技术领域
[0001] 本
发明涉及医药化学技术领域，具体涉及一种依帕列净含硅苷元及其制备方法，以及将依帕列净含硅苷元用于制备抗糖尿病药物上。
背景技术
[0002] 糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是由特异病因引起的慢性代谢性
疾病，是由于体内胰岛素缺乏，拮抗胰岛素的
激素增加或胰岛素在靶细胞内不能发挥正常生理作用而引起的
葡萄糖、
蛋白质及脂质代谢紊乱，主要表现为高血糖症和代谢性紊乱症。依帕列净属于格列净类药物，其结构如图1所示，该类药物均表现出良好抗糖尿病活性、降低血糖和改善胰岛素抵抗作用。目前，欧洲药品管理局(EMA)人用药品委员会已批准该药上市。目前国内糖尿病药物主要是进口药物，价格较贵，对于多数长期服药的糖尿病患者，经济压
力较大。因此，充分开发具有一定活性的小分子化合物，研发既经济又有良好
治疗效果的糖尿病药物势在必行。目前，市场上含硅的药物较少，但含硅药物具有较大的自身优势。因此，本发明在依帕列净苷元结构
基础上引入了硅烷结构，可为含硅抗糖尿病药物的开发提供研究基础，具有发展成为治疗糖尿病等疾病药物的良好应用前景。
发明内容
[0003] 本发明的一个目的是提供一种依帕列净含硅苷元，该依帕列净含硅苷元具有抗糖尿病活性、降低血糖和改善胰岛素分泌，提高药物活性或降低药物的毒性的作用。另一个目的是提供一种制备该依帕列净含硅苷元的方法，并且该依帕列净含硅苷元能够应用在制备抗糖尿病药物中，使制备得的抗糖尿病药物具有较的抗糖尿病活性、降低血糖和改善胰岛素分泌的作用，且
副作用小，毒性低，可以很好地治疗糖尿病等疾病。
[0004] 为了解决上述技术问题，本发明提供了一种依帕列净含硅苷元及其制备方法和用途。
[0005] 本发明的依帕列净含硅苷元的结构式为：
[0006]
[0007] 该依帕列净含硅苷元的化学名称为：4-氯-3-[4-[(四氢-3-呋喃基)
氧基]苯基]甲基]苯基]硅烷；
[0008] 该依帕列净含硅苷元的分子式为：C17H19ClO2Si；
[0009] 该依帕列净含硅苷元的相对分子量为：318.87。
[0010] 通过以下方法可以制备出该依帕列净含硅苷元，方法包括如下步骤：
[0011] 1)室温下，将2-氯-5-溴苯
甲酸和二氯甲烷混合搅拌均匀，降温至反应液
温度10～15℃，滴加二甲基甲酰胺，再加入草酰氯，控制滴加过程温度低于20℃，然后滴加完毕后保持室温下搅拌反应16-20小时，再减压浓缩蒸干
溶剂，得到2-氯-5-溴苯甲酰氯；
[0012] 2)将二氯甲烷和三氯化
铝加入溶器中，降温至0℃，搅拌并加入苯基-3-四氢呋喃基醚，然后保持5℃以下；将2-氯-5-溴苯甲酰氯(1)溶解于二氯甲烷中制成溶液后滴加入所述容器中，控制反应液温度0～5℃，搅拌2-3小时，将反应液倒入
冰水中，静置分层，上层用二氯甲烷萃取，将萃取的有机层加稀盐
酸洗涤，然后依次用饱和
碳酸氢钠水溶液、水、食盐水洗涤，用无水
硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，加入无水
乙醇处理后得白色固体即对(2-四氢呋喃氧基)苯基(2-氯-5-溴苯基)甲
酮；
[0013] 3)加入对(2-四氢呋喃氧基)苯基(2-氯-5-溴苯基)甲酮(2)和乙腈，搅拌并降温至5～10℃后加入三乙基硅烷，再滴加三氟化
硼乙醚并控制反应液温度低于15℃；滴加完毕后升至室温搅拌4-5小时，反应结束后加入甲基叔丁基醚混合，然后加入饱和
碳酸氢钠水溶液洗涤，再加入饱和食盐水洗涤，将有机层分出后减压浓缩
蒸发溶剂；将所得固体混合物加入无水乙醇中，搅拌并升温回流30-40分钟，再降温至室温后搅拌2-3小时，再将温度降至0～5℃保温搅拌2-3小时；抽滤，将
滤饼用预冷的乙醇洗涤两次；
真空干燥，得到白色晶体即1-[对(2-四氢呋喃氧基)苯基]-1-(2-氯-5-溴苯基)甲烷；
[0014] 4)加入1-[对(2-四氢呋喃氧基)苯基]-1-(2-氯-5-溴苯基)甲烷、正丁基锂和乙腈，再通入硅烷气体，回流反应2-3小时，反应结束后，蒸发溶剂重结晶，得白色晶体即依帕列净含硅苷元。
[0015] 该依帕列净含硅苷元适合作为含硅依帕列净类药物的进一步开发，用于制备成抗糖尿病药物，很好地治疗糖尿病。
