惊奇地显示，具有对ORL 1-和μ-阿片受体的亲合力的化合物(其中由1/[Ki(ORL1)/Ki(μ)]定义的ORL 1与μ的比率的范围在0.1至30，优选0.1至25)，具有比其它阿片受体配体显著优越的药理学特征：
[0037] 1.依据本发明的化合物在与通常阶段-3阿片(stage-3 opioids)可比较的时候，在急性疼痛模型中表现出功效。然而，它们在同时是有区别的，与经典μ-阿片比较，它们具有显著更好的相容性。
[0038] 2.与普通阶段-3阿片相反，依据本发明的化合物，在单项-和多项神经性疼痛模型中表现出显著更高的功效，其可归因于ORL 1-和μ-阿片成分的协同作用。
[0039] 3.与普通阶段-3阿片相反，依据本发明的化合物在神经病动物中表现出充分的，优选完全的、分离的抗异常性疼痛(antiallodynic)或抗痛觉过敏效应和抗感受伤害效应。
[0041] 5.与普通阶段-3阿片相反，典型的μ-阿片的副作用(呼吸抑制、阿片-诱导的痛觉过敏、身体依赖/戒断、精神依赖/成瘾以及其它)显著减少，或依据本发明的化合物在有效治疗剂量范围内优选未观察到所述副作用。
[0042] 一方面，鉴于减少的μ-阿片副作用和在另一方面在慢性，优选神经病性疼痛中的增强的功效，因此混合的ORL 1/μ激动剂以与纯μ-阿片相比显著增加的安全范围(safety margins)为特征。此导致在疼痛病症，优选慢性疼痛，更优选神经病性疼痛的治疗中显著增加的“治疗窗”。
[0043] 如果Y1、Y1′、Y2、Y2′、Y3、Y3′、Y4和Y4′分别彼此独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NH-C1-6-脂族、-NH-C3-8-环脂族、-NH-C1-6-脂族-OH、-N(C1-6-脂族)2、-N(C3-8-环脂族)2、-N(C1-6-脂族-OH)2、-NO2、-NH-C1-6-脂族-C3-8-环脂族、-NH-C1-6-脂族-芳基、-NH-C1-6-脂族-杂芳基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-SH、-S-C1-6-脂族、-S-C3-8-环脂族、-S-C1-6-脂族-C3-8-环脂族、-S-C1-6-脂族-芳基、-S-C1-6-脂族-杂芳基、-S-芳基、-S-杂芳基、-OH、-O-C1-6-脂族、-O-C3-8-环脂族、-O-C1-6-脂族-OH、-O-C1-6-脂族-C3-8-环脂族、-O-C1-6-脂族-芳基、-O-C1-6-脂族-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-C(＝O)C1-6-脂族、-O-C(＝O)C3-8-环脂族、-O-C(＝O)C1-6-脂族-OH、-O-C(＝O)C1-6-脂族-C3-8-环脂族、-O-C(＝O)C1-6-脂族-芳基、-O-C(＝O)C1-6-脂族-杂芳基、-O-C(＝O)芳基、-O-C(＝O)杂芳基、-C1-6-脂族、-C3-8-环脂族、-C1-6-脂族-C3-8-环脂族、-C1-6-脂族-芳基、-C1-6-脂族-杂芳基、-芳基、-杂芳基、-C(＝O)C1-6-脂族、-C(＝O)C3-8-环脂族、-C(＝O)C1-6-脂族-C3-8-环脂族、-C(＝O)C1-6-脂族-芳基、-C(＝O)C1-6-脂族-杂芳基、-C(＝O)芳基、-C(＝O)杂芳基、-CO2H、-CO2-C1-6-脂族、-CO2-C3-8-环脂族、-CO2-C1-6-脂族-C3-8-环脂族、-CO2-C1-6-脂族-芳基、-CO2-C1-6-脂族-杂芳基、-CO2-芳基、-CO2-杂芳基；或Y1和Y1′，或Y2和Y2′，或Y3和Y3′，或Y4和Y4′共同代表＝O，则是优选的。如果Y1、Y1′、Y2、Y2′、Y3、Y3′、Y4和Y4′分别彼此独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2和-OH，则是优选的。
[0044] 在优选的实施方案中，基团Y1、Y1′、Y2、Y2′、Y3、Y3′、Y4和Y4′之一不是-H和其余的基团代表-H。
[0045] 如果Y1、Y1′、Y2、Y2′、Y3、Y3′、Y4和Y4′分别代表-H，则是特别优选的。
[0046] Q优选代表-C1-8-脂族、-芳基、-杂芳基、-C1-8-脂族-芳基或-C1-8-脂族-杂芳基；更优选代表-C1-8-脂族-芳基或-C1-8-脂族-杂芳基。在此情况下，-脂族、-芳基和-杂芳基可分别为未取代的或单-或多取代的，优选被彼此独立地选自-C1-8-脂族、-OH、-OC1-8-脂族、-CF3、-F、-Cl、-Br、-NO2、-CN、-杂芳基、-C1-8-脂族-芳基和-C1-8-脂族-杂芳基的取代基单-或多取代。
[0047] 在优选的实施方案中，Q选自可能分别经-C1-8-脂族桥接的-苯基、-吡咯基、-呋喃基、-噻吩基、-吡啶基、-吲哚基、-苯并呋喃基和-苯并噻吩基，其中这些基团可分别为未取代的或单-或多取代的，优选被彼此独立地选自-C1-8-脂族、-OH、-OC1-8-脂族、-CF3、-F、-Cl、-Br、-NO2、-CN、-杂芳基、-C1-8-脂族-芳基和-C1-8-脂族-杂芳基(如-乙基-4-吡啶基)的取代基单-或多取代。
[0048] R0，分别独立地优选代表-C1-8-脂族、-C3-12-环脂族、-芳基、-杂芳基、-C1-8-脂族-C3-12-环脂族、-C1-8-脂族-芳基或-C1-8-脂族-杂芳基。在此情况下，-C1-8-脂族-C3-12-环脂族、-C1-8-脂族-芳基或-C1-8-脂族-杂芳基意指基团-C3-12-环脂族、-芳基或-杂芳基分别经由二价桥接-C1-8-脂族-结合。-C1-8-脂族-芳基的优选的实例为-CH2-C6H5、-CH2CH2-C6H5和-CH＝CH-C6H5。
[0049] R1和R2，彼此独立地，优选代表-H；-C1-6-脂族；-C3-8-环脂族、-C1-6-脂族-芳基、-C1-6-脂族-C3-8-环脂族或-C1-6-脂族-杂芳基；或基团R1和R2一起形成环并代表-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR4CH2CH2-或-(CH2)3-6-。如果R1和R2彼此独立地代表-H；-C1-5-脂族；
或基团R1和R2一起形成环并代表-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR′-CH2CH2-或-(CH2)3-6-则是更优选的，其中R′优选代表-H或-C1-5-脂族。特别优选其中R1和R2彼此独立地代表-CH3或-H的那些化合物，其中R1和R2不同时代表-H；或R1和R2形成环并代表-(CH2)3-4-。其中R1和R2代表-CH3或其中R1代表-H和R2代表-CH3的化合物是最特别优选的。
或基团R1和R2一起形成环并代表-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR′-CH2CH2-或-(CH2)3-6-则是更优选的，其中R′优选代表-H或-C1-5-脂族。特别优选其中R1和R2彼此独立地代表-CH3或-H的那些化合物，其中R1和R2不同时代表-H；或R1和R2形成环并代表-(CH2)3-4-。其中R1和R2代表-CH3或其中R1代表-H和R2代表-CH3的化合物是最特别优选的。
[0050] 如果R1和R2与它们结合的氮原子合在一起，形成下列官能团之一，则是特别优选的：
[0051]
[0052] R3优选代表-C1-8-脂族、-C3-8-环脂族、-芳基、-杂芳基；或代表分别经由-C1-3-脂族基团键结的-芳基、-杂芳基或-C3-8-环脂族。
[0053] 如果R3代表分别为未取代的或单-或多取代的-乙基、-丙基、-丁基、-戊基、-己基、-庚基、-环戊基、-环己基、-苯基、-苄基、-萘基、-蒽基、-噻吩基(thiophenyl)、-苯并噻吩基、-呋喃基、-苯并呋喃基、-苯并二氧戊环基、-吲哚基、-茚满基、-苯并二氧杂环己基、-吡咯基、-吡啶基、-嘧啶基或-吡嗪基；分别为未取代的或单-或多取代的、经由饱和的、非支链的-C1-3-脂族基团键结的-C5-6-环脂族、-苯基、-萘基、-蒽基、-噻吩基、-苯并噻吩基、-吡啶基、-呋喃基、-苯并呋喃基、-苯并二氧戊环基、-吲哚基、-茚满基、-苯并二氧杂环己基、-吡咯基、-嘧啶基、-三唑基或-吡嗪基，则是特别优选的。
[0054] 如果R3代表分别为未取代的或单-或多取代的-丙基、-丁基、-戊基、-己基、-苯基、-呋喃基、-硫苯基、-萘基、-苄基、-苯并呋喃基、-吲哚基、-茚满基、-苯并二氧杂环己基、-苯并二氧戊环基、-吡啶基、-嘧啶基、-吡嗪基、-三唑基或-苯并噻吩基；分别为未取代的或单-或多取代的、经由饱和的、非支链的-C1-3-脂族基团键结的-苯基、-呋喃基或-噻吩基，则是更优选的。
[0055] 如果R3代表分别取代的或未取代的-丙基、-丁基、-戊基、-己基、-苯基、-苯乙基、-噻吩基、-吡啶基、-三唑基、-苯并噻吩基或-苄基，则是进一步优选的，特别优选代表-丙基、-3-甲氧基丙基、-丁基、-戊基、-己基、-苯基、-3-甲基苯基、-3-氟苯基、-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯基、-噻吩基、-苯并噻吩基、-4-氯苄基、-苄基、-3-氯苄基、-4-甲基苄基、-2-氯苄基、-4-氟苄基、-3-甲基苄基、-2-甲基苄基、-3-氟苄基、-2-氟苄基、-1-甲基-1，2，4-三唑基或-苯乙基。
[0056] 如果R3代表-丁基、-乙基、-3-甲氧基丙基、-苯并噻吩基、-苯基、-3-甲基苯基、-3-氟苯基、-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯基、-苄基、-1-甲基-1，2，4-三唑基、-噻吩基或-苯乙基，则是特别优选的。
[0057] 如果R3代表分别为在环上未取代的或单-或多取代的-苯基、-苄基或-苯乙基，未取代的或单-或多取代的-C1-5-脂族、-C4-6-环脂族、-吡啶基、-噻吩基、-噻唑基、-咪唑基、-1，2，4三唑基或-苯并咪唑基，则是最优选的。
[0058] 如果R3代表未取代的或被-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2单-或多取代的-苯基、-苄基、-苯乙基、-噻吩基、-吡啶基、-噻唑基、-咪唑基、-1，2，4三唑基、-苯并咪唑基或-苄基；分别为未取代的或被-OH、-OCH3或-OC2H5单-或多取代的-乙基、-正-丙基、-2-丙基、-烯丙基、-正-丁基、-异-丁基、-仲-丁基、-叔-丁基、-正-戊基、-异-戊基、-新-戊基、-正-己基、-环戊基
或-环己基，则是特别优选的，其中优选-噻吩基、-吡啶基、-噻唑基、-咪唑基、-1，2，4-三唑基和-苯并咪唑基是未取代的。
或-环己基，则是特别优选的，其中优选-噻吩基、-吡啶基、-噻唑基、-咪唑基、-1，2，4-三唑基和-苯并咪唑基是未取代的。
[0059] 如果R3代表未取代的或被-F、-Cl、-CN、-CH3单-取代的-苯基；-噻吩基；未取代的或被-OCH3、-OH或-OC2H5，特别是被-OCH3单-或多取代的-乙基、-正-丙基或-正-丁基，则是特别优选的。
[0060] R4优选代表-H、-C1-5-脂族、-C3-8-环脂族、-芳基、-杂芳基、-C1-6-脂族-芳基、-C1-6-脂族-C3-8-环脂族、-C1-6-脂族-杂芳基、-C(＝O)芳基、-C(＝O)杂芳基、-C(＝O)C1-6-脂族、-C(＝O)C1-6-脂族-芳基、-C(＝O)C1-6-脂族-杂芳基、-C(＝O)C3-8-环脂族-芳基、-C(＝O)C3-8-环脂族-杂芳基，更优选代表-H或-C1-5-脂族，特别是代表-H或-CH3。
[0061] X代表＝O、＝CR6R7或＝N-R6。如果X代表＝O，则依据本发明的通式(1)化合物具有通式(1-a)。如果X代表＝NR6，则依据本发明的通式(1)化合物具有通式(1-b)。如果X代表＝CR6R7，则依据本发明的通式(1)化合物具有通式(1-c)：
[0062]
[0063] 通式(1-b)和(1-c)化合物的优选实施方案显示如下：
[0064]
[0065] R5优选代表-H、-F、-Cl、-Br、-I、-C1-8-脂族、-C3-12-环脂族、-芳基、-杂芳基、-C1-8-脂族-C3-12-环脂族、-C1-8-脂族-芳基、-C1-8-脂族-杂芳基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-8-脂 族、-C(＝O)-C3-12-环 脂 族、-C(＝O)-芳 基、-C(＝ O)-杂 芳基、-C(＝O)-C1-8-脂族-C3-12-环脂族、-C(＝O)-C1-8-脂族-芳基、-C(＝O)-C1-8-脂族-杂芳基、-C(＝O)O-C1-8-脂族、-C(＝O)O-C3-12-环脂族、-C(＝O)O-芳基、-C(＝O)O-杂芳基、-C(＝O)O-C1-8-脂族-C3-12-环脂族、-C(＝O)O-C1-8-脂族-芳基、-C(＝O)O-C1-8-脂族-杂芳基、-CN、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-NH-C1-8-脂族、-C(＝O)NH-C3-12-环脂族、-C(＝O)NH-芳基、-C(＝O)NH-杂芳基、-C(＝O)-NH-C1-8-脂族-C3-12-环脂族、-C(＝O)NH-C1-8-脂族-芳基、-C(＝O)NH-C1-8-脂族-杂芳基、-C(＝O)N(C1-8-脂族)2、-C(＝O)N(C3-12-环脂族)2、-C(＝O)N(芳基)2、-C(＝O)N-(杂芳基)2、-C(＝O)N(C1-8-脂族-C3-12-环脂族)2、-C(＝O)N(C1-8-脂族-芳基)2、-C(＝O)-N(C1-8-脂族-杂芳基)2、-NH2、-NO2、-NH-C1-8-脂族、-NH-C3-12-环脂族、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-C1-8-脂族-C3-12-环脂族、-NH-C1-8-脂族-芳基、-NH-C1-8-脂族-杂芳基、-N(C1-8-脂族)2、-N(C3-12-环 -脂族)2、-N(芳基 )2、-N(杂 芳基)2、-N(C1-8-脂 族-C3-12-环 脂族)2、-N(C1-8-脂族-芳基)2、-N(C1-8-脂族-杂芳基)2、-NHC(＝O)-C1-8-脂族、-NHC(＝O)-C3-12-环脂族、-NHC(＝O)-芳基、-NHC(＝O)-杂芳基、-NHC(＝O)-C1-8-脂族-C3-12-环脂族、-NHC(＝O)-C1-8-脂族-芳基、-NHC(＝O)-C1-8-脂族-杂芳基、-NHC(＝O)O-C1-8-脂族、-NHC(＝O)O-C3-12-环脂族、-NHC(＝O)O-芳基、-NHC(＝O)O-杂芳基、-NHC(＝O)O-C1-8-脂族-C3-12-环脂族、-NHC(＝O)O-C1-8-脂族-芳基、-NHC(＝O)O-C1-8-脂族-杂芳基、-NHC(＝O)NH-C1-8-脂族、-NHC(＝O)NH-C3-12-环脂族、-NHC(＝O)NH-芳基、-NHC(＝O)-NH-杂芳基、-NHC(＝O)NH-C1-8-脂族-C3-12-环脂族、-NHC(＝O)NH-C1-8-脂族-芳基、-NHC(＝O)NH-C1-8-脂族-杂芳基、-NH-C(＝O)N(C1-8-脂族)2、-NHC(＝O)N(C3-12-环脂族)2、-NHC(＝O)N(芳基)2、-NHC(＝O)-N(杂芳基)2、-NHC(＝O)N(C1-8-脂族-C3-12-环脂族)2、-NHC(＝O)N(C1-8-脂族-芳基)2、-NHC(＝O)N(C1-8-脂族-杂芳基)2、-SH、-SC1-8-脂族、-SC3-12-环脂族、-S-芳基、-S-杂芳基、-SC1-8-脂族-C3-12-环脂族、-SC1-8-脂族-芳基、-SC1-8-脂族-杂芳基、-S(＝O)1-2C1-8-脂族、-S(＝O)1-2C3-12-环脂族、-S(＝O)1-2芳基、-S(＝O)1-2杂芳基、-S(＝O)1-2C1-8-脂族-C3-12-环脂族、-S(＝O)1-2C1-8-脂族-芳基、-S(＝O)1-2C1-8-脂族-杂芳基、-S(＝O)1-2OH、-S(＝O)1-2OC1-8-脂族、-S(＝O)1-2OC3-12-环脂族、-S(＝O)1-2O芳基、-S(＝O)1-2O杂芳基、-S(＝O)1-2OC1-8-脂族-C3-12-环脂族、-S(＝O)1-2OC1-8-脂族-芳基、-S(＝O)1-2OC1-8-脂族-杂芳基、-S(＝O)1-2NH2、-S(＝O)1-2NHC1-8-脂族、-S(＝O)1-2NHC3-12-环脂族、-S(＝O)1-2NH-芳基、-S(＝O)1-2NH-杂芳基、-S(＝O)1-2NHC1-8-脂族-C3-12-环脂族、-S(＝O)1-2NHC1-8-脂族-芳基、-S(＝O)1-2NHC1-8-脂族-杂芳基、-S(＝O)1-2N(C1-8-脂族)2、-S(＝O)1-2N(C3-12-环脂族)2、-S(＝O)1-2N(芳基)2、-S(＝O)1-2N(杂芳基)2、-S(＝O)1-2N(C1-8-脂族-C3-12-环脂族)2、-S(＝O)1-2N(C1-8-脂族-芳基)2或-S(＝O)1-2N(C1-8-脂族-杂芳基)2。
[0066] R6和R7，彼此独立地，优选代表-H、-F、-Cl、-Br、-I、-C1-8-脂族、-C3-12-环脂族、-芳基、-杂芳基、-C1-8-脂族-C3-12-环脂族、-C1-8-脂族-芳基、-C1-8-脂族-杂芳基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-8-脂族、-C(＝O)-C3-12-环脂族、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-杂芳基、-C(＝O)-C1-8-脂族-C3-12-环脂族、-C(＝O)-C1-8-脂族-芳基、-C(＝O)-C1-8-脂族-杂芳基、-C(＝O)O-C1-8-脂族、-C(＝O)O-C3-12-环脂族、-C(＝O)O-芳基、-C(＝O)O-杂芳基、-C(＝O)O-C1-8-脂族-C3-12-环脂族、-C(＝O)O-C1-8-脂族-芳基、-C(＝O)O-C1-8-脂族-杂芳基、-CN、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-NH-C1-8-脂族、-C(＝O)NH-C3-12-环脂族、-C(＝O)NH-芳基、-C(＝O)NH-杂芳基、-C(＝O)-NH-C1-8-脂族-C3-12-环脂族、-C(＝O)NH-C1-8-脂族-芳基、-C(＝O)NH-C1-8-脂族-杂芳基、-C(＝O)N(C1-8-脂族)2、-C(＝O)N(C3-12-环脂族)2、-C(＝O)N(芳基)2、-C(＝O)N-(杂芳基)2、-C(＝O)N(C1-8-脂族-C3-12-环脂族)2、-C(＝O)N(C1-8-脂族-芳基)2、-C(＝O)-N(C1-8-脂族-杂芳基)2、-OH、-OC1-8-脂族、-OC3-12-环脂族、-O芳基、-O杂芳基、-OC1-8-脂族-C3-12-环脂族、-OC1-8-脂族-芳基、-OC1-8-脂族-杂芳基、-OC(＝O)H、-OC(＝O)-C1-8-脂族、-OC(＝O)-C3-12-环脂族、-OC(＝O)-芳基、-OC(＝O)-杂芳基、-OC(＝O)-C1-8-脂族-C3-12-环脂族、-OC(＝O)-C1-8-脂族-芳基、-OC(＝O)-C1-8-脂族-杂芳基、-OC(＝O)O-C1-8-脂族、-OC(＝O)O-C3-12-环脂族、-OC(＝O)O-芳基、-OC(＝O)-O-杂芳基、-OC(＝O)O-C1-8-脂族-C3-12-环脂族、-OC(＝O)O-C1-8-脂族-芳基、-OC(＝O)-O-C1-8-脂族-杂芳基、-OC(＝O)NH-C1-8-脂族、-OC(＝O)NH-C3-12-环脂族、-OC(＝O)NH-芳基、-OC(＝O)NH-杂芳基、-OC(＝O)NH-C1-8-脂族-C3-12-环脂族、-OC(＝O)NH-C1-8-脂族-芳基、-OC(＝O)NH-C1-8-脂族-杂芳基、-OC(＝O)N(C1-8-脂族)2、-OC(＝O)N(C3-12-环脂族)2、-OC(＝O)N(芳基)2、-OC(＝O)-N(杂芳基)2、-OC(＝O)N(C1-8-脂族-C3-12-环脂族)2、-OC(＝O)N(C1-8-脂族-芳基)2、-OC(＝O)N(C1-8-脂族-杂芳基)2、-NH2、-NO2、-NH-C1-8-脂族、-NH-C3-12-环脂族、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-C1-8-脂族-C3-12-环脂族、-NH-C1-8-脂族-芳基、-NH-C1-8-脂族-杂芳基、-N(C1-8-脂族)2、-N(C3-12-环脂族)2、-N(芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(C1-8-脂族-C3-12-环脂族)2、-N(C1-8-脂族-芳基)2、-N(C1-8-脂族-杂芳基)2、-NHC(＝O)-C1-8-脂族、-NHC(＝O)-C3-12-环脂族、-NHC(＝O)-芳基、-NHC(＝O)-杂芳基、-NHC(＝O)-C1-8-脂族-C3-12-环脂族、-NHC(＝O)-C1-8-脂族-芳基、-NHC(＝O)-C1-8-脂族-杂芳基、-NHC(＝O)O-C1-8-脂族、-NHC(＝O)O-C3-12-环脂族、-NHC(＝O)O-芳基、-NHC(＝O)O-杂芳基、-NHC(＝O)O-C1-8-脂族-C3-12-环脂族、-NHC(＝O)O-C1-8-脂族-芳基、-NHC(＝O)O-C1-8-脂族-杂芳基、-NHC(＝O)NH-C1-8-脂族、-NHC(＝O)NH-C3-12-环脂族、-NHC(＝O)NH-芳基、-NHC(＝O)-NH-杂芳基、-NHC(＝O)NH-C1-8-脂族-C3-12-环脂族、-NHC(＝O)NH-C1-8-脂族-芳基、-NHC(＝O)NH-C1-8-脂族-杂芳基、-NH-C(＝O)N(C1-8-脂族)2、-NHC(＝O)N(C3-12-环脂族)2、-NHC(＝O)N(芳基)2、-NHC(＝O)-N(杂芳基)2、-NHC(＝O)N(C1-8-脂族-C3-12-环脂族)2、-NHC(＝O)N(C1-8-脂族-芳基)2、-NHC(＝O)N(C1-8-脂族-杂芳基)2、-SH、-SC1-8-脂族、-SC3-12-环脂族、-S-芳基、-S-杂芳基、-SC1-8-脂族-C3-12-环脂族、-SC1-8-脂族-芳基、-SC1-8-脂族-杂芳基、-S(＝O)1-2C1-8-脂族、-S(＝O)1-2C3-12-环脂族、-S(＝O)1-2芳基、-S(＝O)1-2杂芳基、-S(＝O)1-2C1-8-脂族-C3-12-环脂族、-S(＝O)1-2C1-8-脂族-芳基、-S(＝O)1-2C1-8-脂族-杂芳基、-S(＝O)1-2OH、-S(＝O)1-2OC1-8-脂族、-S(＝O)1-2OC3-12-环脂族、-S(＝O)1-2O芳基、-S(＝O)1-2O杂芳基、-S(＝O)1-2OC1-8-脂族-C3-12-环脂族、-S(＝O)1-2OC1-8-脂族-芳基、-S(＝O)1-2OC1-8-脂族-杂芳基、-S(＝O)1-2NH2、-S(＝O)1-2NHC1-8-脂族、-S(＝O)1-2NHC3-12-环脂族、-S(＝O)1-2NH-芳基、-S(＝O)1-2NH-杂芳基、-S(＝O)1-2NHC1-8-脂族-C3-12-环脂族、-S(＝O)1-2NHC1-8-脂族-芳基、-S(＝O)1-2NHC1-8-脂族-杂芳基、-S(＝O)1-2N(C1-8-脂族)2、-S(＝O)1-2N(C3-12-环脂族)2、-S(＝O)1-2N(芳基)2、-S(＝O)1-2N(杂芳基)2、-S(＝O)1-2N(C1-8-脂族-C3-12-环脂族)2、-S(＝O)1-2N(C1-8-脂族-芳基)2或-S(＝O)1-2N(C1-8-脂族-杂芳基)2；
[0067] 或R5和R6共同形成五或六元环，其中的其它环原子(即除了X和与X结合的C-原子之外的3或4个环原子)分别彼此独立地为C、N、S或O，其中的环为芳族或非-芳族的，未取代的或单-或多取代的。在该实施方案中，因而，R5代表选自C、N、S或O的可能的被取代的环原子。如果R5形成环原子-O-或-S-，则其不再被取代。如果R5形成环原子-C-，则此为二-取代的，其中的取代基可尤其为-H，(-CH2-)。如果R5形成环原子＝C-，则此为单-取代的，其中的取代基可尤其为-H，(＝CH-)。如果R5形成环原子-N-，则此为单-取代的，其中的取代基可尤其为-H，(-NH-)。如果R5形成环原子＝N-，则此不再被取代。如果由R5和R6共同形成的环被一个或多个不是-H的取代基取代，则取代基优选彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-R0、-OH、-OR0、-NH2、-NHR0和-N(R0)2；特别优选＝O和-CH3。
[0068] 如果X代表＝O，则R5优选代表-NH2、-NH-C1-8-脂族、-NH-C3-12-环脂族、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-C1-8-脂族-C3-12-环脂族、-NH-C1-8-脂族-芳基、-NH-C1-8-脂族-杂芳基、-N(C1-8-脂族)2、-N(C3-12-环脂族)2、-N(芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(C1-8-脂族-C3-12-环脂族)2、-N(C1-8-脂族-芳基)2或-N(C1-8-脂族-杂芳基)2；特别优选代表-NH2、-NHC1-8-脂族或-N(C1-8-脂族)2。
[0069] 如果X代表＝CR6R7或＝NR6，则R5优选与R6一起形成五-或六元环，其中的其它环原子(即除了X和与X结合的C-原子之外的3或4个环原子)分别彼此独立地为C、N、S或O，其中的环为芳族或非-芳族的，未取代的或单-或多取代的。官能团-CR5(＝X)优选代表下列可为未取代的或单-或多取代的基团之一：
[0070]
[0071] R7优选代表-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-OH、-OCH3、-CN或-NO2。
[0072] 为了描述的目的，将烃基分为脂族烃基和芳族烃基。
