具有有相称效果的调节活性的(RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺化合物、药物物质(变体)及其应用、其组合物(变体)
阅读：620发布：2023-01-16
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1.(RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺，其具有相称效果的调节活性。
2.权利要求1的化合物，其具有精神调节活性。
3.权利要求1的化合物，其具有psi操作调节活性。
4.权利要求1的化合物，其具有神经调节活性。
5.权利要求1的化合物，其具有操作调节活性。
6.权利要求1的化合物，其具有内分泌调节活性。
7.权利要求1的化合物，其具有免疫调节活性。
8.权利要求1的化合物，其具有细胞调节活性。
9.权利要求1的化合物，其具有促进调节活性。
10.权利要求1的化合物，其具有普遍调节活性。
11.权利要求1的化合物，其具有训练压力因子活性。
12.权利要求1的化合物，其具有调理活性。
13.权利要求1的化合物，其具有神经安定活性。
14.权利要求1的化合物，其具有抗惊厥活性。
15.权利要求1的化合物，其具有抗震颤麻痹活性。
16.权利要求1的化合物，其具有精神兴奋活性。
17.权利要求1的化合物，其具有抗焦虑活性。
18.权利要求1的化合物，其具有抗抑郁活性。
19.权利要求1的化合物，其具有益智活性。
20.权利要求1的化合物，其具有促进记忆活性。
21.权利要求1的化合物，其具有抗渴望活性。
22.权利要求1的化合物，其具有神经保护、神经营养和神经代谢活性。
23.权利要求1的化合物，其具有促代谢型和抗细胞凋亡活性。
24.权利要求1的化合物，其具有镇痛活性。
25.权利要求1的化合物，其具有抗局部缺血和抗梗死形成活性。
26.权利要求1的化合物，其具有保护脑血管和脑的活性。
27.权利要求1的化合物，其具有抗氧化活性和促氧化活性。
28.权利要求1的化合物，其具有抗缺氧活性。
29.权利要求1的化合物，其具有张力正常化活性。
30.权利要求1的化合物，其具有抗晕船活性。
31.权利要求1的化合物，其具有抗炎活性。
32.权利要求1的化合物，其具有解毒活性。
33.权利要求1的化合物，其具有抗溃疡活性。
34.权利要求1的化合物，其具有抗癌活性。
35.权利要求1的化合物，其具有抗病毒活性。
36.权利要求1的化合物，其具有消水肿活性。
37.权利要求1的化合物，其具有利尿活性。
38.权利要求1的化合物，其具有再生和修补活性。
39.权利要求1的化合物，其具有恢复活力的活性。
40.权利要求1的化合物，其具有变苗条的活性。
41.外消旋化合物(RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺的药物物质，其包含：
2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺-以干基计不少于99.0％且不多于100.5％；
各相关杂质单独或总计-不多于0.2％；残留量的有机溶剂单独或总计-不多于3000ppm。
42.权利要求41的药物物质，其区别在于干燥时损失不多于0.1％。
43.权利要求41的药物物质，其区别在于干燥时损失可不多于0.5％.
44.权利要求41的药物物质，其区别在于通过毛细管法测量的熔点的范围是
130-133℃。
45.外消旋化合物(RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺的药物物质，其区别在于各相关杂质的含量单独或总计可不超过0.25％。
46.权利要求45的药物物质，其区别在于残留量的有机溶剂的含量单独或总计可不超过5000ppm。
47.药物物质(RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺，其区别在于它的组成部分的测定含量可为：
2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺-以干基计不少于98.0％且不多于100.5％；
所述各相关杂质总计-不少于0.5％；残留量的有机溶剂单独或总计-不少于5000ppm。
48.权利要求47的药物物质，其区别在于通过毛细管法测量的熔点的范围是
128-133℃。
49.制备药物物质(RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺的方法，其包括由
4(RS)-苯基吡咯烷-2-酮的外消旋混合物合成期望的工业原料，其区别在于将由所述合成获得的期望的工业原料通过将其用去矿物质(蒸馏)水处理来进行纯化、结晶及使所述化合物稳定，并从丙醇等温结晶，然后干燥至恒重。
50.药物物质(RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺在制备任意具有对于其在如权利要求1-40中任一项的预期目的可接受的活性的有利的药物组合物或保健药物组合物中的用途，其区别在于在所述组合物的标准工业制备开始前，将所述物质的粉末通过筛子筛分，并干燥至恒重，通过以下指标表征：2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺-以干基计，不少于99.0％且不多于100.5％；各相关杂质(前体和合成的产物)单独或总计-不多于0.2％；残留量的有机溶剂单独或总计-不多于0.3％(不多于3000ppm)；
硫酸盐灰分-不多于0.1％，重金属-不多于0.001％，干燥时损失-不多于0.1％，熔点为
130-133℃。
51.2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺的滴定分析方法，其包括以下：
将0.2g(准确称量)的2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺物质置于Kjeldahl烧瓶中；加入20ml的0.1M盐酸溶液，将所述Kjeldahl烧瓶连接至用于测定氮的仪器，并开始蒸馏；达到稳定蒸馏后，向所述烧瓶中缓慢加入40ml的30％氢氧化钠(确保通过蒸汽流搅拌所述烧瓶中的溶液)，在含有20ml的4％硼酸溶液和0.1ml的混合指示剂溶液的容器中收集200mL的馏出液；将蒸馏得的部分用0.1M盐酸滴定以达到红紫色，并进行对照实验(1ml的0.1M HCl溶液对应0.021826g或21.826/21.83mg的C12H14N2O2)。
52.具有对于其在如权利要求1-40中的预期目的可接受的活性的内用药物组合物，其每100％的重量、重量-体积、体积包含：
(RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺 0.01-75
有意添加剂，包括赋形剂和载体 99.99-25。
53.具有对于其在如权利要求1-40中的预期目的可接受的活性的局部使用的药物组合物，其每100％的重量、重量-体积、体积包含：
(RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺 0.001-90
有意添加剂，包括赋形剂和载体 99.999-10。
54.具有对于其在如权利要求1-40中的预期目的可接受的活性的内用保健药物组合物，其每100％的重量、重量-体积、体积包含：
(RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺 0.01-75
有意添加剂，包括赋形剂和载体 99.99-25。
55.具有对于其在如权利要求1-40中的预期目的可接受的活性的局部使用的保健药物组合物，其每100％的重量、重量-体积、体积包含：
(RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺 0.001-90
有意添加剂，包括赋形剂和载体 99.999-10。
具有有相称效果的调节活性的(RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡
咯烷-1-基)乙酰胺化合物、药物物质(变体)及其应用、
其组合物(变体)
[0001] 起初，由V.I.Akhapkina 在2006年 引 入具 有 相 称(commensurate，拉 丁文-“commensuratur”)效果的调节(modulation，拉丁文“modulatio”-dimension,dimensionality)的定义。对调节的概念化消除了在其理解上存在了多年的偏差，特别是在生物学和医学中存在的偏差。在XIII Russian National Congress“Man and medications”(V.I.Akhapkina,R.V.Akhapkin,Moscow,Russia,4月6日,2006)的报告中提议引入两种新药物，并从根本上用理论来说明：调节剂(相称效果)和趋异剂(来自拉丁文“divergerens”-趋异)，它们具有自身用于鉴定和评价基本药理学活性和相关作用组成部分(包括剥脱性(exfoliative)(来自拉丁文ехfoliatio-表皮剥脱)的那些)的分类和固有标准(特征)。
[0002] 调节活性为对兴奋和抑制过程的相称效果，它们相称地固定偶联(consolidated coupling)以及相称的可逆性。主要根据在正常条件下生物体状态的类型和病症的类型，相称效果的刺激作用和抑制作用可能表现不同。相称效果(包括触发传递和可逆性)是调节剂相对于其它基本药物种类(兴奋剂、抑制剂和趋异剂)的主要区别特征。
[0003] 趋异活性为根据剂量，具有显著的兴奋和抑制的趋异的从基线活性的变化。与数学和Darwin分散(diverge)的定义中的发散(divergence)不同，趋异的标志不仅从一个点或一个物种。
[0004] 从根本上讲，在任意生物体的结构和功能组织中，调节(相称效果)和趋异是主要的。它们是相关且相互依赖的，具有它们自身用于鉴定和评价它们的生物学活性的固有标准(特征)，并因此具有在药物的分类中单独提出的全部理由。与药物不同，将体内合成的物质分为调节剂和趋异剂是十分相对的。体内合成的相同物质在一些情况下作为调节剂起作用(例如由于构象、确保过程的可逆性的动作电位的结合立体专一性不对称等)，而在其它情况下，作为具有由于浓度的明显变更(paradigm shift)效果的趋异剂，当将节律从清醒变为睡眠时，这是特别显著的，并且反之亦然。
[0005] 当今，没有理由否认神经调质系统的生物节律(biorhytmicity)。已知根据位点、时间、条件、年龄，神经递质(包括GABA)既表现兴奋作用也表现抑制作用。突触(其预定信号分化)和神经元的多态性是已知的。已鉴定并描述了陪伴分子、辅助因子和转录因子。证明在一些情况中它们降低作用和结合常数，而在其它情况中它们增加作用和结合常数。
[0006] 与科学发现和进步相反，目前药物的分类基本上未变，并且仍基于两头体系(diarchy)(仅兴奋或仅抑制)，这根源于“Dale's principle”[36]。这从根本上讲是道德上和物质上陈旧的。它的范围不仅不能适用于具有相称效果的调节剂，也不能适用于趋异剂。由于如由进化的本质所预定，它们的作用是独特并且有机的，不能将它们包含于它的“非典型的”或“其它”种类。
[0007] 调节剂(相称效果)和趋异剂的分类能够更客观地评价药物的效果，它们的作用机制以及在分类中的位置，能够鉴定治疗的新方法、用最合理的剂量校正并预防多种病症和疾病，并预测多种药物的作用。然而，剥脱性的作用(趋异剂和调节剂的其它相关的和介导的作用组成部分)，也就像兴奋剂和抑制剂的那些，对于它们的分类不是关键的。
[0008] 在本文中，“次要”指特征的重要性，然而由于在或大或小的程度上，它们为从属的或通用的，通常在系统化分类时在组或亚组中考虑它们，虽然在医疗实践中，它们常常具有有意义且独立的用途。这些特征包括主要的益智和调理作用，对代谢的作用(其在几乎任意药物中以不同程度存在)。适应性调节、认知过程、代谢的病症和它们的可塑性在任意类型的病症和病理状态期间(特别是在急性期、并发症和慢性期)和后受孕期(post-fertile)发生。认知过程、适应性调节、可塑性组织的病症不仅在它们的抑制期间发生，并且不可以将身体的疲惫期包括在压力三元体系(triad)(积极性压力、苦恼、减压)中，因为它不再是压力，而是消极性压力(减压)的后果解组(desorganisational)期。
[0009] 趋异剂广泛存在于药物的命名中，然而它们被指定为兴奋剂或抑制剂，实际上它们并不是。大多数来自“益智药”组的药物(T.A.Voronina,1989；T.A.Voronina,S.B.Seredenin,1998,2007)，除了兴奋剂(吡拉西坦等)，一些抗精神病药、抗焦虑药、抗抑郁药、抗癫痫药和其它亲神经产品和精神药物产 品为具有它们固有次要特征的趋异剂。
[0010] 由于客观原因，四十年内尝试将趋异剂和许多兴奋剂的活性与益智概念联系起来未成功。然而没有理由认为神经代谢的兴奋独占益智活性的特权的事实。实质上，在已知药物中，益智活性不是主要的，而是作用的组成部分，并且是非常剂量依赖性的，在多数药物中随主要活性剥落，或与主要活性的背景相对，其在剂量增加时消失[23；24]。例如，Phenibut、Pantogram等是典型的趋异剂(在低剂量时为兴奋剂，并且在更高剂量时为安定药甚至是催眠药)。它们的次要特征(益智、调理等作用)剥脱。基于苯基吡拉西坦(Phenotropil)-N-氨基甲酰基甲基-4-苯基-2-吡咯烷酮的已知作用和作用机制[31；2-7；9-21；25；26；32-34]，N-氨基甲酰基甲基-4(R)-苯基-2-吡咯烷酮和N-氨基甲酰基甲基-4(S)-苯基-2-吡咯烷酮的光学纯异构体的已鉴定的作用(WO2007/104780A2，公开日
20.07.2007)，人们可清楚地确定化学纯产物(外消旋体)和产物(光学纯的异构体物质)为具有相关固有作用组成部分的趋异剂，包括剥脱性特征。已鉴定的苯基吡拉西坦对多种病因的中风症状复合体作用的特征表明特别对于调节作用的协同作用机制[26,32,33]。
20.07.2007)，人们可清楚地确定化学纯产物(外消旋体)和产物(光学纯的异构体物质)为具有相关固有作用组成部分的趋异剂，包括剥脱性特征。已鉴定的苯基吡拉西坦对多种病因的中风症状复合体作用的特征表明特别对于调节作用的协同作用机制[26,32,33]。
[0011] 具有兴奋活性的吡拉西坦表现明显与益智作用和调理作用剥脱(分层)的抗缺氧作用组成部分。吡拉西坦的兴奋活性随剂量的增加而增加，并且益智作用随同消失，但是抗缺氧作用出现。增加吡拉西坦的剂量明显与益智概念相矛盾，导致受损的浓度，意识错乱和幻觉，这是典型的精神兴奋。已知的神经-代谢兴奋剂、神经肽不具有抗缺氧活性，但是具有显著的抗遗忘作用。具有明显抗缺氧作用的苯并二氮 安定药自身导致遗忘症，而在低阈值剂量时能够表现兴奋活性。
[0012] 在新一代药物的广泛和压抑活性中，次要特征减轻至一定程度，特别是如果它们为多活性和取决于特定药物在不同剂量下的作用机制的姑息剂(palliative)。考虑到次要特征取决于药物的基本活性和作用机制，它们也可不同地表征，并且这反过来决定它们在药物的解剖-治疗-化学(ATC)分类中的地位。
[0013] 具有相称效果的调节剂未出现在药物的命名中。如与调节作用混淆的对“调节”的异常理解(特别是在生物学和医学中)[38]见于M.D.Mashkovsky 的引述[27]中：“免疫调节药”是调节免疫过程的药物(亚组A-免疫兴奋药(左旋咪唑、胸腺素(thymalin)等)，亚组B-免疫抑制药(硫唑嘌呤、batridenum等))。随后，免疫抑制药被从“免疫调节药”中排除。直到现在，“调节作用”的定义仅用于兴奋剂复合体或具有复合兴奋作用机制的兴奋剂[31]。调节(兴奋)协同作用和介导的增强作用通过施普善、奥沙西泮(semax)、nooglutyl、吡拉西坦、苯基吡拉西坦等表现。类似地，定义体内合成的具有调节作用的“神经调质”[29]。所有都通过调节作用表征，包括不连续的传递(当一个兴奋时，同时另一个抑制(turned off))[37]和危险因素的损伤效应(N.V.Ivanov,2009)。大体上，调节(modulating)作用(“调节(modulation)”的同义词)的定义与这样的调节的本质不一致；它的固有标准(特征)不符合真正的调节和调节活性的要求。
[0014] 以下是已相当好地研究且已知的：对于大部分在复合化合物或复合作用机制的协同作用或增强作用的原理下的作用仅是刺激的，或仅是抑制作用或具有变量(趋异剂)(剂量性依赖活性)的直接和/或间接缺点。不连续传递实质上与危险因素的损伤效应相同，通过以下表现：致敏作用、反应阈值的降低、反常行为的进展，反常蛋白和反常细胞的形成，多种依赖性形式的进展。许多疾病或者不能使用兴奋剂、抑制剂、趋异剂消除(其提供或充其量加速暂时的缓和(假正常，false-norm))，或者人们必须消除随它们使用出现的副作用和厌恶的作用(aversion)。校正副作用常常需要在整个疗程中进行，甚至更长。
[0015] 考虑到调节剂概念的新颖性，以及没有可以确认其固有标准的药物(如现有技术中所述)，必须强调以下方面：
[0016] -剂量依赖形式的调节活性的强度不可违反用于鉴定和评价特定相称效果的固有标准；
[0017] -剂量依赖形式的作用的趋异(在一个剂量下仅出现兴奋作用，而在另一剂量下仅出现抑制作用)不表明存在相称效果；
[0018] -超过单次治疗剂量的作用的趋异不能有损于调节剂的价值；
[0019] -鉴定的作用的数目不能说明相称效果，除非它们符合其固有标准；
[0020] -多种伴随的剂量依赖作用组成部分的剥脱不能有损于特定调节剂的价值，因为在各个情况下，它们不仅可能是单个的，而且可根据剂量以不 同程度发生。
[0021] 对于具有特定相称效果的调节和调节剂，一般概念例如：模拟(模型)、调节(模块(module))和调控作用不是同义的。模拟和调节作用存在于鉴定和评价任意药物(不管是兴奋剂、抑制剂、调节剂、趋异剂)的主要活性，任意并发作用和任意不良反应。在药物理念的基本哲学中，调控作用是固有的。生物体、机能系统和任意单个细胞是亚类作为整体的组合，并且不管在任意特定模块中(例如在脑的特定面积中)或者在整个身体中从一特定模块至另一模块，它们的亚类不能互相分离。
[0022] 鉴定和评价具有相称效果的调节活性不需要应用新的研究模型，但是需要新的途径和方法，考虑到对于不同类型的正常条件和不同类型的病症的它们的初始高和低基线水平，其主要包括研究特定指标。
[0023] 与抑制、兴奋和趋异相比，具有相称效果的调节是普遍的，但是它的普遍性可能受限于身体细胞和组织进化的专一性，进而即使存在促进-调节作用类型，它也不能具有普遍-调节状态。在这种情况下，不能在无表明功能、发病机制、亲器官等类型的相称效果的水平的前缀下表征调节活性。它具有它在个体发生和体内平衡下，在健康和病症中的表型和年龄特征下的作用范围和界限。因此formantive型(拉丁文“formans,formantis”-形成)和fermative型(拉丁文“fermata”-不确定的暂停或作用持续时间)的可塑性，功能状态的组织、解组(disorganization)、退化的进展情节不是相等的且不是永久的。
[0024] 从出生后至生育年龄，fermative型组织是在正常条件下，目标是在受孕期实现formantive型组织。在后受孕期中，fermative型组织具有向外的方向。不管是在任意的水平上或在水平之间，兴奋和抑制的节律，它们相互不对称的关系和对立(confrontation)从来不处于平衡或绝对平息的条件。因此，真正的(相称)调节的原理不仅与在特定状态中包括多少作用机制有关，而且与在特定状态或在转换至不同状态中的特定节律范围内这些关系的总和为何种平衡相关。作为环境恒定性的体内平衡，仅在它不断地对立和不断地活动的意义上是恒定的。
[0025] 发现和研发新型具有相称效果的调节剂和趋异剂，在一些已知药物(所述药物不适合当前存在的不合理地保守的药物分类的框架)中鉴定这些活 性类型，仅会随时间扩大，扩大和增强它们的分类。调节概念不意指每种调节物质或物质的复合物必须具有广泛的促进调节，并且甚至是普遍调节作用类型。为了解决一些高度特异的任务，需要主要对特定靶点的具有相称效果的调节剂。
[0026] 发现新的药物类型是比在已知的类型和已知产品及其相关产品的改进中发现新物质更稀有的现象，但是这些领域中的每一个是有价值的，并且就其自身新颖性、工业适用性、在医学及其相关学科的多个领域中的适用性而言都是足够的。
[0027] 本发明中使用的术语及其含义(新术语或已知但引入新的或显著变化的含义的那些用星号标记)：
[0028] 减压*(Ds)-消极性压力的解组(desorganizational)期；由于苦恼，身体具有稳定的功能亢进、功能低下或混合型的状况；
[0029] 趋异剂*-(拉丁文divergerens-趋异)新的天然或合成来源的药物种类，其兴奋或抑制活性根据剂量而不同；
[0030] 苦恼*(ds)-最初由H.Selye创造的术语，但与H.Selye的解释不同，在本文件中理解为急性和亚慢性的消极性压力；
[0031] 免疫调节剂*-天然或合成来源的物质或者物质的复合物，其在免疫系统的水平或从免疫系统的水平起产生相称效果；
[0032] 内分泌调节剂*-天然或合成来源的物质或者物质的复合物，其在内分泌系统的水平或从内分泌系统的水平起产生相称效果；
[0033] 消极性压力*-以身体系统的训练压力因子组和急性、亚慢性或慢性病症出现的因素的损害表征的病况；
[0034] 调节剂*-(拉丁文modulatio-dimension,dimensionality)是新的天然或合成来源的药物类型，其对兴奋和抑制过程，和它们的固定偶联、它们的可逆性，以及具有对构象和可逆性的能力的物质都产生相称效果；
[0035] 神经调质*-天然或合成来源的物质或者物质的复合物，其在神经系统的水平或从神经系统的水平起产生相称效果；Cs-调节剂调节中枢神经系统的水平并从中枢神经系统的水平起，As-调节剂调节自主神经系统或周围神经系统的水平并从自主神经系统或周围神经系统的水平起；
[0036] 操作调节剂(operandmodulator)*-(英文"operand"-操作的对象)天然或 合成来源的物质或者物质的复合物，其在对于静态或动态基因和蛋白质以及能够克服非典型性质的主导形式形成的物质的水平或从对于静态或动态基因和蛋白质以及能够克服非典型性质的主导形式形成的物质的水平起产生相称效果；
[0037] 保健药物(parapharmaceutical agent)-包括SBAS*(特殊生物活性补充剂)、BAS(生物活性食物增补剂)、补品、调理剂、一些顺势疗法药、卫生用品、牙科用品、药物化妆品和许多其它治疗剂，其对于人为预防和校正目的，以及用于动物的药物；
[0038] 促进调节剂(promoutmodulator)*-(来自拉丁文"promovere"-促进和“ut”-像)天然或合成来源的物质或者物质的复合物，其在不同水平上直接和/或间接产生相称效果；
[0039] psi操作调节剂(Ψ-操作调节剂)*-与操作调节剂相同，但是它们在更高的神经活性水平或从更高的神经活性水平起作用；
[0040] 精神调节剂(psychomodulator)(Ψ-调节剂)*-天然或合成来源的物质或者物质的复合物，其在更高的神经活性水平或从更高的神经活性水平起产生相称效果；
[0041] 恢复活力的(rejuvenescent)*活性-药理学上防止和校正年龄相关的变化(外部的和功能和/或病原性表现)；对平均和最大预期寿命和质量的作用；
[0042] SBAS*-特殊生物活性补充剂，所述特殊生物活性补充剂在它的组成中包含不多于单次剂量的药物，或它的治疗剂量稀释至预定的单次疗程或亚疗程质量或体积的保健药物；它们不是食品补充剂，但是可被包含于饮食增补剂中以改善其生物性质和特征，则食品补充剂即使与食品补充剂有关也属于SBAS范畴；
[0043] 变苗条的*活性-在无明显减食欲作用下对体重的药理学上的校正；
[0045] 相称*效果-特定的活性，表明作用的本质；真正调节(调节剂，调节活性)的同义词，与调节作用有本质上的区别；取决于对病况的作用；