[0016] 本发明的有益效果：本发明的依帕列净含硅苷元具有抗糖尿病活性、降低血糖和改善胰岛素分泌，提高药物活性或降低药物的毒性的作用。并且本发明的制备方法合成方法操作简单，产率较高，适合工业化生产。本发明所合成的依帕列净含硅苷元与糖基连接后有望用于治疗糖尿病的含硅依帕列净类似物，并可为含硅抗糖尿病药物的进一步开发提供前期基础，为研究开发新的抗糖尿病药物提供了新的思路。
附图说明
[0017] 图1为本发明制备所述依帕列净含硅苷元的方法路线示意图。
具体实施方式
[0018] 下面结合
实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照
说明书文字能够据以实施。
[0019] 实施例1
[0020] 图1为本发明制备所述依帕列净含硅苷元的方法路线示意图。结合图1，本发明依帕列净含硅苷元通过如下方法获得：
[0021] 1)室温下，将2-氯-5-溴
苯甲酸50g和二氯甲烷1000ml混合搅拌均匀，降温至反应液温度10～15℃，滴加二甲基甲酰胺2.7ml，再加入草酰氯30g，控制滴加过程温度低于20℃，然后滴加完毕后保持室温下搅拌反应20小时，再减压浓缩蒸干溶剂，得到2-氯-5-溴苯甲酰氯(1)；该产率可达98％。
[0022] 2)将二氯甲烷270ml和
三氯化铝38g加入溶器中，降温至0℃，搅拌并加入苯基-3-四氢呋喃基醚29g，然后保持5℃以下；将2-氯-5-溴苯甲酰氯(1)60g溶解于二氯甲烷350ml中制成溶液后滴加入所述容器中，控制反应液温度0～5℃，搅拌3小时，将反应液倒入310ml冰水中，静置分层，上层用二氯甲烷萃取，将萃取的有机层加稀
盐酸120ml洗涤，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液75ml、水、食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，加入无水乙醇洗涤后得白色固体即对(2-四氢呋喃氧基)苯基(2-氯-5-溴苯基)甲酮(2)；该产率可达55％。
[0023] 3)加入对(2-四氢呋喃氧基)苯基(2-氯-5-溴苯基)甲酮(2)20g和乙腈170ml，搅拌并降温至5～10℃后加入三乙基硅烷13g，再滴加三氟化硼乙醚17g并控制反应液温度低于15℃；滴加完毕后升至室温搅拌5小时，反应结束后加入甲基叔丁基醚140ml混合，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液270ml洗涤，再加入饱和食盐水130ml洗涤，将有机层分出后减压浓缩蒸发溶剂；将所得固体混合物加入无水乙醇50ml中，搅拌并升温回流40分钟，再降温至室温后搅拌3小时，再将温度降至0～5℃保温搅拌3小时；抽滤，将滤饼用预冷的乙醇30ml洗涤两次；真空干燥，得到白色晶体即1-[对(2-四氢呋喃氧基)苯基]-1-(2-氯-5-溴苯基)甲烷(3)；该产率可达68％。
[0024] 4)加入1-[对(2-四氢呋喃氧基)苯基]-1-(2-氯-5-溴苯基)甲烷(3)2.0g、正丁基锂0.09g和乙腈85ml，再通入硅烷气体，回流反应3小时，反应结束后，蒸发溶剂重结晶，得白色晶体即依帕列净含硅苷元(4)；该产率可达60％。
[0025] 实施例2
[0026] 图1为本发明制备所述依帕列净含硅苷元的方法路线示意图。结合图1，本发明依帕列净含硅苷元通过如下方法获得：
[0027] 1)酰化反应：在室温下，在反应瓶中依次加入2-氯-5-溴苯甲酸20g或0.34mol和二氯甲烷200ml，搅拌10分钟后冰水浴降温至反应液温度10～15℃，滴加入二甲基甲酰胺0.12ml，然后缓慢滴加入草酰氯12.93g或0.10mol并控制反应液温度低于20℃。滴加完毕后保持室温下搅拌反应16小时。减压浓缩蒸干溶剂，产物不经分离得到白色固体，该产物为2-氯-5-溴苯甲酰氯(1)，该产率达到100％。
[0028] 2)傅克反应：反应瓶中依次加入二氯甲烷100ml和三氯化铝12.45g或0.09mol，冰盐浴降温至0℃，搅拌并滴加入苯基-3-四氢呋喃基醚16.3g或0.09mol，并保持温度5℃以下。将化合物2-氯-5-溴苯甲酰氯(1)21.58g或0.09mol溶解于二氯甲烷170ml中制成溶液后滴加入反应瓶中，控制反应液温度0～5℃。滴加完毕后继续搅拌2小时，再将反应液倒入100ml的冰水中，静置分层，上层用二氯甲烷多次萃取，合并有机层，并向有
