[0001] 本发明涉及具有式(I)的新型甲状腺类化合物，用于制备其的方法、包含这种化1 2 3 4
合物的组合物、以及这种化合物及组合物在治疗中的应用其中R、R、R、R 以及Z在下文中
予以限定。此外，式(I)的化合物对于甲状腺受体具有明显地较低的结合亲和性，并因此显
著地避免了甲状腺中毒效应。本发明还涉及式(I)的化合物用于制备治疗各种疾病病症的
药物的应用，所述病症例如是肥胖症、血脂障碍、代谢综合征以及与代谢综合征相关的并存
病。

[0002]

[0003] 肥胖症是一种体内能量过度累积的病症，其中存储于人体或其他哺乳动物脂肪组织中的天然能量储备增加至与某些健康状况或发病率增加有关的程度。肥胖症由于能量消
耗与能量摄入的不平衡而形成，对于肥胖症的生理学上的治疗方法是达到能量与脂肪的反
向平衡。通过节食来减轻体重对于多数患者确实是有效的，但只有极少数人能在长时间内
控制保持开始时的体重减轻。

[0004] 肥胖症已经达到全球性流行性的比例，超过16亿的成年人超重，其中至少4亿人临床上过度肥胖，并且肥胖症是造成慢性疾病和丧失劳动能力的全球性问题的主要原因
(WHO情况说明(WHOfact sheet)，2006)。WHO进一步预计，到2015年，将有约23亿成年人
超重，并且其中将有超过7亿人过度肥胖。在2005年，全球有至少2千万的5岁以下儿童
超重。肥胖症及超重造成了严重慢性疾病的主要风险，所述慢性疾病包括II-型糖尿病、心
血管疾病、高血压、血脂障碍、代谢综合征、中风以及某些形式的癌症。影响健康状况的后果
包括从增加过早死亡的风险，到降低整个生命质量的严重慢性病症。

[0005] 尽管长期以来肥胖症与严重健康问题相关，然而仅在最近其才被认为是一种在某种意义上说的出于特定目标而需要药物治疗的疾病。因此，开发以新途径为目标的肥胖
症治疗方法已经逐渐成为生物医药以及医疗器械产业的新焦点。(Melnikova I.&Wages
DNature Reviews Drug Discovery(2006)；5：369-370)

[0006] 已经证明，已有的用于肥胖症的治疗方法的价值是有限的，这是由于其有效性不足或由于不良反应的比率较高，因此需要一种具有更好的所想要的效果且具有较低副作用
的方法。

[0007] 在早期开发阶段使用各种新的治疗方法的许多化合物，诸如NPY受体拮抗剂、β3激动剂等。目前也正探讨将选择性的甲状腺受体配体用于肥胖症治疗。

[0008] 流行病学证据(epidemiological evidence)清楚地显示了改变的碳水化合物与脂类代谢、体脂肪和胆固醇的累积与随之而来的心血管疾病风险(诸如动脉粥样硬化、高
血压等)之间的关系。动脉粥样硬化是一种动脉疾病，其被认为是全世界的一种主要的死
亡致因。流行病学证据已经清楚地将高血脂症确立为由于动脉粥样硬化造成的心血管疾病
的主要危险诱因。在近些年来，医疗界已经对降低血浆胆固醇水平，更具体的是低密度的脂
蛋白胆固醇给予了更新的重视，以作为预防心血管疾病的必不可少的步骤。目前已经知道
“正常”的上限显著地低于以往的理解。因此，可以意识到大部分人现在处于尤其高的风险
中。对于男性而言，这种的独立的风险因素包括葡萄糖耐受不良、左心室肥大、高血压。心
血管疾病在糖尿病患者中更为普遍，至少部分原因是由于这个群体中存在多个独立的风险
因素。因此在一般群体中，尤其是糖尿病患者中成功地治疗血脂障碍具有极大的临床重要
性。

[0009] 高血压是一种发生在人群中作为各种其他异常的附带症状的病症。然而，高血压在许多诱因不明的患者中也是常见的。然而，这样的“原发性(essential)”高血压通常与诸
如肥胖症、糖尿病以及高甘油三酸酯血症相关联，这些异常之间的关系目前尚未清楚确定。
许多患者在完全没有其他疾病或病症的迹象时显现出高血压的症状。已经知道高血压会直
接导致各种并发症，诸如心脏衰竭、肾衰竭以及中风(脑出血)。高血压还能促成动脉粥样
硬化以及冠心病的形成。高血压很少单独地显现而是通常与其他心血管风险因素相伴，诸
如胰岛素抗性、内脏肥胖以及血脂障碍。这些病症逐渐地使患者虚弱并可能导致死亡。尽
管有效的血压控制通常被看作是降低高血压长期并发症的最重要的手段，但是治疗指南现
正开始结合全球心血管风险管理的概念以改善对患者的治疗成效。

[0010] 代谢综合征(代谢异常的集合)是胰岛素抗性、血脂障碍、肥胖症以及高血压的组合，其由心血管疾病(CVD)引起的发病率和死亡率的增加。在一般人群中，代谢综合征
使得CVD的风险因子增加了1.65。代谢综合征的存在预示了总死亡率及心血管疾病死亡
率的增加(Eberhard Ritz，Am.J Cardiol(2007)；100[Suppl]：53-60)。在其中一项研究
中，经预测，超过20％的美国成年人存在代谢综合征(Young-Woo Park et al.Arch intern
Med(2003)；163：427-436)。

[0011] 在II型糖尿病中，肥胖症及血脂障碍也极为普遍，且大约70％的2型糖尿病患者还患有高血压，这再一次使得心血管疾病的死亡率增加。

[0012] 影响葡萄糖和脂质代谢的代谢异常诸如高脂血症、肥胖症、糖尿病、胰岛素抗性、高血糖症、葡萄糖耐受性、以及高血压具有导致慢性病症的长期健康影响，包括心血管疾病
及过早的发病率。这种代谢异常及心血管异常可以彼此关联、恶化或引发，并产生仍然不太
清楚的反馈机制。

[0013] 因此，多因素干预对于预防II型糖尿病及降低与代谢综合征相关的全球性心血管风险是很关键的(Richard Ceska，Diabetes andVascular Disease Research(2007)；
4(suppl)：S2-S4)。此外，已经证明多因素干预比降低全球性心血管疾病风险降低的单独风
险因子更有益。目前，还无法提供同时处理代谢综合征的多种组成的单独治疗。

[0014] 对TSH的刺激作出反应的甲状腺产生T4、T3以及rT3。尽管T4、T3及rT3在甲状腺中产生，但是T4在数量上是主要的次级产物。甲状腺中的T3和rT3的量被调节至
非常小，且此产量与周围的产生量(peripheral production)相比是不显著的。T4经转
化为T3或rT3，或通过结合、脱氨或脱羧而被除去。据估计，超过70％的产生于甲状腺中
的T4在周围组织中最终经脱碘而形成T3或rT3。尽管在甲状腺中产生一些T3，但是大约
80％-85％的T3在甲状腺外主要由肝及肾脏中T4的转化而产生。T3和rT3的进一步降解
导致形成许多不同的二碘甲腺原氨酸：3，5-T2、3，3′-T2以及3，5′-T2(KellyGS.Altern
Med Rev(2000)；5(4)：306-333)。在结构上所有的甲状腺激素可分成两类环，即主环(prime
ring)和非主环(non-prime ring)，其SAR表明分别在主环和非主环上的(3′-、5′-、
th
3-和5-)处的取代基的不可预见的作用行为(Burger′6 edition，vol 3，第564-565
页)。T3被认为是代谢最活跃的甲状腺激素。各种实验证据表明甲状腺激素的主要作用是
通过T3来调节的。甲状腺激素实质上影响身体中每个细胞的新陈代谢。这些激素在正常
水平时能够维持体重、代谢速率、体温、以及情绪，并且影响血清低密度脂蛋白(LDL)水平。
因此，在甲状腺功能减退时会发生体重增加、高水平的LDL胆固醇、以及抑郁。在甲状腺功
能过度减退的情况下，这些激素会导致体重减轻、新陈代谢亢进、血清LDL水平降低、心脏
心律不齐、心脏衰竭、肌肉无力、绝经后妇女骨质疏松、以及焦虑(WO200703419)。大脑也是
甲状腺激素的一种重要的靶标，这主要在发育过程中并且成年动物中也是这样。严重的新
生儿甲状腺功能减退与小脑中，尤其是粒细胞及浦肯野(氏)细胞上的变化有关，其显示出
分化及迁移受损；浦肯野(氏)细胞减生，以及粒细胞不能从外胚层充分地迁移至内胚层。

[0015] 有趣的是，人们知道作为甲状腺素的甲状腺激素(“T4”)在人体皮肤中通过脱碘酶I(一种含硒蛋白)而转化成甲腺原氨酸(“T3”)。硒缺乏会造成由于脱碘酶I活性的
降低而导致的T3水平降低；这种T3水平的降低与脱发有极大的关系。与此观察相一致的
是，头发的生长经报道是给予T4的一种副作用。此外，T3及T4已经成为与脱发治疗相关
的许多公开专利的主题，包括例如国际专利申请公开第WO00/72号以及第WO00/72811号。

[0016] 目前甲状腺激素的使用仅限于作为甲状腺功能减退患者的替代疗法。然而，替代疗法在老年个体中尤其受到某些甲状腺激素不利效应的限制。如果不利效应可以被最小
化或消除，则甲状腺激素的某些作用就可用于非甲状腺异常的治疗。这些可能有用的特征
包括用于治疗肥胖症的减肥、降低胆固醇以治疗高血脂症、改善抑郁以及刺激骨质疏松的
骨形成(Liu Ye et al.，JMC(2003)；46：1580-88)。人们已经发现甲状腺功能亢进与总
血清胆固醇低有关，这归因于甲状腺激素增加了肝脏LDL受体表达并刺激胆固醇代谢为胆
酸(Abrams JJ et.al.J.Lipid Res.(1981)；22：323-38)。而甲状腺功能减退又与高胆固
醇血症相关，并且已知甲状腺激素替代治疗是为了降低总胆固醇(Aviram M.et.al.CUn.
Biochem.(1982)；15：62-66；Abrams JJ et.al.J.Lipid Res.(1981)；22：323-38)。在动
物模型中已经显示出甲状腺激素通过增加apo A-I(HDL的一种主要的载脂蛋白)的表达而
具有增加HDL胆固醇并改善LDL与HDL的比率的有益作用(Ness GC.et.al.Biochemical
Pharmacology，(1998)；56：121-129；Grover GJ.et.al.Endocrinology，(2004)；145：
1656-1661；Grover GJ.et.al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA，(2003)；100：10067-10072)。通
过其对于LDL以及HDL胆固醇的作用，甲状腺激素还可以降低动脉粥样硬化以及其他心血
管疾病的风险。此外，有证据证明甲状腺激素降低了作为一种重要的风险因子的脂蛋白质
(a)，其在患有动脉粥样硬化的患者体内升高(Paul Webb.Expert Opin.Investig.Drugs，
(2004)；13(5)：489-500；de Bruin et.al.J.CUn.Endo.Metab.，(1993)；76：121-126)。

[0017] 利用甲状腺激素在药理学上治疗这些异常的之前的尝试受到甲状腺功能亢进现象的限制，尤其受到心血管毒性(甲状腺毒症)的现象的限制(Liu Ye et al.，JMC(2003)；
46：1580-88)。

[0018] 甲状腺激素通过甲状腺受体发挥这些作用。位于细胞核中的甲状腺受体有两种主要的亚类TRα和TRβ(基因效应)。TRα1、TRβ1以及TRβ2同种型结合甲状腺激素并作
为配体调节的转录因子。TRα2同种型普遍存在于在垂体及CNS的其他部分中，其不结合甲
状腺激素，在许多情况下作为转录阻抑物。TRα1同样分布广泛。文献表明了甲状腺激素对
于心脏的许多或最多的作用，特别是通过TRα1同种型调节心律及心节律。另一方面，这些
激素对于肝脏或其他组织的大部分作用更多地通过受体的β型来调节(Liu Ye et al.，
JMC(2003)；46：1580-88)。

[0019] 已经证明甲状腺激素能够调整与基础代谢率可能相关的许多代谢途径的行为。在总体上，主要的候选机制(candidate mechanism)包括三磷酸腺苷(ATP)合成的细胞代谢
的解耦联或线粒体下游的代谢过程效率的改变。因此，人们已经致力于合成用于治疗代谢
异常的甲状腺激素β选择性和/或组织选择性化合物，它们不受Tra受体调节的甲状腺毒
性副作用。

[0020] 因此，为了制造特定的TRβ选择性甲状腺配体，许多研究人员已经在尝试合成甲状腺模拟物(mimetic)，其中，已经研究了各种主环及非主环及其上的取代基的作用
并披露于US20050085541、US20040039028、WO2007003419、WO2006128056、WO200709913、
US20010051645、US20020049226以及US20030040535中，所有这些内容并入本文中作为参
考。

[0021] 直到最近，已经发现T3在生物学上比T4的活性更强，并且其目前被认为是甲状腺激素受体主要的激活剂(Burger′第6版，第3卷，第564-565页)。最近十年左右，已经积
累了碘化甲腺氨酸是天然存在的而不是T3发挥生物学效应的证据。其中，3，5-二碘甲状
腺激素似乎是通过直接与线粒体结合部位相互作用而对细胞氧化能力及呼吸率产生快速、
短期作用的原因。已经累积的证据使得如下的结论成为可能：T2的功能不是简单地模仿
T3的功能，相反，其功能是通过独立于由T3通过甲状腺激素受体促使的那些机制的机制所
发挥的特定的功能(A.Lombardi.lmmun Endoc and MetabAgents in Med Chem(2006)；6：
255-65；WO200509433)。

[0022] 目前越来越多的证据正表明：3，5-二碘甲状腺激素能够诱发代谢效能低下，这可能是经由与线粒体器官(mitochondrial apparatus)而不是细胞核受体有关的机制来促使
能量损失而实现的。T2的这样的功能很有可能通过增加流入线粒体及脂肪酸氧化反应的脂
肪酸，导致肥胖症减少以及更少的体重增加，同时不诱发与甲状腺毒性状态有关的临床综
合征(A.Lombardi.lmmun Endoc and Metab Agentsin Med Chem(2006)；6：255-65；Horst
C，Biochem J.(1989)；261：945-950)。从临床观点来看，包括高水平脂肪酸氧化反应、减少
的脂肪存储、血清甘油三酸脂以及胆固醇水平的降低、脂肪肝的降低、不减少卡路里/脂肪
摄入的同时降低体重增加的情况对于顽固性肥胖症是一种有吸引力的预期(A.Lombardi.
lmmun Endoc and MetabAgents in Med Chem(2006)；6：255-65)。

[0023] WO2005/009433披露了治疗有效量的3，5-T2的组合物，其主要用于肥胖症、肝脂肪变性以及血脂障碍。

[0024] 总的来说，甲状腺激素以及其他碘化甲腺氨酸一起或单独地影响体内基本上每个细胞的新陈代谢。这些激素具有重要的生理作用，诸如保持体重、代谢速率、体温、以
及情绪，并影响血清低密度脂蛋白(LDL)水平等。因此，甲状腺激素(T4、T3)可借助增
加的代谢速率并通过LDL受体的上调和由胆固醇代谢增加导致的LDL胆固醇降低而使
体重下降。然而，甲状腺激素尤其是对于心动加速没有足够宽的治疗窗口，以用于治疗
诸如肥胖症和脂质障碍等多种异常。根据最新的报道，可利用TRβ选择性激动剂作为
一种降低体重及血浆总胆固醇同时不诱发对心脏有害影响的有效的治疗手段。然而，
近来也已经发现，TRβ选择性激动剂诱发增殖反应，如导致肝细胞增殖同时也诱发胰
腺腺泡细胞增殖(Amedeocolumbano.Endocrinology(2006)；147(7)：3211-8)。还有报
道称，T3独立于其核效应外，其在动物体内，以低剂量增加食物消耗(WingMay Kong et
al.Endocrinology(2004)；145：5252-5258)，且T2还显示出了能量摄入的增加(Horst et
al.，J Endocrinology(1995)；145：291-297)，其在肥胖症治疗中可作为补充。

[0025] 因此，存在一种对于新型甲状腺类化合物的需求，所述新型甲状腺类化合物可用于治疗代谢异常，诸如肥胖症、胰岛素抗性、糖尿病、血脂障碍、脂肪肝、代谢综合征、以及甲
状腺功能改变的异常，同时不具有不希望的影响，诸如甲状腺毒症以及食物消耗的增加。

[0026] 因此，本发明的发明人已经发现了新型的甲状腺样化合物，预期其能证明对于治疗或预防与不相适的甲状腺激素活性有关的疾病或异常的应用，例如：1)与过度的脂肪堆
积、线粒体功能改变相关的疾病或病状有关的病症2)肥胖症3)由血液或组织脂质水平失
衡造成的脂质病症，诸如血脂障碍、动脉粥样硬化4)葡萄糖耐量降低5)II型糖尿病6)替
代治疗7)抑郁8)心血管疾病以及9)皮肤病症，并且显著地避免不希望的影响，如甲状腺
毒性以及食物消耗的增加。

[0027] WO2007027842涉及一种用于治疗糖尿病及相关异常的苯氨基吡唑(anilinopyrazole)化合物。US2004110816披露了用于治疗HIV的某些吡唑衍生物的逆转
录酶抑制剂，并且WO9716422披露了某些具有类维生素A样活性的色满基化合物以及硫代
色满基化合物。
附图说明

[0028] 图1给出了在OGTT(口服葡萄糖耐力试验)中，试验化合物B的效果的图示。

[0029] 本发明的一种具体实施方式是一种式(I)的化合物

[0030]

[0031] 其中，R1与R3相同或不同，且独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、卤素、CN、CF3、-O-(C1-C6)烷基、-CO2-(C1-C6)烷基、COOH、-CONH-(C1-C6)烷基、-CONH-芳
6 5 6
基、-NH2、-CONH-R、-CONR、-C1-C3烷基-芳基、-(C1-C3)烷基-R、-NH-(C1-C6)烷基、-NH
5
芳基、-NH-SO2-(C1-C6)烷基、-CH2-NH-(C1-C6)烷基、-CH2-O-(C1-C6)烷基、-C1-C3烷基-NR、
6 7
R、R，其中C1-C6烷基以及C3-C7环烷基可选地被选自如下取代基中的一种或多种所取代：
(C1-C6)烷基、卤素、氰基、-OH、氧代、-COOH、-O-(C1-C6)烷基、-O-苄基、-COO-(C1-C6)烷
5 5
基、-CONH-(C1-C6)烷基、-CONR、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基或-CH2NR ；

[0032] R2选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、-C(O)-(C1-C3)烷 基 -COOH、-(C1-C3) 烷 基 -COOH、-C(O)-(C1-C3) 烷 基 -COO- 烷 基、-C(O)-C(O)
O-(C1-C6)烷 基、-C(O)-(C1-C3)烷 基 -NH-(C1-C6)烷 基、-C(O)-O-(C1-C6)烷 基、-C(O)
5 6 6 7
NR、-C(O)NH-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C3)烷 基芳基、-C(O)-(C1-C3)烷基-R、R、R，
其中，所述(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基可选择地被选
自如下取代基中的一种或多种所取代：全卤烷基、氧、-C(O)OH、-C(O)-O-(C1-C3)烷
6
基、-C(O)-O-(C1-C3)烷基- 芳基、-C(O)-O-(C1-C3)烷 基-R、-CONH2、-CONH(C1-C3) 烷
6 5
基、-C(O)NH- 芳 基、-C(O)NH-R、-CONR-CONHNH2、-C( ＝ NH)NH-(C1-C6) 烷 基、-C( ＝
8
NH)NH2、C( ＝ NH)NHOH、-C(O)-R、-C(O)NHSO2(C1-C6) 烷 基、-C(O)NHSO2- 芳 基、-C(O)
6
NHOH、-C(O)NHSO2-R、-C(O)NHNH-(C1-C6)烷基、-C(O)NHNH-芳基、-CONH-(C1-C2)烷基-芳
6 5
基、-C(O)NH-(C1-C2) 烷 基 -R、-CH2NR、-NH2、-NH-(C1-C6) 烷 基、-NH-C(O)-O-(C1-C3)
烷 基、-NH-C(O)-(C1-C3) 烷 基、-NHC(O)- 芳 基、-NHC(O)-(C1-C3) 烷 基 芳
6 5
基、-NHC(O)-R、-NH-C(O)NR、-NH-C(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-(C1-C6)烷基、-NHSO2(C1-C6)
6
烷基、-NH-SO2-芳基、-NH-SO2-R、卤素、氰基、-OH、-O-(C1-C6)烷基、-O-芳基、-O-杂芳
6 6
基、-O-(C1-C2)烷基-芳基、-SO3H、-SO2NH-芳基、-SO2NH-R 或-SO2NH-(C1-C6)烷基、R 或
7
R ；

[0033] R5与连接在其上的氮原子一起形成了饱和或不饱和的(C3-C6)元环，其还可以包含1-2个选自O、N或S的杂原子，并且其可选择地被选自如下取代基中的一种或多种所取
代：氧、-COOH、卤素、-OH、-O-(C1-C6)烷基、或-(C1-C6)烷基；

[0034] R6选自苯基或包括1-4个选自O、N或S的杂原子的5-8元环杂芳基，其中，所述杂芳基或苯环可选择地被选自如下取代基中的一种或多种所取代：卤
素、-OH、-O-(C1-C6)烷基、-全卤烷基、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-SO2(C1-C6)烷基、
氰基、-COOH、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(O)O-CH2-芳基、-C(O)O-芳基、-CONH(C1-C3)烷基、
硝基、-NH2、-NH-(C1-C6)烷基、-NHC(O)-(C1-C6)烷基、-NHC(O)-芳基、-NHSO2(C1-C6)烷
8
基、-CONH2、-SO2-(C1-C6)烷基、-NHSO2(C1-C6)烷基或-COR ；

[0035] R7是包含1-4个选自O、N或S的杂原子的3-6元杂环，其中所述杂环可选择地被选自如下取代基中的一种或多种所取代：氧代、卤素、-O-(C1-C6)烷基、-OH、-CF3、(C1-C6)
烷基、(C3-C6)环烷基、氰基、-COOH、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(O)O-CH2-芳基、-C(O)O-芳
基、-NH2、-NH-(C1-C6)烷基、-NHC(O)-(C1-C6)烷基、-NHC(O)-芳基、-CONH2、-SO2芳基(C1-C6)
8
烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-NHSO2(C1-C6)烷基或-COR ；

[0036] R8是一种通过其氮原子连接的氨基酸；

[0037] Z＝O、CH2或NH；

[0038] R4选自P、Q或T

[0039]

[0040] R9 选 自 -OH、-O- 烷 基、-OSO3H、 卤 素、-C(O)O-(C1-C6) 烷 基、-C(O)8 5
NHR、-OC(O)-(C1-C6)烷基、-O-全卤烷基、-OC(O)O-(C1-C6)烷基、-CONR、-NHCO-(C1-C6)烷
5
基、-NHC(O)-O-(C1-C6)烷基、-NHC(O)-O-芳基、-NHSO2-(C1-C6)烷基、-NHSO2-芳基、-NHCONR
或

[0041]

[0042] R10选自H、卤素、(C1-C6)烷基、烷氧基、芳氧基、-NHCO-(C1-C6)烷基、-NHSO2-(C1-C6)烷基或-NH-SO2-芳基；

[0043] R11是-CO-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基或-SO2-芳基；

[0044] G′选自H、卤素或(C1-C6)烷基；

[0045] G″选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、卤素、全卤烷基、CN、CHO、-(C1-C3)9 5
烷基芳基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-CH2R、-CH2芳基、-CH2NR、-COOH、-C(O)O(C1-C6)
5 5
烷基、-CONH-(C1-C6)烷基、-CONR、-SO2NR、-SO2NH-(C1-C6)烷基、-SO2NH-芳基；n可以是1
或2；包括其药用盐及其水合物、溶剂化物、阻转异构体、区域异构体、对映异构体、非对映
4 2
异构体、互变异构体、多晶形物(polymorph)及它们的前药，条件是当R 为Q时，R 不能是
6 7
R 及R ；

[0046] 在另一种具体实施方式中，本发明涉及一种以上的化合物，然而仅包括其药用盐。

[0047] 在另一种具体实施方式中，本发明包括通过向包括人类的活的哺乳动物有机体给予治疗有效量的一种化合物，而将式(IA)的化合物用于治疗与不适当的甲状腺激素活性
相关的病症，所述疾病选自肥胖症、胰岛素抗性、血脂障碍、代谢综合征、II型糖尿病、甲状
腺功能减退的老年患者的替代治疗、抑郁、心血管疾病以及皮肤病症。

[0048]

