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雄激素受体调节剂及其用途

阅读：488发布：2021-02-02

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1.式(VIIIa)的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
式(VIIIa)
其中，
1
两个R 和与它们相连的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C6环烷基或者取代或未取代的C2-C6杂环烷基；
或者
1
各个R 独立地是H、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6氟烷基；
X是O或S；
A
R 是C1-C6烷基；
环B是苯基、萘基、单环杂芳基或双环杂芳基；
n是0、1或2；
4 9 9 10 10
R 是H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基或C1-C6杂烷基；
5 9 9 10 10 11
R 是 卤 素、-CN、-NO2、-OH、-OR 、-SR 、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 10 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R)2、-C(=O)
9 9 11 9 11 10 11 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NR C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、C1-C10烷基、C1-C10氟烷基、C1-C10氟烷氧基、C1-C10烷氧基、C1-C10杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未
1 2 6
取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基，或-L-L-R ；
1
L 不 存 在， 或 是 –O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、-NHC(=O)O-、–NHC(=O)NH-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHS(=O)2-或-S(=O)2NH-；
2
L 是C1-C6亚烷基、C1-C6氟亚烷基或C1-C6亚杂烷基；
6 9 9 10 10 11
R 是 -CN、-NO2、-OH、-OR 、-SR 、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 10 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R)2、-C(=O)
9 9 11 9 11 10 11 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NR C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基，或者取代或未取代的芳基；
9
各个R 独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；或者
9
连接在同一N原子上的两个R 基团和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的C2-C10杂环烷基；
10
R 是C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的芳基)或-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
11
R 是H或C1-C4烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
X是S；
环B是苯基；
4
R 是H、卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基或C1-C6烷氧基；
5 9 9 10 10 9
R 是卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)
10 9 9 9
R 、-CO2R、-N(R)2、-C(=O)N(R)2、C1-C10烷基、C1-C10氟烷基、C1-C10氟烷氧基、C1-C10烷氧基、C1-C10杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或
1 2 6
未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基，或-L-L-R ；
1
L 不存在，或是–O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)NH-或-S(=O)2NH-；
2
L 是C1-C6亚烷基、C1-C6氟亚烷基或C1-C6亚杂烷基；
6 9 9 10 10 9 9
R 是-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-CO2R、-C(=O)
9
N(R)2、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基，或者取代或未取代的芳基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中：
A
R 是C1-C6烷基；
1
两个R 和与它们相连的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
或者
1
各个R 独立地是C1-C4烷基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中式(VIIIa)的化合物具有式(IXa)的结构：
式(IXa)。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中：
各个R9独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基，以及取代或未取代的单环杂芳基；或者
连接在同一N原子上的两个R9基团和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的C2-C6杂环烷基；
R10是C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的单环杂芳基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中：
5 9 9 10 10 9
R 是 卤 素、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)
10 9 9 9
R 、-CO2R、-N(R)2、-C(=O)NH(R)、C1-C10烷基、C1-C10氟烷基、C1-C10氟烷氧基、C1-C10烷氧基、C1-C10杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或
1 2 6
未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基，或-L-L-R ；
1
L 不存在，或是–O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)NH-或-S(=O)2NH-；
2
L 是C1-C6亚烷基；
6 9 9 10 10 9 9 9
R 是-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-CO2R、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苯基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中：
A
R 是–CH3；
1
两个R 和与它们相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
或者
1
各个R 是–CH3；
5 9 9 10 10 9
R 是 卤 素、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)
10 9 9 9
R 、-CO2R、-N(R)2、-C(=O)NH(R)、C1-C10烷基、C1-C10氟烷基、C1-C10氟烷氧基、C1-C10烷氧基、C1-C10杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未
1 2 6
取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基，或-L-L-R ；
1
L 不存在，或是–O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)NH-或-S(=O)2NH-；
2
L 是C1-C6亚烷基；
6
R 是取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苯基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是：
4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；
4-(3-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-2-硫代-1,3-二氮杂螺[4.4]壬
烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；
3-甲基-5-(5-(4-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-2-氰基吡啶；
3-甲基-5-(8-氧代-6-硫代-5-(对甲苯基)-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-2-氰基吡啶；
4-(3-(6-氰 基-5-甲 基吡 啶-3-基 )-5,5-二甲 基-4- 氧代-2- 硫代 咪 唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；
5-(5-(3-氟-4-羟苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-甲基-2-氰基吡啶；
4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-5-基)-3-氟苯甲酸甲酯；
5-(5-(4-羟苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-甲基-2-氰基吡啶；4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-N-甲基苯甲酰胺；
3-甲基-5-(5-(4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-2-氰基吡啶；
3-甲基-5-(5-(4-(4-甲基吡啶-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-2-氰基吡啶；
3-甲基-5-(5-(4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-2-氰基吡啶；
3-甲基-5-(5-(4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-2-氰基吡啶；
5-(3-(4-羟苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-甲基-2-氰基吡啶；
3-甲基-5-(5-(4-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-2-氰基吡啶；
3-甲基-5-(8-氧代-5-(4-(嘧啶-5-基)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-7-基)-2-氰基吡啶；
4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-5-基)-3-氟-N-甲基苯甲酰胺；
5-(5-(4-(5-氟吡啶-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-7-基)-3-甲基-2-氰基吡啶；
4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-5-基)-N,2-二甲基苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-5-基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
2-氯-4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]
辛烷-5-基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-5-基)-N-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-甲基-5-(8-氧代-5-(1-氧代异吲哚啉-5-基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-2-氰基吡啶；
3-甲基-5-(8-氧代-5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-7-基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-(呋 喃 -2-基) 苯 基)-8-氧 代-6-硫 代-5,7-二 氮 杂 螺[3.4] 辛烷-7-基)-3-甲基-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-甲基-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-7-基)-3-甲基-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二
氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-甲基-2-氰基吡啶；
3-甲基-5-(5-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮
杂螺[3.4]辛烷-7-基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂
螺[3.4]辛烷-7-基)-3-甲基-2-氰基吡啶；
3-甲基-5-(8-氧代-5-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-6-硫代-5,7-二
氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-2-氰基吡啶；
3-甲基-5-(8-氧代-5-(4-((四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)-6-硫代-5,7-二
氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-2-氰基吡啶；
5-(4,4-二甲基-3-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-5-氧代-2-硫代咪唑
烷-1-基)-3-甲基-2-氰基吡啶；
3-甲基-5-(8-氧代-6-硫代-5-(4-(2-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-2-氰基吡啶；
3-甲基-5-(5-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-甲基-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-甲氧基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-甲
基-2-氰基吡啶；
3-甲基-5-(8-氧代-5-(4-(嘧啶-4-基氧基)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-2-氰基吡啶；
3-甲基-5-(8-氧代-5-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-7-基)-3-甲基-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-((1-乙基哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-甲基-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-((1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-甲基-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-7-基)-3-甲基-2-氰基吡啶；
4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-5-基)-2-氟苯甲酸；
4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-5-基)-2-氟苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-5-基)-2-甲基苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-5-基)-2-氟-N-苯基苯甲酰胺；
N-苄基-4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-5-基)-2-氟-N-(噻吩-2-基甲基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-5-基)-2-氟-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-5-基)-2-氟-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-5-基)-2-氟-N-(2-氟苯基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-5-基)-2-氟-N-(3-氟苯基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-5-基)-2-氟-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-5-基)-2-氟-N-(噁唑-2-基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-5-基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-5-基)-2-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-5-基)-2-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-5-基)-2-氟-N-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-5-基)-2-氟-N-(5-氟吡啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-5-基)-2-氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-5-基)-2-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲酰胺；
或其药学上可接受的盐或其N-氧化物。
9.式(Ia)的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
式(Ia)
其中，
环A是单环杂芳基、双环杂芳基或萘基；
m是1、2、3或4；
A 9 9 10 10 11
各个R 独立地是H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 9 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R、-N(R)2、-C(=O)N(R)2、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基或C1-C6杂烷基；
1
两个R 和与它们相连的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C6环烷基或者取代或未取代的C2-C6杂环烷基；
1
或者各个R 独立地选自H、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6氟烷基；
X是S或O；
环B是苯基、萘基、单环杂芳基或双环杂芳基；
n是0、1、2、3或4；
4 9 9 10 10 11
各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 10 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R)2、-C(=O)
9 9 11 9 11 10 11 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NR C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；
5 1 2 6 1 7
R 是-L-L-R 或-L-R ；
1
L 不 存 在， 或 是 –O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、-NHC(=O)O-、–NHC(=O)NH-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHS(=O)2-或-S(=O)2NH-；
2
L 是C1-C6亚烷基、C1-C6氟亚烷基或C1-C6亚杂烷基；
6 9 9 10 10 11
R 是 卤 素、-CN、-NO2、-OH、-OR 、-SR 、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 10 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R)2、-C(=O)
9 9 11 9 11 10 11 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NR C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的萘基；
7
R 是取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基或者取代或未取代的单环杂芳基；
9
各个R 独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的苯基)和-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的单环杂芳基)；或者
9
连接在同一N原子上的两个R 基团和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基；
10
R 是C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的单环杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的苯基)或-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的单环杂芳基)；
11
R 是H或C1-C4烷基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中：
1
两个R 和与它们相连的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C6环烷基；
X是S；
环A是含N的单环杂芳基；
A 10 11
各 个 R 独 立 地 选 自 H、 卤 素、-CN、-NO2、-OH、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R、-C(=O)N(R)2、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基和C1-C6烷氧基；
环B是苯基或单环杂芳基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中：
1
两个R 和与它们相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
环A是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基。
12.如权利要求11所述的化合物，其中：
环A是吡啶基；
A 10 9 9
各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)N(R)2、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基和C1-C6烷氧基。
13.如权利要求9-12中任一项所述的化合物，其中：
环B是苯基；
5 1 2 6
R 是-L-L-R ；
1
L 不存在，或是–O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、-NHS(=O)2-或-S(=O)2NH-；
2
L 是C1-C6亚烷基、C1-C6氟亚烷基或C1-C6亚杂烷基；
6 9 9 10 10 9
R 是卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)
10 9 9 9
R 、-CO2R、-N(R)2、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苯基。
14.如权利要求13所述的化合物，其中：
环B是苯基；
4
各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧基；
5 1 2 6
R 是-L-L-R ；
1
L 不存在，或是–O-或-C(=O)NH-；
2
L 是C1-C6亚烷基、C1-C6氟亚烷基或C1-C6亚杂烷基；
6 9 9 10 10 10 9 9
R 是-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-C(=O)R 、-CO2R、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苯基。
15.如权利要求14所述的化合物，其中：
2
L 是C1-C6亚烷基；
6 9 9 10 10 10 9
R 是-CN、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-C(=O)R 、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苯基。