[0073] 脂族烃基自身分为非-环脂族烃基(＝“脂族”)和环脂族烃基，即脂环族烃基(＝“环脂族”)。环脂族化合物可为单环或多环的。脂环族烃基(“环脂族”)包括纯脂族碳环和脂族杂环，即-除非特别指明-“环脂族”包括纯脂族碳环(如环己基)、纯脂族杂环(如哌啶基或哌嗪基)和也为非-芳族、多环，可能为混合的系统(如十氢萘基、十氢喹啉基)。
[0074] 芳族烃自身分为碳环芳族烃(＝“芳基”)和杂环芳族烃(＝“杂芳基”)。
[0075] 多环，至少部分芳族系统的分类优选取决于多环系统的至少一个芳环是否在环中具有至少一个杂原子(通常为N、O或S)。如果至少一个这样的杂原子存在于该环中，此优选为“杂芳基”(即使具有或不具有杂原子的其它碳环芳族或非-芳环可能作为多环系统的额外存在的环存在)；如果这样的杂原子不存在于多环系统的任何可能的几个芳环中，则此优选为“芳基”(即使环杂原子存在于多环系统的可能额外存在的非-芳族环中)。
[0076] 因此，在环取代基中，优先使用以下分类：杂芳基＞芳基＞环脂族。
[0077] 为了描述的目的，单价和多价，即二价烃基在概念上之间没有区别，即取决于上下文，“C1-3-脂族”涵盖如-C1-3-烷基、-C1-3-链烯基和-C1-3-链炔基以及如-C1-3-亚烃基-、-C1-3-亚烯基-和C1-3-亚炔基。
[0078] 脂族优选分别为支链或非支链、饱和的或单-或多不饱和的、未取代的或单-或多取代的脂族烃基。当脂族被单-或多取代时，取代基彼此独立地选
自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH+ + -
2、-NHR0、-N(R0)2、-N(R0)3、-N(R0)2O、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0、-NHC(＝O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2。从而，“脂族”涵盖可为支链或直链的无环饱和的或不饱和的烃基，即链烷基、链烯基和链炔基。在此情况下，链烯基具有至少一个C＝C双键，而链炔基具有至少一个C≡C叁键。优选的未取代的单价脂族包括-CH3、-CH
2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2-CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2-CH2CH3和-CH2CH2CH2CH2CH2CH3；但是也包括-CH＝CH2、-C≡CH、-CH2CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH2C≡CH、-C≡CCH3和-CH＝CHCH＝CH2。优选的未取代的二价脂族包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-CH-(CH2CH3)CH2-和-CH2CH2-CH2CH2-；但是也包括-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2CH＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH2C≡C-和-C≡CCH2-。优选的取代的单价脂族包括-CH2F、-CHF
2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CHOHCH3、-CH2OCH3和-CH2CH2OCH3。优选的取代的二价脂族包括-CF2-、-CF2CF2-、-CH2CHOH-、-CHOHCH2-和-CH2CHOHCH2-。-甲基-、-乙基-、-正-丙基-和-正-丁基-是特别优选的。
自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH+ + -
2、-NHR0、-N(R0)2、-N(R0)3、-N(R0)2O、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0、-NHC(＝O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2。从而，“脂族”涵盖可为支链或直链的无环饱和的或不饱和的烃基，即链烷基、链烯基和链炔基。在此情况下，链烯基具有至少一个C＝C双键，而链炔基具有至少一个C≡C叁键。优选的未取代的单价脂族包括-CH3、-CH
2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2-CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2-CH2CH3和-CH2CH2CH2CH2CH2CH3；但是也包括-CH＝CH2、-C≡CH、-CH2CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH2C≡CH、-C≡CCH3和-CH＝CHCH＝CH2。优选的未取代的二价脂族包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-CH-(CH2CH3)CH2-和-CH2CH2-CH2CH2-；但是也包括-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2CH＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH2C≡C-和-C≡CCH2-。优选的取代的单价脂族包括-CH2F、-CHF
2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CHOHCH3、-CH2OCH3和-CH2CH2OCH3。优选的取代的二价脂族包括-CF2-、-CF2CF2-、-CH2CHOH-、-CHOHCH2-和-CH2CHOHCH2-。-甲基-、-乙基-、-正-丙基-和-正-丁基-是特别优选的。
[0079] 环脂族优选分别为饱和的或单-或多不饱和的、未取代的或单-或多取代的、脂族(即不是芳族)单-或多环烃基。环碳原子的数量优选位于特定范围内(即“C3-8-环脂族”优选具有3、4、5、6、7或8个环碳原子)。为了描述的目的，“C3-8-环脂族”优选为具有3、4、5、6、7或8个环碳原子的饱和或不饱和环烃，但不是芳族，其中可能一个或两个碳原子彼此独立被杂原子S、N或O置换。当环烷基被单-或多取代时，取代基彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)-N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH+ + -2、-NHR0、-N(R0)2、-N(R0)3、-N(R0)2O、NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0、-NHC(＝O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2。有利的是，C3-8-环脂族选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基，但也选自四氢吡喃基、二氧杂环己基、二氧戊环基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑酮基和吡咯烷基。
[0080] 关于“脂族”或“环脂族”，“单-或多取代的”，优选应理解为意指一个或多个氢原子被-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OC1-6-烷基、-OC(＝O)C1-6-烷基、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-C(＝O)OC1-6-烷基或-C(＝O)OH单-或多取代，如单-、二-、三-或4-取代。其中“脂族取代的”或“环脂族取代的”化合物意为被-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2取代的脂族或环脂族是优选的。特别优选的取代基为-F、-Cl、-OH、-SH、-NH2和-C(＝O)OH。
[0081] 多取代的基团应理解为那些为在或者不同的原子或者相同的原子上被多次取代的，如两次或三次取代的基团，如在同一个C-原子上被取代三次，如在-CF3或-CH2CF3的情况下，或在不同的位置上被取代，如在-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2的情况下。多取代可发生在采用相同的或不同的取代基时。取代基本身也可被取代。从而，-O脂族也涵盖-OCH2CH2O-CH2CH2OH等。如果脂族或环脂族被-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2取代，则是优选的。如果脂族或环脂族被-OH、-OCH3或-OC2H5取代，则是最特别优选的。
[0082] 如果芳基分别独立地代表具有至少一个芳环、但是环中没有杂原子的碳环系统，其中芳基可能与更多的饱和的、(部分)不饱和的或芳族环系统缩合，且每一个芳基可以未取代的或单-或多取代的形式存在，其中的芳基取代基相同或不同，并可在芳基的任何需要的和可能的位置上，则是优选的。优选的芳基为苯基、萘基、蒽基、菲基、荧蒽基(fluoroanthenyl)、芴基、茚满基和四氢化萘基。苯基和萘基是特别优选的。当芳基被单-或多取代时，芳基取代基可相同或不同并可在芳基的任何需要的和可能的位置上，且彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝+ + -O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N(R0)3、-N(R0)2O、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0、-NHC(＝O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2。优选的取代的芳基为2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2，3-二甲基-苯基、2，4-二甲基-苯基和3，4-二甲基-苯基。
[0083] 杂芳基优选代表含1、2、3、4或5个杂原子的5-、6-或7-元环芳族基团，其中所述杂原子，相同或不同，为氮、氧或硫，且杂环可为未取代的或单-或多取代的；其中在杂环上取代的情况下，取代基可相同或不同，且可在杂芳基的任何需要的和可能的位置上；并且其中的杂环也可为二-或多环系统的部分。“杂芳基”优选选自吡咯基、吲哚基、呋喃基(呋喃基)、苯并呋喃基、噻吩基(噻吩基)、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并 二唑基、苯并噻唑基、苯并 唑基、苯并三唑基、苯并二氧戊环基、苯并二氧杂环己基、酞嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、 唑基、异 唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、中氮茚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基或 二唑基，其中结合可经由杂芳基的任何需要的和可能的环成员产生。当杂芳基被单-或多取代时，杂芳基取代基可相同或不同并可在杂芳基的任何需要的和可能的位置上，且彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝+ + -
O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N(R0)3、-N(R0)2O、-NH-C(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0、-NHC(＝O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2。
O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N(R0)3、-N(R0)2O、-NH-C(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0、-NHC(＝O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2。
[0084] 关于“芳基”或“杂芳基”，“单-或多取代的”应理解为意指环系统的一个或多个氢原子被单-或多取代，如二-、三-、4-或5-取代。
[0085] 特别优选的是，取代基或芳基和杂芳基分别彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-C+ + -N、-CHO、-CO2H、-NH2、-NO2、-NHR0、-N(R0)2、-N(R0)3、-N(R0)2O、-SH、-SR0、-OH、-OR0、-C(＝O)R0、-CO2R0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-S(＝O)1-2R0、-S(＝O)2NH2、-SO3H、＝O或-R0。优选的取代基为-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OC1-6-烷基、-O-C(＝O)-C1-6-烷基、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-C(＝O)OC1-6-烷基或-C(＝O)OH。其中“芳基取代的”或“杂芳基取代的”化合物意指被-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2取代的芳基或杂芳基是优选的。特别优选的取代基是-F、-Cl、-OH、-SH、-NH2和-C(＝O)OH。
[0086] 依据本发明的化合物可以单一的立体异构体或其混合物、游离化合物和/或其生理学上可相容的盐和/或溶剂化物的形式存在。
[0087] 依据本发明的化合物可为手性的或非手性的，这取决于取代模式。
[0088] 依赖于关于环己烷环的取代，依据本发明的化合物可为异构体，其中在1，4位(1位：＞C(NR1R)R3；4位：＞CHNCHQC(＝X)R5)的取代模式也可被认为是顺式/反式的。“顺式/反式异构体”是立体异构体(构型异构体)的亚组。
[0089] 在优选的实施方案中，顺式-异构体的非对映体过量为至少50％de，更优选至少75％de，更优选至少90％de，最优选至少95％de和尤其是至少99％de。在另一个优选的实施方案中，反式-异构体的非对映体过量为至少50％de，更优选至少75％de，更优选至少90％de，最优选至少95％de和尤其是至少99％de。两种非对映体在其极性上不同，并且因此，在以下的非极性非对映体与极性非对映体不同。两个非对映体(有两个立体中心的情况下)以对映体对(RR+SS或RS+SR)的形式存在。
[0090] 分离异构体(非对映体)的适宜的方法为本领域技术人员所知。可将柱色谱法、制备型HPLC和结晶法作为实例。极性，例如，为造成两个非对映体在薄层色谱法(无反相条件)中洗提顺序不同的原因。
[0091] 如果依据本发明的化合物是手性的，则它们优选呈现为外消旋体，或呈现为对映体的浓缩形式。在优选的实施方案中，S-对映体的对映体过量(ee)为至少50％ee，更优选至少75％ee，更优选至少90％ee，最优选至少95％ee和尤其是至少99％ee。在另一优选的实施方案中，R-对映体的对映体过量(ee)为至少50％ee，更优选至少75％ee，更优选至少90％ee，最优选至少95％ee和尤其是至少99％ee。
[0092] 分离对映体的适宜方法为本领域技术人员已知。可给出手性固定相上的制备型HPLC和转化为非对映体的中间体作为实例。可发生转化为非对映体的中间体，例如，在采用手性的、对映体-纯的酸的成盐中。在分离非对映体后，然后可将如此形成的盐转化为游离碱或再转化为另一种盐。
[0093] 除非特别指明，每次提及依据本发明的化合物时，所述化合物涵盖以任何需要的比率混合的所有异构体(如立体异构体、非对映体、对映体)。
[0094] 除非特别指明，每次提及依据本发明的化合物时，所述化合物涵盖游离化合物(即不是以盐的形式呈现的形式)和所有生理学上可相容的盐。
[0096] 特殊的酸的生理学上可相容的盐的实例为以下酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲烷磺酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丁二酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、反丁烯二酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、糖精酸、单甲基癸二酸、5-氧代-脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、α-脂酮酸、乙酰甘氨酸、乙酰水杨酸、马尿酸和/或天门冬氨酸。盐酸盐、柠檬酸盐和半柠檬酸盐是特别优选的。
[0097] 与阳离子或碱所成的生理学上可相容的盐为各自化合物-作为阴离子与至少一种，优选无机阳离子所成的盐，其为生理学上可相容的-尤其是应用于人和/或哺乳动物中。特别优选的是碱金属和碱土金属盐，也包括铵盐，而特别是(单-)或(二-)钠、(单-)或(二-)钾、镁或钙盐。
[0098] 以下解释依据本发明的化合物的各个优选的实施方案。除非特别指明，各自取代基的所有定义之前已经解释(即例如从R0至R7，从Y1至Y4′、Q、X等)，因此应用它们各自的实施方案并因此不会重复。
[0099] 依据本发明的通式(1)化合物的优选的实施方案具有通式(1.1)或(1.2)：
[0100]
[0101] 其中，当存在时，
[0102] A1代表-N＝、-NH-、-NR8-或-CR8＝；
[0103] A2代表＝N-、-C(＝O)-或＝CR9-；
[0104] A3代表-O-、-NH-或-NR10-；和
[0105] R5′、R5″、R8、R9和R10分别彼此独立地代表-H、＝O或-C1-8-脂族。
[0106] 优选R5′和R5″分别彼此独立地代表-H或-C1-8-脂族。
[0107] 为了描述的目的， 代表双键或代表单键。本领域技术人员知道，如果A2和A3之间的键已经是双键，则A1和A2之间的键通常不可能是双键，且反之亦然。而且，本领域技术人员知道，特定数量的氢原子可作为取代基存在。
[0108] 依据本发明的通式(1)化合物更优选的实施方案具有通式(2)、(3)、(4)、(5)或(6)：
[0109]
[0110] 其中，当存在时，
[0111] RA、RB、RC 和RD分 别 彼 此 独 立 地 选 自 -H、-C1-8-脂 族、-OH、-OC1-8- 脂族、-CF3、-F、-Cl、-Br、-NO2、-CN、-杂芳基、-C1-8-脂族-芳基和-C1-8-脂族-杂芳基；和(杂)芳基代表杂芳基或芳基。
[0112] 在此情况下，-芳基和-杂芳基可分别为未取代的或单-或多取代的，优选被彼此独立地选自-C1-8-脂族、-OH、-OC1-8-脂族、-CF3、-F、-Cl、-Br、-NO2、-CN、-杂芳基、-C1-8-脂族-芳基和-C1-8-脂族-杂芳基(如-乙基-4-吡啶基)的取代基取代。
[0113] 在优选的实施方案中，(杂)芳基选自苯基、苄基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基和苯并噻吩基，其中这些可分别为未取代的或单-或多取代的，优选被彼此独立地选自-C1-8-脂族、-OH、-OC1-8-脂族、-CF3、-F、-Cl、-Br、-NO2、-CN、-芳基、-杂芳基、-C1-8-脂族-芳基和-C1-8-脂族-杂芳基(如-乙基-4-吡啶基)的取代基取代。
[0114] 通式(2)化合物的优选实施方案具有通式(2.1)、(2.2)、(2.3)或(2.4)：
[0115]
[0116] 其中，当存在时，
[0117] RE 和 RF 分 别 彼 此 独 立 地 选 自 -H、-C1-8- 脂 族、-OH、-OC1-8- 脂族、-CF3、-F、-Cl、-Br、-NO2、-CN、-杂芳基、-C1-8-脂族-芳基和-C1-8-脂族-杂芳基。
[0118] 通式(3)化合物的优选实施方案具有通式(3.1)、(3.2)、(3.3)或(3.4)：
[0119]
[0120] 通式(4)化合物的优选实施方案具有通式(4.1)、(4.2)、(4.3)或(4.4)：
[0121]
[0122] 通式(5)化合物的优选实施方案具有通式(5.1)、(5.2)、(5.3)或(5.4)：
[0123]
[0124] 通式(6)化合物的优选实施方案具有通式(6.1)、(6.2)、(6.3)或(6.4)：
[0125]
[0126] 依据本发明的化合物由取代基限定，如由R1、R2和R3(第一代取代基)限定，它们自身可以被取代(第二代取代基)。依靠定义，这些取代基的取代基自身可被再次取代(第三代取代基)。如果，例如，Y1＝-R0，其中-R0＝-C1-8-脂族(第一代取代基)，则-C1-8-脂族自身可被，如-OR0取代，其中R0＝-芳基(第二代取代基)。此给出官能团-C1-8-脂族-O芳基。然后-芳基可转而再被，如-Cl(第三代取代基)取代。此给出全部的官能团-C1-8-脂族-O芳基-Cl。
[0127] 在优选的实施方案中，第三代取代基不能再被取代，即然后没有第四代取代基。
[0128] 在另一个优选的实施方案中，第二代取代基不能再被取代，即然后已经没有第三代取代基。换言之，在该实施方案中，R0至R7的官能团可能分别被取代，但是各自的取代基然后自身不能再被取代。
[0129] 在另一个优选的实施方案中，第一代取代基不能再被取代，即然后既没有第二代取代基也没有第三代取代基。换言之，在该实施方案中，R0至R7的官能团不被分别取代。
[0130] 下列组的化合物是最特别优选的：
[0131] ·(S)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺；
[0132] ·(S)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺；
[0133] ·(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺；
[0134] ·(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺；
[0135] ·(S)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基丙酰胺；
[0136] ·(S)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基丙酰胺；
[0137] ·(S)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基-丙酰胺；
[0138] ·(S)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基-丙酰胺；
[0139] ·5-((S)-1-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1，3，4- 二唑-2(3H)-酮；
[0140] ·5-((S)-1-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1，3，4- 二唑-2(3H)-酮；
[0141] ·N4-((S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)乙基)-N1，N1-二甲基-1-苯基环己烷-1，4-二胺；
[0142] ·5-((R)-1-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1，3，4- 二唑-2(3H)-酮；
[0143] ·5-((R)-1-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1，3，4- 二唑-2(3H)-酮；
[0144] ·N4-((R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)乙基)-N1，N1-二甲基-1-苯基环己烷-1，4-二胺；
[0145] ·N4-((R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)乙基)-N1，N1-二甲基-1-苯基环己烷-1，4-二胺；
[0146] ·N4-((S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-甲基 唑-2-基)乙基)-N1，N1-二甲基-1-苯基环己烷-1，4-二胺；
[0147] ·N4-((S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-甲基 唑-2-基)乙基)-N1，N1-二甲基-1-苯基环己烷-1，4-二胺；
[0148] ·N4-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基)-N1，N1-二甲基-1-苯基环己烷-1，4-二胺；
[0149] ·N4-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-苯基乙基)-N1，N1-二甲基-1-苯基环己烷-1，4-二胺；
[0150] ·N4-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基)-N1，N1，N4-三甲基-1-苯基环己烷-1，4-二胺；
