1.一种具有以下化学结构的双官能化合物：
PTM―接头―ULM，
或者其药学上可接受的盐、对映体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，
其中ULM是结合选自希佩尔-林道蛋白、人小脑蛋白、小鼠双微体同源物2或IAP的E3泛
素连接酶的小分子E3泛素连接酶结合部分；
PTM是选自EAI045、阿法替尼、布格替尼、卡博替尼、克唑替尼、达克替尼、埃罗替尼、佛瑞替尼、吉非替尼、埃克替尼、伊马替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、莫特塞尼、来那替尼、奥希替尼、帕唑帕尼、舒尼替尼、替万替尼、凡德他尼、INCB28060、AMG-458、PF-04217903、PF-
02341066、E7050、MK-2461、MBS-777607、JNJ-38877605、ARQ197、GSK/1363089/XL880、XL184、其类似物、衍生物、多晶型物或溶剂化物的小分子受体酪氨酸激酶(RTK)蛋白质靶向部分；并且
接头(L)是共价偶联所述ULM和所述PTM的键或化学连接部分。
2.一种具有以下化学结构的双官能化合物：
PTM―接头―ULM，
或者其药学上可接受的盐、对映体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，
其中ULM是结合选自希佩尔-林道蛋白、人小脑蛋白、小鼠双微体同源物2或IAP的E3泛
素连接酶的小分子E3泛素连接酶结合部分；
PTM是小分子受体酪氨酸激酶(RTK)蛋白质靶向部分；并且
接头(L)是共价偶联所述ULM和所述PTM的键或化学连接部分。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中PTM包含式I的一般结构：
其中每个R21独立地选自H、卤素、Cl、F、烷基、卤代烷基、炔基、烷氧基、芳基甲氧基和杂芳基甲氧基，其中所述芳基和杂芳基可进一步被1至2个选自烷基、卤素和卤代烷基的取代
基取代；
每个R22独立地选自H、N、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、甲氧基、氨基、酰胺基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、芳基、杂芳基、呋喃、吡咯、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、环烷基、杂环烷基，其中所述芳基或杂芳基可进一步被1至2个选自烷基、卤素、卤代烷基、氰基或R99SO2
(CH2)sNHCH2–其中R99是烷基并且s是介于0和3之间的整数、–OR23或–NHC(O)R24的取代基取代，其中R23选自羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基，条件是两个杂原子不附接至同一碳原子，并且R24选自以下基团：
并且
25 26 25 26
R 和R 独立地选自氢或烷基，条件是R 和R 与它们所连接的N原子合在一起可形成杂
环烷基，
其中所述PTM经由接头(L)偶联至所述ULM。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中PTM包含式II的一般结构：
其中R21是1至3个独立地选自H、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳氧基和杂芳氧基、芳烷基、杂芳基烷基、芳基烷氧基和杂芳基烷氧基的取代基，其中所述芳基、杂芳基、芳氧基和杂芳氧基可进一步被1至2个选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基的取代基取代；
R27选自H、烷基、羟烷基和烷氧基烷基；
A是芳基、苯基或杂芳基；并且
R28是1至2个独立地选自H、O、N、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基的取代基，其中所述芳基或杂芳基可进一步被1至2个选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基的取代基取代，
其中所述PTM经由接头(L)偶联至所述ULM。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中PTM包含式III的一般结构：
21
其中R 选自H、卤素、Cl、F、C1-C6烷基、卤代烷基、炔基、烷氧基、芳基甲氧基、氰基和杂芳基甲氧基，其中所述芳基和杂芳基可进一步被1至2个选自烷基、卤素和卤代烷基的取代
基取代；
R29是1至2个独立地选自以下的取代基：H、卤素、芳基、烷基、卤代烷基、烷氧基和氰基；
并且
R30选自H、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述烷基可任选地被–NHC(O)–或–C(O)NH–基团中断，条件是两个杂原子不附接至同一碳原子，
其中所述PTM经由接头(L)偶联至所述ULM。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中PTM包含式IV的一般结构：
其中R31选自H、卤素、Cl、烷基、卤代烷基、CF3、烷氧基、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、杂芳基、吲哚、吡唑、咪唑、环烷基、杂环烷基，其中所述芳基和杂芳基可进一步被1至2个选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和氰基的取代基取代；
R32选自H、5元或6元芳基或杂芳基、双环稠合芳基或杂芳基或者另外任选地与环烷基或
杂环烷基稠合的双环稠合芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被1–2个选自烷基、卤素或卤代烷基的取代基取代；
R33选自H、烷基、卤代烷基、卤素、烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基；