[0049] 其中，R1和R3相同或不同，并且独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、卤素、CN、CF3、-O-(C1-C6)烷基、-CO2-(C1-C6)烷基、COOH、-CONH-(C1-C6)烷基、-CONH-芳
6 5 6
基、-NH2、-CONH-R、-CONR、-C1-C3烷基-芳基、-(C1-C3)烷基-R、-NH-(C1-C6)烷基、-NH
5
芳基、-NH-SO2-(C1-C6)烷基、-CH2-NH-(C1-C6)烷基、-CH2-O-(C1-C6)烷基、-C1-C3烷基-NR、
6 7
R、R、其中，C1-C6烷基以及C3-C7环烷基可选择地被选自如下取代基中的一种或多种所取
代：(C1-C6)烷基、卤素、氰基、-OH、氧、-COOH、-O-(C1-C6)烷基、-O-苄基、-COO-(C1-C6)烷
5 5
基、-CONH-(C1-C6)烷基、-CONR、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基或-CH2NR ；

[0050] R2选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、-C(O)-(C1-C3)烷基-COOH、-(C1-C3)烷基-COOH、-C(O)-(C1-C3)烷基-COO-烷基、-C(O)-C(O)O-(C1-C6)
5
烷 基、-C(O)-(C1-C3)烷 基-NH-(C1-C6)烷 基、-C(O)-O-(C1-C6) 烷 基、-C(O)NR、-C(O)
6 6 7
NH-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C3)烷基芳基、-C(O)-(C1-C3)烷基-R、R、R，其中，所述
(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基可选择地被选自如下取代基中
的一种或多种所取代：全卤烷基、氧、-C(O)OH、-C(O)-O-(C1-C3)烷基、-C(O)-O-(C1-C3)烷
6
基-芳基、-C(O)-O-(C1-C3)烷基-R、-CONH2、-CONH(C1-C3)烷基、-C(O)NH-芳基、-C(O)
6 5 8
NH-R、-CONR-CONHNH2、C(＝NH)NH-(C1-C6)烷基、-C(＝NH)NH2、C(＝NH)NHOH、-C(O)-R、
6
C(O)NHSO2(C1-C6) 烷 基、-C(O)NHSO2- 芳 基、-C(O)NHOH、-C(O)NHSO2-R 、-C(O)
NHNH-(C1-C6)烷 基、-C(O)NHNH-芳 基、-CONH-(C1-C2) 烷 基 芳 基、-C(O)NH-(C1-C2) 烷
6 5
基-R、-CH2NR、-NH2、-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(O)-O-(C1-C3)烷基、-NH-C(O)-(C1-C3)烷
6 5
基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-(C1-C3)烷基芳基、-NHC(O)-R、-NH-C(O)NR、-NH-C(O)NH-芳
6
基、-NHC(O)NH-(C1-C6)烷基、-NHSO2(C1-C6)烷基、-NH-SO2-芳基、-NH-SO2-R、卤素、氰
基、-OH、-O-(C1-C6)烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-(C1-C2)烷基芳基、-SO3H、-SO2NH-芳
6 6 7
基、-SO2NH-R 或者-SO2NH-(C1-C6)烷基、R 或R ；

[0051] R5与连接于其上的氮原子一起形成了饱和或不饱和(C3-C6)元环，其还可包含1-2个选自O、N或S的杂原子，并且其可选择地被选自如下的取代基中的一种或多种所取代：
氧、-COOH、卤素、-OH、-O-(C1-C6)烷基、或-(C1-C6)烷基；

[0052] R6选自苯基或包含1-4个选自O、N或S的杂原子的5-8元环杂芳基，其中，所述杂芳基或苯基环可选择地被选自如下取代基中的一种或多种所取代：卤
素、-OH、-O-(C1-C6)烷基、-全卤烷基、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-SO2(C1-C6)烷基、
氰基、-COOH、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(O)O-CH2-芳基、-C(O)O-芳基、-CONH(C1-C3)烷基、
硝基、-NH2、-NH-(C1-C6)烷基、-NHC(O)-(C1-C6)烷基、-NHC(O)-芳基、-NHSO2(C1-C6)烷
8
基、-CONH2、-SO2-(C1-C6)烷基、-NHSO2(C1-C6)烷基或-COR ；

[0053] R7是包含1-4个选自O、N或S的杂原子的3-6元杂环，所述杂环可选地被选自如下取代基中的一种或多种所取代：氧、卤素、-O-(C1-C6)烷基、-OH、-CF3、(C1-C6)烷
基、(C3-C6)环烷基、氰基、-COOH、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(O)O-CH2-芳基、-C(O)O-芳
基、-NH2、-NH-(C1-C6)烷基、-NHC(O)-(C1-C6)烷基、-NHC(O)-芳基、-CONH2、-SO2芳基(C1-C6)
8
烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-NHSO2(C1-C6)烷基或-COR ；

[0054] R8是一种通过其氮原子相连的氨基酸；

[0055] Z＝O、CH2或NH；

[0056] R4选自P、Q或T

[0057]

[0058] R9 选 自 -OH、-O- 烷 基、-OSO3H、 卤 素、-C(O)O-(C1-C6) 烷 基、-C(O)8 5
NHR、-OC(O)-(C1-C6)烷基、-O-全卤烷基、-OC(O)O-((C1-C6)烷基、-CONR、-NHCO-(C1-C6)
烷 基、-NHC(O)-O-(C1-C6) 烷 基、-NHC(O)-O- 芳 基、-NHSO2-(C1-C6) 烷 基、-NHSO2- 芳
5
基-、-NHCONR 或

[0059]10

[0060] R 选自H、卤素、(C1-C6)烷基、烷氧基、芳氧基、-NHCO-(C1-C6)烷基、-NHSO2-(C1-C6)烷基或-NH-SO2-芳基；
11

[0061] R 是H、(C1-C6)烷基、-CO-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基或-SO2-芳基；

[0062] G′选自H、卤素或(C1-C6)烷基；

[0063] G″选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、卤素、全卤烷基、CN、CHO、-(C1-C3)9 5
烷基芳基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-CH2R、-CH2芳基、-CH2NR、-COOH、-C(O)O(C1-C6)
5 5
烷基、-CONH-(C1-C6)烷基、-CONR、-SO2NR、-SO2NH-(C1-C6)烷基、-SO2NH-芳基；n可以是1
或2；

[0064] 包括它们的药用盐及其水合物、溶剂化物、阻转异构体、区域异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶形物及它们的前药。

[0065] 在另一种具体实施方式中，本发明包括用于制备式(I)化合物的合成中间体以及用于制备这种中间体的方法。

[0066] 本发明的另一种具体实施方式是一种用于制备如本文中方案(Scheme)1、2及3中描述的式(I)化合物的方法。

[0067] 本发明的另一种具体实施方式是包括式(I)化合物的一种药物组合物，其可选择地与药用佐剂、稀释剂或载体混合。

[0068] 本发明的另一种具体实施方式是一种通过将式(I)化合物给予到需要其的哺乳动物以用于治疗肥胖症的方法。

[0069] 本发明的另一种具体实施方式是一种通过将式(I)化合物给予到需要其的哺乳动物以用于改善胰岛素抗性和/或预防或延缓显性糖尿病(frank diabetes)的发展的方
法。

[0070] 本发明的另一种具体实施方式是一种通过将式(I)化合物给予需要其的哺乳动物以用于预防和治疗血脂障碍的方法。

[0071] 本发明的另一种具体实施方式是一种通过将式(I)化合物给予到需要其的哺乳动物以预防和治疗代谢综合征的方法。

[0072] 本发明的另一种具体实施方式是式(I)化合物在制备一种用于治疗肥胖症的药物中的应用。

[0073] 本发明的另一种具体实施方式是式(I)化合物在制备一种用于改善胰岛素抗性和/或预防或延缓显性糖尿病的发展的药物中的应用。

[0074] 本发明的另一种具体实施方式是式(I)化合物在制备一种用于预防和治疗血脂障碍的药物中的应用。

[0075] 本发明的另一种具体实施方式是式(I)化合物在制备一种用于预防和治疗代谢综合征的药物中的应用。

[0076] 在另一种具体实施方式中，本发明提供了一种通过给予治疗有效量的甲状腺样化合物(thyroid like compound)以治疗与不适当甲状腺激素活性相关的病症的方法，而不
会显著影响食欲。

[0077] 在另一种具体实施方式中，本发明提供了一种通过给予治疗有效量的式(IA)化合物以治疗与不适当甲状腺激素活性相关的病症的方法，而不会显著影响食欲。

[0078] 定义

[0079] 除非在具体实例中有其他限定，说明书全文中所使用的术语定义如下。

[0080] 本文中使用的术语“甲状腺样化合物(thyroid like compound)”表示结构上类似于二碘甲腺原氨酸的化合物，其很可能以类似于甲状腺激素的方式起作用，但明显没有甲
状腺激素的毒性效果。

[0081] 本文中使用的术语“甲状腺受体配体”或“甲状腺配体”包括可以连接至甲状腺受体上的任何化学物质。该配体可作为拮抗剂、激动剂、部分拮抗剂或部分激动剂起作用。

[0082] 本文中使用的术语“甲状腺受体”代表这样的分子，其接受甲状腺激素并允许其停靠在细胞核上，其起到激素活化的转录因子的作用并通过调控基因的表达起作用。THR在不
存在激素的条件下连接DNA，通常抑制基因的转录。激素结合涉及受体中的构象变化，其使
得受体发生活化转录。

[0083] 在描述本发明的情况下，尤其是在所附权利要求中，所使用的术语“一个”及“一种”及“该”及类似的词语可解释为包括单数和复数，除非文中另有指明或与上下文明显相
悖。

[0084] 本文中所使用的术语“化合物”指的是本文中披露的通式所包含的任何化合物。本文中描述的化合物可包含一个或多个双键，因此可以立体异构体的形式存在，诸如双键异
构体(即，几何异构体)。因此，本文中描述的化学结构包含所说明的化合物的所有可能的
立体异构体，包括立体异构的纯形式(例如纯的几何异构体)以及立体异构体混合物。这
些化合物还可以一些互变异构体的形式存在，包括烯醇式、酮式及它们的混合物。因此本文
中描述的化学结构包含所说明的化合物的所有可能的互变异构体形式。所描述的化合物还
可包含同位素标定的化合物，其中一个或多个原子具有不同于通常在自然界中发现的原子
2 3 13 14 15 18
量的原子量。可结合到本发明的化合物的同位素的实例包括但不限于 H、H、C、C、N、O、
17
O。化合物可以不溶的形式以及溶剂化的形式存在，包括水合形式。一般而言，该化合物可
以是水合的或溶剂化的。某些化合物可以多晶形式或非晶态形式存在。总体上，所有的物
理形态对于本文中所考虑的用途都是等效的，其意在包括于本发明的范围中。

[0085] 术语“区域异构”是本领域技术人员所公知的术语，其在诸如《有机合成(OrganicSynthesis)》(Smith，M.，(McGraw Hill))的课本中予以定义，书中将区域异构体定义为“具
有相同经验式，但具有不同的原子连接(不同连结性)的两个或多个分子”。

[0086] 本文中使用的术语“阻转异构体”指的是一种其中手性的元素位于分子平面或轴上的立体异构体。

[0087] 此外，应当理解的是，当说明化合物的局部结构时，破折号(“-”)或“*”表示该部分结构与该分子的其余部分的连接点。本文中陈述的本发明的化合物的命名是根据
MDL Draw Version 2.2进行的。

[0088] “药用盐”包括已披露的化合物的衍生物，其中通过制备其无毒酸加成盐或无毒碱加成盐使母体化合物改性，此外，其还可以指这些化合物及这些盐的药用溶剂化物，包括水
合物。药用盐的实例包括但不限于，诸如胺之类的碱性残基的无机或有机酸加成盐；诸如羧
酸之类的酸性残基的碱性的加成盐或有机加成盐等，以及包含一种或多种上述盐的组合。
药用盐包括例如由无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的无毒盐及季铵盐。例如，无毒
的酸式盐包括那些来自诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的无毒酸式盐；其
他可接受的无机盐包括诸如如下的金属盐：钠盐、钾盐、铯盐等；以及诸如如下的碱土金属
盐：钙盐、镁盐等，以及包括上述这些盐中的一种或多种的组合。药用有机盐包括由诸如如
下的有机酸制备的盐：乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石
酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲
磺酸(mesylicacid)、乙磺酸(esylic acid)、苯磺酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、
反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH，其中，n为
0-4等；有机胺盐诸如三乙胺盐、嘧啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺
盐、N，N′-二苄基乙二胺盐等；以及氨基酸盐诸如：精氨酸盐、天冬酰胺盐、谷氨酸盐等，以
及包含上述一种或多种盐的组合。

[0089] 单独使用或与其他基团相连接使用的术语“烷基”指的是一种具有标明的碳原子数的饱和脂肪族烃基，其为未取代的或可选取代的。当烷基或其他基团使用下角标时，该下
角标指的是该基团可包含的碳原子数量。例如，“C1-C6烷基”指的是在结构中包含1至6个
碳原子的任何烷基。烷基可以是直链的或支链的。

[0090] 单独使用或与其他基团相连接使用的术语“烯基”指的是一种具有标明的碳原子数的不饱和(＝键)脂肪族烃基，其为未取代的或可选取代的。

[0091] 当对于烃基或其他基团使用下角标时，该下角标指的是该基团可包含的碳原子数量。例如，“C3-C6烯基”指的是在结构中包含3至6个碳原子的任何烯基。烯基可以是直链
的或支链的。

[0092] 单独使用或与另一基团连接使用的术语“炔基”指的是一种具有标明的碳原子数的不饱和的(≡键)脂肪族烃基，其为未取代的或可选取代的。当对于烃基或其他基团使
用下角标时，该下角标指的是该基团可包含的碳原子数。例如，“C3-C6炔基”指的是在结构
中包含3至6个碳原子的任何炔基。炔基可以是直链的或支链的。

[0093] “环烷基”指的是一种具有标明的碳原子数的饱和脂肪族烃基，其为未取代的或可选取代的。当对于一种烃基或其他基团使用下角标时，该下角标指的是该基团可包含的碳
原子数。例如，“C3-C6环烷基”指的是在结构中包含3至6个碳原子的任何环烷基。

[0094] 术语“芳基”指的是芳香族基团，例如其为6元至10元的单环或双环体系，其为未取代的或取代的。代表性的芳基可以是苯基、萘基等。当所述的环被取代时，取代基选自卤
素(例如F、Cl、Br、I)、羟基、烷氧基、硝基、羧酸、CF3、NHSO2烷基、NHCO烷基、烷基、烯基、炔
基、环烷基以及酰基。

[0095] 本文中使用的术语“杂芳基”指的是一种这样的芳基，其例如是5元至10元单环或双环体系，其环中包含有至少一个杂原子以及至少一个碳原子。该杂芳基可连接至
任何环的任何可连接的氮原子或碳原子。示例性的单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑
啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基(furanyl)、噻吩基、噁二唑基、四唑基、三唑基、
吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。示例性双环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、
苯并间二氧杂环戊烯基(亚甲二氧基苯基，benzodioxolyl)、苯丙噁唑基、苯丙噻唑基
(benzothiazolyl)、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶
基、呋喃并嘧啶基等。

[0096] “烷氧基”指的是如上所定义的烷基通过氧桥连接至母体分子部分的基团。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、仲丁氧基、叔丁氧
基、叔戊氧基等。

[0097] 如本文中所使用的，术语“卤”或“卤素”代表氟、氯、溴、或碘基团。

[0098] 所有的取代基(R1、R2......)及本文中描述的更多的取代基可连接至任意杂原子或碳原子的主结构上，其导致了稳定的化合物的形成。

[0099] 如本文中所使用的，术语“哺乳动物”指的是人类或动物，诸如猴类、灵长类动物、犬类、猫科动物、马、牛等。

[0100] 如本文中所使用的，术语“多晶型物”指的是具有相同化学式、具有相同的盐类型(type)以及具有相同形式的水合物/溶剂化物但具有不同晶体学性能的化合物。

[0101] 如本文中所使用的，术语“水合物”指的是具有一定数量连接于分子上的水分子的化合物。

[0102] 如本文中所使用的，术语“溶剂化物”指的是具有一定数量连接于分子上的溶剂分子的化合物。

[0103] 本发明还包括本发明化合物的前药，即在体内转化为第一化合物的第二化合物。

[0104] 在体内可解离的酯是母体分子的一种前药类型。包含羧基的本发明化合物的一种体内可水解(或可解离)的酯例如是一种药用酯，其在人类或动物体内经水解产
生母体酸(parent acid)。对于羧基而言，合适的药用酯包括C1-C8烷氧基甲基酯，例如
甲氧基甲基酯、C1-C8烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基酯；酞酯；C3-C8环烷氧基羰
酰氧基-C1-C8烷基酯，例如1-环己基羰酰氧基乙基酯；1，3-二氧杂-2-酮基甲基(1，
3-dioxolen-2-onylmethyl)酯，例如，5-甲基-1，3-二氧杂-2-酮基甲基(5-methyl-1，
3-dioxolen-2-onylmethyl)酯；以及C1-C8烷氧基羰酰氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰酰氧
基甲基酯；并且其可形成于本发明化合物中的任意羰基处。

[0105] 在本说明书的上下文中，除非有相反的具体指明，术语“医治”或“治疗”也包含“预防”。术语“医治”或“治疗”在本发明的上下文中还包括给予治疗有效量的本发明的化合
物，从而减轻已存在的急性或慢性病症或复发性症状。这种定义还包括对于防止复发性病
症的预防治疗以及对于慢性病症的持续性治疗。

[0106] 短语“治疗有效量”表示当将一定剂量的化合物给予患者以治疗疾病时，这个剂量足以起到治疗疾病的作用的量。“治疗有效量”将随着给予的化合物、给药方式以及待治疗
患者的疾病及其严重性以及年龄、体重等而变化。

[0107] 当使用“包括”及“包含”时，其表示“包括”及“包含”但不限于此。因此，可存在其他成分、载体以及添加剂。

[0108] 在一种具体实施方式中，本发明提供了一种式(I)的化合物

[0109]

[0110] 其中，R1、R2、R3、Z以及R4如上述所定义。

[0111] 本发明还提供了药用盐及其水合物、溶剂化物、阻转异构体、区域异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶形物及它们的前药。

[0112] 本发明的一种优选实施方式是一种如上提到的式(I)化合物，其中R1、R2、R3和Z4
如上所定义，且R 选自P或T。

[0113] 药物组合物

[0114] 在本发明的另一种具体实施方式中提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物。尽管可以单独地或组合地不以任何配方的形式直接给予治疗
有效量的式(I)化合物，但通常以包含药用赋形剂及至少一种活性成分的药物制剂形式的
化合物进行给药。这些剂型可通过许多途径给药，包括口服给药、局部给药、透皮给药、皮下
给药、肌内给药、静脉给药、鼻内给药、肺部给药等。

[0115] 口服组合物可为固体或液体剂型。固体剂型可包括丸剂、药袋、囊剂或离散单元(discrete unit)，诸如片剂、多颗粒单元、胶囊(软胶囊及硬胶囊)等。液体剂型可以酏剂、
混悬液、乳剂、溶液、糖浆剂等形式。意在用于口服的组合物可根据本领域的用于制备组合
物的任何已知的方法制得，并且这种药物组合物除包含活性成分之外还包含赋形剂，诸如
稀释剂、崩解剂、粘合剂、增溶剂、润滑剂、助流剂、表面活性剂、混悬剂、乳化剂、络合剂、稳
定剂、香料、增甜剂、色素等。合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、纤维素、及其衍生物，诸如
微晶纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、磷酸二钙、甘露醇、淀粉、明胶、
聚乙烯吡咯烷酮、各种树胶(胶体，gum)，如阿拉伯胶、黄芪胶、黄原胶、藻(朊)酸盐(凝
胶)及其衍生物、山梨醇、右旋糖、木糖醇、硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅胶体、矿物油、单硬
脂酸甘油酯、甘油二十二烷酸酯、淀粉羟乙酸钠、交聚维酮、交联羧甲基纤维素、各种乳化剂
诸如聚乙二醇、山梨醇脂肪酸、酯类、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚氧乙烯基聚氧丙基嵌段共聚
物、聚乙氧化脂肪酸单酯、二酯以及它们的混合物。

[0116] 用于注射的无菌组合物可根据常规的药学实践配制，即通过使活性物质溶解或悬浮于赋形剂中，诸如注射用水、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙二醇及其他二醇类、乙醇、天然植物
油如麻油、椰子油、花生油、棉籽油或合成脂肪赋形剂，如油酸乙酯等。可以根据需要加入缓
冲剂、抗氧化剂、防腐剂、络合剂如纤维素衍生物、肽、多肽以及环糊精等。除了立即释放剂
型之外，该剂型可具有活性成分的缓慢释放、延迟释放或控释。

[0117] 达到治疗效果所需要的活性成分的剂量随着具体化合物、给药途径、治疗对象、治疗的具体病症或疾病而有所不同。本发明的化合物可经口服或肠胃外给药，按每日
0.001mg/kg至1500mg/kg的剂量，优选地，每日0.01mg/kg至1500mg/kg，更优选地，每日
0.1mg/kg至1500mg/kg，最优选地，每日0.1mg/kg至500mg/kg。成人的剂量范围通常是每
日5mg至35g，优选地，每日5mg至2g。以离散单元形式提供的片剂或其他剂型的配方中通
常可包含一定量的本发明的化合物，以这样的剂量或该剂量的倍数而起效，例如，包含5mg
至500mg的(多个)单位。

[0118] 本发明的化合物可作为药物中唯一的活性成分，该化合物也能够与一种或多种其他的活性药剂组合使用。这种其他的活性药剂可以是根据本发明的其他的化合物，或它们
可以是不同的治疗剂，例如抗肥胖药剂或抗血脂障碍药剂或其他药物活性剂。

[0119] 本发明的化合物可与选自由降血脂药剂、抗动脉粥样硬化剂、抗糖尿病剂、抗骨质疏松剂、抗肥胖药剂、抗焦虑剂、抗抑郁药剂、抗高血压剂、强心苷类、食欲抑制剂、生长促进
剂、用于治疗皮肤病的药剂、骨再吸收抑制剂以及甲状腺拟态药物(thyroid mimetic)组成
的组中的一种或多种其他适用的治疗剂组合使用。

[0120] 与本发明的化合物组合使用的合适的降血脂剂的实例包括但不限于MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、ACAT抑制剂、脂氧化酶抑制
剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠Na+/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体的增量调节剂、胆
固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、胆酸螯合剂、过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)-α激
动剂、过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)-δ激动剂、过氧化物酶体增生物激活剂受体
(PPAR)-γ/δ双激动剂、过氧化物酶体增生物激活剂受体(PPAR)-α/δ双激动剂和/或烟
酸及其衍生物，或它们的药用盐。

[0121] 与本发明的化合物组合使用的合适的抗糖尿病剂的实例包括但不限于，双胍诸如二甲双胍、苯乙双胍、磺酰脲类诸如甲磺双环脲、α葡萄糖苷酶抑制剂、PPARγ激动剂诸如
噻唑烷二酮、PPARα激动剂诸如纤维酸衍生物、α-淀粉酶抑制剂、脂肪酸氧化抑制剂、A2
拮抗剂、PPARδ激动剂或拮抗剂、PPARα/γ双激动剂、aP2抑制剂、二肽基肽酶IV(DP4)抑
制剂、SGLT2抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)及其类似物、葡萄糖
激酶激活剂、VPAC2受体激动剂、PTP-1B(蛋白酪氨酸磷酸酶-1B)抑制剂、11β-HSD 1(11β
羟类固醇脱氢酶1)抑制剂、氯茴苯酸、糖皮质激素(GR)的拮抗剂以及胰岛素、或它们的药
用盐。

[0122] 与本发明的化合物组合使用的合适的抗骨质疏松剂的实例包括但不限于，阿伦膦酸盐、利塞膦酸盐、PTH、PTH片段、雷洛昔芬、降钙素、RANK配体拮抗剂、钙敏感受体拮抗剂、
TRAP抑制剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)和AP-1抑制剂或它们的药用盐。

[0123] 与本发明的化合物组合使用的合适的抗肥胖剂的实例包括但不限于，5HT(血清素)转运抑制剂、NE(去甲肾上腺素)转运抑制剂、CB-1(大麻素-1受体)拮抗剂/反向
激动剂、脑肠肽(ghrelin，一种生长激素促泌素受体)拮抗剂、H3(组胺H3)拮抗剂/反向
激动剂、NPY1(神经肽YY1)拮抗剂、NPY2(神经肽YY2)激动剂、NPY5(神经肽YY5)拮抗
剂、来普汀或其衍生物、类阿片拮抗剂、食欲肽拮抗剂、BRS3(蛙皮素受体同种型3)激动剂、
CCK-A(缩胆囊素-A)激动剂、CNTF(睫状神经营养因子)、CNTF衍生物、GHS(生长激素分泌
受体)激动剂、5HT2c(羟色胺受体2c)激动剂、Mc3r(黑色素3受体)激动剂、Mc4r(黑色
素4受体)激动剂、单胺再摄取抑制剂、β3(β肾上腺素受体3)激动剂、DGAT1(二酰基甘
油酰基转移酶1)抑制剂、DGAT2(二酰基甘油酰基转移酶2)抑制剂、FAS(脂肪酸合成酶)
抑制剂、PDE(磷酸二酯酶)抑制剂、甲状腺激素β激动剂、UCP-1(解偶联蛋白1)、2、或3
激活剂、糖皮质激素拮抗剂、SCD-1(硬脂酰-CoA脱氢酶-1)抑制剂、脂肪酶抑制剂、脂肪酸
转运抑制剂、二羧酸转运蛋白抑制剂、食欲抑制剂，诸如右旋苯异丙胺、苯异丙胺、苯丙醇胺
或氯苯咪吲哚或它们的药用盐。

