调节TRPV3功能的化合物
专利汇可以提供调节TRPV3功能的化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 申请 涉及用于 治疗 与TRPV3相关的 疼痛 和其它病症的化合物和方法。，下面是调节TRPV3功能的化合物专利的具体信息内容。
1.TRPV3抑制剂用于制备治疗或预防如下病症的药物的用途，所 述病症涉及TRPV3的活化，或对于该病症而言降低的TRPV3活性能 降低严重性，其中TRPV3抑制剂由下式I表示或为其盐、溶剂合物、 水合物、氧化代谢物或前药；
其中：
Ar和Ar′各自独立地表示芳基或杂芳基；
G1和G2各自独立地表示低级烷基，或者G1和G2与它们所连接的 碳一起形成与嘧啶酮环稠合的芳基或杂芳基；
L表示含1-3个原子的连接基；并且
其中所述化合物抑制TRPV3介导的电流的IC50为10μM或更低。
2.式I的化合物或其盐，或所述化合物或其盐的溶剂合物、水合 物、氧化代谢物或前药用于治疗疼痛的用途：
其中：
Ar和Ar′各自独立地表示芳基或杂芳基；
G1和G2各自独立地表示低级烷基，或者G1和G2与它们所连接的 碳一起形成与嘧啶酮环稠合的芳基或杂芳基；
L表示含1-3个原子的连接基；并且
其中所述化合物是抑制TRPV3介导的电流的IC50为10μM或更 低的TRPV3抑制剂。
3.权利要求1或2的用途，其中Ar′表示取代或未取代的苯基环。
4.权利要求1-3中任一项的用途，其中Ar′任选被一个或多个以下 取代基取代：取代或未取代的烷基，烯基，炔基，低级环烷基，卤素， 羰基，硫代羰基，酮，醛，羟基，烷氧基，酰氧基，氨基，酰氨基， 酰胺基，烷基磺酰基，氨磺酰基，烷基亚磺酰胺基，氰基，硝基，烷 硫基，-NHSO2NH2，-OCH2CH2NR7，或者两个相邻取代基与它们所连 接的碳一起表示形成杂环的-NHSO2NH-或-NHC(O)NH-，或叠氮基；和 R7为低级烷基。
5.权利要求3的用途，其中Ar′表示：
其中：
R5选自氢，取代或未取代的烷基，硝基，氨基，-NHSO2NH2， -OCH2CH2NR7，或-OR，其中R表示氢，可药用抗衡离子，或生理学 不稳定的部分；
R8选自氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，氨基，或-NHSO2NH2， 或者R5和R8与它们所连接的碳一起表示形成杂环的-NHSO2NH-或 -NHC(O)NH-；
R7表示低级烷基；和
R6表示氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，氨基，或-NHSO2NH2。
6.权利要求5的用途，其中R5为-OR，其中R表示氢，可药用抗 衡离子，或生理学不稳定的部分；R8为低级烷氧基；和R6为氢。
7.权利要求1-6中任一项的用途，其中Ar表示取代或未取代的苯 基环。
8.权利要求1-7中任一项的用途，其中Ar任选被一个或多个以下 取代基取代：取代或未取代的烷基，烯基，炔基，低级环烷基，卤素， 羰基，硫代羰基，酮，醛，羟基，烷氧基，酰氧基，氨基，酰氨基， 酰胺基，烷基磺酰基，氨磺酰基，烷基亚磺酰胺基，氰基，硝基，烷 硫基，叠氮基，-NHSO2NH2，或-NHSO2CH3。
9.权利要求7用途，其中Ar表示：
其中：
R1和R2各自独立地选自氢，取代或未取代的烷基，羟基，低级烷 氧基，氰基，硝基，氨基，卤素，硫醚，或低级环烷基；
R3选自氢，取代或未取代的烷基，低级烷氧基，氰基，氨基， -NHSO2NH2，或-NHSO2CH3；和
R4选自氢，取代或未取代的烷基，羟基，低级烷氧基，-NHSO2NH2， 或-NHSO2CH3。
10.权利要求9用途，其中R1和R2各自独立地选自氢，取代或未 取代的烷基，或低级烷氧基；R3选自氢，或取代或未取代的烷基；和 R4选自氢，或取代或未取代的烷基。
11.权利要求1-10中任一项的用途，其中G1和G2是低级烷基。
12.权利要求1-11中任一项的用途，其中L表示选自以下的连接 基：1，2-亚乙基，取代或未取代的、顺式或反式乙烯，或环丙烷。
13.权利要求1-12中任一项的用途，其中化合物由下式II表示：
其中：
Q为芳基或杂芳基；
R不存在或表示一个或多个取代基；
Ar和Ar′各自独立地表示芳基或杂芳基；和
L表示含1-3个原子的连接基。
14.权利要求13的用途，其中R独立地选自低级烷基，低级烷氧 基，羧基，酯，酮，酰胺基，磺酰胺，杂环基，环烷基，羟基，氨基， 酰氨基，硫醚，磺酰基氨基，硝基，卤素，三氟甲基，氰基，酰氧基， 或-NHSO2NH2。
15.权利要求13的用途，其中R不存在。
16.权利要求13-15中任一项的用途，其中L表示选自以下的连接 基：1，2-亚乙基，取代或未取代的、顺式或反式乙烯，或环丙烷。
17.权利要求13的用途，其中化合物由下式III表示：
其中：
R不存在或表示一个或多个取代基；
Ar和Ar′各自独立地表示芳基或杂芳基；和
L表示含1-3个原子的连接基。
18.权利要求17的用途，其中R独立地选自低级烷基，低级烷氧 基，羧基，酯，酮，酰胺基，磺酰胺，杂环基，环烷基，羟基，氨基， 酰氨基，硫醚，磺酰基氨基，硝基，卤素，三氟甲基，氰基，酰氧基， 或-NHSO2NH2。
19.权利要求17的用途，其中R不存在。
20.权利要求17-19中任一项的用途，其中L表示选自以下的连接 基：1，2-亚乙基，取代或未取代的、顺式或反式乙烯，或环丙烷。
21.权利要求1-20中任一项的用途，其中L是环丙烷。
22.权利要求1-21中任一项的用途，其中所述化合物抑制内向 TRPV3-介导的电流。
23.权利要求1-22中任一项的用途，其中所述化合物抑制TRPV3 的IC50比其抑制TRPV5，TRPV6，NaV 1.2，线粒体单向转运体和HERG 中至少一种的IC50低至少一个数量级。
24.权利要求1-22中任一项的用途，其中所述化合物抑制TRPV3 的IC50比其抑制TRPV5，TRPV6，NaV 1.2，线粒体单向转运体和HERG 中至少一种的IC50低至少二个数量级。
25.权利要求1-24中任一项的用途，其中所述化合物抑制TRPV3 的IC50比其抑制TRPV1的IC50低至少一个数量级。
26.权利要求1-24中任一项的用途，其中所述化合物抑制TRPV3 的IC50比其抑制TRPV1的IC50低至少二个数量级。
27.权利要求1-26中任一项的用途，其中所述化合物抑制TRPV3 的IC50比其对AMPA受体的Ki强至少一个数量级。
28.权利要求1-27中任一项的用途，其中所述化合物抑制TRPV3 的IC50为1μM或更低。
29.权利要求1-27中任一项的用途，其中所述化合物抑制TRPV3 的IC50为100nM或更低。
30.权利要求1-29中任一项的用途，其中所述化合物与下列治疗 剂中的一种或多种联合给药：抗炎剂，抗痤疮剂，抗皱剂，抗疤痕剂， 抗牛皮癣剂，抗增殖剂，抗真菌剂，抗病毒剂，防腐剂，抗偏头痛剂， 角质层分离剂，或毛发生长抑制剂。
31.权利要求1-30中任一项的用途，其中所述化合物对TRPV3 抑制具有IC50，并且当在该浓度下给药时，所述化合物在患者中不引起 QT间隔延长。
32.权利要求2-31中任一项的用途，其中所述疼痛是口腔疼痛。
33.权利要求2-32中任一项的用途，其中所述疼痛是癌症相关的 疼痛。
34.权利要求1-33中任一项的用途，其中所述化合物经口给药。
35.权利要求2-31中任一项的用途。其中所述疼痛是选自以下疾 病的症状：法布瑞病，纤维肌痛，胰腺炎，或复杂性局部疼痛综合症。
36.权利要求2-35中任一项的用途，其中所述疼痛是神经性疼痛， 伤害性疼痛或炎性疼痛。
37.适用于在人患者中治疗或预防如下病症的药物制剂，所述病 症涉及TRPV3的活化，或对于该病症而言降低的TRPV3活性能降低 严重性，所述药物制剂包括有效量的式I的化合物或其盐，或所述化合 物或其盐的溶剂合物、水合物、氧化代谢物或前药，以及包括一种或 多种可药用赋形剂：
其中：
Ar和Ar′各自独立地表示芳基或杂芳基；
G1和G2各自独立地表示低级烷基，或者G1和G2与它们所连接的 碳一起形成与嘧啶酮环稠合的芳基或杂芳基；
L表示含1-3个原子的连接基；并且
其中所述化合物抑制TRPV3的IC50为10μM或更低。
38.式IV的化合物或其盐，或所述化合物或其盐的溶剂合物、水 合物、氧化代谢物或前药：
其中：
R表示氢，可药用抗衡离子，或生理学不稳定的部分；
R′表示低级烷基；
L表示选自顺式或反式乙烯的连接基；和
Ph表示2，3-、2，4-、2，5-或2，6-二取代的苯基环，其中2，3-、2，4-、 2，5-或2，6-二取代的苯基环的每个取代基独立地选自：取代或未取代的 烷基，烯基，炔基，低级环烷基，卤素，羰基，硫代羰基，酮，醛， 羟基，烷氧基，酰氧基，氨基，酰氨基，酰胺基，烷基磺酰基，氨磺 酰基，烷基亚磺酰胺基，氰基，硝基，烷硫基，或叠氮基，或者Ph表 示单取代的2-取代苯基环，其中单取代的2-取代苯基环的取代基是吸 电子基，或者Ph表示3，4-二取代的苯基环，其中3，4-二取代的苯基环 的每个取代基独立地选自取代或未取代的烷基或卤素，或者Ph表示单 取代的3-取代苯基环，其中单取代的3-取代苯基环的取代基是取代的 烷基或含2个或多个碳原子的低级烷基，或者Ph表示单取代的4-取代 苯基环，其中单取代的4-取代苯基环的取代基是卤素。
39.权利要求38的化合物，其中Ph表示2，3-二取代的苯基环，其 中每个取代基独立地选自取代或未取代的烷基。
40.权权利要求38的化合物，其中Ph表示2，4-二取代的苯基环， 其中每个取代基独立地选自取代或未取代的烷基。
41.权利要求38的化合物，其中Ph表示2，5-二取代的苯基环，其 中每个取代基独立地选自取代或未取代的烷基。
42.权利要求38的化合物，其中Ph表示2，6-二取代的苯基环，其 中每个取代基独立地选自取代或未取代的烷基，烷氧基，或羟基。
43.权利要求38的化合物，其中Ph表示单取代的2-取代苯基环， 其中所述取代基是三氟甲基。
44.权利要求38的化合物，其中Ph表示3，4-二取代的苯基环，其 中每个取代基独立地选自三氟甲基，甲基，或卤素。
45.权利要求38的化合物，其中Ph表示单取代的3-取代苯基环， 其中所述取代基选自乙基或三氟甲基。
46.式V的化合物或其盐，或所述化合物或其盐的溶剂合物、水 合物、氧化代谢物或前药：
其中：
R表示氢，可药用抗衡离子，或生理学不稳定的部分；
R′表示低级烷基；和
Ph表示取代或未取代的苯基环。
47.抑制TRPV3介导的电流的方法，包括使细胞接触有效量的式 I的化合物或其盐，或所述化合物或其盐的溶剂合物、水合物、氧化代 谢物或前药：
其中：
Ar和Ar′各自独立地表示芳基或杂芳基；
G1和G2各自独立地表示低级烷基，或者G1和G2与它们所连接的 碳一起形成与嘧啶酮环稠合的芳基或杂芳基；
L表示含1-3个原子的连接基；并且
其中所述化合物抑制TRPV3介导的电流的IC50为10μM或更低。
48.权利要求47的方法，其中所述化合物抑制TRPV3介导的电 流的IC50为1μM或更低。
49.权利要求47的方法，其中所述化合物抑制TRPV3介导的电 流的IC50为100nM或更低。
50.治疗或预防如下病症的方法，所述病症涉及TRPV3的活化， 或对于该病症而言降低的TRPV3活性能降低严重性，所述方法包括给 药有效量的式I的化合物或其盐，和所述化合物或其盐的溶剂合物、水 合物、氧化代谢物或前药：
其中：
Ar和Ar′各自独立地表示芳基或杂芳基；
G1和G2各自独立地表示低级烷基，或者G1和G2与它们所连接的 碳一起形成与嘧啶酮环稠合的芳基或杂芳基；
L表示含1-3个原子的连接基；并且
其中所述化合物抑制TRPV3的IC50为10μM或更低。
51.权利要求50的方法，其中Ar′表示取代或未取代的苯基环。
52.权利要求50或51的方法，其中Ar′任选被一个或多个以下取 代基取代：取代或未取代的烷基，烯基，炔基，低级环烷基，卤素， 羰基，硫代羰基，酮，醛，羟基，烷氧基，酰氧基，氨基，酰氨基， 酰胺基，烷基磺酰基，氨磺酰基，烷基亚磺酰胺基，氰基，硝基，烷 硫基，-NHSO2NH2，-OCH2CH2NR7，或者两个相邻取代基与它们所连 接的碳一起表示形成杂环的-NHSO2NH-或-NHC(O)NH-，或叠氮基；和 R7为低级烷基。
53.权利要求51的方法，其中Ar′表示：
其中：
R5选自氢，取代或未取代的烷基，硝基，氨基，-NHSO2NH2， -OCH2CH2NR7，或-OR，其中R表示氢，可药用抗衡离子，或生理学 不稳定的部分；
R8选自氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，氨基，或-NHSO2NH2， 或者R5和R8与它们所连接的碳一起表示形成杂环的-NHSO2NH-或 -NHC(O)NH-；
R7表示低级烷基；和
R6表示氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，氨基，或-NHSO2NH2。
54.权利要求53的方法，其中R5为-OR，其中R表示氢，可药用 抗衡离子，或生理学不稳定的部分；R8为低级烷氧基；和R6为氢。
55.权利要求50-54中任一项的方法，其中Ar表示取代或未取代 的苯基环。
56.权利要求50-55中任一项的方法，其中Ar任选被一个或多个 以下取代基取代：取代或未取代的烷基，烯基，炔基，低级环烷基， 卤素，羰基，硫代羰基，酮，醛，羟基，烷氧基，酰氧基，氨基，酰 氨基，酰胺基，烷基磺酰基，氨磺酰基，烷基亚磺酰胺基，氰基，硝 基，烷硫基，叠氮基，-NHSO2NH2，或-NHSO2CH3。
57.权利要求55的方法，其中Ar表示：
其中：
R1和R2各自独立地选自氢，取代或未取代的烷基，羟基，低级烷 氧基，氰基，硝基，氨基，卤素，硫醚，或低级环烷基；
R3选自氢，取代或未取代的烷基，低级烷氧基，氰基，氨基， -NHSO2NH2，或-NHSO2CH3；和
R4选自氢，取代或未取代的烷基，羟基，低级烷氧基，-NHSO2NH2， 或-NHSO2CH3。
58.权利要求57的方法，其中R1和R2各自独立地选自氢，取代 或未取代的烷基，或低级烷氧基；R3选自氢，或取代或未取代的烷基； 和R4选自氢，或取代或未取代的烷基。
59.权利要求50-58中任一项的方法，其中G1和G2是低级烷基。
60.权利要求50-59中任一项的方法，其中L表示选自以下的连接 基：1，2-亚乙基，取代或未取代的、顺式或反式乙烯，或环丙烷。
61.权利要求50-60中任一项的方法，其中化合物由下式II表示：
其中：
Q为芳基或杂芳基；
R不存在或表示一个或多个取代基；
Ar和Ar′各自独立地表示芳基或杂芳基；和
L表示含1-3个原子的连接基。
62.权利要求61的方法，其中R独立地选自低级烷基，低级烷氧 基，羧基，酯，酮，酰胺基，磺酰胺，杂环基，环烷基，羟基，氨基， 酰氨基，硫醚，磺酰基氨基，硝基，卤素，三氟甲基，氰基，酰氧基， 或-NHSO2NH2。
63.权利要求61的方法，其中R不存在。
64.权利要求61-63中任一项的方法，其中L表示选自以下的连接 基：1，2-亚乙基，取代或未取代的、顺式或反式乙烯，或环丙烷。
65.权利要求61的方法，其中化合物由下式III表示：
其中：
R不存在或表示一个或多个取代基；
Ar和Ar′各自独立地表示芳基或杂芳基；和
L表示含1-3个原子的连接基。
66.权利要求65的方法，其中R独立地选自低级烷基，低级烷氧 基，羧基，酯，酮，酰胺基，磺酰胺，杂环基，环烷基，羟基，氨基， 酰氨基，硫醚，磺酰基氨基，硝基，卤素，三氟甲基，氰基，酰氧基， 或-NHSO2NH2。
67.权利要求65的方法，其中R不存在。
68.权利要求65-67中任一项的方法，其中L表示选自以下的连接 基：1，2-亚乙基，取代或未取代的、顺式或反式乙烯，或环丙烷。
69.权利要求50-68中任一项的方法，其中L是环丙烷。
70.权利要求50-69中任一项的方法，其中所述化合物抑制内向 TRPV3-介导的电流。
71.权利要求50-70中任一项的方法，其中所述化合物抑制TRPV3 的IC50比其抑制TRPV5，TRPV6，NaV 1.2，线粒体单向转运体和HERG 中至少一种的IC50低至少一个数量级。
72.权利要求50-70中任一项的方法，其中所述化合物抑制TRPV3 的IC50比其抑制TRPV5，TRPV6，NaV 1.2，线粒体单向转运体和HERG 中至少一种的IC50低至少二个数量级。
73.权利要求50-72中任一项的方法，其中所述化合物抑制TRPV3 的IC50比其抑制TRPV1的IC50低至少一个数量级。
74.权利要求50-72中任一项的方法，其中所述化合物抑制TRPV3 的IC50比其抑制TRPV1的IC50低至少二个数量级。
75.权利要求50-74中任一项的方法，其中所述化合物抑制TRPV3 的IC50比其对AMPA受体的Ki强至少一个数量级。
76.权利要求50-75中任一项的方法，其中所述化合物抑制TRPV3 的IC50为1μM或更低。
77.权利要求50-75中任一项的用途，其中所述化合物抑制TRPV3 的IC50为100nM或更低。
78.权利要求50-77中任一项的方法，其用于预防，治疗或缓解选 自下列紊乱或病症的症状：急性或慢性疼痛，接触敏感性，烧伤，炎 症，糖尿病性神经病，牛皮癣，湿疹，皮炎，疱疹后神经痛(带状疱疹)， 偏头痛，失禁，发热，潮热，骨关节炎，类风湿性关节炎和咳嗽，或 作为脱毛剂用于促进患者毛发的丧失或抑制患者毛发的生长。
79.权利要求50-78中任一项的方法，其中所述化合物与下列治疗 剂中的一种或多种联合给药：抗炎剂，抗痤疮剂，抗皱剂，抗疤痕剂， 抗牛皮癣剂，抗增殖剂，抗真菌剂，抗病毒剂，防腐剂，抗偏头痛剂， 角质层分离剂，或毛发生长抑制剂。
80.权利要求50-79中任一项的方法，其中所述化合物对TRPV3 抑制具有IC50，并且当在该浓度下给药时，所述化合物在患者中不引起 QT间隔延长。
81.治疗疼痛的方法，所述方法包括给药有效量的式I的化合物或 其盐，或所述化合物或其盐的溶剂合物、水合物、氧化代谢物或前药：
其中：
Ar和Ar′各自独立地表示芳基或杂芳基；
G1和G2各自独立地表示低级烷基，或者G1和G2与它们所连接的 碳一起形成与嘧啶酮环稠合的芳基或杂芳基；
L表示含1-3个原子的连接基；并且
其中所述化合物抑制TRPV3的IC50为10μM或更低。
82.权利要求81的方法，其中Ar′表示取代或未取代的苯基环。
83.权利要求81或82的方法，其中Ar′任选被一个或多个以下取 代基取代：取代或未取代的烷基，烯基，炔基，低级环烷基，卤素， 羰基，硫代羰基，酮，醛，羟基，烷氧基，酰氧基，氨基，酰氨基， 酰胺基，烷基磺酰基，氨磺酰基，烷基亚磺酰胺基，氰基，硝基，烷 硫基，-NHSO2NH2，-OCH2CH2NR7，或者两个相邻取代基与它们所连 接的碳一起表示形成杂环的-NHSO2NH-或-NHC(O)NH-，或叠氮基；和 R7为低级烷基。
84.权利要求82的方法，其中Ar′表示：
其中：
R5选自氢，取代或未取代的烷基，硝基，氨基，-NHSO2NH2， -OCH2CH2NR7，或-OR，其中R表示氢，可药用抗衡离子，或生理学 不稳定的部分；
R8选自氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，氨基，或-NHSO2NH2， 或者R5和R8与它们所连接的碳一起表示形成杂环的-NHSO2NH-或 -NHC(O)NH-；
R7表示低级烷基；和
R6表示氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，氨基，或-NHSO2NH2。
85.权利要求84的方法，其中R5为-OR，其中R表示氢，可药用 抗衡离子，或生理学不稳定的部分；R8为低级烷氧基；和R6为氢。
86.权利要求81-85中任一项的方法，其中Ar表示取代或未取代 的苯基环。
87.权利要求81-86中任一项的方法，其中Ar任选被一个或多个 以下取代基取代：取代或未取代的烷基，烯基，炔基，低级环烷基， 卤素，羰基，硫代羰基，酮，醛，羟基，烷氧基，酰氧基，氨基，酰 氨基，酰胺基，烷基磺酰基，氨磺酰基，烷基亚磺酰胺基，氰基，硝 基，烷硫基，叠氮基，-NHSO2NH2，或-NHSO2CH3。
88.权利要求86的方法，其中Ar表示：
其中：
R1和R2各自独立地选自氢，取代或未取代的烷基，羟基，低级烷 氧基，氰基，硝基，氨基，卤素，硫醚，或低级环烷基；
R3选自氢，取代或未取代的烷基，低级烷氧基，氰基，氨基， -NHSO2NH2，或-NHSO2CH3；和
R4选自氢，取代或未取代的烷基，羟基，低级烷氧基，-NHSO2NH2， 或-NHSO2CH3。
89.权利要求88的方法，其中R1和R2各自独立地选自氢，取代 或未取代的烷基，或低级烷氧基；R3选自氢，或取代或未取代的烷基； 和R4选自氢，或取代或未取代的烷基。
90.权利要求81-89中任一项的方法，其中G1和G2是低级烷基。
91.权利要求81-90中任一项的方法，其中L表示选自以下的连接 基：1，2-亚乙基，取代或未取代的、顺式或反式乙烯，或环丙烷。
92.权利要求81-91中任一项的方法，其中化合物由下式II表示：
其中：
Q为芳基或杂芳基；
R不存在或表示一个或多个取代基；
Ar和Ar′各自独立地表示芳基或杂芳基；和
L表示含1-3个原子的连接基。
93.权利要求92的方法，其中R独立地选自低级烷基，低级烷氧 基，羧基，酯，酮，酰胺基，磺酰胺，杂环基，环烷基，羟基，氨基， 酰氨基，硫醚，磺酰基氨基，硝基，卤素，三氟甲基，氰基，酰氧基， 或-NHSO2NH2。
94.权利要求92的方法，其中R不存在。
95.权利要求92-94中任一项的方法，其中L表示选自以下的连接 基：1，2-亚乙基，取代或未取代的、顺式或反式乙烯，或环丙烷。
96.权利要求92的方法，其中化合物由下式III表示：
其中：
R不存在或表示一个或多个取代基；
Ar和Ar′各自独立地表示芳基或杂芳基；和
L表示含1-3个原子的连接基。
97.权利要求96的方法，其中R独立地选自低级烷基，低级烷氧 基，羧基，酯，酮，酰胺基，磺酰胺，杂环基，环烷基，羟基，氨基， 酰氨基，硫醚，磺酰基氨基，硝基，卤素，三氟甲基，氰基，酰氧基， 或-NHSO2NH2。
98.权利要求96的方法，其中R不存在。
99.权利要求96-98中任一项的方法，其中L表示选自以下的连接 基：1，2-亚乙基，取代或未取代的、顺式或反式乙烯，或环丙烷。
100.权利要求81-99中任一项的方法，其中L是环丙烷。
101.权利要求81-100中任一项的方法，其中所述化合物抑制内向 TRPV3-介导的电流。
102.权利要求81-101中任一项的方法，其中所述化合物抑制 TRPV3的IC50比其抑制TRPV5，TRPV6，NaV 1.2，线粒体单向转运 体和HERG中至少一种的IC50低至少一个数量级。
103.权利要求81-101中任一项的方法，其中所述化合物抑制 TRPV3的IC50比其抑制TRPV5，TRPV6，NaV 1.2，线粒体单向转运 体和HERG中至少一种的IC50低至少二个数量级。
104.权利要求81-103中任一项的方法，其中所述化合物抑制 TRPV3的IC50比其抑制TRPV1的IC50低至少一个数量级。
105.权利要求81-103中任一项的方法，其中所述化合物抑制 TRPV3的IC50比其抑制TRPV1的IC50低至少二个数量级。
106.权利要求81-105中任一项的方法，其中所述化合物抑制 TRPV3的IC50比其对AMPA受体的Ki强至少一个数量级。
107.权利要求81-106中任一项的方法，其中所述化合物抑制 TRPV3的IC50为1μM或更低。
108.权利要求81-106中任一项的方法，其中所述化合物抑制 TRPV3的IC50为100nM或更低。
109.权利要求81-108中任一项的方法，其中所述疼痛是口腔疼 痛。
110.权利要求81-109中任一项的方法，其中所述疼痛是癌症相关 的疼痛。
111.权利要求81-110中任一项的方法，其中所述化合物经口给 药。
112.权利要求81-108中任一项的方法，其中所述疼痛是选自以下 疾病的症状：法布瑞病，纤维肌痛，胰腺炎，或复杂性局部疼痛综合 症。
113.权利要求81-108中任一项的方法，其中所述疼痛是神经性疼 痛，伤害性疼痛或炎性疼痛。
背景技术
存在多种不同的离子通道蛋白以介导离子流穿过细胞膜。离子通 道蛋白的恰当表达和功能对于维持细胞功能，胞内传递(intracellular communication)，等是至关重要的。大量的疾病是膜电位的错误调节 或异常钙调控的结果。鉴于离子通道在调节细胞中的膜电位和离子通 量方面的重要性，可以促进或抑制具体离子通道的药剂的鉴定作为研 究工具和可能的治疗剂引起人们很大的兴趣。
这样一种通道是瞬时受体电位V3(Transient Receptor Potential V3)(TRPV3)通道。TRPV3是一种钙渗透性通道，具体是一种钙渗透性 非选择性阳离子通道。除钙离子之外，TRPV3通道还可渗透其它阳离 子，例如钠。因此，TRPV3通道通过调节阳离子，例如钙离子和钠离 子的流量而调节膜电位。尽管例如TRPV3的非选择性阳离子通道除了 别的以外还调节钙离子流量，但它们在机械上与电压门控钙通道截然 不同。通常，电压门控钙通道响应于膜去极化，并打开以允许钙从胞 外介质流入，从而导致胞内钙水平或浓度增加。相比之下，非选择性 阳离子通道的TRP通道通常是信号转导门控的，长效的，并在离子浓 度方面产生更长的变化。这些机械上的差异伴随着在电压门控通道和 TRP通道之间的结构差异。因而，虽然许多不同通道在多种细胞类型 中和响应于众多刺激物，起到调节离子流量和膜电位的作用，但重要 的是认识在不同种类的离子通道之间显著的结构、功能和机械上的差 异。
TRPV3功能除了别的以外还涉及接收和转导疼痛等。因此，需要 的是鉴别和制备可调节一种或多种TRPV3功能的化合物。这类化合物 具有多种体外和体内用途。
发明内容
实现细胞动态平衡的重要方面是在发展和响应众多刺激物的期间 维持在各种细胞类型中恰当的离子浓度。大量不同类型的离子通道通 过使离子跨越质膜进出细胞，以及在细胞内通过使离子跨越胞内细胞 器的膜而起到维持细胞动态平衡的作用，所述细胞器包括，例如，内 质网，肌浆网，线粒体和包括内体和溶酶体的内吞细胞器。这样一种 离子通道是非选择性阳离子通道TRPV3。TRPV3是阳离子可渗透的， 并且属于TRP离子通道的大家族。
TRP通道已被分类成至少6组：TRPC(短)，TRPV(香草素)， TRPM(长，melastatin)，TRPP(多囊蛋白)，TRPML(粘脂蛋白 (mucolipins))，和TRPA(ANKTM1)。基于序列同源性和功能相似性， TRPC组可划分成4个亚家族(TRPC1，TRPC4，5，TRPC3，6，7和TRPC2)。 目前，TRPV家族有6个成员。TRPV5和TRPV6彼此之间比与TRPV1， TRPV2，TRPV3，或TRPV4更密切相关。TRPV3与TRPV4最相关， 并且与TRPV1和TRPV2比与TRPV5和TRPV6更密切相关。TRPM 家族有8个成员。成员包括下列组成成员：TRPM1(Melastatin或 LTRPC1)，TRPM3(KIAA1616或LTRPC3)，TRPM7(TRP-PLIK， ChaK(1)，LTRPC7)，TRPM6(ChaK2)，TRPM2(TRPC7或LTRPC2)， TRPM8(Trp-p8或CMR1)，TRPM5(Mtrl或LTRPC5)，和 TRPM4(FLJ20041或LTRPC4)。TRPA家族的唯一哺乳动物成员是 ANKTM1。TRPML家族由粘脂蛋白组成，其包括TRPML1(粘脂蛋白 1)，TRPML2(粘脂蛋白2)，和TRPML3(粘脂蛋白3)。TRPP家族由2 组通道组成：那些预计具有6个跨膜结构域的通道和那些具有11个跨 膜结构域的通道。TRPP2(PKD2)，TRPP3(PKD2L1)，TRPP5(PKD2L2) 全部预计具有6个跨膜结构域。TRPP1(PKD1，PC1)，PKD-REJ和 PKD-1L1据认为全部具有11个跨膜结构域。
TRP通道构成一大类和重要的参与调节细胞动态平衡的通道。本 发明提供调节至少一种TRP家族成员的方法和组合物。具体而言，本 发明提供拮抗TRPV3功能的方法和组合物。调节TRPV3功能提供用 于在细胞中调节钙动态平衡，钠动态平衡，胞内钙水平，膜极化(静息 膜电位)，和/或阳离子水平的手段。调节一种或多种TRPV3功能的化 合物可用于许多方面，包括但不限于，维持钙动态平衡，维持钠动态 平衡，调节胞内钙水平，调节膜极化(膜电位)，调节阳离子水平，和/ 或治疗或预防与钙动态平衡，钠动态平衡，钙或钠稳态失衡，或膜极 化/超极化(包括亚兴奋性和超兴奋性)相关的疾病，紊乱或病症，和/或 治疗或预防与调节或误调节TRPV3表达或功能相关的疾病，紊乱或病 症。此外，本发明在某些实施方案中还提供既拮抗TRPV3的功能又拮 抗一种或多种另外的TRP通道的功能的方法和组合物。
本申请提供可调节TRPV3功能的化合物。也提供利用这些化合物 的方法。某些实施方案提供在细胞中调节TRPV3功能的方法，所述方 法包括向所述细胞给药有效量的抑制TRPV3介导的电流的化合物。某 些实施方案提供在细胞中调节TRPV3功能的方法，所述方法包括向所 述细胞给药有效量的抑制TRPV3功能的化合物，其中所述化合物抑制 由TRPV3介导的第II阶段外向电流。某些实施方案提供在对象中预防 或治疗与TRPV3功能相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述 对象给药治疗有效量的抑制TRPV3功能的化合物，其中所述化合物抑 制由TRPV3介导的第II阶段外向电流。某些实施方案提供在细胞中调 节TRPV3功能的方法，所述方法包括向所述细胞给药有效量的抑制 TRPV3功能的化合物，其中所述化合物抑制由TRPV3介导的第II阶 段内向电流。某些实施方案还提供在对象中预防或治疗与TRPV3功能 相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述对象给药治疗有效量 的抑制TRPV3功能的化合物，其中所述化合物抑制由TRPV3介导的 第II阶段内向电流。某些实施方案提供在细胞中调节TRPV3功能的方 法，所述方法包括向所述细胞给药有效量的抑制TRPV3功能的化合物， 其中所述化合物抑制由TRPV3介导的第I阶段内向电流。某些实施方 案还提供在对象中预防或治疗与TRPV3功能相关的疾病或病症的方 法，所述方法包括向所述对象给药治疗有效量的抑制TRPV3功能的化 合物，其中所述化合物抑制由TRPV3介导的第I阶段内向电流。某些 实施方案还提供在对象中预防或治疗与TRPV3功能相关的疾病或病症 的方法，所述方法包括向所述对象给药治疗有效量的抑制TRPV3功能 的化合物，其中所述化合物抑制由TRPV3介导的第I阶段外向电流。 某些实施方案提供在细胞中调节TRPV3功能的方法，所述方法包括向 所述细胞给药有效量的抑制TRPV3功能的化合物，其中所述化合物抑 制由TRPV3介导的第I阶段外向电流。某些实施方案还提供在对象中 预防或治疗如下疾病或病症的方法，所述疾病或病症涉及TRPV3的活 化，或对于该疾病或病症而言降低的TRPV3活性可降低严重性，所述 方法包括向所述对象给药治疗有效量的抑制TRPV3功能的化合物，其 中所述化合物抑制由TRPV3介导的第I阶段内向电流，由TRPV3介导 的第II阶段内向电流，由TRPV3介导的第I阶段外向电流，或由TRPV3 介导的第II阶段外向电流中的一种或多种。在前述任一实施方案中， 本发明还提供既抑制第I阶段外向电流又抑制第II阶段外向电流的化 合物和方法。此外，在前述任一实施方案中，本发明提供既抑制第I 阶段内向电流又抑制第II阶段内向电流的化合物和方法，以及抑制任 意组合的第I阶段与第II阶段电流的化合物。要说明的是特定电流的 抑制是指在体外或体内分析中化合物抑制该电流(例如，第I阶段内向， 第I阶段外向，第II阶段内向，和/或第II阶段外向)的能力。在体内或 体外分析中特定电流的抑制用作特定化合物的特定功能活性的代表。
由TRPV3介导的双相电流在例如Chung等(Chung等，2005， Journal of Biological Chemistry 280：15928-15941)中讨论。简言之， TRPV3的独特性质是在电流中存在相变化。电流-电压关系当反复刺 激时发生变化，以致内向电流量急剧增加。为简便起见，两相TRPV3 电流已得以描述：第I阶段和第II阶段。贯穿全文，本发明的发明人 将第I阶段定义为显示外向电流幅度(在+100mV处)与内向电流幅度 (在-120mV处)之比为10∶1或更大的电流。换言之，该电流显示强的外 向整流和最小的内向电流。第II阶段被定义成外向电流幅度(在+100 mV处)与内向电流幅度(在-120mV处)之比为2∶1或更小的电流。所述 电流-电压关系在这种情况下基本上是线性的。