R34选自H、O、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、酰胺基、C2-C6炔烃、烷氧基、氰基或–NHC(O)R24，其中R24是R24选自以下基团：
R25和R26独立地选自H、N、N(CH2)1-3或烷基，条件是R25和R26与它们所连接的N原子合在一起任选地形成杂环烷基；并且
35 36 37 38 36
R 选自任选被取代的–OR 和–NR R ，其中R 选自羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基
氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，条件是两个杂原子不附接至同一碳原子，并且R37和R38独立地选自H、烷基、–NR37R38，或者–NR37R38合在一起表示杂环烷基环，
其中所述PTM经由接头(L)偶联至所述ULM。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中PTM包含式V的一般结构：
其中R31选自H、卤素、Cl、烷基、卤代烷基、CF3、烷氧基、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、杂芳基、吲哚、吡唑、咪唑、环烷基、杂环烷基，其中所述芳基和杂芳基可进一步被1至2个选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和氰基的取代基取代；
R33选自H、烷基、卤代烷基、卤素、烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基；
R35是–NR37R38，其中R37和R38独立地选自H或烷基，或者–NR37R38合在一起表示杂环烷基环，最优选哌嗪，进一步任选地被烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基或–C(O)R39取
39
代，其中R 是烷基；
B选自芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，条件是在后一种情况下，所述杂环烷基的杂原
子与X分开至少两个碳原子；
X是O、S或NH；并且
40 24 24 24
如果附接至B的环氮，则R 是–NHC(O)R 或–C(O)R ，其中R 选自以下基团：
并且
R25和R26独立地选自氢或烷基，条件是R25和R26与它们所连接的N原子合在一起可形成杂
环烷基，
其中所述PTM经由接头(L)偶联至所述ULM。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中PTM包含式VI的一般结构：
其中R41选自H、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和氰基；
42
R 是1至2个独立地选自H、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、芳基、杂芳基、咪唑、吡唑、吡咯、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基的取代基，其中所述芳基或杂芳基可进一步被
1至2个选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基的取代基取代；
C是芳基或杂芳基；
D是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，例如包含至少一个选自S、O或N的杂原子的3-8元
芳基或杂芳基；
Y是键、O、S或NH；
n选自0、1或2；
R43是1至2个独立地选自H、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基的取代基，其中如果附接至D的环氮，则所述芳基或杂芳基可进一步被1至2个选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基、–NHC(O)R24或–C(O)R24的取代基取代；并且
R24选自以下基团：
并且
R25和R26独立地选自氢或烷基，条件是R25和R26与它们所连接的N原子合在一起可形成杂
环烷基，
其中所述PTM经由接头(L)偶联至所述ULM。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中PTM包含式VII的一般结构：
其中R42是1至2个独立地选自H、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基的取代基，其中所述芳基或杂芳基可进一步被1至2个选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基的取代基取代；
C是芳基或杂芳基，例如咪唑、吡唑、吡咯；
D是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
Y是键、O、S或NH；
n选自0、1或2；
R43是1至2个独立地选自H、卤素、Cl、F、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、氨基、酰胺基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基的取代基，其中如果附接至D的环氮，则所述芳基或杂芳基可进一步被1至2个选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基的取代基取代，或者如果附接至D的环氮，则R43取代基中的一个可以是–NHC(O)R24或–C(O)R24；
R24如上文所述；并且
R88是氢或烷基，
其中所述PTM经由接头(L)偶联至所述ULM。
10.根据权利要求1或2所述的化合物，其中PTM包含式VIII的一般结构：
R33选自H、烷基、卤代烷基、卤素、烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基；
R35是–NR37R38，其中R37和R38独立地选自H或烷基，或者–NR37R38合在一起表示杂环烷基环，最优选哌嗪，进一步任选地被烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基或–C(O)R39取代，其中R39是烷基；