[0046] 压力*-对于身体消极作用的一般术语，其不反应对压力的客观理解，并且在本情况中为包括身体积极条件和消极条件的一般特征，除了疲惫期。 不能认为疲惫期在压力的三元体系内，因为它不再是压力，而是消极性压力的解组期的后果；
[0047] 训练压力*(Ts)-在紧张和休息中正常的生物节律功能身体状态，取决于确保其重要功能的标准的类型；转换至另一个更客观的功能和发病机制暂时或永久组织的适应和适应性调节的能力；
[0048] 训练压力因子*活性(Tsf-活性)-物质的活性，它们对处于客观标准条件的身体状态的初始高和低基线水平的作用的严重性和方向不同，或者转换至客观上更有效的组织可塑性水平；
[0049] 细胞调节剂*-天然或合成来源的物质或者物质的复合物，其在膜和/或细胞内水平上产生相称效果，所述膜和/或细胞内水平之中通过直接或间接作用具有抗细胞凋亡活性；
[0050] 剥脱*活性-以剂量依赖性形式与主要活性剥脱(分层)的药理学作用；
[0051] 普遍调节剂(unimodulator)*-(拉丁文universalis)，天然或合成来源的物质或者物质的复合物，其产生不限于组织和器官特异性的相称效果。
[0053] 发明目的-研发具有相称效果的调节活性的产物。通过获得外消旋化合物(RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺的化学纯的稳定化合物实现该目的，所述化合物具有首次发现的稳定性质，以及实质上改善的已知的性质。本发明的(RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺的新性质和特征彻底改变了对其根本上和本质上的理解，通过本发明以下呈现的实施例证明，实际上再次发现了用于生物学和医学的所述化合物。
[0055] 1).根 据 原 始 资 料[40] 和[41]，芳 妥 西 坦(fonturacetamum) 或 外 消旋-2-[(4R)-2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基]乙酰胺的显著缺点为它是益智药，即具有益智作用组成部分的精神兴奋药(N06B和N06BX)，并且在它的组合物中包含一种生物活性物质，而不是两种。在这种情况下，需要说明药物的成分为外消旋体的组合物中的一半。向历史上确立的化学品“西坦”组(吡拉 西坦、普拉西坦、奥拉西坦、阿尼西坦、左乙拉西坦等)中引入之前的例外不仅能够误导，而且是误导的。
[0056] 应注意不管从化学结构或通过化学起源，该化合物(diapyrrolidine的衍生物，diapyrrolidone，具体为phepirone)不是吡拉西坦(吡咯烷的衍生物-吡咯烷酮)的化学类似物或衍生物和“西坦”。
[0057] 在该情况下，规则的例外表明产物的缺点。以下列出的缺陷未被消除，甚至使其加重。
[0058] 2).US2009/0306225A1(公开日2009年12月10日，优先权日2009年4月21日)中的苯基吡拉西坦(卡非多)的显著缺点与芳妥西坦的缺点相似，并且不仅通过INN特征强调(“西坦”(苯基吡拉西坦))。一种药物(苯基吡拉西坦)的名称完全包含另一种药物(吡拉西坦-INN)的名称，单体并且特别是精神兴奋药，不具有任何其它基础活性)。
[0059] 该发明关于苯基吡拉西坦的权利要求(第1、3段)是误导的。不像其它(单体西坦)，它通过活性物质表明含量，而不是通过完全改变组分比例的外消旋体的重量表明。未提供支持以下的实例：当向中耳的迷路注射“西坦”(总数16)时，其具有通过脑中的谷氨酸受体的兴奋的免疫刺激(调节)活性介导的能力。以下也是未知的：例如左乙拉西坦是否能够在中耳的迷路中代谢，作为其活性物质，如果已知不是其自身，而是其具有抗惊厥活性的次级代谢产物，这直接与兴奋相反。
[0060] 3).在EP2013166B1( 优 先 权 日16.03.2006)和 WO2007/104780A2(公 开 日20.07.2007,申请人Olainfarm,Latvia)的说明书中的产物卡非多的显著缺点为卡非多的组合物是不稳定的，并且是外消旋混合物而不是外消旋化合物。仅在卡非多中发现兴奋活性(表1和2)。在所有其它情况中光学纯对映异构体的混合物会发挥哪种活性是未知的。
[0061] 未说明制备异构体(卡非多)混合物所使用的方法，未说明稳定性。光学纯产物(R)/(+)-卡非多和(S)/(-)-卡非多具有相似显著的趋异活性(表1、2和3)。随着剂量增加，兴奋作用消失并且抑制作用出现。镇痛作用(使用热板法)与抑制作用剥脱，并且在使用它们的兴奋剂量下出现，当在这样的情况中通过外部物理撞击施加疼痛时，这例如对于内分泌调节和在精神-情绪唤醒的情况下是代表性的。
[0062] 在该情况下，运动行为的兴奋(调节作用)传统上意指通过“调节”(表2和权利要求书第4页)。其它方面未说明，并且其他方面不符合本研究的实例。未发现相称效果(真正的调节)。当前的趋异和剥脱作用(相对于抑制作用)表明不存在具有相称效果的调节活性。
[0063] 原始文件的结论明确说明“这些发现证实R-卡非多超过外消旋卡非多的高治疗效果，因为后者的药物性质受到了S-卡非多存在的不利影响，其特征在于更低的活性，并且在一些实施例中-更弱的活性”。
[0064] 异构体的合成方法与之前已知的合成外消旋体的方法基本上无区别。使用权利要求书(第7页)中描述的合成方法，可以获得物质和具有这些性质的物质(权利要求书的1-6页)，并且制备光学纯产物的方法(柱色谱法)商业上不适用，这从发明的说明书中是显而易见的。
[0065] 给出一个异构体的熔点(107.5-108℃)，未给出另一个和所述外消旋混合物的熔点，在这种情况中应认为是相同的。该熔点不仅与SU No797219,A61K21/40中的产物N-氨基甲酰基甲基-4-苯基-2-吡咯烷酮(132℃)以及4.1MUK.234-96(Moscow,2000,在2004年扩展)中的化学纯“药典级”卡非多(139-140℃)完全不一致，而且由同一标记产生瑕疵(flawed by the same token)，这会在以下证实。
[0066] 4). 即 使 Entrop(N- 氨 基 甲 酰 基 甲 基 -4- 苯 基 -2- 吡 咯 烷 酮(Olainfarm,Latvia,N06V)，根据其注册商标)，复制苯基吡拉西坦的全部作用和显著缺点[31]，它具有更多缺陷。药物不再对体能有任何作用，这对于任何药物，甚至对于该外消旋体，是非常例外的且负面的现象。它的稳定性比苯基吡拉西坦低1.7倍，并且在储存期间对环境温度有很大的要求(不超过15-25℃)。考虑到未依照药典规定说明最大的温度储存条件，这表明在该特定范围内产物同质多晶的进展。
[0067] 5).SU No797219,A61K21/40-“N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone with antihypertensive activity”(优先权日从08.05.1979起,公开日25.07.1995)中的产物的缺陷为其中请求保护的化合物不能同时具有聚合物熔点132℃以及在小鼠中LD50＝831mg/kg，因为如下所示，特别对于该化合物，它们为完全互相排斥的。至今本发明未得到医学和工业应用。在说明书中有说服力的专业化学特征，“考虑到该化合物为吡拉西坦和4-苯基 吡咯烷酮-2的缩合产物...”，鉴于有机化学和药物化学中缩合反应的定义和理解，消除了其中之前所述的一切[1]。
[0068] 6).MUK4.1.234-96(Moscow,2000,在2004增加作用)中如卡非多“药典”(“ASLG Research Laboratories”,抗高血压)这样的产物的显著缺点为其中请求保护的产物(1-氨基甲酰基甲基-4-苯基吡咯烷酮-2)不可能自身为黄色，且熔点为130-140℃。除非另外说明，对于专家而言，依照药典通过产物中(1-氨基甲酰基甲基-4-苯基吡咯烷酮-2)的定量含量计算所有分析系列(从至少和直到(作为最大))不是困难的。
[0069] 7).RU2183117C1-(“ASLG Research Laboratories”,优先权日从03.11.2000起)的组合物的显著缺点是为了实现用药物使血压正常并治疗高血压的期望作用(最多在58％的病例中)，需要以非常高的剂量将N-氨基甲酰基甲基-4-苯基-2-吡咯烷酮进行疗程给药(在三个单个剂量中750mg，“但是优选一次性服用”)。推荐的有效疗程剂量为1000mg，每天1-4次，这超出在动物中已知的LD50数倍。未提供安全指数，并且未说明其它信息。根据疾病分类学和人类中的实验，与N-氨基甲酰基甲基-4-苯基-2-吡咯烷酮产物接近的类似物为MUK4.1.234-96(Moscow,2000)中的组合物卡非多“药典”和SU No797219,A61K21/40中的组合物，它们的缺陷如上所述。
[0070] 8).专利RU No2240783C1(优先权日17.07.2003)中具有益智活性的组合物及其制备方法的显著缺点为以下事实：该组合物包含0.5％的非特有的(不相关的)伴随单个杂质，其完全是外来的(2-吡咯烷酮)，并且因此，伴随杂质的总含量最高增长不确定的数倍。
[0071] 9).专利RU No2327458C1(优先权日19.02.2007)中组合物的显著缺点为在储存期间，请求保护的组合物中的化合物不稳定(参阅稳定性测定表)；杂质的含量增加，这在就效果而言是不可预测的；未揭示新的性质。用途极度受给药方法的限制，由于存在乙醇，这对于儿科实践是不可接受的。产物的毒性增加。
[0072] 10).RU2414898C1(优先权日18.09.2009)中具有益智活性的药物组合物的显著缺点为在组合物的储存期间在较少量的活性外消旋体下，与物质的溶液相比，精神兴奋活性增加，因此具有兴奋活性的未鉴定杂质(竞争结合位点)的量增加。没有理由排除主要活性组合物和杂质的兴奋协同作用。
[0073] 12).WO2009/048352A1(优先权日12.10.2007)中精细微粉化的药物组合物的显著缺点为H2O分子粘附外消旋体的分子，这改变物质的性质，形成稳定的悬浮液。水分子相当稳固地粘附至每个对映异构体分子上，通过酰胺基团锁定它们；药理活性显著下降，工业应用是不实际的。
[0074] 13).N-甲基-氨基甲酰基-4-苯基-2-吡咯烷酮的微型胶囊多组分颗粒形式的药物组合物(专利RU2391976，优先权日18.10.2007(A pharmaceutical composition in form of microencapsulated multicomponent particles of N-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and an auxiliary neutral organic low molecular weight component and a method of microencapsulation thereof)的显著缺点为由于存在额外的组分，物质的重量增加。该组合物不稳定，生物学性质恶化，工业应用是不实际的。
[0075] 14).现有技术中最广为人知的是原始药物苯基吡拉西 [31；2-7；9-21；25；26；32-34]。以下具有工业应用和临床应用的发明与其直接相关：专利RU No2050851C1“Substance having nootropic activity”，优先权日1990年8月28日，专利RU No2232578C1，优先权日2003年4月10日及其国外同族专利(抗抑郁活性)，专利RU No2329804C2(“Substance having neurotropic-neuromodulator activity”，优先权日3月28日,2006)及其国外同族专利(治疗出血性和缺血性中风，WO2007/111528)。所列发明未克服苯基吡拉西坦产物的缺点[31]，这包括：
[0077] -在严重形式的高血压中的受限用途；
[0078] -在免疫和内分泌系统的功能过度情况(hyper-conditions)中，免疫刺激作用和激素刺激作用是先验禁忌(priori contraindicated)的；
[0079] -减食欲活性在食欲缺乏的患者中使用是先验禁忌的；
[0080] -基线活性的趋异；
[0081] -剥脱特征和其它相关的作用组成部分不能够提供具有相称效果的调节活性；
[0082] -益智活性具有直接兴奋的本质，因为否则其未被揭示；
[0083] -未揭示真正的调节活性(相称效果)。
[0084] 苯基吡拉西坦的缺点还为由于在急诊临床病例中的治疗指数(动物中最大每日剂量与LD50的比＝800mg/kg)，考虑到药物代谢动力学，限制使用的最大每日剂量(750mg)(V.I.Akhapkina,A.S.Berlyand,2002；V.I.Akhapkina,S.N.Potrugalov,2002)。在急诊病例中，经常需要一直维持高剂量持续数天或数周。在正常情况下，化合物被从身体中排泄，并且高身体活力持续72小时。这一事实限制在临床中使用高剂量，因为已知随着代谢的降低，药物代谢动力学可能会相当大地改变。一方面，急诊需要增加的剂量，另一方面并且由于屏障和排泄功能的减缓和降低，急诊中防止用高剂量；因此治疗指数应确保任意药物的安全性。
[0085] 根据Y.Y.Firstova[33]的发现，实际上贡献至老年学，由动物的体重判断(小鼠30-35g)，我们可以讨论药物苯基吡拉西坦对年老动物的预期寿命无作用，并且它没有促进记忆(mnemotropic)的活性，而它的益智活性通过兴奋表征。已证明苯基吡拉西坦不影响在大脑皮质中的生长因子和分化因子(BDNF)的表达，并且通过该指标，低有效性动物组表现消极作用方向。通过“调节”(文章的标题)，作者认为调节作用(说明和结论)，即所研究的作用机制的指标的兴奋。在低有效性和高有效性动物中，苯基吡拉西坦具有相似的作用(对NMDA受体不同强度的兴奋作用)。衰老过程涉及触发向外方向的非典型主导形式的蓄积的神经激素病症产生的身体中的整体变化，并且不能使用功能剂解决它们。
[0086] 已发现(优先权日2006年1月，在2005年提交用于公开)通过所述合成方法制备获得的晶体(固态)状态的N-氨基甲酰基甲基-4-苯基-2-吡咯烷酮的外消旋组合物或具有任意其它准确化学名称的那些是外消旋化合物[34]。在有机化学中外消旋混合物和外消旋化合物的概念不是等同的。Cambridge Structural Database System,(QELNEB,2007)中存储来自信息来源[34]的化合物X射线分析的研究结果。制备方法的缺点包括：合成期间工业原料(technical raw material)中化合物的不稳定收率为50-70％，未确认或鉴定组合物和杂质的定量含量；未鉴定其它未知性质和特征。通过合成并通过共沸移除水来获得化学纯和稳定的组合物是不可能的。未鉴定或消除以上提到的缺陷。
[0087] 现有技术中产物及其相关产物的明显缺点，它们的性质和特征的不一致表明难以获得和再次制备该化合物的稳定组合物。本发明中研发的产物及其相关产物没有这些缺点。它们的工业制备方法简单，显著降低了昂贵试剂的消耗。
[0088] 发明公开
[0089] 实施例1.制备化合物及其高纯度化学稳定药物组合物，和检测其性质的方法[0090] 通过研发从4(RS)-苯基吡咯烷-2-酮(feniilpirrolidin-2-one)(fepiron，通过线性衍生物前体的环化制备)在碱性介质中的热力学当量歧化反应，然后在不使用催化剂下加入乙酰胺衍生物、DMSO或钠金属的一锅法(one-pot process)，进行期望的工业原料的合成。原料中化合物的产率不少于75％。
[0091] 如下进行工业原料的纯化、结晶和稳定化：冷却，然后将工业组合物用去矿物质(蒸馏)水处理，沉降并分离液体部分，并进行从异丙醇中的等温结晶。然后将其在40-70℃干燥达到恒重，以干基计算，期望化合物的含量至少为99.0％，熔点范围是130-133℃(比较毛细管法和derivatographic法)，或至少从128℃起(通常在该情况下，粉末熔化从129℃开始)，活性化合物的含量低于99.0％(但不少于98.0％)，但在制备配制的组合物中的杂质含量和干燥中的重量损失会更高，因为相关杂质比苯基吡拉西坦更吸湿，并且它们中的一些是高反应性的。超出以上定义的边界的熔点直接表明该组合物包含大量的杂质，或者该组合物变化，则它不再是所说明的化合物。外消旋化合物和外消旋混合物的熔点图具有性质上(characterological)的区别。
[0092] 为了比较研究，通过与杂质色谱分离，然后结晶并稳定化结晶状态的方法制备含量不少于99.8％(100±0.2)的化合物。
[0093] 所得的组合物是稳定的。根据对于在自然条件(在干燥、黑暗的地点，在不超过30℃的温度下)中储存时测定的管理要求，并使用加速老化的标准方法进行研究。包含不少于99.0％的活性化合物(基于干燥的物质)的组合物稳定持续至少5年(在自然条件中长期储存期间，干燥时重量损失未达到0.5％的水平)，并包含少于99.0％-持续至少三年。储存期间，稳定的产物自 身不分解，并且不发生反应。
[0094] 分析测试方法在表1中显示。通过成熟的容量分析法(TMT)进行精确的定量：将0.2g(准确称量)的2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺物质置于Kjeldahl烧瓶中，加入20ml0.1M盐酸。将烧瓶连接至用于测定氮气的仪器(National Pharmacopeia vol XII,Part1,p.101)并开始蒸馏。达到(settling)稳态后，向蒸馏瓶中缓慢加入40ml的30％氢氧化钠，确保通过蒸汽流剧烈搅拌烧瓶中的溶液。在含有20ml的4％硼酸溶液和
0.1ml的混合指示剂溶液的容器中收集200ml的馏出液。将蒸馏的流分用0.1M盐酸滴定以达到紫红色。进行对照实验。相对于标准样品溶液(SSS)，通过TMT法的单个测定结果的重复误差为～0.2％。相对于对照实验，系统误差的值与0无显著性差异。已确定1ml的
0.1M HCl溶液对应于0.021826g或21.826mg(21.83mg)的C12H14N2O2(苯基吡拉西坦)。
0.1ml的混合指示剂溶液的容器中收集200ml的馏出液。将蒸馏的流分用0.1M盐酸滴定以达到紫红色。进行对照实验。相对于标准样品溶液(SSS)，通过TMT法的单个测定结果的重复误差为～0.2％。相对于对照实验，系统误差的值与0无显著性差异。已确定1ml的
0.1M HCl溶液对应于0.021826g或21.826mg(21.83mg)的C12H14N2O2(苯基吡拉西坦)。
[0095] 与任意的色谱法(包括TLC、HPLC和UPLC(标准误差达到20％))相比，TMT是最准确的方法(标准误差不高于5％)。通过HPLC(高效液相色谱法)或UPLC(超高效液相色谱法)测定各杂质及其定量含量。比较TMT和HPLC的结果提供关于活性化合物、各相关杂质及其比例的客观信息。
[0096] 根据NMR和质谱分析，发现在期望的产物中存在痕量的各杂质，但是它们的定量含量不会影响期望化合物的性质和特征。给出代表性样品的阳离子质谱(图1)。鉴定各杂质，并且在表1.1中显示它们在一个样品中的定量含量。各杂质的列表取决于合成的方法。外消旋化合物和外消旋混合物的IR光谱具有特征性区别。
[0097] 就干物质和含量多于0.2％的相关各杂质而言，对具有少于99.0％的活性化合物含量的组合物的解析分析(analytical analysis)需要在药物的技术文件中详细说明杂质含量及其逐项的定量说明。在此情况下，杂质的名称是不变的，但是在制备的系列批次中，它们的定量组合物中的每个项目可以变化。
[0098] 当改变合成方法时，各相关杂质的名称改变，但是它们在聚集体中的定量含量应符合所说明的含量。单个杂质的出现是例外而非常态，因此通过TLC测定单一所谓的杂质可能是误导的。
[0099] 在期望原料合成方法中使用用硝基甲烷制备的4-苯基吡咯烷-2-酮的二 聚体需要分析在原料的化学组合物和期望的产物中不存在氰化物。在药物和药剂的疗程施用的情况中，在一系列未鉴定的杂质中即使存在痕量氰化物，这对身体的作用也是不可预测的。在这种情况下，化合物的纯化、结晶和稳定化的方法可能比合成自身花费更多。除了用于比较研究的样品，在苯基吡拉西坦的合成中从未使用且未在使用用硝基甲烷制备的源头产物。如以下显示，已确认在达到需要的物质纯度下，所列的不存在毒性物质和高毒性物质的相关杂质对于物理化学、感官品质以及生物学性质再也没有显著作用。
[0100] 通过毛细管法和derivatographic法测定的各个干燥样品的熔点范围(从和至)总是小于1℃(0.2-0.9℃)。该指标的统计可靠性较高(多于120个不同样品的测得量)。
[0101] 根据所述特征，可将化合物如下分类：
[0102] 化合物1：
[0103]
[0104] 化合物2：
[0105]
[0106]
[0107] 化合物3：
[0108] (RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺 不少于99.8％，并且[0109] 不多于100.2％[0110] 干燥时损失 不多于0.02％
[0111] 化合物4：
[0112]
[0113] 微生物纯度和/或无热源(apyrogenicity)符合药典的规定。制备符合药典规定的有机物质不需要使用特殊方法。稳定的化合物可容易地应对较高水平的热处理，因为产物的升华和分解在比灭菌所需的更高的温度下发生。在储存期间未检测到多晶型。在包含少于99.0％的活性化合物的化合物4的样品在接近3年或多于3年时存在多晶型，其容易通过筛分和干燥样品消除，有一定程度的重量损失。在图2中以未折叠态概要的呈现[0114] 对所有化合物的晶体粉末的X射线结构分析(包括储存期间的研究)，证实了活性化合物为外消旋化合物本质，其以未折叠的状态在图2中显示。每对手性分子络合酮(complexon)的外消旋化合物具有沿整体分子中心轴的长对角线定向的扭曲带的形式。原子H-O(10)和H-O(10')之间主要的分子间键以中等强度为特征。
[0115] 因此，这些研究证明获得了新型化合物，其具有稳定的熔点参数，并在长期储存期间保留全部已确认的物理化学和结构标志，除了相关杂质的消极作用和掩蔽效应，以及化合物晶体结构的变化。以50:50比率的2-氧 代-4(R)-苯基-1-吡咯烷基乙酰胺和2-氧代-4(S)-苯基-1-吡咯烷基乙酰胺包含于外消旋化合物的化合物的化学组合物是稳定的，且不包含任何能够实质上掩蔽或不利的影响(RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺特征的杂质。
[0116] 苯基吡拉西坦物质的晶体粉末不是挥发性的，颜色为白色，很少白色至淡黄色或淡奶油色，味苦(溶出后苦味在口中快速消失，不留下不愉快的感觉)。在相关的产品中，苦味持续。所述化合物在水和盐水中略溶，在96.0％乙醇和氯仿中中等可溶。加热下，在水和盐水中易溶，但该溶液在正常条件下冷却和储存时不稳定(不多于2小时，这对于临时制备和研究是可接受的)，在5.0％的葡萄糖溶液中中等可溶，在增溶剂和乳化剂的存在下良好溶解。吐温80和环糊精增加其在水中的溶解度，特别是吐温80，而环糊精受浓度的限制。在环糊精或吐温的存在下的0.001-3％的苯基吡拉西坦的无菌溶液(将注射用水、苯基吡拉西坦、环糊精(或吐温溶液)充分搅拌，持续30分钟，过滤，分配至中性玻璃的安瓿中，将安瓿密封，并在120℃下灭菌，持续15分钟)。无菌溶液储存稳定持续至少12个月。未说明最终保质期；样品正在储存。
[0117] 与亲水性质相比，化合物表现更大程度的亲脂性质，在设计多种配制组合物的规则时必须将其考虑在内。已确定在赋形剂的存在下，在储存期间，治疗所需浓度内的组合物不经历任何活性化合物的量变，不像为了这些目的使用酸和醇。溶液足够稳定。其它剂型的制备是技术上简单的，并且不需要使用复杂的赋形剂和载体的配方。