[0151] ·N4-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-苯基乙基)-N1，N1，N4-三甲基-1-苯基环己烷-1，4-二胺；
[0152] ·N4-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)乙基)-N1，N1，N4-三甲基-1-苯基环己烷-1，4-二胺；
[0153] ·N4-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-甲基 唑-2-基)乙基)-N1，N1，N4-三甲基-1-苯基环己烷-1，4-二胺；
[0154] ·5-(1-((4-(二甲氨基)-4-苯基环己基)(甲基)氨基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1，3，4- 二唑-2(3H)-酮；
[0155] ·2-((4-(二甲氨基)-4-苯基环己基)(甲基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基丙酰胺；
[0156] ·N4-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)乙基)-1-(3-氟苯基)-N1，N1-二甲基环己烷-1，4-二胺；
[0157] ·N4-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-甲基 唑-2-基)乙基)-1-(3-氟苯基)-N1，N1-二甲基环己烷-1，4-二胺；
[0158] ·N-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-甲基 唑-2-基)乙基)-N-(4-(二甲氨基)-4-(3-氟苯基)环己基)肉桂酸酰胺；和
[0159] ·N-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)乙基)-N-(4-(二甲氨基)-4-(3-氟苯基)环己基)肉桂酸酰胺；
[0160] ·(R)-N4-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-甲基 唑-2-基)乙基)-N1，N1-二甲基-1-苯基环己烷-1，4-二胺；
[0161] ·(S)-N4-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)乙基)-N1，N1-二甲基-1-苯基环己烷-1，4-二胺；
[0162] ·(R)-N4-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)乙基)-N1，N1-二甲基-1-苯基环己烷-1，4-二胺；
[0163] ·N4-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-苯基乙基)-N1，N1-二甲基-1-苯基环己烷-1，4-二胺二盐酸盐；
[0164] ·N-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基)-N-(4-二甲氨基-4-苯基环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺；
[0165] ·N4-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基)-N1，N1-二甲基-1-苯基环己烷-1，4-二胺；
[0166] 或其生理学上可相容的盐和/或溶剂化物。
[0167] 依据本发明的化合物，作用于例如，与不同疾病相关的相应的ORL 1-受体，因此，它们适宜作为药物中的药用活性物质。
[0168] 因此，本发明还涉及含至少一种依据本发明化合物以及可能的适宜的添加剂和/或佐剂和/或可能的其它活性物质的药物。
[0169] 依据本发明的化合物对μ-阿片或对ORL 1-受体具亲合力，并因此，适宜用于药物开发。
[0170] 除了至少一种依据本发明的化合物之外，依据本发明的药物还可含适宜的添加剂和/或佐剂，因此也含支持物料、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂和/或粘合剂，并且可作为液体药物，以可注射溶液、滴剂或汁液(juices)的形式给药，作为半固体药物，以颗粒剂、片剂、小丸剂、贴剂、胶囊剂、膏剂/喷雾膏剂或气雾剂的形式给药。所要采用的佐剂等以及其量的选择取决于药物将是否经口服、经口、胃肠外、静脉、腹膜内、皮内、肌肉内、鼻内、口颊、直肠或在局部施用，如用于皮肤、粘膜上或眼内。呈现片剂、包衣片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴剂、汁液和糖浆剂形式的制剂适宜口服应用，溶液剂、混悬剂、易于再配制的干性制剂以及喷雾剂适宜胃肠外、局部和吸入应用。依据本发明的化合物在储库中、以溶解的形式或在膏剂中，可能外加皮肤渗透促进剂，是适宜经皮应用的制剂。可口服或经皮应用的制剂形式可采取延迟的方式释放依据本发明的化合物。依据本发明的化合物也可以胃肠外长效储库的形式，诸如，如植入物或植入泵应用。原则上，可将其它的为技术人员已知的额外的活性物质加至依据本发明的药物中。
[0171] 将要给予患者的活性物质的量依患者的体重、应用的类型、疾病的指征和严重程度的不同而异。通常，使用0.00005至50mg/kg，优选0.001至0.5mg/kg的依据本发明的至少一种化合物。
[0172] 对于以上提及的所有形式的依据本发明的药物，特别优选的是，如果，除了依据本发明的至少一种化合物外，所述药物还含其它的活性物质，特别是阿片，优选强力阿片，具体是吗啡或麻醉剂，优选环己烯巴比妥或氟烷。
[0173] 在药物的优选形式中，所包含的依据本发明的化合物呈现纯非对映体和/或对映体的形式。
[0174] 特别在疼痛过程中已鉴定ORL 1-受体。依据本发明的化合物可因此用于制备治疗疼痛，尤其是急性疼痛、神经痛或慢性疼痛的药物。
[0175] 因此，本发明又涉及依据本发明的化合物在制备治疗疼痛，尤其是急性疼痛、内脏痛、神经病性疼痛或慢性疼痛的药物中的应用。
[0176] 本发明还涉及依据本发明的化合物用于治疗焦虑症、应激和应激相关综合征、抑郁症、癫痫症、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、一般认知功能障碍、学习和记忆障碍(作为益智药)、戒断综合征、酒精和/或毒品和/或药物滥用和/或依赖、性功能障碍、心血管疾病、低血压、高血压、耳鸣(tinitus)、搔痒症、偏头痛、听力损伤、肠动力缺乏、进食障碍、厌食症、贪食症、运动障碍、腹泻、恶液质、尿失禁，或用作用肌肉松弛剂、抗惊厥剂或麻醉剂，或用于与阿片止痛剂或与麻醉剂治疗中的联合给药、用于利尿或抗尿钠排泄、轻微镇静(anxiolysis)、用于调节运动活力、用于调节神经递质释放和用于治疗与其相关的神经退行性疾病、用于治疗戒断综合征和/或用于减少阿片类物质的成瘾可能性。
[0177] 在此情况下，在以上的应用之一中，如果所用的化合物呈现为纯非对映体和/或对映体、呈现为外消旋体或呈现为非等摩尔或等摩尔的非对映体和/或对映体的混合物，则可为优选的。
[0178] 本发明还涉及，特别是在前述的指征之一中，通过给予有效治疗剂量的依据本发明的化合物或依据本发明的药物，治疗需要治疗疼痛，特别慢性疼痛的非人哺乳动物或人的方法。
[0180] 1型化合物的合成
[0181] a)方法1
[0182]
[0183] 于可能用微波辐射的、优选-70℃至150℃的温度下、通过在优选选自乙醚、甲醇、乙醇、二氯乙烷、二氯甲烷和甲苯中的至少一种有机溶剂中，可能在优选选自甲酸、乙酸、盐酸和三氟乙酸中的至少一种酸的存在下、加入优选选自硼烷-吡啶复合物、硼氢化钠、三乙酸基硼氢化钠、氰基硼氢化钠和三乙基硅烷中的至少一种还原剂，用通用结构B的胺进行还原性胺化作用，可使通式A8/A9酮转化为通式1化合物。在其中R4＝H的通式1化合物的情况下可能进行酰化、烷基化或磺化，或在其中R4＝由保护性基团保护的H的化合物的情况下，保护性基团至少裂解掉一次和可能进行酰化、烷基化或磺化。
[0184] b)方法2
[0185]
[0186] 或者，从还原性胺化的意义上说(参见上文)，可用通用结构D酮使通用结构C胺转化为通式1化合物。
[0187]
[0188] 可使用为本领域技术人员已知的方法，如通过转化为相应的肟和随后的还原，从通用结构A8/A9的酮获得通用结构C的胺。
[0189] 酮单位A8/A9的合成
[0190] a)环己二酮酮缩乙醇的2、3、5和/或6位的衍生化
[0191]
[0192] 采用为本领域技术人员所已知的方法，可从已知A-1离析物合成A-3型的取代的环己二酮酮缩乙醇(cyclohexane dione ketone acetals)。依靠超价(hypervalent)碘试剂使A-1酚氧化以形成中间体A-2环己二酮酮缩乙醇，此在专业文献(Rose等，Can.J.Chem.，74，1996，1836)中描述。然后可采用技术人员已知的方法，通过在氢气氛和在金属催化剂的存在下，如铑-基催化剂还原，从相应的A-2酮缩乙醇(ketoneacetals)获得式A-3化合物。
[0193] b)在环己二酮酮缩乙醇的2位的衍生化
[0194]
[0195] 可通过于-78℃和150℃之间温度下，在有机溶剂或溶剂混合物，如二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)、乙醚(Et2O)、四氢呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)中，用碱，如二异丙基氨化锂(LDA)、六甲基二甲硅烷基氨基锂(LHMDS)、六甲基二甲硅烷基氨基钾(KHMDS)、氢化钠(NaH)、氢化钾t(KH)、甲醇钠(NaOMe)、叔-丁醇钾(tert-butoxylate)(KOBu)、胺碱，诸如二乙胺(HNEt2)、二异丙基乙胺(Hünig’s碱)、哌啶、吡咯烷、脯氨酸和用相应的亲电试剂，如Y4-X型亲电试剂(其中X＝如Br、I、OTos、OTf等和Y4＝如烷基、苄基)使未取代的A-3酮缩乙醇转化，使α-取代的通式A-5的环己二酮酮缩乙醇转化。而且，可用相应的Michael接受器系统使所产生的阴离子转化。通过用二硫化合物(Y4＝S-烷基或S-芳基)、相应的亲电子的氟化TM
试剂，诸如Selectfluor (Y4＝F)、相应的亲电子的胺化试剂，诸如N-烷氧羰基-或N-甲酰氨基-氧氮杂环丙烷(N-carboxamido-oxaziridines)(Y4＝NR2)或相应的亲电子羟基化试剂，诸如氧代二过氧基(oxodiperoxy)钼(吡啶)(六甲基磷三酰胺)复合物(MoOPH(Y4＝OH)的转化，可发生杂原子的引入。也可在酸介质中发生醛醇(Aldol)-型转化。而且，可于酸性条件下(樟脑磺酸、对-TosOH等)采取Mannich反应导入取代基。
试剂，诸如Selectfluor (Y4＝F)、相应的亲电子的胺化试剂，诸如N-烷氧羰基-或N-甲酰氨基-氧氮杂环丙烷(N-carboxamido-oxaziridines)(Y4＝NR2)或相应的亲电子羟基化试剂，诸如氧代二过氧基(oxodiperoxy)钼(吡啶)(六甲基磷三酰胺)复合物(MoOPH(Y4＝OH)的转化，可发生杂原子的引入。也可在酸介质中发生醛醇(Aldol)-型转化。而且，可于酸性条件下(樟脑磺酸、对-TosOH等)采取Mannich反应导入取代基。
[0196] 具有通式A-3的环己酮衍生物的合成在专业文献(WO05066183、WO040043967、WO0290317、US 4065573、Lednicer等，J.Med.Chem.，23，1980，424-430)中已知。
[0197] c)氨基环己酮的合成
[0198] (1)氨基腈/三唑路径
[0199]
[0200] 可通过使A-3酮与胺和酸Z-H反应物反应产生式A-6结构。适宜的Z-H反应物为如氢氰酸、1，2，3-三唑、苯并三唑或吡唑。
[0201] 产生A-6结构化合物的特别优选的路径是，于-40°至60℃温度下，优选于室温下，在酸的存在下，优选在醇中，用金属氰化物和相应的胺，优选用在甲醇中的碱金属氰化物使酮转化。
[0202] 产生A-6结构化合物的进一步特别优选的路径是，在？的存在下，在脱水条件下，优选使用水分分离器，在升高的温度下，在惰性溶剂中或使用分子筛的另一种脱水剂，用1，2，3-三唑和相应的胺使酮转化。可采用类似的方式用苯并三唑或吡唑基而不是三唑基导入A-6类似物结构。
[0203] 通常，也可通过取代式A-6结构中的适宜的Z离去基团，获得A-7酮缩乙醇。适宜的离去基团优选为氰基；1，2，3-三唑-1-基。更多适宜的离去基团为1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基和吡唑-1-基(Katritzky等，Sybthsis 1989，66-69)。
[0204] 产生A-7结构化合物的特别优选的路径是，用相应的有机金属化合物，优选Grignard化合物，优选在醚中，优选于室温下，使A-6氨基腈转化。有机金属化合物或者是商业上可获得的或者可采用已知方法产生。产生A-7结构化合物的进一步特别优选的路径是，用相应的有机金属化合物，优选Grignard化合物，优选在醚中，优选于RT，使A-6氨基三唑转化。
[0205] 有机金属化合物或者是商业上可获得的或者可采用从专业文献中已知的方法产生。
[0206] 通过使用技术人员已知的方法，采用酸去保护，可从相应的A-7酮缩乙醇或从它们的盐解离()released式A-8化合物。在此情况下，X选自被芳基或烷基(饱和的/不饱和的)取代的烷基、烷基/亚烷基/亚烷基。
[0207] (2)亚胺路径
[0208]
[0209] 在亚胺路径中，A-10亚胺从A-3酮前体合成并用MR3亲核试剂转化为A-7单位且进一步转化为A-8。可采用技术人员已知的方法(Layer，Chem.Rev.，1963，8，489-510)产生必须的A-10亚胺单位。从专业文献(如Maddox等，J.Med.Chem.，1965，8，230-235.Kudzma等，J.Med.Chem.，1989，32，2534-2542)中已知的方法用于向A-10亚胺中加入MR3有机金属核素(organometallic species)。
[0210]
[0211] 采用技术人员原则上已知的方法，如通过还原性胺化作用，可使在氮原子上最多一个取代基的A-7.1氨基乙缩醛转化为在氮原子上具有一个或两个其它的取代基(R2≠H)的相应的A-7氨基乙缩醛。
[0212] d)在氨基环己酮的2位中的衍生化
[0213]
[0214] 可采用为本领域技术人员所已知的方法，从已知的A-8离析物合成取代的A-9型的氨基环己酮。
[0215] 方法1：
[0216] 在适宜的膦配体，诸如4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(xantphos)存在下，用相应的芳基卤化物，如Y1-X型的(其中Y1＝芳基/杂芳基和X＝Br、I)，通过钯催化作用，使A-8酮α-芳化，此在专业文献(Elliott等Bioorg.Med.Chem.Lett.；EN；16；11；2006；2929；Dirat等Tetrahedron Lett.；EN；47；8；2006；1295)中描述。
[0217] 方法2：
[0218] 可通过于-78℃和150℃之间的温度下，在有机溶剂或溶剂混合物，如二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)、乙醚(Et2O)、四氢呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)中，用碱，如二异丙基氨化锂(LDA)、六甲基二甲硅烷基氨基锂(LHMDS)、六甲基二甲硅烷基氨基钾(KHMDS)、氢化钠(NaH)、氢化钾(KH)、甲醇钠(NaOMe)、叔-丁醇钾(KtOBu)、胺碱，例如二乙胺(HNEt2)、二异丙基乙胺(Hünig’s碱)、哌啶、吡咯烷、脯氨酸和用相应的亲电试剂，如Y4-X型亲电试剂(其中X＝如Br、I、OTos、OTf等)使未取代的A-8酮缩乙醇转化，使α-取代的A-9型氨基环己酮转化。而且，可用相应的Michael接受器系统使所产生的阴离子转化。通过用二硫化合物(Y4＝S-烷基或S-芳基)、相应的亲电子的氟化试剂，例如SelectfluorTM(Y4＝F)、相应的亲电子的胺化试剂，例如N-烷氧羰基-或N-甲酰氨基-氧氮杂环丙烷(Y4＝NR2)或相应的亲电子羟基化试剂，例如氧代二过氧基钼(吡啶)(六甲基磷三酰胺)复合物(MoOPH(Y4＝OH)的转化，可发生杂原子的引入。也可在酸介质中发生醛醇(Aldol)-型转化。而且，可于酸性条件下(樟脑磺酸、对-TosOH等)采取Mannich反应导入取代基。
[0219] B型胺单位的合成
[0220] a)用于合成1-b型化合物的B.1胺单位
[0221]
[0222] 在步骤1中，使商业上可获得的或从专业文献中已知的、通式Ia的α-氨基羧酸衍生物，其中R11代表氢、烷基、芳基或通常用作活化的羧酸的基团(如N-琥珀酰亚胺基或氯化物)和R12代表典型的胺保护性基团(如叔-丁氧羰基或苄基氧基羰基)，转化为式Ib的α-氨基羧酸衍生物，其中R13代表例如以下基团：-NH2、-NH-NH2、-NH-CH2-C≡CH、-NH-CH2-CH2-OH、-O-N＝C(NH2)-CH3。
[0223] 在步骤2中，通式Ic化合物从通式Ib化合物通过在一个或多个步骤中使通式Ib化合物转化为通式Ic芳族和非-芳族杂环而获得。从而，如在用常规试剂，例如三氟乙酸酐脱水后，从其中R13是-NH2的通式Ib化合物，获得相应的腈，以及通过与叠氮化物反应使所述腈转化为1H-四唑-5-基衍生物，通过与羟胺反应和使中间体与乙酸酐反应转化为5-甲基-[1，2，4]- 二唑-3-基衍生物，或通过与C1-单位，例如N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇反应和再使中间体与羟胺反应转化为[1，2，4] 二唑-5-基衍生物。在与C1-单位，例如光气或N，N′-羰基二咪唑反应后，从其中R13是-NH-NH2的通式Ib化合物，获得3H-[1，3，4] 二唑-2-酮-5-基衍生物。通过催化量的金属盐，例如金(III)或汞(II)盐的作用，从其中R13是-NH-CH2-C≡CH的通式Ib化合物，获得5-甲基 唑-2-基衍生物。
[0224] 通过使用常规试剂，例如N，N-二乙基氨基硫三氟化物或甲氧基羰基-氨磺酰基-三乙基氢氧化铵(Burgess试剂)脱水，从其中R13是NH-CH2-CH2-OH的通式Ib化合物，获得 唑啉-2-基衍生物，其通过氧化反应形成 唑。在如分子筛的存在下，从其中R13是-O-N＝C(NH2)-CH3的通式Ib化合物脱水后，形成3-甲基-[1，2，4] 二唑-5-基衍生物。
[0225] 采用以上-描述的途径的杂环的合成在专业文献中(V.Bavetsias等，J.Med.Chem.43，2000，1910-1926；A.Hamze等，J.Org.Chem.68，2003，7316-7321；S.Lee等，Bull.Korean Chem.Soc.25，2004，207-212；A.S.K.Hashmi 等，Org.Lett.6，2004，4391-4394；T.Morwick 等，Org.Lett.4，2002，2665-2668；K.Thompson 等，J.Med.Chem.41，1998，
3923-3927)已知。
3923-3927)已知。
[0226] 步骤2的解释
[0227]
[0228] 在步骤3中，以常规方式从通式1c化合物裂解掉保护基团，结果得到通式B.1化合物。
[0229] b)用于1-2型化合物的合成的B-2胺单位
[0230]
[0231] 在步骤1中，商业上可获得的或从专业文献已知的、通式Ia的α-氨基羧酸衍生物，其中R11代表氢、烷基、芳基或通常用作活化的羧酸的基团(如N-琥珀酰亚胺基或氯化物)和R12代表典型的胺保护基团(如叔-丁氧羰基或苄基氧基羰基)，被转化为式Ie的α-氨基羧酸衍生物，其中R5代表如以下的基团：-NH2、-NHMe、-NMe2。
[0232] 在步骤2中，以常规方式从通式1e化合物裂解掉保护基团，结果得到通式B.2化合物。
[0233] 关于依据本发明化合物的合成的进一步细节，可参考以下的完整文献：WO2002/090317、WO2002/90330、WO2003/008370、WO2003/008731、WO2003/080557、WO2004/043899、WO2004/043900、WO2004/043902、WO2004/043909、WO2004/043949、WO2004/043967、WO2005/063769、WO2005/066183、WO2005/110970、WO2005/110971、WO2005/110973、WO2005/110974、WO2005/110975、WO2005/110976、WO2005/110977、WO2006/018184、WO2006/108565、WO2007/079927、WO2007/079928、WO2007/079930、WO2007/079931、WO2007/124903、WO2008/009415和WO2008/009416。
[0234] 实施例：
[0235] 以下实施例用于更详细地解释本发明，而不是对其进行限制。
[0236] 产生的化合物的得率并非是最好的。所有温度未经校正。术语“醚”意指乙醚，″EE″意指乙酸乙酯和″DCM″意指二氯甲烷。术语“等当量”意指物质量的相当，″mp″指熔点或熔化范围，″decomp.″指分解，″RT″意指室温，″abs.″指纯的(没有水份)，″rac.″指外消旋的，″conc.″意指浓缩的，″min″意指分钟，″h″意指小时，″d″意指天，″％vol.″意指按体积计的百分率，″％m″意指质量百分比和″M″是详细为mol/l的浓度。
[0237] 来自E.Merck，Darmstadt的硅胶60(0.040-0.063mm)用作柱层析的固定相。用硅胶60、来自E.Merck，Darmstadt的F 254 HPTLC色谱板进行薄层色谱实验。用于色谱实验的流动溶剂的混合物比率一般以体积/体积给出。
[0238] 实施例1和实施例2：
[0239] 步骤1：
[0240] (S)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺(极性和非极性非对映体)
[0241] 将L-色氨酸酰胺(tryptophanamide)的盐酸盐(1.49g，6.3mmol)与1，2-二氯乙烷(30ml)、四氢呋喃(20ml)和饱和的NaHCO3溶液(40ml)剧烈搅拌15min，然后立即用四氢呋喃/乙酸乙酯混合物(1∶3.5x40ml)提取水相。经Na2SO4干燥后，将有机相浓缩至小体积。将释放的碱(1.3g，6.3mmol)和4-(二甲氨基)-4-苯基环己酮(1.3g，6.3mmol)溶解于氩气中的四氢呋喃(40ml)和1，2-二氯乙烷(30ml)中。将冰乙酸(0.37ml，6.3mmol)和Na2SO4(3.2g)加至该澄清溶液中。在15min的反应时间后，将反应混合物与NaBH(OAc)3(2g，9mmol)混合并于室温下搅拌2d。为了对该批进行后处理，将该混合物与饱和的NaHCO3溶液(60ml)混合并搅拌15min。用二氯甲烷(2x40ml)提取水相。干燥后，将合并的有机相浓缩至小体积并得到浅褐色油。用乙酸乙酯/甲醇(1∶1)经硅胶60(50g)对该物质混合物实施色谱法分离。
[0242] 得率(非极性非对映体)：25％(631mg)，浅褐色固体
[0243] 得率(极性非对映体)：298mg(12％)，浅褐色固体
[0244] 步骤2：
[0245] (S)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺；二盐酸盐(实施例1，非极性非对映体)
[0246] 将自步骤1的更多的非极性非对映体(600mg，1.4mmol)溶解于乙基甲基酮(1000ml)中并与Me3SiCl(0.5ml，3.7mmol)混合。1h后抽出白色结晶固体。
[0247] 得率：340mg(46％)
[0248] 熔点：181-214℃
[0249] 13C NMR(101MHz，DMSO-D6)δppm：22.1，23.8，25.0，26.2，38.1，51.2，58.0，67.7，107.2，111.3，118.4，118.5，120.9，124.2，127.2，128.8，129.5，132.6，135.9，169.0[0250] (S)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺；二盐酸盐(实施例2，极性非对映体)
[0251] 将Me3SiCl(0.23ml，1.7mmol)加至在乙基甲基酮(20ml)中的得自步骤1的更大极性的非对映体(280mg，0.69mmol)溶液中。在1h的反应时间后抽出固体。
[0252] 得率：326(93％)
[0253] 熔点：201-210℃
[0254] 13C NMR(101MHz，DMSO-D6)δppm：23.9，25.4，26.2，28.2，28.3，37.2，54.4，57.6，67.6，106.9，111.3，118.3，118.4，120.9，124.3，127.1，129.1，129.6，135.9，169.1[0255] 实施例3和实施例4：
[0256] 步骤1：
[0257] 2-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺二盐酸盐(极性和非极性非对映体)
[0258] 将D、L-色氨酸酰胺盐酸盐(1.49g，6.25mmol)与1，2-二氯乙烷(30ml)、四氢呋喃(20ml)和饱和的NaHCO3溶液(40ml)剧烈搅拌15min，然后立即用四氢呋喃/乙酸乙酯混合物(1∶3.5x40ml)提取水相。经Na2SO4干燥后，将有机相浓缩至小体积。于氩气中，将释放的碱(1.03g，5.06mmol)和4-(二甲氨基)-4-苯基环己酮(1.09g，5.06mmol)溶解于四氢呋喃(40ml)和1，2-二氯乙烷(30ml)中。将冰乙酸(0.291ml，5.06mmol)和Na2SO4(2.53g)加至澄清溶液中。在15min的反应时间后，将反应混合物与NaBH(OAc)3(1.52g，7.08mmol)混合并于室温下搅拌2d。为了对该批进行后处理，将该混合物与饱和的NaHCO3溶液(60ml)混合并搅拌15min。用二氯甲烷(2x40ml)提取水相。干燥后将合并的有机相浓缩至小体积并得到浅褐色油。用乙酸乙酯/甲醇(1∶1)经硅胶60(150g)对该物质混合物实施色谱法分离。