16.如权利要求15所述的化合物，其中：
6
R 是取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苯基。
17.如权利要求16所述的化合物，其中：
2
L 是C1-C6亚烷基；
6
R 是取代或未取代的C2-C6杂环烷基。
18.如权利要求9-12中任一项所述的化合物，其中：
环B是苯基；
4
各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧基；
5 1 7
R 是-L-R ；
1
L 不 存 在， 或 是 –O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、-NHC(=O)O-、–NHC(=O)NH-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHS(=O)2-或-S(=O)2NH-；
7
R 是取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基或者取代或未取代的单环杂芳基。
19.如权利要求18所述的化合物，其中：
5 1 7
R 是-L-R ；
1
L 是–O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)NH-或-S(=O)2NH-；
7
R 是取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基或者取代或未取代的单环杂芳基。
20.如权利要求18所述的化合物，其中：
5 1 7
R 是-L-R ；
1
L 不 存 在， 或 是 –O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)NH-或-S(=O)2NH-；
7
R 是取代或未取代的单环杂芳基。
21.如权利要求9所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有式(II)的结构：
式(II)
其中，
m是2；
A 10 9 10 9 9
一个R 是-CN、-NO2、-S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-CO2R 或-C(=O)N(R)2；而A
另一个R 是H、卤素、-OH、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基或C1-C6烷氧基；
n是0或1；
4
各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基和C1-C6烷氧基；
5 1 2 6 1 7
R 是-L-L-R 或-L-R ；
1
L 不存在，或是–O-或-C(=O)NH-；
2
L 是C1-C6亚烷基、C1-C6氟亚烷基或C1-C6亚杂烷基；
6 9 9 10 10 10 9 9
R 是-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-C(=O)R 、-CO2R、-N(R)2、-C(=O)
9
N(R)2、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苯基；
7
R 是取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基或者取代或未取代的单环杂芳基。
22.如权利要求21所述的化合物，其中：
A A
一个R 是-CN而另一个R 是H、卤素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4烷氧基；
4
各个R 独立地选自H、卤素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧基；
5 1 2 6 1 7
R 是-L-L-R 或-L-R ；
1
L 不存在，或是–O-或-C(=O)NH-；
2
L 是C1-C6亚烷基、C1-C6氟亚烷基或C1-C6亚杂烷基；
6 9 9 10 10 10 9 9
R 是-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-C(=O)R 、-CO2R、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苯基；
7
R 是取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基或者取代或未取代的单环杂芳基。
23.如权利要求9所述的化合物，其中所述式(Ia)的化合物具有式(VI)的结构：
式(VI)
其中，
A 10 9 10 9 9
一个R 是-CN、-NO2、-S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-CO2R 或-C(=O)N(R)2；而A
另一个R 是H、卤素、-OH、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基或C1-C6烷氧基；
1
两个R 和与它们相连的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
1
或者各个R 独立地是C1-C4烷基；
4
R 是H、卤素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4烷氧基。
24.如权利要求23所述的化合物，其中：
5 1 2 6 1 7
R 是-L-L-R 或-L-R ；
1
L 不存在，或是–O-或-C(=O)NH-；
2
L 是C1-C6亚烷基、C1-C6氟亚烷基或C1-C6亚杂烷基；
6 9 9 10 10 10 9 9
R 是-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-C(=O)R 、-CO2R、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苯基；
7
R 是取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基或者取代或未取代的单环杂芳基。
25.如权利要求9所述的化合物，其中所述化合物是：
3-甲基-5-(5-(4-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-2-氰基吡啶；
5-(8-氧 代 -5-(4-(吡 啶-2- 基)苯 基)-6-硫 代 -5,7-二 氮 杂 螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(8-氧 代 -5-(4-(吡 啶-3- 基)苯 基)-6-硫 代 -5,7-二 氮 杂 螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(8-氧 代-5-(4-( 吡 啶-4- 基)苯 基 )-6-硫 代 -5,7-二 氮 杂 螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(8-氧代-5-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(8-氧代-5-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(8-氧代-5-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(8-氧代-5-(4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-(羟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(2-(羟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-(羟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-(3-羟 丙 基) 苯 基)-8- 氧 代-6- 硫 代 -5,7-二 氮 杂 螺[3.4] 辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(8-氧代-5-(4-((2-(吡啶-4-基)乙基)磺酰基)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-((甲基(吡啶-4-基甲基)氨基)甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二
氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
3-甲基-5-(5-(4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-2-氰基吡啶；
3-甲基-5-(5-(4-(4-甲基吡啶-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-2-氰基吡啶；
3-甲基-5-(5-(4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-2-氰基吡啶；
3-甲基-5-(5-(4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-2-氰基吡啶；
3-甲基-5-(5-(4-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-2-氰基吡啶；
3-甲基-5-(8-氧代-5-(4-(嘧啶-5-基)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-7-基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-(5-氟吡啶-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-7-基)-3-甲基-2-氰基吡啶；
3-甲基-5-(8-氧代-5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-7-基)-2-氰基吡啶；
5-(8-氧代-5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-(呋 喃 -2-基) 苯 基)-8-氧 代-6-硫 代-5,7-二 氮 杂 螺[3.4] 辛烷-7-基)-3-甲基-2-氰基吡啶；
5-(8-氧 代 -5-(4-(哌 嗪 -1-基)苯 基)-6-硫 代-5,7-二 氮 杂 螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
4-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
4-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-5-基)苯基)丁酸甲酯；
5-(5-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫
代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂
螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮 杂螺[3.4]辛
烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯氧基)乙酸乙酯；
5-(5-(3-氟-4-(4-甲氧基丁氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-((4,4,5,5,5-五氟戊基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-(3-(苄氧基)丙氧基)-3-氟苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-(4-(苄氧基)丁氧基)-3-氟苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-(2-甲基苯乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-(3-苯基丙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-(3,3,4,4,4-五氟丁氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-(2-(萘-1-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-(2-(萘-2-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-(2-(吡啶-4-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-(2-吗啉基乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-(3-(吡啶-3-基)丙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-(2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基)-3-氟苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二
氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-(3-吗啉基丙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-(4-((4,4,5,5,5-五氟戊基)硫基)丁氧基)苯基)-8-氧代-6-硫
代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-(4-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)丁氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-(3-((4,4,5,5,5-五氟戊基)硫基)丙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫
代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-(3-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)丙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(4-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯基)-6-硫代-7-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-8-酮；
5-(5-(3-氟-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二
氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-氟-3-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-氟-3-(2-(吡啶-3-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-氟-3-(2-(吡啶-4-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-(苄氧基)-4-氟苯基)-8-氧代-6-硫代 -5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-氟-3-苯乙氧基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-氟-3-(3-苯基丙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-氟-3-(2-吗啉基乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-氟-3-(3-吗啉基丙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-氟-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二
氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-氟-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二
氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-甲基-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-7-基)-3-甲基-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二
氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-甲基-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)喹啉-8-甲腈；
5-(5-(3-氟-4-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-7-基)喹啉-8-甲腈；
5-(5-(3-氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二
氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)喹啉-8-甲腈；
5-(5-(3-氟-4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-(2-硫代吗啉基乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-(2-(吡嗪-2-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-(2-环己基乙氧基)-3-氟苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；5-(5-(2-氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(2-氟-4-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(2-氟-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二
氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂
螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-(2-(1,1-二氧代硫代吗啉基)乙氧基)-3-氟苯基)-8-氧代-6-硫
代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(2-氟-4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-苯乙氧基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-(2-(嘧啶-2-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(2-氟-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂
螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
3-甲基-5-(5-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮
杂螺[3.4]辛烷-7-基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂
螺[3.4]辛烷-7-基)-3-甲基-2-氰基吡啶；
5-(5-(3-氟-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂
螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
3-甲基-5-(8-氧代-5-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-6-硫代-5,7-二
氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-2-氰基吡啶；
3-甲基-5-(8-氧代-5-(4-((四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)-6-硫代-5,7-二
氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-2-氰基吡啶；
5-(4,4-二甲基-3-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-5-氧代-2-硫代咪唑
烷-1-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(4,4-二甲基-3-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-5-氧代-2-硫代咪唑
烷-1-基)-3-甲基-2-氰基吡啶；
5-(8-氧代-5-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
3-甲基-5-(8-氧代-6-硫代-5-(4-(2-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-2-氰基吡啶；
3-甲基-5-(5-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-甲基-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基)-3-氟苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(8-氧代-5-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(8-氧代-5-(4-(吡嗪-2-基氧基)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(8-氧代-5-(4-(嘧啶-4-基氧基)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
3-甲基-5-(8-氧代-5-(4-(嘧啶-4-基氧基)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-2-氰基吡啶；
3-甲基-5-(8-氧代-5-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-2-氰基吡啶；
5-(8-氧代-5-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(8-氧代-5-(4-((1-丙酰基哌啶-4-基)氧基)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-((1-异丁酰基哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
4-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-5-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸乙酯；
5-(5-(4-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-7-基)-3-甲基-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-((1-乙基哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-甲基-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-((1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-甲基-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-((1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
5-(5-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
2-(4-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)苯氧基)哌啶-1-基)乙酸乙酯；
4-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-5-基)苯氧基)哌啶-1-甲酰胺；
5-(5-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-7-基)-3-甲基-2-氰基吡啶；
4-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-5-基)苯基)丁酸；
2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯氧基)乙酸；
4-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-5-基)苯基)-N-甲基丁酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺；
N-苄基-4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺；
5-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺；
5-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(2-(吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺；
5-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(2-吗啉基乙基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(2-(吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺；
2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酰胺基)乙酸乙酯；
3-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酰胺基)丙酸乙酯；
4-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酰胺基)丁酸乙酯；
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基苯甲酰胺；