[0118] 研究中获得的结果明确证明了在本发明中第一次获得了纯品形式的稳定化合物(RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺，既包括其自身也包括其药物物质的化合物，它们的物理化学和感官特征完全符合纯化合物自身，或与其接近，使得它们不仅未变化，且未掩蔽任何显著的物理化学和感官性质和特征。它们的制备方法，化合物和相关杂质的测定和鉴定是简单且可靠的。
[0119] 制备多种制剂形式的基于或包含(RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺的内用或外用药物组合物和保健药物组合物的方法的区别在于，筛分后，将粉末物质进一步干燥(如果它如化合物2和4所表征)至恒重，相当于 至少为化合物1。计算基于真正活性化合物的药物物质粉末所需的重量，基于其中实际的2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺百分比含量，然后使用授权使用的已知且适合的赋形剂和载体开始逐步制备，以制备根据工业规则或药学技术可接受的制剂。
[0120] 将该物质通过溶解度、显著的亲脂性、易于补充(complementarity)、分子构象的能力表征。用加热在水和盐水溶液中达到良好的溶解度不需要高的温度。根据我们的经验，通常基于粉末的重量，服用不多于另外1.01％是足够的。该产物的制备损失是最小的。在任意固体制剂、软制剂(soft formulation)和贴剂以及片剂(plate)的制备中，它们不超过0.2％(主要损失发生在将物质从包装容器上卸载时)，并且在制备液体制剂和气雾剂期间，不多于1.0％。
[0121] 可基于或包含(RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺制备下列组合物：
[0122] 内用药物组合物和保健药物组合物，其特征在于100％的重量、重量-体积、体积包含以下比率的组分：
[0123] (RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺 0.01-75
[0124] 其它组分，单独或总计 99.99-25。
[0125] 局部使用的药物组合物和保健药物组合物，其特征在于100％的重量、重量-体积、体积包含以下比率的组分：
[0126] ((RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺 0.001-90
[0127] 其它组分，单独或总计 99.999-10。
[0128] “其它组分”可包括赋形剂和载体或经批准的特殊目的添加剂，以及另外批准的生物活性组分。根据其稳定性，药物化合物1不仅适合用于在工业条件下制备组合物，而且适合在药学条件下制备组合物。
[0129] 首次在不同环境中进行的(RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺的X射线、电子结构、电子衍射研究证明根据环境和环境的变化(温度、pH、密度、电解液成分、导电性、电磁场等)，化合物的对映异构体分子具有形成不同构象和构象异构体(两者在构象分子(发现了另外的四个、六个和八个，但不排除它们的量可能更多)的包被(体积)中分开)以及在包被中的多种填充的(cassettes)络合酮的能力。多于2个分子的络合酮具有不同的形状。在图3中显示气体介质中(气态电子衍射分析)一些旋转变体的实例(化合物的对映异构体分子的核(结构式核4位的不对称碳原子)的两个变体，以及官能团的六元环(Ph)的两个变体)。
[0130] 潜在旋转功能的变体的预测数目和手性分子的立体特异性行为不能明确预测或决定性地根据环境的变化。这需要更深入的研究，然而它们不能实质上改变任何事情，但是它们能够根据它们的条件阐述分子在多种器官和组织中的行为。对于该化合物的这一关键性的发现表明，不可能评价它的性质和特征，即使是从对映体纯的物质的原始光学活性的角度，因为与鉴定的环境有关，没有理由排除它们相互转化的可能性。
[0131] 从气态或液态介质转化为晶态时，外消旋化合物的分子表现足够高的互补性。用其它物质的分子和歧化反应使化合物饱和可导致络合酮的变化。存在于化合物中的其它物质能够竞争并改变化合物中的分子，并且竞争体内的结合位点。分子互补性的趋势是光学纯异构体外消旋化的倾向的原因，其非常快速地开始。在制备光学纯异构体中必须考虑这些性质。
[0132] 根 据 实 验 和 临 床 生 理 学 安 慰 剂 对 照 的 规 范“Guide for experimental(preclinical)study of new pharmacological substances”(Moscow,“Remedium”2000)中用于鉴定和评价相称效果的调节活性的固有标准的熟知的模型和方法进行所述化合物和组合物的药理学研究、结果的统计分析。
[0133] 在以上药理学研究的模型和方法中，在以下所示的实施例中，除非另外说明，应理解它们对于专家是熟知的。研究的实施例中省略了具体数目的化合物指苯基吡拉西的化合物1。除非另外说明，每组中的生物个体的数量为至少10；在对照组中使用带有其它载体和赋形剂的安慰剂、常规溶剂(蒸馏水或盐水)和组合物。除非另外说明，动物的体重、性别、年龄对应于标准性成熟年龄(通过体重)的白色远交系(outbred)雄性大鼠或小鼠。当选择动物种群中的亚群(高有效性-HEF和低有效性-LEF)时，比率分别为2:1，允许的检验误差不高于±10.0％。基于鉴定的受试化合物及其药物组合物的物理化学性质进行剂型的制备。
[0134] 实施例2：
[0135] 表2、2.1和2.2显示具有活性物质含量的化合物在至少白色远交系雄 性小鼠(体重18-24g)和30-35天大的两种性别的白色远交系大鼠在单次剂量下的急性毒性研究的结果。使用Wilcoxon和Litchfield法进行毒性剂量的计算。单次剂量后24小时和14天时进行观察。
[0136] 当向成年小鼠腹膜内给药时(表2)，LD50为：对于化合物2和1分别为1001(959.1-1042.9)mg/kg和1042(982.9-1102.0)，对于化合物3为1050(984.6-1115.3)，对于化合物4为904(857.3-950.4mg/kg)。大鼠中腹膜内注射化合物1时(表2.1)，LD50＝1029.5mg/kg(940-1119.0)。在新生大鼠胃内给药后未发现LD50。由于新生大鼠胃的小体积，向其胃内给药高于1000mg/kg的剂量从技术上是不可能的(表2.2)。
[0137] 结果表明，在无方法相关杂质的消极作用和掩蔽效应下，对于所有项目，化合物的毒性剂量基本上比之前已知的更高。在无相关杂质的影响下，化合物的对映异构体分子自身具有低毒性。所得的化合物能够处理治疗指数的问题，基于在成年动物和30-35天大的大鼠中的研究，使每日高剂量的安全性增加至少25％。就该指标，最接近化合物3的为化合物1。确定LD50大于1000mg/kg的标准指标是不合适的，因为它是为具有分类为“最低”含量的活性物质或活性物质的复合物以及“最高”定量含量的相关杂质的药物物质所确立的。
[0138] 考虑到化合物2和4可技术上简单地(筛分和干燥)变为化合物1的状态，它们适合用于制备具有适合的制备阶段的剂型，并变为具有期望的性质(就活性化合物和相关杂质的定量含量而言)。化合物2和4对于它们的运输和储存，以及从它们使用简单的制备来制备化合物1是足够稳定的。在特定的储存项目和条件下，从最少至最多的稳定化合物未经历破坏性变化和歧化反应。各杂质在体内能够竞争结合位点。它们容易通过血脑屏障。各杂质的比例和残留量的有机溶剂成比例、结晶和稳定形式起重要作用。从化合物1的性质和特征而言，化合物1与化合物3最接近；工业上实现所获得的技术结果是不困难的，因此，主要用化合物1和3进行进一步的生物学研究。
[0139] 实施例3：
[0140] (RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺对大鼠的运动活动具有相称 效果的精神调节活性。通过运动活动测试(表3)，根据遗传上HEF(高效)和LEF(低效)的30-35天大的两种性别的白色远交系大鼠(90-110g)的初始状态表现相称的该效果。其表明，在测试的剂量(胃内5mg/kg和10mg/kg)中，单次给药后它表现完全相反方向的精神药物作用，并且为不同的强度。在HEF组中，当用苯基吡拉西坦处理时，与对照(蒸馏水)相比，运动活动的总指数剂量依赖地减少-12％和-4.23％，而在LEF组中，与对照组相比，在
5mg/kg和10mg/kg的剂量下，该指标分别增加72％和67％。
5mg/kg和10mg/kg的剂量下，该指标分别增加72％和67％。
[0141] 使用十字型(cross-type)迷宫模型(Salimov等人,1995)，当在不熟悉的环境条件下用苯基吡拉西坦(100mg/kg)(化合物1)处理时，检查1CR品系的雄性小鼠(18-22g)的定向探索(orientation-exploratory)行为，将其与将化合物4(100mg/kg)、吡拉西坦(200mg/kg)和对照组(蒸馏水)每天一次腹膜内亚长期(sub-chronically)给药(持续5天)进行对比。在给药前和最后给药1天后测试动物。此外，计算Kt(触发传递系数(trigger transmission coefficient)-一个指标的分子(单独或总计)与另一个指标的分母(单独或总计)相互依赖性比率，与对照就算术或积分而言相比)。LEF组中的Kt(表3.1)几乎比VEF组中高两倍，且比正常对照种群中高50％。当算数或积分地计算时，对于所研究的不同作用，Kt的标准具有单独的数值表达。
[0142] 根据两组中探索的隔室的数目和监视的数目的比值，可得到如下结论：这是苯基吡拉西坦分子自身的触发传递、可逆性和构象的翻转性(contraversivity)，它们防止神经症样(neurosis-like)作用的进展，其在用具有fermative型作用的精神兴奋药吡拉西坦处理后表现。化合物1的精神调节活性是相称的，且比化合物4更显著。全身性使用下，化合物1的作用实际上使LEF组和HEF组的触发传递相等，在LEF动物和HEF动物中都将它们转换(translating)为客观上更可塑的功能状态。就像在LEF动物中的高度不稳定性，HEF中功能和结构关系的更“严格地”固定可能并非对于可塑性组织的唯一积极特征。
[0143] 当向August品系(遗传上对消极性压力(Ns)低抵抗)和Wistar品系(遗传上对Ns高抵抗)的雄性大鼠(210-230g)以0.5-750.0mg/kg的剂量范围腹膜内给药时，在校正苯基吡拉西坦化合物1中药物的生物敏感剂量时发现化合物的内分泌调节活性。测量对大鼠的血浆皮质醇水平产生显著作用的剂 量，并计算它们的平均值。对照组动物给予蒸馏水。断头术后，在给药药物后的60分钟(各个组中的5只大鼠)和3小时(各个组中的5只大鼠)后进行用于血浆皮质醇的生物化学研究的血液取样。使用色谱法进行血浆测试(Schwarz,A.,Roberts,W.L.,Pasguali,M.Analysis of plasma amino acids by HPLC with photodiode array and fluorescence detection//Clinica Chimica Acta.-2004.-V.312.-P.253-262)。在表3.2中显示组间平均的研究结果。
[0144] 化合物的生物学活性剂量表现可靠，从1.0mg/kg开始。(RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺的Tsf活性(将皮质醇对身体的已知作用考虑在内)表现出与对皮质醇相称显著的作用，并且给药一小时后，其在August品系组中为+14.1％，在Wistar中为+2.0％。3小时后，内分泌调节活性表现完全相反方向的作用。在Wistar组中，它为(-7.6％)，而在August品系组中，它为+6.8％。单次剂量后，调节因子在August品系组中更显著。而在对照中，它为1.13，然后当用化合物处理时，恰好为1.0(与对照相比-11.5％)，其被认为是回到正常的功能状态，甚至超过Wistar大鼠的值。在对照Wistar中，当用所述化合物处理时，它为0.9和0.88。调节因子(Km)为处理后和处理前研究组中的指标差异的分子除以分母(用安慰剂处理之后和之前对照组中分子的平方差异和值的差异的和的平方根)，其测定物质对这些指标的关系和内部相关性的平衡值的作用。调节活性越高，Km越接近标准，并且其更大程度地接近1或等于1(1.0)。
[0145] 化合物在所有研究模型中的所有测试剂量下具有相称效果的调节活性。这表明特定调节活性为化合物的主要活性，并且剂量不像依赖初始状态依赖的那样多。这打开了苯基吡拉西坦的全新角度，并证明它是真正的调节剂。精神调节活性和内分泌调节活性通过训练压力因子活性结合，这也根据器官的初始状态相称地表现。因此，我们可以认为在消极性压力条件下，苯基吡拉西坦的调理活性具有比仅仅的兴奋药物和仅仅的抑制药物的更显著的特征，这也展现使用新型药剂来进行适应性调节的新机会。
[0146] 实施例4：
[0147] 鉴定了(RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺的独特的神经安定(抗精神病)活性，其不取决于精神障碍的本质。已在白色远交系雄性小鼠(18-24g)上进行研究，将其与腹膜内注射的奥氮平(再普乐)比较。
[0148] 在与高度活化的多巴胺系统相关的精神分裂症的阳性症状的模型(其能够鉴定物质阻断脑的中脑边缘系统中多巴胺能性传递的能力)中，苯基吡拉西坦(100、200和300mg/kg)使阿扑吗啡诱导(2mg/kg，皮下给药)的垂直强度(verticalization intensity)评分(表4)降低45％，分别为2.0和2.6倍。在阿扑吗啡诱导的垂直测试中，奥氮平在活性上显著低于苯基吡拉西坦。在1mg/kg下，用苯基吡拉西坦处理仅使垂直强度降低26％，在10mg/kg下降低66.5％。
[0149] 在与高度活化系统相关的精神分裂症的阴性症状的模型(由5-羟色氨酸以300mg/kg腹膜内给药诱导)中，1mg/kg的奥氮平完全消除由5-羟色氨酸引起的抖动。在所有研究的剂量中，苯基吡拉西坦降低运动过度(头抖动)：在100mg/kg的剂量下，降低
88％；在200mg/kg下，降低87％；在300mg/kg下，降低89％。通过该测试未显示取决于所研究的苯基吡拉西坦的剂量的显著性差异。苯基吡拉西坦对5-羟色胺能系统的作用需要对于更低剂量的更详细的测试和研究，因为在该测试中，没有理由排除神经安定活性。在多巴胺能病理学中防止使用或主动使用更低剂量也可能是合适的。
88％；在200mg/kg下，降低87％；在300mg/kg下，降低89％。通过该测试未显示取决于所研究的苯基吡拉西坦的剂量的显著性差异。苯基吡拉西坦对5-羟色胺能系统的作用需要对于更低剂量的更详细的测试和研究，因为在该测试中，没有理由排除神经安定活性。在多巴胺能病理学中防止使用或主动使用更低剂量也可能是合适的。
[0150] 由于对M-胆碱能传递恢复(被认为是精神病的发病机制中的联系，并可揭示用神经安定药治疗期间可能的不良反应)的作用，通过槟榔碱(arekolin，25mg/kg sc)将其抑制后，1mg/kg剂量下的奥氮平使震颤持续时间显著降低57％(参见表4.2.)。200mg/kg和300mg/kg剂量下的苯基吡拉西坦分别使震颤持续时间显著降低63％和50％。
[0151] 表4.3中显示小鼠中氟哌啶醇诱导的僵住症模型中苯基吡拉西坦的抗震颤麻痹活性。给药药物60、120和180分钟后，测量僵住症的持续时间(以秒计)。给药氟哌啶醇(0.5mg/kg)15分钟后，将苯基吡拉西坦以50、100和300mg/kg的剂量腹膜内给药。氟哌啶醇诱导的僵住症随时间增长。给药60分钟后，与对照相比，50和100mg/kg剂量下的苯基吡拉西坦完全防止僵住症的进展，并且在100mg/kg的剂量下，未观察到僵住症。与对照(63.4秒)相比，180分钟后，在50mg/kg的剂量下，僵住症的持续时间仅为4.8秒。300mg/kg的剂量下，给药60分钟后，与对照组相比，它使氟哌啶醇僵住症的严重性增加，但是然后严重性显著降低2.6倍，并且在180分钟后，与对照相比，它的严重性降低三倍。苯基吡拉西坦显著抵抗氟哌啶醇诱导 的僵住症，这表明其抗震颤麻痹活性。
[0152] 实施例5：
[0153] 在表5-5.4中显示与奥氮平(1mg/kg)相比，通过对小鼠(16-24g)的旷场试验研究苯基吡拉西坦(100、200、300mg/kg)对运动活动和探索行为的作用。奥氮平在较高剂量下具有镇静活性，因此为了与苯基吡拉西坦对比，仅在1mg/kg的剂量下使用该药物。所述研究40分钟前，将药物和蒸馏水向对照组腹膜内注射。奥氮平显著使水平运动行为减少(表5)，使总计跑动距离减少36％。在研究期间，苯基吡拉西坦使水平运动行为增加，在100mg/kg的剂量下增加112.2％，在200mg/kg下增加151.8％，并且在300mg/kg下增加
99.5％。这表明不像奥氮平，所述药物可逆性的能力。
99.5％。这表明不像奥氮平，所述药物可逆性的能力。
[0154] 就垂直运动活动而言(表5.1.)，奥氮平使竖起(rearing)次数显著降低47％。苯基吡拉西坦在100mg/kg的剂量下使总垂直运动行为增加237.5％。在200mg/kg的剂量下，在第一分钟内，它稍微抑制垂直运动活动，而在第二分钟内，它恢复至对照组的水平，并且在第三分钟内超过对照值的两倍。总体上对于这三分钟，由于第一分钟内的作用，与对照相比，该研究指标稍微较低(-6.3％)。苯基吡拉西坦在300mg/kg下的作用证明在第一分钟，竖起次数显著降低(-75％)。但是然后竖起次数增加，并且与对照组相比，3分钟内竖起次数总计增加+56％，这也证明苯基吡拉西坦随时间可逆性的能力。
[0155] 就药物对空地的探索的作用而言，与对照相比(表5.2)，苯基吡拉西坦在100mg/kg的剂量下使总探索行为指数增加50％，而在200mg/kg下，该比率降低32％，并且在300mg/kg的剂量下，探索的洞的总指标增加27％。与对照相比，奥氮平对探索的数目没有作用。对于清洗的次数(表5.3)，奥氮平具有消极作用，在1分钟和2分钟内它们的次数增加150％，并且总共增加200％。与对照组相比，苯基吡拉西坦在100mg/kg的剂量下使总指标降低25％。用200mg/kg剂量的苯基吡拉西坦未观察到清洗。在300mg/kg剂量的苯基吡拉西坦下，仅观察到持续1分钟的清洗。
[0156] 奥氮平在1mg/kg的剂量下已经使动物到旷场中心的逗留次数显著降低(总指标降低39％)。与对照相比，苯基吡拉西坦在100、200和300mg/kg 的剂量下使到中心的逗留次数显著增加(分别增加111、155和133％)，这表明在全部所研究的药物剂量中，具有无镇静作用组成部分的抗焦虑作用。
[0157] 苯基吡拉西坦在全部所研究的剂量下通过无镇静作用的全部组成部分对不同症状的显著的神经安定活性与增加定向探索行为的精神兴奋作用和抗焦虑作用组成部分相结合，同时表现有抗震颤麻痹活性，它将该化合物与典型抗精神病药和非典型抗精神病药以及兴奋药物和抑制药物明显区分开。该化合物的精神调节活性和神经调节活性防止副作用和有害作用(aversivity)的进展。
[0158] 实施例6：
[0159] 研究苯基吡拉西坦在单次治疗剂量(25-300mg/kg，化合物1、2、3和4)下对兔子(n＝6)的经胼胝体的兴奋诱导电位(TSIP)的组成部分的作用(初级阳性-P1，初级阴性-N1，二级阳性-P2，以及P1+N1的和)，通过标准方法[22,28]将其与苯基吡拉西坦(25-300mg/kg)、吡拉西坦(300-500mg/kg)和吡硫醇(50-150mg/kg)相比，首次发现与后两者形式和内容上的显著性差异(表6)。观察期间(3:00)，苯基吡拉西坦的作用是有节律的。在使用苯基吡拉西坦(化合物1和3)后的最初30-40分钟内，根据剂量，组成部分的值平均交替地增加35-15％，并且与基线背景值相比，它们的水平不超过15％-10％。关于苯基吡拉西坦的结果可描述为两级不对称、固定偶联。与化合物1和3相比，化合物2的作用明显，但是作用的本质是相称的。化合物1和3没有差异。化合物4的作用与盐水处理的对照没有显著性差异，为刚刚高于背景的15-10％的范围内。
[0160] 对于精神调节活性，与吡拉西坦相比，在所测试的剂量下，苯基吡拉西坦的作用是更有限的，这从认知和其它病症的治疗和预防的角度是最有前景的。TSIP不仅表征认知过程，而且表征任意半球交互作用。不像吡拉西坦和其它精神兴奋药，苯基吡拉西坦不消除和抹除脑的不对称的本质，而是增加且结合地固定这些由本质预定义的关系，包括半球不对称性的重要性。由于上述实施例中的研究结果和现在所获得的结果，完全有理由讨论在治疗和预防多种精神和神经病症中，与特异靶向的药剂相比，苯基吡拉西坦调节作用的优势，不仅仅是已鉴定的那些。首次揭示苯基吡拉西坦的益智活性具有与吡拉西坦完全不同的作用本质。从精神兴奋的传统意义 上讲，不像吡拉西坦，苯基吡拉西坦不是精神兴奋药，并且不能将它归于N06B组(其中药物仅产生催化活性)。
[0161] 在6只麻醉的猫(全身麻醉，乌拉坦+氯醛糖)上进行苯基吡拉西坦对脑血流量、全身血压(BP)和血液循环的神经调节作用的研究。将苯基吡拉西坦以50mg/kg的剂量与蒸馏水静脉内给药；将每只动物给药前的基线状态用作对照。通过电磁流量计记录颈总动脉(CCA)中的脑血流量。通过血管舒缩加压反射(VPR)评价脑循环的神经调节。实验结果(表6.1)表明在麻醉的动物中，药物导致脑血流量中度增加。脑血管作用伴随有血管低血压，表现为血管舒缩反射的压制。SBP的双相行为与在稳定张力正常状态下无异常地对TSIP作用的模式一致。向两种性别的白色远交系成年大鼠腹膜内和胃内给药苯基吡拉西坦(25-300mg/kg)，以50-100mg/kg的剂量给药一小时后表现降血压活性(通过连接至颈动脉的插管的血液法)，并且平均为13％±2.85，而随着剂量增加，该作用消失。苯基吡拉西坦不是真正意义上的降血压药或升血压药，但是它的调节活性通过对血管舒缩反射的调节作用，表现向张力正常的趋势。该作用需要在临床中特殊研究。该研究结果表明苯基吡拉西坦的作用不仅具有中枢性质，也是从局部作用(即从它存在的地方)的反应(reciprocal)。这样的药物作用可能在不稳定状态，以及在自主神经血管张力障碍中特别有用。
[0162] 在雄性大鼠(270-320g)中模拟中风病症，通过A.N.Makarenko等人(1990)的方法模拟局部脑出血作为出血性中风(大脑内创伤后血肿)，并且模拟具有大脑中动脉的远端阻塞(distal occlusion)的脑缺血(Chen S.T.,Hsu C.Y.,Hogan E.L.,Maricq H.,Balentine J.D.A model of focal ischemic stroke in the rat reproducible extensive cortical infarction//Stroke.-1989,V.17,No4,p.738-743)作为缺血性中风。对于出血性中风，手术后立即以100mg/kg腹膜内注射苯基吡拉西坦，在缺血性中风时在手术之前一小时和之后两小时注射(以100、200和300mg/kg的剂量)。将对照动物用蒸馏水适当地处理。
[0163] 苯基吡拉西坦在大鼠的出血性中风和缺血性中风中都表现出显著的活性(表6.2和6.3)。与中风动物和假手术动物的对照组相比，在100％的病例中，它防止致命的结果(影响中风的结果)(追踪观察14天)，提供治疗、预防作用，加速动物中神经性缺乏的恢复过程。它防止脑损伤病灶中恶化的 进展，从而整个脑恢复并保持可塑性和功能性。这再次强调了根据初始状态化合物作用的选择性。因此，苯基吡拉西坦不仅在脑血管中起作用，而且在其它大脑病理和病症中起作用。
[0164] 实施例7：
[0165] 苯基吡拉西坦具有显著的促进记忆和益智活性。在表7中显示在雄性大鼠(180-250g)中，通过最大电休克(MES)和东莨菪碱诱导的被动回避性条件反射(CRPA)的逆行性遗忘中抗遗忘(antiamnestic)活性的研究(由Lafayette Instrument Co,USA生产的设备中的标准技术)结果。在所测试的较低和较高剂量(25-100mg/kg)下都表现出化合物的益智活性，单次给药后显著消除遗忘症。将使用旷场试验和十字型迷宫试验的研究考虑在内，调节性药物的益智作用组成部分不仅可能为更显著的，而且根据病症的类型或在不熟悉的环境条件中表现地更广泛。苯基吡拉西坦(100、200、300mg/kg)的显著的益智活性也在两种性别的新生大鼠(30-35天大)中在东莨菪碱诱导的CRPA遗忘症后表现(表7.1)。