[0259] 得率(非极性非对映体)：821mg(41％)，浅褐色固体
[0260] 得率(极性非对映体)：377mg(19％)，浅褐色固体
[0261] 2-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺二盐酸盐(实施例3，非极性非对映体)
[0262] 将得自步骤1的非极性非对映体(870mg，2.1mmol)溶解于乙基甲基酮(50ml)中并与Me3SiCl(0.73ml，5.3mmol)混合。1h后抽出沉淀的固体。
[0263] 得率：900mg(93％)，白色结晶固体
[0264] 熔点：227-233℃
[0265] 13C NMR(101MHz，DMSO-D6)δppm：22.1，23.8，24.9，26.2，38.1，51.2，58.0，67.7，107.3，111.3，118.4，118.5，120.9，124.2，127.2，128.8，129.5，132.6，135.9，169.0[0266] 2-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺；二盐酸盐(实施例4，极性非对映体)
[0267] 将Me3SiCl(0.3ml，2.2mmol)加至于乙基甲基酮(250ml)中的、得自步骤1的更大极性的非对映体(360mg，0.89mmol)的溶液中。在1h的反应时间后抽出沉淀的固体。
[0268] 得率：444mg(100％)熔点：201-210℃
[0269] 13C NMR(101MHz，DMSO-D6)δppm：24.0，25.4，26.2，28.2，28.3，37.2，54.3，57.6，67.6，107.0，111.3，118.3，118.4，120.9，124.3，127.1，129.1，129.6，129.7，135,9，169,1[0270] 实施例5和实施例6：
[0271] 步骤1：
[0272] (S)-1-(二甲氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸苄酯
[0273] 于氩气中，将(S)-2，5-二氧代吡咯烷-1-基2-(苄基氧基羰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸盐(2g，4.6mmol)溶解于四氢呋喃(60ml)中。将二甲基胺(2M，于THF中，4.6ml，9.2mmol)加至澄清溶液中。加液后立即分离掉白色沉淀。于室温下搅拌反应混合物
24h。为了对该批进行后处理，用2N HCl调节至pH1。用乙酸乙酯(3x40ml)提取水性混合物。合并的有机相经用饱和的碳酸氢钠溶液(1x40ml)洗涤并经Na2SO4干燥后浓缩至小体积。粗产物不经任何进一步纯化在下一反应中作进一步处理。得率：1.6g(95％)
24h。为了对该批进行后处理，用2N HCl调节至pH1。用乙酸乙酯(3x40ml)提取水性混合物。合并的有机相经用饱和的碳酸氢钠溶液(1x40ml)洗涤并经Na2SO4干燥后浓缩至小体积。粗产物不经任何进一步纯化在下一反应中作进一步处理。得率：1.6g(95％)
[0274] 步骤2：
[0275] (S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基丙酰胺
[0276] 于RT(氢气压：3巴)下，将(S)-1-(二甲氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸苄酯(1.88g，5.14mmol)在纯甲醇(60ml)中与作为催化剂的钯(Pd/C，
5％，800mg)混合，并氢化2h。经由提供1cm高C盐层的多孔玻璃过滤器除去催化剂。用甲醇(400ml)充分洗涤多孔玻璃过滤器。在真空中蒸馏掉溶剂。
5％，800mg)混合，并氢化2h。经由提供1cm高C盐层的多孔玻璃过滤器除去催化剂。用甲醇(400ml)充分洗涤多孔玻璃过滤器。在真空中蒸馏掉溶剂。
[0277] 得率：1g(84％)
[0278] 步骤3：
[0279] (S)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基丙酰胺(极性和非极性非对映体)
[0280] 在氩气氛中，将4-(二甲氨基)-4-苯基环己酮(1.1g，5.41mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(30ml)和四氢呋喃(40ml)的混合物中，与(S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基丙酰胺(1g，4.3mmol)、乙酸(0.31ml，5.41mmol)和Na2SO4(2.7g)混合。于RT下搅拌该混合物15min，然后与三乙酸基硼氢化钠(1.65g，7.57mmol)混合并搅拌48小时。为了对该批进行后处理，将该混合物与饱和的NaHCO3溶液(60ml)混合并搅拌15min。用二氯甲烷(2x40ml)提取水相。干燥后将合并的有机相浓缩至小体积并得到浅褐色油。用乙酸乙酯/甲醇(1∶1)经硅胶60(100g)对该物质混合物实施色谱法分离。
[0281] 得率(非极性非对映体)：250mg(11％)，浅褐色固体
[0282] 得率(极性非对映体)：430mg(18％)，浅褐色固体
[0283] 步骤4：
[0284] (S)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基丙酰胺二盐酸盐(实施例5，非极性非对映体)
[0285] 将(S)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基丙酰胺(240mg，0.55mmol，得自步骤3的非极性非对映体)溶解于乙基甲基酮(10ml)中，并与Me3SiCl(0.18ml，1.39mmol)混合。1h后抽出白色结晶固体。
[0286] 得率：160mg(54％)熔点：189-204℃
[0287] 13C NMR(101MHz，DMSO-D6)δppm：22.7，24.0，24.8，25.0，26.5，35.4，36.3，38.8，51.5，55.1，67.7，106.6，111.5，118.1，118.5，121.2，124.5，127.0，128.8，128.9，129.4，
132.7，135.9，167.6
132.7，135.9，167.6
[0288] (S)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基丙酰胺二盐酸盐(实施例6，极性非对映体)
[0289] 将Me3SiCl(0.3ml，2.4mmol)加至于乙基甲基酮(10ml)中的(S)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基丙酰胺(420mg，0.9mmol，得自步骤3的极性非对映体)溶液中。在1h的反应时间后抽出固体。
[0290] 得率：460mg(93％)
[0291] 熔点：199-212℃
[0292] 13C NMR(101MHz，DMSO-D6)δppm：24.5，25.2，26.6，28.3，28.6，35.3，36.1，37.2，54.4，54.5，67.5，106.3，111.5，117.9，118.5，121.1，124.6，127.0，129.1，129.5，129.6，
135.9，167.6
135.9，167.6
[0293] 实施例7和实施例8：
[0294] 步骤1：
[0295] (S)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸苄酯
[0296] 于氩气中，将(S)-2，5-二氧代吡咯烷-1-基2-(苄基氧基羰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸盐(1.5g，3.4mmol)溶解于四氢呋喃(10ml)中。将甲基胺(2M，于THF中，3.4ml，6.88mmol)加至该澄清溶液中。加液后立即分离掉白色沉淀。于室温下搅拌反应混合物24h。为了对该批进行后处理，用2N HCl调节至pH 1。用乙酸乙酯(3x40ml)提取水性混合物。合并的有机相经用饱和的碳酸氢钠溶液(1x40ml)洗涤并经Na2SO4干燥后浓缩至小体积。粗产物不经任何进一步纯化在下一反应中作进一步处理。得率：1.19g(100％)[0297] 步骤2：
[0298] (S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基丙酰胺
[0299] 于无水甲醇(30ml)中，将(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸苄酯(187mg，0.5mmol)与作为催化剂的钯(Pd/C，5％，80mg)混合，并于RT(氢气压：3巴)下氢化2h。经由提供1cm高C盐层的多孔玻璃过滤器除去催化剂。用甲醇(200ml)充分洗涤多孔玻璃过滤器。在真空中蒸馏掉溶剂。得率：108mg(99％)
[0300] 步骤3：
[0301] (S)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N，N-甲基丙酰胺(极性和非极性非对映体)
[0302] 在氩气氛中，将4-(二甲氨基)-4-苯基环己酮(781mg，3.6mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(20ml)和四氢呋喃(30ml)的混合物中，与(S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-N，N-甲基丙酰胺(790mg，3.6mmol)、乙酸(0.2ml，3.6mmol)和Na2SO4(1.8g)混合。于RT下搅拌该混合物15min，然后与三乙酸基硼氢化钠(1.1g，5.04mmol)混合。于RT搅拌48小时后，再无起始产物被薄膜色谱探测到。为了对该批进行后处理，将该混合物与饱和的NaHCO3溶液(60ml)混合并搅拌15min。用二氯甲烷(2x40ml)提取水相。干燥后将合并的有机相浓缩至小体积并得到浅褐色油。用乙酸乙酯/甲醇(1∶1)经硅胶60(100g)对该物质混合物实施色谱法分离。
[0303] 得率(非极性非对映体)：500mg(33％)，浅褐色固体
[0304] 得率(极性非对映体)：217mg(14％)，浅褐色固体
[0305] ((S)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基丙酰胺二盐酸盐(实施例7，非极性非对映体)
[0306] 将(S)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基丙酰胺(480mg，1.15mmol，得自步骤3的非极性非对映体)溶解于乙基甲基酮(50ml)中，并与Me3SiCl(0.39ml，2.8mmol)混合。1h后抽出固体。
[0307] 得率：570mg(96％)，白色结晶
[0308] 熔点：238-240℃
[0309] 13C NMR(101MHz，DMSO-D6)δppm：22.2，24.0，24.7，25.5，26.1，38.1，51.0，58.6，67.8，107.4，111.4，118.4，118.5，121.0，124.0，127.1，128.9，129.5，132.6，135.9，167.5[0310] ((S)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基丙酰胺二盐酸盐(实施例8，极性非对映体)
[0311] 将Me3SiCl(0.17ml，1.26mmol)加至在乙基甲基酮(20ml)中的(S)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基丙酰胺(210mg，0.5mmol，自步骤3的极性非对映体)溶液中。在1h的反应时间后抽出固体。
[0312] 得率：240mg(97％)
[0313] 熔点：199-212℃
[0314] 13C NMR(101MHz，DMSO-D6)δppm：24.1，25.3，25.6，26.3，28.2，28.2，37.2，54.1，57.8，67.6，107.0，111.4，118.2，118.4，120.9，124.2，127.0，129.1，129.6，129.8，135.9，
167.6
167.6
[0315] 实施例9和实施例10：
[0316] 步骤1：
[0317] (S)-1-肼基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸苄酯
[0318] 于室温下，将于无水四氢呋喃(100mL)中的(S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(5.00g，15mmol)溶液与1，1′-羰基二咪唑(2.91g，18mmol)混合并搅拌2h。终止产气后，逐滴加入于四氢呋喃(75ml，75mmol)中的1M的肼溶液，并于室温下搅拌混合物2天。滤去分离的沉淀物并干燥。
[0319] 得率：1.57g(30％)，白色固体
[0320] 熔点：204-208℃
[0321] 1H-NMR(DMSO-d6)：2.80(d，1H，J＝9.4，14.4Hz)；3.04(d，1H，J＝14.7，4.9Hz)；4.21(d，2H，J ＝ 3.0Hz)；4.23-4.28(m，1H)；4.93(d，2H，J ＝ 1.9Hz)；6.97(t，1H，J ＝
7.4Hz)；7.06(dt，1H，J＝7.0，1.1Hz)；7.14(d，1H，J＝2.1Hz)；7.23-7.37(m，6H)；7.40(d，
1H，J＝8.4Hz)；7.62(d，1H，J＝7.7Hz)；9.24(t，1H，J＝3.3Hz)；10.79(s，1H)。
7.4Hz)；7.06(dt，1H，J＝7.0，1.1Hz)；7.14(d，1H，J＝2.1Hz)；7.23-7.37(m，6H)；7.40(d，
1H，J＝8.4Hz)；7.62(d，1H，J＝7.7Hz)；9.24(t，1H，J＝3.3Hz)；10.79(s，1H)。
[0322] 13C-NMR(DMSO-d6)：28.0；54.1；65.2；110.0；111.2；118.2；118.4；120.8；123.7；126.7；127.2；127.4；127.6；128.2；136.0；137.0；155.6；171.0。
[0323] 步骤2：
[0324] (S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4- 二唑-2-基)乙基氨基甲酸苄酯
[0325] 于室 温 下，将于 无 水 四氢 呋 喃(220mL)中 的(S)-1-肼 基-3-(1H- 吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸苄酯(1.57g，4.4mmol)溶液与1，1′-羰基二咪唑(848mg，5.23mmol)和三乙胺(529mg，725μL，5.23mmol)混合并搅拌过夜。然后真空浓缩反应混合物至小体积，残余物(3.20g)经快速色谱法(200g，20x5.7cm)用氯仿/甲醇(95∶5)纯化。
[0326] 得率：1.41g(85％)，白色固体
[0327] 熔点：82-87℃
[0328] 1H-NMR(DMSO-d6)：3.12(dd，1H，J ＝ 14.5，8.4Hz)；3.22(dd，1H，J ＝ 14.6，6.9Hz)；4.73(q，1H，J＝8.1Hz)；5.00(s，2H)；6.96(t，1H，J＝7.4Hz)；7.08(dt，1H，J＝
7.1，0.9Hz)；7.14(d，1H，J＝2.3Hz)；7.23-7.37(m，6H)；7.51(d，1H，J＝7.8Hz)；8.03(d，
1H，J＝8.0Hz)；10.85(s，1H)；12.16(br s，1H)。
7.1，0.9Hz)；7.14(d，1H，J＝2.3Hz)；7.23-7.37(m，6H)；7.51(d，1H，J＝7.8Hz)；8.03(d，
1H，J＝8.0Hz)；10.85(s，1H)；12.16(br s，1H)。
[0329] 13C-NMR(DMSO-d6)：27.1；48.9；65.5；109.0；111.4；117.9；118.4；120.9；123.8；127.0；127.6；127.7；128.3；136.0；136.7；154.7；155.6；156.4。
[0330] 步骤3：
[0331] (S)-5-(1-氨基-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1，3，4- 二唑-2(3H)-酮
[0332] 于 室 温 和 3巴 下，将 于 无 水 四 氢 呋 喃 (100mL)中 的(S)-2-(1H- 吲哚-3-基)-1-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4- 二唑-2-基)乙基-氨基甲酸苄酯(1.41g，3.73mmol)溶液与10％披钯活性炭(160mg)混合并氢化24h。加入另一份的20％披钯活性炭(160mg)，并于3巴和40℃将该混合物再氢化24h。然后滤去催化剂，真空浓缩滤液至小体积，残余物(1.24g)经快速色谱法(100g，20x4.0cm)用氯仿/甲醇(95∶5)纯化。
[0333] 得率：536mg(59％)，白色固体
[0334] 熔点：79-85℃
[0335] 1H-NMR(DMSO-d6)：3.01(dd，1H，J ＝ 14.3，6.6Hz)；3.09(dd，1H，J ＝ 14.2，7.5Hz)；3.96(t，1H，J ＝ 7.0Hz)；6.96(dt，1H，J ＝ 7.0，1.0Hz)；7.05(dt，1H，J ＝ 8.1，
1.0Hz)；7.11(d，1H，J ＝ 2.3Hz)；7.32(d，1H，J ＝ 8.0Hz)；7.47(d，1H，J ＝ 7.8Hz)；
10.85(s，1H)。13C-NMR(DMSO-d6)：30.4；49.5；109.6；111.4；117.9；118.3；120.8；123.6；
127.2；136.0；155.0；159.6。
1.0Hz)；7.11(d，1H，J ＝ 2.3Hz)；7.32(d，1H，J ＝ 8.0Hz)；7.47(d，1H，J ＝ 7.8Hz)；
10.85(s，1H)。13C-NMR(DMSO-d6)：30.4；49.5；109.6；111.4；117.9；118.3；120.8；123.6；
127.2；136.0；155.0；159.6。
[0336] 5-((S)-1-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1，3，4- 二唑-2(3H)-酮盐酸盐(1∶1)(实施例9，非极性非对映体)和5-((S)-1-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1，3，4- 二唑-2(3H)-酮(实施例10，极性非对映体)
[0337] 于室温下，将于无水四氢呋喃(40mL)中的(S)-5-(1-氨基-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1，3，4- 二唑-2(3H)-酮(485mg，1.98mmol)和4-二甲氨基-4-苯基环己酮(430mg，1.98mmol)溶液与硫酸钠(1.00g)混合并搅拌2h。加入乙酸(297mg，283μL，
4.95mmol)后，加入三乙酸基硼氢化钠(633mg，2.97mmol)，并于室温下将该混合物搅拌过夜。然后真空除去溶剂，将残余物与1M碳酸钾溶液(50mL)混合，并用乙酸乙酯(3x50mL)提取。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩至小体积。粗产物(780mg)经快速色谱法(38g，
20x2.5cm)用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)和1％三乙胺纯化。
4.95mmol)后，加入三乙酸基硼氢化钠(633mg，2.97mmol)，并于室温下将该混合物搅拌过夜。然后真空除去溶剂，将残余物与1M碳酸钾溶液(50mL)混合，并用乙酸乙酯(3x50mL)提取。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩至小体积。粗产物(780mg)经快速色谱法(38g，
20x2.5cm)用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)和1％三乙胺纯化。
[0338] 得率(实施例10，极性非对映体)：158mg(18％)，白色固体
[0339] 熔点：115-121℃
[0340] 1H-NMR(DMSO-d6)：1.45-1.70(m，3H)；1.75-1.90(m，2H)；1.90(s，6H)；2.40-2.48(m，3H)；2.50-2.56(m，2H)；2.98-3.03(m，2H)；3.84(t，1H，J ＝ 7.3Hz)；
6.91-6.96(m，1H)；7.01-7.06(m，2H)；7.24(t，1H，J＝7.1Hz)；7.27-7.41(m，6H)；10.8(s，
1H)。
6.91-6.96(m，1H)；7.01-7.06(m，2H)；7.24(t，1H，J＝7.1Hz)；7.27-7.41(m，6H)；10.8(s，
1H)。
[0341] 13C-NMR(DMSO-d6)：28.1；28.9；29.4；30.5；30.7；38.0；53.6；54.8；60.7；109.5；111.4；117.7；118.3；120.8；123.4；126.1；127.0；127.5；127.7；136.0；136.9；
154.9；158.1。
154.9；158.1。
[0342] [α]D24＝-7.1(c 1.0，MeOH)
[0343] 用氯仿/甲醇(5∶1)对具有非极性非对映体的部分再纯化一次。得到盐酸盐。
[0344] 得率(实施例9，非极性非对映体)：426mg(45％)，白色固体
[0345] 熔点：152-161℃
[0346] 1H-NMR(DMSO-d6)：1.50-2.00(m，5H)；2.10-2.45(br s，10H)；2.50-2.70(br s，1H)；3.05-3.20(m，2H)；3.88(br s，1H)；6.95-7.02(m，1H)；7.03-7.10(m，1H)；7.17(br s，
1H)；7.31-7.36(m，1H)；7.50(br d，4H，J ＝ 7.7Hz)；7.63(br s，2H)；9.80-10.20(br s，
1H)；10.89(s，1H)；12.00(s，1H)。
1H)；7.31-7.36(m，1H)；7.50(br d，4H，J ＝ 7.7Hz)；7.63(br s，2H)；9.80-10.20(br s，
1H)；10.89(s，1H)；12.00(s，1H)。
[0347] 13C-NMR(DMSO-d6)：25.4；27.7；28.8；37.1；47.8；53.4；54.8；109.5；117.8；118.4；120.8；123.7；128.5(非常宽)；136.0；154.8；157.8。
[0348] [α]D24＝-12.3(c 1.0，MeOH)
[0349] 实施例11：
[0350] 步骤1：
[0351] N′-羟基乙醚(acetimidamide)
[0352] 于90℃，将50％羟胺的水溶液(3.7ml，56mmol)与乙腈(30mL)混合并搅拌24h。然后使反应溶液冷却至4℃和使产物结晶出来、滤去和真空下干燥。
[0353] 得率：2.66g(64％)，白色针状物
[0354] 熔点：137℃
[0355] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.83(s，3H)，4.53(br s，3H)。
[0356] 13C-NMR(100MHz，CDCl3)：16.9；151.1。
[0357] 步骤2：
[0358] (S)-1-(1-氨基亚乙基-氨基氧基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔-丁酯
[0359] 于-10℃，将于二氯甲烷/N，N-二甲基甲酰胺(30ml，9∶1)中的N′-羟基乙醚(500mg，6.74mmol)和(S)-2-(叔-丁氧羰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(1.7g，5.6mmol)溶液与1-羟基苯并三唑水合物(910mg，6.74mmol)和1，3-二环己基碳二酰亚胺(1.39g，6.74mmol)混合并在此温度下搅拌20min。然后于室温下搅拌该混合物2h。真空浓缩反应混合物至小体积，并将残余物溶于乙酸乙酯中。有机相经用碳酸氢钠溶液(2x30mL)、水(30mL)和氯化物溶液(2x30mL)洗涤并用硫酸镁干燥。
[0360] 得率：849mg(42％)，无色固体
[0361] 熔点：75-78℃
[0362] 1H-NMR(300MHz，DMSO- )：1.33(s，9H)，1.76(s，3H)，2.98(dd，J＝14.5，9.1Hz，1H)，3.15(dd，J＝14.5，5.4Hz，1H)，4.38(dt，J＝8.9，5.4Hz，1H)，6.36(br s，2H)，6.98(t，J＝6.9Hz，1H)，7.06(t，J＝6.9Hz，1H)，7.13(d，J＝2.2Hz，1H)，7.24(d，J＝8.3Hz，1H)，
