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雌激素受体蛋白水解调节剂及相关使用方法

阅读：571发布：2022-04-02

专利汇可以提供雌激素受体蛋白水解调节剂及相关使用方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本公开涉及双官能化合物，其可用作雌 激素 受体(靶蛋白)的调节剂。具体地讲，本公开涉及双官能化合物，所述双官能化合物在一端上含有与相应E3泛素连接酶结合的人小脑蛋白、希佩尔-林道连接酶结合部分、凋亡抑制蛋白或小鼠双微体同源物2配体，并且在另一端上含有结合所述靶蛋白的部分，使得所述靶蛋白被置于所述泛素连接酶附近，以实现靶蛋白的降解(和抑制)。本公开展现出与靶蛋白的降解/抑制相关的广泛范围的药理学活性。使用本公开的化合物和组合物 治疗 或 预防 由靶蛋白的聚集或积累导致的 疾病 或病症。，下面是雌激素受体蛋白水解调节剂及相关使用方法专利的具体信息内容。

1.一种具有以下化学结构的双官能化合物：
ULM―L―PTM，
或者其药学上可接受的盐、对映体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，
其中：
所述PTM具有选自PTM-I和PTM-II的结构：
所述ULM是结合或靶向E3泛素连接酶的小分子E3泛素连接酶结合部分，所述E3泛素连
接酶选自希佩尔-林道(VLM)蛋白、人小脑蛋白(CLM)、小鼠双微体同源物2(MLM)和IAP
(ILM)；
所述L是连接所述ULM和所述PTM的键或化学连接部分；
XPTM是O或C＝O；
XPTM1和XPTM2各自独立地选自N或CH；
RPTM1独立地选自OH、O(CO)RPTM、O-低级烷基，其中RPTM是酯中的烷基或芳基；
RPTM2和RPTM4独立地选自H、OH、卤素、CN、CF3、SO2-烷基、O-低级烷基；
RPTM3和RPTM5独立地选自H、卤素；并且
PTM-I在每个相应的环上具有至少一种RPTM2和至少一种RPTM3。
2.如权利要求1所述的双官能化合物，其中所述O-低级烷基是碳数为1至3的烷基链。
3.如权利要求1或2所述的双官能化合物，其中所述VLM具有由以下表示的化学结构：
其中：
1 2 Y3 Y3 Y4
X、X各自独立地选自键、O、NR 、CR R 、C＝O、C＝S、SO和SO2；
RY3、RY4各自独立地选自H、任选被1个或多个卤素取代的直链或支链C1-6烷基、任选被取
代的C1-6烷氧基(例如，任选被0-3个RP基团取代)；
RP是0、1、2或3个基团，各自独立地选自H、卤素、-OH、C1-3烷基、C＝O；
3 1a 1b 3 1a 1b
W选自任选被取代的–T-N(R R )X 、任选被取代的–T-N(R R )、任选被取代的–T-芳
基、任选被取代的–T-杂芳基、任选被取代的-T-二杂芳基、任选被取代的–T-杂环、任选被取代的–T-二杂环、任选被取代的-NR1-T-芳基、任选被取代的-NR1-T-杂芳基或任选被取代的-NR1-T-杂环；
X3是C＝O、R1、R1a、R1b；
R1、R1a、R1b各自独立地选自H、任选被1个或多个卤素或-OH基团取代的直链或支链C1-C6
烷基、RY3C＝O、RY3C＝S、RY3SO、RY3SO2、N(RY3RY4)C＝O、N(RY3RY4)C＝S、N(RY3RY4)SO和N(RY3RY4)SO2；
T选自任选被取代的烷基、–(CH2)n-基团，其中亚甲基基团中的每一个任选地被选自以
下的一个或两个取代基取代：卤素、甲基、任选地被1个或多个卤素或-OH基团取代的直链或支链C1-C6烷基，或者任选被取代的氨基酸侧链；并且
n是0至6，
W4是
R14a、R14b各自独立地选自H、卤代烷基或任选被取代的烷基；
W5选自苯基或5-10元杂芳基，
R15选自H、卤素、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基、或任选被取代的环杂烷基；并且
所述虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM'或两者与ULM
偶联的化学接头部分的附着位点。
4.如权利要求1或2所述的双官能化合物，其中VLM具有由以下表示的化学结构：
其中：
W3选自任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基或
R9和R10独立地是氢、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的羟烷基、
任选被取代的杂芳基、或卤代烷基，或者R9、R10以及它们所附接的碳原子形成任选被取代的环烷基；
R11选自任选被取代的杂环、任选被取代的烷氧基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的
芳基、
R12选自H或任选被取代的烷基；
R13选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的(环烷基)烷基羰
基、任选被取代的芳烷基羰基、任选被取代的芳基羰基、任选被取代的(杂环基)羰基或任选被取代的芳烷基；
R14a、R14b各自独立地选自H、卤代烷基或任选被取代的烷基；
5
W选自苯基或5-10元杂芳基，
R15选自H、卤素、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基、或任选被取代的环杂烷基；
R16独立地选自H、卤素、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、羟基或任选被取代
的卤代烷氧基；
o是0、1、2、3或4；
R18独立地选自H、卤素、任选被取代的烷氧基、氰基、任选被取代的烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或接头；并且
p是0、1、2、3或4，并且其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个
PTM或ULM'或两者与ULM偶联的化学接头部分的附接位点。
5.如权利要求1至4中任一项所述的双官能化合物，其中所述VLM具有选自以下的化学
结构：
其中：
R1是H、乙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；任选被取代的烷基、任选被取代的羟烷基、任选被取代的杂芳基或卤代烷基；
R14a是H、卤代烷基、任选被取代的烷基、甲基、氟甲基、羟甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R15选自H、卤素、CN、OH、NO2、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基、环烷基或环杂烷基；
X是C、CH2或C＝O
R3不存在或者为任选被取代的5或6元杂芳基；并且
其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM’或两者与所
述ULM偶联的化学接头部分的附接位点。
6.如权利要求1或2所述的双官能化合物，其中所述VLM包含根据以下化学结构的基团：
其中：
ULM-g的R1’是任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的-(CH2)nOH、任选被取代的-(CH2)
nSH、任选被取代的(CH2)n-O-(C1-C6)烷基、含有环氧化物部分WCOCW的任选被取代的(CH2)n-WCOCW-(C0-C6)烷基，其中每个W独立地是H或C1-C3烷基、任选被取代的-(CH2)nCOOH、任选被取代的-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2)nNHC(O)-R1、任选被取代的-(CH2)nC(O)-NR1R2、任选被取代的-(CH2)nOC(O)-NR1R2、-(CH2O)nH、任选被取代的-(CH2)nOC(O)-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2)nC(O)-O-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2O)nCOOH、任选被取代的-(OCH2)nO-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、任选被取代的-
(OCH2)nNHC(O)-R1、任选被取代的-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-(CH2CH2O)nH、任选被取代的-
(CH2CH2O)nCOOH、任选被取代的-(OCH2CH2)nO-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(OCH2CH2)nNHC(O)-R1、任选被取代的-(CH2CH2O)nC(O)-NR1R2、任选被取代的-SO2RS、任选被取代的S(O)RS、NO2、CN或卤素(F、Cl、Br、I，优选F或Cl)；
ULM-g的R1和R2各自独立地是H或可任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(优
选氟)取代的C1-C6烷基；
ULM-g的RS是C1-C6烷基、任选被取代的芳基、杂芳基或杂环基或-(CH2)mNR1R2基团；
ULM-g的X和X'各自独立地是C＝O、C＝S、-S(O)、S(O)2，(优选地X和X'均为C＝O)；
ULM-g的R2’是任选被取代的–(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w烷基基团、任选被取代的–
(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)wNR1NR2N基团、任选被取代的–(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的–(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基、任选被取代的–(CH2)n-(C＝O)vNR1(SO2)w-杂环、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-烷基、任选被取代的-NR1-
(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任选被取代的-NR1-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的-NR1-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基或任选被取代的-NR1-(CH2)n-(C＝O)vNR1(SO2)w-杂环、任选被取代的-XR2’-烷基团、任选被取代的-XR2’-芳基基团、任选被取代的-XR2’-杂芳基基团、任选被取代的-XR2’-杂环基团、任选被取代的；
ULM-g的R3’是任选被取代的烷基、任选被取代的–(CH2)n-(O)u(NR1)v(SO2)w-烷基、任选被取代的–(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任选被取代的–(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任选被取代的–(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C(O)NR1R2、任选被取代的–(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的–(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基、任选被取代的–(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-杂环、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-烷基、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-杂环、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-烷基、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基或任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-杂环、–(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-烷基基团、任选被取代的–(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-芳基基团、任选被取代的–(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-杂芳基基团、任选被取代的–(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-杂环’基团、任选被取代的-(CH2)n-N(R1’)(C＝O)m’-(V)n’-烷基基团、任选被取代的-(CH2)n-N(R1’)(C＝O)m’-(V)n’-芳基基团、任选被取代的-(CH2)n-N(R1’)(C＝O)m’-(V)n’-杂芳基基团、任选被取代的-(CH2)n-N(R1’)(C＝O)m’-(V)n’-杂环基团、任选被取代的-XR3’-烷基基团、任选被取代的-XR3’-芳基基团、任选被取代的-XR3’-杂芳基基团、任选被取代的-XR3’-杂环基团、任选被取代的；
ULM-g的R1N和R2N各自独立地是H、任选被一个或两个羟基和至多三个卤素基团取代的
C1-C6烷基、或任选被取代的-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基或-(CH2)n-杂环基；
ULM-g的V是O、S或NR1；
ULM-g的R1与上文相同；
ULM-g的R1和R1'各自独立地是H或C1-C3烷基；
R2’ R3’
ULM-g的X 和X 各自独立地是任选被取代的–CH2)n-、–CH2)n-CH(Xv)＝CH(Xv)-(顺式
或反式)、–CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-或C3-C6环烷基，其中Xv是H、卤素或任选被取代的C1-C3烷基；
ULM-g的每个m独立地是0、1、2、3、4、5、6；
ULM-g的每个m'独立地是0或1；
ULM-g的每个n独立地是0、1、2、3、4、5、6；
ULM-g的每个n'独立地是0或1；
ULM-g的每个u独立地是0或1；
ULM-g的每个v独立地是0或1；
ULM-g的每个w独立地是0或1；并且
当PTM不是ULM’时，ULM-g的R1’、R2’、R3’、X和X’中的任何一个或多个被任选地修饰为通过接头基团共价结合至PTM基团，或当PTM是ULM’时，ULM和ULM’中每一者的R1’、R2’、R3’、X和X’中的任何一个或多个被任选地修饰为直接或通过接头基团彼此共价结合，或者其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
7.如权利要求1或2所述的双官能化合物，其中所述ULM是选自沙利度胺、来那度胺、泊
马度胺、其类似物、其等排物或其衍生物的人小脑蛋白E3连接酶结合部分(CLM)。
8.如权利要求1、2或10所述的双官能化合物，其中所述CLM具有由以下表示的化学结
构：
其中：
W选自CH2、CHR、C＝O、SO2、NH和N-烷基；
每个X独立地选自O、S和H2；
Y选自CH2、-C＝CR'、NH、N-烷基、N-芳基、N-杂芳基、N-环烷基、N-杂环基、O和S；
Z选自O、S和H2；
G和G’独立地选自H、烷基(直链、支链)、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、任选被R’取代的CH2-杂环基和任选被R’取代的苄基；
Q1、Q2、Q3和Q4表示被独立地选自R’、N或N-氧化物的基团取代的碳C；
A独立地选自H、烷基(直链、支链、任选被取代的)、环烷基、Cl和F；
R包含-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、(-CR’O)nR”、-芳基、-杂芳基、-烷基、-环烷基、-杂环基、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(＝N-CN)NR’R”、-C(＝N-CN)NR’R”、-NR’C(＝N-CN)R”、-NR’C(＝C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C＝N-OR’)R”、-CR’＝CR’R”、-CCR’、-S(C＝O)(C＝N-R’)R”、-SF5和-OCF3；
R’和R”独立地选自键、H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、-C(＝O)R、杂环基，其中每一者是任选被取代的；
表示可以是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键；并且
Rn包含官能团或原子，
其中n是整数1-10，并且其中
当n是1时，Rn被修饰为共价接合至所述接头基团(L)，并且
当n是2、3或4时，则一个Rn被修饰为共价接合至所述接头基团(L)，并且任何其他Rn被任
选地修饰为共价接合至PTM、CLM、具有与所述CLM相同的化学结构的第二CLM、CLM’、第二接头或者其中任何多个或组合。
9.如权利要求1、2或10所述的双官能化合物，其中所述CLM具有由以下表示的化学结
构：
其中：
式(h)至(ab)的W独立地选自CH2、CHR、C＝O、SO2、NH和N-烷基；
式(h)至(ab)的Q1、Q2、Q3、Q4、Q5独立地表示被独立地选自R'、N或N-氧化物的基团取代的碳C；
式(h)至(ab)的R1选自H、CN、C1-C3烷基；
式(h)至(ab)的R2选自H、CN、C1-C3烷基、CHF2、CF3、CHO；
式(h)至(ab)的R3选自H、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基；
式(h)至(ab)的R4选自H、烷基、取代的烷基；
式(h)至(ab)的R5是H或低级烷基；
式(h)至(ab)的X是C、CH或N；
式(h)至(ab)的R'选自H、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基；
式(h)至(ab)的R是H、OH、低级烷基、低级烷氧基、氰基、卤代低级烷氧基或卤代低级烷
基
式(h)至(ab)的 是单键或双键；并且
所述CLM共价接合至PTM、化学接头基团(L)、ULM、CLM(或CLM’)或它们的组合。
10.如权利要求1或2所述的双官能化合物，其中所述MLM具有选自取代的咪唑啉、取代
的螺-吲哚酮、取代的吡咯烷、取代的哌啶酮、取代的吗啉酮、取代的吡咯并嘧啶、取代的咪唑并吡啶、取代的噻唑并咪唑啉、取代的吡咯并吡咯烷酮和取代的异喹啉酮的化学部分。
11.如权利要求1或2所述的双官能化合物，其中所述ILM包含氨基酸丙氨酸(A)、缬氨酸
(V)、脯氨酸(P)和异亮氨酸(I)或它们的非天然模拟物。
12.如权利要求1、2或14所述的双官能化合物，其中ILM包含AVPI四肽片段或其衍生物。
13.如权利要求1至12中任一项所述的双官能化合物，其中所述接头(L)包含由下式表
示的化学结构单元：
-(AL)q-，
其中：
L
(A)q是连接至ULM部分、PTM部分或它们的组合中的至少一者的基团；
q是大于或等于1的整数；
每个AL独立地选自键、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1＝CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(＝NCN)NRL4、NRL3C(＝NCN)、NRL3C(＝CNO2)NRL4、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11环烷基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11杂环基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的芳基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的杂芳基，其中RL1或RL2各自独立地任选与其他基团连接，以形成任选地被0-4个RL5基团取代的环烷基和/或杂环基部分；并且
RL1、RL2、RL3、RL4和RL5各自独立地是H、卤素、C1-8烷基、OC1-8烷基、SC1-8烷基、NHC1-8烷基、N(C1-8烷基)2、C3-11环烷基、芳基、杂芳基、C3-11杂环、OC1-8环烷基、SC1-8环烷基、NHC1-8环烷基、N(C1-8环烷基)2、N(C1-8环烷基)(C1-8烷基)、OH、NH2、SH、SO2C1-8烷基、P(O)(OC1-8烷基)(C1-8烷基)、P(O)(OC1-8烷基)2、CC-C1-8烷基、CCH、CH＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝C(C1-8烷基)2、Si(OH)3、Si(C1-8烷基)3、Si(OH)(C1-8烷基)2、COC1-8烷基、CO2H、卤素、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8烷基、SO2N(C1-8烷基)2、SONHC1-8烷基、SON(C1-8烷基)2、CONHC1-8烷基、CON(C1-8烷基)2、N(C1-8烷基)CONH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2、NHCONH(C1-8烷基)、NHCON(C1-8烷基)2、NHCONH2、N(C1-8烷基)SO2NH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、NHSO2NH(C1-8烷基)、NHSO2N(C1-8烷基)2、NHSO2NH2。
14.如权利要求1至13中任一项所述的双官能化合物，其中所述接头(L)包含由选自以
下的通式结构表示的基团：
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-，
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-，
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-；
和
其中每个m、n、o、p、q和r独立地是0、1、2、3、4、5、6，
其条件是当数目是零时，不存在N-O或O-O键，R选自H、甲基和乙基，并且X选自H和F；
15.如权利要求1至13中任一项所述的双官能化合物，其中所述接头(L)选自：
其中每
个m和n独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
16.如权利要求1至13中任一项所述的双官能化合物，其中所述接头(L)选自：
其中每个m、n、o、p、q和r独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、
9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
17.如权利要求1至13中任一项所述的双官能化合物，其中L选自：
18.如权利要求1至13中任一项所述的双官能化合物，其中所述接头(L)是任选被包含1
至10个乙二醇单元的芳基或苯基取代的聚乙烯氧基。
19.如权利要求1至12中任一项所述的双官能化合物，其中所述接头(L)包含下述化学
结构：
其中：
WL1和WL2各自独立地是具有0-4个杂原子的4-8元环，任选被RQ取代，每个RQ独立地是H、
卤素、OH、CN、CF3、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)、C1-C6烷氧基(直链、支链、任选被取代的)，或者2个RQ基团与它们所附接的原子一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环系；
YL1各自独立地是键、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)并且任选地一个或多个C原
子替换为O；或C1-C6烷氧基(直链、支链、任选被取代的)；
n是0-10；并且
虚线指示与所述PTM或ULM部分的附接点。
20.如权利要求1至12中任一项所述的双官能化合物，其中所述接头(L)包含下述化学
结构：
其中：
WL1和WL2各自独立地是芳基、杂芳基、环基、杂环基、C1-6烷基、双环、双芳基、双杂芳基或双杂环基，各自任选被RQ取代，每个RQ独立地是H、卤素、OH、CN、CF3、羟基、硝基、C≡CH、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)、C1-C6烷氧基(直链、支链、任选被取代的)、OC1-3烷基(任选被1个或多个-F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN，或者2个RQ基团与它们所附接的原子一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环系；
YL1各自独立地是键、NRYL1、O、S、NRYL2、CRYL1RYL2、C＝O、C＝S、SO、SO2、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)并且任选地一个或多个C原子替换为O；C1-C6烷氧基(直链、支链、任选被取代的)；
QL是具有0-4个杂原子的3-6元脂环族或芳族环，任选桥连，任选被0-6个RQ取代，每个RQ
独立地是H、C1-6烷基(直链、支链、任选被1个或多个卤素取代、C1-6烷氧基)，或者2个RQ基团与它们所附接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系)；
YL1 YL2
R 、R 各自独立地是H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选被1个或多个卤素取代、C1-6烷氧基)，或者R1、R2与它们所附接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系)；
n是0-10；并且
虚线指示与所述PTM或ULM部分的附接点。
21.如权利要求19或20所述的双官能化合物，其中所述接头(L)选自：
22.如权利要求1至21中任一项所述的双官能化合物，其中所述化合物包含多个ULM、多
个PTM、多个接头或其任何组合。
23.如权利要求1所述的双官能化合物，其中所述化合物选自表1、表2、表3、表4和表5的
所述化合物(例如，选自化合物1-245)。
24.一种组合物，包含有效量的如权利要求1至23中任一项所述的双官能化合物和药学
上可接受的载体。
25.如权利要求24所述的组合物，其中所述组合物还包含另外的生物活性剂或另一种
如权利要求1至23中任一项所述的双官能化合物中的至少一种。
26.如权利要求25所述的组合物，其中所述另外的生物活性剂是抗癌剂。
27.一种包含药学上可接受的载体和有效量的至少一种如权利要求1至23中任一项所
述的化合物的组合物，其用于治疗受试者中的疾病或病症，方法包括将所述组合物施用于
有此需要的受试者，其中所述化合物有效治疗或改善所述疾病或病症的至少一种症状。
28.如权利要求27所述的组合物，其中所述疾病或病症与雌激素受体累积和聚集相关。
29.如权利要求27或28所述的组合物，其中所述疾病或病症是与雌激素受体累积和聚
集相关的癌症。
30.如权利要求27至29中任一项所述的组合物，其中所述疾病或病症是乳腺癌、子宫
癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌、子宫内膜异位症或其组合中的至少一种。
31.如权利要求27至30中任一项所述的组合物，其中所述疾病或病症是乳腺癌。

说明书全文

雌激素受体蛋白水解调节剂及相关使用方法

[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2017年1月26日提交的美国临时专利申请号62/450,740和2017年11月16日提交的美国临时专利申请号62/587,378的优先权，这两篇临时专利申请均以全文并入
本文。
[0003] 以引用方式并入
[0004] 于2016年8月5日提交的美国专利申请序列号15/230,354；以及于2016年7月11日提交的美国专利申请15/206,497；以及于2016年7月13日提交的美国专利申请15/209,648；
以及于2017年10月11日提交的美国专利申请序列号15/730,728；以及于2015年4月14日提
交，作为美国专利申请公布号2015/0291562公开的美国专利申请序列号14/686,640；以及
于2015年7月6日提交，作为美国专利申请公布号2016/0058872公开的美国专利申请序列号
14/792,414；以及于2014年7月11日提交，作为美国专利申请公布号2014/0356322公开的美
国专利申请序列号14/371,956；以及于2016年3月18日提交，作为美国专利申请公布号
2016/0272639公开的美国专利申请序列号15/074,820；以及于2017年9月15日提交的美国
专利申请序列号62/452,972；以及于2017年1月31日提交，名称为“INDOLE DERIVATIVES AS 
ESTROGEN RECEPTOR DEGRADES”的美国专利申请序列号15/706,064，提交于2017年1月31
日；以及于2016年3月18日提交，作为国际专利申请公布号WO2016/149668公开的国际专利
申请号PCT/US2016/023258，所有这些专利申请全文均以引用方式并入本文。此外，本文引
用的所有参考文献都以引用的方式整体并入本文。

技术领域

[0005] 本说明书提供了包含靶蛋白结合部分和E3泛素连接酶结合部分的双官能化合物，以及相关的使用方法。双官能化合物用作靶向泛素化的调节剂(尤其是对于雌激素受体
(ER)，其被根据本公开的双官能化合物降解和/或以其他方式抑制)，以及由ER介导的疾病
和病症的治疗剂，例如乳腺癌的治疗剂。

背景技术

[0006] 雌激素受体(ER)是核激素受体家族的成员，并且用作配体激活的转录因子，涉及基因表达的上调和下调。雌激素受体的天然激素是17-β-雌二醇(E2)和密切相关的代谢产
物。雌二醇与雌激素受体的结合引起受体的二聚化，而二聚体进而又与DNA上的雌激素应答 
元件(ERE)结合。ER-DNA复合物募集负责将ERE下游的DNA转录成mRNA的其他转录因子，所述
mRNA最终转化为蛋白质。可替代地，ER与DNA的相互作用可以通过其他转录因子的中间性间
接地进行，所述转录因子最明显的是fos和jun。由于大量基因的表达受雌激素受体的调节，
并且由于雌激素受体在许多细胞类型中表达，因此通过结合天然激素或合成的ER配体的雌
激素受体调节可以对生物的生理学和病理生理学具有深远的作用。
[0007] 各种疾病具有其由ER介导的病因学和/或病理学。这些疾病统称为雌激素依赖性疾病。雌激素对于女性的性发育至关重要。另外，雌激素在维持骨密度、调节血脂水平方面
起重要作用，并且看起来具有神经保护作用。因而，绝经后妇女中降低的雌激素产生与许多
疾病相关，所述疾病例如骨质疏松症、动脉粥样硬化、抑郁和认知障碍。相反，某些类型的增
殖性疾病例如乳腺癌和子宫癌以及子宫内膜异位症受到雌激素的刺激，并且因此抗雌激素
(即雌激素拮抗剂)在这些类型病症的预防和治疗中具有效用。
[0008] 存在两种不同形式的雌激素受体，通常称为α和β，各自由分开的基因(分别为ESR1和ESR2)编码。两种ER在不同组织类型中均广泛表达，但在它们的表达模式中存在一些显著
差异。ERα在子宫内膜、乳腺癌细胞、卵巢基质细胞和下丘脑中发现。在男性中，ERα蛋白在输
出小管的上皮中发现。ERβ蛋白的表达已在肾、脑、骨、心脏、肺、肠粘膜、前列腺和内皮细胞
中得到证实。因此，选择性配体的开发可以保存雌激素的有益方面。
[0009] 乳腺癌是影响女性和全世界的最常见的恶性肿瘤，并且该疾病的发病率是渐增的。具体地讲，雌激素充当至少三分之一乳腺癌的内分泌生长因子，并且剥夺肿瘤的这种刺
激是用于绝经前妇女中的晚期疾病的公认疗法，这通过经由手术、放射治疗或医疗手段消
除卵巢功能，以及在绝经后妇女中，通过使用芳香酶抑制剂来实现。
[0010] 雌激素撤除的替代方法是用抗雌激素拮抗雌激素。这些是与雌激素应答组织中存在的雌激素受体(ER)结合并竞争的药物。常规的非甾体类抗雌激素，例如他莫昔芬，有效竞
争ER结合，但它们的有效性经常受到其展示的部分激动的限制，这导致雌激素介导的活性
的不完全阻断。在雌激素依赖性疾病的治疗中，对于ER具有高亲和力且没有任何激动剂效
应的特异性或“纯”抗雌激素可以具有超过常规非甾体类抗雌激素的优点。氟维司群是新一
类强力纯抗雌激素中的第一种，并且完全没有与目前可用的抗雌激素如他莫昔芬相关的部
分激动剂，雌激素样活性。
[0011] 因此，需要其他方法来拮抗ER受体。一种方法是开发选择性ER下调调节剂或降解物，其在转录物或蛋白质水平上减少ER表达。
[0012] 有几种方法可用于操纵蛋白质水平，包括蛋白水解靶向嵌合分子(PROTAC)，其含有识别与结合特定E3泛素连接酶的配体连接的靶蛋白的配体。期望有这样一种小分子，其
可以同时结合ER和E3泛素连接酶，促进ER的泛素化并且使得蛋白酶体降解ER。
[0013] 大多数小分子药物在紧密和明确界定的口袋中结合酶或受体。另一方面，由于其大接触表面以及所牵涉的浅沟或平坦界面，蛋白质-蛋白质相互作用众所周知难以使用小
分子靶向。E3泛素连接酶(其中数百种在人中已知)赋予关于泛素化的底物特异性，并且因
此，由于其对于某些蛋白质底物的特异性，是比一般蛋白酶体抑制剂更有吸引力的治疗靶。
E3连接酶配体的开发已证明是挑战性的，部分是由于它们必须破坏蛋白质-蛋白质相互作
用的事实。然而，最近的发展已提供了与这些连接酶结合的特异性配体。例如，自从发现第
一个小分子E3连接酶抑制剂nutlin以来，已报道了靶向E3连接酶的另外化合物，但该领域
仍是发展不完全的。例如，自从发现第一个小分子E3连接酶小鼠双微体2同源物(MDM2)抑制
剂Nutlin以来，已报道了靶向MDM2(即人双微体2或HDM2)E3连接酶的另外化合物(J.Di等
人，Current Cancer Drug Targets(2011),11(8),987-994)。
[0014] 肿瘤抑制基因p53在响应于DNA损伤或应激的细胞生长停滞和凋亡中起重要作用(A.Vazquez等人，Nat.Rev.Drug.Dis.(2008),7,979-982)，并且p53的失活被认为是肿瘤细
胞存活的主要途径之一(A.J.Levine等人，Nature(2000),408,307-310)。在癌症患者中，约
50％发现具有p53突变((M.Hollstein等人，Science(1991),233,49-53)，而在具有野生型
p53的患者中常常发现MDM2通过p53和MDM2的蛋白质相互作用下调p53(P.Chene等人，
Nat.Rev.Cancer(2003),3,102-109)。在没有致癌应激信号的正常细胞条件下，MDM2使p53
保持在低浓度。响应于DNA损伤或细胞应激，p53水平增加，并且由于来自p53/MDM2自动调节
系统的反馈回路，这也导致MDM2的增加。换句话讲，p53在转录水平调节MDM2，并且MDM2在其
活性水平调节p53(A.J.Levine等人，Genes Dev.(1993)7,1126-1132)。
[0015] 若干机制可以解释MDM2对p53的下调作用。首先，MDM2与p53的N-末端结构域结合并阻断p53响应基因的表达(J.Momand等人，Cell(1992),69,1237-1245)。其次，MDM2将p53
从细胞核运送到细胞质以促进蛋白降解(J.Roth等人，EMBO J.(1998),17,554-564)。最后，
MDM2具有将泛素缀合至p53的内在E3连接酶活性以通过泛素依赖性26s蛋白酶体系统(UPS)
进行降解(Y.Haupt等人，Nature(1997)387,296-299)。这样，因为MDM2起E3连接酶的作用，
将MDM2募集到引起疾病的蛋白质并实现其泛素化和降解是用于药物发现的受到高度关注
的方法。
[0016] 具有令人兴奋的治疗潜力的一种E3连接酶是希佩尔-林道(von Hippel-Lindau,VHL)肿瘤抑制因子，E3连接酶复合物VCB的底物识别亚基，其也由延伸蛋白B和C、Cul2和
Rbx1组成。VHL的主要底物是缺氧诱导因子1α(HIF-1α)，其是响应低氧水平上调基因例如促
血管生成生长因子VEGF和红血细胞诱导细胞因子促红细胞生成素的转录因子。生成针对E3
连接酶的底物识别亚基的希佩尔-林道(VHL)的第一个小分子配体，并且获得晶体结构，证
实该化合物模拟转录因子HIF-1α(VHL的主要 底物)的结合模式。
[0017] 人小脑蛋白(cereblon)是人中由CRBN基因编码的蛋白质。CRBN直向同源物从植物到人都是高度保守的，这强调了它的生理重要性。人小脑蛋白与受损的DNA结合蛋白1
(DDB1)、Cullin-4A(CUL4A)和cullin调节剂1(ROC1)形成E3泛素连接酶复合物。这种复合物
使许多其他蛋白质泛素化。通过尚未完全阐明的机制，靶蛋白的人小脑蛋白泛素化导致成
纤维细胞生长因子8(FGF8)和成纤维细胞生长因子10(FGF10)的水平增加。FGF8依次又调节
许多发育过程，例如肢体和听泡形成。净结果是这种泛素连接酶复合物对于胚胎中的肢体
生长是重要的。在不存在人小脑蛋白的情况下，DDB1与DDB2形成复合物，所述DDB2充当DNA
损伤结合蛋白。
[0018] 已批准用于治疗多种免疫适应症的沙立度胺(Thalidomide)也已批准用于治疗某些赘生疾病，包括多发性骨髓瘤。除多发性骨髓瘤之外，沙立度胺和其若干类似物当前还处
于用于治疗多种其他类型癌症的研究中。虽然沙立度胺抗肿瘤活性的确切机理仍在探明，
但已知其抑制血管生成。论述酰亚胺生物学的近期文献包括Lu等人，科学(Science)343，
305(2014)和 等人，科学343，301(2014)。
[0019] 重要的是，已知沙立度胺和其类似物(例如泼莫灵胺(pomolinamiode)和来纳灵胺(lenalinomide))结合羟脑苷脂。这些药剂结合到羟脑苷脂，从而改变复合物诱导Ikaros
(IKZF1)和Aiolos(IKZF3)(多发性骨髓瘤生长所必需的转录因子)泛素化和降解的特异性。
的确，羟脑苷脂的表达较高已经与酰亚胺药物治疗多发性骨髓瘤的功效提高有关。
[0020] 凋亡抑制蛋白(IAP)是参与抑制细胞凋亡(即细胞死亡)的蛋白质家族。人类IAP家族包括8名成员，许多其他生物具有IAP同源物。IAP包含E3连接酶特异性结构域以及识别底
物并促进其泛素化的杆状病毒IAP重复(BIR)结构域。IAP促进泛素化并且可以直接结合和
抑制半胱天冬酶。半胱天冬酶是实施细胞凋亡的蛋白酶(例如半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-7
和半胱天冬酶-9)。因此，通过半胱天冬酶的结合，IAP抑制细胞死亡。然而，促凋亡刺激可导
致线粒体蛋白DIABLO(也称为第二线粒体衍生的半胱天冬酶激活剂或SMAC)和HTRA2(也称
为Omi)的释放。DIABLO和HTRA2的结合似乎阻断了IAP活性。
[0021] SMAC与基本上所有已知的IAP相互作用，包括XIAP、c-IAP1、c-IAP2、NIL-IAP、Bruce和存活蛋白。成熟SMAC的前四个氨基酸(AVPI)与IAP的一部分结合，这被认为是阻断
IAP的抗凋亡作用所必需。
[0022] 双官能化合物(诸如美国专利申请公布2015-0291562和2014-0356322(以引用方式并入本文)中描述的那些)用于将内源蛋白质募集到E3泛素连接酶上以进行降解。具体地
讲，这些公布描述了双官能或蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)化合物，其适用作多种多肽和其
他蛋白质(诸如雌激素受体)的靶向泛素化调节剂，所述多肽和其他蛋白质在靶向泛素化之
后被双官能化合物降解和/或以其他方式抑制。
[0023] 本领域持续需要用于与ER过度表达或聚集相关联的疾病的有效治疗剂。然而，非特异性作用以及不能靶向和调节ER仍然阻碍着有效治疗剂的开发。因此，靶向ER并且利用
或增强人小脑蛋白(人小脑蛋白)、MDM2和IAP的底物特异性的小分子治疗剂将是非常有用
的。
发明内容
[0024] 本公开描述了双官能化合物及其使用方法，所述双官能化合物用于将内源蛋白质募集到E3泛素连接酶上以进行降解。具体地讲，本公开提供了双官能或蛋白水解靶向嵌合
(PROTAC)化合物，其适用作多种多肽和其他蛋白质(诸如雌激素受体)的靶向泛素化调节
剂，所述多肽和其他蛋白质在靶向泛素化之后被如本文所述的双官能化合物降解和/或以
其他方式抑制。本文所提供化合物的优势在于，与来自几乎任何蛋白质类别或家族的靶向
多肽的降解/抑制一致，可以存在广谱药理学活性。另外，该说明书提供了使用有效量的如
本文所述的化合物用于治疗或改善疾病状况，例如诸如乳腺癌的癌症的方法。
[0025] 因此，在一个方面，本公开提供了双官能或PROTAC化合物，该化合物包含E3泛素连接酶结合部分(即，E3泛素连接酶的配体或“ULM”基团)和靶蛋白结合部分(即，蛋白质/多肽
靶向配体或“PTM”基团)，使得靶蛋白/多肽被置于泛素连接酶附近以实现该蛋白的降解(和
抑制)。在一个优选的实施方案中，ULM(泛素化连接酶调节剂)可以是希佩尔-林道E3泛素连
接酶(VHL)结合部分(VLM)，或人小脑蛋白E3泛素连接酶结合部分(CLM)，或小鼠双微体2同
源物(MDM2)E3泛素连接酶结合部分(MLM)，或IAP E3泛素连接酶结合部分(即“ILM”)。例如，
双官能化合物的结构可以描绘为：
[0026]
[0027] 如本文所示的PTM和ULM部分(例如，VLM、CLM、MLM或ILM)的相应位置以及其数目仅为了举例而提供，并非旨在以任何方式限制所述化合物。如本领域技术人员所理解的，可以
合成如本文所述的双官能化合物，使得各个官能部分的数目和位置可以根据需要而变。
[0028] 在某些实施方案中，双官能化合物还包含化学接头(“L”)。在该实例中，双官能化合物的结构可以描绘为：
[0029]
[0030] 其中PTM是蛋白质/多肽靶向部分，L是接头，例如将PTM偶联至ULM的键或化学基团，并且ULM是IAP E3泛素连接酶结合部分，或希佩尔-林道E3泛素连接酶(VHL)结合部分
(VLM)，或人小脑蛋白E3泛素连接酶结合部分(CLM)，或小鼠双微体2同源物(MDM2)E3泛素连
接酶结合部分(MLM)。
[0031] 例如，双官能化合物的结构可以描绘为：
[0032]
[0033] 其中：PTM是蛋白质/多肽靶向部分；“L”是偶联PTM和VLM、CLM、MLM、ILM或它们的组合中的至少一种的接头(例如键或化学接头基团)；VLM是与VHL E3连接酶结合的希佩尔-林
道E3泛素连接酶结合部分；CLM是与人小脑蛋白结合的人小脑蛋白E3泛素连接酶结合部分；
MLM是MDM2 E3泛素连接酶结合部分；并且ILM是与IAP结合的IAP结合部分。
[0034] 在某些优选的实施方案中，ILM是AVPI四肽片段。因此，在某些另外的实施方案中，双官能化合物的ILM分别包含氨基酸丙氨酸(A)、缬氨酸(V)、脯氨酸(P)和异亮氨酸(I)或它
们的非天然模拟物。在另外的实施方案中，AVPI四肽片段的氨基酸通过酰胺键(即，–C(O)
NH–或–NHC(O)–))彼此连接。
[0035] 在某些实施方案中，如本文所述的化合物包含多个独立选择的ULM、多个PTM、多个化学接头或它们的组合。
[0036] 在某些实施方案中，ILM包含化学部分，例如本文所述的那些。
[0037] 在另外的实施方案中，VLM可以是羟脯氨酸或其衍生物。此外，其他设想的VLM包含在美国专利申请公布No.2014/03022523中，如上所述，该申请公布全文并入本文。
[0038] 在一个实施方案中，CLM包含衍生自酰亚胺、硫代酰亚胺、酰胺或硫代酰胺的化学基团。在一个具体实施方案中，化学基团是邻苯二甲酰亚胺基团或其类似物或衍生物。在某
些实施方案中，CLM是沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、其类似物、其电子等排物或其衍生物。
其他设想的CLM在美国专利申请公布No.2015/0291562中有所描述，该申请公布全文并入本
文。
[0039] 在某些实施方案中，MLM可以是nutlin或其衍生物。此外，其他设想的MLM包含在2016年7月11日提交的美国专利申请15/206,497中，如上所述，该专利申请全文并入本文。
在某些另外的实施方案中，双官能化合物的MLM包含化学部分，例如取代的咪唑啉、取代的
螺-吲哚酮、取代的吡咯烷、取代的哌啶酮、取代的吗啉酮、取代的吡咯并嘧啶、取代的咪唑
并吡啶、取代的噻唑并咪唑啉、取代的吡咯并吡咯烷酮和取代的异喹啉酮。
[0040] 在另外的实施方案中，MLM包含上述核心结构，其中相邻的双芳基取代以顺式或反式构型定位。
[0041] 在某些实施方案中，“L”是键。在另外的实施方案中，接头“L”是具有1至20范围内的线性非氢原子数的连接子。连接子“L”可包含但不限于官能团，例如醚、酰胺、烷烃、烯烃、炔烃、酮、羟基、羧酸、硫醚、亚砜和砜。接头可包含芳族、杂芳族、环状、双环和三环部分。卤素如Cl、F、Br和I的取代可包含在接头中。在氟取代的情况下，可包含单个或多个氟。
[0042] 在某些实施方案中，VLM是反式-3-羟脯氨酸的衍生物，其中反式-3-羟脯氨酸中的氮和羧酸都被官能化为酰胺。
[0043] 在某些实施方案中，CLM是哌啶-2,6-二酮的衍生物，其中哌啶-2,6-二酮可以在3-位被取代，并且3-取代可以是具有C-N键或C-C键的双环杂芳族。CLM的实例可以是但不限于
泊马度胺、来那度胺和沙利度胺以及它们的衍生物。
[0044] 在另一方面，本说明书提供了治疗组合物，其包含有效量的如本文所述化合物或其盐形式和药学上可接受的载体。治疗组合物调节患者或受试者(例如动物，例如人)中的
蛋白质降解和/或抑制，并且可以用于治疗或改善通过降解/抑制的蛋白质调节的疾病状态
或状况。在某些实施方案中，如本文所述的治疗组合物可用于实现所关注蛋白质的降解，以
治疗或改善疾病，例如癌症。在又一方面，本公开提供了泛素化/降解细胞中的靶蛋白的方
法。在某些实施方案中，该方法包括施用如本文所述的双官能化合物，该双官能化合物包含
优选通过接头部分连接的ILM和PTM、PTM和VLM、或PTM和CLM、或PTM和MLM，如本文其他地方
所述，其中VLM/ILM/CLM/MLM通过接头偶联至PTM以靶向与PTM结合的蛋白质以进行降解。类
似地，PTM可通过接头偶联至VLM或CLM或MLM或ILM以靶向蛋白质或多肽进行降解。当靶蛋白
被置于E3泛素连接酶附近时，将发生靶蛋白的降解，从而导致靶蛋白的作用的降解/抑制和
蛋白质水平的控制。通过本公开提供的蛋白质水平的控制提供了疾病状态或状况的治疗，
其通过降低患者细胞中该蛋白质的水平而通过靶蛋白调节。
[0045] 在另一方面，本说明书提供了用于治疗或改善受试者或患者(例如动物，例如人类)的疾病、病症或其症状的方法，该方法包括向有需要的受试者施用组合物，该组合物包
含有效量(例如治疗有效量)的本文所述化合物或其盐形式，和药学上可接受的载体，其中
所述组合物能够有效治疗或改善受试者的疾病或病症或其症状。
[0046] 在另一方面，本说明书提供了使用根据本公开的化合物鉴别生物系统中的所关注蛋白质降解的影响的方法。
[0047] 前述一般实用领域仅为了举例而给出，并且不希望对本公开的范围和所附权利要求书构成限制。根据本权利要求、说明书和实例，本领域普通技术人员将了解与本公开的组
合物、方法和方法相关的另外目的和优点。例如，本公开的各个方面和实施方案可以众多组
合利用，所有这些组合都由本说明书明确地加以考虑。这些另外的方面和实施方案明确地
包含在本公开的范围内。本文用于阐明本公开的背景并且在特定情况下提供关于实践的另
外细节的出版物和其他材料以引用方式并入。
附图说明
[0048] 并入本说明书中且构成本说明书的一部分的附图示出了本公开的若干实施方案，并且连同本说明书一起用于解释本公开的原理。附图仅用于示出本公开的实施方案的目
的，并且不应理解为对本公开的限制。根据与附图结合的下述详细描述，本公开的另外的目
的、特征和优点将变得显而易见，所述附图示出了本公开的例示性实施方案，其中：
[0049] 图1A和图1B。PROTAC功能的一般原理的图示。(图1A)示例性PROTAC包含蛋白质靶向部分 (PTM；深色阴影矩形)、泛素连接酶结合部分(ULM；浅色阴影三角形)和任选的将PTM
偶联或束缚至ULM的接头部分(L；黑线)。(图1B)示出了如本文所述的PROTAC的功能用途。简
而言之，ULM识别并结合特定的E3泛素连接酶，并且PTM结合并募集靶蛋白，使其紧密接近E3
泛素连接酶。典型地，E3泛素连接酶与E2泛素结合的蛋白质复合，且单独或通过E2蛋白质催
化泛素(深色圆圈)连接到靶蛋白上的赖氨酸，此连接是通过异肽键达成。然后靶向聚泛素
化蛋白质(最右侧)以便细胞的蛋白酶体机器使其降解。
[0050] 图2A。温育24小时后化合物11降解MCF7细胞中的ERα：第1列，DMSO对照；第2列，3μM泊马度胺；第3列，30nM化合物11加3μM泊马度胺；第4列，30nM化合物11；第5列，300nM化合物
11；第6列，30nM化合物11；以及第7列，3nM化合物11。
[0051] 图2B。在温育24小时后氟维司群、化合物140、化合物152、AZD9496、RAD1901和GDC810降解T47D细胞中的ERα。所有化合物的浓度分别为6、25和100nM。

具体实施方式

[0052] 下述是提供以帮助本领域技术人员实践本公开的详细描述。本领域普通技术人员可以在本文描述的实施方案中进行修改和变化，而不脱离本公开的实质或范围。本文提及
的所有出版物、专利申请、专利、附图和其他参考文献均全文以引用方式明确并入。
[0053] 本发明描述了组合物和方法，所述组合物和方法涉及E3泛素连接酶蛋白(例如，凋亡抑制蛋白(IAP)、希佩尔-林道E3泛素连接酶(VHL)、人小脑蛋白E3泛素连接酶或小鼠双微
体2同源物(MDM2)E3泛素连接酶)一旦与靶蛋白通过结合E3泛素连接酶蛋白和靶蛋白的双
官能或嵌合构建体邻近定位就会使靶蛋白泛素化的惊人和意外发现。因此，本公开提供了
此类化合物和组合物，其包含偶联至蛋白质靶标结合部分(“PTM”)的E3泛素连接酶靶向部
分(“ULM”)，这将引起所选靶蛋白(诸如雌激素受体[ER])的泛素化，从而导致靶蛋白被蛋白
酶体降解(参见图1A和图1B)。本公开还提供了组合物文库及其用途。
[0054] 在某些方面，本公开提供了包含配体诸如小分子配体(即，分子量低于2,000、1,000、500或200道尔顿)的化合物，所述配体能够与泛素连接酶诸如IAP、VHL、MDM2或人小脑
蛋白结合。该化合物还包含能够与靶蛋白结合的部分，以这样的方式使得靶蛋白置于泛素
连接酶附近，以实现该蛋白的降解(和/或抑制)。除上述之外，小分子还可以意指该分子是
非肽基的，即，它一般不视为肽，例如包含少于4、3或2个氨基酸。根据本说明书，PTM、ULM或
PROTAC分子可以是小分子。
[0055] 除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。本说明书中所用的术语仅用于描述特定实施方案，并
非旨在限制本公开。
[0056] 在提供值范围时，应当理解，在本公开内涵盖了每个中间值，至下限单位的十分之一，除非上下文另有明确规定(例如在含有多个碳原子的基团的情况下，在这种情况下，提
供了落入该范围内的每 个碳原子数)，在该范围的上限和下限之间，以及在该所述范围内
的任何其他所述值或中间值。可以独立地包括在较小范围内的这些较小范围的上限和下限
也涵盖在本公开内，遭受在所述范围内的任何特别排除的限制。当所述范围包括限制之一
或两者时，排除这两个限制中任一的范围也包括在本公开中。
[0057] 下述术语用于描述本公开。在其中术语在本文中没有具体定义的情况下，该术语给予由普通技术人员在描述本公开中其使用的背景下应用该术语的领域公认含义。
[0058] 如本文和所附权利要求中使用的冠词“一个”和“一种”在本文中用于指冠词的一个或多于一个(即，至少一个)语法对象，除非上下文另有明确说明。例如，“要素”意指一个
要素或多于一个要素。
[0059] 如本文在说明书和权利要求中所用，短语“和/或”应理解为意指如此结合的要素中的“任一者或两者”，即在某些情况下结合地存在且在其他情况下分离地存在的要素。用
“和/或”列出的多个要素应该以相同的方式加以解释，即，如此结合的“一个或多个”要素。
除了由“和/或”子句具体鉴定的要素之外，可以任选地存在其他要素，无论与具体鉴定的那
些要素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，当与开放式语言例如“包含”结合使用
时，对“A和/或B”的提及可以在一个实施方案中仅指A(任选地包括除了B之外的要素)；在另
一个实施方案中仅指B(任选地包括除了A之外的要素)；在再一个实施方案中指A和B两者
(任选地包括其他要素)；等。
[0060] 如本文在说明书和权利要求中使用的，“或”应该理解为具有与如上定义的“和/或”相同的含义。例如，当分开列表中的项目时，“或”或“和/或”应该解释为包含性的，即包含至少一个，但也包括许多要素或要素列表的多于一个，以及任选地，另外未列出的项目。
只有明确指出相反的术语，例如“仅一个”或“恰好一个”，或者，当在权利要求中使用时，
“由……组成”指许多要素或要素列表的恰好一个要素。一般而言，当之前为排他性术语例
如“任一”、“之一”、“仅一个”或“恰好一个”时，如本文使用的，术语“或”应该仅解释为指示排他性替代物(即“一个或另一个但不是两者”)。
[0061] 在权利要求以及上文说明书中，所有过渡短语、例如“包含”、“包括”、“携带”、“具有”、“含有”、“涉及”、“持有”、“组成”等等应理解为开放式的，即，意指包括但不限于。仅过渡短语“由……组成”和“基本上由……组成”应该分别为闭合式或半闭合式过渡短语，如美国专利局专利审查程序手册(United States Patent Office Manual of Patent 
Examining Procedures)第2111.03节中所述。
[0062] 如本文在说明书和权利要求中使用的，提及一个或多个要素的列表，短语“至少一个”应该理解为意指选自要素列表中的任何一个或多个要素的至少一个要素，但不一定包
括要素列表中具体列出的每个和每一个要素中的至少一个，并且不排除要素列表中的任何
要素组合。该定义还允许除了在短语“至少一个”所指的要素列表内具体鉴定的要素之外，
可以任选地存在无论与具体鉴定的那些要素相关还是不相关的要素。因此，作为非限制性
实例，“A和B中的至少一个”(或等价地，“A或B中的至少一个”，或等价地“A和/或B中的至少
一个”)在一个实施方案中，可以指至少一个，任选地包括多于一个A，而不存在B(并且任选
地包括除了B之外的要素)；在另一个实施方案中，指至少一个，任 选地包括多于一个B，而
不存在A(并且任选地包括除了A之外的要素)；在再一个实施方案中，指至少一个，任选地包
括多于一个A，以及至少一个，任选地包括多于一个B(以及任选地包括其他要素)；等。
[0063] 还应该理解，在本文描述的包括多于一个步骤或动作的某些方法中，该方法的步骤或动作的次序不一定限于其中叙述该方法的步骤或动作的次序，除非上下文另有说明。
[0064] 术语“共同施用”或“联合疗法”指并行施用(同时施用两种或更多种治疗剂)和不同时间施用(一种或多种治疗剂的施用时间不同于其他治疗剂或药剂的施用时间)，只要治
疗剂在一定程度上，优选按照有效量同时存在于患者中。在某些优选方面，本文所述的一种
或多种本发明化合物与至少一种其他生物活性剂(尤其包括抗癌剂)联合共同施用。在特别
优选的方面，化合物的共同施用产生协同活性和/或治疗(包括抗癌)活性。
[0065] 除非另外说明，否则如本文所用，术语“化合物”是指本文所公开的任何具体化合物，并且包括其互变异构体、区域异构体、几何异构体和适用的立体异构体，包括光学异构
体(对映体)和其他立体异构体(非对映体)，以及在上下文中，适用的可药用盐及其衍生物
(包括前药形式)。设想的氘代小分子是其中药物分子中包含的一个或多个氢原子已被氘取
代的那些。
[0066] 在其在上下文中的使用内，术语化合物一般指单一化合物，但也可包括其他化合物，例如立体异构体、区域异构体和/或光学异构体(包括外消旋混合物)以及所公开化合物
的特定对映体或富含对映体的混合物。在上下文中，该术语还指已进行修饰以促进化合物
对活性部位的施用和递送的化合物的前药形式。应注意，在描述本文化合物中，尤其描述了
许多取代基以及与其相关的变量。普通技术人员应理解，本文所述的分子是如下文一般描
述的稳定化合物。示出键时，双键和单键均在所示化合物和众所周知的价态相互作用规则
的背景内表示或理解。
[0067] 术语“泛素连接酶”是指促进泛素向特定底物蛋白质的转移以靶向底物蛋白质从而进行降解的蛋白质家族。例如，IAP是E3泛素连接酶蛋白，其单独或与E2泛素缀合酶组合
引起泛素与靶蛋白上的赖氨酸的附接，并且随后靶向特定蛋白质底物以被蛋白酶体降解。
因此，单独或与E2泛素缀合酶复合的E3泛素连接酶负责泛素至靶蛋白的转移。一般而言，泛
素连接酶涉及多泛素化，使得第二泛素附接于第一泛素；第三泛素附接于第二泛素，如此等
等。多泛素化将蛋白质标记用于被蛋白酶体降解。然而，存在一些泛素化事件，其限于单泛
素化，其中仅单个泛素通过泛素连接酶加入底物分子。单泛素化蛋白质不被靶向蛋白酶体
进行降解，而是可以在其细胞位置或功能方面改变，例如，经由结合具有能够结合泛素的结
构域的其他蛋白质。更复杂的是，泛素的不同赖氨酸可被E3靶向以制备链。最常见的赖氨酸
是泛素链上的Lys48。这是用于制备被蛋白酶体识别的聚泛素的赖氨酸。
[0068] 术语“患者”或“受试者”在说明书自始至终用于描述用根据本公开的组合物对其提供治疗，包括预防性治疗的动物，优选人或驯养动物。对于特定动物(例如人患者)特异性
的那些感染、状况或疾病状态的治疗，术语患者指该特定动物，包括驯养动物如犬或猫或者
农场动物如马、牛、绵羊等。一般 而言，在本公开中，除非另有说明或由该术语使用的上下
文暗示，否则术语患者指人类患者。
[0069] 术语“有效”用于描述化合物、组合物或组分的量，当在其预期用途的上下文内使用时，所述量实现预期结果。术语有效包含在本申请中另外描述或使用的所有其他有效量
或有效浓度项。
[0070] 化合物和组合物
[0071] 在一个方面，本说明书提供了包含E3泛素连接酶结合部分(“ULM”)的化合物，该ULM是IAP E3泛素连接酶结合部分(“ILM”)、人小脑蛋白E3泛素连接酶结合部分(“CLM”)、
Von Hippel-Lindae E3泛素连接酶(VHL)结合部分(VLM)和/或小鼠双微体2同源物(MDM2)
E3泛素连接酶结合部分(MLM)。在一个示例性实施方案中，根据以下结构，ULM经由化学接头
(L)偶联至靶蛋白结合部分(PTM)：
[0072] (A)PTM-L-ULM
[0073] 其中L是键或化学接头基团，ULM是E3泛素连接酶结合部分，并且PTM是靶蛋白结合部分。本文示出的化合物中的部分的数目和/或相对位置仅为了举例而提供。如技术人员将
理解的那样，本文所述的化合物可以按照各个官能部分的任何所需数目和/或相对位置来
合成。
[0074] 除非上下文另外说明，否则术语ULM、ILM、VLM、MLM和CLM以其包含性意义使用。例如，术语ULM包含所有ULM，包括结合IAP(即ILM)、MDM2(即MLM)、人小脑蛋白(即CLM)和VHL
(即VLM)的那些。另外，术语ILM包含所有可能的IAP E3泛素连接酶结合部分，术语MLM包含
所有可能的MDM2 E3泛素连接酶结合部分，术语VLM包含所有可能的VHL结合部分，并且术语
CLM包含所有人小脑蛋白结合部分。
[0075] 在另一方面，本公开提供了可用于通过诱导靶蛋白的降解来调节蛋白质活性的双官能或多官能化合物(例如PROTAC)。在某些实施方案中，化合物包含偶联(例如，共价、直接
或间接连接)至结合靶蛋白的部分(即，蛋白质靶向部分或“PTM”)的ILM或VLM或CLM或MLM。
在某些实施方案中，ILM/VLM/CLM/MLM和PTM经由化学接头(L)接合或偶联。ILM结合IAP E3
泛素连接酶，VLM结合VHL，CLM结合人小脑蛋白E3泛素连接酶，MLM结合MDM2 E3泛素连接酶，
并且PTM识别靶蛋白，各个部分与其靶标的相互作用有利于通过将靶蛋白置于泛素连接酶
蛋白附近来降解靶蛋白。示例性双官能化合物可以描绘为：
[0076] (B)PTM—ILM
[0077] (C)PTM—CLM
[0078] (D)PTM—VLM
[0079] (E)PTM—MLM
[0080] 在某些实施方案中，双官能化合物还包含化学接头(“L”)。例如，双官能化合物可以描绘为：
[0081] (F)PTM—L—ILM
[0082] (G)PTM—L—CLM
[0083] (H)PTM—L—VLM
[0084] (I)PTM—L—MLM
[0085] 其中PTM是蛋白质/多肽靶向部分，L是化学接头，ILM是IAP E3泛素连接酶结合部分，CLM是人小脑蛋白E3泛素连接酶结合部分，VLM是VHL结合部分，并且MLM是MDM2 E3泛素
连接酶结合部分。
[0086] 在某些实施方案中，ULM(例如，ILM、CLM、VLM或MLM)显示出活性或者以小于约200μM的IC50结合至E3泛素连接酶(例如，IAP E3泛素连接酶、人小脑蛋白E3泛素连接酶、VHL或
MDM2E3泛素连接酶)。IC50可根据本领域已知的任何方法测定，例如荧光偏振分析。
[0087] 在某些另外的实施方案中，本文所述的双官能化合物显示出IC50小于约100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001mM或小于约100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、
0.005、0.001μM或小于约100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001nM或小于约100、
50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001pM的活性。
[0088] 在某些实施方案中，如本文所述的化合物包含多个PTM(靶向相同或不同的蛋白质靶标)、多个ULM、一个或多个ULM(即，特异性地结合至多个/不同E3泛素连接酶的部分，例如
VHL、IAP、人小脑蛋白和/或MDM2)或它们的组合。在本文所述的任何方面或实施方案中，PTM
和ULM(例如，ILM、VLM、CLM和/或MLM)可以直接偶联或经由一个或多个化学接头偶联或它们
的组合。在其中化合物具有多个ULM的另外的实施方案中，ULM可以用于相同的E3泛素连接
酶，或者每个相应的ULM可以特异性地结合至不同的E3泛素连接酶。在其中化合物具有多个
PTM的另外的实施方案中，PTM可以结合相同靶蛋白，或者每个相应的PTM可以特异性地结合
至不同靶蛋白。
[0089] 在其中化合物包含多个ULM的某些实施方案中，ULM是相同的。在化合物包含多个ULM(例如，ULM、ULM’等)的另外的实施方案中，至少一个PTM直接或经由化学接头(L)或这两
者偶联至ULM。在某些另外的实施方案中，包含多个ULM的化合物还包含多个PTM。在另外的
实施方案中，PTM是相同的或任选地不同的。在其中PTM不同的另外的实施方案中，各个PTM
可以结合相同的蛋白质靶标或特异性地结合至不同的蛋白质靶标。
[0090] 在某些实施方案中，化合物可包含多个ULM和/或多个ULM'。在化合物包含至少两个不同ULM的另外的实施方案中，多个ULM和/或多个ULM’还包含直接偶联或经由化学接头
偶联或以这两种方式偶联至ULM或ULM’的至少一个PTM。在本文所述的任何实施方案中，包
含至少两个不同ULM的化合物还可以包含多个PTM。在另外的实施方案中，PTM是相同的或任
选地不同的。在其中PTM不同的另外的实施方案中，各个PTM可以结合相同的蛋白质靶标或
特异性地结合至不同的蛋白质靶标。在另外的实施方案中，PTM本身是ULM(或ULM’)，诸如
ILM、VLM、CLM、MLM、ILM’、VLM’、CLM’和/或MLM’。
[0091] 在另外的实施方案中，本说明书提供了如本文所述的化合物，包括其对映体、非对映体、溶剂化物和多晶型物，包括其药学上可接受的盐形式，例如酸和碱盐形式。
[0092] 示例性ILM
[0093] AVPI四肽片段
[0094] 在本文所述的任何化合物中，ILM可包含丙氨酸-缬氨酸-脯氨酸-异亮氨酸(AVPI)四肽片段或其非天然模拟物。在某些实施方案中，ILM选自由式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)
表示的化学结构：
[0095]
[0096] 其中：
[0097] 式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的R1选自H或烷基；
[0098] 式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的R2选自H或烷基；
[0099] 式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的R3选自H、烷基、环烷基和杂环烷基；
[0100] 式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的R5和R6独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基，或者更优选地，式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的R5和R6合在一起形成吡咯烷或哌啶环，其进一
步任选地稠合至1–2个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，然后每个环可进一步稠合至另
一个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
[0101] 式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的R3和R5合在一起可形成5-8元环，其进一步任选地稠合至1–2个 环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
[0102] 式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的R7选自环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每一者进一步任选地被选自卤素、烷基、卤代烷
基、羟基、烷氧基、氰基、(杂)环烷基或(杂)芳基的1–3个取代基取代，或者R7是–C(O)NH–R4；
并且
[0103] R4选自烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基，进一步任选地被1–3个如上所述的取代基取代。
[0104] 如上所示，式(II)的P1、P2、P3和P4分别与AVPI四肽片段或其非天然模拟物的A、V、P和I相关。类似地，式(I)和(III)至(V)中的每一者具有与AVPI四肽片段或其非天然模拟物
的A、V、P和I相关的部分。
[0105] 在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(VI)的结构，其是WO公布No.2008/014236中描述的IAP拮抗剂的衍生物，或其非天然模拟物：
[0106]
[0107] 其中：
[0108] 式(VI)的R1独立地选自H、未取代或取代的C1-C4-烷基、C1-C4-烯基、C1-C4-炔基或C3-C1O-环烷基；
[0109] 式(VI)的R2独立地选自H、未取代或取代的C1-C4-烷基、C1-C4-烯基、C1-C4-炔基或C3-C1O-环烷基；
[0110] 式(VI)的R3独立地选自H、-CF3、-C2H5、C1-C4-烷基、C1-C4-烯基、C1-C4-炔基、-CH2-Z，或者任何R2和R3一起形成杂环；
[0111] 式(VI)中的每个Z独立地选自H、-OH、F、Cl、-CH3、-CF3、-CH2Cl、-CH2F或-CH2OH；
[0112] 式(VI)的R4独立地选自C1-C16直链或支链烷基、C1-C16-烯基、C1-C16-炔基、C3-C10-环烷基、-(CH2)0-6-Z1、-(CH2)0-6-芳基和-(CH2)0-6-het，其中烷基、环烷基和苯基是未取代或取代的；
[0113] 式(VI)的R5独立地选自H、C1-10-烷基、芳基、苯基、C3-7-环烷基、-(CH2)1-6-C3-7-环烷基、-C1-10-烷基-芳基、-(CH2)0-6-C3-7-环烷基-(CH2)0-6-苯基、-(CH2)0-4-CH[(CH2)1-4-苯基]2,茚满基、-C(O)-C1-10-烷基、-C(O)-(CH2)1-6-C3-7-环烷基、-C(O)-(CH2)0-6-苯基、-(CH2)0-6-C(O)-苯基、-(CH2)0-6-het、-C(O)-(CH2)1-6-het，或者R5选自氨基酸残基，其中烷基、环烷基、苯基和芳基取代基是未取代或取代的；
[0114] 式(VI)的Z1独立地选自-N(R10)-C(O)-C1-10-烷基、-N(R1O)-C(O)-(CH2)0-6-C3-7-环烷基、-N(R10)-C(O)-(CH2)0-6-苯基、-N(R10)-C(O)(CH2)1-6-het、-C(O)-N(R11)(R12)、-C(O)-O-C1-10-烷基、 -C(O)-O-(CH2)1-6-C3-7-环烷基、-C(O)-O-(CH2)0-6-苯基、-C(O)-O-(CH2)1-6-het、-O-C(O)-C1-10-烷基、-O-C(O)-(CH2)1-6-C3-7-环烷基、-O-C(O)-(CH2)0-6-苯基、-O-C(O)-(CH2)1-6-het，其中烷基、环烷基和苯基是未取代或取代的；
[0115] 式(VI)的het独立地选自含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-7元杂环，或包含含有选自N、O和S的1、2或3个杂原子的至少一个5-7元杂环的8-12元稠合环系，该杂环或稠合
环系是未取代的或在碳或氮原子上取代的；
[0116] 式(VI)的R10选自H、-CH3、-CF3、-CH2OH或-CH2Cl；
[0117] 式(VI)的R11和R12独立地选自H、C1-4-烷基、C3-7-环烷基、-(CH2)1-6-C3-7-环烷基、(CH2)0-6-苯基，其中烷基、环烷基和苯基是未取代或取代的；或者R11和R12与氮一起形成het，
并且
[0118] 如式(VII)中所示，式(VI)的U独立地是：
[0119]
[0120] 其中：
[0121] 式(VII)中的每个n独立地选自0至5；
[0122] 式(VII)的X选自-CH和N；
[0123] 式(VII)的Ra和Rb独立地选自O、S或N原子或者C0-8-烷基，其中烷基链中的一个或多个碳原子任选被选自O、S或N的杂原子取代，并且其中每个烷基独立地是未取代或取代的；
[0124] 式(VII)的Rd选自Re-Q-(Rf)p(Rg)q和Ar1-D-Ar2；
[0125] 式(VII)的Rc选自H或者任何Rc和Rd一起形成环烷基或het；其中如果Rc和Rd形成环烷基或het，则R5在C或N原子处附接至所形成的环；
[0126] 式(VII)的p和q独立地选自0或1；
[0127] 式(VII)的Re选自C1-8-烷基和亚烷基，并且每个Re是未取代或取代的；
[0128] Q选自N、O、S、S(O)和S(O)2；
[0129] 式(VII)的Ar1和Ar2独立地选自取代或未取代的芳基和het；
[0130] 式(VII)的Rf和Rg独立地选自H、-C1-10-烷基、C1-10-烷芳基、-OH、-O-C1-10-烷基、-(CH2)0-6-C3-7-环烷基、-O-(CH2)0-6-芳基、苯基、芳基、苯基–苯基、-(CH2)1-6-het、-O-
(CH2)1-6-het、-OR13、-C(0)-R13、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-S-R13、-S(O)-R13、-S(O)2-R13、-S(O)2-NR13R14、-NR13-S(O)2-R14、-S-Ct-10-烷基、芳基-C1-4-烷基或het-C1-4-烷基，其中烷基、环烷基、het和芳基是未取代或取代的-SO2-C1-2-烷 基、-SO2-C1-2-烷基苯基、-O-C1-4-
烷基，或者任何Rg和Rf一起形成选自het或芳基的环；
[0131] 式(VII)的D选自-CO-、-C(O)-C1-7-亚烷基或亚芳基、-CF2-、-O-、-S(O)r(其中r是0-2)、1,3-二氧杂环戊烷或C1-7-烷基-OH；其中烷基、亚烷基或亚芳基是未取代的或被一个或