[0166] 在研究未成熟动物中，必须考虑到为了产生CRPA，需要施用更高的教育鼓励(educational incentives)(0.6mA,8脉冲，相对于成年大鼠中0.45mA下5脉冲)，并且再次训练(48小时后)。在新生大鼠中形成遗忘症也需要更高剂量的东莨菪碱(1.3mg/kg)。当选择“训练下的(under-trained)”新生大鼠来评价促进记忆活性时，将不能达到反应时间(latent period)的Δ指标(ΔLP＝LP2-LP1)的阳性值的未成熟动物包括于组中。如表7.2中所示，胃内给药苯基吡拉西坦，在最初阴性(ΔLP＝-6.8)训练趋势的新生大鼠中表现出其显著的促进记忆活性。通过ΔLP指标测量的苯基吡拉西坦的促进记忆作用随着剂量的增加而提高，并且相对于用盐水处理的对照，在50mg/kg下为+133％，在100mg/kg下为+504％，在300mg/kg下为+696％。苯基吡拉西坦不仅具有精神调节(Ψ-调节)活性，而且考虑到促进记忆作用与记忆、注意力和学习中涉及的特定蛋白质和基因的表达相关，其还具有Ψ-操作调节活性。
[0167] 在成年雄性大鼠中单次预防给药苯基吡拉西坦(100mg/kg)和在东莨菪碱诱导的剥夺学习能力期间单次给药后(表7.3)，在长期记忆、注意力和学 习的指标上，化合物表现高治疗效果，表明它将它们结合为在病症期间使用时防止病症并具有治疗应用的药剂。这些发现十分重要。在临床中，已在病症中期时，不得不更经常地开药。
[0168] 单次和亚长期给药(持续7天)的苯基吡拉西坦(100mg/kg)就结合至多巴胺(在纹状体中的D1、D2、D3)、5-羟色胺(5-HT2-额皮质)、谷氨酸(在海马中的NMDA)、GABAA苯并二氮 (BDZ-皮质)和乙酰胆碱(nACh-皮质)受体的受体而言的预防和治疗的益智作用的作用机制的研究在从多种活性的(competent)大鼠脑结构(纹状体、额皮质、海马)中分离的膜制备物上进行。该方法是熟知且记载的[20、26、33]。将在正常状态和抗胆碱能东莨菪碱诱导的CRPA遗忘症期间的基线研究用作对比组(表7.4和7.5)。
[0169] 相信益智作用与NMDA受体的活化直接相关。然而如所示(表7.4)，与对照相比，东莨菪碱诱导的遗忘症自身导致相同且显著更明显的作用。在所有研究的指标中，苯基吡拉西坦具有偶联效应(coupling effect)。在不同的实验模型中，它触发的作用的强度和作用方向是不同的。所得的结果表明苯基吡拉西坦分子机制上作用的相称性取决于生物体的初始状态和治疗期间的状态。显然它的作用的分子机制更广泛且多样化，甚至根据特定的神经或精神特征的病症的类型和程度是直接相反的。
[0170] 这些研究结果证明大概估计标准调节剂以及积极(proactive)药剂仅对特定病症的调节作用机制不仅可能是不正确的，而且能够造成误导。这通过所获得的研究结果确证。人们还必须考虑以下事实：如果这种多样性不是相称地根据标准的类型和特定病症的类型，多种作用的分子机制不是验证调节活性的保证。在发现具有调节活性的化合物之前，认为在标准中鉴定的作用机制对应于病理学条件下的作用机制，并且这确实符合具有兴奋作用或抑制作用的药物，但是它不适合用于评价相称效果，因为这种作用的本质可能根据标准和标准病症的类型变化。
[0171] 实施例8：
[0172] 在自动测量每单位时间运动活动的垂直部分和水平部分的小鼠的跑台(treadmill)研究中，与对照组的动物相比(表8)，50和100mg/kg剂量的苯基吡拉西坦使定向和探索行为的指标增加，垂直部分增加89.0％，水平部分 增加240.0％，并且在这些剂量中增加硫酸苯丙胺(3mg/kg)的精神兴奋活性，单次给药300mg/kg后显著抵消硫酸苯丙胺的作用，降低后者的精神兴奋作用的严重性，使小鼠探索行为的垂直部分降低14.8％，并且使小鼠的标准定向探索行为的水平部分降低大约42.9％。至于对硫酸苯丙胺作用的影响，当与精神兴奋药组合时，根据剂量，苯基吡拉西坦也可提供直接相反的活性。在与多种药剂组合使用时，必须考虑到这一事实。
[0173] 在白色远交系雄性小鼠(18-26g)中研究了与对照(蒸馏水)和硫酸苯丙胺(2,5mg/kg)相比，苯基吡拉西坦(25和50mg/kg)对在冷水(2℃)和正常水(25℃)中的游泳的持续时间的刺激作用(表8.1-8.1.1)，研究了当腹膜内给药时，给药60分钟后和持续4周给药的给药疗程的第28天与对照(蒸馏水)的对比(表8.1.2)。单次剂量后，苯基吡拉西坦显著增加游泳持续时间和适应性调节，并且疗程给药后不丢失这种能力。就对低环境温度的身体耐力的作用而言，苯基吡拉西坦优于硫酸苯丙胺几乎3倍(2.5mg/kg)。与对照组相比(表8.1)，低温下单次给药25mg/kg和50mg/kg剂量的苯基吡拉西坦，使小鼠的游泳持续时间分别增加70.7％和85％，而硫酸苯丙胺的作用大小与对照相比仅为30％。在正常温度的水中，硫酸苯丙胺的作用未改变，并保持在34％。当在正常温度的水中游泳时(表
8.1.1)，25mg/kg剂量下的苯基吡拉西坦实际上与硫酸苯丙胺的作用没有不同，在50mg/kg下，它使游泳的持续时间增加75％，并且优于硫酸苯丙胺作用的两倍。
8.1.1)，25mg/kg剂量下的苯基吡拉西坦实际上与硫酸苯丙胺的作用没有不同，在50mg/kg下，它使游泳的持续时间增加75％，并且优于硫酸苯丙胺作用的两倍。
[0174] 在疗程治疗的情况中(表8.1.2)，在冷温度环境和正常温度环境中，苯基吡拉西坦的作用不仅没有消失，而且比单次剂量使用后更为显著，其与对照组的动物相比为109-108％。这些发现表明在疗程治疗的情况中，不像精神兴奋药，精神调节剂不仅不减少身体的贮备能力，而是使它们增加。就正常温度条件和更不利的温度条件中对身体行为表现和身体稳定性的作用而言，精神调节剂苯基吡拉西坦的优势在单次剂量和疗程使用下都是明显的。
[0175] 通过冲突性情境和两个反射的冲突(与满足动机(饮水)的期望和实施惩罚(每次尝试满足所述动机后受到电击)的情况中相关)的方法(Vogel,1971；Sanger等人,1991；File,1995；Molodavkin,Voronina,1995)来研究苯基吡拉西坦(300mg/kg)的安定作用。在创造的冲突性情境中，动物经历强消极性 压力。安定药降低焦虑和心理情绪(psychoemotional)压力的水平。与对照相比，在冲突性情境中，苯基吡拉西坦在所研究的剂量下使焦虑和情绪压力降低291.0％，使第一次和第二次摄入水之间的时间增加，并且使所观察的三分钟内摄入的次数(amount)减少74.4％(表8.2)。
[0176] 在表8.3中显示在成熟动物中特定的抗惊厥活性的作用。实验中的化学惊厥药(荷包牡丹碱、戊四氮、氨基硫脲和印防己毒素)和最大电击休克(ECS)模型模拟具有它们不同的病理状态的发生机制的不同的发作类型。苯基吡拉西坦在所研究的100、300、400、600mg/kg的剂量的单次剂量后的抗惊厥活性对于所研究的全部模型在防止死亡上表现出显著的阳性作用。在荷包牡丹碱诱导的发作的情况中，对照组中的死亡率为70.0％。苯基吡拉西坦(100、300、600mg/kg)在100％的病例中有效。在戊四氮诱导的情况中，对照中的死亡率为60.0％，与对照相比，根据剂量，苯基吡拉西坦对于死亡率的阳性作用分别为
45-35-0％。在对照组中氨基硫脲诱导的死亡率为90.0％，而当用苯基吡拉西坦(100、300、
600mg/kg)处理时，死亡率分别为60-0-0％。在用印防己毒素处理的对照中，小鼠中的死亡率为50％，而使用300mg/kg的苯基吡拉西坦完全防止死亡。在MES的情况中，对照组中的死亡率为100.0％，而在苯基吡拉西坦组(100、300、400mg/kg)中，其分别为20-0-0％。因此抗惊厥活性也显著增加，也包括在100.0mg/kg的剂量下，这表明为了防止惊厥发作，并且为了校正癫痫的惊厥表现，可以使用更低剂量。苯基吡拉西坦的抗惊厥作用防止发作的进展，并影响惊厥状态的结果，在所有应用的动物的发作模型中防止死亡。苯基吡拉西坦的抗惊厥活性的作用机制为相称的、多样的，并且取决于初始状态。
45-35-0％。在对照组中氨基硫脲诱导的死亡率为90.0％，而当用苯基吡拉西坦(100、300、
600mg/kg)处理时，死亡率分别为60-0-0％。在用印防己毒素处理的对照中，小鼠中的死亡率为50％，而使用300mg/kg的苯基吡拉西坦完全防止死亡。在MES的情况中，对照组中的死亡率为100.0％，而在苯基吡拉西坦组(100、300、400mg/kg)中，其分别为20-0-0％。因此抗惊厥活性也显著增加，也包括在100.0mg/kg的剂量下，这表明为了防止惊厥发作，并且为了校正癫痫的惊厥表现，可以使用更低剂量。苯基吡拉西坦的抗惊厥作用防止发作的进展，并影响惊厥状态的结果，在所有应用的动物的发作模型中防止死亡。苯基吡拉西坦的抗惊厥活性的作用机制为相称的、多样的，并且取决于初始状态。
[0177] 苯基吡拉西坦在所研究的剂量(50、100和300mg/kg)下具有显著的抗缺氧活性，显著增加小鼠在压力舱中的生存时间(表8.4)。该作用随剂量的增加而增加，与对照组相比，生存时间分别增加65.0、147.8和591.0％。Fepiron(25-50mg/kg)(苯基吡拉西坦的前体)不影响动物的生存，并且在100mg/kg下，它使生存时间增加47.8％。与对照组的动物相比，吡拉西坦(600mg/kg)使生存时间缩短35.0％，并且其仅在900-2000mg/kg下使生存时间增加78.0％，就有效剂量和治疗程度(severity)而言，这都显著次于苯基吡拉西坦的作用。
[0178] 苯基吡拉西坦对小鼠中疼痛敏感性的作用(通过热板测试法)说明了化合物的镇痛作用(表8.5)，并且腹膜内给药30、60、120分钟后，在所测试的剂量(50、100和300mg/kg)下，疼痛敏感性的降低表现为：在50mg/kg的剂量下降低14.3-8.3-10.8％；
在100.0mg/kg的剂量下降低12.4-12.5-31.5％，并且在300.0mg/kg的剂量下降低
71.4-61.5-100.0％。镇痛作用在所有测试剂量下存在，并且随剂量的增加而增加。
在100.0mg/kg的剂量下降低12.4-12.5-31.5％，并且在300.0mg/kg的剂量下降低
71.4-61.5-100.0％。镇痛作用在所有测试剂量下存在，并且随剂量的增加而增加。
[0179] 实施例9：
[0180] 考虑到缺氧是出生后和幼年时期多种病理状态产生的原因，其导致发育的延缓，在研究中发现，与成熟动物相比，两种性别的新生(7天大)大鼠对惊厥药和缺氧更有抵抗性。研究的结果在表9(低压缺氧)和9.1(具有高碳酸血症的低压缺氧(hypobary))中显示。将药物在暴露30分钟前给药。
[0181] 新生大鼠在11,000m的海拔下，暴露2小时内未观察到死亡。在低压缺氧的条件下，观察到100％的对照动物在7,000m的海拔下身体颤搐且剧烈地震颤(表9)。用苯基吡拉西坦(50mg/kg和100mg/kg)处理后，仅在10,000m下观察到震颤。在11,000米的海拔停留期间(持续2小时)，对照新生大鼠表现周期性震颤(11次发作)，然而在用苯基吡拉西坦处理的动物中，仅观察到1次震颤(仅在上升时)。当观察新生大鼠的行为持续2小时期间，注意到50％的对照组动物“僵硬”(在舱中保持不动)。用50mg/kg和100mg/kg剂量的苯基吡拉西坦处理的新生大鼠在整个暴露时间保持运动。用300mg/kg的苯基吡拉西坦处理的新生大鼠(表9.1)仅在11千米的海拔表现震颤，并且在12千米的海拔下震颤消失。实验期间，对照大鼠表现周期性震颤(8-9次发作)，然而在用苯基吡拉西坦处理的动物中，仅观察到一次震颤(仅在上升时)。将动物从压力舱中移出后，与对照动物相比，在所有情况中，用苯基吡拉西坦处理的新生大鼠明显更活跃。这些研究和新生动物的特征表明在特定药物在成体中具有中度抗缺氧作用的情况中，在儿科实践中它们的作用可能不会出现。苯基吡拉西坦在新生动物中也具有抗缺氧活性。
[0182] 实施例10：
[0183] 在成年大鼠(185-218g)和28-35天大的新生大鼠(85-110g)中研究苯基 吡拉西坦的抗抑郁作用。在测试前40分钟时，在第一种情况下将受试药物腹膜内注射，并且在第二种情况下将受试药物灌胃。使用强迫游泳期间行为绝望(Porsolt等人,1978)和用自由旋转的轮子强迫游泳(Nomura等人,1982)的方法。
[0184] 如与对照相比，通过在苯基吡拉西坦作用下，不动的持续时间显著降低-79.8％和-72.2％所表明，在两种测试剂量(100mg/kg和200mg/kg)下，苯基吡拉西坦具有统计学显著性和显著的抗抑郁作用(表10和10.1)。在由Porsolt引起的抑郁的研究中，未发现有效剂量之间的显著性差异(表10)，而根据Nomura的方法，这种差异具有统计上显著性。在100mg/kg的剂量下，与对照相比，苯基吡拉西坦的效力为+59.0％。在200mg/kg的剂量下，与对照组相比，苯基吡拉西坦的效力为+30.0％(表10.1)。当受苯基吡拉西坦影响时，动物不会拒绝争取，并持续尝试摆脱有害情境。它们相当少地表现行为绝望。也通过Nomura法在成熟远交系大鼠(185-218g)中研究苯基吡拉西坦的作用。苯基吡拉西坦在10、25、50和100mg/kg的剂量下表现抗抑郁作用(表10.2)，对脱离水的坚持分别增加15.4％、67％、
104.2％和142.4％。与在未成熟的动物中的活性相比，在成年动物中抗抑郁活性表现得更显著，并且在100mg/kg下，其高于两倍。
104.2％和142.4％。与在未成熟的动物中的活性相比，在成年动物中抗抑郁活性表现得更显著，并且在100mg/kg下，其高于两倍。
[0185] 实施例11：
[0186] 在慢性酒精中毒的白色远交系雄性大鼠(体重：180-220g)和雄性小鼠(体重：18-24g)上研究苯基吡拉西坦的解毒、清醒和抗渴望(anticraving)活性及其在戒瘾中的作用。发现用25.0-200mg/kg剂量的苯基吡拉西坦处理后，就“侧卧位”指标(昏迷状态)和致死剂量而言，乙醇在小鼠中的毒性作用降低十倍，并且在给药乙醇后给药苯基吡拉西坦的情况中，苯基吡拉西坦具有唤醒(清醒)作用。将用酒精处理的酒精中毒4个月后的大鼠用苯基吡拉西坦处理，其在自由选择水和酒精时主动放弃摄入酒精(表11)。在对照组中，酗酒大鼠(酒精中毒7个月)在戒瘾状态期间，在随后自由选择时，每日酒精消耗不仅恢复，而且显著增加，而在自由选择的情况中，给药苯基吡拉西坦导致主动避免酒精(表
11.1)。
11.1)。
[0187] 苯基吡拉西坦不仅在酒精中毒或预防酒精中毒中具有解毒作用，而且 通过治疗大鼠中的酒精依赖具有明显的治疗作用，表现显著的抗渴望活性，特征在于在自由选择期间动物的主动拒绝。苯基吡拉西坦作为解毒剂和作为对于酒精依赖和戒酒的治疗的作用从单次剂量开始表现，并随疗程使用增加。似乎由于苯基吡拉西坦的调节性质，基于其在上述实施例中描述的对神经介质系统的调节作用，其不仅可用于治疗酒精依赖，而且可用于其它病理性麻醉药依赖以及多种形式的物质滥用的治疗中。
[0188] 实施例12：
[0189] 为了鉴定和评价苯基吡拉西坦的抗炎作用，在大鼠中角叉菜胶诱导的脚水肿(Winter C.等人,1962)上使用标准技术。将100mg/kg剂量的苯基吡拉西坦在给药角叉菜胶60分钟前灌胃法给药。对照动物接受蒸馏水。此外，研究由福尔马林诱导(足底下(subplantar)给药0.1ml的2％福尔马林溶液)的水肿的方法的局部施用。对于局部使用的苯基吡拉西坦，在标准软膏基质上以100mg/kg的各个动物的体重(150-220g)(1:1)制备。在诱导炎症前，将制剂擦涂在腿部，并施用纱布贴剂持续2小时和1小时。
[0190] 在第一个测试中，与对照相比，苯基吡拉西坦使炎症缩短52.3％，并且在第二个测试中，缩短64.5％(表12)。在后者情况中，在发炎剂诱导前使用产物2小时和1小时未发现有显著性差异。这表明当局部使用苯基吡拉西坦时，其炎症活性甚至更显著。已确认将苯基吡拉西坦向身体给药时和将其局部使用时，其都具有抗炎活性。
[0191] 苯基吡拉西坦中存在的固有的(proper)抗炎活性形成了研究该药物对更复杂的病理剂的作用的基础。根据研究标准(测试培养物-高毒性实验室菌株H37Rv)研究不同浓度的苯基吡拉西坦对在体外分枝杆菌(MTB)培养物生长的作用。制备了多种药物浓度：1系列-100、50、10μg/ml，2系列-从10-0.31μg/ml和3系列-从2-0.031μg/ml。为了制备基质溶液，使用无菌蒸馏水，并使用Shkolnikova培养基来制备所述浓度。为了评价MTB培养物的生长和形态学性质，将在适当浓度的苯基吡拉西坦溶液中悬浮的分枝杆菌接种在Lowenstein-Jensen培养基和Shkolnikova培养基上(每点4管)。2周后，目测在Shkolnikova培养基中的出现生长，并制备来自沉淀物的涂片。将涂片固定并根据Ziehl-Neelsen法染色。对涂片中分枝杆菌的数目计数，基于 所获得的结果，测定观察到抑制生长的药物的浓度。从接种的时间起4周后在Lowenstein-Jensen培养基上评价MTB菌落的数目及其形态学特征。在接种4周后再次进行结果的记录。
[0192] 在表12.1中显示研究的结果。在所有含有不同浓度的苯基吡拉西坦的Shkolnikova培养基的试管以及在无苯基吡拉西坦的对照管中，都目测观察到MTB培养物的生长。对涂片的显微镜检查确认在每个制备物的全部视野中，分枝杆菌以特征带的形式存在。在Lowenstein-Jensen培养基中，在所有试管中测定到对于MTB代表性的菌落生长，但是它们的数目不同。在对照管和一些测试管中，菌落大量生长，在一些地方融合并且难以计数。将这样的菌落生长称为“毗连生长”。在苯基吡拉西坦的浓度范围是0.25-5.0μg/ml时，观察到少于100个菌落。在0.5-1.0μg/ml的浓度范围下观察到最少数目的MTB菌落。在较低和较高稀释度下未发现差异。因此在体外研究中，苯基吡拉西坦在0.5-1.0μg/ml的浓度范围表现出对分枝杆菌的菌落生长具有统计学显著性的抑菌活性。
[0193] 实施例13：
[0194] 在雄性Wistar和August大鼠，以及对于消极性压力(Ns)具有不同遗传抗性的白色远交系大鼠(体重：180-220g,每组10只大鼠)(其为ds和Ds条件)中研究腹膜内给药的100mg/kg剂量的苯基吡拉西坦对促氧化系统和抗氧化系统的作用。对照动物接受蒸馏水。使用N.A.Bondarenko(N.A.Bondarenko等人,1999)的方法进行对Ns的急性和系统性暴露，单次、三次(每天一次)和七次(持续七天)暴露至心理情绪本质的Ns。通过分光光度法测定TBA(硫代巴比土酸)-MDA(丙二醛)的血浆水平。通过蛋白印迹分析(ng/mg的总蛋白质)测定NSP32水平。在远交系雄性白色小鼠(体重：20-26g)中评价长期给药(腹膜内持续4个月)的苯基吡拉西坦对血浆电解质平衡的作用。结果在表13-13.8中显示。
[0195] 基线研究(表13)证明在遗传上高ds抗性和遗传上低ds抗性的大鼠中的MDA水平不同，这与已知数据一致。该水平与远交系动物(对照)的也有差异。如通过由MDA的TBA产物的水平所表明，August大鼠中的压力限制系统几乎比Wistar大鼠中的低43.0％，但是研究表明这些品系的储备不同， 并且化合物在相同物种的各个品系的贮备能力内表现选择性活性。Ns还对相同物种的不同品系的血浆中的MDA水平具有不同作用。
[0196] 在高抗性动物中，当暴露于Ns时，与远交系动物相比，血浆中的MDA浓度显著降低12.0％，而在低抗性动物中，与它们在正常条件中的基线水平相比，其增加186.0％(表13.1-13.2.)。向Ns的急性暴露在相同物种的不同品系中产生多向作用，并且将其通过所研究参数的身体响应的标志和强度，以阳性值或阴性值表示。在不同品系的动物中促氧化系统和抗氧化系统间关系的状态不是同等显著的(equisignificant)。因此，低抗性品系(August)更有反应，并且对Ns更敏感，并且在低抗性动物中响应消耗更高，在MDA的表达中具有相反的标志。
[0197] 向体内单次注射的苯基吡拉西坦(不模拟压力消极反应性)自身为Ts因子，在高抗性品系动物和低抗性品系动物中都将身体的功能转换至更高的水平，并且具有相称效果，这通过压力限制系统的增加的活化来反应，在Wistar中增加66.0％，在August中增加190.0％，这比Wistar品系中高出2.9倍，提供促氧化作用，这表明苯基吡拉西坦在遗传上不同的品系中相称的作用。
[0198] 在暴露于Ns期间，与在Wistar品系中无压力下的基线对照相比，苯基吡拉西坦使MDA水平降低6.0％，相反，在August品系中，它的作用表现为与基线对照相比，血浆MDA浓度显著增加2.2倍，并且甚至比未暴露于Ns下用苯基吡拉西坦处理高出17.0％。药物的调节活性不仅表现在Tsf作用上，而且当在不同类型的遗传抗性中暴露于消极性压力(Ns)时，相称地具有直接相反的标志。MDA的非常低的基线水平可能表明受限系统的不足，因此使用药物使情况恶化，这可能具有消极作用而不是积极作用。
[0199] 特别关注的为在远交系(OB)动物和其它品系在3倍压力消极紧张(stress-negative tension)下对LPO(脂质过氧化作用)的“物种内”活性的研究结果(表
13.3)。在OB中，LPO指标(从TBA-MDA的基线水平测定)为1.0(0.99)。与远交系动物的Kt相比，ds使Wistar中Kt指数增加10.0％，数值上至1.1。在August品系中，在Ns状态下，与OB相比，Kt为2.1。在Ns状态的条件中，物种Kt＝1.6。用苯基吡拉西坦处理后，在两种动物的品系中，与OB相比，Kt为2.1，因此物种内Kt是相同的，这指出非常 有意思的事实：物种内苯基吡拉西坦的作用保留稳定性，在急性实验性Ns状态中，在用药物处理期间增加12.5％，这与暴露于Ns的Wistar几乎相似，但是具有相反的标志(-12.0％)。由于统计学上确证的一致性，认为它是偶然是不可能的。苯基吡拉西坦相称地影响动物的不同品系，不仅在遗传上预定有条件的表型体内平衡，而且它也扩展物种的框架和在特定基因水平的表型个体发生。
13.3)。在OB中，LPO指标(从TBA-MDA的基线水平测定)为1.0(0.99)。与远交系动物的Kt相比，ds使Wistar中Kt指数增加10.0％，数值上至1.1。在August品系中，在Ns状态下，与OB相比，Kt为2.1。在Ns状态的条件中，物种Kt＝1.6。用苯基吡拉西坦处理后，在两种动物的品系中，与OB相比，Kt为2.1，因此物种内Kt是相同的，这指出非常 有意思的事实：物种内苯基吡拉西坦的作用保留稳定性，在急性实验性Ns状态中，在用药物处理期间增加12.5％，这与暴露于Ns的Wistar几乎相似，但是具有相反的标志(-12.0％)。由于统计学上确证的一致性，认为它是偶然是不可能的。苯基吡拉西坦相称地影响动物的不同品系，不仅在遗传上预定有条件的表型体内平衡，而且它也扩展物种的框架和在特定基因水平的表型个体发生。
[0200] 然而，苯基吡拉西坦的疗程(持续4周)给药研究(在第1、3、7、14、21和28天给药药物1小时后进行评价)证明在正常条件中，在动物中就Ca、K和Na水平而言的血浆电解质平衡的内容中，药物不产生任何可察觉作用(表13.5)，从而确证不存在苯基吡拉西坦+ + 2+对动物的促氧化系统和抗氧化系统平衡的副作用，不引起Na/K-Ca -ATPase，且不导致能量缺乏以及由高型或低型(hypotype)的电解质失衡。因此，在显著的训练压力因子影响存在下的药物的固定调节作用被具有直接的、相反的和交叉依赖的多级促进调节作用类型扩大，包括固定地偶联关键系统和增加对他们病况的管理控制的细胞调节。