7.33(d，J＝7.9Hz，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，10.84(s，1H)。
7.33(d，J＝7.9Hz，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，10.84(s，1H)。
[0363] 13C-NMR(100MHz，DMSO- )：16.4；27.7；28.7；54.6；79.5；110.2；112.0；118.9；119.3；121.8；124.1；127.6；136.5；156.3；157.6；170.5。
[0364] 步骤3：
[0365] (S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)乙基氨基甲酸叔-丁酯
[0366] 于120℃，在Teflon压力容器中，将于乙腈(40mL)中的(S)-1-(1-氨基亚乙基-氨基氧基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔-丁酯(1.37g，4.0mmol)溶液与分子筛 (500mg)混合并搅拌16h。然后滤去分子筛和真空浓缩滤液至小体积。残余物经快速色谱法(200g，20x3.6cm)氯仿/甲醇/三乙胺(10∶0.2∶0.01)纯化。
[0367] 得率：879mg(63％)，无色固体
[0368] 熔点：45℃
[0369] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：1.33(s，9H)，2.31(s，3H)，3.22(dd，J＝14.6，8.4Hz，1H)，3.27(dd，J ＝ 15.0，6.7Hz，1H)，4.99(q，J ＝ 7.7Hz，1H)，6.98(t，J ＝ 6.8Hz，1H)，
7.07(t，J＝ 6.9Hz，1H)，7.12(d，J ＝2.1Hz，1H)，7.33(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.49(d，J ＝
7.7Hz，1H)，7.74(d，J＝7.9Hz，1H)，10.87(s，1H)。
7.07(t，J＝ 6.9Hz，1H)，7.12(d，J ＝2.1Hz，1H)，7.33(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.49(d，J ＝
7.7Hz，1H)，7.74(d，J＝7.9Hz，1H)，10.87(s，1H)。
[0370] 步骤4：
[0371] (S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)乙胺(ethanamine)[0372] 于室温下，将于二氯甲烷(6mL)中的(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)乙基氨基甲酸叔-丁酯(879mg，2.6mmol)溶液与三氟乙酸(3mL)混合并搅拌30min。然后真空浓缩反应混合物至小体积，作为结果，得到为三氟乙酸盐的标题化合物。
[0373] 得率：940mg(100％)，褐色油
[0374] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：2.30(s，3H)，3.40(dd，J＝14.6，8.4Hz，1H)，3.47(dd，J＝15.1，5.8Hz，1H)，5.06(dd，J＝8.3，5.8Hz，1H)，6.98(t，J＝6.9Hz，1H)，7.09(t，J＝7.0Hz，1H)，7.13(dd，J＝5.4，3.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(d，J＝7.8Hz，1H)，
9.01(s，3H)，11.05(s，1H)。
9.01(s，3H)，11.05(s，1H)。
[0375] 为了使碱解离，将三氟乙酸盐溶解于二氯甲烷(30mL)中并用饱和碳酸钾溶液(3x20mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩至小体积。
[0376] 得率：640mg(100％)
[0377] N4-((S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)乙基)-N1，N1-二甲基-1-苯基环己烷-1，4-二胺(实施例11，非对映体混合物)
[0378] 于室温下，将于无水四氢呋喃(20mL)中的(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)乙胺(180mg，0.74mmol)和4-二甲氨基-4-苯基环己酮(161mg，
0.74mmol)溶液与硫酸钠(500mg)混合并搅拌2h。在加入乙酸(111mg，1.85mmol)后，加入三乙酸基硼氢化钠(235mg，1.11mmol)，并于室温下搅拌反应混合物72h。真空除去溶剂，将残余物与1M碳酸钾溶液(50mL)混合并用乙酸乙酯(3x50mL)提取。合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩至小体积。粗产物经快速色谱法(80g，20x1.6cm)用氯仿/甲醇/三乙胺(10∶0.2∶0.1→10∶0.5∶0.1)纯化。因为该产物形成为盐酸盐，将残余物溶解
于乙酸乙酯(30mL)并用饱和的碳酸钾溶液(40mL)洗涤。用乙酸乙酯(3x40mL)提取水相和合并的有机相经硫酸钠干燥。
0.74mmol)溶液与硫酸钠(500mg)混合并搅拌2h。在加入乙酸(111mg，1.85mmol)后，加入三乙酸基硼氢化钠(235mg，1.11mmol)，并于室温下搅拌反应混合物72h。真空除去溶剂，将残余物与1M碳酸钾溶液(50mL)混合并用乙酸乙酯(3x50mL)提取。合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩至小体积。粗产物经快速色谱法(80g，20x1.6cm)用氯仿/甲醇/三乙胺(10∶0.2∶0.1→10∶0.5∶0.1)纯化。因为该产物形成为盐酸盐，将残余物溶解
于乙酸乙酯(30mL)并用饱和的碳酸钾溶液(40mL)洗涤。用乙酸乙酯(3x40mL)提取水相和合并的有机相经硫酸钠干燥。
[0379] 得率(非对映体混合物，约2∶1)：195mg(59％)，无色固体
[0380] 熔点：47-52℃
[0381] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.29-1.64(m，9H)，1.87(s，2H)，1.88(s，4H)，2.24(s，1H)，2.25(s，2H)，2.35(d，J ＝ 8.4Hz，0.33H)，2.42(d，J ＝ 12.4Hz，0.67H)，3.12(d，J＝7.4Hz，0.67H)，3.22(d，J ＝ 6.2Hz，1.33H)，4.27(q，J ＝ 7.5Hz，0.33H)，4.38(q，J ＝
7.5Hz，0.67H)，6.92(t，J ＝ 6.9Hz，0.33H)，6.94-6.99(m，0.67H)，6.99-7.03(m，0.33H)，
7.04-7.08(m，1H)，7.13-7.25(m，3H)，7.25-7.39(m，3.33H)，7.43(d，J ＝ 7.85Hz，1.33H)，
10.77(s，0.33H)，10.83(s，0.67H)。
7.5Hz，0.67H)，6.92(t，J ＝ 6.9Hz，0.33H)，6.94-6.99(m，0.67H)，6.99-7.03(m，0.33H)，
7.04-7.08(m，1H)，7.13-7.25(m，3H)，7.25-7.39(m，3.33H)，7.43(d，J ＝ 7.85Hz，1.33H)，
10.77(s，0.33H)，10.83(s，0.67H)。
[0382] 13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：11.1；24.4；25.3；26.8；28.0；28.3；29.4；30.4；30.5；30.7；37.4；38.0；53.0；53.2；53.3；53.8；58.6；60.7；109.3；109.4；111.3；
111.4；117.8；117.9；118.3；118.3；120.8；120.9；123.4；123.5；126.1；126.7；126.9；
127.0；127.0；127.2；127.5；127.6；128.1；128.8；135.9；136.0；138.7；166.3；181.3；
181.4。
111.4；117.8；117.9；118.3；118.3；120.8；120.9；123.4；123.5；126.1；126.7；126.9；
127.0；127.0；127.2；127.5；127.6；128.1；128.8；135.9；136.0；138.7；166.3；181.3；
181.4。
[0383] 实施例12和实施例13：
[0384] 步骤1：
[0385] (R)-1-肼基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸苄酯
[0386] 于室温下，将于无水四氢呋喃(100mL)中的(R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(6.76g，20mmol)溶液与1，1′-羰基二咪唑(3.89g，24mmol)混合并搅拌2h。产气终止后，逐滴加入于四氢呋喃(100ml，100mmol)中的1M的肼溶液，并于室温下搅拌混合物18h。滤去分离的沉淀物。
[0387] 得率：2.42g(34％)，白色固体
[0388] 熔点：205-210℃
[0389] 1H-NMR(DMSO-d6)：2.91(dd，1H，J ＝ 14.2，9.2Hz)；3.04(dd，1H，J ＝ 14.4，5.5Hz)；4.20-4.27(m，1H)；4.93(d，1H，J＝3.1Hz)；6.97(t，2H，J＝7.6Hz)；7.05(t，1H，J＝7.1Hz)；7.14(d，1H，J＝2.1Hz)；7.24-7.40(m，6H)；7.61(d，1H，J＝7.6Hz)；9.22(s，
1H)；10.79(s，1H)。3H宽峰信号3.5-5.0ppm。
1H)；10.79(s，1H)。3H宽峰信号3.5-5.0ppm。
[0390] 步骤2：
[0391] (R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4- 二唑-2-基)乙基氨基甲酸苄酯
[0392] 于室 温 下，将于 无 水 四氢 呋 喃(100mL)中 的(R)-1-肼 基-3-(1H- 吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸苄酯(2.42g 6.86mmol)溶液与1，1′-羰基二咪唑(1.31g，8.08mmol)和三乙胺(817mg，1.12ml，8.08mmol)混合并搅拌2天。然后真空浓缩反应混合物至小体积，残余物(4.50g)经快速色谱法(100g，20x4.0cm)用氯仿/甲醇(9∶1)纯化。
[0393] 得率：2.30g(88％)，白色固体
[0394] 熔点：81-88℃
[0395] 1H-NMR(DMSO-d6)：3.13(dd，1H，J ＝ 14.5，8.3Hz)；3.23(dd，1H，J ＝ 14.5，6.9Hz)；4.73(q，1H，J＝8.2Hz)；5.00(s，2H)；6.98(t，1H，J＝7.6Hz)；7.07(dt，1H，J＝
7.5，1.0Hz)；7.15(d，1H，J＝2.2Hz)；7.25-7.40(m，6H)；7.52(d，1H，J＝7.8Hz)；8.05(d，
1H，J＝7.8Hz)；10.88(s，1H)；12.18(br s，1H)。
7.5，1.0Hz)；7.15(d，1H，J＝2.2Hz)；7.25-7.40(m，6H)；7.52(d，1H，J＝7.8Hz)；8.05(d，
1H，J＝7.8Hz)；10.88(s，1H)；12.18(br s，1H)。
[0396] 13C-NMR(DMSO-d6)：27.1；48.9；65.5；109.0；111.4；117.9；118.4；120.9；123.8；127.0；127.6；127.7；128.3；136.0；136.7；154.7；155.5；156.4。
[0397] 步骤3：
[0398] (R)-5-(1-氨基-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1，3，4- 二唑-2(3H)-酮
[0399] 将于无水四氢呋喃(100mL)中的(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4- 二唑-2-基)乙基氨基甲酸苄酯(2.00g，5.3mmol)溶液与载于活性炭(230mg)上的20％氢氧化钯混合并于40℃和3巴下氢化5h。再次加入催化剂(200mg)，并于40℃和6巴下将混合物再氢化18h。然后加入甲醇(50mL)，并于40℃和6巴下将混合物再氢化24h。滤去催化剂，真空浓缩滤液至小体积，残余物(1.43g)经快速色谱法(100g，20x4.0cm)用氯仿/甲醇(9∶1)纯化。
[0400] 得率：684mg(53％)，淡黄色固体
[0401] 熔点：66-80℃
[0402] 1H-NMR(DMSO-d6)：3.01(dd，1H，J ＝ 14.5，6.5Hz)；3.09(dd，1H，J ＝ 14.3，7.4Hz)；3.97(t，1H，J＝7.0Hz)；6.96(ddd，1H，J＝8.0，7.0，1.0Hz)；7.06(ddd，1H，J＝
8.1，7.0，1.2Hz)；7.12(d，1H，J＝2.4Hz)；7.33(td，1H，J＝8.1，0.9Hz)；7.47(d，1H，J＝
8.0Hz)；10.84(s，1H)。不能鉴定三个可交换的质子。
8.1，7.0，1.2Hz)；7.12(d，1H，J＝2.4Hz)；7.33(td，1H，J＝8.1，0.9Hz)；7.47(d，1H，J＝
8.0Hz)；10.84(s，1H)。不能鉴定三个可交换的质子。
[0403] 13C-NMR(DMSO-d6)：30.4；49.5；109.6；111.4；118.0；118.3；120.8；123.6；127.2；136.0；155.0；159.6。
[0404] 5-((R)-1-(4-(二甲氨基)-4-苯基环己基氨基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1，3，4- 二唑-2(3H)-酮(实施例12，非极性非对映体)和(实施例13，极性非对映体)
[0405] 于室温下，将于无水四氢呋喃(100mL)中的(R)-5-(1-氨基-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1，3，4- 二唑-2(3H)-酮(673mg，2.75mmol)和4-二甲氨基-4-苯基-环己酮(597mg，2.75mmol)溶液与硫酸钠(1.00g)混合并搅拌4h。加入乙酸(412mg，393μL，
6.87mmol)后，加入三乙酸基硼氢化钠(878mg，4.12mmol)，并于室温下搅拌混合物2天。然后真空浓缩溶剂至小体积，将残余物与1M碳酸钾溶液(50mL)混合并用乙酸乙酯(3x30mL)提取。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩至小体积。粗产物(1.15g)经快速色谱法(100g，
20x4.0cm)用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)和1％三乙胺纯化。
6.87mmol)后，加入三乙酸基硼氢化钠(878mg，4.12mmol)，并于室温下搅拌混合物2天。然后真空浓缩溶剂至小体积，将残余物与1M碳酸钾溶液(50mL)混合并用乙酸乙酯(3x30mL)提取。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩至小体积。粗产物(1.15g)经快速色谱法(100g，
20x4.0cm)用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)和1％三乙胺纯化。
[0406] 将得到的更多非极性的产物(635mg)再次经快速色谱法(38g，20x2.5cm)用氯仿/甲醇(5∶1)纯化。将分离的物质(571mg)溶于1M碳酸钾溶液(20mL)中，并用乙酸乙酯(6x10mL)提取。合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩至小体积。
[0407] 得率(实施例12，非极性非对映体)：423mg(35％)，白色泡沫熔点：110-113℃[0408] 1H-NMR(DMSO-d6)：1.30-1.65(m，6H)；1.89(s，6H)；2.11(br s，1H) ；2.38-2.48(m，2H)；3.07-3.12(m，2H)；3.94(br s，1H)；6.97(dd，1H，J＝7.9，7.1，1.1Hz)；
7.02-7.09(m，1H)；7.12(d，1H，J ＝ 2.3Hz)；7.18-7.36(m，6H)；7.47(s，1H，J ＝ 7.8Hz)；
10.85(s，1H)；11.90(br s，1H)。13C-NMR(DMSO-d6)：20.7；26.8；28.3；29.1；30.1；31.1；
53.4；109.6；111.4；117.8；118.4；120.9；123.6；126.9；127.1；127.3；136.0；154.9；
158.2。
7.02-7.09(m，1H)；7.12(d，1H，J ＝ 2.3Hz)；7.18-7.36(m，6H)；7.47(s，1H，J ＝ 7.8Hz)；
10.85(s，1H)；11.90(br s，1H)。13C-NMR(DMSO-d6)：20.7；26.8；28.3；29.1；30.1；31.1；
53.4；109.6；111.4；117.8；118.4；120.9；123.6；126.9；127.1；127.3；136.0；154.9；
158.2。
[0409] [α]D24＝+9.5(c 1.0，MeOH)
[0410] 将得到的更大极性的产物(183mg(15％))溶于1M碳酸钾溶液(10mL)中，并用乙酸乙酯(6x5mL)提取水相。合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩至小体积。
[0411] 得率(实施例13，极性非对映体)：98mg(8％)，白色固体
[0412] 熔点：90-105℃
[0413] 1H-NMR(DMSO-d6)：0.80-1.00(m，2H)；1.40-1.82(m，6H)；1.88(s，6H)；2.40-2.47(m，2H)；2.98(d，2H，J＝7.3Hz)；3.82(br s，1H)；6.93(ddd，1H，J＝7.9，7.1，
1.0Hz)；6.95-7.06(m，2H)；7.21-7.41(m，7H)；10.78(s，1H，)，11.95(br s，1H)。
1.0Hz)；6.95-7.06(m，2H)；7.21-7.41(m，7H)；10.78(s，1H，)，11.95(br s，1H)。
[0414] 13C-NMR(DMSO-d6)：20.7；28.1；28.9；29.4；30.5；37.9；53.5；109.5；111.4；117.7；118.3；120.8；123.4；126.5；127.0；127.7；127.9；136.0；154.9；158.1。
[0415] [α]D24＝+4.4(c 1.0，MeOH)
[0416] 实施例14和实施例15：
[0417] 步骤1：
[0418] (R)-1-(1-氨基亚乙基-氨基氧基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔-丁酯
[0419] 按照实施例11(步骤2)的相同方法，使N′-羟基乙醚(400mg，5.39mmol，参考从实施例11的步骤1的制备)和(R)-2-(叔-丁氧羰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(1.36g，4.48mmol)转化。
[0420] 得率：1.91g(98％)
[0421] 熔点：70-75℃
[0422] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：1.33(s，9H)，1.76(s，3H)，2.99(dd，J＝14.2，9.1Hz，1H)，3.16(dd，J＝14.5，5.1Hz，1H)，4.38(dt，J＝8.7，5.3Hz，1H)，6.37(br s，2H)，6.98(t，J＝6.9Hz，1H)，7.07(t，J＝6.9Hz，1H)，7.14(d，J＝2.2Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，
7.33(d，J＝7.9Hz，1H)，7.58(d，J＝7.7Hz，1H)，10.84(s，1H)。
7.33(d，J＝7.9Hz，1H)，7.58(d，J＝7.7Hz，1H)，10.84(s，1H)。
[0423] 步骤2：
[0424] (R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)乙基氨基甲酸叔-丁酯
[0425] 于120℃，在Teflon压力容器中，将于乙腈(40mL)中的(R)-1-(1-氨基亚乙基-氨基氧基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔-丁酯(1.91g，5.3mmol)溶液与分子筛 (1g)混合并搅拌48。然后滤去分子筛和真空浓缩滤液至小体积。残余物经快速色谱法(200g，20x3.6cm)用氯仿/甲醇/三乙胺(10∶0.2∶0.01)纯化。
[0426] 得率：1.81g(100％)
[0427] 步骤3：
[0428] (R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)乙胺于室温下，将于二氯甲烷(10mL)中的(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)乙基氨基甲酸叔-丁酯溶液与三氟乙酸(6mL)混合并搅拌5h。然后真空浓缩反应混合物至小体积。将残余物溶解于二氯甲烷(30mL)中并用饱和的碳酸钾溶液(3x20mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩至小体积。残余物经快速色谱法(200g，20x3.6cm)用氯仿/甲醇/三乙胺(10∶0.2∶0.1)纯化。
[0429] 得率：727mg(100％)，褐色样油
[0430] 1H-NMR(300MHz，DMSO- 2.27(s，5H)，3.13(dd，J＝14.3，6.6Hz，1H)，3.21(dd，J＝14.2，7.2Hz，1H)，4.36(t，J＝6.8Hz，1H)，6.95(t，J＝6.9Hz，1H)，7.05(t，J＝6.9Hz，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，10.84(s，1H)。
[0431] N4-((R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)乙基)-N1，N1-二甲基-1-苯基环己烷-1，4-二胺(实施例14，非极性非对映体)和(实施例15，极性非对映体)
[0432] 于室温下，将于无水四氢呋喃(50mL)中的(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)乙胺(400mg，1.65mmol)和4-二甲氨基-4-苯基环己酮(358.7g，
1.65mmol)溶液与硫酸钠(1.1g)混合并搅拌2h。在加入乙酸(248mg，4.1mmol)后，加入三乙酸基硼氢化钠(524mg，2.47mmol)并于室温下搅拌反应混合物16h。真空除去溶剂，将残余物与1M碳酸钾溶液(50mL)混合并用乙酸乙酯(3x50mL)提取。合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩至小体积。粗产物经快速色谱法(400g，20x5.6cm)用乙酸乙酯/异丙醇/三乙胺(10∶0.3∶0.01→5∶1∶0.1)纯化。
1.65mmol)溶液与硫酸钠(1.1g)混合并搅拌2h。在加入乙酸(248mg，4.1mmol)后，加入三乙酸基硼氢化钠(524mg，2.47mmol)并于室温下搅拌反应混合物16h。真空除去溶剂，将残余物与1M碳酸钾溶液(50mL)混合并用乙酸乙酯(3x50mL)提取。合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩至小体积。粗产物经快速色谱法(400g，20x5.6cm)用乙酸乙酯/异丙醇/三乙胺(10∶0.3∶0.01→5∶1∶0.1)纯化。
[0433] 得率(实施例14，非极性非对映体)：315mg(43％)，无色固体
[0434] 熔点：52-54℃
[0435] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.39(t，J ＝ 14.5Hz，2H)，1.48(t，J ＝ 11.0，2H)，1.58(d，J＝12.0Hz，2H)，1.89(s，6H)，2.25(s，3H)，2.36(dd，J＝9.2，5.0Hz，2H)，2.42(d，J＝13.0Hz，2H)，3.22(d，J＝6.6Hz，2H)，4.38(t，J＝7.0Hz，1H)，6.97(ddd，J＝7.9，7.0，
1.0，Hz，1H)，7.05(ddd，J＝ 8.2，7.2，1.1Hz，2H)，7.21(t，J＝ 6.9Hz，1H)，7.25-7.34(m，
5H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，10.81(s，1H)。