5-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺；
5-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酰胺；
5-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(2-吗啉基乙基)苯甲酰胺；
5-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯甲酰胺；
N-(2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙基)-4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡
啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-苯乙基苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(噻吩-2-基甲基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(3-吗啉基丙基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯甲酰胺；
N-苄基-4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-5-基)-2-氟-N-(噻吩-2-基甲基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-5-基)-2-氟-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-N-(环戊基甲基)-2-氟苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氯苄基)-4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酰胺；
N-(4-氯苄基)-4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(吡嗪-2-基甲基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)苯甲酰胺；
4-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-5-基)苯基)-N-苯基丁酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-5-基)-2-氟-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-5-基)-2-氟-N-(噁唑-2-基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-5-基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-5-基)-2-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-5-基)-2-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-5-基)-2-氟-N-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-5-基)-2-氟-N-(5-氟吡啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(3-羟丙基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-N-(3-(环戊基(甲基)氨基)丙基)-2-氟苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酰胺；
5-(5-(3-氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫
代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；
4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-5-基)-2-氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-5-基)-2-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲酰胺；
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-N-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙基)-2-氟苯甲酰胺；
或其药学上可接受的盐或其N-氧化物。
26.一种药物组合物，其包含如权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
27.一种治疗哺乳动物中雄激素受体依赖的或雄激素受体介导的疾病或状况的方法，包括对该哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1-25中任一项所述的化合物。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述雄激素受体依赖的或雄激素受体介导的疾病或状况选自良性前列腺增生、多毛症、痤疮、前列腺的腺瘤和肿瘤、含有雄激素受体的良性或恶性肿瘤细胞、过度多毛、皮脂溢、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征、雄激素性脱发、性腺机能减退、骨质疏松症、精子发生的抑制、性冲动、恶病质、厌食症、针对年龄相关的睾酮水平降低的雄激素补充、前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、子宫癌、热潮红、肯尼迪病肌肉萎缩和无力、皮肤萎缩、骨丢失、贫血、动脉硬化、心血管疾病、能量流失、幸福感丧失、2型糖尿病和腹部脂肪积累。
29.一种治疗哺乳动物的癌症的方法，包括对该哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1-25中任一项所述的化合物。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述癌症是激素依赖性癌症。
31.如权利要求29所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
32.如权利要求29所述的方法，进一步包括对所述哺乳动物施用至少一种额外的抗癌剂。
33.一种治疗哺乳动物的癌症的方法，包括对该哺乳动物施用治疗有效量的化合物，其中该化合物：
a)是雄激素受体反向激动剂；雄激素受体拮抗剂；是雄激素受体降解剂；是雄激素受体转运调节剂；是雄激素受体DNA结合抑制剂；或其组合；且
b)具有最低的促惊厥活性和/或最低的对癫痫发作阈值的影响；显示最低的对GABA门控氯离子通道的调节；显示最低的与GABA门控氯离子通道的结合；具有最低的对GABA门控氯离子通道的拮抗；具有最低的与GABA门控氯离子通道的相互作用；具有最低的与GABA门控氯离子通道的相互作用；或其组合。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌，且所述化合物是如权利要求1-25中任一项所述的化合物。

说明书全文

雄激素受体调节剂及其用途

相关申请

[0001] 本申请要求2010年2月16日提交的、名称为“ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF”的美国临时专利申请号61/305,082；2010年4月28日提交的、名称为“ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF”的美国临时专利申请号61/329,023；和2010年9月30日提交的、名称为“ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF”的美国临时专利申请号61/388,457的权益，这些临时申请全部全文并入作为参考。
发明领域
[0002] 本文描述了化合物，包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、前药，制备此类化合物的方法，包含此类化合物的药物组合物，和使用此类化合物治疗、预防或诊断雄激素受体依赖的或雄激素受体介导的疾病或状况的方法。

发明背景

[0003] 雄激素受体(“AR”)是配体激活的转录调节蛋白，通过它与内源性雄激素的相互作用介导多种生物效应的诱导。内源性雄激素包括类固醇，例如睾酮和二氢睾酮。睾酮在许多组织中被酶5α还原酶转化成二氢睾酮。
[0004] 例如雄激素依赖的癌症、女性男性化和痤疮等许多疾病或状况同雄激素与雄激素受体的作用有关。削弱雄激素与雄激素受体的作用和/或降低雄激素受体的浓度的化合物可用于治疗雄激素受体在其中发挥作用的疾病或状况。发明概述
[0005] 一方面，本文提出了式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物，其削弱雄激素与雄激素受体的作用和/或降低雄激素受体的浓度，因此可作为药剂用于治疗或预防雄激素受体在其中发挥作用的疾病或状况，例如雄激素受体参与、涉及该疾病或状况的病因学或病理学或导致该疾病或状况的至少一种症状的疾病或状况。
[0006] 一方面，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)和(X)的化合物可用于治疗良性前列腺增生、多毛症、痤疮、前列腺的腺瘤和肿瘤、含有雄激素受体的良性或恶性肿瘤细胞、过度多毛、皮脂溢、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征、雄激素性脱发、性腺机能减退、骨质疏松症、精子发生的抑制、性冲动、恶病质、厌食症、针对年龄相关的睾酮水平降低的雄激素补充、前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、子宫癌、热潮红、肯尼迪病肌肉萎缩和无力、皮肤萎缩、骨丢失、贫血、动脉硬化、心血管疾病、能量流失、幸福感丧失、2型糖尿病和腹部脂肪积累。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物用于治疗前列腺癌。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物用于治疗激素敏感性前列腺癌。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物用于治疗激素难治性前列腺癌。
[0007] 一方面，本文描述了式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)和(X)的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物和前药。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)和(X)的化合物是雄激素受体调节剂。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物是雄激素受体拮抗剂、雄激素受体反向激动剂、雄激素受体降解剂、雄激素受体转运调节剂和/或雄激素受体DNA结合抑制剂。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物是雄激素受体拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)的化合物是雄激素受体反向激动剂。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物是雄激素受体降解剂。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物是雄激素受体转运调节剂。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物是雄激素受体DNA结合抑制剂。
[0008] 一方面，本文提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、代谢物或前药：式(I)
其中，
环A是单环杂芳基、双环杂芳基或萘基；
m是0、1、2、3或4；
各个RA独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-N(R11)S(=O)2R10、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)R10、-OC(=O)R10、-CO2R9、-N(R9)2、-C(=O)N(R9)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的单环杂芳基；
各个R1独立地选自H、-OH、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基
以及取代或未取代的C1-C6氟烷基；
或者两个R1和与它们相连的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C10环烷基或者取代或
未取代的C2-C10杂环烷基；
各个R2是H；或者两个R2和与它们相连的碳一起形成–C(=S)-或–C(=O)-；
各个R3是H；或者两个R3和与它们相连的碳一起形成–C(=S)-或–C(=O)-；条件是
如果各个R3是H的话，各个R2不是H；
环B是苯基、萘基、单环杂芳基或双环杂芳基；
n是0、1、2、3或4；
4 9 9 10 10 11
各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 10 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R)2、-C(=O)
9 9 11 9 11 10 11 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NR C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基以及取代或未取代的C1-C6杂烷基；
5
R 是取代或未取代的C2-C10烷基、取代或未取代的C2-C10氟烷基、取代或未取代的C2-C10烷氧基、取代或未取代的C2-C10氟烷氧基、取代或未取代的C2-C10杂烷基、取代或未取代的
1 2 6
C2-C10杂氟烷基或-L-L-R ；
1
L 不 存 在， 或 是 –O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)
NH-、-NHC(=O)-、-NHC(=O)O-、–NHC(=O)NH-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHS(=O)2-或-S(=O)2NH-；
2
L 是取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C1-C6氟亚烷基，或者取代或未取代的C1-C6亚杂烷基；
6 9 9 10 10 11
R 是 卤 素、-CN、-NO2、-OH、-OR 、-SR 、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 10 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R)2、-C(=O)
9 9 11 9 11 10 11 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NR C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的萘基；
9
各个R 独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的芳基)，和-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；或者
9
连接在同一N原子上的两个R 基团和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的
C2-C10杂环烷基；
10
R 是取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的芳基)，或-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
11
R 是H或C1-C4烷基。
[0009] 对于任意和所有的实施方案，取代基选自列出的可替代物的子集。例如，在一些实1
施方案中，两个R 和与它们相连的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C10环烷基。在一些
1
实施方案中，两个R 和与它们相连的碳原子一起形成取代或未取代的环丙基、环丁基、环戊
1
基或环己基。在一些实施方案中，各个R 独立地选自H、-OH、C1-C6烷基和C1-C6氟烷基。在
1
一些实施方案中，各个R 独立地选自H、-CH3和-CF3。
[0010] 在一些实施方案中，两个R2和与它们相连的碳一起形成–C(=S)-；两个R3和与它们相连的碳一起形成–C(=O)-。
[0011] 在一些实施方案中，环A是C-连接的单环杂芳基、C-连接的双环杂芳基或萘基。
[0012] 在一些实施方案中，两个R1和与它们相连的碳原子一起形成取代或未取代的2 3
C3-C10环烷基；两个R 和与它们相连的碳一起形成–C(=S)-；两个R 和与它们相连的碳A
一起形成–C(=O)-；环A是含N的单环杂芳基或含N的双环杂芳基；各个R 独立地选自
10 11 10 9 10
H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-S(=O)2R 、-N(R )S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)
10 9 9
R 、-CO2R、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的单环杂芳基。
[0013] 在一些实施方案中，两个R1和与它们相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；环A是含N的单环杂芳基，选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、三唑基和四唑基。
[0014] 在一些实施方案中，环A是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基。在一些实施方案中，环A是吡啶基。
[0015] 在一些实施方案中， 是在一些实施方案中， 是
[0016] 在一些实施方案中，环A是吡啶基；各个RA独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-S(=O)2R10 9 9
、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的单环杂芳基。
[0017] 在一些实施方案中，两个R1和与它们相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；环A是含N的双环杂芳基，选自喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、蝶啶基、吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、氮杂吲哚基、吡唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、三唑并哒嗪基、噻唑并吡啶基、吡啶并噻吩基、嘧啶并噻吩基A 10 9和吡咯并嘧啶基；各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)
9
N(R)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的单环杂芳基。
[0018] 在一些实施方案中，环A是含N的双环杂芳基，选自喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、三唑并哒嗪基和吡咯并嘧啶基。
[0019] 在一些实施方案中，环A是[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基。
[0020] 在一些实施方案中，环B是苯基或单环杂芳基；各个R4独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基以及取代或未取代的C1-C6杂
5
烷基；R 是取代或未取代的C2-C10烷基、取代或未取代的C2-C10氟烷基、取代或未取代的C2-C10烷氧基、取代或未取代的C2-C10氟烷氧基、取代或未取代的C2-C10杂烷基、取
1 2 6 1
代或未取代的C2-C10杂氟烷基或-L-L-R ；L 不存在，或是–O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)
2
2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、-NHS(=O)2-或-S(=O)2NH-；L 是取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C1-C6氟亚烷基或者取代或未取代的C1-C6亚杂烷
6 9 9 10 10 9
基；R 是卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)
10 9 9 9
R 、-CO2R、-N(R)2、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的萘基。
[0021] 在一些实施方案中，环B是苯基或单环杂芳基；各个R4独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4氟烷基、取代或未取
5
代的C1-C4氟烷氧基以及取代或未取代的C1-C4烷氧基；R 是取代或未取代的C2-C10烷基、取代或未取代的C2-C10氟烷基、取代或未取代的C2-C10烷氧基、取代或未取代的C2-C10氟
1 2 6 1
烷氧基、取代或未取代的C2-C10杂烷基、取代或未取代的C2-C10杂氟烷基或-L-L-R ；L 不
2
存在，或是–O-或-C(=O)NH-；L 是取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C1-C6
6 9 9
氟亚烷基或者取代或未取代的C1-C6亚杂烷基；R 是-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)
10 10 10 9 9
R 、-S(=O)2R 、-C(=O)R 、-CO2R、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的萘基。
[0022] 在 一 些 实 施 方 案 中，L2 是 取 代 或 未 取 代 的 C1-C6亚 烷 基；R69 9 10 10 10 9
是-CN、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-C(=O)R 、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的萘基。
[0023] 在一些实施方案中，R6是取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的萘基。
[0024] 在 一 些 实 施 方 案 中，L2 是 取 代 或 未 取 代 的 C1-C6亚 烷 基；R69 9 10 10 10 9 9
是-CN、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-C(=O)R 或-C(=O)N(R)2；各个R 独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；或者连接在同一N原子
9 10
上的两个R 基团和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的C2-C10杂环烷基；R 是取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的芳基)或-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)。
[0025] 在一些实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物：式(Ia)
其中，
环A是单环杂芳基、双环杂芳基或萘基；
m是1、2、3或4；
A 9 9 10 10 11
各个R 独立地是H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 9 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R、-N(R)2、-C(=O)N(R)2、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基或C1-C6杂烷基；
1
两个R 和与它们相连的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C6环烷基或者取代或未取
代的C2-C6杂环烷基；
1
或者各个R 独立地选自H、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6氟烷基；
X是S或O；
环B是苯基、萘基、单环杂芳基或双环杂芳基；
n是0、1、2、3或4；
4 9 9 10 10 11
各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 10 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R)2、-C(=O)
9 9 11 9 11 10 11 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NR C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；
5 1 2 6 1 7
R 是-L-L-R 或-L-R ；
1
L 不 存 在， 或 是 –O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)
NH-、-NHC(=O)-、-NHC(=O)O-、–NHC(=O)NH-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHS(=O)2-或-S(=O)2NH-；
2
L 是C1-C6亚烷基、C1-C6氟亚烷基或C1-C6亚杂烷基；
6 9 9 10 10 11
R 是 卤 素、-CN、-NO2、-OH、-OR 、-SR 、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 10 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R)2、-C(=O)
9 9 11 9 11 10 11 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NR C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的萘基；