[0124] 可以将本发明的化合物与生长促进剂相结合，所述生长促进剂诸如，但不限于TRH、己烯雌酚胆茶碱、脑啡肽、E系列前列腺素或它们的药用盐。

[0125] 本发明的化合物还可与生长激素促分泌素诸如GHRP-6、GHRP-1、GHRP-2，或与生长激素释放因子及其类似物或生长激素及其类似物，或者包括IGF-1和IGF-2的生长调节
素，或者与α-肾上腺素激动剂诸如可乐定或者羟色胺5-HT同种型D激动剂诸如舒马普
坦，或者阻止生长激素抑制素或其释放的药剂，诸如毒扁豆碱以及吡斯的明(3-二甲氨基
甲酰氧基-1-甲基吡啶)组合使用。本发明已披露的化合物的其他用途是与甲状旁腺素、
PTH(1-34)或二碳磷酸盐化合物诸如MK-217(阿伦膦酸盐)的组合使用。

[0126] 与本发明的化合物组合使用的合适的抗焦虑剂的实例包括地西泮、劳拉西泮、丁螺环酮、奥沙西泮、以及双羟萘酸羟嗪等。

[0127] 与本发明的化合物组合使用的合适的抗抑郁剂的实例包括西酞普兰、氟西汀、萘法唑酮、舍曲林、帕罗西丁等。

[0128] 与本发明的化合物组合使用的合适的抗高血压剂的实例包括但不限于，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、肾素抑制剂、β-肾上腺素受体阻滞剂、α-肾上腺素受体阻滞剂、
钙通道阻滞剂、钾通道激活剂、醛固酮合成酶抑制剂、中性内肽酶(NEP)的抑制剂、双血管
紧张素转换酶/中性内肽酶(ACE/NEP)的抑制剂、内皮素受体拮抗剂、双血管紧张素和内皮
素受体拮抗剂(DARA)、利尿药或它们的药用盐。

[0129] 与本发明的化合物组合使用的合适的强心苷的实例包括洋地黄以及毒毛花苷G。

[0130] 与本发明的化合物组合使用的合适的甲状腺类似物的实例包括但不限于KB-2115、MB07811或它们的药用盐。

[0131] 本发明的化合物可以单独使用或可选择地与诸如维甲酸或维生素D类似物的类维生素A类组合使用，用于治疗如上描述的皮肤病或皮肤疾病。

[0132] 以上其他治疗剂当与本发明的化合物组合使用时，其可以按照例如在内科医生案头参考资料(Physicians′Desk Reference，PDR)中标明的剂量使用或者以本领域普通技
术人员之一另外确定的剂量使用。

[0133] 当本发明的化合物与一种或多种其他治疗剂组合给药的情况下，其可同时地、连续地或以固定单位剂型给药。

[0134] 缩写

[0135] TSH-促甲状腺激素刺激激素，也称为促甲状腺激素，

[0136] T4-甲状腺素，

[0137] T3-三碘甲腺原氨酸，

[0138] T2-二碘甲腺原氨酸，

[0139] rT3-反三碘甲腺原氨酸，

[0140] SAR-结构-活性关系(构效关系)，

[0141] NPY-神经肽Y。

[0142] 本发明化合物的合成的反应图解

[0143] 以下给出根据本发明的另一种具体实施方式的化合物的合成的反应方案

[0144] 方案1

[0145]

[0146] 其中R1、R2、R3、R4以及Z如上文所定义，并且Y是卤素或任何其他离去基团。

[0147] 在一种具体实施方式中，式(I)的化合物是由方案1中所示的式(II)吡唑衍生物或式(III)二酮类的衍生物得到的。

[0148] 在选自金属氢化物或金属碳酸盐的碱的存在下，使式(II)的衍生物与取代的卤代烃基或包含合适的离去基团的其他烃基衍生物在诸如四氢呋喃之类的极性非质子溶剂
中反应，从而产生式(I)的化合物。

[0149] 类似地，式(III)二酮类衍生物在醇溶剂中一经与取代的肼衍生物反应即产生式(I)化合物。

[0150] 在文献中的已知条件下，通过使用水合肼处理如方案1中示出的式(III)化合物，得到式(II)化合物。在诸如金属氢化物或金属碳酸盐的碱的存在下，使式(IV)的化合物
与式(XII)、(XIV)、(XVI)或(XVII)的取代的羟基茚满或与取代的羟基吲哚在诸如四氢呋
喃的极性非质子溶剂中反应，制得式(III)的化合物。在合适的试剂，如三甲基氯硅烷及二
甲基亚砜的存在下，通过将式(V)的二酮类衍生物溶解于诸如乙腈的合适的溶剂中，可得
到式(IV)的化合物。

[0151] 可替换地，通过使式(V)的化合物与式(XIII)的醛衍生物在哌啶乙酸存在下反应，随后在氢气氛中，在诸如Pd/BaSO4的催化剂存在下进行氢化作用可直接得到式(III)
的化合物，或者通过使式(V)的化合物在金属氢化物或金属碳酸盐存在下，与式(XV)的氯
衍生物反应，可直接得到式(III)的化合物。

[0152] 在一种可替换的工艺中，还可通过将式(VI)的化合物与合适的酰基氯或乙酯在诸如金属氢化物或金属醇盐的碱存在下进行反应制得式(III)的化合物。通过使式(VII)
的化合物与合适的羟基或式(XII)、(XIV)、(XVI)或(XVII)的氨基茚满或吲哚衍生物在优
选地选自金属氢化物或金属碳酸盐的碱的存在下进行反应，得到式(VI)的化合物。通过使
式(VIII)的甲基酮在诸如甲醇的合适溶剂中溴化可得到如方案1中所示的式(VII)的化
合物。

[0153] 通过式(IX)的酮类衍生物或通过式(X)的氰基衍生物可制得式(II)及式(I)的化合物。在醇溶剂存在下，使式(IX)的化合物与合适的取代或非取代肼反应，从而分别制
得式(I)及式(II)的化合物。通过使式(VI)的化合物与二甲基甲酰胺二乙缩醛反应得到
式(IX)的化合物。

[0154] 可替代地，在诸如金属氢化物的碱存在下，使式(X)的化合物与式(XV)的化合物反应，随后在醇溶剂存在下，用合适的取代或非取代肼进行处理，从而分别得到式(I)的化
合物及式(II)的化合物。

[0155] 如方案1中所示，在氰化钠存在下，通过使式(VII)的化合物溶解于诸如二甲基甲酰胺的有机溶剂中，得到式(X)的氰衍生物。根据方案1得到的式(I)的化合物为最终化
合物或可通过合适的官能团转换或使用本领域已知的常规方法转换为式(I)。

[0156] 本文中以下在方案2中示出了可获得的式(XII)、(XIII)、(XIV)以及(XV)的中间体。

[0157] 方案2

[0158]

[0159] 如方案2中所示，由取代的二氢香豆素X1或4-羟基茚满得到中间体(XII)。在一种具体实施方式中，使式(X1)的取代二氢香豆素与三氯化铝经加热，随后在三氟醋酸中
用三乙基硅烷还原茚酮的酮基团以得到式(XII)的化合物。还可以按照US2005/0037925、
WO9943647及US2002/0040016披露的方法进行茚酮的还原。可替代地，使4-羟基茚满与多
聚甲醛反应以得到醛取代的化合物，其在氢气氛下，在诸如NH2NH2-KOH-乙二醇或Pd/C的合
适的试剂存在下，还原成甲基，或通过使用诸如氨基磺酸及亚氯酸钠的温和氧化剂对醛基
进行氧化以生成酸。在无机酸存在下，使由此得到的酸基团进一步与合适的醇反应，以得到
酯类，或使用合适的胺以及选自碳化二亚胺的偶联剂以得到酰胺。还可以通过使用常规方
法，进一步利用式(XII)的醛基以得到氰基衍生物。在另一种可替代的工艺中，式(XII)的
卤素取代的羟基茚满衍生物还可通过如下制得：在催化量的二异丙胺存在下，使4-羟基茚
满与N-卤代琥珀酰亚胺在优选为四氢呋喃或二卤代烷烃(G″＝卤素)的溶剂中进行反应
或通过磺酰氯(G″＝氯)处理而制得。

[0160] 在三氟醋酸中使式(XII)的化合物或4-羟基茚满(G″＝氢)与六胺反应以得到式(XIII)的化合物。

[0161] 在另一种具体实施方式中，可通过使式(XIII)的化合物与碘代甲烷在碱存在下进行反应，随后在诸如硼氢化钠之类的还原剂存在下进行还原反应，并且使由此得到的中
间体分别与四溴化碳及三苯基膦或亚硫酰氯进行进一步反应。在一种可替代的工艺中，还
可以在醋酸存在下通过利用硝酸处理式(XII)的化合物或4-羟基茚满得到式(XIV)的化
合物。

[0162] 可按照下文中描述的方案3所示，得到式(XVI)及式(XVII)的中间体。

[0163] 方案3

[0164]

[0165] 通过使用三乙基硅烷或Pd-C还原茚满酮(indanone)的酮基，随后使之与三溴化硼反应，由二甲氧基茚满酮得到式(XVI)的中间体。

[0166] 通过使用多聚甲醛处理7-甲氧基-茚满-4-醇(XVI)，再在氢气氛下，在选自甲醇的一种合适的醇溶剂存在时，通过诸如Pd/C的催化还原剂还原该中间体，可得到G″＝甲
基的式(XVII)的化合物。可替代地，对于G″＝酯或酰胺的式(XVII)的化合物，使式(XVI)
的化合物与多聚甲醛反应，其在本文以上描述的温和条件下经进一步氧化可转化为G″＝
酸。在无机酸存在下，酸基团可进一步与合适的醇反应，以得到酯类，或该酸基团与合适的
胺基及选自碳化二亚胺的偶联剂反应以得到酰胺。可使用常规的方法，通过合适地选择氰
基取代茚满酮或通过将酰胺衍生物转化为氰基可得到式(XVII)中的G″＝氰基。

[0167] 可替代地，在催化剂量的二异丙胺存在下，通过使7-甲氧基-茚满-4-醇(XVI)与N-卤代琥珀酰亚胺在选自四氢呋喃的溶剂中进行反应，或通过磺酰氯(G″＝Cl)处理得
到式(XVII)的卤素取代的化合物。

[0168] 制备实施例

[0169] 通过以下非限制性的实施例进一步举例说明本发明。

[0170] 这些实施例说明了式(I)的化合物的制备，但这些不应看作或解释为限制本文所附的权利要求中限定的本发明的范围。

[0171] 实施例1：(1号化合物)

[0172] 3-[4-(7-羟基-茚满-4-基氧)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-丙酸

[0173] 步骤I：4，7-二甲氧基茚满的制备

[0174] 在10℃-15℃下，向经冷却和搅拌的三乙基硅烷(105.7gm，0.909mol)的4，7-二甲氧基茚满-1-酮(35gm，0.182mol)悬浮液中加入三氟醋酸(350ml)。在室温下持续搅拌
2小时，并使之在水中骤冷。用醋酸乙酯对其进行萃取。使用碳酸氢钠溶液冲洗该醋酸乙酯
层，并经硫酸钠干燥并蒸发后，产生粗料，使用己烷(22.5gm)中的5％乙酸乙酯并通过柱色
谱对粗料进行纯化。

[0175] 产率69.3％

[0176] 1H-NMR(400MHz，CDCI3)：δ6.67(2H，s)，3.70(6H，s)，2.74-2.78(4H，m)，1.95-2.02(2H，m)

[0177] 步骤-II：7-甲氧基茚满-4-醇的制备

[0178] 在0℃下，向4，7-二甲氧基茚满(22.5gm，0.126摩尔)的二氯甲烷(400ml)溶液的澄清溶液中加入三溴化硼(12.27ml，0.13摩尔)。在0℃-10℃下搅拌2小时后，加入水
(100ml)，再使用二氯甲烷对反应混合物进行萃取。使该二氯甲烷层经硫酸钠干燥且蒸馏，
以产生粗料，通过使用己烷(9.0gm)中的7％乙酸乙酯的柱色谱对粗料进行纯化。

[0179] 产率：43.4％

[0180] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.66(1H，s)，6.493-6.558(2H，m)，3.66(3H，s)，2.71-2.75(4H，m)，1.92-2.00(2H，m)

[0181] 步骤-III：4-(7-甲氧基-茚满-4-基氧)-3，5-二甲基-1H-吡唑的制备

[0182] 在室温下，向60％的氢化钠的四氢呋喃(20ml)悬浮液(2.0gm，0.051摩尔)中加入7-甲氧基茚满-4-醇(7.0gm，0.042摩尔)的四氢呋喃(30ml)溶液。搅拌一小时后，加入
3-氯2，4-戊二酮(9.0ml，0.075摩尔)的四氢呋喃(20ml)溶液，随后，加入溴化钾(3.0gm，
0.025摩尔)。在70℃下将该反应混合物搅拌6小时。加入水，并使用乙醚进行萃取。对该
醚层进行分离及蒸馏以产生一种油状物质，通过使用己烷中的2％乙酸乙酯的柱，对该油状
物质进行部分纯化以产生粗料(2.7gm)。在10℃下，在20ml乙醇中将水合肼(1ml)与所得
到的粗料一起搅拌。将乙醇蒸发至干燥。将得到的残余物分配(partition)在水和乙酸乙
酯之间。使分离的乙酸乙酯层经硫酸钠干燥并蒸馏，以得到所想要的产物(2.0gm)。

[0183] 产率：18.1％(在两个步骤中)

[0184] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.12(1H，s)，6.61(1H，d)，6.29(1H，d)，3.69(3H，s)，2.88(2H，t)2.80(2H，t)，2.00-2.07(5H，m)，1.91(3H，s)。

[0185] 步骤-IV：3-[4-(7-甲氧基-茚满-4-基氧)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-丙酸乙酯的制备

[0186] 在室温下，在氮气氛中，向10ml 60％的氢化钠(0.372gm，0.0093摩尔)的四氢呋喃悬浮液中，加入在步骤-III中得到的吡唑衍生物(2.0gm，0.00775摩尔)在10ml四氢呋
喃中的溶液。在室温下搅拌1小时后，向反应混合物中加入10ml四氢呋喃中的3-氯丙酸
乙酯(1.15gm，0.0084摩尔)溶液。在室温下，对其进行搅拌4小时。将该反应混合物倒入
水中，使用乙酸乙酯进行萃取。使该乙酸乙酯层经硫酸钠干燥并蒸馏。通过使用己烷的中
20％乙酸乙酯的柱色谱对得到的粗料进行纯化，以生成所想要的产物(0.850gm)。

[0187] 产率：30.6％

[0188] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.60(1H，d)，6.26(1H，d)，4.15(2H，t)，4.05(2H，q)，3.69(3H，s)，2.88(2H，t)，2.78-2.83(4H，m)，1.99-2.08(5H，m)，1.89(3H，s)，1.16(3H，t)。

[0189] 步骤-V：3-[4-(7-羟基-茚满-4-基氧)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-丙酸的制备

[0190] 在0℃下，向在15ml二氯甲烷中的由步骤-IV得到乙酸乙酯衍生物(0.85gm，0.0023摩尔)的澄清溶液中加入三溴化硼(1.0ml，0.0105摩尔)的15ml的二氯甲烷溶液。
在室温下，将该反应混合物搅拌2小时；加入10ml水，并使用乙酸乙酯进行萃取。使该乙酸
乙酯层经硫酸钠干燥并蒸馏以产生固态产物(230mg)。

[0191] 产率：30.6％

[0192] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：)：δ12.27(1H，bs)，8.77(1H，bs)，6.42(1H，d)，6.15(1H，d)，4.10(2H，t)，2.84(2H，t)，2.71-2.78(4H，m)，1.98-2.04(5H，m)，1.88(3H，s)

[0193] 质量：315(M+-1)

[0194] 实施例2：(7号化合物)

[0195] 3-[4-(7-羟基-茚满-4-基氧)-3-噻吩-2-基-吡唑-1-基]-丙酸以及3-[4-(7-羟基-茚满-4-基氧)-5-噻吩-2-基-吡唑-1-基]-丙酸

[0196] 步骤I：2-(7-甲氧基-茚满-4-基氧)-1-噻吩-2-基-乙酮的制备。

[0197] 在室温下，向4-羟基-7-甲氧基茚满(2.0gm，0.0121摩尔)的丙酮(20ml)溶液的澄清溶液中加入碳酸钾(2.52gm，0.0182摩尔)，并搅拌1.5小时。在0℃下加入2-溴-1-噻
吩-2-基-乙酮(3.75gm，0.0181摩尔)的丙酮溶液(10ml)，并在室温下搅拌8小时。将该
反应混合物倒入水(50ml)中并使用乙酸乙酯(2×100ml)进行萃取。使该乙酸乙酯层经硫
酸钠干燥并蒸发以产生粗产物，通过使用作为流动相的己烷中的2％乙酸乙酯的柱色谱对
其进行纯化。蒸发所收集的洗提液以生成所想要的粘稠油状产物(2.1gm)。

[0198] 产率59.8％

[0199] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.12(1H，dd)，8.09(1H，dd)，7.29-7.31(1H，m)，6.63(2H，s)，5.33(2H，s)，3.70(3H，s)，2.87(2H，t)，2.78(2H，t)，1.98-2.06(2H，m)。

[0200] 步骤II：3-二甲氨基-2-(7-甲氧基-茚满-4-基氧)-1-噻吩-2-基-丙酮的制备。

[0201] 在室温下，将实施例2的步骤-I中得到的化合物(2.0gm，0.0069摩尔)加入到5ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中，并在80℃下搅拌2小时。将该反应混合物倒入冷
水(100ml)中，并使用乙酸乙酯进行萃取。用水冲洗该乙酸乙酯层，并使其经硫酸钠干燥并
蒸发以生成用于下一步骤的油状产物(1.9gm)。

[0202] 产率：79.5％

[0203] 步骤III：4-(7-甲氧基-茚满-4-基氧)-3-噻吩-2-基-1H-吡唑以及4-(7-甲氧基-茚满-4-基氧)-5-噻吩-2-基-1H-吡唑的制备。

[0204] 向由实施例2的步骤-II中得到的化合物(1.9gm，0.0055摩尔)的乙醇(30ml)溶液的澄清溶液中加入水合肼(0.5ml，0.0102摩尔)，并在60℃下搅拌4小时。在真空下
使乙醇蒸发，并将水加入该反应混合物中。利用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。使该乙酸乙酯
层经硫酸钠干燥并在真空下蒸馏，以产生粗产物，通过使用作为移动相的己烷中乙酸乙酯
(20∶80)的柱色谱对其进行纯化。在真空下，使收集的洗提液进行蒸发以生成1.0gm的所
想要的产物。

[0205] 产率：58.13％

[0206] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：对于主要的异构 体12.82(1H，s)，7.67(1H，d)，7.43(1H，d)，7.24(1H，d)，7.02-7.08(1H，m)，6.65(1H，d)，6.56(1H，d)，3.70(3H，s)，
2.92(2H，t)，2.82(2H，t)，2.03-2.10(2H，m)。

[0207] 步骤IV：3-[4-(7-甲氧基-茚满-4-基氧)-3-噻吩-2-基-吡唑-1-基]-丙酸乙酯以及3-[4-(7-甲氧基-茚满-4-基氧)-5-噻吩-2-基-吡唑-1-基]-丙酸乙酯的
合成。

[0208] 使用实施例1的步骤-IV所描述的相同的方法进行制备。

[0209] 产率：45.4％

[0210] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：对于主要的异构体δ7.64(1H，s)，7.45(1H，dd)，7.26(1H，dd)，.703-7.07(1H，m)，6.67(1H，d)，6.62(1H，d)，4.30(2H，t)，4.01-4.09(2H，m)，
3.72(3H，s)，2.78-2.90(6H，m)，2.04-2.07(2H，m)，1.13(3H，t)。

[0211] 步骤V：3-[4-(7-甲氧基-茚满-4-基氧)-3-噻吩-2-基-吡唑-1-基]-丙酸以及3-[4-(7-甲氧基-茚满-4-基氧)-5-噻吩-2-基-吡唑-1-基]-丙酸的制备。

[0212] 向甲醇(5.0ml)中的由步骤-IV中得到的化合物(0.6gm，0.0014摩尔)的澄清溶液中加入氢氧化钠(0.12gm，0.0029摩尔)的水(25ml)溶液，并在室温下搅拌2小时。在
真空下，将甲醇彻底地蒸馏，用醚(20ml)冲洗该残留的水层，用稀盐酸对其进行酸化并用
乙酸乙酯对其进行萃取(2×50ml)。使分离的乙酸乙酯层经硫酸钠干燥并在真空下使其蒸
馏以产生固态的酸衍生物(440mg)。

[0213] 产率：78.7％

[0214] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：对于主要的同分异构体δ12.42(1H，bs)，7.64(1H，s)，7.44(1H，d)，7.26(1H，d)，7.05(1H，dd)，6.66(1H，d)，6.62(1H，d)14.26(2H，t)，3.72(3H，
s)，2.78-2.90(6H，m)，2.01-2.06(2H，m)。

[0215] 步骤-VI：3-[4-(7-羟基-茚满-4-基氧)-3-噻吩-2-基-吡唑-1-基]-丙酸以及3-[4-(7-羟基-茚满-4-基氧)-5-噻吩-2-基-吡唑-1-基]-丙酸的制备

[0216] 在0℃-10℃下，向二氯甲烷(20ml)中的由实施例2的步骤-V中得到的化合物(0.44gm，0.00118摩尔)的澄清溶液中逐滴加入三溴化硼(0.35ml，0.0037摩尔)的二氯甲
烷(5ml)溶液，并在室温下(25℃-28℃)搅拌2小时。缓慢地将水(10ml)加入到该反应
混合物中，并用二氯甲烷(2×30ml)进行萃取。使分离的二氯甲烷层经硫酸钠干燥并在真
空下蒸馏，以生成所想要的固态产物(200mg)。

[0217] 产率：47.1％

[0218] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：对于主要的异构体δ12.41(1H，s)，9.00(1H，s)，7.55(1H，s)，7.44(1H，d)，7.29(1H，d)，7.04-7.06(1H，m)，6.46-6.54(2H，m)，4.24(2H，t)，
2.73-2.84(6H，m)，1.96-2.06(2H，m)。

[0219] 质量：369(M+-1)

[0220] 实施例3：(3号化合物)

[0221] 7-[3，5-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑-4-基氧]-茚满-4-醇

[0222] 步骤-I：[4-(7-甲氧基-茚满-4-基氧)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-乙腈的制备。

[0223] 使用实施例1的步骤-IV所描述的类似的方法，使用溴乙腈代替3-氯丙酸乙酯进行制备。

[0224] 产率：96.7％

[0225] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.63(1H，d)，6.31(1H，d)，5.35(2H，s)，3.70(3H，s)，2.89(2H，t)，2.80(2H，t)，2.10(3H，s)，1.98-2.07(2H，m)，1.93(3H，s)。

[0226] 步骤-II：5-[4-(7-甲氧基-茚满-4-基氧)-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基]-1H-四唑的制备

[0227] 在室温下(27℃-30℃)向经搅拌的[4-(7-甲氧基-茚满-4-基氧)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-乙腈(3.0gm，0.0101摩尔)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入叠氮化
钠(1.2gm，0.0185摩尔)以及三乙胺盐酸盐(4.0gm，0.0303摩尔)。在90℃-100℃下搅拌
该反应混合物4小时。将该反应混合物冷却并倒入稀盐酸(100ml)中，搅拌30分钟。对经
分离的固体进行过滤并将其溶解于乙酸乙酯(100ml)中。该乙酸乙酯层经硫酸钠干燥，并
在真空中蒸馏以得到1.5gm的所想要的固体产物。

[0228] 产率：43.7％

[0229] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.62(1H，d)，6.32(1H，d)，5.57(2H，s)，3.70(3H，s)，2.89(2H，t)，2.80(2H，t)，2.11(3H，s)，2.03-2.09(2H，m)，1.89(3H，S)。

[0230] 步骤-III：7-[3，5-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑-4-基氧]-茚满-4-醇。

[0231] 利用类似于实施例2的步骤-VI所描述的方法对其进行制备。

[0232] 产率：31.3％

[0233] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.85(1H，s)，6.44(1H，d)，6.21(1H，d)，5.55(2H，s)，2.84(2H，t)，2.76(2H，t)，2.11(3H，s)，2.00-2.06(2H，m)，1.88(3H，s)。

[0234] 质量：325(M+-1)

[0235] 实施例4：(10号化合物)

[0236] 5-[4-(7-羟基-茚满-4-基氧)-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基]-1H-吡唑-3-醇

[0237] 步骤I：4-[4-(7-甲氧基-茚满-4-基氧)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-3-氧代-丁酸乙酯的制备。