1.0，Hz，1H)，7.05(ddd，J＝ 8.2，7.2，1.1Hz，2H)，7.21(t，J＝ 6.9Hz，1H)，7.25-7.34(m，
5H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，10.81(s，1H)。
[0436] 13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：11.0；26.8；28.3；30.4；37.4；53.1；53.2；58.6；109.4；111.3；117.8；118.3；120.8；123.5；126.1；126.6；127.1；0；127.2；136.0；138.8；
166.0；181.4。
166.0；181.4。
[0437] 得率(实施例15，极性非对映体)：98mg(13％)，无色固体
[0438] 熔点：62-64℃
[0439] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：0.90(q，J ＝ 9.8Hz，3H)，1.53(m，3H)，1.80(d，J ＝13.1Hz，2H)，1.92(s，6H)，2.24(s，3H)，2.32-2.47(m，2H)，3.12(d，J＝7.2Hz，2H)，4.27(t，J＝7.0Hz，1H)，6.92(td，J＝6.8，4.1Hz，2H)，7.02(t，J＝6.9Hz，1H)，7.22-7.43(m，7H)，
10.77(s，1H)。
10.77(s，1H)。
[0440] 13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：11.0；28.0；29.3；30.2；30.4；30.5；37.9；53.2；53.7；54.8；109.3；111.3；117.8；118.3；120.8；123.4；126.3；126.9；127.4；127.6；
127.8；135.9；166.3；181.3。
127.8；135.9；166.3；181.3。
[0441] 实施例16和实施例17：
[0442] 步骤1：
[0443] (S)-2-(1H-吲哚-3-基)-3-氧代-3-(丙-2-炔氨基)丙基氨基甲酸叔-丁酯
[0444] 于室温下，将于THF(7mL)中的(S)-3-(叔-丁氧羰基氨基)-2-(1H-吲哚-3-基)丙酸(1.0g，3.3mmol)溶液分部分与羰基二咪唑(535mg，3.3mmol)混合并搅拌2h，随后逐滴加入炔丙胺(270mg，5.0mmol)。1h后，于室温下，用乙醚(80mL)稀释混合物，用饱和的碳酸氢钠溶液(2x20mL)洗涤并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残余物从乙醚中再结晶。
[0445] 得率：890mg(79％)，白色固体
[0446] 1H-NMR(CDCl3)：1.42(9H，s)；2.14(1H，t，J ＝ 2.4Hz)；3.15-3.33(2H，m)；3.93(2H，br s)；4.43(1H，br s)；5.10(1H，br s)；6.00(1H，br s)；7.06(1H，d，J＝2Hz)；
7.14(1H，m)；7.21(1H，m)；7.37(1H，d，J＝8Hz)；7.65(1H，d，J＝8Hz)；8.10(1H，br s)。
7.14(1H，m)；7.21(1H，m)；7.37(1H，d，J＝8Hz)；7.65(1H，d，J＝8Hz)；8.10(1H，br s)。
[0447] 步骤2：
[0448] (S)-2-(1H-吲哚-3-基)-2-(5-甲基 唑-2-基)乙基氨基甲酸叔-丁酯
[0449] 于室温下，将于乙腈(2mL)中的氯化金(III)(45mg，0.15mmol)溶液与乙腈(6mL)中的(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-3-氧代-3-(丙-2-炔基氨基)丙基氨基甲酸叔-丁酯(512mg，1.5mmol)溶液混合并于50℃搅拌18h。真空除去溶剂，残余物经快速色谱法(20g，
16x2.5cm)用乙酸乙酯/环己烷(1∶1)纯化。
16x2.5cm)用乙酸乙酯/环己烷(1∶1)纯化。
[0450] 得率：330mg(64％)
[0451] 1H-NMR(CDCl3)：1.41(9H，s)；2.23(3H，s)；3.38(2H，m)；5.20(2H，br s)；6.61(1H，s)；6.90(1H，s)；7.07(1H，t，J＝7.6Hz)；7.16(1H，t，J＝7.6Hz)；7.32(1H，d，J＝8Hz)；7.43(1H，d，J＝8Hz)；8.06(1H，brs)。
[0452] 步骤3：
[0453] (S)-2-(1H-吲哚-3-基)-2-(5-甲基 唑-2-基)乙胺
[0454] 于0℃，将于二氯甲烷(10mL)中的(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-2-(5-甲基唑-2-基)乙基氨基甲酸叔-丁酯(320mg，0.93mmol)溶液与三氟乙酸(1.5ml，20mmol)逐滴混合，并于室温下搅拌3h。然后用二氯甲烷(80mL)稀释混合物，用饱和的碳酸氢钠溶液(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，和真空除去溶剂。
[0455] 得率：220mg(98％)，褐色油
[0456] 1H-NMR(CDCl3)：2.09(2H，br s)；2.29(3H，s)；3.18(1H，dd，J＝14.4和8.4Hz)；3.42(1H，dd，J ＝ 14.4 和 5Hz)；4.38(1H，m)；6.61(1H，s)；7.05(1H，s)；7.10(1H，m)；
7.19(1H，m)；7.35(1H，d，J＝8Hz)；7.55(1H，d，J＝8Hz)；8.09(1H，br s)。
7.19(1H，m)；7.35(1H，d，J＝8Hz)；7.55(1H，d，J＝8Hz)；8.09(1H，br s)。
[0457] N4-((S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-甲基 唑-2-基)乙基)-N1，N1-二甲基-1-苯基环己烷-1，4-二胺(实施例16，非极性非对映体)和(实施例17，极性非对映体)
[0458] 于室温下，将于1，2-二氯乙烷(15mL)中的(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-2-(5-甲基 唑-2-基)乙胺(220mg，0.91mmol)和4-二甲氨基-4-苯基环己酮(218mg，1.0mmol)溶液与粉碎的三乙酸基硼氢化钠(290mg，1.37mmol)和乙酸(100mg，1.67mmol)混合并搅拌18h。然后用乙酸乙酯(80mL)稀释混合物，用饱和的碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，和残余物经快速色谱法(15g，12x2.5cm)用甲醇/二氯甲烷(1∶4)纯化。
[0459] 得率(实施例16，非极性非对映体)：145mg(36％)，白色固体
[0460] 熔点：65-70℃
[0461] αD20：-11°(c 0.2，MeOH)。
[0462] 1H NMR(CDCl3)：δ1.40-1.60(6H，s)；1.90-2.20(8H，m)；2.25(3H，s)；2.35-2.47(2H，m)；3.22-3.33(2H，m)；4.27(1H，m)；6.60(1H，s)；7.10(1H，t，J＝7.6Hz)；
7.18(1H，t，J＝7.6Hz)；7.26-7.37(7H，m)；7.57(1H，d，J＝8Hz)；8.20(1H，br s)。
7.18(1H，t，J＝7.6Hz)；7.26-7.37(7H，m)；7.57(1H，d，J＝8Hz)；8.20(1H，br s)。
[0463] 13C NMR(CDCl3)：δ165.1；148.5；137.7；136.2；127.6；127.5；127.3；126.8；123.3；122.3；121.8；119.2；118.7；111.6；111.2；60.9；54.2；52.2；37.6；31.1；30.0；
29.5；28.9；26.6；10.9。
29.5；28.9；26.6；10.9。
[0464] 得率(实施例17，极性非对映体)：100mg(25％)，白色固体
[0465] 熔点：70-75℃。
[0466] αD20：-7°(c 0.2，MeOH)。
[0467] 1H NMR(CDCl3)：δ1.00(2H，m)；1.63(1H，m)；1.82(1H，m)；2.08(6H，br s)；2.22(3H，s)，2.40-2.80(6H，m)；3.18(2H，m)；4.22(1H，t，J＝7Hz)；6.60(1H，s)；6.90(1H，s)；7.06(1H，t，J＝7.6Hz)；7.17(1H，t，J＝7.6Hz)；7.26-7.36(6H，m)；7.45(1H，d，J＝
8Hz)；7.96(1H，brs)。
8Hz)；7.96(1H，brs)。
[0468] 13C NMR(CDCl3)：δ164.9；148.4；136.1；135.6；128.2；128.0；127.5；126.8；122.7；122.4；121.9；119.3；118.6；111.5；111.0；62.3；54.8；54.6；38.1；31.5；31.3；
31.0；30.0；28.9；10.9。
31.0；30.0；28.9；10.9。
[0469] 实施例18和实施例19：
[0470] 步骤1：
[0471] (R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代-1-(丙-2-炔基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔-丁酯
[0472] 于室温下，将于THF(20mL)中的(R)-2-(叔-丁氧羰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(3.0g，9.9mmol)溶液分部分与N，N′-羰基二咪唑(1.62g，10mmol)混合并于室温下搅拌2h，随后逐滴加入炔丙胺(826mg，15mmol)。1h后，于室温下，用乙醚(200mL)稀释混合物，用饱和的碳酸氢钠溶液(2x50mL)洗涤并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残余物从乙醚中再结晶。
[0473] 得率：2.3g(68％)，白色固体
[0474] 熔点：105-108℃
[0475] 1H-NMR(CDCl3)：1.42(9H，s)；2.14(1H，t，J ＝ 2.4Hz)；3.15-3.33(2H，m)；3.93(2H，br s)；4.43(1H，br s)；5.10(1H，br s)；6.00(1H，br s)；7.06(1H，d，J＝2Hz)；
7.14(1H，m)；7.21(1H，m)；7.37(1H，d，J＝8Hz)；7.65(1H，d，J＝8Hz)；8.14(1H，br s)。
7.14(1H，m)；7.21(1H，m)；7.37(1H，d，J＝8Hz)；7.65(1H，d，J＝8Hz)；8.14(1H，br s)。
[0476] 步骤2：
[0477] (R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-甲基 唑-2-基)乙基氨基甲酸叔-丁酯
[0478] 于室温下，将于乙腈(25mL)中的(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代-1-(丙-2-炔基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔-丁酯(2.20g，6.44mmol)溶液与氯化金(III)(190mg，0.63mmol)混合并于50℃搅拌18h。真空除去溶剂，残余物经快速色谱法(60g，15x4cm)用乙酸乙酯/环己烷(1∶1)纯化。
[0479] 得率：1.30g(59％)，褐色样固体
[0480] 熔点：110-112℃
[0481] 1H-NMR(CDCl3)：1.41(9H，s)；2.23(3H，s)；3.38(2H，m)；5.20(2H，br s)；6.61(1H，s)；6.90(1H，s)；7.07(1H，t，J＝7.6Hz)；7.16(1H，t，J＝7.6Hz)；7.32(1H，d，J＝8Hz)；7.43(1H，d，J＝8Hz)；8.00(1H，brs)。
[0482] 步骤3：
[0483] (R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-甲基 唑-2-基)乙胺
[0484] 于0℃，将于二氯甲烷(30mL)中的(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-甲基唑-2-基)乙基氨基甲酸叔-丁酯(1.0g，2.9mmol)溶液与三氟乙酸(6ml，81mmol)逐滴混合，并于室温下搅拌1h。然后真空除去挥发性成分，并将加残余物与饱和的碳酸氢钠溶液(20mL)混合。在用二氯甲烷(3x20mL)提取后，有机相经硫酸钠干燥和真空除去溶剂。
[0485] 得率：560mg(80％)，褐色油
[0486] 1H-NMR(CDCl3)：2.09(2H，br s)；2.29(3H，s)；3.18(1H，dd，J＝14.4和8.4Hz)；3.42(1H，dd，J ＝ 14.4 和 5Hz)；4.38(1H，m)；6.61(1H，s)；7.05(1H，s)；7.10(1H，m)；
7.19(1H，m)；7.35(1H，d，J＝8Hz)；7.55(1H，d，J＝8Hz)；8.09(1H，br s)。
7.19(1H，m)；7.35(1H，d，J＝8Hz)；7.55(1H，d，J＝8Hz)；8.09(1H，br s)。
[0487] 步骤4：
[0488] (R)-N4-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-甲基 唑-2-基)乙基)-N1，N1-二甲基-1-苯基环己烷-1，4-二胺(实施例18，极性非对映体和实施例19，非极性非对映体)
[0489] 将于1，2-二氯乙烷(15mL)中的(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-甲基 唑-2-基)乙胺(240mg，1.0mmol)和4-二甲氨基-4-苯基环己酮(218mg，1.0mmol)溶液与粉碎的三乙酸基硼氢化钠(317mg，1.5mmol)和乙酸(120mg，2.0mmol)混合，并于室温下搅拌18h。然后用乙酸乙酯(80mL)稀释混合物，用碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残余物经快速色谱法(15g，12x2.5cm)用甲醇/二氯甲烷(1∶4)纯化。
[0490] 实施例18：(极性非对映体)
[0491] 得率：120mg(27％)，白色固体
[0492] 熔点：70-75℃
[0493] [α]D20：+11°(c 0.2，MeOH)。
[0494] 1H-NMR(CDCl3)：1.00(2H，m)；1.63(1H，m)；1.82(1H，m)；2.08(6H，br s)；2.22(3H，s)，2.40-2.80(6H，m)；3.18(2H，m)；4.22(1H，t，J ＝ 7Hz)；6.60(1H，s)；6.90(1H，s)；7.06(1H，t，J＝7.6Hz)；7.17(1H，t，J＝7.6Hz)；7.26-7.36(6H，m)；7.45(1H，d，J＝8Hz)；
7.96(1H，br s)。
7.96(1H，br s)。
[0495] 13C-NMR(CDCl3)：164.9；148.4；136.1；135.6；128.2；128.0；127.5；126.8；122.7；122.4；121.9；119.3；118.6；111.5；111.0；62.3；54.8；54.6；38.1；31.5；31.3；
31.0；30.0；28.9；10.9。
31.0；30.0；28.9；10.9。
[0496] LC-MS(方法8)：m/z：[M+H]+＝443.3，Rt＝1.5min。
[0497] 实施例19：(非极性非对映体)
[0498] 得率：170mg(38％)，白色固体
[0499] 熔点：65-70℃。
[0500] [α]D20：+14°(c 0.2，MeOH)。
[0501] 1H-NMR(CDCl3)：1.40-1.60(6H，s)；1.90-2.20(8H，m)；2.25(3H，s)；2.35-2.47(2H，m)；3.22-3.33(2H，m)；4.27(1H，m)；6.60(1H，s)；7.10(1H，t，J＝7.6Hz)；
7.18(1H，t，J＝7.6Hz)；7.26-7.37(7H，m)；7.57(1H，d，J＝8Hz)；8.20(1H，br s)。
7.18(1H，t，J＝7.6Hz)；7.26-7.37(7H，m)；7.57(1H，d，J＝8Hz)；8.20(1H，br s)。
[0502] 13C-NMR(CDCl3)：165.1；148.5；137.7；136.2；127.6；127.5；127.3；126.8；123.3；122.3；121.8；119.2；118.7；111.6；111.2；60.9；54.2；52.2；37.6；31.1；30.0；
29.5；28.9；26.6；10.9。
29.5；28.9；26.6；10.9。
[0503] LC-MS(方法8)：m/z：[M+H]+＝443.3，Rt＝2.35min。
[0504] 实施例20和实施例21：
[0505] 步骤1：
[0506] (S)-1-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-硫代丙-2-基氨基甲酸叔-丁酯
[0507] 于室温下，将于无水1，2-二甲氧基乙烷(10mL)中的(S)-1-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔-丁酯(500mg，1.6mmol)溶液分部分与碳酸氢
钠(520mg，6.2mmol)和五硫化二磷(730mg，3.2mmol)混合并搅拌过夜。然后真空浓缩反应混合物至小体积，将残余物溶于乙酸乙酯(30mL)中和用水和饱和的碳酸氢钠溶液洗涤(3×20mL每次)。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩至小体积。将粗产物(600mg)溶于乙醚/环己烷(10mL每次)中，并再浓缩至小体积。在此期间分离出白色固体。
钠(520mg，6.2mmol)和五硫化二磷(730mg，3.2mmol)混合并搅拌过夜。然后真空浓缩反应混合物至小体积，将残余物溶于乙酸乙酯(30mL)中和用水和饱和的碳酸氢钠溶液洗涤(3×20mL每次)。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩至小体积。将粗产物(600mg)溶于乙醚/环己烷(10mL每次)中，并再浓缩至小体积。在此期间分离出白色固体。
[0508] 得率：510mg(100％)，白色固体
[0509] 熔点：57-62℃
[0510] 1H-NMR(DMSO-d6)：1.30(s，9H)；2.88-3.00(m，1H)；3.10-3.20(m，1H)；4.40-4.56(m，1H)；6.72(d，1H，J＝ 8.4Hz)；6.94-7.10(m，2H)；7.17(s，1H)；7.32(d，1H，J＝8.3Hz)；7.65(d，1H，J＝7.4Hz)；9.16(s，1H)；9.61(s，1H)；10.80(s，1H)。
[0511] 步骤2：
[0512] (1S)-1-(4-羟基-4-甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基甲酸叔-丁酯
[0513] 将于无水1，2-二甲氧基乙烷(20mL)中的(S)-1-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-硫代丙-2-基氨基甲酸叔-丁酯(400mg，1.2mmol)溶液与粉碎的碳酸氢钾(600mg，6mmol)和氯代丙酮(556mg，447μL，6mmol)混合并于70℃下搅拌8h和于45℃下搅拌过周末。然后滤过反应混合物和真空浓缩滤液至小体积。
[0514] 得率：500mg(100％)，琥珀色油
[0515] 步骤3：
[0516] (S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)乙基氨基甲酸叔-丁酯
[0517] 将 于 甲 苯 (20mL) 中 的 (1S)-1-(4- 羟 基 -4- 甲 基 -4，5- 二 氢 噻唑-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基甲酸叔-丁酯(280mg，0.74mmol)溶液与硫酸钠(1.00g)混合并于回流下搅拌1h。然后滤过混合物，真空浓缩滤液至小体积，残余物(260mg)经快速色谱法(18g，20x2.0cm)用乙酸乙酯/环己烷(1∶2)纯化。
[0518] 得率：185mg(70％)，褐色样油
[0519] 1H-NMR(DMSO-d6)：1.31(s，9H)；2.36(d，3H，J ＝ 1Hz)；3.05-3.17(m，1H)；3.37-3.42(m，1H)；4.92-5.02(m，1H)；6.95-7.15(m，4H)；7.34(d，1H，J＝8.0Hz)；7.54(d，
1H，J＝7.8Hz)；7.63(d，1H，J＝8.3Hz)；10.82(s，1H)。
1H，J＝7.8Hz)；7.63(d，1H，J＝8.3Hz)；10.82(s，1H)。
[0520] 步骤4：
[0521] (S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)乙胺
[0522] 于室温下，将于无水二氯甲烷(15mL)中的(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)乙基氨基甲酸叔-丁酯(2.13g，5.95mmol)溶液与三氟乙酸(5mL)混合并搅拌1h。然后真空浓缩该溶液至小体积，将残余物溶于二氯甲烷(100mL)中，并用2M碳酸钾溶液(3x20mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩至小体积。
[0523] 得率：1.49g(97％)，褐色油
[0524] 1H-NMR(DMSO-d6)：2.07-2.17(br s，2H)；2.34 和 2.35(d，3H，J ＝ 0.8Hz)；2.91(dd，1H，J ＝ 14.2，8.5Hz)；3.28(dd，1H，J ＝ 14.2，4.5Hz)；4.35(dd，1H，J ＝ 8.5，
4.4Hz)；6.93-7.00(m，1H)；7.02-7.09(m，2H)；7.15(d，1H，J ＝ 2.2Hz)；7.33(d，1H，J ＝
8.0Hz)；7.49(d，1H，J＝7.8Hz)；10.85(s，1H)。
4.4Hz)；6.93-7.00(m，1H)；7.02-7.09(m，2H)；7.15(d，1H，J ＝ 2.2Hz)；7.33(d，1H，J ＝
8.0Hz)；7.49(d，1H，J＝7.8Hz)；10.85(s，1H)。
[0525] 13C-NMR(DMSO-d6)：17.0；29.3；34.4；54.0；10.4；111.3；113.3；118.3；120.8；123.8；127.4；136.2；151.5；177.7。
[0526] 步骤5：
[0527] (S)-N4-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)乙基)-N1，N1-二甲基-1-苯基环己烷-1，4-二胺(实施例20，非极性非对映体，实施例21，极性非对映体)
[0528] 于室温下，将于无水四氢呋喃(40mL)中的(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)乙胺(500mg，1.94mmol)和4-二甲氨基-4-苯基环己酮(421mg，1.94mmol)溶液与硫酸钠(1.00g)混合并搅拌3h。加入乙酸(291mg，287μL，4.85mmol)后，加入三乙酸基硼氢化钠(574mg，2.71mmol)，并于室温下搅拌混合物过夜。然后过滤混合物，真空浓缩滤液至小体积，将残余物与1M碳酸钾溶液(50mL)混合并用乙酸乙酯(3x30mL)提取。合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩至小体积。粗产物(750mg)经快速色谱法(100g，20x4.0cm)用乙酸乙酯/甲醇[97∶3→9∶1和1％NH3，在每次情况下(33％水溶液)]纯化。
[0529] 实施例20：(非极性非对映体)
[0530] 得率：400mg(45％)，白色固体
[0531] 熔点：70-72℃
[0532] 1H-NMR(DMSO-d6)：1.20-1.48(m，6H) ；1.82(s，6H)；2.10-2.24(m，1H)；2.28-2.38(m，2H)；2.33(d，3H，J＝1.0Hz)；2.96(dd，1H，J＝14.2，8.5Hz)；3.21(dd，1H，J ＝ 14.3，4.5Hz)；4.33(dd，1H，J ＝ 8.4，4.7Hz)，6.99(ddd，1H，J ＝ 8.0，7.1，1.1Hz)；
7.04-7.11(m，2H)；7.14-7.41(m，8H)；7.50(d，1H，J＝7.5Hz)；10.88(s，1H)。
7.04-7.11(m，2H)；7.14-7.41(m，8H)；7.50(d，1H，J＝7.5Hz)；10.88(s，1H)。