多个卤素、OH、-O-C1-6-烷基、-S-C1-6-烷基或-CF3取代；或者每个D独立地选自N(Rh)；
[0132] Rh选自H、未取代或取代的C1-7-烷基、芳基、未取代或取代的-O-(C1-7-环烷基)、-C(O)-C1-10-烷基、-C(O)-C0-10-烷基-芳基、-C-O-C01-10-烷基、-C-O-C0-10-烷基-芳基、-SO2-
C1-10-烷基或-SO2-(C0-10-烷芳基)；
[0133] 式(VII)的R6、R7、R8和R9独立地选自H、-C1-10-烷基、-C1-10-烷氧基、芳基-C1-10-烷氧基、-OH、-O-C1-10-烷基、-(CH2)0-6-C3-7-环烷基、-O-(CH2)0-6-芳基、苯基、-(CH2)1-6-het、-O-(CH2)1-6-het、-OR13、-C(O)-R13、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-S-R13、-S(O)-R13、-S(O)2-R13、-S(O)2-NR13R14或-NR13-S(O)2-R14；其中每个烷基、环烷基和芳基是未取代或取代的；并且任何R6、R7、R8和R9任选地一起形成环系；
[0134] 式(VII)的R13和R14独立地选自H、C1-10-烷基、-(CH2)0-6-C3-7-环烷基、-(CH2)0-6-(CH)0-1-(芳基)1-2、-C(O)-C1-10-烷基、-C(O)-(CH2)1-6-C3-7-环烷基、-C(O)-O-(CH2)0-6-芳
基、-C(O)-(CH2)0-6-O-芴基、-C(O)-NH-(CH2)0-6-芳基、-C(O)-(CH2)0-6-芳基、-C(O)-
(CH2)0.6-het、-C(S)-C1-10-烷基、-C(S)-(CH2)1-6-C3-7-环烷基、-C(S)-O-(CH2)0-6-芳基、-C(S)-(CH2)0-6-O-芴基、-C(S)-NH-(CH2)0-6-芳基、-C(S)-(CH2)0-6-芳基或-C(S)-(CH2)1-6-
het，其中每个烷基、环烷基和芳基是未取代或取代的：或者任何R13和R14与氮原子一起形成
het；
[0135] 其中式(VII)的R13和R14的烷基取代基是未取代或取代的，并且当被取代时，被选自C1-10-烷基、卤素、OH、-O-C1-6-烷基、-S-C1-6-烷基和-CF3的一个或多个取代基取代；并且
R13和R14的取代的苯基或芳基被选自卤素、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、硝基、-CN、-O-C
(O)-C1-4-烷基和-C(O)-O-C1-4-芳基的一个或多个取代基取代；或其药学上可接受的盐或水
合物。
[0136] 在某些实施方案中，化合物还包含独立选择的第二ILM，该第二ILM通过至少一个另外的独立选择的接头基团附接至式(VI)的ILM或其非天然模拟物。在一个实施方案中，第
二ILM是式(VI)的衍生物，或其非天然模拟物。在某个实施方案中，所述至少一个另外的独
立选择的接头基团包括化学连接ILM和第二ILM的两个另外的独立选择的接头基团。在一个
实施方案中，式(VI)的ILM或其非天然模拟物的至少一个另外的接头基团化学连接选自R4
和R5的基团。例如，式(VI)的ILM和式(VI)的第二ILM或其非天然模拟物可以如下所示连接：
[0137]
[0138] 在某些实施方案中，ILM、至少一个另外的独立选择的接头基团L和第二ILM具有选自以下的结构：
[0139]
[0140]
[0141]
[0142] 和
[0143]
[0144] 它们是WO公布No.2008/014236中描述的IAP拮抗剂的衍生物。
[0145] 在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(VIII)的结构，其基于Ndubaku,C.等人，Antagonism of c-IAP and XIAP proteins is required for efficient induction 
of cell death by small-molecule IAP antagonists,ACS Chem.Biol.,557-566,4(7)
(2009)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
[0146]
[0147] 其中式(VIII)的A1和A2中的每一者独立地选自任选被取代的单环稠环、芳基和杂芳基；并且
[0148] 式(VIII)的R选自H或Me。
[0149] 在一个具体实施方案中，接头基团L附接至式(VIII)的A1。在另一个实施方案中，接头基团L附接至式(VIII)的A2。
[0150] 在一个具体实施方案中，ILM选自
[0151] 并且
[0152] 在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(IX)的结构，其衍生自Mannhold,R.等人，IAP antagonists:promising candidates for cancer therapy,Drug Discov.Today,
15(5-6),210-9(2010)中交叉引用的化学型，或其非天然模拟物：
[0153]
[0154] 其中R1选自烷基、环烷基和杂环烷基，最优选地选自异丙基、叔丁基、环己基和四氢吡喃基，并且式(IX)的R2选自–OPh或H。
[0155] 在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(X)的结构，其衍生自Mannhold,R.等人，IAP antagonists:promising candidates for cancer therapy,Drug Discov.Today,
15(5-6),210-9(2010)中交叉引用的化学型，或其非天然模拟物：
[0156]
[0157] 其中：
[0158] 式(X)的R1选自H、–CH2OH、--CH2CH2OH、--CH2NH2、--CH2CH2NH2；
[0159] 式(X)的X选自S或CH2；
[0160] 式(X)的R2选自：
[0161]
[0162] 式(X)的R3和R4独立地选自H或Me
[0163] 在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XI)的结构，其衍生自Mannhold,R.等人，IAP antagonists:promising candidates for cancer therapy,Drug Discov.Today,
15(5-6),210-9(2010)中交叉引用的化学型，或其非天然模拟物：
[0164]
[0165] 其中式(XI)的R1选自H或Me，式(XI)的R2选自H或
[0166]
[0167] 在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XII)的结构，其衍生自Mannhold,R.等人，IAP antagonists:promising candidates for cancer therapy,Drug Discov.Today,
15(5-6),210-9(2010)中交叉引用的化学型，或其非天然模拟物：
[0168]
[0169] 其中：
[0170] 式(XII)的R1选自：
[0171]
[0172] 和
[0173] 式(XII)的R2选自：
[0174]
[0175] 在本文所述的任何化合物中，IAP E3泛素连接酶结合部分选自：
[0176]
[0177] 并且
[0178]
[0179] 在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XIII)的结构，其基于Flygare,J.A.等人，Small-molecule pan-IAP antagonists:a patent review,Expert Opin.Ther.Pat.,
20(2),251-67(2010)中汇总的IAP配体，或其非天然模拟物：
[0180]
[0181] 其中：
[0182] 式(XIII)的Z不存在或是O；
[0183] 式(XIII)的R1选自：
[0184]
[0185] 的R10选自H、烷基或芳基；
[0186] X选自CH2和O；并且
[0187] 是含氮杂芳基。
[0188] 在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XIV)的结构，其基于Flygare,J.A.等人，Small-molecule pan-IAP antagonists:a patent review,Expert Opin.Ther.Pat.,
20(2),251-67(2010)中汇总的IAP配体，或其非天然模拟物：
[0189]
[0190] 其中：
[0191] 式(XIV)的Z不存在或是O；
[0192] 式(XIV)的R3和R4独立地选自H或Me；
[0193] 式(XIV)的R1选自：
[0194]
[0195] 的R10选自H、烷基或芳基；
[0196] 的X选自CH2和O；并且
[0197] 的 是含氮杂芳基。
[0198] 在本文所述的任何化合物中，ILM选自：
[0199] 并且
[0200] 它们是美国专利公布No.2008/0269140和美国专利No.7,244,851中公开的配体的衍生物。
[0201] 在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XV)的结构，其是WO公布No.2008/128171中描述的IAP配体的衍生物，或其非天然模拟物：
[0202]
[0203] 其中：
[0204] 式(XV)的Z不存在或是O；
[0205] 式(XV)的R1选自：
[0206]
[0207] 的R10选自H、烷基或芳基；
[0208] 的X选自CH2和O；并且
[0209] 的 是含氮杂芳基；并且
[0210] 式(XV)的R2选自H、烷基或酰基；
[0211] 在一个具体实施方案中，ILM具有以下结构：
[0212]
[0213] 在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XVI)的结构，其基于WO公布No.2006/069063中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
[0214]
[0215] 其中：
[0216] 式(XVI)的R2选自烷基、环烷基和杂环烷基；更优选地选自异丙基、叔丁基、环己基和四氢吡喃基，最优选地选自环己基；
[0217] 式(XVI)的 是5元或6元含氮杂芳基；更优选地是5元含氮杂芳基，最优选地是噻唑；并且
[0218] 式(XVI)的Ar是芳基或杂芳基。
[0219] 在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XVII)的结构，其基于Cohen,F.等人，Antogonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide 
isosteres,Bioorg.Med.Chem.Lett.,20(7),2229-33(2010)中描述的IAP配体，或其非天然
模拟物：
[0220]
[0221] 其中：
[0222] 式(XVII)的R1选自te族卤素(例如氟)、氰基、
[0223] 式(XVII)的X选自O或CH2。
[0224] 在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XVIII)的结构，其基于Cohen,F.等人，Antogonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide 
isosteres,Bioorg.Med.Chem.Lett.,20(7),2229-33(2010)中描述的IAP配体，或其非天然
模拟物：
[0225]
[0226] 其中式(XVIII)的R选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基或卤素(在可变取代位置中)。
[0227] 在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XIX)的结构，其基于Cohen,F.等人，Antogonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide 
isosteres,Bioorg.Med.Chem.Lett.,20(7),2229-33(2010)中描述的IAP配体，或其非天然
模拟物：
[0228]
[0229] 其中 是6元氮杂芳基。
[0230] 在某个实施方案中，组合物的ILM选自：
[0231]
[0232] 在某些实施方案中，组合物的ILM选自：
[0233]
[0234] 在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XX)的结构，其基于WO公布No.2007/101347中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
[0235]
[0236] 其中式(XX)的X选自CH2、O、NH或S。
[0237] 在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XXI)的结构，其基于美国专利No.7,345,081和美国专利No.7,419,975中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
[0238]
[0239] 其中：
[0240] 式(XXI)的R2选自：
[0241] 式(XXI)的R5选自： 并且
[0242] 式(XXI)的W选自CH或N；并且
[0243] 的R6独立地是单环或双环稠合的芳基或杂芳基。
[0244] 在某些实施方案中，化合物的ILM选自：
[0245]
[0246] 在某些实施方案中，化合物的ILM选自：
[0247]
[0248]
[0249] 它们在WO公布No.2009/060292、美国专利No.7,517,906、WO公布No.2008/134679、WO公布No.2007/130626和WO公布No.2008/128121中有所描述。
[0250] 在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XXII)或(XXIII)的结构，它们衍生自WO公布No.2015/006524和Perez HL,Discovery of potent heterodimeric antagonists 
of  inhibitor of apoptosis proteins(IAPs)with sustained antitumor 
activity.J.Med.Chem.58(3),1556-62(2015)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
[0251]
[0252]
[0253] 其中：
[0254] 式(XXII)或(XXIII)的R1是任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烷基烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳烷基或任选被取代的芳基；
[0255] 式(XXII)或(XXIII)的R2是任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烷基烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳烷基或任选被取代的芳基；
[0256] 或者可替代地，式(XXII)或(XXIII)的R1和R2独立地是任选被取代的硫代烷基，其中附接至硫代烷基的S原子的取代基是任选被取代的烷基、任选被取代的支链烷基、任选被
取代的杂环基、-(CH2)vCOR20、-CH2CHR21COR22或-CH2R23；
[0257] 其中：
[0258] v是1-3的整数；
[0259] –(CH2)vCOR20和-CH2R23的R20和R22独立地选自OH、NR24R25或OR26；
[0260] -CH2CHR21COR2的R21选自NR24R25；
[0261] -CH2R23的R23选自任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基，其中任选的取代基包括烷基和卤素；
[0262] NR24R25的R24选自氢或任选被取代的烷基；
[0263] NR24R25的R25选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的支链烷基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂环基、-CH2(OCH2CH2O)mCH3或多胺链，诸如精胺或亚精胺；
[0264] OR26的R26选自任选被取代的烷基，其中任选的取代基是OH、卤素或NH2；并且
[0265] m是1-8的整数；
[0266] 式(XXII)或(XXIII)的R3和R4独立地选自任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的芳基烷氧基、任选被取代的杂
芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳烷基或任选被取代的杂环烷基，其中取代基
是烷基、卤素或OH；
[0267] 式(XXII)或(XXIII)的R5、R6、R7和R8独立地选自氢、任选被取代的烷基或任选被取代的环烷基； 并且
[0268] X选自键或化学接头基团，和/或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
[0269] 在某些实施方案中，X为键或选自：
[0270]
[0271] 其中“*”是PTM、L或ULM诸如ILM的附接点。
[0272] 在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XXIV)或(XXVI)的结构，它们衍生自WO公布No.2015/006524和Perez HL,Discovery of potent heterodimeric antagonists of 
inhibitor of  apoptosis  proteins(IAPs)with  sustained antitumor 
activity.J.Med.Chem.58(3),1556-62(2015)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物，并且
接头基团L的化学接头如图所示：
[0273]
[0274] 其中：
[0275] 式(XXIV)、(XXV)或(XXVI)的R1选自任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烷基烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳烷基或任选被取代的芳基；
[0276] 式(XXIV)、(XXV)或(XXVI)的R2选自任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烷基烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳烷基或任选被取代的芳基；
[0277] 或者可替代地，
[0278] 式(XXIV)、(XXV)或(XXVI)的R1和R2独立地选自任选被取代的硫代烷基，其中附接至硫代烷基的S原子的取代基是任选被取代的烷基、任选被取代的支链烷基、任选被取代的
杂环基、-(CH2)vCOR20、-CH2CHR21COR22或-CH2R23，
[0279] 其中：
[0280] v是1-3的整数；
[0281] –(CH2)vCOR20和-CH2R23的R20和R22独立地选自OH、NR24R25或OR26；
[0282] -CH2CHR21COR2的R21选自NR24R25；
[0283] -CH2R23的R23选自任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基，其中任选的取代基包括烷基和卤素；
[0284] NR24R25的R24选自氢或任选被取代的烷基；
[0285] NR24R25的R25选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的支链烷基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂环基、-CH2(OCH2CH2O)mCH3或多胺链，诸如精胺或亚精胺；
[0286] OR26的R26选自任选被取代的烷基，其中任选的取代基是OH、卤素或NH2；并且
[0287] m是1-8的整数；
[0288] 式(XXIV)、(XXV)或(XXVI)的R3和R4独立地是任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的芳基烷氧基、任选被取代的
杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳烷基或任选被取代的杂环烷基，其中取代
基是烷基、卤素或OH；
[0289] 式(XXIV)、(XXV)或(XXVI)的R5、R6、R7和R8独立地是氢、任选被取代的烷基或任选被取代的环烷基；和/或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
[0290] 在一个具体实施方案中，根据式(XXII)至(XXVI)的ILM：
[0291] R7和R8选自H或Me；
[0292] R5和R6选自：
[0293]
[0294] R3和R4选自：
[0295]
[0296] 在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XXVII)或(XXVII)的结构，它们衍生自WO公布No.2014/055461和Kim,KS,Discovery of tetrahydroisoquinoline-based 
bivalent heterodimeric IAP antagonists.Bioorg.Med.Chem.Lett.24(21),5022-9
(2014)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
[0297]
[0298] 其中：
[0299] R35是选自烷基、卤素、烷氧基、氰基和卤代烷氧基的1-2个取代基；
[0300] 式(XXVII)或(XXVIII)的R1选自H或任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烷基烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳烷基或任选被取代的芳基；
[0301] 式(XXVII)或(XXVIII)的R2选自H或任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烷基烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳烷基或任选被取代的芳基；
[0302] 或者可替代地，
[0303] 式(XXVII)和(XXVIII)的R1和R2独立地选自任选被取代的硫代烷基–CR60R61SR70，其中R60和R61选自H或甲基，并且R70选自任选被取代的烷基、任选被取代的支链烷基、任选被取
20 21 22 23
代的杂环基、-(CH2)vCOR 、-CH2CHR COR 或-CH2R ，
[0304] 其中：
[0305] v是1-3的整数；
[0306] –(CH2)vCOR20和-CH2CHR21COR22的R20和R22独立地选自OH、NR24R25或OR26；
[0307] -CH2CHR21COR22的R21选自NR24R25；
[0308] -CH2R23的R23选自任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基，其中任选的取代基包括烷基和卤 素；
[0309] NR24R25的R24选自氢或任选被取代的烷基；
[0310] NR24R25的R25选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的支链烷基、任选被取代的芳烷基 、任 选 被取 代的 杂 环基 、- CH 2 CH 2 (OC H 2C H2) m C H3 或多 胺 链
诸如精胺或亚精胺；
[0311] 其中δ＝0-2，ψ＝1-3，
[0312] OR26的R26是任选被取代的烷基，其中任选的取代基是OH、卤素或NH2；并且
[0313] m是1-8的整数，
[0314] 式(XXVII)和(XXVIII)的R3和R4独立地选自任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的芳基烷氧基、任选被取代的杂
芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳烷基或任选被取代的杂环烷基，其中取代基
是烷基、卤素或OH；
[0315] 式(XXVII)和(XXVIII)的R5、R6、R7和R8独立地选自氢、任选被取代的烷基或任选被取代的环烷基；
[0316] 式(XXVII)和(XXVIII)的R31选自任选进一步被取代的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，优选地选自：
[0317]
[0318] 式(XXVII)和(XXVIII)的X选自–(CR81R82)m-、任选被取代的杂芳基或杂环基，
[0319]
[0320] 式(XXVII)的Z选自C＝O、-O-、-NR、-CONH-、-NHCO-，或者可以不存在；
[0321] –(CR81R82)m-的R81和R82独立地选自氢、卤素、烷基或环烷基，或者R81和R82可以合在一起形成碳环；
[0322] 的R10和R11独立地选自氢、卤素或烷基；
[0323]
[0324] 的R12、R13、R14、R15和R16独立地选自氢、卤素或任选被取代的烷基或OR17；
[0325] R17选自氢、任选被取代的烷基或任选被取代的环烷基；
[0326] –(CR21R22)m-和 的m和n独立地是0、1、2、3或4；
[0327] 的o和p独立地是0、1、2或3；
[0328]的q和t独立地是0、1、2、3或4；
[0329] 的r是0或1；
[0330] 和/或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
[0331] 在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XXIX)、(XXX)、(XXXI)或(XXXII)的结构，它们衍生自WO公布No .2014/055461和Kim ,KS ,Discovery  of 
tetrahydroisoquinoline-based bivalent heterodimeric IAP antagonists.Bioorg.M
ed.Chem.Lett.24(21),5022-9(2014)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物，并且接头基团
L的化学接头如图所示：
[0332]
[0333] 其中：
[0334] 式(XXIX)至(XXXII)的R2选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烷基烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳烷基或任选被取代的芳基；
[0335] 或者可替代地；
[0336] 式(XXVII)和(XXVIII)的R1和R2独立地选自H、任选被取代的硫代烷基–CR60R61SR70，其中R60和R61选自H或甲基，并且R70是任选被取代的烷基、任选被取代的支链烷基、任选被取
代的杂环基、-(CH2)vCOR20、-CH2CHR21COR22或-CH2R23；
[0337] 其中：
[0338] v是1-3的整数；
[0339] –(CH2)vCOR20和-CH2CHR21COR22的R20和R22独立地选自OH、NR24R25或OR26；
[0340] -CH2CHR21COR22的R21选自NR24R25；
[0341] -CH2R23的R23选自任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基，其中任选的取代基包括烷基和卤素；
[0342] NR24R25的R24选自氢或任选被取代的烷基；
[0343] NR24R25的R25选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的支链烷基、任选被取代的芳烷基 、任 选 被取 代的 杂 环基 、- CH 2 CH 2 (OC H 2C H2) m C H3 或多 胺 链
诸如精胺或亚精胺；
[0344] 其中δ＝0-2，ψ＝1-3，
[0345] OR26的R26是任选被取代的烷基，其中所述任选的取代基是OH、卤素或NH2；
[0346] m为1-8的整数；
[0347] 式(XXIX)至(XXXII)的R6和R8独立地选自氢、任选被取代的烷基或任选被取代的环烷基；并且
[0348] 式(XXIX)至(XXXII)的R31选自任选进一步被取代的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，优选地选自：
[0349]
[0350] 在某些实施方案中，化合物的ILM是：
[0351]
[0352] 在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XXXIII)的结构，其衍生自WO公布No.2014/074658和WO公布No.2013/071035中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
[0353]
[0354] 其中：
[0355] 式(XXXIII)的R2选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烷基烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳烷基或任选被取代的芳基；
[0356] 式(XXXIII)的R6和R8独立地选自氢、任选被取代的烷基或任选被取代的环烷基；
[0357] 式(XXXIII)的R32选自(C1-C4亚烷基)-R33，其中R33选自氢、芳基、杂芳基或任选进一步被取代的环烷基；
[0358] 式(XXXIII)的X选自：
[0359]
[0360]
[0361] 式(XXXIII)的Z和Z'独立地选自：
[0362]
[0363] 其中每个 代表与化合物的附着点，并且Z和Z'不能为同时存在于任何给定的化合物中的
[0364] 式(XXXIII)的Y选自：
[0365]
[0366] 其中式(XXXIII)的Z和Z’相同并且Z是 其中每个表示与化合物的附接点，X选自：
[0367]
[0368] 以及 和
[0369] 式(XXXIII)的Y独立地选自：
[0370]
[0371] 以及
[0372] 其中：
[0373] 表示与化合物的-C＝O部分的附接点；
[0374] 表示与化合物的-NH部分的附接点；
[0375] 表示与Z的第一附接点；
[0376] 表示与Z的第二附接点；
[0377] m是0-3的整数；
[0378] n是1-3的整数；
[0379] p是0-4的整数；并且
[0380] A是–C(O)R3；
[0381] R3选自–C(O)R3是OH、NHCN、NHSO2R10、NHOR11或N(R12)(R13)；
[0382] NHSO2R10和NHOR11的R10和F11独立地选自氢、任选被取代的-C1-C4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基或杂环烷基；
[0383] N(R12)(R13)的R12和R13独立地选自氢、-C1-C4烷基、-(C1-C4)亚烷基)-NH-(C1-C4烷基)和–(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4羟烷基)，或者R12和R13与它们通常结合的氮原子合在一起形
成任选地包含选自N、O和S的一个另外的杂原子的饱和杂环基，并且其中饱和杂环任选地被
甲基取代。
[0384] 在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XXXIV)或(XXXV)的结构，它们衍生自WO公布No.2014/047024中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
[0385]
[0386]
[0387] 其中：
[0388] 式(XXXIV)或(XXXV)的X不存在或为选自-(CR10R11)m-、任选被取代的杂芳基或任选被取代的杂环基的基团，
[0389]
[0390] 式(XXXIV)或(XXXV)的Y和Z独立地选自C＝0、-0-、-NR9-、-CONH-、-NHCO-或可以不存在；
[0391] 式(XXXIV)或(XXXV)的R1和R2独立地选自任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烷基烷基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的芳基，或者
[0392] 式(XXXIV)或(XXXV)的R1和R2独立地选自任选被取代的硫代烷基，其中附接至硫代烷基的S原子的取代基是任选被取代的烷基、任选被取代的支链烷基、任选被取代的杂环
基、-(CH2)vCOR20、-CH2CHR21COR22或-CH2R23；其中
[0393] v是1-3的整数；
[0394] -(CH2)vCOR20和-CH2CHR21COR22的R20和R22独立地选自OH、NR24R25或OR26；
[0395] -CH2CHR21COR22的R21选自NR24R25；
[0396] -CH2R23的R23选自任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基，其中任选的取代基包括烷基和卤素；
[0397] NR24R25的R24选自氢或任选被取代的烷基；
[0398] NR24R25的R25选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的支链烷基、任选被取代的芳烷基、任 选被取代的杂环基、-CH2(OCH2CH20)mCH3或多胺链；
[0399] R26是任选被取代的烷基，其中任选的取代基是OH、卤素或NH2；
[0400] -(CR10R11)m-的m是1-8的整数；
[0401] 式(XXXIV)或(XXXV)的R3和R4独立地选自任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的芳基烷氧基、任选被取代的杂
芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳烷基或任选被取代的杂环烷基，其中取代基
是烷基、卤素或OH；
[0402] 式(XXXIV)或(XXXV)的R5、R6、R7和R8独立地选自氢、任选被取代的烷基或任选被取代的环烷基；
[0403] -(CR10R11)m-的R10和R11独立地选自氢、卤素或任选被取代的烷基；
[0404] 的R12和R13独立地选自氢、卤素或任选被取代的烷基，或者R12和R13可以一起形成碳环环；
[0405]的R14、R15、R16、R17和R18独立地选自氢、卤素、任选被取代的烷基或OR19；
[0406] OR19的R19选自氢、任选被取代的烷基或任选被取代的环烷基；
[0407] -(CR10R11)m-的m和n独立地是0、1、2、3或4；
[0408] -(CR10R11)m-的o和p独立地是0、1、2或3；
[0409] -(CR10R11)m-的q是0、1、2、3或4；r是0或1；
[0410] -(CR10R11)m-的t是1、2或3；和/或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
[0411] 在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XXXVI)的结构，其衍生自WO公布No.2014/025759中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
[0412]
[0413] 其中：
[0414] 式(XXXVI)的A选自： 其中虚线表示任选的双键；
[0415] 式(XXXVI)的X选自：-(CR21R22)m-、
[0416]
[0417] 式(XXXVI)的Y和Z独立地选自-0-、-NR6-或不存在；
[0418] 式(XXXVI)的V选自-N-或-CH-；
[0419] 式(XXXVI)的W选自-CH-或-N-；
[0420] 式(XXXVI)的R1选自任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烷基烷基、任选被取代的芳烷基或任选被取代的芳基；
[0421] 式(XXXVI)的R3和R4独立地选自任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳烷基、任选被取
代的杂芳烷基或任选被取代的杂环烷基；
[0422] 式(XXIV)、(XXV)或(XXVI)的R5、R6、R7和R8独立地选自氢、任选被取代的烷基或任选被取代的环烷基，或优选地甲基；
[0423] 的R9和R10独立地选自氢、卤素或任选被取代的烷基，或者R9和R10可以合在一起形成环；
[0424] 的R11、R12、R13和R14独立地选自氢、卤素、任选被取代的烷基或OR15；
[0425] OR15的R15选自氢、任选被取代的烷基或任选被取代的环烷基；
[0426] -(CR21R22)m-和 的m和n独立地选自0、1、2、3或4；
[0427] 的o和p独立地选自0、1、2或3；
[0428] 的q选自0、1、2、3或4；
[0429] 的r选自0或1，和/或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
[0430] 在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XXXVII)或(XXXVIII)的结构，它们衍生自WO公布No.2014/011712中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
[0431]
[0432] 其中：
[0433] 式(XXXVII)和(XXXVIII)的X为–(CR16R17)m-，
[0434]
[0435] 或不存在；
[0436] 式(XXXVII)和(XXXVIII)的Y和Z独立地选自-0-、C＝0、NR6或不存在；
[0437] 式(XXXVII)和(XXXVIII)的R1和R2选自任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烷芳基或任选被取代的芳基；
[0438] 式(XXXVII)或(XXXVIII)的R3和R4独立地选自任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烷基烷基、任选被取代的芳烷基或任选被取代的芳基；
[0439] 式(XXXVII)和(XXXVIII)的R5和R6独立地选自任选被取代的烷基或任选被取代的环烷基；
[0440] 式(XXXVII)和(XXXVIII)的R7和R8独立地选自氢、任选被取代的烷基或任选被取代的环烷基，或优选地甲基；
[0441] 的R9和R10独立地选自氢、任选被取代的烷基，或者R9和R10可以合在一起形成环；
[0442] 的R11至R14独立地选自氢、卤素、任选被取代的烷基或
[0443] OR15；
[0444] OR15的R15选自氢、任选被取代的烷基或任选被取代的环烷基；
[0445] –(CR16R17)m-的R16和R17独立地选自氢、卤素或任选被取代的烷基；
[0446] 式(XXXVII)和(XXXVIII)的R50和R51独立地选自任选被取代的烷基，或者R50和R51合在一起形成环；
[0447] –(CR16R17)m-和 的m和n独立地是0-4的整数；
[0448] 的o和p独立地是0-3的整数；
[0449] 的q是0-4的整数；并且
[0450] 的r是0-1的整数；
[0451] 或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
[0452] 在一个实施方案中，式(XXXVII)或(XXXVIII)的ILM的R1和R2是叔丁基，并且式(XXXVII)或(XXXVIII)的ILM的R3和R4是四氢化萘。
[0453] 在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XXXIX)或(XL)的结构，它们衍生自WO公布No.2013/071039中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
[0454]
[0455] 其中：
[0456] 式(XXXIX)和(XL)的R43和R44独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、进一步任选被取代的环烷基烷基，并且
[0457] 式(XXXIX)和(XL)的R6和R8独立地选自氢、任选被取代的烷基或任选被取代的环烷基。
[0458] 式(XXXIX)和(XL)的每个X独立地选自：
[0459]
[0460] 以及
[0461]
[0462] 式(XXXIX)和(XL)的每个Z选自 其中每个 表示与化合物的附接点；并且
[0463] 每个Y选自：
[0464]
[0465] 以及 其中：
[0466] 表示与化合物的-C＝O部分的附接点；
[0467] 表示与化合物的氨基部分的附接点；
[0468] 表示与Z的第一附接点；
[0469] 表示与Z的第二附着点；和
[0470] A选自-C(O)R3或
[0471]或前述任一者的互变异构形式，其中：
[0472] -C(O)R3的R3选自OH、NHCN、NHS02R10、NHOR11或N(R12)(R13)；
[0473] NHS02R10和NHOR11的R10和R11独立地选自-C1-C4烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基(其中任一者是任选被取代的)，以及氢；
[0474] N(R12)(R13)的R12和R13中的每一者独立地选自氢、-C1-C4烷基、-(C1-C4亚烷基)-NH-(C1-C4烷基)、苄基、-(C1-C4亚烷基)-C(O)OH、
[0475] -(C1-C4亚烷基)-C(O)CH3、-CH(苄基)-COOH、-C1-C4烷氧基和
[0476] -(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4羟烷基)；或者N(R12)(R13)的R12和R13与它们通常结合的氮原子合在一起形成任选地包含选自N、O和S的一个另外的杂原子的饱和杂环基，并且其中
饱和杂环任选地被甲基取代。
[0477] 在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XLI)的结构，其衍生自WO公布No.2013/071039中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
[0478]
[0479] 其中：
[0480] 式(XLI)的W1选自O、S、N-RA或C(R8a)(R8b)；
[0481] 式(XLI)的W2选自O、S、N-RA或C(R8c)(R8d)；前提条件是W1和W2均不为O或均不为S；
[0482] 式(XLI)的R1选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、 取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)
或–C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
[0483] 当X1选自O、N-RA、S、S(O)或S(O)2时，X2是C(R2aR2b)；
[0484] 或者：
[0485] 式(XLI)的X1选自CR2cR2d，X2是CR2aR2b，并且R2c和R2a一起形成键；
[0486] 或者：
[0487] 式(XLI)的X1和X2独立地选自C和N，并且是稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元环烷基环、稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元杂环烷基环、稠合的
取代或未取代的5-10元芳基环或者稠合的取代或未取代的5-10元杂芳基环的成员；
[0488] 或者：
[0489] 式(XLI)的X1选自CH2，X2是C＝0、C＝C(RC)2或C＝NRC；其中每个Rc独立地选自H、-CN、-OH、烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的
C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代
的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代
的芳基)或–C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
[0490] N-RA的RA选自H、C1-C6烷基、-C(＝O)C1-C2烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
[0491] CR2cR2d和CR2aR2b的R2a、R2b、R2c、R2d独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-
C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、-C1-C6烷
基-(取代或未取代的杂芳基)和-C(＝O)RB；
[0492] -C(＝O)RB的RB选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取
代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取
代或未取代的芳基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)或-NRDRE；
[0493] NRDRE的RD和RE独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6
烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6
烷基-(取代或未取代的芳基)或–C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
[0494] 式(XLI)的m选自0、1或2；
[0495] 式(XLI)的-U-选自-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NH-、-NHC(＝O)NH-、-NH(C＝O)O-、 -O(C＝O)NH-或-NHS(＝O)2NH-；
[0496] 式(XLI)的R3选自C1-C3烷基或C1-C3氟代烷基；
[0497] 式(XLI)的R4选自-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3或-OR5；
[0498] -NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3和-OR5的每个R5独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3杂烷基和–C1-C3烷基-(C3-C5环烷基)；
[0499] 或者：
[0500] 式(XLI)的R3和R5与它们所附接的原子一起形成取代或未取代的5-7元环；
[0501] 或者：
[0502] 式(XLI)的R3结合至U的氮原子，形成取代或未取代的5-7元环；
[0503] 式(XLI)的R6选自-NHC(＝O)R7、-C(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2NHR7；-NHC(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2NHR7、-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)R7、-(C1-C3烷基)-C(＝O)NHR7、-(C1-C3
烷基)-NHS(＝O)2R7、-(C1-C3烷基)-S(＝O)2NHR7；-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)NHR7、-(C1-C3烷
7
基)-NHS(＝O)2NHR、取代或未取代的C2-C10杂环烷基或者取代或未取代的杂芳基；
[0504] -NHC(＝O)R7、-C(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2NHR7；-NHC(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2NHR7、-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)R7、-(C1-C3烷基)-C(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)
2R7、-(C1-C3烷基)-S(＝O)2NHR7；-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)
2NHR7的每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10
环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-
C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷
基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)、-(CH2)p-
CH(取代或未取代的芳基)2、-(CH2)p-CH(取代或未取代的杂芳基)2、-(CH2)P-CH(取代或未
取代的芳基)(取代或未取代的杂芳基)、-(取代或未取代的芳基)-(取代或未取代的芳
基)、-(取代或未取代的芳基)-(取代或未取代的杂芳基)、-(取代或未取代的杂芳基)-(取
代或未取代的芳基)或-(取代或未取代的杂芳基)-(取代或未取代的杂芳基)；
[0505] R7的p选自0、1或2；
[0506] C(R8a)(R8b)和C(R8c)(R8d)的R8a、R8b、R8c和R8d独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基和取代或未取代的芳基；
[0507] 或者：
[0508] R8a和R8d如上文所定义，并且R8b和R8c一起形成键；
[0509] 或者：
[0510] R8a和R8d如上文所定义，并且R8b和R8c与它们所附接的原子一起形成包含选自S、O和N的1-3个杂原子的取代或未取代的稠合5-7元饱和或部分饱和的碳环或杂环、取代或未取
代的稠合5-10元芳 基环或者包含选自S、O和N的1-3个杂原子的取代或未取代的稠合5-10
元杂芳基环；
[0511] 或者：
[0512] R8c和R8d如上文所定义，并且R8a和R8b与它们所附接的原子一起形成包含选自S、O和N的1-3个杂原子的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-7元螺环或杂螺环；
[0513] 或者：
[0514] R8a和R8b如上文所定义，并且R8c和R8d与它们所附接的原子一起形成包含选自S、O和N的1-3个杂原子的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-7元螺环或杂螺环；
[0515] 其中每个取代的烷基、杂烷基、稠环、螺环、杂螺环、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被1-3个R9取代；并且
[0516] R8a、R8b、R8c和R8d的每个R9独立地选自卤素、-OH、-SH、(C＝O)、CN、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝0)NH2、-C(＝O)C1-C3烷基、-S(＝O)2CH3、-NH(C1-C4烷基)-OH、-NH(C1-C4烷基)-O-(C-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)-NH2；-O(C1-C4烷基)-NH-(C1-C4烷基)和-O(C1-C4烷基)-N-(C1-C4
烷基)2，或者两个R9与它们所附接的原子一起形成被卤素、-OH或C1-C3烷基取代或未取代的
亚甲二氧基或亚乙二氧基环。
[0517] 在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XLII)的结构，其衍生自WO公布No.2013/071039中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
[0518]
[0519] 其中：
[0520] 式(XLII)的W1是O、S、N-RA或C(R8a)(R8b)；
[0521] 式(XLII)的W2是O、S、N-RA或C(R8c)(R8d)；前提条件是W1和W2均不为O或均不为S；
[0522] 式(XLII)的R1选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳
基)或–C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
[0523] 当式(XLII)的X1是N-RA时，X2是C＝O或CR2cR2d，并且X3是CR2aR2b；
[0524] 或者：
[0525] 当式(XLII)的X1选自S、S(O)或S(O)2时，X2是CR2cR2d，并且X3是CR2aR2b；
[0526] 或者：
[0527] 当式(XLII)的1是O时，X2是CR2cR2d和N-RA，并且X3是CR2aR2b；
[0528] 或者：
[0529] 当式(XLII)的X1是CH3时，X2选自O、N-RA、S、S(O)或S(O)2，并且X3是CR2aR2b；
[0530] 当式(XLII)的X1是CR2eR2f且X2是CR2cR2d，并且R2e和R2c一起形成键时，式(VLII)的X3是CR2aR2b；
[0531] 或者：
[0532] 式(XLII)的X1和X3均为CH2，式(XLII)的X2是C＝0、C＝C(RC)2或C＝NRC；其中每个RC独立地选自H、-CN、-OH、烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、
取代或未取代的C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷
基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷
基-(取代或未取代的芳基)或–C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
[0533] 或者：
[0534] 式(XLII)的X1和X2独立地选自C和N，并且是稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元环烷基环、稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元杂环烷基环、稠合
的取代或未取代的5-10元芳基环或者稠合的取代或未取代的5-10元杂芳基环的成员，并且
X3是CR2aR2b；
[0535] 或者：
[0536] 式(XLII)的X2和X3独立地选自C和N，并且是稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元环烷基环、稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元杂环烷基环、稠合
的取代或未取代的5-10元芳基环或者稠合的取代或未取代的5-10元杂芳基环的成员，并且
式(VLII)的X1是CR2eR2f；
[0537] N-RA的RA选自H、C1-C6烷基、-C(＝O)C1-C2烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
[0538] CR2cR2d、CR2aR2b和CR2eR2f的R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的
C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的
芳基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)和-C(＝O)RB；
[0539] -C(＝O)RB的RB选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取
代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取
D E
代或未取代的芳基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)或-NRR；
[0540] NRDRE的RD和RE独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6
烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6
烷基-(取代或未取代的芳基)或–C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
[0541] 式(XLII)的m选自0、1或2；
[0542] 式(XLII)的-U-选自-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NH-、-NHC(＝O)NH-、-NH(C＝O)O-、-O(C＝O)NH-或-NHS(＝O)2NH-；
[0543] 式(XLII)的R3选自C1-C3烷基或C1-C3氟代烷基；
[0544] 式(XLII)的R4选自-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3或-OR5；
[0545] -NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3和-OR5的每个R5独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3杂烷基和–C1-C3烷基-(C3-C5环烷基)；
[0546] 或者：
[0547] 式(XLII)的R3和R5与它们所附接的原子一起形成取代或未取代的5-7元环；
[0548] 或者：
[0549] 式(XLII)的R3结合至U的氮原子，形成取代或未取代的5-7元环；
[0550] 式(XLII)的R6选自-NHC(＝O)R7、-C(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2NHR7；-NHC(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2NHR7、-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)R7、-(C1-C3烷基)-C(＝O)NHR7、-(C1-C3
烷基)-NHS(＝O)2R7、-(C1-C3烷基)-S(＝O)2NHR7；-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)NHR7、-(C1-C3烷
基)-NHS(＝O)2NHR7、取代或未取代的C2-C10杂环烷基或者取代或未取代的杂芳基；
[0551] -NHC(＝O)R7、-C(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2NHR7；-NHC(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2NHR7、-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)R7、-(C1-C3烷基)-C(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)
2R7、-(C1-C3烷基)-S(＝O)2NHR7；-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)
2NHR7的每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10
环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-
C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷
基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)、-(CH2)p-
CH(取代或未取代的芳基)2、-(CH2)p-CH(取代或未取代的杂芳基)2、-(CH2)P-CH(取代或未
取代的芳基)(取代或未取代的杂芳基)、-(取代或未取代的芳基)-(取代或未取代的芳
基)、-(取代或未取代的芳基)-(取代或未取代的杂芳基)、-(取代或未取代的杂芳基)-(取
代或未取代的芳基)或-(取代或未取代的杂芳基)-(取代或未取代的杂芳基)；
[0552] R7的p选自0、1或2；
[0553] C(R8a)(R8b)和C(R8c)(R8d)的R8a、R8b、R8c和R8d独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基和取代或未取代的芳基；
[0554] 或者：
[0555] R8a和R8d如上文所定义，并且R8b和R8c一起形成键；
[0556] 或者：
[0557] R8a和R8d如上文所定义，并且R8b和R8c与它们所附接的原子一起形成包含选自S、O和N的1-3 个杂原子的取代或未取代的稠合5-7元饱和或部分饱和的碳环或杂环、取代或未取
代的稠合5-10元芳基环或者包含选自S、O和N的1-3个杂原子的取代或未取代的稠合5-10元
杂芳基环；
[0558] 或者：
[0559] R8c和R8d如上文所定义，并且R8a和R8b与它们所附接的原子一起形成包含选自S、O和N的1-3个杂原子的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-7元螺环或杂螺环；
[0560] 或者：
[0561] R8a和R8b如上文所定义，并且R8c和R8d与它们所附接的原子一起形成包含选自S、O和N的1-3个杂原子的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-7元螺环或杂螺环；
[0562] 其中每个取代的烷基、杂烷基、稠环、螺环、杂螺环、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被1-3个R9取代；并且
[0563] R8a、R8b、R8c和R8d的每个R9独立地选自卤素、-OH、-SH、(C＝O)、CN、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝0)NH2、-C(＝O)C1-C3烷基、-S(＝O)2CH3、-NH(C1-C4烷基)-OH、-NH(C1-C4烷基)-O-(C-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)-NH2；-O(C1-C4烷基)-NH-(C1-C4烷基)和-O(C1-C4烷基)-N-(C1-C4
烷基)2，或者两个R9与它们所附接的原子一起形成被卤素、-OH或C1-C3烷基取代或未取代的
亚甲二氧基或亚乙二氧基环。
[0564] 在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XLIII)的结构，其衍生自WO公布No.2013/071039中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
[0565]
[0566] 其中：
[0567] 式(XLIII)的W1选自O、S、N-RA或C(R8a)(R8b)；
[0568] 式(XLIII)的W2选自O、S、N-RA或C(R8c)(R8d)；前提条件是W1和W2均不为O或均不为S；
[0569] 式(XLIII)的R1选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳
基)或–C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
[0570] 当式(XLIII)的X1选自N-RA、S、S(O)或S(O)2时，式(XLIII)的X2是CR2cR2d，并且式(XLIII)的X3是CR2aR2b；
[0571] 或者：
[0572] 当式(XLIII)的X1是O时，式(XLIII)的X2选自O、N-RA、S、S(O)或S(O)2，并且式(XLIII)的X3是CR2aR2b；
[0573] 或者：
[0574] 当式(XLIII)的X1是CR2eR2f且式(XLIII)的X2是CR2cR2d，并且R2e和R2c一起形成键时，式(XLIII)的X3是CR2aR2b；
[0575] 或者：
[0576] 式(XLIII)的X1和X2独立地选自C和N，并且是稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元环烷基环、稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元杂环烷基环、稠合
的取代或未取代的5-10元芳基环或者稠合的取代或未取代的5-10元杂芳基环的成员，并且
式(XLIII)的X3是CR2aR2b；
[0577] 或者：
[0578] 式(XLIII)的X2和X3独立地选自C和N，并且是稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元环烷基环、稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元杂环烷基环、稠合
的取代或未取代的5-10元芳基环或者稠合的取代或未取代的5-10元杂芳基环的成员，并且
式(VLII)的X1是CR2eR2f；
[0579] N-RA的RA是H、C1-C6烷基、-C(＝O)C1-C2烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
[0580] CR2cR2d、CR2aR2b和CR2eR2f的R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的
C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的
芳基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)和-C(＝O)RB；
[0581] -C(＝O)RB的RB是取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代
或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取代
或未取代的芳基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)或-NRDRE；
[0582] NRDRE的RD和RE独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6
烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6
烷基-(取代或未取代的芳基)或–C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
[0583] 式(XLIII)的m是0、1或2；
[0584] 式(XLIII)的-U-是-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NH-、-NHC(＝O)NH-、-NH(C＝O)O-、-O(C＝O)NH-或-NHS(＝O)2NH-；
[0585] 式(XLIII)的R3是C1-C3烷基或C1-C3氟代烷基；
[0586] 式(XLIII)的R4是-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3或-OR5；
[0587] -NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3和-OR5的每个R5独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3 杂烷基和–C1-C3烷基-(C3-C5环烷基)；
[0588] 或者：
[0589] 式(XLIII)的R3和R5与它们所附接的原子一起形成取代或未取代的5-7元环；
[0590] 或者：
[0591] 式(XLIII)的R3结合至U的氮原子，形成取代或未取代的5-7元环；
[0592] 式(XLIII)的R6选自-NHC(＝O)R7、-C(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2NHR7；-NHC(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2NHR7、-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)R7、-(C1-C3烷基)-C(＝O)NHR7、-(C1-C3
烷基)-NHS(＝O)2R7、-(C1-C3烷基)-S(＝O)2NHR7；-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)NHR7、-(C1-C3烷
基)-NHS(＝O)2NHR7、取代或未取代的C2-C10杂环烷基或者取代或未取代的杂芳基；
[0593] -NHC(＝O)R7、-C(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2NHR7；-NHC(＝O)NHR7、-NHS(＝7 7 7
O)2NHR 、-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)R、-(C1-C3烷基)-C(＝O)NHR 、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)
2R7、-(C1-C3烷基)-S(＝O)2NHR7；-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)
2NHR7的每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10
环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-
C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷
基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)、-(CH2)p-
CH(取代或未取代的芳基)2、-(CH2)p-CH(取代或未取代的杂芳基)2、-(CH2)P-CH(取代或未
取代的芳基)(取代或未取代的杂芳基)、-(取代或未取代的芳基)-(取代或未取代的芳
基)、-(取代或未取代的芳基)-(取代或未取代的杂芳基)、-(取代或未取代的杂芳基)-(取