B选自芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
如果附接至B的环氮，则R40是–NHC(O)R24或–C(O)R24，其中R24选自以下基团：
R25和R26独立地选自氢或烷基，条件是R25和R26与它们所连接的N原子合在一起可形成杂
环烷基；并且
R46选自H、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，条件是两个杂原子不附接至同一碳原子，并且其中所述芳基和杂芳基可进一步被1–2个选自烷基、卤
素、烷氧基和氰基的取代基取代，
其中所述PTM经由接头(L)偶联至所述ULM。
11.根据权利要求1或2所述的化合物，其中PTM包含式IX的一般结构：
R33选自H、烷基、卤代烷基、卤素、烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基；
R35是–NR37R38，其中R37和R38独立地选自H或烷基，或者–NR37R38合在一起表示杂环烷基环，最优选哌嗪，进一步任选地被烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基或–C(O)R39取代，其中R39是烷基；
B选自芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
如果附接至B的环氮，则R40是–NHC(O)R24或–C(O)R24，其中R24选自以下基团：
R25和R26独立地选自氢或烷基，条件是R25和R26与它们所连接的N原子合在一起可形成杂
环烷基；并且
47
R 选自H或烷基，
其中所述PTM经由接头(L)偶联至所述ULM。
12.根据权利要求1或2所述的化合物，其中PTM包含式X的一般结构：
R33选自H、烷基、卤代烷基、卤素、烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基；
R35是–NR37R38，其中R37和R38独立地选自H或烷基，或者–NR37R38合在一起表示杂环烷基环，最优选哌嗪，进一步任选地被烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基或–C(O)R39取
39
代，其中R 是烷基；
B选自芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
如果附接至B的环氮，则R40是–NHC(O)R24或–C(O)R24，其中R24选自以下基团：
R25和R26独立地选自氢或烷基，条件是R25和R26与它们所连接的N原子合在一起可形成杂
环烷基；
R48选自H或烷基；并且
R49选自H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，
其中所述PTM经由接头(L)偶联至所述ULM。
13.根据权利要求1或2所述的化合物，其中PTM包含式XI的一般结构：
其中R50是烷基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷
基进一步任选地被卤素、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或氰基取代，条件是任何两个杂原子被至少两个碳原子隔开；并且
R51是氢，R52是–NHC(O)R53，其中R53是任选地被1–2个独立地选自烷基、卤素、烷氧基和氰基的取代基取代的芳基或杂芳基，或者R51和R52合在一起构成5–6元芳基或杂芳基环，其任选地被1–2个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基或杂芳基的取代基取代，
其中所述PTM经由接头(L)偶联至所述ULM。
14.根据权利要求1或2所述的化合物，其中PTM包含式XII的一般结构：
其中G是环烷基或杂环烷基；
H是芳基或杂芳基；
43
R 是1至2个独立地选自H、卤素、Cl、F、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、氨基、酰胺基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基的取代基，其中所述芳基或杂芳基任选地被1至2个选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基的取代基取代，或者如果附接至G的环氮，则R43取代基中的一个可以是–NHC
24 24
(O)R 或–C(O)R ；并且
R53和R54各自独立地是1–2个独立地选自H、卤素、Cl、F、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基的取代基，其中所述芳基或杂芳基任选地被1至2个选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基的取代基取代，
其中所述PTM经由接头(L)偶联至所述ULM。
15.根据权利要求1或2所述的化合物，其中PTM包含式XIII的一般结构：
其中A是含有1-7个杂原子的饱和或不饱和的4-8个原子的碳环或杂环；
Rk1选自H、烷基如C1-C6烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、芳基或杂芳基任选地被1至2个选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基的取代基取代；
Rk2选自H、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、芳基或杂芳基任选地被1至2个
选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基的取代基取代；
Rk3和Rk4独立地选自H、羟基、烷基如C1-C6烷基、烷氧基如C1-C6烷氧基、芳基、-SO2Rk2或卤素，其中所述羟基、烷基、芳基或烷氧基任选地被1至2个选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基的取代基取代；并且
