本发明涉及喜巴辛衍生物，它可作为凝血酶受体拮抗剂用于 治疗与血栓形成、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律 失常、心力衰竭、脑缺血、中风、神经变性疾病及癌症相关的疾病。 凝血酶受体拮抗剂也称为蛋白酶激活受体-1(PAR-1)拮抗剂。本发 明化合物也可作为大麻素(CB2)受体抑制剂用于治疗类风湿性关节 炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、糖尿病、骨质疏松症、肾缺血、 脑中风、脑缺血、肾炎、肺和胃肠道的炎性病症以及诸如可逆性气 道阻塞、慢性哮喘和支气管炎等呼吸道病症。本发明还涉及包含所 述化合物的药物组合物。

已知凝血酶在不同细胞类型中有多种活性。已知凝血酶受体 存在于诸如人血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞等 细胞类型中。因此，预期凝血酶受体拮抗剂将对血栓形成、炎症、 动脉粥样硬化和纤维增生疾病以及凝血酶及其受体起病理作用的 其它病症的治疗有用。

基于凝血酶受体结构-活性(包括氨基酸取代)研究已对凝血酶 受体拮抗剂肽进行了识别。Bernatowicz等在J.Med.Chem.，39 (1996)，第4879-4887页中公开了四肽和五肽可作为有效的凝血酶 受体拮抗剂，例如N-反-肉桂酰基-对-氟苯丙氨酸-对-胍基苯丙氨酸 -亮氨酸-精氨酸-NH2和N-反-肉桂酰基-对-氟苯丙氨酸-对-胍基苯 丙氨酸-亮氨酸-精氨酸-精氨酸-NH2。在WO 94/03479(1994年2月 17日出版)中也公开了凝血酶受体拮抗剂肽。

大麻素受体属于G-蛋白偶联受体超家族。将它们分类为以神 经元为主的CB1受体和以外周神经为主的CB2受体。这些受体通 过调节腺苷酸环化酶以及Ca+2和K+流来发挥其生物学作用。CB1 受体的作用主要与中枢神经系统有关，而认为CB2受体具有与支 气管狭窄、免疫调节和发炎有关的外周作用。因此，预期选择性 CB2受体结合剂对与类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、 糖尿病、骨质疏松症、肾缺血、脑中风、脑缺血、肾炎、肺和胃肠 道的炎性病症以及诸如可逆性气道阻塞、慢性哮喘和支气管炎等呼 吸道病症相关的疾病控制具有治疗效用。(R.G.Pertwee，Curr.Med. Chem.6(8)，(1999)，635；M.Bensaid，Molecular Pharmacology， 63(4)，(2003)，908.)。

喜巴辛为下式的哌啶生物碱：

已被确定为毒蕈碱受体拮抗剂。Chackalamannil等在J.Am.Chem. Soc.，118(1996)，第9812-9813页中公开了(+)-喜巴辛的全合成。

美国专利US6,063,847、US6,326,380以及序列号为09/880222(WO 01/96330)和10/271715的美国专利申请中公开了取代的三环凝血酶受 体拮抗剂。

发明概述

本发明涉及式I表示的化合物：

式I

或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中

根据化合价要求，表示双键或单键；条件是当与R10连接 的碳为双键的一部分时，R10不存在；

B为-(CH2)n3-、-(CH2)-O-、-(CH2)S-、-(CH2)-NR6-、-C(O)NR6-、 -NR6C(O)-、-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-或 -(CH2)n4C≡C(CH2)n5-，其中n3为0-5，n4和n5独立为0-2，且R12和 R12a独立选自氢、烷基和卤素；

G和J独立选自-N(R54)-、-(CR1R2)-、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)- 和-S(O)2-；条件是G和J的选择不产生相邻的氧或硫原子，且至少一 个碳原子出现在所述氧、氮或硫原子之间；

每个n为0、1或2，条件是n变量的总和为1、2或3；

Het为包含1-13个碳原子和1-4个独立选自N、O和S的杂原子的 5-14个原子的单、双或三环杂芳族基团，条件是杂芳族基团中不存在 相邻的氧或硫原子，其中环氮可形成N-氧化物或与烷基形成季铵基 团，其中Het通过碳原子环成员与B连接，其中Het基团被1-4个W基团 所取代，其中每个W独立选自氢；烷基；氟烷基；二氟烷基；三氟烷 基；环烷基；杂环烷基；被烷基或链烯基取代的杂环烷基；链烯基； R21-芳烷基；R21-芳基-链烯基；杂芳基；杂芳烷基；杂芳基链烯基； 羟烷基；二羟烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二-(烷基)-氨基烷基； 巯基烷基；烷氧基；链烯基氧基；卤素；-NR4R5；-CN；-OH；-C(O)OR17； -COR16；-OS(O2)CF3；-CH2OCH2CF3；烷硫基；-C(O)NR4R5；-OCHR6- 苯基；苯氧基烷基；-NHCOR16；-NHC(O)OR16、-NHSO2R16；联苯基； -OC(R6)2COOR7；-OC(R6)2C(O)NR4R5；被烷基、氨基或-NHC(O)OR17 取代的烷氧基；R21-芳基；R21-杂芳基；任选被-NR1R2、-NR1COR2、 -NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、 -C(O)OR1、-CONR1R2、杂芳基、羟烷基或-S(O)2-烷基取代的烷基； 或-C(O)NR4R5；其中Het环上的相邻碳可任选与亚甲二氧基形成环；

R1和R2独立选自氢、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷 基、链烯基、烷氧基、芳烷基、芳基链烯基、杂芳烷基、杂芳基链烯 基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和巯基烷基；或

R1和R2与氮连接时则一起形成含有1-3个杂原子的4-10个原子的 单或双环杂环，所述杂原子选自-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-C(O)-， 条件是S和O原子互不相邻，其中所述杂环未经取代或被一个或多个 选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基和芳基烷氧基的基团取代；

R3为R1、氟烷氧基、二氟烷氧基、三氟烷氧基、环烷氧基、链 烯基氧基、烷氧基、芳基烷氧基、芳基链烯基氧基、杂芳基烷氧基、 杂芳基链烯基氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、芳氧 基或硫烷氧基；

R8为R34-烷基、R34-链烯基、R34-炔基、R40-杂环烷基、R38-芳基、 R38-芳烷基、R42-环烷基、R42-环烯基、-OH、-OC(O)R43、-C(O)OR43、 -C(O)R43、-C(O)NR43R44、-NR43R44、-NR43C(O)R44、-NR43C(O)OR44、 -NR43C(O)NR44R45、-NHS(O)2R43、-OC(O)NR43R44、R37-烷氧基、R37- 链基氧基、R37-炔基氧基、R40-杂环烷氧基、R42-环烷氧基、R42-环烯 基氧基、R42-环烷基-NH-、-NHSO2NHR16或-CH(＝NOR17)；

或者R3和R8一起为＝NOR17；

R6为氢、烷基或苯基；

R7为氢或烷基；

每个R13独立选自氢、烷基、环烷基、卤烷基、卤素、 -(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、 -(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5和-(CH2)n6C(O)NR28R29，其 中n6为0-4；

每个R14独立选自氢、烷基、-OH、烷氧基、芳烷基、杂芳基、杂 芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、卤烷基、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、 -(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、 -(CH2)n6NHSO2NR4R5和-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6为0-4；其中R4 和R5独立选自氢、烷基、苯基、苄基和环烷基，或R4和R5可同与它们 连接的氮一起形成环，其中所述由R4和R5形成的环任选被＝O、OH、 OR1或-C(O)OH取代；或

R13和R14共同形成3-6个环原子的螺环或杂螺环，其中所述杂螺环 含有2-5个碳环原子和1或2个选自O、S和N的杂环原子；

R16独立选自氢、烷基、苯基和苄基；

R16a独立选自氢、烷基、苯基和苄基；

R16b为氢、烷氧基、烷基、烷氧基烷基-、R22-O-C(O)-烷基-、环 烷基、R21-芳基、R21-芳烷基、卤烷基、链烯基、卤基取代的链烯基、 炔基、卤基取代的炔基、R21-杂芳基、(R21-杂芳基)-烷基-、(R21-杂环 烷基)-烷基-、R28R29N-烷基-、R28R29N-C(O)-烷基-、R28R29N-C(O)O- 烷基-、R28OC(O)N(R29)-烷基-、R28S(O)2N(R29)-烷基-、 R28R29N-C(O)-N(R29)-烷基-、R28R29N-S(O)2N(R29)-烷基-、 R28-C(O)N(R29)-烷基-、R28R29N-S(O)2-烷基-、HOS(O)2-烷基-、 (OH)2P(O)2-烷基-、R28-S-烷基-、R28-S(O)2-烷基-或羟烷基；

R17独立选自氢、烷基、苯基和苄基；

R18和R19为氢、烷基、芳基、R21-芳基、杂芳基、环烷基、杂环 基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、 杂芳氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、环烷氧基烷基、(杂环基)烷氧基 烷基、烷氧基烷基氧基烷基、-S(O)2-烷基、-C(NH)NR1R2或被一或两 个基团取代的烷基，所述基团选自环烷基、卤素、羟基、-NR1R2、 -NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、 -NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1和-C(O)NR1R2；或

R18和R19同与它们连接的氮一起形成含有1-3个杂环原子的4-10 个原子的单或双环杂环，所述杂原子选自-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)2- 和-C(O)-，条件是S和O原子互不相邻，所述环未经取代或被一个或多 个基团取代，所述基团选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、芳 基烷氧基、-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、 -NR1S(O)2R2、-NR1S(O2)NR1R2、-C(O)OR1、-CONR1R2以及被-NR1R2、 -NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O) 2NR1R2、-C(O)OR1或-CONR1R2取代的烷基；

R21为1-3个基团，且每个R21独立选自氢、-CN、-CF3、-OCF3、 卤素、-NO2、烷基、-OH、烷氧基、烷基氨基、二-(烷基)氨基-、NR25R26 烷基-、羟烷基-、-C(O)OR17、-COR17、-NHCOR16、-NHS(O)2R16、 -C(NH)-NH2、-NHS(O)2CH2CF3、-C(O)NR25R26、-NR25-C(O)-NR25R26、 -S(O)R16、-S(O)2R16、-SR16；-SO2NR4R5和-CONR4R5；或两个相邻的 R21基团可形成亚甲二氧基；

R22为氢、烷基、苯基、苄基、-COR16、-CONR18R19、-COR23、 -S(O)R31、-S(O)2R31、-S(O2)NR24R25或-C(O)OR27；