[0201] 苯基吡拉西坦在低抗性和高抗性动物中就热激蛋白质水平而言的作用证明(表13.6-13.8)与远交系(OB)相比，在脑结构中的训练压力因子(Tsf)作用在不同品系的动物中具有显著的操作调节活性。所测试剂量的苯基吡拉西坦使基因表达在Wistar大鼠中降低17.7％，在August品系中使表达增加16.9％，即取决于基线遗传条件具有相反的作用。在暴露于Ns紧张下，施用单次剂量的苯基吡拉西坦后使就NSP32的基因表达分别增加
82％和99％。压力-紧张是消极影响因子，当无苯基吡拉西坦时，使NSP32在Wistar降低
9.1％，在August大鼠中增加95％。在OB组中，单次剂量的苯基吡拉西坦的训练压力因子作用与方法影响的单次压力情绪影响相当，并且与对照相比为+38.5％。与未处理对照相比，苯基吡拉西坦和压力消极因子的作用使Kt值增加86.0％。
82％和99％。压力-紧张是消极影响因子，当无苯基吡拉西坦时，使NSP32在Wistar降低
9.1％，在August大鼠中增加95％。在OB组中，单次剂量的苯基吡拉西坦的训练压力因子作用与方法影响的单次压力情绪影响相当，并且与对照相比为+38.5％。与未处理对照相比，苯基吡拉西坦和压力消极因子的作用使Kt值增加86.0％。
[0202] 与表13.4中总结的结果相比，由表13.8中的研究结果明显证明了苦恼向减压的转化以及苯基吡拉西坦显著的调理调节活性，表明了该化合物的高生物活性，因为此时可以基于所获得的结果来评价。就像ds，Ds在相同物种的不同品系中根据其自身的情节进展，并且不是属类上的，因此“全 身适应综合征”的概念不具有取决于遗传素质的单一情节；甚至在一个物种的不同亚型中，在它的实现中其为更多样的，更不要提相同病症和疾病的不同亚型。在远交系组和Wistar组中，与对照相比，TBA产物的水平较高，且分别达到+270％和+193.7％，而传递因子比对照品系内的传递因子高出3倍。在这些动物的品系中，苦恼在功能亢进的方向进展，并且在August品系中，Ds状态转变为功能低下，并且与自身对照组相比为(-30.5％)。用苯基吡拉西坦处理后，身体的调节状态恢复，并且与Wistar和August对照相比，化合物的调节活性表现为具有通过直接相反情节的显著的适应调节作用的直接相反的作用，分别为(-73.0、-65.6和+60.0％)和更好的Kt指标，使Kt恢复至远交系大鼠的完全正常值。
[0203] 所获得的结果使得将苯基吡拉西坦的作用表征为不仅是训练压力因子调节剂的作用，而且为在促氧化系统和抗氧化系统的细胞代谢水平上相称地诱导且相称地固定压力限制系统的调节剂，以及就热激蛋白质而言的基因表达水平的细胞操作调节剂的作用。因此，该化合物中的促进调节类型的活性也扩展至作为操作调节的细胞内水平，以及膜稳定和具有显著传递的cito-调节。在两种传统药物类型(兴奋剂和机能亢进剂(pressor)或抑制剂)中，苯基吡拉西坦对代谢的作用没有兴奋或抑制的固有本质，其作用仅基于一个特定的主导作用，但是它们确实具有相当的调节本质，这表现为促氧化活性和抗氧化活性，而抗氧化活性和对热激蛋白质的作用也取决于开始条件和遗传素质来调节。在取决于促氧化系统和抗氧化系统起始条件，以及热激蛋白质HSP32的显著作用，同时保持电解质平衡参数且在长期给药下，从研究的结果，苯基吡拉西坦的独特的相称固定作用是明显的。
[0204] 实施例14：
[0205] 在两种性别的远交系白色大鼠(体重220-260g)中进行的苯基吡拉西坦分布的药物代谢动力学参数的研究(100mg/kg-1％水溶液口服)(表14)表明与对苯基吡拉西坦之前已知的相比，在器官匀浆中无显著变化(通过GLC法测量)，这表明相关杂质对器官和组织中结合位点的竞争的能力，但是它不影响活性化合物的吸收、分布和排泄过程。化合物的水平和在不同时间间隔时在肾和肝中的分布与血浆水平接近，而在心脏中并且特别是在脑中 它的水平显著更低。通过定量含量测定的化合物在不同器官中的向性的程度不同，并且以降序如下排列：肝、肾、心脏和脑。向脑中的快速穿透证实了良好的穿透血脑屏障的动力学性能。在15分钟内，在脑、心脏、肝和肾中检测到它的存在。在脑、肝和肾中，在一小时内达到最大浓度，并且口服给药6小时后不能再检测到化合物。在心脏中，在1小时50分钟检测到最大浓度，并且在8小时后它被完全消除。在脑中达到最大浓度之后检测到苯基吡拉西坦在心肌膜中的最大浓度，但是它也在2小时后从心肌膜中消除。在肝中，一小时后发现最大浓度，然后浓度逐渐降低。给药1小时后，肾中的浓度达到最大，此后逐步减少。
[0206] 在雄性Wistar大鼠(体重195-250g)中，腹膜内注射的苯基吡拉西坦(25、50、100、300mg/kg)的显著活性通过与对照组的动物(蒸馏水)相比，在正常条件下和通过N.A.Bondarenko(N.A.Bondarenko等人,1999)的方法进行压力消极暴露后，给药60分钟后心肌膜中HSP70表达来表明。通过蛋白印迹分析进行心肌制备物中NSP70(ng/mg的总蛋白质)测定的研究；在表14.1中显示结果。
[0207] 在无消极性压力影响的对照测试中，心肌膜中的NSP70水平为0.11±0.007ng/g(表14.1)。腹膜内给药25、50、100和300mg/kg剂量的苯基吡拉西坦时心脏中的NSP70含量分别增加65、82、73和273％。与基线对照相比，对照组的动物中的压力消极状态导致NSP70增加164％(0.29±0.007ng/g的总蛋白质)。用25、50、100和300mg/kg剂量的苯基吡拉西坦处理后，与对照组相比，在消极性压力状态下，心肌膜中的NSP70水平分别增加38、41.4、62和89.7％。对心肌膜的病理和微结构研究表明苯基吡拉西坦对心肌膜无有害作用，这种有害作用在处于无苯基吡拉西坦的消极性压力情况的对照组中的大鼠是非常明显的。
[0208] 在正常条件下，低剂量和高剂量的苯基吡拉西坦具有显著的Tsf活性，并且在ds条件中对身体提供更大的细胞水平和器官水平的保护。考虑到细胞保护蛋白HSP70的作用和它们在多种器官的组织中的普遍性，我们可以讨论苯基吡拉西坦在抗细胞凋亡机制的组织中和调动(mobilization)基因不仅在脑细胞而且在心肌膜中表达(这表明化合物可能无组织特异性)的作用。当局部施用时苯基吡拉西坦的抗炎活性和对分枝杆菌的菌落生长的一些活 性表明其可能的非常广泛的作用。由于其被动力学上分配至不同器官和组织，并且能产生局部作用，考虑到结果，不仅可将苯基吡拉西坦应用于神经病学和精神病学，而且可应用于心脏病学和其它领域。
[0209] 实施例15：
[0210] 在以抗直立位(抗直立位运动功能减退-45°)固定14天(从5pm到10am)的雄性Wistar大鼠(187-260g)(在每个动物特殊的盒子中)模型中研究苯基吡拉西坦、其对应异构体和不同种类和类别的药剂的调理作用。从10am至5pm，动物处于正常条件下，并且可以自由获得食物和水作为正常补给。在初步研究中发现与绝望的单调性(monotonous)作用相比，受Ns的作用，等待Ns时无更低的攻击性。人们必须考虑到大鼠是在夜晚具有活动行为的物种。在早晨，将100、50、25mg/kg剂量的苯基吡拉西坦和25mg/kg剂量的异构体与比较药物(地西泮-2mg/kg、吡拉西坦-200、400、600mg/kg、phenibut-100和50mg/kg、phenibut的异构体-50mg/kg、Fepiron-200、100和50mg/kg、Fepiron的异构体-200mg/kg)与盐水溶液每天一次腹膜内给药。对照组的动物注射盐水。在全部时间内，第二对照组在单独房间的正常条件下，并且未看到该实验。研究结束时，收集胸腺(T)、脾(S)和肾上腺(A)，称重以测定每100g各个动物的基线体重的它们的重量，并计算脾对于胸腺和肾上腺的重量比，以及就Kt而言，胸腺对于肾上腺的比率。在第一种情况中，获得免疫系统和造血系统之间传递速率的关系，在第二种情况中，免疫系统和激素系统之间传递速率的关系，和第三种情况中，获得免疫-激素比率。结果在表15中显示。
[0211] 考虑到上述研究结果，首先确定对映异构体形成构象的能力，表15中苯基吡拉西坦名称后出现的(+)和(-)标志仅表征它们给药前的初始状态。
[0212] 在对照无处理组中，S/T、S/A和T/A的比率(Kt)分别为1.1、9.9和7.7。减压将这些关系分别改变为6.2-7.3-2.5。Ds不仅导致压力限制系统的耗竭，而且导致它们关系的不平行、分裂。所有研究的药物(除了用苯基吡拉西坦及其对映异构体处理组中的动物)不具有固定作用，并且不同程度地恶化体液系统参数的不稳定性，由于增加的脾隔室的负荷，通过在特定阶段在不充足的激素水平下抗炎定向的耗竭类型，在不合理地使用免疫系统下，耗 竭免疫部分和内分泌部分，这导致S/T平衡的显著增加，S/A平衡的减少和敲除T/A比率功能的趋势。苯基吡拉西坦及其旋光异构体在测试剂量下不仅防止激素部分和免疫部分的敲除耗竭的趋势，而且未使造血、免疫和激素系统过压(overtension)，保持它们可塑性固定并使它们恢复训练压力状态。苯基吡拉西坦对映异构体的作用不仅在研究的剂量上不同，而且在效力上优于50mg/kg剂量的外消旋苯基吡拉西坦化合物，并且就与免疫-内分泌系统的关系而言，显著优于其它剂量的外消旋化合物。该比率的苯基吡拉西坦及其对映异构体(都在受试化合物中，以及在用对映异构体的单一疗法中)也保持所检测的造血、免疫和激素状态指标的数字上的平衡，趋向正常比率的指标。适当选择合适的药物剂量下，苯基吡拉西坦在压力限制系统的慢性抑郁或它们由于年龄特征的平衡的变化下高度有效。苯基吡拉西坦的对映异构体具有显著的调理生物学活性，并且似乎通过调节类型表现具有机能系统相称偶联的触发传递。
[0213] 通过该方法，单独研究苯基吡拉西坦的抗溃疡作用(表15.1)。14年的每天暴露后，将药物用作治疗剂。与对照(5％葡萄糖)相比，在Ds条件在所研究的剂量下，苯基吡拉西坦的抗溃疡活性根据剂量(25、50和100mg/kg)分别为-45、-63和-80％。苯基吡拉西坦的抗溃疡活性表现为在消极性压力条件下的胃损伤的情况中的修补和再生作用，其表现相对高的治疗作用。
[0214] 研究结果还首次证明在显著的减压(Ds)情况中，无论是phenibut及其对映异构体，还是Fepiron及其对映异构体、吡拉西坦、地西泮都不能提供压力限制系统的固定的最优可塑性，并且它不仅改变对益智药调理作用的理解，而且质疑在Ds条件下在这些药物中它的存在。实际上所有测试的药剂(除了苯基吡拉西坦及其对映异构体)表现比在实验对照组中使用盐水的那些中明显更坏的结果，通过不同的参照指标，压力分裂(stress disorganization)的情况恶化2-7倍。之前本研究的作者认为就调理作用而言，phenibut是活性最强的，但是这些发现是基于一组在苦恼条件下机能系统的指标，因为首先减压的真实概念不存在，其次没有药物提供通过调节型作用的适应，即除了具有促进调节和普遍调节活性，具有适应调节活性和具有相称效果的显著的训练压力因子活性。之前认为苦恼立即变为外向状态(根据H.Selye的经典方法学)，但这是不正确的，其通过本研究的结果明确 证明。
[0215] 已证明调节剂与抗焦虑药和适当的益智药以及具有益智作用组成部分的抗焦虑药就调理活性而言显著不同。本研究所获得的结果表明存在之前已知的对于通过调理调节型的急性适应和抗减压(Ds)作用的效果是不够的。如已知，吡拉西坦、phenibut及其对映异构体、Fepiron及其对映异构体具有不同的亲神经活性和精神药物活性谱，同时在对于它们所测定的剂量下存在益智作用，通过造血部分与免疫部分和激素部分的比例以及通过免疫部分与激素部分的比例使Ds条件下的一般功能状态恶化，尽管它们中的一些与兴奋剂组相关，而其它与具有益智作用组成部分的安定药相关的事实。与益智药不同，地西泮是更有效的，但是它的单向的抗焦虑活性恶化Ds。仅在用苯基吡拉西坦及其对映异构体处理后，免疫部分和激素部分也具有阳性状态。可能为了固定直接和相反、交叉相互关系之间偶联的平衡，仅存在任意定向的神经营养活性(除了调节活性，包括精神调节)是不够的。在减压条件下苯基吡拉西坦还具有显著的抗溃疡活性。
[0216] 因此，精神兴奋药和抑制药或机能亢进剂，甚至具有益智作用组成部分的那些不能提供长期适应，以及将短期适应转化为长期适应。它们的作用可由fermative型作用表征。由此，也需要研究相同物种的不同品系急性适应期间的调理作用。所有机能系统在细胞、组织和器官水平上比例的失调不仅需要存在神经调节，而且需要存在精神调节、内分泌调节和免疫调节，以及在所有可能性中-ds和Ds状态的操作调节活性不能有利地或不利地在不涉及基因表达下解决。而且首次证明在Ds条件中，苯基吡拉西坦的旋光对映异构体具有显著的调节作用型的生物活性，并且它们的结合存在不恶化，而是改善所研究的参数。另外，苯基吡拉西坦对映异构体之间的这一平衡(R:S)在它们的调节活性上比它的单个对映异构体更有效。光学纯的化合物易外消旋化，因此对它们的研究和测定它们可靠的性质和特征需要特殊步骤来使化合物稳定，这比对于外消旋体更复杂。
[0217] 根据所研究参数的比率，苯基吡拉西坦对神经介质水平和更高的心理功能水平具有调节活性，因为该模型不仅包括急性心态压力的元素，还包括心理压力-压力-消极等待状态(其中益智药和安定药无作用)的元素。不像真正的益智药和包含益智作用组成部分的药物，苯基吡拉西坦对心理、神 经元、免疫、激素、造血和可能的基因水平的促进调节型活性在慢性疾病状态中提供阳性结果，不仅防止消极状态的进展，而且防止巩固神经介质压力限制系统和更高心理功能的耗竭。
[0218] 也考虑到真正的益智药仅在较低剂量下表现除它们适当的主要活性的调理和益智作用，有理由说它们不是这样的益智药，而是它们的益智作用仅是一个组成部分。苯基吡拉西坦的促进调节活性的效力是剂量依赖性的。
[0219] 考虑到这些结果，我们可推断在无压力限制系统的组成部分之间关系的存在下判断是否存在调理活性是不可能的，甚至在全部指标的存在下，并且在Ds条件下，药物中缺乏促进调节型调节活性不能完全确保调理作用。苯基吡拉西坦及其对映异构体具有促进调节型作用的调理活性，包括不同水平和从不同水平的相称效果与它们的固定偶联。发现在这种情况中，苯基吡拉西坦片的主要活性是具有相称效果的调节，这使其从仅仅的兴奋作用类型的药物或仅仅的抑制作用类型的药物(包括仅能在低剂量下产生兴奋作用的那些(phenibut、fepiron、地西泮))中区别开来。所有药物，包括除了苯基吡拉西坦及其对映异构体的趋异剂，不具有formantive作用本质，而具有fermative作用本质，并且因此机能系统可塑性的组织和它们的关系，这最终导致平衡比率的解组和畸变。
[0220] 实施例16：
[0221] 考虑到苯基吡拉西坦化学上为diapyrrolidin-diapyrrolidon的衍生物，并且是与fepiron相关的化合物，它的结构与“西坦”(吡咯烷-吡咯烷酮(吡拉西坦)的非手性衍生物)形式上相似，通过在传导性场地的单个或成对分组动物的电骨端疼痛刺激的方法，在成年远交系白色雄性小鼠(体重18-24g，每组20只小鼠)上对这些药物进行比较研究。在测试研究中，测定每只动物的反应阈(以伏计)，并且一天后将成对分组的动物放置在传导性场地上。记录以下参数：无声音表现下的敏感性阈(不动-注意的阈值)TA，第一次吱吱叫的阈值(情绪响应的阈值)TFC和直接相互攻击(打斗)的阈值(TF)。
[0222] 测试1小时前将药物(25、50和100mg/kg剂量的苯基吡拉西坦和Fepiron，100、200和300mg/kg剂量的吡拉西坦)与盐水腹膜内给药。对照组接受盐水。对于试验的纯度，所有研究的药物使用化学纯的，活性物质 含量不少于99.8％。结果在表16中显示。
[0223] 通过测试焦虑状态(TA)，用吡拉西坦处理导致疼痛阈值显著降低：100mg/kg的剂量下降低43.6％，200mg/kg的剂量下降低48.1％，以及在300mg/kg的剂量下降低19.9％，并且随降低的情绪反应阈值(TFC)增长的情绪响应在100和200mg/kg剂量下分别为23.5和47.0％，这表明直接的精神作用活性，导致对于疼痛影响降低的响应阈值和降低的敏感性的不稳定的精神-情绪状态。攻击阈值(TF)在100mg/kg的剂量下降低11.3％，200mg/kg的剂量下增加25.7％，在300mg/kg的剂量下增加7.4％。吡拉西坦降低焦虑反应和情绪响应的稳定性，在低剂量下也升高攻击的阈值，以及导致精神-情绪状态的不稳定，降低它们的阈值，这是其精神药物作用的消极表现。
[0224] 就攻击阈值而言，Fepiron外消旋体具有显著优势，与对照相比，攻击阈值在100mg/kg的剂量下增加两倍，并且在25和50mg/kg下分别增加48-84％。与对照相比，焦虑和情绪响应阈值实际上未变化。
[0225] 苯基吡拉西坦在25、50和100mg/kg的剂量下使疼痛阈值(TA)分别增加74％、65％和57％。在25、50和100mg/kg的剂量下，情绪响应阈值分别增加40％、76％和82％，攻击阈值分别增加8.7％、4.0％和7.6％。与吡拉西坦相比，在苯基吡拉西坦处理组中攻击阈值稳定，并且苯基吡拉西坦未使其降低，甚至使其稍增加同时保持在冲突性情境中的客观响应。不像吡拉西坦(精神兴奋药)，苯基吡拉西坦在所有研究的剂量中使情绪状态一致改善，并且对精神情绪反应的所有组成部分提供相称地固定作用，也表现镇痛作用。
[0226] 考虑到高的神经安定活性、益智活性和促进记忆活性、调理活性，对TSIP的特定作用以及该实验的结果，我们可以认为由调节活性引起的作用比兴奋剂和抑制剂的作用更为器质上(organic)的。Fepiron(安定药)和吡拉西坦(精神兴奋药)的显著不同的作用表明药物可有效用于双相精神障碍，以及对于多种病因学和起源的疼痛产生镇痛作用，以及表现真正的调理性质。
[0227] 实施例17：
[0228] 在表17中显示对处于单独抚养模式的两种性别(雄性和雌性)的远交系白色小鼠平均寿命(ALD)的研究结果。该组(30只小鼠，15只雌性和15只 雄性)中包括610天大的无外部急性和慢性疾病标志的小鼠。根据长期统计观察，小鼠的平均寿命为1.5-2.0年，这对应于547-730个历法天。在小鼠的整个生存时间期间，将50、100、200和300mg/kg剂量的苯基吡拉西坦与蒸馏水每天在早晨口服给药一次。对照组接受蒸馏水，并且第二对照未经历任何实验干预以排除或评价在向身体引入物质的影响下实验压力的作用。
[0229] 因为实验开始十天后对照组中小鼠的呼吸病毒感染(发现的来源为流行性感冒)，第一系列研究不成功，但揭示了苯基吡拉西坦的抗病毒和抗炎活性。在对照组中，所有动物死亡。在用苯基吡拉西坦处理的组中，总共15％的小鼠死亡。在存活的小鼠中，46％的小鼠未生病，54％的小鼠生过病，但生存下来。未发现作用上的性别差异。
[0230] 根据苯基吡拉西坦对无任何处理并且每天接受口服蒸馏水的对照组中的小鼠的平均寿命的作用的研究(表17)，未发现寿命上的显著性差异(差异在3.0％内)，表明整个研究中不存在实验压力因子。以低于50.0mg/kg的剂量给药苯基吡拉西坦导致寿命增加8.0-10.0％，并且由于该结果对于目的不重要，因此未将这些数据包含于表中。已知草本适应原对动物寿命的影响在10.0％之内(V.E.Chernilevsky,V.N.Krutko.History of studying agents for prolonging life.Journal Prevention of aging,No.3,2000)，其实际为具有累积作用的精神兴奋药(在长期疗程使用中表现作用)。
[0231] 当以50、100、200和300mg/kg的剂量给药时，苯基吡拉西坦对两种性别的小鼠的寿命产生显著作用。ALD显著高于安慰剂对照组和未处理对照组。对于安慰剂处理对照小鼠，ALD分别增加15.3％、29.3％、12.5％和19.6％，这对应于未处理对照动物中的12、20.6、6.24和9.3％。在用100mg/kg剂量的苯基吡拉西坦处理的系列测试中获得对于寿命的最大作用。应注意，在长期使用300mg/kg剂量的苯基吡拉西坦的疗程期间，小鼠看起来有些“懒散”且有些缺乏活力。未发现雄性和雌性ALD之间统计学上的显著性差异，表明就ALD而言，化合物恢复活力的活性对于动物的性别也无选择性。
[0232] 实施例18：
[0233] 根据我们的长期统计学观察，小鼠的最大寿命(MLS)为2.7-3.2年，即平均为2.95年或1077天。对于该研究，我们选择在混合组中具有主导行为的雄性小鼠(每组10只个体)，其安全地存活至985天，无明显衰老的标志且具有满意的定向探索行为(通过“旷场试验”法测定)。将25、50和100mg/kg剂量的苯基吡拉西坦与5.0％的葡萄糖溶液口服给药。使用葡萄糖溶液仅为了改善药物的溶解度。一个对照组接受葡萄糖溶液，并且第二对照组接受蒸馏水。第三对照组未处理。
[0234] 在表18中显示研究的结果。所有三个对照组中的对照动物，尽管接受均衡的饮食和良好的条件和护理，都未存活之前鉴定的MLS限度。尸体剖检时肉眼检查发现95.0％的对照组的雄性有多种器官的自发性肿瘤，即甚至是特别选择的“百岁老人”都注定要死亡，未免于致癌作用的损伤效应(表18.1)。在全部实验组中，用苯基吡拉西坦处理显著延长了寿命，平均延长22.0％。用25mg/kg(23.3％)和100mg/kg(24.0％)剂量的苯基吡拉西坦处理后获得最大作用(表18)。在用100mg/kg剂量的苯基吡拉西坦处理的小鼠中自发性肿瘤的发病率和严重性都显著更低(低2.37倍)(表18.1)。用在三个组中总计30只个体的样本，我们可以讨论该发现的高可靠性。
[0235] 苯基吡拉西坦影响动物的最大寿命和生活质量，不仅涉及不同水平的功能元素，还涉及遗传元素，防止致癌作用的进展。防止生物体的程序性死亡(phenoptosis)表明其防止细胞凋亡和器官的程序性死亡(organoptosis)，因为没有全部三个组成部分一起，不可能得到对MLS的阳性结果。细胞或组织的凋亡会导致一个或多个功能性器官的死亡，这进而会导致整个生物体的死亡。
[0236] 在两种性别的具有明显肥胖症特征(380-430g)无饮食和行为上变化的白色远交系大鼠上以25、50、100、200和300mg/kg/天的剂量研究苯基吡拉西坦在胃内给药持续1个月的疗程中对体重的作用。将各个动物置于标准单个小室中。记录体重、每天消耗的水和食物的量。
[0237] 用苯基吡拉西坦处理未改变消耗的食物和水的量，但是根据剂量，动物的体重显著改变(表18.2)。动物的行为也变得更活跃。苯基吡拉西坦未产生之前认为的减食欲作用。它在肥胖症中的作用通过变苗条活性表现，而不是通过减食欲活性。相对于用蒸馏水处理的对照组的动物，变苗条作用 使体重分别降低14、25、33.3、35和32％。
[0238] 实施例19：
[0239] 在春季时，在510天大的雌性(每组30只动物)上进行苯基吡拉西坦对小鼠生育力作用的研究。通过将每三只雌性置于能育的雄性来确定生育年龄的终止。通过阴道栓的存在来测定交配。将一个月内未交配的雌性包括在该研究中。在整个研究期间(32天)，向实验组以100mg/kg的剂量将苯基吡拉西坦与蒸馏水每天一次灌胃给药；对照动物接受蒸馏水。在实验的第八天，将雌性以下列的组合置于雄性中：两只实验动物和一只对照动物或一只对照动物和两只实验动物。对各个阶段未交配的雌性重复该步骤。相同的能育雄性未用于交配。在表19中显示研究的结果。
[0240] 在对照组中，在第一阶段结束时，无雌性交配；在研究的第二阶段结束时，重复该模式，两只雌性死亡，在第三阶段结束时，五只雌性死亡并且三只交配(初始量的10.0％)。32天后未观察到对照组中的变化。考虑到对照组中10.0％的雌性交配，我们可推断或者是样本选择中有百分之十的错误，或者是实验条件引发结果。实验组中的30只雌性中，到实验第9天的早晨，9只雌性交配，这占组中总数的30.0％，到第17天的早晨，11只雌性交配，并且到25天早晨，4只雌性交配。实验组中剩余的雌性(6只动物)在32天后仍未交配，但是到第33天的早晨该组中两只雌性死亡。
[0241] 死亡雌性的尸体剖检确定死亡原因为由于不可克服的年龄相关变化的自然因素。给药苯基吡拉西坦不仅恢复雌性对于雄性的生殖吸引力，而且恢复雌性的生殖功能。苯基吡拉西坦对处于受孕期的雌性与激素再生状态相关的对雄性有吸引力的生物物质的再生有内分泌调节作用，当向动物给药时表现显著的恢复活力的作用。
[0242] 实施例20：