[0238] 利用与实施例1的步骤-IV所描述的类似的方法，使用4-氯-3-氧代-丁酸乙酯作为烷基化剂代替3-氯丙酸乙酯来制备。

[0239] 产率：35.7％

[0240] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.64(1H，d)，6.33(1H，d)，5.11(2H，s)，4.11(2H，q)，3.69-3.70(5H，m)，2.87-2.92(2H，m)，2.80(2H，t)，2.02-2.07(2H，m)，1.92(3H，s)，
1.90(3H，s)，1.19(3H，t)。

[0241] 步骤-II：5-[4-(7-甲氧基-茚满-4-基氧)-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基]-1H-吡唑-3-醇的制备

[0242] 在0℃-10℃下，向经搅拌的甲醇(20ml)中的实施例4的步骤-I的酮酸酯(0.8gm，0.00207摩尔)中加入水合肼(0.11ml，0.00227摩尔)的甲醇(5ml)溶液。将该反应混合
物加热至75℃-80℃，并搅拌12小时。在真空下对甲醇进行蒸馏，并在乙酸乙酯(5ml)中
搅拌所得到的固体。再对其进行过滤、吸干以产生380mg所想要的固态产物。

[0243] 产率：51.8％。

[0244] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.81(1H，bs)，9.57(1H，bs)，6.61(1H，d)，6.28(1H，d)，5.27(1H，bs)，5.03(2H，bs)，3.69(3H，s)，2.88(2H，t)，2.80(2H，t)，2.01-2.08(5H，m)，
1.90(3H，s)。

[0245] 步骤-III：5-[4-(7-羟基-茚满-4-基氧)-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基]-1H-吡唑-3-醇的制备。

[0246] 利用类似于实施例2的步骤-VI所描述的方法对其进行制备。

[0247] 产率：60.4％

[0248] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.82(1H，bs)，6.41(1H，d)，6.15(1H，d)，5.22(1H，s)，5.01(2H，s)，2.82(2H，t)，2.74(2Hlt)，1.93-2.06(5H，m)，1.84(3H，s)。

[0249] 质量：339(M+-1)

[0250] 实施例5：(19号化合物)

[0251] [3，5-二乙基-4-(7-羟基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-吡唑-1-基]-醋酸

[0252] 步骤-I：7-氯甲基-4-甲氧基-5-甲基-茚满的制备。

[0253] 在10 ℃ -20 ℃ 下，向 经 搅 拌 的7- 甲 氧 基-6- 甲 基- 茚 满-4-甲 醛(carboxaldehyde)(39gm，0.205摩尔)的甲醇(200ml)溶液中部分地加入硼氢化钠
(9.5gm，0.225摩尔)，并在室温下搅拌2小时。将该反应混合物倒入水(200ml)中，并使用
稀盐酸将其酸化至pH为6。使反应混合物在真空下经蒸馏后，用乙酸乙酯(2×200ml)进
行萃取。使该乙酸乙酯层经硫酸钠干燥，并在真空下蒸馏以产生38gm粘稠的油状物。在
10℃-15℃下，向粘稠的油状物(38.0gm)的二氯甲烷(160ml)溶液的澄清溶液中加入亚硫
酰氯(29.07ml，0.396摩尔)，并在20℃-25℃下搅拌2小时。将该反应混合物倒入水中
(200ml)。用饱和碳酸氢钠冲洗该经分离的有机层，用硫酸钠干燥，在真空下蒸馏，以生成固
态的粗产物。将该粗制固体溶解于己烷中，对其进行过滤，再将滤出液进行蒸馏以产生所想
要的固体化合物(36.0gm)。

[0254] 产率：83.5％

[0255] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.95(1H，s)，4.66(2H，s)，3.70(3H，s)，2.85-2.98(4H，m)，2.15(3H，s)，1.99-2.05(2H，m)。

[0256] 步骤-II：3，5-二乙基-4-(7-甲氧基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-1H-吡唑的制备。

[0257] 在40℃-45℃下，向经搅拌的二甲基甲酰胺(50ml)中的3，5-庚二酮(8.7ml，0.0642摩尔)以及碳酸钾(15.0gm，0.1086摩尔)溶液中缓慢地加入7-氯甲基-4-甲氧
基-5-甲基-茚满(15.0gm，0.0714摩尔)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液，并搅拌2.5-3
小时。向该反应混合物中加入水(500ml)，再使用稀盐酸对其进行酸化，并使用乙酸乙酯
(2×500ml)对其进行萃取。使该乙酸乙酯层经硫酸钠干燥，并在真空下蒸馏以产生20gm粘
稠油状的二酮衍生物。在15℃-20℃向得到的粘稠油状物的正丙醇(80ml)溶液的澄清溶液
中缓慢地加入99％的水合肼(3.3ml，0.066摩尔)的正丙醇(20ml)溶液。将该反应混合物
加热至80℃-85℃并搅拌1小时。加入醋酸(7.5ml)并且再持续加热11-12小时。对异丙
醇进行蒸馏，并将残余物分布于碳酸氢钠水溶液(200ml)以及乙酸乙酯(2×200ml)之间。
使该乙酸乙酯层经硫酸钠干燥，并在真空下对其进行蒸馏以产生一种固体。在己烷(50ml)
中对所得到的固体进行搅拌，对其进行过滤，并在真空下干燥，以产生9.3gm的所想要的吡
唑。

[0258] 产率：43.7％

[0259] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.02(1H，s)，6.46(1H，s)，3.64(3H，s)，3.51(2H，s)，2.84-2.88(2H，m)，2.75(2H，t)，2.36-2.40(4H，m)，2.06(3H，s)，1.96-2.04(2H，m)，
1.00-1.04(6H，m)。

[0260] 步骤III：[3，5-二乙基-4-(7-甲氧基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-吡唑-1-基]-乙酸乙酯的制备。

[0261] 在室温(25℃-30℃)下，向经搅拌的实施例5的步骤-II中得到的吡唑衍生物(9.0gm，0.0302摩尔)和溴乙酸乙酯(6.7ml，0.0604摩尔)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中
加入碳酸铯(14.7gm，0.0453摩尔)并搅拌16小时。将该反应混合物倒入水(400ml)中。对
经分离的固体进行过滤，用水(50ml)充分冲洗并吸干。将固体块溶解于乙酸乙酯(200ml)
中，并用水进行冲洗。使乙酸乙酯层经硫酸钠干燥并在真空下对其进行蒸馏以得到粗制固
体。在己烷(50ml)中将该粗制固体搅拌两小时，过滤，用己烷冲洗(10ml)并在真空下使其
干燥，以得到期望产物的白色固体(9.0gm)。

[0262] 产率：77.6％

[0263] 1H-NMR(40&MHz，DMSO-d6)：δ6.47(1H，s)，4.90(2H，s)，4.12(2H，q)，3.64(3H，s)，3.54(2H，s)，2.85-2.89(2H，m)，2.73-2，77(2H，m)，2.44(2H，q)，2.30(2H，q)，2.06(3H，s)，
1.96-2.04(2H，m)，1.19(3H，t)，1.00(3H，t)，0.89(3H，t).

[0264] 步骤-IV：[3，5-二乙基-4-(7-甲氧基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-吡唑-1-基]-乙酸的制备。

[0265] 在20℃-30℃下，向经搅拌的由步骤-III得到的[3，5-二乙基-4-(7-甲氧基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-吡唑-1-基]-醋酸乙酯(9.0gm，0.0234摩尔)的四氢呋
喃(40ml)溶液以及甲醇(20ml)中加入氢氧化钠溶液(1.87gm，0.0468摩尔)的水(75ml)
溶液，并搅拌1.5-2小时。将该反应混合物倒入水(50ml)中，并使用乙酸乙酯(2×200ml)
对其进行萃取。用稀盐酸对残留的含水层进行酸化。在60℃-65℃下，对经分离的固体进
行过滤，用水(50ml)充分冲洗，并在真空下干燥，以产生期望产物的白色固体(6.3gm)。

[0266] 产率：75.5％

[0267] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.80-13.00(1H，bs)，6.48(1H，s)，4.79(2H，s)，3.64(3HJs)，3.54(2H，s)，2.85-2.89(2H，m)，2.74-2.78(2H，m)，2.44(2H，q)，2.30(2H，q)，
2.06(3H，s)，1.96-2.04(2H，m)，1.00(3H，t)，0.90(3H，t)。

[0268] 步骤V：[3，5-二乙基-4-(7-羟基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-吡唑-1-基]-乙酸的制备。

[0269] 在0℃-5℃下，向经搅拌的二氯甲烷(100ml)中的[3，5-二乙基-4-(7-羟基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-吡唑-1-基]-乙酸(6.0gm，0.0168摩尔)的悬浮液中加
入三溴化硼(4.2ml，0.0442摩尔)的二氯甲烷(20ml)溶液，在20℃-30℃下搅拌2-3小时。
将水(250ml)倒入反应混合物中并搅拌1小时。在真空下，对经分离的固体进行过滤，用水
冲洗。将得到的固体溶解于乙酸乙酯(2.0升)中，用水(1升)冲洗。在真空下，对乙酸乙
酯进行蒸馏，在乙醚(50ml)中进一步地搅拌得到的固体，过滤，并在55℃-60℃下的真空中
干燥，以产生4.5gm的期望产物。

[0270] 产率：78.3％

[0271] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.14(1H，s)，6.39(1H，s)，4.77(2H，s)，3.48(2H，与存在于DMSO-d6中的水的峰值相结合)，2.68-2.77(4H，m)，2.43(2H，q)，2.30(2H，q)，
1.94-2.01(5H，m)，1.00(3H，t)，0.90(3H，t)。

[0272] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ6.66(1H，s)，4.83(2H，s)，3.59(2H，s)，2.75-2.83(4H，m)，2.51(2H，q)，2.42(2H，q)，1.91-2.07(5H，m)，1.05(3H，t)，0.97(3H，t)。

[0273] 质量：341(M+-1)

[0274] 实施例6：(33号化合物)

[0275] 3-[4-(7-羟基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-N-异丙基-丙酰胺

[0276] 步骤I：3-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-丙酸的制备。

[0277] 利用类似于实施例5的步骤-IV描述的方法对其进行制备。

[0278] 产率：54.0％

[0279] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.29(1H，bs)，6.49(1H，s)，4.10(2H，t)，3.64(3H，s)，3.48(2H，s)，2.86(2H，t)，2.68-2.75(4H，m)，2.10(3H，s)，2.08(3H，s)，1.96-2.03(2H，
m)，1.92(3H，s)。

[0280] 步骤-II：N-异丙基-3-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-丙酰胺的制备。

[0281] 在20℃-30℃下，向3-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑1-基]-丙酸(1.0gm，0.00292摩尔)的四氢呋喃(20ml)溶液中，加入羰二咪
唑(0.62gm，0.0038摩尔)。对该反应混合物进行加热，并在70℃-75℃下搅拌1小时。在
20℃-30℃下，加入异丙胺(0.3ml，0.00367摩尔)的四氢呋喃(5ml)溶液。在70℃下，对该
反应混合物进一步搅拌4小时。对该反应混合物进行冷却，将其倒入水(50ml)中，并使用
乙酸乙酯(2×100ml)进行萃取。将该乙酸乙酯经硫酸钠干燥，并在真空下对其进行蒸馏，
以得到粗产物，将该产物在20ml的己烷中搅拌并过滤，以得到810mg期望的固体产物。

[0282] 产率：72.8％

[0283] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.77(1H，d)，6.49(1H，s)，4.10(2H，t)，3.77(1Hlm)，3.64(3H，s)3.47(2H，s)，2.86(2H，t)，2.73(2H，t)，2.49(2H，与DMSO-d6的峰值相结合)，
2.08(6H，s)，1.95-2.03(2H，m)1.92(3H，s)，0.98(6H，d)。

[0284] 步骤III：3-[4-(7-羟基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-N-异丙基丙酰胺的制备。

[0285] 利用类似于实施例2的步骤-VI所描述的方法对其进行制备。

[0286] 产率：51.9％

[0287] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.11(1H，s)，7.76(1H，d)，6.40(1H，s)，4.08(2H，t)，3.76-3.81(1H，m)，3.42(2H，s)，2.75(2H，t)，2.69(2H，t)，2.51(2H，与DMSO-d6峰值相结
合)，2.07(3H，s)，2.02(3H，s)，1.90-1.99(5H，m)，0.98(6H，d)。

[0288] 质量：370(M++1)

[0289] 实施例7：(42号化合物)

[0290] 5-[3，5-二乙基-4-(7-羟基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-吡唑-1-基甲基]-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮

[0291] 步骤I：[3，5-二乙基-4-(7-甲氧基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-吡唑-1-基]-乙酰肼的制备。

[0292] 在60℃-65℃下，将经搅拌的[3，5-二乙基-4-(7-甲氧基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-吡唑-1-基]-乙酸乙酯(3.3gm，0.0085摩尔)及99％的水合肼(33ml)悬浮液加热
3小时。将该反应混合物倒入水(200ml)中，搅拌1小时，再对其进行过滤。在甲醇(10ml)
中对得到的固体进行搅拌、过滤并干燥，以产生2.9gm期望的固态产物。

[0293] 产率：91.4％

[0294] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.23(1H，s)，6.51(1H，s)，4.58(2H，s)，4.29-4.30(2H，d)，3.64(3H，s)，3.52(2H，s)，2.87(2H，t)，2.76(2H，t)，2.47(2H，与DMSO-d6
峰值相结合)，2.30(2H，q)，2.07(3H，s)，1.97-2.04(2H，m)，1.00(3H，t)，0.90(3H，t)。

[0295] 步骤II：5-[3，5-二乙基-4-(7-甲氧基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-吡唑-1-基甲基]-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮的制备。

[0296] 在20℃-30℃下，向经搅拌的[3，5-二甲基-4-(7-甲氧基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-吡唑-1-基]-乙酰肼(1.5gm，0.0041摩尔)的1，4-二噁烷(70ml)溶液中加入羰
二咪唑(2.0gm，0.0121摩尔)。在90℃-95℃下，对该反应混合物搅拌8小时。将该反应混
合物冷却并倒入水(200ml)中，搅拌2小时，再对经分离的固体进行过滤。在乙醚(25ml)
中对该固体进一步搅拌并过滤、干燥，以产生900mg期望的固态产物。

[0297] 产率：56.2％

[0298] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.28(1H，bs)，6.45(1H，s)，5.20(2H，s)，3.64(3H，s)，3.54(2H，s)，2.87(2H，t)，2.74(2H，t)，2.54(2H，q)，2.31(2H，q)，2.06(3H，s)，
1.98-2.01(2H，m)，1.00(3H，t)，0.92(3H，t)。

[0299] 步骤III：5-[3，5-二乙基-4-(7-羟基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-吡唑-1-基甲基]-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮的制备。

[0300] 利用类似于实施例2的步骤-VI描述的方法对其进行制备。

[0301] 产率：70.7％

[0302] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.41(1H，s)，8.14(1H，s)，6.37(1H，s)，5.20(2H，s)，3.49(2H，s)，2.69-2.77(4H，m)，2.53(2H，与DMSO-d6 峰值 相 结合)，2.31(2H，q)，
1.91-2.01(5H，m)，0.99(3H，t)，0.92(3H，t)。

[0303] 质量：383(M++1)

[0304] 实施例8：(45号化合物)

[0305] 6-[4-(7-羟基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基]-2-甲基-3H-嘧啶-4-酮

[0306] 步骤I：4-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-3-氧代-丁酸乙酯的制备。

[0307] 利用类似于实施例1的步骤-IV描述的方法，用4-氯-3-氧代-丁酸乙酯作为烷基化剂代替3-氯丙烯乙酯来制备。

[0308] 产率：47.1％

[0309] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：，6.53(1H，s)，5.07(2H，s)，4.4.08(2H，q)，3.64(3H，s)，3.63(2H，s)，3.51(2H，s)，2.86(2H，t)，2.74(2H，t)，2.09(3H，s)，1.97-2.05(5H，m)，
1.92(3H，s)，1.18(3H，t)

[0310] 步骤II：6-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基]-2-甲基-3H-嘧啶-4-酮的制备

[0311] 向4-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-3-氧代-丁酸乙酯(1.0gm，0.0025摩尔)的乙醇溶液(60ml)中加入盐酸乙脒(0.71gm，0.0075
摩尔)。进一步在5℃-10℃下加入乙醇钠(0.51gm，0.0075摩尔)，再在70℃-75℃下搅拌
2小时。在真空下对乙醇进行蒸馏，使残余物分配于乙酸乙酯(100ml)与水(100ml)之间。
再使用乙酸乙酯(2×100ml)对含水层进行萃取。将乙酸乙酯层的结合容积减小至20ml，并
对其进行过滤，以产生800mg期望的产物。

[0312] 产率：81.3％

[0313] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.42(1H，bs)，6.50(1H，s)，5.16(1H，s)，4.97(2H，s)，3.64(3H，s)，3.55(2H，s)，2.87(2H，t)，2.74(2H，t)，2.27(3H，s)，2.09(3H，s)，2.05(3H，
s)，1.98-2.02(2H，m)，1.95(3H，s)..

[0314] 步骤III：6-[4-(7-羟基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基]-2-甲基-3H-嘧啶-4-酮的制备。

[0315] 利用类似于实施例2的步骤-VI描述的方法对其进行制备。

[0316] 产率：58.4％

[0317] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.41(1H，s)，8.12(1H，s)，6.42(1H，s)，5.13(1H，s)，4.95(2H，s)，3.49(2H，s)，2.67-2.77(4H，m)，2.26(3H，s)，2.03(6H，s)，1.94-1.99(5H，m).

[0318] 质量：379(M++1)

[0319] 实施例-9：(46号化合物)

[0320] 3-[4-(7-羟基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基]-[1，2，4]噁二唑-5-醇

[0321] 步骤I：[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-乙腈的制备。

[0322] 利用类似于实施例1的步骤-IV所描述的方法，用溴乙腈作为N-烷基化剂代替3-氯丙酸乙酯来制备。

[0323] 产率：52.8％

[0324] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.51(1H，s)，5.31(2H，s)，3.64(3H，s)，3.52(2H，s)，2.87(2H，t)，2.73(2H，t)，2.15(3H，s)，2.09(3H，s)，1.92-2.03(5H，m)。

[0325] 步骤II：N-羟基-2-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-乙脒的制备。

[0326] 向经搅拌的[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-乙腈(2.0gm，0.00647摩尔)的甲醇(50ml)悬浮液中，加入盐酸羟胺(2.29gm，
0.033摩尔)以及碳酸钾(4.37gm，0.0317摩尔)在水(20ml)中的悬浮液。在70℃下，将
该反应混合物搅拌30-36小时，将其冷却，随后进行过滤。用水(10ml)冲洗得到的固体，最
后用己烷冲洗，在真空下使其干燥以生成1.8gm期望的产物。

[0327] 产率：81.4％

[0328] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.20(1H，bs)，6.52(1H，s)，5.24(2H，s)，4.51(2H，s)，3.64(3H，s)，3.49(2H，s)，2.86(2H，t)，2.74(2H，t)，2.09(6H，s)，1.98-2.05(2H，m)，
1.94(3H，s)。

[0329] 步骤III：3-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基]-[1，2，4]噁二唑-5-醇。

[0330] 在0℃-5℃下，向N-羟基-2-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-乙脒(2.4gm，0.00701摩尔)的吡啶(50ml)溶液中加入氯甲酸乙酯
(1.5ml，0.0157摩尔)。将该反应混合物搅拌15分钟并在真空下对吡啶进行蒸馏。向得
到的残余物中加入水与四氢呋喃(1∶1)的混合物40ml以及1M的氢氧化钠溶液(10ml)，
在75℃下搅拌1小时并在25℃-28℃下持续24小时。向该反应混合物中加入2M的盐酸
(200ml)并使用乙酸乙酯(2×100ml)进行萃取。利用硫酸钠对乙酸乙酯层进行干燥并在
真空下蒸馏，以产生2.0gm的固体。将得到的固体加入到四氢呋喃(5ml)及1M的氢氧化钠
(50ml)的混合物中，并使其回流24小时。使该反应混合物冷却并加入2N盐酸(100ml)。对
分离的固体进行过滤，用水(20ml)冲洗并使之溶解于乙酸乙酯(100ml)中。乙酸乙酯层经
硫酸钠干燥并在真空下蒸馏，以产生880mg期望的固体产物。

[0331] 产率：34.10％

[0332] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.52(1H，s)，5.14(2H，s)，3.64(3H，s)，3.51(2H，s)，2.86(2H，t)，2.74(2H，t)，2.13(3H，s)，2.08(3H，s)，1.95-2.03(2H，m)，1.94(3H，s).

[0333] 步骤-IV：3-[4-(7-羟基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基]-[1，2，4]噁二唑-5-醇的制备。

[0334] 利用类似于实施例2的步骤-VI所描述的方法对其进行制备。

[0335] 产率：79.5％

[0336] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.15(1H，s)，6.44(1H，s)，5.14(2H，s)，3.46(2H，s)，2.68-2.77(4H，m)12.13(3H，s)，2.03(3H，s)，1.87-1.99(5H，m)。

[0337] 质量：353(M+-1)

[0338] 实施例10：(66号化合物)

[0339] 丙烷-2-磺酸{3-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-3，5-二甲基-l-吡唑-1-基]-丙酰基}-酰胺.

[0340] 在室温下，向60％的氢化钠(76mg，0.0019摩尔)的四氢呋喃(2ml)悬浮液中加入3-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-丙酰胺(500mg，
0.00146摩尔)的四氢呋喃(5ml)溶液，并搅拌20分钟。在0℃-5℃下，加入异丙基磺酰
氯(0.18ml，0.0016摩尔)的四氢呋喃(3ml)溶液，并在15℃-25℃下搅拌3小时。在真空
下对四氢呋喃进行蒸馏，向反应混合物中加入稀盐酸(20ml)，并用乙酸乙酯(50ml)进行萃
取。使乙酸乙酯层经硫酸钠干燥，并在真空下蒸馏，以产生粗产物，利用作为流动相的乙酸
乙酯的柱色谱进行纯化。对馏分进行蒸馏以产生80mg期望的固体化合物。

[0341] 产率：12.2％

[0342] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.50(1H，bs)，6.49(1H，s)，4.12(2H，t)，3.64(3H，s)，3.51-3.55(1H，m)，3.47(2H，s)，2.80-2.88(4H，m)，2.73(2H，t)，2.09(3H，s)，2.08(3H，
s)，1.96-2.03(2H，m)，1.91(3H，s)，1.20(6H，d)。

[0343] 质量：446(M+-1)

[0344] 实施例11：(12号化合物)

[0345] 7-[1-(2-羟基-乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-甲基-茚满-4-醇

[0346] 步骤I：3-(7-甲氧基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-戊烷-2，4-二酮的制备。

[0347] 向7-甲氧基-6-甲基-茚满-4-甲醛(carbaldehyde)(8.0gm 0.042摩尔)以及乙酰丙酮(4.63gm，0.046摩尔)的甲苯(80ml)溶液中加入哌啶(0.5ml)及乙酸(0.5ml)。
使用迪安-斯塔克(dean stark)装置，使反应混合物经3A°分子筛回流24小时。在真
空下将甲苯蒸馏以产生粗产物，其通过使用己烷中的5％乙酸乙酯的柱色谱得以纯化。对
馏分进行蒸馏，以产生3.0gm的浓缩产物，将其溶解于甲醇(60ml)中，并在40-50psi下，
25℃-30℃时，经5％w/w硫酸钡(350mg)上的钯进行氢化。通过过滤器对反应混合物进行
过滤，并在真空下使其蒸馏，以产生2.9gm期望的粘稠油状化合物。

[0348] 产率：25.1％

[0349] 质量：274(M+-1)

[0350] 步骤II：2-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-乙醇的制备。

[0351] 在25℃-30℃下，向经搅拌的3-(7-甲氧基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-戊烷-2，4-二酮(1.0gm 0.0036摩尔)的乙醇(15ml)溶液中加入2-肼基-乙醇(0.33gm，0.0043
摩尔)的乙醇(5ml)溶液，将反应混合物加热至70℃并持续1小时。加入乙酸(2ml)。在
70℃下对该反应混合物进一步搅拌3小时。在真空下对乙醇进行蒸馏以产生分布于乙酸乙
酯(50ml)及水(25ml)之间的残余物。在真空下对乙酸乙酯进行蒸馏以产生粗产物，该粗
产物在乙醚(10ml)中搅拌之后进行固化。在真空下过滤并干燥该固体，以产生700mg期望
的固态化合物。

[0352] 产率：61.4％

[0353] 质量：315(M++1)

[0354] 步骤-III：7-[1-(2-羟基-乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-甲基-茚满-4-醇的制备

[0355] 利用类似于实施例2的步骤-VI描述的方法对其进行制备。

[0356] 产率：45.4％

[0357] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.11(1H，s)，6.43(1H，s)，4.80(1H，t)，3.95(2H，t)，3.63(2H，q)，3.43(2H，s)，2.69-2.77(4H，m)，2.08(3H，s)，2.03(3H，s)，1.92-1.99(5H，m)。

[0358] 质量：301(M++1)

[0359] 以下是用于制备中间体的方法，这些中间体用于制备表格1中提到的化合物：

[0360] 中间体的制备

[0361] 1：7-甲氧基-6-甲基-茚满-4-甲醛

[0362] 方法-1

[0363] 步骤-I：8-甲基香豆素的制备

[0364] 在175℃-180℃下对2-羟基-3-甲基苯甲醛(30gm，0.220摩尔)以及含水醋酸钠(45gm，0.55摩尔)的乙酸酐(45gm，0.44摩尔)悬浮液加热6小时。对该反应混合物进
行冷却，加入水(150ml)和己烷(60ml)。搅拌1小时并过滤。用乙醚(30ml)对得到的固体
进行搅拌。最后对悬浮液过滤并干燥，以产生19gm期望的产物。

[0365] 产率：85％

[0366] NMR(400mhz，CDCl3)：δ7.69(1H，d)，7.35-7.37(1H，m)，7.30-7.32(1H，m)，7.16(1H，t)，6.39(1H，d)，2.44(3H，s).