X是与环中的相邻原子具有双键的N或CH或C，
其中所述PTM经由接头(L)偶联至所述ULM。
16.根据权利要求1或2所述的化合物，其中PTM包含式XIV的一般结构：
k5 k6 k7
其中R 、R 和R 独立地选自H、烷基、炔烃、烷氧基、羟基、氰基或卤素Cl或F，其中所述
烷基或烷氧基任选地被1至2个选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基的取代基取代；并且
X是N或CH，
其中所述PTM经由接头(L)偶联至所述ULM。
17.根据权利要求1或2所述的化合物，其中PTM包含式XV的一般结构：
其中Rk8选自H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、芳基或杂芳基可进一步被1至2个选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基的取代基取代；
k9
R 选自H、烷基或环烷基，其中所述烷基或环烷基任选地被1至3个选自烷基、卤素、卤代
烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基的取代基取代；并且
Rk10选自H、烷基、烷基砜、烷基甲酰胺或芳基，其中所述烷基或芳基任选地被1至2个选
自烷基、卤素、烷基砜、烷基磺酰胺、酰胺基、甲酰胺、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、酰胺基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基的取代基取代，
其中所述PTM经由接头(L)偶联至所述ULM。
18.根据权利要求1或2所述的化合物，其中PTM包含式XVI的一般结构：
其中Rk11选自H、烷基、烷氧基、-C(O)NHR，其中R选自H、烷基、环烷基或具有4-6个环原子的饱和杂环；
Rk12选自H、烷基(直链或支链)、芳基、环烷基或杂芳基，其中所述烷基、芳基或杂芳基任选地被1至2个选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基的取代基取代；
Rk13选自H、烷基、-C(O)NHR、-C(O)R、-S(O)2R，其中R是H、烷基或环烷基，其可进一步被1至2个选自烷基、卤素、烷基砜、烷基磺酰胺、酰胺基、甲酰胺、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、酰胺基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基的取代基取代；并且
X是N或CH，
其中所述PTM经由接头(L)偶联至所述ULM。
19.根据权利要求1或2所述的化合物，其中PTM包含式XVII的一般结构：
其中Rk14选自H、N、烷基、烷氧基、-C(O)NHR，其中R选自H、烷基、环烷基或具有4-6个环原子的饱和杂环；
Rk15选自H、烷基(直链或支链)、芳基、环烷基或杂芳基，其中所述烷基、芳基或杂芳基任选地被1至2个选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基的取代基取代；
Rk16选自H、烷基或环烷基，其任选地被1至2个选自烷基、卤素、烷基砜、烷基磺酰胺、酰胺基、甲酰胺、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、酰胺基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基的取代基取代；并且
Rk17选自H、卤素、CN，
其中所述PTM经由接头(L)偶联至所述ULM。
20.根据权利要求3-19中任一项所述的化合物，其中所述接头(L)偶联至R基团。
21.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述PTM是选自图2的实施例1-351的化合物
的PTM，并且其中所述PTM共价偶联至所述接头(L)或ULM。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中所述ULM是具有由以下表示的化学
结构的希佩尔-林道(VHL)连接酶结合部分(VLM)：
其中：
X1、X2各自独立地选自键、O、NRY3、CRY3RY4、C＝O、C＝S、SO和SO2；
RY3、RY4各自独立地选自H、任选地被1个或多个卤素取代的直链或支链C1-6烷基、任选地
被0-3个RP基团取代的C1-6烷氧基；
RP是0、1、2或3个基团，各自独立地选自H、卤素、-OH、C1-3烷基、C＝O；
W3选自任选被取代的–T-N(R1aR1b)X3、任选被取代的–T-N(R1aR1b)、任选被取代的–T-芳基、任选被取代的–T-杂芳基、任选被取代的–T-杂环、任选被取代的-NR1-T-芳基、任选被取
1 1
代的-NR-T-杂芳基或任选被取代的-NR-T-杂环；
X3是C＝O、R1、R1a、R1b；
每个R1、R1a、R1b独立地选自H、任选地被1个或多个卤素或-OH基团取代的直链或支链C1-
C6烷基、RY3C＝O、RY3C＝S、RY3SO、RY3SO2、N(RY3RY4)C＝O、N(RY3RY4)C＝S、N(RY3RY4)SO和N(RY3RY4)SO2；
T选自任选被取代的烷基、–(CH2)n-基团，其中亚甲基基团中的每一个任选地被选自以
下的一个或两个取代基取代：卤素、甲基、任选地被1个或多个卤素或-OH基团取代的直链或支链C1-C6烷基，或者任选被取代的氨基酸侧链；并且
n是0至6；
W4是
R14a、R14b各自独立地选自H、卤代烷基或任选被取代的烷基；
W5选自苯基或5-10元杂芳基，
R15选自H、卤素、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基；任选被取代的芳基；任选被取代的杂芳基；任选被取代的环烷基；或任选被取代的环杂烷基；并且
虚线指示PTM的附接位点或将所述PTM偶联至所述ULM的化学接头部分。
23.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中所述ULM是具有由以下表示的化学
结构的希佩尔-林道(VHL)连接酶结合部分(VLM)：
其中：