代或未取代的芳基)或-(取代或未取代的杂芳基)-(取代或未取代的杂芳基)；
[0594] R7的p是0、1或2；
[0595] C(R8a)(R8b)和C(R8c)(R8d)的R8a、R8b、R8c和R8d独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基和取代或未取代的芳基；
[0596] 或者：
[0597] R8a和R8d如上文所定义，并且R8b和R8c一起形成键；
[0598] 或者：
[0599] R8a和R8d如上文所定义，并且R8b和R8c与它们所附接的原子一起形成包含选自S、O和N的1-3个杂原子的取代或未取代的稠合5-7元饱和或部分饱和的碳环或杂环、取代或未取
代的稠合5-10元芳基环或者包含选自S、O和N的1-3个杂原子的取代或未取代的稠合5-10元
杂芳基环；
[0600] 或者：
[0601] R8c和R8d如上文所定义，并且R8a和R8b与它们所附接的原子一起形成包含选自S、O和N的1-3个杂原子的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-7元螺环或杂螺环；
[0602] 或者：
[0603] R8a和R8b如上文所定义，并且R8c和R8d与它们所附接的原子一起形成包含选自S、O和N的1-3个杂原子的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-7元螺环或杂螺环；
[0604] 其中每个取代的烷基、杂烷基、稠环、螺环、杂螺环、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被1-3个R9取代；并且
[0605] R8a、R8b、R8c和R8d的每个R9独立地选自卤素、-OH、-SH、(C＝O)、CN、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝0)NH2、-C(＝O)C1-C3烷基、-S(＝O)2CH3、-NH(C1-C4烷基)-OH、-NH(C1-C4烷基)-O-(C-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)-NH2；-O(C1-C4烷基)-NH-(C1-C4烷基)和-O(C1-C4烷基)-N-(C1-C4
烷基)2，或者两个R9与它们所附接的原子一起形成被卤素、-OH或C1-C3烷基取代或未取代的
亚甲二氧基或亚乙二氧基环。
[0606] 在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XLIV)的结构，其衍生自WO公布No.2013/071039中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
[0607]
[0608] 其中：
[0609] 式(XLIV)的W1选自O、S、N-RA或C(R8a)(R8b)；
[0610] 式(XLIV)的W2选自O、S、N-RA或C(R8c)(R8d)；前提条件是W1和W2均不为O或均不为S；
[0611] 式(XLIV)的W3选自O、S、N-RA或C(R8e)(R8f)，前提条件是包含W1、W2和W3的环不含两个相邻的氧原子或硫原子；
[0612] 式(XLIV)的R1选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳
基)或–C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
[0613] 当式(XLIV)的X1是O时，式(XLIV)的X2选自CR2cR2d和N-RA，并且式(XLIV)的X3是2a 2b
CR R ；
[0614] 或者：
[0615] 当式(XLIV)的X1是CH2时，式(XLIV)的X2选自O、N-RA、S、S(O)或S(O)2，并且式(XLIV)的X3是CR2aR2b；
[0616] 或者：
[0617] 当式(XLIV)的X1是CR2eR2f且式(XLIV)的X2是CR2cR2d，并且R2e和R2c一起形成键时，式(VLIV)的X3是CR2aR2b；
[0618] 或者：
[0619] 式(XLIV)的X1和X3均为CH2，并且式(XLII)的X2是C＝0、C＝C(RC)2或C＝NRC；其中每个RC独立地选自H、-CN、-OH、烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷
基、取代或未取代的C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6
烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6
烷基-(取代或未取代的芳基)或–C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
[0620] 或者：
[0621] 式(XLIV)的X1和X2独立地选自C和N，并且是稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元环烷基环、稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元杂环烷基环、稠合
的取代或未取代的5-10元芳基环或者稠合的取代或未取代的5-10元杂芳基环的成员，并且
3 2a 2b
式(XLIV)的X是CR R ；
[0622] 或者：
[0623] 式(XLIV)的X2和X3独立地选自C和N，并且是稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元环烷基环、稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元杂环烷基环、稠合
的取代或未取代的5-10元芳基环或者稠合的取代或未取代的5-10元杂芳基环的成员，并且
式(VLIV)的X1是CR2eR2f；
[0624] N-RA的RA选自H、C1-C6烷基、-C(＝O)C1-C2烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
[0625] CR2cR2d、CR2aR2b和CR2eR2f的R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的
C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的
芳基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)和-C(＝O)RB；
[0626] -C(＝O)RB的RB选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取
代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取
代或未取代的芳基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)或-NRDRE；
[0627] NRDRE的RD和RE独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6
烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6
烷基-(取代或未取代的芳基)或–C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
[0628] 式(XLIV)的m选自0、1或2；
[0629] 式(XLIV)的-U-选自-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NH-、-NHC(＝O)NH-、-NH(C＝O)O-、-O(C＝O)NH-或-NHS(＝O)2NH-；
[0630] 式(XLIV)的R3选自C1-C3烷基或C1-C3氟代烷基；
[0631] 式(XLIV)的R4选自-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3或-OR5；
[0632] -NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3和-OR5的每个R5独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3杂烷基和–C1-C3烷基-(C3-C5环烷基)；
[0633] 或者：
[0634] 式(XLIV)的R3和R5与它们所附接的原子一起形成取代或未取代的5-7元环；
[0635] 或者：
[0636] 式(XLIII)的R3结合至U的氮原子，形成取代或未取代的5-7元环；
[0637] 式(XLIII)的R6选自-NHC(＝O)R7、-C(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2NHR7；-NHC(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2NHR7、-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)R7、-(C1-C3烷基)-C(＝O)NHR7、-(C1-C3
烷基)-NHS(＝O)2R7、-(C1-C3烷基)-S(＝O)2NHR7；-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)NHR7、-(C1-C3烷
基)-NHS(＝O)2NHR7、取代或未取代的C2-C10杂环烷基或者取代或未取代的杂芳基；
[0638] -NHC(＝O)R7、-C(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2NHR7；-NHC(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2NHR7、-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)R7、-(C1-C3烷基)-C(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)
2R7、-(C1-C3烷基)-S(＝O)2NHR7；-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)
2NHR7的每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10
环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-
C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷
基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)、-(CH2)p-
CH(取代或未取代的芳基)2、-(CH2)p-CH(取代或未取代的杂芳基)2、-(CH2)P-CH(取代或未
取代的芳基)(取代或未取代的杂芳基)、-(取代或未取代的芳基)-(取代或未取代的芳
基)、-(取代或未取代的芳基)-(取代或未取代的杂芳基)、-(取代或未取代的杂芳基)-(取
代或未取代的芳基)或-(取代或未取代的杂芳基)-(取代或未取代的杂芳基)；
[0639] R7的p选自0、1或2；
[0640] C(R8a)(R8b)、C(R8c)(R8d)和C(R8e)(R8f)的R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基和取代或未取代的芳基；
[0641] 或者：
[0642] C(R8a)(R8b)、C(R8c)(R8d)和C(R8e)(R8f)的R8a、R8d、R8e和R8f如上文所定义，并且R8b和R8c一起形成键；
[0643] 或者：
[0644] C(R8a)(R8b)、C(R8c)(R8d)和C(R8e)(R8f)的R8a、R8b、R8d和R8f如上文所定义，并且R8c和R8e一起形成键；
[0645] 或者：
[0646] C(R8a)(R8b)、C(R8c)(R8d)和C(R8e)(R8f)的R8a、R8d、R8e和R8f如上文所定义，并且R8b和8c
R 与它 们所附接的原子一起形成包含选自S、O和N的1-3个杂原子的取代或未取代的稠合
5-7元饱和或部分饱和的碳环或杂环、取代或未取代的稠合5-10元芳基环或者包含选自S、O
和N的1-3个杂原子的取代或未取代的稠合5-10元杂芳基环；
[0647] 或者：
[0648] C(R8a)(R8b)、C(R8c)(R8d)和C(R8e)(R8f)的R8a、R8b、R8d和R8f如上文所定义，并且R8c和R8e与它们所附接的原子一起形成包含选自S、O和N的1-3个杂原子的取代或未取代的稠合5-7元饱和或部分饱和的碳环或杂环、取代或未取代的稠合5-10元芳基环或者包含选自S、O和
N的1-3个杂原子的取代或未取代的稠合5-10元杂芳基环；
[0649] 或者：
[0650] C(R8c)(R8d)和C(R8e)(R8f)的R8c、R8d、R8e和R8f如上文所定义，并且R8a和R8b与它们所附接的原子一起形成包含选自S、O和N的1-3个杂原子的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-7元螺环或杂螺环；
[0651] 或者：
[0652] C(R8a)(R8b)和C(R8e)(R8f)的R8a、R8b、R8e和R8f如上文所定义，并且R8c和R8d与它们所附接的原子一起形成包含选自S、O和N的1-3个杂原子的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-7元螺环或杂螺环；
[0653] 或者：
[0654] C(R8a)(R8b)和C(R8c)(R8d)的R8a、R8b、R8c和R8d如上文所定义，并且R8e和R8f与它们所附接的原子一起形成包含选自S、O和N的1-3个杂原子的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-7元螺环或杂螺环；
[0655] 或者：
[0656] 其中每个取代的烷基、杂烷基、稠环、螺环、杂螺环、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被1-3个R9取代；并且
[0657] R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f的每个R9独立地选自卤素、-OH、-SH、(C＝O)、CN、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝0)NH2、-C(＝O)C1-C3烷基、-S(＝O)2CH3、-NH(C1-C4烷基)-OH、-NH(C1-C4烷基)-O-(C-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)-NH2；-O(C1-C4烷基)-NH-(C1-C4烷基)和-O(C1-C4烷
基)-N-(C1-C4烷基)2，或者两个R9与它们所附接的原子一起形成被卤素、-OH或C1-C3烷基取
代或未取代的亚甲二氧基或亚乙二氧基环。
[0658] 在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XLV)、(XLVI)或(XLVII)的结构，其衍生自Vamos,M.等人，Expedient synthesis of highly potent antagonists of 
inhibitor of apoptosis proteins(IAPs)with unique selectivity for ML-IAP,ACS 
Chem.Biol.,8(4),725-32(2013)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
[0659]
[0660] 其中：
[0661] 式(XLV)的R2、R3和R4独立地选自H或Me；
[0662] 式(XLV)的X独立地选自O或S；并且
[0663] 式(XLV)的R1选自：
[0664]
[0665] 在一个具体实施方案中，ILM具有根据式(XLVIII)的结构：
[0666]
[0667] 其中式(XLVIII)的R3和R4独立地选自H或ME；
[0668] 是选自以下的5元杂环：
[0669]
[0670] 在一个具体实施方案中，式XLVIII)的 是
[0671] 在一个具体实施方案中，ILM具有结构并附接至接头基团L，如下所示：
[0672]
[0673] 在一个具体实施方案中，ILM具有根据式(XLIX)、(L)或(LI)的结构：
[0674]
[0675]
[0676] 其中：
[0677] 式(XLIX)、(L)或(LI)的R3独立地选自H或ME；
[0678] 是选自以下的5元杂环：
[0679] 和
[0680] 式(XLIX)、(L)或(LI)的L选自：
[0681]
[0682] 在一个具体实施方案中，式(XLIX)、(L)或(LI)的L
[0683]
[0684] 在一个具体实施方案中，ILM具有根据式(LII)的结构：
[0685]
[0686] 在一个具体实施方案中，根据式(LII)的ILM化学连接至用 表示的区域中的接头基团L，如下所示：
[0687]
[0688] 在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(LIII)或(LIV)的结构，其基于Hennessy,EJ等人，Discovery of aminopiperidine-based Smac mimetics as IAP 
antagonists,Bioorg.Med.Chem.Lett.,22(4),1960-4(2012)中描述的IAP配体，或其非天
然模拟物：
[0689]
[0690] 其中：
[0691] 式(LIII)的R1选自：
[0692]
[0693] 式(LIII)和(LIV)的R2选自H或Me；
[0694] 式(LIII)的R3选自：
[0695]
[0696] 的X选自H、卤素、甲基、甲氧基、羟基、硝基或三氟甲基。
[0697] 在本文所述的任何化合物中，ILM可具有如式(LV)或(LVI)所示的结构并如式所示化学连接至接头，或其非天然模拟物：
[0698]
[0699] 在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(LVII)的结构，其基于Cohen,F等人，Orally bioavailable antagonists of inhibitor of apoptosis proteins based on 
an azabicyclooctane scaffold,J.Med.Chem.,52(6),1723-30(2009)中描述的IAP配体，
或其非天然模拟物：
[0700]
[0701] 其中：
[0702] 式(LVII)的R1选自：
[0703]
[0704] 的X选自H、氟、甲基或甲氧基。
[0705] 在一个具体实施方案中，ILM由以下结构表示：
[0706]
[0707] 在一个具体实施方案中，ILM选自以下结构，并且ILM与接头基团L之间的化学连接如下所示：
[0708]
[0709] 在本文所述的任何化合物中，ILM选自以下结构，其基于Asano,M等人，Design,sterioselective synthesis,and biological evaluation of novel tri-cyclic 
compounds as  inhibitor  of apoptosis  proteins(IAP)antagonists,
Bioorg.Med.Chem.,21(18):5725-37(2013)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
[0710]
[0711] 在一个具体实施方案中，ILM选自以下结构，并且ILM与接头基团L之间的化学连接如下所示：
[0712]
[0713] 在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(LVIII)的结构，其基于Asano,M等人，Design,sterioselective synthesis,and biological evaluation of novel tri-
cyclic compounds as inhibitor of apoptosis proteins(IAP)antagonists,
Bioorg.Med.Chem.,21(18):5725-37(2013)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
[0714]
[0715] 其中式(LVIII)的X是独立地选自H、卤素或氰基的一个或两个取代基。
[0716] 在本文所述的任何化合物中，ILM可具有如式(LIX)或(LX)所示的结构并如式所示化学连接至接头基团L，或其非天然模拟物：
[0717]
[0718] 其中式(LIX)和(LX)的X是独立地选自H、卤素或氰基的一个或两个取代基，并且；式(LIX)和(LX)的L是如本文所述的接头基团。
[0719] 在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(LXI)的结构，其基于Ardecky,RJ等人，Design,sysnthesis and evaluation of inhibitor of apoptosis(IAP)antagonists 
that are highly selective for the BIR2 domain of XIAP,Bioorg.Med.Chem.,23
(14):4253-7(2013)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
[0720]
[0721] 其中：
[0722] 式(LXI)的 是天然或非天然氨基酸；并且
[0723] 式(LXI)的R2选自：
[0724] 在本文所述的任何化合物中，ILM可具有如式(LXII)或(LLXIII)所示的结构并如式所示化学连接至接头基团L，或其非天然模拟物：
[0725]
[0726] 式(LXI)的 是天然或非天然氨基酸；并且
[0727] 式(LXI)的L是如本文所述的接头基团。
[0728] 在本文所述的任何化合物中，ILM可具有选自以下的结构，其基于Wang,J等人，Discovery of novel second mitochondrial-derived activator of caspase mimetics 
as selective inhibitor or apoptosis protein inhibitors,J.Pharmacol.Exp.Ther.,
349(2):319-29(2014)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
[0729]
[0730] 在本文所述的任何化合物中，ILM具有根据式(LXIX)的结构，其基于Hird,AW等人，Structure-based design and synthesis of tricyclic IAP(Inhibitors of Apoptosis 
Proteins)inhibitors,Bioorg.Med.Chem.Lett.,24(7):1820-4(2014)中描述的IAP配体，
或其非天然模拟物：
[0731]
[0732] 其中式LIX的R选自：
[0733]
[0734] 的R1选自H或Me；
[0735]
[0736] 的R2选自烷基或环烷基；
[0737] 的X是独立地选自卤素、羟基、甲氧基、硝基和三氟甲基的1-2个取代基
[0738] 的Z是O或NH；
[0739] 的HET是单环或稠合双环杂芳基；并且
[0740] 式(LIX)的---是任选的双键。
[0741] 在一个具体实施方案中，化合物的ILM具有如下所示的化学结构：
[0742]
[0743] 在一个具体实施方案中，化合物的ILM具有选自以下的化学结构：
[0744]
[0745] 术语“独立地”在本文中用于指示独立应用的变量因应用不同而独立地改变。
[0746] 术语“烷基”在其上下文中应该意指直链、支链或环状完全饱和的烃原子团或烷基，优选C1-C10，更优选C1-C6，可替代地C1-C3烷基，其可以是任选被取代的。烷基的实例尤其
是甲基、乙基、正丁基、仲丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、异丙基、2-甲基丙基、环丙基、环丙基-甲基、环丁基、环戊基、环戊基乙基、环己基乙基和环己基。在某些实施
方案中，烷基用卤素基团(At、Br、Cl、F或I)封端。在某些优选的实施方案中，根据本公开的
化合物可用于共价结合到脱卤素酶。这些化合物一般含有烷基封端的侧链(通常通过聚乙
二醇基团连接)，所述烷基的远端具有卤素取代基(通常为氯或溴)，从而使含有此类部分的
化合物共价结合到蛋白质。
[0747] 术语“烯基”是指含有至少一个C＝C键的直链、分支链或环状C2-C10(优选C2-C6)烃基。
[0748] 术语“炔基”是指含有至少一个C≡C键的直链、分支链或环状C2-C10(优选C2-C6)烃基。
[0749] 术语“亚烷基”在使用时是指可以任选地被取代的-(CH2)n-基团(n一般是整数0-6)。被取代时，亚烷基优选地在一个或多个亚甲基上被C1-C6烷基(包括环丙基或叔丁基)取
代，而且可以被一个或多个卤基(优选1到3个卤基)或一个或两个羟基、O-(C1到C6烷基)或如
本文另外公开的氨基酸侧链取 代。在某些实施方案中，亚烷基可以被氨基甲酸酯或烷氧基
(或其他基团)取代，所述氨基甲酸酯或烷氧基(或其他基团)进一步被聚乙二醇链(1至10
个，优选1至6个，通常1至4个乙二醇单元的聚乙二醇链)取代，所述聚乙二醇链被取代(优选
地，但非排他性地在聚乙二醇链的远端被取代)；被单个卤素基团(优选氯基团)取代的烷基
链。在其他实施方案中，亚烷基(通常为亚甲基)基团可以被氨基酸侧链基团取代，例如天然
或非天然氨基酸的侧链基团，例如丙氨酸、β-丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨
酸、胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸。
[0750] 术语“未取代的”应该意指仅被氢原子取代。包括C0的碳原子范围意指碳不存在且替换为H。因此，C0-C6的碳原子范围包括1、2、3、4、5和6个碳原子，并且对于C0，H代替碳。
[0751] 术语“取代的”或“任选被取代的”应该独立地(即，当存在多于一个取代基时，每个取代基独立于另一个取代基)意指在上下文内的分子上的任何地方的碳(或氮)位置处的一
个或多个取代基(根据本公开的化合物中的部分上的独立地至多五个取代基，优选至多三
个取代基，经常为1或2个取代基，并且可以包括其自身可以进一步取代的取代基)，并且包
括羟基、硫醇、羧基、氰基(C≡N)、硝基(NO2)、卤素(优选1、2或3个卤素，尤其是烷基，尤其是甲基如三氟甲基上)、烷基(优选C1-C10，更优选C1-C6)、芳基(尤其是苯基和取代的苯基，例如
苄基或苯甲酰基)、烷氧基(优选C1-C6烷基或芳基，包括苯基和取代的苯基)、硫醚(C1-C6烷
基或芳基)、酰基(优选C1-C6酰基)、酯或硫酯(优选C1-C6烷基或芳基)包括亚烷基酯(使得附
着在亚烷基上，而不是在酯官能团处，所述酯官能团优选被C1-C6烷基或芳基取代)，优选C1-
C6烷基或芳基、卤素(优选F或Cl)、胺(包括五或六元环状亚烷基胺，还包括C1-C6烷基胺或
C1-C6二烷基胺，所述烷基可以被一个或两个羟基取代)或任选被取代的–N(C0-C6烷基)C(O)
(O-C1-C6烷基)基团(其可以任选被聚乙二醇链进一步取代，含有单个卤素，优选氯取代基的
烷基与所述聚乙二醇链进一步结合)、肼、酰氨基，其优选被一个或两个C1-C6烷基取代(包括
任选被一个或两个C1-C6烷基取代的甲酰胺)、链烷醇(优选C1-C6烷基或芳基)、或链烷酸(优
选C1-C6烷基或芳基)作为取代基。根据本公开的取代基可包括例如–SiR1R2R3基团，其中R1和
R2各自如本文其他地方描述的，且R3是H或C1-C6烷基，在本上下文中优选R1、R2、R3是C1-C3烷
基(包括异丙基或叔丁基)。上述基团中的每一个可以直接连接到被取代的部分，或者可替
代地，取代基可通过任选被取代的-(CH2)m-或可替代地任选被取代的-(OCH2)m-、-
(OCH2CH2)m-或-(CH2CH2O)m-基团(其可被任一个或多个上述取代基取代)连接到被取代的部
分(优选在芳基或杂芳基部分的情况下)。如上文所识别的亚烷基-(CH2)m-或-(CH2)n-基团
或其他链(例如乙二醇链)可以在链上的任何地方被取代。亚烷基上的优选取代基包括卤素
或C1-C6(优选C1-C3)烷基，其可以任选被一个或两个羟基、一个或两个醚基(O-C1-C6基团)、
至多三个卤素基团(优选F)或如本文其他地方描述的氨基酸的侧链和任选被取代的酰胺
(优选如上所述取代的甲酰胺)或氨基甲酸酯基团(经常具有一个或两个C0-C6烷基取代基，
所述基团可以进一步被取代)取代。在某些实施方案中，亚烷基(通常为单个亚甲基)被一个
或两个任选被取代 的C1-C6烷基，优选C1-C4烷基、最通常为甲基或O-甲基或者如本文其他
地方描述的氨基酸的侧链取代。在本公开中，分子中的部分可以任选被至多五个取代基，优
选至多三个取代基取代。最经常地，在本公开中，被取代的部分被一个或两个取代基取代。
[0752] 术语“取代的”(每个取代基独立于任何其他取代基)在其使用的上下文中还应该意指C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、酰氨基、甲酰胺基、砜包括磺酰胺、酮基、羧基、C1-C6酯(氧基酯或羰基酯)、C1-C6酮基、氨基甲酸酯-O-C(O)-NR1R2或–N(R1)-C(O)-O-R1、硝基、氰基
和胺(尤其包括C1-C6亚烷基-NR1R2、单-或二-C1-C6烷基取代的胺，其可以任选被一个或两个
羟基取代)。在上下文内，除非另有说明，否则这些基团中的每一个都含有1至6个碳原子。在
某些实施方案中，优选的取代基将包括例如-NH-、-NHC(O)-、-O-、＝O、-(CH2)m-(在此，m和n
在上下文中是1、2、3、4、5或6)、-S-、-S(O)-、SO2-或–NH-C(O)-NH-、-(CH2)nOH、-(CH2)nSH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nOC(O)-
(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)O-(C1-C6烷基)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(OCH2)
nOH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6烷基、-(OCH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(OCH2)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-S(O)2-RS、-S(O)-RS(RS是C1-C6烷基或–(CH2)m-NR1R2基
团)、NO2、CN或卤素(F、Cl、Br、I，优选F或Cl)，具体取决于取代基的使用背景。在上下文内，R1和R2各自是H或C1-C6烷基(其可以任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团，优选氟取
代)。在所定义的化合物和所使用的取代基的化学上下文内，术语“取代的”还应该意指任选
被取代的芳基或杂芳基或者如本文其他地方描述的任选被取代的杂环基。如本文其他地方
所公开，亚烷基也可以被取代，优选具有任选被取代的C1-C6烷基(甲基、乙基或羟甲基或羟
乙基是优选的，因此提供手性中心)、如本文其他地方描述的氨基酸基团的侧链、如上所述
的酰胺基、或氨基甲酸酯基O-C(O)-NR1R2基团，其中R1和R2如本文其他地方所述，但许多其
他基团也可用作取代基。各种任选被取代的部分可以被3个或更多个取代基取代，优选不超
过3个取代基，优选1或2个取代基。应注意，在其中需要在分子取代的特定位置处的化合物
(主要是由于效价)但未指出取代的情况下，该取代基被解释或理解是H，除非取代的上下文
提示并非如此。
[0753] 在上下文中，术语“芳基”或“芳香族”是指具有单环(例如苯、苯基、苯甲基)或稠环(例如萘基、蒽基、菲基等)的被取代(如本文另外所述)或未被取代的单价芳香族基团，并且
能够在环上的任何可用稳定位置或如所呈现的化学结构中另外指示结合到根据本公开的
化合物。在上下文中，芳基的其他实例可包括杂环芳香族环系，在环(单环)中具有一个或多
个氮、氧或硫原子的“杂芳基”，例如咪唑、呋喃基、吡咯、呋喃基、噻吩、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、三唑、噁唑或稠环系统，例如吲哚、喹啉、吲哚嗪、氮杂吲哚嗪、苯并呋呫等，其可以任选
地如上文所述被取代。可以提及的杂芳基包括含氮杂芳基，例如吡咯、吡啶、吡啶酮、哒嗪、
嘧啶、吡嗪、吡唑、咪唑、三唑、三嗪、四唑、吲哚、异吲哚、吲哚嗪、氮杂吲哚嗪、嘌呤、吲唑、喹啉、二氢喹啉、四氢喹啉、异喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、喹嗪、酞嗪、萘啶、喹喏啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、吡嗪并哒 嗪、吖啶、啡啶、咔唑、咔唑啉、嘧啶、啡啉、菲烯、噁二唑、苯并咪唑、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶和吡啶并嘧啶；含硫芳香族杂环，例如
噻吩和苯并噻吩；含氧芳香族杂环，例如呋喃、吡喃、环戊二烯并吡喃、苯并呋喃和异苯并呋
喃；和包含2个或更多个选自氮、硫和氧的杂原子的芳香族杂环，例如噻唑、噻二唑、异噻唑、
苯并噁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、吩噻嗪、异噁唑、呋呫、啡噁嗪、吡唑并噁唑、咪唑并噻唑、噻吩并呋喃、呋喃并吡咯、吡啶并噁嗪、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶、噻吩并嘧啶和噁唑等，所
有这些可以任选地被取代。
[0754] 术语“被取代的芳基”是指包含至少一个芳环或多个稠环的芳香族碳环基，所述多个稠环中的至少一个是芳香族，其中所述环被一个或多个取代基取代。例如，芳基可包含选
自以下的取代基：-(CH2)nOH、-(CH2)n-O-(C1-C6)烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)烷基、-
(CH2)n-C(O)(C0-C6)烷基、-(CH2)n-C(O)O(C0-C6)烷基、-(CH2)n-OC(O)(C0-C6)烷基、胺；单-或二-(C1-C6烷基)胺，其中胺上的烷基任选被1或2个羟基或至多三个卤基(优选F、Cl)基团取
代；OH、COOH、C1-C6烷基，优选CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2或CN基团(其中的每一个可以在苯环的邻位、间位和/或对位被取代，优选对位)；任选被取代的苯基(所述苯基本身优选地经由接
头基团连接至PTM基团(包括ULM基团))，和/或F、Cl、OH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2或CN基团中的至少一个(位于苯环的邻位、间位和/或对位，优选对位)；可以任选被取代的萘基；任
选被取代的杂芳基；优选任选被取代的异噁唑，包括被甲基取代的异噁唑；任选被取代的噁
唑，包括被甲基取代的噁唑；任选被取代的噻唑，包括被甲基取代的噻唑；任选被取代的异
噻唑，包括被甲基取代的异噻唑；任选被取代的吡咯，包括被甲基取代的吡咯；任选被取代
的咪唑，包括甲基咪唑；任选被取代的苯并咪唑或甲氧基苯并咪唑；任选被取代的氧杂咪唑
或甲基氧杂咪唑；任选被取代的二唑基团，包括甲基二唑基团；任选被取代的三唑基团，包
括被甲基取代的三唑基团；任选被取代的吡啶基团，包括被卤基(优选F)或甲基取代的吡啶
基团或氧杂吡啶基团(其中吡啶基团通过氧连接到苯基)；任选被取代的呋喃；任选被取代
的苯并呋喃；任选被取代的二氢苯并呋喃；任选被取代的吲哚、吲哚嗪或氮杂吲哚嗪(2-氮
杂吲哚嗪、3-氮杂吲哚嗪或4-氮杂吲哚嗪)、任选被取代的喹啉，以及它们的组合。
[0755] “羧基”表示基团--C(O)OR，其中R是氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基，然而这些通用取代基的含义与本文所定义的相应基团的定义相
同。
[0756] 术语“杂芳基(heteroaryl)”或“杂芳基(hetaryl)”可以指(但决不限于)任选地被取代的喹啉(其可以连接到药效团或在喹啉环内的任何碳原子上被取代)、任选地被取代的
吲哚(包括二氢吲哚)、任选地被取代的吲哚嗪、任选地被取代的氮杂吲哚嗪(2-氮杂吲哚
嗪、3-氮杂吲哚嗪或4-氮杂吲哚嗪)、任选地被取代的苯并咪唑、苯并二唑、苯并呋喃、任选
地被取代的咪唑、任选地被取代的异噁唑、任选地被取代的噁唑(优选被甲基取代)、任选地
被取代的二唑、任选地被取代的三唑、四唑、任选地被取代的苯并呋喃、任选地被取代的噻
吩、任选地被取代的噻唑(优选被甲基和/或硫醇取代)、任选地被取代的异噻唑、任选地被
取代的三唑(优选被以下取代的1,2,3-三唑：甲基、三异丙基硅烷基、 任选地被取代的-
(CH2)m-O-C1-C6烷基或任选地被取代的-(CH2)m-C(O)-O-C1-C6烷基)、任选地被取代的吡啶
(2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶)，或符合以下化学结构的基团：
[0757]
[0758] 其中：
[0759] Sc是CHRSS、NRURE或O；
[0760] RHET是H、CN、NO2、卤基(优选Cl或F)、任选地被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代(例如CF3)、任选地被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟
基或至多三个卤基取代)或任选地被取代的炔系基团-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优
选C1-C3烷基)；
[0761] RSS是H、CN、NO2、卤基(优选F或Cl)、任选地被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)、任选地被取代的O-(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多
三个卤基取代)或任选地被取代的-C(O)(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤
基取代)；
[0762] RURE是H、C1-C6烷基(优选H或C1-C3烷基)或-C(O)(C1-C6烷基)，所述基团中的每一个任选地被一个或两个羟基或至多三个卤素(优选氟基团)取代，或任选地被取代的杂环，例
如哌啶、吗啉、吡咯啶、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其中的每一个任选地被取代，并且
[0763] YC是N或C-RYC，其中RYC是H、OH、CN、NO2、卤基(优选Cl或F)、任选地被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代(例如CF3)、任选地被取代的O(C1-C6烷基)
(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)或任选地被取代的炔系基团-C≡C-Ra，其中
Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)。
[0764] 术语“芳烷基”和“杂芳基烷基”是指分别包含芳基或杂芳基的基团，以及符合上述定义的烷基和/或杂烷基和/或碳环和/或杂环烷基环系统。
[0765] 如本文所用，术语“芳烷基”是指附接到上文所定义的烷基的如上文所定义的芳基。芳烷基通过烷基连接到母体部分，其中所述烷基具有一到六个碳原子。芳烷基中的芳基
可以如上文所定义被取代。
[0766] 术语“杂环”是指含有至少一个杂原子(例如N、O或S)的环基，且可以是芳香族(杂芳基)或非 芳香族。因此，取决于其使用的上下文，杂芳基部分包含在杂环的定义下。示例
性的杂芳基如上所述。
[0767] 示范性杂环包括：氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、1,4-苯并二噁烷基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氢咪唑基、二氢吡喃基、二氢呋喃
基、二噁烷基、二氧杂环戊烷基、亚乙基脲、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、呋
喃基、高哌啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吲哚啉基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑啶基、异噻唑基、异噁唑啶基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、噁唑啶基、噁唑基、吡啶酮、2-吡咯烷酮、吡啶、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、哌啶基、邻苯二甲酰亚胺、丁二酰亚胺、吡嗪基、吡唑啉基、吡啶
基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、吡咯基、喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢喹啉、噻唑啶基、噻唑基、噻吩基、四氢噻吩、噁烷、氧杂环丁烷基、氧硫杂环戊烷基、噻烷等等。
[0768] 杂环基团可以任选地被选自由以下组成的组的成员取代：烷氧基、被取代的烷氧基、环烷基、被取代的环烷基、环烯基、被取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫醇、硫代烷氧基、被取代的硫
代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、被-SO-取代的烷基、-SO芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、被-SO2-取代的烷基、-SO2-
芳基、氧代(═O)和-SO2-杂芳基。此类杂环基可以具有单个环或多个稠环。氮杂环和杂芳基
的实例包括(但不限于)吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喏啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咔唑、咔啉、啡啶、吖啶、啡啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、啡噁嗪、吩噻嗪、咪唑啶、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、N-吗啉基、哌啶基、四氢呋喃基和其类似基团，以及N-烷氧基-含氮杂环。术语“杂环”还包括
双环基团，其中杂环中的任一个与苯环或环己烷环或另一杂环(例如吲哚基、喹啉基、异喹
啉基、四氢喹啉基等)稠合。
[0769] 术语“环烷基”可以指(但决不限于)衍生自如本文中所定义的单环或多环烷基或环烷烃的单价基团，例如环中具有三个至二十个碳原子的饱和单环烃基，包括(但不限于)
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。术语“被取代的环烷基”可以指(但决不限于)单
环或多环烷基，且被一个或多个取代基取代，例如氨基、卤素、烷基、被取代的烷基、碳氧基、
碳基巯基、芳基、硝基、巯基或磺酸基，而这些通用取代基具有与如此图例中所定义的相应
基团的定义相同的含义。
[0770] “杂环烷基”是指单环或多环烷基，其中其环状结构中的至少一个环碳原子被选自N、O、S或P组成的组的杂原子置换。“被取代的杂环烷基”是指单环或多环烷基，其中其环状
结构中的至少一个环碳原子被选自N、O、S或P组成的组的杂原子置换且所述基团含有一个
或多个选自以下组成的组的取代基：卤素、烷基、被取代的烷基、碳基氧基、羰基巯基、芳基、
硝基、巯基或磺酸基，而这些通用取代基的含义与此图例所定义的相应基团的定义相同。
[0771] 术语“烃基”应该意指含有碳和氢且可以是完全饱和的、部分不饱和的或芳族的化合物，并且包括 芳基、烷基、烯基和炔基。
[0772] 术语“独立地”在本文中用于指示独立应用的变量因应用不同而独立地改变。
[0773] 术语“低级烷基”是指甲基、乙基或丙基
[0774] 术语“低级烷氧基”是指甲氧基、乙氧基或丙氧基。
[0775] 在本文所述的任何实施方案中，W、X、Y、Z、G、G’、R、R’、R”、Q1-Q4、A和Rn可以独立地与接头和/或附接有一个或多个PTM、ULM、ILM或ILM’基团的接头共价偶联。
[0776] 示例性MLM
[0777] 在某些另外的实施方案中，双官能化合物的MLM包含化学部分，例如取代的咪唑啉、取代的螺-吲哚酮、取代的吡咯烷、取代的哌啶酮、取代的吗啉酮、取代的吡咯并嘧啶、取
代的咪唑并吡啶、取代的噻唑并咪唑啉、取代的吡咯并吡咯烷酮和取代的异喹啉酮。
[0778] 在另外的实施方案中，MLM包含上述核心结构，其中相邻的双芳基取代以顺式或反式构型定位。
[0779] 在另外的实施方案中，MLM包含如RG7112、RG7388、SAR405838、AMG-232、AM-7209、DS-5272、MK-8242和NVP-CGM-097中的部分结构特征，及其类似物或衍生物。
[0780] 在某些优选的实施方案中，MLM是如式(A-1)所示的取代的咪唑啉的衍生物、或如式(A-2)所示的噻唑并咪唑啉、或如式(A-3)所示的螺吲哚啉酮、或如式(A-4)所示的吡咯
烷、或如式(A-5)所示的哌啶酮/吗啉酮、或如式(A-6)所示的异喹啉酮、或如式(A-7)所示的
吡咯并嘧啶/咪唑并吡啶、或如式(A-8)所示的吡咯并吡咯烷酮/咪唑并吡咯烷酮。
[0781]
[0782]
[0783] 其中，上述式(A-1)至式(A-8)，
[0784] 式(A-1)至式(A-8)的X选自碳、氧、硫、亚砜、砜和N-Ra；
[0785] Ra独立地是H或碳数目为1至6的烷基；
[0786] 式(A-1)至式(A-8)的Y和Z独立地是碳或氮；
[0787] 式(A-1)至式(A-8)的A、A’和A”独立地选自C、N、O或S，也可以是形成稠合双环或者6,5-和5,5-稠合芳族双环基团的一个或两个原子；
[0788] 式(A-1)至式(A-8)的R1、R2独立地选自芳基或杂芳基、具有独立地选自硫或氮的一个或两个杂原子的杂芳基，其中芳基或杂芳基可以是单环或双环的，或者未取代的或被一
至三个取代基取代，所述取代基独立地选自：
[0789] 卤素、-CN、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、-OH、具有1至6个碳的烷氧基、具有1至6个碳的氟取代的烷氧基、具有1至6个碳的亚砜、具有1至6个碳的砜、具有2至6个碳的酮、具有2
至6个碳的酰胺和具有2至6个碳的二烷基胺；
[0790] 式(A-1)至式(A-8)的R3、R4独立地选自H、甲基和C1至C6烷基；
[0791] 式(A-1)至式(A-8)的R5选自芳基或杂芳基、具有独立地选自硫或氮的一个或两个杂原子的杂芳基，其中芳基或杂芳基可以是单环或双环的，或者未取代的或被一至三个取
代基取代，所述取代基独立地选自：
[0792] 卤素、-CN、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、-OH、具有1至6个碳的烷氧基、具有1至6个碳的氟取代的烷氧基、具有1至6个碳的亚砜、具有1至6个碳的砜、具有2至6个碳的酮、具有2
至6个碳的酰胺、具有2至6个碳的二烷基胺、烷基醚(C2至C6)、烷基酮(C3至C6)、吗啉基、 烷
基酯(C3至C6)、烷基氰(C3至C6)；
[0793] 式(A-1)至式(A-8)的R6是H或–C(＝O)Rb，其中
[0794] 式(A-1)至式(A-8)的Rb选自烷基、环烷基、单取代、二取代或三取代的芳基或杂芳基、4-吗啉基、1-(3-氧代哌嗪基)、1-哌啶基、4-N-Rc-吗啉基、4-Rc-1-哌啶基和3-Rc-1-哌啶
基，其中
[0795] 式(A-1)至式(A-8)的Rc选自烷基、氟取代的烷基、氰基烷基、羟基取代的烷基、环烷基、烷氧基烷基、酰胺烷基、烷基砜、烷基亚砜、烷基酰胺、芳基、杂芳基、单取代、双取代或三取代的芳基或杂芳基、CH2CH2Rd和CH2CH2CH2Rd，其中
[0796] 式(A-1)至式(A-8)的Rd选自烷氧基、烷基砜、烷基亚砜、N-取代的甲酰胺、-NHC(O)-烷基、-NH-SO2-烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
[0797] 式(A-1)至式(A-8)的R7选自H、C1至C6烷基、环烷基、氟取代的烷基、氰基取代的烷基、5元或6元杂芳基或芳基、取代的5元或6元杂芳基或芳基；
[0798] 式(A-1)至式(A-8)的R8选自–Re-C(O)-Rf、-Re-烷氧基、-Re-芳基、-Re-杂芳基和-Re-C(O)-Rf-C(O)-Rg，其中：
[0799] 式(A-1)至式(A-8)的Re是具有1至6个碳的亚烷基或键；
[0800] 式(A-1)至式(A-8)的Rf是取代的4元至7元杂环；
[0801] 式(A-1)至式(A-8)的Rg选自芳基、杂芳基、取代的芳基或杂芳基，以及4元至7元杂环；
[0802] 式(A-1)至式(A-8)的R9选自式(A-3)中稠合双环芳环上的单取代基、双取代基或三取代基，其中取代基独立地选自卤素、未取代的或被Cl或F取代的烯烃、炔烃、烷基；
[0803] 式(A-1)至式(A-8)的R10选自芳基或杂芳基，其中杂芳基可含有一个或两个杂原子，如硫或氮，芳基或杂芳基可以是单环或双环的，芳基或杂芳基可以是未取代的或被一至
三个取代基取代，所述取代基包括卤素、F、Cl、-CN、烯烃、炔烃、C1至C6烷基、C1至C6环烷
基、-OH、具有1至6个碳的烷氧基、具有1至6个碳的氟取代的烷氧基、具有1至6个碳的亚砜、
具有1至6个碳的砜、具有2至6个碳的酮；
[0804] 式(A-1)至式(A-8)的R11是-C(O)-N(Rh)(Ri)，其中Rh和Ri选自：
[0805] H、C1至C6烷基、烷氧基取代的烷基、砜取代的烷基、芳基、杂芳基、单取代、双取代或三取代的芳基或杂芳基、烷基羧酸、杂芳基羧酸、烷基羧酸、氟取代的烷基羧酸、芳基取代
的环烷基、杂芳基取代的环烷基；其中
[0806] 式(A-1)至式(A-8)的Rh和Ri独立地选自H(被连接形成环)、4-羟基环己烷；单羟基和二羟基取代的烷基(C3至C6)；3-羟基环丁烷；苯基-4-羧酸和取代的苯基-4-羧酸；
[0807] 式(A-1)至式(A-8)的R12和R13独立地选自H、低级烷基(C1至C6)、低级烯基(C2至C6)、低级炔基(C2至C6)、环烷基(4、5和6元环)、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、5元
和6元芳基和杂芳基，R12和R13可连接以形成在环上有或没有取代的5元和6元环；
[0808] 式(A-1)至式(A-8)的R14选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷基、取代的环烷基、环烯基和取代的环烯
基；
[0809] 式(A-1)至式(A-8)的R15是CN；
[0810] 式(A-1)至式(A-8)的R16选自C1-6烷基、C1-6环烷基、C2-6烯基、其中一个或多个氢被氟取代的C1-6烷基或C3-6环烷基、其中一个CH2被S(＝O)、-S或-S(＝O)2取代的烷基或环
烷基、其中末端CH3被S(＝O)2N(烷基)(烷基)、-C(＝O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(＝O)2(烷
基)、-C(＝O)2(烷基)、-O(烷基)取代的烷基或环烷基、其中氢被羟基取代的C1-6烷基或烷
基-环烷基、任选包含-(C＝0)-基团的3至7元环烷基或杂环烷基，或者5元至6元芳基或杂芳
基，所述杂环烷基或杂芳基可含有独立地选自O、N或S的一至三个杂原子，并且环烷基、杂环
烷基、芳基或杂芳基可以是未取代的或被独立地选自卤素、C1-6烷基、羟基化C1-6烷基、含
有硫醚、醚、砜、亚砜、氟取代醚或氰基的C1-6烷基的一至三个取代基取代；
[0811] 式(A-1)至式(A-8)的R17选自(CH2)nC(O)NRkRl，其中Rk和Rl独立地选自H、C1-6烷基、羟基化C1-6烷基、C1-6烷氧基烷基、其中一个或多个氢被氟取代的C1-6烷基、其中一个
碳被S(O)、S(O)(O)取代的C1-6烷基、其中一个或多个氢被氟取代的C1-6烷氧基烷基、其中
氢被氰基取代的C1-6烷基、5元和6元芳基或杂芳基、其中烷基含有1-6个碳的烷基芳基以及
其中烷基含有1-6个碳的烷基杂芳基，其中芳基或杂芳基可以进一步被取代；
[0812] 式(A-1)至式(A-8)的R18选自取代的芳基、杂芳基、烷基、环烷基，取代基优选地是-N(C1-4烷基)(环烷基)、-N(C1-4烷基)烷基-环烷基和-N(C1-4烷基)[(烷基)-(杂环取代
的)-环烷基]；
[0813] 式(A-1)至式(A-8)的R19选自芳基、杂芳基、双环杂芳基，并且这些芳基或杂芳基可被卤素、C1-6烷基、C1-6环烷基、CF3、F、CN、炔烃、烷基砜取代，卤素取代可以是单取代、双取代或三取代的；
[0814] 式(A-1)至式(A-8)的R20和R21独立地选自C1-6烷基、C1-6环烷基、C1-6烷氧基、羟基化C1-6烷氧基和氟取代的C1-6烷氧基，其中R20和R21可进一步连接以形成可进一步被取
代的5元、6元和7元环或杂环；
[0815] 式(A-1)至式(A-8)的R22选自H、C1-6烷基、C1-6环烷基、羧酸、羧酸酯、酰胺、反式酰胺、磺酰胺、反式磺酰胺、N-酰基脲、含氮5元杂环，所述5元杂环可进一步被C1-6烷基、烷氧
基、氟取代的烷基、CN和烷基砜取代；
[0816] 式(A-1)至式(A-8)的R23选自芳基、杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-烷基、-O-烷基-环烷基、-NH-烷基、-NH-烷基-环烷基、-N(H)-芳基、-N(H)-杂芳基、-N(烷基)-芳基、-N
(烷基)-杂芳基，所述芳基或杂芳基可被卤素、C1-6烷基、羟基化C1-6烷基、环烷基、氟取代
的C1-6烷基、CN、烷氧基、烷基砜、酰胺和磺酰胺取代；
[0817] 式(A-1)至式(A-8)的R24选自–CH2-(C1-6烷基)、-CH2-环烷基、-CH2-芳基、CH2-杂芳基，其中烷基、环烷基、芳基和杂芳基可被卤素、烷氧基、羟基化烷基、氰基取代的烷基、环
烷基和取代的环烷 基取代；
[0818] 式(A-1)至式(A-8)的R25选自C1-6烷基、C1-6烷基-环烷基、烷氧基取代的烷基、羟基化烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基或杂芳基、5元、6元和7元含氮饱和杂环、5,6-稠合和6,
6-稠合的含氮饱和杂环，这些饱和杂环可被C1-6烷基、氟取代的C1-6烷基、烷氧基、芳基和
杂芳基取代；
[0819] 式(A-1)至式(A-8)的R26选自C1-6烷基、C3-6环烷基，所述烷基或环烷基可被-OH、烷氧基、氟取代的烷氧基、氟取代的烷基、-NH2、-NH-烷基、NH-C(O)烷基、-NH-S(O)2-烷基和-
S(O)2烷基取代；
[0820] 式(A-1)至式(A-8)的R27选自芳基、杂芳基、双环杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可被C1-6烷基、烷氧基、NH2、NH-烷基、卤素或-CN取代，并且所述取代可以独立地是单取代、双
取代和三取代；
[0821] 式(A-1)至式(A-8)的R28选自芳基、5元和6元杂芳基、双环杂芳基、环烷基、饱和杂环，例如哌啶、哌啶酮、四氢吡喃、N-酰基-哌啶，其中环烷基、饱和杂环、芳基或杂芳基可进
一步被-OH、烷氧基、单取代基、双取代基或三取代基取代，包括卤素、-CN、烷基砜和氟取代
的烷基；并且
[0822] 式(A-1)至式(A-8)的R1”选自烷基、芳基取代的烷基、烷氧基取代的烷基、环烷基、芳基取代的环烷基和烷氧基取代的环烷基。
[0823] 在某些实施方案中，式(A-1)至式(A-8)的Rf和Rg中的杂环是取代的吡咯烷、取代的哌啶、取代的哌嗪。
[0824] 更具体地讲，MLM的非限制性实例包括下文所示的那些以及起于下文分子中所示的1种或多种不同特征的组合的那些“杂合”分子。
[0825] 使用式A-1至A-8中的MLM，可制备以下PROTAC以靶向特定蛋白质进行降解，其中‘L”是连接子(即接头基团)，并且“PTM”是与靶蛋白结合的配体。
[0826] 在某些实施方案中，本说明书提供了一种双官能分子，其包含选自以下的结构：
[0827]
[0828]
[0829] 其中X、Ra、Y、Z、A、A’、A”、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Rb、Rc、Rd、R7、Re、Rf、Rg、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、Rk、Rl、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28和R1”如本文关于式(A-1)至(A-8)所定义。
[0830] 在某些实施方案中，本说明书提供了具有以下结构的双官能或嵌合分子：PTM-L-MLM，其中PTM是通过L偶联至MLM的蛋白质靶标结合部分，其中L是键(即，不存在)或化学接
头。在某些实施方案中，MLM具有选自A-1-1、A-1-2、A-1-3和A-1-4的结构：
[0831]
[0832] 其中：
[0833] 式A-1-1至A-1-4(即，A-1-1、A-1-2、A-1-3和A-1-4)的R1’和R2’独立地选自F、Cl、Br、I、乙炔、CN、CF3和NO2；
[0834] R3’选自-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2F、-OCH2CH2OCH3和-OCH(CH3)2；
[0835] 式A-1-1至A-1-4的R4’选自H、卤素、-CH3、-CF3、-OCH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-环丙基、-CN、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2OCH2CH3、-C(CH3)2CH2OH、-C(CH3)2CH2OCH2CH3、-C(CH3)2CH2OCH2CH2OH、-C(CH3)2CH2OCH2CH3、-C(CH3)2CN、-C(CH3)2C(O)CH3、-C(CH3)2C(O)NHCH3、-C(CH3)2C(O)N(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-S(O)2CH3、-S(O2)CH2CH3、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、吡咯烷基和4-吗啉基；
[0836] 式A-1-1至A-1-4的R5’选自卤素、-环丙基、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、1-吡咯烷基、-NH2、-N(CH3)2和-NHC(CH3)3；并且
[0837] 式A-1-1至A-1-4的R6'选自下面给出的结构，其中接头连接点表示为“*”。
[0838] 除了作为接头附接点的R6’之外，R4’也可用作接头附接位置。在R4’是接头连接位点的情况下，接头将连接至上面所示的R4’基团的末端原子。
[0839] 在某些实施方案中，式A-1-1至A-1-4的接头连接位置是R4’或R6’中的至少一者或两者。
[0840] 在某些实施方案中，式A-1-1至A-1-4的R6’独立地选自H、
[0841]
[0842]
[0843] 其中“*”指示接头的附着点。
[0844] 在某些实施方案中，式A-4-1至A-4-6的接头附接至R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R6’中的至少一者或它们的组合。
[0845] 在某些实施方案中，本说明书提供了具有以下结构的双官能或嵌合分子：PTM-L-MLM，其中PTM是通过L偶联至MLM的蛋白质靶标结合部分，其中L是键(即，不存在)或化学接
头。在某些实施方案中，MLM具有选自A-4-1、A-4-2、A-4-3、A-4-4、A-4-5和A-4-6的结构：
[0846]
[0847] 其中：
[0848] 式A-4-1至A-4-6(即，A-4-1、A-4-2、A-4-3、A-4-4、A-4-5和A-4-6)的R7’是选自卤素、单取代、二取代或三取代的卤素的成员；
[0849] 式A-4-1至A-4-6的R8’选自H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、乙炔基、环丙基、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-OH、其他C1-6烷基、其他C1-6烯基和C1-6炔基、单取代、二取代或三取代的；
[0850] 式A-4-1至A-4-6的R9’选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、烯基和取代的环烯
基；
[0851] 式A-4-1至A-4-6的Z选自H、-OCH3、-OCH2CH3和卤素；
[0852] 式A-4-1至A-4-6的R10’和R11’各自独立地选自H、(CH2)n-R'、(CH2)n-NR'R”、(CH2)n-NR'COR”、(CH2)n-NR'SO2R”、(CH2)n-COOH、(CH2)n-COOR'、(CH)n-CONR'R”、(CH2)n-OR'、(CH2)n-SR'、(CH2)n-SOR'、(CH2)n-CH(OH)-R'、(CH2)n-COR'、(CH2)n-SO2R’、(CH2)n-SONR'R”、(CH2)n-SO2NR'R”、(CH2CH2O)m-(CH2)n-R'、(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH、(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR'、(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R”、(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR”、(CH2CH2O)m(CH2)n-NR'SO2R”、
(CH2CH2O)m(CH2)n-COOH、(CH2CH2O)m(CH2)n-COOR'、(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R”、(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R'、(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR'、(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R”、(CH2CH2O)m-(CH2)n-
SO2NR'R”、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)nR'、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR'、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R”、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR”、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R”、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR'、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R”、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R'、(CH2)p-
(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR'、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R”、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-
SO2NR'R”、芳基-(CH2)n-COOH和杂芳基-烷基-CO-烷基-NR'R”m，其中烷基可以被OR'和杂芳
基-(CH2)n-杂环取代，其中杂环可以任选地被烷基、羟基、COOR'和COR'取代；其中R'和R”选
自H、烷基、被卤素取代的烷基、羟基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、氧代、羧基、环烷基和杂芳
基；
[0853] m、n和p独立地是0至6；
[0854] 式A-4-1至A-4-6的R12’选自-O-(烷基)、-O-(烷基)-烷氧基、-C(O)-(烷基)、-C(OH)-烷基-烷氧基、-C(O)-NH-(烷基)、-C(O)-N-(烷基)2、-S(O)-(烷基)、S(O)2-(烷基)、-C
(O)-(环胺)和-O-芳基-(烷基)、-O-芳基-(烷氧基)；
[0855] 式A-4-1至A-4-6的R1”选自烷基、芳基取代的烷基、烷氧基取代的烷基、环烷基、芳基取代的环烷基和烷氧基取代的环烷基。
[0856] 在本文所述的任何方面或实施方案中，烷基、烷氧基等可以是低级烷基或低级烷氧基。
[0857] 在某些实施方案中，式A-4-1至A-4-6的接头连接位置是Z、R8’、R9’、R10’、R11’、R12”或R1”中的至少一者。
[0858] 用于设计如A-1-1至A-1-4、A-4-1至A-4-6中所示的嵌合分子的方法可应用于具有式A-2、A-3、A-5、A-6、A-7和A-8的MLM，其中MLM中的溶剂暴露区域可连接到接头“L”，该接头将附接到靶蛋白配体“PTM”以构建PROTAC。
[0859] 示例性MDM2结合部分包括但不限于下述：
[0860] 1.在Vassilev等人，In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2,SCIENCE vol:303,pag:844-848(2004),和Schneekloth
等人，Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule:
En route to chemical proteomics,Bioorg.Med.Chem.Lett.18(2008)5904–5908中鉴定
的HDM2/MDM2抑制剂包含(或附加)如下所述的化合物nutlin-3、nutlin-2和nutlin-1(衍生
化)，以及其所有衍生物和类似物：
[0861]
[0862] (衍生化，其中接头基团L或–(L-MLM)基团附接在例如甲氧基处或作为羟基)；
[0863]
[0864] (衍生的，其中接头基团L或–(L-MLM)基团在例如甲氧基或羟基处附着)；
[0865]
[0866] (衍生的，其中接头基团L或–(L-MLM)基团在例如甲氧基或羟基处附着)；和
[0867] 2.反式-4-碘-4'-硼烷基-查耳酮
[0868]
[0869] (衍生的，其中接头基团L或接头基团L或–(L-MLM)基团例如经由羟基附着)。
[0870] 示例性CLM
[0871] 新酰亚胺化合物
[0872] 在一个方面，本说明书提供了可用于结合和/或抑制人小脑蛋白的化合物。在某些实施方案中，化合物选自以下化学结构：
[0873]
[0874]
[0875] 其中：
[0876] 式(a)到(f)的W独立地选自CH2、CHR、C＝O、SO2、NH和N-烷基；
[0877] 式(a)到(f)的X独立地选自O、S和H2；
[0878] 式(a)至(f)的Y独立地选自CH2、-C＝CR'、NH、N-烷基、N-芳基、N-杂芳基、N-环烷基、N-杂环基、O和S；
[0879] 式(a)到(f)的Z独立地选自O、S或H2，除了X和Z都不是H2之外；
[0880] 式(a)至(f)的G和G'独立地选自H、烷基(直链、支链、任选被取代的)、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、任选被R'取代的CH2-杂环基和任选被R'取代的苄基；
[0881] 式(a)至(f)的Q1–Q4表示被独立地选自R'、N或N-氧化物的基团取代的碳C；
[0882] 式(a)到(f)中的A独立地选自H、烷基(直链、支链、任选被取代的)、环烷基、Cl和F；
[0883] 式(a)到(f)的R包括但不限于：-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、(-CR’O)nR”、-芳基、-杂芳基、-烷基(直链、支链、任选被取代的)、-环烷基、-杂环基、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(＝N-CN)NR’R”、-C(＝N-CN)NR’R”、-NR’C(＝N-CN)R”、-NR’C(＝C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C＝N-OR’)R”、-CR’＝CR’R”、-CCR’、-S(C＝O)(C＝N-R’)R”、-SF5和-OCF3
[0884] 式(a)到(f)的R’和R”独立地选自键、H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、-C(＝O)R、杂环基，其各自是任选被取代的；
[0885] 式(a)至(f)的n为1-10的整数(例如，1-4，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)；
[0886] 式(a)到(f)的表示可以是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键；和
[0887] 式(a)到(f)的Rn包含1-4个独立的官能团或原子。
[0888] 示例性CLM
[0889] 在本文所述的任何化合物中，CLM包含选自以下的化学结构：
[0890]
[0891] 其中：
[0892] 式(a)到(f)的W独立地选自CH2、CHR、C＝O、SO2、NH和N-烷基；
[0893] 式(a)到(f)的X独立地选自O、S和H2；
[0894] 式(a)至(f)的Y独立地选自CH2、-C＝CR'、NH、N-烷基、N-芳基、N-杂芳基、N-环烷基、N-杂环基、O和S；
[0895] 式(a)到(f)的Z独立地选自O、S或H2，除了X和Z都不是H2之外；
[0896] 式(a)至(f)的G和G'独立地选自H、烷基(直链、支链、任选被取代的)、OH、R’OCOOR、 R’OCONRR”、任选被R'取代的CH2-杂环基和任选被R'取代的苄基；
[0897] 式(a)至(f)的Q1–Q4表示被独立地选自R'、N或N-氧化物的基团取代的碳C；
[0898] 式(a)到(f)中的A独立地选自H、烷基(直链、支链、任选被取代的)、环烷基、Cl和F；
[0899] 式(a)到(f)的R包括但不限于：-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、-芳基、-杂芳基、-烷基、-环烷基、-杂环基、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(＝N-CN)NR’R”、-C(＝N-CN)NR’R”、-NR’C(＝N-CN)R”、-NR’C(＝C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C＝N-OR’)R”、-CR’＝CR’R”、-CCR’、-S(C＝O)(C＝N-R’)R”、-SF5和-OCF3；