R23为其中R35和R36独立选自氢、烷基和R37-取代的烷基， 其中R37选自HO-、HS-、CH2S-、-NH2、苯基、对羟苯基和吲哚基； 或R23为烷基；卤烷基；链烯基；卤代链烯基；炔基；环烷基；环烷 基烷基；被1-3个取代基取代的环烷基，所述取代基选自烷氧基烷基、 烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、 -NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、 -C(O)OR1和-CONR1R2；芳基；芳烷基；杂芳基；杂环烷基；被-NR1R2、 -NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O2) NR1R2、-C(O)OR1、-CONR1R2和-SO3H取代的烷基；

R24、R25和R26独立选自氢、烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、 芳烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基烷基、羟基和烷氧基；

R27为1-3个基团，且每个R27独立选自氢、烷基和环烷基，其中 R27任选被-OH、-C(O)OH、卤素和烷氧基取代；

R28和R29独立选自氢、烷基、烷氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷 基、羟烷基、烷氧基烷基、杂环基、杂环基烷基和卤烷基；或

R28和R29共同形成具有3-6个环原子的螺环或杂螺环；

R32和R33独立选自氢、R34-烷基、R34-链烯基、R34-炔基、R40-杂 环烷基、R38-芳基、R38-芳烷基、R42-环烷基、R42-环烯基、-OH、 -OC(O)R43、-C(O)OR43、-C(O)R43、-C(O)NR43R44、-NR43R44、 -NR43C(O)R44、-NR43C(O)OR44、-NR43C(O)NR44R45、-NHS(O)2R43、 -OC(O)NR43R44、R37-烷氧基、R37-链烯基氧基、R37-炔氧基、R40-杂环 烷氧基、R42-环烷氧基、R42-环烯基氧基、R42-环烷基-NH-、 -NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)；

或R32和R33可结合形成以下环结构Q

其中

R9为氢、OH、烷氧基、卤素或卤烷基；

Q为稠合的R-取代的芳基、R-取代的杂芳基、含有1-3个选自O、 S、S(O)、S(O)2和NR22的杂原子的4-8个原子的R-取代的杂环，条件是 S和O不能相互邻近；或

Q为

或

R10和R11独立选自R1、氟烷氧基、二氟烷氧基、三氟烷氧基、环 烷氧基、链烯基氧基、芳基烷氧基、芳基链烯基氧基、杂芳基烷氧基、 杂芳基链烯基氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、芳氧 基和硫烷氧基，条件是当环Q为芳香环且带有R10和R11的碳原子通过 双键相连时，R10和R11不存在；

R为1-5个基团，每个R独立选自氢、烷基、卤素、羟基、氨基、 烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、-COR16、-C(O)OR17、-C(O)NR4R5、 -SOR16、-S(O2)R16、-NR16COR16a、-NR16C(O)OR16a、-NR16CONR4R5、 -NR16S(O2)NR4R5、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、链烯基、 芳烷基、芳基链烯基、杂芳烷基、杂芳基链烯基、羟烷基、氨基烷基、 芳基和巯基烷基；

R34为1-3个基团，每个R34独立选自氢、卤素、-OH、烷氧基、R47- 芳基、烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、杂环烷基、R39-环烷 基、R39-环烯基、-OC(O)R43、-C(O)OR43、-C(O)R43、-C(O)NR43R44、 -NR43R44、-NR43C(O)R44、-NR43C(O)NR44R45、-NHSO2R43、 -OC(O)NR43R44、R39-链烯基氧基、R39-炔氧基、R40-杂环烷氧基、R42- 环烷氧基、R42-环烯基氧基、R42-环烷基-NH-、-NHSO2NHR16和 -CH(＝NOR17)；

R38为1-3个基团，每个R38独立选自氢、杂环烷基、卤素、 -C(O)OR48、-CN、-C(O)NR49R50、-NR51C(O)R52、-OR48、环烷基、环 烷基烷基、烷基环烷基烷基、卤烷基环烷基烷基、羟烷基、烷氧基烷 基和R52-杂芳基；或相邻环碳上的两个R38基团形成稠合的亚甲二氧 基；

R39为1-3个基团，每个R39独立选自氢、卤素和烷氧基；

R40为1-3个基团，每个R40独立选自氢、R41-烷基、R41-链烯基和 R41-炔基；

R41为氢、-OH或烷氧基；

R42为1-3个基团，每个R42独立选自氢、烷基、-OH、烷氧基和卤 素；

R43、R44和R45独立选自氢、烷基、烷氧基烷基、R38-芳烷基、R46- 环烷基、R53-环烷基烷基、R38-芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基 烷基和杂芳烷基；

R46为氢、烷基、羟烷基或烷氧基；

R47为1-3个基团，每个R47独立选自氢、烷基、-OH、卤素、-CN、 烷氧基、三卤代烷氧基、烷基氨基、二(烷基)氨基、-OCF3、羟烷基、 -CHO、-C(O)烷基氨基、-C(O)二(烷基)氨基、-NH2、-NHC(O)烷基和 -N(烷基)C(O)烷基；

R48为氢、烷基、卤烷基、二卤代烷基或三氟烷基；

R49和R50独立选自氢、烷基、芳烷基、苯基和环烷基，或R49和R50 共同为-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2-NR39-(CH2)2-，并同与它们连接的 氮一起形成环；

R51和R52独立选自氢、烷基、芳烷基、苯基和环烷基，或基团 -NR39C(O)R40中的R51和R52同与它们连接的氮原子一起形成具有5-8个 环成员的环状内酰胺；

R53为氢、烷氧基、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、 烷基、卤素、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、链烯基、芳烷 基、芳基链烯基、杂芳烷基、杂芳基链烯基、羟烷基、氨基烷基、芳 基、巯基烷基、烷氧基烷基或烷基氨基烷基；

以及

R54选自氢；烷基；氟烷基；二氟烷基；三氟烷基；环烷基；被 1-3个取代基取代的环烷基，所述取代基选自烷氧基烷基、烷基、卤 素、羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、 -NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、 -C(O)OH、-C(O)OR1及-CONR1R2；链烯基；烷氧基；芳烷基；芳基 链烯基；杂芳烷基；杂芳基链烯基；羟基；烷氧基；羟烷基；烷氧基 烷基；氨基烷基；芳基；杂芳基；巯基烷基和被1-3个选自脲、磺酰 胺、羧酰胺、羧酸、羧酸酯和磺酰脲的取代基取代的烷基。

本发明还提供包含至少一种式I化合物和至少一种药学上可 接受的载体的药物组合物。

本发明化合物可作为凝血酶受体拮抗剂(也称为PAR-1拮抗剂) 或作为大麻素(CB2)受体拮抗剂。本发明的凝血酶受体拮抗剂化合 物可具有抗血栓形成、抗血小板凝集、抗动脉粥样硬化、抗再狭窄、 抗凝血和/或抗炎活性。本发明的CB2受体抑制剂可用于治疗类风 湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、糖尿病、骨质疏松症、 肾缺血、脑中风、脑缺血、肾炎、肺和胃肠道的炎性病症和呼吸道 病症如可逆性气道梗阻、慢性哮喘和支气管炎。

本发明化合物可用于治疗血栓形成、动脉粥样硬化、再狭窄、高 血压、心绞痛、血管生成相关的病症、心律失常、心血管或循环疾病 或病症、心力衰竭、急性冠心病综合征(ACS)、心肌梗塞、肾小球肾 炎、血栓形成性中风、血栓栓塞性中风、外周血管疾病、深部静脉血 栓形成、静脉血栓栓塞、与激素替代疗法相关的心血管疾病、弥散性 血管内凝血综合征、脑梗塞、偏头疼、勃起功能障碍、类风湿性关节 炎、风湿病、星形胶质细胞增生、肝、肾、肺或肠道的纤维化病症、 系统性红斑狼疮、多发性硬化、骨质疏松症、肾病、急性肾衰竭、慢 性肾衰竭、肾血管内平衡、肾缺血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神经 病变、脑中风、脑缺血、肾炎、癌症、黑素瘤、肾细胞癌、神经病、 恶性肿瘤、神经变性和/或神经毒性疾病、病症或损伤、阿尔茨海默 氏病、炎性疾病或病症、哮喘、青光眼、黄斑变性、牛皮癣、肝、肾 或肺的内皮功能障碍症、肺和胃肠道的炎性病症、呼吸道疾病或病症、 放射纤维化、内皮功能障碍、牙周病或创伤或脊髓损伤，或其症状或 结果，以及凝血酶及其受体在其中起病理学作用的其他病症。

更具体地讲，本发明化合物用于治疗急性冠心病综合征、心肌梗 塞或血栓形成性中风。

本发明化合物还可用于用来治疗或预防与心肺分流术(CPB)相关 病症的方法，所述方法包括给予所述手术的受治疗者有效量的至少一 种凝血酶受体抗拮剂。CPB手术包括冠状动脉分流术(CABG)、心脏 瓣膜修复及置换手术、外周及主动脉修复手术。更具体地讲，本发明 涉及一种治疗或预防与CABG手术相关的病症的方法，所述方法包 括给予所述手术的受治疗者有效量的至少一种凝血酶受体抗拮剂。与 CABG相关的病症选自：出血；血栓性血管事件，例如血栓形成、再 狭窄；静脉移植失败；动脉移植失败；动脉粥样硬化、心绞痛；心肌 缺血；急性冠心病综合征；心肌梗塞；心力衰竭；心律失常；高血压； 暂时性缺血发作；脑功能损害；血栓栓塞性中风；脑缺血；脑梗塞； 血栓性静脉炎；深部静脉血栓形成；和外周血管疾病。

在另一实施方案中，本发明化合物可用于治疗和/或预防患者的 非恶性组织中辐射-和/或化学品-诱导的毒性的方法，所述方法包括给 予治疗有效量的式I化合物。更具体地讲，辐射-和/或化学品-诱导的 毒性为肠纤维化、肺炎和粘膜炎中的一种或多种。在一个优选的实施 方案中，辐射-和/或化学品-诱导的毒性为肠纤维化。在另一优选的实 施方案中，辐射-和/或化学品-诱导的毒性为口腔粘膜炎。在另一实施 方案中，辐射-和/或化学品-诱导的毒性为肠粘膜炎、肠纤维化、肠辐 射综合征或肠辐射暴露的病理生理学表现。

本发明还提供了减小即将暴露、正暴露或已经暴露于辐射和/或 化学品毒性的患者中的结构辐射损伤的方法，所述方法包括给予治疗 有效量的式I化合物。本发明还提供了减小即将暴露、正暴露或已经 暴露于辐射和/或化学品毒性的患者中的发炎的方法，所述方法包括 给予治疗有效量的式I化合物。本发明还提供了减小即将暴露、正暴 露或已经暴露于辐射和/或化学品毒性的患者中的不利的组织重建的 方法，所述方法包括给予治疗有效量的式I化合物。本发明还提供了 减小即将暴露、正暴露或已经暴露于辐射和/或化学品毒性的患者中 的纤维增生性组织作用的方法，所述方法包括给予治疗有效量的式I 化合物。