W3选自任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基或
R9和R10独立地是氢、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的羟烷基、
任选被取代的杂芳基或卤代烷基，或者R9、R10以及它们所附接的碳原子形成任选被取代的环烷基；
R11选自任选被取代的杂环、任选被取代的烷氧基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的
芳基、
R12选自H或任选被取代的烷基；
R13选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的(环烷基)烷基羰
基、任选被取代的芳烷基羰基、任选被取代的芳基羰基、任选被取代的(杂环基)羰基或任选被取代的芳烷基；
R14a、R14b各自独立地选自H、卤代烷基或任选被取代的烷基；
W5选自苯基或5-10元杂芳基，
R15选自H、卤素、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基；任选被取代的芳基；任选被取代的杂芳基；任选被取代的环烷基；或任选被取代的环杂烷基；
R16独立地选自卤素、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、羟基或任选被取代的
卤代烷氧基；
o是0、1、2、3或4；
R18独立地选自H、卤素、任选被取代的烷氧基、氰基、任选被取代的烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或接头；并且
p是0、1、2、3或4，并且其中虚线指示PTM的附接位点或将PTM偶联至ULM的化学接头部
分。
24.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中所述ULM具有选自以下的化学结
构：
其中：
R1是H、乙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；任选被取代的烷基、任选被取代的羟烷基、任选被取代的杂芳基或卤代烷基；
R14a是H、卤代烷基、任选被取代的烷基、甲基、氟甲基、羟甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R15选自H、卤素、CN、OH、NO2、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基；任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基、环烷基或环杂烷基；
X是C或C＝O
R3是任选被取代的5或6元杂芳基；并且
其中虚线指示至少一个PTM的附接位点或将所述PTM偶联至所述ULM的化学接头部分。
25.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中所述ULM包含根据以下化学结构的
基团：
其中：
R14a是H、卤代烷基、任选被取代的烷基、甲基、氟甲基、羟甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R9是H；
R10是H、乙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
R11是 任选被取代的杂芳基，
p是0、1、2、3或4；并且
每个R18独立地是卤素、任选被取代的烷氧基、氰基、任选被取代的烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或接头；
R12是H、C＝O
R13是H、任选被取代的烷基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的(环烷基)烷基羰
基、任选被取代的芳烷基羰基、任选被取代的芳基羰基、任选被取代的(杂环基)羰基或任选被取代的芳烷基，
R15选自H、卤素、Cl、CN、OH、NO2、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基；
并且其中虚线指示至少一个PTM的附接位点或将至少一个PTM偶联至所述ULM的化学接
头部分。
26.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中所述ULM是选自沙利度胺、来那度
胺、泊马度胺、其类似物、其等排物或其衍生物的人小脑蛋白E3连接酶结合部分(CLM)，并且其中ULM经由接头(L)偶联至所述PTM。
27.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中所述CLM具有由以下表示的化学结
构：
其中：
W选自CH2、CHR、C＝O、SO2、NH和N-烷基；
每个X独立地选自O、S和H2；
Y选自CH2、-C＝CR’、NH、N-烷基、N-芳基、N-杂芳基、N-环烷基、N-杂环基、O和S；
Z选自O、S和H2；
G和G’各自独立地选自H、任选被取代的烷基、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、任选地被R’取代的CH2-杂环基和任选地被R’取代的苄基；
Q1、Q2、Q3和Q4表示被独立地选自R’、N或N-氧化物的基团取代的碳C；
A独立地选自H、烷基、环烷基、Cl和F；
R包含-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、(-CR’O)nR”、-芳基、-杂芳基、-烷基、-环烷基、-杂环基、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(＝N-CN)NR’R”、-C(＝N-CN)NR’R”、-NR’C(＝N-CN)R”、-NR’C(＝C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C＝N-OR’)R”、-CR’＝CR’R”、-CCR’、-S(C＝O)(C＝N-R’)R”、-SF5和-OCF3；
R’和R”独立地选自键、H、任选被取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、-C(＝O)R、杂环基，其中每一者是任选被取代的；