[0900] 式(a)到(f)的R’和R”独立地选自键、H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、-C(＝O)R、杂环基，其各自是任选被取代的；
[0901] 式(a)至(f)的n为1-10的整数(例如，1-4，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)；
[0902] 式(a)到(f)的表示可以是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键；和
[0903] 式(a)到(f)的Rn包含1-4个独立的官能团或原子，并且任选地，其中之一被修饰以共价连接至PTM、化学接头基团(L)、ULM、CLM(或CLM')或其组合。
[0904] 在本文所述的某些实施方案中，CLM或ULM包含选自以下的化学结构：
[0905]
[0906] 其中：
[0907] 式(g)的W独立地选自CH2、C＝O、NH和N-烷基；
[0908] 式(g)的R独立地选自H，甲基或任选被取代的直链、支链，任选被取代的烷基[例如，任选被取代的C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)]；
[0909] 式(g)的 表示可以是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键；并且
[0910] 式(g)的Rn包含1-4个独立选择的官能团或原子，并且任选地，其中之一被修饰以共价连接至PTM、化学接头基团(L)、ULM、CLM(或CLM')或其组合。
[0911] 在本文所述的任何实施方案中，式(a)至(g)的W、X、Y、Z、G、G’、R、R’、R”、Q1-Q4、A和Rn可以独立地与接头和/或附接有一个或多个PTM、ULM、CLM或CLM’基团的接头共价偶联。
[0912] 在本文所述的任何方面或实施方案中，Rn包含1至4个官能团或原子，例如，O、OH、N、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、胺、酰胺或羧基，并且任选地，其中一个被修饰以共价连接至
PTM、化学接头基团(L)、ULM、CLM(或CLM')或其组合。
[0913] 更具体地讲，CLM的非限制性实例包括下文所示的那些以及起于下文分子中所示的1种或多种不同特征的组合的那些“杂合”分子。
[0914]
[0915]
[0916]
[0917]
[0918]
[0919]
[0920]
[0921]
[0922]
[0923]
[0924] 在本文所述的任何化合物中，CLM包含选自以下的化学结构：
[0925]
[0926]
[0927] 其中：
[0928] 式(h)至(ab)的W独立地选自CH2、CHR、C＝O、SO2、NH和N-烷基；
[0929] 式(h)至(ab)的Q1、Q2、Q3、Q4、Q5独立地表示被独立地选自R'、N或N-氧化物的基团取代的碳C；
[0930] 式(h)至(ab)的R1选自H、CN、C1-C3烷基；
[0931] 式(h)至(ab)的R2选自H、CN、C1-C3烷基、CHF2、CF3、CHO；
[0932] 式(h)至(ab)的R3选自H、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基；
[0933] 式(h)至(ab)的R4选自H、烷基、取代的烷基；
[0934] 式(h)至(ab)的R5是H或低级烷基；
[0935] 式(h)至(ab)的X是C、CH或N；
[0936] 式(h)至(ab)的R'选自H、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基；
[0937] 式(h)至(ab)的R是H、OH、低级烷基、低级烷氧基、氰基、卤代低级烷氧基或卤代低级烷基
[0938] 式(h)至(ab)的 是单键或双键；并且
[0939] 所述CLM共价接合至PTM、化学接头基团(L)、ULM、CLM(或CLM’)或它们的组合。
[0940] 在本文所述的任何方面或实施方案中，CLM或CLM’经由式(h)至(ab)的R基团(例1 2 3 4
如，R、R、R、R、R或R’)、W、X或Q基团(例如，Q1、Q2、Q3、Q4或Q5)共价接合至PTM、化学接头基团(L)、ULM、CLM、CLM’或它们的组合。
[0941] 在本文所述的任何实施方案中，CLM或CLM’经由式(h)至(ab)的W、X、R、R1、R2、R3、R4、R5、R’、Q1、Q2、Q3、Q4和Q5共价接合至PTM、化学接头基团(L)、ULM、CLM、CLM’或它们的组合。
[0942] 在本文所述的任何实施方案中，式(h)至(ab)的W、X、R1、R2、R3、R4、R’、Q1、Q2、Q3、Q4和Q5可以独立地共价偶联至接头和/或与一个或多个PTM、ULM、ULM'、CLM或CLM'基团附接的接头。
[0943] 更具体地，CLM的非限制性实例包括下文所示的那些以及起于组合下述化合物的1种或多种不同特征的“杂合”分子或化合物：
[0944]
[0945]
[0946] 其中：
[0947] 式(ac)至(an)的W独立地选自CH2、CHR、C＝O、SO2、NH和N-烷基；
[0948] 式(ac)至(an)的R1选自H、CN、C1-C3烷基；
[0949] 式(ac)至(an)的R3选自H、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基；
[0950] 式(ac)至(an)的R是H；
[0951] 是单键或双键；并且
[0952] 式(ac)至(an)的Rn包含官能团或原子。
[0953] 在本文所述的任何实施方案中，式(ac)至(an)的W、R1、R2、Q1、Q2、Q3、Q4和Rn可以独立地共价偶联至接头和/或与一个或多个PTM、ULM、ULM'、CLM或CLM'基团附接的接头。
[0954] 在本文所述的任何实施方案中，式(ac)至(an)的R1、R2、Q1、Q2、Q3、Q4和Rn可以独立地共价 偶联至接头和/或与一个或多个PTM、ULM、ULM'、CLM或CLM'基团附接的接头。
[0955] 在本文所述的任何实施方案中，式(ac)至(an)的Q1、Q2、Q3、Q4和Rn可以独立地共价偶联至接头和/或与一个或多个PTM、ULM、ULM'、CLM或CLM'基团附接的接头。
[0956] 在本文所述的任何方面或实施方案中，式(ac)至(an)的Rn被修饰为共价接合至接头基团(L)、PTM、ULM、具有与CLM相同的化学结构的第二CLM、CLM'、第二接头或者其中任何
多个或组合。
[0957] 在本文描述的任何方面或实施方案中，CLM选自：
[0958]
[0959] 其中R'是卤素，并且R1如上文关于式(h)至(ab)或(ac)至(a)所述。
[0960] 在某些情况下，CLM可以是与人小脑蛋白E3连接酶结合的酰亚胺。这些酰亚胺和接头附接点可以是但不限于下述结构：
[0961]
[0962] 其中R’是卤素。
[0963] 示例性VLM
[0964] 在如本文所述的化合物的某些实施方案中，ULM是VLM并且包含选自ULM-a的化学结构：
[0965]
[0966] 其中：
[0967] 虚线指示至少一个PTM、另一个ULM或VLM或MLM或ILM或CLM(即ULM’或VLM’或CLM’或ILM’或MLM’)或者将至少一个PTM、ULM’或VLM’或CLM’或ILM’或MLM’与接头的另一端偶联的化学接头部分的附接；
[0968] 式ULM-a的X1、X2各自独立地选自键、O、NRY3、CRY3RY4、C＝O、C＝S、SO和SO2；
[0969] 式ULM-a的RY3、RY4各自独立地选自H、任选被1个或多个卤素取代的直链或支链C1-6烷基、任选被取代的C1-6烷氧基(例如，任选被0-3个RP基团取代)；
[0970] 式ULM-a的RP是0、1、2或3个基团，各自独立地选自H、卤素、-OH、C1-3烷基、C＝O；
[0971] 式ULM-a的W3选自任选被取代的–T-N(R1aR1b)X3、任选被取代的–T-N(R1aR1b)、任选被取代的–T-芳基、任选被取代的–T-杂芳基、任选被取代的-T-二杂芳基、任选被取代的–T-
杂环、任选被取代的–T-二杂环、任选被取代的-NR1-T-芳基、任选被取代的-NR1-T-杂芳基或
任选被取代的-NR1-T-杂环；
[0972] 式ULM-a的X3是C＝O、R1、R1a、R1b；
[0973] R1、R1a、R1b各自独立地选自H、任选被1个或多个卤素或-OH基团取代的直链或支链C1-C6烷基、RY3C＝O、RY3C＝S、RY3SO、RY3SO2、N(RY3RY4)C＝O、N(RY3RY4)C＝S、N(RY3RY4)SO和N(RY3RY4)SO2；
[0974] 式ULM-a的T与X1共价结合并且选自任选被取代的烷基、–(CH2)n-基团，其中亚甲基基团中的每一个任选被选自以下的一个或两个取代基取代：卤素、甲基、任选被1个或多个
卤素或-OH基团取代的直链或支链C1-C6烷基，或者任选被取代的氨基酸侧链；
[0975] 式ULM-a的W4是任选被取代的-NR1-T-芳基、任选被取代的-NR1-T-杂芳基或任选被取代的-NR1-T-杂环，其中-NR1与X2共价键合，且R1是H或CH3，优选H。
[0976] 在本文所述的任何实施方案中，T选自任选被取代的烷基、–(CH2)n-基团，其中亚甲基基团中的每一个任选地被选自以下的一个或两个取代基取代：卤素、甲基、任选地被1个
或多个卤素或-OH基团取代的直链或支链C1-C6烷基、或者任选地被取代的氨基酸侧链；并且
n是0至6，通常是0、1、2或3，优选地是0或1。
[0977] 在某些实施方案中，式ULM-a的W4是其中R14a、R14b各自独立地选自H、卤代烷基或任选被取代的烷基。
[0978] 在任何实施方案中，式ULM-a的W5选自苯基或5-10元杂芳基，
[0979] 式ULM-a的R15选自H、卤素、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基；芳基、杂芳基、环烷基或环杂烷基(各自任选被取代的)；
[0980] 在另外的实施方案中，用于本公开中的W4取代基还具体地包括(并且不限于所公开的具体化合物)W4取代基，其在本文公开的鉴定的化合物中发现。这些W4取代基中的每一
个可以与也在本文公开的任何数目的W3取代基结合使用。
[0981] 在某些另外的实施方案中，ULM-a任选地被吡咯烷部分中的0-3个RP基团取代。每个RP独立地是H、卤素、-OH、C1-3烷基、C＝O。
[0982] 在本文所述的任何实施方案中，W3、W4可以独立地共价偶联至附接一个或多个PTM基团的接头。
[0983] 并且其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM'或两者与ULM偶联的化学接头部分的附接位点。
[0984] 在某些实施方案中，ULM是VHL，并且由以下结构表示：
[0985]
[0986] ULM-b
[0987] 其中：
[0988] 式ULM-b的W3选自任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基或
[0989] 式ULM-b的R9和R10独立地是氢、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的羟烷基、任选被取代的杂芳基或卤代烷基，或者R9、R10以及它们所附接的碳原子形成
任选被取代的环烷基；
[0990] 式ULM-b的R11选自任选被取代的杂环、任选被取代的烷氧基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、
[0991] 式ULM-b的R12选自H或任选被取代的烷基；
[0992] 式ULM-b的R13选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的(环烷基)烷基羰基、任选被取代的芳烷基羰基、任选被取代的芳基羰基、任选被取代的(杂
环基)羰基或任选被取代的芳烷基；
[0993] 式ULM-b的R14a、R14b各自独立地选自H、卤代烷基或任选被取代的烷基；
[0994] 式ULM-b的W5选自苯基或5-10元杂芳基，
[0995] 式ULM-b的R15选自H、卤素、CN、OH、NO2、N R14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基；芳基、杂芳基、环烷基或环杂烷基(各自任选被取代的)；
[0996] 式ULM-b的R16独立地选自H、卤素、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、羟基或任选被取代的卤代烷氧基；
[0997] 式ULM-b的o是0、1、2、3或4；
[0998] 式ULM-b的R18独立地选自H、卤素、任选被取代的烷氧基、氰基、任选被取代的烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或接头；并且
[0999] 式ULM-b的p是0、1、2、3或4，并且其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM'或两者与ULM偶联的化学接头部分的附接位点。
[1000] 在某些实施方案中，式ULM-b的R15是 其中R17是H、卤素、任选被取代的C3-6环烷基、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C1-6烯基和C1-6卤代烷基；并且Xa是S或O。
[1001] 在某些实施方案中，式ULM-b的R17选自甲基、乙基、异丙基和环丙基。
[1002] 在某些另外的实施方案中，式ULM-b的R15选自：
[1003]
[1004] 在某些实施方案中，式ULM-b的R11选自：
[1005]
[1006]
[1007] 在某些实施方案中，ULM具有选自以下的化学结构：
[1008]
[1009] 其中：
[1010] 式ULM-c、ULM-d和ULM-e的R1是H、乙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；任选被取代的烷基、任选被取代的羟烷基、任选被取代的杂芳基或卤代烷
基；
[1011] 式ULM-c、ULM-d和ULM-e的R14a是H、卤代烷基、任选被取代的烷基、甲基、氟甲基、羟甲基、乙基、异丙基或环丙基；
[1012] 式ULM-c、ULM-d和ULM-e的R15选自H、卤素、CN、OH、NO2、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基、环
烷基或环杂烷基(各自任选被取代的)；
[1013] 式ULM-c、ULM-d和ULM-e的X是C、CH2或C＝O
[1014] 式ULM-c、ULM-d和ULM-e的R3不存在或者为任选被取代的5或6元杂芳基；和
[1015] 其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM'或两者与ULM 偶联的化学接头部分的附接位点。
[1016] 在某些实施方案中，ULM包含根据以下化学结构的基团：
[1017]
[1018] 其中：
[1019] 式ULM-f的R14a是H、卤代烷基、任选被取代的烷基、甲基、氟甲基、羟甲基、乙基、异丙基或环丙基；
[1020] 式ULM-f的R9是H；
[1021] 式ULM-f的R10是H、乙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
[1022] 式ULM-f的R11是或任选被取代的杂芳基；
[1023] 式ULM-f的p是0、1、2、3或4；
[1024] 式ULM-f的每个R18独立地是卤素、任选被取代的烷氧基、氰基、任选被取代的烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或接头；
[1025] 式ULM-f的R12是H、C＝O；
[1026] 式ULM-f的R13是H、任选被取代的烷基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的(环烷基)烷基羰基、任选被取代的芳烷基羰基、任选被取代的芳基羰基、任选被取代的(杂环
基)羰基或任选被取代的芳烷基，
[1027] 式ULM-f的R15选自H、卤素、Cl、CN、OH、NO2、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基；
[1028]
[1029] 其中式ULM-f的虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM'或两者与ULM偶联的化学接头部分的附接位点。
[1030] 在某些实施方案中，ULM选自下述结构：
[1031]
[1032]
[1033] 其中n是0或1。
[1034] 在某些实施方案中，ULM选自下述结构：
[1035]
[1036]
[1037]
[1038]
[1039] 其中ULM-a1至ULM-a15、ULM-b1至ULM-b12、ULM-c1至ULM-c15和ULM-d1至ULM-d9中的苯环任选被氟、低级烷基和烷氧基取代，并且其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM
(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM'或两者与ULM-a偶联的化学接头部分的附接位点。
[1040] 在一个实施方案中，ULM-a1至ULM-a15、ULM-b1至ULM-b12、ULM-c1至ULM-c15和ULM-d1至ULM-d9中的苯环可以被官能化为酯，以使得其成为前药的部分。
[1041] 在某些实施方案中，ULM-a1至ULM-a15、ULM-b1至ULM-b12、ULM-c1至ULM-c15和ULM-d1至ULM-d9的吡咯烷环上的羟基分别包含酯连接的前药部分。
[1042] 在本文所述的任何方面或实施方案中，ULM和存在的ULM'各自独立地是根据以下化学结构的基团：
[1043]
[1044] 其中：
[1045] ULM-g的R1’是任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的-(CH2)nOH、任选被取代的-(CH2)nSH、任选被取代的(CH2)n-O-(C1-C6)烷基、含有环氧化物部分WCOCW的任选被取代的
(CH2)n-WCOCW-(C0-C6)烷基，其中每个W独立地是H或C1-C3烷基、任选被取代的-(CH2)nCOOH、
任选被取代的-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2)nNHC(O)-R1、任选被取代的-
(CH2)nC(O)-NR1R2、任选被取代的-(CH2)nOC(O)-NR1R2、-(CH2O)nH、任选被取代的-(CH2)nOC
(O)-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2)nC(O)-O-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2O)nCOOH、
任选被取代的-(OCH2)nO-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、任选被取
代的-(OCH2)nNHC(O)-R1、任选被取代的-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-(CH2CH2O)nH、任选被取代的 -
(CH2CH2O)nCOOH、任选被取代的-(OCH2CH2)nO-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2CH2O)nC(O)-
(C1-C6烷基)、任选被取代的-(OCH2CH2)nNHC(O)-R1、任选被取代的-(CH2CH2O)nC(O)-NR1R2、任
选被取代的-SO2RS、任选被取代的S(O)RS、NO2、CN或卤素(F、Cl、Br、I，优选F或Cl)；
[1046] ULM-g的R1和R2各自独立地是H或可任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(优选氟)取代的C1-C6烷基；
[1047] ULM-g的RS是C1-C6烷基、任选被取代的芳基、杂芳基或杂环基或-(CH2)mNR1R2基团；
[1048] ULM-g的X和X'各自独立地是C＝O、C＝S、-S(O)、S(O)2，(优选地X和X'均为C＝O)；
[1049] ’
[1050] ULM-g的R2是任选被取代的–(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w烷基基团、任选被取代的–(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)wNR1NR2N基团、任选被取代的–(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的–(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基、任选被取代的–(CH2)n-(C＝O)vNR1
(SO2)w-杂环、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-烷基、任选被取代的-NR1-
1
(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任选被取代的-NR-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)
R1N、任选被取代的-NR1-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的-NR1-(CH2)n-(C＝
O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基或任选被取代的-NR1-(CH2)n-(C＝O)vNR1(SO2)w-杂环、任选被取代
的-XR2’-烷基团、任选被取代的-XR2’-芳基基团、任选被取代的-XR2’-杂芳基基团、任选被取R2’
代的-X -杂环基团、任选被取代的；
[1051] ULM-g的R3’是任选被取代的烷基、任选被取代的–(CH2)n-(O)u(NR1)v(SO2)w-烷基、任选被取代的–(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任选被取代的–(CH2)n-C(O)u(NR1)v
(SO2)w-NR1C(O)R1N、任选被取代的–(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C(O)NR1R2、任选被取代的–
(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的–(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基、任选被
取代的–(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-杂环、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-烷
基、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u
(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代
的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-
杂环、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-烷基、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝
O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v
(SO2)w-杂芳基或任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-杂环、–(CH2)n-(V)n’-
(CH2)n-(V)n’-烷基基团、任选被取代的–(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-芳基基团、任选被取代的–(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-杂芳基基团、任选被取代的–(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-杂环’基团、任选被取代的-(CH2)n-N(R1’)(C＝O)m’-(V)n’-烷基基团、任选被取代的-(CH2)n-N(R1’)(C＝O)m’-(V)n’-芳基基团、任选被取代的-(CH2)n-N(R1’)(C＝O)m’-(V)n’-杂芳基基团、任选被取代的-(CH2)n-N(R1’)(C＝O)m’-(V)n’-杂环基团、任选被取代的-XR3’-烷基基团、任选被取代的-XR3’-芳基基团、任选被取代的-XR3’-杂芳基基团、任选被取代的-XR3’-杂环基团、任选被取代的；
[1052] ULM-g的R1N和R2N各自独立地是H、任选被一个或两个羟基和至多三个卤素基团取代的C1-C6烷基、或任选被取代的-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基或-(CH2)n-杂环基；
[1053] ULM-g的V是O、S或NR1；
[1054] ULM-g的R1与上文相同；
[1055] ULM-g的R1和R1'各自独立地是H或C1-C3烷基；
[1056] ULM-g的XR2’和XR3’各自独立地是任选被取代的–CH2)n-、–CH2)n-CH(Xv)＝CH(Xv)-(顺式或反式)、–CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-或C3-C6环烷基，其中Xv是H、卤素或任选被取代的C1-C3烷基；
[1057] ULM-g的每个m独立地是0、1、2、3、4、5、6；
[1058] ULM-g的每个m'独立地是0或1；
[1059] ULM-g的每个n独立地是0、1、2、3、4、5、6；
[1060] ULM-g的每个n'独立地是0或1；
[1061] ULM-g的每个u独立地是0或1；
[1062] ULM-g的每个v独立地是0或1；
[1063] ULM-g的每个w独立地是0或1；并且
[1064] 当PTM不是ULM’时，ULM-g的R1’、R2’、R3’、X和X’中的任何一个或多个被任选地修饰为通过接头基团共价结合至PTM基团，或当PTM是ULM’时，ULM和ULM’中每一者的R1’、R2’、R3’、X和X’中的任何一个或多个被任选地修饰为直接或通过接头基团彼此共价结合，或者其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
[1065] 在本文所述的任何方面或实施方案中，ULM和存在的ULM'各自独立地是根据以下化学结构的基团：
[1066]
[1067] 其中：
[1068] ULM-h的R1’、R2’和R3’中的每一者与上文相同，并且X是C＝O、C＝S、-S(O)基团或S(O)2基团，更优选C＝O基团，并且
[1069] 当PTM不是ULM’时，ULM-h的R1’、R2’和R3’中的任何一个或多个被任选地修饰为结合1’
与PTM 基团进一步共价结合的接头基团，或者当PTM是ULM’时，ULM和ULM’中每一者的R 、
R2’、R3’中的任何一个或多个被任选地修饰为直接或通过接头基团彼此共价结合，或者
[1070] 其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、溶剂化物或多晶型物。
[1071] 在本文所述的任何方面或实施方案中，ULM和存在的ULM'各自独立地根据化学结构：
[1072]
[1073] 其中：
[1074] 当PTM不是ULM’时，ULM-I的R1’、R2’和R3’中的任何一个或多个被任选地修饰为结合与PTM基团进一步共价结合的接头基团，或者当PTM是ULM’时，ULM和ULM’中每一者的R1’、
R2’、R3’中的任何一个或多个被任选地修饰为直接或通过接头基团彼此共价结合，或者
[1075] 其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、溶剂化物或多晶型物。
[1076] ’
[1077] 在本公开进一步优选的方面，ULM-g至ULM-i的R1优选为羟基或者可代谢为羟基或羧基的基团，
[1078] ’使得该化合物表示活性化合物的前药形式。示例性的优选R1基团包括例如-(CH2)nOH、(CH2)n-O-(C1-C6)烷基基团、-(CH2)nCOOH、-(CH2O)nH、任选被取代的-(CH2)nOC(O)-(C1-C6烷基)或任选被取代的-(CH2)nC(O)-O-(C1-C6烷基)，其中n是0或1。当R1'是或含有羧
酸基团时，可以进一步化学修饰羟基或胺基、羟基、羧酸基或胺(其各自可以是任选被取代
的)，以提供与PTM基团(包括ULM)和之键合的接头基团的共价连接；
[1079] 当存在时，ULM-g和ULM-h的X和X’优选地是C＝O、C＝S、-S(O)基团或S(O)2基团，更优选地是C＝O基团；
[1080] ULM-g至ULM-i的R2’优选为任选被取代的-NR1-T-芳基、任选被取代的-NR1-T-杂芳基或任选被取代的-NR1-T-杂环，其中R1是H或CH3，优选H和T是任选被取代的–(CH2)n-基团，
其中所述亚甲基中的每一个可以任选被一个或两个取代基取代，所述取代基优选选自卤
素、如本文其他地方所述的氨基酸侧链或C1-C3烷基，优选一个或两个甲基，其可以是任选被
取代的；并且n是0至6，经常为0、1、2或3，优选为0或1。可替代地，T也可以是–(CH2O)n-基团、–(OCH2)n-基团、–(CH2CH2O)n-基团、–(OCH2CH2)n-基团，所有这些基团都是任选被取代的。
[1081] 关于ULM-g至ULM-i的R2’的优选芳基包括任选被取代的苯基或萘基，优选苯基，其中所述苯 基或萘基任选地经由接头基团与PTM基团(包括ULM’基团)连接，和/或任选由以
下取代：卤素(优选F或Cl)、胺、单烷基-或二烷基胺(优选二甲基胺)、F、Cl、OH、COOH、C1-C6烷基，优选CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2或CN基团(其各自可以在苯环的邻位、间位和/或对位，优选
对位中被取代)、任选被取代的苯基(苯基本身任选地经由接头基团与PTM基团(包括ULM'基
团)连接)，和/或任选由以下取代：F、Cl、OH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2或CN基团中的至少一种(在苯环的邻位、间位和/或对位中，优选对位)；可以任选被取代的萘基；任选被取代的
杂芳基；优选任选被取代的异噁唑，包括被甲基取代的异噁唑；任选被取代的噁唑，包括被
甲基取代的噁唑；任选被取代的噻唑，包括被甲基取代的噻唑；任选被取代的异噻唑，包括
被甲基取代的异噻唑；任选被取代的吡咯，包括被甲基取代的吡咯；任选被取代的咪唑，包
括甲基咪唑；任选被取代的苯并咪唑或甲氧基苯并咪唑；任选被取代的氧杂咪唑或甲基氧
杂咪唑；任选被取代的二唑基团，包括甲基二唑基团；任选被取代的三唑基团，包括被甲基
取代的三唑基团；任选被取代的吡啶基团，包括被卤基(优选F)或甲基取代的吡啶基团或氧
杂吡啶基团(其中吡啶基团通过氧连接到苯基)；任选被取代的呋喃；任选被取代的苯并呋
喃；任选被取代的二氢苯并呋喃；任选被取代的吲哚、吲哚嗪或氮杂吲嗪(2-氮杂吲哚嗪、3-
氮杂吲哚嗪或4-氮杂吲哚嗪)；任选被取代的喹啉，根据化学结构的任选被取代的基团：
[1082]
[1083] 其中：
[1084] ULM-g至ULM-i的Sc是CHRSS、NRURE或O；
[1085] ULM-g至ULM-i的RHET是H、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优
选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra
是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
[1086] ULM-g至ULM-i的RSS是H、CN、NO2、卤素(优选F或Cl)、任选被取代的C1-C6烷基(优选 被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个
或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的-C(O)(C1-C6烷基)(优选被一个
或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)；
[1087] ULM-g至ULM-i的RURE是H、C1-C6烷基(优选H或C1-C3烷基)或-C(O)(C1-C6烷基)，所述基团各自任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素取代，优选氟基团，或任选被取代的苯
基、任选被取代的杂芳基、或任选被取代的杂环，优选例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃)；
[1088] ULM-g至ULM-i的RPRO是H、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的芳基(苯基或萘基)，选自以下的杂芳基或杂环基：噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、oximidazole、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉(各自优选被C1-C3烷基，优选甲基或卤素基团，优选F或Cl取代)、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、
氮杂吲嗪；
[1089] ULM-g至ULM-i的RPRO1和RPRO2各自独立地是H、任选被取代的C1-C3烷基或一起形成酮基；和
[1090] ULM-g至ULM-i的每个n独立地是0、1、2、3、4、5或6(优选0或1)，或任选被取代的杂环，优选四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪或吗啉(当被取代时，所述基团各自优选被甲基或
卤素(F、Br、Cl)取代，所述基团各自可以任选地经由接头基团与PTM基团(包括ULM'基团)连
接。
[1091] 在某些优选的方面，ULM-g至ULM-i的 是
[1092] 基团，
[1093] 其中ULM-g至ULM-i的RPRO和n与上文相同。
[1094] 关于ULM-g至ULM-i的R2’的优选杂芳基包括任选被取代的喹啉(其可以附接至药效团或在喹啉环内的任何碳原子上被取代)，任选被取代的吲哚，任选被取代的吲嗪，任选被
取代的氮杂吲嗪，任选被取代的苯并呋喃，包括任选被取代的苯并呋喃，任选被取代的异噁
唑，任选被取代的噻唑，任选被取代的异噻唑，任选被取代的噻吩，任选被取代的吡啶(2-、3
或4-吡啶)，任选被取代的咪唑，任选被取代的吡咯，任选被取代的二唑，任选被取代的三
唑、四唑，任选被取代的oximidazole，或根据以下化学结构的基团：
[1095]
[1096] 其中：
[1097] ULM-g至ULM-i的Sc是CHRSS、NRURE或O；
[1098] ULM-g至ULM-i的RHET是H、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优
选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中
ULM-g至ULM-i的Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
[1099] ULM-g至ULM-i的RSS是H、CN、NO2、卤素(优选F或Cl)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个
或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的-C(O)(C1-C6烷基)(优选被一个
或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)；
[1100] ULM-g至ULM-i的RURE是H、C1-C6烷基(优选H或C1-C3烷基)或-C(O)(C1-C6烷基)，所述基团各自任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素取代，优选氟基团，或任选被取代的杂
环，例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其各自是任选被取代的，并且[1101] ULM-g至ULM-i的YC是N或C-RYC，其中RYC是H、OH、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被
取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代)、任选被
取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)或任选被取代的
炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)，所述基团各自可以任选地经由接头
基团与PTM基团(包括ULM'基团)连接。
[1102] 对于ULM-g至ULM-i的R2’，优选的杂环基包括四氢呋喃、四氢噻吩、四氢喹啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、噁烷或噻烷，所述基团各自可以是任选被取代的，或者根据以下化学结
构的基团：
[1103]
[1104] 优选地， 基团，
[1105] 其中：
[1106] ULM-g至ULM-i的RPRO是H、任选被取代的C1-C6烷基或者任选被取代的芳基、杂芳基或杂环基；
[1107] ULM-g至ULM-i的RPRO1和RPRO2各自独立地是H、任选被取代的C1-C3烷基或一起形成酮基，并且
[1108] ULM-g至ULM-i中的每个n独立地是0、1、2、3、4、5或6(经常为0或1)，所述基团各自可以任选地经由接头基团与PTM基团(包括ULM'基团)连接。
[1109] ULM-g至ULM-i的优选R2’取代基还具体地包括(并且不限于所公开的具体化合物)R2’取代基，其在本文公开的鉴定的化合物(其包括在本说明书以及与其所附的附图中公开
的具体化合物)中发现。这些R2'取代基中的每一个可以与也在本文中公开的任何数目的R3'
取代基结合使用。
[1110] ULM-g至ULM-i的R3’优选为任选被取代的-T-芳基、任选被取代的-T-杂芳基、任选被取代的-T-杂环，任选被取代的-NR1-T-芳基、任选被取代的-NR1-T-杂芳基或任选被取代
的-NR1-T-杂环，其中R1是H或C1-C3烷基，优选H或CH3，T是任选被取代的-(CH2)n-基团，其中
所述亚甲基中的每一个可以任选被一个或两个取代基取代，所述取代基优选选自卤素、C1-
C3烷基或如本文其他地方描述的氨基酸的侧链，优选甲基，其可以是任选被取代的；并且n
是0至6，经常为0、1、2或3，优选为0或1。可替代地，T也可以是–(CH2O)n-基团、–(OCH2)n-基团、–(CH2CH2O)n-基团、–(OCH2CH2)n-基团，所述基团各自是任选被取代的。
[1111] ULM-g至ULM-i的R3’的优选芳基包括任选被取代的苯基或萘基，优选苯基，其中所述苯基或萘基任选地经由接头基团与PTM基团(包括ULM’基团)连接，和/或任选由以下中的
至少一者取代：卤素(优选F或Cl)、胺、单烷基-或二烷基胺(优选二甲基胺)、酰氨基(优选–
(CH2)m-NR1C(O)R2基团，其中m、R1和R2与上文相同)、卤素(经常为F或Cl)、OH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、CN或S(O)2RS基团(RS是C1-C6烷基，任选被取代的芳基、杂芳基或杂环基或者-
(CH2)mNR1R2基团)，其各自可以在苯环的邻位、间位和/或对位，优选对位中被取代)，或芳基
(优选苯基)、杂芳基或杂 环。优选地，所述取代基苯基是任选被取代的苯基(即，取代基苯
基本身优选被F、Cl、OH、SH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、CN或PTM基团(包括ULM'基团)与之附接的接头基团中的至少一者取代，其中所述取代在苯环的邻位、间位和/或对位中发生，
优选对位)，可以任选被取代的包括如上所述的萘基；任选被取代的杂芳基(优选任选被取
代的异噁唑，包括甲基取代的异噁唑；任选被取代的噁唑，包括被甲基取代的噁唑；任选被
取代的噻唑，包括被甲基取代的噻唑；任选被取代的吡咯，包括被甲基取代的吡咯；任选被
取代的咪唑，包括甲基咪唑、苯并咪唑或甲氧基苯并咪唑、氧杂咪唑或甲基氧杂咪唑；任选
被取代的二唑基团，包括甲基二唑基团；任选被取代的三唑基团，包括被甲基取代的三唑基
团；吡啶基团，包括被卤基(优选F)或甲基取代的吡啶基团或氧杂吡啶基团(其中吡啶基团
通过氧与苯基连接)或任选被取代的杂环(四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、
四氢喹啉、噁烷或噻烷。芳基、杂芳基或杂环基中的每一个可以任选地经由接头基团与PTM
基团(包括ULM'基团)连接。
[1112] ULM-g至ULM-i的R3’的优选杂芳基包括任选被取代的喹啉(其可以附接至药效团或在喹啉环内的任何碳原子上被取代)，任选被取代的吲哚(包括二氢吲哚)，任选被取代的吲
哚嗪，任选被取代的氮杂吲哚嗪(2、3或4-氮杂吲哚嗪)，任选被取代的苯并咪唑、苯并二唑、
苯并呋喃，任选被取代的咪唑，任选被取代的异噁唑，任选被取代的噁唑(优选被甲基取
代)，任选被取代的二唑，任选被取代的三唑、四唑，任选被取代的苯并呋喃，任选被取代的
噻吩，任选被取代的噻唑(优选被甲基和/或硫醇取代的)，任选被取代的异噻唑，任选被取
代的三唑(优选被甲基、三异丙基甲硅烷基、任选被取代的(CH2)m-O-C1-C6烷基或任选被取
代的-(CH2)m-C(O)-O-C1-C6烷基取代的1,2,3-三唑)，任选被取代的吡啶(2-吡啶、3-吡啶或
4-吡啶)或根据以下化学结构的基团：
[1113]
[1114] 其中：
[1115] ULM-g至ULM-i的Sc是CHRSS、NRURE或O；
[1116] ULM-g至ULM-i的RHET是H、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优
选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra
是H或C1-C6 烷基(优选C1-C3烷基)；
[1117] ULM-g至ULM-i的RSS是H、CN、NO2、卤素(优选F或Cl)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个
或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的-C(O)(C1-C6烷基)(优选被一个
或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)；
[1118] ULM-g至ULM-i的RURE是H、C1-C6烷基(优选H或C1-C3烷基)或-C(O)(C1-C6烷基)，所述基团各自任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素取代，优选氟基团，或任选被取代的杂
环，例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其各自是任选被取代的，并且[1119] ULM-g至ULM-i的YC是N或C-RYC，其中RYC是H、OH、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被
取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代)、任选被
取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)或任选被取代的
炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)。所述杂芳基基团中的每一个可任选
地经由接头基团连接至PTM基团(包括ULM'基团)。
[1120] ULM-g至ULM-i的R3’的优选杂环基包括四氢喹啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩、噁烷和噻烷，所述基团中的每一个可以是任选被取代的，或者根据以下化学
结构的基团：
[1121] 优选地 基团，
[1122] 其中：
[1123] ULM-g至ULM-i的RPRO是H、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的芳基(苯基或萘基)，选自以下的杂芳基或杂环基：噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、oximidazole、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉(各自优选被C1-C3烷基，优选甲基或卤素基团，优选F或Cl取代)、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、
氮杂吲嗪；
[1124] ULM-g至ULM-i的RPRO1和RPRO2各自独立地是H、任选被取代的C1-C3烷基或一起形成酮基，并且
[1125] ULM-g至ULM-i中的每个n是0、1、2、3、4、5或6(优选0或1)，其中所述杂环基团各自可以任选地经由接头基团与PTM基团(包括ULM'基团)连接。
[1126] ULM-g至ULM-i的优选R3’取代基还具体地包括(并且不限于所公开的具体化合物)3’
R 取代基，其在本文公开的鉴定的化合物(其包括在本说明书以及与其所附的附图中公开
的具体化合物)中发现。这些R3’取代基中的每一个可以与也在本文中公开的任何数目的R2’
取代基结合使用。
[1127] 在某些替代的优选实施方案中，ULM-g至ULM-i的R2’是任选被取代的-NR1-XR2’-烷R2’ R2’ R2’
基基团、-NR1-X -芳基基团；任选被取代的-NR1-X -HET、任选被取代的-NR1-X -芳基-
HET或任选被取代的-NR1-XR2’-HET-芳基，
[1128] 其中：
[1129] ULM-g至ULM-i的R1是H或C1-C3烷基(优选H)；
[1130] ULM-g至ULM-i的XR2'是任选被取代的–CH2)n-、–CH2)n-CH(Xv)＝CH(Xv)(顺式或反式)、–(CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-或C3-C6环烷基；和
[1131] ULM-g至ULM-i的Xv是H、卤素或者任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代的C1-C3烷基；
[1132] ULM-g至ULM-i的烷基是任选被取代的C1-C10烷基(优选C1-C6烷基)基团(在某些优选的实施方案中，烷基用卤素基团(通常是Cl或Br)封端)；
[1133] ULM-g至ULM-i的芳基是任选被取代的苯基或萘基(优选苯基)；并且
[1134] ULM-g至ULM-i的HET是任选被取代的噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、氧杂咪唑、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪、喹啉(当被取代时，各自优选被C1-C3烷基，优选甲基或卤素基团，优选F或Cl取代)或根据以下化学结构的基团：
[1135]
[1136] ULM-g至ULM-i的Sc是CHRSS、NRURE或O；
[1137] ULM-g至ULM-i的RHET是H、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优
选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra
是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
[1138] ULM-g至ULM-i的RSS是H、CN、NO2、卤素(优选F或Cl)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个
或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的-C(O)(C1-C6烷基)(优选被一个
或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)；
[1139] ULM-g至ULM-i的RURE是H、C1-C6烷基(优选H或C1-C3烷基)或-C(O)(C1-C6烷基)，所述基团各自任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素取代，优选氟基团，或任选被取代的杂
环，例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其各自是任选被取代的；
[1140] ULM-g至ULM-i的YC是N或C-RYC，其中RYC是H、OH、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代)、任选被
取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)或任选被取代的
炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
[1141] ULM-g至ULM-i的RPRO是H、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的芳基(苯基或萘基)，选自以下的杂芳基或杂环基：噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、oximidazole、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉(各自优选被C1-C3烷基，优选甲基或卤素基团，优选F或Cl取代)、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、
氮杂吲嗪；
[1142] ULM-g至ULM-i的RPRO1和RPRO2各自独立地是H、任选被取代的C1-C3烷基或一起形成酮基，并且
[1143] ULM-g至ULM-i的每个n独立地是0、1、2、3、4、5或6(优选0或1)。
[1144] 所述基团中的每一个可以任选地经由接头基团与PTM基团(包括ULM’基团)连接。
[1145] 在本公开的某些替代的优选实施方案中，ULM-g至ULM-i的R3’是任选被取代的–(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-RS3’基团、任选被取代的-(CH2)n-N(R1’)(C＝O)m’-(V)n’-RS3’基团、任选被取代的-XR3’-烷基、任选被取代的-XR3’-芳基；任选被取代的-XR3’-HET基团、任选被取代的-XR3’-芳基-HET基团或任选被取代的-XR3’-HET-芳基基团，
[1146] 其中：
[1147] RS3’是任选被取代的烷基(C1-C10，优选C1-C6烷基)、任选被取代的芳基或HET基团；
[1148] R1'是H或C1-C3烷基(优选H)；
[1149] V是O、S或NR1’；
[1150] XR3'是–(CH2)n-、-(CH2CH2O)n-、–CH2)n-CH(Xv)＝CH(Xv)-(顺式或反式)、–CH2)n-CH≡CH-或C3-C6 环烷基，全都是任选被取代的；
[1151] XV是H、卤素或C1-C3烷基，其任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代；
[1152] 烷基是任选被取代的C1-C10烷基(优选C1-C6烷基)基团(在某些优选的实施方案中，烷基用卤素基团(通常是Cl或Br)封端)；
[1153] 芳基是任选被取代的苯基或萘基(优选苯基)；和
[1154] HET是任选被取代的噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、oximidazole、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪、喹啉(当被取代时，各自优选被C1-C3烷基，优选甲基或卤素基
团，优选F或Cl取代)或根据以下化学结构的基团：
[1155]
[1156] ULM-g至ULM-i的Sc是CHRSS、NRURE或O；
[1157] ULM-g至ULM-i的RHET是H、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优
选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra
是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
[1158] ULM-g至ULM-i的RSS是H、CN、NO2、卤素(优选F或Cl)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个
或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的-C(O)(C1-C6烷基)(优选被一个
或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)；
[1159] ULM-g至ULM-i的RURE是H、C1-C6烷基(优选H或C1-C3烷基)或-C(O)(C0-C6烷基)，所述基团各自任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素取代，优选氟基团，或任选被取代的杂
环，例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其各自是任选被取代的；
[1160] ULM-g至ULM-i的YC是N或C-RYC，其中RYC是H、OH、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代)、任选被
取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)或任选被取代的
炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
[1161] ULM-g至ULM-i的RPRO是H、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的芳基(苯基或萘基)，选自以下的杂芳基或杂环基：噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、oximidazole、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉(各自优选被C1-C3烷基，优选甲基或卤素基团，优选F或Cl取代)、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、
氮杂吲嗪；
[1162] ULM-g至ULM-i的RPRO1和RPRO2各自独立地是H、任选被取代的C1-C3烷基或一起形成酮基；
[1163] ULM-g至ULM-i的每个n独立地是0、1、2、3、4、5或6(优选0或1)；
[1164] ULM-g至ULM-i的每个m'是0或1；和
[1165] ULM-g至ULM-i的每个n’是0或1；
[1166] 其中所述化合物各自，优选在烷基、芳基或Het基团上，任选地经由接头基团与PTM基团(包括ULM’基团)连接。
[1167] 在替代的实施方案中，ULM-g至ULM-i的R3’是–(CH2)n-芳基、–(CH2CH2O)n-芳基、–(CH2)n-HET或–(CH2CH2O)n-HET，
[1168] 其中：
[1169] ULM-g至ULM-i的所述芳基是任选被一个或两个取代基取代的苯基，其中所述取代基优选选自-(CH2)nOH、其本身进一步任选被CN取代的C1-C6烷基、卤素(至多三个卤素基
团)、OH、-(CH2)nO(C1-C6)烷基、胺、单-或二-(C1-C6烷基)胺，其中所述胺上的烷基任选被1或
2个羟基或者至多三个卤素(优选F、Cl)基团取代，或
[1170] ULM-g至ULM-i的所述芳基基团被以下取代：-(CH2)nOH、-(CH2)n-O-(C1-C6)烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)烷基、-(CH2)n-C(O)(C0-C6)烷基、-(CH2)n-C(O)O(C0-C6)烷基、-
(CH2)n-OC(O)(C0-C6)烷基、胺、单-或二-(C1-C6烷基)胺(其中胺上的烷基任选被1或2个羟基
或者至多三个卤素(优选F、Cl)基团取代)、CN、NO2、任选被取代的-(CH2)n-(V)m’-CH2)n-
PEG
(V)m’-(C1-C6)烷基、–(V)m’-(CH2CH2O)n-R 基团，其中V是O、S或NR1'，R1'是H或C1-C3烷基(优选是H)，并且RPEG是H或任选被取代(包括任选被羧基取代)的C1-C6烷基，或
[1171] ULM-g至ULM-i的所述芳基基团任选被杂环取代，所述杂环包括杂芳基，选自噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、oximidazole、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪(当取代时，各自优选被C1-C3烷基，优选甲基或卤素基团，优选F或Cl取代)、或根据以下化学
结构的基团：
[1172]
[1173] ULM-g至ULM-i的Sc是CHRSS、NRURE或O；
[1174] ULM-g至ULM-i的RHET是H、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优
选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra
是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
[1175] ULM-g至ULM-i的RSS是H、CN、NO2、卤素(优选F或Cl)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个
或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的-C(O)(C1-C6烷基)(优选被一个
或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)；
[1176] ULM-g至ULM-i的RURE是H、C1-C6烷基(优选H或C1-C3烷基)或-C(O)(C0-C6烷基)，所述基团各自任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素取代，优选氟基团，或任选被取代的杂
环，例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其各自是任选被取代的；
[1177] ULM-g至ULM-i的YC是N或C-RYC，其中RYC是H、OH、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代)、任选被
取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)或任选被取代的
炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
[1178] ULM-g至ULM-i的RPRO是H、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的芳基(苯基或萘基)，选自以下的杂芳基或杂环基：噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、oximidazole、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉(各自优选被C1-C3烷基，优选甲基或卤素基团，优选F或Cl取代)、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、
氮杂吲嗪；
[1179] ULM-g至ULM-i的RPRO1和RPRO2各自独立地是H、任选被取代的C1-C3烷基或一起形成酮基；
[1180] ULM-g至ULM-i的HET优选为噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、oximidazole、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉(各自优选被C1-C3烷基，优选甲基或卤素基团，优选F或Cl取代)、苯并呋喃、吲哚、吲
嗪、氮杂吲嗪、或根据以下化学结构的基团：
[1181]
[1182] ULM-g至ULM-i的Sc是CHRSS、NRURE或O；
[1183] ULM-g至ULM-i的RHET是H、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优
选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra
是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
[1184] ULM-g至ULM-i的RSS是H、CN、NO2、卤素(优选F或Cl)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个
或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的-C(O)(C1-C6烷基)(优选被一个
或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)；
[1185] ULM-g至ULM-i的RURE是H、C1-C6烷基(优选H或C1-C3烷基)或-C(O)(C0-C6烷基)，所述基团各自任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素取代，优选氟基团，或任选被取代的杂
环，例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其各自是任选被取代的；
[1186] ULM-g至ULM-i的YC是N或C-RYC，其中RYC是H、OH、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代)、任选被
取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)或任选被取代的
炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
[1187] ULM-g至ULM-i的RPRO是H、任选被取代的C1-C6烷基或者任选被取代的芳基、杂芳基或杂环 基；
[1188] ULM-g至ULM-i的RPRO1和RPRO2各自独立地是H、任选被取代的C1-C3烷基或一起形成酮基；
[1189] ULM-g至ULM-i的每个m'独立地是0或1；和
[1190] ULM-g至ULM-i的每个n独立地是0、1、2、3、4、5或6(优选0或1)，
[1191] 其中所述化合物各自优选在所述烷基或Het基团上任选地经由接头基团连接至PTM基团(包括ULM’基团)。
[1192] 在另外的实施方案中，优选的化合物包括根据以下化学结构的化合物：
[1193]
[1194] 其中：
[1195] ULM-i的R1’是OH或在患者中代谢或经受OH的基团；
[1196] ULM-i的R2'是-NH-CH2-芳基-HET(优选地，与甲基取代的噻唑直接连接的苯基)；
[1197] ULM-i的R3’是–CHRCR3’-NH-C(O)-R3P1基团或–CHRCR3’-R3P2基团；
[1198] ULM-i的RCR3'是C1-C4烷基，优选甲基、异丙基或叔丁基；
[1199] ULM-i的R3P1是C1-C3烷基(优选甲基)、任选被取代的氧杂环丁烷基团(优选甲基取代的，–(CH2)nOCH3基团，其中n是1或2(优选2)、或 基团(乙基醚基团
优选在苯基部分上被取代)、吗啉代基团(在2-或3-位处与羰基连接；
[1200] ULM-i的R3P2是 基团；
[1201] ULM-i的芳基是苯基；
[1202] ULM-i的HET是任选被取代的噻唑或异噻唑；和
[1203] ULM-i的RHET是H或卤素基团(优选H)；
[1204] 或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物，其中所述化合物各自任选通过经由 接头基团与PTM基团(包括ULM'基团)连接。
[1205] 在某些方面，双官能化合物包含泛素E3连接酶结合部分(ULM)，其中ULM是根据以下化学结构的基团：
[1206]
[1207] 其中：
[1208] ULM-j的每个R5和R6独立地是OH、SH或任选被取代的烷基，或者R5、R6和它们所附接的碳原子形成羰基；
[1209] ULM-j的R7是H或任选被取代的烷基；
[1210] ULM-j的E是键、C＝O或C＝S；
[1211] ULM-j的G是键、任选被取代的烷基、-COOH或C＝J；
[1212] ULM-j的J是O或N-R8；
[1213] ULM-j的R8是H、CN、任选被取代的烷基或任选被取代的烷氧基；
[1214] ULM-j的M是任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基或
[1215] ULM-j的每个R9和R10独立地是H；任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的羟烷基、任选被取代的硫代烷基、二硫化物连接的ULM、任选被取代的杂芳基或卤代
烷基；或者R9、R10和它们所附接的碳原子形成任选被取代的环烷基；
[1216] ULM-j的R11是任选被取代的杂环、任选被取代的烷氧基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基或
[1217] ULM-j的R12是H或任选被取代的烷基；
[1218] ULM-j的R13是H、任选被取代的烷基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的(环烷基)烷基羰基、任选被取代的芳烷基羰基、任选被取代的芳基羰基、任选被取代的(杂环基)
羰基或任选被取代的芳烷基；任选被取代的(氧代烷基)氨基甲酸酯，
[1219] ULM-j的每个R14独立地是H、卤代烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烷基或任选被取代的杂环烷基；
[1220] ULM-j的R15是H、任选被取代的杂芳基、卤代烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的烷氧基或任选被取代的杂环基；
[1221] ULM-j的每个R16独立地是卤素、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、CN或任选被取代的卤代烷氧基；
[1222] ULM-j的每个R25独立地是H或任选被取代的烷基；或两个R25基团可以一起形成氧代或任选被取代的环烷基；
[1223] ULM-j的R23是H或OH；
[1224] ULM-j的Z1、Z2、Z3和Z4独立地是C或N；和
[1225] ULM-j的o是0、1、2、3或4，或者其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
[1226] 在某些实施方案中，其中ULM-j的G是C＝J，J是O，R7是H，每个R14是H，并且o是0。
[1227] 在某些实施方案中，其中ULM-j的G是C＝J，J是O，R7是H，每个R14是H，R15是任选被取代的杂芳基，并且o是0。在其他情况下，E是C＝O且M是
[1228] 在某些实施方案中，其中ULM-j的E是C＝O，R11是任选被取代的杂环或 并且M是 
[1229] 在某些实施方案中，其中ULM-j的E是C＝O，M是 并且R11是 每个R18独立地是卤素、任选被取代的烷氧
基、氰基、任选被取代的烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；并且p是0、1、2、3或4。
[1230] 在某些实施方案中，ULM和存在的ULM'各自独立地是根据以下化学结构的基团：
[1231]
[1232] 其中：
[1233] ULM-k的G是C＝J，J是O；
[1234] ULM-k的R7是H；
[1235] ULM-k的每个R14是H；
[1236] ULM-k的o是0；
[1237] ULM-k的R15是 并且
[1238] ULM-k的R17是H、卤素、任选被取代的环烷基、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基和卤代烷基。
[1239] 在其他情况下，ULM-k的R17是烷基(例如甲基)或环烷基(例如环丙基)。
[1240] 在其他实施方案中，ULM和存在的ULM'各自独立地是根据以下化学结构的基团：
[1241]
[1242] 其中：
[1243] ULM-k的G是C＝J，J是O；
[1244] ULM-k的R7是H；
[1245] ULM-k的每个R14是H；
[1246] ULM-k的o是0；和
[1247] ULM-k的R15选自：
[1248]其中
ULM-k的R30是H或任选被取代的烷基。
[1249] 在其他实施方案中，ULM和存在的ULM'各自独立地是根据以下化学结构的基团：
[1250]
[1251] 其中：
[1252] ULM-k的E是C＝O；
[1253] ULM-k的M是 和
[1254] ULM-k的R11选自：
[1255]
[1256] 在另外其他实施方案中，具有以下化学结构的化合物，
[1257]
[1258] 其中ULM-k的E是C＝O；
[1259] ULM-k的R11是 并且
[1260] ULM-k的M是
[1261] ULM-k的q是1或2；
[1262] ULM-k的R20是H、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基或
[1263]
[1264] ULM-k的R21是H或任选被取代的烷基；并且
[1265] ULM-k的R22是H、任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基或卤代烷基。
[1266] 在本文所述的任何实施方案中，ULM-j或ULM-k的R11选自：
[1267]
[1268]
[1269]
[1270] 在某些实施方案中，ULM-j或ULM-k的R11选自：
[1271]
[1272]
[1273] 并且
[1274] 在某些实施方案中，ULM(或存在的ULM')是根据以下化学结构的基团：
[1275]
[1276] 其中：
[1277] ULM-l的X是O或S；
[1278] ULM-l的Y是H、甲基或乙基；
[1279] ULM-l的R17是H、甲基、乙基、羟甲基或环丙基；
[1280] ULM-l的M是任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基或
[1281] ULM-l的R9是H；
[1282] ULM-l的R10是H、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、任选被取代的羟烷基、任选被取代的硫代烷基或环烷基；
[1283] ULM-l的R11是任选被取代的杂芳族、任选被取代的杂环、任选被取代的芳基或
[1284] ULM-l的R12是H或任选被取代的烷基；和