本发明还提供了用于治疗患有细胞增生性病症的患者的方法，所 述方法包括给予治疗有效量的式I化合物。在一个实施方案中，细胞 增生性病症为胰腺癌、神经胶质瘤、卵巢癌、结肠直肠癌和/或结肠 癌、乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、肺癌、黑素瘤或胃癌。在一个实 施方案中，神经胶质瘤为退行性星形细胞瘤。在另一实施方案中，神 经胶质瘤为多形性成胶质细胞瘤。

如上使用的术语炎性疾病或病症包括应激性肠综合征、局限性回 肠炎、肾炎或放疗或化疗-诱导的胃肠道、肺、膀胱、胃肠道或其他 器官的增生性或炎性病症。术语呼吸道疾病或病症包括可逆性气道梗 阻、哮喘、慢性哮喘、支气管炎或慢性气管病。“癌症”包括肾细胞 癌或血管生成相关的病症。“神经变性疾病”包括帕金森氏症、肌肉 萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病或威而森氏症。

本发明的某些实施方案还涉及一种有效量的至少一种式I化合物 与一种或多种另外的药物联用的方法，用于治疗血栓形成、动脉粥样 硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、血管生成相关的病症、心律失常、 心血管或循环疾病或病症、心力衰竭、急性冠心病综合征(ACS)、心 肌梗塞、肾小球肾炎、血栓形成性中风、血栓栓塞性中风、外周血管 疾病、深部静脉血栓形成、静脉血栓栓塞、与激素替代疗法相关的心 血管疾病、弥散性血管内凝血综合征、脑梗塞、偏头疼、勃起功能障 碍、类风湿性关节炎、风湿病、星形胶质细胞增生、肝、肾、肺或肠 道的纤维化病症、系统性红斑狼疮、多发性硬化、骨质疏松症、肾病、 急性肾衰竭、慢性肾衰竭、肾血管内平衡、肾缺血、膀胱炎、糖尿病、 糖尿病性神经病变、脑中风、脑缺血、肾炎、癌症、黑素瘤、肾细胞 癌、神经病、恶性肿瘤、神经变性和/或神经毒性疾病、病症或损伤、 阿尔茨海默氏病、炎性疾病或病症、哮喘、青光眼、黄斑变性、牛皮 癣、肝、肾或肺的内皮功能障碍症、肺和胃肠道的炎性病症、呼吸道 疾病或病症、放射纤维化、内皮功能障碍、牙周病或创伤或脊髓损伤 或其症状或结果。预期本发明的组合可用于治疗多于一种所列的疾 病。

为了治疗和/或预防非恶性组织中辐射-和/或化学品-诱导的毒 性，本发明包括给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种式I化 合物和一种或多种选自以下的辐射-应答改性剂的组合： KepivanceTM(帕利福明)、L-谷氨酰胺、替度鲁肽、硫糖铝漱口水、艾 塞加南、乳铁蛋白、美钠和三叶肽。

为了治疗细胞增生性病症，本发明包括给予需要这种治疗的患者 有效量的一种或多种式I化合物和另一种抗肿瘤药物的组合。在一个 实施方案中，其他抗肿瘤药物为替莫唑胺，且细胞增生性病症为神经 胶质瘤。在另一实施方案中，其他抗肿瘤药物为干扰素，且细胞增生 性病症为黑素瘤。在一个实施方案中，其他抗肿瘤药物为PEG-Intron (peg干扰素α-2b)，且细胞增生性病症为黑素瘤。

还提供了在药学上可接受的载体中包含治疗有效量的至少一种 式I化合物和至少一种另外的心血管药物的组合的药物组合物。

还提供了在药学上可接受的载体中包含治疗有效量的至少一种 式I化合物和辐射-应答改性剂的组合的药物组合物。

还提供了在药学上可接受的载体中包含治疗有效量的至少一种 式I化合物和抗肿瘤药物的组合的药物组合物。

进一步考虑的是，本发明组合物可以药物盒形式提供，该药 物盒包含单一包装的在药物组合物中的至少一种式I化合物以及 至少一种包含心血管药物的单独药物组合物。

详述

在一个实施方案中，本发明提供了结构式I表示的化合物或其药 学上可接受的盐，其中各种基团如上所述。

对于式I化合物，式I化合物的优选实施方案如下：

在式I化合物的一个实施方案中，其中R8为OH或羟烷基，且 R3为H，特别是其中R8为OH或甲氧基。在另一实施方案中，R3和 R8一起为＝NOH或＝NO-烷基，特别是＝NOH或＝NO-乙基。

在式I化合物的一个实施方案中，其中R32和R33结合形成环结 构Q。

在式I化合物的一个实施方案中，其中Q为

在式I化合物的一个实施方案中，其中R32为烷基，优选甲基， 且R33为烷基，优选甲基。

在式I化合物的一个实施方案中，其中B为 -(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-，其中n4和n5为0。

在式I化合物的一个实施方案中，其中Het为W-取代的吡啶基。

在式I化合物的一个实施方案中，其中W为芳基、杂芳基或被 卤素或-CN取代的芳基。更优选W为被卤素或氰基取代的苯基。

在式I化合物的另外的实施方案中，其中Gn为-(CR1R2)-，其中 R1为H和R2为H或烷基，特别是其中Gn为-CH2-或-C(CH2CH3)-。

在式I化合物的另外的实施方案中，其中Jn为-CH2-。

在式I化合物的另外的实施方案中，其中R9、R10和R11为H。

在式I化合物的另外的实施方案中，其中

R8为OH或羟烷基，且R3为H，或者R3和R8一起为＝NOH或 ＝NO-烷基；

Q为

Het为W-取代的吡啶基；

W为被卤素或氰基取代的苯基；

B为-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-，其中n4和n5为0；

Jn为-CH2-；

G为-CH2-；和

R9、R10和R11为H。

除非另有说明，否则如上所使用的且贯穿本说明书的以下术 语应理解为具有下列含义：

“患者”包括人和动物二者。

“受试者”包括哺乳动物和非哺乳类动物二者。

“哺乳动物”指人和其它哺乳动物。

“烷基”指链中含有约1-约20个碳原子的可为直链或支链的脂 族烃基。优选的烷基在链中含有约1-约12个碳原子。更优选的烷基 在链中含有约1-约6个碳原子。支链指一个或多个诸如甲基、乙基 或丙基的低级烷基与线形烷基链相连接。“低级烷基”指链中具有 约1-约6个碳原子的可为直链或支链基团。“烷基”可未被取代或 任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可相同或不同，每个取 代基独立选自卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、 烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O- 烷基。合适的烷基的非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙 基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和环 丙基甲基。

“链烯基”指包含至少一个碳-碳双键的可为直链或支链的脂 族烃基，在链中包含约2-约15个碳原子。优选的链烯基在链中具有 约2-约12个碳原子，更优选在链中具有约2-约6个碳原子。支链一 个或多个诸如甲基、乙基或丙基的低级烷基与线形烷基链相连接。 “低级链烯基”指链中具有约2-约6个碳原子的可为直链或支链的 基团。“链烯基”可未被取代或任选被一个或多个取代基取代，所 述取代基可相同或不同，每个取代基独立选自卤基、烷基、芳基、 环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合适的链烯基的非限制性例子 包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛 烯基和癸烯基。

“亚烷基”指通过从以上定义的烷基除去氢原子得到的二官能的 基团。亚烷基的非限制性例子包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。

“亚烯基”指通过从以上定义的链烯基除去氢原子得到的二官能 的基团。亚烯基的非限制性例子包括-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-和 -CH＝CHCH2-。

“炔基”指含有至少一个碳-碳叁键的可为直链或支链的脂族 烃基，链中具有约2-约15个碳原子。优选的炔基在链中具有约2-约 12个碳原子，更优选在链中具有约2-约4个碳原子。支链指一个或 多个诸如甲基、乙基或丙基的低级烷基与线形烷基链相连接。“低 级炔基”指链中具有约2-约6个碳原子的可为直链或支链的基团。 合适的炔基的非限制性例子包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲 基丁炔基。“炔基”可未被取代或任选被一个或多个取代基取代， 所述取代基可相同或不同，每个取代基独立选自烷基、芳基和环烷 基。

“芳基”指包含约6-约14个碳原子(优选约6-约10个碳原子)的 芳族单环或多环环系统。芳基可任选被一个或多个“环系统取代基 (ring system substituents)”取代，所述取代基可相同或不同，且如 本文所定义。合适的芳基的非限制性例子包括苯基和萘基。

“杂芳基”指包含约5-约14个环原子(优选约5-约10个环原子)的 芳族单环或多环环系统，其中一个或多个环原子为非碳元素，例如单 独或结合形式的氮、氧或硫。优选的杂芳基含有约5-约6个环原子。 “杂芳基”可任选被一个或多个“环系统取代基”取代，所述取代基 可相同或不同，且如本文所定义。杂芳基词根名称前的前缀氮杂(aza)、 氧杂(oxa)或硫杂(thia)分别指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原 子。杂芳基的氮原子可任选地氧化成相应的N-氧化物。“杂芳基”还 可包括与如上定义的芳基稠合的如上定义的杂芳基。合适的杂芳基的 非限制性例子包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶 酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、 吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪 基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3二氮杂萘基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a] 吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、 苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉 基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并 氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”还指部 分饱和的杂芳基团，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。

术语“Het”例如为以上刚刚定义的单环、双环和苯并稠合的 杂芳基。Het基团通过碳环成员与基团B连接，例如Het为2-吡啶基、 3-吡啶基或2-喹啉基。Het环可在任何可利用环碳上被基团W所取 代；Het环上可存在1-4个W取代基。

“芳烷基”或“芳基烷基”指芳基-烷基-，其中芳基和烷基如 前所述。优选的芳烷基包含低级烷基。合适的芳烷基的非限制性例 子包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。通过烷基与母体部分连接。

“烷芳基”指烷基-芳基-，其中烷基和芳基如前所述。优选的 烷芳基包含低级烷基。合适的烷芳基的非限制性例子为甲苯基。通 过芳基与母体部分连接。

“环烷基”指包含约3-约10个碳原子(优选约5-约10个碳原子) 的非芳族单环或多环环系统。优选的环烷基环含有约5-约7个环原 子。环烷基可任选被一个或多个“环系统取代基”取代，所述取代 基可相同或不同，且如本文所定义。合适的单环环烷基的非限制性 例子包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基 的非限制性例子包括1-十氢化萘基、降冰片烷基、金刚烷基等。