[0243] 对年龄为14-27岁的患者组中进行苯基吡拉西坦在闭经和功能性痛经中的作用的研究。诊断有精神分裂症的第一组(20-27岁)靠神经安定药疗法维持，并且具有闭经形式的月经周期失调(持续多于6个月)。当然，4人患有未确认性质的闭经，这在精神障碍的显著主要表现之前也观察到，6位 患者患有在用神经安定药治疗期间发生的闭经。将苯基吡拉西坦片剂以100mg和200mg每天的剂量给药，其是作为神经安定药的精神性副作用的校正剂的综合的抗精神病药疗法的一部分。基于患者的个体特征和临床特征选择剂量。苯基吡拉西坦疗法的持续时间为3个月。研究两个患有功能性痛经并表现有显著的痉挛症状的组(14-18岁)。苯基吡拉西坦单一疗法(每天50和100mg)的持续时间为1个月，然后在1周疗程将药物作为预防剂给药。研究患有功能性痛经的患者的cAMP水平，将其与正常对照组对比。使用标准试剂盒，通过基于与标记的环3’,5-腺苷一磷酸在与硫代巴比土酸结合水平中的竞争的方法测定cAMP水平。
[0244] 研究结束后，在第一组中，所有患者具有改善的状态：增强的动机，增加的兴趣范围，增加的每日活动数目，增加的情绪反应的强度和范围。由于用苯基吡拉西坦的治疗，十名患者中的七名(70％，其中40.0％-患有用抗精神病药疗法治疗的闭经，以及30.0％患有未知性质的闭经)恢复它们的月经和月经周期。注意到药物延迟的(相对远离)和非常特殊的趋异活性。它减少夜间睡眠，同时使睡眠加深。
[0245] 苯基吡拉西坦影响人的生殖功能，并且在病症中能够恢复它们的周期，在与生殖功能的适当功能病损相关的闭经中和由神经安定药诱导的闭经中产生调节活性。结果表明苯基吡拉西坦不仅具有神经调节和精神调节活性，而且具有内分泌调节活性，提供在多种病因的病症中性激素的周期性。有理由推断苯基吡拉西坦在数种形式的毒性状态的病况中有效作为抗精神病药和作为精神病患者激素状态的校正剂。
[0246] 与它们无功能性病症的年龄相符的水平相比(对照组，表20)，在两个处于初期功能性痛经临床表现峰值下的第二组中，血清cAMP水平高出50-70％。用苯基吡拉西坦作为单一疗法治疗(持续30天)消除精神-情绪不稳定性。它改善心情，提高有效性，降低或消除疼痛和痉挛状态。疗程使用恢复与基线研究相比功能正常的cAMP指标，调节激素、神经和精神状态，对涉及内分泌系统的细胞内代谢过程产生积极作用。
[0247] 同时，在两种性别的远交系白色小鼠(20-24g)上进行的实验表明在不模拟消极性压力或病理学下，10、50和100mg/kg剂量的苯基吡拉西坦显 著刺激细胞内代谢(表20.1)，在测试前60分钟单次腹膜内给药使cAMP水平分别增加21、65.5和96.3％。
[0248] 实施例21：
[0249] 已知神经递质(例如白介素1(IL-1)、白介素2(IL-2)、干扰素(IFN)、胸腺素、肿瘤坏死因子(TNF))能够调节中枢神经系统(CNS)的功能。进行神经免疫交互作用的肽配体具有对两个系统相同的受体。免疫活性细胞可以合成神经肽，并且对该组中的大多数(如果不是全部)的化合物响应。神经内分泌系统的细胞产生一些淋巴因子和单核因子，并在给药后对它们响应。已证明受体的结构相关性，例如对于ACTH，内啡肽、IL-1和IL-2。
[0250] 苯基吡拉西坦免疫活性的研究包括两种性别(男性37％，女性63％)的患有神经衰弱和器质性衰弱病症(20-47岁)的患者。对照组包括实际上健康的人(20人)。所研究的组中年龄和性别比例上相似。将苯基吡拉西坦以100mg/天的剂量在早晨给药一次，持续30天。在处理前和治疗疗程(30天)后第7、14、21天以及治疗3个月后研究免疫和精神状态(在来自全血的外周单核细胞培养物的上清液中的IL-1、IL-2、IL-3、IL-6、α-TNF、α-INF的水平)。在每天的相同时间进行对照组和患者组中用于分析的血液取样。从全血中分离周身单核细胞；通过ELISA试剂盒(“Immunotech”,France)测定白介素水平。
[0251] 对衰弱神经(asthenoneurotic)病症(神经衰弱，器质性衰弱病症)中周身单核细胞培养物制备物的上清液中细胞因子的谱的定量酶免疫测定研究的结果的分析表明细胞因子特征的稳定变化：从健康个体种群中的对照值降低的IL-2、IL-3和IL-6水平和增加的α-TNF与α-INF水平，这表明在具有多种病因的衰弱性质的心理状态的病症中一致的免疫应答的脆弱性。这是具有不同根本原因的神经病状态的的患者聚集体属于单一组的精神障碍界限分类的基础。IL-1水平趋于增加4.0％(表21)。
[0252] 用苯基吡拉西坦的疗程治疗使患者的精神状态恢复，并且细胞因子特征的性质恢复至正常，表明其免疫调节活性，表现为校正所研究的全部参数。免疫调节作用的强度对应于参数中改变的强度，但是在相反的标志下，带来白介素的相符(agreement)活性并使它们的比率恢复平衡。如果IL-1水 平仅趋于增加(相对于对照值+4.3％)，则用苯基吡拉西坦治疗后，相对于对照，参数的性质完全恢复，相对于基线值降低(-3.5％)。相对于对照，在患者组中IL-2、IL-3、IL-6、α-TNF和α-INF水平的变化分别为：-12.7％、-14.9、-15.8％、+22.0％、+16.5％，并且相对于基线值，用苯基吡拉西坦疗程治疗的分别为+8.9％、+12.7％、+11.3％、-11.6％、-10.3％。治疗三个月后，白介素特征保持在正常水平，并且相对于基线为+15.1％、+18.0％、+19.0％、-18.2％、-11.8％，具有稳定的IL-1值(与基线相比-4.6％)和稳定的精神状态。中断3个月后，给药相同剂量的苯基吡拉西坦进行巩固治疗。
[0253] 苯基吡拉西坦对特定的、综合的和普遍的作用类型具有显著的调节活性，包括精神调节、神经调节和免疫调节活性，恢复多种病因的病症中的精神状态和免疫状态，表现抗炎和抗坏死作用，具有对负责活化淋巴细胞的生长和分化的感受态系统的积极作用。它恢复、结合地巩固和稳定神经激素机能系统的平衡。
[0254] 实施例22：
[0255] 在男性个体(23-35岁)中，创造视觉-前庭作用模拟晕动病进行药剂抗晕船(抗晕动病)的研究。通过以180°/s的角速度旋转的前庭器稳定性测试椅(vestibulometric chair)来进行连续暴露于Coriolis加速的测试。个体的眼睛睁开，同时视动力鼓室在一个方向旋转，椅子速度为90°/s。当鼓室在R-和S-方向以90°s的速度交替旋转2分钟(旋转之间中断1分钟)时，测定晕动病之前和之后视觉-前庭作用、前庭-植物性反应、视动性眼球震颤的时间，测定前庭作用的严重性并计算Km。在给药25、50、100和300mg剂量的苯基吡拉西坦60分钟后进行研究。将基线状态值和安慰剂值用作对照。对于每个参与者，在每个前一测试一周后实施另外的方法。在无暴露的正常条件下，调节因子为0.97。
[0256] 发现(表22)在用安慰剂处理后，视觉-前庭作用(VVE)的耐受性为4.27±0.7min，并且前庭-植物性反应(VVR)的严重性为7.2±1.1分，暴露的消极作用(NEE)的状态持续4-6小时。苯基吡拉西坦具有显著的抗晕船(抗晕动病)活性，从较高到较低的剂量的效力结果分别为3001002550。与安慰剂相比，平均结果如下：视觉-前庭耐受性增强+80％，前庭-植物性反应 的严重性降低68％，并且负面结果病况的持续时间减少至15-30分钟。在所有剂量下，苯基吡拉西坦使视动性眼球震颤的慢相的速度增加，就跟踪移动的刺激而言，这可视作视觉功能改善。
[0257] 实施例23：
[0258] 在诊断有牙周炎、齿周变性和龋齿(caries)的男性和女性(45-54岁)中局部施用苯基吡拉西坦来研究其对牙周(paradontium)、釉质和牙本质的病况的作用。在该年龄下，无法通过单独的指标进行组的登记。在大多数个体中，患有组合的疾病。组中的性别比为：30.0％男性和70.0％女性，吸烟者与非吸烟者的比例为60:40，女性吸烟者的数目比男性吸烟者多35.0％。所有患者每三天接受规定量的0.1％、0.2％或0.3％的苯基吡拉西坦或安慰剂的溶液。在早晨和夜晚，将溶液每天以牙托(dental tray)的形式施用(持续30秒)，每次施用30ml，持续30天。该步骤后的2小时内，不建议摄取食物和饮料(包括水)。对所有患者进行牙科检查和移除斑块和牙垢(dental scale)的标准的卫生疗法，并用1％的苯基吡拉西坦溶液冲洗牙龈袋。对于每位个体，记录所研究的参数；在负面评分中，计算釉质和牙本质的一般性牙周(periodontal)状况的总积分指标。在整个单一疗法期间，每周检查一次。在基线检查时和疗程治疗后，同时进行在唾液样品中评价脂质过氧化作用状态的研究。结果在表23中显示。
[0259] 与用安慰剂处理的对照组相比，在所有实验组中，个体在用苯基吡拉西坦溶液局部处理后表现显著的阳性作用。牙齿松动度显著降低，松弛、肿胀、恶化和牙周炎的表现消失，釉质和牙本质的龋损减少。在用苯基吡拉西坦治疗期间，未形成软斑块，并注意到牙齿上硬斑块的形成。颈部牙龈袋的消失和龈颈沟(gingival cervical sulcus)完整性的恢复也表现了细胞和组织体内平衡的恢复，并且最令人吃惊的是，我们通过目测检查观察到牙本质的恢复。
[0260] 约14天后观察到用苯基吡拉西坦处理的积极作用，并且其在疗程治疗中强化。在疾病的初始阶段以及牙周炎和龋齿的中度严重时，用药物治疗一个月后的效力是最高且最明显的。对牙周炎的作用是明显的，但较不显著的。治疗牙周炎可能需要较长疗程，并且根据根据通常的方案给药苯基 吡拉西坦片剂以调整身体的一般功能状态。通过所有测试的参数集合的总积分指标确定效力的排列评估(0-无作用，1-组中低于30.0％的稍显著的作用，2-30.0-50.0％的平均效力程度，3-高效力，高于50.0％)。结果在表23中显示。
[0261] 在用0.2％和0.3％的药物溶液处理后，通过仪器和目测检查观察到最综合的作用。对所有苯基吡拉西坦处理组中患者的主观评价是相似的，并且所有患者报告良好的作用，同时作用的强度在医生-患者关系中产生积极的心理背景。未观察到用苯基吡拉西坦治疗下缺乏作用。未观察到变态反应；并且根据疾病的严重性，使用不同剂量的药物似乎是合理的，这需要特殊的临床研究。
[0262] 与用安慰剂处理的对照组相比，可以谈到苯基吡拉西坦在多种牙病中的高度治疗调节作用及其对牙周和牙本质的调节和恢复活力的活性，及其抗炎和抗微生物活性。应注意到，在治疗的第三周时，吸烟者的总数中25.0％的患者戒烟，因为他们中的一些人报告苯基吡拉西坦引起“对香烟和吸烟的气味的厌恶”，同时其他人中“在吸烟的习惯中的需求消失了”，即药物克服了渴望和依赖，表现出抗渴望活性。在该自然组中的比率的分布几乎平衡，43:47。他们中，进展至厌恶吸烟(这是抗渴望作用)的43％同时伴随有对依赖的消极态度，而在47％的人中苯基吡拉西坦的抗渴望活性不伴随有额外的刺激作用。对吸烟的厌恶在女性中最为特征，并且通过该指标，他们构成了他们亚组中的大多数，超过80.0％。在开始的两周内，在用苯基吡拉西坦溶液漱口30-60分钟后，所有患者也报道了“清肺、咳痰”的主观事实。吸烟者和未吸烟者都报告了该观察结果。这表明药物影响了肺的动力和功能状态。
[0263] 过氧化作用指标的表现在表23.1中显示。如通过MDA测量，就脂质过氧化作用而言，在所有情况中用苯基吡拉西坦治疗与病况的正常化相关。
[0264] 实施例24：
[0265] 实施例24呈现在女性(年龄53-60岁)中，苯基吡拉西坦作为保健药-药物化妆品和作为标准溶液的研究结果。制备苯基吡拉西坦和安慰剂的0.1％ 水溶液(蒸馏水)；为了便于制备治疗乳剂，使用膏基的标准组合物，或者将由“Svoboda”(Russia)生产的乳剂“Vecher”、“Lux”和“Gerantol”用作基质，以每100g的最终组合物中100、200、300mg的苯基吡拉西坦来制备药物化妆品。用经过筛分且在研钵中很好的研磨的化合物1的粉末来制备药物化妆品制剂。
[0266] 在基线检查时，记录组中手和脸的皮肤状况的主要指标，计算聚合特征的积分指数(干燥、皱纹、浅表血管束、皮下血管模式的强度、色素沉着-颜色的强度、色素点的数量和它们的总面积)。开始，用最浓的制剂测试每个个体的皮肤变态反应。未发现变态反应。在一个组中，在早晨和夜晚仅使用苯基吡拉西坦的溶液，将少量的(像常规的洗剂)该溶液施用于化妆棉垫上，并擦拭脸和手。在其它组中，在施用包含苯基吡拉西坦的乳剂之前进行该步骤。将各个组中基线评价的结果当作100.0％。发现的结果呈现于表24-24.5中。
[0267] 研究分析证明在外部使用时(作为单一疗法和与有机和无机来源的组合物的生物活性物质的组合)，苯基吡拉西坦具有显著的抗炎和恢复活力的活性。在所有情况下，与乳膏“Lux”、“Gerantol”、“Vecher”的标准组合物相比(即使它们包含生物活性物质，在研究中它们自身没有显示任何显著作用)，它的效力显著更高。根据苯基吡拉西坦在组合物中的浓度，其阳性作用的程度为140-280％。
[0268] 从治疗的第一周开始显示出苯基吡拉西坦的作用，并在研究的末期增强。皮肤变得柔软和有弹性，皱纹和细胞模式的强度变光滑，老人斑变淡且在大多数情况下消失，表面的外观和皮下血管模式正常化，血管束从皮肤表面消失，指关节的可动性显著改善，在存在关节僵直、肿胀和疼痛的表现的病例中，它们消失，手和脸变瘦，皮肤变紧。注意到除了在每100g的膏基或组合物300mg下更显著的恢复活力的作用，将苯基吡拉西坦稀释为100mg和
200mg的剂量下仍存在使皮肤柔软(softer)的作用。在此期间未注意到变态反应或副作用。
200mg的剂量下仍存在使皮肤柔软(softer)的作用。在此期间未注意到变态反应或副作用。
[0269] 在这一系列研究中，也注意到治疗作用开始的速度在更年轻的患者中研究疗程的使用下更显著。也注意到在晚间就寝时间的2-4小时前用含苯基吡拉西坦的药物化妆品制剂是更合适的，因为在不管建议，就寝时间前 施用时，导致一些(总和中的18.0％)个体在早晨出现与就寝时或就寝前少于两小时时使用乳剂相关的轻度(个体自身的感觉)面部肿胀，这种肿胀在睡眠后约2-3小时中消退。对于手部的皮肤，晚上施用的这种特征不具有任何显著性，但在苯基吡拉西坦在脸部皮肤施用的情况中，应考虑这一特征，尽管未确认是苯基吡拉西坦自身还是用于制备膏基的组合物导致了该效果。
[0270] 研究结果表明在药品和药物化妆品中使用具有治疗抗炎、恢复活力、变苗条、预防或保护目的的苯基吡拉西坦可以是有用的。考虑到苯基吡拉西坦对手和脸的皮肤没有刺激作用，除了不耐受的个体，它对于身体其它部位的局部施用也不会是禁忌的。当局部施用时苯基吡拉西坦的抗炎作用与其药物化妆品方向的恢复活力和变苗条的活性同样重要。已鉴定的当局部施用时的抗炎和恢复活力的作用在不同病因的眼和ENT疾病的治疗中可能是有前景的。
[0271] 实施例25：
[0272] 在两种性别(15-37岁)的混合组中进行苯基吡拉西坦对油性皮脂溢出中的头皮和脸部皮肤和干性皮脂溢出中的头部皮肤，以及在混合形式中的作用的研究。使用0.1％的苯基吡拉西坦溶液。在混合形式组中，以100mg每天(在早晨)的剂量给药额外的苯基吡拉西坦片剂。将基线检查用作对照。在就寝时间前1或2小时时将制备的样品擦入头皮(每天一次)。在痤疮样疹的情况中，在早晨和夜晚用通过0.1％的苯基吡拉西坦水溶液浸泡的棉垫擦拭皮肤。不推荐使用洗发水清洗头发。使用中性婴儿皂“Alice”(OAO Svoboda生产)和由25ml的柠檬汁和每1000.0ml水中100mg苯基吡拉西坦粉末制备的冲洗液(rinse)。研究进行28个历法日，每14天进行监测检查。在干性皮脂溢出组中，两周后，三位患者由于不愿进行进一步检查而从研究中退出；他们发现难以遵守清洁剂使用的规程。通过4-分体系评估皮肤状态，其中0-无，1-作用强度低于50.0％，2-作用强度高于50.0％，3-作用强度高于80％但少于100％的病例。
[0273] 苯基吡拉西坦对干性(DF)、油性(OF)和混合(MF)形式的头皮皮脂溢出，以及在油性和混合脸部皮肤类型上的痤疮样疹都有效(表25和25.1)。 药剂的作用表现为：油性和干性皮肤状况的正常化、青少年中疹的明显减少、皮脂通道的相对快速清洁及其在无结瘢下再生，色素沉着移除、发红、头皮的角质化量(头皮屑)的形成减少。与对照组相比，在皮脂溢中的治疗作用为200.0％。两周后观察到药物的显著作用，并且其效力直到研究结束时都未降低。在同时使用苯基吡拉西坦片剂下测定到与对照组相比的最显著作用(300.0％)。施用苯基吡拉西坦溶液一个月时痤疮疹的作用为79-84％。
[0274] 该发现表明了苯基吡拉西坦在多种形式和病因的不利的皮肤状况中的复杂调节活性(包括与转换至受孕期相关的激素年龄相关的重建)以及在皮脂溢出的次要形式中的作用。药剂施用的组合方法是最有效的。观察也证明治疗的持续时间应在各个情况中各自调节，因为个体中的作用强度不是完全相同的。苯基吡拉西坦也具有抗微生物活性；它的作用显著降低对皮肤表面的抗微生物活性，促进其对抗外部影响的保护皮肤的性质。
[0275] 实施例26：
[0276] 在表26中显示苯基吡拉西坦(每天一次100、200和300mg，持续30天)在消化体质性肥胖的女性(37-65岁)和非肥胖组(男性和女性，23-47岁)中变苗条作用的研究。对照组接受安慰剂片剂。未规定营养计划和配给量；没有给出对卡路里或方案的建议。研究的目的是鉴定在无饮食影响下药物的作用。为了评价治疗前和后的病况，除了测量体重，研究一般临床病况的动力学：虚弱量表MFI-20，医院焦虑和抑郁量表，生活质量量表SF-36。完成两次问卷法：治疗前一天和治疗结束后的次日。
[0277] 基线时个体的体重平均超过制定的标准35±15％。通过安慰剂的治疗疗程后，与基线相比，体重平均增加8％。当用苯基吡拉西坦治疗时，体重根据剂量(100、200和300mg)分别降低12、15和18％(表26)。在无受控的饮食和营养方案下，注意到以下：味觉受体和嗅觉受体增强的敏感性，这有助于主动拒绝之前具有人造味道的有吸引力的食物，主动替换有瘦肉和新鲜鱼肉的脂肪餐。患者报告对于糖和盐的需求减少，厌恶不新鲜的食物，对香料偏好的变化(“从强烈气味变为更微弱的气味”)，对剧烈活动需求的增加，提高的性功能(男性和女性都注意到)。对评定量表的分析表明对 于所有指标的积极趋势。疲劳的指标降低92％，焦虑和抑郁平均降低多于60％。用苯基吡拉西坦治疗之前和之后的生活质量在所有子量表中表现出改善，包括社交、角色和身体功能，以及由于精神-情绪状态和心理健康。同时注意到并存病的消除：3位患者中的前列腺炎(阳性作用为3人中之3人)，和5人中的排尿时的痛性痉挛(阳性作用为5人中之5人)，8位患者中的慢性窦炎(阳性趋势为8人中之8人)，18位患者在治疗前已无感受和鉴别气味的能力(阳性作用为18人中之11人，并且7人有恢复嗅觉的阳性趋势)。
[0278] 在非肥胖组(男性和女性23-47岁)中研究苯基吡拉西坦(在早晨25、50和100mg)对利尿的作用，持续10天。记录当用安慰剂和苯基吡拉西坦治疗时的每日尿体积。
[0279] 在利尿研究组(表26.1)中，用安慰剂治疗3天后，在第三天和第十天的平均每日尿体积未显著变化。基于开始三天中的平均指标，苯基吡拉西坦使每日尿排出量增加30-37％。稳定后，在接下来的7天内尿排出量的波动为5-10％，这符合正常的波动。
[0280] 苯基吡拉西坦不具有如之前认为的减食欲活性，而是具有变苗条的活性。通过调整代谢，其使体重降低，产出控制定性增加，同时诱导增加的活性。苯基吡拉西坦使精神-情绪状态和自尊心正常化，恢复味觉受体和嗅觉受体的活性，在慢性并存病中表现抗炎活性，并且使性功能正常化。它具有显著的利尿作用。通过使体内液体的量正常化，它维持其正常的功能水平。苯基吡拉西坦无脱水作用，从而防止洗去(washing-out)电解质和体内合成的其它有用物质，维持它们的平衡比率，这将该产品从已知的利尿药中有利地区分。
[0281] 实施例27：
[0282] 表27中显示在诊断有无先兆偏头痛(简单偏头痛)-5位个体和先兆偏头痛(典型偏头痛)-5位个体的女性(22-35岁)中的研究结果。使用滴鼻剂(0.1％无菌溶液)形式的苯基吡拉西坦，为了缓解和预防前驱症状现象和先兆发作开始时的偏头痛发作的目的，使用10滴，每天3次，持续7天。每个鼻孔给药5滴溶液。一滴0.1％的标准溶液包含0.05mg的苯基吡拉西坦。
[0283] 在表现出慢性病发作的阶段，用苯基吡拉西坦治疗完全阻止了前驱症状和先兆，组中10位患者中的5位未进展为头痛发作，在3位患者中，头痛及其持续时间显著降低，并且在2位中未注意到作用。无作用不取决于偏头痛的类型。苯基吡拉西坦对于预防和缓解慢性偏头痛状态是有效的，在向体内全身注射和鼻内给药的情况中，使用它都可以是有利的。苯基吡拉西坦的镇痛和解痉作用，连同其精神调节和神经调节作用可能不仅对于偏头痛有用。
[0284] 概括地说，在本发明中，首次证明所有之前已知的信息来源不是关注产物(化合物、组合物)本身，而是一些它的相关的产品，其具有多种错误。实现的技术结果，获得其的方法和发明研究的实施例首次鉴定了产物自身的性质和特征。确认外消旋化合物(RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺的对映异构体具有重要的生物学活性，在不同环境中并且取决于不排除它们互相转换能力的环境，分子形成不同的对映异构体构象的能力。
[0285] 确认如果化合物不受累于相关杂质的含量，并且特别是未由于一些原因而变化，则对映异构体不降解，而是改善了化合物的性质和特征。首次获得无缺陷的产物，确保了它在它相关产品中的性质和特征，这基本上与之前已知的一切不同，也包括其益智活性作用的本质，其特征不仅在于兴奋作用，而且在于两极偶联的不对称。
[0286] 发现了(RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺的独特且重要的新的生物学活性，以及已知活性更显著的效力，同时消除了显著的缺陷。当也局部给药时，它的安全性和效力显著增加，治疗范围增加，提供了显著扩展化合物用途范围的可能性。分子变为对映异构体构象的能力，克服细胞和组织的特化，防止形成异常的主导形式，提供了化合物明显更广谱的生物学活性。获得可持续的技术效果不需要复杂的制备方法。
[0287] 鉴定的活性的调节类型符合相称效果的全部固有标准，并且伴随有多重其它的作用组成部分。(RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺具有不同水平的和从不同水平起的相称效果的调节活性。2-[(4RS)-2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基]乙酰胺的立体特异性作用的相称作用实质上不具有通过研究的实施例所示的限制。它可由兴奋和抑制，以及它们同时关联(关联为兴奋和响应之间的联系)、限制和可逆性的支持性(supportivity)来表征。 过程偶联的相对性和用化合物处理后它们的平衡关系伴随有明显的副作用，以及在不同的标准类型和不同的病症和病理状态类型下，在化合物单次施用和疗程施用的有害性，这也是明显的缺点。化合物的调节作用在不同的标准类型和多种病症和病理状态中，在功能和发病机理、系统重要性和结构水平上相称地表现。
[0288] 如通过化学纯稳定的化合物(RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺和与之相近使得其不具有任何显著的区别性质和特征的化合物所例证，已证明具有相称效果的调节剂与兴奋剂和抑制剂以及趋异剂具有根本不同。(RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺具有相对于它们的实质性优势。活性化合物的用途不受年龄和性别的限制；在全身给药和局部施用时，化合物具有高有效性。
[0289] 在图1中呈现药物物质苯基吡拉西坦样品的质谱分析。
[0290] 图1.药物物质苯基吡拉西坦样品的质谱分析。
[0291]
[0292]
[0293]
[0294] 图2.由X射线分析结果得到的在晶态中外消旋化合物苯基吡拉西坦 的图示。仅显示H-O(10)和-O(10’)间的联系。在自然状态的晶胞中，分子具有扭曲的丝带的形式。
[0295]
[0296] 图3.具有连续编号的原子的通用结构式和苯基吡拉西坦的电子结构分析的范例。两个变体用于显示对映异构体分子(五元环)的核，两个变体用于显示六元环(Ph)。