7
R 是取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基或者取代或未取代的单环杂芳基；
9
各个R 独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的苯基)和-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的单环杂芳基)；或者
9
连接在同一N原子上的两个R 基团和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的
单环C2-C6杂环烷基；
10
R 是C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的单环杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的苯基)或-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的单环杂芳基)；
11
R 是H或C1-C4烷基。
[0026] 在一些实施方案中，两个R1和与它们相连的碳原子一起形成取代或未取代的A
C3-C6环烷基；X是S；环A是含N的单环杂芳基；各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH
10 11 10 9 10 10 9 9
、-S(=O)2R 、-N(R )S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R、-C(=O)N(R)2、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基和C1-C6烷氧基；环B是苯基或单环杂芳基。
[0027] 在一些实施方案中，两个R1和与它们相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；环A是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基。
[0028] 在一些实施方案中，环A是吡啶基；各个RA独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-S(=O)2R10 9 9
、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)N(R)2、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基和C1-C6烷氧基。
[0029] 在一些实施方案中，环B是苯基；R5是-L1-L2-R6；L1不存在，或是–O-、-S-、-S(=O2
)-、-S(=O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、-NHS(=O)2-或-S(=O)2NH-；L 是C1-C6
6 9 9 10
亚烷基、C1-C6氟亚烷基或C1-C6亚杂烷基；R 是卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R
10 9 10 9 9 9
、-S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-CO2R、-N(R)2、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苯基。
[0030] 在一些实施方案中，环B是苯基；各个R4独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、5 1 2 6 1
C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧基；R 是-L-L-R ；L 不存在，
2 6
或是–O-或-C(=O)NH-；L 是C1-C6亚烷基、C1-C6氟亚烷基或C1-C6亚杂烷 基；R
9 9 10 10 10 9 9
是-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-C(=O)R 、-CO2R、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苯基。
[0031] 在 一 些 实 施 方 案 中，L2 是C1-C6 亚 烷 基；R6是 -CN、-OR9、-SR9、-S(=O)10 10 10 9
R 、-S(=O)2R 、-C(=O)R 、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苯基。
[0032] 在一些实施方案中，R6是取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苯基。
[0033] 在一些实施方案中，L2是C1-C6亚烷基；R6是取代或未取代的C2-C6杂环烷基。
[0034] 在一些实施方案中，环B是苯基；各个R4独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、C1-C45 1 7 1
烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧基；R 是-L-R ；L 不存在，或是–O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、-NHC(=O)O-、–NHC(=O)NH-、-C(=O)
7
O-、-OC(=O)-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHS(=O)2-或-S(=O)2NH-；R 是取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基，或者取代或未取代的单环杂芳基；
[0035] 在一些实施方案中，R5是-L1-R7；L1是–O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-C(=O)-7
、-C(=O)NH-或-S(=O)2NH-；R 是取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基，或者取代或未取代的单环杂芳基。
[0036] 在一些实施方案中，R5是-L1-R7；L1不存在，或是–O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH7
-、-C(=O)-、-C(=O)NH-或-S(=O)2NH-；R 是取代或未取代的单环杂芳基。
[0037] 在一些实施方案中，式(I)或式(Ia)的化合物具有式(II)的结构：式(II)。
[0038] 在一些实施方案中，式(Ia)的化合物具有式(II)的结构：式(II)
其中，
是
m是2；
A 10 9 10 9 9
一个R 是-CN、-NO2、-S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-CO2R 或-C(=O)N(R)2；而A
另一个R 是H、卤素、-OH、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基或C1-C6烷氧基；
n是0或1；
4
各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基和C1-C6烷氧基；
5 1 2 6 1 7
R 是-L-L-R 或-L-R ；
1
L 不存在，或是–O-或-C(=O)NH-；
2
L 是C1-C6亚烷基、C1-C6氟亚烷基或C1-C6亚杂烷基；
6 9 9 10 10 10 9 9
R 是-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-C(=O)R 、-CO2R、-N(R)2、-C(=O)
9
N(R)2、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苯基；
7
R 是取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基，或者取代或未取代的单环杂芳基。
[0039] 在一些实施方案中， 是 一个RA是-CN而另一个RA是H、卤素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4烷氧基；各个R4独立地选自H、卤素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧基；R5是-L1-L2-R6或-L1-R7；
L1不存在，或是–O-或-C(=O)NH-；L2是C1-C6亚烷基、C1-C6氟亚烷基或C1-C6亚杂烷基；R6是-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-C(=O)R10、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苯基；R7是取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基，或者取代或未取代的单环杂芳基。
[0040] 在一些实施方案中，本文描述了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、代谢物或前药：式(I)
其中，
环A是双环杂芳基或萘基；
m是0、1、2或3；
各个RA独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-N(R11)S(=O)2R10、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)R10、-OC(=O)R10、-CO2R9、-N(R9)2、-C(=O)N(R9)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的单环杂芳基；
各个R1独立地选自H、-OH、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基，以及取代或未取代的C1-C6氟烷基；
或者两个R1和与它们相连的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C10环烷基或者取代或
未取代的C2-C10杂环烷基；
各个R2是H；或者两个R2和与它们相连的碳一起形成–C(=S)-或–C(=O)-；
各个R3是H；或者两个R3和与它们相连的碳一起形成–C(=S)-或–C(=O)-；条件是
如果各个R3是H的话，各个R2不是H；
环B是苯基、萘基、单环杂芳基或双环杂芳基；
n是0、1或2；
各个R4独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-N(R11)S(=O)2R10、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)R10、-OC(=O)R10、-CO2R9、-OCO2R10、-N(R9)2、-C(=O)N(R9)2、-OC(=O)N(R9)2、-NR11C(=O)N(R9)2、-NR11C(=O)R10、-NR11C(=O)OR10、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基，以及取代或未取代的C1-C6杂烷基；
5 9 9 10 10 11
R 是 H、 卤 素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR 、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 10 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R)2、-C(=O)
9 9 11 9 11 10 11 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NR C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10氟烷基、取代或未取代的C1-C10氟烷氧基、C1-C10烷氧基、
1 2 6
取代或未取代的C1-C10杂烷基或-L-L-R ；
1
L 不 存 在， 或 是 –O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)
NH-、-NHC(=O)-、-NHC(=O)O-、–NHC(=O)NH-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHS(=O)2-或-S(=O)2NH-；
2
L 是取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C1-C6氟亚烷基，或者取代或未取代的C1-C6亚杂烷基；
6 9 9 10 10 11
R 是 卤 素、-CN、-NO2、-OH、-OR 、-SR 、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 10 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R)2、-C(=O)
9 9 11 9 11 10 11 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NR C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的萘基；
9
各个R 独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；或者
9
连接在同一N原子上的两个R 基团和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的
C2-C10杂环烷基；
10
R 是取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的芳基)或-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
11
R 是H或C1-C4烷基。
[0041] 在一些实施方案中，环A选自喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、蝶啶基、吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、氮杂吲哚基、吡唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、三唑并哒嗪基、噻唑并吡啶基、吡啶并噻吩基、嘧啶并噻吩基、吡咯并嘧啶基和萘基。
[0042] 在一些实施方案中，环A选自喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、三唑并哒嗪基、吡咯并嘧啶基和萘基。
[0043] 在一些实施方案中，环A是[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基。
[0044] 在一些实施方案中，本文描述了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、代谢物或前药：式(I)
其中，
环A是5元杂芳基；
m是0、1、2或3；
各个RA独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-N(R11)S(=O)2R10、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)R10、-OC(=O)R10、-CO2R9、-N(R9)2、-C(=O)N(R9)2、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的单环杂芳基；
各个R1独立地选自H、-OH、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基，以及取代或未取代的C1-C6氟烷基；
或者两个R1和与它们相连的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C10环烷基，或者取代
或未取代的C2-C10杂环烷基；
各个R2是H；或者两个R2和与它们相连的碳一起形成–C(=S)-或–C(=O)-；
各个R3是H；或者两个R3和与它们相连的碳一起形成–C(=S)-或–C(=O)-；条件是
如果各个R3是H的话，各个R2不是H；
环B是苯基、萘基、单环杂芳基或双环杂芳基；
n是0、1或2；
各个R4独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-N(R11)S(=O)2R10、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)R10、-OC(=O)R10、-CO2R9、-OCO2R10、-N(R9)2、-C(=O)N(R9)2、-OC(=O)N(R9)2、-NR11C(=O)N(R9)2、-NR11C(=O)R10、-NR11C(=O)OR10、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基，以及取代或未取代的C1-C6杂烷基；
R5 是 H、 卤 素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-N(R11)S(=O)2R10、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)R10、-OC(=O)R10、-CO2R9、-OCO2R10、-N(R9)2、-C(=O)N(R9)2、-OC(=O)N(R9)2、-NR11C(=O)N(R9)2、-NR11C(=O)R10、-NR11C(=O)OR10、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10氟烷基、取代或未取代的C1-C10氟烷氧基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10杂烷基，或-L1-L2-R6；
L1 不 存 在， 或 是 –O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)
NH-、-NHC(=O)-、-NHC(=O)O-、–NHC(=O)NH-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHS(=O)2-或-S(=O)2NH-；
L2是取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C1-C6氟亚烷基，或者取代或未取代的C1-C6亚杂烷基；
R6 是 卤 素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-N(R11)
10 9 10 10 9 10 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R)2、-C(=O)
9 9 11 9 11 10 11 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NR C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的萘基；
9
各个R 独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；或者
9
连接在同一N原子上的两个R 基团和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的
C2-C10杂环烷基；
10
R 是取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的芳基)或-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
11
R 是H或C1-C4烷基。
[0045] 在一些实施方案中，环A选自吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、三唑基和四唑基。
[0046] 在一些实施方案中， 选自：A
其中X是O、S或NR。在一些实施方案中，X是O。在
一些实施方案中，X是S。在一些实施方案中，X是NRA。
[0047] 在一些实施方案中，两个R1和与它们相连的碳原子一起形成C3-C10环烷基；两个R2和与它们相连的碳一起形成–C(=S)-；两个R3和与它们相连的碳一起形成–C(=O)-。
[0048] 在一些实施方案中，本文描述的化合物具有式(III)的结构：式(III)
其中，
p是0、1、2或3。
[0049] 在一些实施方案中，各个RA独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-S(=O)2R10、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)R10、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的单环杂芳基。
[0050] 在一些实施方案中，各个R4独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基，以及取代或未取代的C1-C6烷氧基；R5是取代或未取代的C2-C10烷基、取代或未取代的C2-C10氟烷基、取代或未取代的C2-C10烷氧基、取代或未取代的C2-C10氟烷氧基、取代或未取代的C2-C10杂烷基、取代或未取代的C2-C10杂氟烷基或-L1-L2-R6；L1不存在，或是–O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、-NHS(=O)2-或-S(=O)2NH-；L2是取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C1-C6氟亚烷基，或者取代或未取代的C1-C6亚杂烷基；R6是卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)R10、-CO2R9、-N(R9)2、-C(=O)N(R9)2、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的萘基。
[0051] 在一些实施方案中，各个R4独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基，以及取代或未取代的C1-C6烷氧基；R5是H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)R10、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2、-NR11C(=O)R10、-NR11C(=O)OR10、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10氟烷基、取代或未取代的C1-C10氟烷氧基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10杂烷基或-L1-L2-R6；L1不存在，或是–O-或-C(=O)NH-；L2是C1-C6亚烷基、C1-C6氟亚烷基或C1-C6亚杂烷基；R6是-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-C(=O)R10、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的萘基。
[0052] 在一些实施方案中，本文描述了式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、代谢物或前药：式(IV)
其中，
1
各个R 独立地选自H、-OH、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基，以及取代或未取代的C1-C6氟烷基；
1
或者两个R 和与它们相连的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C10环烷基或者取代或
未取代的C2-C10杂环烷基；
1 A
X 是CR 或N；
2 A
X 是CR 或N；
3 A 1 2 3 A
X 是CR 或N；条件是X、X 和X 中的至少两个是CR ；
A 9 9 10 10 11
各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 9 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R、-N(R)2、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的单环杂芳基；
环B是苯基、萘基、单环杂芳基或双环杂芳基；
n是0、1或2；
4 9 9 10 10
R 是H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基，或者取代或未取代的C1-C6杂烷基；
5 9 9 10 10 11
R 是 卤 素、-CN、-NO2、-OH、-OR 、-SR 、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 10 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R )2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R、-OCO2R 、-N(R)2、-OC(=O)
9 11 9 11 10 11 10
N(R)2、-NR C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、取代或未取代的C2-C10烷基、取代或未取代的C2-C10氟烷基、取代或未取代的C1-C10氟烷氧基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环
1 2 6
烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基或-L-L-R ；
1
L 不 存 在， 或 是 –O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)
NH-、-NHC(=O)-、-NHC(=O)O-、–NHC(=O)NH-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHS(=O)2-或-S(=O)2NH-；
2
L 是取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C1-C6氟亚烷基，或者取代或未取代的C1-C6亚杂烷基；
6 9 9 10 10 11
R 是 -CN、-NO2、-OH、-OR 、-SR 、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 10 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R)2、-C(=O)
9 9 11 9 11 10 11 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NR C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基，或者取代或未取代的芳基；
9
各个R 独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；或者
9
连接在同一N原子上的两个R 基团和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的
C2-C10杂环烷基；
10