[0533] 13C-NMR(DMSO-d6)：17.0；27.0；28.7；30.2；30.5；33.4；37.4；53.6；57.9；58.6；110.0；111.4；113.5；118.0；120.9；124.0；126.1；126.7；127.2；127.3；136.2；138.8；
151.6；177.9。
151.6；177.9。
[0534] LC-MS(方法7)：m/z：[M+H]+＝459.3，Rt＝2.7min。
[0535] 旋光度值：[α]D24＝+1.4°(c 1.0，MeOH)。
[0536] 实施例21：(极性非对映体)
[0537] 得率：186mg(21％)，黄色样油
[0538] 1H-NMR(CDCl3)：0.66-0.77(m，1H)；0.85-1.07(m，1H)；1.43-1.76(m，4H)；1.97(s，6H)；2.23-2.33(m，1H)；2.45(d，3H，J＝0.9Hz)；2.39-2.53(m，2H)；2.98(dd，1H，J＝14.5，
8.8Hz)；3.30(dd，1H，J ＝ 14.5，4.8Hz)，4,43(dd，1H，J ＝ 8.8，4.8Hz)；6.75(d，1H，J ＝
1.0Hz)；6.91(d，1H，J＝2.3Hz)；7.07(ddd，1H，J＝8.0，7.1，1.0Hz)；7.13-7.25(m，5H)；
7.28-7.34(m，3H)；7.58(d，1H，J＝7.9Hz)；7.99(s，1H)。
8.8Hz)；3.30(dd，1H，J ＝ 14.5，4.8Hz)，4,43(dd，1H，J ＝ 8.8，4.8Hz)；6.75(d，1H，J ＝
1.0Hz)；6.91(d，1H，J＝2.3Hz)；7.07(ddd，1H，J＝8.0，7.1，1.0Hz)；7.13-7.25(m，5H)；
7.28-7.34(m，3H)；7.58(d，1H，J＝7.9Hz)；7.99(s，1H)。
[0539] 13C-NMR(CDCl3)：17.2；28.7；30.4；31.3；31.6，34.0；38.2；55.0；58.5，61.5；111.1；111.7；113.0；118.8；119.3；122.0；122.8；126.4；127.4；127.7；127.9；136.2；
136.4；152.3；177.7。
136.4；152.3；177.7。
[0540] LC-MS(方法7)：m/z：[M+H]+＝459.3，Rt＝1.9min。
[0541] 旋光度值：[α]D24＝-0.15°(c1.0，MeOH)。
[0542] 实施例22和实施例23：
[0543] 步骤1：
[0544] (R)-1-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔-丁酯
[0545] 于室温下，将于与无水四氢呋喃(200mL)中的(R)-2-(叔-丁氧羰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(7.00g，23mmol)和1，1′-羰基二咪唑(4.44g，27.3mmol)溶液搅拌2h。然后将该溶液逐滴加至于四氢呋喃(50mL)中的33％氨水(14ml，230mmol)溶液中，并于室温下搅拌20h。真空浓缩反应溶液至小体积，并将残余物溶于水(200mL)中。
30min后，分离出白色固体产物，将其滤去，用水洗涤和在干燥器中经氢氧化钾干燥。
30min后，分离出白色固体产物，将其滤去，用水洗涤和在干燥器中经氢氧化钾干燥。
[0546] 得率：6.90(99％)，白色固体
[0547] 熔点：113-118℃
[0548] 1H-NMR(DMSO-d6)：1.31(s，9H)；2.89(dd，1H，J ＝ 14.5，9.1Hz)；3.07(dd，1H，J ＝ 14.5，4.7Hz)；4.09-4.19(m，1H)；6.62(d，1H，J ＝ 8.2Hz)；6.93-7.14(m，4H)；
7.29-7.38(m，2H)；7.60(d，1H，J＝7.7Hz)；10.77(s，1H)。
7.29-7.38(m，2H)；7.60(d，1H，J＝7.7Hz)；10.77(s，1H)。
[0549] 步骤2：
[0550] (R)-1-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-硫代丙-2-基氨基甲酸叔-丁酯
[0551] 于室温下，将于无水二甲氧基乙烷(100mL)中的(R)-1-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔-丁酯(6.80g，22.4mmol)溶液分部分与碳酸氢钠(7.14g，85.1mmol)和五硫化二磷(10.2g，44.8mmol)混合并搅拌过夜。真空浓缩反应混合物至小体积，将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中和用水和饱和的碳酸氢钠溶液(3×每次
50mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩至小体积。将粗产物溶于乙醚/环己烷(50mL每次)中并再浓缩至小体积。在此期间分离出白色固体产物，将其滤去。
50mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩至小体积。将粗产物溶于乙醚/环己烷(50mL每次)中并再浓缩至小体积。在此期间分离出白色固体产物，将其滤去。
[0552] 得率：6.49g(91％)，白色固体
[0553] 熔点：55-65℃
[0554] 1H-NMR(DMSO-d6)：1.30(s，9H)；2.95(dd，1H，J＝9.3Hz)；3.17(dd，1H，J＝14.3，4.3Hz)；4.44-4.54(m，1H)；6.70(d，1H，J ＝ 8.4Hz)；6.95-7.09(m，2H)；7.16(s，1H)；
7.33(d，1H，J＝8.0Hz)；7.65(d，1H，J＝7.7Hz)；9.15(s，1H)；9.61(s，1H)；10.80(s，1H)。
7.33(d，1H，J＝8.0Hz)；7.65(d，1H，J＝7.7Hz)；9.15(s，1H)；9.61(s，1H)；10.80(s，1H)。
[0555] 步骤3：
[0556] (1R)-1-(4-羟基-4-甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸叔-丁酯
[0557] 将于无水二甲氧基乙烷(100mL)中的(R)-1-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-硫代丙-2-基氨基甲酸叔-丁酯(6.49g，20.3mmol)溶液与粉末状碳酸氢钾(10.1g，101mmol)和氯代丙酮(9.69g，8.4ml，101mmol)混合并于70℃下搅拌8h和于45℃下搅拌过周末。然后滤过反应混合物和真空浓缩滤液至小体积。
[0558] 得率：7.12g(93％)，琥珀色油
[0559] 步骤4：
[0560] (R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)乙基氨基甲酸叔-丁酯
[0561] 将 于 甲 苯 (150mL) 中 的 (1R)-1-(4- 羟 基 -4- 甲 基 -4，5- 二 氢 噻唑-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸叔-丁酯(7.12g，18.9mmol)溶液与硫酸钠(9.00g)混合并于回流下搅拌1h。滤过混合物，真空浓缩滤液至小体积，残余物经快速色谱法(400g，20x7.5cm)用乙酸乙酯/环己烷(1∶2)纯化。
[0562] 得率：4.97g(74％)，褐色样油
[0563] 1H-NMR(DMSO-d6)：1.31(s，9H)；2.36(s，3H)；3.03-3.20(m，1H)；3.35-3.45(m，1H)；4.97(dt，1H，J＝10.0，4.6Hz)；6.95-7.14(m，4H)；7.33(d，1H，J＝8.1Hz)；7.53(d，
1H，J＝7.7Hz)，7.60(d，1H，J＝8.4Hz)；10.80(s，1H)。
1H，J＝7.7Hz)，7.60(d，1H，J＝8.4Hz)；10.80(s，1H)。
[0564] 步骤5：
[0565] (R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)乙胺
[0566] 于室温下，将于无水二氯甲烷(40mL)中的(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)乙基氨基甲酸叔-丁酯(4.97g，13.9mmol)溶液与三氟乙酸(7mL)混合并搅拌24h。然后真空浓缩该溶液至小体积，将残余物溶于二氯甲烷(100mL)中并用2M碳酸钾溶液(3x30mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩至小体积。
[0567] 得率：3.47g(97％)，褐色油
[0568] 1H-NMR(DMSO-d6)：2.00-2.18(br s，2H)；2.34(d，3H，J＝1Hz)；2.92(dd，1H，J＝14.3，8.4Hz)；3.28(dd，1H，J＝14.4，4.7Hz)；4.36(dd，1H，J＝8.4，4.4Hz)；6.93-7.09(m，
3H)；7.15(d，1H，J＝2.3Hz)；7.31-7.36(m，1H)；7.50(d，1H，J＝7.8Hz)；10.85(s，1H)。
3H)；7.15(d，1H，J＝2.3Hz)；7.31-7.36(m，1H)；7.50(d，1H，J＝7.8Hz)；10.85(s，1H)。
[0569] 步骤6：
[0570] (R)-N4-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)乙基)-N1，N1-二甲基-1-苯基环己烷-1，4-二胺(实施例22，非极性非对映体和实施例23，极性非对映体)
[0571] 于室温下，将于无水四氢呋喃(40mL)中的(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)乙胺(500mg，1.94mmol)和4-二甲氨基-4-苯基环己酮(421mg，1.94mmol)溶液与硫酸钠(1.00g)混合并搅拌3h。加入乙酸(291mg，287μL，4.85mmol)后，加入三乙酸基硼氢化钠(574mg，2.71mmol)并于室温下搅拌混合物过夜。然后滤过混合物，真空浓缩滤液至小体积，将残余物与1M碳酸钾溶液(50mL)混合并用乙酸乙酯(3x30mL)提取。合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩至小体积。粗产物(876mg)经快速色谱法(100g，20x4.0cm)用乙酸乙酯/甲醇[95∶5→9∶1和1％氨水，在每次情况下(33％水溶液)]纯化。非极性非对映体(450mg)经快速色谱法(38g，20x2.5cm)用二氯甲烷/甲醇(300∶9)和1％氨水(33％水溶液)再纯化一次。极性非对映体(262mg)也经快速色谱法(18g，20x2.0cm)用二氯甲烷/甲醇(24∶1)和1％氨水(33％在水中)再纯化一次。
[0572] 实施例22：(非极性非对映体)
[0573] 得率：252mg(28％)，白色固体
[0574] 熔点：75-77℃
[0575] 1H-NMR(DMSO-d6)：1.12-1.47(m，6H) ；1.81(s，6H)；2.10-2.24(m，1H)；2.27-2.37(m，2H)；2.33(d，3H，J＝0.9Hz)；2.96(dd，1H，J＝14.3，8.5Hz)；3.21(dd，1H，J ＝ 14.2，4.7Hz)；4.33(dd，1H，J ＝ 8.4，4.7Hz)；6.99(ddd，1H，J ＝ 7.9，7.1，1.0Hz)；
7.04-7.11(m，2H)；7.14-7.37(m，7H)；7.50(d，1H，J＝7.6Hz)；10.87(s，1H)。1H不能鉴定。
7.04-7.11(m，2H)；7.14-7.37(m，7H)；7.50(d，1H，J＝7.6Hz)；10.87(s，1H)。1H不能鉴定。
[0576] 13C-NMR(DMSO-d6)：17.0；27.1；28.7；30.2；30.5；33.5；37.4，53.6；57.9；58.7；110.1；111.4；113.6；118.1；118.4；121.0；124.0；126.1；126.7；127.2；127.3；136.2；
138.8；151.6；177.9。
138.8；151.6；177.9。
[0577] LC-MS(方法7)：m/z：[M+H]+＝459.3，Rt 2.0min。
[0578] 旋光度值：[α]D24＝+0.55°(c 1.0，CHCl3)。
[0579] 实施例23：(极性非对映体)
[0580] 得率：108mg(12％)，白色固体
[0581] 熔点：71-74℃
[0582] 1H-NMR(CDCl3)：0.68-0.84(m，1H)；0.98-1.14(m，1H)；1.39-1.84(m，5H)；1.97(s，6H)；2.26-2.40(m，1H)；2.42-2.58(m，2H)；2.44(s，3H)；3.03(dd，1H，J ＝ 14.4，8.8Hz)；
3.35(dd，1H，J＝14.4，4.7Hz)；4.49(dd，1H，J＝8.8，4.7Hz)；6.78-6.81(m，1H)；6.91(d，
1H，J＝2.1Hz)；7.05-7.40(m，8H)；7.61(d，1H，J＝7.8Hz)；8.48(s，1H)。
3.35(dd，1H，J＝14.4，4.7Hz)；4.49(dd，1H，J＝8.8，4.7Hz)；6.78-6.81(m，1H)；6.91(d，
1H，J＝2.1Hz)；7.05-7.40(m，8H)；7.61(d，1H，J＝7.8Hz)；8.48(s，1H)。
[0583] 13C-NMR(DMSO-d6)：17.2；28.7；30.4；31.3；31.6；34.0；38.2；55.0；58.5；61.3；111.0；111.5；113.0；118.8；119.3；121.9；122.9；126.3；127.4；127.7；127.8；136.2；
136.6；152.2；177.7。
136.6；152.2；177.7。
[0584] LC-MS(方法7)：m/z：[M+H]+＝459.3，Rt 2.0min。
[0585] 旋光度值：[α]D24＝+1.97°(c1.0，CHCl3)。
[0586] 实施例24和实施例25：
[0587] 步骤1：
[0588] 2-(1H-吲哚-3-基)-1-苯基乙酮
[0589] 在氩气中提供于无水二甲基甲酰胺(10ml)中的NaCN(1.4g，29mmol)。在35℃浴液温度中，将溶解于无水二甲基甲酰胺(10ml)中的苯甲醛(3ml，29mmol)于1.5h内逐滴加入，并在此温度再搅拌0.5h。于2h内将溶解于无水二甲基甲酰胺(30ml)中的芦竹碱(10.1g，58mmol)逐滴加入至内在温度70℃的该反应溶液中。在此温度再搅拌该混合物1h。为了进行后处理，将容器内容物置于水(150ml)中。用2NHCl使水相酸化以分离未-转化的芦竹碱作为水-溶性盐酸盐。然后用氯仿(3x50ml)提取水相。合并的提取物经用NaHCO3溶液(50ml)洗涤和经Na2SO4干燥。然后真空中彻底除去挥发性成分。在蒸馏掉溶剂后获得的残余物(9g)经柱色谱法[硅胶60(300g)；环己烷/乙酸乙酯6∶1(1500ml)]纯化。
[0590] 得率：1g(14％)黄色油
[0591] 步骤2：
[0592] 2-(1H-吲哚-3-基)-1-苯基乙酮-肟
[0593] 将溶解于无水乙醇(20ml)的2-(1H-吲哚-3-基)-1-苯基乙酮(0.97g，4.12mmol)加至于无水乙醇(20ml)中的羟胺盐酸盐(0.97g，13.95mmol)和乙酸钾(1.54g，15.74mmol)溶液中。于室温下搅拌该反应混合物24h。然后将该批回流煮沸3h。然后于70℃将该批溶解于水(20ml)中。然后将该批于4℃静置5h。由于没有固体分离出来，真空中彻底除去挥发性成分。将残余物与水(10ml)混合和用5N氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至pH 11。然后用乙酸乙酯(5x30ml)提取混合物。合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和真空中除去所有挥发性成分。得率：90％(990mg)黄-褐色油
[0594] 步骤3：
[0595] 2-(1H-吲哚-3-基)-1-苯基乙胺
[0596] 将溶解于乙醇(10ml)的2-(1H-吲哚-3-基)-1-苯基乙酮-肟(0.2g，0.75mmol)分部分与沸腾加热中的钠片(500mg，21mmol)混合。于回流中搅拌该反应混合物直至金属完全溶解。在冰浴中冷却后，小心将水(15ml)加至反应溶液中。然后真空除去挥发性成分。用乙酸乙酯(3x30ml)提取水性残余物。合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和真空中除去所有挥发性成分。蒸馏掉溶剂后得到的残余物(163mg)经柱色谱法[硅胶60(30g)；甲醇(500ml)]纯化。
[0597] 得率：45mg(25％)，淡黄色油。
[0598] 由于批次增加导致收率损失，重复该制备三次。
[0599] 步骤4：
[0600] N4-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-苯基乙基)-N1，N1-二甲基-1-苯基环己烷-1，4-二胺(实施例24，非极性非对映体和实施例25，极性非对映体)
[0601] 将2-(1H-吲哚-3-基)-1-苯基乙胺(135mg，0.57mmol)和4-二甲氨基-4-苯基环己酮(124mg，0.57mmol)溶解于氩气中的四氢呋喃(10ml)和1，2-二氯乙烷(5ml)中。将冰乙酸(0.035ml，0.57mmol)加至该澄清溶液中。在15min的反应时间后，将反应混合物与NaBH(OAc)3(180mg，0.8mmol)混合并于室温下搅拌2d。为了对该批进行后处理，将该混合物与饱和的NaHCO3溶液(40ml)混合并搅拌15min。用二氯甲烷(2x30ml)提取水相。
经Na2SO4干燥后，将合并的有机相浓缩至小体积，并得到浅褐色油。用甲醇(600ml)经硅胶
60(50g)对该物质混合物实施色谱法分离。得到作为浅褐色化合物的更多非极性的胺，得率为67％(168mg)。未能测定熔点。得到作为浅褐色化合物的更大极性的胺，得率为30％(75mg)。未能测定熔点。
经Na2SO4干燥后，将合并的有机相浓缩至小体积，并得到浅褐色油。用甲醇(600ml)经硅胶
60(50g)对该物质混合物实施色谱法分离。得到作为浅褐色化合物的更多非极性的胺，得率为67％(168mg)。未能测定熔点。得到作为浅褐色化合物的更大极性的胺，得率为30％(75mg)。未能测定熔点。
[0602] 实施例24：(非极性非对映体)13C-NMR(101MHz，DMSO-D6)δppm：27.0，29.4，30.5，30.9，35.4，37.8，52.4，59.6，60.0，111.1，113.2，118.9，119.2，121.9，122.8，126.2，
126.4，126.7，127.1，127.2，127.3，127.6，128.2，136.4，139.0，145.3
126.4，126.7，127.1，127.2，127.3，127.6，128.2，136.4，139.0，145.3
[0603] 实施例25：(极性非对映体)13C-NMR(101MHz，DMSO-D6)δppm：29.1，30.8，31.6，318，35.2，38.354.4，60.4，61.4，111.0，113.0，118.8，119.2，121.9，122.5，126.3，126.7，
127.2，127.6，127.7，128.0，128.2，136.2，136.9，145.2
127.2，127.6，127.7，128.0，128.2，136.2，136.9，145.2
[0604] 步骤5：
[0605] N4-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-苯基乙基)-N1，N1-二甲基-1-苯基环己烷-1，4-二胺二盐酸盐(实施例24，非极性非对映体和实施例25，极性非对映体)
[0606] 实施例24：(非极性非对映体)
[0607] 为了产生盐酸盐，将N4-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-苯基乙基)-N1，N1-二甲基-1-苯基环己烷-1，4-二胺(更为非极性的胺)(160mg，0.36mmol)溶解于乙基甲基酮(15ml)中，与三甲基氯代硅烷(115μL，0.9mmol)混合并于室温下搅拌3h。抽出沉淀的无色盐酸盐和干燥。得到盐酸盐，得率为100mg(53％)和熔点为198-202℃。
[0608] 实施例25：(极性非对映体)
[0609] 为了产生盐酸盐，将N4-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-苯基乙基)-N1，N1-二甲基-1-苯基环己烷-1，4-二胺(更为极性的胺)(70mg，0.16mmol)溶解于乙基甲基酮(7ml)中，与三甲基氯代硅烷(51μL，0.4mmol)混合并于室温下搅拌3h。抽出沉淀的无色盐酸盐和干燥。得到盐酸盐，得率为70mg(85％)和熔点为208-217℃。
[0610] 实施例26、实施例27、实施例28和实施例29：
[0611] 步骤1：
[0612] 2-(4-二甲氨基-4-苯基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺(非极性非对映体和极性非对映体)
[0613] 将DL-色氨酸酰胺盐酸盐(5.00g，20.8mmol)溶于0.5M氢氧化钠溶液(20mL)中，然后用4M氢氧化钠溶液调节溶液至pH 9，然后用乙酸乙酯(5×30mL)提取。合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩至小体积。将如此得到的DL-色氨酸酰胺(3.87g，19.04mmol)溶解于四氢呋喃(105mL)和1，2-二氯乙烷(60mL)中，并与4-二甲氨基-4-苯基环己酮(4.13g，19.0mmol)混合。将该溶液与冰乙酸(1.09ml，19.04mmol)和硫酸钠(9.52g)混合并搅拌15min。然后加入三乙酸基硼氢化钠(5.71g，26.6mmol)，于室温下搅拌反应混合物过夜，然后与饱和的碳酸氢钠溶液(225mL)混合并搅拌15min。分离相，用二氯甲烷(2x40mL)提取水相。合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩至小体积。粗产物(7.6g)经快速色谱法(500g，20x7.6cm)用乙酸乙酯/甲醇(1∶1)纯化。
[0614] 非极性非对映体
[0615] 得率：3.88g(50％)，白色无定形固体
[0616] 1H-NMR(DMSO-d6)：1.22-1.36(m，2H) ；1.36-1.56(m，4H)；1.85(s，6H)；2.24-2.46(m，3H)；2.81(dd，1H，J＝14.2，7.9Hz)；3.01(dd，1H，J＝14.3，5.4Hz)；3.39(t，
1H，J＝6.5Hz)；6.94-7.01(m，2H)；7.06(ddd，1H，J＝8.1，7.0，1.1Hz)；7.16-7.38(m，9H)；
7.56(d，1H，J＝7.8Hz)；10.83(s，1H)。
1H，J＝6.5Hz)；6.94-7.01(m，2H)；7.06(ddd，1H，J＝8.1，7.0，1.1Hz)；7.16-7.38(m，9H)；
7.56(d，1H，J＝7.8Hz)；10.83(s，1H)。
[0617] 极性非对映体
[0618] 得率：1.64g(21％)，白色无定形固体
[0619] 1H-NMR(DMSO-d6)：0.75(m，1H)；0.92(m，1H)；1.35-1.72(m，5H)；1.86(s，6H)；2.30-2.48(m，3H)；2.71(dd，1H，J＝14.3，7.3Hz)；2.91(dd，1H，J＝14.3，5.9Hz)；3.28(t，
1H，J＝6.6Hz)；6.87-6.96(m，2H)；7.03(dt，1H，J＝7.5，1.0Hz)；7.07(d，1H，J＝7.2Hz)；
7.18-7.39(m，7H)；7.49(d，1H，J＝7.8Hz)；10.74(s，1H)。
1H，J＝6.6Hz)；6.87-6.96(m，2H)；7.03(dt，1H，J＝7.5，1.0Hz)；7.07(d，1H，J＝7.2Hz)；
7.18-7.39(m，7H)；7.49(d，1H，J＝7.8Hz)；10.74(s，1H)。
[0620] 步骤2：
[0621] N-[1-氰基-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N-(4-二甲氨基-4-苯基环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(非极性非对映体)
[0622] 将于无水四氢呋喃(30mL)和三乙胺(2mL)中的2-(4-二甲氨基-4-苯基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺(非极性非对映体)(500mg，1.23mmol)溶液冷却至-15℃和与三氟乙酸酐(777mg，514μL，3.69mmol)混合。于-15℃搅拌混合物3h，然后真空浓缩至小体积。将残余物与5％碳酸氢钠溶液(30mL)混合，和用二氯甲烷(3x20mL)提取水性混悬剂。用碳酸氢钠溶液(3x20mL)洗涤(？)合并的有机相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩至小体积。粗产物(539mg)经快速色谱法(85g，20x3.7cm)用二氯甲烷/甲醇(95∶5)纯化。
[0623] 得率：382mg(64％)，黄色固体