表示可以是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键；并且
Rn包含官能团或原子，
其中n是1-10的整数，并且其中
当n是1时，Rn被修饰为共价接合至所述接头基团(L)，并且
当n是2、3或4时，一个Rn被修饰为共价接合至所述接头基团(L)或所述PTM。
28.根据权利要求26或27所述的化合物，其中所述CLM具有由以下表示的化学结构：
其中：
W独立地选自CH2、C＝O、NH和N-烷基；
R独立地选自H、甲基、任选被取代的烷基；
表示可以是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键；并且Rn包含1-4个独立
选择的官能团或原子，并且任选地，其中之一被修饰为共价接合至所述PTM或化学接头基团(L)。
29.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中所述CLM具有由以下表示的化学结
构：
其中：
式(h)至(ab)的W独立地选自CH2、CHR、C＝O、SO2、NH和N-烷基；
式(h)至(ab)的Q1、Q2、Q3、Q4、Q5独立地表示被独立地选自R’、N或N-氧化物的基团取代的碳C；
式(h)至(ab)的R1选自H、CN、C1-C3烷基；
式(h)至(ab)的R2选自H、CN、C1-C3烷基、CHF2、CF3、CHO；
3
式(h)至(ab)的R选自H、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基；
式(h)至(ab)的R4选自H、烷基、取代的烷基；
式(h)至(ab)的R5是H或低级烷基；
式(h)至(ab)的X是C、CH或N；
式(h)至(ab)的R’选自H、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基；
式(h)至(ab)的R是H、OH、低级烷基、低级烷氧基、氰基、卤代低级烷氧基或卤代低级烷
基
式(h)至(ab)的 是单键或双键；并且
所述CLM共价接合至所述PTM或化学接头基团(L)。
30.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中所述ULM是小鼠双微体2 E3泛素连
接酶(MDM2)结合部分(MLM)，其具有选自取代的咪唑啉、取代的螺-吲哚酮、取代的吡咯烷、取代的哌啶酮、取代的吗啉酮、取代的吡咯并嘧啶、取代的咪唑并吡啶、取代的噻唑并咪唑啉、取代的吡咯并吡咯烷酮或取代的异喹啉酮的化学部分，其中所述MLM共价接合至所述
PTM或化学接头基团(L)。
31.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中所述ULM是包含氨基酸丙氨酸(A)、
缬氨酸(V)、脯氨酸(P)和异亮氨酸(I)或它们的非天然模拟物的凋亡抑制剂E3泛素连接酶
(IAP)结合部分(ILM)，其中所述ILM共价接合至所述PTM或化学接头基团(L)。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中所述ULM是包含AVPI四肽片段或其衍生物的
IAP E3泛素连接酶结合部分(ILM)。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中所述接头(L)包含由下式表示的化
学结构单元：
-(AL)q-，
其中：
(AL)q是连接至ULM、PTM部分或它们的组合中的至少一者的基团；
q是大于或等于1的整数；
每个AL独立地选自键、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、L3 L4 L1 L2 L1 L2 L1 L1 L3 L4 L3
NR SO2NR 、CO、CR ＝CR 、C≡C、SiR R 、P(O)R 、P(O)OR 、NR C(＝NCN)NR 、NR C(＝NCN)、NRL3C(＝CNO2)NRL4、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11环烷基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11杂环基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的芳基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的杂芳基，其中RL1或RL2各自独立地任选与其他基团连接，以形L5
成任选地被0-4个R 基团取代的环烷基和/或杂环基部分；并且
RL1、RL2、RL3、RL4和RL5各自独立地是H、卤素、C1-8烷基、OC1-8烷基、SC1-8烷基、NHC1-8烷基、N(C1-8烷基)2、C3-11环烷基、芳基、杂芳基、C3-11杂环基、OC1-8环烷基、SC1-8环烷基、NHC1-8环烷基、N(C1-8环烷基)2、N(C1-8环烷基)(C1-8烷基)、OH、NH2、SH、SO2C1-8烷基、P(O)(OC1-8烷基)(C1-8烷基)、P(O)(OC1-8烷基)2、CC-C1-8烷基、CCH、CH＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝C(C1-8烷基)2、Si(OH)3、Si(C1-8烷基)3、Si(OH)(C1-8烷基)2、COC1-8烷基、CO2H、卤素、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8烷基、SO2N(C1-8烷基)2、SONHC1-8烷基、SON(C1-8烷基)2、CONHC1-8烷基、CON(C1-8烷基)2、N(C1-8烷基)CONH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2、NHCONH(C1-8烷基)、NHCON(C1-8烷基)2、NHCONH2、N(C1-8烷基)SO2NH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、NH SO2NH(C1-8烷基)、NH SO2N(C1-8烷基)2、NH SO2NH2。