R 是取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的芳基)或-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
11
R 是H或C1-C4烷基。
[0053] 在一些实施方案中， 是 或m是0、1、2、3或4。
[0054] 在一些实施方案中， 是
[0055] 在一些实施方案中，式(IV)的化合物具有式(V)的结构：式(V)。
4
[0056] 在一些实施方案中，环B是苯基；R 是H、卤素、-CN、-OH、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基，或者取代或未取代的5 9 9 10 10 9
C1-C6烷氧基；R 是卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-
10 9 9
C(=O)R 、-CO2R、-N(R)2、取代或未取代的C2-C10烷基、取代或未取代的C2-C10氟烷基、取代或未取代的C1-C10氟烷氧基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取
1 2 6 1
代或未取代的单环杂芳基或-L-L-R ；L 不存在，或是–O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C
2
(=O)-、-C(=O)NH-或-S(=O)2NH-；L 是取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C1-C6
6 9 9 10
氟亚烷基，或者取代或未取代的C1-C6亚杂烷基；R 是-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、
10 9 9 9
-S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-CO2R、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基，或者取代或未取代的芳基。
[0057] 在一些实施方案中，各个RA独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-S(=O)2R10、-S(=O)9 10 9 9
2N(R)2、-C(=O)R 、-CO2R、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基，或者取代或未取代的C1-C6烷氧基。
[0058] 在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(IV)或(V)的化合物具有式(VI)的结构：式(VI)。
[0059] 在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(IV)或(V)的化合物具有式(VI)的结构：式(VI)
其中，
A 10 9 10 9 9
一个R 是-CN、-NO2、-S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-CO2R 或-C(=O)N(R)2；而A
另一个R 是H、卤素、-OH、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基或C1-C6烷氧基；
1
两个R 和与它们相连的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
1
或者各个R 独立地是C1-C4烷基；
4
R 是H、卤素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4烷氧基。
[0060] 在一些实施方案中，R5是-L1-L2-R6或-L1-R7；L1不存在，或是–O-或-C(=O)NH-；2 6 9 9
L 是C1-C6亚烷基、C1-C6氟亚烷基或C1-C6亚杂烷基；R 是-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)
10 10 10 9 9
R 、-S(=O)2R 、-C(=O)R 、-CO2R、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取
7
代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苯基；R 是取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基，或者取代或未取代的单环杂芳基。
[0061] 在一些实施方案中，一个RA是-CN、-NO2、-S(=O)2R10、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)10 9 9
R 、-CO2R、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的单环杂芳基；而另一A
个R 是H、卤素、-OH、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未
4
取代的C1-C6氟烷氧基，或者取代或未取代的C1-C6烷氧基；R 是H、卤素、-CN、-OH、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基，或者
5 9 10 9
取代或未取代的C1-C6烷氧基；R 是卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-
10 9
C(=O)R 、-CO2R、取代或未取代的C2-C10烷基、取代或未取代的C2-C10氟烷基、取代或未取代的C1-C10氟烷氧基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或
1 2 6 1 2
未取代的单环杂芳基或-L-L-R ；L 不存在，或是–O-或-C(=O)NH-；L 是取代或未取代
6
的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C1-C6氟亚烷基，或者取代或未取代的C1-C6亚杂烷基；R
9 9 10 10 9 9 9
是-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-CO2R、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苯基。
[0062] 在一些实施方案中，本文描述了式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、代谢物或前药：式(VII)
其中，
1
各个R 独立地选自H、-OH、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基，以及取代或未取代的C1-C6氟烷基；
1
或者两个R 和与它们相连的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C10环烷基或者取代或
未取代的C2-C10杂环烷基；
A 9 9 10 10 11
各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 9 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R、-N(R)2、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的单环杂芳基；
环B是5元杂芳基、双环杂芳基或萘基；
n是0、1或2；
4
R 是H、卤素、-CN、-NO2、-OH、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基，或者取代或未取代的C1-C6烷氧基；
5 9 9 10 10 11
R 是 H、 卤 素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR 、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 10 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R)2、-C(=O)
9 9 11 9 11 10 11 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NR C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、取代或未取代的C2-C10烷基、取代或未取代的C2-C10氟烷基、取代或未取代的C1-C10氟烷氧基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取
1 2 6
代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基或-L-L-R ；
1
L 不 存 在， 或 是 –O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)
NH-、-NHC(=O)-、-NHC(=O)O-、–NHC(=O)NH-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHS(=O)2-或-S(=O)2NH-；
2
L 是取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C1-C6氟亚烷基，或者取代或未取代的C1-C6亚杂烷基；
6 9 9 10 10 11
R 是 卤 素、-CN、-NO2、-OH、-OR 、-SR 、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 10 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R)2、-C(=O)
9 9 11 9 11 10 11 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NR C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基，或者取代或未取代的芳基；
9
各个R 独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；或者
9
连接在同一N原子上的两个R 基团和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的
C2-C10杂环烷基；
10
R 是取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的芳基)或-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
11
R 是H或C1-C4烷基。
[0063] 在一些实施方案中，本文描述了式(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、代谢物或前药：式(VIII)
其中，
1
各个R 独立地选自H、-OH、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基，以及取代或未取代的C1-C6氟烷基；
1
或者两个R 和与它们相连的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C6环烷基或者取代或
未取代的C2-C6杂环烷基；
X是O或S；
A 9 9 10 10 11
各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 9 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R、-N(R)2、-C(=O)N(R)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的单环杂芳基；
环B是苯基、萘基、单环杂芳基或双环杂芳基；
n是0、1或2；
4 9 9 10 10
R 是H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基，或者取代或未取代的C1-C6杂烷基；
5 9 9 10 10 11
R 是 卤 素、-CN、-NO2、-OH、-OR 、-SR 、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 10 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R)2、-C(=O)
9 9 11 9 11 10 11 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NR C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10氟烷基、取代或未取代的C1-C10氟烷氧基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取
1 2 6
代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基或-L-L-R ；
1
L 不 存 在， 或 是 –O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)
NH-、-NHC(=O)-、-NHC(=O)O-、–NHC(=O)NH-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHS(=O)2-或-S(=O)2NH-；
2
L 是取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C1-C6氟亚烷基，或者取代或未取代的C1-C6亚杂烷基；
6 9 9 10 10 11
R 是 -CN、-NO2、-OH、-OR 、-SR 、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 10 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R)2、-C(=O)
9 9 11 9 11 10 11 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NR C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基，或者取代或未取代的芳基；
9
各个R 独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；或者
9
连接在同一N原子上的两个R 基团和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的
C2-C10杂环烷基；
10
R 是取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的芳基)或-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
11
R 是H或C1-C4烷基。
[0064] 在一些实施方案中，X是S；环B是苯基；R4是H、卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C65 9 9 10
氟烷基、C1-C6氟烷氧基或C1-C6烷氧基；R 是卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S
10 9 10 9 9 9
(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-CO2R、-N(R)2、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10氟烷基、取代或未取代的C1-C10氟烷氧基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的
1 2 6 1
C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基或-L-L-R ；L 不存在，
2
或是–O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)NH-或-S(=O)2NH-；L 是取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C1-C6氟亚烷基，或者取代或未取代的C1-C6亚杂烷基；
6 9 9 10 10 9 9 9
R 是-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-CO2R、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基，或者取代或未取代的芳基。
[0065] 在一些实施方案中，各个RA独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-S(=O)2R10、-S(=O)9 10 9 9
2N(R)2、-C(=O)R 、-CO2R、-C(=O)N(R)2、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
[0066] 在一些实施方案中，本文描述了式(VIIIa)的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物：式(VIIIa)
其中，
1
两个R 和与它们相连的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C6环烷基或者取代或未取
代的C2-C6杂环烷基；
或者
1
各个R 独立地是H、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6氟烷基；
X是O或S；
A
R 是C1-C6烷基；
环B是苯基、萘基、单环杂芳基或双环杂芳基；
n是0、1或2；
4 9 9 10 10
R 是H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基或C1-C6杂烷基；
5 9 9 10 10 11
R 是 卤 素、-CN、-NO2、-OH、-OR 、-SR 、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 10 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R)2、-C(=O)
9 9 11 9 11 10 11 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NR C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、C1-C10烷基、C1-C10氟烷基、C1-C10氟烷氧基、C1-C10烷氧基、C1-C10杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或
1 2 6
未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基或-L-L-R ；
1
L 不 存 在， 或 是 –O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)
NH-、-NHC(=O)-、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHS(=O)2-或-S(=O)2NH-；
2
L 是C1-C6亚烷基、C1-C6氟亚烷基或C1-C6亚杂烷基；
6 9 9 10 10 11
R 是 -CN、-NO2、-OH、-OR 、-SR 、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 10 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R)2、-C(=O)
9 9 11 9 11 10 11 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NR C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基，或者取代或未取代的芳基；
9
各个R 独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；或者
9
连接在同一N原子上的两个R 基团和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的
C2-C10杂环烷基；
10
R 是C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的芳基)或-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
11
R 是H或C1-C4烷基。
[0067] 在一些实施方案中，X是S；环B是苯基；R4是H、卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C65 9 9 10
氟烷基、C1-C6氟烷氧基或C1-C6烷氧基；R 是卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-
10 9 10 9 9 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-CO2R、-N(R)2、-C(=O)N(R)2、C1-C10烷基、C1-C10氟烷基、C1-C10氟烷氧基、C1-C10烷氧基、C1-C10杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未
1 2 6 1
取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基或-L-L-R ；L
2
不存在，或是–O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)NH-或-S(=O)2NH-；L 是
6 9 9 10
C1-C6亚烷基、C1-C6氟亚烷基或C1-C6亚杂烷基；R 是-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、
10 9 9 9
-S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-CO2R、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基，或者取代或未取代的芳基。
[0068] 在一些实施方案中，RA是C1-C6烷基；两个R1和与它们相连的碳原子一起形成C3-C61
环烷基；或各个R 独立地是C1-C4烷基。
[0069] 在一些实施方案中，式(VIII)的化合物具有式(IX)的结构：式(IX)。
[0070] 在一些实施方案中，各个RA独立地选自H、卤素、-OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
[0071] 在一些实施方案中，式(VIII)或式(VIIIa)的化合物具有式(IXa)的结构：式(IXa)。
[0072] 在一些实施方案中，各个R9独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代9
或未取代的苄基，以及取代或未取代的单环杂芳基；或者连接在同一N原子上的两个R 基
10
团和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的C2-C6杂环烷基；R 是C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的单环杂芳基。
[0073] 在一些实施方案中，R5是卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-S(=O9 10 9 9 9
)2N(R)2、-C(=O)R 、-CO2R、-N(R)2、-C(=O)NH(R)、C1-C10烷基、C1-C10氟烷基、C1-C10氟烷氧基、C1-C10烷氧基、C1-C10杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10
1 2 6 1
杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基或-L-L-R ；L 不存在，或是
2 6
–O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)NH-或-S(=O)2NH-；L 是C1-C6亚烷基；R
9 9 10 10 9 9 9
是-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-CO2R、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苯基。
[0074] 在一些实施方案中，RA是–CH3；两个R1和与它们相连的碳原子一起形成环丙基、1 5 9 9 10
环丁基、环戊基或环己基；或者各个R 是–CH3；R 是卤素、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R
10 9 10 9 9 9
、-S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-CO2R、-N(R)2、-C(=O)NH(R)、C1-C10烷基、C1-C10氟烷基、C1-C10氟烷氧基、C1-C10烷氧基、C1-C10杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或
1 2 6
未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基或-L-L-R ；
1 2
L 不存在，或是–O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)NH-或-S(=O)2NH-；L 是
6
C1-C6亚烷基；R 是取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苯基。
[0075] 在一些实施方案中，本文描述了式(X)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、代谢物或前药：式(X)
其中，
1
各个R 独立地选自H和-CH3；
1
或者两个R 和与它们相连的碳原子一起形成环丁基；
X是O或S；
1
X 是CH或N；
A
R 是–CN或-C(=O)NH2；
5
R 是-CO2H或-C(=O)NH2。
[0076] 在一些实施方案中，本文描述了式(X)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、代谢物或前药：式(X)
其中，
各个R1独立地选自H和-CH3；
或者两个R1和与它们相连的碳原子一起形成环丁基；
X是O；
X1是CH或N；
RA是–CN或-C(=O)NH2；
R5是-CO2H、-C(=O)NH2或-C(=O)NH(CH3)。
[0077] 在一些实施方案中，本文描述了式(X)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、代谢物或前药：式(X)
其中，
1
各个R 独立地选自H和-CH3；
1
或者两个R 和与它们相连的碳原子一起形成环丁基；
X是O或S；
1
X 是CH或N；
A
R 是-C(=O)NH2；
5
R 是-CO2H、-C(=O)NH2或-C(=O)NH(CH3)。