[1285] ULM-l的R13是H、任选被取代的烷基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的(环烷基)烷基羰基、任选被取代的芳烷基羰基、任选被取代的芳基羰基、任选被取代的(杂环基)
羰基或任选被取代的芳烷基；任选被取代的(氧代烷基)氨基甲酸酯。
[1286] 在一些实施方案中，ULM和存在的ULM'各自独立地是根据以下化学结构的基团：
[1287]
[1288] 其中：
[1289] ULM-m的Y是H、甲基或乙基；
[1290] ULM-m的R9是H；
[1291] R10是异丙基、叔丁基、仲丁基、环戊基或环己基；
[1292] ULM-m的R11是任选被取代的酰胺、任选被取代的异吲哚啉酮、任选被取代的异噁唑、任选被取代的杂环。
[1293] 在本公开的其他优选实施方案中，ULM和存在的ULM'各自独立地是根据以下化学结构的基团：
[1294]
[1295] 其中：
[1296] ULM-n的R17是甲基、乙基或环丙基；并且
[1297] ULM-n的R9、R10和R11如上文所定义。在其他情况下，R9是H；并且
[1298] ULM-n的R10是H、烷基或环烷基(优选异丙基、叔丁基、仲丁基、环戊基或环己基)。
[1299] 在本文所述的任何方面或实施方案中，如本文所述的ULM(或存在的ULM’)可以是其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、溶剂化物或多晶型物。另外，在本文所述的任何方
面或实施方案中，如本文所述的ULM(或存在的ULM’)可经由键或化学接头直接偶联至PTM。
[1300] 在本公开的某些方面，ULM部分选自：
[1301]
[1302]
[1303]
[1304]
[1305]
[1306]
[1307]
[1308]
[1309]
[1310]
[1311]
[1312]
[1313]
[1314]
[1315]
[1316]
[1317]
[1318]
[1319]
[1320]
[1321]
[1322]
[1323]
[1324] 其中VLM可以经由如本文所述的接头在任何适当的位置处连接至PTM，包括例如吲哚基团的芳基、杂芳基、苯基或苯基，任选地经由任何适当的官能团，例如胺、酯、醚、烷基或
烷氧基。
[1325] 示例性接头
[1326] 在某些实施方案中，如本文所述的化合物包含经由化学接头(L)化学连接或偶联至一个或多个ULM(例如，CLM、VLM、MLM、ILM或它们的组合中的至少一者)的一个或多个PTM。
在某些实施方案中，接头基团L是包含一个或多个共价连接的结构单元(例如，-AL1…(AL)q-
L L L
或–(A)q-)的基团，其中A1是偶联至PTM的基团，并且(A)q是偶联至ULM的基团。
[1327] 在某些实施方案中，接头基团L是–(AL)q-：
[1328] (AL)q是连接至ULM(例如VLM、VLM’、CLM、CLM’、ILM、ILM’、MLM和/或MLM')、PTM(例如PTM和PTM’)或其组合中的至少一个的基团；和
[1329] 接头的q是大于或等于1的整数，
[1330] 每个AL独立地选自：键、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1＝CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(＝NCN)NRL4、NRL3C(＝NCN)、NRL3C(＝CNO2)NRL4、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11环烷基、任选
地被0-9个RL1和/或RL2基团取代的C5-13螺环烷基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的
C3-11杂环基、任选地被0-8个RL1和/或RL2基团取代的C5-13螺杂环烷基、任选地被0-6个RL1和/
或RL2基团取代的芳基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的杂芳基，其中RL1或RL2各自独
立地任选地连接至其他基团以形成环烷基和/或杂环基部分，任选地被0-4个RL5基团取代；
并且
[1331] RL1、RL2、RL3、RL4和RL5各自独立地是H、卤素、C1-8烷基、OC1-8烷基、SC1-8烷基、NHC1-8烷基、N(C1-8烷基)2、C3-11环烷基、芳基、杂芳基、C3-11杂环、OC1-8环烷基、SC1-8环烷基、NHC1-8环烷基、N(C1-8环烷基)2、N(C1-8环烷基)(C1-8烷基)、OH、NH2、SH、SO2C1-8烷基、P(O)(OC1-8烷基)(C1-8烷基)、P(O)(OC1-8烷基)2、CC-C1-8烷基、CCH、CH＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝C(C1-8烷基)2、Si(OH)3、Si(C1-8烷基)3、Si(OH)(C1-8烷基)2、COC1-8烷基、CO2H、卤素、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8烷基、SO2N(C1-8烷基)2、SONHC1-8烷基、SON(C1-8烷基)2、CONHC1-8烷基、CON(C1-8烷基)2、N(C1-8烷基)CONH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2、NHCONH(C1-8烷基)、NHCON(C1-8烷基)2、NHCONH2、N(C1-8烷基)SO2NH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、NHSO2NH(C1-8烷基)、NHSO2N(C1-8烷基)2、NHSO2NH2。
[1332] 在某些实施方案中，接头的q是大于或等于0的整数。在某些实施方案中，q是大于或等于1的整数。
[1333] 在某些实施方案(例如其中接头的q大于2)中，(AL)q是连接至ULM的基团，并且AL1和(AL)q经由接头(L)的结构单元连接。
[1334] 在某些实施方案中，例如，当接头的q为2时，(AL)q为连接至AL1和ULM的基团。
[1335] 在某些实施方案(例如其中接头的q是1)中，接头基团L的结构是–AL1–，并且AL1是连接至ULM部分和PTM部分的基团。
[1336] 在某些实施方案中，接头(L)包含由选自以下的通式结构表示的基团：
[1337] -NR(CH2)n-(低级烷基)-、-NR(CH2)n-(低级烷氧基)-、-NR(CH2)n-(低级烷氧基)-OCH2-、-NR(CH2)n-(低级烷氧基)-(低级烷基)-OCH2-、-NR(CH2)n-(环烷基)-(低级烷基)-
OCH2-、-NR(CH2)n-(杂环烷基)-、-NR(CH2CH2O)n-(低级烷基)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(杂环
烷基)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-芳基-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(杂芳基)-O-CH2-、-NR
(CH2CH2O)n-(环烷基)-O-(杂芳基)-O-CH2-、 -NR(CH2CH2O)n-(环烷基)-O-芳基-O-CH2-、-NR
(CH2CH2O)n-(低级烷基)-NH-芳基-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(低级烷基)-O-芳基-CH2、-NR
(CH2CH2O)n-环烷基-O-芳基-、-NR(CH2CH2O)n-环烷基-O-(杂芳基)l-、-NR(CH2CH2)n-(环烷
基)-O-(杂环)-CH2、-NR(CH2CH2)n-(杂环)-(杂环)-CH2、-N(R1R2)-(杂环)-CH2；其中
[1338] 接头的n可以是0至10；
[1339] 接头的R可以是H、低级烷基；
[1340] 接头的R1和R2可通过连接的N形成环。
[1341] 在某些实施方案中，接头(L)包含由选自以下的通式结构表示的基团：
[1342] -N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-，
[1343] -O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-，
[1344] -O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
[1345] -N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
[1346] -(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
[1347] -(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-；
[1348]
[1349]
[1350]
[1351] 其中
[1352] 接头的m、n、o、p、q和r独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；
[1353] 当数目为零时，不存在N-O或O-O键
[1354] 接头的R是H、甲基和乙基；
[1355] 接头的X是H和F
[1356]
[1357] 其中接头的m可以是2、3、4、5
[1358]
[1359]
[1360]
[1361]
[1362]
[1363]
[1364]
[1365]
[1366] 其中接头的每个n和m可独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
[1367] 在本文所述的任何方面或实施方案中，接头(L)选自：
[1368]
[1369]
[1370]
[1371]其中每
个m和n独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
[1372] 在本文所述的任何方面或实施方案中，接头(L)选自：
[1373]
[1374]
[1375]
[1376]
[1377]
[1378]
[1379]
[1380]
[1381]
[1382]
[1383]
[1384]
[1385]
[1386]
[1387]
[1388]
[1389]
[1390]
[1391]
[1392]
[1393]
[1394]
[1395]
[1396]
[1397]
[1398]
[1399]其中每个m、n、o、p、q或r独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、
9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
[1400] 在本文所述的任何方面或实施方案中，L选自：
[1401]
[1402]
[1403]
[1404]
[1405]
[1406]
[1407]
[1408]
[1409]
[1410]
[1411]
[1412] 在某些实施方案中，接头(L)包含选自但不限于下文所示结构的结构，其中虚线指示与PTM或ULM部分的附接点。
[1413]
[1414] 其中：
[1415] WL1和WL2各自独立地是具有0-4个杂原子的4-8元环，任选被RQ取代，每个RQ独立地是H、卤素、OH、CN、CF3、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)、C1-C6烷氧基(直链、支链、任选被取代的)，或者2个RQ基团与它们所附接的原子一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环系；
[1416] YL1各自独立地是键、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)并且任选地一个或多个C原子替换为O；或C1-C6烷氧基(直链、支链、任选被取代的)；并且
[1417] n是0-10；并且
[1418] 虚线指示与所述PTM或ULM部分的附接点。
[1419] 在某些实施方案中，接头(L)包含选自但不限于下文所示结构的结构，其中虚线指示与PTM或ULM部分的附接点。
[1420]
[1421] 其中：
[1422] WL1和WL2各自独立地是芳基、杂芳基、环基、杂环基、C1-6烷基、双环、双芳基、双杂芳基或双杂环基，各自任选被RQ取代，每个RQ独立地是H、卤素、OH、CN、CF3、羟基、硝基、C≡CH、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)、C1-C6烷氧基(直链、支链、任选被取代的)、OC1-3烷基(任选被1个或多个-F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN，或者2个RQ基团与它们所附接的原子一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环系；
[1423] YL1各自独立地是键、NRYL1、O、S、NRYL2、CRYL1RYL2、C＝O、C＝S、SO、SO2、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)并且任选地一个或多个C原子替换为O；C1-C6烷氧基(直链、支链、任选被取代的)；
[1424] QL是具有0-4个杂原子的3-6元脂环族或芳族环，任选桥连，任选被0-6个RQ取代，每个RQ独立地是H、C1-6烷基(直链、支链、任选被1个或多个卤素取代、C1-6烷氧基)，或者2个RQ基团与它们所附接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系)；
[1425] RYL1、RYL2各自独立地是H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选被1个或多个卤素取代、C1-6烷氧基)，或者R1、R2与它们所附接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系)；
[1426] n是0-10；并且
[1427] 虚线指示与所述PTM或ULM部分的附接点。
[1428] 在其他实施方案中，接头基团是任选被取代的(聚)乙二醇，其具有1到约100个乙二醇单元，约1到约50个乙二醇单元，1到约25个乙二醇单元，约1到10个乙二醇单元，1到约8
个乙二醇单元和1到6个乙二醇单元，2到4个乙二醇单元；或任选被取代的烷基，其内散杂有
任选被取代的O、N、S、P或Si原子。在某些实施方案中，接头被芳基、苯基、苯甲基、烷基、亚烷基或杂环基取代。 在某些实施方案中，接头可以是不对称或对称的。
[1429] 在本文所述化合物的任何实施方案中，接头基团可以是如本文所述的任何合适部分。在一个实施方案中，接头是取代或未取代的聚乙二醇基团，其大小范围是约1到约12个
乙二醇单元、1到约10个乙二醇单元、约2到约6个乙二醇单元、约2到5个乙二醇单元、约2到4
个乙二醇单元。
[1430] 在另一个实施方案中，本公开涉及一种化合物，其包含结合到靶蛋白或多肽(例如雌激素受体)的如上文所述的PTM基团，所述PTM基团通过泛素连接酶发生泛素化并且在直
接化学连接到或通过接头部分L连接到ULM基团，或者PTM替代地是ULM’基团，所述ULM’基团
也是泛素连接酶结合部分，其可以与如上文所述的ULM基团相同或不同并且直接连接到或
通过接头部分连接到ULM基团；并且L是如上文所述的接头部分，其可以存在或不存在并且
将ULM化学(共价)连接至PTM；或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物
或多晶型物。
[1431] 在某些实施方案中，接头基团L是包含一个或多个共价连接的结构单元的基团，所述结构单元独立地选自：
[1432]
[1433] X选自O、N、S、S(O)和SO2；n为1到5的整数；RL1为氢或烷基， 是任选被1–3个取代基取代的单环或双环芳基或杂芳基，所述取代基选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷
氧基或氰基； 是任选被1–3个取代基取代的单环或双环环烷基或杂环烷基，所述
取代基选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基或氰基；并且苯环片段可以任选被1、2或3个
取代基取代，所述取代基选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和氰基。在一个实施方案
中，接头基团L包含多至10个共价连接的结构单元，如上所述。
[1434] 尽管ULM基团和PTM基团可通过对于接头化学性质来说适当且稳定的任何基团共价连接至接头基团，但在本公开的优选方面，接头独立地共价结合至ULM基团和PTM基团，优
选地通过酰胺、酯、硫酯、酮基、氨基甲酸酯(氨甲酸酯)、碳或醚共价结合，所述基团中的每
一个可插入到ULM基团和PTM基团上的任何地方，以使得泛素连接酶上的ULM基团与待降解
的靶蛋白上的PTM基团达 成最大的结合。(需注意，在其中PTM基团是ULM基团的某些方面，
用于降解的靶蛋白可以是泛素连接酶本身)。在某些优选方面，接头可连接到ULM和/或PTM
基团上的任选被取代的烷基、亚烷基、烯基或炔基、芳基或杂环基。
[1435] 示例性PTM
[1436] 在本公开的优选方面，PTM基团是结合至靶蛋白的基团。PTM基团的靶标具有多种类型，并且选自在细胞中表达的蛋白质，使得序列的至少一部分存在于细胞中并且可结合
至PTM基团。术语“蛋白质”包括足够长度的寡肽和多肽序列，使得它们可结合至根据本公开
的PTM基团。如本文其他地方所述，真核系统或微生物系统中的任何蛋白质(包括病毒、细菌
或真菌)是由根据本公开的化合物介导的泛素化的靶标。优选地，靶蛋白是真核蛋白质。
[1437] 根据本公开的PTM基团包含例如特异性结合蛋白质(结合靶蛋白)并包括小分子靶蛋白部分的以下非限制性实例的任何部分：Hsp90抑制剂、选择性雌激素受体调节剂、激酶
抑制剂、HDM2和MDM2抑制剂、靶向人BET含溴结构域蛋白的化合物、HDAC抑制剂、人赖氨酸甲
基转移酶抑制剂、血管生成抑制剂、核激素受体化合物、免疫抑制化合物和靶向芳烃受体
(AHR)的化合物，以及许多其他。下文所述的组合物举例说明了小分子靶蛋白结合部分的一
些成员。此类小分子靶蛋白结合部分还包括这些组合物的药学上可接受的盐、对映体、溶剂
化物和多晶型物，以及可靶向目的蛋白质的其他小分子。这些结合部分优选通过接头连接
至泛素连接酶结合部分，以便在泛素连接酶附近呈递靶蛋白(蛋白质靶标部分与之结合)以
进行泛素化和降解。
[1438] 可以与蛋白质靶部分或PTM基团结合并且通过泛素连接酶起作用或降解的任何蛋白质是根据本公开的靶蛋白。一般而言，靶蛋白可以包括例如结构蛋白，受体，酶，细胞表面
蛋白，与细胞整合功能有关的蛋白质，包括涉及催化活性、芳香酶活性、运动活性、解旋酶活
性、代谢过程(合成代谢和分解代谢)、抗氧化剂活性、蛋白酶解、生物合成的蛋白质，具有激
酶活性、氧化还原酶活性、转移酶活性、水解酶活性、裂解酶活性、异构酶活性、连接酶活性、
酶调节剂活性、信号转导蛋白活性、结构分子活性、结合活性(蛋白质、脂质碳水化合物)、受
体活性、细胞运动性、膜融合、细胞通讯、生物过程调节、发育、细胞分化、对刺激的应答的蛋
白质，行为蛋白，细胞粘附蛋白，涉及细胞死亡的蛋白质，涉及转运的蛋白质(包括蛋白质转
运蛋白活性、核转运、离子转运蛋白活性、通道转运蛋白活性、载体活性、通透酶活性、分泌
活性、电子转运蛋白活性、发病机制、伴侣蛋白调节活性、核酸结合活性、转录调节活性、细
胞外组构和生物发生活性、翻译调节活性。目的蛋白质可以包括来自真核生物和原核生物
的蛋白质，包括作为药物治疗靶的人、其他动物包括驯养动物、用于测定抗生素和其他抗微
生物剂的靶的微生物和植物、以及甚至病毒，以及许多其他。
[1439] 本公开可以用于治疗众多疾病状态和/或状况，包括其中蛋白质失调以及其中患者将受益于蛋白质的降解和/或抑制的任何疾病状态和/或状况。
[1440] 在另一方面，本说明书提供了治疗组合物，其包含有效量的如本文所述化合物或其盐形式，以及药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂，和任选地另外的生物活性剂。治疗
组合物调节患者或受试者(例如动物，例如人)中的蛋白质降解和/或抑制，并且可以用于治
疗或改善通过降解/抑制的蛋白质调节的疾病状态或状况。在某些实施方案中，如本文所述
的治疗组合物可用于实现所关注蛋白质的降解，以治疗或改善疾病，例如癌症。在某些另外
的实施方案中，该疾病是乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌、子宫内膜异位症
或其组合中的至少一种。
[1441] 在替代的方面，本公开涉及一种通过降解用以调节疾病状态或状况的蛋白质或多肽来治疗有需要的受试者的疾病状态或者改善疾病或病症的症状的方法，该方法包括向所
述患者或受试者施用有效量例如治疗有效量的至少一种如上所述的化合物，任选地与药学
上可接受的载体、添加剂或赋形剂和任选地另外的生物活性剂组合，其中所述组合物能够
有效治疗或改善受试者的疾病或病症或其症状。根据本公开的方法通过施用有效量的至少
一种本文所述化合物可以用于治疗多种疾病状态或病状，包括癌症。疾病状态或状况可以
是由微生物试剂或其他外源性试剂(例如病毒、细菌、真菌、原生动物或其他微生物)引起的
疾病，或者可以是由蛋白质的过表达引起的疾病状态，其导致疾病状态和/或状况。
[1442] 在另一方面，本说明书提供了使用根据本公开的化合物鉴别生物系统中的所关注蛋白质降解的影响的方法。
[1443] 术语“靶蛋白”用于描述蛋白质或多肽，其是用于结合根据本公开的化合物和通过下文的泛素连接酶降解的靶标。此类小分子靶蛋白结合部分还包括这些组合物的药学上可
接受的盐、对映体、溶剂化物和多晶型物，以及可靶向目的蛋白质的其他小分子。这些结合
部分通过至少一个接头基团L连接到至少一个ULM基团(例如VHL、CLM、ILM和/或MLM)。
[1444] 可结合至蛋白质靶标部分并被泛素连接酶结合部分所结合的连接酶降解的靶蛋白包括任何蛋白质或肽，包括其片段、其类似物和/或其同源物。靶蛋白包括具有任何生物
功能或活性(包括结构、调节、激素、酶、遗传、免疫、收缩、储存、运输和信号转导)的蛋白质
和肽。更具体地讲，多种用于人类治疗的药物靶标代表蛋白质靶标部分可结合到其上并掺
入根据本公开的化合物中的蛋白质靶标。这些包括可以用于在众多多基因疾病中恢复功能
的蛋白质，包括例如B7.1和B7、TINFRlm、TNFR2、NADPH氧化酶、BclIBax和细胞凋亡途径中的
其他配偶体、C5a受体、HMG-CoA还原酶、PDE V磷酸二酯酶类型、PDE IV磷酸二酯酶4型、PDE 
I、PDEII、PDEIII、角鲨烯环化酶抑制剂、CXCR1、CXCR2、一氧化氮(NO)合酶、环氧合酶1、环氧合酶2、5HT受体、多巴胺受体、G蛋白即Gq、组胺受体、5-脂氧合酶、类胰蛋白酶丝氨酸蛋白
酶、胸苷酸合酶、嘌呤核苷磷酸化酶、GAPDH锥虫、糖原磷酸化酶、碳酸酐酶、趋化因子受体、
JAW STAT、RXR及类似物、HIV 1蛋白酶、HIV 1整合酶、流感、神经氨酸酶、乙型肝炎逆转录
酶、钠通道、多药抗性(MDR)、蛋白质P-糖蛋白(和MRP)、酪氨酸激酶、CD23、CD124、酪氨酸激
酶p56 lck、CD4、CD5、IL-2受体、IL-1受体、TNF-αR、 ICAM1、Cat+通道、VCAM、VLA-4整合素、选择素、CD40/CD40L、newokinin和受体、肌苷一磷酸脱氢酶、p38 MAP激酶、RaslRaflMEWERK
途径、白细胞介素-1转换酶、半胱天冬酶、HCV、NS3蛋白酶、HCV NS3 RNA解旋酶、甘氨酰胺核
糖核苷酸甲酰基转移酶、鼻病毒3C蛋白酶、单纯疱疹病毒-1(HSV-I)、蛋白酶、巨细胞病毒
(CMV)蛋白酶、聚(ADP-核糖)聚合酶、细胞周期蛋白依赖性激酶、血管内皮生长因子、催产素
受体、微粒体转移蛋白抑制剂、胆汁酸转运抑制剂、5α还原酶抑制剂、血管紧张素11、甘氨酸
受体、去甲肾上腺素再摄取受体、内皮素受体、神经肽Y和受体、雌激素受体、雄激素受体、腺
苷受体、腺苷激酶和AMP脱氨酶、嘌呤能受体(P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7)、法呢基转移
酶、牻牛儿基牻牛儿基转移酶、NGF受体TrkA、β-淀粉样蛋白、酪氨酸激酶Flk-IIKDR、玻连蛋
白受体、整合素受体、Her-21neu、端粒酶抑制、细胞溶质磷脂酶A2和EGF受体酪氨酸激酶。另
外的蛋白质靶标包括例如蜕皮激素20-单加氧酶、ER、GABA门控氯离子通道、乙酰胆碱酯酶、
电压敏感性钠通道蛋白质、钙释放通道和氯离子通道。另外的靶蛋白包括乙酰辅酶A羧化
酶、腺苷酸琥珀酸合成酶、原卟啉原氧化酶和烯醇丙酮莽草酸磷酸合酶。
[1445] 这些蛋白质靶标可用于鉴定与蛋白质结合的化合物部分的筛查中，并且通过将该部分掺入根据本公开的化合物内，可以改变蛋白质的活性水平以实现治疗最终结果。
[1446] 术语“蛋白质靶向部分”或PTM用于描述这样的小分子，其与靶蛋白或者其他目的蛋白质或多肽结合，并且将该蛋白质或多肽置于/呈递于泛素连接酶附近，使得可发生通过
泛素连接酶的蛋白质或多肽的降解。小分子靶蛋白结合部分的非限制性实例包括选择性雌
激素受体调节剂、Hsp90抑制剂、激酶抑制剂、MDM2抑制剂、靶向人BET含溴结构域蛋白的化
合物、HDAC抑制剂、人赖氨酸甲基转移酶抑制剂、血管生成抑制剂、免疫抑制化合物和靶向
芳烃受体(AHR)的化合物，以及许多其他。下文所述的组合物举例说明了小分子靶蛋白的一
些成员。
[1447] 根据本公开的示例性蛋白质靶向部分包括卤代烷卤化酶抑制剂、选择性雌激素受体调节剂、Hsp90抑制剂、激酶抑制剂、MDM2抑制剂、靶向人BET含溴结构域蛋白的化合物、
HDAC抑制剂、人赖氨酸甲基转移酶抑制剂、血管生成抑制剂、免疫抑制化合物和靶向芳烃受
体(AHR)的化合物。
[1448] 本文描述的组合物例证了这些类型的小分子靶蛋白结合部分的一些成员。此类小分子靶蛋白结合部分还包括这些组合物的药学上可接受的盐、对映体、溶剂化物和多晶型
物，以及可靶向目的蛋白质的其他小分子。下文引用的参考文献以引用的方式整体并入本
文。
[1449] 在本文描述的任何实施方案或方面中，PTM可以由式PTM-I表示：
[1450]
[1451] 其中：
[1452] XPTM是O或C＝O；
[1453] XPTM1和XPTM2各自独立地选自N或CH；
[1454] RPTM1独立地选自OH、O(CO)RPTM、O-低级烷基，其中RPTM是酯中的烷基或芳基；
[1455] 至少一种RPTM2，各自独立地选自H、OH、卤素、CN、CF3、SO2-烷基、O-低级烷基；
[1456] 至少一种RPTM3，各自独立地选自H、卤素；
[1457] ULM是如本文所述的E3连接酶结合部分；并且
[1458] L是如本文所述的键或接头部分。
[1459] 在本文描述的任何实施方案或方面中，PTM可以由式PTM-I表示：
[1460]
[1461] 其中：
[1462] XPTM是O或C＝O；
[1463] XPTM1和XPTM2各自独立地选自N或CH；
[1464] RPTM1独立地选自OH、O(CO)RPTM、O-低级烷基，其中RPTM是酯中的烷基或芳基；
[1465] RPTM2各自独立地选自H、OH、卤素、CN、CF3、SO2-烷基、O-低级烷基；
[1466] RPTM3各自独立地选自H、卤素；
[1467] ULM是如本文所述的E3连接酶结合部分；
[1468] L是如本文所述的键或接头部分；
[1469] PTM-I在相应的环上包含RPTM2中的至少一种、至少一种RPTM3或其组合。
[1470] 在本文所述的任何实施方案或方面中，PTM-I具有以下中的至少一种：两种RPTM2、两种RPTM3或其组合。
[1471] 在本文描述的任何实施方案或方面中，PTM可以由式PTM-II表示：
[1472]
[1473] 其中：
[1474] XPTM是O或C＝O；
[1475] XPTM1和XPTM2各自独立地选自N或CH；
[1476] RPTM1独立地选自OH、O(CO)RPTM、O-低级烷基，其中RPTM是酯中的烷基或芳基；
[1477] RPTM2和RPTM4独立地选自H、OH、卤素、CN、CF3、SO2-烷基、O-低级烷基；
[1478] RPTM3和RPTM5独立地选自H、卤素；
[1479] ULM是如本文所述的E3连接酶结合部分；并且
[1480] L是如本文所述的键或接头部分。
[1481] 在某些实施方案中，O(CO)RPTM用作PTM-I或PTM-II中相应酚的前药。
[1482] 在本文所述的任何实施方案或方面中，PTM-I或PTM-II的O-低级烷基是碳数为1至3的烷基链。
[1483] 治疗组合物
[1484] 药物组合物代表本公开的另外方面，所述药物组合物包含与药学有效量的载体、添加剂或赋形剂组合的、有效量的如本文所述的至少一种双官能化合物和本文其他地方所
述的一种或多种化合物的组合。
[1485] 适用时，本公开包括包含药学上可接受的盐，特别是如本文所述的化合物的酸或碱加成盐的组合物。用于制备可根据此方面使用的上述基础化合物的药学上可接受的酸加
成盐的酸是形成无毒酸加成盐的那些酸，即含有药学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、
氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、蔗
糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即1,1'-亚
甲基-双-(2-羟基-3萘甲酸)]盐等等。
[1486] 药学上可接受的碱加成盐也可以用于制备根据本公开的化合物或衍生物的药学上可接受的盐形 式。在性质中为酸性的、可以用作制备本文化合物的药学上可接受的碱性
盐的试剂的化学碱是与此类化合物形成无毒碱性盐的那些化学碱。此类无毒碱性盐包括但
不限于源自此类药学上可接受的阳离子的那些，所述阳离子例如碱金属阳离子(例如钾和
钠)和碱土金属阳离子(例如钙、锌和镁)、铵或水溶性胺加成盐如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)，
以及低级烷醇铵和药学上可接受的有机胺的其他碱性盐等等。
[1487] 如本文所述的化合物可根据本公开通过经口、肠胃外或局部途径以单一剂量或分份剂量施用。活性化合物的施用范围可以从连续(静脉内滴注)到每天几次经口施用(例如，
Q.I.D.)，并且可以包括经口、局部、肠胃外、肌内、静脉内、皮下、透皮(其可以包括渗透增强
剂)、经颊、舌下和栓剂施用，以及其他施用途径。肠溶衣经口片剂也可以用于增强来自经口
施用途径的化合物的生物利用度。最有效的剂型取决于所选择的特定药剂的药代动力学以
及患者中的疾病的严重程度。也可以使用作为用于鼻内、气管内或肺部施用的喷雾剂、薄雾
或气溶胶的根据本公开的化合物施用。因此，本公开还涉及药物组合物，其包含有效量的如
本文所述的化合物，任选地与药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂组合。根据本公开的化
合物可以立即释放、中间释放或持续或控制释放形式施用。持续或控制释放形式优选经口
施用，也可以栓剂和透皮或其他局部形式施用。以脂质体形式的肌内注射也可以用于控制
或维持化合物在注射部位处的释放。
[1488] 如本文所述的组合物可使用一种或多种药学上可接受的载体以常规方式配制，并且还可以在控制释放制剂中施用。可以用于这些药物组合物中的药学上可接受的载体包括
但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白例如人血清白蛋白、缓冲物质例
如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质
例如硫酸醇溶蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯
吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌
段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
[1489] 如本文所述的组合物可以经口、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、口腔、阴道或经由植入的储库施用。如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜
内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物经口、腹膜内或静脉
内施用。
[1490] 如本文所述的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。可以根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制这些悬浮液。无菌可注射制剂还
可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为在
1,3-丁二醇中的溶液。在可以采用的可接受的媒介物和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化
钠溶液。另外，无菌的不挥发性油照常规用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以采用任何温
和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物可
用于制备注射剂，如天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油一样，尤其以其聚氧乙
基化形式。这些油溶液或悬浮液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如Ph.Helv或类似的
醇。
[1491] 如本文所述的药物组合物可以以任何经口可接受的剂型经口施用，包括但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于经口使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和
玉米淀粉。通常还添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式的经口施用，有用的稀释剂包
括乳糖和干玉米淀粉。当需要水性悬浮液用于经口使用时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂
混合。需要时，还可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
[1492] 可替代地，如本文所述的药物组合物可以以栓剂的形式施用，用于直肠施用。这些可以通过将试剂与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体但在直
肠温度下为液体，并且因此将在直肠中融化以释放药物。此类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙
二醇。
[1493] 如本文所述的药物组合物也可以局部施用。对于这些区域或器官中的每一个，容易制备合适的局部制剂。对于下肠道的局部施用可以以直肠栓剂制剂(参见上文)或以合适
的灌肠剂制剂实现。也可以使用局部可接受的透皮贴剂。
[1494] 对于局部应用，药物组合物可以配制成合适的软膏，所述软膏含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分。用于局部施用本公开的化合物的载体包括但不限于矿物
油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。在本公开的某
些优选方面，可以将化合物涂布到支架上，所述支架将要手术植入患者体内，以便抑制或减
少支架在患者中发生阻塞的可能性。
[1495] 可替代地，可以将药物组合物配制成合适的洗剂或乳膏，所述洗剂或乳膏含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。合适的载体包括但不限于矿物
油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷
醇、苯甲醇和水。
[1496] 对于眼部使用，药物组合物可以配制为在等渗、pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液，或者优选地，配制为在等渗、pH调节的无菌盐水中的溶液，使用或不使用防腐剂如苯
扎氯铵。可替代地，对于眼部使用，可以将药物组合物配制成软膏例如凡士林。
[1497] 如本文所述的药物组合物还可通过鼻气溶胶或吸入施用。此类组合物根据药物制剂领域众所周知的技术制备，并且可以制备为在盐水中的溶液，采用苯甲醇或其他合适的
防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规增溶剂或分散剂。
[1498] 可以与载体材料组合以制备单一剂型的如本文所述的药物组合物中化合物的量将根据所治疗的宿主和疾病、特定的施用模式而变。优选地，组合物应配制成包含约0.05毫
克至约750毫克或更多、更优选地约1毫克至约600毫克、甚至更优选地约10毫克至约500毫
克的活性成分，该活性成分单独存在或与至少一种根据本公开的其他化合物组合。
[1499] 还应该理解，用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于各种因素，包括所采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组
合、以及治疗医师的判断和待治疗的特定疾病或状况的严重程度。
[1500] 需要使用根据本文所述方法的化合物的治疗的患者或受试者可以通过向患者(受试者)施用单独 或与如本文其他地方鉴定的其他已知治疗剂组合的有效量的根据本公开
的化合物来治疗，所述化合物包括其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，任选地在药
学上可接受的载体或稀释剂中。
[1501] 这些化合物可通过任何适当的途径施用，例如经口、肠胃外、静脉内、皮内、皮下或局部，包括透皮、在液体中、乳膏、凝胶或固体形式或通过气溶胶形式。
[1502] 活性化合物包括在药学上可接受的载体或稀释剂中，其量足以向患者递送对于所需适应症的治疗有效量，而不在所治疗的患者中引起严重的毒性效应。用于所有本文提及
状况的活性化合物的优选剂量在约10ng/kg至300mg/kg的范围内，优选地0.1至100mg/kg/
天，更一般地0.5至约25mg/千克接受者/患者的体重/天。典型的局部剂量范围为在合适的
载体中0.01-5重量％。
[1503] 该化合物方便地以任何合适的单位剂型施用，包括但不限于每单位剂型含有小于1mg、1mg至3000mg，优选5至500mg的活性成分的单位剂型。约25-250mg的经口剂量通常是方
便的。
[1504] 优选施用活性成分以达到约0.00001-30mM，优选约0.1-30μM的活性化合物的峰值血浆浓度。这可以例如通过任选地在盐水或含水介质中的活性成分溶液或制剂的静脉内注
射来实现，或作为活性成分的推注来施用。经口施用也适合于生成活性剂的有效血浆浓度。
[1505] 药物组合物中活性化合物的浓度将取决于药物的吸收、分布、失活和排泄速率，以及本领域技术人员已知的其他因素。应注意，剂量值也将随着待缓解的状况的严重程度而
变。还应理解，对于任何特定受试者，应该根据个体需要和施用或监督组合物施用的个人的
专业判断，随着时间过去调整特定剂量方案，并且本文所述的浓度范围仅为示例性的，并且
不预期限制请求保护的组合物的范围或实践。活性成分可以一次施用，或者可以分成许多
较小的剂量，以不同的时间间隔施用。
[1506] 经口组合物通常将包含惰性稀释剂或可食用载体。它们可以包封在明胶胶囊中或压制成片剂。为了经口治疗施用的目的，可以将活性化合物或其前药衍生物与赋形剂混合，
并且以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。可包含药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料作为组合
物的一部分。
[1507] 片剂、丸剂、胶囊、锭剂等等可以含有下述成分或类似性质的化合物中的任一种：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，分散剂如海藻酸、Primogel或
玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；
或调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙子调味料。当剂量单位形式是胶囊时，除上述类型的材料
之外，它还可以含有液体载体如脂肪油。另外，剂量单位形式可以含有修改剂量单位的物理
形式的各种其他物质，例如糖包衣、虫胶或肠溶剂。
[1508] 活性化合物或其药学上可接受的盐可以作为酏剂、悬浮液、糖浆剂、晶片、口香糖等等的组分施用。除活性化合物之外，糖浆剂还可以含有蔗糖作为甜味剂与某些防腐剂、染
料以及着色剂和调味料。
[1509] 活性化合物或其药学上可接受的盐也可以与不损害所需作用的其他活性材料混合，或与补充所需作用的材料尤其例如抗癌剂混合。在本公开的某些优选方面，根据本公开
的一种或多种化合物与另一种生物活性剂，例如抗癌剂或伤口愈合剂包括抗生素共施用，
如本文其他地方描述的。
[1510] 用于肠胃外、皮内、皮下或局部施用的溶液或悬浮液可包含下列组分：无菌稀释剂如注射用水、 盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂如
苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；
缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和用于调节张力的试剂如氯化钠或葡萄糖。肠胃外制
剂可以包封在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
[1511] 如果静脉内施用，则优选的载体是生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
[1512] 在一个实施方案中，活性化合物与载体一起制备，所述载体将保护化合物免于从体内快速消除，例如控制释放制剂，包括植入物和微囊化递送系统。可以使用可生物降解
的、生物相容的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用
于制备此类制剂的方法对于本领域技术人员是显而易见的。
[1513] 脂质体悬浮液也可以是药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法制备，例如，如美国专利号4,522,811中所述(其以引用的方式整体并入本文)。例如，
脂质体制剂可以通过将适当的脂质(例如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰胆碱、
arachadoyl磷脂酰胆碱和胆固醇)溶解于有机溶剂中来制备，然后蒸发所述有机溶剂，在容
器的表面上留下干燥脂质的薄膜。然后将活性化合物的水溶液引入容器中。然后用手旋转
容器，以从容器的侧面释放脂质材料且分散脂质聚集体，从而形成脂质体悬浮液。
[1514] 治疗方法
[1515] 在另一方面，本说明书提供了治疗组合物，其包含有效量的如本文所述化合物或其盐形式和药学上可接受的载体。治疗组合物调节患者或受试者(例如动物，例如人)中的
蛋白质降解，并且可以用于治疗或改善通过降解的蛋白质调节的疾病状态或状况。
[1516] 如本文使用的，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”等指对患者提供益处的任何动作，对于所述患者可以施用本文化合物，所述益处包括通过本
文化合物与之结合的蛋白质调节的任何疾病状态或状况的治疗。上文阐述了可以使用根据
本公开的化合物治疗的疾病状态或病状，包括癌症。
[1517] 本说明书提供了如本文所述的治疗组合物，用于实现目的蛋白质的降解，用于治疗或改善疾病，例如癌症。在某些另外的实施方案中，该疾病是乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、前
列腺癌、子宫内膜癌、子宫内膜异位症或其组合。因此，在另一方面，本说明书提供了泛素
化/降解细胞中的靶蛋白的方法。在某些实施方案中，该方法包括施用如本文中所述的双官
能化合物，该双官能化合物包含例如优选通过如本文另外所述的接头部分连接的ULM和
PTM，其中ULM与PTM偶联且其中ULM识别泛素路径蛋白质(例如，泛素连接酶，如E3泛素连接
酶，包括人小脑蛋白、VHL、IAP和/或MDM2)并且PTM识别靶蛋白，使得当靶蛋白邻近泛素连接
酶定位时，将发生靶蛋白的降解，从而实现靶蛋白的降解/靶蛋白效应的抑制及蛋白质水平
的控制。通过本公开提供的蛋白质水平的控制提供了疾病状态或状况的 治疗，其通过降低
细胞(例如，患者的细胞)中该蛋白质的水平而通过靶蛋白调节。在某些实施方案中，该方法
包括施用有效量的如本文所述的化合物，任选地包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、
另一种生物活性剂或它们的组合。
[1518] 在另外的实施方案中，本说明书提供了用于治疗或改善受试者或患者(例如动物，例如人类)的疾病、病症或其症状的方法，该方法包括向有需要的受试者施用组合物，该组
合物包含有效量(例如治疗有效量)的本文所述化合物或其盐形式，和药学上可接受的赋形
剂、载体、助剂、另一种生物活性剂或它们的组合，其中所述组合物能够有效治疗或改善受
试者的疾病或病症或其症状。
[1519] 在另一方面，本说明书提供了使用根据本公开的化合物鉴别生物系统中的所关注蛋白质降解的影响的方法。
[1520] 在另一个实施方案中，本公开涉及治疗需要治疗通过蛋白质调节的疾病状态或状况治疗的人类患者的方法，其中该蛋白质的降解在该患者中产生治疗效果，所述方法包括
向有需要的患者施用有效量的根据本公开的化合物，任选地与另一种生物活性剂组合。疾
病状态或状况可以是由微生物试剂或其他外源性试剂(例如病毒、细菌、真菌、原生动物或
其他微生物)引起的疾病，或者可以是由蛋白质的过表达引起的疾病状态，其导致疾病状态
和/或状况
[1521] 术语“疾病状态或状况”用于描述任何疾病状态或状况，其中发生蛋白质失调(即，患者中表达的蛋白质的量升高)，并且其中患者中一种或多种蛋白质的降解可以为对此有
需要的患者提供有益疗法或症状的缓解。在某些情况下，疾病状态或状况可以被治愈。
[1522] 可使用根据本公开的化合物治疗的疾病状态或状况包括例如哮喘、自体免疫疾病如多发性硬化症、各种癌症、纤毛病、腭裂、糖尿病、心脏病、高血压、发炎性肠病、智力迟钝、情绪障碍、肥胖症、屈光不正、不育症、Angelman综合征、Canavan病、乳糜泻、夏-马-图三氏
病(Charcot-Marie-Tooth disease)、囊肿性纤维化、杜氏肌营养不良、血色病、血友病、克
氏综合征、神经纤维瘤病、苯丙酮尿症、多囊性肾病(PKD1)或4(PKD2)、Prader-Willi综合
征、镰状细胞病、Tay-Sachs病、Turner综合征。
[1523] 在整个说明书中使用术语“瘤形成”或“癌症”是指导致癌性或恶性肿瘤(即，通过细胞增殖而生长的异常组织)形成和生长的病理过程，所述形成和生长通常比正常组织更
快并且在引发新增长的刺激停止后继续生长。恶性肿瘤显示出部分或完全缺乏与正常组织
的结构组织和功能协调，并且大多数侵入周围组织，转移到若干个部位，并且在尝试移除后
可能复发并且除非充分治疗，否则导致患者死亡。如本文所用，术语瘤形成用于描述所有癌
性疾病状态，并且包括或涵盖与恶性血源性、腹水和实体肿瘤相关的病理过程。可用本发明
的化合物单独地或与至少一种另外的抗癌剂组合地治疗的示例性癌症包括鳞状细胞癌、基
底细胞癌、腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌；膀胱、肠道、乳房、子宫颈、结肠、食道、头、肾、肝、肺、颈、卵巢、胰腺、前列腺和胃的癌症；白血病；良性和恶性淋巴瘤，尤其是伯基特氏淋巴瘤
(Burkitt’s lymphoma)和非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin’s lymphoma)；良性和恶性黑素
瘤；骨髓增生性疾病；肉瘤，包括尤文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、血管内皮瘤、卡波西肉瘤
(Kaposi’s sarcoma)、脂肪肉瘤、肌肉瘤、外周神经上皮瘤、滑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细
胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、节细胞神经瘤、神经节细
胞胶质瘤、髓母细胞瘤、松果体细胞肿瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤和许旺细胞瘤
(Schwannomas)；肠道癌、乳癌、前列腺癌、子宫颈癌、子宫癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、食道癌、胰脏癌、胃癌、肝癌、结肠癌、黑素瘤；癌肉瘤、霍奇金病、维尔姆斯瘤和畸胎癌。可使用根据本公开的化合物治疗的另外的癌症包括例如T-谱系急性淋巴母细
胞白血病(T-ALL)、T谱系淋巴母细胞淋巴瘤(T-LL)、外周T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、
Pre-B ALL、Pre-B淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、Burkitts淋巴瘤、B细胞ALL、费城染色体阳性ALL
和费城染色体阳性CML。
[1524] 术语“生物活性剂”用于描述除了根据本公开的化合物之外的试剂，其与本发明化合物组合用作具有生物活性的试剂，以帮助实现对于其使用本发明化合物的预期疗法、抑
制和/或防止/预防。用于在本文中使用的优选生物活性剂包括具有与对于其使用或施用本
文化合物的那种相似的药理学活性的那些试剂，包括例如抗癌剂、抗病毒剂尤其包括抗HIV
剂和抗HCV剂、抗菌剂、抗真菌剂等。
[1525] 术语“另外的抗癌剂”用于描述可以与根据本公开的化合物组合以治疗癌症的抗癌剂。这些剂包括例如依维莫司、曲贝替定、阿布拉生、TLK 286、AV-299、DN-101、帕唑帕尼、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、
AZD 1152、恩扎妥林、凡德他尼、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3抑制剂、VEGFR抑制剂、EGFR TK抑制剂、极光激酶抑制剂、PIK-1调节剂、Bcl-2抑制剂、
HDAC抑制剂、c-MET抑制剂、PARP抑制剂、Cdk抑制剂、EGFR TK抑制剂、IGFR-TK抑制剂、抗HGF
抗体、PI3激酶抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1/2抑制剂、JAK/STAT抑制剂、检查点-1或2抑制剂、
病灶粘附激酶抑制剂、Map激酶(mek)抑制剂、VEGF截获抗体、培美曲塞、埃罗替尼、达沙替
尼、尼罗替尼、德卡坦尼、帕尼单抗、氨柔比星、奥戈伏单抗、Lep-etu、诺拉曲特、azd2171、巴他布林、奥法木单抗、扎木单抗、艾特咔林(edotecarin)、汉防己碱、鲁比替康、替米利芬、奥
利默森、替西木单抗、伊匹单抗、棉子酚、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 
8490、西仑吉肽、吉马替康、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1 KRX-0402、甲硫恩酮、
LY317615、纽迪(neuradiab)、维特斯潘(vitespan)、Rta 744、Sdx 102、他仑帕奈、阿曲生
坦、Xr 311、罗米地辛、ADS-100380、舒尼替尼、5-氟尿嘧啶、伏立诺他、依托泊苷、吉西他滨、多柔比星、多柔比星脂质体、5’-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱、替莫唑胺、ZK-304709、塞利西
利；PD0325901、AZD-6244、卡培他滨、L-谷氨酸、N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-、二钠盐七水合物、喜树碱、PEG标记的伊立替康、
他莫昔芬、柠檬酸托瑞米芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、DES(己烯雌酚)、雌二醇、雌激素、结合雌激素、贝伐单抗、IMC-1C11、CHIR-258)；3-[5-(甲基磺酰基哌啶甲基)-吲哚基-喹诺
酮、瓦他拉尼、AG-013736、AVE-0005、醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、醋
酸甲羟孕酮、羟基孕酮己酸盐、醋酸甲地孕酮、雷洛昔芬、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、醋酸
甲地孕酮、CP-724714；TAK-165、 HKI-272、埃罗替尼、拉帕替尼、卡奈替尼、ABX-EGF抗体、爱必妥、EKB-569、PKI-166、GW-572016、洛那法尼、BMS-214662、替吡法尼；阿米福汀、NVP-
LAQ824、辛二酰苯胺异羟肟酸、丙戊酸、曲古抑菌素A、FK-228、SU11248、索拉非尼、KRN951、
胺鲁米特、安沙可林(arnsacrine)、阿那格雷、L-天冬酰胺酶、芽孢杆菌卡介苗(BCG)疫苗、
阿霉素、博来霉素、布舍瑞林、白消安、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯屈膦酸盐、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、道诺霉素、己烯雌酚、表柔比星、氟达拉
滨、氟氢可的松、氟甲睾酮、氟他胺、格列卫、吉西他滨、羟脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、二氯甲基二乙胺、美法仑、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶
呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、奥曲肽、奥沙利铂、帕米膦酸、喷司他丁、普卡霉素、卟吩姆(porfimer)、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥昔单抗、链脲霉素、替尼泊苷、睾酮、沙利
度胺、硫鸟嘌呤、噻替派、维甲酸、长春地辛、13-顺-视黄酸、苯丙氨酸氮芥、尿嘧啶氮芥、雌
氮芥、六甲蜜胺、氟尿苷、5-脱氧尿苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、6-巯基嘌呤、脱氧柯福霉素、骨化
三醇、戊柔比星、光神霉素、长春花碱、长春瑞滨、拓朴替康、雷佐生、马立马司他、COL-3、新伐司他、BMS-275291、角鲨胺、内皮他丁、SU5416、SU6668、EMD121974、白介素-12、IM862、血管抑素、维他欣、屈洛昔芬、艾多昔芬(idoxyfene)、螺内酯、非那雄胺、西咪替丁、曲妥单抗、地尼白介素、吉非替尼、硼替佐米、紫杉醇、不含氢化蓖麻油的紫杉醇、多西他赛、埃博霉素
B、BMS-247550、BMS-310705、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、哌喷昔芬、ERA-923、阿佐昔芬、氟
维司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、拓朴替康、PTK787/
ZK 222584、VX-745、PD 184352、雷帕霉素、40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、坦西莫司、AP-
23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、渥曼青霉素、ZM336372、L-779,450、PEG-非格司亭、达贝泊汀、红细胞生成素、粒细胞集落刺激因
子、唑仑膦酸(zolendronate)、泼尼松、西妥昔单抗、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、组氨瑞
林、聚乙二醇干扰素α-2a、干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b、干扰素α-2b、阿扎胞苷、PEG-L-天冬酰胺酶、来那度胺、吉妥珠单抗、氢化可的松、白介素-11、右雷佐生、阿仑单抗、全反
式维甲酸、酮康唑、白介素-2、甲地孕酮、免疫球蛋白、氮芥、甲基泼尼松龙、替伊莫单抗
(ibritgumomab tiuxetan)、雄激素、地西他滨、六甲三聚氰胺、贝沙罗汀、托西莫单抗、三氧
化二砷、可的松、依替膦酸盐(editronate)、米托坦、环孢霉素、柔红霉素脂质体、Edwina天
冬酰胺酶、锶89、卡索匹坦、奈妥匹坦、NK-1受体拮抗剂、帕洛诺司琼、阿瑞匹坦、苯海拉明、
羟嗪、甲氧氯普胺、劳拉西泮、阿普唑仑、氟哌啶醇、氟哌利多、屈大麻酚、地塞米松、甲基泼
尼松龙、普鲁氯嗪、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼、托烷司琼、聚乙二醇非格司亭、红细胞生
成素、阿法依伯汀、阿法达贝泊汀以及它们的混合物。
[1526] 术语“抗HIV剂”或“另外的抗HIV剂”尤其包括例如核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、其他非核苷逆转录酶抑制剂(即，不代表本公开的那些)、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂，其示例
性化合物尤其可以包括例如3TC(拉米夫定)、AZT(齐多夫定)、(-)-FTC、ddI(去羟肌苷)、ddC
(扎西他滨)、阿巴卡韦 (ABC)、替诺福韦(PMPA)、D-D4FC(Reverset)、D4T(司他夫定)、
Racivir、L-FddC、L-FD4C、NVP(奈韦拉平)、DLV(地拉夫定)、EFV(依法韦仑)、SQVM(甲磺酸沙
奎那韦)、RTV(利托那韦)、IDV(茚地那韦)、SQV(沙奎那韦)、NFV(奈非那韦)、APV(安普那
韦)、LPV(洛匹那韦)、融合抑制剂如T20、fuseon及其混合物，包括目前处于临床试验或开发
中的抗HIV化合物。
[1527] 可以与根据本公开的化合物共施用的其他抗HIV剂包括例如其他NNRTI(即、除根据本公开的NNRTI外)可以尤其选自奈韦拉平(BI-R6-587)、地拉韦啶(U-90152S/T)、依法韦
仑(DMP-266)、UC-781(N-[4-氯-3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)苯基]-2甲基-3-
furancarbothiamide)、依曲韦林(TMC125)、曲韦定(Ly300046.HCl)、MKC-442(乙米韦林、
coactinon)、HI-236、HI-240、HI-280、HI-281、利匹韦林(TMC-278)、MSC-127、HBY 097、
DMP266、黄芩苷(TJN-151)ADAM-II(甲基3',3'-二氯-4’,4”-二甲氧基-5’,5”-双(甲氧基羰
基)-6,6-二苯基己烯酸酯)、甲基3-溴-5-(1-5-溴-4-甲氧基-3-(甲氧基羰基)苯基)庚-1-
烯基)-2-甲氧基苯甲酸酯(烯基二芳基甲烷类似物、Adam类似物)、(5-氯-3-(苯基亚磺酰
基)-2'-吲哚甲酰胺)、AAP-BHAP(U-104489或PNU-104489)、卡普韦林(AG-1549、S-1153)、阿
替韦啶(U-87201E)、金精三羧酸(SD-095345)、1-[(6-氰基-2-吲哚基)羰基]-4-[3-(异丙基
氨基)-2-吡啶基]哌嗪、1-[5-[[N-(甲基)甲基磺酰基氨基]-2-吲哚基羰基-4-[3-(异丙基
氨基)-2-吡啶基]哌嗪、1-[3-(乙基氨基)-2-[吡啶基]-4-[(5-羟基-2-吲哚基)羰基]哌嗪、
1-[(6-甲酰基-2-吲哚基)羰基]-4-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪、1-[[5-(甲基磺酰氧
基)-2-吲哚基)羰基]-4-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪、U88204E、双(2-硝基苯基)砜
(NSC633001)、胡桐素A(NSC675451)、胡桐素B、6-苄基-5-甲基-2-(环己氧基)嘧啶-4-酮
(DABO-546)、DPC 961、E-EBU、E-EBU-dm、E-EPSeU、E-EPU、膦甲酸(膦甲酸钠)、HEPT(1-[(2-
羟基乙氧基)甲基]-6-(苯硫基)胸腺嘧啶)、HEPT-M(1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-(3-甲基
苯基)硫代)胸腺嘧啶)、HEPT-S(1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-(苯硫基)-2-硫代胸腺嘧啶)、
InophyllumP、L-737,126、米歇尔胺A(NSC650898)、米歇尔胺B(NSC649324)、米歇尔胺F、6-
(3,5-二甲基苄基)-1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-5-异丙基尿嘧啶、6-(3,5-二甲基苄基)-1-
(乙氧基甲基)-5-异丙基尿嘧啶、NPPS、E-BPTU(NSC648400)、奥替普拉(4-甲基-5-(吡嗪
基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮)、N-{2-(2-氯-6-氟苯乙基)-N'-(2-噻唑基)硫脲(PETT 
Cl、F衍生物)、N-{2-(2,6-二氟苯乙基)-N'-[2-(5-溴吡啶基)]硫脲{PETT衍生物)、N-{2-
(2,6-二氟苯乙基)-N'-[2-(5-甲基吡啶基)]硫脲{PETT吡啶基衍生物)、N-[2-(3-氟呋喃
基)乙基]-N'-[2-(5-氯吡啶基)]硫脲、N-[2-(2-氟-6-乙氧基苯乙基)]-N'-[2-(5-溴吡啶
基)]硫脲、N-(2-苯乙基)-N'-(2-噻唑基)硫脲(LY-73497)、L-697,639、L-697,593、L-697,
661、3-[2-(4,7-二氟苯并咪唑-2-基)乙基}-5-乙基-6-甲基(哌啶-2(1H)-硫酮(2-吡啶酮
衍生物)、3-[[(2-甲氧基-5,6-二甲基-3-吡啶基)甲基]胺]-5-乙基-6-甲基(哌啶-2(1H)-
硫酮、R82150、R82913、R87232、R88703、R89439(洛韦胺)、R90385、S-2720、苏拉明钠、TBZ
(Thiazolobenzimidazole、NSC625487)、噻唑并苯并咪唑-5-酮、(+)(R)-9b-(3,5-二甲基苯
基-2,3-二氢噻唑并[2,3-a]异吲哚-5(9bH)-酮、替韦拉平(R86183)、UC-38和UC-84。
[1528] 适用时，术语“药学上可接受的盐”在本说明书中通篇用于描述本文所述的一种或多种化合物的盐 形式，其用于增加化合物在患者的胃肠道的胃液中的溶解度，以便促进化
合物的溶出度和生物利用度。适用时，药学上可接受的盐包括源自药学上可接受的无机或
有机碱和酸的盐。合适的盐包括源自碱金属如钾和钠的盐，碱土金属如钙、镁和铵盐，以及
制药领域中众所周知的众多其他酸和碱。钠盐和钾盐作为根据本公开的磷酸盐的中和盐是
特别优选的。
[1529] 术语“药学上可接受的衍生物”在本说明书中通篇用于描述任何药学上可接受的前药形式(例如酯、酰胺、其他前药基团)，在施用于患者时，其直接或间接提供本发明化合
物或本发明化合物的活性代谢产物。
[1530] 一般合成方法
[1531] 如本文所述的双官能分子的合成实现和优化可以逐步或模块化的方式进行。例如，如果不能立即获得合适的配体，则鉴定与靶分子结合的化合物可涉及高通量或中通量
的筛查活动。初始配体需要迭代设计和优化循环来改善次优方面并不罕见，如通过合适的
体外和药理学和/或ADMET测定所确定的那样。优化/SAR活动的一部分将是探测配体的耐受
取代的位置，并且可能是附接本文先前提到的化学接头的合适位置。在可获得晶体学或NMR
结构数据的情况下，这些可用于集中这样的合成任务。
[1532] 以非常类似的方式，可以鉴定和优化E3连接酶的配体，即ULM/ILM/VLM/CLM/ILM。
[1533] 利用PTM和ULM(例如ILM、VLM、CLM和/或ILM)，本领域技术人员可以使用已知的合成方法将它们在有或没有接头部分的情况下进行组合。接头部分可以合成为具有一系列组
成、长度和柔韧性，并且被官能化，使得PTM和ULM基团可以顺序地附接至接头的远端。因此，
可以在体外和体内药理学和ADMET/PK研究中实现和分析双官能分子文库。与PTM和ULM基团
一样，最终的双官能分子可以进行迭代设计和优化循环，以鉴定具有期望特性的分子。
[1534] 在一些情况下，为了促进所需材料的制备，可能需要保护基团策略和/或官能团相互转化(FGI)。此类化学工艺是有机合成化学工作者众所周知的并且其中许多可见于教材
中，例如“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”，Peter G.M.Wuts和
Theodora W.Greene(Wiley)，以及“Organic Synthesis:The Disconnection Approach”，
Stuart Warren和Paul Wyatt(Wiley)。
[1535] 蛋白质水平控制
[1536] 本说明书还提供了通过细胞控制蛋白质水平的方法。这基于使用如本文所述的化合物，已知所述化合物与特定靶蛋白相互作用，使得体内靶蛋白的降解将导致控制生物系
统中蛋白质的量，优选地实现特定目标蛋白质治疗有益效果。
[1537] 以下实施例用于帮助描述本公开，但不应视为以任何方式限制本公开。
[1538] 一般合成方法
[1539] 如本文所述的双官能分子的合成实现和优化可以逐步或模块化的方式进行。例如，如果不能立即获得合适的配体，则鉴定与靶分子结合的化合物可涉及高通量或中通量
的筛查活动。初始配体需要迭代设计和优化循环来改善次优方面并不罕见，如通过合适的
体外和药理学和/或ADMET测定所鉴定的。优化/SAR活动的一部分将是探测配体的耐受取代
的位置，并且可能是附接本文先前提到的化学接头的合适位置。在可获得晶体学或NMR结构
数据的情况下，这些可用于集中这样的合成任务。
[1540] 以非常类似的方式，可以鉴定和优化E3连接酶的配体，即ULM/VLM/CLM/ILM/MLM。
[1541] 利用PTM和ULM(例如VLM、CLM、ILM和/或MLM)，本领域技术人员可以使用已知的合成方法将它们在有或没有接头部分的情况下进行组合。接头部分可以合成为具有一系列组
成、长度和柔韧性，并且被官能化，使得PTM和ULM基团可以顺序地附接至接头的远端。因此，
可以在体外和体内药理学和ADMET/PK研究中实现且概况分析双官能分子文库。与PTM和ULM
基团一样，最终的双官能分子可以进行迭代设计和优化循环，以鉴定具有期望特性的分子。
[1542] 本公开的化合物[例如，通式PTM-I或PTM-II]可以通过本文所述的具体实例中所述的有机合成领域中已知的方法制备。在所有方法中，充分理解，根据化学的一般原理，必
要时可以采用用于敏感基团或反应基团的保护基团。根据有机合成的标准方法(T.W.Green
和P.G.M.Wuts(1999)Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&
Sons)操作保护基团。使用本领域技术人员显而易见的方法，在化合物合成的方便阶段去除
这些基团。方法的选择以及反应条件及其实行次序应与本公开的化合物的制备一致，所述
化合物包括式(I)的化合物。下文描述的方案示出了制备具有表征为式(I)和式(II)的结构
的化合物的一般方法。
[1543] 缩写：
[1544] ACN：乙腈
[1545] ADDP：1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶
[1546] BOP：(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸酯
[1547] DCE：1,2-二氯乙烷
[1548] DCM：二氯甲烷。
[1549] DEAD：偶氮二甲酸二乙酯
[1550] DIEA或DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
[1551] DMA：N,N-二甲基乙酰胺
[1552] DME：二甲氧基乙烷
[1553] DMF：N,N-二甲基甲酰胺
[1554] DMP：戴斯-马丁过碘烷
[1555] ES+：具有正电荷的电子喷剂
[1556] h：小时。
[1557] HATU：2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯。
[1558] HPLC：高效液相色谱
[1559] LC-MS：液相层析-质谱法
[1560] Min：分钟。
[1561] NBS：N-溴代琥珀酰亚胺
[1562] NMP：N-甲基吡咯烷酮
[1563] NMR：核磁共振
[1564] RT或tR：保留时间
[1565] SFC：超临界流体层析
[1566] TBAC：四丁基氯化铵
[1567] TCCA：三氯异氰尿酸
[1568] TFA：三氟乙酸。
[1569] THF：四氢呋喃。
[1570] TEMPO：2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物
[1571] XPhos：2-二环己基膦基-2'4'6'-三异丙基联苯
[1572] 一般条件和分析方法
[1573] 所用的所有溶剂均为商业获得的，无需进一步纯化即可使用。通常使用无水溶剂在惰性氮气氛下进行反应。快速柱色谱通常使用硅胶60(0.035-0.070mm粒径)进行。
[1574] 要求保护的化合物的合成可以根据以下方案进行。这些方案中的合成路线被描述为代表性方法。其他方法对于合成领域的技术人员也可以是有用的。
[1575] 制备中间体的一般合成方案1
[1576]
[1577] 制备中间体的一般合成方案2
[1578]
[1579] 制备中间体的一般合成方案3
[1580]
[1581] 制备中间体的一般合成方案4
[1582]
[1583] 制备中间体的一般合成方案5
[1584]
[1585] 制备中间体的一般合成方案6
[1586]
[1587]
[1588] 制备中间体的一般合成方案7
[1589]
[1590] 制备中间体的一般合成方案8
[1591]
[1592] 制备中间体的一般合成方案9
[1593]
[1594] 制备中间体的一般合成方案10
[1595]
[1596] 制备中间体的一般合成方案11
[1597]
[1598] 制备中间体的一般合成方案12
[1599]
[1600]
[1601] 制备中间体的一般合成方案13
[1602]
[1603] 一般合成方案14
[1604]
[1605] 一般合成方案15
[1606]
[1607] 一般合成方案16
[1608]
[1609] 一般合成方案17
[1610]
[1611] 一般合成方案18
[1612]
[1613] 一般合成方案19
[1614]
[1615] 一般合成方案20
[1616]
[1617] 一般合成方案21
[1618]
[1619] 一般合成方案22
[1620]
[1621] 一般合成方案23
[1622]
[1623] 一般合成方案24
[1624]
[1625] 一般合成方案25
[1626]
[1627] 一般合成方案26
[1628]
[1629] 一般合成方案27
[1630]
[1631] 一般合成方案28
[1632]
[1633] 一般合成方案29
[1634]
[1635] 一般合成方案30
[1636]
[1637] 一般合成方案31
[1638]
[1639] 一般合成方案32
[1640]
[1641] 一般合成方案33
[1642]
[1643] 制备中间体的一般方案1A
[1644]
[1645] 制备中间体的一般方案2A
[1646]
[1647] 制备中间体的一般方案3A
[1648]