下列论文举例说明有关TRPV3的结构和功能的现有技术状态 (Ramsey等(2006)Annual Rev Physiology 68：619-647； Clapham.(2003)Nature 426：517-524；Xu等(2002)Nature 418：181-186； Clapham等(2001)Nature Reviews of Neuroscience 2：387-396)。前述论 文以其全文引作参考。
本发明的一个方面涉及通过给药抑制TRPV3-介导的电流的 TRPV3拮抗剂来治疗或预防如下病症的方法，该病症涉及TRPV3的活 化，或对于该病症而言降低的TRPV3活性可降低严重性。以下更详细 描述的TRPV3拮抗剂，其具有经测量的抑制TRPV3的IC50为10μM 或更小，1μM或更小，500nM或更小，200nM或更小，100nM或更 小，以及甚至10nM或更小。在某些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂 抑制内向和外向TRPV3-介导的电流中的一种或两种的IC50为1μM或 更小，和优选IC50为500nM或更小，200nM或更小，100nM或更小， 25nM或更小，以及甚至10nM或更小。在某些实施方案中，所述TRPV3 拮抗剂在5μM或更小，以及甚至更优选在1μM或更小时，抑制至少 95％的TRPV3-介导的电流。
在某些实施方案中，本发明TRPV3拮抗剂抑制TRPV3的IC50比 其抑制TRPV5，TRPV6，NaV 1.2，TRPV1，线粒体单向转运体(uniporter) 和hERG通道活性中一种或多种的IC50低至少一个数量级，并且甚至 更优选低两个或甚至三个数量级。
在某些实施方案中，本发明TRPV3拮抗剂抑制TRPV3的IC50比 其对AMPA受体的Ki强至少一个数量级。在某些其它实施方案中，本 发明TRPV3拮抗剂抑制TRPV3的IC50比其对AMPA受体的Ki强至 少两个数量级，或甚至三个数量级，或四个数量级。在某些实施方案 中，本发明TRPV3拮抗剂与AMPA受体的结合不可观。换言之，本发 明拮抗剂以特定的IC50抑制TRPV3，和当在该浓度下给药时，所述拮 抗剂与AMPA受体的结合不可观(例如，不特异性地和可观地结合 AMPA受体)。在某些实施方案中，本发明化合物抑制TRPV3介导的 电流的IC50比其对AMPA受体的Ki更有力。在这种实施方案中，本发 明TRPV3抑制剂减少疼痛的能力将因此与对α-氨基-3-羟基-5-甲基-4- 异噁唑丙酸(AMPA)受体的结合和调节无关，所述受体已经牵涉神经性 疼痛感受。
在某些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂抑制TRPV3的IC50比其 抑制TRPV1的IC50低至少一个数量级，并且甚至更优选低两个或甚至 三个数量级。在某些实施方案中，本发明TRPV3拮抗剂基于对于TRPV1 抑制的IC50大于10μM，可对TRPV3与TRPV1的选择性而加以选择。
在某些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂抑制TRPV2，TRPV4， ANKTM1和/或TRPM8中的一种或多种的IC50为10μM或更小。
在某些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂具有用所述化合物治疗所 述病症的治疗指数(T.I.)为10或更大，以及甚至更优选具有至少25，50 或甚至100的T.I.。
在优选实施方案中，所述TRPV3抑制剂对TRPV3抑制具有的 IC50，使得在此浓度下，在患者中不引起QT间隔延长，也不会在患者 中改变温度调节。
在某些实施方案中，所述TRPV3抑制剂用于治疗或改善疼痛。利 用TRPV3抑制剂可治疗的示例性疼痛包括但不限于伤害性疼痛 (nociceptive pain)，炎性疼痛，和神经性疼痛(neuropathic pain)。可以用 TRPV3抑制剂治疗的疼痛可以是慢性或急性的。
在某些实施方案中，所述TRPV3抑制剂是非麻醉性的，并且很少 有或没有麻醉性副作用。在其它一些实施方案中，可用于治疗或改善 疼痛的TRPV3抑制剂具有比麻醉性疼痛解除剂(reliever)更低的副作 用。在有效剂量的TRPV3抑制剂下基本不存在的示例性副作用包括下 列一种或多种：突眼(exopthalmos)，全身僵硬症，内脏运动性破坏，以 及身体非损伤区感觉抑制。
在某些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂是“小分子”，例如分子 量为2000amu或更小的有机分子。示例性TRPV3拮抗剂包括下式I 的化合物或其盐，或所述化合物或其盐的溶剂合物，水合物，氧化代 谢物或前药：
其中：Ar和Ar′各自独立地表示芳基或杂芳基；G1和G2各自独立 地表示低级烷基，或者G1和G2与它们所连接的碳一起形成与嘧啶酮环 稠合的芳基或杂芳基；L表示含1-3个原子(例如C、O、S、或N)的 连接基，如1，2-亚乙基(如CH2-CH2)，顺式或反式乙烯，或环丙烷，其 任何一个可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，或取代 或未取代的低级烷基(如甲基或三氟甲基)；并且其中所述化合物抑制 TRPV3介导的电流的IC50为10μM或更低。
在某些实施方案中，L表示选自以下的连接基：1，2-亚乙基(如 CH2-CH2)，取代或未取代的、顺式或反式乙烯，或环丙烷。
在某些实施方案中，Ar′表示取代或未取代的苯基环。
在某些实施方案中，Ar′任选被一个或多个以下取代基取代：取代 或未取代的烷基(如包括卤代烷基如三氟甲基)，烯基，炔基，低级环烷 基，卤素，羰基(如酯，羧基，或甲酰基)，硫代羰基(如硫代酯，硫代 羧酸酯，或硫代甲酸酯)，酮，醛，羟基，烷氧基，酰氧基，氨基，酰 氨基，酰胺基，烷基磺酰基，氨磺酰基，烷基亚磺酰胺基，氰基，硝 基，烷硫基，-NHSO2NH2，-OCH2CH2NR7，或者两个相邻取代基与它 们所连接的碳一起表示形成杂环的-NHSO2NH-或-NHC(O)NH-，或叠氮 基；并且R7为低级烷基。
在式I的某些实施方案中，Ar′可表示例如下式：
其中：R5选自氢，取代或未取代的烷基，硝基，氨基，-NHSO2NH2， -OCH2CH2NR7，或-OR，其中R表示氢，可药用抗衡离子(如钠、钾或 可药用的铵抗衡离子)，或生理学不稳定的部分，如取代或未取代的低 级烷酰基，烷氧基羰基，或氨基羰基部分(如，从而形成酯，碳酸酯如 低级烷基碳酸酯，或氨基甲酸酯如N-烷基或N，N-二烷基氨基甲酸酯)； R8选自氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，氨基，或-NHSO2NH2，或 者R5和R8与它们所连接的碳一起表示形成杂环的-NHSO2NH-或 -NHC(O)NH-；R7表示低级烷基；和R6表示氢，卤素，低级烷基，低 级烷氧基，氨基，或-NHSO2NH2。
在某些实施方案中，R5为-OR，其中R表示氢，可药用抗衡离子(如 钠、钾或可药用的铵抗衡离子)，或生理学不稳定的部分，如取代或未 取代的低级烷酰基，烷氧基羰基，或氨基羰基部分(如，从而形成酯， 碳酸酯如低级烷基碳酸酯，或氨基甲酸酯如N-烷基或N，N-二烷基氨基 甲酸酯)；R8为低级烷氧基；和R6为氢。
在以上所述的化合物的某些实施方案中，Ar表示取代或未取代的 苯基环。
在以上所述的化合物的某些实施方案中，Ar任选被一个或多个以 下取代基取代：取代或未取代的烷基(例如，包括卤代烷基如三氟甲基)， 烯基，炔基，低级环烷基，卤素，羰基(如酯，羧基，或甲酰基)，硫代 羰基(如硫代酯，硫代羧酸酯，或硫代甲酸酯)，酮，醛，羟基，烷氧基， 酰氧基，氨基，酰氨基，酰胺基，烷基磺酰基，氨磺酰基，烷基亚磺 酰胺基，氰基，硝基，烷硫基，叠氮基，-NHSO2NH2，或-NHSO2CH3。
在以上所述的化合物的某些实施方案中，Ar表示例如下式，
其中：R1和R2各自独立地选自氢，取代或未取代的烷基(例如， 包括卤代烷基如三氟甲基)，羟基，低级烷氧基，氰基，硝基，氨基， 卤素，硫醚，或低级环烷基；R3选自氢，取代或未取代的烷基(例如， 包括卤代烷基如三氟甲基)，低级烷氧基，氰基，氨基，-NHSO2NH2， 或-NHSO2CH3；和R4选自氢，取代或未取代的烷基(例如，包括卤代烷 基如三氟甲基)，羟基，低级烷氧基，-NHSO2NH2，或-NHSO2CH3。
在某些实施方案中，R1和R2各自独立地选自氢，取代或未取代的 烷基(例如，包括卤代烷基如三氟甲基)，或低级烷氧基；R3选自氢，或 取代或未取代的烷基(例如，包括卤代烷基如三氟甲基)；和R4选自氢， 或取代或未取代的烷基(例如，包括卤代烷基如三氟甲基)。
在式I的某些实施方案中，G1和G2是低级烷基。
在其它实施方案中，TRPV3拮抗剂是式II的化合物或其盐，或所 述化合物或其盐的溶剂合物、水合物、氧化代谢物、或前药：
其中：Q为芳基或杂芳基；R不存在或表示一个或多个取代基； Ar和Ar′各自独立地表示芳基或杂芳基；L表示含1-3个原子(如C、 O、S、或N)的连接基，如1，2-亚乙基(如CH2-CH2)，顺式或反式乙烯， 或环丙烷，其任何一个可任选被一个或多个选自以下的取代基取代： 卤素，或取代或未取代的低级烷基(如甲基或三氟甲基)。
在某些实施方案中，L表示选自以下的连接基：1，2-亚乙基(如 CH2-CH2)，取代或未取代的、顺式或反式乙烯，或环丙烷。
在式II的某些实施方案中，每个R独立地选自低级烷基，低级烷 氧基，羧基，酯，酮，酰胺基，磺酰胺，杂环基，环烷基，羟基，氨 基，酰氨基，硫醚，磺酰基氨基，硝基，卤素，三氟甲基，氰基，酰 氧基，或-NHSO2NH2。
在式II的某些实施方案中，R不存在。
为了进一步说明，TRPV3拮抗剂是式III的化合物或其盐，或所 述化合物或其盐的溶剂合物、水合物、氧化代谢物、或前药表示：
其中：R不存在或表示一个或多个取代基；Ar和Ar′各自独立地表 示芳基或杂芳基；和L表示含1-3个原子(如C、O、S、或N)的连 接基，如1，2-亚乙基(如CH2-CH2)，顺式或反式乙烯，或环丙烷，其任 何一个可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，或取代或 未取代的低级烷基(如甲基或三氟甲基)。
在某些实施方案中，L表示选自以下的取代基：1，2-亚乙基(如 CH2-CH2)，取代或未取代的、顺式或反式乙烯，或环丙烷。
在式III的某些实施方案中，每个R独立地选自低级烷基，低级烷 氧基，羧基，酯，酮，酰胺基，磺酰胺，杂环基，环烷基，羟基，氨 基，酰氨基，硫醚，磺酰基氨基，硝基，卤素，三氟甲基，氰基，酰 氧基，或-NHSO2NH2。
在式III的某些实施方案中，R不存在。
在以上所述的化合物的某些实施方案中，L是环丙烷。
本发明还涉及某些新型化合物，包括这些化合物的纯化制剂。例 如，本发明提供了式IV的化合物或其盐，或所述化合物或其盐的溶剂 合物、水合物、氧化代谢物、或前药：
其中：Ph表示2，3-、2，4-、2，5-或2，6-二取代的苯基环，其中2，3-、 2，4-、2，5-或2，6-二取代的苯基环的每个取代基独立地选自：取代或未 取代的烷基，烯基，炔基，低级环烷基，卤素，羰基，硫代羰基，酮， 醛，羟基，烷氧基，酰氧基，氨基，酰氨基，酰胺基，烷基磺酰基， 氨磺酰基，烷基亚磺酰胺基，氰基，硝基，烷硫基，或叠氮基，或者 Ph表示单取代的2-取代苯基环，其中单取代的2-取代苯基环的取代基 是吸电子基，或者Ph表示3，4-二取代的苯基环，其中3，4-二取代的苯 基环的每个取代基独立地选自取代或未取代的烷基或卤素，或者Ph表 示单取代的3-取代苯基环，其中单取代的3-取代苯基环的取代基是取 代的烷基或含2个或多个碳原子的低级烷基，或者Ph表示单取代的4- 取代苯基环，其中单取代的4-取代苯基环的取代基是卤素；R表示H， 可药用抗衡离子，或生理学不稳定的部分(如形成母体羟基的前药)；R′ 表示低级烷基；和L表示选自顺式或反式乙烯的连接基。
在某些实施方案中，本发明的新型化合物包括式V的化合物或其 盐，或所述化合物或其盐的溶剂合物、水合物、氧化代谢物、或前药：
其中：Ph表示取代或未取代的苯基环；R表示H，可药用抗衡离 子，或生理学不稳定的部分(如形成母体羟基的前药)；和R′表示低级烷 基。
本发明的一个方面提供了适用于人患者的药物制剂，包括有效量 的上述的任意化合物(如式I、式II、式III、式IV或式V的化合物，或 其盐，或所述化合物或其盐的溶剂合物、水合物、氧化代谢物或前药)， 以及包括一种或多种可药用赋形剂。在某些实施方案中，所述药物制 剂可用于治疗或预防涉及TRPV3活化的病症或对于所述病症而言降低 的TRPV3活性可降低严重性的病症。
在某些实施方案中，用于本发明的方法或药物制剂中的TRPV3抑 制剂选自图1所述的化合物。在某些实施方案中，本发明预期图1所 示的任何化合物在本发明的任何方法或药物制剂中的用途。
本发明的TRPV3拮抗剂可用作预防或治疗多种紊乱和病症的部 分，所述紊乱和病症包括但不限于，急性和/或慢性疼痛，接触敏感性， 烧伤，炎症，糖尿病性神经病，牛皮癣，湿疹，皮炎，疱疹后神经痛(带 状疱疹)，偏头痛，失禁，发热，潮热，骨关节炎，口腔粘膜炎，癌性 疼痛，膀胱炎，与克隆病和肠易激综合征(Irritable Bowel Syndrome)(IBS) 相关的疼痛，类风湿性关节炎，Grierson-Gopalan综合征(公知为灼热 足综合征)，灼口综合征(BMS)和咳嗽，或作为脱毛剂用于促进患者毛 发的丧失或抑制患者毛发的生长。可使用TRPV3拮抗剂治疗的其它的 示例性的疾病或病症在本说明书中通篇描述。本发明预期具有在本说 明书中提供的任何结构的化合物在治疗或减少本申请所公开的任何疾 病或病症的症状中的用途。本发明另外包括具有在本说明书中提供的 任何结构的化合物在制备用于治疗或减少本申请所公开的任何疾病或 病症的症状的药物或药物制剂中的用途。用于治疗特定疾病或病症的 化合物可以经过配制用于经对特定疾病或病症适合的途径给药。
所述TRPV3拮抗剂可单独给药或与其它治疗剂组合给药。例如， 将所述TRPV3拮抗剂与下列治疗剂中的一种或多种联合给药：抗炎剂， 抗痤疮剂，抗皱剂，抗疤痕剂，抗牛皮癣剂，抗增殖剂，抗真菌剂， 抗病毒剂，防腐剂，抗偏头痛剂，角质层分离剂，或毛发生长抑制剂。
所述TRPV3拮抗剂可通过局部，经口，经皮，直肠，阴道，肠胃 外，鼻内，眼内，静脉内，肌内，动脉内，鞘内，囊内，眼框内，心 内，皮内，腹膜内，经气管，皮下，表皮下，关节内，囊下，蛛网膜 下，脊柱内，胸骨内，或通过吸入给药。
在某些优选实施方案中，将所述TRPV3拮抗剂局部给药。
在某些优选实施方案中，将所述TRPV3拮抗剂经口给药。
在某些优选实施方案中，将所述TRPV3拮抗剂肠胃外给药。
在某些优选实施方案中，给药所述TRPV3拮抗剂以预防，治疗或 改善急性疼痛，慢性疼痛，接触敏感性，痒敏感性的征兆和症状，或 作为治疗烧伤的部分，例如，手术后疼痛，癌性疼痛或神经性疼痛。
在某些优选实施方案中，给药所述TRPV3拮抗剂以预防，治疗或 改善偏头痛的征兆和症状。
在某些优选实施方案中，给药所述TRPV3拮抗剂以预防，治疗或 改善如下紊乱或病症的征兆和症状，所述紊乱或病症选自糖尿病性神 经病，炎症，牛皮癣，湿疹，皮炎，疱疹后神经痛(带状疱疹)，失禁， 膀胱失禁，发热，潮热和咳嗽。
在某些优选实施方案中，给药所述TRPV3拮抗剂以预防，治疗或 改善骨关节炎的征兆和症状。
在某些优选实施方案中，给药所述TRPV3拮抗剂以预防，治疗或 改善类风湿性关节炎的征兆和症状。
在某些优选实施方案中，给药所述TRPV3拮抗剂以预防，治疗或 改善口腔粘膜炎的征兆和症状。
在某些优选实施方案中，给药所述TRPV3拮抗剂以促进患者毛发 的丧失或抑制患者毛发的生长。
本发明的另一方面涉及TRPV3拮抗剂，例如，抑制内向TRPV3- 介导的电流的IC50为1μM或更小的小分子试剂，在制备在患者中预防、 治疗或改善如下疾病、紊乱或病症的症状的药物中的应用，所述症状 涉及TRPV3的活化，或对于该症状而言降低的TRPV3活性可降低严 重性。
本发明的另一方面涉及药物制剂，其包含抑制内向TRPV3-介导的 电流的IC50为1μM或更小的药剂；以及可药用赋形剂或溶剂，其中所 述药剂以剂型形式提供，所述剂型提供的量在患者中有效预防、治疗 或改善如下疾病、紊乱或病症的症状，该症状涉及TRPV3的活化，或 对于该症状而言降低的TRPV3活性可降低严重性。在某些优选实施方 案中，所述药物制剂在患者中不引起QT间隔延长。
在某些说明性实施方案中，所述药物制剂包含一种药剂，该药剂 抑制TRPV3-介导的电流的IC50比其抑制NaV 1.2功能，TRPV1功能， TRPV5功能，TRPV6功能，线粒体单向转运体功能和HERG功能的IC50 低至少一个数量级；以及包含可药用赋形剂或溶剂，其中所述药剂以 剂型形式提供，所述剂型提供的量在患者中有效预防、治疗或改善如 下疾病、紊乱或病症的症状，该症状涉及TRPV3的活化，或对于该症 状而言，降低的TRPV3活性可降低严重性，但该药剂在患者中不引起 QT间隔延长。
在另一说明性实施方案中，所述药物制剂包含抑制热-诱导的 TRPV3-介导的电流的IC50为1μM或更小的药剂；以及包含可药用赋 形剂或溶剂，其中所述药剂以剂型形式提供，所述剂型提供的量在患 者中有效预防、治疗或改善如下疾病、紊乱或病症的症状，该症状涉 及TRPV3的活化，或对于该症状而言，降低的TRPV3活性可降低严 重性，但该药剂不引起QT间隔延长。
一种优选制剂是用于在皮肤或粘膜中降低TRPV3的活性的局部 制剂，包含抑制2-APB(二苯基硼酸-2-氨基乙酯)和热诱导的TRPV3-介 导的电流二者的IC50为1μM或更小的药剂。
另一优选制剂为可移除贴剂或绷带，包括：(i)聚合物基底；和(ii) 抑制2-APB和热诱导的TRPV3-介导的电流二者的IC50为1μM或更小 的药剂。
另一说明性制剂为局部施用至动物对象的皮肤脱落(exfoliant)组 合物，包含局部媒介物；一种或多种皮肤脱落成分，选自羧酸，酮酸， α-羟酸，β-羟酸，类视黄醇，过氧化物，和有机醇，所述一种或多种皮 肤脱落成分所包含的总量为至少约12％重量，并能够诱导皮肤刺激和 引起所述对象皮肤的脱落；以及包含抑制2-APB和热诱导的TRPV3- 介导的电流二者的IC50为1μM或更小的药剂，所述药剂以施用至皮肤 时有效用于止痛，抗刺激和/或抗炎作用的量提供。
另一实施方案是经口给药的止咳组合物，其包含抑制2-APB和热 诱导的TRPV3-介导的电流的IC50为1μM或更小的药剂，以及包含经 口可药用载体，形式是水基液体，或可溶于口腔的固体，选自糖浆剂， 酏剂，悬浮剂，喷剂，锭剂，可咀嚼锭剂，粉剂，和可咀嚼片剂。这 种止咳组合物可包括一种或多种用于治疗咳嗽、过敏或哮喘症状的其 它药剂，选自抗组胺剂，5-脂氧合酶抑制剂(5-lipoxygenase inhibitors)， 白三烯抑制剂，H3抑制剂，β-肾上腺素能受体激动剂，黄嘌呤衍生物， α-肾上腺素能受体激动剂，肥大细胞稳定剂，化痰剂，NK1、NK2和 NK3速激肽受体拮抗剂，和GABAB激动剂。
另一实施方案是含有用于经肺或经鼻递送的气溶胶药物组合物的 计量剂量气溶胶分配器，包含2-APB和热诱导的TRPV3-介导的电流二 者的IC50为1μM或更小的药剂。例如，其可以是计量剂量吸入器，干 粉吸入器，或喷气式喷雾器。
另一实施方案是经眼给药的眼膏剂或滴眼剂。这些眼用组合物可 用于治疗或缓解眼痛，包括由眼睛磨损或手术后疼痛引起的疼痛。
在另一方面，本发明预期本发明的任何TRPV3抑制剂，包括具有 本文所述的一种或多种特征的抑制剂，可用于抑制TRPV3的功能，例 如TRPV3-介导的电流。在一些实施方案中，所述化合物可用于在体外 抑制TRPV3-介导的电流，例如，在培养基中的细胞内。在一些实施方 案中，所述化合物可用于在体内抑制TRPV3-介导的电流。在某些实施 方案中，所述化合物既抑制内向TRPV3-介导的电流又抑制外向 TRPV3-介导的电流。
本发明预期具有前述或后述特征的任意组合、以及本文所述的 TRPV3拮抗剂的结构或功能特征的任意组合的TRPV3拮抗剂的药物制 剂和用途。任何这些拮抗剂或制剂可用在治疗本文所述的任何疾病或 病症中。
附图说明
图1总结了从多种被测化合物收集的数据。所述数据包括通过膜 片钳实验测量的对TRPV3介导的向内电流的抑制的近似IC50值。该表 还包括指征多种被测化合物抑制TRPV3活性的特性同抑制其它离子通 道活性的特性相比较的数据。基于抑制TRPV3介导的电流的IC50值将 化合物分类。所显示的抑制TRPV3介导的电流的IC50低于200nM的 至少两个化合物抑制TRPV3介导的电流的IC50低于20nM。
图2总结了显示TRPV3抑制剂在疼痛的角叉菜聚糖模型中反转热 痛觉过敏的数据。在腹膜内给药(IP)或经口给药(PO)后评价功效，当通 过任一途径给药时TRPV3抑制剂是有效的。
图3a-3c表示在静脉内给药(IV)或经口给药(PO)TRPV3抑制剂(化 合物82)后的药代动力学数据。图3a表示在0.7mg/kg剂量下静脉内给 药后血浆水平随时间的变化。图3b表示在50mg/kg剂量下经口给药后 血浆水平随时间的变化。图3c总结了以0.7mg/kg的单次浓集剂量IV 给药和以50mg/kg的单次剂量经口给药后的生物利用度特性曲线。
图4a-4c表示在IP或经口给药TRPV3抑制剂(化合物82)后的血浆、 脑、和脑脊液(CSF)水平。对于每个条形图(和每个条形图内的点)， 最左侧的条形图表示化合物的血浆水平，中间条形图表示化合物在脑 中的水平，最右侧条形图表示化合物在CSF中的水平。
图4a表示在IP给药200mg/kg剂量的化合物后的各个时间处的血 浆、脑、和CSF水平。图4b表示在IP给药50mg/kg剂量的化合物后 的各个时间处的血浆、脑、和CSF水平。图4c表示在经口给药200mg/kg 剂量的化合物后的各个时间处的血浆、脑、和CSF水平。
发明详述
细胞动态平衡是尤其参与调节离子通量和膜电位的调节系统综合 的结果。细胞动态平衡至少部分是通过使离子运动跨越质膜进出细胞 和在细胞内通过使离子运动跨越胞内细胞器的膜而实现，所述细胞器 包括例如，内质网，肌浆网，线粒体和含内体和溶酶体的内吞细胞器。
离子跨越细胞膜的运动通过专门蛋白进行。TRP通道是一大家族 非选择性阳离子通道，其功能是帮助调节离子通量和膜电位。TRP通 道划分成6个亚类，包括TRPV(香草素受体)家族。TRPV3是TRP通 道中TRPV类的成员。
非选择性阳离子通道，例如TRPV3，调节钙和钠离子跨越细胞膜 的通量。钠和钙流入导致细胞的去极化。这增加了电压门控的离子通 道达到活化所需阈值的可能性。结果，非选择性阳离子通道的活化可 增加电的可激发性，并增加电压依赖事件的频率。电压依赖事件包括， 但不限于，神经元动作电位，心脏动作电位，平滑肌收缩，心肌收缩， 和骨骼肌收缩。
TRPV3还在皮肤中高度表达。在角化细胞系中，刺激TRPV3导 致包括白介素-1的炎性递质的释放。因此，TRPV3还可在调节由炎性 刺激物释放产生的炎症和疼痛中发挥重要作用(Xu等，2006)。
TRPV3蛋白是在皮肤细胞中表达的热敏通道(参见，例如，Peier 等(2002)Science 296：2046-2049)，以及在背根神经节，三叉神经节，脊 髓和大脑中表达的热敏通道(参见，例如，Xu等(2002)Nature 418：181-185；Smith等(2002)Nature 418：186-188)。如本文所述，可在筛 选分析中用于鉴定调节TRPV3的功能的化合物的具体TRPV3蛋白包 括，但不限于人TRPV3，小鼠TRPV3，和果蝇TRPV3。美国专利申请 公开2004/0009537(“537公开”)公开了对应于人，小鼠和果蝇TRPV3 的序列。例如，“537公开”中的SEQ ID NOs 106和107分别对应人 核酸和氨基酸序列。“537公开”中的SEQ ID Nos 108和109分别对 应小鼠核酸和氨基酸序列。果蝇蛋白在近49％的蛋白长度上与人蛋白 有约25％的同一性和41％的同源性，以及在近49％的蛋白长度上与小 鼠蛋白有约26％的同一性和约42％的同源性。
其它示例性的人TRPV3核酸和氨基酸序列以下列登录号公开在 GenBank中：gi：21912412(登录号AJ487035)；gi：21435923(登录号 AF514998)；gi：22651775(登录号AY118268)；gi：85397600(登录号 BC104868)；和gi：22651773(登录号AY118267)。由这些登录号提供的 TRPV3序列和公开内容在此以其全文引作参考。根据本发明，抑制 TRPV3的一种或多种功能或活性的化合物，抑制在本文中提供的任一 种TRPV3蛋白的一种或多种功能。此外，根据本发明，抑制TRPV3 的一种或多种功能或活性的化合物，也抑制由在严格条件下与本文提 供的TRPV3核酸序列杂交的核酸序列编码的TRPV3蛋白的一种或多 种功能，所述严格条件包括65℃下以0.2×SSC洗涤的步骤。
TRPV3的表达模式与特别是疼痛的作用一致。TRPV3在含有疼痛 -感觉神经元(伤害性感受器)的组织中表达。伤害性感受器介导对力， 热，冷，化学物质，和炎症的反应。此外，表达高水平TRPV3的皮肤 在疼痛中起显著作用。在其它过程中疼痛牵涉TRPV3的其它证据包括 TRPV3敲除小鼠，该小鼠对疼痛刺激物显示异常反应。进一步证据表 明，TRPV3表达在报道有显著疼痛的乳腺癌患者的皮肤细胞中增加 (Gopinath等，2005)。
因此，调节TRPV3蛋白的功能提供了调节钙动态平衡，钠动态平 衡，膜极化，和/或胞内钙水平的方法，并且可调节TRPV3功能的化合 物可用于许多方面，包括但不限于，维持钙动态平衡，调节胞内钙水 平，调节膜极化，以及治疗或预防与钙和/钠动态平衡或稳态失衡相关 的疾病，紊乱或病症。在一个实施方案中，调节TRPV3功能的化合物 可用于治疗全部或部分由调节或错误调节TRPV3活性引起或加剧的疾 病，损伤，紊乱，或病症。在一个实施方案中，抑制TRPV3功能的化 合物可用于治疗全部或部分由调节或错误调节TRPV3活性引起或加剧 的疾病，损伤，紊乱，或病症。在另一个实施方案中，抑制TRPV3功 能的化合物可用于治疗疼痛。
在某些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂是“小分子”，例如，分 子量为2000amu或更小的有机分子。示例性TRPV3拮抗剂包括式I 化合物或其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药：
其中：Ar和Ar′各自独立地表示芳基或杂芳基；G1和G2各自独立 地表示低级烷基，或者G1和G2与它们所连接的碳一起形成与嘧啶酮环 稠合的芳基或杂芳基；L表示含1-3个原子(例如C、O、S、或N)的 连接基，如1，2-亚乙基(如CH2-CH2)，顺式或反式乙烯，或环丙烷，其 任何一个可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，或取代 或未取代的低级烷基(如甲基或三氟甲基)；并且其中所述化合物抑制 TRPV3的IC50为10μM或更低。
在某些实施方案中，L表示选自以下的连接基：1，2-亚乙基(如 CH2-CH2)，取代或未取代的、顺式或反式乙烯，或环丙烷。
在某些实施方案中，Ar′表示取代或未取代的苯基环。
在某些实施方案中，Ar′任选被一个或多个以下取代基取代：取代 或未取代的烷基(如包括卤代烷基如三氟甲基)，烯基，炔基，低级环烷 基，卤素，羰基(如酯，羧基，或甲酰基)，硫代羰基(如硫代酯，硫代 羧酸酯，或硫代甲酸酯)，酮，醛，羟基，烷氧基，酰氧基，氨基，酰 氨基，酰胺基，烷基磺酰基，氨磺酰基，烷基亚磺酰胺基，氰基，硝 基，烷硫基，-NHSO2NH2，-OCH2CH2NR7，或者两个相邻取代基与它 们所连接的碳一起表示形成杂环的-NHSO2NH-或-NHC(O)NH-，或叠氮 基；并且R7为低级烷基。
在式I的某些实施方案中，Ar′可表示例如下式：
其中：R5选自氢，取代或未取代的烷基，硝基，氨基，-NHSO2NH2， -OCH2CH2NR7，或-OR，其中R表示氢，可药用抗衡离子(如钠、钾或 可药用的铵抗衡离子)，或生理学不稳定的部分，如取代或未取代的低 级烷酰基，烷氧基羰基，或氨基羰基部分(如，从而形成酯，碳酸酯如 低级烷基碳酸酯，或氨基甲酸酯如N-烷基或N，N-二烷基氨基甲酸酯)； R8选自氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，氨基，或-NHSO2NH2，或 者R5和R8与它们所连接的碳一起表示形成杂环的-NHSO2NH-或 -NHC(O)NH-；R7表示低级烷基；和R6表示氢，卤素，低级烷基，低 级烷氧基，氨基，或-NHSO2NH2。
在某些实施方案中，R5为-OR，其中R表示氢，可药用抗衡离子(如 钠、钾或可药用的铵抗衡离子)，或生理学不稳定的部分，如取代或未 取代的低级烷酰基，烷氧基羰基，或氨基羰基部分(如，从而形成酯， 碳酸酯如低级烷基碳酸酯，或氨基甲酸酯如N-烷基或N，N-二烷基氨基 甲酸酯)；R8为低级烷氧基；和R6为氢。
在以上所述的化合物的某些实施方案中，Ar表示取代或未取代的 苯基环。
在以上所述的化合物的某些实施方案中，Ar任选被一个或多个以 下取代基取代：取代或未取代的烷基(例如，包括卤代烷基如三氟甲基)， 烯基，炔基，低级环烷基，卤素，羰基(如酯，羧基，或甲酰基)，硫代 羰基(如硫代酯，硫代羧酸酯，或硫代甲酸酯)，酮，醛，羟基，烷氧基， 酰氧基，氨基，酰氨基，酰胺基，烷基磺酰基，氨磺酰基，烷基亚磺 酰胺基，氰基，硝基，烷硫基，叠氮基，-NHSO2NH2，或-NHSO2CH3。
在以上所述的化合物的某些实施方案中，Ar表示例如下式，
其中：R1和R2各自独立地选自氢，取代或未取代的烷基(例如， 包括卤代烷基如三氟甲基)，羟基，低级烷氧基，氰基，硝基，氨基， 卤素，硫醚，或低级环烷基；R3选自氢，取代或未取代的烷基(例如， 包括卤代烷基如三氟甲基)，低级烷氧基，氰基，氨基，-NHSO2NH2， 或-NHSO2CH3；和R4选自氢，取代或未取代的烷基(例如，包括卤代烷 基如三氟甲基)，羟基，低级烷氧基，-NHSO2NH2，或-NHSO2CH3。
在某些实施方案中，R1和R2各自独立地选自氢，取代或未取代的 烷基(例如，包括卤代烷基如三氟甲基)，或低级烷氧基；R3选自氢，或 取代或未取代的烷基(例如，包括卤代烷基如三氟甲基)；和R4选自氢， 或取代或未取代的烷基(例如，包括卤代烷基如三氟甲基)。
在式I的某些实施方案中，G1和G2是低级烷基。
在其它实施方案中，TRPV3拮抗剂是式II的化合物或其盐，或所 述化合物或其盐的溶剂合物、水合物、氧化代谢物、或前药：
其中：Q为芳基或杂芳基；R不存在或表示一个或多个取代基； Ar和Ar′各自独立地表示芳基或杂芳基；L表示含1-3个原子(如C、 O、S、或N)的连接基，如1，2-亚乙基(如CH2-CH2)，顺式或反式乙烯， 或环丙烷，其任何一个可任选被一个或多个选自以下的取代基取代： 卤素，或取代或未取代的低级烷基(如甲基或三氟甲基)。
在某些实施方案中，L表示选自以下的连接基：1，2-亚乙基(如 CH2-CH2)，取代或未取代的、顺式或反式乙烯，或环丙烷。
在式II的某些实施方案中，每个R独立地选自低级烷基，低级烷 氧基，羧基，酯，酮，酰胺基，磺酰胺，杂环基，环烷基，羟基，氨 基，酰氨基，硫醚，磺酰基氨基，硝基，卤素，三氟甲基，氰基，酰 氧基，或-NHSO2NH2。
在式II的某些实施方案中，R不存在。
在某些实施方案中，Ar′表示取代或未取代的苯基环。
在某些实施方案中，Ar′任选被一个或多个以下取代基取代：取代 或未取代的烷基(如包括卤代烷基如三氟甲基)，烯基，炔基，低级环烷 基，卤素，羰基(如酯，羧基，或甲酰基)，硫代羰基(如硫代酯，硫代 羧酸酯，或硫代甲酸酯)，酮，醛，羟基，烷氧基，酰氧基，氨基，酰 氨基，酰胺基，烷基磺酰基，氨磺酰基，烷基亚磺酰胺基，氰基，硝 基，烷硫基，-NHSO2NH2，-OCH2CH2NR7，或者两个相邻取代基与它 们所连接的碳一起表示形成杂环的-NHSO2NH-或-NHC(O)NH-，或叠氮 基；和R7为低级烷基。
在式II的某些实施方案中，Ar′可表示例如：
其中：R5选自氢，取代或未取代的烷基，硝基，氨基，-NHSO2NH2， -OCH2CH2NR7，或-OR，其中R表示氢，可药用抗衡离子(如钠、钾或 可药用的铵抗衡离子)，或生理学不稳定的部分，如取代或未取代的低 级烷酰基，烷氧基羰基，或氨基羰基部分(如，从而形成酯，碳酸酯如 低级烷基碳酸酯，或氨基甲酸酯如N-烷基或N，N-二烷基氨基甲酸酯)； R8选自氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，氨基，或-NHSO2NH2，或 者R5和R8与它们所连接的碳一起表示形成杂环的-NHSO2NH-或 -NHC(O)NH-；R7表示低级烷基；和R6表示氢，卤素，低级烷基，低 级烷氧基，氨基，或-NHSO2NH2。
在某些实施方案中，R5为-OR，其中R表示氢，可药用抗衡离子(如 钠、钾或可药用的铵抗衡离子)，或生理学不稳定的部分，如取代或未 取代的低级烷酰基，烷氧基羰基，或氨基羰基部分(如，从而形成酯， 碳酸酯如低级烷基碳酸酯，或氨基甲酸酯如N-烷基或N，N-二烷基氨基 甲酸酯)；R8为低级烷氧基；和R6为氢。