[0624] 熔点：230℃
[0625] 1H-NMR(DMSO-d6)：0.94-1-06(m，1H)；1.23-1.45(m，2H)；1.55-1.75(m，2H)；1.95-2.10(m，2H)；1.91(s，6H)；2.75(br d，1H，J ＝ 11.7Hz)；3.42(dd，1H，J ＝ 7.2 和
14.2Hz)；3.66(dd，1H，J ＝ 8.4 和14.2Hz)；3.70-3.85(m，1H)；4.70(t，1H，J ＝ 7.8Hz)；
7.04(t，1H，J ＝ 7.4Hz)；7.12(t，1H，J ＝ 7.3Hz)；7.21-7.38(m，6H)；7.41(d，1H，J ＝
8.0Hz)；7.63(d，1H，J＝7.7Hz)；11.07(s，1H)。
14.2Hz)；3.66(dd，1H，J ＝ 8.4 和14.2Hz)；3.70-3.85(m，1H)；4.70(t，1H，J ＝ 7.8Hz)；
7.04(t，1H，J ＝ 7.4Hz)；7.12(t，1H，J ＝ 7.3Hz)；7.21-7.38(m，6H)；7.41(d，1H，J ＝
8.0Hz)；7.63(d，1H，J＝7.7Hz)；11.07(s，1H)。
[0626] 13C-NMR(DMSO-d6)：24.2；24.9；25.1；25.9；31.2；37.2；37.5；45.6；45.9；54.7；57.2；57.3；66.8；107.2；111.8；115.7(q，J ＝ 288Hz)；116.9；117.7；118.6；121.3；
125.1；126.4；126.6；127.3；128.1；136.1；138.1；155.7(q，J＝36Hz)。
125.1；126.4；126.6；127.3；128.1；136.1；138.1；155.7(q，J＝36Hz)。
[0627] LC-MS(方法8)：[M+H]+：m/z＝483.3，Rt＝2.7min。
[0628] 步骤3：
[0629] N-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基)-N-(4-二甲氨基-4-苯基环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(实施例26，非极性非对映体)
[0630] 将于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)和甲苯(5mL)中的N-[1-氰基-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N-(4-二甲氨基-4-苯基环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(非极性非对映体)(241mg，0.5mmol溶液)与叠氮化钠(325mg，5.0mmol)和三乙胺盐酸盐(688mg，5.0mmol)混合并于
80℃搅拌2d。然后真空除去溶剂。将残余物重复地与甲苯混合，且每次再在真空中浓缩至小体积。粗产物经快速色谱法(37g，20x2.1cm)用二氯甲烷/甲醇[8∶2+1％NH3(32％于H2O中)]纯化。
80℃搅拌2d。然后真空除去溶剂。将残余物重复地与甲苯混合，且每次再在真空中浓缩至小体积。粗产物经快速色谱法(37g，20x2.1cm)用二氯甲烷/甲醇[8∶2+1％NH3(32％于H2O中)]纯化。
[0631] 实施例26：非极性非对映体
[0632] 得率：219mg(83％)，浅褐色固体
[0633] 熔点：216℃
[0634] 1H-NMR(DMSO-d6)：0.74(d，1H，J ＝ 10.8Hz)；1.12-1.44(m，2H)；1.50-1.68(m，1H)；1.70-1.80(m，1H)；1.86(s，5.4H)；2.00(s，0.6H)；2.10-2.28(m，1H)；2.39(d，1H，J ＝
14.2Hz)；2.78(d，1H)；3.68(dd，1H，J ＝ 14.3，8.1Hz)；3.70-3.80(m，1H)；3.97(dd，1H，J＝ 6.8，14.3Hz)；5.20(t，0.9H，J ＝7.2Hz)；5.44(m，0.1H)；7.02(ddd，1H，J ＝7.9，7.0，
1.0Hz)；7.09(ddd，1H，J ＝7.9，7.0，1.0Hz)；7.14(d，1H，J＝ 2.3Hz)，7.20-7.40(m，6H)；
7.36(d，1H(J＝8.0Hz)；7.67(d，1H，J＝7.4Hz)；10.75(s，0.1H)；10.91(s，0.9H)。
14.2Hz)；2.78(d，1H)；3.68(dd，1H，J ＝ 14.3，8.1Hz)；3.70-3.80(m，1H)；3.97(dd，1H，J＝ 6.8，14.3Hz)；5.20(t，0.9H，J ＝7.2Hz)；5.44(m，0.1H)；7.02(ddd，1H，J ＝7.9，7.0，
1.0Hz)；7.09(ddd，1H，J ＝7.9，7.0，1.0Hz)；7.14(d，1H，J＝ 2.3Hz)，7.20-7.40(m，6H)；
7.36(d，1H(J＝8.0Hz)；7.67(d，1H，J＝7.4Hz)；10.75(s，0.1H)；10.91(s，0.9H)。
[0635] LC-MS(方法8)：[M+H]+：m/z＝526.3，Rt＝2.4min。
[0636] 步骤4：
[0637] N4-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基)-N1，N1-二甲基-1-苯基环己烷-1，4-二胺(实施例27，非极性非对映体)
[0638] 将 于 甲 醇(10mL)中 的N-(2-(1H- 吲 哚-3-基)-1-(1H- 四 唑-5-基) 乙基)-N-(4-二甲氨基-4-苯基环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(非极性非对映体)(200mg，0.38mmol)混悬物与37％盐酸(10mL)混合并在Teflon压力容器中，于100℃搅拌7h。然后再加入甲醇(10mL)和37％盐酸(10mL)，并再于100℃搅拌混合物6h。然后真空浓缩反应溶液至小体积和残余物(250mg)经快速色谱法(37g，20x2.1cm)用二氯甲烷/甲醇[8∶2+1％NH3(32％于H2O中)]纯化。
[0639] 实施例27：非极性非对映体
[0640] 得率：98mg(60％)，无定形的浅褐色固体
[0641] 1H-NMR(DMSO-d6)：1.35-2.00(m，8H)；2.11(s，6H)；2.55(s，1H)；3.46(d，2H，J＝ 4.0Hz)；4.61(s，1H)；6.85(s，1H)；6.95(t，1H，J ＝ 7.5Hz)；7.03(t，1H，J ＝ 7.5Hz)；7.10-7.80(m，9H)；10.82(s，1H)。
[0642] LC-MS(方法8)：[M+H]+：m/z＝430.3，Rt＝1.6min。
[0643] 步骤5：
[0644] N-[1-氰基-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N-(4-二甲氨基-4-苯基环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(极性非对映体)
[0645] 将2-(4-二甲氨基-4-苯基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺(极性非对映体)(1.58g，3.92mmol)与无水吡啶(20mL)混合，并通过回流搅拌溶解。使溶液冷却至室温和与无水二氯甲烷(20mL)和三乙胺(6mL)混合，然后冷却至-15℃和与三氟乙酸酐(2.48g，1.64ml，11.8mmol)混合。于-15℃搅拌混合物3h。然后真空除去溶剂。将残余物反复地与甲苯混合，且每次再将溶液真空浓缩至小体积。将残余物溶解于乙酸乙酯(20mL)中并用碳酸氢钠溶液(3x20mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩至小体积。粗产物(1.6g)经快速色谱法(120g，20x4.1cm)用二氯甲烷/甲烷[95∶5+1％NH3(32％于H2O中)]纯化。
[0646] 得率：693mg(37％)，淡黄色固体
[0647] 熔点：248℃
[0648] 1H-NMR(DMSO-d6)：0.98-1.07(m，2H) ；1.22-1.72(m，4H)；1.86(s，6H)；2.43-2.50(m，1H)；2.73(br d，1H；J＝10.9Hz)；3.20(dd，1H，J＝14.0，7.5Hz)；3.45(dd，
1H，J ＝ 14.0，8.2Hz)；3.73(m，1H)；3.99(t，1H；J ＝ 7.8Hz)；6.99(t，1H，J ＝ 7.0Hz)；
7.06-7.15(m，3H)；7.24(d，2H，J ＝ 7.8Hz)；7.35(t，2H，J ＝ 7.8Hz)；7.43(t，2H，J ＝
7.6Hz)；11.02(s，1H)。
1H，J ＝ 14.0，8.2Hz)；3.73(m，1H)；3.99(t，1H；J ＝ 7.8Hz)；6.99(t，1H，J ＝ 7.0Hz)；
7.06-7.15(m，3H)；7.24(d，2H，J ＝ 7.8Hz)；7.35(t，2H，J ＝ 7.8Hz)；7.43(t，2H，J ＝
7.6Hz)；11.02(s，1H)。
[0649] 13C-NMR(DMSO-d6)：25.4；25.9；26.5；30.7；31.6；38.0；45.0；45.6；57.8；60.1；106.9；111.6；115.7(q，J ＝ 287Hz)；116.6；117.6；118.8；121.2；124.7；126.5；126.6；
127.7；127.9；135.3；136.0；155.6(q，J＝36Hz)。
127.7；127.9；135.3；136.0；155.6(q，J＝36Hz)。
[0650] LC-MS(方法8)：[M+H]+：m/z＝483.3，Rt＝2.3min。
[0651] 步骤6：
[0652] N-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基)-N-(4-二甲氨基-4-苯基环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(实施例28，极性非对映体)
[0653] 将于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)和甲苯(5mL)中的N-[1-氰基-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N-(4-二甲氨基-4-苯基环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(极性非对映体)(613mg，1.27mmol)溶液与叠氮化钠(825mg，12.7mmol)和三乙胺盐酸盐(1.74g，12.7mmol)混合，并于80℃在Teflon压力容器中搅拌2d。然后真空浓缩溶剂至小体积，将残余物重复地与甲苯混合，且每次再将溶液真空浓缩至小体积。粗产物(1.62g)经快速色谱法(200g，20x4.1cm)用二氯甲烷/甲醇[2∶1+1％NH3(32％于H2O中)]纯化。
[0654] 实施例28，极性非对映体
[0655] 得率：615mg(92％)
[0656] 熔点：195-228℃
[0657] 1H-NMR(DMSO-d6)：0.30-2.10(m，4H)；2.15(s，2H)，2.20-2.30(m，1H)；2.35(4H，s)；2.64-3.00(m，2H)；3.24(dd，1H，J＝4.5和13.6Hz)；3.50-3.75(m，1H)；3.85(dd，1H，J＝13.9，10.2Hz)；3.99(m，0.67H)；4.25(m，0.33H)；5.32(dd，1H，J＝9.9，4.2Hz)；6.80(d，0.67H，J ＝ 2.0Hz)；6.87(d，0.33H，J ＝ 2.0Hz)；6.92-7.62(m，10H)；10.77(s，0.66H)；
10.92(m，0.33H)。
10.92(m，0.33H)。
[0658] LC-MS(方法8)：[M+H]+：m/z＝526.3，Rt＝2.2min。
[0659] 步骤7：
[0660] N4-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基)-N1，N1-二甲基-1-苯基环己烷-1，4-二胺(实施例29，极性非对映体)
[0661] 将 于 甲 醇(10mL)中 的N-(2-(1H- 吲 哚-3-基)-1-(1H- 四 唑-5-基) 乙基)-N-(4-二甲氨基-4-苯基环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(100mg，0.19mmol)混悬物与37％盐酸(3mL)混合，并于100℃在Teflon压力容器中搅拌7h。然后再加入37％盐酸
(3mL)，于100℃再搅拌混合物24h，然后真空浓缩至小体积。粗产物经快速色谱法(85g，
20x3.6cm)用二氯甲烷/甲醇[2∶1+1％NH3(32％于H2O中)]纯化。
(3mL)，于100℃再搅拌混合物24h，然后真空浓缩至小体积。粗产物经快速色谱法(85g，
20x3.6cm)用二氯甲烷/甲醇[2∶1+1％NH3(32％于H2O中)]纯化。
[0662] 实施例29：极性非对映体
[0663] 得率：43mg(53％)
[0664] 熔点：190-195℃
[0665] 1H-NMR(DMSO-d6)：1.00-1.44(m，6H)；1.73(br d，2H，J ＝ 10.6Hz)；1.88(s，6H)；2.08(br d，1H，J ＝ 12.1Hz)；2.52-2.72(m，2H)；3.31(dd，1H，J ＝ 13.7，4.3Hz)；
3.36-3.48(m，1H)；4.63(dd，1H，J＝9.8，4.4Hz)；6.73(d，1H，J＝2.3Hz)；6.93(ddd，1H，J＝7.9，7.1，1.1H)；7.02(ddd，1H，J＝8.0，7.1，1.1Hz)；7.24-7.55(m，7H)；10.75(s，1H)。
3.36-3.48(m，1H)；4.63(dd，1H，J＝9.8，4.4Hz)；6.73(d，1H，J＝2.3Hz)；6.93(ddd，1H，J＝7.9，7.1，1.1H)；7.02(ddd，1H，J＝8.0，7.1，1.1Hz)；7.24-7.55(m，7H)；10.75(s，1H)。
[0666] 13C-NMR(DMSO-d6)：24.6；26.3；28.6；30.4；30.5；37.8；51.6；53.8；60.9；108.8；111.3；117.7；118.3；120.7；123.5；126.5；126.9；127.7；127.9；135.6；135.7；157.3.[0667] LC-MS(方法8)：[M+H]+：m/z＝420.3，Rt＝1.0min。
[0668] 依据本发明的化合物的功效研究
[0669] 检测ORL 1-结合
[0670] 在与3H-痛敏肽/孤啡肽(orphanin FQ)的受体结合试验上用重组CHO-ORL 1细胞的膜检查化合物。依照Ardati等(Mol.Pharmacol.，51，1997，pp.816-824)概述的方法实3
施该实验系统。在这些实验中 H-痛敏肽/孤啡肽的浓度总计为0.5nM。在每一情况下，在每200μl制备液(于50mM的HEPES中，pH 7.4，10nM的MgCl2和1mM的EDTA)20μg膜蛋
白的浓度实施结合试验。在每次情况下，使用1mg的WGA-SPA珠粒(Amersham-Pharmacia，Freiburg)，通过于RT孵育制备液1小时，然后在Trilux闪烁计数器(Wallac，Finland)上实施检测，测定对ORL 1-受体的结合。亲合力显示为纳摩尔Ki值或为于c＝1μM的％抑制，于表1中。
施该实验系统。在这些实验中 H-痛敏肽/孤啡肽的浓度总计为0.5nM。在每一情况下，在每200μl制备液(于50mM的HEPES中，pH 7.4，10nM的MgCl2和1mM的EDTA)20μg膜蛋
白的浓度实施结合试验。在每次情况下，使用1mg的WGA-SPA珠粒(Amersham-Pharmacia，Freiburg)，通过于RT孵育制备液1小时，然后在Trilux闪烁计数器(Wallac，Finland)上实施检测，测定对ORL 1-受体的结合。亲合力显示为纳摩尔Ki值或为于c＝1μM的％抑制，于表1中。
[0671] 检测μ-结合
[0672] 于微滴定板上测定匀相制备液(homogeneous preparation)对人μ-阿片受体的亲合力。为此，将待测试的各化合物的系列稀释液于室温下与表达人μ-阿片受体(NEN的RB-HOM受体膜制备物，Zaventem，Belgium)的CHO-K1细胞的受体膜制备物(每250μl孵育批次15-40μg蛋白质)培养90分钟，培养在总体积250μl中的1nmol/l的放射性配体3
[H′-纳洛酮(NET719，NEN，Zaventem，Belgium)和1mg WGA-SPA珠粒(麦芽凝集素SPA珠粒，来自Amersham/Pharmacia，Freiburg，Germany)的存在下进行。将补充了0.05％重量的叠氮化钠和0.06％重量牛血清白蛋白的50mmol/l的tris-HCl用作培养缓冲液。另外加入25μmol/l的纳洛酮以测定非-特异性结合。90分钟培养时间结束后，将微滴定板于
1000g离心20分钟和在β-计数器(Microbeta-Trilux，PerkinElmer Wallac，Freiburg，Germany)中检测放射性。用1μmol/l的试验物质的浓度测定放射性配体从其结合至人μ-阿片受体结合的百分置换率并指定为特异性结合的百分抑制(％抑制)。在某些情况下，通过不同浓度的依据本发明的通式I化合物得到的百分置换率，计算实现50％的放射性配体置换的IC50抑制浓度。通过采用Cheng-Prusoff方程式转化得到试验物质的Ki值。
在某些情况下，省略Ki值的测定而仅测定1μM测试浓度的抑制。
[H′-纳洛酮(NET719，NEN，Zaventem，Belgium)和1mg WGA-SPA珠粒(麦芽凝集素SPA珠粒，来自Amersham/Pharmacia，Freiburg，Germany)的存在下进行。将补充了0.05％重量的叠氮化钠和0.06％重量牛血清白蛋白的50mmol/l的tris-HCl用作培养缓冲液。另外加入25μmol/l的纳洛酮以测定非-特异性结合。90分钟培养时间结束后，将微滴定板于
1000g离心20分钟和在β-计数器(Microbeta-Trilux，PerkinElmer Wallac，Freiburg，Germany)中检测放射性。用1μmol/l的试验物质的浓度测定放射性配体从其结合至人μ-阿片受体结合的百分置换率并指定为特异性结合的百分抑制(％抑制)。在某些情况下，通过不同浓度的依据本发明的通式I化合物得到的百分置换率，计算实现50％的放射性配体置换的IC50抑制浓度。通过采用Cheng-Prusoff方程式转化得到试验物质的Ki值。
在某些情况下，省略Ki值的测定而仅测定1μM测试浓度的抑制。
[0673] 结合至钠通道的[3H]BTX
[0674] (钠通道结合位点2；BTX分析)
[0675] 在[3H]BTX、TTX和α-蝎毒的存在下，在突触体(来自雄性SpragueDawley大鼠，3
150-350g的皮层组织)上测试由试验物质的[H]BTX置换。
150-350g的皮层组织)上测试由试验物质的[H]BTX置换。
[0676] ·蟾毒素(batrachotoxin)(BTX)结合至Na+-受体的结合位点2并抑制在那里的通道的失活
[0677] ·河豚毒素(TTX)结合至受体的结合位点2并减少在那里的BTX的非-特异性结合
[0678] ·蝎毒改善BTX结合至结合位点2的特异性结合，是特异性结合结合位点3的20-至30-倍
[0679] ·藜芦碱(VTD)，如BTX，结合至结合位点2并因此竞争性抑制BTX的结合
[0680] 于37℃用固定的5.4mM钾浓度实施该项测试。孵育时间总计为120min。在VTD的存在下测定非-特异性结合。孵育时间过去后，经滤板抽出测试板。保留在滤器中并被3
[H]BTX结合的受体分子可因此马上通过检测其放射性进行定量，由此依次提供关于被试验物质置换的BTX的结果。进一步的细节可在Catterall等(1981)的方法部分中找到。
[H]BTX结合的受体分子可因此马上通过检测其放射性进行定量，由此依次提供关于被试验物质置换的BTX的结果。进一步的细节可在Catterall等(1981)的方法部分中找到。
[0681] 文献：蟾毒素A 20-α-苯甲酸酯与和突触神经末梢粒子钠通道相关的受体位点的结合(Binding of batrachotoxinin A 20-alpha-benzoate to areceptor site associated with sodium channels in synaptic nerve endingparticles)。Catterall WA，Morrow CS，Daly JW，Brown GB.J Biol Chem.1981 Sep 10；256(17)：8922-7。
[0682] Chung模型：脊神经结扎术后的单神经性疼痛
[0683] 动物：使来自商业饲养者(Janvier，Genest St.Isle，France)的雄性Sprague Dawley大鼠(140-160g)遵从12∶12h光-暗节律。使动物保持自由选择的饲料和自来水喂养。在交付动物和手术之间保持一周的休息间期。手术后在4-5周的时间内对动物进行多次测试，在此情况下，保持至少一周的清洗时间。
[0684] 模型描述：在戊 巴比妥麻 醉( 60mg/kg i.p.，MerialGmbH，Hallbergmoos，Germany)下，通过移开一束脊柱旁肌肉和L5腰椎椎体的左棘突一部分，暴露左L5、L6脊神经。仔细分离脊神经L5和L6并用结实的结扎线(NC黑色丝线，USP 5/0，公制规格为1，BraunMelsungen AG，Melsungen，Germany)(Kim和Chung 1992)结扎。结扎后，缝合肌肉和邻近组织并用金属夹关闭伤口。
[0685] 在一周的恢复时间后，将动物置于用于检测机械性痛觉异常(mechanicalallodynia)的、具有金属线为基底(wire base)的笼内。采用电子感觉测试器(von Frey filament)(Somedic AB， Sweden)，在同侧和/或对侧后爪测定逃脱(pull-away)阈
值。五次刺激的中值得出一个数据点。在施用试验物质或溶媒溶液之前30min和施用后不同时间测试动物。测定的数据为最大可能效应的百分率(％MPE)，测试前各动物的最大可能效应为0％(＝0％MPE)，而独立的安慰剂对照组(shamcontrol group)测试值为100％(＝100％MPE)。或者，逃脱阈值显示为克。
值。五次刺激的中值得出一个数据点。在施用试验物质或溶媒溶液之前30min和施用后不同时间测试动物。测定的数据为最大可能效应的百分率(％MPE)，测试前各动物的最大可能效应为0％(＝0％MPE)，而独立的安慰剂对照组(shamcontrol group)测试值为100％(＝100％MPE)。或者，逃脱阈值显示为克。
[0686] 统计学评价：采用半对数回归分析法在最大效应时间测定ED50值和95％可信区间。采用经重复检测的方差分析法以及Bonferroni事后分析法(post hoc analysis)分析数据。组的规模通常总计为n＝10。
[0687] 参考文献：Kim，S.H.和Chung，J.M.：大鼠中节段脊神经结扎所致周围神经病的试验模型(An experimental model for peripheralneuropathy produced by segmental spinal nerve ligature in the rat，Pain)，50(1992)355-363。
[0689] 该方法检查具有固定浓度(1μM、3μM、10μM、30μM和100μM)的物质在pH 7.4的10mM的磷酸盐缓冲溶液的溶解度。起初需要10mM物质的DMSO溶液，从其中再产生于DMSO中的以上提及的浓度水平的100-倍储备溶液，在测试批次中的最终DMSO浓度总计为1％(v/v)。为测定实施该实验多次。在将DMSO储备溶液已经加至缓冲液中后，将该批于
37℃孵育2h，随后在620nm测定吸收度。如果样品的吸收度比纯缓冲液/DMSO溶液增加，则此被用作沉淀形成的指示器。较低的溶解度限度(“下边界”)是在第一次沉淀形成之前的浓度(如3μM，如果在10μM探测到沉淀形成)。
37℃孵育2h，随后在620nm测定吸收度。如果样品的吸收度比纯缓冲液/DMSO溶液增加，则此被用作沉淀形成的指示器。较低的溶解度限度(“下边界”)是在第一次沉淀形成之前的浓度(如3μM，如果在10μM探测到沉淀形成)。
[0690] 结果表：
[0691]
[0692]
[0693] nd＝未测定
[0694] 将依据本发明的其中Z＝-NH，R≠H(实施例4、6、8、13和15)的E型化合物，与相应的其中Z＝O或-NH，R＝H和Me和(C-1至C-3)的E型化合物比较：
[0695]
[0696]
[0697]
[0698] 如上比较显示的，依据本发明的化合物，特别是各自的更大极性的非对映体，与结构上类似的化合物相比，表现出对BTX离子通道较低的亲合力，其应特别与关于不需要的心血管副作用的优势相关。
[0699] 依据本发明的、其中Z＝-NH，R≠H(实施例1、9、18和20)的E型化合物，与其中Z＝-NH或-NMe，R6＝H或Me(R1至R3，Y1至Y4和Y1′至Y4′每次相同)(C-4至C-6)的F型化合物比较：
[0700]
[0701]
[0702]
[0703] 如上比较显示的，依据本发明的来自实施例1、9、18和20的化合物，与结构上类似的化合物相比，在水性介质中具有较好的溶解度，其应该特别与关于再吸收特性和/或生
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