治疗良性前列腺增生的褪黑激素激动剂

褪黑激素，即N-〔2-(5-甲氧基-3-吲哚基)乙基〕-乙酰胺，是松果体腺激素，该激素具有抑制排卵作用〔见Chu et al.，Endocrinology，75,238(1964)〕，也有一些抑制MCF-7人类乳房癌细胞的作用〔见Blask et al，J.Neural.Transm.(Supp.)，21，433(1986)〕，用于治疗哺乳动物乳房肿瘤〔见Blask et al，Neuroendocrinol.Lett.，9(2)，63(1987)〕。并且褪黑激素已知能促进“步履滞顿”症状的恢复〔见Arendt et al.，Ergonomics，30，1379(1987)〕，诱导睡眠〔见Waldhauser et al.，Psychopharmacology，100，222(1990)〕，并减少身体行为和功能生理节律的紊乱程度〔见美国专利U.S.PatentNos.4,600,723及5,242,941.〕此外，一些含有褪黑激素的药物制剂已被介绍用于治疗良性前列腺增生(EP 565296、A1 931013)。

几个褪黑激素激动剂的化学式如下：

其中R1是氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R2是氢，或C1-C4烷基；R3是氢或甲基；R4是氢，卤代乙酰基、C1-C5烷酰基、苯甲酰基、或是被卤素或甲基取代的苯甲酰基；R5和R6分别是氢或卤素；R7是氢或C1-C4烷基。

这些化合物已被制备，并表明具有抑制排卵作用(见美国专利U.S.Patent Nos.4,997,845和4,614,807)，在美国专利U.S.Patent No.5,196,435中也有阐述，那些类似物有治疗荷尔蒙依赖性的乳房肿瘤的活性。但是以前未见报道过这些激动剂的任一个有治疗前列腺增生的作用。最后，欧洲专利申请513,702揭示褪黑激素和化学式如下的化合物能被用于治疗睡眠障碍和用作预麻醉药物，化学式中R1和R2可能是相同的或不同的，它们是氢或卤素。

但是上述专利中没有说明或建议，应用褪黑激素激动剂治疗良性前列腺增生。

采用某些已知的褪黑激素激动剂来预防和治疗良性前列腺增生的新方法，是本发明提供的一个目标。下面几类褪黑激素激动剂已有报道，并在本发明的方法中是有用的：1)N-〔2-(任意取代的-3-吲哚基)乙基〕酰胺〔Flaugh，et al.，J.Med.Chem.，22，63-69，(1979)；Vakkuri et al.，Anal.Biochem.，142，284-9，(1984)；Stankov，et al.，Life Sci.，51，479-485，(1992)〕；2)取代的N-〔2-(杂芳基)乙基〕胺(EP 527,687 A2 130892)；3)N-〔2-(任意取代的-1-萘基)乙基〕酰胺〔Yous，et al.，J.Med.Chem.，35，1484-6(1992)〕；4)N-〔任意取代的-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕酰胺〔Copinga，et al.，J.Med.Chem.，36，2891-98(1993)〕；5)N-〔(任意取代的-1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-4-基)甲基〕酰胺〔Garratt et al.，Bioorg.Med.Chem.，Lett.，4，1559-1564(1994)〕。目前的方法被认为是提供了一个比过去已知的治疗良性前列腺增生的方法更有效的方法(在活性方面、副作用和药效延续时间等方面)。并且，用于现在这个方法中的一些褪黑激素激动剂，被认为是治疗所需的剂量范围内，完全避免了毒性，本发明的进一步目标是提供一个安全、有效的治疗良性前列腺增生的方法。

既然现在这个发明是提供一个治疗哺乳类良性前列腺增生的方法，那么就应当有适合于这种新治疗方法的药物组合物。因此，本发明的进一步目标是提供合适于目前这个权利要求方法的药物组合物。

本发明的其它目标、特点和优点，从后面的描述以及权利要求中，就看得很清楚。

如上所述，本发明提供一个方法，用于预防和治疗雄性哺乳动物所患的良性前列腺增生症，或者是易患此种疾病者，方法包括给雄性哺乳动物患者服用有效剂量的褪黑激素激动剂。一类这种褪黑激素激动剂是化学式(I)的化合物，