在以上所述的化合物的某些实施方案中，Ar表示取代或未取代的 苯基环。
在以上所述的化合物的某些实施方案中，Ar任选被一个或多个以 下取代基取代：取代或未取代的烷基(例如，包括卤代烷基如三氟甲基)， 烯基，炔基，低级环烷基，卤素，羰基(如酯，羧基，或甲酰基)，硫代 羰基(如硫代酯，硫代羧酸酯，或硫代甲酸酯)，酮，醛，羟基，烷氧基， 酰氧基，氨基，酰氨基，酰胺基，烷基磺酰基，氨磺酰基，烷基亚磺 酰胺基，氰基，硝基，烷硫基，叠氮基，-NHSO2NH2，或-NHSO2CH3。
在以上所述的化合物的某些实施方案中，Ar表示例如下式，
其中：R1和R2各自独立地选自氢，取代或未取代的烷基(例如， 包括卤代烷基如三氟甲基)，羟基，低级烷氧基，氰基，硝基，氨基， 卤素，硫醚，或低级环烷基；R3选自氢，取代或未取代的烷基(例如， 包括卤代烷基如三氟甲基)，低级烷氧基，氰基，氨基，-NHSO2NH2， 或-NHSO2CH3；和R4选自氢，取代或未取代的烷基(例如，包括卤代烷 基如三氟甲基)，羟基，低级烷氧基，-NHSO2NH2，或-NHSO2CH3。
在某些实施方案中，R1和R2各自独立地选自氢，取代或未取代的 烷基(例如，包括卤代烷基如三氟甲基)，或低级烷氧基；R3选自氢，或 取代或未取代的烷基(例如，包括卤代烷基如三氟甲基)；和R4选自氢， 或取代或未取代的烷基(例如，包括卤代烷基如三氟甲基)。
为了进一步说明，TRPV3拮抗剂是式III的化合物或其盐，或所 述化合物或其盐的溶剂合物、水合物、氧化代谢物、或前药表示：
其中：R不存在或表示一个或多个取代基；Ar和Ar′各自独立地表 示芳基或杂芳基；和L表示含1-3个原子(如C、O、S、或N)的连 接基，如1，2-亚乙基(如CH2-CH2)，顺式或反式乙烯，或环丙烷，其任 何一个可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，或取代或 未取代的低级烷基(如甲基或三氟甲基)。
在某些实施方案中，L表示选自以下的取代基：1，2-亚乙基(如 CH2-CH2)，取代或未取代的、顺式或反式乙烯，或环丙烷。
在式III的某些实施方案中，每个R独立地选自低级烷基，低级烷 氧基，羧基，酯，酮，酰胺基，磺酰胺，杂环基，环烷基，羟基，氨 基，酰氨基，硫醚，磺酰基氨基，硝基，卤素，三氟甲基，氰基，酰 氧基，或-NHSO2NH2。
在式III的某些实施方案中，R不存在。
在某些实施方案中，Ar′表示取代或未取代的苯基环。
在某些实施方案中，Ar′任选被一个或多个以下取代基取代：取代 或未取代的烷基(如包括卤代烷基如三氟甲基)，烯基，炔基，低级环烷 基，卤素，羰基(如酯，羧基，或甲酰基)，硫代羰基(如硫代酯，硫代 羧酸酯，或硫代甲酸酯)，酮，醛，羟基，烷氧基，酰氧基，氨基，酰 氨基，酰胺基，烷基磺酰基，氨磺酰基，烷基亚磺酰胺基，氰基，硝 基，烷硫基，-NHSO2NH2，-OCH2CH2NR7，或者两个相邻取代基与它 们所连接的碳一起表示形成杂环的-NHSO2NH-或-NHC(O)NH-，或叠氮 基；和R7为低级烷基。
在式III的某些实施方案中，Ar′可表示例如：
其中：R5选自氢，取代或未取代的烷基，硝基，氨基，-NHSO2NH2， -OCH2CH2NR7，或-OR，其中R表示氢，可药用抗衡离子(如钠、钾或 可药用的铵抗衡离子)，或生理学不稳定的部分，如取代或未取代的低 级烷酰基，烷氧基羰基，或氨基羰基部分(如，从而形成酯，碳酸酯如 低级烷基碳酸酯，或氨基甲酸酯如N-烷基或N，N-二烷基氨基甲酸酯)； R8选自氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，氨基，或-NHSO2NH2，或 者R5和R8与它们所连接的碳一起表示形成杂环的-NHSO2NH-或 -NHC(O)NH-；R7表示低级烷基；和R6表示氢，卤素，低级烷基，低 级烷氧基，氨基，或-NHSO2NH2。
在某些实施方案中，R5为-OR，其中R表示氢，可药用抗衡离子(如 钠、钾或可药用的铵抗衡离子)，或生理学不稳定的部分，如取代或未 取代的低级烷酰基，烷氧基羰基，或氨基羰基部分(如，从而形成酯， 碳酸酯如低级烷基碳酸酯，或氨基甲酸酯如N-烷基或N，N-二烷基氨基 甲酸酯)；R8为低级烷氧基；和R6为氢。
在以上所述的化合物的某些实施方案中，Ar表示取代或未取代的 苯基环。
在以上所述的化合物的某些实施方案中，Ar任选被一个或多个以 下取代基取代：取代或未取代的烷基(例如，包括卤代烷基如三氟甲基)， 烯基，炔基，低级环烷基，卤素，羰基(如酯，羧基，或甲酰基)，硫代 羰基(如硫代酯，硫代羧酸酯，或硫代甲酸酯)，酮，醛，羟基，烷氧基， 酰氧基，氨基，酰氨基，酰胺基，烷基磺酰基，氨磺酰基，烷基亚磺 酰胺基，氰基，硝基，烷硫基，叠氮基，-NHSO2NH2，或-NHSO2CH3。
在以上所述的化合物的某些实施方案中，Ar表示例如下式，
其中：R1和R2各自独立地选自氢，取代或未取代的烷基(例如， 包括卤代烷基如三氟甲基)，羟基，低级烷氧基，氰基，硝基，氨基， 卤素，硫醚，或低级环烷基；R3选自氢，取代或未取代的烷基(例如， 包括卤代烷基如三氟甲基)，低级烷氧基，氰基，氨基，-NHSO2NH2， 或-NHSO2CH3；和R4选自氢，取代或未取代的烷基(例如，包括卤代烷 基如三氟甲基)，羟基，低级烷氧基，-NHSO2NH2，或-NHSO2CH3。
在某些实施方案中，R1和R2各自独立地选自氢，取代或未取代的 烷基(例如，包括卤代烷基如三氟甲基)，或低级烷氧基；R3选自氢，或 取代或未取代的烷基(例如，包括卤代烷基如三氟甲基)；和R4选自氢， 或取代或未取代的烷基(例如，包括卤代烷基如三氟甲基)。
在以上所述的化合物的某些实施方案中，L是环丙烷。
式I-III的示例性化合物在图1中被提供。图1总结了从多种被测 化合物收集的数据。图1提供了抑制TRPV3介导的电流的IC50数据。 图1还提供了目前可以获得的选择性数据，表明某些化合物还抑制其 它的离子通道的程度。需要注意的是，图1中的抑制TRPV3介导的电 流的IC50低于200nM的至少两个化合物抑制TRPV3介导的电流的IC50 低于20nM。另外，需要注意的是，图1中所示的化合物对于抑制TRPV3 的选择性的程度不同。
在某些实施方案中，本发明预期图1所示的任何具体化合物可被 给药用于治疗在本文中公开的任何疾病或病症。在某些实施方案中， 在给药前将化合物配制成药物制剂。在某些实施方案中，用在本发明 的方法或药物制剂中的TRPV3抑制剂选自图1所示的化合物。在某些 实施方案中，本发明预期图1所示的任何化合物在本发明的任何方法 或药物制剂中的用途。
本发明还涉及某些新型化合物，包括这些化合物的纯化制剂。例 如，本发明提供了式IV的化合物或其盐，或所述化合物或其盐的溶剂 合物、水合物、氧化代谢物、或前药：
其中：Ph表示取代的苯基环；R表示氢，可药用抗衡离子，或生 理学不稳定的部分(如形成母体羟基的前药)；R′表示低级烷基；和L 表示选自顺式或反式乙烯的连接基。
在某些实施方案中，R′表示甲基。
在某些实施方案中，R表示H。在某些实施方案中，R表示可药 用抗衡离子(如钠、钾或可药用的铵抗衡离子)，或生理学不稳定的部分， 如取代或未取代的低级烷酰基，烷氧基羰基，或氨基羰基部分(如，从 而形成酯，碳酸酯如低级烷基碳酸酯，或氨基甲酸酯如N-烷基或N，N- 二烷基氨基甲酸酯)。
在某些实施方案中，Ph表示2，6-二取代的苯基环，2，6-二取代的苯 基环的取代基可相同或不同。在2，6-二取代的苯基环的某些实施方案 中，每个取代基独立地选自：取代或未取代的烷基(如包括卤代烷基如 三氟甲基)，烯基，炔基，低级环烷基，卤素，羰基(如酯，羧基，或甲 酰基)，硫代羰基(如硫代酯，硫代羧酸酯，或硫代甲酸酯)，酮，醛， 羟基，烷氧基，酰氧基，氨基，酰氨基，酰胺基，烷基磺酰基，氨磺 酰基，烷基亚磺酰胺基，氰基，硝基，烷硫基，或叠氮基。在某些实 施方案中，每个取代基独立地选自：取代或未取代的烷基，羟基或烷 氧基。
在某些实施方案中，Ph表示2，5-二取代的苯基环，2，5-二取代的苯 基环的取代基可相同或不同。在2，5-二取代的苯基环的某些实施方案 中，每个取代基独立地选自：取代或未取代的烷基(如包括卤代烷基如 三氟甲基)，烯基，炔基，低级环烷基，卤素，羰基(如酯，羧基，或甲 酰基)，硫代羰基(如硫代酯，硫代羧酸酯，或硫代甲酸酯)，酮，醛， 羟基，烷氧基，酰氧基，氨基，酰氨基，酰胺基，烷基磺酰基，氨磺 酰基，烷基亚磺酰胺基，氰基，硝基，烷硫基，或叠氮基。在某些实 施方案中，每个取代基独立地选自取代或未取代的烷基。
在某些实施方案中，Ph表示2，4-二取代的苯基环，2，4-二取代的苯 基环的取代基可相同或不同。在2，4-二取代的苯基环的某些实施方案 中，每个取代基独立地选自：取代或未取代的烷基(如包括卤代烷基如 三氟甲基)，烯基，炔基，低级环烷基，卤素，羰基(如酯，羧基，或甲 酰基)，硫代羰基(如硫代酯，硫代羧酸酯，或硫代甲酸酯)，酮，醛， 羟基，烷氧基，酰氧基，氨基，酰氨基，酰胺基，烷基磺酰基，氨磺 酰基，烷基亚磺酰胺基，氰基，硝基，烷硫基，或叠氮基。在某些实 施方案中，每个取代基独立地选自取代或未取代的烷基。
在某些实施方案中，Ph表示2，3-二取代的苯基环，2，3-二取代的苯 基环的取代基可相同或不同。在2，3-二取代的苯基环的某些实施方案 中，每个取代基独立地选自：取代或未取代的烷基(如包括卤代烷基如 三氟甲基)，烯基，炔基，低级环烷基，卤素，羰基(如酯，羧基，或甲 酰基)，硫代羰基(如硫代酯，硫代羧酸酯，或硫代甲酸酯)，酮，醛， 羟基，烷氧基，酰氧基，氨基，酰氨基，酰胺基，烷基磺酰基，氨磺 酰基，烷基亚磺酰胺基，氰基，硝基，烷硫基，或叠氮基。在某些实 施方案中，每个取代基独立地选自取代或未取代的烷基。
在某些实施方案中，Ph表示3，4-二取代的苯基环，3，4-二取代的苯 基环的取代基可相同或不同。在3，4-二取代的苯基环的某些实施方案 中，每个取代基独立地选自：取代或未取代的烷基(如包括卤代烷基如 三氟甲基)，或卤素。
在某些实施方案中，Ph表示单取代的2-取代苯基环。在单取代的 2-取代苯基环的某些实施方案中，取代基是吸电子基如三氟甲基。在某 些实施方案中，取代基是三氟甲基。
在某些实施方案中，Ph表示单取代的3-取代苯基环。在单取代的 3-取代苯基环的某些实施方案中，取代基是取代的烷基或含2个或多个 碳原子的低级烷基。在某些实施方案中，取代基是三氟甲基或乙基。
在某些实施方案中，Ph表示单取代的4-取代苯基环。在单取代的 4-取代苯基环的某些实施方案中，取代基是卤素。
在某些实施方案中，Ph表示被取代的苯基环。在某些实施方案中， 取代基选自：烯基，炔基、低级环烷基，卤素，羰基(如酯，羧基，或 甲酰基)，硫代羰基(如硫代酯，硫代羧酸酯，或硫代甲酸酯)，酮，醛， 羟基，酰氧基，氨基，酰氨基，酰胺基，烷基磺酰基，氨磺酰基，烷 基亚磺酰胺基，氰基，烷硫基，或叠氮基。
在某些实施方案中，Ph表示三取代的苯基环，三取代的苯基环的 取代基可相同或不同。在某些实施方案中，Ph表示四取代的苯基环， 四取代的苯基环的取代基可相同或不同。在某些实施方案中，Ph表示 五取代的苯基环，五取代的苯基环的取代基可相同或不同。在某些实 施方案中，Ph表示三、四、或五取代的苯基环，每个取代基独立地选 自：取代或未取代的烷基(如包括卤代烷基如三氟甲基)，烯基，炔基， 低级环烷基，卤素，羰基(如酯，羧基，或甲酰基)，硫代羰基(如硫代 酯，硫代羧酸酯，或硫代甲酸酯)，酮，醛，羟基，烷氧基，酰氧基， 氨基，酰氨基，酰胺基，烷基磺酰基，氨磺酰基，烷基亚磺酰胺基， 氰基，硝基，烷硫基，或叠氮基。
式IV的示例性的化合物包括：
在某些实施方案中，式IV的化合物不包括以下的任何化合物：
在某些实施方案中，本发明的新型化合物包括式V的化合物或其 盐，或所述化合物或其盐的溶剂合物、水合物、氧化代谢物、或前药：
其中：Ph表示取代或未取代的苯基环；R表示H，可药用抗衡离 子，或生理学不稳定的部分(如形成母体羟基的前药)；和R′表示低级烷 基。
在某些实施方案中，R′表示甲基。
在某些实施方案中，Ph表示未取代的苯基环
式V的示例性的化合物包括：
在本发明的某些实施方案中，预期了上述任何实施方案的一种或 多种组合。
本发明的一个方面提供了适用于人患者的药物制剂，包括有效量 的上述的任意化合物(如式I、式II、式III、式IV或式V的化合物，或 其盐，或所述化合物或其盐的溶剂合物、水合物、氧化代谢物或前药)， 以及包括一种或多种可药用赋形剂。在某些实施方案中，所述药物制 剂可用于治疗或预防涉及TRPV3活化的病症或对于所述病症而言降低 的TRPV3活性可降低严重性的病症。
在某些实施方案中，用在本发明的方法或药物制剂中的TRPV3抑 制剂在图1中表示。本发明预期图1所示的任何化合物的用途。
在上式的某些实施方案中，取代基可包括以下的一个或多个：烷 基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，环烷基烷基，杂 环基烷基，芳烷基，或杂芳烷基，它们任何一个自身可被进一步取代， 或卤素，羰基(如酯，羧基，或甲酰基)，硫代羰基(如硫代酯，硫代羧 酸酯，或硫代甲酸酯)，酮，醛，羟基，烷氧基，巯基，烷硫基，氨基， 酰氨基，酰胺基，脒基，氰基，硝基，叠氮基，磺酰基，亚砜基，硫 酸酯，磺酸酯，氨磺酰基，亚磺酰氨基，磷酸酯，和磷酰基。
任一上述结构的化合物可用于制备药物，该药物用于治疗本文所 述的任何疾病。此外，本发明的TRPV3抑制剂可用于制备药物，该药 物用于治疗本文公开的任何疾病。在某些实施方案中，本发明的化合 物(例如，抑制剂)可用于治疗疼痛。
任何上述结构的化合物可用于抑制TRPV3的体外或体内活性，和 /或可用于制备为抑制TRPV3的体外或体内活性的药物。本发明的 TRPV3抑制剂可用于抑制TRPV3活性，和/或可用于制备为抑制TRPV3 体外或体内活性的药物。
对本发明所有方面或实施方案而言，可被本发明化合物抑制或调 节的TRPV3的示例性功能是TRPV3-介导的电流(例如，内向或外向第 I阶段和/或第II阶段电流)。
在具体实施方案中，选择使用小分子是因为其对一种TRP同工型 比其它的更具选择性，例如，10倍，以及对TRPV3比对TRPC6，TRPV5， TRPV6，TRPM8，TRPV1，和/或TRPV4中的一种或多种更优选具有 至少100倍或甚至1000倍的选择性。在另一些实施方案中，差别更小， 例如，它抑制TRPV3强于抑制TRPM8、TRPV1和/或TRPV4，优选更 强至少两倍，三倍，五倍，或甚至十倍。这种比较例如可通过比较IC50 值进行。
在某些实施方案中，将作为TRPV3拮抗剂的化合物挑选出来，以 选择性拮抗TRPV3超过其它离子通道，例如，该化合物调节TRPV3 的活性比其调节NaV1.2，Cav1.2，Cav3.1，HERG，和/或线粒体单向 转运体的活性强至少一个数量级，优选强至少两个数量级，甚至更优 选强至少三个数量级。这种比较例如可通过比较IC50值进行。
在某些实施方案中，选择作为TRPV3拮抗剂的化合物，使其选择 性结抗TRPV3强于AMPA，例如，所述化合物调节TRPV3的活性比 其调节AMPA的活性强至少一个数量级。这种比较可通过例如比较IC50 值进行。在某些实施方案中，本发明TRPV3拮抗剂与AMPA受体的结 合不可观。换言之，本发明拮抗剂以特定的IC50抑制TRPV3，和当在 该浓度下给药时，所述拮抗剂不实质地结合AMPA受体。在这种实施 方案中，本发明TRPV3抑制剂减少疼痛的能力将因此与对α-氨基-3- 羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体的结合和调节无关，所述受体牵 涉神经性疼痛感受。在某些实施方案中，本发明TRPV3拮抗剂抑制 TRPV3的IC50比其对AMPA受体的Ki强至少一个数量级。在某些其 它实施方案中，本发明TRPV3拮抗剂抑制TRPV3的IC50比其对AMPA 受体的Ki强至少两个数量级，或甚至三个数量级，或四个数量级。
类似地，在具体实施方案中，选择使用所述小分子是因为其缺乏 对除TRPV3以外的一种或多种靶点的显著活性。例如，该化合物可能 具有对抑制TRPC6，TRPV5，TRPV6，TRPV1，NaV1.2，Cav1.2，Cav3.1， HERG，和线粒体单向转运体中一种或多种的IC50高于500nM，高于1 μM，或甚至高于10μM。
在某些实施方案中，选择所述小分子是因为其既拮抗TRPV3的功 能又拮抗TRPM8，TRPV1和/或TRPV4的功能。尽管这些化合物选择 性拮抗两种离子通道的功能，但IC50值不必相同。
在任何前述某些实施方案中，可以选择所述小分子是因为其能够 抑制TRPV3的热诱导活化。在某些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂 抑制TRPV3的热诱导活化和TRPV3的2-APB诱导的活化。在另一些 某些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂抑制TRPV3的热诱导活化，但 不抑制TRPV3的2-APB诱导的活化。
在任何前述某些实施方案中，可以选择所述小分子是因为其抑制 TRPV3功能的IC50小于1μM，或甚至小于700，600，500，400，300， 200，或100nM。在其它的实施方案中，选择所述小分子是因为其抑制 TRPV3功能的IC50小于50nM，或甚至小于25，10，或1nM。
在任何前述某些实施方案中，可以基于TRPV3功能的抑制率选择 所述化合物。在一个实施方案中，所述化合物抑制TRPV3功能的时间 少于5分钟，优选少于4，3，或2分钟。在另一实施方案中，所述化 合物在少于1分钟内抑制TRPV3功能。
在任何前述实施方案中，TRPV3功能的小分子拮抗剂可抑制第I 阶段外向电流，第I阶段内向电流，第II阶段外相电流，第II阶段内 向电流，或一种或多种这些电流的任意组合。抑制一种以上的前述电 流的化合物可以以相同或不同的IC50值抑制电流。在任何前述中，化 合物抑制具体第I阶段和/或第II阶段电流的能力可得以在体外或体内 评价。在体外或体内分析中抑制任何前述电流的化合物的特征为抑制 TRPV3功能的化合物。
在任何前述某些实施方案中，TRPV3功能的抑制指，功能，例如 TRPV3介导的电流，在有效量的化合物存在下，与不存在该化合物相 比，或与无效量的化合物相比，降低至少25％，30％，40％，或50％。 在某些其它实施方案中，TRPV3功能的抑制指，功能，例如TRPV3介 导的电流，在有效量的化合物存在下，与不存在化合物相比，降低至 少50％，60％，70％，75％，80％，85％，或90％。在其它实施方案中， TRPV3功能的抑制指，功能，例如TRPV3介导的电流，在有效量的化 合物存在下，与不存在化合物相比，降低至少92％，95％，97％，98％， 98％，99％，或100％。
在任何前述某些实施方案中，所述TRPV3抑制剂用于治疗或缓解 疼痛。利用TRPV3抑制剂可治疗的示例类疼痛包括，但不限于伤害性 疼痛，炎性疼痛和神经性疼痛。可以用TRPV3抑制剂治疗的疼痛是慢 性或急性的。在本说明书中通篇描述了至少部分地以疼痛为特征的大 量病症和疾病。本发明预期与任何的这些疾病或病症有关的疼痛可以 使用本文所述的任何TRPV3抑制剂治疗。所述抑制剂可被配制在适合 预定给药途径的药物制剂中。
在任何前述某些实施方案中，所述TRPV3抑制剂可用于治疗或缓 解疼痛，副作用更少。例如，所述TRPV3抑制剂可用于治疗或缓解疼 痛，而没有例如吗啡的麻醉作用。
在任何前述实施方案中，IC50值的体外测量利用例如，膜片钳技 术分析或钙通量的标准测量。可用于测量化合物IC50值的示例性体外 方法描述于实施例1和2中。
不受理论束缚，通过共价或非共价结合至TRPV3的部分，化合物 可抑制TRPV3的功能。替代地，例如通过结合对TRPV3功能必需的 蛋白或非蛋白辅助因子，化合物可间接抑制TRPV3的功能。本领域技 术人员会容易地想到抑制性化合物可以可逆或不可逆地与TRPV3或其 辅助因子结合。可逆地与TRPV3或其辅助因子结合的化合物甚至在解 离后仍可继续抑制TRPV3的功能。
本发明TRPV3抑制剂可单独使用，或与其它药物活性剂组合使 用。这种其它药物活性剂的例子包括，但不限于，抗炎剂(例如，NSAIDS， 激素和自体有效物质，例如皮质类固醇)，抗痤疮剂(例如，类视黄醇)， 抗皱剂，抗疤痕剂，抗牛皮癣剂，抗增殖剂(例如，抗湿疹剂)，抗真菌 剂，抗病毒剂，防腐剂(例如，抗菌剂)，局部麻醉剂，抗偏头痛剂，角 质层分离剂，毛发生长刺激剂，毛发生长抑制剂，以及其它用于治疗 皮肤病或病症的药剂。某些活性剂属于一个以上类别。
本发明TRPV3抑制剂可单独使用，或用作与其它对被治疗的具体 疾病，病症，损伤或紊乱适合的治疗，疗法，或介入组合的治疗方案 的部分。当用作治疗方案的部分时，本发明预期使用TRPV3抑制剂与 下列一种或多种治疗形式组合：给药非-TRPV3抑制剂药物，化疗，放 疗，顺势疗法，饮食，应激处理，和手术。
当单独给药或用作治疗方案的部分时，在某些实施方案中，本发 明预期给药TRPV3抑制剂，以治疗具体的原发性疾病，损伤，紊乱， 或病症。另外或者替代地，本发明预期给药TRPV3抑制剂，以治疗与 疾病，损伤，紊乱，或病症相关的疼痛。在其它实施方案中，本发明 预期给药TRPV3抑制剂，以治疗原发性疾病，损伤，紊乱，或病症的 继发性症状。
本发明预期具有前述或后述特征的任意组合、以及本文所述的 TRPV3拮抗剂的结构或功能特征的任意组合的TRPV3拮抗剂的药物制 剂和用途。任何这些拮抗剂或制剂可用在治疗本文所述的任何疾病或 病症中。另外，本发们预期任何这些拮抗剂或制剂用于体外抑制TRPV3 介导的电流的用途。还预期了本发明的任何上述或后述的方面和实施 方案的组合。例如，本发明预期具有本文所述的任何特定效力和特性 的TRPV3拮抗剂可被配制用于合适的给药途径并且可用于治疗任何的 本文所述的病症或疾病。在某些方案中，本发明预期图1所示的任何 TRPV3拮抗剂的药物组合物和用途。
定义
术语“拮抗剂”和“抑制剂”互换使用，是指减少或抑制生物活 性，例如抑制离子通道，例如TRPV3的活性的药剂。
就本发明的治疗方法而言，例如TRPV3拮抗剂的“有效量”是指 所述拮抗剂在制剂中的量，当作为所需配药方案的部分施用时，所述 量带来所需的临床或功能结果。不受理论束缚，用于本发明方法的有 效量的TRPV3拮抗剂包括有效降低TRPV3通道的一种或多种体外或 体内功能的量的TRPV3拮抗剂。示例性功能包括，但不限于胞内钙水 平，膜极化(例如，拮抗剂可促进细胞超极化)，第I阶段外向电流，第 II阶段外向电流，第I阶段内向电流，和第II阶段内向电流。拮抗TRPV3 功能的化合物包括拮抗TRPV3体外或体内功能活性的化合物。当具体 功能活性只在体外分析中可容易地观察时，化合物抑制TRPV3功能的 能力是体外分析用作该化合物活性的合理替代者。
术语“预防”是本领域公认的，并当用于病症，例如局部复发(例 如，疼痛)，疾病，例如癌症，综合征，例如心衰或其它医学病症时， 是本领域公知的，并包括组合物的给药，该给药相对于不接受该组合 物的对象，减少了在对象中医学病症症状的频率，或延迟医学病症症 状的发作。因此，预防癌症包括例如，以统计学和/或临床上显著量， 相对未治疗的对照群体，在接受预防治疗的患者群体中减少可检测癌 症生长的数目，和/或相对未治疗对照群体，在治疗群体中延迟可检测 癌症生长的出现。预防感染包括，例如，相对未治疗对照群体，在治 疗群体中减少感染诊断的数目，和/或相对未治疗对照群体，在治疗群 体中延迟感染症状的发作。预防疼痛包括，例如，相对未治疗对照群 体，在治疗群体中减少对象经历的痛感的幅度或延迟对象经历的痛感。
本发明提供前药形式的化合物。术语“前药”旨在涵盖在生理条 件下转化成本发明治疗活性剂的化合物。制备前药的常用方法包括在 生理条件下水解后展现所需分子的选择部分。在其它实施方案中，前 药由宿主动物的酶活性转化。另外，通过化学或生化法在离体环境下 将前药转化成本发明化合物。例如，当置于带有合适酶或化学试剂的 透皮贴剂储库中时，前药可被缓慢转化成本发明化合物。
术语“氧化代谢物”旨在涵盖通过母体化合物在正常生理条件下 被代谢而得到的化合物。具体地，通过母体化合物在代谢期间被氧化 形成氧化代谢物。例如，硫醚基团被氧化可得到相应的亚砜或砜。
本文使用的术语“溶剂合物”是指通过溶剂合作用形成的化合物 (例如，通过将溶剂分子与溶质分子或离子组合形成的化合物)。
本文使用的术语“水合物”是指通过水与母体化合物的结合形成 的化合物。
术语“处理”包括预防性和/治疗性处理。术语“预防性或治疗性” 处理是本领域公认的，并包括向宿主给药一种或多种本发明组合物。 如果在不希望的病症(例如，宿主动物疾病或其它不希望的状态)的临床 表现之前给药，则所述处理是预防性的，(即，其防止宿主发展所述不 希望的病症)，而如果在不希望的病症表现之后给药，则所述处理就是 治疗性的，(即旨在减少，缓解或稳定存在的不希望的病症或其副作用)。
术语“TRPV3”，“TRPV3蛋白”和“TRPV3通道”在本申请全 文交互使用。这些术语是指含有氨基酸序列，例如人TRPV3蛋白的氨 基酸序列的离子通道(例如，多肽)，或其等价多肽或功能性生物活性片 段。在某些实施方案中，该术语是指包含例如本文引用的任何专利申 请中所述的TRPV3氨基酸序列，或由其组成，或基本由其组成。TRPV3 蛋白还可包括直向同源物(orthologs)，例如，小鼠，大鼠，马，或果蝇 的TRPV3。
TRPV3包括维持TRPV3功能的多肽，并包括(i)全部或部分TRPV3 氨基酸序列；(ii)具有1至约2，3，5，7，10，15，20，30，50，75， 或更多个保守性氨基酸替换的TRPV3氨基酸序列；(iii)与TRPV3氨基 酸序列的同一性至少70％，75％，80％，85％，90％，95％，96％，97％， 98％，或99％的氨基酸序列；和(iv)其功能性片段。本发明的多肽还包 括人TRPV3多肽的同系物，例如，直向同源物和种内同源基因。TRPV3 多肽和氨基酸序列例如包括在本文引用的任何专利申请中所述的序 列。
术语“TRPV3”还指编码本发明多肽的核酸，例如包含由TRPV3 多核苷酸序列组成的，或基本由其组成的序列的核酸。本发明核酸可 包含下列全部或部分核苷酸序列：(i)TRPV3核苷酸序列；(ii)与TRPV3 核苷酸序列的同一性至少70％，75％，80％，85％，90％，95％，96％， 97％，98％或99％的核苷酸序列；(iii)在严格条件下与TRPV3核苷酸序 列杂交的核苷酸序列；(iv)编码与本发明多肽在功能上等同的多肽的核 苷酸序列；(v)编码与TRPV3多肽序列的同源性或同一性为至少约70％， 75％，80％，85％，90％，95％，98％，99％的多肽的核苷酸序列；(vi) 编码具有本发明多肽活性并与TRPV3多肽序列具有至少约70％，75％， 80％，85％，90％，95％，98％，99％或更高同源性或同一性的多肽的核 苷酸序列；(vii)与TRPV3核苷酸序列有1至约2，3，5，7，10，15， 20，30，50，75或更多核苷酸替换，添加或缺失差异的核苷酸序列， 例如等位基因变体；(viii)源自TRPV3核苷酸序列并在进化上与其相关 的核酸；以及(ix)所有前述核酸和本发明其它核酸的互补序列，和由遗 传密码子的简并性引起的核苷酸序列。本发明核酸还包括TRPV3核酸 序列的同系物，例如，直向同源物和种内同源基因，并包括为在特定 生物体(例如，宿主细胞)中表达而对密码子进行优化后的变体。TRPV3 核酸序列包括例如，本文引用的任何专利申请中所述的序列。如果不 专门说明，本领域技术人员可容易地评价TRPV3是指核酸还是指蛋白。
术语“化合物”和“药剂”交互使用，是指本发明抑制剂/拮抗剂。 在某些实施方案中，所述化合物是有机或无机的小分子，例如，分子 量小于7500amu，优选小于5000amu，和甚至更优选小于2000，1500， 1000，或500amu。一类有机或无机的小分子是非肽基，例如，含有2， 1，或0个肽键和/或糖键。一类有机或无机的小分子不含肽基和核酸(例 如，不含DNA或RNA部分)。在某些另外的实施方案中，所述化合 物是蛋白，例如，抗体或适配体。此类化合物可结合至TRPV3并抑制 其功能。在某些另外的实施方案中，所述化合物是核酸，例如TRPV3 反义寡核苷酸或TRPV3RNAi构建体。此类化合物可抑制TRPV3的表 达，由此抑制TRPV3活性。可用作抑制剂的其它示例性化合物包括核 酶和肽片段。
术语“酰氨基”是本领域公认的，并是指可由下通式代表的部分：
其中R9如上定义，以及R’11代表氢，烷基，烯基或-(CH2)m-R8， 其中m和R8如上定义。
在本文中，术语“脂肪族基”是指直链，直链，或环状脂肪族烃 基，并包括饱和和不饱和脂肪族基，例如烷基，烯基和炔基。
术语“烯基”和“炔基”是指与上述烷基在长度上类似并可能取 代的不饱和脂肪族基，但分别含有至少一个双键或三键。
本文所用的术语“烷氧基”是指如下定义的烷基，其上连接有氧 基。代表性烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，叔丁氧基等。“醚” 是通过氧共价连接的两个烃。因此，使烷基成为醚的烷基的取代基， 是烷氧基或类似烷氧基，例如可由下列基团之一代表：-O-烷基，-O- 烯基，-O-炔基，-O-(CH2)m-R8，其中m和R8如上所述。
术语“烷基”是指饱和脂肪族基的基团，包括直链烷基，支链烷 基，环烷基(脂环基)，烷基取代的环烷基，和环烷基取代的烷基。在优 选的实施方案中，直链或支链烷基在其骨架中具有30个或更少的碳原 子(例如，直链C1-C30，支链C3-C30)，以及更优选20个或更少，和最 优选10个或更少。同样，优选的环烷基在其环结构中具有3-10个，和 更优选5，6或7个碳原子。
此外，如整个说明书，实施例，和权利要求书中所用的，术语“烷 基”(或“低级烷基”)旨在包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”二 者，其中后者是指在烃骨架的一个或多个碳上以取代基代替氢的烷基 部分。这些取代基可以包括，例如，卤素，羟基，羰基(例如羧基，烷 氧基羰基，甲酰基，或酰基)，硫代羰基(例如硫代酯，硫代乙酸酯，或 硫代甲酸酯)，烷氧基，磷酰基，磷酸酯，膦酸酯，亚膦酸酯，氨基， 酰胺基，脒，亚胺，氰基，硝基，叠氮基，巯基，烷硫基，硫酸酯， 磺酸酯，氨磺酰基，亚磺酰氨基，磺酰基，杂环基，芳烷基，或芳香 族或杂芳香族部分。本领域技术人员会理解，如果合适，烃链上取代 的部分本身可被取代。例如，取代烷基的取代基可包括取代和未取代 形式的氨基，叠氮基，亚氨基，酰胺基，磷酰基(包括膦酸酯和亚膦酸 酯)，磺酰基(包括硫酸酯，亚磺酰氨基，氨磺酰基和磺酸酯)，和甲硅 烷基，以及醚，烷硫基，羰基(包括酮，醛，羧酸酯，和酯)，-CF3，-CN 等。示例性的取代烷基如下描述。环烷基可进一步被烷基，烯基，烷 氧基，烷硫基，氨基烷基，羰基取代的烷基，-CF3，-CN等取代。
可对烯基和炔基进行类似的取代，以得到例如，氨基烯基，氨基 炔基，酰胺基烯基，酰胺基炔基，亚氨基烯基，亚氨基炔基，硫代烯 基，硫代炔基，羰基-取代的烯基或炔基。
除非碳数另外明确说明，本文中所用的“低级烷基”表示如上定 义的烷基，但在其骨架结构中具有1-10个碳原子，更优选1-6个碳原 子。同样，“低级烯基”和“低级炔基”具有相似链长。在整个本申 请中，优选的烷基是低级烷基。在优选的实施方案中，在本文中称为 烷基的取代基是低级烷基。
术语“烷硫基”是指如上定义的烷基，其上连接硫基团。在优选 的实施方案中，“烷硫基”部分由-S-烷基，-S-烯基，-S-炔基，和 -S-(CH2)m-R8之一代表，其中m和R8如上定义。代表性烷硫基包括甲 硫基，乙硫基等。
术语“胺”和“氨基”是本领域公认的，并指未取代的和取代的 胺二者，例如，可由下列通式代表的部分：
其中R9，R10和R’10各自独立地代表氢，烷基，烯基，-(CH2)m-R8， 或R9和R10和与其所连接的N原子合起来形成杂环，该杂环在环结构 中有4-8个原子；R8代表芳基，环烷基，环烯基，杂环或多环；和m 是0或1-8的整数。在优选的实施方案中，R9或R10中只有一个是羰基， 例如，R9，R10和氮一起不形成亚酰胺。在某些这样的实施方案中，R9 和R10皆不通过羰基与N连接，例如，所述胺不是酰胺或亚酰胺，以及 所述胺优选是碱性的，例如，其共轭酸的pKa大于7。在甚至更优选实 施方案中，R9和R10(和任选R’10)各自独立地代表氢，烷基，烯基，或 -(CH2)m-R8。因此，本文所用的术语“烷基胺”表示如上定义的胺基， 其具有连接于其的取代或未取代的烷基，即，R9和R10中至少一个是烷 基。
术语“酰胺基”作为氨基取代的羰基是本领域公知的，并包括可 由下列通式代表的部分：
其中R9，R10如上定义。所述酰胺的优选实施方案将不包括可能不 稳定的亚酰胺。
本文中所用的术语“芳烷基”，是指被芳基(例如，芳香族或杂芳 香族基团)取代的烷基。