[0297] 表1.苯基吡拉西坦药物物质质量标准的参数和研究方法；用样品中的一个实例显示符合性(compliance)*。
[0298]
[0299]
[0300] *-微生物纯度或无热源测试符合药典对于非无菌和无菌药物物质种类的规定标准。
[0301] 表1.1.苯基吡拉西坦物质的样品的HPLC分析的基本参数。
[0302]
[0303]
[0304] 表2.苯基吡拉西坦物质的化合物在雄性小鼠(18-24g)在单次腹膜内注射下的急性毒性研究。
[0305]组(n＝每组30只) LD50,mg/kg
对照(蒸馏水) -
化合物1 1042(982.9-1102.0)
化合物2 1001(959.1-1042.9)
化合物3 1050(984.6-1115.3)
化合物4 904(857.3-950.4)
对照(蒸馏水) -
化合物1 1042(982.9-1102.0)
化合物2 1001(959.1-1042.9)
化合物3 1050(984.6-1115.3)
化合物4 904(857.3-950.4)
[0306] 表2.1.苯基吡拉西坦的化合物1在30-35天大的两种性别的大鼠(90-110g)中在单次腹膜内注射下的急性毒性评价。
[0307]
[0308] 表2.2.苯基吡拉西坦的化合物1和化合物3在未成熟的远交系白色大鼠(两种性别，30-35天大，90-110g)中单次胃内给药的急性毒性评价。
[0309]
[0310] 表3.在Opto-varimex装置中，5和10mg/kg(灌胃法)的剂量下，苯基吡拉西坦对遗传上高活跃性和低活跃性大鼠(n＝每组10只，30-35天大，体重90-110g)种群的运动行为的作用的研究。
[0311]
[0312]
[0313] *-与对照组相比有显著性差异(p<0.05)。
[0314] 表3.1.与化学纯的吡拉西坦物质(200mg/kg)相比，在十字型迷宫中，苯基吡拉西坦物质(100mg/kg)在亚长期使用(每天一次，持续5天)下，对高效率(HEF)和低效率(LEF)小鼠的探索行为的作用。
[0315]
[0316] *-与盐水处理组相比有显著性差异，p≤0.05。
[0317] 表3.2.根据不同大鼠品系中的初始条件，生物活性剂量的苯基吡拉西坦对大鼠中皮质醇血浆水平的作用，以及对训练压力因子(Tsf)活性的评价。
[0318]
[0319] *-与品系组中的基线对照相比有显著性，p≤0.05。
[0320] 表 4. 苯基吡拉西坦和奥氮平对阿扑吗啡诱导的垂直 ( 用于模拟与高度活化的多巴胺系统相关的精神分裂症的阳性症状的方法 ) 的作用。
[0321]物质(mg/kg) 垂直的强度，以分值计
阿扑吗啡2 49±6.4
苯基吡拉西坦100 27±8.7*
苯基吡拉西坦200 25±5.1*
苯基吡拉西坦300 19±5.1*
奥氮平1.0 36±8.7
奥氮平10 16.4±8.4*
阿扑吗啡2 49±6.4
苯基吡拉西坦100 27±8.7*
苯基吡拉西坦200 25±5.1*
苯基吡拉西坦300 19±5.1*
奥氮平1.0 36±8.7
奥氮平10 16.4±8.4*
[0322] *-与对照(阿扑吗啡)相比有差异显著性，p≤0.05。
[0323] 表4.1.苯基吡拉西坦和奥氮平对小鼠中由5-羟色氨酸诱导的高动力(模拟与5-羟色胺能系统的高度活化有关的精神分裂症的阴性症状的方法)的作用。
[0324]物质(mg/kg) 抖动数目
5-羟色氨酸300 11.3±2.6
苯基吡拉西坦100 1.4±0.5*
苯基吡拉西坦200 1.5±0.8*
苯基吡拉西坦300 1.2±0.5*
奥氮平1.0 0*
5-羟色氨酸300 11.3±2.6
苯基吡拉西坦100 1.4±0.5*
苯基吡拉西坦200 1.5±0.8*
苯基吡拉西坦300 1.2±0.5*
奥氮平1.0 0*
[0325] *-与对照(5-羟色氨酸)相比有差异显著性，p≤0.05。
[0326] 表4.2.苯基吡拉西坦和奥氮平对小鼠中由槟榔碱引起的震颤(模拟作为在精神病的发病机制和用神经安定药治疗的不良反应的鉴定的组成部分的中枢M-胆碱能系统的高度活化的方法)的作用。
[0327]物质(mg/kg) 震颤时间(秒)
槟榔碱25 418±89
苯基吡拉西坦200 153±27*
苯基吡拉西坦300 208±36*
奥氮平1.0 178±28*
槟榔碱25 418±89
苯基吡拉西坦200 153±27*
苯基吡拉西坦300 208±36*
奥氮平1.0 178±28*
[0328]
[0329] *-与对照(槟榔碱)相比有差异显著性，p≤0.05。
[0330] 表4.3.苯基吡拉西坦对小鼠中氟哌啶醇诱导的僵住症(模拟帕金森病的症状)的作用。
[0331]
[0332] *-与氟哌啶醇相比，有显著性(p≤0.05)。
[0333] 表5.在旷场试验中，苯基吡拉西坦对小鼠的水平运动活动的作用。
[0334]物质 第1分钟覆盖的距离 第2分钟内的距离 第3分钟内的距离 3min时的总距离对照 9±2.1 16.2±2.3 17.3±2.8 42.5±6.1
苯基吡拉西坦100mg/kg 23.7±5* 22.5±3.1 44±10.7* 90.2±8.7*
苯基吡拉西坦200mg/kg 31.7±2.8* 41.8±7.0* 33.5±4.7* 107±11.5*
苯基吡拉西坦300mg/kg 29.7±12.3* 27.2±10.2* 28±6.4 84.8±28.0*
奥氮平1mg/kg 8.3±1.6 8.8±0.8* 10.2±0.9* 27.3±2.6*
苯基吡拉西坦100mg/kg 23.7±5* 22.5±3.1 44±10.7* 90.2±8.7*
苯基吡拉西坦200mg/kg 31.7±2.8* 41.8±7.0* 33.5±4.7* 107±11.5*
苯基吡拉西坦300mg/kg 29.7±12.3* 27.2±10.2* 28±6.4 84.8±28.0*
奥氮平1mg/kg 8.3±1.6 8.8±0.8* 10.2±0.9* 27.3±2.6*
[0335] *-与对照相比有差异显著性，p≤0.05。
[0336] 表5.1.在旷场试验中，苯基吡拉西坦对小鼠的垂直运动活动的作用。
[0337]物质 第1分钟覆盖的距离第2分钟内的距离第3分钟内的距离3min时的总距离对照 1.2±0.6 1.2±0.6 0.8±0.6 3.2±1.7
苯基吡拉西坦100mg/kg 2.3±1.1 3.8±1.7* 4.7±1.6* 10.8±4.2*
苯基吡拉西坦200mg/kg 0±0 1.3±0.7 1.7±0.7 3.0±1.3
苯基吡拉西坦300mg/kg 0.3±0.2* 2±1.2 2.7±1.1 5.0±1.8
奥氮平1mg/kg 0.8±0.3 0.3±0.2* 0.5±0.2* 1.7±0.4*
苯基吡拉西坦100mg/kg 2.3±1.1 3.8±1.7* 4.7±1.6* 10.8±4.2*
苯基吡拉西坦200mg/kg 0±0 1.3±0.7 1.7±0.7 3.0±1.3
苯基吡拉西坦300mg/kg 0.3±0.2* 2±1.2 2.7±1.1 5.0±1.8
奥氮平1mg/kg 0.8±0.3 0.3±0.2* 0.5±0.2* 1.7±0.4*
[0338] *-与对照相比有差异显著性，p≤0.05。
[0339] 表5.2.在旷场试验中，苯基吡拉西坦对探索的洞的作用。
[0340]物质 第1分钟内探索的数目 第2分钟内的探索第3分钟内的探索3min时探索的总数目对照 0.8±0.3 0.3±0.2 1.0±0.6 2.2±0.7
苯基吡拉西坦100mg/kg0.5±0.3* 1.5±0.4* 1.3±0.7 3.3±0.9*
苯基吡拉西坦200mg/kg0.2±0.2* 0.8±0.5* 0.5±0.5* 1.5±0.9*
苯基吡拉西坦300mg/kg0.3±0.2* 1.5±0.8* 1.0±0.8 2.8±1.4*
奥氮平1mg/kg 0.7±0.2 0.5±0.2 1.0±0.3 2.2±0.4
苯基吡拉西坦100mg/kg0.5±0.3* 1.5±0.4* 1.3±0.7 3.3±0.9*
苯基吡拉西坦200mg/kg0.2±0.2* 0.8±0.5* 0.5±0.5* 1.5±0.9*
苯基吡拉西坦300mg/kg0.3±0.2* 1.5±0.8* 1.0±0.8 2.8±1.4*
奥氮平1mg/kg 0.7±0.2 0.5±0.2 1.0±0.3 2.2±0.4
[0341] *-与对照相比有差异显著性，p≤0.05。
[0342] 表5.3.在旷场试验中，苯基吡拉西坦对小鼠清洗次数的作用。
[0343]物质 第1分钟内的清洗次数 第2分钟内的清洗第3分钟内的清洗3min时清洗的总次数对照 0.2±0.2 0.2±0.2 0±0 0.4±0.2
苯基吡拉西坦100mg/kg0.2±0.2 0.1±0.2 0±0 0.3±0.2
苯基吡拉西坦200mg/kg0±0* 0+0* 0±0 0±0*
苯基吡拉西坦300mg/kg0.2±0.2 0±0* 0±0 0.2±0.2*
奥氮平1mg/kg 0.5±0.2* 0.5±0.2* 0.2±0.2* 1.2±0.4*
苯基吡拉西坦100mg/kg0.2±0.2 0.1±0.2 0±0 0.3±0.2
苯基吡拉西坦200mg/kg0±0* 0+0* 0±0 0±0*
苯基吡拉西坦300mg/kg0.2±0.2 0±0* 0±0 0.2±0.2*
奥氮平1mg/kg 0.5±0.2* 0.5±0.2* 0.2±0.2* 1.2±0.4*
[0344] *-与对照相比有差异显著性，p≤0.05。
[0345] 表5.4.在小鼠的旷场试验中，苯基吡拉西坦对动物到中心逗留次数的作用。
[0346]物质 第1分钟内的逗留 第2分钟内的逗留 第3分钟内的逗留 3min时的总次数对照 0.3±0.3 0.5±0.3 1±0.6 1.8±0.4
苯基吡拉西坦100mg/kg 0.7±0.5 2.2±0.8 1±0.5 3.9±0.6*
苯基吡拉西坦200mg/kg 0.3±0.2 2.7±0.4* 1.7±0.4 4.7±0.7*
苯基吡拉西坦300mg/kg 1.2±0.4 1.3±0.5 1.7±0.5 4.2±0.8*
奥氮平1mg/kg 0±0 0.5±0.2 0.2±0.2 0.7±0.3*
苯基吡拉西坦100mg/kg 0.7±0.5 2.2±0.8 1±0.5 3.9±0.6*
苯基吡拉西坦200mg/kg 0.3±0.2 2.7±0.4* 1.7±0.4 4.7±0.7*
苯基吡拉西坦300mg/kg 1.2±0.4 1.3±0.5 1.7±0.5 4.2±0.8*
奥氮平1mg/kg 0±0 0.5±0.2 0.2±0.2 0.7±0.3*
[0347] *-与对照相比有差异显著性，p≤0.05。
[0348] 表6.精神药物对经胼胝体的兴奋诱导电位的组成部分的作用。
[0349]药物 剂量,mg/kg P1 N1 P1+N1 P2
正常盐水溶液 - 0 0 0 0
吡拉西坦 300-500 +++ ++ ++ +
吡硫醇 50-150 + + + +
*苯基吡拉西坦-化合物1和化合物3 25-300 ± ± ± ±
苯基吡拉西坦-化合物2 25-300 ± ± ± ±
正常盐水溶液 - 0 0 0 0
吡拉西坦 300-500 +++ ++ ++ +
吡硫醇 50-150 + + + +
*苯基吡拉西坦-化合物1和化合物3 25-300 ± ± ± ±
苯基吡拉西坦-化合物2 25-300 ± ± ± ±
[0350] +++-幅度增加多于50％++-幅度增加30-50％+-幅度增加少于50％；--幅度减少多于10％；±-双相作用，低于50％，但不低于20％；±-双相作用，低于20％但不低于10％；0-无作用。
[0351] 表6.1.以％计，与背景值相比(n＝6)，在麻醉的猫中单次静脉内注射后苯基吡拉西坦(100mg/kg)的脑血管作用。
[0352]
[0353]
[0354] 表6.2.苯基吡拉西坦(100mg/kg)对患有出血性中风的大鼠的神经功能缺损(neurological deficiency)的作用(在McGrow量表中)。
[0355]2
[0356] *-与患有中风的大鼠有差异显著性，p≤0.05(χ)
[0357] 表6.3.苯基吡拉西坦(100mg/kg)对患有缺血性中风的大鼠的神经功能缺损的作#用(在McGrow量表中)
[0358]
[0359]
[0360] *-与用安慰剂处理的患有中风的大鼠有差异显著性；#-数字反映各个组中显示所列症状的动物的数目(每组10只)。
[0361] 表7.苯基吡拉西坦对大鼠中通过电休克和东莨菪碱诱导的逆行性遗忘的作用。
[0362]
[0363] *-与实验对照组相比，p≤0.05。
[0364] 表7.1.在30-35天大的大鼠上东莨菪碱诱导的CRPA遗忘症的测试中，苯基吡拉西坦的抗遗忘症效果。
[0365]
[0366] *-与对照组相比，p<0.05。
[0367] **-与东莨菪碱处理的组相比，p<0.05。
[0368] 表7.2.在CRPA测试中，苯基吡拉西坦对未成熟的训练下的大鼠(30-35天大)的训练能力的作用。
[0369]
[0370] *-与对照组相比有显著性，p<0.05。
[0371] 表7.3.除去东莨菪碱训练时，苯基吡拉西坦作为成年雄性大鼠中东莨菪碱诱导的CRPA遗忘症的预防剂和治疗剂的作用。
[0372]
[0373] #-与未患有遗忘症的对照相比有显著性，p<0.05。
[0374] *-与患有遗忘症的对照相比有显著性，p<0.05。
[0375] 表7.4.单次剂量后，苯基吡拉西坦(100mg/kg)对成年大鼠中受体结合的作用。
[0376]
[0377] #-与盐水处理的对照相比有显著性，p<0.01。
[0378] *-与东莨菪碱处理患有CRPA遗忘症的组相比有显著性(p<0.05,Fisher F-检验)。
[0379] 表7.5.向成年大鼠亚长期给药后，苯基吡拉西坦(100mg/kg)对离体受体结合的性质的作用(m+S.E.)。
[0380]
[0381]
[0382] #-与对照相比有显著性差异，p<0.01
[0383] *-与东莨菪碱相比，苯基吡拉西坦有显著拮抗作用(p<0.05,Fisher F-检验)。
[0384] 表8.苯基吡拉西坦对硫酸苯丙胺诱导的所导致的小鼠中定向运动行为的兴奋的作用。
[0385]
[0386] *-与对照组相比有差异显著性，p<0.05。
[0387] **-与硫酸苯丙胺处理的组相比有差异显著性，p<0.05。
[0388] 表8.1.单次剂量下，苯基吡拉西坦对小鼠在2℃的水中游泳的持续时间的评价。
[0389]组 药物(mg/kg) 游泳的持续时间(min)
对照 蒸馏水 1.23±0.1
苯基吡拉西坦25 2.10±0.17*(+70.7％)
苯基吡拉西坦50 2.30±0.22*(+85％)
硫酸苯丙胺 2.5 1.60±0.2*(+30％)
对照 蒸馏水 1.23±0.1
苯基吡拉西坦25 2.10±0.17*(+70.7％)
苯基吡拉西坦50 2.30±0.22*(+85％)
硫酸苯丙胺 2.5 1.60±0.2*(+30％)
[0390]
[0391] *-与实验对照比有差异显著性，P≤0.05。
[0392] 表8.1.1.单次剂量下，苯基吡拉西坦对小鼠在25℃的水中游泳的持续时间的评价。
[0393]组 药物(mg/kg) 游泳的持续时间(min)
对照 蒸馏水 119.90±10.90
苯基吡拉西坦 25 161.90±15.00*(+35％)
苯基吡拉西坦 50 209.83±14.85*(+75％)
硫酸苯丙胺 2.5 160.70±11.75*(+34％)
对照 蒸馏水 119.90±10.90
苯基吡拉西坦 25 161.90±15.00*(+35％)
苯基吡拉西坦 50 209.83±14.85*(+75％)
硫酸苯丙胺 2.5 160.70±11.75*(+34％)
[0394] *-与实验对照比有差异显著性，P≤0.05。
[0395] 表8.1.2.给药4周后，苯基吡拉西坦对小鼠在水中游泳的持续时间的评价。
[0396]组和水的温度 药物(mg/kg) 在28天时，游泳的持续时间(min)
对照-2℃ 蒸馏水 1.12±0.07
苯基吡拉西坦-2℃ 50 2.34±0.15*(+109％)
对照-25℃ 蒸馏水 106.70±7.13
苯基吡拉西坦-25℃ 50 222.03±10.95*(+108％)
对照-2℃ 蒸馏水 1.12±0.07
苯基吡拉西坦-2℃ 50 2.34±0.15*(+109％)
对照-25℃ 蒸馏水 106.70±7.13
苯基吡拉西坦-25℃ 50 222.03±10.95*(+108％)
[0397] *-与实验对照比有差异显著性，p≤0.05。
[0398] 表8.2.苯基吡拉西坦对在冲突性情境中的小鼠的行为的作用(安定作用)[0399]
[0400] *-与对照组相比有显著性差异，p<0.05。
[0401] 表8.3.苯基吡拉西坦在小鼠中由最大电休克和药理学惊厥剂诱导的惊厥中的抗惊厥作用的强度。
[0402]
[0403] *-相对于组中的实验对照有显著性，p<0.05。
[0404] 表8.4.与Fepiron和吡拉西坦相比，在成年小鼠中苯基吡拉西坦对由气压降低引起的低压缺氧的抗缺氧作用。
[0405]
[0406] *-与对照组相比有差异显著性，p<0.05。
[0407] #-消极作用，相对于对照组有差异显著性，p<0.05。
[0408] 表8.5.通过“热板”法测定的苯基吡拉西坦对小鼠疼痛敏感性的作用。
[0409]
[0410] *-与对照组相比有显著性，p<0.05。
[0411] 表9.苯基吡拉西坦对“升高”至11000m(剂量为50和100mg/kg)以及至12000m(300mg/kg)的低压缺氧模型的7天大的大鼠的寿命的作用。
[0412]物质 剂量,mg/kg 动物的寿命(以分钟计)
对照 蒸馏水 6.0±0.7
苯基吡拉西坦50 6.9±0.7*
对照 蒸馏水 4.9±0.4
苯基吡拉西坦100 6.9±0.7*
对照 蒸馏水 5.9±0.7
苯基吡拉西坦300 7.3±0.7*
对照 蒸馏水 6.0±0.7
苯基吡拉西坦50 6.9±0.7*
对照 蒸馏水 4.9±0.4
苯基吡拉西坦100 6.9±0.7*
对照 蒸馏水 5.9±0.7
苯基吡拉西坦300 7.3±0.7*
[0413]
[0414] *-对照组和实验组之间有差异显著性，p<0.05(t检验)
[0415] 表9.1.苯基吡拉西坦对在加压细胞中具有高碳酸血症的缺氧模型的7天大的大鼠的寿命的作用。
[0416]物质 剂量，mg/kg 动物的寿命(以分钟计)
对照 盐水溶液 75.6±11.9
苯基吡拉西坦 50 83.3±7.9
对照 盐水溶液 110.2±5.3
苯基吡拉西坦 100 123.2±2.9*
对照 盐水溶液 75.6±11.9
苯基吡拉西坦 50 83.3±7.9
对照 盐水溶液 110.2±5.3
苯基吡拉西坦 100 123.2±2.9*
[0417] *-对照组和实验组之间有差异显著性，p<0.05(t检验)
[0418] 表10.苯基吡拉西坦抗抑郁作用的研究(在Porsolt的强迫游泳条件下，新生大鼠不动的时间)。
[0419]组(mg/kg) 不动的时间(秒) ％
对照 426.85±32.13 100.0
苯基吡拉西坦100 86.35±51.97* -79.77*
苯基吡拉西坦200 118.72±80.04* -72.19*
对照 426.85±32.13 100.0
苯基吡拉西坦100 86.35±51.97* -79.77*
苯基吡拉西坦200 118.72±80.04* -72.19*
[0420] *-与对照组比有显著性差异，P<0.05。
[0421] 表10.1.通过Nomura法(带有自由旋转的轮子地强迫新生大鼠的游泳)测量的苯基吡拉西坦的抗抑郁活性。
[0422]组(mg/kg) 旋转数 ％
对照 110.3±22.67 100.0
苯基吡拉西坦100 175.4±22.98* +59.0*
苯基吡拉西坦200 143.4±33.14* +30.0*
对照 110.3±22.67 100.0
苯基吡拉西坦100 175.4±22.98* +59.0*
苯基吡拉西坦200 143.4±33.14* +30.0*
[0423] *-与对照组比有显著性差异，P<0.05。
[0424] 表10.2.通过对成年大鼠在带有轮子的容器中的强迫游泳测试(Nomura)评价苯基吡拉西坦的抗抑郁活性。
[0425]
[0426] *-与实验对照比有差异显著性，p≤0.05。
[0427] 表11.在自由选择酒精和水的时间里，45天疗程的苯基吡拉西坦(100mg/kg)对大鼠(A)(引起4个月的酒精中毒)中酒精依赖的作用。
[0428]
[0429] *-相对于对照的第三天有显著性，p<0.05。
[0430] **-相对于对照的每一天有显著性，p<0.05。
[0431] 表11.1.苯基吡拉西坦对戒酒大鼠(A)的酒精消耗的作用，所述大鼠为酒精中毒7个月后，并且在酒精和水之间自由选择下戒瘾，从第三天开始。
[0432]
[0433] *-相对于对照的第三天有显著性，p<0.05。
[0434] **-相对于对照的每一天有显著性，p<0.05。
[0435] 表12.胃内给药和局部施用的苯基吡拉西坦(100mg/kg)的抗炎活性。
[0436]动物的组 作用(％)
角叉菜胶+水 100
苯基吡拉西坦+角叉菜胶 -
凡士林+福尔马林 100
苯基吡拉西坦(之前2小时)+福尔马林 -79.9％
苯基吡拉西坦(之前1小时)+福尔马林 -
角叉菜胶+水 100
苯基吡拉西坦+角叉菜胶 -
凡士林+福尔马林 100
苯基吡拉西坦(之前2小时)+福尔马林 -79.9％
苯基吡拉西坦(之前1小时)+福尔马林 -
[0437] *-对照组和实验组之间有差异显著性，p≤0.05(t检验)。
[0438] 表12.1.苯基吡拉西坦对分枝杆菌(MTB)菌落生长的作用。
[0439]
[0440]
[0441] 表13.在Wistar、August和远交系大鼠中的光密度和血浆MDA含量。
[0442]
[0443] *-相对于对照有显著性，p<0.01。
[0444] 表13.1.单次给药的苯基吡拉西坦对单次Ns-暴露后的Wistar大鼠中的MDA含量的作用。
[0445]Wistar大鼠组 样品的光密度(％) MDA含量(％)
对照-盐水溶液 100.0 100.0
Ns+盐水溶液 -12.2* -11.8*
苯基吡拉西坦200mg/kg +66.5* +66.2*
Ns+苯基吡拉西坦200mg/kg -6.0* -6.0*
对照-盐水溶液 100.0 100.0
Ns+盐水溶液 -12.2* -11.8*
苯基吡拉西坦200mg/kg +66.5* +66.2*
Ns+苯基吡拉西坦200mg/kg -6.0* -6.0*
[0446] *-与基线对照有差异显著性，p≤0.01。
[0447] 表13.2.单次给药的苯基吡拉西坦对单次Ns-暴露后的August大鼠中的MDA含量的作用。
[0448]August大鼠组 样品的光密度(％) MDA含量(％)
对照-盐水溶液 100.0 100.0
Ns+盐水溶液 +186.2* +187.0*
苯基吡拉西坦200mg/kg +188.4* +190.0*
Ns+苯基吡拉西坦200mg/kg +220.3* +223.0*
对照-盐水溶液 100.0 100.0
Ns+盐水溶液 +186.2* +187.0*
苯基吡拉西坦200mg/kg +188.4* +190.0*
Ns+苯基吡拉西坦200mg/kg +220.3* +223.0*
[0449]
[0450] *-与基线对照有差异显著性，p≤0.01。
[0451] 表13.3.通过测量大鼠在正常条件和减压条件下的血浆MDA的苯基吡拉西坦(200mg/kg)的作用(3次暴露)。
[0452]组 MDA(km) (km％)
远交系-对照 1.0 100
Wistar-对照 1.26* +26％*
August-对照 0.72* -28％*
远交系-Ns 1.6 100
Wistar-Ns 1.1* -31.3％*
August-Ns 2.1* +31.3％*