34.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中所述接头(L)包含由选自以下的一
般结构表示的基团：
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-，
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-，
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-；
其中m、n、o、p、q和r独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、
9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20，条件是当数目是零时，不存在N-O或O-O键，R选自H、甲基或乙基，并且X选自H和F；
35.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中所述接头(L)选自：
其中每个m和n独立地选
自0、1、2、3、4、5或6。
36.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中所述接头(L)选自：
其中每个m、n、o、p、q和r独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、
8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
37.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中所述接头(L)选自：
38.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物，所述接头(L)具有选自以下的化学结
构：
其中：
WL1和WL2各自独立地是具有0-4个杂原子的4-8元环，任选被RQ取代，每个RQ独立地是H、
卤素、OH、CN、CF3、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)、C1-C6烷氧基(直链、支链、任选被取代的)，或者2个RQ基团与它们所附接的原子一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环系；
YL1各自独立地是键、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)并且任选地一个或多个C原
子替换为O；或C1-C6烷氧基(直链、支链、任选被取代的)；
n是0-10；并且
虚线指示与所述PTM或ULM部分的附接点。
39.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物，所述接头(L)具有选自以下的化学结
构：
其中：
L1 L2
W 和W 各自独立地是芳基、杂芳基、环基、杂环基、C1-6烷基、双环、双芳基、双杂芳基或双杂环基，各自任选被RQ取代，每个RQ独立地是H、卤素、OH、CN、CF3、羟基、硝基、C≡CH、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)、C1-C6烷氧基(直链、支链、任选被取代的)、OC1-3烷基(任选被1个或多个-F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN，或者2个RQ基团与它们所附接的原子一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环系；
YL1各自独立地是键、NRYL1、O、S、NRYL2、CRYL1RYL2、C＝O、C＝S、SO、SO2、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)并且任选地一个或多个C原子替换为O；C1-C6烷氧基(直链、支链、任选被取代的)；
QL是具有0-4个杂原子的3-6元脂环族或芳族环，任选桥连，任选被0-6个RQ取代，每个RQ
独立地是H、C1-6烷基(直链、支链、任选被1个或多个卤素取代、C1-6烷氧基)，或者2个RQ基团与它们所附接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系)；
RYL1、RYL2各自独立地是H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选被1个或多个卤素取代、C1-6烷氧基)，或者R1、R2与它们所附接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系)；
n是0-10；并且
虚线指示与所述PTM或ULM部分的附接点。
40.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中所述接头(L)是包含1至10个乙二
醇单元的任选被芳基或苯基取代的聚乙烯氧基基团。
41.一种组合物，包含有效量的根据权利要求1-40中任一项所述的化合物，以及药学上
可接受的载体或赋形剂。
42.根据权利要求41所述的组合物，其中所述组合物还包含另外的生物活性剂或根据
权利要求1-39中任一项所述的另外的化合物中的至少一种。
43.根据权利要求42所述的组合物，其中所述另外的生物活性剂是抗癌剂或抗炎剂。
44.一种组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和有效量的至少一种根据权利
要求1-40中任一项所述的化合物，所述组合物用于治疗受试者的受体酪氨酸激酶(RTK)相
关的疾病或病症。
45.根据权利要求44所述的组合物，其中所述疾病或病症是与EGFR、HER2、c-MET或IGFR
过表达或过度活跃相关的癌症或炎性疾病。
46.根据权利要求45所述的组合物，其中所述RTK相关疾病或病症与EGFR过表达或过度
活跃相关。
47.根据权利要求44-46中任一项所述的组合物，其中所述疾病或病症是肺鳞状细胞
癌、结肠癌和肛门癌、成胶质细胞瘤、头颈部上皮细胞瘤、牛皮癣、湿疹和动脉粥样硬化中的至少一种或它们的组合。