本文所用的术语“芳基”包括含0-4个杂原子的5-，6-，和7-元 单环芳香族基团，例如，苯，吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，噁唑，噻唑， 三唑，吡唑，吡啶，吡嗪，哒嗪和嘧啶等。在环结构中有杂原子的那 些芳基也可称作“芳基杂环”或“杂芳香族化合物”。芳香族环在一 个或多个环位置处可被如上所述的那些取代基取代，所述取代基例如， 卤素，叠氮，烷基，芳烷基，烯基，炔基，环烷基，羟基，烷氧基， 氨基，硝基，巯基，亚氨基，酰胺基，磷酸酯，膦酸酯，亚膦酸酯， 羰基，羧基，甲硅烷基，醚，烷硫基，磺酰基，亚磺酰氨基，酮，醛， 酯，杂环基，芳香族或杂芳香族部分，-CF3，-CN等。术语“芳基”还 包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或多个碳对两个相邻 环是共有的(该环为“稠合环”)，其中所述环中的至少一个是芳香族的， 例如其它环可以是环烷基，环烯基，环炔基，芳基和/或杂环基。
本文所用的术语“碳环”是指芳香族或非芳香族环，其中环中每 个原子是碳。
术语“羰基”是本领域公认的，并包括如以下列通式代表的部分：
其中X是键或代表氧或硫，以及R11代表氢，烷基，烯基，-(CH2)m-R8 或可药用盐，R’11代表氢，烷基，烯基或-(CH2)m-R8，其中m和R8如 上定义。如果X是氧以及R11或R’11不是氢，则该通式代表“酯”。 如果X是氧，以及R11如上定义，则该部分在此称作羧基，并且特别当 R11是氢时，该通式代表“羧酸”。如果X是氧，以及R’11是氢，则该 通式代表“甲酸酯”。一般而言，如果上式中的氧原子由硫替代，则 该通式代表“硫代羰基”。如果X是硫，以及R11或R’11不是氢，则 该通式代表“硫代酯”。如果X是硫，以及R11是氢，则该通式代表 “硫代羧酸”。如果X是硫，以及R’11是氢，则该通式代表“硫代甲 酸酯”。另一方面，如果X是键，以及R11不是氢，则上述通式代表“酮” 基团。如果X是键，以及R11是氢，则上述通式代表“醛”基团。
术语“吸电子基”是指从结合有吸电子基的原子或原子团吸引电 子密度的化学基。吸引电子密度包括通过感应效应或通过离域/共振效 应的吸引。与芳香环连接的吸电子基的例子包括全氟烷基如三氟甲基， 卤素，叠氮化物，含羰基基团如酰基，氰基，和含亚胺基团。
本文中所用的术语“杂原子”指除碳或氢之外的任何元素的原子。 优选的杂原子是硼，氮，氧，磷，硫和硒。
术语“杂环基”或“杂环基团”是指3至10元环结构，更优选3 至7元环，其环结构包括1-4个杂原子。杂环也可以是多环。杂环基包 括例如，噻吩，噻蒽，呋喃，吡喃，异苯并呋喃，色烯，呫吨，吩噻 噁(phenoxathiin)，吡咯，咪唑，吡唑，异噻唑，异噁唑，吡啶，吡嗪， 嘧啶，哒嗪，中氮茚，异吲哚，吲哚，吲唑，嘌呤，喹嗪，异喹啉， 喹啉，2，3-二氮杂萘，1，5-二氮杂萘，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，蝶啶， 咔唑，咔啉，菲啶，吖啶，嘧啶，菲咯啉，吩嗪，吩吡嗪，吩噻嗪， 呋咱(furazan)，吩噁嗪，吡咯烷，四氢呋喃(oxolane)，四氢噻吩(thiolane)， 噁唑，哌啶，哌嗪，吗啉，内酯，内酰胺，例如氮杂环丁酮(azetidinones) 和吡咯烷酮，磺内酰胺，磺内酯等。所述杂环可在一个或多个位置被 如上所述的取代基取代，所述取代基例如，卤素，烷基，芳烷基，烯 基，炔基，环烷基，羟基，氨基，硝基，巯基，亚氨基，酰胺基，磷 酸酯，膦酸酯，亚膦酸酯，羰基，羧基，甲硅烷基，醚，烷硫基，磺 酰基，酮，醛，酯，杂环基，芳香族或杂芳香族部分，-CF3，-CN等。
本文中所用的术语“硝基”表示-NO2；术语“卤素”指-F，-Cl， -Br或-I；术语“巯基”表示-SH；术语“羟基”表示-OH；以及术语“磺 酰基”表示-SO2-。
术语“多环基”或“多环基团”是指两个或多个环(例如，环烷基， 环烯基，环炔基，芳基和/或杂环基)，其中两个或多个碳对两个相邻环 是共有的，例如，所述环是“稠合环”。通过非相邻原子连接的环称 为“桥连”环。所述多环中的每个环可以被上述取代基取代，所述取 代基例如，卤素，烷基，芳烷基，烯基，炔基，环烷基，羟基，氨基， 硝基，巯基，亚氨基，酰胺基，磷酸酯，膦酸酯，亚膦酸酯，羰基， 羧基，甲硅烷基，醚，烷硫基，磺酰基，酮，醛，酯，杂环基，芳香 族或杂芳香族部分，-CF3，-CN等。
本文中所用的术语“保护基”表示暂时的取代基，其保护潜在反 应性官能团免于不需要的化学转化。这种保护基的例子包括羧酸的酯， 醇的甲硅烷基醚，以及醛和酮各自的缩醛和缩酮。保护基团化学领域 已有综述(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，第二版；Wiley：New York，1991)。
本文所用的术语“取代的”预期包括有机化合物所有可允许的取 代基。广义来说，可允许的取代基包括有机化合物的无环和有环，支 链和非支链，碳环和杂环，芳香族和非芳香族取代基(例如，烷基，烯 基，炔基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，环烷基烷基，杂环基烷 基，芳烷基，或杂芳烷基，其中任何取代基自身可被进一步取代)，以 及卤素，羰基(例如，酯，羧基，或甲酰基)，硫代羰基(例如，硫代酯， 硫代羧酸酯，或硫代甲酸酯)，酮，醛，氨基，酰氨基，酰胺基，脒基， 氰基，硝基，叠氮基，磺酰基，亚砜基，硫酸酯，磺酸酯，氨磺酰基， 亚磺酰氨基，和磷酰基。举例说明的取代基包括例如上文所述的那些 取代基。可允许的取代基对合适的有机化合物可以是一个或多个，并 且相同或不同。为本发明的目的，例如氮的杂原子可以具有氢取代基 和/或本文中所述的任何可允许的有机化合物取代基，该取代基满足所 述杂原子的化合价。本发明并非意于以任何方式限制于所述可允许的 有机化合物取代基。
将理解的是，“取代”或“取代以”包括隐含的条件，即这种取 代是基于取代的原子和取代基所允许的化合价，以及该取代导致稳定 的化合物，例如，其不自发地进行例如重排，环化，消除等转化。
术语“氨磺酰基”是本领域公认的，并包括可由下列通式代表的 部分：
其中R9和R10如上定义。
术语“硫酸酯”是本领域公认的，并包括可由下列通式代表的部 分：
其中R41如上定义。
术语“亚磺酰氨基”是本领域公认的，并包括可由下列通式代表 的部分：
其中R9和R’11如上定义。
术语“磺酸酯”是本领域公认的，并包括可由下列通式代表的部 分：
其中R41是电子对，氢，烷基，环烷基，或芳基。
本文所用的术语“亚砜基”或“亚磺酰”是指可由下列通式代表 的部分：
其中R44选自氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳烷基， 或芳基。
本文中所用的对每个表述的定义，例如，烷基，m，n等，当其在 任意结构中出现一次以上时，旨在表示独立的定义，除非在同一结构 中。
术语三氟甲磺酰基(triflyl)，甲苯磺酰基，甲磺酰基，和九氟丁磺 酰基(nonaflyl)是本领域公认的，并且分别指三氟甲磺酰基，对甲苯 磺酰基，甲磺酰基，九氟丁磺酰基。术语三氟甲磺酸酯(triflate)，甲苯 磺酸酯，甲磺酸酯，和九氟丁磺酸酯(nonaflate)是本领域公认的，并 且分别指三氟甲磺酸酯，对甲苯磺酸酯，甲磺酸酯，和九氟丁磺酸酯 官能团，以及含有上述基团的分子。
缩写Me，Et，Ph，Tf，Nf，Ts，Ms分别代表甲基，乙基，苯基， 三氟甲磺酰基，九氟丁磺酰基，对甲苯磺酰基和甲磺酰基。被有机化 学领域普通技术人员利用的更全面缩写列表出现在Journal of Organic Chemistry(有机化学杂志)各卷第一期中；该列表通过以表格的形式呈 现，表格名称为Standard List of Abbreviations(标准缩写列表)。在所述 列表中所含缩写以及被有机化学领域普通技术人员利用的全部缩写在 此引作参考。
本发明的某些化合物可以特定的几何或立体异构形式存在。本发 明预期所有这些化合物，包括顺式-和反式-异构体，R-和S-对映体，非 对映异构体，(D)-异构体，(L)-异构体，其外消旋混合物，及其另外的 混合物，也落入本发明范围内。另外的不对称碳原子可出现于取代基， 例如烷基中。所有这些异构体，以及其混合物，意于包含在本发明中。
制备基本上异构纯的化合物的方法在本领域是公知的。例如，如 果想得到本发明化合物的特定对映体，则其制备方法可采用不对成合 成，或用手性助剂衍生化，其中分离所得非对映混合物，并切除辅助 基团，从而提供纯的想得到的对映体。替代地，如果分子含有碱性官 能团，例如氨基，或酸性官能团，例如羧基，则可与合适的光学活性 酸或碱形成非对映盐，接着通过本领域公知的分级结晶或色谱方法拆 分由此形成的非对映体，以及随后回收该纯净的对映体。替代地，富 含对映体的混合物和纯的对映体化合物可通过采用对映体纯的合成中 间体与如下反应组合而制备，所述反应使手性中心的立体化学保持不 变，或导致其完全反转。反转特定的立体中心或使其不变的技术，以 及拆分立体异构体混合物的那些技术在本领域是公知的，并充分落入 本领域普通技术人员针对特殊情形筛选恰当方法的能力范围内。一般 而言，可参见Furniss等(编)，Vogel’s Encyclopedia of Practical Organic Chemistry第5版，Longman Scientific and Technical Ltd.，Essex，1991， 第809-816页；以及Heller，Ace.Chem.Res.23：128(1990)。
上述化合物预期的等同物包括另外与其对应，并与其具有相同的 一般性质(例如，抑制TRPV3活性的能力)的化合物，其中使得取代基 的一个或多个简单变体不负面影响该化合物的功效。总的来说，本发 明化合物通过例如下述通用反应方案中所说明的方法，或其修改方法， 利用容易获得的起始材料，试剂和常规合成程序而制备。在这些反应 中，也可能利用本身已知、但未在此提及的变体。
为了本发明的目的，化学元素的定义基于元素周期表(Periodic Table of the Elements)，CAS version，Handbook of Chemistry and Physics，第67版，1986-87，内封面。同样为了本发明的目的，术语“烃” 预期包括具有至少一个氢和一个碳原子的所有允许的化合物。广义上 来说，可允许的烃包括可被取代或未取代的无环烃和有环烃，支链烃 和非支链烃，碳环烃和杂环烃，芳香族烃和非芳香族烃有机化合物。
本发明化合物还可在构成该化合物的一个或多个原子处含有非天 然比例的同位素原子。例如，该化合物可用放射性同位素，例如氚(3H)， 碘-125(125I)或碳-14(14C)进行同位素标记。本发明化合物的所有同位素 变体，不管是放射性的还是非放射性的，皆意于包含在本发明范围内。
符号不管是用作键还是显示垂直于键，表示如下点， 在该点处显示的部分与分子的其余部分，固相支持物等连接。
本发明的某些化合物可以未溶剂化形式以及溶剂化形式，包括水 合物形式存在。总的来说，所述溶剂化形式是未溶剂化形式的等同物， 并包含在本发明范围内。本发明某些化合物可以多晶体或无定形形式 存在。总的来说，所有物理形式对本发明预期的应用是等同的，并意 于落入本发明范围之内。
取代基由其常规化学式规定，从左向右书写，它们同等地包含化 学上相同的取代基，这些取代基从右到左书写结构，例如，-CH2O-意 于还叙述-OCH2-；-NHS(O)2-还意于代表-S(O)2HN-等。
术语“可药用盐”包括与相对非毒性的酸或碱制备的活性化合物 的盐，这依赖于本文所述化合物上发现的具体取代基而定。当本发明 化合物含有相对酸性官能团时，通过将中性形式的这种化合物与足量 的期望碱，纯粹接触或在合适的惰性溶剂中接触，可获得碱加成盐。 可药用碱加成盐的例子包括钠，钾，钙，铵，有机氨基，或镁盐，或 类似盐。当本发明化合物含有相对碱性官能团时，通过将中性形式的 这种化合物与足量的期望酸，纯粹接触或在合适的惰性溶剂中接触， 可获得酸加成盐。可药用酸加成盐的例子包括那些衍生自无机酸的盐， 所述无机酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，碳酸，一氢碳酸，磷酸，一氢磷 酸，二氢磷酸，硫酸，一氢硫酸，氢碘酸，或磷酸等，以及衍生自相 对非毒性有机酸的盐，所述有机酸如乙酸，三氟乙酸，丙酸，异丁酸， 马来酸，丙二酸，苯甲酸，琥珀酸，辛二酸，富马酸，乳酸，扁桃酸， 邻苯二甲酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，柠檬酸，酒石酸，甲磺酸等。同 样包括氨基酸的盐，例如精氨酸盐等，以及有机酸，例如葡糖醛酸或 半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge等，“Pharmaceutical Salts(药用 盐)”，Journal of Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。本发明某 些特定化合物含有碱性官能团和酸性官能团二者，使得该化合物可转 化成碱或酸加成盐。
中性形式的化合物优选通过将盐与碱或酸接触，并以常规方式分 离母体化合物而再生。母体形式的化合物在某些物理性质，例如在极 性溶剂中的溶解度，区别于多种盐形式，但就本发明的目的而言，所 述盐等同于所述化合物的母体形式。
对药物制剂而言，术语“足够低的热原活性”是指制剂中热原的 含量不会导致在已经给药所述制剂的对象中的副作用(例如，刺激，发 烧，炎症，腹泻，呼吸窘迫，内毒性休克等)。例如，该术语包括如下 制剂，该制剂不含，或基本不含内毒素，例如，脂多糖(LPS)。
与TRPV3功能相关的疾病，紊乱或病症
在用于预防或治疗疾病或紊乱或病症的方法的实施方案中，被给 药的药剂是一种调节TRPV3蛋白水平和/或活性的药剂。在某些实施方 案中，该化合物抑制TRPV3蛋白的表达和/或活性。在另一些实施方案 中，该化合物选择性抑制TRPV3蛋白的表达。换言之，在某些实施方 案中，与一种或多种其它离子通道相比，该化合物优先抑制TRPV3蛋 白的活性。
在本文提供的用于预防或治疗疾病和紊乱的方法的具体实施方案 中，所述疾病或紊乱可以是例如，接触疼痛或敏感性，例如与疾病或 紊乱有关的疼痛，例如，癌性疼痛，皮肤病或紊乱，例如，牛皮癣和 基细胞癌和扁平细胞癌，神经变性疾病或紊乱，例如，阿尔茨海默氏 病(AD)，帕金森病，亨廷顿舞蹈病(Huntington’s disease)，肌萎缩侧索 硬化(ALS)，和其它由创伤或其它损害引起的脑病，所述损害包括衰老， 炎性疾病(例如，哮喘，慢性梗阻性肺病，类风湿性关节炎，骨关节炎， 炎性肠病，血管球性肾炎，神经炎性疾病，多发性硬化，和免疫系统 紊乱)，癌症或其它增殖性疾病，肾病和肝病，代谢性紊乱，例如糖尿 病。其它疾病和病症包括手术后疼痛，疱疹后神经痛，纤维肌痛，和 带状疱疹。
由于钙调节在许多细胞过程中所起的重要作用，所述细胞过程包 括细胞活化，基因表达，细胞转运和凋亡细胞死亡，所以钙稳态失衡 牵涉包括这种细胞活性的许多疾病和紊乱。这些疾病和紊乱包括皮肤 病和紊乱；神经和神经变性疾病和紊乱；与多种疾病，紊乱或病症相 关的发烧；失禁；炎性疾病和紊乱，例如炎性肠病和克隆病；呼吸疾 病和紊乱，例如慢性咳嗽，哮喘和慢性梗阻性肺病(COPD)；消化疾病， 例如溃疡和酸返流；代谢性疾病和紊乱，包括肥胖和糖尿病；肝和肾 病和紊乱；恶性疾病，包括癌症；年龄相关性疾病；以及对疼痛和接 触的敏感性。
可进行治疗的另外的疾病或病症包括ATP相关疾病或紊乱，包括 癫痫症，认知，呕吐，疼痛(如偏头痛)，哮喘，周围血管病，高血压， 免疫和炎性病症，肠易激综合征，膀胱炎，抑郁症，年龄相关性退行 性疾病，尿失禁，早泄，囊性纤维化，糖尿病，节育和不孕，和伤口 愈合(例如参见，Foresta等(1992)J.Biol.Chem.257：19443-19447；Wang 等(1990)Biochim.Biophys.Res.Commun.166：251-258；Burnstock和 Williams，(2000)J.Pharmacol.Exp.Ther.295：862-869；和Burnstock， Pharmacol Rev(2006)58：58-86)。
本文所述的TRPV3抑制剂可用于治疗上述和后述的任何疾病或 病症，包括治疗与上述或后述的任何疾病或病症有关的疼痛。当用在 治疗方法中时，可基于预定的给药途径选择和配制抑制剂。
a.对疼痛和接触的敏感性，或疼痛-相关的疾病或紊乱
本文中提供的组合物和方法可用于预防或治疗疼痛或对疼痛和接 触的敏感性。疼痛或对疼痛和接触的敏感性可在多种不同的疾病，紊 乱或病症中显现，所述疾病，紊乱或病症包括但不限于，糖尿病性神 经病，胸疼，牛皮癣，湿疹，皮炎，烧伤，疱疹后神经痛(带状疱疹)， 伤害性疼痛，外周神经和中枢神经疼痛，慢性疼痛，癌性和肿瘤疼痛， 脊髓损伤，粉碎性损伤和创伤诱导的疼痛，偏头痛，脑血管疼痛和血 管疼痛，镰刀细胞病疼痛，类风湿性关节炎疼痛，肌骨骼疼痛，包括 治疗骨关节炎和类风湿性关节炎的征兆和症状，口面和面疼痛，包括 牙齿和癌症相关的下背部或骨盆疼痛，手术切口相关疼痛，炎性和非 炎性疼痛，内脏疼痛，心理性疼痛和软组织炎性疼痛，纤维肌痛-相关 疼痛，以及反射性交感神经营养不良。本发明的化合物和方法可用于 治疗慢性以及急性疼痛。慢性或急性疼痛可以是损伤，年龄，或疾病 的结果。
其它离子通道已牵涉疼痛的接受或传输。例如，N-型钙通道参与 突触传输已被公认，所述突触传输将疼痛信号从感觉传入神经细胞传 送至中枢神经系统。特异性阻断N-型钙通道的某些天然形成的肽神经 毒素，已显示在宽范围的动物疼痛模型中担当极其有力和有效的止痛 剂，所述模型包括炎性和神经性疼痛的模型。可获得的证据说明，N- 型钙通道阻断剂与阿片样物质至少一样有效，缺乏众多典型的阿片样 物质副作用(例如，呼吸衰弱)，以及说明止痛效果不经历耐受性发展。
还已显示，由5-α-还原的神经类固醇诱导的强力外周痛觉丧失部 分受到对T-型Ca2+通道作用的介导(Pathirathna等，Pain.2005年4月； 114(3)：429-43)。
乙琥胺，一种抗癫痫和相对选择性T-型钙通道阻断剂，也已显示 在逆转由常用细胞毒素紫杉醇或长春新碱引起的神经性疼痛方面是高 度有效的(Flatters和Bennett，Pain.2004年5月；109(1-2)：150-61)。
普瑞巴林(pregabalin)，一种与电压门控的钙通道的α(2)-δ蛋白亚 单位相互作用的新药，可有效和安全地治疗糖尿病性神经病的疼痛 (Richter等，J Pain.2005年4月；6(4)：253-60)。
前述内容证明了多种不同的非TRP通道参与疼痛的接受或传输。 具体而言，前述内容证明了多种不同的钙通道参与疼痛。
TRPV3以及TRPV1和TRPV4表达的模式与参与疼痛一致。TRPV3 被表达在疼痛敏感性神经元中，并且该表达在损伤后是上调控的(Smith 等，2002)。此外，TRPV3在皮肤中强表达。因此，治疗疼痛的方法包 括给药：(i)TRPV3功能的拮抗剂；(ii)TRPV3和TRPV1和/或TRPV4 功能的选择性拮抗剂的组合；或(iii)抑制TRPV3，TRPV1，和TRPV4 的功能的泛-TRP抑制剂。
除TRPV家族成员之外，其它TRP通道也已参与疼痛接受和/或感 觉。例如，某些TRPM通道，包括TRPM8，已参与疼痛的接受和/或感 觉。因此，在某些实施方案中，本发明方法包括通过给药(i)选择性 TRPV3拮抗剂和选择性TRPM8拮抗剂的组合；(ii)选择性TRPV3拮抗 剂，选择性TRPM8拮抗剂，和一种或多种选择性TRPV1和/或TRPV4 拮抗剂的组合；(iii)拮抗TRPV3和TRPM8的功能的交叉-TRP抑制剂； 或(iv)拮抗TRPV3，TRPM8，和一种或多种TRPV1和TRPV4的功能 的泛抑制剂而治疗疼痛。
不受理论束缚，本发明的发明人对TRPV3拮抗剂如何帮助减少疼 痛提出一个可能的机理。TRPV3拮抗剂可导致细胞的超极化。这可导 致神经元兴奋的减少和/或动作电位频率的降低。此外，TRPV3抑制剂 可减少钙流入受损伤细胞，并且阻止钙依赖的在基因表达上的变化， 所述变化有时伴随损伤。然而，不管作用机理如何，可获得的表达分 析，电生理学和药效研究皆支持TRPV3拮抗剂用于治疗疼痛的用途。
由于由TRPV3敲除的小鼠的分析产生的不确定性和争议，这些发 现有点预料之外。据报道，TRPV3裸小鼠在其感觉温度的能力上具有 缺陷，但在其感觉疼痛的能力没有缺陷(Moqrich等，2005，Science 307： 1468-1472)。该发现与早先报道相矛盾，早先的报道说明TRPV3裸小 鼠具有正常的热痛阈，但在对角叉菜聚糖或CFA反应中不能够发展热 痛觉过敏(Smith等，2004，Society for Neuroscience Abstracts)。
b.皮肤疾病或紊乱
钙跨越皮肤细胞质膜的流入是在皮肤表皮中参与细胞分化的关键 信号传导要素(Dotto，1999 Crit Rev Oral Biol Med 10：442-457)。调控或 调节钙的进入途径，和因此调控或调节皮肤细胞生长的关键控制点， 可治疗或预防特征为表皮增生的皮肤病或紊乱，所述表皮增生为一种 病症，其中皮肤细胞既增殖太快又分化贫乏。此种疾病包括牛皮癣， 基细胞癌和扁平细胞癌。牛皮癣，估计感染多达700万美国人，病人 患有轻度至重度病症，对继发性感染的易感性增强，以及由于受侵害 区域的畸形带来的心里影响(Lebwohl和Ali，2001J Am Acad Dermatol 45：487-498)。皮肤的基细胞癌(BCC)和扁平细胞癌(SCC)占每年美国诊 断出的所有癌症的至少1/3。每年报道100万以上新病例，并且发病率 还在增加。尽管是相对非侵犯性生长缓慢的癌症，但BCC能够导致显 著的局部组织破坏和畸形。SCC更具侵犯性，因而呈现更多的并发症。 而且，鉴于80％的损害位于头部和颈部，另15％位于肩部，背部或胸 部，皮肤的BCC和SCC对受侵害患者的外表和生活质量有显著的影响。
许多皮肤病伴随着发痒(搔痒症)。搔痒症和疼痛共有许多机理相似 性。两者与C-纤维活化相关，两者被温度上升和炎性递质增加而加强， 而且两者皆因阿片样物质消除。降低神经元兴奋性，尤其是C-纤维兴 奋性，可缓解与透析，皮炎，怀孕，毒葛，过敏，皮肤干燥，化疗和 湿疹相关的搔痒症。
痤疮是综合病因学的皮肤病。在其它因素中，从皮脂腺分泌油有 助于痤疮的发展，由于TRPV3也在皮脂腺中表达，并已显示能够调节 在其它皮肤细胞中的分泌，因此拮抗TRPV3功能可减少痤疮的征兆和 症状。
c.神经或神经变性疾病和紊乱
神经变性病和紊乱包括但不限于阿尔茨海默氏病(AD)，帕金森病， 亨廷顿舞蹈病，肌萎缩侧索硬化(ALS)，和其它由创伤或其它包括衰老 的损害引起的脑病。
与钙信号传导相关的机理在许多神经变性病和由脑损伤引起的紊 乱中可以被改变。例如，AD患者的成纤维细胞或T-淋巴细胞已一致性 显示了，与对照相比，从胞内存储释放Ca2+的增加(Ito等(1994)Proc.Natl. Acad.Sci.U.S.A.91：534-538；Gibson等(1996)Biochem.Biophys.ACTA 1316：71-77；Etclienberrigaray等(1998)Neurobiology of Disease， 5：37-45)。与这些观察一致，与家族性AD(FAD)相关的早老素 (presenilin)基因(PS1或PS2)突变已显示增加InsP3-介导的Ca2+从内 部存储中的释放(Guo等(1996)Neuro Report，8：379-383；Leissring等 (1999)J.Neurochemistry，72：1061-1068；Leissring等(1999)J.Biol.Chem. 274(46)：32535-32538；Leissring等(2000)J.Biol.Chem.149(4)：793-797； Leissring等(2000)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.97(15)：8590-8593)。此外， 与在AD中生成致淀粉样淀粉样β肽增加相关的PS1或PS2突变据报 道与胞内钙水平降低有关(Yoo等(2000)Neuron，27(3)：561-572)。
实验性创伤脑损伤已显示开始严重干扰在脑中的Ca2+浓度，这可 能有助于神经元进一步损害。胞内Ca2+可通过许多不同的离子通道被 增加。进一步显示，当急性创伤后期间给药通道阻断剂时，通道阻断 剂在治疗神经运动功能障碍中可能是有益的(Cheney等(2000)J. Neurotrauma，17(1)：83-91)。
d.炎性疾病和紊乱
本文中提供的组合物和方法也可用于治疗炎性疾病。这些疾病包 括但不限于哮喘，慢性梗阻性肺病，类风湿性关节炎，骨关节炎，炎 性肠病，血管球性肾炎，神经炎性疾病，例如多发性硬化，和免疫系 统紊乱。
炎性递质活化嗜中性粒细胞(PMN)通过增加胞质钙浓度([Ca2+]i)而 部分实现。某些钙通道-介导的钙流入尤其被认为在PMN活化中发挥 重要作用。已显示，创伤增加PMN储备-操作的钙流入(Hauser等(2000)J. Trauma Injury Infection and Critical Care 48(4)：592-598)，以及由于提高 储备-操作的钙流入导致的延长的[Ca2+]i提升可改变与趋化因子 (chemotaxin)偶联的刺激物反应，并促成损伤后的PMN功能障碍。 因此，通过储备-操作的钙通道调节PMN[Ca2+]i在调节PMN-介导的炎 症可能是有用的，并且免除对损伤，休克或浓毒后心血管功能的伤害 (Hauser等(2001)J.Leukocyte Biology 69(1)：63-68)。
外周神经病，例如糖尿病性神经病，是涉及神经元和炎性成分二 者的特定病症。不受机理理论束缚，本发明的TRPV3拮抗剂可用于治 疗外周神经病，该外周神经病包括但不限于糖尿病性神经病。除了它 们在治疗外周神经病(例如，减少炎症)的用途之外，本发明抑制剂还可 用于减少与外周神经病有关的疼痛。
e.癌症和其它增殖性病
本文中提供的组合物和方法可用于治疗恶性病，除上述皮肤癌之 外，还包括但不限于，淋巴网状内皮细胞(lymphoreticular)起源的恶性 病，膀胱癌，乳腺癌，结肠癌，子宫内膜癌，头颈癌，肺癌，黑素瘤， 卵巢癌，前列腺癌和直肠癌。胞内钙水平可在癌症细胞增殖中起重要 作用(Weiss等(2001)International Journal of Cancer 92(6)：877-882)。
此外，与癌症或癌症治疗有关的疼痛是慢性疼痛的主因。骨癌， 例如，骨肉瘤，被视为异常疼痛，晚期骨癌患者可能需要镇静，以忍 受剧烈和持久的疼痛。因此，本发明TRPV3拮抗剂代表一种非常可能 的用于治疗疼痛，例如，与癌症或癌症治疗有关的疼痛的治疗剂。
癌症治疗不仅是疼痛的，而且对健康组织甚至是有毒的。一些化 疗剂可引起疼痛性神经病。因此，本发明TRPV3拮抗剂代表一种非常 可能的用于治疗与引起神经病的癌症治疗有关的疼痛和/或炎症的治疗 剂。
前列腺素的主要功能在于保护胃粘膜。在该功能中包括的是调节 人胃细胞中的胞内钙水平，该水平在细胞增殖中发挥关键作用。因此， 通过非甾体抗炎药(NSAIDs)抑制前列腺素可抑制胃细胞中的钙流入 (Kokoska等(1998)Surgery(St Louis)124(2)：429-437)。最有效减轻炎症的 NSAID也产生最大的胃肠伤害(Canadian Family Physician，January 1998，p.101)。因此，在特异细胞型中独立调节钙通道的能力可帮助缓 解抗炎性疗法的这种副作用。
f..肝的疾病和紊乱
本文中提供的组合物和方法也可用于治疗肝的疾病和紊乱。这些 疾病和紊乱包括但不限于酒精性肝病，肝损伤，例如，由于移植，肝 炎，癌症和硬化导致的肝损伤。
胞内钙水平已涉及慢性肝疾病(Tao等(1999)J.Biol Chem.， 274(34)：23761-23769)以及在冷保存-温暖重氧化后的移植损伤(Elimadi 等(2001)Am J.Physiology，281(3Part 1)：G809-G815)。慢性酒精消耗已 显示，部分地通过调节胞内钙水平而损害肝再生(Zhang等(1996)J.Clin. Invest.98(5)：1237-1244)。
g.肾的疾病和紊乱
本文中提供的组合物和方法也可用于治疗肾的疾病和紊乱。系膜 细胞增生通常是此类疾病和紊乱的关键特征。此类疾病和紊乱可由损 伤，包括IgAN，膜性增生性肾小球肾炎或狼疮肾炎的免疫学机理或其 它机理引起。系膜细胞复制控制失衡似乎在进行性肾衰竭的发病中还 起关键作用。
系膜细胞在正常成人肾中的周转非常低，更新率小于1％。肾小球 /肾病的突出特点是由增殖速率提高或系膜细胞丧失减少导致的系膜增 生。当系膜细胞增殖被诱导而没有细胞丧失，例如是由有丝分裂刺激 导致时，可发生系膜增生性肾小球肾炎。数据显示，系膜细胞生长的 调节剂，特别是生长因子，可通过调节某些钙通道而起作用(Ma等 (2001)J.Am.Soc.of Nephrology，12：(1)47-53)。胞内钙水平的调节剂通 过抑制系膜细胞增殖，可帮助治疗肾小球疾病。上皮钙通道CaT2也已 参与高钙尿症(hypercalciuria)和导致的肾结石形成(Peng等(2000)J.Biol. Chem.，275(36)：28186-28194)。
h.失禁
失禁是显著的社会和医学问题，既困扰男人也困扰女人。失禁有 许多原因，包括但不限于，年龄，怀孕，放射性接触，手术，损伤， 和膀胱或支持尿道的肌肉系统的疾病。
本文中提供的组合物和方法可用于治疗失禁。失禁的动物模型通 常与平滑肌细胞的自发动作电位的频率增加和慢性去极化有关。有证 据说明，非选择性阳离子电流可导致这种去极化。由于TRPV3 mRNA 已知在膀胱中表达，因此TRPV3拮抗剂在治疗失禁中可能是有用的。
i.温度调节
由于离子通量对动脉张力和松弛的影响，本发明化合物也可用于 影响体温调节，例如减少发烧。此外，鉴于TRPV3通道是涉及热刺激 的接受和感觉的热反应通道，因而TRPV3拮抗剂可用于调节对热，温 暖，或升高的温度的感觉。
在更年期过程中，许多妇女经历潮热。潮热的标记是发汗，不适， 以及一般不成比例的经历一个人环境的温度。潮热的症状可能非常严 重，并可干扰睡眠和其它日常活动。此外，更年期不只是妇女随着其 衰老所经历的疾病。早熟更年期及伴随症状可由激素失衡，某些药物， 女性生殖道癌症或其它疾病，和部分或全部子宫切除诱导。因此，更 年期及其症状可被众多跨越不同年龄范围的妇女所经历。
在某些实施方案中，本发明TRPV3拮抗剂可用于降低与潮热相关 的热和温度的感知。本发明TRPV3拮抗剂可单独给药，或作为部分治 疗方案以降低与更年期相关的症状。例如，本发明TRPV3拮抗剂可单 独给药，或与激素疗法(例如，雌激素替换疗法)一起用于降低与更年期 有关的症状的严重性。
j.高血压
电压-门控的钙通道的阻断剂属于一类药物，其原本开发用于治疗 高血压。此种阻断剂抑制钙运动进入心脏和动脉的肌肉细胞。因为钙 是这些肌肉收缩所需的，所以这种阻断剂通过降低心脏收缩性反应的 力和松弛动脉的肌肉壁而降低血压。尽管TRPV3不是电压-门控的钙通 道，其仍然有助于调节细胞和组织中的钙动态平衡以及其它离子的平 衡。因此，本发明TRPV3拮抗剂可用于治疗高血压。本发明化合物的 其它应用包括可全部或部分通过松弛血管肌肉壁而缓解其它病症。示 例性病症包括头疼和偏头痛发作。
k.毛发丧失
TRPV3敲除的小鼠具有显著的毛发丧失表型。因此，本发明 TRPV3拮抗剂可用于促进毛发丧失或抑制体毛的生长。例如，TRPV3 拮抗剂可局部施用至皮肤，以促进体毛的丧失或抑制体毛的生长。在 这种实施方案中，TRPV3拮抗剂作为脱毛剂用于促进体毛的丧失或抑 制体毛的生长。当以此方式使用时，一种或多种TRPV3拮抗剂可单独 或与其它脱毛剂组合使用。另外，一种或多种TRPV3拮抗剂可用于补 充其它去毛技术，例如，上蜡或剃刮。以此方式，TRPV3拮抗剂可单 独使用或作为部分去毛方案，以减少或消除不需要的体毛。示例性不 需要的体毛包括但不限于，腿部，臂部，背部，上唇，胸部，比基尼 区，腋下，和臀部上的毛发。
另外或者替代地，TRPV3拮抗剂可全身给药，以促进体毛的丧失 或预防体毛的生长。
在任何前述中，TRPV3拮抗剂很可能提供改进的用于减少或消除 不需要的体毛的方法。鉴于TRPV3拮抗剂的疼痛抑制活性，它们单独 使用或作为部分去毛方案提供改进的用于去除体毛的方法，其比当前 可用的蜡和化学脱毛剂具有更小的不适性。
如上所述，拮抗TRPV3功能的化合物可用于治疗许多疾病，损伤， 紊乱，和病症。在某些实施方案中，TRPV3抑制剂可用于治疗疼痛。 如上所述，TRPV3抑制剂可用于治疗由损伤或疾病带来的疼痛，以及 作为治疗结果所经历的疼痛。示例类的疼痛包括伤害性疼痛，炎性疼 痛，和神经性疼痛。这种疼痛是慢性或急性的。TRPV3抑制剂可用于 治疗一种或多种上述任何类型疼痛。在某些实施方案中，TRPV3抑制 剂可用于治疗伤害性疼痛，在某些其它实施方案中，TRPV3抑制剂可 用于治疗炎性疼痛。在某些其它实施方案中，TRPV3抑制剂可用于治 疗神经性疼痛。