基层加入稀盐酸75ml洗涤，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液75ml、水、食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，用无水乙醇洗涤粗品后得白色固体，该白色固体为对(2-四氢呋喃氧基)苯基(2-氯-5-溴苯基)甲酮(2)，该产率达到56％。
[0029] 3)还原反应：烧瓶中加入对(2-四氢呋喃氧基)苯基(2-氯-5-溴苯基)甲酮(2)6.07g或0.016mol和乙腈60ml，搅拌并降温至5～10℃后加入三乙基硅烷4.95g或0.043mmol，缓慢滴加入三氟化硼乙醚6.1g或0.042mol并控制反应液温度低于15℃。滴加完毕后升至室温搅拌4小时，反应结束后反应瓶中加入甲基叔丁基醚50ml，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液100ml洗涤，饱和食盐水50ml洗涤，将有机层分出后减压浓缩蒸发溶剂。
所得固体混合物加入无水乙醇20ml，搅拌并升温回流30分钟，缓慢降温至室温后搅拌2小时，降温至0～5℃保温搅拌2小时。抽滤，滤饼用预冷到0～5℃的乙醇10ml洗涤两次。
真空干燥，得到白色晶体，该白色晶体为1-[对(2-四氢呋喃氧基)苯基]-1-(2-氯-5-溴苯基)甲烷(3)，该产物可达到64％收率。
[0030] 4)偶联反应：烧瓶中加入1-[对(2-四氢呋喃氧基)苯基]-1-(2-氯-5-溴苯基)甲烷(3)0.73g或2mmol、正丁基锂0.03g或0.5mmol和乙腈30ml，再通入硅烷气体，回流反应2小时，反应结束后，蒸发溶剂重结晶，得白色晶体，该白色晶体为本发明的依帕列净含1 13
硅苷元(4)。该产率可达到53％，该白色晶体产物可以经 H NMR和 C NMR鉴定，确定为本发明的依帕列净含硅苷元(4)。
[0031] 上述实施例1和2制备得的依帕列净含硅苷元的结构式为：
[0032]
[0033] 该依帕列净含硅苷元的化学名称为4-氯-3-[4-[(四氢-3-呋喃基)氧基]苯基]甲基]苯基]硅烷，分子式为C17H19ClO2Si，相对分子量为318.87。经过理化分析仪1
得到其理化性质为：M.P.＞300℃，为白色晶体，其
核磁共振氢谱和碳谱数据为 H NMR：
(CDCl3，300MHz)：δ7.32-7.37(m，3H，ArH)，7.11(d，2H，J ＝ 8.40，ArH)，6.81(d，2H，J ＝
8.40，ArH)，4.90(s，1H，-CH)，4.06(s，2H，-CH2)，4.06(s，2H，-CH2)，3.89-4.03(m，4H，-CH2)，
13
2.14-2.22(m，2H，-CH2)；C NMR(CDCl3，75MHz)δ：155.77，139.19，137.93，135.96，
135.15，132.57，132.06，129.80，128.92，115.32，77.42，77.29，77.00，76.58，73.10，
67.16，38.40，33.00。
[0034] 实施例3
[0035] 将上述实施例1和2制备得到的依帕列净含硅苷元结合先进的计算机辅助药物设计技术，对发明的依帕列净含硅苷元进行了以SGLT2为靶点的分子对接研究，对其活性进行了预测：
[0036] 运用计算机辅助药物
软件进行同源建模，通过同源性识别和序列比对，筛选出溶血性弧菌钠-半乳糖同向转运体(vSGLT，PDB序号：3DH4)与SGLT2有28％的序列同源性和49％的相似性，可以作为同源模建的模板；利用Surflex-Dock模
块分别与依帕列净含硅苷元和依帕列净进行分子对接研究，研究显示，依帕列净含硅苷元与SGLT2受体的Total Score在4分以上，证明它与SGLT2具有较好的结合能力，可作为SGLT2
抑制剂的潜在药物，而进一步用于治疗糖尿病等。下面表格是药物与SGLT2受体分子对接函数打分(Total Score越高于蛋白结合能力就越好)
[0037]
[0038] 从实施例3表中数据可以看出，本发明的依帕列净含硅苷元具有抗糖尿病活性，本发明的依帕列净含硅苷元与糖基连接后有望用于治疗糖尿病的含硅依帕列净类似物，并可为含硅抗糖尿病药物的进一步开发提供前期基础，为研究开发新的抗糖尿病药物提供了新的思路。
[0039] 尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的
修改，因此在不背离
权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。