[0367] 步骤II：8-甲基二氢香豆素的制备

[0368] 向8-甲基香豆素(16.2gm)的乙酸乙酯(160ml)中，加入10％w/w的披钯木炭(palladium-charcoal)(1.62gm)。在55℃-60℃下，在240-250psi下高压蒸汽灭菌器中，
使用氢气进行5小时的加氢。通过过滤器对反应混合物进行过滤，并在真空下蒸馏，以产生
14.5gm题述化合物的白色固体。

[0369] 产率：90％

[0370] NMR(400mhz，DMSO-d6)：δ7.10-7.14(2H，m)，7.01(1H，t)，2.93-2.97(2H，m)，2.73-2.76(2H，m)，2.21(3H，s)。

[0371] 步骤III：4-羟基-5-甲基-茚满-1-酮的制备。

[0372] 在175℃-180℃下，对8-甲基二氢香豆素(20gm，0.123摩尔)和三氯化铝(49.3gm，0.370摩尔)的混合物进行搅拌2小时。向该反应混合物中，缓慢加入水(250ml)，
并搅拌1小时。再对其进行过滤，并将得到的固体搅拌于甲醇(60ml)中。最后，对该悬浮
液进行过滤，在真空下对得到的固体进行干燥，以产生13.5gm期望的固体产物。

[0373] 产率：67.5％

[0374] NMR(400mhz，DMSO-d6)：δ9.22(1H，s)，7.15(1H，d)，7.04(1H，d)，2.96(2H，t)，2.59(2H，t)，2.24(3H，s)

[0375] 步骤-IV：5-甲基-茚满-4-醇的制备

[0376] 向4-羟基-5-甲基-茚满-1-酮(8gm)的甲醇(80ml)的悬浮液中，加入10％w/w的Pd-C。在55℃-60℃下，在200-250psi下的高压蒸汽灭菌器中，使用氢气进行5小时
的加氢。通过过滤床(hyflowbed)对该反应混合物进行过滤，在真空下对该滤出液进行蒸
馏以产生6.0gm期望产物的白色固体。

[0377] 产率：82.2％

[0378] NMR(400mhz，DMSO-d6)：δ8.36(1H，s)，6.82(1H，d)，6.58(1H，d)，2.73-2.79(4H，m)，2.10(3H，s)，1.92-1.99(2H，m)

[0379] 步骤V：7-羟基-6-甲基-茚满-4-甲醛的制备。

[0380] 在25℃-28℃下，向30ml的5-甲基-茚满-4-醇(6gm，0.0405摩尔)的三氟乙酸的清液中，加入六胺(5.7gm，0.0405摩尔)。将反应混合物加热，并在85-90℃下搅拌6
小时。将冷却的反应混合物注入饱和碳酸氢钠溶液中，并使用乙酸乙酯(2×200m)进行萃
取。使该有机层经硫酸钠干燥，并在真空下对其进行蒸馏以产生粗产物，利用柱色谱使用乙
酸乙酯∶己烷(10∶90)作为流动相对该粗产物进行纯化。对收集的馏分进行蒸馏以产生
5.4gm期望的固态产物。

[0381] 产率：76％

[0382] NMR(400mhz，DMSO-d6)：δ9.87(1H，s))9.63(1H，bs)17.44(1H，s)，3.14(2H，t)，2.79(2H，t)，2.18(3H，s)，1.99-2.08(2H，m)。

[0383] 步骤VI：7-甲氧基-6-甲基-茚满-4-甲醛的制备

[0384] 在0℃下，向经搅拌的6-甲基-7-羟基-茚满-4-甲醛(5gm，0.0284摩尔)及碳酸钾(4.7gm，0.0340摩尔)的二甲基甲酰胺悬浮液中加入碘代甲烷(2.2ml，0.0312摩尔)。
在25℃-30℃下，将该反应混合物搅拌4小时，加入水(200ml)并使用乙酸乙酯(2×100ml)
进行萃取。使该乙酸乙酯层经硫酸钠干燥并蒸发，以产生粗料，其通过使用乙酸乙酯∶己烷
(10∶90)作为流动相的柱色谱进行纯化。在真空下，对馏分进行蒸馏，以产生4.8gm期望
的粘稠油状产物。

[0385] 产率：88.9％

[0386] NMR(400mhz，DMSO-d6)：δ9.97(1H，s)，7.50(1H，s)，3.84(3H，s)，3.14(2H，t)，2.96(2H，t)，2.22(3H，s)，2.01-2.08(2H，m)

[0387] 质量：191(M++1)

[0388] 方法2

[0389] 步骤I：4-羟基-茚满-5-甲醛的制备

[0390] 在室温下，向经搅拌的氯化镁(71.0gm，0.745摩尔)及多聚甲醛(33.6gm，1.12摩尔)的四氢呋喃(200ml)悬浮液中加入三乙胺(104ml，0.745摩尔)，并搅拌30分钟。在室
温下，向该反应混合物中加入茚满-4-醇(50gm，0.373)的四氢呋喃(100ml)溶液，并加热6
小时至70℃-75℃。向该反应混合物中加入2N盐酸(600ml)，并使用乙酸乙酯(2×500ml)
进行萃取。用水(300ml)冲洗该乙酸乙酯层，经硫酸钠干燥，并在真空下对其进行蒸馏，以
产生一经保持即变为固体的粘稠油状物(52.0gm)。

[0391] 产率：86.0％

[0392] NMR(400mhz，DMSO-d6)：δ10.76(1H，s)，10.04(1H，s)，7.55(1H，d)，6.95(1H，d)，2.91(2H，t)，2.83(2H，t)，2.02-2.09(2H，m)

[0393] 步骤II：5-甲基-茚满-4-醇的制备

[0394] 向4-羟基-茚满-5-甲醛(5gm)的甲醇(80ml)溶液中，加入10％wt/wt披钯木炭(500mg)。在55℃-60℃下，在240-250psi下的高压蒸汽灭菌器中，使用氢气进行8小时
的加氢。使该反应混合物经过滤床过滤并在真空下蒸馏，以产生4.0gm所述化合物的固体。

[0395] 产率：88.0％

[0396] 步骤III：7-羟基-6-甲基-茚满-4-甲醛的制备

[0397] 利用与用于制备中间体1的方法1的步骤-V所描述的相同方法来制备。

[0398] 步骤IV：7-甲氧基-6-甲基-茚满-4-甲醛的制备

[0399] 利用与用于制备中间体1的方法1的步骤-V所描述的相同方法来制备。

[0400] 2：7-甲氧基-6-(4-甲基-苯甲基)-茚满-4-甲醛

[0401] 步骤I：4-甲氧基-茚满-5-甲醛的制备

[0402] 在0℃-5℃下，向经搅拌的4-羟基-茚满-5-甲醛(52.0gm，0.320摩尔)及碳酸钾(57.2gm，0.414摩尔)的二甲基甲酰胺(200ml)的悬浮液中加入碘代甲烷(22ml，0.351
摩尔)的60ml二甲基甲酰胺溶液。在25℃-28℃，将该反应混合物搅拌4小时，之后将其
倒入水(200ml)中，再使用乙酸乙酯(2×500ml)对其进行萃取。该有机层经硫酸钠干燥，
在真空下蒸馏以产生粗产物，利用使用乙酸乙酯∶己烷(3∶97)作为流动相的柱色谱进行
纯化。在真空下，对收集到的馏分进行蒸馏，以产生30gm期望的粘稠油状产物。

[0403] 产率：53.0％

[0404] NMR(400mhz，DMSO-d6)：δ10.26(1H，s)，7.54(1H，d)，7.12(1H，d)，3.92(3H，s)，3.01(2H，t)，2.91(2H，t)，2.03-2.10(2H，m).

[0405] 步骤II：4-甲氧基-5-(4-甲基-苯甲基)-茚满的制备

[0406] 在氮气气氛中，在30℃-40℃下，向60ml乙醚中经搅拌的镁屑(1.36gm，0.056摩尔)悬浮液中加入20ml的乙醚中的4-溴甲苯(8.7ml，0.071摩尔)。再在30℃-40℃
下，搅拌45分钟。在室温下，向反应混合物中加入20ml的4-甲氧基-茚满-5-甲醛
(5.0gm，0.0284摩尔)的乙醚溶液。经1小时的室温搅拌后，加入稀盐酸，并使用乙酸乙
酯(2×100ml)对其进行萃取。该有机层经硫酸钠干燥，在真空下蒸馏，以产生8.0gm的粗
乙醇，用三乙基硅烷(40.0ml，0.250摩尔)对其进行提取，并在0℃-5℃下加入三氟乙酸
(80ml)。在70℃下搅拌5小时，之后将该反应混合物倒入饱和的碳酸氢钠溶液中，并使用乙
酸乙酯(2×100ml)萃取。使该乙酸乙酯层经硫酸钠干燥，并蒸馏以产生粗料，通过使用乙
酸乙酯∶己烷(3∶97)作为流动相的柱色谱进行纯化。对馏分进行蒸馏，以产生5.6gm的
粘稠油状纯产物。

[0407] 产率：78.2％

[0408] NMR(400mhz，DMSO-d6)：δ7.05-7.07(4H，s)，6.90(1H，d)，6.87(1H，d)，3.82(2H，s)，3.62(3H，s)，2.88(2H，t)，2.79(2H，t)，2.23(3H，s)，1.95-2.01(2H，m)。

[0409] 步骤III：7-甲氧基-6-(4-甲基-苯甲基)-茚满-4-甲醛的制备。

[0410] 利用与用于制备中间体1的方法1的步骤-V所描述的相同方法进行制备。

[0411] 产率：21％

[0412] NMR(400mhz，DMSO-d6)：δ9.97(1H，s)，7.49(1H，s)，7.07(4H，s)，3.89(2H，s)，3.78(3H，s)，3.16(2H，t)，2.97(2H，t)，2.24(3H，s)，2.02-2.09(2H，m)。

[0413] 质量：281(M++1)

[0414] 3.7-甲氧基-3，6-二甲基-茚满-4-甲醛的制备

[0415] 步骤I：4-甲氧基-5-甲基-茚满-1-酮的合成

[0416] 在0℃下，向4-羟基-5-甲基-茚满-1-酮(50.0gm，0.308摩尔)及碳酸钾(127.0gm，0.928摩尔)的二甲基甲酰胺(250ml)悬浮液中加入硫酸二甲酯(90ml，0.928摩
尔)。在60℃-65℃下，对该反应混合物进行加热并搅拌16小时。将该反应混合物倒入水
(1升)中，并使用乙酸乙酯(3×250ml)进行萃取。该有机层经硫酸钠干燥，并在真空下蒸
馏，以产生10.0gm的粗产物，使用己烷作为流动相的柱色谱进行纯化。在真空下，对所收集
的馏分进行蒸馏，以产生45.0gm期望的粘稠油状产物。

[0417] 产率：82.5％

[0418] NMR(400mhz，DMSO-d6)：δ7.30(1H，d)，7.27(1H，d)，3.84(3H，s)，3.12(2H，t)，2.60-2.63(2H，m)，2.31(3H，s).

[0419] 步骤II：4-甲氧基-1，5-二甲基-茚满的合成

[0420] 在30℃-35℃下，在氮气气氛下，向乙醚(40ml)中的镁屑(2.72gm，0.113摩尔)中缓慢加入碘代甲烷(13.7ml，0.219摩尔)的乙醚(10ml)溶液。在室温下将该反应混合物搅
拌1小时，然后在0℃下，加入4-甲氧基-5-甲基-茚满-1-酮(10.0gm，0.0568摩尔)的乙
醚(30ml)溶液。在室温下，将反应混合物搅拌1小时，再加入稀盐酸(50ml)。使用乙酸乙
酯(3×50ml)进行萃取。该有机层经硫酸钠干燥，在真空下蒸馏，以产生10.0gm的粗乙醇。
用三乙基硅烷(41.3ml，0.258摩尔)提取得到的乙醇，并在0℃下加入三氟乙酸(100ml)。
在65℃-70℃下对该反应混合物搅拌4小时，并将其倒入饱和的碳酸氢钠溶液中。用乙酸
乙酯(2×100ml)进行萃取，经硫酸钠干燥，在真空下蒸馏，以产生粗料，使用己烷作为流动
相的柱色谱进行纯化。在真空下，对所收集的馏分进行蒸馏，以产生5.0gm期望的粘稠油状
产物。

[0421] 产率：50％

[0422] NMR(400mhz，DMSO-d6)：δ6.96(1H，d)，6.81(1H，d)，3.69(3H，s)，3.04-3.10(1H，m)，2.87-2.94(1H，m)，2.73-2.81(1H，m)，2.21-2.28(1H，m)，2.15(3H，s)，1.46-1.55(1H，
m)，1.20(3H，d)。

[0423] 步骤III：7-甲氧基-3，6-二甲基-茚满-4-甲醛的合成

[0424] 利用与用于制备中间体1的方法1的步骤-V所描述的相同方法进行制备。

[0425] 产率：43.1％

[0426] NMR(400mhz，DMSO-d6)：δ9.98(1H，s)，7.52(1H，s)，3.86(3H，s)，3.76-3.79(1H，m)，2.89-3.08(2H，m)，2.12-2.21(4H，m)，1.79-1.84(1H，m)，1.12(3H，d).

[0427] 4：7-甲氧基-6-甲基-2-(4-硝基-苯氧基)-茚满-4-甲醛的制备

[0428] 步骤I：2-溴-4-甲氧基-5-甲基-茚满-1-酮的合成

[0429] 在10℃-20℃下，向经搅拌的乙酸(65ml)和氢溴酸(1ml)中的4-甲氧基-5-甲基-茚满-1-酮(5.0gm，0.0284摩尔)溶液中加入溴(1.47ml，0.0284摩尔)的5ml乙酸
溶液。在20℃-25℃下，将反应混合物搅拌1小时。再将其倒入饱和的碳酸氢钠溶液中，使
用乙醚(3×100ml)对其进行萃取。该有机层经硫酸钠干燥，在真空下蒸馏，以产生粗产物，
使用乙酸乙酯∶己烷(5∶95)作为流动相的柱色谱进行纯化。对馏分进行蒸馏，以产生
3.2gm期望的粘稠油状产物。

[0430] 产率：44.2％

[0431] NMR(400mhz，DMSO-d6)：δ7.44(1H，d)，7.38(1H，d)，5.00-5.03(1H，m)，3.89-3.97(1H，m)，3.84(3H，s)，3.31-3.36(1H，与存在于DMSO-d6中的水峰相结合)，
2.33(3H，s)。

[0432] 步骤II：4-甲氧基-5-甲基-2-(4-硝基-苯氧基)-茚满-1-酮的合成

[0433] 在10℃-15℃下，向经搅拌的2-溴-4-甲氧基-5-甲基-茚满-1-酮(2.0gm，0.0078摩尔)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入4-硝基苯酚的钠盐(1.27gm，0.0078摩
尔)。在25℃-28℃下，搅拌2小时后，将该反应混合物倒入水(50ml)中。对经分离的固体
进行过滤，用己烷冲洗并在真空下进行干燥，以产生1.8gm期望的固态产物。

[0434] 产率：73.4％

[0435] NMR(400mhz，DMSO-d6)：δ8.26(2H，d)，7.30-7.43(4H，m)，5.58(1H，dd)，3.89-3.95(1H，m)，3.85(3H，s)，3.10-3.15(1H，m)，2.34(3H，s)。

[0436] 步骤III：4-甲氧基-5-甲基-2-(4-硝基-苯氧基)-茚满的合成

[0437] 在20℃-25℃下，向4-甲氧基-5-甲基-2-(4-硝基-苯氧基)-茚满-1-酮(1.8gm，0.0057摩尔)及三乙基硅烷(9.0ml，0.0564摩尔)的混合物中加入三氟乙酸
(18ml)。将反应混合物加热至60℃-65℃，再将其倒入饱和碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯
(2×100ml)进行萃取，经硫酸钠干燥，在真空下蒸馏，以产生粗产物，使用乙酸乙酯∶己烷
(2∶98)作为流动相的柱色谱进行纯化。在真空下，对所收集的馏分进行蒸馏以产生1.2gm
期望的固体产物。

[0438] 产率：69.7％

[0439] NMR(400mhz，DMSO-d6)：δ8.22(2H，d)，7.18(2H，d)，7.02(1H，d)，6.91(1H，d)，5.40-5.43(1H，m)，3.71(3H，s)，3.38-3.51(2H，m)，2.99-3.10(2H，m)，2.18(3H，s)。

[0440] 步骤IV：7-甲氧基-6-甲基-2-(4-硝基-苯氧基)-茚满-4-甲醛的合成

[0441] 利用与用于制备中间体1的方法1的步骤-V所描述的相同方法进行制备。

[0442] 产率：93.1％

[0443] NMR(400mhz，DMSO-d6)：δ9.95(1H，s)，8.19(2H，d)，7.61(1H，s)，7.19(2H，d)，5.47-5.50(1H，m)，3.88(3H，s)(3.55-3.70(2H，m)，3.42-3.46(1H，m)，3.17-3.21(1H)m)，
2.25(3H，s)。

[0444] 质量：328(M++1)

[0445] 5：7-甲氧基-2，2，6-三甲基-茚满-4-甲醛的制备

[0446] 步骤I：4-甲氧基-2，2，5-三甲基-茚满-1-酮的制备

[0447] 在0℃-5℃下，向30ml四氢呋喃中的60％的氢化钠(2.72gm，0.068摩尔)的悬浮液中加入4-甲氧基-5-甲基-茚满-1-酮(10.0gm，0.0568摩尔)的四氢呋喃(30ml)溶
液；再在0℃下，向其中加入碘代甲烷(9.09ml，0.146摩尔)。将反应混合物搅拌2小时，再
加入水(100ml)并使用乙酸乙酯(2×100ml)进行萃取。该乙酸乙酯层经硫酸钠干燥并蒸
发，以产生粗物料，使用乙酸乙酯∶己烷(3∶97)作为流动相的柱色谱进行纯化。在真空
下，对所收集的馏分进行蒸馏以产生3.0gm期望的粘稠油状产物。

[0448] 产率：25.88％

[0449] NMR(400mhz，DMSO-d6)：δ7.31(1H，d)，7.29(1H，d)，3.83(3H，s)，3.03(2H，s)，2.30(3H，s)，1.14(6H，s)。

[0450] 步骤II：4-甲氧基-2，2，5-三甲基-茚满的制备

[0451] 利用与用于制备中间体4的步骤-III所描述的方法相同的方法进行制备。

[0452] 产率：92.3％

[0453] NMR(400mhz，DMSO-d6)：δ6.99(1H，d)，6.79(1H，d)，3.68(3H，s)，2.70(2H，s)，2.62(2H，s)，2.14(3H，s)，1.10(6H，s)。

[0454] 步骤III：7-甲氧基-2，2，6-三甲基-茚满-4-甲醛的制备

[0455] 利用与用于制备中间体1的方法1的步骤-V所描述的方法相同的方法进行制备。

[0456] 产率：50.8％

[0457] NMR(400mhz，DMSO-d6)：δ9.95(1H，s)，7.51(1H，s)，3.83(3H，s)，2.98(2H，s)，2.80(2H，s)，2.21(3H，s)，1.12(6H，s)。

[0458] 6：7-甲氧基-6-(吡咯烷-1-羰基)-茚满-4-甲醛的制备

[0459] 步骤I：4-甲氧基-茚满-5-甲酸的制备

[0460] 在25℃-28℃下，向4-甲氧基-茚满-5-甲醛(11.5gm，0.065摩尔)的二氯甲烷(100ml)溶液的澄清溶液中加入氨基磺酸(19.0gm，0.196摩尔)。在5℃-10℃下，加入亚
氯酸钠(15.28gm，0.169摩尔)的水(50ml)溶液。在25℃-28℃下将反应混合物搅拌5小
时。最后，将反应混合物倒入水(200ml)中，并用二氯甲烷(2×200ml)进行萃取。该有机
层经硫酸钠干燥，在真空下蒸馏，以产生12.0gm期望的粘稠油状产物。

[0461] 产率：96.0％

[0462] 质量：191(M+-1)

[0463] 步骤-II：(4-甲氧基-茚满-5-基)-吡咯烷-1-基-甲酮的制备

[0464] 在25℃-28℃下，向4-甲氧基-茚满-5-甲酸(12.0gm，0.0625摩尔)的四氢呋喃(60ml)的澄清溶液中加入羰二咪唑(13.24gm，0.0812摩尔)。将反应混合物加热
至65℃-70℃，并搅拌2小时，在10℃-15℃下，向该反应混合物中加入吡咯烷(5.74ml，
0.0687摩尔)的四氢呋喃(20ml)溶液。将该反应混合物倒入水(200ml)中，并使用乙酸
乙酯(2×100ml)进行萃取。该有机层经硫酸钠干燥，在真空下蒸馏，使用乙酸乙酯∶己烷
(20∶80)作为流动相的柱色谱进行纯化。在真空下，对馏分进行蒸馏以产生6.0gm期望的
粘稠油状产物。

[0465] 产率：39.2％

[0466] NMR(400mhz，DMSO-d6)：δ6.98(2H，s)，3.74(3H，s)，3.44(2Hlt)，3.13(2H，t)，2.85-2.94(4H，m)，2.01-2.06(2H，m)，1.75-1.88(4H，m)。

[0467] 步骤III：7-甲氧基-6-(吡咯烷-1-羰基)-茚满-4-甲醛的制备

[0468] 利用与用于制备中间体1的方法1的步骤-V所描述的方法相同的方法进行制备。

[0469] 产率：71.7％

[0470] NMR(400mhz，DMSO-d6)：δ10.0(1H，s)，7.60(1H，s)，3.88(3H，s)，3.46-3.49(2H，m)，3.16-3.24(4H，m)，2.97(2H，t)，2.05-2.13(2H，m)，1.80-1.92(4H，m).

[0471] 质量：298(M++1)

[0472] 7：7-甲氧基-6-(4-甲氧基-苯基)-茚满-4-甲醛的制备

[0473] 步骤I：6-溴-7-甲氧基-茚满-4-甲醛的制备

[0474] 在5℃-15℃下，向4-羟基-茚满(10.0gm，0.0746摩尔)和二异丙胺(1ml)的二氯甲烷(100ml)溶液中，缓慢地加入N-溴代琥珀酰亚胺(13.28gm，0.0746摩尔)。将反
应混合物搅拌20小时。将二氯甲烷蒸馏并使残余物分布于水(100ml)和乙醚(200ml)之
间。在真空下蒸馏乙醚以产生粗固体(14.4gm)。使该固体溶解于三氟乙酸(100ml)中，并
在25℃-28℃下加入己烷(8.4gm，0.06摩尔)。再将该反应混合物加热至85℃-90℃持续
4小时。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯(3×100ml)进行萃取。
该有机层经硫酸钠干燥，在真空下蒸馏，以产生粗料，使用乙酸乙酯∶己烷(3∶97)作为流
动相的柱色谱进行纯化。对所收集的馏分进行蒸馏以产生7.34gm的乙醛。最后，向得到的
乙醛(7.34gm，0.0304摩尔)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入碳酸钾(6.3gm，0.0463摩
尔)，并搅拌1小时。在0℃-5℃下，向反应混合物中加入碘代甲烷(2.9ml，0.0463摩尔)，
并在20℃-25℃下搅拌4小时。随后，加入水(100ml)，并使用乙醚(3×100ml)进行萃取。
乙醚经硫酸钠干燥，并蒸馏以产生粗产物，使用乙酸乙酯∶己烷(2∶98)的柱色谱对该粗
产物进行纯化。在真空下，对馏分进行蒸馏以产生1.06gm的题述化合物固体。

[0475] 产率：5.5％

[0476] NMR(400mhz，DMSO-d6)：δ9.97(1H，s)，7.91(1H，s)，3.91(3H，S)，3.16(2H，t)，3.03(2H，t)，2.04-2.12(2H，m)。

[0477] 步骤II：7-甲氧基-6-(4-甲氧基-苯基)-茚满-4-甲醛的制备

[0478] 向甲苯(5ml)和水(5ml)中的6-溴-7-甲氧基-茚满-4-甲醛(0.2gm，0.00078摩尔)、4-甲氧基苯基硼酸(0.122gm，0.0008摩尔)以及碳酸钾(0.27gm，0.0019摩尔)悬
浮液中加入四(三苯基膦)钯(0)(2mg)，并将其加热至85-90℃，并搅拌6小时。将甲苯蒸
馏除去，使得到的残余物溶解于乙醚(50ml)中。再用水(20ml)对其进行冲洗，并在真空下
蒸馏以产生粗料，使用乙酸乙酯∶己烷(1∶99)作为流动相的柱色谱进行纯化。对馏分进
行蒸馏，以产生50mg期望的固体产物。

[0479] 产率：22.7％

[0480] NMR(400mhz，DMSO-d6)：δ10.05(1H，s)，7.65(1H，s)，7.45(2H，d)，7.01(2H，d)，3.80(3H，s)，3.61(3H，s)，3.22(2H，t)，2.99(2H，t)，2.07-2.15(2H，m).