如上所述，TRPV3抑制剂可特别用于治疗与癌症，骨关节炎，类 风湿性关节炎，疱疹后神经痛，烧伤，和上述其它适应症有关的疼痛。 为进一步举例说明，本发明化合物可用的其它示例性适应症包括口腔 疼痛，法布瑞病(Fabry’s disease)，复杂性局部疼痛综合征，胰腺炎，和 纤维肌痛综合征。
法布瑞病
不清楚地抱怨手足疼痛可能是呈现的特点。这些症状称为肢端感 觉异常(acroparesthesias)，因为它们反映了外周神经病，这是疾病的常 见表现形式。该疼痛既可以是偶尔发生的也可以是慢性的。急性事件 可通过接触极端温度，应激，情感和/或疲劳而触发。
纤维肌痛
纤维肌痛(FMS；纤维肌痛综合征)是广泛的肌骨骼疼痛和病因尚不 知晓的疲劳紊乱。纤维肌痛的特征在于肌肉，韧带，和腱疼痛。大多 数FMS患者说，它们浑身疼痛。女人相比男人更多感染该病症，并发 生在所有年龄的人群中。大体上，FMS估计感染3-6％的人群。
患者已将与纤维肌痛相关的疼痛描述成深度肌肉疼痛，悸动，急 痛，和刺痛。疼痛有时包括剧烈的灼烧感觉。疼痛和僵直通常在上午 或重复使用特殊的肌肉群后更为糟糕。
另外，疲劳从中度到无能力变化的水平也通常与纤维肌痛相关。 纤维肌痛的其它症状包括胃肠症状。肠易激综合征和IBS-样症状，例 如便秘，腹泻，时常腹部疼痛，腹部胀气，和恶心，发生在约40-70％ 的FMS患者中。酸返流或胃食道返流病(GERD)发生的频率相似。
FMS另一时常发生和使虚弱无力的症状是慢性头疼，包括偏头痛 和紧张型头疼。有近70％的FMS患者经历过这种头疼。另外，FMS患 者经常经历颞下颌关节功能障碍综合征(又称为TMJ)。TMJ在颚，牙， 和口中产生疼痛，并且还可使头疼加剧。
FMS的其它常见症状包括但不限于，经期前综合征和疼痛性周期； 胸疼；晨僵(morning stiffness)；认知或记忆损伤；麻木和麻刺感；肌肉 颤搐；刺激膀胱；四肢肿胀感；皮肤敏感性；眼干和口干；头昏眼花； 和协调性受损。另外，患者通常对气味，高声，和亮光敏感。
FMS的病因仍未知。然而，该病的发作已与(病毒或细菌)感染， 类风湿性关节炎，狼疮，和甲状腺机能减退相联系。这些病因和其它 可能的触发剂之间的联系并不清楚。
FMS对患者的影响与疼痛和疲劳水平直接相关。一些患者经历疼 痛如此严重以致干扰正常工作或家庭机能。目前没有方法治愈FMS， 并且目前的疗法主要集中在改善睡眠(以降低疲劳)和治疗疼痛。本发明 化合物可用于帮助处置与FMS有关的疼痛。此种疼痛包括但不限于颚， 牙齿，和口腔中的口腔疼痛。此种疼痛还包括非口腔肌骨骼疼痛，头 疼引起的疼痛，和胃肠症状引起的疼痛。
复杂性局部疼痛综合征(CRPS；还称作慢性局部疼痛综合征)是慢 性疼痛病症。CRPS以前被称作反射交感性营养不良(RSD)。CRPS是影 响皮肤、肌肉、关节和骨的慢性的、痛苦的和渐进的神经病症。该综 合征通常在受损肢体如断腿中发展或在术后发展。然而，许多病例仅 包括轻微伤害，如扭伤，并且有时不能确定突如其来的有害事件。CRPS 包括与损伤的严重性不成比例的持续的强烈疼痛。该疼痛随时间加剧 而非改善。
尽管CRPS可影响身体的多种区域，其最经常影响臂，腿，手或 脚。通常，疼痛在肢体的一部分内开始，但是随着时间扩展以至于包 括整个肢体或甚至于包括不同的肢体。典型特征包括在患病肢体或身 体部位处的皮肤的颜色和温度的引人注目的改变，伴随强烈的灼痛， 皮肤敏感性，出汗，和肿胀。
通常，CRPS被表征为两类。类型I在没有突如其来的神经损伤的 存在下发生-尽管也许有一些其它类型的突如其来的损伤。类型II(以 前称作灼痛(causalgia))发生在神经损伤之后。这些类别仅仅是叙述性 的，与征候学(symptomology)或预后无关。
The National Institute of Neurological Disorders and Strokes(NINDS) 报道说2％到5％的周围神经损伤患者和12％到21％的躯体一侧瘫痪(半 身不遂)患者发展作为并发症的反射交感性营养不良。The Reflex Sympathetic Dystrophy Syndrome Association of America(RSDSA)报道 说所述病症发生在1-2％的骨折之后。
与CRPS发作有关的突如其来的事件包括以下：脑损害，心脏病， 心脏病发作，感染，躯体一侧瘫痪(半身不遂)，放射治疗，重复运动病 (例如腕管综合征)，脊髓病，手术，和创伤(例如骨折，枪击，车祸)。 然而，在10-20％的病例中，没有发现突如其来的事件。注意的是在CRPS 发作之前的所述损伤可能是重大的或者不重大的。
CRPS的症状的进展以三个时期进行。急性期发生在头1-3个月期 间，并且可包括灼痛，肿胀，接触敏感性增加，患部毛发和指甲生长 增加，关节疼痛，以及颜色和温度的改变。营养不良期可包括持久性 疼痛和肿胀。患病肢体触摸时通常感觉冷并且看起来发蓝。通常存在 肌肉僵硬和消瘦(萎缩)，以及早期骨丧失(骨质疏松症)。这些症状通常 发生在该病发展后的3-6个月。在萎缩期，皮肤变冷和发亮，肌肉僵硬 和消瘦增加，所述症状可波及其它肢体。
其它症状包括：灼痛，极端的接触敏感性，肤色改变(红色或发蓝)， 皮肤温度改变(热或冷)，关节疼痛，肿胀(浮肿)，经常性感染，肌肉僵 硬，肌肉痉挛，颤动，消瘦，皮炎，湿疹，出汗过多，和偏头痛。TRPV3 抑制剂不仅可用于治疗与CRPS有关的疼痛，而且可用于减轻许多的这 些其它症状，包括皮炎，湿疹，和偏头痛。
CRPS患者由于疾病对其生活质量的冲击通常罹患抑郁症和焦虑 症。
目前没有针对CRPS的疗法，因此疗法通常针对减轻疼痛症状。 医生可处方局部镇痛药，抗抑郁药，皮质类固醇类，和鸦片样物质， 以缓解疼痛。然而，到目前为止，没有单一的药物或多种药物的组合 产生始终如一的长效的症状改善。其它疗法可包括物理疗法，交感神 经阻断，脊髓刺激，和鞘内药物泵以经由脊髓递送鸦片样物质和局部 麻醉剂。
治疗的目标是控制疼痛并尽可能多地维持患病肢体的活动性。设 计个别加以考虑的治疗计划，其通常与各种疗法组合使用。目前使用 物理疗法，药物疗法，神经阻断，和心理学支持疗法。本发明的TRPV3 抑制剂可用于代替一种或多种目前的治疗方式或与一种或多种目前的 治疗方式一起使用。例如，TRPV3抑制剂可被用作目前药物疗法的替 代疗法，但是与物理疗法结合使用。
TRPV3抑制剂为CRPS患者提供了处置疼痛的可供选择的方法。 TRPV3抑制剂可与目前用于治疗CRPS患者的任何药物疗法组合使用。 作为替代，TRPV3抑制剂可用作可供选择的药物疗法。
除药物疗法之外，CRPS患者通常接受物理疗法。TRPV3抑制剂 可与物理疗法一起使用。物理疗法对于帮助保持患病肢体的活动范围 和功能是重要的。适当的疼痛处置法，例如，使用TRPV3抑制剂，不 仅增加患者的舒适感，而且促进物理疗法的参与。
不管处置CRPS患者疼痛所使用的疗法的特定组合，心理学支持 疗法通常是决定性的。TRPV3抑制剂可用于与心理学支持疗法组合使 用。
本发明的TRPV3抑制剂可用于治疗CRPS。例如，本发明的TRPV3 抑制剂可用于帮助减轻与CRPS有关的疼痛。TRPV3抑制剂可单独使 用或作为综合治疗方案的一部分以帮助处置与CRPS有关的疼痛和其 它症状。对CRPS患者的疼痛处置对于保持有意义的生活质量是关键 的。而且，有效的疼痛处置可允许患者参与物理疗法以帮助保持患病 肢体的活动性和使用。
胰腺炎是胰腺的炎症。胰腺是位于胃后并靠近十二指肠的大腺体。 通常，消化酶直到达到小肠后才变得有活性，在小肠，消化酶开始消 化食物。但是如果这些酶在胰腺内变得有活性，则它们开始“消化” 胰腺自己。
急性胰腺炎发作突然，持续时间较短，并且通常自行解决。慢性 胰腺炎不能自行解决并引起胰腺的慢性破坏。任一形式可导致严重的 并发症，包括出血，组织损伤，和感染。
急性胰腺炎可以是具有许多并发症的严重的危急生命的疾病。美 国每年有约80,000个新病例，并且大约20％的这些病例的特征是严重 的。
急性胰腺炎通常，尽管并非唯一地，由胆石或酒精滥用引起。急 性胰腺炎通常以上腹疼痛开始，并且疼痛可持续几天。该疼痛可以是 严重的并且可变为持久性疼痛。该疼痛可达到下腹部或其可达到背部 和其它区域。有时，对于一些患者，疼痛是突然的和强烈的。有时， 对于其它患者而言，疼痛以中度疼痛开始，在进食后疼痛加剧。一些 患有急性胰腺炎的患者通常看起来并感觉不舒服。其它症状可包括下 腹部肿胀和触痛，恶心，呕吐，发热，和速脉。严重的急性胰腺炎病 例可引起脱水和低血压症，并且甚至可导致器官衰竭，内出血，或者 死亡。
在急性胰腺炎发病期间，淀粉酶和脂酶的血液水平通常增加至少3 倍。葡萄糖，钙，镁，钠，钾，和碳酸氢盐的血液水平也发生变化。
目前的治疗取决于发病的严重性而定。通常，设计治疗治疗以支 撑重要的体功能，处置疼痛，和预防并发症。虽然急性胰腺炎通常在 几日内自行解决，但是通常需要在发病期间处置疼痛。TPRV3抑制剂 可用于减轻与急性胰腺炎有关的疼痛。
慢性胰腺炎-如果对胰腺的损伤持续的话，则可发展成慢性胰腺 炎。当消化酶攻击和破坏胰腺和附近组织引起疤痕和疼痛时发生慢性 胰腺炎。慢性胰腺炎可由酒精中毒，或胰管阻断、破坏或狭窄引起。 另外，遗传因素看起来影响该疾病，并且在某些情况下，病因不确定(通 常所说的特发性胰腺炎)。
大多数慢性胰腺炎患者发生腹痛。当进食或饮用时腹痛加剧，波 及背部，或者变为持久性疼痛并使人失去能力。其它症状包括恶心， 呕吐，失重，和脂性便。
治疗慢性胰腺炎的第一步是止痛。一旦疼痛已被处置，就应设计 高碳水化物和低脂肪膳食计划。胰酶可用于帮助抵偿从受损胰腺的酶 生成降低。有时需要胰岛素或其它药物控制血糖。
尽管通常使用药物疗法处置疼痛，但是手术是止痛所必需的。可 需要手术以使扩张的胰管导液，或者甚至是除去一部分严重受损的胰 腺。
疼痛通常伴随慢性胰腺炎出现。例如，疼痛存在于约75％的酒精 性慢性胰腺炎患者中，50％的发病较晚的特发性慢性胰腺炎患者中，和 100％的发病较早的特发性慢性胰腺炎患者中(DiMagno，1999， Gastroenterology 116(5)：1252-1257)。
发生疼痛的少数患者具有可容易识别的病灶，其可相对容易地通 过手术或内镜处理。在其它患者中，疼痛通常被认为是由于各种原因 所致，包括胰腺内压力增加，缺血和纤维化。然而，不束缚于理论， 这些现象可能不是疼痛的基本原因。而是，疼痛可来自神经元致敏背 景，所述背景由神经束膜损伤和随后的神经暴露在炎症递质和产物下 诱导。
鉴于有效的疼痛处置对慢性胰腺炎患者的重要性，则另外的治疗 疼痛症状的疗法是重要的和有用的。TRPV3抑制剂可用于处置与慢性 胰腺炎有关的疼痛。TRPV3抑制剂可单独使用或作为综合治疗计划的 一部分以处置慢性胰腺炎患者。例如，TRPV3抑制剂可与胰酶和/或胰 岛素给药，作为设计用于处置慢性胰腺炎患者的治疗方案的一部分。
口腔疼痛是可以利用本发明TRPV3抑制剂治疗的特定类别疼痛。 术语“口腔疼痛”是指口腔，咽喉，嘴唇，齿龈，牙齿，舌头，或颚 中的任何疼痛。该术语的使用不管何种疼痛原因和不管口腔疼痛是特 殊疾病，损伤，或病症的原发性症状还是继发性症状。
口腔疼痛有众多可能的病因。在某些实施方案中，口腔疼痛由口 腔，颚，牙齿，齿龈，咽喉，嘴唇，或舌头的损伤或疾病引起。在其 它实施方案中，口腔疼痛是主要影响另一部分身体的损伤或疾病的结 果。在另一些实施方案中，口腔疼痛是用于治疗口腔或另一部分身体 的损伤或疾病的疗法的副作用。TRPV3抑制剂可不管其病因如何而用 于治疗口腔疼痛。
所有疼痛对受害人的健康和幸福具有严重的负面影响。然而，口 腔疼痛对患者的健康和生活质量具有特别有害的影响。具体而言，口 腔疼痛可妨碍适当的吃和喝。因此，患有口腔疼痛的个体易受体重减 轻，营养不良，和脱水的影响。在一些情形下，口腔疼痛可如此显著 地妨碍水合和营养以致需要静脉内，鼻饲，或其它人工支持(例如，管 饲和/或水合)。另外，口腔疼痛可妨碍适当的口腔卫生。差的口腔卫生 可进一步加剧许多由口腔疼痛，例如由感染或脓肿带来的口腔疼痛的 病因。
在某些实施方案中，口腔疼痛由口腔中的溃疡，疮，或其它损害 引起。例如，口腔疼痛可由口腔中的舌头，齿龈，嘴唇，咽喉，或其 它组织上的溃疡，疮，或其它损伤引起。替代地或另外，口腔疼痛可 由口腔中的咽喉，舌头，齿龈，嘴唇，或其它组织的炎症引起。炎症 可以伴随溃疡或其它损伤，或炎症可发生在溃疡或其它损伤形成之前 或没有形成中。
通过上述任何给药途径给药TRPV3抑制剂，本发明预期治疗口腔 疼痛。在某些实施方案中，将用于治疗口腔疼痛的TRPV3抑制剂经口 给药。经口给药TRPV3抑制剂用于治疗口腔疼痛的优选制剂是作为嗽 口水，凝胶剂，或牙膏或其它膏体，液体，锭剂，经由药签，或与口 腔防护装置或牙科装置相关。给药的制剂和特殊方法将取决于口腔疼 痛的病因，患者的总的健康和基本医学状况，疼痛的严重性，以及患 者同时接受的其它药物或疗法而定。医学从业者可容易地确定用于具 体患者的最佳制剂。
下文提供的状况意于举例说明可导致口腔疼痛的多种不同病因学 的损伤和疾病的范围。本发明预期给药本发明的TRPV3抑制剂，以治 疗或预防口腔疼痛。在某些实施方案中，本发明化合物可例如作为凝 胶剂，膏体，嗽口水，或其它经口制剂而经口给药，以帮助治疗或预 防与任何损伤，疾病，或病症有关的口腔疼痛。不管具体制剂如何， 本发明预期通过例如，直接施用至口腔的受损区，冲洗整个口腔，经 由药签，经由注射器，或在口腔防护装置或其它牙科装置上给药。
对于任何这些状况而言，本发明预期单独给药TRPV3抑制剂，或 与一种或多种适于特定损伤或病症的其它化合物或治疗方案组合给 药。
口腔粘膜炎
口腔粘膜炎又称口腔炎，是许多癌症治疗常见的并发症。接受全 身化疗和/或局部放疗的患者通常发展成口腔粘膜中极其疼痛的溃疡。 该副作用并不限于患有头颈癌症的患者，而是折磨近40％的所有化疗 患者的使其虚弱无力的副作用(Prevention and Treatment of Oral Mucositis in Cancer Patients，1998，Best Practice：2，第1-6页)。
口腔粘膜炎是极其疼痛的。另外，口腔粘膜炎妨碍癌症患者的适 当营养和水合。鉴于经受化疗和/或放疗的患者已经受损的状态，进一 步妨碍营养和水合有可能严重破坏患者健康。此外，这些溃疡呈现增 加的感染风险。该风险在具有受损免疫系统的患者中是特别厉害的。 处于发生机会感染的特定风险下的患者的例子是其治疗包括去除一个 或多个淋巴结的患者，先前在用于骨髓或干细胞移植的制剂中接受高 剂量化疗的患者，以及患有基本免疫抑制紊乱(例如，HIV或肝炎)的患 者。
口腔溃疡
口腔溃疡(canker sores)又称口疮性溃疡(口疮)，可能是相对小并且 看不见。然而，它们通常疼痛，持久和令人讨厌。口腔溃疡在口腔中 是浅溃疡，其可使吃饭和说话不适。它们可发生在舌头，软腭上，脸 颊或嘴唇内部，或齿龈根部处。口腔溃疡区别于唇疱疹(cold sore)在 于，它们出现在口腔的内部软组织上，并且不会传染。相反，唇疱疹 几乎总是起始在嘴唇上，并且通常不扩散至口腔软组织。此外，唇疱 疹由疱疹病毒的形式引起，这使得它们极具传染性。
研究者一般认为，应激或组织损伤可引起口腔溃疡的爆发。在一 些情形下，小的损伤，例如，咬伤口腔内部或食用粗饭，可触发口腔 溃疡。其它病因可能包括：(i)错误的免疫系统功能；(ii)营养问题，例 如维生素B-12，锌，叶酸或铁的不足；(iii)胃肠道疾病；(iv)食物过敏； 或(v)月经周期。
口腔溃疡是常见的，但许多病理的原因未明。口腔溃疡可出现在 任何年龄，但通常第一次出现在10-40岁之间。尽管口腔溃疡典型地可 自行解决，但它们是非常不适的。
牙科/牙齿脓肿
感染或腐烂可导致脓肿。脓肿可能具有严重的牙科和医学后果。 例如，由牙脓肿引起的严重感染可导致窦或全身感染。此外，脓肿可 导致需要拔出一个或多个牙齿。由于牙显著腐烂，或者因为感染太严 重，以致在存在病牙的情形下不能充分治疗，因此拔牙可能是必要的。
不管最终结果如何，牙科脓肿可能是极其疼痛的。疼痛不仅不适， 而且它可妨碍适当的营养和水合。减少与牙脓肿相关的疼痛的方法和 组合物会为其处理提供显著的好处。
胃食管返流病
当下食道括约肌(LES)不能正常关闭，并且胃内容物漏回至食管 时，发生胃食管返流病或GERD。LES是位于食管底部的肌肉环，用作 食管和胃之间的阀门。当回流的胃酸接触食管内衬时，这引起胸部或 咽喉的灼烧感。这通常经历胃灼热。回流的流体甚至在口腔的后部可 品尝到，一种常称作酸消化的感觉。
虽然偶然的胃灼热是不常见的，并且不必然是GERD的指示，每 周出现两次以上的胃灼热可能是GERD的征兆。除胃灼热和消化的病 症之外，GERD还可导致其它的严重健康问题。例如，随着时间的流逝， 酸返流至咽喉后部可导致在口腔，齿龈，舌头，咽喉，或嘴唇中的口 疮，损伤，或溃疡。损伤可引起显著疼痛，妨碍营养和水合，并且使 人易感染。
给药本发明的TRPV3抑制剂，在治疗由GERD引起的损伤所带来 的口腔疼痛中可能是有益的。TRPV3抑制剂可作部分治疗方案，其中 给药TRPV3抑制剂以帮助处置口腔损伤的不适，同时其它药剂或治疗 介入用于处置GERD。
龈口炎(Gingivostomatitis)
龈口炎是涉及口疮和齿龈的紊乱，由病毒感染引起。龈口炎的特 征在于齿龈和粘膜的炎症和多种口腔溃疡。炎症和溃疡由病毒感染引 起，尤其是引起常见孩童期病的那些病毒，例如疱疹病毒(口腔溃疡和 急性疱疹口腔炎)，和柯萨奇病毒(手，足和口病和疱疹性咽峡炎)。这 些病毒引起齿龈组织(齿龈)，脸颊衬里(颊粘膜)，或其它口腔软组织 上的浅溃疡，带有浅灰色或微黄色基部和微红边缘。尽管该病症可发 生在任何年龄的患者，其在孩子中尤其常见。
由这些病毒引起的口腔溃疡是非常疼痛的。溃疡通常伴随着发烧。 大体上，所述病症需要几周才消退。对龈口炎公认的治疗集中在减少 由口腔溃疡引起的疼痛。这对因不适而拒绝食物或液体而易受脱水影 响的孩子尤其重要。本发明的化合物可用于治疗与这些口腔溃疡有关 的疼痛。
鹅口疮(Oral thrush)
鹅口疮是一般由酵母真菌，白色假丝酵母(Candida albicans)在口 腔的粘膜中引起的真菌感染。严格而言，鹅口疮仅是婴儿口腔中暂时 的假丝酵母感染。然而，该术语通常是指孩子和成人的口腔和咽喉中 的真菌感染。
假丝酵母存在于几乎一半人群的口腔中。例如，佩带假牙人每个 都有假丝酵母，不必然遭受任何疾病影响。通常，直到口腔化学有变 化，假丝酵母才产生问题，以致假丝酵母生长优于典型定殖在口腔和 咽喉中的其它微生物。在口腔化学中足以允许假丝酵母生长的变化可 能作为服用抗生素或化疗剂的副作用出现。患者的总体健康状况也可 影响口腔化学。HIV感染，糖尿病，营养不良，年龄，和免疫缺陷是 示例性疾病，可转变口腔化学，足以允许假丝酵母在口腔和咽喉的生 长过度。
除口腔化学中的转变之外，假牙不太合适的人们可在其口腔的粘 膜中维持缝隙。这些缝隙在口腔和嘴唇中为假丝酵母的感染提供机会。
鹅口疮引起口腔中的白色，米色，和黄色斑点。斑点稍稍凸起。 如果刮除这些斑点，则往往会流血。鹅口疮是非常不适的，并且可引 起口腔和咽喉的灼烧感。所述不适可妨碍水合和营养。此外，所述不 适可妨碍适当的口腔卫生，例如刷牙和用牙线清洁。
鹅口疮的标准治疗是给药抗真菌剂。这些药剂可例如以吸吮的药 锭形式，或在吞咽前在口腔中维持的口用悬浮液形式，可直接施用至 口腔。例子包括制霉菌素(例如，制霉菌素口用悬浮液)，两性霉素(例 如，庐山霉素(Fungilin)锭剂)或咪康唑(miconazole)(例如，达克宁口用 凝胶剂)。除标准抗真菌疗法之外，还可给药本发明化合物，以处理与 鹅口疮相关的疼痛和不适。
舌炎
舌炎是由炎症导致的舌头异常。舌炎当舌头有急慢性炎症时出现。 舌炎引起舌头胀大并改变颜色。舌头表面上的指状突出物(舌乳头)丧 失，引起舌头看起来平滑。舌炎有多种原因，包括但不限于：细菌感 染；病毒感染(包括口腔单纯疱疹病毒)；损伤或创伤；接触刺激物(例 如，烟草，酒精，热食，辛辣)；过敏反应；维生素或矿物质缺乏(例如， 缺铁性贫血，恶性贫血以及其它B-维生素缺乏)；或作为其它疾病或紊 乱的副作用。
舌炎的症状包括舌头的肿胀，溃疡，和压痛。另外，舌头通常改 变外观，变成平滑和暗红色。肿胀和不适的结果，舌炎通常使得咀嚼， 吞咽，和谈话困难。
舌炎的典型治疗取决于炎症的基本原因。不管可给药以抗击舌炎 主因的具体抗生素，抗炎剂，抗病毒剂如何，可给药本发明化合物， 以降低与舌炎相关的疼痛和不适。当与舌炎有关的疼痛干扰合适的营 养和水合，或当与舌炎有关的疼痛干扰或妨碍合适的口腔卫生时，降 低与舌炎有关的疼痛尤其重要。
皮肤病
口腔溃疡可起因于任何众多皮肤病。例如，扁平苔藓(lichen planus)，天疱疮，类天疱疮，和多形红斑(erythema multiforme)可导致 口腔溃疡。这种口腔溃疡可引起显著疼痛，该疼痛可利用本发明化合 物得以治疗。
减少疼痛可帮助促进康复。这对患有发展口腔溃疡的天疱疮和类 天疱疮的患者尤其重要。这种患者已经是免疫抑制的，并因而更易受 由口腔损伤带来的机会感染的影响。
胃肠病
口腔溃疡可起因于众多胃肠病中任一种。妨碍胃酸及其它消化性 酸的合适消化、处理和流动，运动性，和排除的病症可导致口腔溃疡 和其它损伤。在一些情形下，口腔溃疡是酸或部分消化的食物返流至 食管的结果。在其它情形下，口腔溃疡起因于频繁的恶心。在另一些 情形下，口腔溃疡的发生是由于维生素，矿物缺乏或继发于胃肠病的 其它营养不足。在另一些情形下，口腔溃疡是表征胃肠病的部分复合 病因。
由胃肠病产生或作为部分胃肠病经历的口腔溃疡可能是极其疼痛 的。它们可破坏患者正常的营养和水合，所述患者的基本胃肠病可能 已经对饮食施加多种限制。因此，降低与这些口腔溃疡相关的不适和 疼痛的方法和组合物为患有基本胃肠病的患者提供重要利益。
导致口腔炎症，损伤，或溃疡的示例性胃肠病，包括但不限于克 隆病，溃疡性肠炎，肠易激综合征，乳糜泻，和疱疹样皮炎。这些病 症的原发性症状可以用饮食，应激，和药物控制。本发明的TRPV3抑 制剂可用于帮助控制由这些胃肠病症中任一种引起的口腔炎症，损伤， 或溃疡的疼痛和不适。
风湿病
几种风湿病的后果是口腔溃疡。例如，狼疮，白塞氏病(Behcet’s syndrome)，斯威特综合征(Sweet’s syndrome)，和赖特氏病(Reiters disease)皆可导致口腔溃疡。这种口腔溃疡会引起显著的口腔疼痛，该 疼痛可利用本发明化合物得以治疗。
干燥综合征(Sjogren’s Syndrome)
口干是与干燥综合征相关的常见症状。口干是由唾液量减少引起。 唾液是保护和保存口腔和口腔功能的必要体液。尽管唾液大多数是水， 但也含有60多种提供下列重要功能的物质：保护，润滑和清洁口腔粘 膜；帮助咀嚼，吞咽和说话；防止牙齿腐烂；防止口腔，牙齿和咽喉 受细菌，真菌，和病毒感染；支持和促进味觉。
鉴于唾液的重要功能，唾液减少可带来许多问题。如果病症持续 数月或数年，患者可发展口腔并发症，例如吞咽困难，严重和渐进性 牙齿腐烂，口腔感染(尤其是真菌感染)，或其组合。许多病症以其自身 的力量可引起不适，并也可导致口腔损害或溃疡。
可利用几种药物帮助口干患者增加唾液分泌。毛果芸香碱 (Pilocarpine)和西维美林减少了口干症状并增加唾 液分泌。然而，这些药物并不防止口腔腐烂，或治疗与口干症状或结 果相关的口腔疼痛。本发明的化合物可用于治疗与口干有关的疼痛。
维生素或矿物不足
在一些情形下，维生素或矿物不足可导致口腔溃疡或其它痛处。 例如，维生素C不足可导致特征为坏血病的口腔损害。维生素B1，B2， B6，或B12不足也可导致口腔损害。另外，锌，叶酸，铁，硒，或钙 不足可导致口腔损害。
在某些实施方案中，维生素或矿物不足是导致口溃疡的直接因素。 然而，维生素或矿物不足也可导致其它类型的口腔溃疡和损害。不管 损害的性质如何，本发明化合物可用于帮助控制相关疼痛。
过敏
过敏有时可导致口溃疡和其它口腔损害。当人口腔组织与致病过 敏原接触时，过敏引起的口腔损害更有可能。然而，过敏原与口腔组 织之间的接触不必然生成口腔损害。可导致口腔损害的示例性过敏原 包括食物过敏原，例如水果和蔬菜(例如，草莓，柠檬，柑桔，波萝， 苹果，无花果，番茄)；贝类；巧克力；坚果；乳制品(例如，牛奶和奶 酪)；谷粒(例如，荞麦，小麦，燕麦，黑麦，大麦，谷粒中发现的面筋 蛋白)；添加剂(例如，肉桂醛(调味剂)，苯甲酸(防腐剂)；牙膏(例如， 一些人对某些牙膏和漱口剂中发现的月桂硫酸钠敏感)；非甾体抗炎药 (NSAIDs；一些人具有响应于该类药物的导致口溃疡的敏感性)。
其它示例性病症和损伤
前述仅是引起或导致炎症，损伤，溃疡，或其它口腔疼痛源的示 例性疾病和病症。在其它实施方案中，口腔疼痛是由于对口腔，颚， 嘴唇，齿龈，或牙齿的伤害。在其它实施方案中，口腔疼痛是由口腔 手术，例如癌症手术，拔牙，或颚重塑导致的。可导致口腔溃疡，由 此导致口腔疼痛的其它病症包括但不限于水痘(chickpox)，带状疱疹， 传染性单核细胞增多症，梅毒，肺结核，急性坏死齿龈炎，以及灼伤 口腔综合征。另外，导致受损免疫系统的病症，在其它并发症中，置 患者于口腔炎症，损伤，或溃疡的风险中。HIV感染，AIDS，和肝炎 皆是破坏免疫系统并可导致口腔损害或溃疡的病症。另外，服用免疫 抑制剂的个体(例如，器官移植接受者，骨髓接受者，干细胞接受者， 患有免疫病的患者)处于增加发展疼痛性口腔损伤的风险中。
本发明预期本发明TRPV3抑制剂在治疗口腔疼痛中的应用，而不 管口腔疼痛的基本原因。在某些实施方案中，用于治疗口腔疼痛的 TRPV3抑制剂可经口给药，例如，以膏体，漱口剂，凝胶剂，或其它 液体制剂的形式给药。在某些实施方案中，膏体，漱口剂，凝胶剂或 其它液体制剂经由药签，口腔防护装置，或其它牙科装置给药。在某 些实施方案中，将制剂局部施加至口腔，但不被摄取。例如，可采用 不被吞咽的漱口剂制剂。不管制剂和给药途径如何，本发明预期给药 本发明TRPV3抑制剂作为整体治疗策略的部分，所述策略也包括对引 起口腔炎症，损伤，或溃疡的具体疾病或病症合适的疗法。
TRPV3抑制剂可用于治疗由任何前述损伤，疾病，或病症引起的 口腔疼痛。另外，申请人注意到，本发明TRPV3抑制剂可用于治疗上 述基本疾病和病症本身。具体而言，TRPV3抑制剂可用于治疗炎症， 并且因此带有炎性成分的疾病或病症，无论症状本身是否出现在口腔 或身体其它部分中，本身皆可以用本发明TRPV3抑制剂治疗。因此， 本发明预期，并认识到，对一些病症而言，给药TRPV3抑制剂的治疗 效果可能是两倍的：(i)降低与疾病或病症的一种或多种症状相关的疼 痛，和(ii)治疗所述基本症状或疾病。
疾病和损伤模型
拮抗TRPV3功能的化合物可用于预防和治疗任何前述损伤，疾 病，紊乱，或病症。除体外分析这些化合物的活性之外，其功效可容 易在一种或多种动物模型中测试。例如，存在众多公知的动物模型。 可选择一种或多种合适的动物模型(例如，鉴于具体的适应症是合适的 动物模型)。
疼痛一般分类为慢性疼痛和急性疼痛。两类疼痛的差异在于持续 时间和基本机制。慢性疼痛不仅持久，而且以目前可用的止痛剂，非 甾体抗炎药，和阿片样物质进行治疗，反应一般不好。
两大亚类慢性疼痛是神经性疼痛和癌性疼痛。Wang和 Wang(2003)Advanced Drug Delivery Reviews 55：949-965。神经性疼痛 是指对神经系统(例如，神经，脊髓，CNS，PNS)损伤(例如，疾病，伤 害，年龄)带来的疼痛。癌症相关的疼痛可由肿瘤渗透，神经压迫，肿 瘤分泌的物质，或具体的治疗方案(例如辐射，化疗，手术)引起。
疼痛还通常机械分类成伤害性，炎性，或神经性疼痛。伤害性疼 痛是经历以下例如温度变化或极端，接触酸，接触化学剂，接触力， 和接触压力的疼痛。疼痛性刺激物的接受发送脉冲至背根神经中枢。 反应通常是自返响应(例如，从刺激物撤回)和情感反应的组合。炎症是 对损伤或疾病的免疫系统反应。在对损伤或疾病反应中，募集免疫系 统中的巨噬细胞，肥大细胞，嗜中性粒细胞，和其它细胞。细胞的这 种渗透，以及释放细胞因子和其它因子(例如，组胺，5-羟色胺，缓激 肽，前列腺素，ATP，H+，神经生长因子，TNFα，内皮素(endothelins)， 白介素)可引起发烧，肿胀，和疼痛。目前炎症疼痛的治疗包括Cox2 抑制剂和阿片样物质。神经性疼痛是指由对神经系统(例如，神经，脊 髓，CNS，PNS)损伤(例如，疾病，伤害，年龄)带来的疼痛。目前神经 性疼痛的治疗包括三环抗抑郁剂，抗惊厥剂药，Na+通道阻断剂，NMDA 受体拮抗剂，和阿片样物质。
有众多动物模型用于研究疼痛。一般而言，动物模型模仿前述疼 痛机理之一，而非与任何一种疾病或损伤有关的疼痛。这种模型提供 药物或疗法是否在治疗任何众多经由具体机理(例如，伤害性，炎性， 或神经性)生成疼痛的损伤，疾病，或病症中会是有效的证据。
多种不同模型使用多种不同的药剂或程序来模拟由损伤，疾病或 其它病症导致的疼痛。Blackburn-Munro(2004)Trends in Pharmacological Sciences 25：299-305(参见，例如，表1)。然后可观察受攻击动物的行 为特征。减少动物疼痛的化合物或程序，通过观察受攻击动物在存在 和不存在一种或多种测试化合物或程序下相比的行为特征，可容易地 得以测试。
用于研究慢性疼痛的示例性行为测试包括测试自发疼痛，异样痛 感(allodynia)，和痛觉过敏。同上，为评价自发疼痛，可观察体态， 步态，急性痛(nocifensive)征兆(例如，舔爪，过分梳理，过分探险 行为，对受伤身体部分的防护，以及自残)。为测量诱发疼痛，行为反 应可在接触热(例如，热损伤模型)之后检查。
疼痛的示例性动物模型包括但不限于，Chung模型，角叉菜聚糖 诱导的痛觉过敏模型，弗氏完全佐剂(CFA)诱导的痛觉过敏模型，热损 伤模型，福尔马林模型，和Bennett模型。神经性疼痛的Chung模型(无 炎症)包括结扎一个或多个脊髓神经。Chung等(2004)Methods Mol Med 99：35-45；Kim和Chung(1992)Pain 50：355-363。结扎脊髓神经导致 动物多种不同的行为变化，包括热痛觉过敏，冷超敏(cold allodynia)， 和进行中的疼痛。拮抗TRPV3的化合物可给药至结扎的动物，以评价 与缺乏化合物所观察的相比，它们是否减少这些结扎诱导的行为变化。
角叉菜聚糖诱导的痛觉过敏和弗氏完全佐剂(CFA)诱导的痛觉过 敏是炎性疼痛的模型。Walker等(2003)Journal of Pharmacol Exp Ther 304：56-62；McGaraughty等(2003)Br J Pharmacol 140：1381-1388； Honore等(2005)J Pharmacol Exp Ther。拮抗TRPV3的化合物可给药至 角叉菜聚糖或FCA攻击的模型，以评价与缺乏化合物所观察的相比， 它们是否减少热痛觉过敏。此外，拮抗TRPV3功能的化合物减少冷和 /或机械超敏性的能力也可在这些模型中评价。通常，角叉菜聚糖诱导 的痛觉过敏模型据信模仿急性炎性疼痛，和CFA模型据信模仿慢性疼 痛和慢性炎性疼痛。
Bennett模型利用爪的延长的局部缺血来反映慢性疼痛。Xanthos 等(2004)J Pain 5：S1。这为慢性疼痛提供动物模型，所述慢性疼痛包 括手术后疼痛，复合区域疼痛综合征，以及反射交感神经营养失调。 延长的局部缺血诱导动物的行为变化，包括对机械刺激物的痛觉过敏， 对冷的敏感性，疼痛行为(例如，摇爪，舔爪，和/或关照)，和痛觉过敏。 拮抗TRPV3的化合物可给药至受攻击动物，以评价与缺乏化合物所观 察的相比，它们是否减少任何或全部行为。类似的实验可在热损伤模 型中进行，该模型可用于模仿手术后疼痛。
神经性疼痛的另一模型包括基于脊髓损伤的中枢神经疼痛模型。 通过诱导脊髓损伤，例如，通过落重至脊髓的手术暴露区域上(例如， 落重法模型)，生成慢性疼痛。脊髓损伤还可通过压碎或压缩脊髓，通 过利用光化学剂递送神经毒素，或通过对半切割脊髓而得以诱导。Wang 和Wang(2003)。
神经性疼痛的其它模型包括外周神经损伤模型。术语外周神经病 包括多种不同的疾病，病症和损伤。本领域技术人员根据研究中的具 体病症或疾病可容易地选择合适的模型。示例性模型包括但不限于， 神经瘤模型，Bennett模型，Seltzer模型，Chung模型(在L5或L5/L6 处结扎)，坐骨神经冻伤引起的神经痛模型，低位尾干切断模型，以及 坐骨炎性神经炎模型。同上。
与具体疾病相关的神经性疼痛的示例性模型也是可获得的。糖尿 病和带状疱疹是两种通常伴随神经性疼痛的疾病。甚至在急性带状疱 疹事件之后，一些患者继续患有疱疹后神经痛和经历持久的疼痛达数 年之久。由带状疱疹和/或疱疹后神经痛引起的神经性疼痛可在疱疹后 神经痛模型(PHN)中研究。糖尿病性神经病可在糖尿病小鼠模型，以及 糖尿病性神经病的化学诱导的模型中研究。Wang和Wang(2003)。
如上所述，癌性疼痛可能有众多病因中任一种，以及存在许多动 物模型来检查例如与化疗或肿瘤渗透有关的癌性疼痛。毒素相关的癌 性疼痛的示例性模型包括长春新碱诱导的外周神经病模型，taxol-诱导 的外周神经病模型，以及顺铂-诱导的外周神经病模型。Wang和 Wang(2003)。由肿瘤渗透引起的癌性疼痛的示例性模型是癌症入侵疼 痛模型(CIP)。同上。