其中R1是氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R2是氢，或C1-C4烷基；R3是氢、C1-C4烷基、苯基或取代的苯基；R4是氢，卤乙酰基、C1-C5烷酰基、苯甲酰基、或卤素或甲基取代的苯甲酰基；R5和R6分别是氢或卤素；R7是氢或C1-C4烷基。

下面是关于前面见到的以及用于该说明书全文的各种术语的定义。

“卤素”是指F、Cl、Br和I。

“C1-C4烷基”是指含有1-4个碳原子的直链和支链脂肪族基。团，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。

“C1-C4烷氧基”是指含1-4个碳原子的直链和支链脂肪族醚基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基以及叔丁氧基。

“卤代乙酰基”是指氯乙酰基、溴乙酰基、氟乙酰基和碘乙酰基。

“C1-C5烷酰基”包括，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、α-甲基丙酰基、戊酰基、α-甲基-丁酰基、β-甲基丁酰基和戊酰基。

“卤素取代的苯甲酰基”定义为单卤或二卤代苯甲酰基团。特别是单卤代苯甲酰基团是氯代苯甲酰基、溴代苯甲酰基、氟代苯甲酰基和碘代苯甲酰基。

二卤代苯甲酰基团包括这些基团，其中两个卤代基是相同的。典型的二卤代苯甲酰基团包括2，4-二氯苯甲酰基、3，4-二溴苯甲酰基、2，5-二氟苯甲酰基和2，6-二碘苯甲酰基。

“甲基取代的苯甲酰基”是指甲基苯甲酰基、二甲基苯甲酰基和三甲基苯甲酰基。

“取代的苯基”是指苯环上有1-2个取代基，取代的基团包括：卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。这个术语的例子包括：4-氯代苯基、2-氟苯基、3-碘苯基、4-溴苯基、3，4-二溴苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-正丙基苯基、4-异丙基-苯基、4-正丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-仲丁基苯基、3，4-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、2-正丙基苯基、4-异丙氧基苯基、3-异丁氧基苯基、4-叔丁氧基苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基以及类似基团。

虽然化学式I的所有化合物在预防和治疗良性前列腺增生的方法中是有用的，但是某些化合物是优选的。化学式I化合物中，用于目前这个权利要求方法里优选的化合物包括R1是C1-C4烷基(尤其是甲基)，R3是氢、或C1-C4烷基(尤其是甲基)和R4是氢。

那些优选化合物中，特别优选的包括R2和R1是彼此独立的为C1-C4烷基(优选的是甲基)的化合物。用于本发明的最优选的化合物包括：N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺，N-〔2-乙基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺，N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺和N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺。为了本发明的目的，后者是特别优选的。

用于本发明方法中的化合物，其中R2是C1-C4烷基，R2基连接的碳原子是不对称中心(即β-碳原子)。因此，R2取代的化合物或者是外消旋混合物，或者是单个的立体异构体。所有那种类型的化合物，都打算用于本发明的方法中。