[0481] 质量：283(M++1)

[0482] 8：6-氯-7-甲氧基-茚满-甲醛的制备

[0483] 步骤I：5-氯-茚满-4-醇的制备

[0484] 在0℃-5℃下，向茚满-4-醇(40.0gm，0.297摩尔)以及二异丙胺(4.29ml，0.029摩尔)的二氯甲烷(140ml)的澄清溶液中加入磺酰氯(21.76ml，0.267摩尔)的二氯甲烷
(20ml)溶液。在20℃-25℃下，将反应混合物搅拌15小时，并将其倒入水(200ml)中。再用
乙酸乙酯(2×200ml)进行萃取。该有机层经硫酸钠干燥，在真空下蒸馏，以产生粗固体，使
用乙酸乙酯∶己烷(2∶98)的柱色谱进行纯化。对所收集的馏分进行蒸馏，以产生5.7gm
期望的固体产物。

[0485] 产率：11.4％

[0486] NMR(400mhz，DMSO-d6)：δ9.28(1H，s)，7.08(1H，d)，6.80(1H，d)，2.79-2.83(4H，m)，1.97-2.04(2H，m).

[0487] 步骤II：6-氯-7-羟基-茚满-4-甲醛的制备

[0488] 利用与用于制备中间体1的方法1的步骤-V所描述的相同的方法进行制备。

[0489] 产率：81.2％

[0490] NMR(400mhz，DMSO-d6)：δ9.85(1H，s)，7.67(1H，s)，3.14(2H，t)，2.81(2H，t)，1.99-2.04(2H，m)。

[0491] 步骤III：6-氯-7-甲氧基-茚满-4-甲醛的制备

[0492] 利用与用于制备中间体1的方法1的步骤-VI所描述的相同的方法进行制备。

[0493] 产率：55.7％

[0494] NMR(400mhz，DMSO-d6)：δ10.04(1H，s)，7.84(1H，s)，3.98(3H，s)，3.24(2H，t)，3.08(2H，t)，2.11-2.19(2H，m)。

[0495] 质量：211(M++1)

[0496] 9：7-甲氧基-6-甲基-茚满-4-醇的制备

[0497] 在室温下向经搅拌的7-甲氧基-6-甲基-茚满-4-甲醛(1.0gm，0.0060摩尔)的甲醇(20ml)溶液中加入硫酸(0.6ml)。向该反应混合物中加入30％的过氧化氢(1.6ml)，
并在0℃下搅拌1小时。在真空下，蒸馏甲醇并使残余物溶解于乙酸乙酯(50ml)中，再用水
冲洗该乙酸乙酯层，并使之蒸发，以产生粗产物，与己烷一起研磨后即得到600mg的题述固
体化合物。

[0498] 产率：56％

[0499] NMR(400mhz，DMSO-d6)：δ8.78(1H，s)，6.37(1H，s)，3.58(3H，s)，2.81(2H，t)，2.69(2H，t)，2.09(3H，s)，1.95-1.98(2H，m).

[0500] 质量：177(M+-1)