原发性和转移性骨癌与巨痛相关。存在骨癌疼痛的几种模型，包 括小鼠股骨癌性疼痛模型(FBC)，小鼠跟骨癌性疼痛模型(CBC)，以及 大鼠胫骨癌症模型(TBC)。同上。
另一疼痛模型是福尔马林模型。与角叉菜聚糖和CFA模型一样， 福尔马林模型包括将刺激物皮内或腹膜内注射至动物中。注射37％甲 醛溶液(福尔马林)是皮内爪注射的最常用试剂(福尔马林测试)。注射 0.5-15％福尔马林溶液(通常约3.5％)至前爪或后爪的背面或跖面，产生 增加和降低强度的双阶段疼痛性反应，持续注射后约60分钟。典型反 应包括举爪，舔爪，啃爪，或摇爪。这些反应被视为伤害性。反应的 起始阶段(又称为早期)，历时3-5分钟，可能由于直接化学刺激伤害感 受器。接着10-15分钟，在此期间，动物显示很少的行为暗示伤害感受 (nociception)。福尔马林注射后约15-20分钟，开始该反应的第二阶段(又 称为后期)，并历时20-40分钟，开始随疼痛行为的数目和频率上升， 达到顶点，然后下降。这些疼痛行为的强度依赖于所用福尔马林的浓 度。第二阶段包括致敏期，在此期间出现炎症现象。对福尔马林注射 反应的两个阶段使得福尔马林模型成为研究伤害性和急性炎性疼痛的 合适模型。在一些方面，其还是神经性疼痛的模型。
除任何前述慢性疼痛模型之外，拮抗TRPV3功能的化合物还可在 一种或多种急性疼痛模型中加以测试。Valenzano等 (2005)Neuropharmacology 48：658-672。不管化合物是否在慢性疼痛， 急性疼痛，或两者的模型中测试，这些研究典型地(尽管不是专有地) 在例如小鼠，大鼠，或豚鼠中进行。另外，化合物可在提供体外分析 疼痛的多种细胞系中测试。Wang和Wang(2003)。
在疼痛研究中，广泛依靠前述动物模型。下文提供其它示例性参 考文献，描述在疼痛研究中这些模型的用途：热损伤模型(Jones和 Sorkin，1998，Brain Res 810：93-99；Nozaki-Taguchi和Yaksh，1998， Neuroscience Lett 254：25-28；Jun和Yaksh，1998，Anesth Analg 86： 348-354)，福尔马林模型(Yaksh等，2001，J Appl Physiol 90：2386-2402)， 角叉菜聚糖模型(Hargreaves等，1988，Pain 32：77-88)，以及CFA模 型(Nagakura等，2003，J Pharmacol Exp Ther 306：490-497)。
为了测试TRPV3拮抗剂对治疗咳嗽的功效，利用有意识豚鼠咳嗽 模型的实验可容易地进行。Tanaka和Maruyama(2003)Journal Pharmacol Sci 93：465-470；McLeod等(2001)Br J Pharmacol 132：1175-1178。简 而言之，豚鼠用作咳嗽的实用动物模型，这是因为不象其它啮齿动物， 例如小鼠和大鼠，豚鼠会咳嗽。此外，就咳嗽动物的体态，行为，和 外表而言，豚鼠咳嗽看来与人类咳嗽相似。
为了诱导咳嗽，使有意识豚鼠接触诱导剂，例如柠檬酸或辣椒素。 动物反应通过计数咳嗽数目而测量。咳嗽抑制剂，例如抑制TRPV3的 化合物的效果，可通过给药所述药剂并评价该剂降低咳嗽数目的能力 而测量，所述咳嗽数目由接触柠檬酸，辣椒素，或其它类似咳嗽诱导 剂引起。以此方式，用于治疗咳嗽的TRPV3抑制剂可容易地被评价和 鉴定。
咳嗽的其它模型包括无意识豚鼠模型。Rouget等(2004)Br J Pharmacol 141：1077-1083。任一种前述模型可适用于其它能够咳嗽的 动物。能够咳嗽的示例性其它动物包括猫和狗。
正如上面详细描述的，TRPV3抑制剂可用于治疗与胰腺炎有关的 疼痛症状。TRPV3抑制剂在胰腺炎疼痛处置中的功效可在一种或多种 动物模型中进行检测。在一般的疼痛动物模型如炎性疼痛或内脏疼痛 模型中检测抑制剂。替代地或另外，可在特别地摹拟伴随胰腺炎或其 它胰腺损伤的疼痛的动物模型中检测TRPV3抑制剂。
最近描述了胰腺疼痛的几种大鼠模型(Lu，2003，Anesthesiology 98(3)：734-740；Winston等，2003，Journal of Pain 4(6)：329-337)。Lu等 通过在大鼠中全身递送二氯化二丁基锡诱导胰腺炎。大鼠在von Frey 细丝刺激下腹部后表现出退缩反应事件增加，并且在7天的热刺激期 间退缩反应潜伏期减少。在这些动物中诱导的疼痛状态还以脊髓中P 物质水平增加为特征(Lu，等，2003)。为了在该模型中检测TRPV3抑制 剂的功效，可在二氯化二丁基锡递送之后或同时给药TRPV3抑制剂。 对照动物可给用载体或已知止痛药。可以测量疼痛的标记。可通过将 在接受TRPV3抑制剂的动物中观察到的疼痛标记与在那些未接受 TRPV3抑制剂的动物中观察到的疼痛标记进行比较来评价TRPV3抑制 剂的功效。另外，可将TRPV3抑制剂的功效与已知的止痛药物的功效 进行比较。
还通过系统给用L-精氨酸诱导胰腺炎表明作为测量伤害性行为的 手段的von Frey细丝试验的功效(Winston et al，2003)。同样地可在系统 给药L-精氨酸诱导的胰腺炎之后检测TRPV3抑制剂的功效。
Lu等还描述了胰腺疼痛的直接行为试验，该试验使用在苏醒和自 由移动的大鼠中经由留置型导管套管对胰腺的紧急有毒刺激。这些试 验包括响应胰腺内缓激肽输注的穿越笼中方格数(cage crossing)，后肢 直立(rearing)和下肢伸展。在该模型中鞘内给药单独的D-APV(NMDA 受体拮抗剂)或吗啡部分地降低内脏疼痛行为。两种组合降低疼痛行为 到基线。同样地在该系统内可检测TRPV3抑制剂的功效。
可使用任何上述动物模型评价TRPV3抑制剂治疗与胰腺炎有关 的疼痛的功效。可将该功效与没有治疗或安慰剂对照进行比较。另外 或替代地，可通过与一种或多种已知的止痛药相比较来评价功效。
优化疼痛治疗
本发明的TRPV3抑制剂可用于治疗多种损伤，疾病，病症，和紊 乱。TRPV3抑制剂的一个重要治疗性用途在于治疗疼痛。如疼痛是显 著的和有时使虚弱无力的症状的损伤，病症，和疾病的大名单所示， 用于治疗疼痛的改进方法和组合物为大量患者提供了实质益处。这种 方法和组合物具有改进受不同损伤，疾病，和病症折磨的患者的护理 质量和生活质量的潜力。
TRPV3是调节疼痛的好的目标。TRPV3在有助于传输疼痛性刺激 物的组织中表达。另外，TRPV3表达，例如在背根神经中枢中，损伤 之后是上调控的。最后，TRPV3敲除的小鼠对疼痛性刺激物显示异常 反应。TRPV3的这些特征暗示，TRPV3的抑制剂将可用于治疗疼痛。
这些特征中有许多由TRPV1所拥有，并且TRPV1的抑制剂正被 开发用于治疗疼痛。然而，虽然TRPV1和TRPV3都拥有与开发治疗 疼痛的有效治疗剂一致的某些特征，但是TRPV3具备某些特征，使其 成为用于治疗疼痛的治疗化合物更好的目标。例如，TRPV3在反复刺 激时致敏，相反，TRPV1在以激动剂辣椒素反复刺激时脱敏。除在背 根神经中枢表达外，TRPV3还在皮肤中表达。鉴于皮肤显著参与许多 类型的疼痛，该表达模式暗示TRPV3抑制剂在牵涉皮肤的疼痛中的潜 在效力。
疼痛治疗的重要问题在于如何控制疼痛，同时减少许多止痛剂经 历的副作用。例如，虽然许多阿片样物质和其它麻醉剂有效减少疼痛， 但患者服用这些药时通常不能驾车，工作，或集中注意力。因此，尽 管阿片样物质，例如吗啡或dilaudin，适用于短期或住院期间使用，但 它们对长期使用并非最佳。另外，阿片样物质和其它麻醉剂成瘾，并 且患者通常发展针对这些药物的耐受性。阿片样物质和其它麻醉剂的 这些特征使它们不是控制疼痛的最佳药物。
本发明提供体外和体内使用的TRPV3抑制剂。本发明还提供包含 抑制TRPV3活性的具体类型化合物的组合物和药物组合物。在某些实 施方案中，本发明TRPV3抑制剂是选择性的。换言之，在某些实施方 案中，所述化合物抑制TRPV3活性优选优于抑制其它离子通道的活性。 在某些实施方案中，所述化合物抑制TRPV3活性优选优于抑制TRPV1， TRPV2，TRPV4，和/或TRPM8活性。在某些其它实施方案中，所述 化合物的选择是因为其与一种或多种其它涉及疼痛的TRP通道交叉反 应。例如，在某些实施方案中，所述化合物抑制TRPV3的活性，也抑 制TRPV1，TRPV2，TRPV4，和TRPM8中一种或多种的活性。
组合疗法
本发明的另一方面提供联合疗法，其中一种或多种治疗剂与 TRPV3调节剂一起给药。这种联合治疗可通过同时，按序，或单独服 用单个治疗组分的方式而实现。
在某些实施方案中，本发明化合物与止痛剂一起联合给药。合适 的止痛剂包括但不限于，阿片样物质，糖皮质类固醇，非甾体抗炎剂， 萘基烷酮(naphthylalkanones)，昔康类(oxicams)，对氨基酚衍生物， 丙酸，丙酸衍生物，水杨酸酯，芬那酯类(fenamates)，芬那酯衍生 物，pyrozoles，和pyrozole衍生物。这种止痛化合物的例子包括但不限 于，可待因，氢可酮(hydrocodone)，氢吗啡酮(hydromorphone)， levorpharnol，吗啡，羟考酮(oxycodone)，羟吗啡酮(oxymorphone)， 布托啡诺(butorphanol)，地佐辛(dezocine)，纳布啡(nalbuphine)， 喷他佐辛，依托度酸(etodolac)，吲哚美辛，舒林酸(sulindac)，托 美丁(tolmetin)，萘丁美酮(nabumetone)，吡罗昔康(piroxicam)， 对乙酰氨基酚，非诺洛芬(fenoprofen)，氟比洛芬(flurbiprofen)， 布洛芬，酮洛芬(ketoprofen)，萘普生，双氯芬酸，奥沙普秦(oxaprozin)， 阿司匹林，二氟尼柳(diflunisal)，甲氯芬那酸(meclofenamic acid)， 甲灭酸(mefanamic acid)，脱氢皮质醇，和地塞米松。优选的止痛剂是 非甾体抗炎剂和阿片样物质(优选吗啡)。
在某些实施方案中，本发明化合物与非甾体抗炎剂联合给药。合 适的非甾体抗炎化合物包括但不限于，吡罗昔康，双氯芬酸，依托度 酸，吲哚美辛，酮咯酸(ketoralac)，奥沙普秦(oxaprozin)，托美丁 (tolmetin)，萘普生，氟比洛芬(flubiprofen)，非诺洛芬，酮洛芬， 布洛芬，甲灭酸，舒林酸，阿扎丙宗(apazone)，保泰松，阿司匹林， 塞来考昔(celecoxib)和罗非考昔(rofecoxib)。
在某些实施方案中，本发明化合物与抗病毒剂联合给药。合适的 抗病毒剂包括但不限于，金刚烷胺，阿昔洛韦(acyclovir)，西多福韦 (cidofovir)，地昔洛韦(desciclovir)，脱氧阿昔洛韦(deoxyacyclovir)， 泛昔洛韦(famciclovir)，膦甲酸(foscamet)，更昔洛韦(ganciclovir)， 喷昔洛韦(penciclovir)，azidouridine，anasmycin，金刚烷胺， bromovinyldeoxusidine，chlorovinyldeoxusidine，cytarbine，去羟肌苷 (didanosine)，去氧野艽霉素(deoxynojirimycin)，dideoxycitidine， 二脱氧肌苷，二脱氧核苷，edoxuidine，恩韦肟(enviroxime)，非西 他滨(fiacitabine)，膦甲酸，非阿尿苷(fialuridine)，fluorothyrnidine， 5-氟脱氧尿苷(floxuridine)，金丝桃素(hypericin)，干扰素，白介 素，羟乙基磺酸盐(isethionate)，奈韦拉平(nevirapine)，喷他眯 (pentamidine)，三氮唑核苷，金刚乙胺(rimantadine)，司他夫定 (stavirdine)，沙格莫丁(sargramostin)，苏拉明，天花粉蛋白 (trichosanthin)，三溴胸苷，三氯胸苷，阿糖腺苷(vidarabine)， zidoviridine，扎西他滨(zalcitabine)3-叠氮-3-脱氧胸苷，2’，3’-二脱氧 腺苷(ddA)，2’，3’-二脱氧鸟苷(ddG)，2’，3’-二脱氧胞苷(ddC)，2’，3’-二 脱氧胸苷(ddT)，2’3’-脱氧-二脱氧胸苷(d4T)，2’-脱氧-3’-硫代-胞嘧啶 (3TC或拉米夫定(lamivudime))，2’，3’-二脱氧-2’-氟代腺苷，2’，3’-二脱 氧-2’-氟代肌苷，2’，3’-二脱氧-2’-氟代胸苷，2’，3’-二脱氧-2’-氟代胞嘧 啶，2’3’-二脱氧-2’，3’-二脱氢-2’-氟代胸苷(Fd4T)，2’3’-二脱氧-2’-β-氟 代腺苷(F-ddA)，2’3’-二脱氧-2’-β-氟代-肌苷(F-ddI)，以及2’，3’-二脱氧 -2’-β-氟代胞嘧啶(F-ddC)，磷酸单甲酸三钠，三氟胸苷，3’叠氮-3’胸苷 (AZT)，二脱氧肌苷(ddI)，和碘苷(idoxuridine)。
在某些实施方案中，将本发明化合物与抗菌剂联合给药。合适的 抗菌剂包括但不限于，amanfadine盐酸盐，amanfadine硫酸盐，氨基羟 丁基卡那霉素A，氨基羟丁基卡那霉素A硫酸酯，amoglycosides，阿 莫西林(amoxicillin)，氨苄青霉素，amsamycins，杆菌肽，β-内酰胺， 白地霉抗菌素，卷曲霉素，羧苄青霉素，头孢氨苄，先锋霉素II，头孢 菌素，头孢唑啉(cefazolin)，头孢吡硫(cephapirin)，头孢拉定 (cephradine)，氨基苯乙酰头孢菌素，chilomphenicols，洗必太， chloshexidine葡萄糖酸盐，洗必太氢氯化物，氯喔星(chloroxine)， chlorquiraldol，氯四环素，氯四环素氢氯化物，环丙沙星(ciprofloxacin)， 环杆菌素(circulin)，氯洁霉素，氯洁霉素氢氯化物，克霉唑 (clotrimazole)，氯洒西林，去氧金霉素，diclosxacillin，双碘喹啉 (diiodohydroxyquin)，强力霉素，乙胺丁醇，乙胺丁醇氢氯化物，红 霉素，依托红霉素，erhmycin硬脂酸酯，法呢醇，氟氯西林(floxacillin)， 庆大霉素，庆大霉素硫酸酯，短杆菌肽，灰黄霉素(giseofulvin)，卤 普罗近(haloprogin)，haloquinol，六氯酚，iminocylcline， iodochlorhydroxyquin，卡那霉素，卡那霉素硫酸酯，洁霉素，新霉素， 新霉素氢氯化物，大环内酯，meclocycline，甲烯土霉素，甲烯土霉素 氢氯化物，methenine，六亚甲基四胺马尿酸酯，六亚甲基四胺扁桃酸 酯，甲氧苯青霉素，甲硝唑(metonidazole)，咪康唑，咪康唑氢氯化物， 二甲胺四环素，二甲胺四环素氢氯化物，mupirocin，萘夫西林，新霉 素，新霉素硫酸酯，奈替米星(netimicin)，奈替米星硫酸酯，呋喃西林 (nitrofurazone)，诺氟沙星(norfloxacin)，制霉菌素，octopirox，竹桃霉 素，orcephalosporins，新青霉素二，oxyteacline，土霉素氢氯化物，对 氯间二甲苯酚，巴龙霉素，巴龙霉素硫酸酯，青霉素，青霉素G，青霉 素V，戊双脒(pentamidine)，戊双脒氢氯化物，苯氧乙基青霉素，多粘 菌素，喹诺酮(quinolones)，链霉素硫酸酯，四环素，托普霉素，托萘 酯(tolnaftate)，三氯生(triclosan)，trifampin，利福霉素，rolitetracycline， 壮观霉素，螺旋霉素，struptomycin，氨磺酰四环素，四环素，托普霉 素，托普霉素硫酸酯，3，4，4-三氯对称二苯脲(triclocarbon)，三氯生，甲 氧苄氨嘧啶-sulfamethoxazole，泰乐菌素，万古霉素，和短杆菌素 (yrothricin)。
在某些实施方案中，本发明化合物与咳嗽抑制剂，减充血剂，或 祛痰剂联合给药。
与本发明TRPV3抑制剂，例如，其中TRPV3抑制剂可用于减少 类视黄醇的疼痛和/或炎性效果，一起给药的类视黄醇的例子，包括但 不限于，例如(顺式和反式)视黄酸(retinoic acid)，视黄醇，阿达帕林 (adapalene)，维生素A和他佐罗汀(tazarotene)的化合物。类视黄醇可用 于治疗痤疮，牛皮癣，红斑痤疮，皱纹和皮肤癌，以及癌症前体，例 如黑素瘤和光化性角化症。
同样，本发明TRPV3抑制剂可与角质层分离剂结合使用，所述角 质层分离剂包括苯甲酰过氧化物，α羟基酸，果酸，乙醇酸，水杨酸， 壬二酸，三氯乙酸，乳酸和梨酮(piroctone)。
本发明TRPV3抑制剂也可与脱毛剂(毛发丧失)一起给药。
本发明TRPV3抑制剂可与抗痤疮剂，抗湿疹剂，和抗牛皮癣剂一 起使用。在治疗痤疮中尤其有用的化合物包括壬二酸(azelaic acid)(一类 具有抗痤疮性质的脂肪族二酸)，蒽林(anthralin)(一类具有抗真菌和抗牛 皮癣性质的二元酚化合物)，和马索罗酚(masoprocol)(去甲二氢化愈创 木酸，一类具有抗氧化性质的四元酚化合物，也可用于治疗光化性角 化症)及其类似物(例如，澳白木脂素6(austrobailignan 6)，氧代澳白 木脂素(oxoaustrobailignan)6，4’-O-甲基-7，7’-二氧代澳白木脂素6，肉 豆蔻衣木脂素(macelignan)，去甲二氢愈创木酸 (demethyldihydroguaiaretic acid)，3，3’，4-三羟基-4’-甲氧基木酚素， Saururenin，4-羟基-3，3’，4’-三甲氧基木酚素，和异安五脂素 (isoanwulignan))。抗湿疹剂包括吡美莫司(pimecrolimus)和他克莫 司(tacrolimus)。合适用于本发明的抗牛皮癣活性剂包括类视黄醇(包 括视黄酸的异构体和衍生物，以及结合视黄酸受体的其它化合物，例 如，视黄酸，艾维甲酸(acitretin)，13-顺式-视黄酸(同类松脂酸)，9- 顺式-视黄酸，生育酚基-视黄酸酯((反式-或顺式-)视黄酸的生育酚酯)， 依曲替酯(etretinate)，莫维A胺(motretinide)，1-(13-顺式-视黄酰 基氧基)-2-丙酮，1-(13-顺式-视黄酰基氧基)-3-癸酰基氧基-2-丙酮，1，3- 双-(13-顺式-视黄酰基氧基)-2-丙酮，2-(13-顺式-视黄酰基氧基)-苯乙酮， 13-顺式-视黄酰基氧基甲基-2，2-二甲基丙酸酯，2-(13-顺式-视黄酰基氧 基)-n-甲基-乙酰胺，1-(13-顺式-视黄酰基氧基)-3-羟基-2-丙酮，1-(13- 顺式-视黄酰基氧基)-2，3-二油酰基丙酮，琥珀酰亚胺基13-顺式-视黄酸 酯，阿达帕林(adapalene)，和他扎罗汀(tazarotene))，水杨酸(单铵 盐)，蒽林，6-氮尿苷(6-azauridine)，维生素D衍生物(包括但不限于 Rocaltrol(Roche Laboratories)，EB 1089(24α，26α，27α-三高-22，24-二烯 -1α，25-(OH)2-D3)，KH 1060(20-表-22-氧杂-24α，26α，27α-三高 -1α，25-(OH)2-D3)，MC 1288，GS 1558，CB 1093，1，25-(OH)2-16-烯-D3， 1，25-(OH)2-16-烯-23-炔-D3，和25-(OH)2-16-烯-23-炔-D3，22-氧杂钙三 醇(oxacalcitriol)；1α-(OH)D5(University of Illinois)，ZK 161422和ZK 157202(Institute of Medical Chemistry-Schering AG)，α-骨化醇 (alfacalcidol)，骨化二醇(calcifediol)，钙泊三醇(calcipotriol)(卡 泊三醇(calcipotriene))，maxacalcitriol，胆骨化醇(colecalciferol)， 度骨化醇(doxercalciferol)，钙化醇(ergocalciferol)，氟骨三醇 (falecalcitriol)，来沙骨化醇(lexacalcitol)，马沙骨化醇(maxacalcitol)， 帕立骨化醇(paricalcitol)，司骨化醇(secalciferol)，西奥骨化醇 (seocalcitol)，他卡西醇(tacalcitol)，钙泊三醇(calcipotriene)， 钙三醇(calcitriol)，以及其它在U.S.专利No.5,994,332中公开的类似物)， 焦棓酚，和他卡西醇。
本发明TRPV3抑制剂还可与维生素及其衍生物，包括维生素A， 抗坏血酸(维生素C)，α-生育酚(维生素E)，7-脱氢胆固醇(维生素D)， 维生素K，α-硫辛酸，脂溶性抗氧化剂等一起给药。
本发明TRPV3抑制剂还可与皮肤保护剂，例如尿囊素和七叶灵 (esculin)一起使用。
在某些实施方案中，将本发明的两种或更多种化合物联合给药。 当将本发明的两种或多种化合物联合给药时，所述两种或更多种化合 物可具有相似的选择性特性和功能性活性，或所述两种或更多种化合 物可具有不同的选择性特性和功能性活性。例如，所述两种或更多种 化合物对拮抗TRPV3功能比拮抗TRPV1，TRPV5，和TRPV6功能的 选择性都是约10，100，或1000倍(例如，所述两种或更多种化合物具 有相似的选择性特性)，并且可进一步以相似的IC50抑制TRPV3的功能 (例如，相似的功能活性)。或者，所述两种或更多种化合物中的一种可 选择性抑制TRPV3，而另一种既抑制TRPV3又抑制TRPV1(例如，所 述两种或多种化合物具有不同的选择性特性)。给药具有相似或不同性 质的两种或更多种本发明化合物的组合是在本发明范围内的。
在某些实施方案中，本发明化合物与拮抗不同通道功能的一种或 多种其它化合物联合给药。例如，本发明化合物可与拮抗TRPV1和/ 或TRPV4的一种或多种化合物联合给药。拮抗TRPV1或TRPV4的一 种或多种化合物对TRPV1或TRPV4可以是选择性的(例如，抑制 TRPV1或TRPV4比TRPV3强10，100，或1000倍)。或者，拮抗TRPV1 或TRPV4的一种或多种化合物可与其它TRP通道交叉反应。
在某些其它实施方案中，将本发明化合物与对正在被治疗的具体 损伤，疾病，病症，或紊乱合适的一种或多种其它药剂或治疗方案联 合给药。
当TRPV3抑制剂与一种或多种其它化合物，药剂，或治疗剂组合 给药时，本发明预期经由相同的给药途径或经由不同的给药途径给药。
药物组合物
尽管本发明化合物可以被单独给药，但优选作为药物制剂(组合物) 给药所述化合物。本发明化合物可以方便人或兽用药的方式配制成制 剂。在某些实施方案中，所述药物制剂中所含的化合物可以是活性剂 本身，或可以是例如，能够在生理条件下转化成活性化合物的前药。
不管选择的给药途径如何，可将所采用合适的水合形式的本发明 化合物，和/或本发明药物组合物，通过本领域技术人员公知的其它常 规方法，配制成下述可药用剂型。
因此，本发明的另一方面提供可药用组合物，所述组合物包括治 疗有效量的一种或多种上述化合物，与一种或多种可药用载体(添加剂) 和/或稀释剂一起配制成制剂。如下详述，本发明药物组合物特别被配 制成固体或液体给药形式，包括适于下列方式的给药形式：(1)经口给 药，例如，浸液(含水或非含水溶液或悬浮液)；片剂；丸药；粉末剂； 颗粒剂；对舌头，牙齿，嘴唇，齿龈施用的膏体；漱口剂；凝胶剂；(2) 肠胃外给药，例如，作为无菌溶液或悬浮液形式，通过皮下，肌内或 静脉内注射；(3)局部施用，例如作为霜剂，膏剂或喷剂施用至皮肤； (4)阴道内或直肠内，例如以阴道栓剂，霜剂或泡沫剂施用；或(5)吸入。 然而，在某些实施方案中，本发明化合物可容易溶解或悬浮于无菌水 中。在某些实施方案中，药物制剂是非热原的，即，不升高患者体温。
本文所用的短语“治疗有效量”表示化合物，材料，或包含本发 明化合物的组合物的量，其通过抑制动物中至少细胞亚群的TRPV3功 能，并由此阻断该功能在受处理细胞中的生物学结果，以对任何药物 治疗适用的合理的益处/风险比，有效产生某些需要的治疗效果。
本文所用的短语“全身性给药”和“外周给药”表示将化合物， 药物或其它材料非直接给药至中枢神经系统，使得它进入患者的系统， 并由此进行代谢和其它过程，例如皮下给药。
短语“可药用”在本文中用于指如下那些化合物，材料，组合物， 和/或剂型，它们在合理的医学评判范围内，适用于接触人类和动物组 织，而无过分毒性，刺激，过敏反应，或其它问题或并发症，并与合 理的益处/风险比相称。
本文所用的短语“可药用载体”表示可药用的材料，组合物，或 媒介物，例如，液体或固体填料，稀释剂，赋形剂，溶剂或胶囊材料， 参与携带或运输本发明拮抗剂从身体的一个器官或部分到另一器官或 部分。各个载体必须是“可接受的”，其意义在于与所述制剂的其它 成分相容，并且不损害患者。用作可药用载体的材料的一些例子包括： (1)糖类，例如乳糖，葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯 淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙 酸纤维素；(4)黄蓍胶粉末；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例 如可可油和栓剂蜡；(9)油，例如花生油，棉子油，红花油，芝麻油， 橄榄油，玉米油和豆油；(10)二醇类，例如丙二醇；(11)多羟基化合物， 例如甘油，山梨醇，甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂 酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸； (16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)Ringer氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸 缓冲液；和(21)药物制剂中采用的其它非毒性相容性物质。
如上所述，本发明化合物的某些实施方案可含有碱性官能团，例 如氨基或烷基氨基，并因此能够与可药用酸形成可药用盐。在这方面， 术语“可药用盐”是指本发明化合物的相对非毒的，无机酸和有机酸 的加成盐。在最终分离和纯化本发明化合物期间，或通过将以游离碱 形式的本发明纯化的化合物与合适的有机或无机酸单独反应，并然后 分离形成的盐，可原位制备上述加成盐。代表性盐包括氢溴酸盐，盐 酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，硝酸盐，乙酸盐，戊酸盐，油酸 盐，棕榈酸盐，硬脂酸盐，月桂酸盐，苯甲酸盐，乳酸盐，磷酸盐， 甲苯磺酸盐(tosylate)，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，酒 石酸盐，napthylate，甲磺酸盐(mesylate)，葡庚糖酸盐(glucoheptonate)， 乳糖醛酸盐(lactobionate)，和月桂基磺酸盐等。(参见，例如，Berge 等(1977)″Pharmaceutical Salts″，J Pharm.Sci.66：1-19)。
本发明化合物的可药用盐包括所述化合物的例如得自非毒性有机 或无机酸的常规非毒性盐或季铵盐。例如，这种常规非毒性盐包括那 些衍生自无机酸的盐，所述无机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺 酸，磷酸，硝酸等；以及由有机酸制备的盐，所述有机酸例如乙酸， 丙酸，琥珀酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸， 抗坏血酸，棕榈酸，马来酸，羟基马来酸，苯基乙酸，谷氨酸，安息 香酸，水杨酸，对氨基苯磺酸，2-乙酰氧基苯甲酸，富马酸，甲苯磺酸， 甲磺酸，乙二磺酸，草酸，异硫羰酸(isothionic)等。
在其它情形下，本发明化合物可含有一种或多种酸性官能团，并 因此能够与可药用碱形成可药用盐。术语“可药用盐”在这些情形下 是指本发明化合物的相对非毒性的无机碱和有机碱的加成盐。在所述 化合物的终分离和纯化期间，或通过使以游离酸形式的纯化的化合物 与合适的碱，铵，或可药用有机伯胺，仲胺或叔胺单独反应，可同样 原位制备上述碱加成盐，所述碱为例如可药用金属阳离子的氢氧化物， 碳酸盐或碳酸氢盐。代表性碱盐或碱土盐包括锂，钠，钾，钙，镁， 和铝盐等。可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺，二乙胺， 乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，哌嗪等。(参见，例如，Berge等，同上)。
润湿剂，乳化剂和润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以 及着色剂，防粘剂，涂层剂，甜味剂，调味剂和加香剂，防腐剂和抗 氧化剂也存在于本发明组合物中。
可药用抗氧化剂的例子包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸， 半胱氨酸盐酸盐，硫酸氢钠，偏亚硫酸钠，亚硫酸钠等；(2)油溶性抗 氧化剂，例如抗坏血酸基棕榈酸酯，丁基化的羟基茴香醚(BHA)，丁基 化的羟基甲苯(BHT)，卵磷脂，没食子酸丙酯，α-生育酚等；以及(3) 金属螯合剂，例如柠檬酸，乙二胺四乙酸(EDTA)，山梨醇，酒石酸， 磷酸等。
本发明制剂包括那些适合口，鼻，局部(包括颊和舌下)，直肠，阴 道和/或肠胃外给药的制剂。经口制剂包括那些递送至口并在口中维持 无需吞咽的制剂，以及作为部分使用或用后吞咽的制剂。所述制剂可 方便地以单位剂型呈现，并可通过药剂学领域公知的任何方法制备。 可与载体材料组合以生产单一剂型的活性成分的量取决于被治疗的宿 主、具体给药方式的不同而变化。可与载体材料组合以生产单一剂型 的活性成分的量一般会是化合物产生治疗效果的量。通常，以100％计， 该量的范围为约1％-约99％，优选约5％-约70％，最优选约10％- 约30％的活性成分。
制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明化合物与载体，以及 任选一种或多种附属成分结合的步骤。一般而言，通过使本发明化合 物与液体载体，或细分固体载体，或两者均匀和紧密组合，和然后如 果需要使产物成型而制备所述制剂。
适合经口给药的本发明制剂的形式可以是胶囊，药包，丸剂，片 剂，锭剂(利用加香基，通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶)，粉末剂， 颗粒剂，或作为含水液体或非水液体中的溶液剂或悬浮剂，或作为水 包油或油包水型的液体乳剂，或作为酏剂或糖浆剂，或作为香锭 (pastilles)(利用惰性基，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶)和/或 作为漱口剂等，各含有预定量的本发明化合物作为活性成分。本发明 化合物还可以大丸药(bolus)，干药糖剂(electuary)或膏体形式给药。
在本发明用于经口给药的固体剂型(胶囊，片剂，丸剂，糖衣丸 (dragees)，粉末剂，颗粒剂等)中，活性成分与一种或多种可药用载体， 例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或任何下列物质混合：(1)填料或补充剂， 例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖，和/或硅酸；(2)粘合剂，例 如，羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯基吡咯烷酮，蔗糖和/或阿 拉伯树胶；(3)湿润剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂-琼脂，碳酸 钙，马铃薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸盐，以及碳酸钠；(5)溶液阻 滞剂，例如石蜡；(6)吸收加速剂，例如季铵化合物；(7)湿润剂，例如 十六烷基醇和甘油单硬脂酸酯；(8)吸收剂，例如高岭土和斑脱土粘土； (9)滑润剂，例如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，十二烷 基硫酸钠，及其混合物；以及(10)着色剂。在胶囊，片剂和丸剂的情形 下，所述药物组合物也可包含缓冲剂。利用例如乳糖或奶糖，以及高 分子量聚乙二醇等赋形剂，相似类型的固体组合物也可作为填料用于 软充填和硬充填的明胶胶囊。
通过任选与一种或多种附属成分压缩或成型，可制备片剂。利用 粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)，滑润剂，惰性稀释剂，防腐 剂，崩解剂(例如，淀粉乙醇酸钠或交联羧甲基纤维素钠)，表面活性剂 或分散剂，可制备压制片剂。通过在合适的机器中将用惰性液体稀释 剂湿润的粉末化合物的混合物成型，可制备成型片剂。