远交系-苯基吡拉西坦 2.1 100
Wistar-苯基吡拉西坦 2.1 0
August-苯基吡拉西坦 2.1 0
远交系-Ns+苯基吡拉西坦 1.8 100
Wistar-Ns+苯基吡拉西坦 1.2* -33.3％*
August-Ns+苯基吡拉西坦 2.3* +27.8％*
远交系-对照 1.0 100
Wistar-对照 1.26* +26％*
August-对照 0.72* -28％*
远交系-Ns 1.6 100
Wistar-Ns 1.1* -31.3％*
August-Ns 2.1* +31.3％*
远交系-苯基吡拉西坦 2.1 100
Wistar-苯基吡拉西坦 2.1 0
August-苯基吡拉西坦 2.1 0
远交系-Ns+苯基吡拉西坦 1.8 100
Wistar-Ns+苯基吡拉西坦 1.2* -33.3％*
August-Ns+苯基吡拉西坦 2.3* +27.8％*
[0453] *-与远交系大鼠的组有差异显著性，p≤0.01。
[0454] 表13.4.通过测量大鼠在减压条件下血浆MDA的苯基吡拉西坦(200mg/kg)的作用(7天)。
[0455]组 MDA(km) (km％)
远交系-对照 1.0 100
Wistar-对照 1.26* +26*
August-对照 0.72* -28*
远交系-Ds-盐水溶液 3.7 +270**
Wistar-Ds-盐水溶液 3.2 +193.7**
August-Ds-盐水溶液 0.5 -30.5**
远交系-Ds+苯基吡拉西坦 1.0 -73.0***
Wistar-Ds+苯基吡拉西坦 1.1* -65.6***
August-Ds+苯基吡拉西坦 0.8* +60.0***
远交系-对照 1.0 100
Wistar-对照 1.26* +26*
August-对照 0.72* -28*
远交系-Ds-盐水溶液 3.7 +270**
Wistar-Ds-盐水溶液 3.2 +193.7**
August-Ds-盐水溶液 0.5 -30.5**
远交系-Ds+苯基吡拉西坦 1.0 -73.0***
Wistar-Ds+苯基吡拉西坦 1.1* -65.6***
August-Ds+苯基吡拉西坦 0.8* +60.0***
[0456]
[0457] *-与远交系大鼠组有差异显著性，p≤0.01。
[0458] **-与纯品系对照有差异显著性，p≤0.01。
[0459] ***纯品系组相对于实验对照(盐水)组有差异显著性，P≤0.05。
[0460] 表13.5.给药4周时，苯基吡拉西坦对血清电解质的作用(mEq/l)。
[0461]组 K Ca Na
对照-蒸馏水 3.41±0.17 4.28±0.07 123.4±2.67
苯基吡拉西坦50mg/kg 3.15±0.15 4.21±0.23 127.3±2.71
苯基吡拉西坦300mg/kg 3.44±0.20 4.69±0.24 125.7±3.43
对照-蒸馏水 3.41±0.17 4.28±0.07 123.4±2.67
苯基吡拉西坦50mg/kg 3.15±0.15 4.21±0.23 127.3±2.71
苯基吡拉西坦300mg/kg 3.44±0.20 4.69±0.24 125.7±3.43
[0462] *-与远交系大鼠组有差异显著性，p≤0.01。
[0463] 表13.6.单次给药后，苯基吡拉西坦(200mg/kg)对远交系大鼠中HSP32的表达的作用(以km测量)。
[0464]
[0465] *-与盐水处理组有差异显著性，p≤0.05。
[0466] 表13.7.单次给药后，苯基吡拉西坦(200mg/kg)对Wistar大鼠中HSP32的 表达的作用(以km测量)。
[0467]
[0468] *-与盐水处理组有差异显著性，p≤0.05。
[0469] 表13.8.单次给药后，苯基吡拉西坦(200mg/kg)对August大鼠中HSP32的表达的作用(以km测量)。
[0470]
[0471] *-与盐水处理组有差异显著性，p≤0.05
[0472] 表14.苯基吡拉西坦在大鼠内脏的分布。
[0473]
[0474]
[0475] *-与盐水处理组有差异显著性，p≤0.05。
[0476] 表14.1.单次给药后，苯基吡拉西坦对Ns状态条件下的Wistar大鼠的心肌膜中的HSP70的作用。
[0477]
[0478] *-相对于未处理对照组有显著性，p≤0.001，
[0479] **-相对于Sn状态的对照组有显著性，p≤0.001下。
[0480] 表15.在Ds条件下，苯基吡拉西坦及其对映异构体的调节-调理作用的评价。
[0481]组 S/T S/A T/A
对照，未处理 1.1±0.1 9.9±1.6 7.7±1.1
Ds-盐水溶液 6.2±0.3 7.3±0.1 2.5±1.3
Ds-地西泮2mg/kg 3.6±0.1* 7.6±0.2 2.2±1.4
Ds-吡拉西坦200mg/kg 7.4±0.7* 12.1±1.5* 1.6±0.2*
Ds-吡拉西坦400mg/kg 7.2±0.4* 10.8±1.3* 1.5±0.1*
Ds-吡拉西坦600mg/kg 4.0±0.1* 10.2±0.1* 2.6±0.1
Ds-Phenibut100mg/kg 4.7±0.1* 8.0±0.1 1.7±0.1*
Ds-Phenibut50mg/kg 7.6±0.2* 10.2±0.3* 1.3±0.6*
Ds-Phenibut(-)50mg/kg 4.8±0.3* 12.0±0.3* 2.5±0.3
Ds-Phenibut(+)50mg/kg 4.8±0.1* 13.0±0.1* 2.7±0.1
Ds-Fepiron200mg/kg 9.5±0.9* 9.4±0.4* 1.0±0.1*
Ds-Fepiron100mg/kg 5.4±0.3* 9.0±0.3* 1.6±0.3*
Ds-Fepiron50mg/kg 5.4±0.3* 11.3±0.3* 2.1±0.2
Ds-Fepiron(-)200mg/kg 4.9±0.7* 9.0±0.5* 1.9±0.3
Ds-Fepiron(+)200mg/kg 5.4±0.1* 11.3±0.4* 2.1±0.6
Ds-苯基吡拉西坦100mg/kg 1.2±0.2* 8.8±1.2* 5.5±1.1*
Ds-苯基吡拉西坦50mg/kg 1.6±0.1* 8.2±1.2* 6.6±1.1*
Ds-苯基吡拉西坦25mg/kg 2.2±0.1* 7.6±1.2 5.5±1.1*
Ds-苯基吡拉西坦(-)25mg/kg 2.7±0.1* 8.1±1.5* 4.3±0.3*
Ds-苯基吡拉西坦(+)25mg/kg 3.2±0.3* 7.3±0.4 4.4±0.4*
对照，未处理 1.1±0.1 9.9±1.6 7.7±1.1
Ds-盐水溶液 6.2±0.3 7.3±0.1 2.5±1.3
Ds-地西泮2mg/kg 3.6±0.1* 7.6±0.2 2.2±1.4
Ds-吡拉西坦200mg/kg 7.4±0.7* 12.1±1.5* 1.6±0.2*
Ds-吡拉西坦400mg/kg 7.2±0.4* 10.8±1.3* 1.5±0.1*
Ds-吡拉西坦600mg/kg 4.0±0.1* 10.2±0.1* 2.6±0.1
Ds-Phenibut100mg/kg 4.7±0.1* 8.0±0.1 1.7±0.1*
Ds-Phenibut50mg/kg 7.6±0.2* 10.2±0.3* 1.3±0.6*
Ds-Phenibut(-)50mg/kg 4.8±0.3* 12.0±0.3* 2.5±0.3
Ds-Phenibut(+)50mg/kg 4.8±0.1* 13.0±0.1* 2.7±0.1
Ds-Fepiron200mg/kg 9.5±0.9* 9.4±0.4* 1.0±0.1*
Ds-Fepiron100mg/kg 5.4±0.3* 9.0±0.3* 1.6±0.3*
Ds-Fepiron50mg/kg 5.4±0.3* 11.3±0.3* 2.1±0.2
Ds-Fepiron(-)200mg/kg 4.9±0.7* 9.0±0.5* 1.9±0.3
Ds-Fepiron(+)200mg/kg 5.4±0.1* 11.3±0.4* 2.1±0.6
Ds-苯基吡拉西坦100mg/kg 1.2±0.2* 8.8±1.2* 5.5±1.1*
Ds-苯基吡拉西坦50mg/kg 1.6±0.1* 8.2±1.2* 6.6±1.1*
Ds-苯基吡拉西坦25mg/kg 2.2±0.1* 7.6±1.2 5.5±1.1*
Ds-苯基吡拉西坦(-)25mg/kg 2.7±0.1* 8.1±1.5* 4.3±0.3*
Ds-苯基吡拉西坦(+)25mg/kg 3.2±0.3* 7.3±0.4 4.4±0.4*
[0482]
[0483] *-相对于实验对照有差异显著性，p<0.05(S-脾，T-胸腺，A-肾上腺)，以系统间比计，mg/100g基线体重。
[0484] 表15.1.苯基吡拉西坦的抗溃疡原活性的评价。
[0485]动物的组 以％计的数目
对照-5.0％葡萄糖溶液 100
苯基吡拉西坦25mg/kg+5.0％葡萄糖溶液 -42*
苯基吡拉西坦50mg/kg+5.0％葡萄糖溶液 -63*
苯基吡拉西坦100mg+5.0％葡萄糖溶液 -80*
对照-5.0％葡萄糖溶液 100
苯基吡拉西坦25mg/kg+5.0％葡萄糖溶液 -42*
苯基吡拉西坦50mg/kg+5.0％葡萄糖溶液 -63*
苯基吡拉西坦100mg+5.0％葡萄糖溶液 -80*
[0486] *-与未处理对照有差异显著性，p≤0.05。
[0487] 表16.非手性和外消旋吡咯烷酮对小鼠由电frounf的电疼痛刺激引起的受体和精神情绪反应的作用。
[0488]
[0489] *-相对于对照有差异显著性，p≤0.05。
[0490] 表17.苯基吡拉西坦对小鼠的平均寿命的作用。
[0491]动物的组 平均寿命(以％计的天数)
对照，未处理 100
对照实验 -2.84
苯基吡拉西坦50mg/kg +12*
苯基吡拉西坦100mg/kg +20.6*
苯基吡拉西坦200mg/kg +9.3
苯基吡拉西坦300mg/kg +16.24*
对照，未处理 100
对照实验 -2.84
苯基吡拉西坦50mg/kg +12*
苯基吡拉西坦100mg/kg +20.6*
苯基吡拉西坦200mg/kg +9.3
苯基吡拉西坦300mg/kg +16.24*
[0492] *-相对于实验对照有差异显著性，p≤0.05。
[0493] 表18.苯基吡拉西坦对小鼠最大寿命的作用。
[0494]动物的组 最大寿命(以％计的天数)
对照，未处理 100
对照-蒸馏水 -3.57
对照5.0％葡萄糖溶液 -2.59
苯基吡拉西坦25mg/kg+5.0％葡萄糖溶液 +20.1*
苯基吡拉西坦50mg/kg+5.0％葡萄糖溶液 +15.0*
苯基吡拉西坦100mg+5.0％葡萄糖溶液 +20.8*
对照，未处理 100
对照-蒸馏水 -3.57
对照5.0％葡萄糖溶液 -2.59
苯基吡拉西坦25mg/kg+5.0％葡萄糖溶液 +20.1*
苯基吡拉西坦50mg/kg+5.0％葡萄糖溶液 +15.0*
苯基吡拉西坦100mg+5.0％葡萄糖溶液 +20.8*
[0495] *-与未处理对照有差异显著性，p≤0.05。
[0496] 表18.1.苯基吡拉西坦对小鼠中自发性肿瘤的作用。
[0497]动物的组 数目,以％计
对照，未处理 100
对照(蒸馏水) 101
对照(5.0％葡萄糖溶液) 98.3
苯基吡拉西坦25mg/kg+5.0％葡萄糖溶液 57.0*
苯基吡拉西坦50mg/kg+5.0％葡萄糖溶液 74.5*
苯基吡拉西坦100mg+5.0％葡萄糖溶液 42.2*
对照，未处理 100
对照(蒸馏水) 101
对照(5.0％葡萄糖溶液) 98.3
苯基吡拉西坦25mg/kg+5.0％葡萄糖溶液 57.0*
苯基吡拉西坦50mg/kg+5.0％葡萄糖溶液 74.5*
苯基吡拉西坦100mg+5.0％葡萄糖溶液 42.2*
[0498] *-与未处理对照有差异显著性，p≤0.05。
[0499] 表18.2.苯基吡拉西坦对肥胖大鼠的体重的作用。
[0500]动物的组 体重(％)
对照-蒸馏水 100
苯基吡拉西坦25mg/kg -14.0
苯基吡拉西坦50mg/kg -25.0*
苯基吡拉西坦100mg/kg -33.3*
苯基吡拉西坦200mg/kg -35.0*
苯基吡拉西坦300mg/kg -32.0*
对照-蒸馏水 100
苯基吡拉西坦25mg/kg -14.0
苯基吡拉西坦50mg/kg -25.0*
苯基吡拉西坦100mg/kg -33.3*
苯基吡拉西坦200mg/kg -35.0*
苯基吡拉西坦300mg/kg -32.0*
[0501] *-与对照相比有差异显著性，p≤0.05。
[0502] 表19.苯基吡拉西坦对小鼠的生育力的作用。
[0503]动物的组 生育力(组中动物的％)
对照，未处理 0
实验对照 10.0
苯基吡拉西坦100mg/kg 80.0*
对照，未处理 0
实验对照 10.0
苯基吡拉西坦100mg/kg 80.0*
[0504] *-与实验对照组有差异显著性，p0.05。
[0505] 表20.在周期第一阶段的初期痛经中，苯基吡拉西坦对人血浆中的cAMP水平的治疗作用。
[0506]
[0507] *-与对照有差异显著性，p≤0.05。
[0508] **-与背景有差异显著性，p≤0.05。
[0509] 表20.1.单次注射1小时后，苯基吡拉西坦对小鼠血液血浆中的cAMP水平的作用。
[0510]物质(mg/kg) cAMP水平(pikomol/50μl血浆)
对照-盐水溶液 3.77±0.40
苯基吡拉西坦10 4.56±0.67*(+21％)*
苯基吡拉西坦50 6.24±0.81*(+65.5％)*
苯基吡拉西坦100 7.40±0.62*(+96.3％)*
对照-盐水溶液 3.77±0.40
苯基吡拉西坦10 4.56±0.67*(+21％)*
苯基吡拉西坦50 6.24±0.81*(+65.5％)*
苯基吡拉西坦100 7.40±0.62*(+96.3％)*
[0511] *-与对照有差异显著性，p0.05。
[0512] 表21.在治疗3个月后，人的神经衰弱(asthenoneurotic)病症的一个月的疗程治疗后，苯基吡拉西坦对细胞因子特征的作用。
[0513]治疗前 治疗后 正常对照组 治疗3个月后
IL-1 1.71±0.04 1.65±0.03 1.64±0.04 1.63±0.04
IL-2(×10) 1.92±0.06* 2.09±0.04** 2.20±0.03 2.21±0.04**
IL-3(×10) 1.89±0.07* 2.13±0.05** 2.22±0.03 2.23±0.06**
IL-6 3.19±0.07* 3.55±0.15** 3.79±0.04 3.80±0.03**
α-TNF(×100) 9.68±0.52* 8.56±0.60** 7.94±0.43 7.92±0.54**
α-INF 4.66±0.23* 4.18±0.06** 4.00±0.02 4.11±0.05**
IL-1 1.71±0.04 1.65±0.03 1.64±0.04 1.63±0.04
IL-2(×10) 1.92±0.06* 2.09±0.04** 2.20±0.03 2.21±0.04**
IL-3(×10) 1.89±0.07* 2.13±0.05** 2.22±0.03 2.23±0.06**
IL-6 3.19±0.07* 3.55±0.15** 3.79±0.04 3.80±0.03**
α-TNF(×100) 9.68±0.52* 8.56±0.60** 7.94±0.43 7.92±0.54**
α-INF 4.66±0.23* 4.18±0.06** 4.00±0.02 4.11±0.05**
[0514] *-与正常对照组有差异显著性，p<0.05。
[0515] **-与治疗前的背景测试相比有显著性，p<0.05。
[0516] 表22.苯基吡拉西坦的抗晕动病性质的评价
[0517]组 VVE(分钟) VVR(分数) NEE(分钟) km
安慰剂 4.27±0.7 7.2±1.1 300±60 0.44
苯基吡拉西坦25-300mg 7.70±0.6* 2.3±0.9* 22.5±7.5 0.87*
安慰剂 4.27±0.7 7.2±1.1 300±60 0.44
苯基吡拉西坦25-300mg 7.70±0.6* 2.3±0.9* 22.5±7.5 0.87*
[0518] *-与正常对照组有差异显著性，p<0.01。
[0519] 表23.当在人牙齿的齿根膜、釉质和牙本质病症中局部使用时，苯基吡拉西坦的作用。
[0520]个体组 基于4分量表的效力
对照-蒸馏水 0
苯基吡拉西坦1％ 2*
苯基吡拉西坦2％ 3*
苯基吡拉西坦3％ 3*
对照-蒸馏水 0
苯基吡拉西坦1％ 2*
苯基吡拉西坦2％ 3*
苯基吡拉西坦3％ 3*
[0521] *-与对照有差异显著性，p≤0.05。
[0522] 表23.1.局部疗程治疗后，苯基吡拉西坦对人唾液中MDA含量的作用。
[0523]
[0524] *-与对照有差异显著性，p≤0.05。
[0525] 表24.在局部疗程治疗后，苯基吡拉西坦的水溶液对人皮肤老化的作用。
[0526]组 效力(以％计)
基线对照 100.0
苯基吡拉西坦0.1％ 212.0*
基线对照 100.0
苯基吡拉西坦0.1％ 212.0*
[0527] *-与基线对照有差异显著性，p≤0.05。
[0528] 表24.1.在局部疗程治疗后，苯基吡拉西坦(乳剂)对人皮肤老化的作用。
[0529]组 效力(以％计)
基线对照 100.0
基线对照-安慰剂 80.0*
苯基吡拉西坦每100g的基质50mg 140.0*
苯基吡拉西坦每100g的基质100mg 180.0*
苯基吡拉西坦每100g的基质200mg 187.0*
苯基吡拉西坦每100g的基质300mg 200.0*
基线对照 100.0
基线对照-安慰剂 80.0*
苯基吡拉西坦每100g的基质50mg 140.0*
苯基吡拉西坦每100g的基质100mg 180.0*
苯基吡拉西坦每100g的基质200mg 187.0*
苯基吡拉西坦每100g的基质300mg 200.0*
[0530] *-与基线对照有差异显著性，p≤0.05。
[0531] 表24.2.在局部疗程治疗后，苯基吡拉西坦(基于“Lux”乳膏制备)对人皮肤老化的作用。
[0532]组 效力(以％计)
基线对照 100.0
对照“Lux” 110.0
苯基吡拉西坦50mg+“Lux”100g 167.0*
苯基吡拉西坦100mg+“Lux”100g 210.0*
苯基吡拉西坦200mg+“Lux”100g 240.0*
苯基吡拉西坦300mg+“Lux”100g 280.0*
基线对照 100.0
对照“Lux” 110.0
苯基吡拉西坦50mg+“Lux”100g 167.0*
苯基吡拉西坦100mg+“Lux”100g 210.0*
苯基吡拉西坦200mg+“Lux”100g 240.0*
苯基吡拉西坦300mg+“Lux”100g 280.0*
[0533]
[0534] *-与基线对照有差异显著性，p≤0.05。
[0535] 表24.3.在局部疗程治疗后，苯基吡拉西坦(基于“Gerantol”乳膏制备)对人皮肤老化的作用。
[0536]组 相对于基线对照的效力(以％计)
基线对照 100.0
对照“Gerantol” 118.0*
苯基吡拉西坦50mg+“Gerantol”100g 132.0*
苯基吡拉西坦100mg+“Gerantol”100g 205.0*
苯基吡拉西坦200mg+“Gerantol”100g 251.0*
苯基吡拉西坦300mg+“Gerantol”100g 277.0*
基线对照 100.0
对照“Gerantol” 118.0*
苯基吡拉西坦50mg+“Gerantol”100g 132.0*
苯基吡拉西坦100mg+“Gerantol”100g 205.0*
苯基吡拉西坦200mg+“Gerantol”100g 251.0*
苯基吡拉西坦300mg+“Gerantol”100g 277.0*
[0537] *-与基线对照有差异显著性，p≤0.05。
[0538] 表24.4.在局部疗程治疗后，苯基吡拉西坦(基于“Vecher”乳膏制备)对人皮肤老化的作用。
[0539]个体组 效力(以％表示)
基线对照 100
对照-“Vecher” 110
苯基吡拉西坦100mg+“Vecher”100g 317*
苯基吡拉西坦200mg+“Vecher”100g 280*
苯基吡拉西坦300mg+“Vecher”100g 249*
基线对照 100
对照-“Vecher” 110
苯基吡拉西坦100mg+“Vecher”100g 317*
苯基吡拉西坦200mg+“Vecher”100g 280*
苯基吡拉西坦300mg+“Vecher”100g 249*
[0540] *-与基线对照有差异显著性，p≤0.05。
[0541] 表24.5.在局部疗程治疗后，苯基吡拉西坦(每100g基质中稀释的有效剂量)对血管和关节的年龄相关的变化的作用。
[0542]个体组 效力(以％表示)
基线对照 100
膏基 108
苯基吡拉西坦100mg+100g膏基 211*
苯基吡拉西坦200mg+100g膏基 219*
苯基吡拉西坦300mg+100g膏基 174*
基线对照 100
膏基 108
苯基吡拉西坦100mg+100g膏基 211*
苯基吡拉西坦200mg+100g膏基 219*
苯基吡拉西坦300mg+100g膏基 174*
[0543] *-与基线对照有差异显著性，p≤0.05。
[0544] 表25.苯基吡拉西坦对患有不同类型的皮脂溢出的人的皮肤的作用。
[0545]
[0546] *-与对照有差异显著性，p≤0.05。
[0547] 表25.1.苯基吡拉西坦对激素变化期间痤痱(acne rush)的作用。
[0548]个体组 效力(以％表示)
基线对照 100
油性皮肤-局部给药苯基吡拉西坦0.1％水溶液 -79*
干性皮肤-局部给药苯基吡拉西坦0.1％水溶液 -84*
基线对照 100
油性皮肤-局部给药苯基吡拉西坦0.1％水溶液 -79*
干性皮肤-局部给药苯基吡拉西坦0.1％水溶液 -84*
[0549] *-与对照有差异显著性，p≤0.05。
[0550] 表26.苯基吡拉西坦对成年人体重的作用。
[0551]个体组 体重(％)
背景(未处理) 100
对照-安慰剂 +8.0
苯基吡拉西坦100mg/天 -12.0*
苯基吡拉西坦200mg/天 -15.0*
苯基吡拉西坦300mg/天 -17.8*
背景(未处理) 100
对照-安慰剂 +8.0
苯基吡拉西坦100mg/天 -12.0*
苯基吡拉西坦200mg/天 -15.0*
苯基吡拉西坦300mg/天 -17.8*
[0552] *-与背景值有差异显著性，p<0.05。
[0553] 表26.1.苯基吡拉西坦对成年人的每日利尿作用。
[0554]个体组 每日尿体积(ml/天,％)
背景(未处理) 100
对照-安慰剂 98
苯基吡拉西坦25mg/天 130*
苯基吡拉西坦50mg/天 137*
苯基吡拉西坦100mg/天 137*
背景(未处理) 100
对照-安慰剂 98
苯基吡拉西坦25mg/天 130*
苯基吡拉西坦50mg/天 137*
苯基吡拉西坦100mg/天 137*
[0555] *-与安慰剂治疗的对照有差异显著性，p<0.05。
[0556] 表27.当鼻内给药时，苯基吡拉西坦在人偏头痛发作中的作用。
[0557]个体组 效力
苯基吡拉西坦0.5mg x3次每天 5/10-100％效力
苯基吡拉西坦0.5mg x3次每天 3/10-30％部分作用
苯基吡拉西坦0.5mg x3次每天 2/10-20％无作用
苯基吡拉西坦0.5mg x3次每天 5/10-100％效力
苯基吡拉西坦0.5mg x3次每天 3/10-30％部分作用
苯基吡拉西坦0.5mg x3次每天 2/10-20％无作用
[0558] 参考文献:
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