[0501] 以下是使用上文描述的反应方案中所提到的方法制备的化合物：

[0502] 表1

[0503]， ，
2 9 0 7
0 9 1 0
， 7 5 7 5
r 1 1 1 1
BK( 1- ) ，51 ，35 ，29 ，85
R M 2 6 3 5
I C 3 1 3 1
)
1 1
量 5 + - 8 + +
1 M 9 M
质 3 ( 2 ( )
) 7
s H ， 1
b 2 ) .
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 ，H1(77.8，)sb，H1(72.21δ 24.6， (01.4，)d，H1(51.6，)d，H1( -17.2，)t，H2(48.2，)t， 40.2-89.1，)m，H4(87.2 )s，H3(88.1，)m，H5( δ s，H1(39.01，)sb，H1(33.21 ，)m，H3(72.7-12.7 ，)dd，H1(58.6 )t，H2(01.4，)t，H1(13.6 2，)t，H2(17.2，)s，H2(96.3 .)s，H3(99.1，)s，H3(
) ]
唑
- 吡 基 基
4- - 甲 -1
满茚- 基甲二 基-5- -唑吡
- 哚 -
基 5 酸
， 吲 基
羟-7( 3-) 丙-] -H1( 甲二
-4 基 基 -4 -5 酸
称 [- 氧 -1 [- ，3 丙
名 3 基 - 3 - -
号
合 序
化 物 1 2
， ，
9 4 6 6
8 8 4 8
， 5 4 6 4
r 1 1 1 1
BK( 1- ) ，31 ，35 ，01 ，35
R M 3 5 3 5
I C 3 1 3 1
) )
1 1
量 5 + - 9 + -
2 M 3 M
质 3 ( 3 (
-
6 ， 4
2 7 ) 7 8
. . d . .
6，)d，H1( 2，)t，H2( -00.2，)s .)s，H3( ，H1(24.6 2，)t，H2( - 1，)s，H3(
4 4 ， 8 ， 7 1 9
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 δ 4.6，)s，H1(58.8 ，)d，H1(1 8.2，)s，H2(55.5 H3(11.2，)t，H2( 8.1，)m，H2(60.2 )sb，H1(47.8.δ ，)d，H1(90.6 3.3，)t，H2(33.4 0.2，)m，H4(28.2 8.1，)m，H2(50.2 .)s，H3(7
唑 -
四-H1( -4-唑 醇 H1(-2[ -H1-] 满茚
-1- 吡-H -4- -1- 基乙 -}
基甲 1-) 满茚 基甲 -) 基氧
二 基 - 二 基 基
-5，3 甲基 ]基 -5，3 -5- -4- 醇
称 [ - 氧 { 唑 唑 -
- 5 - 4
名 7 - 基 7 四 吡 -
号
合 序
化 物 3 4
， ，
0 1 2 5
6 9 1 5
， 6 4 7 5
r 1 1 1 1
BK( 1- ) ，64 ，35 ，62 ，02
R M 3 5 2 6
I C 3 1 3 1
量质 853 + )1-M( M(863 + )1-
. )
8 6 2 6 s 8
， . ( 0 b . -
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 δ )s，H1(28.8，)sb，H1(56.21 ，)t，H1(62 4，)d，H1(12.6，)d，H1(34.6 58.2，)d，H2(97.3，)s，H2(9 .2-99.1，)t，H2(67.2，)t，H .)s，H3(88.1，)m，H5( ，H1(08.8，)sb，H1(84.21δ ，)d，H1(44.6， 2，)s，H2(30.5，)d，H1(12.6 99.1，)t，H2(77.2，)t，H2(7 .)s，H3(98.1，)m，H5(70.2
唑 唑
-4 吡 酸 - 吡
- - 乙 4- - -
满 基 -} 满 基 唑
茚- 甲 基 茚 甲 四
基羟-7( 二-5，3-) 氨酰乙-] -基羟-7 二-5，3-) -H1(-N-] 胺酰乙-
- ( )
称 4[- 基氧 基- -4[ 基氧 基- 基
2 1 - 1 -
名 { 基 - 2 基 - 5
号
合 序
化 物 5 6
，
8 6
0 8
， 7 4 ，
r 1 1 r
BK( 1- ) ，80 ，46 BK( 1- )
R M 1 5 R M
I C 3 1 I C
9. + -
量 8 M 量
6 ( )
质 3 9 1 质
.
7
， 0
) .
s 7
，H1 ，)d ，)t -6
( ， ， 9
0 H H .
0 1 2 1
. ( ( ，
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 体物异的要主于对 9，)s，H1(14.21δ ，)s，H1(55 92.7，)d，H1(44.7 ，)m，H1(60.7-4 -64.6 42.4，)m，H2(45.6 )m，H6(48.2-37.2 .)m，H2(60.2 1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6
- - - -
4 及 4
- 基 - 基
满 -2 以， 满 -2
茚 - 酸 茚 - 酸
- 吩 丙 - 吩 丙
基 噻 -] 基 噻 -]
- -
羟-7(- 3-)基 基-1- 羟-7(- 5-)基 基-1-
4 4
称 [ 氧 唑 [ 氧 唑 称
- -
名 3 基 吡 3 基 吡 名
号 物
合 序 合 号
化 物 7 化 序
， ， ，
2 3 6 9 1 3
3 8 8 8 8 8
， 7 4 6 4 5 4
r 1 1 1 1 1 1
BK( 1- ) ，34 ，05 ，88 ，61 ，34 ，64
R M 2 5 3 6 1 5
I C 3 1 3 1 3 1
量质 973 + )1-M( M(723 + )1- 933 + )1-M(
4
. ， 8 6 4
7 6 ) 6 ， 7
，)s，H1(96 0.7，)dd，H )d，H1(3 ，H4(68.2- s，H1(11.8 .2，)s，H2( ，)s，H3(9 - .)s，H3 )d，H1(14. ，)s，H .2，)t，H2( 6 .)s
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 体构异的要主于对 .7，)s，H1(70.9δ 1(53.7，)dd，H1(7 6.6，)m，H1(80.7- ，)d，H1(35.6， 77.2，)s，H2(76.5 -99.1，)m )m，H2(60.2 ，)sb，H1(13.21δ ，)s，H1(14.6 34.3，)t，H2(90.4 0.2，)m，H6(77.2- 49.1，)s，H3(30.2 (19.1)m，H2(99.1 6，)sb，H1(28.8δ 1(22.5，)d，H1(51 28.2，)s，H2(10.5 0.2-39.1，)t，H2( ，H3(48.1，)m，H5(
)
， 满 唑
基甲基-5-唑四-H1(-1 唑吡-H1-基-2-吩噻 醇-4-满茚-]基氧基 -5-唑四-H1(-1[-7 -基-2-吩噻-5-)基 茚-]基氧基-4-唑吡 醇 -基甲-6-基羟-7(-4 -5，3-)基甲基-4- ]基-1-唑吡-基 ，酸 -4-满茚-基羟-7(-4 吡-基甲二-5，3-)基 唑吡-H1-]基甲基 醇
称 [- -3 -4 及 甲 -H -4 [- 满 甲 丙 [- 氧 -1 -3
名 7 - - 以 基 1 - 3 茚 二 - 5 基 - -
号
合 序
0
化 物 8 9 1
， ， ，
0 5 7 1 2 0
3 8 6 8 1 7
， 7 4 1 4 7 4
r 1 1 3 1 1 1
BK( 1- ) ，29 ，96 ，02 ，07 ，10 ，04
R M 3 5 3 5 4 6
I C 3 1 3 1 3 1
量 9.2 + )1- 1 + 1+ 4 + 1+
1 M 0 M 8 M
质 3 ( 3 ( ) 2 ( )
8
9 . H ) 0
1 6 4 2 s . 1
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 68.21δ (44.6，)s，H1(31.8，)sb，H1( ，)s，H .2，)s，H2(54.3，)s，H2(18.4 -98.1，)m，H4(77.2- .)m，H11(30.2 ，)s，H1(34.6，)s，H1(11.8δ (36.3，)t，H2(59.3，)t，H1(0 -96.2，)s，H2(34.3，)q， ，)m，H4(77.2 ，)s，H3(30.2，)s，H3(80.2 .)m，H5(99.1-29.1 ，H1(59.01，)sb，H1(79.21δ ，)m，H2(72.7-52.7， 6，)dd，H1(68.6，)s，H1(22.7 ，)s，H1(13 .2，)s，H2(17.3，)s，H2(87.4 .)s，H3(99.1，)s，H3(
]
酸 5
- 乙 ，3 ) 基
基甲-6- -5，3-)基 -]基-1- -)基乙- -4-唑吡 满茚-基 基甲基-5- -1-唑吡-
基羟-7(-4 甲基-4- 唑吡-基 基羟-2(-1 -H1-基甲 甲-5-]基 醇 哚吲-H1( 基甲二-5 酸
称 [- 满 甲 [- 二 甲 -4 -4 ，3 乙
名 2 茚 二 7 - 基 - [ - -
号
合 序
1 2 3
化 物 1 1 1
， ，
9 5 2 3
2 7 4 5
， 7 4 ， 5 4
r 1 1 r 1 1
BK( 1- ) ，14 ，75 BK( 1- ) ，33 ，88
R M 9 5 R M 2 4
I C 2 1 I C 3 1
(
量质 9.243 + )1+M 量质 M(733 + )1-
.
， ， 5 ， 1
) H 0 ， H 9
s 2 . ) 2 .
，H1(94.6 (68.2，)s 2，)s，H3( .)s，H3( s，H1(34. (57.2，)s 1，)s，H3(
， 4 ， 0 2 6 ， 3
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 )sb，H1(92.21δ 6.3，)t，H2(01.4 H2(84.3，)s，H3( -86.2，)t 1.2，)m，H4(57.2 -69.1，)s，H3(8 9.1，)m，H2(30.2 1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 ，)sb，H1(31.8δ 35 H2(64.3，)s，H2( ，)t，H2(07.2，)t 0.2，)s，H3(71.2 .)m，H5(99.1-
酸
- 唑
丙
基甲-6-基 -5，3-)基 -]基-1- -H1(-1-基 吡-H1-)基 -基甲-5-
氧 甲 唑 甲 甲 ]
甲 基 吡 二 基 基 醇
-7(4 -4- -基 -5，3 -5- 甲基 -4-
称 [ 满 甲 称 [ 唑 - 满
- - 4
名 3 茚 二 名 7 四 - 茚
号 物
合 序 合 号
4 5
化 物 1 化 序 1
，rBK(RI 1- )MC ，8661，2692 8741，9951 9492，3123： 2841，2071，
M M
量质 (393 + )1- (763 + )1-
5
. ， 7
5 ) 8
， - s .
)s，H1(5 91.3，)s .)d，H6 ，H1(08. 2，)t，H2
2 ， - - - ( 8 ( - - - - -
. H 7 5 4 2 ， 2 2 7 5 2 2
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 6，)s，H1(21.8δ 2(95.3，)s，H2(6 7.2，)m，H1(02.3 6.2，)m，H4(97.2 9.1，)m，H1(86.2 ，)m，H5(01.2 0.1，)d，H6(70.1 )sb，H1(63.21δ ，)d，H1(34.6 2.4，)d，H1(41.6 -57.2，)t，H2( 0.2，)m，H4(97.2 6.1，)m，H2(70.2 4.1，)m，H1(17.1 7.0，)m，H1(94.1 6.0，)m，H2(67.0 .)m，H6(76.0
-H1 唑吡 -7 -)
(-1-基丙异 -H1-)基甲 -基甲-5-] (-4-基丙环 基氧基-4- 酸丙-]
二 基 基 醇 二 满 基
-5，3 -5- 甲基 -4- -5，3 茚- -1-
称 [ 唑 - 满 [ 基 唑
- 4 -
名 7 四 - 茚 3 羟 吡
号
合 序
6 7
化 物 1 1
，
6 1
1 8
， 7 4
r 1 1
BK( 1- ) ，36 ，48
R M 9 5
I C 2 1
M
量质 (383 + )1-
， ，
) H 0
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 s，H1(11.8，)sb，H1(93.21δ 32.6 2(55.3，)t，H2(12.4，)s，H1( -96.2，)m，H1(11.3-40.3，)s -06.2，)m，H6(97.2 -39.1，)m，H1(76.2 .1，)d，H6(21.1，)m，H5(30.2 .)d，H6(.4
- ]
-
基 5， 基
甲 3 -
-6 -) 1-
-
基 唑
基 甲 吡
羟 基 -
-7(-4 -4- 基丙 酸
称 [- 满 异 丙
名 3 茚 二 -
号
合 序
8
化 物 1
，
1 6
3 7
， 9 4 ，
r 2 1 r
BK( 1- ) ，89 ，81 BK( 1- )
R M 3 7 R M
I C 3 1 I C
M
量质 (143 + )1- 量质
7 5
. .
4 ， 9 3 ， 9
，)s，H1 于在存 ，)合 )q，H2( .0，)t， ，)s，H2 ，H4 )q，H2( .0，)t，
(9 与 结 03 H3 (3 (3 24 H3
3. ，H 相 .2 (0 8. 8. .2 (5
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 6，)s，H1(41.8δ 2(84.3，)s，H2(7 峰水的中d-OSMD6 ，H4(77.2-86.2 ，)q，H2(34.2，)m -49.1 0.1，)m，H5(10.2 1 RMN-H.)t，H3(0 )DODC，zHM004(3 4，)s，H1(66.6δ 2-57.2，)s，H2(9 ，)q，H2(15.2，)m -19.1 0.1，)m，H5(70.2 .)t，H3(7 1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6
)
基
基
甲
羟
-7 基- 酸
(- 4- 乙
4 -
- 满 ]
基 茚 基
乙 - -1
二 基 -
-5 甲 唑
称 ，3 -6 吡 称
名 [ - - 名
号 物
合 序 合 号
9
化 物 1 化 序
，
1 4
5 5
， 9 5
r 2 1
BK( 1- ) ，08 ，70
R M 3 7
I C 3 1
M
量质 (553 + )1-
1
.
4 5 9
， - . .
)s，H1(73 27.2，)s， 与，H2( ，) - .)t，H3( 62 -97.2，)s 2，)t，H2( -89.1，)q 0，)t，H3(
. H 1 7 3 . ， 5 H 4
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 6，)s，H1(31.8δ 2(74.3，)t，H2(2 5.2，)m，H6(67.2 合结相峰d-OSMD6 9.1，)q，H2(13.2 ，)m，H5(10.2 9.0，)t，H3(00.1 1 004(RMN-H )DODC，zHM3 4，)s，H1(24.6δ H2(65.3，)t，H2( 7.2，)m，H4(38.2 2(24.2，)q，H2(7 0.1，)m，H5(70.2 .)t，H3(9
-
-7 4- ]
( 基
-4- 满茚 -1-
-
基 唑
乙 基 吡
二 甲 -
-5，3 -6- )基 酸
称 [- 基 甲 丙
名 3 羟 基 -
号
合 序
0
化 物 2
， ，
1 7 8 3
5 7 1 8
， 9 4 7 4
r 2 1 1 1
BK( 1- ) ，46 ，87 ，50 ，97
R M 4 5 3 5
I C 3 1 3 1
M M
量质 (563 + )1- (553 + )1+
.
5 .
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 ，)s，H1(93.6，)sb，H1(41.8δ -17.2，)s，H2(94.3，)s.H2(77 -85.2，)m，H4(87.2 9.1，)q，H2(13.2，)q，H2(16.2 -2 9.0，)t，H3(89.0，)m，H5(70.2 .)t，H3(2 6，)d，H1(44.6，)s，H1(28.8δ (88.2，)s，H2(18.4，)d，H1(61 -99.1，)t，H2(87.2，)t，H2 -54.1，)m，H2(70.2 -85.0，)m，H2(85.1 .)m，H8(07.0
-
唑 基 1-
- 吡 羟
H1(-1- -H1-) -基甲 -7(-4- 唑吡-)
-
基 基 5- 基 基
乙 甲 ] 丙 氧
二 基 基 醇 环 基 酸
-5，3 -5- 甲基 -4- 二-5 -4- 乙-]
称 [- 唑 -4 满 ，3 满 基
名 7 四 - 茚 [ 茚 -
号
合 序
1 2
化 物 2 2
， ， ，
6 1 4 4 2 9
0 4 2 6 3 7
， 7 4 9 4 7 4
r 1 1 2 1 1 1
BK( 1- ) ，74 ，45 ，92 ，17 ，91 ，49
R M 3 5 2 5 2 5
I C 3 1 3 1 3 1
量质 623 + 1+M( ) 072 + 1+M( ) M(103 + )1-
，
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 )s，H1(49.01，)sb，H1(53.21δ -52.7， 8.6，)s，H1(12.7，)m，H2(72.7 2(31.4，)s，H1(13.6，)d，H1(5 )t，H2(67.2，)s，H2(37.3，)t，H 0.1，)q，H2(83.2，)q，H2(95.2 .)t，H3(69.0，)t，H3(3 -52.7，)s，H1(49.01δ 22.7，)m，H2(72.7 ，H1(13.6，)d，H1(68.6，)s.H1( 69.3，)t，H1(28.4，)t ，H2(46.3，)s，H2(07.3，)t，H2( .)s，H3(00.2，)s，H3(61.2，)q 6，)d，H1(44.6，)sb，H1(48.8δ (68.2，)s，H2(07.4，)d，H1(91 60.2-89.1，)t，H2(77.2，)t，H2 .)s，H3(88.1，)m，H5(
)
1 唑
- 基 吡
-H 唑 甲 -1 - -
1( 吡 基 - 4- 基
-4-基乙 -)基甲 -5-哚吲 唑吡-基 满茚- 甲二-5， 酸
称 二-5，3[- 基-5-满 酸丙-]基 -H1(-4[- 甲二-5，3 醇乙-] 基羟-7(-4 3-)基氧 乙]基-1
名 3 茚 - 2 - 基 [ 基 -
号
合 序
3 4 5
化 物 2 2 2
， ，
6 9 2 5
9 6 5 7
， ， 6 4 9 4
r r 1 1 2 1
BK( 1- ) BK( 1- ) ，49 ，97 ，80 ，91
R M R M 3 5 4 7
I C I C 3 1 3 1
M M
量质 量质 (573 + )1- (163 + )1-
8
， .
) 9 4
s，H1(4 -37.2 与， .0，)t， ，)s，H1 -67.2， ， ，) .)t，H
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 0.9，)sb，H1(33.21δ 41.4，)s，H1(25.6 ，)s，H2(05.3，)t.H2( H2(25.2，)m，H6(38.2 ，)合结相峰d-OSMD6 -79.1，)q，H2(03.2 H3(99.0，)m，H2(40.2 .)t，H3(3 (55.6，)s，H1(50.9δ )s，H2(35.3，)s.H2(0 H2(25.2，)m，H4(48.2 合结相峰6d-OSMD与 -79.1，)q，H2(03.2 )m，H2(50.2 3(19.0，)t，H3(00.1，
酸
丙 满 基
- -5 -] 茚 乙
基羟-7 ，3-)基 基-1- -基羟 二-5，3 酸乙-]
- - -
氯-6(-4 甲基-4- 唑吡-基 7-氯-6( )基甲基 基-1-唑
称 称 [- 满 乙 -4 -4 吡
名 名 3 茚 二 [ - -
号 物
合 序 合 号
6 7
化 物 化 序 2 2
， ，
1 2 7 2
1 3 9 7
， 7 4 6 4
r 1 1 1 1
BK( 1- ) ，85 ，36 ，15 ，47
R M 9 5 9 5
I C 2 1 2 1
M M
量质 (014 + )1- (943 + )1+
1 1 9
5 0 1 6 9
. . . . . .
3 2 4 2 1 )
， ， ， ， ， s
) )t )t )s )t )s ，H
s ， ， ， ， ， 3
b H H - H H H (
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 ，zHM004(RMN-H1 ，H1(30.11δ)3lCDC 2(52.4，)s，H1(17.6 -84.3，)s.H2( -19.2，)m，H4(25.3 2(48.2，)m，H4(69.2 68.1，)m，H8(61.2-8 .)m，H4(09.1 δ 1(76.6，)s，H1(40.9 ，)t，H2( 2(08.2，)s，H2(74.3 3(11.2，)m，H4(67.2 29.1，)m，H2(40.2-2
唑 满
烷 吡 茚 基
咯 - - 甲
吡( -4 基 基 二 酸
-6 - 甲 羟 -5 丙
-基羟-7[ 满茚-)基 二-5，3-] 酸丙-} -7-氯-6( ，3-)基甲 -]基-1-
-4 羰 基 基 -4 基 唑
称 {- -1 甲 -1 [- -4 吡
名 3 - 基 - 3 - -
号
合 序
8 9
化 物 2 2
， ，
2 3 6 1
3 7 5 2
， 7 4 5 4 ，
r 1 1 1 1 r
BK( 1- ) ，05 ，57 ，35 ，78 BK( 1- )
R M 2 5 1 4 R M
I C 3 1 3 1 I C
M M
量质 (014 + )1- (143 + )1+ 量质
.
， 2 5
) 2 4 ， 9
s . . ) . .
，H1( 4，)s 3，)t s，H1 1，)s )s，H
1 ， ， ( ， 3
1 H H 4 H (
. 2 2 1 3 8
8 ( ( - . ( 8
， 3 8 3 6 1 .
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 )sb，H1(33.21δ 9.4，)s，H1(54.6 5.3，)m，H1(52.4 -96.2，)s，H2(5 8.1，)m，H4(77.2 .)m，H51(61.2 ，)sb，H1(80.8δ -77.2，)s，H2(65 1.2，)m，H4(28.2 1，)m，H5(90.2-7 1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6
基甲-6-基羟 -5，3-)基甲 -]基-1- 酸羧-2-烷咯 -H1(-1-基 唑吡-H1-)基 满茚-基甲-5-
-7 基 唑 吡 甲 甲 ]
(-4[-2 -4-满 吡-基 -}基 二-5，3 基-5- 基氧基 醇
称 {- 茚 甲 酰 [- 唑 -4 -4 称
名 1 - 二 乙 7 四 - - 名
号 物
合 序 合 号
0 1
化 物 3 3 化 序
， ，
3 3 3 0
3 8 4 6
， 7 4 7 5
r 1 1 1 1
BK( 1- ) ，56 ，05 ，39 ，14
R M 9 5 2 6
I C 2 1 3 1
M M
量质 (963 + )1- (073 + )1+
， 8 .
) 6 1 6 - 7
s . . ， 6 .
，H1(91 3，)s，H 1，)d，H )d，H1( 7.3，)t 2，)s，H ，H ，) ，H .)d，H
.8 2( - - - 6( 67 ，H 2( 2( 合 3( 6(
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 ，)sb，H1(08.21δ 59.4，)s，H1(53.6 -69.2，)s，H2( 68.2，)m，H1(60.3 86.2，)m，H4(59.2 70.2，)m，H1(77.2 81.1，)m，H5(51.2 .)d，H6(3 .7，)s，H1(11.8δ 2(80.4，)s，H1(04 24.3，)m，H1(18.3 ，)t，H2(5 15.2，)t，H2(96.2 结相峰d-OSMD与6 20.2，)s，H3(70.2 -09.1，)s 89.0，)m，H5(99.1
满 基
茚 丙 - -N
- 异 基 -5 -]
，
基甲-6 二-5，3 酸乙-] 甲-6- 3-)基 基-1- 胺
- -) 基 基 甲 唑 酰
基羟-7( 基甲基 -1-唑 羟-7(-4 基-4- 吡-基 丙-基
称 -4 -4 吡 [- 满 甲 丙
名 [ - - 3 茚 二 异
号
合 序
2 3
化 物 3 3
， ， ，
0 3 7 6 0 1
3 8 1 8 1 8
， 7 4 7 4 6 4
r 1 1 1 1 1 1
BK( 1- ) ，77 ，57 ，89 ，08 ，63 ，18
R M 2 5 3 5 0 5
I C 3 1 3 1 3 1
M M M
量质 (713 + )1+ (133 + )1+ (343 + )1+
7.4 ，) 9 .6， 2( ，)t 20
， s . . ) 4 ， .
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 )s，H1(31.6，)s，H1(11.8δ -77.2，)s，H2(8 -99.1，)m，H4(38.2 ，)s，H3(39.1，)m，H5(50.2 .)s，H3(98.1 ，H1(50.8，)sb，H1(83.21δ ，)s，H1(80.6 -77.2，)t，H2(01.4 1，)t，H2(27.2，)m，H4(18.2 )s，H3(88.1，)m，H8(80.2-7 s，H1(90.8，)sb，H1(3.21δ 4.3，)t，H2(29.3，)s，H1(04 H2(96.2，)t，H2(47.2，)s，H 2，)s，H3(50.2，)t，H2(61.2 .)m，H7(89.1-38.1，)s，H3(
满 - 酸 酸
茚 基 - 丙 - 丁
- 甲 基 -5 -] 基 -5 -]
， ，
基甲-6- 二-5，3-) 酸乙-] 甲-6-基 3-)基氧 基-1-唑 甲-6-基 3-)基甲 基-1-唑
基羟-7( 基氧基 基-1- 羟-7(-4 基-4- 吡-基 羟-7(-4 基-4- 吡-基
称 - - 唑 [ 满 甲 [ 满 甲
4 4 - -
名 [ - 吡 3 茚 二 4 茚 二
号
合 序
4 5 6
化 物 3 3 3
， ， ，
1 2 3 4 9 1
1 0 9 3 9 4
， 7 4 7 4 5 4 ，
r 1 1 1 1 1 1 r
BK( 1- ) ，81 ，48 ，05 ，38 ，03 ，84 BK( 1- )
R M 9 4 1 4 3 5 R M
I C 2 1 3 1 3 1 I C
M M M
量质 (693 + )1+ (553 + )1+ (353 + )1+ 量质
.
，)s 24. t，H2 9.1， . .6，) (6 )t，H 9.1 4.3， H2( 1，)s .)
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 ，H1(11.8，)sb，H1(16.11δ 3，)t，H2(02.4，)s，H1(93.6 (27.2，)t，H2(19.2，)s，H2( )s，H3(01.2，)t，H2(46.2，) )m，H5(19.1-78.1，)s，H3(8 s，H1(41.8，)s，H1(93.21δ 4.3，)s，H2(71.5，)s，H1(14 2(86.2，)t，H2(47.2，)s，H2 ，)s，H3(20.2，)s，H3(21.2， .)m，H5(99.1-1 )t，H2(04.4，)s，H1(43.6δ 47.2，)t，H2(73.3，)s，H2(3 ，H3(40.2，)t，H2(36.2，)t， m，H5(69.1-19.1，)s，H3(99 1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6
-基甲-6-基羟-7(-4 -5，3-)基甲基-4- -N-]基-1-唑吡-基 胺酰丙-)基-5-唑四- -基甲-6-基羟-7(-4 -5，3-)基甲基-4- ]基甲基-1-唑吡-基 酮-2-唑二]4，3，1[- -H1(-2[-1-基甲二-5，3 -H1-]基乙-)基-5- 基甲-5-}基甲基-4- 醇-4-满
称 [- 满 甲 H1 [- 满 甲 H3 {- 唑 唑 茚 称
名 3 茚 二 ( 5 茚 二 - 7 四 吡 - 名
号 物
合 序 合 号
7 8 9
化 物 3 3 3 化 序
， ，
6 2 9 2
4 6 8 4
， 9 5 5 4
r 2 1 1 1
BK( 1- ) ，38 ，76 ，84 ，67
R M 2 6 9 4
I C 3 1 2 1
M M
量质 (073 + )1- (353 + )1+
. t
， 7 ， 6 4 ， .
) 6 H 9 ， 4 H 1
t . 2 . ) . 2 ，
，H1(02.8 4，)s，H1( (54.3，)d 1，)s，H6( s，H1(21. 3，)s，H2( (96.2，)t )s，H3(20
， 4 ， 3 8 9 ， .
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 )sb，H1(46.21δ 4.6，)s，H1(11.8 H2(87.3，)s，H2( -96.2，)s 0.2，)m，H4(77.2 .)m，H5(99.1-1 ，)sb，H1(34.9δ ，)s，H1(04 9.4，)s，H1(41.5 H2(47.2，)s，H2( 2，)s，H3(80.2，) .)m，H5(89.1-19
- ]
-
基 - - - 基
甲 5， ] 基 5， 甲
-6-基羟- 3-)基甲基 基-1-唑吡 酸乙} 甲-6-基羟 3-)基甲基 基-1-唑吡 醇-3-
7(-4 -4- -基 基氨 -7(- -4- -基 唑吡
[ 4 -
称 - 满 甲 酰 [ 满 甲 H
2 - 1
名 { 茚 二 乙 5 茚 二 -
号
合 序
0 1
化 物 4 4
， ，
8 4 8 0
6 4 5 8
， 9 4 9 5
r 2 1 2 1
BK( 1- ) ，57 ，99 ，07 ，88
R M 4 7 3 7
I C 3 1 3 1
M M
量质 (383 + )1+ (963 + )1+
.6， ( 9 .6， 2( ，)t 50
) 9 . ) 2 ， .
s 4 0 s 4 H 2 .
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 ，H1(41.8，)s，H1(14.21δ .3，)s，H2(02.5，)s，H1(73 -96.2，)s，H2 ，H2(35.2，)m，H4(77.2 ，)合结相峰d-OSMD与6 -19.1，)q，H2(13.2 ，)t，H3(99.0，)m，H5(10.2 .)t，H3(2 ，H1(01.8，)s，H1(90.21δ .3，)t，H2(12.4，)s，H1(93 2(47.2，)t，H2(79.2，)s，H ，)s，H3(80.2，)t，H2(66.2 )m，H5(99.1-98.1，)s，H3(
}
) -
基 基
羟-7(-4- 基甲基-4- -H3-]基 酮-2- 基甲-6-基 -5，3-) 乙-]基-1 酮-2-唑二
基 满 甲 唑 羟 基 - 噁
乙 茚 基 二 -7 甲 唑 ]4
二-5，3 -基甲 -1-唑 噁]4，3 (-4[-2 基-4- 吡-基 ，3，1[-
称 [- -6 吡 ，1 {- 满 甲 H3
名 5 - - [ 5 茚 二 -
号
合 序
2 3
化 物 4 4
， . ， .
7 2 4 3
0 5 9 7
， 7 5 6 5
r 1 1 1 1
BK( 1- ) ，36 ，67 ，82 ，01
R M 3 6 9 6
I C 3 1 2 1
M M
量质 (004 + )1+ (973 + )1+
.
6 9
7 7 ， 4 0
. . ) . . .
4 2 s 3 2 )
，)s，H ，)s，H ，H ，) ，)t，H ，H1(2 ，)s，H ，)s，H m，H5(
1( 2( 2( 合 - 3( 1. 2( 3( 99
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 δ 04.6，)m，H2(02.8 ，)s，H2(9 94.3，)d，H2(18.3 -1 74.2，)m，H4(87.2 结相峰d-OSMD与6 58.1，)q，H2(23.2 10.1，)m，H5(10.2 ，)t，H3(29.0 8，)s，H1(14.21δ ，)s，H1(24 59.4，)s，H1(31.5 -76.2，)s，H2( 62.2，)m，H4(77.2 .1-49.1，)s，H6(3
基 ) } ]
羟-7(-4-基乙二 基甲基-4-满茚- 基氨酰乙-]基- -基甲-6-基羟 -5，3-)基甲基 基甲基-1-唑吡 酮-4-啶嘧-H3-
-5，3[ 基甲 1-唑 酸 -7(-4 -4- -基 基甲
称 -2 -6 吡 乙 [- 满 甲 -2
名 { - - - 6 茚 二 -
号
合 序
4 5
化 物 4 4
， . ， .
1 3 8 4
5 4 0 8
， 7 4 ， 6 4
r 1 1 r 1 1
BK( 1- ) ，42 ，19 BK( 1- ) ，44 ，96
R M 4 4 R M 9 5
I C 3 1 I C 2 1
M M
量质 (353 + )1- 量质 (743 + )1+
1.5 0 2 2 ，)s
， - . . . ( ，
) 8 2 ) 5 4 H
s 6 ， m ， 7 3
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 ，H1(44.6，)s，H1(51.8δ .2，)s，H2(64.3，)s，H2(4 )s，H3(31.2，)m，H4(77.2 ，H5(99.1-78.1，)s，H3(3 1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 -22.7)s，H1(21.8δ -20.7，)m，H3(33.7 )s，H1(04.6，)m，H2(40.7 .2，)s，H2(74.3，)s，H2(0 (20.2，)t，H2(86.2，)t，H -191，)s，H3(00.2 .)m，H5(99.1
]
- -
基甲-6-基 -5，3-)基甲 基甲基-1-唑 醇-5-唑二 基甲二-5，3- 5)基甲基-4 醇-4-
羟-7(- 基-4- 吡-基 噁]4，2 基苄- -唑吡 满茚-
4 ， 1 -
称 [ 满 甲 1 称 ( H 基
- [ - 1
名 3 茚 二 - 名 7 - 甲
号 物
合 序 合 号
6 7
化 物 4 化 序 4
， . ， .
1 3 8 9
2 1 0 7
， 9 6 7 5
r 2 1 1 1
BK( 1- ) ，48 ，61 ，94 ，05
R M 3 7 9 6
I C 3 1 2 1
M M
量质 (914 + )1+ (723 + )1-
.
， H 0 6
) 0 2 9 ， (
s . ( . ) 5
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 ，H1(22.8，)sb，H1(33.21δ -79.6 4，)s，H1(44.6，)m，H4(30.7 14.3，)s，H2(37.3，)t，H2(6 -46.2，)t，H2(47.2，)s， ，)m，H4(96.2 1，)s，H3(30.2，)s，H3(22.2 ，)m，H2(89.1- .)s，H3(68.1 s，H1(11.8，)s，H1(77.21δ 4.3，)q，H1(89.4，)s，H1(34 -86.2，)s，H2 ，)s，H3(50.2，)m，H4(67.2 -19.1，)s，H3(20.2 .)d，H3(65.1，)m，H5(89.1
]
基甲-4(-6- 基甲基-4- -1-唑吡- -基甲-6- -5，3-)基 ]基-1-
基 满 基 基 甲 唑
称 羟-7[-4{- 茚-)基苄 甲二-5，3 酸丙-} 羟-7(-4[- 基-4-满 吡-基甲 酸丙
名 3 - - 基 2 茚 二 -
号
合 序
8 9
化 物 4 4
， . ， .
5 0 0 4
8 1 1 7
， 9 6 7 5
r 2 1 1 1
BK( 1- ) ，62 ，11 ，62 ，21
R M 4 7 9 6
I C 3 1 2 1
M M
量质 (553 + )1- (504 + )1+
.
4 9 4
， 6 7
) . .
s 4 2
，H1 ，)t ，)s .)d ，)s ，)s .)s
(85. - ，H2( ，H3( ，H6( -59 ，H1( ，H2( ，)t - ，H3(
6 3 4 0 7 . 1 4 ， 1 7
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 ，)sb，H1(11.8δ ，)t，H2(80 1.3，)s，H2(54.3 7.2，)m，H1(22.3 -36.2 1.2，)m，H4(86.2 -19.1 0，1，)m，H5(79.1 6，)s，H1(32.8δ 5.6，)s，H4(10.7 ，)s，H2( 4.3，)s，H2(37.3 H2(86.2，)t，H2( 9.1，)s，H3(22.2 8.1，)m，H5(79.1
]
基丙异-6-基 -5，3-)基甲基 ]基-1-唑 基甲-4(-6- 基甲基-4-满 -1-唑吡-基
羟-7( -4- 吡- 基羟- 茚-) 甲二 酸乙
称 -4[- 满茚 基甲 酸丙 7[-4 基苄 -5，3 -}
名 3 - 二 - { - - 基
号
合 序
0 1
化 物 5 5
， . ， .
3 9 1 5
0 6 1 7
， 7 5 ， 7 5
r 1 1 r 1 1
BK( 1- ) ，94 ，40 BK( 1- ) ，34 ，30
R M 9 6 R M 9 6
I C 2 1 I C 2 1
M M
量质 (324 + )1+ 量质 (704 + )1-
2 9
4 4 6
. . .
6 3 - 2 .
， ， 4 ， . ， ， )
) ) 6 ) ) ) ) ) m
-21 t，H2( s，H2( .2，)t s，H3( s，H3( -31 t，H2( s，H2( t，H2( ，H8(8
. 3 7 ， 4 6 . 3 7 5 9
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 7，)s，H1(92.8δ 0.7，)m，H2(61.7 ，)s，H1(5 7.3，)t，H2(60.4 H2(57.2，)s，H2( 0.2，)m，H4(96.2 -19.1 8.1，)m，H2(99.1 1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 7，)s，H1(03.8δ 0.7，)m，H2(71.7 ，)s，H1(25.6 7.3，)s，H2(95.4 7.2，)s，H2(24.3 .1-97.1，)t，H2(
7 ] ]
-
) 基 1 7- 基 1
基 甲 - ) 甲 -
苄 基 唑 基 基 唑
- -4 吡 苄 -4 吡
氟 - - - - -
-4(-6[ 满茚- 基甲二 酸丙- 氟-4(- 满茚- 基甲二 酸乙-
-4 基 -5 } 6[ 基 -5 }
称 {- 羟 ，3 基 称 -4 羟 ，3 基
名 3 - - - 名 { - - -
号 物
合 序 合 号
2 3
化 物 5 化 序 5
， . . ，
4 0 2 0 0
5 1 1 8 7
， 5 4 6 4 4
r 1 1 1 1 1
BK( 1- ) ，05 ，96 ，87 ，37 05 ，57 .01
R M 6 4 6 5 6 5 4
I C 1 1 1 1 1 1 1
M M M
量质 (143 + )1- (723 + )1- (723 + )1-
3 . 3
. 4 .
3 9 ， - 3 0
， . - ) 3 ， . -
) 1 4 s 6 ) 2 6
t，H2(6 ，)s，H3 7.1，)s ，H1(04 .2，)s， 与，H2 ，H3 .)m t，H2(0 ，)t，H2 7.1，)s
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 8.3，)s，H1(62.6δ -06.2，)s，H2(5 (70.2，)m，H4(66.2 ，H3(09.1，)s，H3(2 .)m，H6(78.1 .6，)sb，H1(61.8δ H2(04.3，)t，H2(60 (74.2，)m，H4(67.2 ，)合结峰d-OSMD6 (10.2，)s，H3(70.2 ，H5(79.1-09.1，)s 0.4，)s，H1(72.6δ -16.2，)s，H2(3 (52.2，)m，H4(86.2 ，H6(29.1，)s，H3(6 .)m，H2(68.1
5 ] 5 ] ]
基甲 ，3-) 基- 基甲 ，3-) 基- 基甲 5，3- 基-
- 1 - 1 - ) 1
6- 基 - 6- 基 - 6- 基 -
甲 唑 甲 唑 唑
基 基 基 甲
基 吡 盐 基 吡 盐 吡 盐
羟- -4 - 钠 羟- -4 - 镁 羟- 基- - 钠
7( - 基 的 7( - 基 的 7( 4 基 的
-4 满 甲 酸 -4 满 甲 酸 -4 满 甲 酸
称 [- 茚 二 丁 [- 茚 二 丙 [- 茚 二 丙
名 4 - - - 3 - - - 3 - - -
号
合 序
4 5 6
化 物 5 5 5
， ，
5 5
1 7
， 7 4
r 1 1
BK( 1- ) ，77 ，07 .30 ，66 ，78 83
R M 3 9 6 6 5 4
I C 3 2 1 1 1 1
M M
量质 (154 + )1+ (583 + )1+
.7，) 3. H2( 2，)t 2. 8. 57. ，H3
s 6 5 ， 2 0 2 (
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 ，H1(92.8，)sb，H1(2.21δ -90 ，)t，H2(10.7，)m，H2(21.7 7.3，)t，H2(90.4，)s，H1(7 H2(67.2，)s，H2(54.3，)s， -76. ，)q，H2(44.2，)m，H4(27.2 -29.1，)q，H2(3 ，)t，H3(39.0，)m，H2(89.1 .)t，H3(3 -70.4，)s，H1(05.6δ ，)s，H3(66.3，)m，H4(31.4 ，)t，H2(78.2，)s，H2(85.3 90.2，)s，H3(34.2，)t，H2( -79.1，)s .)t，H3(51.1，)m，H5(40.2
唑 基 -
-6 基 吡 甲 5， ]
[- 羟 -] -6 3) 基
4-基 -7-) 基甲 -基 基甲 -1- 酯乙
乙 基 基 酸 氧 基 唑 酸
二- 苄- -4- 丙-} 甲-7 -4- 吡- 丙-
称 5，3{- 氟-4 满茚 基-1 (-4[- 满茚 基甲 代氧-
名 3 ( - - 3 - 二 3
号
合 序
7 8
化 物 5 5
，
， 7
1 4
， 6 ， 9
r 6 r 2
BK( 1- ) ，09 125 .04 BK( 1- ) ，86 ，66 .78
R M 2 9 5 R M 4 6 5
I C 3 2 1 I C 3 1 1
M M
量质 (173 + )1+ 量质 (343 + )1+
5. H .5 t 9.
4 5 2 9 ， ( ， 1
， . ( . ) 4 H ， .
) 3 6 0 s 6 2 ) )
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 s，H1(15.6，)s，H1(32.9δ -92.4，)s，H2(8 ，)s，H3(46.3，)d，H2(03.4 7.2，)t，H2(78.2，)s，H2(2 与，H2(74.2，)t， ，)合结峰d-OSMD6 ，H3(70.2，)q，H2(03.2 -79.1，)s ，)t，H3(00.1，)m，H2(40.2 .)t，H3(0 1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 ，H1(25.6，)sb，H1(02.9δ .3，)s，H2(15.4，)s，H2(42 (68.2，)s，H2(94.3，)s，H3 s，H6(90.2，)t，H2(47.2，) s，H3(49.1，)m，H2(50.2-8
]
-7(-4-基乙 4-满茚-基甲-6- ]基-1-唑吡-) 基氧甲-7(-4[-2- 基甲基-4-满茚- 基-1-唑吡-基甲
二 基 肼 基 二
称 -5，3 基氧 甲基 酰乙 称 基羟- 甲-6 -5，3 脒乙
名 [ 甲 - - 名 N - - -
号 物
合 序 合 号
9 0
化 物 5 化 序 6
， ， ， .
3 1 0 3
8 8 9 0
， 4 4 5 5
r 1 1 1 1
BK( 1- ) ，85 ，52 .99 ，88 ，09 .13 ，94 ，66
R M 7 7 3 6 5 4 9 5
I C 1 1 1 1 1 1 2 1
M M M
量质 (173 + )1+ (483 + )1+ (183 + )1+
. )s H 6. 9 ，
3 ( ， 7 3 3 7 H
， 8 H . ( ， . 3
) 8 3 2 9 ) 2 (
q . ( . ， 0 s ， 2
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 ，H2(93.4，)s，H1(55.6δ 2，)s，H2(26.3，)s，H3(56 84.2，)t，H2(57.2，)t，H2 -99.1，)s，H3(90.2， )t，H3(03.1，)m，H5(50.2 -36.3，)s，H1(35.6δ -35.3，)m，H7(56.3 )t，H2(78.2，)m，H6(65.3 .2，)s，H3(22.2，)t，H2(4 .)m，H5(40.2-69.1，)s， ，H1(95.6，)s，H4(45.7δ ，)s，H3(5 )t，H2(88.2，)s，H2(06.3 1.2，)s，H3(12.2，)t，H2( .)m，H5(50.2-89.1，)s
-基甲-6-基氧 -5，3-)基甲基 ]基-1-唑吡 酯乙酸乙 -基甲-6-基氧 -5，3-)基甲基 -]基-1-唑吡 酮甲-基 -7(-4-)基苯- 4-满茚-基甲-6 基甲二-5，3-)
甲-7( -4- -基 -代 甲-7( -4- -基 -4- 氯-4 -基 基甲 唑吡-
称 -4 满 甲 氧 -4 满 甲 啉 (- 氧 基 H1
名 [ 茚 二 - [ 茚 二 吗 1 甲 - -
号
合 序
1 2 3
化 物 6 6 6
. ， .
， 3 8 4
3 8 3 8
， 2 4 7 4
r 7 1 1 1
BK( 1- ) 114 ，69 ，74 ，50
R M 9 5 9 6
I C 2 1 2 1
M M
量质 (764 + )1+ (343 + )1+
.
. 2 . 5 ，
6 ( ， ， - 3 7 H
， 5 H ) 9 ， . 3
) 6 3 t 9 ) 2 (
d，H2(06. .3，)s，H2 (12.3，)s ，H2(67.2 .1，)s，H3 q，H2(53. ，)t，H2(7 90.2，)s， .)t，H3(2
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 7，)d，H2(88.7δ (85.4，)s，H1(15 ，H2(06.3，)s，H3 ，)t，H2(88.2，)s (01.2，)s，H3(14 .)m，H5(50.2 4，)s，H1(74.6δ ，)s，H3(66 8.2，)s，H2(75.3 H3(83.2，)t，H2( -39.1，)s 3.1，)m，H5(40.2
1
- -
)基苯-基 基甲-6-基 5，3-)基甲 ]基-1- -基甲-6- -5，3-)基 -1-
酰 氧 基 唑 基 甲 唑
磺甲-4 甲-7(- -4-满 吡-基 酮 氧甲-7 基-4- 吡-基 酯乙
称 (- 4[ 茚 甲 乙 (- 满 甲 酸
名 2 - - 二 - 4 茚 二 羧
号
合 序
4 5
化 物 6 6
，
0 6
1 0
， 7 4 ，
r 1 1 r
BK( 1- ) ，34 ，26 BK( 1- )
R M 9 4 R M
I C 2 1 I C
M
量质 (644 + )1- 量质
H 8 0 2
2 . . - .
( 2 2 6 1
2 ， ， 9 ，
1 ) ) . )
. s t 1 s
4，)s - ，H2( ，H2( ，)s， ，H3(
， 1 7 3 H 1
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 (05.11δ H1(94.6，)sb，H1 ，)t， 5.3，)s，H3(46.3 4.3，)m，H1(55.3 -0 7.2，)m，H4(88.2 3(80.2，)s，H3(9 9.1，)m，H2(30.2 .)d，H6(0 1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6
-
-7 4- }
(
-4[-3 满茚- 基甲 基酰丙
{- 基 二- -]
酸 甲 5， 基
磺-2 -6- 3-) -1-
- 基 基 唑 胺
称 烷 氧 甲 吡 酰 称
名 丙 甲 基 - - 名
号 物
合 序 合 号
6
化 物 6 化 序
，
1 9 9 3
3 7 4 8
， 7 4 9 4
r 1 1 2 1
BK( 1- ) ，62 ，77 ，82 ，51
R M 9 5 4 7
I C 2 1 3 1
M M
量质 (373 + )1+ (923 + )1+
9 7
. .
3 2 9 2 4 1 9
， ( . . ， ( . -
) 9 1 1 ) 7 1 7
t 4 ， ， s 2 ， 6 .
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 ，H2(20.4，)s，H1(75.6δ .3，)s，H3(56.3，)q，H2(2 -46.2，)t，H2(78.2，)s，H )s，H3(90.2，)m，H4(77.2 -8 )s，H3(19.1，)m，H2(40.2 .)t，H3(1 ，H1(33.6，)s，H1(01.8δ .3，)d，H2(25.3，)s，H2(6 6d-OSMD于在存与，H ，)合结相峰水的中 -50.2，)m，H2(87.2-47.2 )s，H3(00.2，)m，H1(01.2 .1，)s，H3(09.1，)s，H3(9 )d，H3(90.1，)m，H1(27.1
基氧甲-7(-4-基 基甲基-4-满茚 -]基-1-唑吡 -4-基氧乙-3 满茚-基甲-6- 唑吡-基甲-5-) 酸 基甲二-6，3- -5，3-)基甲基 酸乙]基-1-唑
氧乙 -基 -基 [-3 基氧 基甲 丙-] 基羟- -4- 吡-
-5 甲 甲 或 甲 基 基 7( 满 基
称 [- -6 -3 酸 -7 -4 -1 -4 茚 甲
名 3 - - 丙 ( - - [ - 二
号
合 序
7 8
化 物 6 6
， ，
7 3 6 8
5 8 1 7
， 9 4 7 4
r 2 1 1 1
BK( 1- ) ，76 ，43 ，25 ，47
R M 3 7 9 5
I C 3 1 2 1
M M
量质 (993 + )1- (553 + )1-
. .
， 4 7 ， 1
) 6 0 ， 6 H ，
s 8 . . ) . 3 )
，H1(90.8 - - .2，)s，H2 2，)t，H2( 2，)s，H3( - s，H1(25. 2，)s，H2( (70.2，)s s，H3(19.
， 2 2 ( 4 6 3 6 7 ， 1
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 )sb，H2(33.21δ 1.4，)s，H1(45.6 9.3，)m，H1(71.4 34.3)m，H1(79.3 -1 7.2，)m，H1(68.2 -51.2，)t，H2(8 0.2，)m，H2(71.2 -98.1，)s，H3(1 6.1，)m，H5(89.1 .)m，H2(96.1 ，)sb，H1(8.21δ ，)s，H2(77 4.3，)s，H3(26.3 H2(75.2，)s，H2( ，)s，H3(30.2，)s .)s，H6(01
] )
-
基甲-6- -5，3-)基 基甲基-1- -6，2，2- 基甲基-4- 1-唑吡-
基 甲 唑 基 满 基
羟-7(-4 基-4- 吡-基 酸二 氧甲-7( 茚-基 甲二-5 酸乙-]
称 [- 满 甲 戊 -4 甲 ，3 基
名 2 茚 二 - [ 三 - -
号
合 序
9 0
化 物 6 7
， ，
4 8 3 4
4 7 7 8
， 6 4 ， 5 3
r 1 1 r 1 1
BK( 1- ) ，61 ，44 BK( 1- ) ，11 ，57
R M 3 5 R M 1 4
I C 3 1 I C 3 1
M M
量质 (653 + )1+ 量质 (293 + )1+
9 0
. H . H
3 2 - 7 4 2 0
， ( . 6 . ， ( . .
) 6 2 9 1 ) 9 2 )
s 4 ， . ， s 4 ， m
，H1(15. .3，)s，H 于在存 ，) )t，H2(4 1，)s，H3 )s，H3(3 ，H1(05. .3，)s，H 于在存 ，) -3 )s，H3(1 ，H5(30.
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 6，)t，H1(79.7δ 3(46.3，)t，H2(6 与，H2(13.3，)s， d-OSMD6 合结相峰水的中 7.2，)t，H2(68.2 (70.2，)s，H3(90 9.1，)m，H2(10.2 .)s，H3(7 1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 6，)t，H1(91.7δ 3(46.3，)t，H2(0 与，H2(82.3，)s， d-OSMD6 合结相峰水的中 7.2，)t，H2(68.2 1.2，)m，H5(97.2 2-49.1，)s，H3(8
] ]
基 基
- ) - - ) -
6 1 6 1
- 基 - - 基 -
基 甲 唑 基 甲 唑 胺
氧 基 吡 氧 基 吡 酰
甲-7(- -4-满 -基甲 胺酰乙 甲-7(- -4-满 -基甲 磺基甲-
4[-2 茚- 二-5 -} 4[-2 茚- 二-5 }基
称 {- 基 ，3 基 称 {- 基 ，3 乙
名 N 甲 - 乙 名 N 甲 - -
号 物
合 序 合 号
1 2
化 物 7 化 序 7
， ，
5 0 4 6
8 3 3 0
， 4 3 7 5
r 1 1 1 1
BK( 1- ) ，94 ，34 ，47 ，40
R M 9 4 9 6
I C 2 1 2 1
M M
量质 (805 + )1+ (734 + )1+
，
.6 5 H2 - 0 9 4 2 )t 62 8
， . ( 8 . . . ( ， . .
) 3 7 2 2 1 6 5 H 2 0
d ， 7 . ， ， ， 7 2 ， ，
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 1 lCDC，zHM004(RMN-H3 ) ，H2(43.7，)d，H2(86.7δ -29.3，)s，H1(74 -18.3，)m，H2(49.3 )s，H3(37.3，)m，H1(98.3 .2，)t，H2(49.2，)s，H2(2 2，)m，H5(84.2-24.2，)t， )s，H3(51.2，)m，H2(83.2 -5 )s，H3(20.2，)m，H5(11.2 .)m，H2(39.1-0 -80.7，)s，H1(92.8δ )t，H2(99.6，)m，H2(31.7 .3，)s，H2(37.4，)s，H1(5 (67.2，)s，H2(54.3，)s，H )q，H2(73.2，)t，H2(07.2 -29.1，)q，H2( )t，H3(49.0，)m，H2(99.1 .)t，H3(2
-
基甲 -5，3 -1-] 啶 氟-4( 4-满 }
-6-基氧甲-7( -)基甲基-4- 基-1-唑吡- 哌-)酰磺-4- -6[-4-基乙二 茚-基羟-7-) 基-1-唑吡-]
-4 满 基 苯 -5 基 基 酸
称 [- 茚 甲 甲 ，3 苯 甲 乙
名 4 - 二 ( { - 基 -
号
合 序
3 4
化 物 7 7
， ，
7 9 2
3 6 7
， 7 5 9 ，
r 1 1 2 r
BK( 1- ) ，54 ，80 ，94 ，65 .85 BK( 1- )
R M 9 6 2 7 6 R M
I C 2 1 3 1 1 I C
M M
量质 (334 + )1- (483 + )1+ 量质
. H
6 - 7 3 0 3
， 1 . . . (
) 8 2 2 1 0
d . ， ， ， 9
，H1(3 3，)s， )s，H2 )q，H2 )s，H3 .0，)t
7 H ( ( ( ，
. 2 8 4 7 H
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 7，)s，H1(21.8δ (85.4，)s，H1(04 4.3，)m，H1(38.3 -2 4.2，)m，H4(87.2 -39.1，)q，H2(1 0.1，)m，H5(20.2 3(00.1，)s，H3(5 .)t， 1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6
)
唑 基
-4(-6 -4-满 吡-基 羟-7(- 基甲基- 基丙异
- 茚 甲 4 4 -
基 -) 二- -基 -满 N-]
氧 基 5， 酸 乙 茚 基
甲-7[ 苯- 3-] 丙-} 二-5 -基 -1- 胺
-4 基 基 基 ，3 甲 唑 酰
称 {- 氧 甲 -1 [- -6 吡 乙 称
名 3 甲 基 - 2 - - - 名
号 物
合 序 合 号
5 6
化 物 7 7 化 序
， ，
8 3 2 0
1 7 6 0
， 6 4 5 4
r 1 1 1 1
BK( 1- ) ，34 ，46 ，31 ，96
R M 7 5 6 4
I C 1 1 1 1
M M
量质 (514 + )1+ (343 + )1+
3
. 2 .
4 ( 9 3 3 9
， 5 . 2 ， . .
) 5 1 . ) 2 0
q . ， 1 s ， ，
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 ，H2(42.4，)s，H1(85.6δ 3，)s，H3(85.3，)t，H2(61 -96.2，)s，H )s，H3(21.2，)m，H6(38.2 -8 ，)，H3(49.1，)m，H5(90.2 .)t，H3(8 ，H2(82.4，)s，H1(26.6δ d-OSMD于在存与，H2(86 -56.2，)合结相峰水的中 )q，H2(83.2，)m，H4(07.2 -58.1，)q，H2(0 )t，H3(00.1，)m，H5(99.1 .)t，H3(0
6 ] )
-
) 基 基 盐
基氧基羰基 基甲基-4- -1-唑吡- 基羟-7(-4- 甲基-4-满 钠的酸乙]
氧
满 基 基 茚 基
乙- 茚 甲 乙 - -1
7( - 二 酯 二 基 -
-4 基 -5 甲 -5 甲 唑
称 [- 甲 ，3 酸 ，3 -6 吡
名 3 - - 丙 [ - -
号
合 序
7 8
化 物 7 7
，
8 3
3 9
， 7 3
r 1 1
BK( 1- ) ，63 ，68
R M 9 4
I C 2 1
M
量质 (183 + )1-
于 于 于
，
s 对 对 对
的要主 于对，s， ，H2(40. ，) ，) 种 于对，s， ，t，H2(8 ，t，H2(5 ，s，H3(4 -7 种
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 于对，s，H1(25.6δ H1(83.6，)体构异 5，)体构异的要次 体构异的要次于对 ，s，H2(30.5 体构异的要主于对 两于对，s，H2(96.3 H3(85.3，)体构异 8.2，)体构异种两 7.2，)体构异种两 2.2，)体构异种两 9.1，)体构异种两 两于对，m，H5(50.2 .)体构异
]
基
基 4
基 甲 - - ]
甲 -3 1- - 满 -3 基
-6-基氧甲-7( -)基甲基-4- 唑吡-基甲氟 7(-4[-3及以， 茚-基甲-6- -基甲-5-)基 -1-唑吡-基
-4 满 三 酸 基 甲 甲 酸
称 [- 茚 -5 丙 氧 基 氟 丙
名 3 - - - 甲 - 三 -
号
合 序
9
化 物 7
， ，
9 1 6 3
1 7 4 6
， 7 4 7 4 ，
r 1 1 1 1 r
BK( 1- ) ，42 ，57 ，06 ，06 BK( 1- )
R M 9 5 9 5 R M
I C 2 1 2 1 I C
M M
量质 (923 + )1+ (373 + )1- 量质
)
) 4 7 t
s . 9 ， 0 ( ，
b 3 . - ) . 0 H
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 ，H1(59.7，)sb，H1(10.31δ ，)s，H2(08.4，)s，H1(63.6， d-OSMD于在存与，H2(46 -45.2，)合结相峰水的中 1，)s，H3(20.2，)m，H4(85.2 56.1，)s，H3(09.1，)s，H3(8 .)m，H4(07.1 体构异的要主于对 dd，H1(74.7，)s，H1(28.7δ 7，)d，H1(41.7，)dd，H1(22. 9.4，)d，H1(36.6，)dd，H1(5 2(59.2，)t，H2(40.3，)s，H2 .)m，H2(71.2-01.2， 1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6
)
]
称 ，6，5-基甲-3-基羟-4(-4 )基甲基-1-萘化氢四-8， 基-1-唑吡-基甲二-5，3 酸乙 基氧基-4-满茚-氯-7(-4 -1-唑吡-基-2-吩噻-3 氯-7(-4[及以，酸乙-] 吩噻-5-)基氧基-4-满茚 酸乙-]基-1-唑吡-基-2 称
名 [ 7 - - [ - 基 - - 名
号 物
合 序 合 号
0 1
化 物 8 8 化 序
， ，
2 3 2 3
3 0 4 1
， 7 5 9 6
r 1 1 2 1
BK( 1- ) ，44 ，59 ，63 ，92
R M 9 5 3 7
I C 2 1 3 1
M M
量质 (464 + )1- (224 + )1+
， .
) 6 0 6 7
d . . ， .
，H2(22. ，)s，H1 3，)s，H2 2，)s，H3 .)s )d，H2(5 ，)s，H3 2，)t，H2
8 ( ( - ( ， 9 ( (
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 ，)sb，H1(18.21δ 26.6，)d，H2(81.7 -04.5 47.4，)m，H1(24.5 -54.3，)s，H3(6 69.2，)m，H4(25.3 11.2，)m，H2(70.3 H3(19.1，)s，H3(2 体构异的要主于对 .6，)d，H2(43.7δ ，)s，H1(35 78.3，)s，H2(88.4 -56.3 09.2，)m，H5(76.3 -99.1，)t，H2(6 .)m，H5(50.2
称 2-基甲-6-基氧甲-7[-4 满茚-)基氧苯-基硝-4( 基甲二-5，3-]基甲基-4 酸乙-}基-1-唑吡 -6-基氧甲-7(-4-基氨- 3-)基甲基-4-满茚-基 唑吡-)基苯-基氧甲-4( 及以，酸乙-]基-1 6-基氧甲-7(-4-基氨- )基甲基-4-满茚-基甲 -)基苯-基氧甲-4(-5 酸乙-]基-1-唑
名 { - - - 5 甲 - - 3 - - 吡
号
合 序
2 3
化 物 8 8
，
7 7
3 1
， 9 6
r 2 1
BK( 1- ) ，93 ，91
R M 2 7
I C 3 1
M
量质 (804 + )1-
6
.
1 2 9 3 4 9
. ( . ， . .
8 3 0 ) 2 0
， 0 ， s ， ，
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 -51δ )s，H1(24.21，)sb，H1(89 .5，)s，H1(14.6，)s，H1(4 -47.2，)s，H2(05.3，)s，H ，H2(05.2，)m，H4(67.2 ，)合结相峰d-OSMD与6 -79.1，)q，H2(13.2 )t，H3(00.1，)m，H5(20.2 1 RMN-H.)t，H3(3 )DODC，zHM004(3 ，H2(40.5，)s，H1(94.6δ -67.2，)s，H2(0 )q，H2(45.2，)m，H4(48.2 -20.2，)q，H2(3 )t，H3(60.1，)m，H5(80.2 .)t，H3(9
)
基 唑
基
羟 四
- 甲 -
7( 基 H1
- - (
4 4 -
- - N
基 满 -] 胺
酰
乙 茚 基
二 - -1 乙-
-5 基 - )
，3 甲 唑 基
称 [- -6 吡 -5
名 2 - - -
号
合 序
4
化 物 8
，
3 1
0 8
， 9 6
r 2 1
BK( 1- ) ，46 ，44
R M 5 7
I C 3 1
M
量质 (954 + )1-
. 1
6 9
， .
) 2 -
d ， 0
，H1(77 ，)s，H )s，H3( 0.2，)t
1 ，zHM004(RMN-H $)d-OSMD6 体构异的要主于对 .6，)d，H1(40.7δ 2(42.5，)s，H1(82 56.3，)s，H2(01.4 ，H2(38.2，)t，H2( .)m，H5(90.2
吩噻 -6- -) 吩噻 6- )基
- 基 基 及 - 基 甲
氯 氧 甲 以， 氯 氧 基
-5(-5- 甲-7(- 基-4- 酸羧-3 -5(-5- 甲-7(- -4-满 酸羧-3-
基 4-) 满茚 -唑 基 4-) 茚- 唑
甲 - 甲 吡
称 羧- 基-2 基 吡-H 羧- 基-2 基甲 -H2
名 1 - 甲 1 2 - - -
号
合 序
5
化 物 8