[1649] 制备中间体的一般方案4A
[1650]
[1651] 制备中间体的一般方案5A
[1652]
[1653] 制备中间体的一般方案6A
[1654]
[1655] 制备中间体的一般方案7A
[1656]
[1657] 制备中间体的一般方案8A
[1658]
[1659] 制备中间体的一般方案9A
[1660]
[1661] 制备中间体的一般方案10A
[1662]
[1663] 制备中间体的一般方案11A
[1664]
[1665] 制备中间体的一般方案12A
[1666]
[1667] 制备中间体的一般方案13A
[1668]
[1669] 制备中间体的一般方案14A
[1670]
[1671] 制备中间体的一般方案15A
[1672]
[1673] 制备中间体的一般方案16A
[1674]
[1675] 制备中间体的一般方案17A
[1676]
[1677] 制备化合物111中的化合物的一般方案18A
[1678]
[1679] 制备化合物140中的化合物的一般方案19A
[1680]
[1681]
[1682] 制备实施例161、162、163、164、165和166中的化合物的一般方案20A
[1683]
[1684] 制备化合物170的一般方案1B
[1685]
[1686] 制备化合物174的一般方案2B
[1687]
[1688] 制备化合物175的一般方案3B
[1689]
[1690] 制备化合物177的一般方案4B
[1691]
[1692] 制备化合物178的一般方案5B
[1693]
[1694] 制备化合物180的一般方案6B
[1695]
[1696] 制备化合物182的一般方案7B
[1697]
[1698] 制备化合物183的一般方案8B
[1699]
[1700] 制备化合物184的一般方案9B
[1701]
[1702] 制备化合物185的一般方案10B
[1703]
[1704] 制备化合物186的中间体的一般方案11B
[1705]
[1706] 制备化合物187的一般方案12B
[1707]
[1708] 制备化合物188的中间体的一般方案13B
[1709]
[1710] 制备化合物189的一般方案14B
[1711]
[1712] 制备化合物190的中间体的一般方案15B
[1713]
[1714] 制备化合物192的中间体的一般方案16B
[1715]
[1716] 制备化合物193的中间体的一般方案17B
[1717]
[1718] 制备化合物197的中间体的一般方案18B
[1719]
[1720] 制备化合物198的中间体的一般方案19B
[1721]
[1722] 制备化合物206的中间体的一般方案20B
[1723]
[1724] 制备化合物204的中间体的一般方案21B
[1725]
[1726] 制备化合物207的一般方案22B
[1727]
[1728] 制备化合物209的一般方案23B
[1729]
[1730] 制备化合物211的一般方案24B
[1731]
[1732] 制备化合物212的一般方案25B
[1733]
[1734] 制备化合物213的一般方案26B
[1735]
[1736] 制备化合物214和216的一般方案27B
[1737]
[1738] 制备化合物218的中间体的一般方案28B
[1739]
[1740] 制备化合物222的中间体的一般方案29B
[1741]
[1742] 制备化合物223的一般方案30B
[1743]
[1744] 制备化合物224的一般方案31B
[1745]
[1746] 制备化合物225的中间体的一般方案32B
[1747]
[1748] 制备化合物226的一般方案33B
[1749]
[1750] 制备化合物230的中间体的一般方案34B
[1751]
[1752] 制备化合物231的一般方案35B
[1753]
[1754] 制备化合物232的中间体的一般方案36B
[1755]
[1756] 制备化合物238的中间体的一般方案37B
[1757]
[1758] 制备化合物240的一般方案38B
[1759]
[1760] 制备化合物241的中间体的一般方案39B
[1761]
[1762] 制备化合物242的一般方案40B
[1763]
[1764] 制备化合物243、244和245的一般方案41B
[1765]
[1766] 合成ER PROTAC的实验程序
[1767] 2-{4-[(2R)-1-(4-{[2-(4-溴苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基}苯氧基)丙-2-基]哌嗪-1-基}-N-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲
基}乙酰胺(化合物11)的制备
[1768]
[1769]
[1770] 步骤1：1-(4-苄氧基苯氧基)丙-2-酮的制备
[1771] 在氮气气氛下向4-苄氧基苯酚(3g，14.98mmol，1.00当量)的丙酮(30mL)溶液中添加碳酸钾(2.48g，17.98mmol，1.20当量)和1-溴丙-2-酮(2.46g，17.98mmol，1.20当量)。将
反应混合物在60℃下搅拌5小时。LC/MS显示大部分原材料被消耗。向混合物中添加水
(150mL)，用石油醚(50mL x 3)萃取所得混合物。将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，经硫
酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝30/1至3/1)纯化残余
物，得到呈白色固体的1-(4-苄氧基苯氧基)丙-2-酮(3.3g，粗品)。
[1772] LC/MS：MS(ESI)m/z：257.0[M+1]+；1H NMR：(400MHz,CDCl3)
[1773] δ：7.44-7.33(m,5H),6.94-6.90(m,2H),6.84-6.82(m,2H),5.03(s,2H),4.50(s,2H),2.28(s,3H)。
[1774] 步骤2：4-[2-(4-苄氧基苯氧基)-1-甲基-乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[1775] 向1-(4-苄氧基苯氧基)丙-2-酮(1.8g，7.02mmol，1.00当量)的1,2-二氯乙烷(30mL)溶液中添加哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.05g，5.62mmol，0.80当量)和乙酸(421mg，
7.02mmol，0.41mL，1.00当量)。将混合物在20℃下搅拌1小时。然后向混合物中添加三乙酰
氧基硼氢化钠(2.23g，10.53mmol，1.50当量)，该反应在20℃下搅拌5小时。LC/MS显示大部
分原材料被消耗。向混合物中添加水(150mL)和二氯甲烷(80mL)，分离各层。将有机层用盐
水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝30/1至
1/1)纯化残余物，得到呈浅黄色油状物的4-[2-(4-苄氧基苯氧基)-1-甲基-乙基]哌嗪-1-
羧酸叔丁酯(1.4g，3.28mmol，47％收率)。
[1776] LCMS：MS(ESI)m/z：427.1[M+1]+；1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ：7.44-7.30(m,5H),6.94-6.90(m,2H),6.85-6.82(m,2H),5.02(s,2H),4.02-3.98(m,1H),3.85-3.81(m,1H),
3.43(t,J＝4.8Hz,4H),3.05-2.97(m,1H),2.65-2.55(m,4H),1.46(s,9H),1.16(d,J＝
6.8Hz,3H)。
[1777] 步骤3：4-[2-(4-羟基苯氧基)-1-甲基-乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[1778] 在氮气气氛下向4-[2-(4-苄氧基苯氧基)-1-甲基-乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.4g，3.28mmol，1.00当量)的甲醇(40mL)溶液中添加Pd/C(200mg，10％)。将悬浮液在真空
下脱气并用氢吹扫数次。在氢气(50psi)下将反应混合物在20℃下搅拌16小时。TLC(石油
醚/乙酸乙酯＝1:1)显示大部分原材料被消耗。过滤混合物，将滤液真空浓缩，得到呈黄色
油状物的4-[2-(4-羟基苯氧基)-1-甲基-乙基]哌嗪-1- 羧酸叔丁酯(1g，2.97mmol，91％收
率)。
[1779] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ：8.78-8.73(m,4H),4.00-3.96(m,1H),3.84-3.80(m,1H),3.44(t,J＝4.8Hz,4H),3.03-2.99(m,1H),2.64-2.58(m,4H),1.46(s,9H),1.17(d,J＝
6.8Hz,3H)。
[1780] 步骤4：4-[2-[4-[2-(4-溴苯基)-6-甲氧基-1-氧代-苯并噻吩-1-鎓-3-基]氧基苯氧基]-1-甲基-乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[1781] 步骤4-1：3-溴-2-(4-溴苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩的制备
[1782] 在15-25℃下向KOH(25g，10当量)的乙醇(1L)溶液中添加3-甲氧基苯硫酚(54g，1.1当量)，并将该混合物在15-25℃下搅拌30分钟。然后将该混合物冷却至0℃，随后在0℃
下向其添加乙酸乙酯(700mL)和2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮(80g，1.0当量)。将该混合物在0℃
下搅拌30分钟。将该反应混合物加温至室温并搅拌4小时。然后减压去除溶剂。将残余物用
乙酸乙酯(500mL x 2)萃取，用盐水(300mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。减压去除溶剂。将残
余物从CH3OH(500mL)中重结晶，得到呈黄色固体的1-(4-溴苯基)-2-(3-甲氧基苯硫基)乙
酮(100g，87％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：7.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H),
7.20(t,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(t,J＝2.0Hz,1H),6.77(dd,J＝8.0,
1.6Hz,1H),4.23(s,2H),3.78(s,3H)。
[1783] 在40分钟内(控制温度低于95℃)向80℃的搅拌中的PPA(1L)溶液(尽可能快地搅拌)中分批添加1-(4-溴苯基)-2-(3-甲氧基苯硫基)乙酮(100g，1.0当量)。然后将该反应加
热至90℃并搅拌2小时。将溶液在130～135℃下再搅拌16小时。将混合物冷却至50-70℃。将
反应混合物倒入冰水(1.5L)中并搅拌1小时。过滤收集粗产物，并将固体用水洗涤，用EA重
结晶，得到呈淡白色固体的2-(4-溴苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(51g，收率：52.6％)。
1
HNMR(400MHz,DMSO)δ：7.86(s,1H),7.57-7.82(m,6H),7.01-7.03(m,1H),3.84(s,3H)。
[1784] 在20℃下向2-(4-溴苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(46g，1.0当量)的干燥DCM(1L)的悬浮混合物中添加N-溴代琥珀酰亚胺(26g，1.02当量)。将反应混合物在室温下搅拌5小
时，然后通过添加水(500mL)将其淬灭。将混合物用DCM萃取，并将合并的有机层经无水硫酸
钠干燥，并将溶液真空浓缩。将残余物用EA重结晶，得到呈浅紫色固体的3-溴-2-(4-溴苯
基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(50.0g，88％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ：7.67-7.77(m,6H),77.18
(d,J＝7.2Hz,1H),3.87(s,3H)。
[1785] 步骤4-2：4-[2-[4-[2-(4-溴苯基)-6-甲氧基-1-氧代-苯并噻吩-1-鎓-3-基]氧基苯氧基]-1-甲基-乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[1786] 向3-溴-2-(4-溴苯基)-6-甲氧基-苯并噻吩(1.80g，4.52mmol，1.00当量)的二氯甲烷(18mL)溶液中逐滴添加三氟乙酸(15mL)。添加过氧化氢(769mg，6.78mmol，0.65mL，
30％水溶液，1.50当量)。将混合物在18℃下搅拌2小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1，Rf＝
0.24)显示反应完成并形成了新斑点。通过添加饱和亚硫酸钠(5mL)淬灭反应混合物，并将
该混合物在18℃下搅拌10分钟，然后用饱和碳酸氢钠(150mL)将混合物调节至pH＝(7～8)。
将该溶液用二氯甲烷(50mL x 3)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(50mL x 2)洗涤，经无
水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至1:1)纯化残
余物，得到呈黄色固体的3-溴-2-(4-溴苯基)-6-甲氧基-1-氧苯并噻吩-1-鎓(1.10g，
2.66mmol，59％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.73-7.63(m,4H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),
7.50(d,J＝2.4Hz,1H),7.16(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),3.94(s,3H)。
[1787] 在0℃下，向4-[2-(4-羟基苯氧基)-1-甲基-乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.97mmol，1.00当量)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中添加氢化钠(143mg，3.57mmol，
60％的矿物油溶液，1.20当量)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时。然后添加3-溴-2-(4-溴苯
基)-6-甲氧基-1-氧苯并噻吩-1-鎓(1.23g，2.97mmol，1.00当量)，将反应混合物在20℃下
搅拌1小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝20/1)显示大部分原材料被消耗。向混合物中添加饱和氯
化铵(100mL)，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取所得混合物。将合并的有机相用盐水(100mL)洗
涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状物的4-[2-[4-[2-(4-溴苯基)-6-甲氧
基-1-氧代-苯并噻吩-1-鎓-3-基]氧基苯氧基]-1-甲基-乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2g，粗
品)。LC/MS：MS(ESI)m/z：668.8,670.8[M,M+2]+。
[1788] 步骤5：4-[2-[4-[2-(4-溴苯基)-6-甲氧基-苯并噻吩-3-基]氧基苯氧基]-1-甲基-乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[1789] 向4-[2-[4-[2-(4-溴苯基)-6-甲氧基-1-氧代-苯并噻吩-1-鎓-3-基]氧基苯氧基]-1-甲基-乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2g，2.54mmol，1.00当量)的乙腈(20mL)溶液中添加
碘化钠(1.14g，7.62mmol，3.00当量)和三甲基氯硅烷(552mg，5.08mmol，2.00当量)。将反应
混合物在20℃下搅拌3小时。LC/MS显示大部分原材料被消耗。用饱和硫代硫酸钠(50mL)淬
灭反应，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取所得混合物。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，经硫
酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝30/1至0/1)纯化残余
物，得到呈黄色固体的4-[2-[4-[2-(4-溴苯基)-6-甲氧基-苯并噻吩-3-基]氧苯氧]-1-甲
基-乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.5g，2.29mmol，90％收率)。LC/MS：MS(ESI)m/z：653.1,
655.1[M,M+2]+。1H NMR:(400MHz,CD3Cl3)δ：7.64-7.61(m,2H),7.30-7.26(m,3H),6.90-
6.88(m,3H),6.80-6.78(m,2H),3.99-3.95(m,1H),3.88(d,J＝1.6Hz,3H),3.82-3.79(m,
1H),3.42(t,J＝4.0Hz,4H),3.02-2.97(m,1H),2.63-2.58(m,4H),1.46(d,J＝8.0Hz,9H),
1.15(d,J＝5.6Hz,3H)。
[1790] 步骤6：4-[2-[1-[2-(4-溴苯基)-6-甲氧基-苯并噻吩-3-基]氧基苯氧基]-1-甲基-乙基]哌嗪的制备
[1791] 向4-[2-[4-[2-(4-溴苯基)-6-甲氧基-苯并噻吩-3-基]氧基苯氧基]-1-甲基-乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(800mg，1.22mmol，1.00当量)的二氯甲烷(5mL)溶液中添加盐酸/二
噁烷(4M，3mL，9.51当量)。 将混合物在20℃下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，去除二氯
甲烷和二噁烷，得到呈白色固体的1-[2-[4-[2-(4-溴苯基)-6-甲氧基-苯并噻吩-3-基]氧
苯氧]-1-甲基-乙基]哌嗪(700mg，1.19mmol，97％收率，盐酸盐)。LCMS：MS(ESI)m/z：555.0
[M+1]+。
[1792] 步骤7：2-(4-(1-(4-((2-(4-溴苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)丙烷-2-基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯的制备
[1793] 向4-[2-[1-[2-(4-溴苯基)-6-甲氧基-苯并噻吩-3-基]氧基苯氧基]1-甲基-乙基]哌嗪(720mg，1.22mmol，1.00当量，盐酸盐)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中添加碳酸
钾(506mg，3.66mmol，3.00当量)和2-溴乙酸甲酯(224mg，1.46mmol，0.14mL，1.20当量)。将
混合物在20℃下搅拌16小时。LC/MS显示反应完成，并且检测到所需MS。将反应混合物用水
(40mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(40mL x 2)洗涤，
经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝6:1至1:1)纯化
残余物，得到呈黄色油状物的2-{4-[1-(4-{[2-(4-溴苯基)-6-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基]
氧基}苯氧基)丙-2-基]哌嗪-1-基}乙酸甲酯(500mg，0.8mmol，66％收率)。LCMS：MS(ESI)m/
+
z：627.1[M+1]；
[1794] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.65-7.58(m,2H),7.49-7.45(m,2H),7.30-7.23(m,2H),6.91-6.83(m,3H),6.81-6.74(m,2H),4.03-3.94(m,1H),3.87(s,3H),3.85-3.76(m,
1H),3.74-3.71(m,3H),3.22(s,2H),3.05-2.98(m,1H),2.82-2.59(m,8H),2.05(s,1H),
1.21-1.16(m,3H)。
[1795] 步骤8：2-(4-(1-(4-((2-(4-溴苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)丙烷-2-基)哌嗪-1-基)乙酸的制备
[1796] 在-70℃下向2-{4-[1-(4-{[2-(4-溴苯基)-6-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基]氧基}苯氧基)丙-2-基]哌嗪-1-基}乙酸甲酯(500mg，0.8mmol，1.00当量)的二氯甲烷(10mL)溶液中
添加三溴化硼(600mg，2.40mmol，0.23mL，3.00当量)。将混合物在20℃下搅拌16小时。LC/MS
显示反应完成，并且形成所需产物。将反应混合物在0℃下用甲醇(10mL)淬灭并减压浓缩以
去除甲醇和二氯甲烷，得到呈黄色油状物的2-(4-(1-(4-((2-(4-溴苯基)-6-羟基苯并[b]
噻吩-3-基)氧基)苯氧基)丙-2-基)哌嗪-1-基)乙酸(380mg，粗品)，其无需进一步纯化即可
直接用于下一步骤。LCMS：MS(ESI)m/z：599.0[M+1]+。
[1797] 步骤9：2-{4-[(2R)-1-(4-{[2-(4-溴苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基}苯氧基)丙-2-基]哌嗪-1-基}乙酸甲酯的制备
[1798] 向2-{4-[1-(4-{[2-(4-溴苯基)-6-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基]氧基}苯氧基)丙-2-基]哌嗪-1-基}乙酸(380mg，0.64mmol，1.00当量)的甲醇(10mL)溶液中添加硫酸(184mg，
1.88mmol，0.1mL，2.95当量)。将混合物在70℃下搅拌12小时。LC/MS显示反应完成，并且形
成所需产物。用碳酸氢钠(2M，4mL)将反应混合物调节至pH＝(8～9)，用水(30mL)稀释，并用
乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(20mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干
燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化残余物，得到呈白色固体
的所需化合物(200mg，收率51％，纯度92％)，将其进一步 通过手性SFC(AD柱，250mm x 
30mm，10μm，在IPA中的0.1％NH3-H2O)分离，得到呈黄色油状物的2-{4-[(2R)-1-(4-{[2-(4-
溴苯基)-6-
[1799] 羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基}苯氧基)丙-2-基]哌嗪-1-基}乙酸甲酯(90mg，0.15mmol，23％收率)和呈黄色油状物的2-{4-[(2S)-1-(4-{[2-(4-溴苯基)-6-
[1800] 羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基}苯氧基)丙-2-基]哌嗪-1-基}乙酸甲酯(90mg，0.15mmol，23％收率)。LCMS：MS(ESI)m/z：613.0[M+1]+。
[1801] 步骤10：2-{4-[(2R)-1-(4-{[2-(4-溴苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基}苯氧基)丙-2-基]哌嗪-1-基}乙酸的制备
[1802] 向2-{4-[(2R)-1-(4-{[2-(4-溴苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基}苯氧基)丙-2-基]哌嗪-1-基}乙酸甲酯(90mg，0.15mmol，1.00当量)的四氢呋喃(1mL)和甲醇(2mL)
溶液中添加(2M，0.5mL，6.79当量)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物用盐酸
(2M，0.6mL)淬灭。将混合物减压浓缩以去除甲醇、四氢呋喃和水，得到呈白色固体的2-{4-
[(2R)-1-(4-{[2-(4-溴苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基}苯氧基)丙-2-基]哌嗪-1-
基}乙酸(95mg，粗品)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。LCMS：MS(ESI)m/z：598.9
[M+1]+。
[1803] 步骤11：2-{4-[(2R)-1-(4-{[2-(4-溴苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基}苯氧基)丙-2-基]哌嗪-1-基}-N-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲
哚-5-基]甲基}乙酰胺的制备
[1804] 向2-{4-[(2R)-1-(4-{[2-(4-溴苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基}苯氧基)丙-2-基]哌嗪-1-基}乙酸(85mg，0.14mmol，1.00当量)和3-[5-(氨基甲基)-1-氧代异吲哚
啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(64mg，0.14mmol，1.00当量)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中添
加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(65mg，0.17mmol，1.20当
量)和二异丙基乙胺(92mg，0.7mmol，0.1mL，5.00当量)。将混合物在20℃下搅拌12小时。LC/
MS显示反应完成，并且形成所需产物。通过制备型HPLC(柱：Boston Green ODS 150mm x 
30mm,5μm；流动相：0.225％TFA的水溶液作为溶剂A，乙腈作为溶剂B；梯度：10min内27％B-
57％B)纯化反应混合物。然后将收集的级分浓缩以去除大部分乙腈，并且添加盐酸(1M，
2mL)。将溶液冻干，得到呈黄色固体的2-{4-[(2R)-1-(4-{[2-(4-溴苯基)-6-羟基-1-苯并
噻吩-3-基]氧基}苯氧基)丙-2-基]哌嗪-1-基}-N-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-
2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}乙酰胺(54mg，0.06mmol，43％收率，98％纯度，盐酸盐)。
LCMS：MS(ESI)m/z：852.2和854.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.99(s,1H),9.98(s,
1H),9.14-8.78(m,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(s,4H),7.51(s,1H),7.43(d,J＝
8.0Hz,1H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),6.99-6.89(m,4H),6.84(dd,J＝
2.0,8.8Hz,1H),5.11(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.56-4.11(m,7H),4.02-3.53(m,10H),
2.96-2.87(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.43-2.35(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.53(br d,J＝
6.4Hz,1H),1.38(s,2H)。
[1805] 5-{4-[5-(4-{[2-(4-溴苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基}苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}-2-(2,6-二氧代哌 啶-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(化合物61)的制备
[1806]
[1807] 步骤1：4-(5-羟基戊氧基)苯酚的制备
[1808] 向4-羟基苯酚(3.0g，27.3mmol)的水(30mL)溶液中添加氢氧化钠(1.45g，36.4mmol)和5-溴戊-1-醇(4.5g，27.3mmol)。在N2气体下将混合物加热至100℃，保持6小
时。冷却至室温后，添加盐酸(1.0M)将pH调节至1.0。用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取混合物。用
盐水(50mL)洗涤有机层。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，并用硅胶(石
油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到呈白色固体的4-(5-羟基戊氧基)苯酚(1.5g，48.7％)。
[1809] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.51-1.54(2H,m),1.61-1.66(2H,m),1.76-1.83(2H,m),3.68(2H,t,J＝6.6Hz),3.91(2H,t,J＝6.4Hz),4.61(1H,s),6.73-6.79(4H,m)。
[1810] 步骤2：6-(苄氧基)-2-(4-溴苯基)-3-{4-[(5-羟基戊基)氧基]苯氧基}-1H-1-苯并噻吩-1-鎓-1-醇钠的制备
[1811] 向4-(5-羟基戊氧基)本分(100mg,0.5mmol)的DMF(5mL)溶液中添加6-(苄氧基)-3-溴-2-(4-溴苯基)-1H-1-苯并噻吩-1-鎓-1-醇钠(400mg,0.82mmol)和碳酸钾(170mg,
1.23mmol)。在N2气体下将混合物加热至60℃，保持3小时。冷却至室温后，将反应混合物用
水(10mL)稀释，并将混合物用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。用盐水(10mL x 3)洗涤有机层。将
合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到呈黄色油状物的6-(苄氧基)-2-(4-
溴苯基)-3-{4-[(5-羟基戊基)氧基]苯氧基}-1H-1-苯并噻吩-1-鎓-1-醇钠(200mg，
64.9％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
[1812] 步骤3：5-(4-{[6-(苄氧基)-2-(4-溴苯基)-1-苯并噻吩-3-基]氧基}苯氧基)戊-1-醇的制备
[1813] 向6-(苄氧基)-2-(4-溴苯基)-3-{4-[(5-羟基戊基)氧基]苯氧基}-1H-1-苯并噻吩-1-鎓-1-醇钠(200mg，0.33mmol)的乙腈(10mL)溶液中添加三甲基氯硅烷(30mg，
0.3mmol)和碘化钾(50mg，0.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用水
(10.0mL)处理，然后用二氯甲烷(10.0mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经
无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，通过制备型TLC纯化，得 到呈黄色固体的5-(4-(6-(苄
氧基)-2-(4-溴苯基))苯并[b]噻吩-3-基氧基)苯氧基)戊-1-醇(140mg，71.8％)。
[1814] 步骤4：5-(4-(6-(苄氧基)-2-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩-3-基氧基)苯氧基)戊醛的制备
[1815] 向5-(4-(6-(苄氧基)-2-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩-3-基氧基)苯氧基)戊-1-醇(200mg，0.34mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中添加Dess-Martin过碘烷(0.44g，1.02mmol)。
将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用水(20.0mL)稀释，并用二氯甲烷(20.0mL x 2)萃
取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，通过制备型
TLC纯化，得到呈黄色固体的5-(4-(6-(苄氧基)-2-(4-溴苯基))苯并[b]噻吩-3-基氧基)苯
氧基)戊醛(120mg，60.2％)。
[1816] 步骤5：5-(4-(2-(4-溴苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基氧基)苯氧基)戊醛的制备
[1817] 在-78℃下向5-(4-(6-(苄氧基)-2-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩-3-基氧基)苯氧基)戊醛(150mg，0.2mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中添加三溴化硼(0.30mL，1.0M)，并在该温度
下搅拌30分钟。将反应混合物用水(10mL)和碳酸氢钠(5mL)稀释，然后用EtOAc(10mL x 3)
萃取。用盐水(20mL)洗涤有机层。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通
过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化残余物，得到呈白色固体的5-(4-(2-(4-溴苯
基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基氧基)苯氧基)戊醛(62mg，61.1％)。
[1818] 步骤6：5-{4-[5-(4-{[2-(4-溴苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基}苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮的制备
[1819] 向5-(4-(2-(4-溴苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基氧基)苯氧基)戊醛(62mg，0.125mmol)的无水DCM/MeOH/HOAc(2mL/2mL/0.1mL)溶液中添加2-(2,6-二氧代哌啶-3-
基)-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(43mg，0.125mmol)。在N2气体下将混合物搅拌30分
钟。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(79.5mg，0.375mmol)并将反应混合物搅拌过夜。去除溶
剂，将残余物在二氯甲烷和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，真
空浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈黄色固体的5-{4-[5-(4-{[2-(4-
溴苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基}苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}-2-(2,6-二氧代哌啶-
3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(35mg，33.5％)。
[1820] LC-MS：MS(ESI)m/z 823.2,825.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.40-1.54(4H,m),1.66-1.73(2H,m),1.99-2.02(1H,m),2.31(2H,t,J＝7.4Hz),2.47-2.51(5H,m),
2.53-2.60(1H,m),2.83-2.93(1H,m),3.36-3.41(4H,m),3.88(2H,t,J＝6.2Hz),5.07(1H,
dd,J＝5.2,12.8Hz),6.82(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz),6.86(4H,s),7.15(1H,d,J＝8.8Hz),
7.24(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz),7.32(2H,dd,J＝1.6,9.6Hz),7.62(4H,s),7.67(1H,d,J＝
8.8Hz),9.92(1H,s),11.08(1H,s)。
[1821] 中间体的制备：
[1822] 中间体1：(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
[1823]
[1824] 试剂和条件：(a)(Boc)2O、NaHCO3、EtOAc/H2O；(b)(1)Pd(OAc)2、KOAc，90℃；(2)4N HCl的MeOH溶液；(c)(1)HATU、DIPEA、DMF；(2)LiOH、THF、H2O；(d)(1)中间体化合物3、HATU、DIPEA、THF；(2)4N HCl的MeOH溶液
[1825] 步骤1：(S)-叔-丁基-1-(4-溴苯基)-氨基甲酸乙酯(2)的制备
[1826] 在5℃下，向(S)-1-(4-溴苯基)乙胺(3.98g，19.9mmol)和NaHCO3(1.24g，14.8mmol)在H2O(10mL)和乙酸乙酯(10mL)中的混合物中，加入(Boc)2O(5.20g，23.8mmol)。
反应持续2小时。TLC显示反应完成。过滤反应混合物。将固体收集并悬浮于己烷(10mL)和
H2O(10mL)的混合物中0.5小时。过滤混合物，并且将固体收集且在烘箱中在50℃下干燥，以
作为白色固体的得到标题化合物(5.9g，98.7％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ1.28(d,J＝
7.2Hz,3H),1.36(s,9H),4.55-4.60(m,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(br,1H),7.49(d,J
＝8.4Hz,2H)。
[1827] 步骤2：(S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙胺盐酸盐(3)的制备
[1828] 将中间体化合物2(4.0g，13.3mmol)、4-甲基噻唑(2.64g，26.6mmol)、乙酸钯(II)(29.6mg，0.13mmol)和乙酸钾(2.61g，26.6mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(10mL)中的混合物在
90℃下在N2下搅拌18小时。在冷却至环境温度后，过滤反应混合物。向滤液中添加H2O
(50mL)，并且将所得混合物在环境温度下搅拌4小时。过滤反应混合物。固体通过过滤收集
且在烘箱中在50℃下干燥，得到作为灰色固体的(S)-叔丁基-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯
基)乙基氨基甲酸酯(3.48g，82.3％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ1.33(d,J＝7.2Hz,3H),
1.38(s,9H),2.46(s,3H),4.64-4.68(m,1H),7.23(br d,0.5H),7.39(d,J＝8Hz,2H),7.44
(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(br d,0.5H),8.99(s,1H)；LC-MS[M+1]+：319.5
[1829] 将该固体材料(1.9g，6.0mmol)溶于4N盐酸盐的甲醇(5mL，20mmol，由乙酰氯和甲醇制备)中，并将混合物在环境温度下搅拌3小时。过滤混合物，收集固体并将其在60℃的烘
箱中干燥，得到呈浅绿色固体的(S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙胺盐酸盐(1.3g，
85％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ1.56(d,J＝6.8Hz,3H),2.48(s,3H),4.41-4.47(m,1H),
7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝8.4Hz),8.75(s,3H),9.17(s,1H)；LC-MS[M+1]+：219.2
[1830] 步骤3：(2S,4R)-1-{(S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3,3-二甲基丁酰基}-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(6)的制 备
[1831] 在氮下，在0℃下，将HATU(2.15g，5.7mmol)加入(S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3,3-二甲基丁酸(1.25g，5.4mol)、(2S,4R)-甲基4-羟基吡咯烷-2-羧酸酯盐酸盐(0.98g，
5.4mmol)和DIPEA(2.43g，18.9mmol)的DMF(10mL)溶液中。将混合物在环境温度下搅拌18小
时。TLC显示反应完成。将反应混合物用水(30mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(15mL X 4)萃取。将
合并的有机层用5％柠檬酸(10mL x2)、饱和NaHCO3溶液(10mL x 2)、盐水(10mL x 2)洗涤，
并且经Na2SO4干燥。将有机溶液过滤且浓缩，得到作为淡黄色油的(2S,4R)-甲基1-{(S)-2-
[(叔丁氧基羰基)氨基]-3,3-二甲基丁酰基}-4-羟基吡咯烷-2-羧酸酯(1.93g，100％得
率)。将该粗产物(1.93g)和氢氧化锂水合物(2.2g，54mmol)加入THF(20mL)和H2O(10mL)中。
将所得混合物在环境温度下搅拌18小时。通过浓缩去除THF。将残渣用冰水(10mL)稀释，并
且用3N HCl缓慢调节至pH 2-3。过滤所得悬浮液，用H2O(6mL×2)洗涤。固体通过过滤收集，
并且在烘箱中在50℃下干燥，得到作为白色固体的标题化合物(1.4g，对于两个步骤75％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ6.50(d,J＝9.6Hz,1H),5.19(br s,1H),4.32(br s,1H),4.25(t,
J＝8.4Hz,1H),4.16(d,J＝9.2Hz,1H),3.57-3.66(m,2H),2.08-2.13(m,1H),1.85-1.91(m,
1H),1.38(s,9H),0.94(s,9H)。
[1832] 步骤4：(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(7)的制备
[1833] 在0℃下将HATU(1.6g，4.2mmol)添加中间体化合物6(1.21g，3.5mmol)、中间体化合物3(0.9g，3.5mmol)和DIPEA(1.36g，10.5mmol)在无水THF(15mL)中的搅拌溶液中。将所
得混合物加温至环境温度并继续搅拌2小时。TLC显示反应完成。通过浓缩去除THF。向残渣
中加入水(15mL)，并且将所得混合物搅拌4小时。过滤所得混合物。将固体收集且在烘箱中
在50℃下干燥，得到白色固体。将这种固体加入甲醇(10mL)中，且加入活性炭(150mg)。将所
得混合物在80℃下加热且搅拌1小时。将混合物在热的时候进行过滤。在80℃下，将水(5mL)
加入滤液中。将所得混合物冷却至环境温度并继续搅拌18小时。过滤悬浮液。收集固体并将
其在烘箱中在50℃下干燥，得到呈白色固体的叔丁基-{(S)-1-[(2S,4R)-4-羟基]-2-[(S)-
1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基}-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-
2-基-氨基甲酸酯(1.41g，74.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.05(s,9H),1.42(s,9H),1.47
(d,J＝7.2Hz,3H),2.04-2.10(m,1H),2.53(s,3H),2.58-2.64(m,1H),3.23(s,1H),3.58
(dd,J＝11.2Hz,3.2Hz,1H),4.11(d,J＝11.6Hz,1H),4.22(d,J＝9.2Hz,1H),4.51(br,1H),
4.79(t,J＝8.0Hz,1H),5.04-5.11(m,1H),5.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.36-7.42(m,4H),7.61
(d,J＝7.6Hz1H),8.68(s,1H)。将该固体(1.04g，1.9mmol)溶解于4N氯化氢的甲醇(3.0mL)
中，并且将混合物在环境温度下搅拌3小时。TLC显示反应完成。浓缩反应混合物，以在减压
下去除所有挥发物，得到浅黄色固体。将固体添加TBME(5mL)中，并且将所得混合物在环境
温度下搅拌4小时。过滤反应混合物，收集固体并在烘箱中在50℃下干燥，得到中间体化合
物7(0.92g，100％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ1.03(s,9H),1.38(d,J＝7.2Hz,3H),
1.72-1.79(m,1H),2.09-2.14(m,1H),2.49(s,3H),3.48-3.52(m,1H),3.75-3.79(m,1H),
3.88-3.90(m,1H),4.31(br,1H),4.56(t,J＝8.4Hz,1H),4.89-4.95(m,1H),7.41(d,J＝
8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),8.20(br,3H),8.67(d,J＝7.6Hz,1H),9.22(s,1H)；13C 
NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ170.7,167.1,153.0,146.5,145.7,132.5,129.4,129.3,126.9,
69.4,59.3,58.5,56.9,48.3,38.4,34.8,26.6,23.0,15.7；LC-MS[M+1]+：445.6
[1834] 中间体2：(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
[1835]
[1836] 使用与中间体1的制备中所述的完全相同的方法制备中间体2。
[1837] 中间体3：(2S,4R)-4-羟基-1-(2-(3-羟基异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
[1838]
[1839] 步骤1：3-(苄氧基)异噁唑-5-羧酸甲酯的制备
[1840] 向3-羟基异噁唑-5-羧酸甲酯(7.20g，50.31mmol，1.00当量)的丙酮(150mL)溶液中添加碳酸钾(13.91g，100.62mmol，2.00当量)。将混合物加热至80℃保持1小时，然后添加
(溴甲基)苯(10.33g，60.37mmol，1.20当量)。将所得混合物在80℃下再搅拌3小时。LC/MS显
示反应完成。滤出固体，并真空浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝15:1至10:
1)进一步纯化残余物，得到呈无色油状物的3-苄氧基异噁唑-5-羧酸甲酯(9.50g，
40.73mmol，81％收率)。在15℃下放置15小时后，油状物固化。LC-MS(ESI)m/z：256.0[M+Na
+]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.41(m,5H),6.60(s,1H),5.34(s,2H),3.97(s,3H)。
[1841] 步骤2：(3-(苄氧基)异噁唑-5-基)甲醇的制备
[1842] 向3-苄氧基异噁唑-5-羧酸甲酯(2.33g，9.99mmol，1.00当量)的甲醇(50mL)溶液中分批添加硼氢化钠(756mg，19.98mmol，2.00当量)。将所得混合物在15℃下搅拌3小时。
TLC(石油醚:乙酸乙 酯＝5:1)显示反应完成。将混合物倒入盐酸(0.2M，200mL)中，并用乙
酸乙酯(150mL x 2)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(200mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干
燥，过滤并真空浓缩，得到呈无色油状物的(3-苄氧基异噁唑-5-基)甲醇(1.85g，9.02mmol，
90％收率)。LC-MS(ESI)m/z：206.1[M+H+]。
[1843] 步骤3：2-(3-(苄氧基)异噁唑-5-基)乙腈的制备
[1844] 向溴化氰(334mg，3.15mmol，1.05当量)和三苯基膦(787mg，3.00mmol，1.00当量)的二氯甲烷(10mL)溶液中添加(3-苄氧基异噁唑-5-基)甲醇(616mg，3.00mmol，1.00当量)
的二氯甲烷(10mL)溶液。将混合物在15℃下搅拌1小时，然后在0℃下添加2,3,4,6,7,8,9,
10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂卓(480mg，3.15mmol，1.05当量)。将所得混合物在0℃下再搅拌
14小时。LC-MS显示反应完成。真空浓缩溶液。通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝5:1至4:
1)进一步纯化残余物，得到呈无色油状物的2-(3-苄氧基异噁唑-5-基)乙腈(320mg，
1.49mmol，50％收率)。LC-MS(ESI)m/z：215.0[M+H+]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.41(m,
5H),6.06(s,1H),5.30(s,2H),3.82(s,2H)。
[1845] 步骤4：2-(3-(苄氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁腈的制备
[1846] 向2-(3-苄氧基异噁唑-5-基)乙腈(214mg，1.00mmol，1.00当量)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中添加碳酸钾(138mg，1.00mmol，1.00当量)。将混合物在15℃下搅拌半小
时，然后添加2-碘丙烷(170mg，1.00mmol，1.00当量)。将所得混合物在15℃下再搅拌2.5小
时。LC-MS显示无反应。然后将2-甲基丙-2-醇钾(90mg，0.8mmol，0.80当量)添加到混合物
中，将混合物在15℃下再搅拌12小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)显示反应几乎完成。将
混合物倒入盐酸(0.2M，30mL)中，用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸
钠干燥，过滤且在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至8:1)纯化残余
物，得到呈无色油状物的2-(3-苄氧基异噁唑-5-基)-3-甲基-丁腈(150mg，0.56mmol，59％
收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.41(m,5H),6.04(s,1H),5.28(s,2H),3.85(d,J＝
5.6Hz,1H),2.42-2.37(m,1H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。
[1847] 步骤5：2-(3-羟基异噁唑-5-基)-3-甲基丁酸的制备
[1848] 向2-(3-苄氧基异噁唑-5-基)-3-甲基-丁腈(3.40g，13.27mmol，1.00当量)的二噁烷(30mL)溶液中添加盐酸(11.8M，120mL)。将混合物加热至100℃并在100℃下搅拌15小时。
LC/MS显示反应完成。将混合物冷却至15℃，并用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。将合并的有机
层经无水硫酸钠干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型HPLC进一步纯化粗产物(柱：Daiso 
150x 25mm,5micron；流动相：[水(0.225％TFA)-ACN]，得到呈黄色固体的2-(3-羟基异噁
唑-5-基)-3-甲基-丁酸(230mg，1.19mmol，9％收率)。LC-MS(ESI)m/z:186.1[M+H+]。
[1849] 步骤6：(2S,4R)-4-羟基-1-(2-(3-羟基异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备
[1850] 向2-(3-羟基异噁唑-5-基)-3-甲基-丁酸(185mg，1.00mmol，1.00当量)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四氟脲六氟磷酸酯(570mg，1.50mmol，1.50当量)的N,N-二
甲基甲酰胺(5mL)溶液中 添加二异丙基乙胺(645mg，5.0mmol，5.00当量)。将混合物在15℃
下搅拌半小时，然后添加(2S,4R)-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-
2-甲酰胺(353mg，1.0mmol，1.00当量，盐酸盐)。将所得混合物在15℃下再搅拌14.5小时。将
混合物倒入饱和盐水(50mL)中，并用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。将合并的有机层经无水硫
酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。通过制备型HPLC(Phenomenex Synergi C18 150 x 25mm,
10微米；流动相：[水(0.225％FA)-ACN])进一步纯化残余物，得到呈灰白色固体的(2S,4R)-
4-羟基-1-[2-(3-羟基异噁唑-5-基)-3-甲基-丁酰基]-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲
基]吡咯烷-2-甲酰胺(220mg，0.45mmol，46％收率)。LC-MS(ESI)m/z:485.1[M+H+]。
[1851] 化合物111：(2S,4R)-1-((S)-2-叔丁基-14-(4-(2-(4-氟苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基氧基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-
甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺
[1852] 步骤1：3-溴-2-(4-氟苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-1-氧化物的制备
[1853] 将3-溴-2-(4-氟苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(2g，6.23mmol)和三氟乙酸(20ml)在二氯甲烷(20mL)中的混合物在0℃下搅拌5分钟。然后添加过氧化氢水溶液(30％，862mg，
7.47mmol)。在0℃下再搅拌30分钟后，将所得混合物加温至室温并在室温下搅拌3小时。TLC
显示所需产物的形成。将固体亚硫酸氢钠(392mg，3.11mmol)小心地添加到深色溶液中，然
后添加水(3mL)。将所得混合物在室温下搅拌15分钟。减压去除挥发物，将残余物在二氯甲
烷(150mL)和水(80mL)之间分配，将有机相用碳酸氢钠水溶液(1N，50mL)和盐水(50mL)洗
涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗残余物，将其经硅胶快速色谱纯化(用0-4％乙酸
乙酯的二氯甲烷溶液洗脱)，得到呈黄色固体的3-溴-2-(4-氟苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩
1-氧化物(620mg，收率30％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.93(s,3H),7.13-7.16(m,1H),
7.19-7.23(m,2H),7.49-7.50(m,1H),7.56-7.58(m,1H),7.79-7.82(m,2H)。
[1854] 步骤2：2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-3-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯氧基)苯并[b]噻吩-1-氧化物的制备
[1855] 在0℃下向4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯酚(303mg，1.56mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)搅拌溶液中分批添加氢化钠(60％的矿物油，113mg，2.83mmol)。在0℃下搅
拌10分钟后，添加3-溴-2-(4-氟苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-1-氧化物(500mg，
1.42mmol)，使所得混合物升温至室温并在室温下搅拌2小时。TLC显示所需产物的形成。在0
℃下将反应混合物用水(25mL)小心地淬灭，并用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将合并的有机
层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗残余物，将该粗残
余物通过硅胶快速色谱(用0-4％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱)进行纯化，得到呈黄色油
状物的2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-3-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯氧基)苯并[b]噻吩-
1-氧化物(500mg，收率75％)。LC/MS：(ES+)：m/z 467.10[M+H+]；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ
1.59-1.70(m,3H),1.82-1.86(m,2H),1.93-2.04(m,1H),3.57-3.62(m,1H),3.85-3.91(m,
4H),5.29-5.31(m,1H),6.90-6.99(m,5H),7.02-7.07(m,3H),7.50(s,1H),7.72-7.75(m,
2H)。
[1856] 步骤3：4-(2-(4-氟苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基氧基)苯酚的制备
[1857] 在室温下向2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-3-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯氧基)苯并[b]噻吩-1-氧化物(500mg，1.0mmol)和碘化钠(804mg，5.36mmol)的乙腈(5mL)搅拌溶
液中逐滴添加三甲基氯硅烷(349mg，3.22mmol)，将所得混合物在室温下搅拌30分钟。TLC显
示所需产物的形成。将反应混合物在亚硫酸钠水溶液(1N，60mL)和乙酸乙酯(150mL)之间分
配。将有机层收集，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗
残余物，将该粗残余物通过硅胶快速色谱(用0-4％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱)进行纯
化，得到呈白色固体的4-(2-(4-氟苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基氧基)苯酚(350mg，收
率89％)。LC/MS：(ES+)：m/z 366.90[M+H+]；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.87(s,3H),4.55(s,
1H),6.70-6.73(m,2H),6.82-6.89(m,3H),7.02-7.06(m,2H),7.25-7.29(m,2H),7.69-7.72
(m,2H)。
[1858] 步骤4：2-(2-(2-(2-(4-(2-(4-氟苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基氧基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯的制备
[1859] 将4-(2-(4-氟苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基氧基)苯酚(350mg，1.00mmol)、2-(2-(2-(2-甲苯磺酰氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(418mg，1.00mmol)和碳酸
钾(414mg，3.00mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在回流温度下搅拌过夜。TLC显示所需产物
的形成。将反应混合物冷却至室温，在乙酸乙酯(120mL)和水(50mL)之间分配。将有机层收
集，将其用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗残余物，将该粗残余物
通过硅胶快速色谱(用0-5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱)进行纯化，得到呈无光油状物
的2-(2-(2-(2-(4-(2-(4-氟苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基氧基)苯氧基)乙氧基)乙氧
基)乙氧基)乙酸叔丁酯(500mg，收率85％)。LC/MS：(ES+)：m/z 635.10[M+Na+]； 1H NMR
(400MHz,CDCl3)：δ1.46(s,9H),3.66-3.73(m,8H),3.81-3.83(m,2H),3.87(s,3H),4.01(m,
2H),4.04-4.07(m,2H),6.78-6.82(m,2H),6.85-6.89(m,3H),7.02-7.06(m,2H),7.25-7.27
(m,2H),7.68-7.72(m,2H)。
[1860] 步骤5：2-(2-(2-(2-(4-(2-(4-氟苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基氧基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸的制备
[1861] 将2-(2-(2-(2-(4-(2-(4-氟苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基氧基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(440mg，0.72mmol)和氯化锂(610mg，14.38mmol)在无水
1-甲基吡咯烷-2-酮(4mL)中的混合物在220℃下搅拌3小时。LC/MS显示所需产物的形成。将
反应混合物冷却至室温，并通过制备型HPLC直接纯化，得到呈棕色油状物的2-(2-(2-(2-
(4-(2-(4-氟苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基氧基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸
(200mg，收率51％)。LC/MS：(ES+)：m/z 543.20[M+H+]。
[1862] 步骤6：(2S,4R)-1-((S)-2-叔丁基-14-(4-(2-(4-氟苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基氧基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲
基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备
[1863] 在0℃下向2-(2-(2-(2-(4-(2-(4-氟苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基氧基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧 基)乙酸(130mg，0.24mmol)、(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲
基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
(200mg，粗品)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(124mg，0.96mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺
(2mL)搅拌溶液中添加HATU(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸
酯)(230mg，0.60mmol)，将所得混合物加温至室温并在室温下搅拌30分钟。TLC显示所需产
物的形成。将反应混合物在乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)之间分配。将有机层收集，用盐水
(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗残余物，将其通过制备型HPLC纯化，得
到呈白色固体的(2S,4R)-1-((S)-2-叔丁基-14-(4-(2-(4-氟苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-
3-基氧基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲
基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(25mg，收率11％)。LC/MS：(ES+)：m/z 969.30[M
+H+]；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ1.03(s,9H),1.49(d,J＝6.8Hz,3H),1.92-1.99(m,1H),
2.18-2.23(m,1H),2.48,2.49(两个单峰，3H),3.70-3.75(m,9H),3.81-3.86(m,3H),4.03-
4.09(m,4H),4.43(br,1H),4.55-4.59(m,1H),4.68(br,1H),4.97-5.02(m,1H),6.78-6.81
(m,1H),6.85-6.87(m,4H),7.07-7.12(m,2H),7.18-7.20(m,2H),7.38-7.45(m,4H),7.12-
7.76(m,2H),8.88和8.89(两个单峰，1H)。
[1864] 化合物112：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(4-(2-(4-氟苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基氧基)苯氧基)丙氧基)丙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-
(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺
[1865] 使用与对化合物111所述相同的方法制备化合物112。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ1.03,1.04(两个单峰，9H),1.48-1.58(m,3H),1.87-2.03(m,5H),2.19-2.24(m,1H),2.47,
2.49(两个单峰，3H),3.57-3.65(m,6H),3.76-4.02(m,6H),4.45(br,1H),4.55-4.71(m,
2H),4.97-5.02(m,1H),6.79-6.87(m,5H),7.08-7.20(m,4H),7.40-7.46(m,4H),7.72-7.76
(m,2H),8.87,8.89(两个单峰，1H)。LC/MS：(ES+)：m/z 953.30[M+H+]。
[1866] 化合物113：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(3-(4-(2-(4-氟苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基氧基)苯氧基)丙氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-
(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺
[1867] 使用与对化合物111所述相同的方法制备化合物113。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ1.02(s,9H),1.46-1.57(m,3H),1.96-2.05(m,3H),2.17-2.23(m,1H),2.47(s,3H),3.66-
3.76(m,7H),3.83-3.86(m,1H),3.99-4.08(m,4H),4.44(br,1H),4.55-4.59(m,1H),4.68-
4.69(m,1H),4.97-4.99(m,1H),6.78-6.80(m,1H),6.84,6.86(两个单峰，4H),7.07-7.11
(m,2H),7.18-7.20(m,2H),7.38-7.44(m,4H),7.64-7.76(m,3H),8.88和8.89(两个单峰，
1H)。LC/MS：(ES+)：m/z 939.30[M+H+]。
[1868] 化合物140：(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-[4-[2-(4-[[2-(4-溴苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯氧基)乙基]哌嗪-1-基]乙氧基)乙酰氨基]-3,3-二甲基丁酰基]-4-
羟基-N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
[1869] 步骤1：3-溴-2-(4-溴苯基)-1-苯并噻吩-6-醇的制备
[1870] 向用氮气吹扫并保持的3颈圆底烧瓶中置入3-溴-2-(4-溴苯基)-6-甲氧基-1-苯并噻吩(3.2g，7.99mmol，1.00当量)的二氯甲烷(50mL)溶液。然后在室温下一边搅拌一边逐
滴添加三溴化硼(1M，在二氯甲烷溶液中)(50mL，5.00当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时。
然后通过添加水来淬灭反应。用二氯甲烷(100mL×2)萃取所得溶液，再合并有机层。所得混
合物用盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠脱水。滤出固体。在真空下浓缩所得混合物。这得到
3.0g(粗品)的3-溴-2-(4-溴苯基)-1-苯并噻吩-6-醇，呈棕色固体。LC/-MS(ES+)：m/z 
383.86/385.86[M+H+]。
[1871] 步骤2：6-(苄氧基)-3-溴-2-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩的制备
[1872] 在用氮气吹扫并保持的100-mL圆底烧瓶中置入3-溴-2-(4-溴苯基)-1-苯并噻吩-6-醇(3.0g，7.85mmol，1.00当量)、氢化钠(471.2mg，11.78mmol，1.50当量)的N,N二甲基甲
酰胺(20mL)溶液。在室温下搅拌所得溶液10分钟。然后在室温下逐滴添加(溴甲基)苯
(1.5g，8.64mmol，1.1当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时。然后，通过添加水(150mL)来淬
灭该反应。过滤固体，并通过从乙酸乙酯中重结晶来纯化粗产物。这得到3.5g(96％)的6-
(苄氧基)-3-溴-2-(4-溴苯基)-苯并[b]噻吩，呈白色固体。LC-MS(ES+)：m/z 473.91/
475.91[M+H+]。
[1873] 步骤3：6-(苄氧基)-3-溴-2-(4-溴苯基)-苯并噻吩-1-酮的制备
[1874] 在100-mL圆底烧瓶中置入6-(苄氧基)-3-溴-2-(4-溴苯基)-1-苯并噻吩(2.5g，5.27mmol，1.0当量)在三氟乙酸(10mL)和二氯甲烷(10mL)中的溶液。然后在室温下逐滴添
加过氧化氢(0.5mL，1.20当量，33％水溶液)。将所得溶液在室温下搅拌5小时。用二氯甲烷
(100mL×2)萃取所得溶液，再合并有机层。所得混合物用盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠脱
水。滤出固体。在真空下浓缩所得混合物。通过从乙酸乙酯中重结晶来纯化粗产物。这得到
2.2g(85％)的6-(苄氧基)-3-溴-2-(4-溴苯基)-1-苯并噻吩-1-酮，呈黄色固体。LC-MS(ES
+ +
)：m/z 489.91/491.91[M+H]。
[1875] 步骤4：6-(苄氧基)-2-(4-溴苯基)-3-[4-(氧杂-2-基氧基)苯氧基]-苯并噻吩-1-酮的制备
[1876] 向圆底烧瓶中置入6-(苄氧基)-3-溴-2-(4-溴苯基)-苯并噻吩-1-酮(1.2g，2.45mmol，1.00当量)、氢化钠(147.0mg，6.12mmol，1.50当量)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)
溶液。在室温下搅拌所得溶液10分钟。然后添加4-(氧杂-2-基氧基)苯酚(570.0mg，
2.93mmol，1.20当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时。然后通过添加水来淬灭反应。用乙酸
乙酯(100mL x 2)萃取所得溶液，再合并有机层。所得混合物用盐水洗涤。混合物经无水硫
酸钠脱水。滤出固体。在真空下浓缩所得混合物。这得到1.5g(粗品)的6-(苄氧基)-2-(4-溴
苯基)-3-[4-(氧杂-2-基氧基)苯氧基]苯并噻吩-1-酮，呈黄色油状物。LC/MS(ES+)：m/z 
+
604.95/606.95[M+H]。
[1877] 步骤5：4-[[6-(苄氧基)-2-(4-溴苯基)-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯酚的制备
[1878] 向6-(苄氧基)-2-(4-溴苯基)-3-[4-(氧杂-2-基氧基)苯氧基]-苯并噻吩-1-酮(1.5g，2.49mmol，1.00当量)的乙腈(20mL)溶液中添加三甲基氯硅烷(540mg，4.97mmol，
2.00当量)和碘化钠(1.1g， 3.00当量)。在室温下搅拌所得溶液5分钟。然后通过添加饱和
硫代硫酸钠溶液来淬灭反应。用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取所得溶液，再合并有机层。所得混
合物用盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠脱水。滤出固体。在真空下浓缩所得混合物。将残余
物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1:2)洗脱的硅胶柱上。这得到800.0mg(64％)的4-
1
[[6-(苄氧基)-2-(4-溴苯基)-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯酚，呈黄色固体。  H NMR
(400MHz,CD3OD)：δ7.62(d,J＝6.4Hz,2H),7.35(m,9H),6.95(m,1H),6.80(m,2H),6.70(m,
2H),5.15(d,J＝14.2Hz,2H)；LC-MS(ES+)：m/z 504.95[M+H+]。
[1879] 步骤6：2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙酸叔丁酯的制备
[1880] 在1000mL圆底烧瓶中置入2-(苄氧基)乙-1-醇(10.0g，65.71mmol，1.00当量)、2-溴乙酸叔丁酯(19.2g，98.43mmol，1.50当量)、二氯甲烷(150mL)、37％氢氧化钠(150mL)和
四丁基氯化铵(18.3g，65.83mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下在水/冰浴中搅拌4h。用
二氯甲烷(100mL x 3)萃取所得溶液，合并有机层并真空浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙
酯/石油醚(1/15)洗脱的硅胶柱上。这得到15.0g(86％)的2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙酸叔丁
酯，呈黄色油状物。
[1881] 步骤7：2-(2-羟基乙氧基)乙酸叔丁酯的制备
[1882] 向2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙酸叔丁酯(20.9g，78.47mmol，1.00当量)的甲醇(250mL)溶液中添加钯碳(15.0g，92.02mmol，10.00当量)。将溶液脱气并在氢气下搅拌16小
时。过滤所得混合物，并真空浓缩滤液。这得到9.9g(72％)的2-(2-羟基乙氧基)乙酸叔丁
酯，呈浅黄色固体。
[1883] 步骤8：2-(2-[[(4-甲基苯磺酰基)氧基]乙氧基)乙酸叔丁酯的制备
[1884] 向2-(2-羟基乙氧基)乙酸叔丁酯(4.5g，25.54mmol，1.00当量)的二氯甲烷(50mL)溶液中添加三乙胺(5.2g，51.39mmol，2.01当量)、4-甲基苯-1-磺酰氯(5.8g，30.42mmol，
1.20当量)和催化量的4-二甲基氨基吡啶。将所得溶液在室温下搅拌8小时。然后通过添加
水(100mL)来淬灭反应。用二氯甲烷(30mL×3)萃取所得溶液，再合并有机层。用盐水(20mL 
x 1)洗涤所得混合物。混合物经无水硫酸钠脱水并且在真空下浓缩。将残余物施加到使用
乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱的硅胶柱上。这得到6.1g(72％)的2-(2-[[(4-甲基苯)磺酰基]
氧基]乙氧基)乙酸叔丁酯，呈无色油状物。LC/MS(ES+)：m/z275.06[M+H+–But]。
[1885] 步骤9：4-[2-(4-[[6-(苄氧基)-2-(4-溴苯基)-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[1886] 向用氮气吹扫的250-mL三颈圆底烧瓶中添加4-[[6-(苄氧基)-2-(4-溴苯基)-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯酚(6.4g，12.71mmol，1.00当量)的甲苯(120mL)溶液。向该溶液中
添加4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.9g，25.62mmol，2.00当量)、三苯基膦(5.0g，
19.06mmol，1.50当量)和偶氮二羧酸二乙酯(3.3g，18.95mmol，1.50当量)。将所得溶液在
110℃下在油浴中搅拌4小时。然后，通过添加水/冰(100mL)来淬灭该反应。用乙酸乙酯
(80mL x 3)萃取所得溶液，再合并有机层。用盐水(50mL x 1)洗涤所得混合物。混合物经无
水硫酸钠脱水并且在真空下浓缩。将残余物施加到使用甲醇/水(3:5) 洗脱的C18反相柱
上。合并所收集的洗提份并且在真空下浓缩。这得到4.0g(44％)的4-[2-(4-[[6-(苄氧基)-
2-(4-溴苯基)-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯，呈黄色固体。
LC/MS(ES+)：716.95/718.95[M+H+]。
[1887] 步骤10：1-[2-(4-[[6-(苄氧基)-2-(4-溴苯基)-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯氧基)乙基]哌嗪盐酸盐的制备
[1888] 向4-[2-(4-[[6-(苄氧基)-2-(4-溴苯基)-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.0g，5.59mmol，1.00当量)的甲醇(30mL)溶液中添加氯化氢的二噁烷
溶液(4N，5mL)。将所得溶液在室温下搅拌16小时。在真空下浓缩所得混合物。这得到3.3g
(91％)的1-[2-(4-[[6-(苄氧基)-2-(4-溴苯基)-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯氧基)乙基]哌
嗪盐酸盐，呈黄色固体。
[1889] 步骤11：2-(2-[4-[2-(4-[[2-(4-溴苯基)-6-苄基烷氧基-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯氧基)乙基]哌嗪-1-基]乙氧基)乙酸叔丁酯的制备
[1890] 向1-[2-(4-[[6-(苄氧基)-2-(4-溴苯基)-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯氧基)乙基]哌嗪盐酸盐(5.6g，8.59mmol，1.00当量)的N,N-二甲基甲酰胺(80mL)溶液中添加碳酸钾
(2.4g，17.36mmol，2.00当量)、2-(2-[(4-甲基苯)磺酰基]氧基乙氧基)乙酸叔丁酯(3.7g，
11.20mmol，1.30当量)和碘化钠(430.0mg，4.30mmol，0.50当量)。将所得混合物在80℃下在
油浴中搅拌12小时。然后，通过添加水/冰(50mL x 1)来淬灭该反应。用乙酸乙酯(50mL x 
3)萃取所得溶液，再合并有机层。所得混合物用盐水(30mL×1)洗涤。混合物经无水硫酸钠
脱水并且在真空下浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(2:1)洗脱的硅胶柱上，这
得到5.3g(90％)的2-(2-[4-[2-(4-[[2-(4-溴苯基)-6-苄氧基-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯
氧基)乙基]哌嗪-1-基]乙氧基)乙酸叔丁酯，呈黄色固体。LC-MS(ES+)：m/z 773.20/775.20
[M+H+]。
[1891] 步骤12：2-(2-[4-[2-(4-[[2-(4-溴苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯氧基)乙基]哌嗪-1-基]乙氧基)乙酸的制备
[1892] 在-78℃下向2-(2-[4-[2-(4-[[6-(苄氧基)-2-(4-溴苯基)-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯氧基)乙基]哌嗪-1-基]乙氧基)乙酸叔丁酯(5.1g，6.59mmol，1.00当量)的二氯甲烷
(30mL)搅拌溶液中逐滴添加三溴化硼的二氯甲烷溶液(1N，30.0mL)。将所得溶液在-78℃下
搅拌2小时。然后通过添加水(50mL)来淬灭反应。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加
到使用乙腈水溶液(40％)洗脱的硅胶柱上。合并所收集的洗提份并且在真空下浓缩。这得
到3.7g(89％)的2-(2-[4-[2-(4-[[2-(4-溴苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯氧
基)乙基]哌嗪-1-基]乙氧基)乙酸，呈粗黄色固体。LC-MS(ES+)：m/z 626.90/628.90[M+H+]。
通过反相制备型HPLC进一步纯化该固体。
[1893] 步骤13：(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-[4-[2-(4-[[2-(4-溴苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯氧基)乙基]哌嗪-1-基]乙氧基)乙酰氨基]-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟
基-N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺的制备
[1894] 在0℃下向2-(2-[4-[2-(4-[[2-(4-溴苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯氧基)乙基]哌嗪-1-基]乙氧基)乙酸(500.0mg，0.80mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液
中添加(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3- 二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基-1,3-噻
唑-5-基)苯基]]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(445.0mg，1.03mmol，1.20当量)、(苯并三唑-1-基
氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸酯(353.0mg，0.80mmol，1.00当量)和乙基二异丙胺
(0.5mL)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。然后通过添加水(100mL)来淬灭反应。用乙酸乙
酯(100mL x 3)萃取所得溶液，再合并有机层。用盐水(20mL x 2)洗涤所得混合物。混合物
经无水硫酸钠脱水并且在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，条件如下：柱，Gemini-
NX C18 AXAI Packed,21.2x 150mm,5um；流动相，水(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈(16分钟内
保持54.0％乙腈)；检测器，uv 220nm。这得到207.1mg(25％)的(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-
[4-[2-(4-[[2-(4-溴苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯氧基)乙基]哌嗪-1-基]乙
氧基)乙酰氨基]-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲
基]吡咯烷-2-甲酰胺，呈白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.81(s,1H),7.63-7.61(d,J＝
8.4Hz,2H),7.48-7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.44-7.41(m,2H),7.39-7.36(m,2H),7.19-7.18
(m,2H),6.83-6.76(m,5H),4.68(s,1H),4.53-4.50(m,3H),4.31-4.30(m,1H),4.04-3.98
(m,4H),3.97-3.94(m,2H),3.69-3.67(m,2H),2.74-2.65(m,12H),2.67(s,3H),2.36-2.22
(m,1H),2.12-2.01(m,1H),1.00(m,9H)。LC-MS(ES+)：m/z 1041.25/1043.25[MH+]。
[1895] 化合物118：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(2-(4-((2-(4-氟苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-
羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
[1896] 使用与如化合物140中所述相同的方法制备化合物118。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ1.02,1.05(两个单峰，9H),2.07-2.12(m,1H),2.21-2.27(m,1H),2.47,2.48(两个单峰，
3H),2.94-3.22(m,12H),3.80-3.88(m,4H),4.07-4.18(m,4H),4.34-4.38(m,1H),4.50-
4.55(m,3H),4.70(br,1H),6.78-6.86(m,5H),7.07-7.12(m,2H),7.17-7.18(m,1H),7.21
(d,J＝2.0Hz,1H),7.39-7.45(m,4H),7.72-7.76(m,2H),8.87,8.88(两个单峰，1H)。LC/MS：
(ES+)：m/z 979.30[M+H+]。
[1897] 化合物151：(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-[4-[2-(4-[[2-(4-氯苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯氧基)乙基]哌嗪-1-基]乙氧基)乙酰氨基]-3,3-二甲基丁酰基]-4-
羟基-N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
[1898] 使用与对化合物140所述相同的方法制备化合物151。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ8.818(s,1H),7.69-7.66(m,2H),7.50-7.30(m,6H),7.18-7.14(m,2H),6.83-6.75(m,5H),
4.79(s,1H),4.67-4.48(m,4H),4.31-4.26(m,1H),4.08-3.98(m,4H),3.93-3.80(m,2H),
3.79-3.75(m,2H),2.90-2.61(m,11H),2.43(s,3H),2.19-2.11(m,1H),2.10-2.06(m,1H),
1.01(s,9H)；LC-MS(ES+)：m/z 995.30/997.30[M+H+]。
[1899] 化合物153：(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-[4-[2-(4-[[2-(4-溴苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯氧基)乙基]哌嗪-1-基]乙氧基)乙酰氨基]-3,3-二甲基丁酰基]-4-
羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
[1900] 使用与对化合物140所述相同的方法制备化合物153。简而言之，向2-(2-[4-[2-(4-[[2-(4-溴苯基)-6- 羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯氧基)乙基]哌嗪-1-基]乙氧基)
乙酸(50.0mg，0.08mmol，针对化合物140的步骤12)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中添加
(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻
唑-5-基)苯基]]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(47.0mg，0.10mmol，1.20当量)、(苯并三唑-
1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸酯(43.0mg，0.10mmol，1.20当量)和N,N-二异丙基乙
胺(41.0mg，0.32mmol，4.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。然后通过添加水(10mL)
来淬灭反应。用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取所得溶液，再合并有机层。所得混合物用盐水
(10mL×1)洗涤。混合物经无水硫酸钠脱水并且在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物
质，得到26.0mg(31％)的(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-[4-[2-(4-[[2-(4-溴苯基)-6-羟基-
1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯氧基)乙基]哌嗪-1-基]乙氧基)乙酰氨基]-3,3-二甲基丁酰
基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，呈白
色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.90-8.80(s,1H),7.64-7.61(m,2H),7.49-7.46(m 2H),
7.43-7.36(m,4H),7.19-7.17(m,2H),6.86-6.83(m,4H),6.79-6.76(m,1H),4.99-4.97(m,
1H),4.67(s,1H),4.60-4.52(m,1H),4.40(m,1H),4.12-4.05(m,4H),3.90-3.75(m,4H),
3.10-2.85(m,12H),2.46-2.45(2s,3H),2.25-2.15(m,1H),2.00-1.95(m,1H),1.55和1.50
(2d,3H),1.01(s,9H)；LC-MS(ES+)：m/z 1055.45/1057.45[M+H+]。
[1901] 化合物121：(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(4-[1-[2-(4-[[2-(4-氟苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯氧基)乙基]-1H-吡唑-3-基]苯基)乙酰氨基]-3,3-二甲基丁酰基]-
4-羟基-N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
[1902] 在25-mL圆底烧瓶中置入2-(4-[1-[2-(4-[[2-(4-氟苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯氧基)乙基]-1H-吡唑-3-基]苯基)乙酸(40.0mg，0.07mmol，1.00当量，根据方
案9A制备)的N,N-二甲基甲酰(5.0mL)溶液，并添加(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基
丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
(39.0mg，0.08mmol，1.20当量)。然后在10℃下添加(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)
鏻六氟磷酸酯(37.0mg，0.08mmol，1.20当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.3ml)。将所得
溶液在室温下搅拌1小时。然后，通过添加水(20mL)来淬灭该反应。用乙酸乙酯(20mL x 3)
萃取所得溶液，再合并有机层。所得混合物用盐水(10mL×1)洗涤。将混合物经无水硫酸钠
干燥并真空浓缩，然后在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，X Bridge C18,19x 250mm,
5um；流动相A：水/110mmol/L碳酸氢铵，流动相B：乙腈；流速：20mL/min；梯度：在12分钟内
10％B升至80％B；在254nm处检测。这得到15.4mg(23％)的(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(4-[1-
[2-(4-[[2-(4-氟苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯氧基)乙基]-1H-吡唑-3-基]苯
基)乙酰氨基]-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]
吡咯烷-2-甲酰胺，呈白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ9.01(s,1H),7.71-7.68(m,5H),
7.48-7.42(m,4H),7.40-7.36(m,2H),7.34-7.10(m,4H),6.78-6.76(m,5H),6.58-6.58(m,
1H),4.64(s,1H),4.62-4.60(m,5H),4.38-4.30(m,3H),3.87-3.80(m,1H),3.77-3.70(m,
1H),3.65-3.63(m,2H),2.47(s,3H),2.19-2.06(m,1H),2.06-1.98(m,1H),0.99(s,9H)； 
LC-MS(ES+)：m/z 993.05[MH+]。
[1903] 化合物142：(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-[2-[4-(4-[[2-(4-氟苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯基)-哌啶-1-基]乙氧基]乙氧基)乙酰氨基]-3,3-二甲基丁酰基]-4-
羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
[1904]
[1905] 步骤1：1-(4-氟苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)硫烷基]乙-1-酮的制备
[1906] 在用氮气惰性气氛吹扫并保持的500-mL圆底烧瓶中置入氢氧化钾(15.6g，278.03mmol，10.00当量)、3-甲氧基苯-1-硫醇(35.6g，253.92mmol，1.00当量)在水
(100mL)、乙醇(250mL)中的溶液。然后在30分钟内，在0℃下，一边搅拌一边逐滴添加2-溴-
1-(4-氟苯基)乙-1-酮(50.0g，230.38mmol，1.00当量)的乙酸乙酯(80mL)溶液。将所得溶液
在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩所得混合物。滤出固体。混合物经无水硫酸钠脱水。将残
余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1:10)洗脱的硅胶柱上。这得到133g(80％)的1-
(4-氟苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)硫烷基]乙-1-酮，呈黄色油状物。LC/MS(ESI)m/z:276.95
[M+1]+。
[1907] 步骤2：2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1-苯并噻吩的制备
[1908] 在500-mL圆底烧瓶中置入1-(4-氟苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)硫烷基]乙-1-酮(111.7g，404.23mmol，1.00当量)的PPA(950g)溶液。将所得溶液在130℃下搅拌过夜。然后
将混合物冷却，倒入冰/水中并用碳酸钠将pH调节至7。过滤收集固体。将固体在烘箱中减压
干燥。这得到37.6g(36％)的2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1-苯并噻吩，呈棕色固体。1H NMR
(300MHz,DMSO)δ7.77(m,4H),7.56(s,1H),7.33(t,J＝3.0Hz,2H),7.02(d,J＝2.4Hz,1H),
3.83(s,3H)。
[1909] 步骤3：3-溴-2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1-苯并噻吩的制备
[1910] 在1000-mL圆底烧瓶中置入2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1-苯并噻吩(17.0g，65.81mmol，1.00当量)、N-溴乙酰胺(9.1g，65.96mmol，1.01)的二氯甲烷(420mL)溶液。将所
得溶液在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯(500mL x 2)萃取所得溶液，再合并有机层。所得混
合物用盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠脱水。滤出固体。在真空下浓缩所得混合物。将残余
物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1:100)的硅胶柱上。这得到42.2g(95％)的3-溴-2-
(4-氟苯基)-6-甲氧基-1-苯并噻吩，呈灰色固体。LC/MS(ESI)m/z:336.85[M+1]+。
[1911] 步骤4：3-溴-2-(4-氟苯基)-1-苯并噻吩-6-醇的制备
[1912] 在250-mL圆底烧瓶中置入3-溴-2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1-苯并噻吩(5.1g，15.12mmol，1.00当量)的二氯甲烷(15mL，3.00当量)溶液。在室温下向其中逐滴添加三溴硼
烷(2M，在二氯甲烷中，20mL)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。然后通过添加水来淬灭反
应。用二氯甲烷(100mL×2)萃取所得溶液，再合并有机层。所得混合物用盐水洗涤。混合物
经无水硫酸钠脱水。滤出固体。在真空下浓缩所得混合物。这得到4.8g(98％)的3-溴-2-(4-
氟苯基)-1-苯并噻吩-6-醇，呈白色固体。
[1913] 步骤5：6-(苄氧基)-3-溴-2-(4-氟苯基)-1-苯并噻吩的制备
[1914] 在用氮气惰性气氛吹扫并保持的250-mL圆底烧瓶中置入3-溴-2-(4-氟苯基)-1-苯并噻吩-6-醇(4.8g，14.85mmol，1.00当量)、氢化钠(890.0mg，37.08mmol，1.50当量)的N,
N二甲基甲酰胺(100mL)溶液。在室温下搅拌所得溶液10分钟。然后在2小时内，在室温下一
边搅拌一边逐滴添加(溴甲基)苯(3.8g，22.22mmol，1.50当量)。然后通过添加水来淬灭反
应。过滤收集固体。通过从乙酸乙酯中重结晶来纯化粗产物。这得到5.6g(91％)的6-(苄氧
1
基)-3-溴-2-(4-氟苯基)-1-苯并噻吩，呈白色固体。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(m,3H),
7.45(m,6H),7.17(m,3H),5.25(s,2H)。
[1915] 步骤6：6-(苄氧基)-3-溴-2-(4-氟苯基)-苯并噻吩-1-酮的制备
[1916] 在1000-mL圆底烧瓶中置入6-(苄氧基)-3-溴-2-(4-氟苯基)-1-苯并噻吩(20.0g，48.39mmol，1.00当量)、三氟乙酸(200mL)和二氯甲烷(200mL)的溶液。然后在0℃下逐滴添
加H2O2(30％，11.3mL，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌3小时。然后，通过添加亚硫酸钠
来淬灭该反应。用二氯甲烷(500mL x 2)萃取所得溶液，将有机层合并并经无水硫酸钠干
燥。滤出固体。在真空下浓缩所得混合物。通过从乙酸乙酯中重结晶来纯化粗产物，得到
15.5g(75％)的6-(苄氧基)-3-溴-2-(4-氟苯基)-苯并噻吩-1-酮，呈黄色固体。LC/MS(ESI)
m/z:428.90[M+1]+。
[1917] 步骤7：6-(苄氧基)-3-(4-溴苯氧基)-2-(4-氟苯基)-苯并噻吩-1-酮的制备
[1918] 在100-mL圆底烧瓶中置入4-溴苯酚(725.9mg，4.20mmol，1.00当量)、6-(苄氧基)-3-溴-2-(4-氟苯基)-苯并噻吩-1-酮(1.8g，4.19mmol，1.00当量)、碳酸钾(1.7g，
12.30mmol，3.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(15mL)。首先将所得溶液在70℃下在油浴中搅拌
3小时，然后在室温下搅拌10分钟。将反应用水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，用
水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙
酯/石油醚(v:v＝1:8)洗脱的硅胶柱上。这得到1.7g(78％)的6-(苄氧基)-3-(4-溴苯氧
+
基)-2-(4-氟苯基)-苯并噻吩-1-酮，呈黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:520.75[M+1]。
[1919] 步骤8：4-(4-[[6-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备
[1920] 在25-mL圆底烧瓶中置入6-(苄氧基)-3-(4-溴苯氧基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并噻吩(50.0mg，0.10mmol，1.00当量)、4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-
四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(61.2mg，0.20mmol，2.00当量)、碳酸钾(41.0mg，0.30mmol，3.00当
量)、乙二醇二甲醚(2mL)、水(0.5mL)、四(三苯基膦)合钯(22.9mg，0.02mmol，0.05当量)。将
所得溶液在100℃下在油浴中搅拌2小时。真空浓缩混合物。将残余物施加到使用乙酸乙酯/
石油醚(v:v＝1:5)洗脱的硅胶柱上。这得到40.0mg(67％)的4-(4-[[6-(苄氧基)-2-(4-氟
苯基)-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯，呈黄色油状物。
LC/MS(ESI)m/z:608.15[M+1]+。
[1921] 步骤9：4-(4-[[6-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶的制备
[1922] 在25-mL圆底烧瓶中置入4-(4-[[6-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(250.0mg，0.41mmol，1.00当量)和氯化氢/
二噁烷(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。真空浓缩混合物。这得到230.0mg(粗品)的
4-(4-[[6-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶，呈
黄色油状物。LC/MS(ESI)m/z:508.05[M+1]+。
[1923] 步骤10a：[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙酸叔丁酯的制备
[1924] 在0℃的氮气气氛下，向二甘醇(3当量)在无水N,N-二甲基甲酰胺[二醇(g)×5mL的量]中的冷搅拌溶液中分批添加氢化钠(60％，1.2当量)。将反应混合物加温至室温并在
室温下搅拌1小时，然后再冷却至0℃，并分批添加2-溴乙酸叔丁酯(1当量)。使所得混合物
加温至室温并在室温下搅拌2小时。将反应在冰水冷却下用水(二醇×10mL的量)小心地淬
灭，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干。
通过硅胶色谱(洗脱液为1％-6％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化粗产物， 得到无色油状的所需
产物(收率46％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.03(s,2H),3.62-3.76(m,8H),2.46(br,1H),
1.48(s,9H)。
[1925] 步骤10b：2-(2-[2-[4-(4-[[6-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]乙氧基]乙氧基)乙酸叔丁酯的制备
[1926] 在50-mL圆底烧瓶中置入4-(4-[[6-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(230.0mg，0.45mmol，1.00当量)、2-[2-(2-[[(4-甲基苯)磺
酰基]氧基]乙氧基)乙氧基]乙酸叔丁酯(169.3g，452.13mmol，1.00当量)、碳酸钾(187.4g，
1.36mol，3.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。将所得溶液在70℃下在油浴中搅拌3小时。
将混合物用水(15mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，用盐水(20mL x 2)洗涤，经无水硫
酸钠干燥并真空浓缩。将残余物施加到使用二氯甲烷/甲醇(v:v＝10:1)洗脱的硅胶柱上。
这得到200.0mg(62％)的2-(2-[2-[4-(4-[[6-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并噻吩-3-基]
氧基]苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]乙氧基]乙氧基)乙酸叔丁酯，呈黄色油状物。LC/MS
(ESI)m/z:710.15[M+1]+。
[1927] 步骤11：2-(2-[2-[4-(4-[[2-(4-氟苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯基)哌啶-1-基]乙氧基]乙氧基)乙酸叔丁酯的制备
[1928] 在50-mL圆底烧瓶中置入2-(2-[2-[4-(4-[[6-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]乙氧基]乙氧基)乙酸叔丁酯(200.0mg，
0.28mmol，1.00当量)、甲醇(5mL)、钯碳(150.0mg)。然后引入氢气。将所得溶液在室温下搅
拌3小时。滤出固体。在真空下浓缩所得混合物。这得到150.0mg(86％)的2-(2-[2-[4-(4-
[[2-(4-氟苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯基)哌啶-1-基]乙氧基]乙氧基)乙酸
叔丁酯，呈黄色油状物。LC/MS(ESI)m/z:622.15[M+1]+。
[1929] 步骤12：2-(2-[2-[4-(4-[[2-(4-氟苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯基)哌啶-1-基]乙氧基]乙氧基)乙酸的制备
[1930] 在20-mL圆底烧瓶中置入2-(2-[2-[4-(4-[[2-(4-氟苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯基)哌啶-1-基]乙氧基]乙氧基)乙酸叔丁酯(150.0mg，0.24mmol，1.00当量)、
二氯甲烷(1mL)、三氟乙酸(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。在真空下浓缩所得混合
物。这得到120.0mg(88％)的2-(2-[2-[4-(4-[[2-(4-氟苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]
氧基]苯基)哌啶-1-基]乙氧基]乙氧基)乙酸，呈黄色油状物。LC/MS(ESI)m/z:566.25[M+1]+。
[1931] 步骤13：(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-[2-[4-(4-[[2-(4-氟苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯基)-哌啶-1-基]乙氧基]乙氧基)乙酰氨基]-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟
基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(化合物142)的
制备
[1932] 在50-mL圆底烧瓶中置入2-(2-[2-[4-(4-[[2-(4-氟苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯基)哌啶-1-基]乙氧基]乙氧基)乙酸(100.0mg，0.18mmol，1.00当量)、(2S,
4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-
基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(78.5mg，0.18mmol，1.00当量)、(苯并三唑-1-基氧基)三
(二甲基氨基)鏻六氟磷酸酯(94.0mg，1.20当量)、N,N-二异丙基乙胺(68.5mg，0.53mmol，
3.00当量)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液。将所得溶液在0℃下搅拌10分钟。然后通过添加
水来淬灭反应。用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取混合物，再合并有机层。将溶液用盐水洗涤，经
无水硫酸钠干燥。滤出固体。在真空下浓缩所得溶液。通过制备型HPLC纯化粗产物，条件如
下：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱,5um,19x 150mm；流动相，含0.05％三氟乙酸的水和乙
腈/甲醇＝1/1；检测器，UV 254nm。这得到38.0mg(22％)的(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-[2-
[4-(4-[[2-(4-氟苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯基)-哌啶-1-基]乙氧基]乙氧
基)乙酰氨基]-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯
基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，呈白色固体。LC/MS(ESI)m/z:992.40[M+1]+；1H-NMR(400MHz,
CD3OD)δ8.87(s,1H),7.72(m,3H),7.40(m,4H),7.15(m,6H),6.92(m,1H),6.79(m,1H),4.97
(m,1H),4.72(m,1H),4.55(m,1H),4.30(m,1H),4.09(m,2H),3.89(m,2H),3.74(m,7H),3.45
(m,3H),3.18(m,2H),2.89(m,1H),2.45(s,3H),2.22(m,1H),2.11(m,2H),1.95(m,3H),1.45
(m,3H),1.05(s,9H)。
[1933] 化合物147：(2S,4R)-N-[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]-1-[(2S)-2-[2-(2-[2-[4-(4-[[2-(4-氟苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯基)哌啶-1-基]乙氧基]乙氧基)乙
酰氨基]-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
[1934] 步骤1：N-[(2S)-1-[(2S,4R)-2-{[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]氨基甲酰基}-4-羟基吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯的制备
[1935] 在室温下向含有(2S,4R)-1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(1.75g，5.10mmol)和(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲腈盐酸盐
(933.0mg，5.10mmol)的DMF(10.00ml)溶液中添加TBTU(2.45g，7.64mmol)和DIPEA(2.70mL，
15.6mmol)。将混合物搅拌2小时，然后用水淬灭并用EtOAc萃取。将混合物用水(3x)、盐水
(2x)洗涤，通过Biotage Universal Phase Separator过滤，然后真空浓缩。通过硅胶色谱
在使用MeOH/DCM(0:100至7:93)洗脱的Teledyne Combiflash ISCO上纯化粗物质，得到
((S)-1-((2S,4R)-2-(((S)-1-(4-氰基苯基)乙基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,
3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.02g，4.27mmol，83.8％)。LC/MS(ESI)m/z:
473.21[M+1]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝4.7Hz,1H),7.64(dd,J＝3.5,8.2Hz,
2H),7.42(dd,J＝3.5,8.2Hz,2H),5.20(d,J＝8.6Hz,1H),5.05(dt,J＝3.5,7.0Hz,1H),
4.79(dt, J＝3.1,7.8Hz,1H),4.50(br.s.,1H),4.12-4.23(m,2H),3.55(d,J＝11.3Hz,
1H),2.52-2.62(m,1H),2.03-2.12(m,1H),1.68(br.s.,1H),1.39-1.47(m,12H),1.05(d,J
＝3.5Hz,9H)。
[1936] 步骤2：(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-N-[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐的制备
[1937] 将((S)-1-((2S,4R)-2-(((S)-1-(4-氰基苯基)乙基)氨甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.03g，4.29mmol)在氯化氢溶液(4M)
中的二噁烷(5.93mL，171mmol)溶液在室温下搅拌30分钟。减压浓缩该反应混合物，得到白
色固体。将该物质用甲苯稀释并浓缩数次，然后置于高真空下30分钟，得到呈灰白色固体的
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-N-((S)-1-(4-氰基苯基)乙基)-4-羟基吡咯
烷-2-甲酰胺盐酸盐(1.60g，3.91mmol，91.4％)。LC/MS(ESI)m/z:411.24[M+1]+；1H-NMR
(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝5.9Hz,1H),8.04(br.s.,3H),7.54(d,J＝8.6Hz,2H),7.38(d,
J＝8.2Hz,2H),4.93-5.04(m,2H),4.56(br.s.,1H),4.46(d,J＝4.3Hz,1H),4.09(d,J＝
11.7Hz,1H),3.59(d,J＝11.0Hz,1H),2.24(dd,J＝7.6,13.1Hz,1H),1.93-2.04(m,1H),
1.53(d,J＝7.0Hz,3H),1.29(s,9H)。
[1938] 步骤3：(2S,4R)-N-[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]-1-[(2S)-2-[2-(2-[2-[4-(4-[[2-(4-氟苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯基)哌啶-1-基]乙氧基]乙氧基)乙酰
氨基]-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(147)的制备
[1939] 在50-mL圆底烧瓶中置入2-(2-[2-[4-(4-[[2-(4-氟苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯基)哌啶-1-基]乙氧基]乙氧基)乙酸(100.0mg，0.18mmol，1.00当量)、(2S,
4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-N-[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]-4-羟基吡咯
烷-2-甲酰氯氯化氢(66.0mg，0.18mmol，1.00当量)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液。然后在
0℃下添加(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸酯94.0mg，1.20当量)、N,N-二
异丙基乙胺(68.0mg，0.53mmol，3.00当量)。将反应搅拌4小时，然后通过添加水淬灭。用乙
酸乙酯(20mL x 2)萃取所得溶液，再合并有机层。将溶液用盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠
脱水。滤出固体。将滤液真空浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，条件如下：柱，XBridge 
Shield RP18 OBD,5um,19x 150mm；流动相，含0.05％三氟乙酸的水和乙腈/甲醇＝1/1；检
测器，UV 254nm。这得到35.2mg(22％)的(2S,4R)-N-[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]-1-
[(2S)-2-[2-(2-[2-[4-(4-[[2-(4-氟苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯基)哌啶-
1-基]乙氧基]乙氧基)乙酰氨基]-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，呈白色固
体。LC/MS(ESI)m/z:920.35[M+1]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.77(m,4H),7.45(m,2H),7.20
(m,4H),7.09(m,2H),6.92(m,2H),6.79(m,1H),4.93(m,1H),4.72(m,1H),4.55(m, 1H),
4.30(m,1H),4.09(m,2H),3.89(m,2H),3.74(m,7H),3.45(m,3H),3.18(m,2H),2.89(m,1H),
2.22(m,1H),2.12(m,2H),1.90(m,3H),1.45(m,3H),1.02(s,9H)。
[1940] 化合物158：(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(4-[2-[2-(4-[[2-(4-溴苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯氧基)乙氧基]乙基]哌嗪-1-基)乙酰氨基]-3,3-二甲基丁酰基]-4-
羟基-N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
[1941]
[1942] 步骤1：1-(苄氧基)-4-[2-(2-溴乙氧基)乙氧基]苯的制备
[1943] 在1000-mL圆底烧瓶中置入4-(苄氧基)苯酚(5g，24.97mmol，1.00当量)的四氢呋喃(200mL)溶液、37％NaOH(200mL)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(57.5g，247.94mmol，10.00
当量)。将所得溶液在70℃下在油浴中搅拌过夜。冷却反应混合物。用二氯甲烷萃取所得溶
液，再合并有机层。将溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱(乙酸乙酯/石
油醚)纯化残余物，得到呈白色固体的1-(苄氧基)-4-[2-(2-溴乙氧基)乙氧基]苯(6.67g，
76％)。LC/MS(ESI)m/z:350.05[M+1]+。
[1944] 步骤2：4-(2-[2-[4-(苄氧基)苯氧基]乙氧基]乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[1945] 在250-mL圆底烧瓶中添加1-(苄基氧基)-4-[2-(2-溴乙氧基)乙氧基]苯(2g，5.69mmol，1.00当量)的乙腈(100mL)溶液、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.79g，9.61mmol，1.20当
量)、碳酸钾(3.31g，23.95mmol，3.00当量)和KI(0.0664g，0.05当量)。将所得混合物在80℃
下在油浴中搅拌16小时，然后过滤并真空浓缩。将残余物施加到使用二氯甲烷/甲醇(10:1)
洗脱的硅胶柱上，得到呈黄色油状物的4-(2-[2-[4-(苄氧基)苯氧基]乙氧基]乙基)哌嗪-
1-羧酸叔丁酯(2.48g，95％)。LC/MS(ESI)m/z:456.26[M+1]+。
[1946] 步骤3：4-[2-[2-(4-羟基苯氧基)乙氧基]乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[1947] 在氮气气氛下，在100ml圆底烧瓶中向4-(2-[2-[4-(苄氧基)苯氧基]乙氧基]乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.48g，5.43mmol，1.00当量)的50mL MeOH溶液中添加Pd/C(10％，
1.0g)。将烧瓶脱气并用氢气冲洗。将反应混合物在氢气气氛下使用氢气球在40℃下氢化16
小时，然后通过硅藻土垫过滤并减压浓缩。将残余物施加到使用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱
的硅胶柱上，得到呈灰白色固体的4-[2-[2-(4-羟基苯氧基)乙氧基]乙基]哌嗪-1-羧酸叔
丁酯(1.6g，80％)。LC/MS(ESI)m/z:366.22[M+1]+。
[1948] 步骤4：4-[2-[2-(4-[[6-(苄氧基)-2-(4-溴苯基)-1-氧代-苯并噻吩-3-基]氧基]苯氧基)乙氧基]乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[1949] 在100-mL圆底烧瓶中置入4-[2-[2-(4-羟基苯氧基)乙氧基]乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.36mmol，1.00当量)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液。然后添加氢化钠
(56.6mg，2.36mmol，2.30当量)，并将混合物在0℃下搅拌30分钟。向该混合物中添加6-(苄
氧基)-3-溴-2-(4-溴苯基)-苯并噻吩-1-酮(450mg，0.92mmol，1.20当量)。将所得溶液在室
温下搅拌16小时，然后用乙酸乙酯稀释。将混合物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并
真空浓缩。通过硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝10/1至8/1)纯化残余物，得到呈黄色粗油状物的
4-[2-[2-(4-[[6-(苄氧基)-2-(4-溴苯基)-1-氧代-苯并噻吩-3-基]氧基]苯氧基)乙氧基]
乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(916mg，87％)。LC/MS(ESI)m/z:774.20[M+1]+。
[1950] 步骤5：4-[2-(4-[[6-(苄氧基)-2-(4-溴苯基)-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[1951] 在100-mL圆底烧瓶中置入4-[2-(4-[[6-(苄氧基)-2-(4-溴苯基)-1-氧代-苯并噻吩-3-基]氧基]苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(916mg，1.25mmol，1.00当量)、NaI
(1882.5mg，10.00当量)、TMSCl(406.6mg，3.74mmol，3.00当量)在40mL乙腈中的溶液。将混
合物在室温下搅拌16小时。在真空下浓缩所得混合物。通过硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝10/1
至8/1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的4-[2-(4-[[6-(苄氧基)-2-(4-溴苯基)-1-苯并噻
吩-3-基]氧基]苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(147mg，16％)。LC/MS(ESI)m/z:758.20[M
+1]+。
[1952] 步骤6：1-[2-[2-(4-[[6-(苄氧基)-2-(4-溴苯基)-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯氧基)乙氧基]乙基]哌嗪的制备
[1953] 在50-mL圆底烧瓶中置入4-[2-[2-(4-[[6-(苄氧基)-2-(4-溴苯基)-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯氧基)乙氧基]乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(147mg，0.19mmol，1.00当量)在二氯
甲烷(10mL)和三氟乙酸(3mL)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液1小时。在真空下浓缩所得
混合物。这得到1-[2-[2-(4-[[6-(苄氧基)-2-(4-溴苯基)-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯氧
基)乙氧基]乙基]哌嗪-2,2,2-三氟乙醛(920mg)，呈黄色粗油状物。LC/MS(ESI)m/z:658.15
[M+1]+。
[1954] 步骤7：2-(4-[2-[2-(4-[[6-(苄氧基)-2-(4-溴苯基)-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯氧基)乙氧基]乙基]哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯的制备
[1955] 在100-mL圆底烧瓶中置入1-[2-[2-(4-[[6-(苄氧基)-2-(4-溴苯基)-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯氧基)乙氧基]乙基]哌嗪在乙腈(20mL)、DIEA(2.0mL)中的溶液和2-溴乙
酸叔丁酯(619.1mg，3.17mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌3小时，然后蒸发。将残
余物用二氯甲烷稀释并用盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余
物施加到使用乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱上。这得到2-(4-[2-[2-(4-[[6-(苄氧基)-2-
(4-溴苯基)-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯氧基)乙氧基]乙基]哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯
(280mg，39％)，呈黄色油状物。LC/MS(ESI)m/z:772.22[M+1]+。
[1956] 步骤8：2-(4-[2-[2-(4-[[2-(4-溴苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯氧基)乙氧基]乙基]哌嗪-1-基)乙酸的制备
[1957] 在100-mL圆底烧瓶中置入2-(4-[2-[2-(4-[[6-(苄氧基)-2-(4-溴苯基)-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯氧基)乙氧基]乙基]哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(266mg，0.34mmol，1.00当
量)的二氯甲烷(30mL)溶液。然后在-70℃下，一边搅拌一边逐滴添加BBr3(10mL)。将所得溶
液在-70℃下搅拌4小时。然后通过添加水来淬灭反应。在真空下浓缩所得混合物。通过制备
型HPLC纯化粗产物，得到呈黄色油状物的2-(4-[2-[2-(4-[[2-(4-溴苯基)-6-羟基-1-苯并
噻吩-3-基]氧基]苯氧基)乙氧基]乙基]哌嗪-1-基)乙酸(147mg，68％)。LC/MS(ESI)m/z:
626.11[M+1]+。
[1958] 步骤9：(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(4-[2-[2-(4-[[2-(4-溴苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯氧基)乙氧基]乙基]哌嗪-1-基)乙酰氨基]-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-
N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(化合物158)的制备
[1959] 在50-mL圆底烧瓶中置入2-(4-[2-[2-(4-[[2-(4-溴苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]氧基]苯氧基)乙氧基]乙基]哌嗪-1-基)乙酸(50mg，0.08mmol，1.00当量)在N,N-二甲
基甲酰胺(20mL)中的溶液。向该溶液中添加(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰
基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(37.3mg，
0.09mmol，1.00当量)、 BOP(35.3mg，1.00当量)和DIEA(2mL)。将混合物在0℃下在水/冰浴
中搅拌1小时。将所得溶液用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。将溶液经无水硫酸钠干燥，过滤
并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，条件如下：柱，XSelect CSH Prep C18 OBD,5um,
19x 150mm；流动相，水(0.1％甲酸)和乙腈(在8分钟内32.0％升至52.0％乙腈)；检测器，UV 
254nm。这得到(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(4-[2-[2-(4-[[2-(4-溴苯基)-6-羟基-1-苯并噻
吩-3-基]氧基]苯氧基)乙氧基]乙基]哌嗪-1-基)乙酰氨基]-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-
N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(31.3mg，38％)，呈白色固
体。LC/MS(ESI)m/z:1038.30/1040.30[M+1]+；1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.862(s,1H),8.323
(s,1H),7.64-7.60(m,2H),7.49-7.37(m,5H),7.18-7.15(m,2H),6.83-6.75(m,5H),4.63-
4.31(m,5H),4.08-4.05(m,2H),3.85-3.78(m,5H),3.18-3.07(m,7H),2.71-2.62(m,3H),
2.45-2.40(m,3H),2.29-2.03(m,2H),1.28-1.27(m,1H),1.01-0.99(m,9H)。
[1960] 化合物164：(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(4-(2-(4-((2-(4-溴苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-4-
羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
[1961]
[1962] 步骤1：4-[2-(4-苄氧基苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[1963] 在氮气下，向4-(2-氯乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.00g，4.02mmol，1.00当量)、4-苄氧基苯酚(965mg，4.82mmol，1.20当量)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中添加碳酸
铯(1.57g，4.82mmol，1.20当量)和碘化钾(66mg，0.4mmol，0.10当量)。将反应在80℃下搅拌
10小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)和LC/MS显示大部分原 材料被消耗。向混合物中添加
水(100mL)，并用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取所得混合物。将合并的有机相用盐水(80mL)洗
涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至3/1)纯化
残余物，得到呈无色油状物的4-[2-(4-苄氧基苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.4g，
3.39mmol，84％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.29(m,5H),6.95-6.88(m,2H),6.88-
6.81(m,2H),5.02(s,2H),4.07(t,J＝5.8Hz,2H),3.51-3.42(m,4H),2.80(t,J＝5.8Hz,
2H),2.56-2.48(m,4H),1.47(s,9H)。
[1964] 步骤2：4-[2-(4-羟基苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[1965] 在氮气下，向4-[2-(4-苄氧基苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.40g，3.39mmol，1.00当量)的甲醇(20mL)溶液中添加钯碳(200mg，10％纯度)。将悬浮液在真空下
脱气并用氢吹扫数次。将混合物在氢气(50psi)下在20℃下搅拌4小时。TLC(石油醚/乙酸乙