本发明药物组合物的片剂和其它固体剂型，例如糖衣丸，胶囊， 丸剂和颗粒剂，可任选被刻痕或制备有涂层和壳，例如肠衣和药物制 剂领域公知的其它涂层。它们还可被配制成缓释或控释其中的活性成 分，例如利用不同比例以提供期望的释放特性的羟丙基甲基纤维素， 其它聚合物基质，脂质体和/或微球体。它们可被灭菌，例如通过细菌 保留过滤器过滤，或通过掺入杀菌剂，以无菌固体组合物形式，所述 组合物可在即将使用前溶于无菌水或其它无菌可注射介质中。这些组 合物还可任选含有乳浊剂，并且属于一种仅或优先在胃肠道的一定部 分，任选以延迟的方式，释放一种或多种活性成分的组合物。可用的 包埋组合物的例子包括聚合物质和蜡。如果合适，所述活性成分也可 与一种或多种上述赋形剂一起在微胶囊形式中。
本发明化合物的经口给药的液体剂型包括可药用乳剂，微乳剂， 溶液剂，悬浮剂，糖浆剂和酏剂。除所述活性成分之外，液体剂型还 可包括本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化 剂，例如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄酯， 丙二醇，1，3-丁二醇，油(具体而言，棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油， 橄榄油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢呋喃醇，聚乙二醇和山梨聚糖 的脂肪酸酯，及其混合物。
除惰性稀释剂之外，经口组合物还可包括佐剂，例如润湿剂，乳 化剂和助悬剂，甜味剂，调味剂，着色剂，加香剂和防腐剂。
悬浮剂，除活性成分之外，还可包含助悬剂，例如乙氧基化异硬 脂醇，聚氧乙烯山梨醇和山梨聚糖酯，微晶纤维素，氧氢氧化铝 (aluminum metahydroxide)，斑脱土，琼脂-琼脂和黄蓍胶，及其混合 物。
在存在或缺乏装置帮助给药或局部递送的情形下，经口给药制剂 可直接给药至口。例如，液体制剂或悬浮剂可直接经由漱口剂递送。 替代地，利用注射器或药签，可将液体制剂或悬浮剂直接施用至全部 或部分口腔。在另一实施方案中，经口制剂可施用至口腔防护装置或 其它牙科装置，并经由口腔防护装置或设备递送至口腔。本发明预期 适合经口递送的制剂可被配制成利于任何这些递送模型。对于任何上 述目的，经口制剂可任选被摄取或维持在口腔中，稍后被吐出。
已知甾醇，例如胆固醇，会与环糊精形成复合物。因此，在优选 实施方案中，如果所述抑制剂是甾族生物碱时，则其可与环糊精，例 如α-，β-和γ-环糊精，二甲基-β环糊精和2-羟丙基-β-环糊精一起配制。
本发明药物组合物用于直肠或阴道给药的制剂可以栓剂呈现，所 述栓剂的制备是将本发明的一种或多种化合物与一种或多种合适的非 刺激性赋形剂或载体混合，所述赋形剂或载体包含例如，可可油，聚 乙二醇，栓剂蜡或水杨酸酯，以及所述栓剂在室温下为固体，但在体 温下为液体，并因此会在直肠或阴道融化，并释放活性化合物。
适于阴道给药的本发明制剂还包括含有例如本领域已知是合适的 载体的阴道栓剂，棉塞，霜剂，凝胶剂，膏剂，泡沫剂或喷雾制剂。
本发明化合物的局部或经皮给药的剂型包括粉末剂，喷剂，膏剂， 糊剂，霜剂，洗剂，凝胶剂，溶液剂，贴剂，和吸入剂。所述活性化 合物与可药用载体，以及与可能需要的任何防腐剂，缓冲剂，或推进 剂可在无菌条件下混合。
除本发明的活性化合物之外，膏剂，糊剂，霜剂和凝胶剂还可含 有赋形剂，例如动物和植物脂肪，油，蜡，石蜡，淀粉，黄蓍胶，纤 维素衍生物，聚乙二醇，硅油，斑脱土，硅酸，滑石和氧化锌，或其 混合物。
除本发明的化合物之外，粉末剂和喷剂还可含有赋形剂，例如乳 糖，滑石，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混 合物。喷剂可另含有常用推进剂，例如氯氟烃和挥发性未取代的烃， 例如丁烷和丙烷。
经皮贴剂具有提供受控递送本发明化合物至身体中的更多优势。 这种剂型通过将所述化合物溶解或分散于合适的介质中制备。吸收增 强剂也可用于增加所述化合物穿过皮肤的通量。这种通量率可通过提 供速率控制膜或分散所述化合物于聚合物基质或凝胶中而得以控制。
眼科制剂，眼膏，粉末剂，溶液剂等也预期落入本发明范围之内。
本文所用的短语“肠胃外给药”表示除肠和局部给药之外、通常 通过注射的给药方式，并包括而不限于，静脉内，肌内，动脉内，鞘 内，囊内，眼眶内，心内，皮内，腹膜内，经气管，皮下，表皮下， 关节内，囊下，蛛网膜下，脊柱内，胸骨内注射和灌注。
适于肠胃外给药的本发明药物组合物包括一种或多种本发明化合 物与一种或多种可药用无菌等渗含水或非水溶液，分散液，悬浮液或 乳液，或仅在用前可重构成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末组合， 其可含有抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂，使该制剂与目的接受者血液等 渗的溶质，或助悬剂或增稠剂。
可用于本发明药物组合物的合适的含水和非水载体的例子包括 水，乙醇，多元醇(例如，甘油，丙二醇，聚乙二醇等)，及其合适混合 物，植物油，例如橄榄油，以及可注射有机酯，例如油酸乙酯。例如， 通过使用涂层材料，例如卵磷脂，在分散液情形下通过维持所需颗粒 大小，以及通过使用表面活性剂，可维持适当的流动性。
这些组合物还可含有佐剂，例如防腐剂，湿润剂，乳化剂和分散 剂。预防微生物作用可通过包含多种杀菌剂和抗真菌剂，例如，对羟 基苯甲酸酯，氯丁醇，酚，山梨酸等来确保。另外理想的是在组合物 中包括等渗剂，例如糖，氯化钠等。此外，通过包含延迟吸收的试剂， 例如单硬脂酸铝和明胶，可实现可注射药物形式的延长吸收。
在一些情形下，为了延长药物效果，希望减缓从皮下或肌内注射 吸收药物。通过使用水溶性差的晶体或无定形材料，可完成此目的。 药物吸收率依赖于其溶出率，而溶出率又依赖于晶体大小和晶形。或 者，通过溶解或悬浮药物于油性媒介物中，实现肠胃外给药的药物形 式的延迟吸收。
通过生物可降解聚合物，例如聚交酯-聚乙交酯，形成本发明化 合物的微胶囊基质，来制备可注射储库形式。取决于药物与聚合物的 比率，以及所用具体聚合物的性质，可控制药物的释放速率。其它可 生物降解聚合物的例子包括聚原酸酯和聚酸酐。通过将药物俘获在与 身体组织相容的脂质体或微乳液中，还可制备储库型可注射制剂。
当本发明化合物作为药物给药至人和动物时，它们可自身施用或 以药物组合物形式施用，所述药物组合物含有与可药用载体组合的例 如0.1-99.5％(更优选0.5-90％)的活性成分。
本发明活性化合物添加至动物饲料的优选实现方法，是制备以有 效量含有活性化合物的合适饲料预混合料，并将该预混合料掺入完全 的配给。
或者，可将含有活性成分的中间浓缩液或饲料补剂掺混至饲料中。 制备和施用这种饲料预混合料和完全配给的方式描述在参考书中(例如 ″Applied Animal Nutrition″，W.H.Freedman and CO.，San Francisco， U.S.A.，1969或″Livestock Feeds and Feeding″O and B books，Corvallis， Ore.，U.S.A.，1977)。
导入方法也可由可再充电或可生物降解的装置提供。近年来，为 了受控递送药物，包括蛋白样生物药物，已开发并测试了多种缓慢释 放聚合物装置。多种生物相容性聚合物(包括水凝胶)，既包括生物可降 解的又包括非降解的聚合物，可用于形成在特定靶位持续释放化合物 的植入体。
活性成分在本发明药物组合物中的实际剂量水平可以发生变化， 以获得活性成分的量对具体患者，组合物，给药方式而言有效实现所 需的治疗反应，而对患者没有毒性。
选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所用本发明具体化合物， 其酯，盐或酰胺的活性，给药途径，给药时间，所用具体化合物的排 泄速率，治疗持续时间，与所用具体化合物组合使用的其它药物、化 合物和/或材料，在治疗患者的年龄、性别、体重、状况、总体健康和 先前病史等医学领域公知的因素。
具有本领域普通技能的医师或兽医可容易地确定和处方所需药物 组合物的有效量。例如，医师或兽医开始本发明化合物用于药物组合 物中的剂量水平低于实现所需的治疗效果需要的量，并逐步增加剂量 直至实现所需的效果。
通常，本发明化合物的合适日剂量是化合物有效产生治疗效果的 最低剂量。这种有效量通常依赖于上述因素。通常，本发明化合物的 静脉内，脑心内和皮下剂量对患者的范围为约0.0001-约100mg/kg体 重/天。
如果需要，活性化合物的有效日剂量可以合适间隔、全天单独给 药的2，3，4，5，6或更多个亚剂量，任选以单位剂型给药。
接受该治疗的患者是需要的任何动物，一般包括灵长类，特别是 人，和其它哺乳动物，例如马，牛，猪和羊；以及家禽和宠物。
本发明化合物可以原样给药，或以与可药用和/或无菌的载体的混 合物形式给药，也可结合其它药剂给药。其它示例性药剂包括青霉素， 头孢霉素，氨基糖苷，糖肽，抗炎剂，抗病毒剂，抗真菌剂，杀菌剂， 或适合治疗具体损伤，疾病或病症的任何药剂。联合疗法因此包括以 第一给药的化合物的治疗效果仍可检测之时给予随后治疗的方式，顺 序、同时和单独给药活性化合物。
活性拮抗剂的合成方案和鉴定
组合文库
本发明的化合物，尤其是具有多种代表类型取代基的变体的文库， 服从于组合化学和其它平行合成方案(参见，例如，PCT WO 94/08051)。 结果，相关化合物的大文库，例如上述化合物的多样化文库，可以被 高通量分析快速筛选，从而鉴定潜在的TRPV3激动剂或拮抗剂先导化 合物，以及精制先导化合物的特异性，毒性，和/或毒性动力学图谱。 例如，TRPV3生物活性分析，例如本文公开的那些分析，可用于对那 些具有TRPV3的激动剂活性或拮抗剂活性的化合物筛选化合物文库。
仅举例说明，本发明组合文库是为所需性质可被一起筛选的化学 相关化合物的混合物。在单一反应中制备许多相关化合物大大减少和 简化需要实行的筛选步骤数。对合适的物理性质的筛选可通过常规方 法进行。
文库的多样性可在多种不同的水平上创建。例如，在组合反应中 所用的底物芳基根据核心芳基部分可以是多样性的，例如根据环结构 多样化，和/或关于其它取代基而发生变化。
本领域有多种技术可用于生成有机小分子，例如本发明化合物的 组合文库。参见，例如，Blondelle等(1995)Trends Anal.Chem.14：83； Affymax U.S.专利5,359,115和5,362,899：EllmanU.S.专利5,288,514： Still等PCT公开WO 94/08051；ArQule U.S.专利5,736,412和5,712,171； Chen等(1994)JACS 116：2661：Kerr等(1993)JACS 115：252；PCT公开 WO92/10092，WO93/09668和WO91/07087；以及Lerner等PCT公开 WO93/20242)。因此，数量级为约100-1000000或更多的本发明化合 物的diversomers的文库多样性可为具体活性或性质进行合成和筛选。
上述和相关途径的许多变化允许可作为TRPV3抑制剂或激动剂 测试的多种化合物文库的合成。
实施例
实施例1：高通量筛选分析
该分析依赖于检测可诱导表达TRPV3通道的细胞中胞内钙浓度 ([Ca2+]i)在通道活化之后的上升。Ca2+上升利用装载至细胞中和随后指 示所述[Ca2+]i的荧光Ca2+指示剂进行定量。Ca2+流入跟在TRPV3通道 的活化之后。抑制该[Ca2+]i上升的化合物被视为进一步研究的目标。
可商购的HEK293/TREx系(Invitrogen)用TRPV3构建体稳定地转 染，并通过免疫染色筛选，以找到在用1μg/ml四环素刺激后具有 TRPV3表达的无性系。将无性系的TRPV3-表达的细胞保持在补充有 100μg/ml潮霉素、由厂商推荐的生长培养基中，以促进TRPV3构建体 的保持。在生长到接近汇合成片之后，在1μg/ml四环素存在下，将细 胞在～25,000个细胞/孔的密度下涂布在384孔平板中，并让细胞生长 20-30小时，得到几乎汇合成片的单层结果。然后将细胞用Ca2+染料装 载：将Fura-2/AM或Fluo4/AM分别添加至孔中至终浓度2μM或1μM， 并在室温下温育80分钟或60分钟。然后通过颠倒平板，用急剧轻击 从细胞移出上清，然后向各孔加入40μl Ringer氏溶液(140mM NaCl， 4.5mM KCl，2mM CaCl2，1mM MgCl2，10mM HEPES，10mM葡萄 糖，pH 7.4)。从装载物回收～1小时后，利用Hamamatsu FDSS 6000系 统，对细胞进行分析，该系统对于Fura-2试验使得可以在340nM和 380nM下交替照明，或对于Fluo4实验在485nM下照明。在0.2Hz 的速率下获得框架。在该分析过程中，连续漩涡振荡所述平板，其中 在加入各试剂后进行孔的吸管混合。为筛选分析，在采集短(4框架)基 线之后2分钟，向各孔加入13μl各待测化合物(50μM)的稀释储液。向 各孔加入13μl 750μM 2-APB(2-氨基乙基二苯基borinate)，达到10μM 终浓度的各化合物和150μM 2-APB。加入2-APB之后～3分钟，采集 数据，其中荧光强度(对于Fluo4而言)和F340/F380比率(对于Fura-2 而言)与[Ca2+]i成比例。阴性对照由暴露于2-APB，而非测试化合物的 HEK293/TREx TRPV3细胞组成。阳性对照细胞通常是暴露于2-APB 而非测试化合物的HEK293/TREx(“亲本的”)细胞，但有时也采用不 暴露于2-APB或测试化合物的正常HEK/293TREx TRPV3细胞。这些 对照定义了筛选窗，以及“击中”被定义成那些抑制荧光反应至少40％ 的测试化合物。
实施例2.膜片钳实验
全细胞膜片钳实验允许在上述细胞系中通过TRPV3通道检测电 流。将玻璃电极与单一细胞接触，并然后破碎细胞膜，从而允许利用 与电极连接的放大器，控制细胞膜的电压和测量流过该膜的电流。灌 注系统允许控制胞外溶液，包括加入电流的阻断剂和活化剂。该电流 可通过加热该溶液至28℃或更热，或通过向该溶液加入20μM 2-APB 而活化。
将TRPV3细胞诱导20-48小时，从生长平板移出，并在低密度下 在盖玻片上重新涂布(以获得良好的单细胞物理分离)用于测量。在一些 情形下，细胞在低密度下在盖玻片生长过夜。以全细胞方式，采用-40 mV的控制电位进行膜片钳记录。每5秒钟，从-120到+100mV，持续 400ms施加电压斜线上升。在-80mV和+80mV处，对引起的电流进 行定量。内部溶液由140mM天冬氨酸铯，10mM EGTA，2.27mM MgCl2，1.91mM CaCl2和10mM HEPES组成，用KOH调节pH至7.2， 游离Ca2+计算为50nM。外部溶液为上述Ringer氏溶液。在加入2-APB 或加热如上所述的胞外溶液时，只在TRPV3-表达的细胞中，而不在亲 本HEK293TREx细胞中，诱导TRPV3电流。该电流显示小的内向分 量，反向接近+10mV和强的外向整流，并称作第I阶段。在持续或反 复重加入2-APB或热作为刺激物时，电流特征变化，导致直达+10mV 是线性的第II阶段。去除刺激物引起大多数电流离去，并且加入抑制 剂仍可抑制该电流。
为了确定化合物对TRPV3抑制的选择性是否高于对其它类型离 子通道的抑制，也将人ERG(hERG)，NaV1.2，和TRPV1(hTRPV1)通 道和大鼠TRPV6(rTRPV6)通道稳定地转染和表达或者诱导以表达在哺 乳动物细胞系中。测量源自这些通道的电流的方法是现成的，并已描 述在许多出版物中(参见，Weerapura等，2002，J Physiology 540：15-27； Rush等，2005，J Physiology 564：808-815；Caterina等，1997，Nature 389：816-824；Hoenderhop等，2001，J Physiology 537：747-761；Clapham 等，2003，Pharmacol Rev 55：591-596)。对于这些通道，在高达30μM 的浓度下，测试目的化合物，并且将所得数据用于评价IC50。
图1总结了从多种被测化合物收集的数据。所述数据包括通过膜 片钳实验测量的抑制TRPV3介导的内向电流的近似IC50值。
实施例3：其它筛选分析
虽然利用实施例1和2中所述的分析鉴定出在本文中提供的示例 性TRPV3抑制剂，但其它基于细胞的分析也可用于鉴定和/或表征 TRPV3抑制剂。一种这样的分析描述在2005年3月11日提交的美国 申请11,078,188中，其内容以其全部据此引作参考。TRPV3蛋白可表 达在申请No.11,078,188中所述的原核细胞系统中，并且该系统可用于 对调节TRPV3蛋白活性的化合物进行筛选。或者，除TRPV3之外的 离子通道可表达在原核细胞系统中，并且该系统可用于评价鉴定的 TRPV3抑制剂对其它离子通道的活性特征。
鉴定和/或表征抑制TRPV3活性的化合物的分析可以高通量方式 进行，或可在检查单个化合物或少数化合物的较小规模上进行。另外， 任何这些分析的进行可(i)作为初步分析，以鉴定抑制TRPV3功能的化 合物；(ii)作为二次分析，以评价化合物相对其对其它离子通道的活性 的化合物的特异性；(iii)作为分析，用于医学化学计划，以优化本发明 化合物。
实施例4：本发明化合物的合成
2-[2-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-5，6-二甲基-3-苯基-3H-嘧啶 -4-酮(5)的合成：
Ref：Org.Lett.，6，1013，2004
Ref：JACS，4708，1956
(Z)-3-氨基-2-甲基丁-2-烯酸乙酯(2)：在氮气下，在室温下，向2- 甲基乙酰乙酸乙酯(1，4.00mL，27.7mmol)在甲苯(60mL)中的溶液中添 加乙酸铵(12.83g，166mmol)和乙酸(10mL)，反应加热回流4小时， 在反应瓶和回流冷凝器之间放置迪安-斯达克分水器，通过迪安-斯达克 分水器除去大部分溶剂和NH4Oac，将残余物溶于EtOAc(200mL)，用 水(3×50mL)，盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压除去溶 剂，在80℃和1.0mm/Hg下蒸馏，得到2.6g的2，为产物和起始原料 的4.5∶1的混合物，其无需进一步纯化直接用于后续步骤。
2，5，6-三甲基-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮(4)：向苯乙酮肟(3，1.08g，8.00 mmol)在CHCl3(50mL)中的溶液中添加PCl5粉末(1.66g，8.00mmol)， 搅拌2-3小时后，添加在CHCl3(10mL)中的化合物2(2.43g，6.8mmol)， 反应混合物在室温搅拌2天，用1N HCl酸化，水层用CHCl3提取，所 有被合并的有机层用水(2×15mL)和盐水(15mL)洗涤，用MgSO4干燥， 过滤，减压除去溶剂，产物通过柱色谱法纯化(EtOAc/己烷1∶1)，得到 4(0.69g，40％)。
2-[2-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-5，6-二甲基-3-苯基-3H-嘧啶 -4-酮(5)：2，5，6-三甲基-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮(4)(403mg，1.88mmol)和 O-香草醛(286mg，1.88mmol)在AcOH(4mL)中的混合物在微波炉中在 150℃加热2小时，减压除去乙酸，产物通过柱色谱法纯化(EtOAc/己烷 1∶1)，得到5，为黄色固体(380mg，58％)；MS m/z：349[M+H]+。
一般方法A：
2-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(8)：6(322mg，2.0 mmol)和7(322mg，2.0mmol)在吡啶(3mL)中的混合物在微波仪器 (CEM)中在250℃搅拌和加热30分钟，真空浓缩溶液，得到 粗品8(650mg)，其无需另外纯化直接用于后续步骤。
(E)-2-(2-羟基-3-甲氧基苯乙烯基)-3-(3-(三氟甲基)-苯基)喹唑啉 -4(3H)-酮(10)：粗品8(53mg，0.17mmol)和9(26mg，0.17mmol)在 AcOH(1mL)中的混合物在微波仪器(CEM)中在150℃搅拌和 加热90分钟，真空浓缩溶液，粗品通过硅胶急骤色谱法纯化，使用 EtOAc/己烷洗脱，得到纯的10，为浅黄色固体(25mg，32％)。MS(APCI)： m/z 439(100％，[M+H]+)。
(E)-3-(3-乙基苯基)-2-(2-羟基-3-甲氧基苯乙烯基)-喹唑啉-4(3H)- 酮(11)：通过一般方法A，使用3-乙基苯胺和2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(9) 得到化合物11制备标题化合物，(423mg，两步收率35％)：MS(APCI)： m/z 399(100％，[M+H]+)。
(E)-2-(3-甲氧基-2-硝基苯乙烯基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(12)：通 过一般方法A，使用3-甲氧基-2-硝基苯甲醛得到化合物12制备标题化 合物，(649mg，两步收率54％)：MS(APCI)：m/z 400(100％，[M+H]+)。
(E)-N-(2-甲氧基-6-(2-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2-基)乙烯基) 苯基)甲磺酰胺(15)的合成：
(E)-2-(2-氨基-3-甲氧基苯乙烯基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(14)： 13(48.6mg，0.122mmol)和SnCl2·H2O(282mg，1.25mmol)在EtOH(5 mL)中的混合物在氮气下回流过夜，冷却到室温后，将混合物倾入到冰 上，用NaHCO3中和，用EtOAc提取(3×)，合并的有机层用盐水洗涤， 用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗产物14(40mg，89％)，为浅黄色固 体。
(E)-N-(2-甲氧基-6-(2-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2-基)乙烯基) 苯基)甲磺酰胺(15)：14(123mg，0.333mmol)和MsCl(260μL，3.33mmol) 在吡啶(20mL)中的溶液在氮气下被加热到～70℃持续2天，混合物经 真空浓缩，将残余物溶于CHCl3，用10％的柠檬酸洗涤，干燥并真空 浓缩，粗产物通过急骤色谱法纯化，用EtOAc/DCM(5-20％)洗脱，得到 纯的15，为白色固体(125mg，84％)。MS(APCI)：m/z 448(100％， [M+H]+)。
(E)-2-(2-羟基-3-甲氧基苯乙烯基)-3-苯基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)- 酮(19)的合成：
2-甲基-4H-吡啶并[4，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(17)：16(1.0g，7.3mmol)在6 mL乙酸酐中的悬浮液在回流条件下搅拌2小时，将得到的橙色溶液冷 却到室温，真空浓缩反应混合物，产物从EtOAc重结晶，得到0.65g 的化合物17(56％收率)。
2-甲基-3-苯基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(18)：化合物17(350mg， 21.6mmol)与苯胺(200mg，21.6mmol)在3mL的吡啶中混合物，得到的 溶液在微波炉中加热25分钟，保持温度恒定在250℃，粗产物18经真 空浓缩，与甲苯共蒸发(3×10mL)，真空干燥1小时，无需另外纯化直 接用于后续步骤。
(E)-2-(2-羟基-3-甲氧基苯乙烯基)-3-苯基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)- 酮(19)：粗化合物18(0.436mg，1.84mmol)与o-香草醛(0.60g，4.0mmol) 在5mL的冰醋酸中混合，反应混合物在微波炉中加热2小时，保持温 度恒定在150℃，真空浓缩反应混合物，与甲苯共蒸发几次，并通过急 骤色谱法纯化(CH2Cl2/EtOAc)，得到65mg的标题化合物19(最后两步 收率8％)。MS：m/z+372.2[M+H]+。
(E)-2-(2-羟基-3-甲氧基苯乙烯基)-3-苯基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(3H)- 酮(25)的合成：
4-氨基嘧啶-5-甲酸乙酯(21)：化合物20(1.0g，7.2mmol)与15mL 的EtOH和1mL的H2SO4(浓)混合，悬浮液在回流条件下搅拌72小时， 减压除去溶剂，将残余物倾入到冰上，搅拌1小时，用Na2CO3(饱和) 中和，产物被提取到CHCl3(3×70mL)中，合并的有机层用盐水洗涤， 用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到0.76g的化合物21，63％收率。
4-乙酰胺基嘧啶-5-甲酸乙酯(22)：化合物21(0.72g，4.3mmol)与8 mL的乙酸酐混合，反应混合物在回流条件下搅拌2小时，直到通过 TLC(4∶1 EtOAc/己烷)观察不到起始原料。真空浓缩反应混合物，产物 通过急骤色谱法纯化(CH2Cl2/EtOAc)，得到0.53g的化合物22，59％收 率。
4-氨基-N-苯基嘧啶-5-甲酰胺(23)：在室温下，在氮气下，向苯胺 (336.0mg，3.6mmol)在7.5mL的无水CH2Cl2中的溶液中慢慢添加2.17 mL的Me3Al(2M的己烷溶液)，搅拌20分钟后，将化合物22(301mg， 1.44mmol)作为在无水CH2Cl2中的2mL溶液添加到反应混合物中，反 应混合物在室温搅拌16小时，然后用NH4Cl(饱和)淬灭，然后被提取 到CH2Cl2中，合并的有机层用NaHCO3(饱和)、盐水洗涤，用Na2SO4 干燥，粗物质通过急骤色谱法纯化(CH2Cl2/EtOAc)，得到75.0mg的标 题化合物23，24％收率。
2-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(3H)-酮(24)：化合物23(70.0mg， 0.32mmol)与6mL的乙酸酐混合，反应混合物在120℃搅拌2小时同 时用MS监控反应，真空浓缩反应混合物，得到75mg的粗化合物24， 其无需另外纯化直接用于后续步骤。
(E)-2-(2-羟基-3-甲氧基苯乙烯基)-3-苯基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(3H)- 酮(25)：根据用于合成化合物19的过程合成化合物25，从70.0mg的 起始物质24开始，得到40.0mg的标题化合物25，最后两步收率33％。 HPLC：91.6％；MS：m/z+373.2[M+H]+。
一般方法B：
2-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮(27)：2-氨基-N-苯基-苯甲酰胺26(2 g，0.009mol)和1，1，1-三乙氧基-乙烷(5.2mL，0.028mol)的混合物加热5 小时，将反应混合物倾入到水中，过滤，用水洗涤，得到2-甲基-3-苯 基-3H-喹唑啉-4-酮27(1.6g，82％)，重结晶后，无需另外纯化直接用于 后续步骤。
2-[2-(3-羟基-2-甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮(28)： 在50mL的圆底烧瓶中，将化合物27(0.67g，0028mol)，3-羟基-2-甲氧 基-苯甲醛(9，0.003mol 0.45g)和NaOAc(0.233g，0.002mol)在AcOH中 的混合物加热回流10小时，冷却后，形成沉淀物，滤出沉淀物，用水 洗涤，从乙酸重结晶，得到28(0.56g，55％)。M.Wt.370，LCMS [M+H]+＝371。
2-[2-(2-羟基-苯基)-乙烯基]-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮(29)：根据一般 方法B，采用2-羟基苯甲醛并在冷却后滤出形成的沉淀物后，用水洗 涤，干燥，从乙酸重结晶得到化合物29制备标题化合物，(0.14g，35％)。 M.Wt.340，LCMS[M+H]+＝341。
2-[2-(3-羟基-苯基)-乙烯基]-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮(30)：根据一般 方法B，采用3-羟基苯甲醛并在冷却后滤出形成的沉淀物后，用水洗 涤，干燥，从乙酸重结晶得到化合物30制备标题化合物，(0.170g，50％)。 M.Wt.340，LCMS[M+H]+＝341。
2-[2-(4-羟基-苯基)-乙烯基]-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮(31)：根据一般 方法B，采用4-羟基苯甲醛并在冷却后滤出形成的沉淀物后，用水洗 涤，干燥，从乙酸重结晶得到化合物31制备标题化合物，(0.170g，50％)。 M.Wt.340，LCMS[M+H]+＝341。
2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮(32)：根据一 般方法B，采用3-甲氧基苯甲醛并在冷却后滤出形成的沉淀物后，用 水洗涤，干燥，从异丙醇重结晶得到化合物32制备标题化合物，(0.54 g，55％)。M.Wt.354。LCMS[M+H]+＝355。
2-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮(33)：根据一 般方法B，采用2-甲氧基苯甲醛并在冷却后滤出形成的沉淀物后，用 水洗涤，干燥，从异丙醇重结晶得到化合物33制备标题化合物，(0.44 g，44％)。M.Wt.354，LCMS[M+H]+＝355。
2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮(34)：根据一 般方法B，采用4-甲氧基苯甲醛并在冷却后滤出形成的沉淀物后，用 水洗涤，干燥，从异丙醇重结晶得到化合物34制备标题化合物，(0.65 g，66％)。M.Wt.354，LCMS[M+H]+＝355。
2-[2-(2-羟基-6-甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮(35)： 根据一般方法B，采用2-羟基-6-甲氧基苯甲醛并在冷却后滤出形成的 沉淀物后，用水洗涤，干燥，从乙酸重结晶得到化合物35制备标题化 合物，(0.25g，25％)。M.Wt.370。LCMS[M+H]+＝371。
2-[2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮(36)： 根据一般方法B，采用4-羟基-3-甲氧基苯甲醛并在冷却后滤出形成的 沉淀物后，用水洗涤，干燥，从乙醇重结晶得到化合物36制备标题化 合物，(0.33g，32％)。M.Wt.370。LCMS[M+H]+＝371。
2-[2-(2-羟基-5-甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮(37)： 根据一般方法B，采用2-羟基-5-甲氧基苯甲醛并在冷却后滤出形成的 沉淀物后，用水洗涤，干燥，从乙酸重结晶得到化合物37制备标题化 合物，(0.3g，30％)。M.Wt.370，LCMS[M+H]+＝371。
2-[2-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮(38)： 根据一般方法B，采用2-羟基-4-甲氧基苯甲醛并在冷却后滤出形成的 沉淀物后，用水洗涤，干燥，从乙酸重结晶得到化合物38制备标题化 合物，(0.42g，45％)。M.Wt.370，LCMS[M+H]+＝371。
2-[2-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮盐酸 盐(39)：根据一般方法B，采用3-羟基-4-甲氧基苯甲醛并在冷却后滤出 形成的沉淀物后，用水洗涤，干燥，从乙醇重结晶得到化合物39制备 标题化合物，(0.20g，21％)。M.Wt.370，LCMS[M+H]+＝371。