[0078] 在整个说明书中，基团及其取代基可以由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物。
[0079] 本文公开的化合物是选择性雄激素受体调节剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物对雄激素受体具有高度特异性，并且具有期望的、组织选择性的药理学活性。期望的组织选择性的药理学活性包括但不限于在前列腺细胞中的AR拮抗剂活性和在非前列腺细胞中无AR拮抗剂活性。在一些实施方案中，本文公开的化合物是抗雄激素，其显示可忽略的AR激动剂活性或不显示AR激动剂活性。
[0080] 在一些实施方案中，本文提出了化合物，其选自式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物的活性代谢物、互变异构体、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐或前药。
[0081] 在一些实施方案中，提供了包含治疗有效量的式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物还包含至少一种药学上可接受的非活性成分。在一些实施方案中，药物组合物配制为用于静脉内注射、皮下注射、口服施用或局部施用。在一些实施方案中，药物组合物是片剂、丸剂、胶囊、液体、悬浮液、凝胶、胶体、分散剂、悬浮液、溶液、乳液、软膏或洗液。
[0082] 在一些实施方案中，药物组合物进一步包含一种或多种额外的治疗活性剂，其选自：皮质类固醇、止吐剂、止痛剂、抗癌剂、抗炎剂、激酶抑制剂、HSP90抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂。
[0083] 在一些实施方案中，提供了一种方法，包括对患有雄激素受体介导的或雄激素受体依赖的疾病或状况的人施用式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物。在一些实施方案中，该人已施用了除式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物以外的一种或多种额外的治疗活性剂。在一些实施方案中，该方法进一步包括施用除式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物以外的一种或多种额外的治疗活性剂。
[0084] 在一些实施方案中，除式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物以外的一种或多种额外的治疗活性剂选自：皮质类固醇、止吐剂、止痛剂、抗癌剂、抗炎剂、激酶抑制剂、HSP90抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂。
[0085] 在一些实施方案中，本文描述了治疗哺乳动物中雄激素受体依赖的或雄激素受体介导的疾病或状况的方法，包括对该哺乳动物施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物或其药学上可接受的盐或其N-氧化物。在一些实施方案中，雄激素受体依赖的或雄激素受体介导的疾病或状况是良性前列腺增生、多毛症、痤疮、前列腺的腺瘤和肿瘤、含有雄激素受体的良性或恶性肿瘤细胞、过度多毛、皮脂溢、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征、雄激素性脱发、性腺机能减退、骨质疏松症、精子发生的抑制、性冲动、恶病质、厌食症、针对年龄相关的睾酮水平降低的雄激素补充、前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、子宫癌、热潮红、肯尼迪病肌肉萎缩和无力、皮肤萎缩、骨丢失、贫血、动脉硬化、心血管疾病、能量流失、幸福感丧失、2型糖尿病或腹部脂肪积累。
[0086] 在一些实施方案中，本文描述了治疗哺乳动物中的癌症的方法，包括对该哺乳动物施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物或其药学上可接受的盐或其N-氧化物。在一些实施方案中，癌症是激素依赖性癌症。在一些实施方案中，激素依赖性癌症是雄激素受体依赖的癌症。在一些实施方案中，癌症是前列腺癌。在一些实施方案中，癌症是激素难治性前列腺癌。在一些实施方案中，治疗癌症的方法进一步包括对哺乳动物施用至少一种额外的抗癌剂。
[0087] 在一些实施方案中，本文描述了治疗哺乳动物中的癌症的方法，包括对该哺乳动物施用治疗有效量的化合物，其中该化合物是：雄激素受体反向激动剂；雄激素受体拮抗剂；雄激素受体降解剂；雄激素受体转运调节剂；雄激素受体降解剂；雄激素受体DNA结合抑制剂；或其组合。在一些实施方案中，癌症是前列腺癌。在一些实施方案中，癌症是激素难治性前列腺癌。在一些实施方案中，化合物是式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物或其药学上可接受的盐或其N-氧化物。
[0088] 本文描述的药物制剂可以通过多种施用途径以多种方式对个体施用，包括但不限于口服、肠胃外(例如静脉内、皮下、肌肉内)、口腔、局部或透皮施用途径。本文描述的药物制剂包括但不限于水性液体分散剂、自乳化分散剂、固溶体、脂质体分散剂、固体剂型、粉末、立即释放制剂、控制释放制剂、速溶制剂、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂，和混合的立即释放和控制释放制剂。
[0089] 在一些实施方案中，口服施用式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)和(X)的化合物。
[0090] 在一些实施方案中，局部施用式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)和(X)的化合物。在此类实施方案中，将式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物配制为多种可局部施用的组合物，例如溶液、悬浮液、洗液、凝胶、糊剂、香波、擦洗剂、揉搓剂、涂布剂、药棒、含药绷带、香膏、乳膏或软膏。此类药物化合物可以包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲液和防腐剂。一方面，对皮肤局部施用式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)和(X)的化合物。
[0091] 另一方面，是式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物在药物制备中的应用，该药物用于治疗其中雄激素受体的活性造成疾病或状况的病理和/或症状的疾病、病症或状况。一方面，该疾病或状况是任意本文列举的疾病或状况。
[0092] 在任一上述方面中，是进一步的实施方案，其中：(a)对哺乳动物系统地施用有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)的化合物；和/或(b)对哺乳动物口服施用有效量的该化合物；和/或(c)对哺乳动物静脉内施用有效量的该化合物；和/或(d)通过注射对哺乳动物施用有效量的该化合物；和/或(e)对哺乳动物局部施用有效量的该化合物；和/或(f)对哺乳动物非系统地或局部地施用该有效量。
[0093] 在任一上述方面中，是进一步的实施方案，包括有效量的化合物的单一施用，包括进一步的实施方案，其中(i)施用一次化合物；(ii)在一日跨度内对哺乳动物施用多次化合物；(iii)频繁地施用；或(iv)连续地施用。
[0094] 在任一上述方面中，是进一步的实施方案，包括有效量的化合物的多次施用，包括进一步的实施方案，其中(i)连续或间歇地施用化合物，如同以单一剂量；(ii)多次施用之间的时间是每隔6小时；(iii)每隔8小时对哺乳动物施用化合物；(iv)每隔12小时对哺乳动物施用化合物；(v)每隔24小时对哺乳动物施用化合物。在进一步的或替代的实施方案中，该方法包括休药期，其中暂时中止化合物的施用或暂时减少施用的化合物的剂量；在休药期结束时，恢复化合物的给药。在一个实施方案中，休药期的长度从2天到1年不等。
[0095] 还提供了减少哺乳动物中的AR激活的方法，包括对哺乳动物施用至少一种具有式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的结构的化合物。在一些实施方案中，该方法包括减少哺乳动物中的前列腺细胞中的AR激活。在一些实施方案中，该方法包括减少哺乳动物中的前列腺细胞中而不是非前列腺细胞中的AR激活。在一些实施方案中，减少AR激活的方法包括降低雄激素与雄激素受体的结合。在一些实施方案中，减少AR激活的方法包括降低AR浓度。
[0096] 一些情况下，本文公开了式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物在制备用于治疗雄激素受体依赖的或雄激素受体介导的疾病或状况的药物中的应用。在一些实施方案中，该疾病或状况是前列腺癌。在一些实施方案中，雄激素受体依赖的或雄激素受体介导的疾病或状况在本文中描述。
[0097] 一些情况下，本文公开了式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物在治疗或预防雄激素受体依赖的或雄激素受体介导的疾病或状况中的应用。在一些实施方案中，雄激素受体依赖的或雄激素受体介导的疾病或状况在本文中描述。
[0098] 在任何本文公开的实施方案中，哺乳动物是人。
[0099] 在一些实施方案中，对人施用本文提供的化合物。
[0100] 在一些实施方案中，口服施用本文提供的化合物。
[0101] 在一些实施方案中，本文提供的化合物用来削弱、降低或消除雄激素受体的活性。
[0102] 提供了制品，其包含包装材料，包装材料内的式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物，和标签，该标签指出了所述化合物或组合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、药学上可接受的N-氧化物、药学活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物是用于降低、削弱或消除雄激素受体的作用，或者用于治疗、预防或改善将受益于雄激素受体活性的降低或消除的疾病或状况的一种或多种症状。
[0103] 本文描述的化合物、方法和组合物的其它目的、特征和优点，将因以下详细描述而变得明显。但是，应当理解，尽管说明了具体实施方案，但详细描述和具体实例仅作为说明给出，因为本公开内容的精神和范围内的各种改变和修改因该详细描述而对本领域技术人员来说将变得明显。发明详述
[0104] 雄激素受体(AR)是类固醇和核受体超家族的一个成员。在这一蛋白质大家族中，仅有五种脊椎动物类固醇受体是已知的，包括雄激素受体、雌激素受体、孕酮受体、糖皮质激素受体和盐皮质激素受体。AR是具有胞内转录因子功能的可溶性蛋白质。AR的功能由雄激素的结合来调节，雄激素启动了受体的相继构象变化，这些变化影响受体–蛋白质相互作用和受体–DNA相互作用。
[0105] AR主要在雄激素靶组织例如前列腺、骨骼肌、肝脏和中枢神经系统(CNS)中表达，在前列腺、肾上腺和附睾中观察到最大表达水平。AR可以由包括睾酮和5α-二氢睾酮(5α-DHT)在内的内源性雄激素的结合来激活。
[0106] 位于Xq11-12的雄激素受体(AR)是110kD的核受体，它被雄激素激活时，介导调节前列腺上皮细胞的生长与分化的靶基因的转录。与其它类固醇受体类似，未结合的AR主要位于细胞质中，并且通过与配体结合域的相互作用，与热休克蛋白(HSP)的复合体结合。激动剂结合时，AR经历了一系列构象变化：热休克蛋白与AR解离，而且变形的AR经历二聚化，磷酸化，并由核定位信号介导，转位至细胞核。转位的受体然后与雄激素反应元件(ARE)结合，ARE的特征是被三个随机核苷酸隔开的六核苷酸半位点共有序列5′-TGTTCT-3′，并且位于AR基因靶标的启动子或增强子区域。其它转录共调节剂(包括共激活剂和共阻遏剂)的募集和转录机制进一步确保AR调节的基因表达的反式激活。所有这些过程由配体结合域中配体诱导的构象变化来启动。
[0107] AR信号对包括前列腺在内的男性生殖器官的发育和维持是至关重要的，因为带有功能丧失AR突变的遗传学上的雄性和具有AR缺陷的工程化小鼠不发展前列腺或前列腺癌。前列腺细胞对AR信号的这一依赖性甚至在肿瘤性转化后延续。雄激素耗竭(现在使用GnRH激动剂)仍旧是前列腺癌治疗的主要手段。但是雄激素耗竭通常在有限的持续时间内有效，而且前列腺癌进化为尽管循环雄激素处于低水平仍恢复生长能力。针对去势难治性前列腺癌(CRPC)的治疗选项是未满足的需求，多西他赛是唯一已证实可延长存活期的药剂。有趣的是，尽管一小部分CRPC确实绕开了对AR信号的需求，但是绝大多数CRPC，虽然时常被称作“不依赖于雄激素的前列腺癌”或“激素难治性前列腺癌”，但仍保持其对AR信号的谱系依赖性(lineage dependence)。
[0108] 前列腺癌是美国男性癌症死亡的第二大的常见原因，而且大约每六个美国男人中就有一个在他的一生中将被诊断患有该疾病。以根除肿瘤为目的的治疗在30%的男性中是不成功的，他们发展复发的疾病，该疾病通常首先表现为血浆前列腺特异性抗原(PSA)升高，接着扩散到远端部位。考虑到前列腺癌细胞的增殖和存活依赖于雄激素受体(AR)，因此用阻断睾酮产生的药剂(例如GnRH激动剂)单独地或与拮抗任何残留睾酮的作用的抗雄激素(例如比卡鲁胺)联合地治疗这些男性。该方法是有效的，如通过PSA的下降和可见肿瘤(如果存在的话)的消退所证明的；但是，这之后再生长为“去势难治性”前列腺癌(CRPC)，大部分患者最后死于CRPC。近期对CRPC的分子基础的研究已证明，CRPC继续依赖于AR信号，并且获得的抗性的关键机制是AR蛋白水平的升高(Nat.Med，2004，10，33-39)。
在激素敏感性和去势难治性前列腺癌中具有活性的AR靶向剂在这一致死性疾病的治疗中具有远大的前景。
[0109] 抗雄激素可用于在早期治疗前列腺癌。但是，前列腺癌经常发展到激素难治性状态，此时疾病在持续雄激素消除或抗雄激素治疗的存在下仍进展。用抗雄激素长期治疗后，也已报告了抗雄激素戒断综合征的情况。抗雄激素戒断综合征在临床上经常观察到，而且依据抗雄激素治疗停止时观察到的肿瘤消退或症状缓解而定义。引起受体混杂和这些抗雄激素展现激动剂活性的能力的AR突变可能至少部分地解释了这一现象。例如，羟基氟他胺和比卡鲁胺分别在T877A和W741L/W741C AR突变体中充当了AR激动剂。
[0110] 在通过AR的过表达导致“去势难治性”的前列腺癌细胞的情况中，已证明某些抗雄激素化合物例如比卡鲁胺不具有拮抗剂活性，但相反具有中度的激动剂活性(Science，2009年5月8日；324(5928):787-90)。该激动剂活性帮助解释了被称为抗雄激素戒断综合征的临床观察，因为该综合征，使用AR拮抗剂仍进展的男性中约有30%在治疗停止后经历了血清PSA的下降(J Clin Oncol，1993.11(8):1566-72页)。
[0111] 考虑到AR在前列腺癌发展和进展中的核心作用，本文公开的化合物可单独地或与其它可以调节前列腺癌中其它关键途径的药剂联合地用于前列腺癌的治疗，该其它药剂包括但不限于靶向IGF1R、PI3K/AKT/mTOR轴、HSP90或组蛋白脱乙酰基酶的那些药剂。
[0112] AR相关的疾病或状况包括但不限于良性前列腺增生、多毛症、痤疮、前列腺的腺瘤和肿瘤、含有雄激素受体的良性或恶性肿瘤细胞、过度多毛、皮脂溢、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征、雄激素性脱发、性腺机能减退、骨质疏松症、精子发生的抑制、性冲动、恶病质、厌食症、针对年龄相关的睾酮水平降低的雄激素补充、前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、子宫癌、热潮红、肯尼迪病肌肉萎缩和无力、皮肤萎缩、骨丢失、贫血、动脉硬化、心血管疾病、能量流失、幸福感丧失、2型糖尿病和腹部脂肪积累。
[0113] 在一些实施方案中，本文公开的化合物抑制AR核转位、DNA与雄激素响应元件的结合和共激活剂募集。在一些实施方案中，本文公开的化合物在AR过表达的前列腺癌细胞中不展现激动剂活性。
[0114] 在一些实施方案中，本文公开的化合物用来治疗哺乳动物中的前列腺癌，其中该哺乳动物是未经化疗的。
[0115] 在一些实施方案中，本文公开的化合物用来治疗哺乳动物中的前列腺癌，其中该哺乳动物正在用至少一种抗癌剂治疗前列腺癌。在一个实施方案中，前列腺癌是激素难治性前列腺癌。在一个实施方案中，前列腺癌是比卡鲁胺抗性前列腺癌。化合物
[0116] 式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)和(X)的化合物，包括其药学上可接受的盐、前药和药学上可接受的溶剂化物，是雄激素受体调节剂，例如AR反向激动剂、AR拮抗剂、AR降解剂、AR转运调节剂和/或AR DNA结合抑制剂，并且可用于治疗雄激素受体依赖的或雄激素受体介导的疾病或状况。
[0117] 一方面，本文提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、代谢物或前药：式(I)
其中，
环A是单环杂芳基、双环杂芳基或萘基；
m是0、1、2、3或4；
各个RA独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-N(R11)S(=O)2R10、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)R10、-OC(=O)R10、-CO2R9、-N(R9)2、-C(=O)N(R9)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的单环杂芳基；
各个R1独立地选自H、-OH、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基，以及取代或未取代的C1-C6氟烷基；
或者两个R1和与它们相连的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C10环烷基或者取代或
未取代的C2-C10杂环烷基；
各个R2是H；或者两个R2和与它们相连的碳一起形成–C(=S)-或–C(=O)-；
各个R3是H；或者两个R3和与它们相连的碳一起形成–C(=S)-或–C(=O)-；条件是
如果各个R3是H的话，各个R2不是H；
环B是苯基、萘基、单环杂芳基或双环杂芳基；
n是0、1、2、3或4；
4 9 9 10 10 11
各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 10 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R)2、-C(=O)
9 9 11 9 11 10 11 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NR C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基，以及取代或未取代的C1-C6杂烷基；
5
R 是取代或未取代的C2-C10烷基、取代或未取代的C2-C10氟烷基、取代或未取代的C2-C10烷氧基、取代或未取代的C2-C10氟烷氧基、取代或未取代的C2-C10杂烷基、取代或未取代的
1 2 6
C2-C10杂氟烷基或-L-L-R ；
1
L 不 存 在， 或 是 –O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)
NH-、-NHC(=O)-、-NHC(=O)O-、–NHC(=O)NH-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHS(=O)2-或-S(=O)2NH-；
2
L 是取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C1-C6氟亚烷基，或者取代或未取代的C1-C6亚杂烷基；
6 9 9 10 10 11
R 是 卤 素、-CN、-NO2、-OH、-OR 、-SR 、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 10 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R)2、-C(=O)
9 9 11 9 11 10 11 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NR C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的萘基；
9
各个R 独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；或者
9
连接在同一N原子上的两个R 基团和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的
C2-C10杂环烷基；
10
R 是取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的芳基)或-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
11
R 是H或C1-C4烷基。
[0118] 对于任意和所有的实施方案，取代基选自列出的可替代物的子集。例如，在一些实1
施方案中，两个R 和与它们相连的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C10环烷基。在一些
1
实施方案中，两个R 和与它们相连的碳原子一起形成C3-C6环烷基。在一些实施方案中，两
1
个R 和与它们相连的碳原子一起形成取代或未取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在
1
一些实施方案中，两个R 和与它们相连的碳原子一起形成环丙基。在一些实施方案中，两
1 1
个R 和与它们相连的碳原子一起形成环丁基。在一些实施方案中，两个R 和与它们相连的
1
碳原子一起形成环戊基。在一些实施方案中，两个R 和与它们相连的碳原子一起形成环己
1
基。在一些实施方案中，各个R 独立地选自H、-OH、C1-C6烷基和C1-C6氟烷基。在一些实施
1 1
方案中，各个R 独立地选自H、-CH3和–CF3。在一些实施方案中，各个R 是-CH3。在一些
1 1
实施方案中，两个R 和与它们相连的碳原子一起形成环丁基，或各个R 是-CH3。
[0119] 在一些实施方案中，两个R2和与它们相连的碳一起形成–C(=S)-或–C(=O)-；两3 2
个R 和与它们相连的碳一起形成–C(=O)-。在一些实施方案中，两个R 和与它们相连的
3
碳一起形成–C(=S)-；两个R 和与它们相连的碳一起形成–C(=O)-。
[0120] 在一些实施方案中，环A是C-连接的单环杂芳基、C-连接的双环杂芳基或萘基。在一些实施方案中，环A是C-连接的单环杂芳基。在一些实施方案中，环A是C-连接的单环5元或6元杂芳基。在一些实施方案中，环A是C-连接的单环6元杂芳基。在一些实施
方案中，环A是含N的杂芳基。
[0121] 在一些实施方案中，两个R1和与它们相连的碳原子一起形成取代或未取代的2 3
C3-C10环烷基；两个R 和与它们相连的碳一起形成–C(=S)-；两个R 和与它们相连的碳A
一起形成–C(=O)-；环A是含N的单环杂芳基或含N的双环杂芳基；各个R 独立地选自
10 11 10 9 10
H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-S(=O)2R 、-N(R )S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)
10 9 9
R 、-CO2R、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的单环杂芳基。
[0122] 在一些实施方案中，两个R1和与它们相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；环A是含N的单环杂芳基，选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、三唑基和四唑基。
[0123] 在一些实施方案中，环A是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基。在一些实施方案中，环A是吡啶基。
[0124] 在一些实施方案中， 是在一些实施方案中， 是
[0125] 在一些实施方案中，环A被RA单取代。在一些实施方案中，环A被RA双取代。在A A一些实施方案中，环A被R 三取代。在一些实施方案中，环A被–CN和至少一个额外的RA
取代。在一些实施方案中，环A被–CN和零、一或两个额外的R 取代。在一些实施方案中，A A
环A被–CN和一或两个额外的R 取代。在一些实施方案中，环A被–CN和一个额外的R
取代。
[0126] 在一些实施方案中，环A是吡啶基；各个RA独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-S(=O)2R10 9 9
、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的单环杂芳基。
[0127] 在一些实施方案中，两个R1和与它们相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；环A是含N的双环杂芳基，选自喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、蝶啶基、吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、氮杂吲哚基、吡唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、三唑并哒嗪基、噻唑并吡啶基、吡啶并噻吩基、嘧啶并噻吩基A 10 9和吡咯并嘧啶基；各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)
9
N(R)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的单环杂芳基。
[0128] 在一些实施方案中，环A是含N的双环杂芳基，选自喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、三唑并哒嗪基和吡咯并嘧啶基。
[0129] 在一些实施方案中，环A是[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基。
[0130] 在一些实施方案中，环B是苯基或单环杂芳基；各个R4独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基，以及取代或未取代的C1-C6杂
5
烷基；R 是取代或未取代的C2-C10烷基、取代或未取代的C2-C10氟烷基、取代或未取代的C2-C10烷氧基、取代或未取代的C2-C10氟烷氧基、取代或未取代的C2-C10杂烷基、取
1 2 6 1
代或未取代的C2-C10杂氟烷基或-L-L-R ；L 不存在，或是–O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)
2
2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、-NHS(=O)2-或-S(=O)2NH-；L 是取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C1-C6氟亚烷基，或者取代或未取代的C1-C6亚杂烷
6 9 9 10 10 9
基；R 是卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)
10 9 9 9
R 、-CO2R、-N(R)2、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的萘基。