下面列出适用于本发明的代表性化合物。

N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕-乙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基〕-乙酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基〕-乙酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕-乙酰胺；N-〔2-异丙基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕-乙酰胺；N-〔2-异丙基-2-(5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基〕-乙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基〕-甲酰胺；N-〔2-丁基-2-(5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基〕-甲酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-丙氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕-甲酰胺；N-〔2-丙基-2-(5-异丙氧基-6-碘代吲哚-3-基)乙基〕-甲酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕-丙酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基〕-丙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-乙氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基〕-丙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-乙氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基〕-丁酰胺；N-〔2-丙基-2-(5-丁氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕-丁酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕-丁酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基〕-乙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-7-氟代吲哚-3-基)乙基〕-乙酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-甲氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基〕-乙酰胺；N-〔2-丙基-2-(5-甲氧基-7-溴代吲哚-3-基)乙基〕-乙酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-叔丁氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基〕-甲酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-乙氧基-7-碘代吲哚-3-基)乙基〕-甲酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-异丙氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基〕-甲酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-7-溴代吲哚-3-基)乙基〕-丙酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-丙氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基〕-丙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-仲丁氧基-7-氟代吲哚-3-基)乙基〕-丙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基〕-丁酰胺；N-〔2-丁基-2-(5-乙氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基〕-丁酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-甲氧基-7-氟代吲哚-3-基)乙基〕-丁酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-异丙基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-异丙氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二氟代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-丙基-2-(5-甲氧基-6，7-二氟代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-丁氧基-6，7-二氟代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯-7-氟吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯-7-溴吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氟-7-氯吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-乙氧基-6-溴-7-碘吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-乙氧基-6-氯-7-氟吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-异丙基-2-(5-叔丁氧基-6-氯-7-氟吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-丁氧基-6-溴-7-氯吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯吲哚-3-基)乙基〕甲酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二溴吲哚-3-基)乙基〕甲酰胺；N-〔2-叔丁基-2-(5-甲氧基-6-氯-7-氟吲哚-3-基)乙基〕甲酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-乙氧基-6-氟-7-溴吲哚-3-基)乙基〕甲酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-仲丁氧基-6-氟-7-氯吲哚-3-基)乙基〕甲酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯吲哚-3-基)乙基〕丙酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯吲哚-3-基)乙基〕丙酰胺；N-〔2-丙基-2-(5-异丙氧基-6-氯-7-氟吲哚-3-基)乙基〕丙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6-溴-7-碘吲哚-3-基)乙基〕丙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-乙氧基-6-溴-7-氯吲哚-3-基)乙基〕丙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二氟吲哚-3-基)乙基〕丁酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-甲氧基-6-氟-7-氯吲哚-3-基)乙基〕丁酰胺；N-〔2-异丙基-2-(5-甲氧基-6，7-二溴吲哚-3-基)乙基〕丁酰胺；N-〔2-异丙基-2-(5-丁氧基-6-溴-7-氯吲哚-3-基)乙基〕丁酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯-3-基)乙基〕丁酰胺；N-〔2-甲基-2-(1-乙酰基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-丁基-2-(1-乙酰基-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-乙基-2-(1-乙酰基-5-异丙氧基-6-氯-7-氟代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-甲基-2-(1-丙酰基-5-甲氧基-6-氟吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-甲基-2-(1-丙酰基-5-乙氧基-6，7-二氯吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-乙基-2-(1-丙酰基-5-丁氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-甲基-2-(1-新戊酰基-5-乙氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基〕甲酰胺；N-〔2-丙基-2-(1-氯乙酰基-5-甲氧基-6-溴-7-氟代吲哚-3-基)乙基〕丙酰胺；N-〔2-甲基-2-(1-溴乙酰基-5-乙氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基〕丁酰胺；N-〔2-乙基-2-(1-戊酰基-5-异丙氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-甲基-2-(1-丁酰基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-乙基-2-(1-苯甲酰基-5-叔丁氧基-7-溴代吲哚-3-基)乙基〕甲酰胺；N-〔〔2-异丙基-2-〔1-(4-氯代苯甲酰基)-5-甲氧基-7-氟代吲哚-3-基〕乙基〕〕甲酰胺；N-〔〔2-甲基-2-〔1-(4-溴代苯甲酰基)-5-乙氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基〕乙基〕〕丙酰胺；N-〔〔2-乙基-2-〔1-(2，4-二氯苯甲酰基)-5-甲氧基-7-溴代吲哚-3-基〕乙基〕〕丙酰胺；N-〔〔2-甲基-2-〔1-(2，4-二氟苯甲酰基)-5-丙氧基-6-氯代吲哚-3-基〕乙基〕〕甲酰胺；N-〔〔2-甲基-2-〔1-(4-碘代苯甲酰基)-5-乙氧基-6-氟-7-氯代吲哚-3-基〕乙基〕〕乙酰胺；N-〔2-乙基-2-〔1-(2-甲基苯甲酰基)-5-甲氧基吲哚-3-基〕乙基〕丙酰胺；N-〔2-甲基-2-〔1-(4-氟代苯甲酰基)-5-乙氧基吲哚-3-基〕乙基〕甲酰胺；N-〔2-甲基-2-〔1-(2，6-二甲基苯甲酰基)-5-甲氧基-7-氟代吲哚-3-基〕乙基〕甲酰胺；N-〔2-乙基-2-〔1-(2，6-二甲基苯甲酰基)-5-乙氧基吲哚-3-基〕乙基〕乙酰胺；N-〔2-乙基-2-〔1-(2，4，6-三甲氧基苯甲酰基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基〕乙基〕丙酰胺；N-〔2-甲基-2-〔1-(2，4，6-三甲氧基苯甲酰基)-5-甲氧基吲哚-3-基〕乙基〕甲酰胺；N-〔2-乙基-2-(1-新戊酰基-5-异丙氧基吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-甲基-2-(1-氯乙酰基-5-甲氧基吲哚-3-基)乙基〕丁酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基〕丙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-丙氧基吲哚-3-基)乙基〕甲酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-仲丁氧基吲哚-3-基)乙基〕丁酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-乙氧基吲哚-3-基)乙基〕丙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-乙氧基吲哚-3-基)乙基〕甲酰胺；N-〔2-异丙基-2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基〕甲酰胺；N-〔2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-(5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-(5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基〕甲酰胺；N-〔2-(5-甲氧基-6-碘代吲哚-3-基)乙基〕丙酰胺；N-〔2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕正丁酰胺；N-〔2-(2-甲基-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-(2-乙基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；