酯＝1/1)显示大部分原材料被消耗。过滤反应混合物，将滤液蒸发，真空干燥，得到呈浅黄
色固体的4-[2-(4-羟基苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1g，3.07mmol，收率90％，纯度
99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.74(s,4H),4.04(t,J＝5.6Hz,2H),3.54-3.38(m,5H),2.79
(t,J＝5.6Hz,2H),2.53(s,4H),1.46(s,9H)。
[1966] 步骤3：4-(2-(4-((2-(4-溴苯基)-6-甲氧基-1-氧代苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[1967] 在0℃下，向4-[2-(4-羟基苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(234mg，0.72mmol，1.00当量)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中添加NaH(29mg，0.72mmol，60％的矿物油溶液，
1.00当量)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时。然后添加3-溴-2-(4-溴苯基)-6-甲氧基-1-氧
苯并噻吩-1-鎓(300mg，0.72mmol，1.00当量)，并将混合物在20℃下搅拌1小时。LC/MS显示
反应完成，并且可以检测到所需MS。将反应混合物用水(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(10mL x 
3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得
到呈黄色固体的4-[2-[4-[2-(4-溴苯基)-6-甲氧基-1-氧代-苯并噻吩-1-鎓-3-基]氧基苯
氧基]乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(430mg，0.66mmol，90％收率)，其无需进一步纯化即可直接
用于下一步骤。LC/MS(ESI)m/z:657.5[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝8.4Hz,
2H),7.52-7.46(m,3H),7.05-6.89(m,4H),6.81(d,J＝8.4Hz,2H),4.05(t,J＝5.6Hz,2H),
3.89(s,3H),3.50-3.42(m,4H),2.81(t,J＝5.6Hz,2H),2.52(s,4H),1.47(s,9H)。
[1968] 步骤4：4-(2-(4-((2-(4-溴苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[1969] 向4-[2-[4-[2-(4-溴苯基)-6-甲氧基-1-氧代-苯并噻吩-1-鎓-3-基]氧基苯氧基]乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(370mg，0.56mmol，1.00当量)的乙腈(6mL)溶液中添加碘化钠
(254mg， 1.69mmol，3.00当量)和三甲基氯硅烷(123mg，1.13mmol，2.00当量)。将混合物在
20℃下搅拌1小时。LC/MS显示反应完成，并且检测到所需MS。将反应混合物用饱和亚硫酸氢
钠(2mL)淬灭，用水(15mL)稀释，并用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取。将合并的有机相用盐水
(10mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状物的粗产物4-[2-
[4-[2-(4-溴苯基)-6-甲氧基-苯并噻吩-3-基]氧基苯氧基]乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
(350mg，粗品)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。LC/MS(ESI)m/z:639.0[M+1]+。
[1970] 步骤5：2-(4-溴苯基)-3-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯氧基)苯并[b]噻吩-6-醇的制备
[1971] 在0℃下，向4-[2-[4-[2-(4-溴苯基)-6-甲氧基-苯并噻吩-3-基]氧基苯氧基]乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(350mg，0.55mmol，1.00当量)的二氯甲烷(6mL)溶液中添加三溴化
硼(410mg，1.64mmol，0.16mL，3.00当量)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物用饱
和碳酸氢钠(5mL)在0℃下淬灭，用水(10mL)稀释，并用二氯甲烷(10mL x 3)萃取。将合并的
有机相用盐水(5mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体的2-
(4-溴苯基)-3-[4-(2-哌嗪-1-基乙氧基)苯氧基]苯并噻吩-6-醇(250mg，粗品)，其无需进
一步纯化即可直接用于下一步骤。LC/MS(ESI)m/z:527.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ
7.65-7.56(m,4H),7.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(s,4H),6.83(dd,J
＝2.0,8.4Hz,1H),5.75(s,1H),3.97(t,J＝5.6Hz,2H),2.78-2.66(m,4H),2.61(t,J＝
5.6Hz,2H),2.40(s,4H),2.45-2.34(m,1H)。
[1972] 步骤6：(2S,4R)-1-(2-(3-(2,2-二甲氧基乙氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备
[1973] 向(2S,4R)-4-羟基-1-[2-(3-羟基异噁唑-5-基)-3-甲基-丁酰基]-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(220mg，0.45mmol，1.00当量)和2-溴-1,1-二甲
氧基乙烷(153mg，0.91mmol，2.00当量)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中添加碳酸铯
(296mg，0.91mmol，2.00当量)。将混合物在100℃下搅拌3小时。将混合物倒入盐水(50mL)
中，然后用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL x 3)洗涤，经无水硫酸
钠干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状物的(2S,4R)-1-[2-[3-(2,2-二甲氧基乙氧基)
异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-
甲酰胺(220mg，粗品)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。LC/MS(ESI)m/z:573.2[M
+1]+。
[1974] 步骤7：(2S,4R)-4-羟基-1-(3-甲基-2-(3-(2-氧代乙氧基)异噁唑-5-基)丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备
[1975] 向(2S,4R)-1-[2-[3-(2,2-二甲氧基乙氧基)异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(200mg，0.35mmol，1.00当
量)的 二噁烷(2mL)溶液中添加盐酸(2.0M，2mL)。将混合物在50℃下搅拌3小时。将混合物
用盐水(30mL)稀释，用碳酸钠固体将pH调节至7.0～8.0，然后用乙酸乙酯(30mL x 5)萃取。
将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状物的(2S,4R)-4-羟
基-1-[3-甲基-2-[3-(2-氧代乙氧基)异噁唑-5-基]丁酰基]-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯
基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(160mg，粗品)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。LC/
+
MS(ESI)m/z:527.1[M+1]。
[1976] 步骤8：(2S,4R)-1-(2-(3-(2-(4-(2-(4-((2-(4-溴苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-
(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备
[1977] 向(2S,4R)-4-羟基-1-[3-甲基-2-[3-(2-氧代乙氧基)异噁唑-5-基]丁酰基]-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(160mg，0.30mmol，1.00当量)和2-
(4-溴苯基)-3-[4-(2-哌嗪-1-基乙氧基)苯氧基]苯并噻吩-6-醇(184mg，0.30mmol，1.00当
量，氢溴酸盐)的甲醇(5mL)溶液中添加乙酸(5mg，0.06mmol，0.20当量)。将混合物在20℃下
搅拌1小时。然后添加氰基硼氢化钠(38mg，0.60mmol，2.00当量)。将所得混合物在20℃下再
搅拌14小时。将所得溶液倒入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中，然后用乙酸乙酯(50mL x 2)萃
取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。通过制备型HPLC
(Phenomenex Synergi C18 150x 25mm,10um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：35％-
55％，7.8min)纯化残余物，得到呈灰白色固体的(2S,4R)-1-(2-(3-(2-(4-(2-(4-((2-(4-
溴苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)异噁唑-5-
基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(85mg，
0.08mmol，27％收率)。LC/MS(ESI)m/z:1037.1[M+1]+。
[1978] 步骤9：(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(4-(2-(4-((2-(4-溴苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-
N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物164)的制备
[1979] 通过SFC(柱：OD,250mm x 50mm,10um；流动相：[0.1％NH3H2O EtOH]；B％：60％-60％，每次运行3.3分钟，总共70分钟)分离(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(4-(2-(4-((2-(4-溴
苯基)-6-羟基-苯并噻吩-3-基]氧基苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]乙氧基]异噁唑-5-基]-3-甲
基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(85mg，
0.08mmol，1.00当量)，得到呈黄色固体的(2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-[2-[4-[2-[4-[2-(4-溴
苯基)-6-羟基-苯并噻吩-3-基]氧基苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]乙氧基]异噁唑-5-基]-3-甲
基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(19mg，
0.018mmol，56％收率，99％纯度)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-[2-[4-[2-[4-[2-(4-溴苯基)-
6-羟基-苯并噻吩-3-基]氧基苯氧基]乙基] 哌嗪-1-基]乙氧基]异噁唑-5-基]-3-甲基-丁
酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(50mg，0.46mmol，
93％收率，96％纯度)。LC/MS(ESI)m/z:1037.3[M+1]+；化合物164的1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.89(s,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.51-7.48(m,6H),7.22-7.19(m,2H),6.92-6.79(m,5H),
6.05(s,1H),4.60-4.42(m,6H),3.90-3.68(m,5H),3.20-2.74(m,12H),2.49(s,3H),2.48-
2.45(m,1H),2.38-2.35(m,1H),2.10-2.08(m,1H),1.05(d,J＝7.2Hz,3H),0.90(d,J＝
7.2Hz,3H)。
[1980] 化合物232：3-[5-[4-[[1-[5-[2-(4-氟苯基)-6-羟基-苯并噻吩-3-基]氧基-2-吡啶基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
[1981]
[1982] 步骤1：5-苄氧基-2-溴-吡啶的制备
[1983] 向6-溴吡啶-3-醇(2g，11.49mmol，1当量)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中添加碳酸钾(3.18g，22.99mmol，2当量)和苄基溴(2.16g，12.64mmol，1.5mL，1.1当量)。将混合物
在20℃下搅拌2小时。薄层色谱(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)显示起始材料被完全消耗，并且形
成一个新斑点。将反应混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将合并的有
机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚:乙
酸乙酯＝1:0至50:1)纯化残余物。得到化合物5-苄氧基-2-溴-吡啶(2.6g，9.84mmol，86％
收率)，呈白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.14(d,J＝3.2Hz,1H),7.46-7.31(m,6H),
7.16(dd,J＝3.2,8.8Hz,1H),5.10(s,2H)。
[1984] 步骤2：5-苄氧基-2-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]吡啶的制备
[1985] 在氮气下向含有5-苄氧基-2-溴-吡啶(2.4g，9.09mmol，1当量)、4-(二甲氧基甲基)哌啶(2.67g，13.63mmol，1.5当量，HCl)的甲苯(20mL)溶液中添加叔丁醇钠(2.62g，
27.26mmol，3当量)、XPhos(866mg，1.82mmol，0.2当量)和乙酸钯(306mg，1.36mmol，0.15当
量)。将反应混合物在90℃下搅拌16小时。薄层色谱(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)显示起始材料
被完全消耗，并且形成一个新斑点。过滤反应混合物且浓缩滤液。将水(50mL)倒入混合物内
且搅拌1分钟。用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取水 相。将合并的有机相用盐水(50mL x 2)洗涤，
经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物用二氯甲烷和甲醇(10/1，50mL x 2)研磨。
通过1H NMR确认化合物5-苄氧基-2-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]吡啶(2.95g，
8.61mmol，95％收率)为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ：7.98(d,J＝2.8Hz,1H),7.49-
7.29(m,5H),7.18(dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),6.64(d,J＝9.2Hz,1H),5.02(s,2H),4.06(d,J＝
6.8Hz,1H),3.67(s,6H),2.79-2.66(m,2H),1.95-1.64(m,5H),1.45-1.33(m,2H)。
[1986] 步骤3：6-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]吡啶-3-醇的制备
[1987] 向5-苄氧基-2-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]吡啶(3g，8.76mmol，1当量)的甲醇(15mL)溶液中添加活性炭载钯(10％)催化剂(300mg)。在氢气(15psi)下将混合物在20℃下
搅拌12小时。过滤反应混合物且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝20:1
至3:1)纯化残余物。得到所需化合物6-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]吡啶-3-醇(1.54g，
6.10mmol，70％收率)，呈浅黄色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.83(d,J＝2.8Hz,1H),
7.11(dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),6.64(d,J＝9.2Hz,1H),4.12-4.00(m,3H),3.37(s,6H),2.72
(dt,J＝2.0,12.4Hz,2H),1.91-1.71(m,3H),1.47-1.30(m,2H)。
[1988] 步骤4：5-[6-苄氧基-2-(4-氟苯基)-1-氧代-苯并噻吩-1-鎓-3-基]氧基-2-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]吡啶的制备
[1989] 在0℃下向6-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]吡啶-3-醇(176mg，0.70mmol，1当量)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液中添加氢化钠(34mg，0.84mmol，60％的矿物油溶液，1.2当
量)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后向混合物中添加6-苄氧基-3-溴-2-(4-氟苯基)-
1-氧代-苯并噻吩-1-鎓(300mg，0.70mmol，1当量)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。通过
在20℃下添加饱和氯化铵溶液(10mL)来淬灭反应，然后用水10mL稀释并用乙酸乙酯(20mL 
x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。
通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝20/1至3/1)纯化残余物。得到所需化合物5-[6-苄氧基-
2-(4-氟苯基)-1-氧代-苯并噻吩-1-鎓-3-基]氧基-2-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]吡啶
(350mg，0.58mmol，83％收率)，呈浅黄色固体。
[1990] 步骤5：5-[6-苄氧基-2-(4-氟苯基)苯并噻吩-3-基]氧基-2-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]吡啶的制备
[1991] 向5-[6-苄氧基-2-(4-氟苯基)-1-氧代-苯并噻吩-1-鎓-3-基]氧基-2-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]吡啶(350mg，0.58mmol，1当量)的乙腈(4mL)中添加三甲基氯硅烷
(190mg，1.75mmol，3当量)和碘化钠(262mg，1.75mmol，3当量)。将混合物在20℃下搅拌1小
时并用水淬灭。用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取反应混合物。将合并的有机层首先用无水亚硫
酸钠(40mL)洗涤，然后用盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将产物用
于下一步骤，无需进一步纯化。得到所需化合物5-[6-苄氧基-2-(4-氟苯基)苯并噻吩-3-
基]氧基-2-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]吡啶(320mg，0.55mmol，94％收率)，呈浅黄色油
状物。LC/MS(ESI)m/z:585.1[M+1]+。
[1992] 步骤6：1-[5-[6-苄氧基-2-(4-氟苯基)苯并噻吩-3-基]氧基-2-吡啶基]哌啶-4-甲醛的制备
[1993] 向5-[6-苄氧基-2-(4-氟苯基)苯并噻吩-3-基]氧基-2-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]吡啶(320mg，0.55 mmol，1当量)的四氢呋喃(11mL)溶液中添加硫酸(2M，11mL，40当
量)。将反应混合物在70℃下搅拌0.5小时。LC-MS显示起始材料被完全消耗，并且检测到一
个具有所需MS的主峰。通过添加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物以将pH调节至7～8，并
用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减
压浓缩。将产物用于下一步骤，无需进一步纯化。得到所需化合物1-[5-[6-苄氧基-2-(4-氟
苯基)苯并噻吩-3-基]氧基-2-吡啶基]哌啶-4-甲醛(270mg，0.5mmol，92％收率)，呈淡黄色
油状物。LC/MS(ESI)m/z:539.1[M+1]+。
[1994] 步骤7：3-[5-[4-[[1-[5-[6-苄氧基-2-(4-氟苯基)苯并噻吩-3-基]氧基-2-吡啶基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮的制备
[1995] 向3-(1-氧代-5-哌嗪-1-基-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(176mg，0.48mmol，1当量，HCl盐)在二氯甲烷(2mL)和甲醇(2mL)中的溶液中添加乙酸钠(158mg，1.93mmol，4当
量)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时。然后向混合物中添加1-[5-[6-苄氧基-2-(4-氟苯基)
苯并噻吩-3-基]氧基-2-吡啶基]哌啶-4-甲醛(260mg，0.48mmol，1当量)。将混合物在20℃
下搅拌0.5小时，然后添加氰基硼氢化钠(60mg，0.97mmol，2当量)。将反应混合物在20℃下
搅拌2小时。LC-MS显示起始材料被完全消耗，并且检测到一个具有所需MS的主峰。减压浓缩
反应混合物。通过制备型TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化残余物。得到所需化合物3-[5-[4-[[1-
[5-[6-苄氧基-2-(4-氟苯基)苯并噻吩-3-基]氧基-2-吡啶基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-
基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(300mg，0.32mmol，65％收率，89％纯度)，呈白
色固体。LC/MS(ESI)m/z:851.1[M+1]+。
[1996] 步骤8：3-[5-[4-[[1-[5-[2-(4-氟苯基)-6-羟基-苯并噻吩-3-基]氧基-2-吡啶基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(化合物232)的
制备
[1997] 向3-[5-[4-[[1-[5-[6-苄氧基-2-(4-氟苯基)苯并噻吩-3-基]氧基-2-吡啶基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(300mg，0.31mmol，1
当量)的四氢呋喃(10mL)溶液中添加活性炭载钯(10％)催化剂(30mg)。在氢气(15psi)下将
反应混合物在20℃下搅拌1小时。向混合物中添加乙醇(5mL)，将反应混合物在20℃下在氢
气(15psi)下搅拌18小时。将所得混合物过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex 
Synergi C18 150x 25mm,10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-ACN]；B％：18％-38％，10分钟)
纯化残余物。得到所需化合物3-[5-[4-[[1-[5-[2-(4-氟苯基)-6-羟基苯并噻吩-3-基]氧
基-2-吡啶基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-氧代异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
(126.0mg，0.15mmol，49％收率，98％纯度，甲酸盐)，呈白色固体。LC/MS(ESI)m/z:761.3[M+
1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ10.94(s,1H),8.14(s,1H),7.89(d,J＝3.2Hz,1H),7.73-7.67
(m,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.32-7.19(m,4H),7.11(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.08-7.01
(m,2H),6.84(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.74(d,J＝9.6Hz,1H),5.04(dd,J＝5.2,13.2Hz,
1H),4.37-4.28(m,1H),4.23-4.15(m,1H),4.14-4.06(m,2H),3.29-3.21(m,7H),2.96-2.84
(m,1H),2.76-2.68(m,2H),2.62-2.53(m,2H),2.42-2.29(m,1H),2.22-2.15(m,2H),2.01-
1.90(m,1H),1.80-1.68(m,3H),1.16-1.00(m,2H)。
[1998] 实施例
[1999] 如下所述，所有合成的化合物均通过1H-NMR进行表征，并且通过LC/MS在214和254nM的波长下用UV检测分析纯度。表1-5中每种化合物的纯度超过90％。从LC/MS观察到的
分子量在表1、表2和表3中作为[M+H]+列出。用于制备各个化合物的合成方法也在表1-3中
列出。
[2000] 所有NMR实验记录在配备有Bruker 400BBFO探针(针对质子NMR在400MHz下)的Bruker Mercury Plus 400NMR光谱仪上，或者在配备有Bruker 300BBFO探针(针对质子NMR
在300MHz下)的Bruker Mercury Plus 300NMR光谱仪上。所有氘代溶剂通常含有0.03％至
0.05％v/v四甲基硅烷，其用作参考信号(1H和13C均设定为δ0.00)。
[2001] LC-MS分析在SHIMADZU LC-MS机器上进行，该机器由UFLC 20-AD系统和LCMS 2020MS检测器组成。所使用的柱是Shim-pack XR-ODS,2.2μm,3.0x 50mm。应用线性梯度，在
2.2分钟内从95％A开始(A：0.05％TFA的水溶液)到100％B(B：0.05％TFA的乙腈溶液)结束，
总运行时间为3.6分钟。柱温为40℃，流速为1.0mL/min。从200-400nm扫描二极管阵列检测
器。质谱仪配备有以正或负模式操作的电喷雾离子源(ES)。质谱仪在m/z 90-900之间扫描，
扫描时间为0.6秒。
[2002] 使用ERE萤光素酶报告基因测定的商业试剂盒，评价嵌合分子在T47D细胞中的靶接合。在该测定中，包括10％FBS并且雌激素水平测量为10pM。靶接合表达为抑制雌激素诱
导的信号时的IC50，并且结果在表1-3中列出。
[2003] 还分析了本申请中制备的化合物对MCF7和T47D细胞中的ERα的降解。图2显示了所选化合物的降解结果，并通过人小脑蛋白E3连接酶介导的途径证明了降解机制。
[2004] 化合物的ERE荧光素酶测定在表1-3中列出。
[2005] 将T47D-KBluc细胞(ATCC#CRL_2865，用雌激素响应元件/启动子/萤光素酶报告基因稳定转染的T47D人乳腺癌细胞)接种到96孔白色不透明板内补充有10％胎牛血清的RPMI
生长培养基中，并且允许在37℃加湿培养箱中贴壁过夜。第二天，用PROTAC以12点浓度曲线
(最高最终浓度为300nM，后续浓度少3倍，其中2pM是测定中的最低浓度)处理细胞。每种
PROTAC在96孔板上的两个实验中独立地测试。24小时后，去除培养基并且向孔中加入裂解
缓冲液。裂解后，添加Bright-GloTMLuciferase Assay Substrate(Promega,Madison WI)，
并且使用Cytation 3板阅读器(TioTekTM,Winooski,VT)测量萤光素酶活性。每种化合物一
式两份进行测定，并且使用GraphPad Prism软件(San Diego,CA)以IC50计算活性。
[2006] 表4使用蛋白质印迹法在MCF-7细胞中进行雌激素受体-α(ERα)降解测定。
[2007] 经由蛋白质印迹评价示例性新型ERα降解剂在MCF-7细胞中降解ERα的活性。该测定在存在10％胎牛血清(FBS)或者高百分比的人或小鼠血清的情况下进行。下文描述了蛋
白质印迹测定的方案，其提供了可比较的结果。
[2008] 使MCF7细胞在含有10％胎牛血清的DMEM/F12中生长，并且以每孔24,000个细胞以100μl接种到96孔透明组织培养板内。第二天，用PROTAC以7点浓度曲线处理细胞，其中
100nM是最高浓度和连续稀释以制备其他浓度(30nM、10nM、3nM、1nM和0.3nM)。在所有浓度
中，0.01％DMSO是孔中的最终浓度。第二天，抽吸板，用50μl冷PBS洗涤。用50μl/孔4℃细胞
裂解缓冲液(目录#9803；Cell Signaling Technology，Danvers，MA)(20mM Tris-HCL(pH 
7.5)、150mM NaCl、1mM Na2EDTA、1mM EGTA、1％Triton、2.5mM焦磷酸钠、1mM B-甘油磷酸
盐、1mM钒酸钠、1ug/ml亮抑酶肽)裂解细胞。将裂解产物以16,000x g澄清10分钟，并且使2μ
g蛋白质经受SDS-PAGE分析，随后为根据标准方案的免疫印迹。使用的抗体是ERα(Cell 
Signaling Technologies目录#8644)和Tubulin(Sigma目录#T9026；St.Louis，MO)。检测试
剂是Clarity Western ECL底物(Bio-Rad目录#170-5060；Hercules，CA)。
[2009] 可替代地，使MCF7细胞在含有10％胎牛血清的DMEM/F12中生长，并且以每孔24,000个细胞以500μl接种到24孔透明组织培养板中。第二天，在0.01％DMSO存在下，用PROTAC
以5点浓度曲线(100nM、33nM、11nM、3.7nM和1.2nM)处理细胞。72小时后，抽吸孔并且用500μ
l PBS洗涤。用100μl/孔4℃细胞裂解缓冲液(目录#9803；Cell Signaling Technology，
Danvers，MA)(20mM Tris-HCL(pH 7.5)、150mM NaCl、1mM Na2EDTA、1mM EGTA、1％Triton、
2.5mM焦磷酸钠、1mM B-甘油磷酸盐、1mM钒酸钠、1ug/ml亮抑酶肽)裂解细胞。将裂解产物以
16,000x g澄清10分钟，并且使2μg蛋白质经受SDS-PAGE分析，随后为根据标准方案的免疫
印迹。使用的抗体是ERα(Cell Signaling Technologies目录#8644)和Tubulin(Sigma目
录#T9026；St.Louis,MO)。检测试剂是Clarity Western ECL底物(Bio-Rad目录#170-5060；
Hercules，CA)。
[2010] 使用蛋白质印迹法在T47D细胞中的雌激素受体-α(ERα)降解测定。
[2011] 利用与上述MCF7细胞相同的方案，除了利用T47D细胞代替MCF7细胞之外。
[2012] 表5使用In-Cell WesternTM测定进行雌激素受体-α(ERα)降解测定。
[2013] 使用In-Cell WesternTM测定在MCF7细胞中确定通过要求保护的化合物的ERα降解。简言之，将MCF7细胞在96孔板中(每孔2000个细胞，在100μl培养基中)铺平板，并且在37
℃下在5％CO2大气下在加湿的培养箱中温育过夜。将一百(100)μl含有测试化合物(以2x浓
度)的培养基加入适当的孔中，以提供11个连续递减的浓度(最高最终 浓度为1μM，随后对
于接下来的10个浓度少3倍)；还对于每种化合物添加媒介物对照(DMSO)。对于每个实验，在
一式两份平板上测定所有化合物。然后将细胞在上述环境中温育3或5天。通过去除培养基、
用冰冷的PBS单次洗涤并且加入50μl多聚甲醛(PFA：在PBS中4％)终止测定。在室温下在PFA
中15分钟后，细胞在补充有Triton X-100(0.5％)的具有Tween(0.1％)的Tris-磷酸盐缓冲
盐水(TBST)中透化15分钟。然后将细胞在BSA(具有BSA的TBST，3％)中封闭一小时。添加用
于检测在具有BSA(3％)的TBST中的ERα(兔单克隆，1:1000，Cell Signaling Technology目
录#8644)和微管蛋白(小鼠单克隆，1:5000，Sigma目录#T6074)的一抗。使细胞在4℃下温育
过夜。细胞然后在室温下用TBST洗涤三次，然后与抗兔和抗小鼠荧光标记的二抗(
LI-COR；Lincoln,NE)在LI-COR封闭缓冲液中(目录#927-50000)在室温下温育一小时。用
TBST洗涤3次后，去除缓冲液，并且在 红外成像系统( Lincoln，NE)上在
700nm和800nm处阅读板。使用商业软件(ImageStudioTM；LI-COR,Lincoln,NE)，定量每个孔
中ERα和微管蛋白的染色强度，并且输出用于分析。对于每个数据点，ERα强度针对微管蛋白
强度标准化，并且对于每种化合物，所有标准化的强度值针对媒介物对照标准化。使用ACAS
剂量响应模块(McNeil&Co Inc.)，在4参数IC50曲线拟合后测定DC50和Dmax值。
[2014] 以下PROTAC在上述条件下测试时证明了靶蛋白质降解：
[2015] 表1.人小脑蛋白中心苯并噻吩衍生的ER PROTAC的活性、表征和合成方法
[2016]
[2017]
[2018]
[2019]
[2020]
[2021]
[2022]
[2023]
[2024]
[2025]
[2026]
[2027]
[2028]
[2029]
[2030]
[2031]
[2032]
[2033] *从LC/MS观察到的[M+Na]+
[2034] 表2.VHL中心苯并噻吩衍生的ER PROTAC的活性、表征和合成方法
[2035]
[2036]
[2037]
[2038]
[2039]
[2040]
[2041]
[2042]
[2043]
[2044]
[2045]
[2046] 表3.人小脑蛋白中心苯并噻吩衍生的ER PROTAC的活性、表征和合成方法
[2047]
[2048]
[2049]
[2050]
[2051]
[2052]
[2053]
[2054]
[2055]
[2056]
[2057]
[2058]
[2059]
[2060]
[2061] *从LC/MS观察到的[M+Na]+
[2062] 表4.VHL中心苯并噻吩衍生的ER PROTAC的数据
[2063]
[2064]
[2065]
[2066]
[2067]
[2068]
[2069]
[2070]
[2071]
[2072] *和**在温育3天后在MCF7细胞蛋白质印迹测定中测量的ER-α降解
[2073] *DC50：A<1nM；B 1至10nM；C 10-100nM
[2074] **D最大：A>75％；B 50％至75％；C<50％
[2075] 表5.人小脑蛋白中心苯并噻吩衍生的ER PROTAC的数据
[2076]
[2077]
[2078]
[2079]
[2080]
[2081]
[2082]
[2083]
[2084]
[2085]
[2086]
[2087]
[2088]
[2089]
[2090]
[2091]
[2092]
[2093] *和**在温育5天后通过in cell western测定法在MCF7细胞中测量的ER-α降解
[2094] *DC50：A<1nM；B 1至10nM；C 10-100nM
[2095] **D最大：A>75％；B 50％至75％；C<50％
[2096] 本公开的具体实施方案
[2097] 如上所述，在本文所述的任何方面或实施方案中，本公开提供了双官能PROTAC化合物，其包含：苯并噻吩衍生物、ER结合部分或其组合中的至少一者；接头；以及人小脑蛋白
结合配体、VHL结合配体、IAP结合部分、MDM2结合部分或其组合中的至少一者。本公开涵盖
以下具体实施方案。如所指出的那些，以下这些实施方案可包括前述实施方案中所述的所
有特征。当适用时，下述实施方案还可以包括在任何前述实施方案中包含或交替叙述的特
征(例如，第八实施方案可以包括如所述的第一实施方案中所述的特征，和/或第二实施方
案到第七实施方案中任一的特征)。
[2098] 本公开内容的一个方面提供了具有以下化学结构的双官能化合物：
[2099] ULM―L―PTM，
[2100] 或者其药学上可接受的盐、对映体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，
[2101] 其中：
[2102] 所述PTM具有选自PTM-I和PTM-II的结构：
[2103]
[2104] 所述ULM是结合或靶向E3泛素连接酶的小分子E3泛素连接酶结合部分，所述E3泛素连接酶选自希佩尔-林道(VLM)蛋白、人小脑蛋白(CLM)、小鼠双微体同源物2(MLM)和IAP
(ILM)；
[2105] 所述L是连接所述ULM和所述PTM的键或化学连接部分；
[2106] XPTM是O或C＝O；
[2107] XPTM1和XPTM2各自独立地选自N或CH；
[2108] RPTM1独立地选自OH、O(CO)RPTM、O-低级烷基，其中RPTM是酯中的烷基或芳基；
[2109] RPTM2和RPTM4独立地选自H、OH、卤素、CN、CF3、SO2-烷基、O-低级烷基；
[2110] RPTM3和RPTM5独立地选自H、卤素；并且
[2111] PTM-I在每个相应的环上具有至少一种RPTM2和至少一种RPTM3。
[2112] 在本文所述的任何方面或实施方案中，所述O-低级烷基是碳数为1至3的烷基链。
[2113] 在本文所述的任何方面或实施方案中，所述VLM具有由以下表示的化学结构：
[2114]
[2115] 其中：
[2116] X1、X2各自独立地选自键、O、NRY3、CRY3RY4、C＝O、C＝S、SO和SO2；
[2117] RY3、RY4各自独立地选自H、任选被1个或多个卤素取代的直链或支链C1-6烷基、任选被取代的C1-6烷氧基(例如，任选被0-3个RP基团取代)；
[2118] RP是0、1、2或3个基团，各自独立地选自H、卤素、-OH、C1-3烷基、C＝O；
[2119] W3选自任选被取代的–T-N(R1aR1b)X3、任选被取代的–T-N(R1aR1b)、任选被取代的–T-N(R1aR1b)、任选被取代的–T-芳基、任选被取代的–T-杂芳基、任选被取代的-T-二杂芳基、
任选被取代的–T-杂环、任选被取代的–T-二杂环、任选被取代的-NR1-T-芳基、任选被取代
的-NR1-T-杂芳基或任选被取代的-NR1-T-杂环；
[2120] X3是C＝O、R1、R1a、R1b；
[2121] R1、R1a、R1b各自独立地选自H、任选被1个或多个卤素或-OH基团取代的直链或支链C1-C6烷基、RY3C＝O、RY3C＝S、RY3SO、RY3SO2、N(RY3RY4)C＝O、N(RY3RY4)C＝S、N(RY3RY4)SO和N(RY3RY4)SO2；
[2122] T选自任选被取代的烷基、–(CH2)n-基团，其中亚甲基基团中的每一个任选地被选自以下的一个或两个取代基取代：卤素、甲基、任选地被1个或多个卤素或-OH基团取代的直
链或支链C1-C6烷基，或者任选被取代的氨基酸侧链；并且
[2123] n是0至6，
[2124] W4是
[2125] R14a、R14b各自独立地选自H、卤代烷基或任选被取代的烷基；
[2126] W5选自苯基或5-10元杂芳基，
[2127] R15选自H、卤素、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基、或任选被取代的环杂烷基；
[2128] 并且其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM'或两者与ULM偶联的化学接头部分的附接位点。
[2129] 在本文所述的任何方面或实施方案中，VLM具有由以下表示的化学结构：
[2130]
[2131] 其中：
[2132] W3选自任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基或
[2133] R9和R10独立地是氢、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的羟烷基、任选被取代的杂芳基、或卤代烷基，或者R9、R10以及它们所附接的碳原子形成任选被取
代的环烷基；
[2134] R11选自任选被取代的杂环、任选被取代的烷氧基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、
[2135]
[2136] R12选自H或任选被取代的烷基；
[2137] R13选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的(环烷基)烷基羰基、任选被取代的芳烷基羰基、任选被取代的芳基羰基、任选被取代的(杂环基)羰基或
任选被取代的芳烷基；
[2138] R14a、R14b各自独立地选自H、卤代烷基或任选被取代的烷基；
[2139] W5选自苯基或5-10元杂芳基，
[2140] R15选自H、卤素、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基、任选被取代的、或任选被取代
的环杂烷基；
[2141] R16独立地选自H、卤素、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、羟基或任选被取代的卤代烷氧基；
[2142] o是0、1、2、3或4；
[2143] R18独立地选自H、卤素、任选被取代的烷氧基、氰基、任选被取代的烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或接头；并且
[2144] p是0、1、2、3或4，并且其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM'或两者与ULM偶联的化学接头部分的附接位点。
[2145] 在本文所述的任何方面或实施方案中，所述VLM具有选自以下的化学结构：
[2146]
[2147]
[2148] 其中：
[2149] R1是H、乙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；任选被取代的烷基、任选被取代的羟烷基、任选被取代的杂芳基或卤代烷基；
[2150] R14a是H、卤代烷基、任选被取代的烷基、甲基、氟甲基、羟甲基、乙基、异丙基或环丙基；
[2151] R15选自H、卤素、CN、OH、NO2、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基、任选被取代的环烷基或任选被
取代的环杂烷基；
[2152] X是C、CH2或C＝O
[2153] R3不存在或者为任选被取代的5或6元杂芳基；并且
[2154] 其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM’或两者与所述ULM偶联的化学接头部分的附接位点。
[2155] 在本文所述的任何方面或实施方案中，所述VLM包含根据以下化学结构的基团：
[2156]
[2157] 其中：
[2158] ULM-g的R1’是任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的-(CH2)nOH、任选被取代的-(CH2)nSH、任选被取代的(CH2)n-O-(C1-C6)烷基、含有环氧化物部分WCOCW的任选被取代的
(CH2)n-WCOCW-(C0-C6)烷基，其中每个W独立地是H或C1-C3烷基、任选被取代的-(CH2)nCOOH、
任选被取代的-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2)nNHC(O)-R1、任选被取代的 -
(CH2)nC(O)-NR1R2、任选被取代的-(CH2)nOC(O)-NR1R2、-(CH2O)nH、任选被取代的-(CH2)nOC
(O)-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2)nC(O)-O-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2O)nCOOH、
任选被取代的-(OCH2)nO-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、任选被取
代的-(OCH2)nNHC(O)-R1、任选被取代的-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-(CH2CH2O)nH、任选被取代的-
(CH2CH2O)nCOOH、任选被取代的-(OCH2CH2)nO-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2CH2O)nC(O)-
(C1-C6烷基)、任选被取代的-(OCH2CH2)nNHC(O)-R1、任选被取代的-(CH2CH2O)nC(O)-NR1R2、任
选被取代的-SO2RS、任选被取代的S(O)RS、NO2、CN或卤素(F、Cl、Br、I，优选F或Cl)；
[2159] ULM-g的R1和R2各自独立地是H或可任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(优选氟)取代的C1-C6烷基；
[2160] ULM-g的RS是C1-C6烷基、任选被取代的芳基、杂芳基或杂环基或-(CH2)mNR1R2基团；
[2161] ULM-g的X和X'各自独立地是C＝O、C＝S、-S(O)、S(O)2，(优选地X和X'均为C＝O)；
[2162] ULM-g的R2'是任选被取代的–(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w烷基基团、任选被取代的–(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)wNR1NR2N基团、任选被取代的–(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的–(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基、任选被取代的–(CH2)n-(C＝O)vNR1
(SO2)w-杂环、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-烷基、任选被取代的-NR1-
(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)
1 1
R1N、任选被取代的-NR-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的-NR-(CH2)n-(C＝
O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基或任选被取代的-NR1-(CH2)n-(C＝O)vNR1(SO2)w-杂环、任选被取代
的-XR2’-烷基团、任选被取代的-XR2’-芳基基团、任选被取代的-XR2’-杂芳基基团、任选被取代的-XR2’-杂环基团、任选被取代的；
[2163] ULM-g的R3’是任选被取代的烷基、任选被取代的–(CH2)n-(O)u(NR1)v(SO2)w-烷基、任选被取代的–(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任选被取代的–(CH2)n-C(O)u(NR1)v
(SO2)w-NR1C(O)R1N、任选被取代的–(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C(O)NR1R2、任选被取代的–
(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的–(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基、任选被
1
取代的–(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-杂环、任选被取代的-NR-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-烷
基、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u
(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代
的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-
杂环、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-烷基、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝
O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v
(SO2)w-杂芳基或任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-杂环、–(CH2)n-(V)n’-
(CH2)n-(V)n’-烷基基团、任选被取代的–(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-芳基基团、任选被取代的–(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-杂芳基基团、任选被取代的–(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-杂环’基团、任选被 取代的-(CH2)n-N(R1’)(C＝O)m’-(V)n’-烷基基团、任选被取代的-(CH2)n-N(R1’)(C＝O)m’-(V)n’-芳基基团、任选被取代的-(CH2)n-N(R1’)(C＝O)m’-(V)n’-杂芳基基团、任选被取代的-(CH2)n-N(R1’)(C＝O)m’-(V)n’-杂环基团、任选被取代的-XR3’-烷基基团、任选被取代的-XR3’-芳基基团、任选被取代的-XR3’-杂芳基基团、任选被取代的-XR3’-杂环基团、任选被取代的；
[2164] ULM-g的R1N和R2N各自独立地是H、任选被一个或两个羟基和至多三个卤素基团取代的C1-C6烷基、或任选被取代的-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基或-(CH2)n-杂环基；
[2165] ULM-g的V是O、S或NR1；
[2166] ULM-g的R1与上文相同；
[2167] ULM-g的R1和R1'各自独立地是H或C1-C3烷基；
[2168] ULM-g的XR2’和XR3’各自独立地是任选被取代的–CH2)n-、–CH2)n-CH(Xv)＝CH(Xv)-(顺式或反式)、–CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-或C3-C6环烷基，其中Xv是H、卤素或任选被取代的C1-C3烷基；
[2169] ULM-g的每个m独立地是0、1、2、3、4、5、6；
[2170] ULM-g的每个m'独立地是0或1；
[2171] ULM-g的每个n独立地是0、1、2、3、4、5、6；
[2172] ULM-g的每个n'独立地是0或1；
[2173] ULM-g的每个u独立地是0或1；
[2174] ULM-g的每个v独立地是0或1；
[2175] ULM-g的每个w独立地是0或1；并且
[2176] 当PTM不是ULM’时，ULM-g的R1’、R2’、R3’、X和X’中的任何一个或多个被任选地修饰为通过接头基团共价结合至PTM基团，或当PTM是ULM’时，ULM和ULM’中每一者的R1’、R2’、R3’、X和X’中的任何一个或多个被任选地修饰为直接或通过接头基团彼此共价结合，或者其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
[2177] 在本文所述的任何方面或实施方案中，ULM是选自沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、其类似物、其等排物或其衍生物的人小脑蛋白E3连接酶结合部分(CLM)。
[2178] 在本文所述的任何方面或实施方案中，CLM具有由以下表示的化学结构：
[2179]
[2180]
[2181] 其中：
[2182] W选自CH2、CHR、C＝O、SO2、NH和N-烷基；
[2183] 每个X独立地选自O、S和H2；
[2184] Y选自CH2、-C＝CR'、NH、N-烷基、N-芳基、N-杂芳基、N-环烷基、N-杂环基、O和S；
[2185] Z选自O、S和H2；
[2186] G和G’独立地选自H、烷基(直链、支链、任选被取代的)、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、任选地被R’取代的CH2-杂环基和任选地被R’取代的苄基；
[2187] Q1、Q2、Q3和Q4表示被独立地选自R’、N或N-氧化物的基团取代的碳C；
[2188] A独立地选自H、烷基(直链、支链、任选被取代的)、环烷基、Cl和F；
[2189] R包含-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、(-CR’O)nR”、(-CR’O)nR”、-芳基、-杂芳基、-烷基、-环烷基、-杂环基、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(＝N-CN)NR’R”、-C(＝N-CN)NR’R”、-NR’C(＝N-CN)R”、-NR’C(＝C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C＝N-OR’)R”、-CR’＝CR’R”、-CCR’、-S(C＝O)(C＝N-R’)R”、-SF5和-OCF3；
[2190] R’和R”独立地选自键、H、烷基(直链、支链、任选被取代的)、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、-C(＝O)R、杂环基，其中每一者是任选被取代的；
[2191] 表示可以是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键；并且
[2192] Rn包含官能团或原子，
[2193] 其中n是1-10的整数(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)，并且其中
[2194] 当n是1时，Rn被修饰为共价接合至所述接头基团(L)，并且
[2195] 当n是2、3或4时，则一个Rn被修饰为共价接合至所述接头基团(L)，并且任何其他Rn被任选地修饰为共价接合至PTM、CLM、具有与所述CLM相同的化学结构的第二CLM、CLM’、第
二接头或者其中任何多个或组合。
[2196] 在本文所述的任何方面或实施方案中，CLM具有由以下表示的化学结构：
[2197]
[2198]
[2199] 其中：
[2200] 式(h)至(ab)的W独立地选自CH2、CHR、C＝O、SO2、NH和N-烷基；
[2201] 式(h)至(ab)的Q1、Q2、Q3、Q4、Q5独立地表示被独立地选自R'、N或N-氧化物的基团取代的碳C；
[2202] 式(h)至(ab)的R1选自H、CN、C1-C3烷基；
[2203] 式(h)至(ab)的R2选自H、CN、C1-C3烷基、CHF2、CF3、CHO；
[2204] 式(h)至(ab)的R3选自H、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基；
[2205] 式(h)至(ab)的R4选自H、烷基、取代的烷基；
[2206] 式(h)至(ab)的R5是H或低级烷基；
[2207] 式(h)至(ab)的X是C、CH或N；
[2208] 式(h)至(ab)的R'选自H、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基；
[2209] 式(h)至(ab)的R是H、OH、低级烷基、低级烷氧基、氰基、卤代低级烷氧基或卤代低级烷基
[2210] 式(h)至(ab)的 是单键或双键；并且
[2211] 所述CLM共价接合至PTM、化学接头基团(L)、ULM、CLM(或CLM’)或它们的组合。
[2212] 在本文所述的任何方面或实施方案中，所述MLM具有选自取代的咪唑啉、取代的螺-吲哚酮、取代的吡咯烷、取代的哌啶酮、取代的吗啉酮、取代的吡咯并嘧啶、取代的咪唑
并吡啶、取代的噻唑并咪唑啉、取代的吡咯并吡咯烷酮和取代的异喹啉酮的化学部分。
[2213] 在本文所述的任何方面或实施方案中，ILM包含氨基酸丙氨酸(A)、缬氨酸(V)、脯氨酸(P)和异亮氨酸(I)或它们的非天然模拟物。
[2214] 在本文所述的任何方面或实施方案中，ILM包含AVPI四肽片段或其衍生物。
[2215] 在本文所述的任何方面或实施方案中，接头(L)包含由下式表示的化学结构单元：
[2216] -(AL)q-，
[2217] 其中：
[2218] (AL)q是连接至至少ULM部分、PTM部分或它们的组合的基团；
[2219] q是大于或等于1的整数；
[2220] 每个AL独立地选自键、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1＝CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(＝NCN)NRL4、NRL3C(＝NCN)、NRL3C(＝CNO2)NRL4、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11环烷基、任选
地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11杂环基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的芳基、
任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的杂芳基，其中RL1或RL2各自独立地任选与其他基团连
接，以形成任选地被0-4个RL5基团取代的环烷基和/或杂环基部分；并且
[2221] RL1、RL2、RL3、RL4和RL5各自独立地是H、卤素、C1-8烷基、OC1-8烷基、SC1-8烷基、NHC1-8 烷基、N(C1-8烷基)2、C3-11环烷基、芳基、杂芳基、C3-11杂环、OC1-8环烷基、SC1-8环烷基、NHC1-8环烷基、N(C1-8环烷基)2、N(C1-8环烷基)(C1-8烷基)、OH、NH2、SH、SO2C1-8烷基、P(O)(OC1-8烷基)(C1-8烷基)、P(O)(OC1-8烷基)2、CC-C1-8烷基、CCH、CH＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝C(C1-8烷基)2、Si(OH)3、Si(C1-8烷基)3、Si(OH)(C1-8烷基)2、COC1-8烷基、CO2H、卤素、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8烷基、SO2N(C1-8烷基)2、SONHC1-8烷基、SON(C1-8烷基)2、CONHC1-8烷基、CON(C1-8烷基)2、N(C1-8烷基)CONH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2、NHCONH(C1-8烷基)、NHCON(C1-8烷基)2、NHCONH2、N(C1-8烷基)SO2NH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、NHSO2NH(C1-8烷基)、NHSO2N(C1-8烷基)2、NHSO2NH2。
[2222] 在本文所述的任何方面或实施方案中，接头(L)包含由选自以下的通式结构表示的基团：
[2223] -N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-，
[2224] -O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-，
[2225] -O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
[2226] -N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
[2227] -(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
[2228] -(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-；
[2229]
[2230]
[2231]
[2232] 其中每个m、n、o、p、q和r独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，条件是当数目是零时，不存在N-O或O-O键，R选自H、甲基和乙基，并且X选自H和F；
[2233]
[2234]
[2235]
[2236]
[2237]
[2238]
[2239]
[2240]其中接
头的每个n和m可以独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或
20。
[2241] 在本文所述的任何方面或实施方案中，接头(L)选自：
[2242]
[2243]
[2244]其中每
个m和n独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
[2245] 在本文所述的任何方面或实施方案中，接头(L)选自：
[2246]
[2247]
[2248]
[2249]
[2250]
[2251]
[2252]
[2253]
[2254]
[2255]
[2256]
[2257]
[2258]
[2259]
[2260]
[2261]
[2262]
[2263]
[2264]
[2265]
[2266]
[2267]
[2268]
[2269]
[2270]
[2271]
[2272]其中每个m、n、o、p、q或r独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、
9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
[2273] 在本文描述的任何方面或实施方案中，L选自：
[2274]
[2275]
[2276]
[2277]
[2278]
[2279]
[2280]
[2281]
[2282]
[2283]
[2284]
[2285] 在本文所述的任何方面或实施方案中，接头(L)是包含1至10个乙二醇单元的任选被芳基或苯基取代的聚乙烯氧基基团。
[2286] 在本文所述的任何方面或实施方案中，接头(L)包含以下化学结构：
[2287]
[2288] 其中：
[2289] WL1和WL2各自独立地是具有0-4个杂原子的4-8元环，任选被RQ取代，每个RQ独立地是H、卤素、OH、CN、CF3、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)、C1-C6烷氧基(直链、支链、任选被取代的)，或者2个RQ基团与它们所附接的原子一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环
系；
[2290] YL1各自独立地是键、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)并且任选地一个或多个C原子替换为O；或C1-C6烷氧基(直链、支链、任选被取代的)；
[2291] n是0-10；并且
[2292] 虚线指示与所述PTM或ULM部分的附接点。
[2293] 在本文所述的任何方面或实施方案中，接头(L)包含以下化学结构：
[2294]
[2295] 其中：
[2296] WL1和WL2各自独立地是芳基、杂芳基、环基、杂环基、C1-6烷基、双环、双芳基、双杂芳基或双杂环基，各自任选被RQ取代，每个RQ独立地是H、卤素、OH、CN、CF3、羟基、硝基、C≡CH、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)、C1-C6烷氧基(直链、支链、任选被取代的)、OC1-3烷基(任选被1个或多个-F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN，或者2个RQ基团与它们所附接的原子一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环系；
[2297] YL1各自独立地是键、NRYL1、O、S、NRYL2、CRYL1RYL2、C＝O、C＝S、SO、SO2、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)并且任选地一个或多个C原子替换为O；C1-C6烷氧基(直链、支链、任选被取代的)；
[2298] QL是具有0-4个杂原子的3-6元脂环族或芳族环，任选桥连，任选被0-6个RQ取代，每Q Q
个R独立地是H、C1-6烷基(直链、支链、任选被1个或多个卤素取代、C1-6烷氧基)，或者2个R 基
团与它们所附接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系)；
[2299] RYL1、RYL2各自独立地是H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选被1个或多个卤素取代、C1-6烷氧基)，或者R1、R2与它们所附接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系)；
[2300] n是0-10；并且
[2301] 虚线指示与所述PTM或ULM部分的附接点。
[2302] 在本文所述的任何方面或实施方案中，接头(L)选自：
[2303]
[2304]
[2305]
[2306] 在本文所述的任何方面或实施方案中，其中所述化合物包含多个ULM、多个PTM、多个接头或它们的任何组合。
[2307] 在本文所述的任何方面或实施方案中，其中所述化合物选自表1、表2、表3、表4或表5的所述化合物(例如，选自化合物1-245)。
[2308] 本公开的一个另外的方面提供了一种组合物，其包含有效量的本公开的双官能化合物，以及药学上可接受的载体。
[2309] 在本文所述的任何方面或实施方案中，所述组合物还包含另外的生物活性剂或本公开的另一种双官能化合物中的至少一种。
[2310] 在本文所述的任何方面或实施方案中，所述另外的生物活性剂是抗癌剂。
[2311] 本公开的另一方面提供了包含药学上可接受的载体和有效量的本公开的至少一种化合物的组合物，该组合物用于治疗受试者的疾病或病症，方法包括将该组合物施用于
有此需要的受试者，其中所述化合物能够有效治疗或改善所述疾病或病症的至少一种症
状。
[2312] 在本文所述的任何方面或实施方案中，所述疾病或病症与雌激素受体积聚和聚集有关。
[2313] 在本文所述的任何方面或实施方案中，所述疾病或病症与雌激素受体累积和聚集相关。
[2314] 在本文所述的任何方面或实施方案中，所述疾病或病症是乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌、子宫内膜异位症或其组合中的至少一种。
[2315] 在本文所述的任何方面或实施方案中，所述疾病或病症是乳腺癌。
[2316] 在某些实施方案中，本说明书提供了下述示例性ER PROTAC分子(表1、表2、表3、表4和表5中的化合物1-245)，包括其盐、前药、多晶型物、类似物、衍生物和氘代形式。在本文
所述的任何方面或实施方案中，本公开的所述化合物选自表1、表2、表3、表4和表5。例如，化
合物可以选自本文所述的任何方面或实施方案中的化合物1-245。
[2317] 描述了通过PROTAC技术含有ER募集部分和E3连接酶人小脑蛋白募集部分的新型双官能分子。本公开的双官能分子有效地降解ER。PROTAC介导的蛋白质降解为通过传统方
法靶向“无成药性”病理蛋白提供了有效策略。
[2318] 本申请通篇引用的所有参考文献、专利、待决专利申请和已公开专利的内容据此以引用方式明确地并入。
[2319] 本领域技术人员将认识到或只使用常规实验便能够确定本文所述的本公开的具体实施方案的许多等同物。希望所附权利要求书涵盖此类等效物。应当理解，本文所述的详
细实施例和实施方案仅为 了举例说明目的而给出，且决不视为对本公开的限制。根据其的
各种修改或变化将被所属领域的技术人员考虑到，且包含在本申请的精神和范围内且被视
为在所附权利要求书的范围内。举例来说，可以改变成分的相对数量以优化所期望的效应，
可以添加其他成分，且/或可以用类似成分取代一种或多种所述成分。与本公开的系统、方
法和工艺相关的其他有利特点和功能从所附权利要求书将显而易见。此外，所属领域的技
术人员仅使用常规实验就认识到或能够确定本文所述的本公开的特定实施方案的许多等
效物。希望所附权利要求书涵盖此类等效物。
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