“环烷基烷基”指通过烷基部分(如上定义的)与母核相连的如 上定义的环烷基部分。合适的环烷基烷基的非限制性例子包括环己 基甲基、金刚烷基甲基等。

“环烯基”指包含约3-约10个碳原子(优选约5-约10个碳原子) 的非芳族单环或多环环系统，其含有至少一个碳-碳双键。优选的 环烯基环含有约5-约7个环原子。环烯基可任选被一个或多个“环 系统取代基”取代，所述取代基可相同或不同，且如本文所定义。 合适的单环环烯基的非限制性例子包括环戊烯基、环己烯基、环庚 -1，3-二烯基等。合适的多环环烯基的非限制性例子为降冰片烯基。

“环亚烷基”指相应的二价环，其中与其它基团连接的点包 括所有的位置异构体。

“二羟烷基”指在两个不同碳原子上被两个羟基取代的烷基 链。

“氟烷基”、“二氟烷基”和“三氟烷基”指末端碳分别被1、2 或3个氟原子取代的烷基链，例如-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2或 -CH2CH2F。

“卤基”指氟、氯、溴或碘基。优选氟代、氯代或溴代，更优选 氟代和氯代。

“环烯基烷基”指通过烷基部分(如上定义的)与母核相连的如 上定义的环烯基部分。合适的环烯基烷基的非限制性例子包括环戊 烯基甲基、环己烯基甲基等。

“卤基”指氟、氯、溴或碘基。优选氟代、氯代或溴代，更优选 氟代和氯代。

“卤素”指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯和溴。

“环系取代基”指连接至芳族环系统或非芳族环系统的取代基， 例如置换环系统上的可利用氢。环系统取代基可相同或不同，各自独 立选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷芳基、杂芳 烷基、杂芳基链烯基、杂芳炔基、烷基杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧 基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤基、硝基、氰基、羧基、 烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、 杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、 环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷 基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2， 其中Y1和Y2可相同或不同，独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷 基。“环系统取代基”也可以指在环系统上同时置换两个相邻碳原子 上的两个可利用氢(每个碳上一个H)的单一基团。此类基团的例子为 亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，其可形成诸如

和的基团。

术语“Boc”指N-叔丁氧基羰基。

“杂芳烷基”指通过烷基部分(如上定义的)与母核相连的如上 定义的杂芳基部分。合适的杂芳烷基的非限制性例子包括2-吡啶基 甲基、喹啉基甲基等。

“杂环基”或“杂环烷基”指包含约3-约10个环原子(优选约 5-约10个环原子)的非芳族饱和单环或多环环系统，其中环系统中 的一个或多个原子为非碳元素，例如单独或组合形式的氮、氧或硫。 在环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基含有约5- 约6个环原子。杂环基词根名称前的前缀氮杂(aza)、氧杂(oxa)或硫 杂(thia)分别指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环中 的任何-NH可以被保护的形式存在，例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos) 基团等；这样的保护也认为是本发明的一部分。杂环基可任选被一 个或多个“环系统取代基”取代，所述取代基可相同或不同，且如 本文所定义。杂环基的氮或硫原子可任选地氧化成相应的N-氧化 物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限制性例 子包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、 1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。“杂 环基”也可以指在环系统上同时置换相同碳原子上的两个可利用氢 的单一基团(例如羰基)。此类基团的例子为吡咯烷酮：

“杂环基烷基”或“杂环烷基烷基”指通过烷基(如上定义的)与 母核相连的如上定义的杂环基。合适的杂环基烷基的非限制性例子包 括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。

“杂环烯基”指包含约3-约10个环原子(优选约5-约10个环原 子)的非芳族单环或多环环系统，其中环系统中的一个或多个原子 为非碳元素，例如单独或组合形式的氮、氧或硫，且含有至少一个 碳-碳双键或碳-氮双键。在环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。 优选的杂环烯基环含有约5-约6个环原子。杂环烯基词根名称前的 前缀氮杂(aza)、氧杂(oxa)或硫杂(thia)分别指存在至少一个氮、氧 或硫原子作为环原子。杂环烯基可任选被一个或多个环系统取代基 取代，其中“环系统取代基”如本文所定义。杂环烯基的氮或硫原 子可任选地氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合 适的杂环烯基的非限制性例子包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡 啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、 2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、 二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、 二氢呋喃基、氟二氢呋喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩 基、二氢噻喃基等。“杂环烯基”也可以指在环系统上同时置换相 同碳原子上的两个可利用氢的单一基团(例如羰基)。此类基团的例 子为吡咯啉酮(prrrolidinone)：

“杂环烯基烷基”指通过烷基(如上定义的)与母核相连的如上定 义的杂环烯基。

应注意的是，本发明的含杂原子的环系统中，与N、O或S相 邻的碳原子上没有羟基，而且邻近另一个杂原子的碳上没有N或S 基团。因此，例如，在下列环

中，没有-OH直接连接至标记为2和5的碳。

应注意的是，在本发明的某些实施方案中，认为互变异构形 式(例如基团和)是等价的。

术语“杂螺环”指含有3-5个碳原子以及1或2个选自N、S和O 的杂原子的螺环结构，条件是杂原子不相邻。

“烷基氨基”指烷基-氨基，其中烷基如前所述。通过氨基与 母体部分连接。

“烷基氨基烷基”指烷基-氨基-烷基，其中烷基如前述定义。 通过烷基与母体部分连接。

“烷基环烷基烷基”指烷基-环烷基-烷基，其中烷基和环烷基 如前所述。通过烷基与母体部分连接。

“烷基杂芳基”指烷基-杂芳基，其中烷基和杂芳基如前所述。 通过杂芳基与母体部分连接。

“烷基杂环烷基”指烷基-杂环烷基，其中烷基和杂环烷基如 前所述。通过杂环烷基与母体部分连接。

“烷氧基烷基氧基烷基”指烷氧基-烷基-O-烷基，其中烷氧基 和烷基如前所述。通过烷基与母体部分连接。

“炔烷基”指炔基-烷基-，其中炔基和烷基如前所述。优选的 炔烷基含有低级炔基和低级烷基。通过烷基与母体部分连接。合适 的炔烷基的非限制性例子包括炔丙基甲基。

“杂芳烷基”指杂芳基-烷基-，其中杂芳基和烷基如前所述。 优选的杂芳烷基含有低级烷基。合适的芳烷基的非限制性例子包括 吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通过烷基与母体部分连接。

“卤烷基”指卤基-烷基，其中烷基如前所述。通过烷基与母 体部分连接。合适的卤烷基的非限制性例子包括氟甲基和二氟甲 基。

“杂芳基链烯基”指杂芳基-链烯基-，其中杂芳基和链烯基如 前所述。优选的杂芳基链烯基含有低级链烯基。通过链烯基与母体 部分连接。

“杂环烷基氧基”指杂环烷基-O-，其中杂环烷基如前所述。 通过醚原子与母体部分连接。

“杂芳基烷氧基烷基”指杂芳基-烷氧基烷基，其中杂芳基和 烷氧基烷基如前所述。通过烷基与母体部分连接。

“羟烷基”指HO-烷基-，其中烷基如前所述。优选的羟烷基 含有低级烷基。合适的羟烷基的非限制性例子包括羟甲基和2-羟乙 基。

“酰基”指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-，其中各基团 如前所述。通过羰基与母体部分连接。优选的酰基含有低级烷基。 合适的酰基的非限制性例子包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。

“芳酰基”指芳基-C(O)-，其中芳基如前所述。通过羰基与母 体部分连接。合适的基团的非限制性例子包括苯甲酰基和1-萘甲酰 基。

“烷氧基”指烷基-O-，其中烷基如前所述。合适的烷氧基的 非限制性例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧 基。通过醚氧与母体部分连接。

“芳氧基”指芳基-O-，其中芳基如前所述。合适的芳氧基的 非限制性例子包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧与母体部分连接。

“芳烷氧基”指芳烷基-O-，其中芳烷基如前所述。合适的芳 烷氧基的非限制性例子包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。通过醚氧与 母体部分连接。

“氨基烷基”指氨基-烷基，其中烷基如前所述。通过烷基与 母体部分连接。

“链烯基氧基”指链烯基-O-，其中链烯基如前所述。通过醚 氧与母体部分连接。

“炔氧基”指炔基-O-，其中炔基如前所述。通过醚氧与母体 部分连接。

“芳氧基烷基”指芳基-O-烷基，其中芳基和烷基如前所述。 合适的芳氧基烷基的非限制性例子包括苯氧基甲基和萘氧基甲基。 通过烷基与母体部分连接。

“芳基烷氧基烷基”指芳基-烷氧基烷基，其中芳基和烷氧基 烷基如前所述。通过烷基与母体部分连接。

“芳烷氧基”指芳烷基-O-，其中芳烷基如前所述。合适的芳 烷氧基的非限制性例子包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。通过醚氧与 母体部分连接。

“芳氧基羰基”指芳基-O-C(O)-。合适的芳氧基羰基的非限制 性例子包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过羰基与母体部分连接。

“芳基磺酰基”指芳基-S(O2)-。通过磺酰基与母体部分连接。

“环烯基氧基”指环烯基-O-，其中环烯基如前所述。通过醚 原子与母体部分连接。

“芳硫基”指芳基-S-，其中芳基如前所述。合适的芳硫基的 非限制性例子包括苯硫基和萘硫基。通过硫与母体部分连接。

“芳烷硫基”指芳烷基-S-，其中芳烷基如前所述。合适的芳 烷硫基的非限制性例子为苄硫基。通过硫与母体部分连接。

“烷氧基羰基”指烷基-O-CO-。合适的烷氧基羰基的非限制 性例子包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通过羰基与母体部分连接。

“芳氧基羰基”指芳基-O-C(O)-。合适的芳氧基羰基的非限制 性例子为苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过羰基与母体部分连接。

“芳烷氧基羰基”指芳烷基-O-C(O)-。合适的芳烷氧基羰基的 非限制性例子为苄氧基羰基。通过羰基与母体部分连接。

“烷基磺酰基”指烷基-S(O2)-。优选的基团为其中烷基为低级 烷基的那些基团。通过磺酰基与母体部分连接。

“芳基磺酰基”指芳基-S(O2)-。通过磺酰基与母体部分连接。

“环烷基氧基”或“环烷氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如 前所述。通过醚原子与母体部分连接。