N-〔2-(2-正丙基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕甲酰胺；N-〔2-(2-正丁基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕甲酰胺；N-〔2-(2-乙基-5-甲氧基-6-碘代吲哚-3-基)乙基〕丙酰胺；N-〔2-(2-异丙基-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基〕-α-甲基丙酰胺；N-〔2-(2-苯基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕甲酰胺；N-〔2-(2-苯基-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-(2-苯基-5-甲氧基-6-碘代吲哚-3-基)乙基〕丙酰胺；N-〔2-((2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基))乙基〕甲酰胺；N-〔2-((2-(3-氟苯基)-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基))乙基〕乙酰胺；N-〔2-((2-(2-氟苯基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基))乙基〕丙酰胺；N-〔2-((2-(4-甲基苯基)-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基))乙基〕甲酰胺；N-〔2-((2-(3-乙基苯基)-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基))乙基〕丁酰胺；N-〔2-((2-(4-正丙基苯基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基))乙基〕甲酰胺；N-〔2-((2-(3-异丙基苯基)-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基))乙基〕乙酰胺；N-〔2-((2-(4-甲氧基苯基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基))乙基〕丙酰胺；N-〔2-((2-(3-乙氧基苯基)-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基))乙基〕乙酰胺；

N-〔2-((2-(3-正丙氧基苯基)-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基))乙基〕乙酰胺；N-〔2-((2-(4-叔丁氧苯基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基))乙基〕甲酰胺；N-〔2-((2-(3-正丁氧苯基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基))乙基〕乙酰胺；N-〔2-(1-乙酰基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-(1-丙酰基-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-(1-新戊基-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基〕甲酰胺；N-〔2-(1-氯乙酰基-5-甲氧基-6-碘代吲哚-3-基)乙基〕丙酰胺；N-〔2-(1-溴乙酰基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕正丁酰胺；N-〔2-(1-戊酰基-2-甲基-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-(1-丁酰基-2-乙基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-(1-苯甲酰基-2-正丙基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕甲酰胺；N-〔〔2-〔1-(4-氯代苯甲酰基)-2-正丁基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基〕乙基〕〕甲酰胺；N-〔〔2-〔1-(4-溴代苯甲酰基)-2-乙基-5-甲氧基-6-碘代吲哚-3-基〕乙基〕〕丙酰胺；N-〔〔2-〔1-(2，4-二氯代苯甲酰基)-2-异丙基-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基〕乙基〕〕-α-甲基丙酰胺；N-〔〔2-〔1-(2，4-二氟代苯甲酰基)-2-苯基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基〕乙基〕〕甲酰胺；N-〔〔2-〔1-(4-碘苯甲酰基)-2-苯基-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基〕乙基〕〕乙酰胺；