[0131] 在一些实施方案中，环B是苯基或单环杂芳基；各个R4独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4氟烷基、取代或未取
5
代的C1-C4氟烷氧基，以及取代或未取代的C1-C4烷氧基；R 是取代或未取代的C2-C10烷基、取代或未取代的C2-C10氟烷基、取代或未取代的C2-C10烷氧基、取代或未取代的C2-C10氟
1 2 6 1
烷氧基、取代或未取代的C2-C10杂烷基、取代或未取代的C2-C10杂氟烷基或-L-L-R ；L 不
2
存在，或是–O-或-C(=O)NH-；L 是取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C1-C6
6 9 9
氟亚烷基，或者取代或未取代的C1-C6亚杂烷基；R 是-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)
10 10 10 9 9
R 、-S(=O)2R 、-C(=O)R 、-CO2R、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的萘基。
[0132] 在 一 些 实 施 方 案 中，L2 是 取 代 或 未 取 代 的 C1-C6亚 烷 基；R69 9 10 10 10 9
是-CN、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-C(=O)R 、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的萘基。
[0133] 在一些实施方案中，R6是取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的萘基。
[0134] 在 一 些 实 施 方 案 中，L2 是 取 代 或 未 取 代 的 C1-C6亚 烷 基；R69 9 10 10 10 9 9
是-CN、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-C(=O)R 或-C(=O)N(R)2；各个R 独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；或者连接在同一N原子
9 10
上的两个R 基团和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的C2-C10杂环烷基；R 是取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的芳基)或-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)。
[0135] 在一些实施方案中，提供了式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
式(Ia)
其中，
环A是单环杂芳基、双环杂芳基或萘基；
m是1、2、3或4；
A 9 9 10 10 11
各个R 独立地是H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 9 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R、-N(R)2、-C(=O)N(R)2、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基或C1-C6杂烷基；
1
两个R 和与它们相连的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C6环烷基或者取代或未取
代的C2-C6杂环烷基；
1
或者各个R 独立地选自H、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6氟烷基；
X是S或O；
环B是苯基、萘基、单环杂芳基或双环杂芳基；
n是0、1、2、3或4；
4 9 9 10 10 11
各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 10 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R)2、-C(=O)
9 9 11 9 11 10 11 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NR C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；
5 1 2 6 1 7
R 是-L-L-R 或-L-R ；
1
L 不 存 在， 或 是 –O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)
NH-、-NHC(=O)-、-NHC(=O)O-、–NHC(=O)NH-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHS(=O)2-或-S(=O)2NH-；
2
L 是C1-C6亚烷基、C1-C6氟亚烷基或C1-C6亚杂烷基；
6 9 9 10 10 11
R 是 卤 素、-CN、-NO2、-OH、-OR 、-SR 、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 10 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R)2、-C(=O)
9 9 11 9 11 10 11 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NR C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的萘基；
7
R 是取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基，或者取代或未取代的单环杂芳基；
9
各个R 独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的苯基)和-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的单环杂芳基)；或者
9
连接在同一N原子上的两个R 基团和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的
单环C2-C6杂环烷基；
10
R 是C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的单环杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的苯基)或-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的单环杂芳基)；
11
R 是H或C1-C4烷基。
[0136] 在一些实施方案中，两个R1和与它们相连的碳原子一起形成取代或未取代的A
C3-C6环烷基；X是S；环A是含N的单环杂芳基；各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH
10 11 10 9 10 10 9 9
、-S(=O)2R 、-N(R )S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R、-C(=O)N(R)2、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基和C1-C6烷氧基；环B是苯基或单环杂芳基。
[0137] 在一些实施方案中，两个R1和与它们相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；环A是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基。
[0138] 在一些实施方案中，环A是吡啶基；各个RA独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-S(=O)2R10 9 9
、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)N(R)2、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基和C1-C6烷氧基。
[0139] 在一些实施方案中，各个RA独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-S(=O)2R10、-S(=O)2N(R9)9
2、-C(=O)N(R)2、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基和C1-C6烷氧基。在一些实施方案A 9
中，各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-C(=O)N(R)2、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟A
烷氧基和C1-C4烷氧基。在一些实施方案中，各个R 独立地选自H、F、Cl、-CN、-OH、-C(=O)NH2、-CH3、-CH2H3、-CF3、-OCF3、-OCH3、-CH2CH3。
[0140] 在一些实施方案中，环B是苯基；R5是-L1-L2-R6；L1不存在，或是–O-、-S-、-S(=O2
)-、-S(=O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、-NHS(=O)2-或-S(=O)2NH-；L 是C1-C6
6 9 9 10
亚烷基、C1-C6氟亚烷基或C1-C6亚杂烷基；R 是卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R
10 9 10 9 9 9
、-S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-CO2R、-N(R)2、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苯基。
[0141] 在一些实施方案中，环B是苯基；各个R4独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、5 1 2 6 1
C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧基；R 是-L-L-R ；L 不存在，
2 6
或是–O-或-C(=O)NH-；L 是C1-C6亚烷基、C1-C6氟亚烷基或C1-C6亚杂烷 基；R
9 9 10 10 10 9 9
是-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-C(=O)R 、-CO2R、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苯基。
[0142] 在 一 些 实 施 方 案 中，L2 是C1-C6 亚 烷 基；R6是 -CN、-OR9、-SR9、-S(=O)10 10 10 9
R 、-S(=O)2R 、-C(=O)R 、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苯基。
[0143] 在一些实施方案中，R6是取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苯基。
[0144] 在一些实施方案中，如果R6被取代，那么R6被1或2个基团取代，该基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(=O)C1-C4烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C4烷基)、-C(=O)N(C1-C4烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(C1-C4烷基)、-S(=O)2N(C1-C4烷基)2、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4烷6
氧基、C1-C4氟烷氧基、-S-C1-C4烷基或–S(=O)2C1-C4烷基。在一些实施方案中，如果R 被取
6
代，那么R 被1或2个基团取代，该基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-CO2(C1-C4烷基)、-C(=O)C1-C4烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C4烷基)、-C(=O)N(C1-C4烷基)2、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟烷氧基。
[0145] 在一些实施方案中，L2是C1-C6亚烷基；R6是取代或未取代的C2-C6杂环烷基。在1 2 6
一些实施方案中，L 不存在，或是–O-或-C(=O)NH-；L 是C1-C6亚烷基；R 是取代或未取
1 6
代的C2-C6杂环烷基。在一些实施方案中，L 是-C(=O)NH-。在一些实施方案中，R 是取代
6
或未取代的C3-C6杂环烷基。在一些实施方案中，R 是取代或未取代的含N的C2-C6杂环烷基。
[0146] 在一些实施方案中，环B是苯基；各个R4独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、C1-C45 1 7 1
烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧基；R 是-L-R ；L 不存在，或是–O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、-NHC(=O)O-、–NHC(=O)NH-、-C(=O)
7
O-、-OC(=O)-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHS(=O)2-或-S(=O)2NH-；R 是取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基，或者取代或未取代的单环杂芳基。
[0147] 在一些实施方案中，L2是C1-C6亚烷基。在一些实施方案中，L2是C1-C4亚烷基。在2
一些实施方案中，L 是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-或-CH2
2
CH2CH2CH2CH2CH2-。在一些实施方案中，L 是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。
[0148] 在一些实施方案中，各个R4独立地选自H、卤素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧基。
[0149] 在一些实施方案中，R5是-L1-R7。
[0150] 在一些实施方案中，L1不存在，或是–O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-C(=O)-、1 1
-C(=O)NH-或-S(=O)2NH-。在一些实施方案中，L 不存在。在一些实施方案中，L 是–O-、-
1
S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)NH-或-S(=O)2NH-。在一些实施方案中，L 不
1 1
存在。在一些实施方案中，L 是–O-。在一些实施方案中，L 不存在。在一些实施方案中，
1
L 是-C(=O)NH-。
[0151] 在一些实施方案中，R5是-L1-R7；L1是–O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-C(=O)-7
、-C(=O)NH-或-S(=O)2NH-；R 是取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基，或者取代或未取代的单环杂芳基。
[0152] 在一些实施方案中，如果R7被取代，那么R7被1或2个基团取代，该基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(=O)C1-C4烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C4烷基)、-C(=O)N(C1-C4烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(C1-C4烷基)、-S(=O)2N(C1-C4烷基)2、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4烷7
氧基、C1-C4氟烷氧基、-S-C1-C4烷基或–S(=O)2C1-C4烷基。在一些实施方案中，如果R 被取
7
代，那么R 被1或2个基团取代，该基团独立地选自卤素、-CN、-OH、-CO2(C1-C4烷基)、-C(=O)C1-C4烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C4烷基)、-C(=O)N(C1-C4烷基)2、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟烷氧基。
[0153] 在一些实施方案中，R5是-L1-R7；L1不存在，或是–O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH7
-、-C(=O)-、-C(=O)NH-或-S(=O)2NH-；R 是取代或未取代的单环杂芳基。
[0154] 在一些实施方案中，式(I)或式(Ia)的化合物具有式(II)的结构：式(II)。
[0155] 在一些实施方案中，式(Ia)的化合物具有式(II)的结构：式(II)
其中，
是
m是2；
A 10 9 10 9 9
一个R 是-CN、-NO2、-S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-CO2R 或-C(=O)N(R)2；而A
另一个R 是H、卤素、-OH、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基或C1-C6烷氧基；
n是0或1；
4
各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基和C1-C6烷氧基；
5 1 2 6 1 7
R 是-L-L-R 或-L-R ；
1
L 不存在，或是–O-或-C(=O)NH-；
2
L 是C1-C6亚烷基、C1-C6氟亚烷基或C1-C6亚杂烷基；
6 9 9 10 10 10 9 9
R 是-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-C(=O)R 、-CO2R、-N(R)2、-C(=O)
9
N(R)2、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苯基；
7
R 是取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基，或者取代或未取代的单环杂芳基。
[0156] 在一些实施方案中， 是 一个RA是-CN而另一个RA是H、卤素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4烷氧基；各个R4独立地选自H、卤素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧基；R5是-L1-L2-R6或-L1-R7；
L1不存在，或是–O-或-C(=O)NH-；L2是C1-C6亚烷基、C1-C6氟亚烷基或C1-C6亚杂烷基；R6是-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-C(=O)R10、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苯基；R7是取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基，或者取代或未取代的单环杂芳基。
[0157] 在一些实施方案中，本文描述了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、代谢物或前药：式(I)
其中，
环A是双环杂芳基或萘基；
m是0、1、2或3；
各个RA独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-N(R11)S(=O)2R10、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)R10、-OC(=O)R10、-CO2R9、-N(R9)2、-C(=O)N(R9)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的单环杂芳基；
各个R1独立地选自H、-OH、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基，以及取代或未取代的C1-C6氟烷基；
或者两个R1和与它们相连的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C10环烷基，或者取代
或未取代的C2-C10杂环烷基；
2 2
各个R 是H；或者两个R 和与它们相连的碳一起形成–C(=S)-或–C(=O)-；
3 3
各个R 是H；或者两个R 和与它们相连的碳一起形成–C(=S)-或–C(=O)-；条件是
3 2
如果各个R 是H的话，各个R 不是H；
环B是苯基、萘基、单环杂芳基或双环杂芳基；
n是0、1或2；
4 9 9 10 10 11
各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 10 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R)2、-C(=O)
9 9 11 9 11 10 11 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NR C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基，以及取代或未取代的C1-C6杂烷基；
5 9 9 10 10 11
R 是 H、 卤 素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR 、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 10 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R)2、-C(=O)
9 9 11 9 11 10 11 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NR C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10氟烷基、取代或未取代的C1-C10氟烷氧基、C1-C10烷氧基、
1 2 6
取代或未取代的C1-C10杂烷基或-L-L-R ；
1
L 不 存 在， 或 是 –O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)
NH-、-NHC(=O)-、-NHC(=O)O-、–NHC(=O)NH-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHS(=O)2-或-S(=O)2NH-；
2
L 是取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C1-C6氟亚烷基，或者取代或未取代的C1-C6亚杂烷基；
6 9 9 10 10 11
R 是 卤 素、-CN、-NO2、-OH、-OR 、-SR 、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 10 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R)2、-C(=O)
9 9 11 9 11 10 11 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NR C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的萘基；
9
各个R 独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；或者
9
连接在同一N原子上的两个R 基团和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的
C2-C10杂环烷基；
10
R 是取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的芳基)或-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
11
R 是H或C1-C4烷基。
[0158] 在一些实施方案中，环A选自喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、蝶啶基、吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、氮杂吲哚基、吡唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、三唑并哒嗪基、噻唑并吡啶基、吡啶并噻吩基、嘧啶并噻吩基、吡咯并嘧啶基和萘基。
[0159] 在一些实施方案中，环A选自喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、三唑并哒嗪基、吡咯并嘧啶基和萘基。
[0160] 在一些实施方案中，环A是[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基。
[0161] 在一些实施方案中，本文描述了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、代谢物或前药：式(I)
其中，
环A是5元杂芳基；
m是0、1、2或3；
各个RA独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-N(R11)S(=O)2R10、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)R10、-OC(=O)R10、-CO2R9、-N(R9)2、-C(=O)N(R9)2、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的单环杂芳基；
各个R1独立地选自H、-OH、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基，以及取代或未取代的C1-C6氟烷基；
或者两个R1和与它们相连的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C10环烷基或者取代或
未取代的C2-C10杂环烷基；
各个R2是H；或者两个R2和与它们相连的碳一起形成–C(=S)-或–C(=O)-；
各个R3是H；或者两个R3和与它们相连的碳一起形成–C(=S)-或–C(=O)-；条件是
如果各个R3是H的话，各个R2不是H；
环B是苯基、萘基、单环杂芳基或双环杂芳基；
n是0、1或2；