“环烷氧基烷基”指环烷基-O-烷基，其中环烷基和烷基如前 所述。通过烷基与母体部分连接。

“卤代烷氧基烷基”指卤代的烷氧基烷基，其中烷氧基烷基 如前所述。通过烷基与母体部分连接。

“杂环基烷氧基烷基”指杂环基-烷氧基烷基，其中烷氧基烷 基如前所述。通过烷基与母体部分连接。

用表示的任选的双键指必须存在至少一个单键，但可以 存在双键；存在双键时，R10不存在。

当R4和R5同与它们连接的氮连接成环时，所形成的环为1-吡咯 烷基、1-哌啶基和1-哌嗪基，其中哌嗪环也可以在4-位氮处被基团 R7取代。

举例来说，在以上陈述中，R4和R5为独立选择的取代基，意 味着连接到同一个氮上的R4和R5是独立选择的，但也意味着当R4 和R5变量在分子中出现超过一次时，那些出现是独立选择的。相似 地，R13或R14的每次出现均独立于相同Q环中的任何其它R13或R14。 本领域技术人员将认识到，取代基的大小和性质将影响能够存在的 取代基的数量。

术语“取代的”指在指定原子上的一个或多个氢被选自指定 组的基团所置换，条件是，在现存的环境条件下不超过指定原子的 正常化合价，且取代产生稳定的化合物。取代基和/或变量的组合 只有在此类组合产生稳定的化合物时才是允许的。“稳定的化合 物”或“稳定的结构”指足够稳固的化合物，其足以经受从反应混 合物中以有用的纯度分离且可配制成有效的治疗剂。

术语“任选取代的”指被特定基团(group)、基团(radical)或部 分任选取代。

有关化合物的术语“纯化”、“以纯化形式”或“以分离及 纯化形式”指所述化合物在从合成过程(例如来自反应混合物)或天 然来源或其组合中分离后的物理状态。因此，有关化合物的术语“纯 化”、“以纯化形式”或“以分离及纯化形式”指所述化合物在从 纯化过程或本文所述过程或本领域技术人员熟知的过程(例如色谱 法、重结晶等)中获得后的物理状态，足够的纯度可用本文所描述 的或本领域技术人员熟知的标准分析技术来表征。

式I化合物中的结构表示任选的双键，根据化合价要求， 虚线表示一个键或不表示键，从而导致双键或单键；条件为当与 R3连接的碳为双键的一部分时，R3不存在。

还应注意的是，在本文的正文、图、实施例和表格中，任何 化合价未得到满足的碳和杂原子均假设具有足量的氢原子以满足 其化合价。

当化合物中的官能团以术语“保护”指称时，这意味着该基 团为修饰形式，从而在化合物进行反应时，在受保护位置上不发生 不想要的副反应。合适的保护基为本领域普通技术人员所确定，也 可以通过参考诸如T.W.Greene等，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，New York的标准教科书来确定。

当任何变量(例如芳基、杂环基、R2等)在任何组成或式I中出 现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于其在其它每次出现时 的定义。

本文使用的术语“组合物”有意包括包含特定量的特定成分 的产品，以及直接或间接从特定量的特定成分的组合得到的任何产 品。

本发明化合物的前药、溶剂合物和共晶体也包括在本文中。在 T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 of the A.C.S.Symposium Series以及Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中对前药进行了讨论。术语“前药” 指体内转化以产生式(I)化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、水 合物或溶剂合物的化合物(例如药物前体)。可通过各种机理(例如通过 代谢或化学过程)，例如通过在血液中水解实现转化。在T.Higuchi 和V.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，the A.C.S.Symposium Series以及Bioreversible Carriers in Drug Design， (1987)Edward B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中对前药的用途进行了讨论，

例如，如果式(I)化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、水合 物或溶剂合物包含羧酸官能团，则前药可包括通过以下基团置换酸基 的氢原子形成的酯，所述基团例如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲 基、具有4-9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1- 甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具 有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲 基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基 甲基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、 4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基 (例如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2) 烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷-1-基-或吗啉代 (C2-C3)烷基等。

类似地，如果式(I)化合物包含醇官能团，则可通过以下基团置换 醇的氢原子形成前药，所述基团例如(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6) 烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧 基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、 α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰 基，其中各α-氨基酰基独立选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、 -P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(该基团得自碳水化合物的半缩醛形式除 去羟基)等。

如果式(I)化合物结合有胺官能团，则可通过以下基团置换胺基团 的氢原子形成前药，所述基团例如R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基， 其中R和R′各自独立为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或R-羰 基为天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基、-C(OH)C(O)OY1，其中Y1 为H、(C1-C6)烷基或苄基、-C(OY2)Y3，其中Y2为(C1-C4)烷基，且 Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二 -N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基、-C(Y4)Y5，其中Y4为H或甲基，且Y5 为单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基 等。

本发明的一个或多个化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形 式与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)一起存在，且预期本发 明包括溶剂化和非溶剂化形式二者。“溶剂合物”指本发明化合物 与一个或多个溶剂分子的物理缔合。该物理缔合涉及各种程度的离 子及共价键合，包括氢键键合。某些情况下，例如当一个或多个溶 剂分子结合到结晶固体的晶格时，可分离溶剂合物。“溶剂合物” 包括溶液相和可分离的溶剂合物。合适的溶剂合物的非限制性例子 包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”是其中溶剂分子为H2O的 溶剂合物。

本发明的一个或多个化合物可任选地转化为溶剂合物。溶剂合物 的制备通常为已知的。因此，例如，M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.，601-611(2004)描述了抗真菌氟康唑在乙酸乙酯中以及由 水的溶剂合物的制备。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似的制 备描述于E.C.van Tonder等人，AAPS PharmSciTech.，第12 篇(2004)；和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)。 典型的非限制性的方法包括在高于环境温度下，将本发明化合溶解于 所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，并以足以形成晶体 的速率冷却溶液，随后通过标准方法分离。分析技术(例如红外光谱 法)表明在溶液(或水)中存在溶剂合物(或水合物)形式的晶体。

共晶体是活性药物中间体与惰性分子结合而成的晶体超结 构，该惰性分子使结合形式具有结晶性。共晶体通常由不同比例(取 决于共晶体的性质)的二元羧酸(例如富马酸、琥珀酸等)与碱性胺 (例如本发明化合物I表示的那种)制备(Rmenar，J.F.等，J.Am. Chem.Soc.2003，125，8456)。

“有效量”或“治疗有效量”意在描述有效抑制上述疾病并 由此产生希望的治疗、改善、抑制或预防效果的本发明化合物或组 合物的量。

式I化合物可形成盐，该盐也落入本发明范围之内。除非另有 说明，本文对式I化合物的提及应理解为包括提及其盐。本文使用 的术语“盐”，表示与无机酸和/或有机酸所形成的酸加成盐以及 与无机碱和/或有机碱所形成的碱加成盐。另外，当式I化合物含有 碱性基团(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性基团(例如但不限于羧 酸)二者时，可形成两性离子(“内盐”)，本文使用的术语“盐”包 括两性离子。尽管其它盐也有用，但优选药学上可接受(即，无毒、 生理上可接受)的盐。式I化合物的盐可通过诸如使式I化合物与一定 量(例如等量)的酸或碱在介质(如盐的沉淀物或水性介质)中反应， 然后进行冷冻干燥来制备。

酸加成盐的例子包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺 酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺 酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸 盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水 杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也 称为托西酸盐(tosylates))等。另外，在诸如P.Stahl等，Camille G.(编 辑)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use. (2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；以及在 The Orange Book(在Food & Drug Administration，Washington，D.C 的网站)中讨论了一般认为适合于自碱性药物化合物形成药学上可 用的盐的酸。通过引用将这些文献内容结合到本文中来。

碱加成盐的例子包括铵盐；碱金属盐，例如钠、锂和钾盐； 碱土金属盐，例如钙和镁盐；与有机碱(例如有机胺)的盐，例如二 环己胺盐、叔丁胺盐；以及氨基酸盐，例如精氨酸盐、赖氨酸盐等。 可用诸如低级烷基卤(例如甲基、乙基和丁基氯、溴和碘化物)、硫 酸二烷酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、长链卤化 物(例如癸基、月桂基和硬脂基氯、溴和碘)、芳烷基卤化物(例如苄 基溴和苯乙基溴)及其它物质等试剂对碱性含氮基团进行季铵化。

有意将所有这样的酸加成盐和碱加成盐视为本发明范围内的 药学上可接受的盐，就本发明而言，认为所有的酸式盐和碱式盐与 相应化合物的游离形式是等同的。

本发明化合物的药学上可接受的酯包括以下类型：(1)得自羟基 的酯化的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基选自直链支链烷基 (例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲 基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任 选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯， 例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨 酰或L-异亮氨酰)；(4)膦酸酯和(5)单-、二-或三磷酸酯。磷酸酯还可 被例如C1-20醇或其反应性衍生物或2，3-二(C6-24)酰基甘油进一步酯 化。

式I化合物及其盐、溶剂合物、酯和前药可以其互变异构形式 (例如以酰胺或亚氨基醚形式)存在。本文将所有此类互变异构形式 视为本发明的一部分。

式(I)化合物可包含不对称或手性中心，因此，以不同的立体异构 形式存在。预期式(I)化合物的所有立体异构形式以及其混合物(包括 外消旋混合物)形成本发明的一部分。此外，本发明包括所有的几何 和位置异构体。例如如果式(I)化合物结合有双键或稠环，则顺式-和 反式-形式以及各种混合物包括在本发明的范围内。

通过本领域技术人员众所周知的方法，例如通过色谱法和/或分 级结晶，基于其物理化学差别，可将非对映异构混合物分离为其各自 的非对映异构体。可如下分离对映异构体：通过与适当的光学活性化 合物(例如手性助剂，例如手性醇或Mosher酰氯)反应，将对映异构混 合物转化为非对映异构混合物，分离非对映异构体，并将各非对映异 构体转化(例如水解)为相应的纯的对映异构体。同样，式(I)的某些化 合物可为阻转异构体(例如取代的联芳基)，且认为是本发明的一部分。 可使用手性HPLC柱分离对映异构体。

式(I)化合物还可以不同的互变异构形式存在，且所有的这些形式 包括在本发明的范围内。同样，例如所述化合物的所有的酮-烯醇和 亚胺-烯胺形式包括在本发明内。

在本发明范围内，考虑本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂 合物、酯和前药，以及前药的盐、溶剂合物和酯)的所有立体异构 体(例如几何异构体、旋光异构体等)，例如由于各种取代基上的不 对称碳而可能存在的那些异构体，包括对映异构形式(甚至在没有 不对称碳的情况下也可以存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非 对映异构体，还有位置异构体(例如4-吡啶基和3-吡啶基)。(例如如 果式(I)化合物结合有双键或稠环，则顺式-和反式-形式以及混合物 包括在本发明的范围内。同样，例如所述化合物的所有的酮-烯醇 和亚胺-烯胺形式包括在本发明内)。