N-〔〔2-〔1-(2-甲基苯甲酰基)-2-苯基-5-甲氧基-6-碘代吲哚-3-基〕乙基〕〕丙酰胺；N-〔〔2-〔1-(2，6-二甲基苯甲酰基)-2-(4-氯代苯基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基〕乙基〕〕甲酰胺；N-〔〔2-〔1-(2，4，6-三甲基苯甲酰基)-2-(3-氟代苯基)-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基〕乙基〕〕乙酰胺；N-〔2-(1-新戊酰基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-(1-氯乙酰基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔〔2-〔1-(4-氯代苯甲酰基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基〕乙基〕〕乙酰胺；N-〔〔2-〔1-(2，4-二氯苯甲酰基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基〕乙基〕〕乙酰胺；N-〔〔2-〔1-(2-甲基苯甲酰基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基〕乙基〕〕乙酰胺；N-〔〔2-〔1-(2，6-二甲基苯甲酰基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基〕乙基〕〕乙酰胺；N-〔〔2-〔1-(2，4，6-三甲基苯甲酰基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基〕乙基〕〕乙酰胺；N-〔2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-(2-甲基-5-甲氧基-6，7-二氟代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-(2-甲基-5-甲氧基-6-氟-7-氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基〕丙酰胺；N-〔2-(5-甲氧基-6，7-二氟代吲哚-3-基)乙基〕异丁酰胺；N-〔2-(2-甲基-5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基〕正丁酰胺；还有一些类似物。

本发明方法中应用的化合物是本领域已知的，或者可按照已知工艺描述的方法制备出来。指导制备化学式I化合物的代表性出版物包括美国专利U.S.Patent Nos.4,087,444；4,614,807和4,997,845。所有这些专利，这里列为参考。

本发明中采用的褪黑激素激动剂，在治疗雄性哺乳动物良性前列腺增生中是有用的。前列腺疾病是男人们最普遍的一种疾病。在80岁以前的男性人口中，80％以上患有良性前列腺增生症，有25％的人需要在一定时间手术，以缓解最普遍的症状，排尿障碍。良性前列腺增生的病因，尚不完全明确，但一般认为是受雄性激素及其代谢产生的影响，尤其是睾甾酮的影响。褪黑激素治疗良性前列腺增生的机理虽不清楚，但是在人类前列腺中，存在着褪黑激素受体的证据近来已被提出(EP565291 A1 931013)。

如上所述，褪黑激素激动剂治疗哺乳动物良性前列腺增生是有用的。这种治疗方法包括给需要治疗的哺乳动物(主要是人)服用足够量的一种或几种褪黑激素激动剂，以达到所需的治疗效果。有各种用药途径，包括口服，直肠用药，皮肤吸收，皮下、静脉、肌内用药或鼻饲。口服和透皮吸收是优选的。不论什么途径给药，都要采用一定的药物组合物，这些药物组合物是通过制剂药科学中已知的技术来制备的。

在制备这些药物组合物时，将一种或几种活性成分与载体混合，或被载体稀释，或被包装在这些载体中，包装药物的载体被做成胶囊、小药囊、纸片或其它容器形式。当载体用作稀释剂时，这些载体可能是固体、半固体或液体材料，它们是作为活性成分的载体、赋形剂或介质。制成的药物组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂(作为固体，或者在液态介质中)、包含例如直至10％活性成分的软膏，软的和硬的明胶胶囊、栓剂、无菌注射液和无菌的包装粉末。

适合作为载体、赋形剂和稀释剂的一些例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、生理盐水溶液、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和丙酯，滑石、硬酯酸镁、和矿物油、在制剂过程中还可能加入润滑剂、湿润剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或香味剂。药物组合物可采用已知的工艺制成适当的剂型，以便病人用药后，能快速、持续或者延缓释放有效成分。

药物组合物优选地被制成单位形式，每个单位剂量含有0.1-100mg活性成分，而更通常是含有10～50mg活性成分。“单位剂量”这个术语是指分离的单个单位。适合于人类的其它哺乳动物用药的统一剂量，每个单位含有计算好了的活性物质的量，以便产生所需的治疗和预防效果，每个单位中活性物质与一种或几种适合的药物稀释剂、赋形剂或载体结合在一起。

应用于本发明方法中的化合物在0.1mg/天到约100mg/天剂量范围内，对预防和治疗良性前列腺增生是有效的。因此，这里所用的术语“有效剂量”是指每天的剂量范围为0.1-100mg活性成分。对于成年人，剂量范围是每天10-50mg活性成分，用单一的剂量单位或分成几个剂量单位是优选的。