[0504]

[0505]

[0506]

[0507]

[0508]

[0509]

[0510]

[0511]

[0512]

[0513]

[0514]

[0515]

[0516]

[0517] $提供了NMR的平均值。

[0518] 使用上文所提到的方法还能够制备以下化合物：

[0519] 86.3-[4-(1H-吲哚-5-基氧基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-丙酸；

[0520] 87.[4-(1H-吲哚-5-基氧基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-乙酸；

[0521] 88.2-[4-(7-羟基-茚满-4-基氧基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-丙酸；

[0522] 89.1-{2-[3，5-二乙基-4-(7-羟基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-吡唑-1-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-羧酸；

[0523] 90.[3，5-二乙基-4-(7-羟基-6-吡咯烷-1-基甲基-茚满-4-基甲基)-吡唑-1-基]-乙酸；

[0524] 91.3-[3，5-二乙基-4-(7-羟基-6-吡咯烷-1-基甲基-茚满-4-基甲基)-吡唑-1-基]-丙酸；

[0525] 92.3-[3，5-二乙基-4-(7-甲氧基-6-甲氧基甲基-茚满-4-基甲基)-吡唑-1-基]-丙酸；

[0526] 93.{3，5-二乙基-4-[7-羟基-6-(吡咯烷-1-羰基)-茚满-4-基甲基]-吡唑-1-基}-乙酸；

[0527] 94.[3，5-二乙基-4-(7-甲氧基-6-甲氧基甲基-茚满-4-基甲基)-吡唑-1-基]-乙酸；

[0528] 95.3-{3，5-二乙基-4-[7-羟基-6-(吡咯烷-1-羰基)-茚满-4-基甲基]-吡唑-1-基}-丙酸；以及

[0529] 96.N-(4-氯-苯基)-2-[3，5-二乙基-4-(7-羟基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-吡唑-1-基]-乙酰胺。

[0530] 生物活性

[0531] 考虑到代谢活跃的甲状腺类化合物对于食欲具有很小的影响或无影响，并且其对于甲状腺受体的亲和性较小，其可更有效地用于治疗各种代谢紊乱，诸如肥胖症、血脂障
碍、动脉粥样硬化、胰岛素抗性以及代谢综合征。对本发明的化合物测定其对于O2消耗(代
谢的影响)、LDL胆固醇、葡萄糖水平、胰岛素水平及食物消耗(食欲刺激剂)的影响，同时
通过TRα1及TRβ1的体外TRE(甲状腺受体元件)的报告分析，评估甲状腺激素受体的转
录活性。

[0532] 化合物对于甲状腺激素受体(THR)THRα1及THRβ1的转录活性的影响

[0533] 分析程序：

[0534] 使COS7细胞与pGAL4(β-半乳糖苷酶)/甲状腺α1或pGAL4/甲状腺β1及pLucPur发生瞬时转染。使细胞与placZNorm共转染以用于使转染效率标准化。再用不同
浓度的本发明的化合物、载体将经转染的细胞处理24小时。

[0535] 使细胞溶解，并监测所有样本中的萤光素酶活性。正如与载体对照相比，结果表示为折叠活化。

[0536] 结果：COS7细胞中的甲状腺(α1/β1)转活

[0537] 表2：

[0538]

[0539] 在实验条件下，与T3和T2相比，本发明的化合物显示出显著地更小的THR(α1)或THR(β1)转录激活作用。

[0540] 体内测定

[0541] 实验1

[0542] 化合物对于耗氧量、食物消耗以及心脏重量的影响

[0543] 方法

[0544] 用高脂肪饮食(45％大卡脂肪)喂养C57BL6小鼠(14-18周龄)8-12周以用于研究。将小鼠放于单独的笼中一周。再使小鼠处于溶解氧传感器(oxymax)的笼中48小时
以使其适应。使用间接的开路热量计(溶解氧传感器(Oxymax)，Columbus Instruments，
USA(Ling fu et al.，Endocrinology(2004)；145(6)；2591-3)记录每一只小鼠的耗氧量和
二氧化碳产量的基础记录(basal recording)。根据体重及基础耗氧量，将小鼠随机地分成
两组。

[0545] 1)载体处理的组

[0546] 2)试验化合物处理的组

[0547] 用载体及试验化合物通过腹膜内注射对小鼠进行7-15天治疗。在第8天，测定各只小鼠在药物治疗30分钟后的耗氧量并计算其相对于载体变化的百分比(％)。

[0548] 在实验过程中，每日监测食物消耗量。在试验末期，将动物处死并记录心脏重量。

[0549] 结果：

[0550] 表3：试验化合物对于耗氧量、食物消耗、体重及心脏重量的影响

[0551]* **

[0552] 耗氧量的变化：＝变化＜5％， ＝变化＞5％

[0553] 食物消耗的变化：+＝增加5-10％，++＝增加10-20％，+++＝增加＞20％

[0554] 心脏重量的变化：+＝增加10-15％，++＝增加15-20％，+++＝增加＞20％

[0555] 实验2：

[0556] 化合物对于体重、LDL胆固醇、OGTT、空腹血糖以及空腹胰岛素水平的影响

[0557] 方法

[0558] 对雄性C57BL6小鼠喂食高脂肪饮食(Research Diet，NewBrunswick，NJ)。每个具有12小时亮/暗循环的温度可控(22±2℃)的笼中放3只小鼠。在开始药物治疗前，用
高脂肪饮食喂食小鼠(45％大卡)8-12周。

[0559] 从储备中选择DIO(膳食诱导的肥胖)的小鼠，并根据他们的体重和年龄随机分成三组，每组15只。

[0560] 组I：载体(10ml/kg)

[0561] 组II：剂量1

[0562] 组III：剂量2

[0563] 在监测基础参数之前，使通过给予载体(0.02M磷酸氢二钠，10ml/kg i.p.，b.i.d)进行的治疗所有小鼠适应约两周。再以不同剂量的式(I)的试验化合物A或B对动物进行
治疗6-12周。该治疗是腹膜内b.i.d给药。监测6-12周的治疗对于体重、体脂肪、LDL、
OGTT、空腹血糖以及空腹胰岛素的影响。

[0564] 使用以下公式计算胰岛素抗性的指数，即HOMA-IR：HOMA_IR得分＝空腹胰岛素(μU/ml)×空腹葡萄糖(mmol/l)/22.5

[0565] 结果：

[0566]参数 试验化合物 载体 剂量1 剂量2
＊＊
葡萄糖(mg/dl) A 217.6±5.4 185.9±5.5 214.3±6.5
＊
B 240.51±8.7 224.85±6.2 210.43±11.5
＊＊ ＊
胰岛素(ng/ml) A 0.83±0.14 0.38±0.05 0.53±0.05
B 0.90±0.13 0.78±0.08 0.74±0.13
＊＊ ＊
HOMA_IR A 2.26±0.36 0.90±0.13 1.35±0.14
B 2.7±0.4 2.3±0.26 2±0.4
LDL-C(mg/dl) A 24.96±1.13 15.18±1.6# 13.73±0.9#
＊
B 30.0±1.03 27.9±1.05 26.5±0.9
＊＊ ＊
体脂肪垫 A 2.67±0.26 1.65±0.17 2.02±0.12
(g)
＊ ＊＊
B 3.56±0.44 2.33±0.24 1.9±0.18

[0567]

[0568] N＝12至15/组；＊P＜0.05；＊＊P＜0.01；#P＜0.001

[0569] 结论：

[0570] 我们发现，相对于载体而言，使用试验化合物A和B进行6-12周治疗对于降低体重、体脂肪、LDL胆固醇、空腹血糖、胰岛素显著有效并且改善了胰岛素抗性。图1也表明，
试验化合物同时也显示出改善了实验动物的葡萄糖耐受。

[0571] 总之，可以得出结论，本发明的化合物在各种代谢疾病病症，诸如血脂障碍、胰岛素抗性、II型糖尿病、肥胖症以及代谢综合征中者有效用。

[0572] 参考文献：

[0573] WHO fact sheet，2006

[0574] Melnikova I.&Wages D.Nature Reviews Drug Discovery(2006)；5：369-370

[0575] Eberhard Ritz，Am.J Cardiol(2007)；100[Suppl]：53-60 Young-Woo Park etal.Arch intern Med(2003)；163：427-436

[0576] Richard Ceska，Diabetes and Vascular Disease Research(2007)；4(suppl)：S2-S4 Kelly GS.Altern Med Rev(2000)；5(4)：306-333

[0577] Burger′6th edition，vol 3，pp.564-565

[0578] WO200703419 Liu Ye et a！.，JMC(2003)；46：1580-88

[0579] Abrams JJ et.al.J.Lipid Res.(1981)；22：323-38

[0580] Aviram M.et.al.CUn.Biochem.(1982)；15：62-66

[0581] Ness GC.et.al.Biochemical Pharmacology，(1998)；56：121-129

[0582] Grover GJ.et.al.Endocrinology，(2004)；145：1656-1661 Grover GJ.et.al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA，(2003)；100：10067-10072

[0583] Paul Webb.Expert Opin.Investig.Drugs，(2004)；13(5)：489-500 de Bruinet.al.J.CUn.Endo.Metab.，(1993)；76：121-126

[0584] A.Lombardi.lmmun Endoc and Metab Agents in Med Chem(2006)；6：255-65Horst C1 Biochem J.(1989)；261：945-950

[0585] WO200509433

[0586] Amedeo columbano.Endocrinology(2006)；147(7)：3211-8

[0587] Wing May Kong et al.Endocrinology(2004)；145：5252-5258

[0588] Horst et al.，J Endocrinology(1995)；145：291-297 Ling fu et al.，Endocrinology(2004)；145(6)：2591-3。