举例来说，本发明化合物的单独的立体异构体可几乎不含其 它异构体，或可以是经过混合的(例如为外消旋体或与所有其它立 体异构体或其它选择的立体异构体混合)。本发明的手性中性可具 有S或R构型(如IUPAC 1974 Recommendations所定义)。有意将术语 “盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等的使用同等应用于本 发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、 位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。

本发明还包括与本文引用的相同的经同位素标记的本发明化合 物，此时一个或多个原子被具有与自然界实际上发现的原子质量或质 量数不同的原子质量或质量数的原子置换。本发明化合物可结合的同 位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为 2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。

式(I)的某些同位素标记的化合物(例如用3H和14C标记的那些) 用于化合物和/或底物组织分布试验。由于易制备和检测，因此特别 优选氚化(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素。此外，由于代谢稳定性较 高(例如体内半衰期提高或降低剂量要求)，使用较重同位素例如氘 (即，2H)置换可得到某些治疗优势，因此在某些情况下可为优选的， 式(I)的同位素标记的化合物通常可通过类似于下文的流程和/或实施 例中的以下方法来制备，用适当的同位素标记的试剂来置换非同位素 标记的试剂。

本发明有意包括式I化合物的多晶型以及式I化合物的盐、溶剂 合物、酯和前药。

本发明的化合物具有药理性能；具体而言，式I化合物可为 nor-seco喜巴辛衍生物，用作凝血酶受体拮抗剂。

本发明化合物具有至少一个不对称碳原子，因此式(I)化合物 的所有异构体(存在的话)，包括对映异构体、立体异构体、旋转异 构体、互变异构体和外消旋体均预期为本发明的一部分。本发明包 括纯化合物形式和混合物形式的d和l异构体，包括外消旋混合物。 可使用常规技术制备异构体，通过对旋光纯或富含旋光体(optically enriched)的起始物质进行反应，或者通过分离式I化合物的异构体 来制备。异构体还可包括几何异构体(例如当存在双键时)。还认为 式(I)化合物的多晶型(晶形或无定形)为本发明的一部分。

典型的优选的本发明化合物具有以下立体化学结构：

其中更优选具有绝对立体化学的化合物。

本领域技术人员将理解，对于某些式I化合物，一种异构体所 显示的药理活性将比其它异构体更强。

通过本领域已知的方法，由三环中间体制备本发明化合物， 典型的步骤示于以下流程1-3。中间体可得自在US 6,063,847、US 6,326,380、US 6,645,987、US序列号10/271715(通过引用将各专利 结合到本文中)中的任何一篇所公开的方法。

以下为起始物质和式I化合物的制备实施例。方法步骤中使用 下列缩写：

  rt 室温 THF 四氢呋喃 Et2O 乙醚

  Me 甲基 Et 乙基 EtOAc 乙酸乙酯 DCM 二氯甲烷 DMF N，N-二甲基甲酰胺 DMAP 二甲基氨基吡啶 LiHMDS或LHMDS 双(三甲基硅烷基)氨基锂 Ti(OiPr)4 四异丙氧基钛 TLC 薄层色谱 TMSI 三甲基甲硅烷基碘或碘代三甲基硅烷

在以下流程1中提供了其中Q为环烷基环且R3通过氧相连的式 I的类似物的合成。将羧酸1转化为醇2，并氧化为醛3。醛与膦酸酯 4偶合，得到烯烃5。用LHMDS处理，随后暴露于氧，得到醇6， 还原为内半缩醛(lactol)，随后使用Dess-Martin periodinane试剂氧化 为甲酸酯8。当8与甲醇K2CO3一起搅拌时，得到酮9，使用L-Selectride 立体选择性还原，随后进行Suzuki反应，得到类似物11。

流程1

在各实施例中的化合物编号是指在各流程中的化合物编号。

实施例1

步骤1：

向得自流程1(参见美国专利6063847)的1(30g，0.119mol)的 400ml DCM溶液中加入草酰氯(21ml，0.241mol，2当量)，随后加入 DMF(275μl，3.55mmol，5mol％)。将混合物搅拌2小时，浓缩，并与 甲苯一起蒸发，得到酰氯。将其溶解于THF(500ml)中，冷却至0℃， 加入三叔丁氧基氢化铝锂(76g，0.299mol，2.5当量)，将混合物搅拌2 小时。混合物用水稀释，用HCl酸化，并用EtOAc萃取，得到21.6g 2。

步骤2：

于0℃下，向2(12.0g，50.4mmol)的200ml DCM溶液中加入 2，2，6，6-四甲基哌啶子基氧基(160mg，1.02mmol，2mol％)和 KBr(600mg，5.04mmol，0.1当量)的水(10ml)溶液。向该混合物中逐 滴加入使用固体NaHCO3饱和的Clorox溶液(92g，约6.15％的NaOCl 含量)。加入完成后，将混合物搅拌20分钟，分离有机层，水层用 DCM萃取。合并的有机层用Na2S2O3水溶液、盐水洗涤，经MgSO4 干燥，过滤，浓缩，得到12g树脂形式的3。

步骤3：

于0℃下，向4(20g，65mmol)(参见美国专利2004/0152736 A1 中4的制备)的THF(200ml)溶液中加入LHMDS(1M的THF溶液， 65ml，65mmol)，将混合物于0℃下搅拌30分钟。向其中加入 Ti(OiPr)4(22.3ml，75.5mmol)，随后加入醛3(12g)的THF(50ml)溶液。 将混合物于0℃下搅拌15分钟，并于室温下搅拌30分钟，随后用 NH4Cl水溶液猝灭。EtOAc萃取，随后使用0％-15％的EtOAc-己烷通 过色谱法纯化，得到3.3g 5。

步骤4：

于0℃下，向5(3.3g，8.46mmol)的THF(50ml)溶液中加入 LHMDS(1M的THF溶液，12.7ml，12.7mmol，1.5当量)，并将混合 物搅拌30分钟。将烧瓶抽空，填充氧气，并于室温下在氧气气氛下 搅拌1小时。通过加入Na2SO3水溶液猝灭，搅拌30分钟，用EtOAc 萃取，并使用0％-20％的EtOAc-己烷通过色谱法纯化，得到3g 6。 MS：406.1(MH+)。

步骤5：

于-78℃下，向6(4.2g，10.3mmol)的DCM(75ml)溶液中加入20wt％ 的DIBALH的甲苯(34.2mmol，41.4mmol，4当量)溶液，并将混合物 于-78℃下搅拌1小时。通过加入酒石酸钠钾水溶液猝灭，用DCM萃 取，得到2.89g 7。MS：408.22(MH+)。

步骤6：

于室温下，向7(2.89g，7.08mmol)的50ml DCM溶液中加入 NaHCO3(1.2g，14.28mmol，2当量)，随后加入Dess-Martin periodinane 试剂(3.90g，9.19mmol，1.3当量)，并将悬浮液搅拌2小时。反应混 合物用乙醚稀释，与Na2S2O3和NaHCO3水溶液一起搅拌，直至两层 变得清楚。分离有机层，水层用乙醚萃取。合并的有机层经Na2S2O3、 NaHCO3混合物水溶液和盐水洗涤。溶液经MgSO4干燥，过滤，浓缩， 蒸发，得到约3.0g 8。MS：406.2(MH+)。

步骤7：

于室温下，将8(约7.08mmol)的50ml甲醇溶液与K2CO3(3.9g， 28.2mmol，4当量)一起搅拌3小时，并用水稀释。混合物用乙醚萃取， 使用0％-10％的EtOAc-己烷通过色谱法纯化粗产物，得到1.74g 9。 MS：334.1(MH+)。

步骤8：

于-78℃下，向9(185mg，0.554mmol)的THF(5ml)溶液中加入1M 的L-Selectride的THF溶液(1.10mmol，2当量)。将混合物搅拌1.5小 时，随后通过加入氯化铵水溶液猝灭；将THF蒸发，浆料用EtOAc 萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发， 使用0％-15％的EtOAc-己烷通过色谱法纯化残余物，得到115mg 10。 MS：336.1(MH+)。

步骤9：

在密封管中，将10(30mg，0.089mmol)、3-氟苯基硼酸(25mg， 0.179mmol，2当量)、Pd(PPh3)4(5.2mg，4.5μmol，5mol％)和 K2CO3(50mg，0.36mmol，4当量)在甲苯-乙醇-水混合物(分别为0.6ml、 0.3ml和0.15ml)中的混合物用氩气鼓泡，并在100℃的油浴中加热4 小时。将混合物倒入水中，用EtOAc萃取3次。合并的有机层用盐 水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并使用30％的EtOAc-己烷作 为洗脱液，通过制备TLC纯化，得到30mg标题化合物11a。MS： 352.1(MH+)

使用类似的方法，使用相应的硼酸制备11b、11c和11d。同样， 采用类似的方式制备11e，不同之处在于使用(2-氰基苯基)硼酸2，2- 二甲基丙二醇-1，3环酯代替2-氰基苯基硼酸。

在流程2中提供了其中R3和R8一起形成肟的典型的式I化合物 的合成。内酯12依次用LHMDS、氧处理，得到次要产物形式的酮 13。酮13用NaBH4还原，得到直立和平伏醇键的混合物形式的14。 酮13还可转化为肟15和16。

流程2

实施例2

步骤1：

于0℃下，向12(9.0g，23.3mmol)(参见美国专利2004/0152736) 的THF(150ml)溶液中加入LHMDS(1M的THF溶液，35ml，35mmol， 1.5当量)。将混合物搅拌30分钟，随后抽真空，使用气气囊填充氧 气。在氧气气氛下，将混合物于0℃下搅拌30分钟，并于室温下搅 拌1小时。通过加入亚硫酸钠水溶液猝灭反应，搅拌1小时，并用 EtOAc萃取。制得的粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到300mg次要 产物形式的13。MS：331.1(MH+)。

步骤2：

于0℃下，向13(20mg，0.061mmol)的甲醇(1ml)溶液中加入 NaBH4(约2.5mg)，并搅拌10分钟。通过加入氯化铵水溶液猝灭混合 物，并用EtOAc萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干 燥，过滤，蒸发，得到17mg直立和平伏键醇的混合物形式的14。 MS：331.1(MH+)。

实施例3

将13(27mg，0.082mmol)、盐酸羟胺(29mg，0.417mmol，5当量) 的吡啶(1ml)溶液于室温下搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，用水、 盐水洗涤3次，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，并使用50％的EtOAc- 己烷作为洗脱液，通过制备TLC纯化，得到22mg顺式和反式肟的混 合物形式的15。MS：346.1(MH+)。