对于某些病人，治疗良性前列腺增生所需褪黑激素激动剂的量，可能大于100mg/天。这些病人，多数是年纪大的，其松果体腺不再能分泌它的主要荷尔蒙，褪黑激素。

下面制剂的例子，可以用任何一种褪黑激素激动剂作为活性成分。这些例子是用来说明本发明，无论如何不能用来限制本发明的范围。

例    1适合于治疗或预防良性前列腺增生的明胶硬胶囊，是用下面成分制成的：量(mg/胶囊)(±)-N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基)-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺                 100干燥淀粉                                    200硬脂酸镁                                    10将上述成分混合填入硬明胶胶囊中，每个胶囊重量为310mg。

例    2适合于治疗或预防良性前列腺增生的片剂，是用下列成分制备的：量(mg/片)(-)-N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基)-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺                 5纤维素(微晶体)                              400

二氧化硅                      10硬脂酸                        5将上述各成分调合在一起，压成片剂，每片重420mg。

例    3适合于治疗或预防良性前列腺增生的气雾剂溶液，含有下列化合物：重量(±)-N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基)-6-氟代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺                   0.25乙醇                                          29.75喷射剂22(一氯二氟甲烷)                        70.00将活性化合物同乙醇混合，并将此混合物加到部分喷射剂22中，冷却到-30℃，再转移到装填机中。取出所需要的量装入不锈钢容器中，用剩余部分喷射剂稀释。然后将阀门安装于容器上。

例    4适合于治疗或预防良性前列腺增生的片剂，每片含有1mg活性成分，制作如下：(+)-N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基)-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕                        酰胺1mg淀粉                                            44mg纤维素(微晶体)                                  35mg聚乙烯吡咯烷酮(10％的水溶液)                     4mg羧甲基淀粉钠                                   4.5mg硬脂酸镁                                       0.5mg滑                                               1mg共计                                            90mg将活性成分、淀粉和纤维素通过No.45目美国筛，并充分混合。再将聚乙烯吡咯烷酮溶液同上述过筛粉末混合，然后通过No.14目美国筛。如此制得的颗粒，在50-60℃下干燥，并通过No.18目美国筛。然后把预先通过No.60目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉加入到上述颗粒中去，混合后，通过制片机压片、每片重90mg。

例    5适合于治疗或预防良性前列腺增生的胶囊，每个胶囊含10mg药物，制备如下：(-)-N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基)-6，7-二氯吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺                     50mg淀粉                                            59mg纤维素(微晶体)                                  59mg硬脂酸镁                                         2mg共计                                           170mg将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁调和在一起、通过No.45目美国筛，装入硬壳明胶胶囊，每个装170mg。

例    6适用于治疗或预防良性前列腺增生的栓剂，每颗含20mg活性成分，制备如下：(±)-N-〔2-乙基-2-(5-甲氧基)-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺                     20mg饱和脂肪酸甘油脂至                           2,000mg将活性成分通过No.60目美国筛，悬浮于利用最少热量预防熔化的饱和脂肪酸甘油脂中。再将此混合物灌入栓剂模型中，冷却，每颗栓剂标称容量2g。

例    7适用于治疗或预防良性前列腺增生的混悬剂，每5ml含有5mg活性成分，制备如下：(±)-N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基)-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺                      5mg羧甲基纤维素钠                                  50mg糖浆                                          1.25ml苯甲酸溶液                                    0.10ml香料                                       参照有关标准颜料                                       参照有关标准纯化过的水，可到                                 5ml将药物成分通过No.45目美国筛后与羧甲基纤维素钠及糖浆混合，得到流膏，再将苯甲酸溶液、香料和颜料加水稀释后，加到流膏中、搅拌均匀。最后加入足够的水，达到所需的体积。

例    8适用于治疗或预防良性前列腺增生的胶囊，每颗包括15mg药物，制备如下：(±)-N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基)-6，7-二氯吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺                       15mg淀粉                                             164mg纤维素(微晶)                                     164mg硬脂酸镁                                          22mg共计                                             365mg将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁调和在一起，通过No.45目美国筛，装到硬壳明胶胶囊中，每颗重365mg。