2-[2-(4-羟基-2-甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮(40)： 根据一般方法B，采用4-羟基-2-甲氧基苯甲醛并在冷却后滤出形成的 沉淀物后，用水洗涤，干燥，从乙酸重结晶得到化合物40制备标题化 合物，(0.42g，45％)。M.Wt.370，LCMS[M+H]+＝371。
3-苯基-2-苯乙烯基-3H-喹唑啉-4-酮(42)：根据一般方法B，采用苯 甲醛并在冷却后滤出形成的沉淀物后，用水洗涤，干燥，从乙酸重结 晶得到化合物42制备标题化合物，(0.8g，89％)。M.Wt.324，LCMS [M+H]+＝325。
3-苯基-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮(43)：根据一般方 法B，采用2-吡啶甲醛和化合物27，在冷却后滤出形成的沉淀物后， 用水洗涤，干燥，从乙醇重结晶得到化合物43制备标题化合物，(0.49 g，52％)。M.Wt.325，LCMS[M+H]+＝326。
3-苯基-2-(2-吡啶-3-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮(44)：根据一般方 法B，采用3-吡啶甲醛，在冷却后滤出形成的沉淀物后，用水洗涤， 干燥，从乙醇重结晶得到化合物44制备标题化合物，(0.75g，84％)。 M.Wt.325，LCMS[M+H]+＝326。
3-苯基-2-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮(45)：根据一般方 法B，采用4-吡啶甲醛，在冷却后滤出形成的沉淀物后，用水洗涤， 干燥，从乙醇重结晶得到化合物45制备标题化合物，(0.7g，77％)。M. Wt.325，LCMS[M+H]+＝326。
3-苯基-2-(2-对甲苯基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮(46)：根据一般方法 B，采用4-甲基苯甲醛，在冷却后滤出形成的沉淀物后，用水洗涤， 干燥，从乙酸重结晶得到化合物46制备标题化合物，(0.56g，59％)。 M.Wt.338，LCMS[M+H]+＝339。
2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮(47)：根据一般方 法B，采用4-氯苯甲醛，在冷却后滤出形成的沉淀物后，用水洗涤， 干燥，从乙酸重结晶得到化合物47制备标题化合物，(0.66g，63％)。 M.Wt.358，LCMS[M+H]+＝359。
2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮(48)：根据一 般方法B，采用3，4-二氯苯甲醛，在冷却后滤出形成的沉淀物后，用水 洗涤，干燥，从乙酸重结晶得到化合物48制备标题化合物，(0.7g，61％)。 M.Wt.393，LCMS[M+H]+＝394。
一般方法C：
2-甲基-3-间甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(50)：市售的49(2g，0.009mol) 和1，1，1-三乙氧基-乙烷(5.2mL，0.028mol)的混合物加热5小时，将反 应混合物倾入到水中，用水洗涤，得到50(70％)。从EtOH重结晶后， 粗物质无需另外纯化直接用于后续步骤。
2-[2-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-间甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮 (51)：在50mL的圆底烧瓶中，将50(0.5g，002mol)，2-羟基-3-甲氧基 苯甲醛(0.4g，0.0025mol)和NaOAc(0.233g，0.002mol)在AcOH中的混 合物加热回流10小时，冷却后滤出形成的沉淀物，用水洗涤，干燥， 从乙酸重结晶，得到51(0.74g，85％)。M.Wt.384，LCMS[M+H]+＝385。
3-(3，4-二甲基-苯基)-2-[2-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-3H-喹 唑啉-4-酮(52)：根据一般方案C，采用市售的2-氨基-N-(3，4-二甲基苯 基)苯甲酰胺(67％，步骤1)，然后采用2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(步骤2)， 冷却后滤出形成的沉淀物，用水洗涤，干燥，从乙酸重结晶，得到化 合物52制备标题化合物，(99％，0.56g)，M.Wt.398，LCMS [M+H]+＝399。
2-[2-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-对甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮 (53)：根据一般方案C，采用市售的2-氨基-N-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺 (56％，步骤1)，然后采用2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(步骤2)，冷却后滤出 形成的沉淀物，用水洗涤，干燥，从乙酸重结晶，得到化合物53制备 标题化合物，(48％，0.4g)。M.Wt.384，LCMS [M+H]+＝385。
3-(2，5-二甲基-苯基)-2-[2-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-3H-喹 唑啉-4-酮(54)：根据一般方案C，采用市售的2-氨基-N-(2，5-二甲基苯 基)-苯甲酰胺(42％，步骤1)，然后采用2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(步骤2)， 冷却后滤出形成的沉淀物，用水洗涤，干燥，从乙酸重结晶，得到化 合物54制备标题化合物，(0.27g，35％)。M.Wt.398，LCMS [M+H]+＝399。
3-(2，4-二甲基-苯基)-2-[2-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-3H-喹 唑啉-4-酮(55)：根据一般方案C，采用市售的2-氨基-N-(2，4-二甲基苯 基)-苯甲酰胺(35％，步骤1)，然后采用2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(步骤2)， 冷却后滤出形成的沉淀物，用水洗涤，干燥，从乙酸重结晶，得到化 合物55制备标题化合物，(0.48g，61％)。M.Wt.398，LCMS [M+H]+＝399。
3-(3，5-二甲基-苯基)-2-[2-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-3H-喹 唑啉-4-酮(56)：根据一般方案C，采用市售的2-氨基-N-(3，5-二甲基苯 基)-苯甲酰胺(75％，步骤1)，然后采用2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(步骤2)， 冷却后滤出形成的沉淀物，用水洗涤，干燥，从乙酸重结晶，得到化 合物56制备标题化合物，(0.45g，63％)。M.Wt.398，LCMS [M+H]+＝399。
3-(2，3-二甲基-苯基)-2-[2-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-3H-喹 唑啉-4-酮(57)：根据一般方案C，采用市售的2-氨基-N-(2，3-二甲基苯 基)-苯甲酰胺(61％，步骤1)，然后采用2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(步骤2)， 冷却后滤出形成的沉淀物，用水洗涤，干燥，从乙酸重结晶，得到化 合物57制备标题化合物，(0.38g，45％)。M.Wt.398，LCMS [M+H]+＝399。
2-[2-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-3H-喹 唑啉-4-酮(58)：根据一般方案C，采用2-氨基-N-[4-(三氟甲基)苯基]- 苯甲酰胺(56％，步骤1)，然后采用2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(步骤2)，冷 却后滤出形成的沉淀物，用水洗涤，干燥，从乙醇重结晶，得到化合 物58制备标题化合物，(0.3g，35％)。M.Wt.438，LCMS[M+H]+＝439。
3-(4-氯-苯基)-2-[2-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4- 酮(59)：根据一般方案C，采用市售的2-氨基-N-(4-氯苯基)-苯甲酰胺 (45％，步骤1)，然后采用2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(步骤2)，冷却后滤出 形成的沉淀物，用水洗涤，干燥，从乙醇重结晶，得到化合物59制备 标题化合物，(0.35g，46％)。M.Wt.404，LCMS[M+H]+＝405。
2-[2-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-喹唑 啉-4-酮(60)：根据一般方案C，采用市售的2-氨基-N-(4-甲氧基苯基)- 苯甲酰胺(80％，步骤1)，然后采用2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(步骤2)，冷 却后滤出形成的沉淀物，用水洗涤，干燥，从乙酸重结晶，得到化合 物60制备标题化合物，(0.55g，71％)。M.Wt.400，LCMS[M+H]+＝401。
一般方法D：
2-氨基-N-(3，4-二氯苯基)-苯甲酰胺(62)：61(6.2g，0.02mol)， SnCl2(13.4g，0.06mol)在浓HCl(30mL)和MeOH(10mL)中的悬浮液搅 拌3-4小时，并放置过夜，用盐水中和后，过滤沉淀物，用水洗涤，将 其溶于冷MeOH中，然后真空蒸发溶剂，得到化合物62(60％)，其无 需另外纯化直接用于后续步骤。
2-甲基-3-(3，4-二氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(63)：62(2.8g，0.009mol) 和1，1，1-三乙氧基-乙烷(5.2mL，0.028mol)的混合物加热5小时，将反 应混合物倾入到水中，过滤，用水洗涤，得到化合物63(55％)，从EtOH 重结晶后，所述物质无需另外纯化直接用于后续步骤。
3-(3，4-二氯-苯基)-2-[2-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-3H-喹唑 啉-4-酮(64)：化合物63(1g，0.028mol)，2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(9，0.4g， 0.003mol)和NaOAc(0.233g，0.002mol)在AcOH中加热回流10小时， 冷却后，形成的沉淀物用水洗涤，滤出，干燥，并从EtOH重结晶，得 到64(0.55g，71％)。M.Wt.439，LCMS[M+H]+＝440。
2-[2-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮 (65)：根据一般方法D，采用2-硝基-N-(2-甲基苯基)-苯甲酰胺(55％，步 骤1，和45％，步骤2)，冷却后，形成的沉淀物用水洗涤，滤出，干燥， 并从异丙醇重结晶，得到化合物65(0.34g，40％)。M.Wt.384，LCMS [M+H]+＝385。
3-(2，6-二甲基-苯基)-2-[2-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-3H-喹 唑啉-4-酮(66)：根据一般方法D，采用2-硝基-N-(2，6-二甲基苯基)-苯甲 酰胺(70％，步骤1，和51％，步骤2)，冷却后，形成的沉淀物用水洗涤， 滤出，干燥，并从乙醇重结晶，得到化合物66(0.28g，34％)。M.Wt.398， LCMS[M+H]+＝399。
2-[2-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-(2-三氟甲基-苯基)-3H-喹 唑啉-4-酮(67)：根据一般方法D，采用2-硝基-N-(2-三氟甲基苯基)-苯 甲酰胺(45％，步骤1，和45％，步骤2)，冷却后，形成的沉淀物用水洗 涤，滤出，干燥，并通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc∶己烷 4∶1)，得到化 合物67(0.15g，21％)。M.Wt.438，LCMS[M+H]+＝439。
3-(3，4-双-三氟甲基-苯基)-2-[2-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙烯 基]-3H-喹唑啉-4-酮(68)：根据一般方法D，采用2-硝基-N-(2，3-双-三氟 甲基苯基)-苯甲酰胺(67％，步骤1，和51％，步骤2)，冷却后，形成的 沉淀物用水洗涤，滤出，干燥，并从异丙醇重结晶，得到化合物68(0.25 g，26％)。M.Wt.506，LCMS[M+H]+＝507。
顺式-2-[2-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)-环丙基]-3-苯基-3H-喹唑啉-4- 酮(70)的合成：
2-甲氧基-6-[2-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-乙烯基]-乙 酰基苯酚(69)：42(1.3g)在Ac2O(30mL)中的溶液加热回流4小时，然 后倾入到水中，放置过夜，滤出沉淀物，从乙醇重结晶，得到69(1g，71 ％)。M.Wt.412，LCMS[M+H]+＝413。
顺式-2-[2-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)-环丙基]-3-苯基-3H-喹唑啉-4- 酮(70)：将NaOH(0.19g，4.8mmol)添加到三甲基碘化亚砜(1,06g，4.8 mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液中并搅拌20分钟，然后一次性添加 69(1g，2.4mmol)，将反应混合物在室温搅拌2小时并放置过夜，将溶 液倾入到水中，用HCl酸化到pH＝6，滤出沉淀物，从乙 醇∶H2O∶DMF(1∶1∶1)的混合物重结晶，得到70(0.14g，15％)。M.Wt.384， LCMS[M+H]+＝385。
2-[2-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-吡啶-2-y1-3H-喹唑啉-4-酮 (74)的合成：
2-氨基-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺(72)：靛红酸酐71(8.7g，0.053mol) 和2-氨基吡啶(5g，0.06mol)的混合物在二氧杂环己烷(30mL)中加热 6-7小时，冷却后，真空除去溶剂，将残余物用水处理，从EtOH/H2O 重结晶，得到72(6g，54％)。
2-甲基-3-吡啶-2-基-3H-喹唑啉-4-酮(73)：72(3g，0.015mol)和 1，1，1-三乙氧基-乙烷(5g，0.045mol)的混合物加热7小时，将反应混合 物倾入到水中，沉淀物用水洗涤，从乙醇重结晶，得到73(2.5g，75％)。 M.Wt.237，LCMS[M+H]+＝238。
2-[2-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-吡啶-2-基-3H-喹唑啉-4-酮 (74)：化合物73(1g，0035mol)，醛(0.64g，0.004mol)和NaOAc(0.233g， 0.002mol)在AcOH中的混合物加热回流10小时，冷却后，形成的沉 淀物用水洗涤，干燥，从异丙醇重结晶，得到74(0.5g，33％)。M.Wt.371， LCMS[M+H]+＝372。
2-{2-[2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-羟基-苯基]-乙烯基}-3-苯基-3H- 喹唑啉-4-酮(76)的合成：
2-[2-(2，3-二羟基-苯基)-乙烯基]-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮(75)：化合 物27(0.7g，003mol)，9(0.64g，0.004mol)和NaOAc(0.233g，0.002mol) 在AcOH中的混合物加热回流10小时，冷却后，形成的沉淀物用水洗 涤，干燥，从乙醇重结晶，得到75(0.85g，75％)。
2-{2-[2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-羟基-苯基]-乙烯基}-3-苯基-3H- 喹唑啉-4-酮(76)：向75(0.85g，0.023mol)和K2CO3(0.45g，0.003mol) 在DMF(5mL)中的溶液中添加(2-氯-乙基)-二乙基-胺(0.37g，0.025 mol)，反应混合物在室温搅拌10小时，倾入到水中，形成的沉淀物被 滤出，用水洗涤，通过硅胶柱色谱法纯化，使用EtOAc/己烷1∶4作为 洗脱液，得到76(0.14g，15％)。M.Wt.455，LCMS[M+H]+＝456。
3-(2，6-二甲氧基-苯基)-2-[(E)-2-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙烯 基]-3iy-喹唑啉-4-酮(81)的合成：
1，3-二甲氧基-2-硝基-苯(78)：
将MeI(3.0mL，48.3mmol)添加到77(2.50g，16.1mmol)和 K2CO3(4.46g，～325目，32.3mmol)在丙酮(250mL)中的混合物中。反应 混合物在氮气下加热到60～70℃(浴温)过夜。真空浓缩混合物，将残余 物在EtOAc(200mL)和水(100mL)之间分配。水层用EtOAc(2×100mL) 提取，合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到78， 为黄色固体(2.87g，97％)，其无需另外纯化直接用于后续步骤。
2，6-二甲氧基-苯基胺(79)：
向78(170mg，0.93mmol)在AcOH(5mL)，EtOH(5mL)和H2O(2.5 mL)中的溶液中分份添加铁粉(311mg，～325目，5.57mmol)，然后将混 合物在氮气下加热到90℃过夜，冷却到室温后，将混合物倾入到冰上， 使用固体Na2CO3碱化，用EtOAc提取(3×)，合并的有机层用盐水洗 涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到79，为前黄色固体(139mg，98％)。 MS(APCI)：m/z 154(100％，[M+H]+)，其无需另外纯化直接用于后续步 骤。
3-(2，6-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(80)：
78(87mg，0.57mmol)和6(93mg，0.58mmol)在AcOH(20mL)中的 混合物在氮气下回流过夜，然后将粗物质真空浓缩，得到80，为褐色 固体(170mg，100％)。MS(APCI)：m/z 297(100％，[M+H]+)，其无需另外 纯化直接用于后续步骤。
3-(2，6-二甲氧基-苯基)-2-[(E)-2-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙烯 基]-3H-喹唑啉-4-酮(81)：
80(170mg，0.57mmol)和2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(9，87mg，0.57 mmol)在AcOH(～5mL)中的混合物在氮气下回流4天，通过MS和TLC 监控反应。添加另外的2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(87mg，0.57mmol)，反 应混合物回流另外2天，溶液经真空浓缩，粗产物通过硅胶急骤色谱 法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到纯的81，为黄色固体(98mg，40％)。 MS(APCI)：m/z 431(100％，[M+H]+)。
实施例5：TRPV3拮抗剂减少急性炎性疼痛的角叉菜聚糖模型中 的疼痛
如上所述，角叉菜聚糖模型是急性炎性疼痛模型。如此，其可用 于评价缓解由炎症引起的疼痛，例如，关节炎导致的疼痛的效力。
简而言之，利用Hargreaves装置，预先测试未试验过的大鼠对热 刺激物的敏感性。次日，在测试前约4.5小时，将100μL λ-角叉菜聚 糖注射至右后爪的跖面。测试前30-60分钟，大鼠腹膜内注射以媒介物 或药物(用于研究IP给药的TRPV3抑制剂的功效)或经口(PO)给药媒 介物或药物(用于研究经口给药的TRPV3抑制剂的功效)。
在此研究中，给药药物是TRPV3抑制剂(化合物82)，TRPV1抑制 剂，A-425619(Abbott生产；最大有效剂量，40mg/kg IP；El Kouhen 等，2005，J Pharmacol Exp Ther 314：400-4091；Honore等，2005，J Pharmacol Exp Ther 314：410-421)，或非甾体抗炎剂双氯芬酸。在注射 角叉菜聚糖和药物或媒介物对照后，测量热逃避潜伏期。数据以记录 的爪撤消潜伏(PWLs)(单位为秒)相对于角叉菜聚糖给药之前的记录 值的百分比表示。
图2总结这些实验的结果。对于各“药物”(TRPV3抑制剂，TRPV1 抑制剂，双氯芬酸)或媒介物，标明了给药剂量(以mg/kg表示)和给 药途径(IP或PO)。
图2中总结的结果表明，TRPV3抑制剂减少角叉菜聚糖模型的疼 痛。具体而言，TRPV3抑制剂减少了此炎性疼痛模型的热痛觉过敏。 TRPV3抑制剂当以50mg/kg或200mg/kg剂量IP给药，以及在200 mg/kg高剂量下经口给药时，都是有效的。TRPV3抑制剂在此炎性疼 痛模型中的功效支持了TRPV3抑制剂用于治疗炎性疼痛，例如关节炎 导致的疼痛的用途。
实施例6：TRPV3抑制剂的血浆水平
TRPV3抑制剂(化合物82)的血浆水平，在给药至雄性 Sprague-Dawley大鼠后，经HPLC/MS/MS而确定。注意的是，化合物 在疼痛的角叉菜聚糖模型中有效减轻疼痛(参见图3)。另外，在表达人 或大鼠TRPV3的细胞中进行的膜片钳研究表明该化合物抑制TRPV3 介导的电流的第I阶段的IC50值，对于人TRPV3为约255nM，对于大 鼠TRPV3为约284nM。这些IC50值分别相当于约94ng/mL和105 ng/mL的有效浓度。
为了评价该TRPV3抑制剂的药代动力学性质，对大鼠单次静脉内 (IV)给药0.7mg/kg的浓集剂量或经口给药50mg/kg剂量的悬浮液。对 于静脉内给药，在PBS/NaOH，pH 10.5中，以0.25mg/mL的目标浓度 配制TRPV3抑制剂溶液。将该溶液作为快速浓注(2-3秒)以4mL/kg的 剂量经由有意识大鼠的尾静脉给药或经由麻醉大鼠的颈静脉导管给 药。对于口服给药，将TRPV3抑制剂配制成在CMC(羧甲基纤维素) 中的目标浓度为5mg/mL的均匀悬浮液，并且通过以对有意识大鼠为 10mL/kg的剂量经口管饲给药。
图3描述了在静脉内给药(图3a)或口服给药悬浮液(图3b)后 进行的实验的结果。图3c总结了各种结果并提供了半衰期(T1/2)，MRT， 血浆清除率(CL)，分布体积(Vd)，Tmax，Cmax，和生物利用度(F)的估 算。简而言之，TRPV3抑制剂在IV或PO给药后的估算的半衰期分别 是10分钟和1小时。IV给药后估算的血浆清除率(CL)是45mL/kg/min。 估算的分布体积(Vd)是657mL/kg。
血浆浓度和时间曲线暗示了在给药该化合物后存在快速分配相和 快速消除相。这些数据暗示了化合物被迅速地吸收，正如Cmax在仅仅 15分钟后发生所证明的。这种快速吸收是药物可用于治疗疼痛的有利 特征。估算的生物利用度(F)是1％。然而，由于经口递送的化合物的高 剂量，该生物利用度可能被低估了。
将TRPV3抑制剂(化合物82)配制成两种不同的制剂并通过不同给 药途径给药。这表明了TRPV3抑制剂可以任何的多种方法被配制并且 可适于最有效地治疗具体的疾病或损伤。这些性质，与在对大鼠给药 TRPV3抑制剂后观察的最小副作用相结合，表明了TRPV3抑制剂具有 作为适当的药物和候选药物的特征。
实施例7：TRPV3抑制剂的血浆、脑、和CSF水平
图4表示在给药(IP或PO)TRPV3抑制剂(化合物82)后0.5、1和4 小时该化合物的水平。图4a表示在对大鼠IP给药200mg/kg剂量的化 合物82后0.5、1和4小时，化合物82在血浆，脑，或脑脊液(CSF) 中的水平(以ng/mL或ng/g计量)。对于每个评价的时间点，血浆水 平通过最左侧的条形图表述，脑水平通过中间条形图表示，和CSF水 平通过最右侧条形图表示。图4b表示在对大鼠IP给药50mg/kg剂量 的化合物82后0.5、1和4小时，化合物82在血浆，脑，或脑脊液(CSF) 中的水平(以ng/mL或ng/g计量)。对于每个评价的时间点，血浆水 平通过最左侧的条形图表述，脑水平通过中间条形图表示，和CSF水 平通过最右侧条形图表示。图4c表示在对大鼠口服(PO)给药200mg/kg 剂量的化合物82后0.5、1和4小时，化合物82在血浆，脑，或脑脊 液(CSF)中的水平(以ng/mL或ng/g计量)。对于每个评价的时间点， 血浆水平通过最左侧的条形图表述，脑水平通过中间条形图表示，和 CSF水平通过最右侧条形图表示。如图4所示，不仅在血浆中，而且 在脑和脑脊髓液中检测到TRPV3抑制剂，表明抑制剂的中枢渗透。
实施例8：AMPA受体结合研究
在某些实施方案中，本发明化合物以特定的IC50抑制TRPV3介导 的电流，和在等于该IC50的浓度下，该化合物与AMPA受体的结合不 可观(例如，不特异性地结合AMPA受体和/或不置换超过10％的特异 性结合的高亲和性配体)。在某些实施方案中，本发明的化合物抑制 TRPV3介导的电流的IC50强于其对AMPA受体的Ki。评价化合物与 AMPA受体结合的示例性的试验总结如下：Murphy等，1987， Neurochem Res 12：775-781。和Morgan等，1991，Neurochem Int 18： 75-84。
简而言之，通过在感兴趣的化合物存在的条件下对放射性标记 AMPA配体的置换进行定量分析生成结合曲线。例如，使用高亲合性 化合物如AMPA配体或使君子氨酸(quisqualic acid)生成结合曲线。 还可生成使用低亲合性参考化合物如NMDA或卡英酸(kainic acid)的 结合曲线。从这些结合曲线确定了参考化合物的结合常数和/或结合亲 合性。从这些结合曲线并基于感兴趣的化合物(例如TRPV3抑制剂化合 物)是否置换了可观量的高亲合性AMPA受体结合化合物，确定了 TRPV3抑制剂化合物的结合常数和/或结合亲合性。
正如上面详细描述的，同样地生成了TRPV3拮抗剂的结合曲线， 以确定本发明的TRPV3拮抗剂是否可观地结合AMPA受体。对于给出 的TRPV3拮抗剂，已知其抑制TRPV3介导的电流的IC50，人们可容 易地确定该化合物在相当于其抑制TRPV3介导的电流的IC50的浓度下 是否可观地结合AMPA受体。另外，人们可以确定Ki并且确定是否对 AMPA受体结合的Ki比对抑制TRPV3介导的电流的IC50弱。而且， 可以确定化合物对AMPA受体的结合常数和/或亲合性浓度。
在该分析中检测了几种TRPV3抑制剂化合物。评价了化合物66、 68、57、81、65、54、51、82、和11。生成了特异性AMPA受体配体， 放射性标记AMPA(AMPA HBr)的结合曲线。AMPA配体结合AMPA 受体的IC50为2.41×10-8M(约0.02uM)和结合的Ki为2.09×10-8M(约 0.02uM)。
评价的TRPV3抑制剂没有一种与AMPA受体可观地结合。当在1 ×10-5M(0.01mM)到3×10-10M(0.3nM)的浓度范围内检测时，结合不充 分，不能可观地置换放射性标记AMPA配体。当在这一宽浓度范围内 评价时，被测TRPV3抑制剂的结合不足以用来计算Ki。然而，Ki至 少低于化合物被检测的最高浓度。因此，被测化合物抑制TRPV3介导 的电流的IC50比对AMPA受体结合的Ki强至少一个数量级。这些实验 表明被测的九个TRPV3抑制剂不可观地结合AMPA受体。特别地，这 些抑制剂不能充分结合AMPA受体从而不可观地置换特异性配体。
实施例9：在疼痛的福尔马林模型中检测TRPV3拮抗剂
如上所述，福尔马林模型包括皮内或腹膜内注射福尔马林溶液。 注射福尔马林溶液引起双相反应，并由此提供既是伤害性又是炎性疼 痛的模型。福尔马林模型用于评价示例性TRPV3抑制剂在治疗疼痛中 的效用。
简而言之，遵从下列规程。雄性Holtzmann大鼠接受跖内注射50μL 2％福尔马林。通过自动传感器检测置于被注射后爪上的小金属带的运 动，来检测爪退缩。在注射福尔马林前约15分钟，给药药物或媒介物。 动物对注射刺激物的反应通过早期(注射福尔马林后头5分钟)，晚期(注 射福尔马林后约30分钟)，以及介于其间的无疼痛期，计数每分钟退缩 次数而测量。
注意的是，在经由任何的不同给药途径(经口，IP，IV等)和任 何剂量数目之后可以评价多种TRPV3抑制剂的功效。功效可与媒介物 对照药物比较和/或功效可与已知的疼痛减轻药物比较。
实施例10：在炎性疼痛的CFA模型中检测TRPV3拮抗剂
如上所述，完全弗氏佐剂(CFA)模型是炎性疼痛模型。如此，其可 用于评价在缓解由炎症引起的疼痛，例如关节炎导致的疼痛和其它炎 性病症中的效力。
预先测试未试验过的大鼠对冷或机械刺激物的敏感性。次日，将 100μL完全弗氏佐剂(CFA)注射至右后爪的跖面。两天后的上午，再 次对大鼠进行预测试。在下午，将大鼠注射以媒介物对照或药物。腹 膜内注射药物或媒介物，并在45分钟后，通过施加冷源或Von Frey细 丝至CFA注射和未注射的后爪，并测量潜伏期至缩爪，从而测试大鼠 的痛觉过敏。
注意的是，在经由任何的不同给药途径(经口，IP，IV等)和任 何剂量数目之后可以评价多种TRPV3抑制剂的功效。功效可与媒介物 对照药物比较和/或功效可与已知的疼痛减轻药物比较。
实施例11：在疼痛的热损伤模型中检测TRPV3拮抗剂
热损伤模型用于评价示例性TRPV3抑制剂在治疗伤害性疼痛中 的效用。
简而言之，遵循下列规程。利用Hargreaves型装置，测试雄性 Holtzman大鼠(约300g)的热逃避。在轻度麻醉下，将热损伤(52℃，45 秒)施加至一个爪跟部。在损伤之前和损伤之后30，60，80和120分钟， 对动物受损和未受损爪的热逃避潜伏期进行测试。基线测量之后以及 热损伤之前近15-20分钟，给药药物(TRPV3抑制剂)或媒介物(0.5％甲 基纤维素)。除逃避潜伏期测量之外，在整个实验中，还进行行为观察。
注意的是，在经由任何的不同给药途径(经口，IP，IV等)和任 何剂量数目之后可以评价多种TRPV3抑制剂的功效。功效可与媒介物 对照药物比较和/或功效可与已知的疼痛减轻药物比较。
实施例12：在疼痛的Chung模型中检测TRPV3拮抗剂
简而言之，采用L4/5神经根结扎准备雄性Sprague Dawley大鼠(约 175克)，5-8天后，使用Von Frey细丝检测动物的触摸痛。使用“上 -下(up-down)”方法评价阈值。给药药物或媒介物，并且在随后4小时 内周期检测动物。
注意的是，在经由任何的不同给药途径(经口，IP，IV等)和任 何剂量数目之后可以评价多种TRPV3抑制剂的功效。功效可与媒介物 对照药物比较和/或功效可与已知的疼痛减轻药物比较。
引作参考
所有在本文中提及的出版物和专利在此以其全文引作参考，就象 单个出版物或专利分别专门和个别地表示引作参考。
等同物
本领域技术人员会认识到，或利用只是常规的试验能够确定，与 在本文中所述的本发明具体实施方案的许多等同物。这种等同物意于 被权利要求书所覆盖。
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