使用类似的方法，制备顺式和反式肟的混合物形式的16。MS： 374.1(MH+)

其中R8为羟烷基的式I化合物的制备见以下流程3。通过Wittig 反应将醛3转化为烯烃17。LiAIH4介导的开环，随后选择性TIPS保 护伯醇，随后氧化仲醇，得到甲基酮18。对酮脱氧，并除去TIPS醚， 得到19。以乙酸酯形式保护醇，并经受臭氧解条件，得到醛20。在 Emmons-Wadsworth反应条件下，将醛20转化为烯烃22。在碱性条 件下解离乙酸酯，得到醇23。

流程3

实施例4

步骤1：

于0℃下，向甲基三苯基溴化鏻(50.0g，1.140mol)的300ml THF 悬浮液中逐滴加入PhLi的己烷(1.8M溶液，71.5ml，0.129mol)溶液， 随后将混合物于室温下搅拌30分钟。将混合物冷却至-78℃，并加入 3(25.2g，0.107mol)的THF(130ml)溶液。将混合物于-78℃下搅拌15 分钟，并于室温下搅拌1小时，随后用NH4Cl水溶液(1升)猝灭。将 THF蒸发，混合物用4×300ml乙醚萃取。合并的乙醚层用2×500ml H2O、500ml盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。使用10:9的 EtOAc：己烷通过色谱法纯化粗产物，得到19.8g17。

                                      1H NMR(400MHz，CDCl3)5.51(dt，J＝16.6， 10.2Hz，1H)，5.10-5.05(m，2H)，4.69-4.62(m，1H)，2.66-2.59(m，1H)，2.26(dt，J＝ 10.0，6.4Hz，1H)，2.11(dt，J＝5.7，10.1Hz，1H)，1.89-1.84(m，1H)，1.79-1.67(m，4H)， 1.43(d，J＝5.6Hz，3H)，1.30-1.12(m，3H)，1.07-0.97(m，3H)，0.76-0.67(m，1H)、

步骤2：

于室温下，向内酯17(4.75g，20.3mmol)的THF(70ml)溶液中加 入1M的LiAIH4(20ml，20mmol，1当量)，并将混合物于室温下搅拌 2小时。通过加入EtOAc猝灭反应，用300ml H2O稀释，并用浓H2SO4 酸化。混合物用3×100ml EtOAc萃取，合并的有机层分别用100ml 的H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到树脂形式的 粗品二醇。

于-40℃下，向以上二醇的CH2Cl2(100ml)溶液中加入Et3N(4.3ml， 30.9mmol，1.5当量)，随后逐滴加入TIPSOTf(6ml，22.3mmol，1.1 当量)。将混合物搅拌1小时，并在该过程中将混合物温热至0℃。将 反应混合物倒入NaHCO3水溶液(200ml)中，振摇，分离CH2Cl2层。 水层用2×100ml Et2O萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4 干燥，过滤，蒸发，得到8.4g树脂形式的醇。

向上述醇(4.9g，12.4mmol)的CH2Cl2(40ml)溶液中加入 NaHCO3(2.1g，25.0mmol，2当量)和Dess-Martin periodinane(6.3g， 14.85mmol，1.2当量)，并将混合物于室温下搅拌1小时。溶液用50ml Et2O和150ml Na2S2O3/NaHCO3混合物水溶液稀释，搅拌，直至两层 变得清楚。分离有机层，水层用50ml Et2O萃取。合并的有机层用盐 水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到约5g 18。

                                               1H NMR(400MHz，CDCl3)5.47 (dt，J＝17.0，9.8Hz，1H)，5.03(ddd，J＝17.0，2.2，0.6Hz，1H)，4.98(dd，J＝10.2，2.2 Hz，1H)，3.50(dd，J＝10.4，5.6Hz，1H)，3.32(t，J＝10.2Hz，1H)，3.24(t，J＝4.8Hz， 1H)，2.12(s，3H)，1.88-1.78(m，2H)，1.64-1.62(m，3H)，1.55-1.45(m，2H)，1.34(q，J＝ 12.6Hz，1H)，1.23-0.83(m，26H)，0.61-0.52(m，1H)，

步骤3：向酮18(约5g)的30ml二甘醇中加入无水N2H4(2ml， 63.7mmol，5当量)，随后加入压碎的KOH(3.5g，62.4mmol，5当量)。 将混合物于室温下搅拌约15分钟，随后在约210℃的油浴中加热过 夜。将反应混合物冷却至室温，用H2O(150ml)稀释，用3×50ml Et2O 萃取。合并的有机层依次用2×50ml H2O、50ml盐水洗涤，经MgSO4 干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。使用5％-10％的EtOAc-己烷洗脱， 通过快速色谱法纯化粗品，得到450mg 19。

　　　　　　　　　　　　1H NMR(400MHz，CDCl3)5.28(dt，J＝17.0，10.6Hz，1H)， 4.98(dd，J＝10.4，2.4Hz，1H)，4.86(ddd，J＝17.2，2.4，0.4Hz，1H)，3.66(dd，J＝10.8， 3.2Hz，1H)，3.47(dd，J＝10.8，6.4Hz，1H)，1.77-1.55(m，6H)，1.50-1.40(m，3H)，1.23- 1.11(m，4H)，0.94-0.78(m，2H)，0.69(t，J＝7.6，3H)，0.67-0.64(m，1H).

步骤4：

于0℃下，向19(430mg，1.93mmol)、DMAP(24mg，0.20mmol， 0.1当量)和Et3N(540μl，3.87mmol，2当量)的CH2Cl2(10ml)溶液中加 入乙酰氯(275μl，3.87mmol，2当量)，并将混合物搅拌2.5小时。混 合物用Et2O(100ml)稀释，用2×30ml NaHCO3水溶液、30ml盐水洗 涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到460mg乙酸酯。

于-78℃下，用臭氧向上述产物的CH2Cl2(10ml)溶液中鼓泡，直 至持续出现蓝色。用N2鼓泡去掉过量的臭氧，并向该溶液加入乙酸 (2ml)、Zn粉(2g)和少量催化剂AgNO3。将混合物于0℃下搅拌1小时， 通过硅藻土垫过滤，用Et2O漂洗。滤液用2×30ml H2O、2×30ml NaHCO3水溶液、30ml盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得 到440mg 20。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　1H NMR(400MHz，CDCl3) 9.36(d，J＝5.6Hz，1H)，4.09(dd，J＝11.0，2.6Hz，1H)，3.91(dd，J＝11.0，5.8Hz，1H)， 2.01(s，3H)，1.95(dt，J＝10.4，5.6Hz，1H)，1.70-1.60(m，6H)，1.57-1.46(m，2H)，1.24- 1.13(m，4H)，1.02-0.82(m，4H)，0.764(t，J＝7.6Hz，3H).

步骤5：

于0℃下，向膦酸酯21(1.07g，3.31mmol，2当量)的THF(15ml) 溶液中加入2.5M的BuLi的己烷溶液(1.32ml，3，30mmol，2当量)， 并搅拌20分钟。向其中加入Ti(OiPr)4(975μl，3.30mmol，2当量)，随 后加入醛20(440mg，1.65mmol)的THF(3ml)溶液。将混合物搅拌1 小时，并倒入酒石酸钾钠水溶液(100ml)中。含水浆料用3×30ml EtOAc萃取，合并的有机相用30ml盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤， 蒸发，得到残余物。通过色谱法纯化残余物，得到510mg 22。MS： m/e 436.1(MH+)。

步骤6：

将22(500mg，1.15mmol)和K2CO3(640mg，4.63mmol，4当量) 的MeOH(10ml)混合物于室温下搅拌3小时，用NH4Cl水溶液(100ml) 稀释，用3×30ml Et2O萃取。合并的有机层用30ml盐水洗涤，经 MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到450mg 23。MS：m/e 394.1(MH+)。

本发明的其他实施方案包括联合给予式I化合物和至少一种 其它药物。所预期的其它药物在原子组成或排列上不同于式I化合 物。可与本发明的新型化合物联合使用的其它药物包括用于治疗与 血栓形成相关的疾病的药物，包括血栓形成、动脉粥样硬化、再狭 窄、高血压、心绞痛、血管生成相关的病症、心律失常、心血管或 循环疾病或病症、心力衰竭、心肌梗死、肾小球肾炎、血栓形成性 中风、血栓栓塞性中风、外周血管疾病、脑缺血、类风湿性关节炎、 风湿症、星形胶质细胞增生、肝、肾、肺或肠道纤维化病症、系统 性红斑狼疮、多发性硬化、骨质疏松症、肾小球肾炎、肾病、急性 肾衰竭、慢性肾衰竭、肾血管内平衡、肾缺血、膀胱炎、糖尿病、 糖尿病性神经病变变、脑中风、脑缺血、肾炎、癌症、黑素瘤、肾 细胞癌、神经病和/或恶性肿瘤、神经变性和/或神经毒性疾病、病 症或损伤、炎症、哮喘、青光眼、黄斑变性、牛皮癣、肝、肾或肺 的内皮功能障碍病症、肺和胃肠道的炎性病症、呼吸道疾病或病症、 放射纤维化、内皮功能障碍、牙周病或创伤或脊髓损伤，或其症状 或结果，以及其中凝血酶及其受体起病理作用的其它病症。

合适的心血管药物选自凝血噁烷A2生物合成抑制剂；凝血噁 烷拮抗剂；二磷酸腺苷抑制剂；环氧化酶抑制剂；血管紧张素拮抗 剂；内皮素拮抗剂；血管紧张素转化酶抑制剂；中性内肽酶抑制剂； 抗凝血剂；利尿剂；血小板凝集抑制剂；以及GP IIb/IIIa拮抗剂。

与本发明的新型化合物联合使用的优选药物类型为凝血噁烷 A2生物合成抑制剂、GP IIb/IIIa拮抗剂、凝血噁烷拮抗剂、二磷 酸腺苷抑制剂、环氧化酶抑制剂、血管紧张素拮抗剂、内皮素拮抗 剂、血管紧张素转化酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、抗凝血剂、利 尿剂和血小板凝集抑制剂。

更具体地讲，合适的心血管药物选自阿司匹林、塞曲司特、吡考 他胺和雷马曲班、氯吡格雷、美洛昔康、罗非考昔、塞来考昔、缬沙 坦、替米沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、依普罗沙坦、替唑生 坦、米力农、依诺昔酮、卡托普利、依那普利、依那普利拉、螺普利、 喹那普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利、群多普利、赖诺普利、 莫昔普利、贝那普利、坎沙曲、依卡曲尔、希美加群、磺达肝素、依 诺肝素、氯噻嗪、氢氯噻嗪、依他尼酸、呋噻米、阿米洛利、阿昔单 抗、依替巴肽、帕苏格尔(parsugrel)和法安明。

特别优选用于组合使用的有阿司匹林、坎格雷洛、氯吡格雷硫酸 氢盐、帕苏格尔和法安明。

当本发明包含式I化合物与另一种药物的组合时，这两种活性 组分可同时或依次共同给予，或者可给予在药学上可接受的载体中 包含式I化合物和另一种药物的单一药物组合物。该组合的各组分 可以诸如胶囊剂、片剂、散剂、扁囊剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、 鼻喷雾剂等任何常规剂型形式进行单独给予或共同给予。其他药物 的剂量可通过出版物确定，可为每剂量1-100mg。

本说明书中，术语“至少一种式I化合物”指在药物组合物或 治疗方法中可使用1-3种不同的式I化合物。优选使用一种式I化合 物。类似地，术语“一种或多种其它心血管药物”指1-3种其它药 物可与式I化合物联合给予。优选一种其它化合物与式I化合物联合 给予。其它药物可与式I化合物依次给予或同时给予。

为了由本发明所述的化合物制备药物组合物，药学上可接受的惰 性载体可为固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、可分散颗 粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可包含约5-约95％活性成分。 合适的固体载体为本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖 或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊可用作适用于口服给药的固体剂 型。药学上可接受的载体和制造各种组合物的方法的实例可见A. Gennaro(编辑)，The Science and Practice of Pharmacy，第20版，(2000)， Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD。

液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳液。对于肠胃外注射，可 提及的实例有水或水-丙二醇溶液，或者对于口服溶液、悬浮液和乳 液，则加入甜味剂和遮光剂。液体形式的制剂还可包括用于鼻内给药 的溶液。

适用于吸入的气溶胶制剂可包括溶液和散剂形式的固体，可与药 学上可接受的载体例如惰性压缩气体(例如氮)组合使用。

还包括固体形式的制剂，预期在临用前转化为用于口服或肠胃外 给药的液体形式的制剂。这种液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。

本发明化合物还可经皮传送。经皮组合物可采用乳膏、洗剂、气 溶胶和/或乳液形式，且可包括在本领域用于该目的的常规基质或贮 器类型的经皮贴剂中。

优选所述化合物口服给予。

优选药物制剂为单位剂型。采用这种形式，将制剂细分为包含适 当量(例如达到所需目的的有效量)的活性组分的合适大小的单位剂 量。

根据具体的应用，在制剂的单位剂量中，活性化合物的量可变化 或调节为约1mg-约150mg，优选为约1mg-约75mg，更优选为约1mg- 约50mg。

使用的实际剂量可根据患者的需要和待治疗病症的严重程度而 变。针对具体情况确定适当的剂量方案在本领域技术范围内。为了方 便起见，总日剂量可分开，且在一天内按需分批给药。

根据主治医师的考虑来判断本发明化合物和/或其药学上可接受 的盐的给药量和频率，其考虑的各种因素例如为患者年龄、病症和体 型以及待治疗症状的严重程度。典型推荐的口服给药的日剂量方案可 为约1mg/天-约300mg/天，优选为1mg/天-75mg/天，以2-4次分次给 药。

当单个式I化合物与其它药物以单独组合物的形式给予时，它 们可以药物盒形式提供，该药物盒包括一个在药学上可接受载体中 包含式I化合物的单独容器，以及一个在药学上可接受载体中包含 另一种心血管药物的单独容器，其中式I化合物与其它心血管药物 的用量使组合物具有治疗效果。例如当各组分必须以不同间隔给予 时或当它们为不同剂型时，药物盒对于组合物的给予是有利的。

由下列步骤确定式I化合物的活性。

凝血酶受体拮抗剂的体外测试步骤

[3H]haTRAP的制备

将A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2(1.03mg)和10％Pd/C(5.07mg)悬 浮于DMF(250μl)和二异丙基乙胺(10μl)中。将容器连接到氚线上，在 液氮中冷冻并抽真空。然后在烧瓶中加入氚气(342mCi)，室温下搅拌 2小时。反应完成时去除过量的氚，用DMF(0.5ml)稀释反应的肽溶液 并过滤除去催化剂。用水稀释收集的粗肽的DMF溶液并进行冷冻干燥 以除去标记氚(labile tritium)。将该固体肽再次溶解于水中并重复冷冻 干燥过程。将氚化肽([3H]haTRAP)溶解于0.5ml 0.1％TFA水溶液中， 利用下列条件进行HPLC纯化：柱：VydacTM C18，25cm×9.4mm内 径；流动相：(A)0.1％ TFA水溶液，(B)0.1％ TFA乙腈溶液；梯度：经 30分钟，(A/B)从100/0至40/60；流速：5ml/分钟；检测215nm处的UV 值。根据HPLC分析，[3H]haTRAP的放射化学纯度为99％。得到一批 14.9mCi产品，其比活为18.4Ci/mmol。

血小板膜的制备

用Natarajan等的方法(Natarajan等，Int.J.Peptide Protein Res. 45：145-151(1995))的修改方法，从北泽西血液中心(North Jersey B1ood Center，East Orange，NJ)得到的48小时内收集的20单位血小板浓缩物 制备血小板膜。所有步骤在4℃以及认可的生物危害安全(biohazard safety)条件下实施。于4℃下，以100×g离心血小板20分钟去除红细胞。 将上清液倾析，并以3000×g离心15分钟以沉淀血小板。将血小板再 次悬浮于10mM Tris-HCl(pH 7.5)、150mM NaCl、5mM EDTA，至总 体积为200ml，以4400×g离心10分钟。另外重复该步骤两次。将血小 板再次悬浮于5mM Tris-HCl(pH 7.5)、5mM EDTA，至终体积为约 30ml，在DounceTM匀浆器中冲击20次制成匀浆。以41,000×g将膜 沉淀，将膜再次悬浮于40-50ml 20mM Tris-HCl(pH 7.5)、1mM EDTA、 0.1mM二硫苏糖醇，等分试样(10ml)冷冻于液氮中，并贮存于-80℃下。 为了完成膜的制备，对等分试样进行解冻、合并、用Dounce匀浆器冲 击5次制成匀浆。沉淀膜并在10mM三乙醇胺-HCl(pH 7.4)、5mM EDTA 中洗涤3次，再次悬浮于20-25ml 50mM Tris-HCl(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA和1％DMSO。膜的等分试样冷冻于液氮中，并贮 存于-80℃。膜可保持稳定至少3个月。20单位血小板浓缩物一般产生 250mg膜蛋白。通过Lowry试验(Lowry等，J.Biol.Chem.，193：265-275 (1951))来确定蛋白质浓度。

高通量凝血酶受体放射配体结合试验

使用Ahn等的凝血酶受体放射配体结合试验(Ahn等，Mol. Pharmacol.，51：350-356(1997))的修改方法筛选凝血酶受体拮抗剂。 试验在96孔Nunc板(目录号269620)中进行，试液终体积为200μl。将血 小板膜和[3H]haTRAP在结合缓冲液(50mM Tris-HCl(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.1％BSA)中分别稀释至0.4mg/ml和22.2nM。在 100％ DMSO中对试验化合物的储液(10mM溶于100％ DMSO中)进行 进一步稀释。除非另有说明，否则在各个孔中加入10μl稀释的化合物 溶液和90μl放射配体(终浓度为10nM，溶于5％ DMSO中)，加入100μl 膜(40μg蛋白/孔)使反应开始。5％ DMSO不会显著抑制结合。以三种 浓度(0.1、1和10μM)测试化合物。对板进行覆盖，室温下在Lab-LineTM 滴定板振荡器上轻轻进行漩涡混合1小时。在0.1％聚乙烯亚胺中浸泡 Packard UniFilterTM GF/C过滤板至少1小时。用Packard FilterMateTM 通用收获器收获经孵育膜，并用300μl冰冷的50mM Tris-HCl(pH 7.5)、 10mM MgCl2、1mM EGTA快速洗涤4次。向各孔加入MicroScintTM 20 闪烁液(scintillation cocktail)(25μl)，在Packard TopCountTM微板闪烁 计数器中对该板进行计数。特异性结合定义为总结合量减去在过量 (50μM)未标记haTRAP存在下观察到的非特异性结合量。[3H]haTRAP 化合物与凝血酶受体结合的抑制百分比用以下关系式计算：

材料

由Ana Spec Inc.(San Jose，CA)合成定制 A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2和A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2。这些肽的 纯度为>95％。氚气(97％)购自EG&G Mound(Miamisburg，Ohio)。该 气体随后加载并贮存在Trisorber中(IN/US Systems Inc.)。MicroScintTM 20闪烁液得自Packard Instrument Co.。

大麻素CB2受体结合分析

采用稍加修改的Showalter等的方法(1996，J.Pharmacol ExpTher. 278(3)，989-99)进行人大麻素CB2受体结合。所有分析均在100μl终体 积中进行。在DMSO中将试验化合物再次悬浮至10mM，然后在50mM Tris(pH 7.1)、3mM MgCl2、1mM EDTA、50％ DMSO中进行连续稀释。 然后将各稀释样品的等分试样(10μl)转移至96孔微滴定板的各个孔 中。将CB2传染的人CHO/Ki细胞膜(Receptor Biology，Inc)再次悬浮于 结合缓冲液(50mM Tris(pH 7.1)、3mM MgCl2、1mM EDTA、0.1％不 含脂肪酸的牛血清白蛋白)中，然后加到结合反应液中(约15μg溶于 50μl/次分析)。通过加入[3H]CP-55(用结合缓冲液稀释940倍，比活 ＝180Ci/mmol；New England Nuclear，Boston，Mass)引发反应。结合 反应液中的最终配体浓度为0.48nM。室温下孵育2小时后，使用 TomTecTM Mach 3U 96孔细胞收获器(Hamden，Ct)，通过经由预处理 的(0.5％聚乙烯亚胺；Sigma P-3143)GF-C过滤板(Unifilter-96，Packard) 过滤来收获膜。在100μl结合缓冲液中洗涤板10次，使膜风干。加入 Packard OmniscintTM20闪烁液后，使用TopCountTM NXT微板闪烁及荧 光计数器(Packard，Meriden，Ct)定量膜上的放射性。用PrismTM 20b(GraphPad Software，San Diego，Ca)进行非线性回归分析。

使用上述试验步骤，发现式I的代表性化合物的凝血酶受体Ki值 为约20-约420nM。

发明背景