各个R4独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-N(R11)S(=O)2R10、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)R10、-OC(=O)R10、-CO2R9、-OCO2R10、-N(R9)2、-C(=O)N(R9)2、-OC(=O)N(R9)2、-NR11C(=O)N(R9)2、-NR11C(=O)R10、-NR11C(=O)OR10、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基，以及取代或未取代的C1-C6杂烷基；
R5 是 H、 卤 素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-N(R11)
10 9 10 10 9 10 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R)2、-C(=O)
9 9 11 9 11 10 11 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NR C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10氟烷基、取代或未取代的C1-C10氟烷氧基、取代或未取代
1 2 6
的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10杂烷基或-L-L-R ；
1
L 不 存 在， 或 是 –O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)
NH-、-NHC(=O)-、-NHC(=O)O-、–NHC(=O)NH-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHS(=O)2-或-S(=O)2NH-；
2
L 是取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C1-C6氟亚烷基，或者取代或未取代的C1-C6亚杂烷基；
6 9 9 10 10 11
R 是 卤 素、-CN、-NO2、-OH、-OR 、-SR 、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 10 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R)2、-C(=O)
9 9 11 9 11 10 11 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NR C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的萘基；
9
各个R 独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；或者
9
连接在同一N原子上的两个R 基团和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的
C2-C10杂环烷基；
10
R 是取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的芳基)或-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
11
R 是H或C1-C4烷基。
[0162] 在一些实施方案中，环A选自吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、三唑基和四唑基。
[0163] 在一些实施方案中， 选自：A
其中X是O、S或NR。在一些实施方案中，X是O。在
A
一些实施方案中，X是S。在一些实施方案中，X是NR。
[0164] 在一些实施方案中，两个R1和与它们相连的碳原子一起形成C3-C10环烷基；两个2 3
R 和与它们相连的碳一起形成–C(=S)-；两个R 和与它们相连的碳一起形成–C(=O)-。
[0165] 在一些实施方案中，本文描述的化合物具有式(III)的结构：式(III)
其中，
p是0、1、2或3。
A 10
[0166] 在一些实施方案中，各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-S(=O)2R 、-S(=O)9 10 9 9
2N(R)2、-C(=O)R 、-CO2R、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的单环杂芳基。
4
[0167] 在一些实施方案中，各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基，以及取代或未5
取代的C1-C6烷氧基；R 是取代或未取代的C2-C10烷基、取代或未取代的C2-C10氟烷基、取代或未取代的C2-C10烷氧基、取代或未取代的C2-C10氟烷氧基、取代或未取代的C2-C10杂
1 2 6 1
烷基、取代或未取代的C2-C10杂氟烷基，或-L-L-R ；L 不存在，或是–O-、-S-、-S(=O)-、
2
-S(=O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、-NHS(=O)2-或-S(=O)2NH-；L 是取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C1-C6氟亚烷基，或者取代或未取代的C1-C6亚杂
6 9 9 10 10 9
烷基；R 是卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)
10 9 9 9
R 、-CO2R、-N(R)2、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的萘基。
4
[0168] 在一些实施方案中，各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基，以及取代或未取5 9 9 10 10
代的C1-C6烷氧基；R 是H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-S(=O)2N(R
9 10 9 9 11 10 11 10
)2、-C(=O)R 、-CO2R、-C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10氟烷基、取代或未取代的C1-C10氟烷氧基、取代或未取代的C1-C10
1 2 6 1 2
烷氧基、取代或未取代的C1-C10杂烷基或-L-L-R ；L 不存在，或是–O-或-C(=O)NH-；L
6 9 9
是C1-C6亚烷基、C1-C6氟亚烷基或C1-C6亚杂烷基；R 是-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)
10 10 10 9 9
R 、-S(=O)2R 、-C(=O)R 、-CO2R、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的萘基。
[0169] 在一些实施方案中，本文描述的化合物具有式(III)的结构：式(III)
其中，
环A是单环杂芳基、双环杂芳基或萘基；
m是1或2；
A 9 9 10 10 11
各个R 独立地是H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 9 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R、-N(R)2、-C(=O)N(R)2、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基或C1-C6杂烷基；
环B是苯基、萘基、单环杂芳基或双环杂芳基；
n是0、1或2；
4 9 9 10 10 11
各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 10 9 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R、-OCO2R 、-N(R)2、-C(=O)N(R)2、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；
5
R 是取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的
1 2 6 1 7
苯基、取代或未取代的单环杂芳基、-L-L-R 或-L-R ；
1
L 不 存 在， 或 是 –O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)
NH-、-NHC(=O)-、-NHC(=O)O-、–NHC(=O)NH-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHS(=O)2-或-S(=O)2NH-；
2
L 是C1-C6亚烷基、C1-C6氟亚烷基或C1-C6亚杂烷基；
6 9 9 10 10 11
R 是 卤 素、-CN、-NO2、-OH、-OR 、-SR 、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 10 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R)2、-C(=O)
9 9 11 9 11 10 11 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NR C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的萘基；
7
R 是取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基、取代或未取代的单环苯基，或者取代或未取代的单环杂芳基；
9
各个R 独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；或者
9
连接在同一N原子上的两个R 基团和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的
C2-C10杂环烷基；
10
R 是C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的芳基)或-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
11
R 是H或C1-C4烷基；
p是0、1、2或3。
[0170] 在一些实施方案中，R5是C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或1 2 6 1 7 1
未取代的苯基、取代或未取代的单环5元或6元杂芳基、-L-L-R 或-L-R ；L 不存在，或
2 6
是–O-或-C(=O)NH-；L 是C1-C6亚烷基；R 是C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷
7
基、取代或未取代的单环5元或6元杂芳基，或者取代或未取代的苯基；R 是C3-C6环烷基、取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基、取代或未取代的单环苯基，或者取代或未取代的单环
5元或6元杂芳基。
[0171] 在一些实施方案中，本文描述了式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、代谢物或前药：式(IV)
其中，
1
各个R 独立地选自H、-OH、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基，以及取代或未取代的C1-C6氟烷基；
1
或者两个R 和与它们相连的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C10环烷基，或者取代
或未取代的C2-C10杂环烷基；
1 A
X 是CR 或N；
2 A
X 是CR 或N；
3 A 1 2 3 A
X 是CR 或N；条件是X、X 和X 中的至少两个是CR ；
A 9 9 10 10 11
各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 9 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R、-N(R)2、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的单环杂芳基；
环B是苯基、萘基、单环杂芳基或双环杂芳基；
n是0、1或2；
4 9 9 10 10
R 是H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基，或者取代或未取代的C1-C6杂烷基；
5 9 9 10 10 11
R 是 卤 素、-CN、-NO2、-OH、-OR 、-SR 、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 10 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R )2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R、-OCO2R 、-N(R)2、-OC(=O)
9 11 9 11 10 11 10
N(R)2、-NR C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、取代或未取代的C2-C10烷基、取代或未取代的C2-C10氟烷基、取代或未取代的C1-C10氟烷氧基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环
1 2 6
烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基或-L-L-R ；
1
L 不 存 在， 或 是 –O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)
NH-、-NHC(=O)-、-NHC(=O)O-、–NHC(=O)NH-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHS(=O)2-或-S(=O)2NH-；
2
L 是取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C1-C6氟亚烷基，或者取代或未取代的C1-C6亚杂烷基；
6 9 9 10 10 11
R 是 -CN、-NO2、-OH、-OR 、-SR 、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 10 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R)2、-C(=O)
9 9 11 9 11 10 11 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NR C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基，或者取代或未取代的芳基；
9
各个R 独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；或者
9
连接在同一N原子上的两个R 基团和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的
C2-C10杂环烷基；
10
R 是取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的芳基)或-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
11
R 是H或C1-C4烷基。
1 A 2 A 3 A
[0172] 在一些实施方案中， 是 其中X 是CR 或N；X 是CR 或N；X 是CR或N；条件是X1、X2和X3中的至少两个是CRA。
[0173] 在一些实施方案中， 是 或m是0、1、2、3或4。
[0174] 在一些实施方案中， 是
[0175] 在一些实施方案中，式(IV)的化合物具有式(V)的结构：式(V)。
4
[0176] 在一些实施方案中，环B是苯基；R 是H、卤素、-CN、-OH、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基，或者取代或未取代的5 9 9 10 10 9
C1-C6烷氧基；R 是卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-
10 9 9
C(=O)R 、-CO2R、-N(R)2、取代或未取代的C2-C10烷基、取代或未取代的C2-C10氟烷基、取代或未取代的C1-C10氟烷氧基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取
1 2 6 1
代或未取代的单环杂芳基或-L-L-R ；L 不存在，或是–O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C
2
(=O)-、-C(=O)NH-或-S(=O)2NH-；L 是取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C1-C6
6 9 9 10
氟亚烷基，或者取代或未取代的C1-C6亚杂烷基；R 是-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、
10 9 9 9
-S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-CO2R、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基，或者取代或未取代的芳基。
A 10
[0177] 在一些实施方案中，各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-S(=O)2R 、-S(=O)9 10 9 9
2N(R)2、-C(=O)R 、-CO2R、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基，或者取代或未取代的C1-C6烷氧基。
[0178] 在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(IV)或(V)的化合物具有式(VI)的结构：式(VI)。
[0179] 在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(IV)或(V)的化合物具有式(VI)的结构：式(VI)
其中，
A 10 9 10 9 9
一个R 是-CN、-NO2、-S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-CO2R 或-C(=O)N(R)2；而A
另一个R 是H、卤素、-OH、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基或C1-C6烷氧基；
1
两个R 和与它们相连的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
1
或者各个R 独立地是C1-C4烷基；
4
R 是H、卤素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4烷氧基。
[0180] 在一些实施方案中，R5是-L1-L2-R6或-L1-R7；L1不存在，或是–O-或-C(=O)NH-；2 6 9 9
L 是C1-C6亚烷基、C1-C6氟亚烷基或C1-C6亚杂烷基；R 是-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)
10 10 10 9 9
R 、-S(=O)2R 、-C(=O)R 、-CO2R、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取
7
代的单环C2-C6杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苯基；R 是取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基，或者取代或未取代的单环杂芳基。
[0181] 在 一 些 实 施 方 案 中，一 个 RA 是 -CN；而 另 一 个 RA 是 H、F、A
Cl、-OH、-CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3或–OCH2CH3。在一些实施方案中，一个R 是-CN；而另一A
个R 是-CH3或-CF3。
[0182] 在一些实施方案中，两个R1和与它们相连的碳原子一起形成环丁基；或各个R1是–CH3。
[0183] 在一些实施方案中，R5是-L1-L2-R6或-L1-R7；L1不存在，或是–O-或-C(=O)NH-；2 6
L 是C1-C6亚烷基；R 是取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基、
7
取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苯基；R 是取代或未取代的单环C2-C6杂
5 1 2 6 1
环烷基，或者取代或未取代的单环杂芳基。在一些实施方案中，R 是-L-L-R ；L 是-C(=O)
2
NH-；L 是C1-C4亚烷基；取代或未取代的含N的5元或6元C2-C6杂环烷基。在一些实施方
5 1 7 1 7
案中，R 是-L-R ；L 不存在，或是–O-或-C(=O)NH-；R 是取代或未取代的单环5元或6元C2-C6杂环烷基，或者取代或未取代的单环5元或6元杂芳基。
[0184] 在一些实施方案中，一个RA是-CN、-NO2、-S(=O)2R10、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)10 9 9
R 、-CO2R、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的单环杂芳基；而另一A
个R 是H、卤素、-OH、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未
4
取代的C1-C6氟烷氧基，或者取代或未取代的C1-C6烷氧基；R 是H、卤素、-CN、-OH、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基，或者
5 9 10 9
取代或未取代的C1-C6烷氧基；R 是卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-
10 9
C(=O)R 、-CO2R、取代或未取代的C2-C10烷基、取代或未取代的C2-C10氟烷基、取代或未取代的C1-C10氟烷氧基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或
1 2 6 1 2
未取代的单环杂芳基或-L-L-R ；L 不存在，或是–O-或-C(=O)NH-；L 是取代或未取代
6
的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C1-C6氟亚烷基，或者取代或未取代的C1-C6亚杂烷基；R
9 9 10 10 9 9 9
是-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-CO2R、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苯基。
[0185] 在一些实施方案中，本文描述了式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、代谢物或前药：式(VII)
其中，
1
各个R 独立地选自H、-OH、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基，以及取代或未取代的C1-C6氟烷基；
1
或者两个R 和与它们相连的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C10环烷基，或者取代
或未取代的C2-C10杂环烷基；
A 9 9 10 10 11
各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 9 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R、-N(R)2、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的单环杂芳基；
环B是5元杂芳基、双环杂芳基或萘基；
n是0、1或2；
4
R 是H、卤素、-CN、-NO2、-OH、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基，或者取代或未取代的C1-C6烷氧基；
5 9 9 10 10 11
R 是 H、 卤 素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR 、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 10 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R)2、-C(=O)
9 9 11 9 11 10 11 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NR C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、取代或未取代的C2-C10烷基、取代或未取代的C2-C10氟烷基、取代或未取代的C1-C10氟烷氧基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取
1 2 6
代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基或-L-L-R ；
1
L 不 存 在， 或 是 –O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)
NH-、-NHC(=O)-、-NHC(=O)O-、–NHC(=O)NH-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHS(=O)2-或-S(=O)2NH-；
2
L 是取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C1-C6氟亚烷基，或者取代或未取代的C1-C6亚杂烷基；
6 9 9 10 10 11
R 是 卤 素、-CN、-NO2、-OH、-OR 、-SR 、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 10 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R)2、-C(=O)
9 9 11 9 11 10 11 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NR C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基，或者取代或未取代的芳基；
9
各个R 独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；或者
9
连接在同一N原子上的两个R 基团和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的
C2-C10杂环烷基；
10
R 是取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的芳基)或-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
11
R 是H或C1-C4烷基。
[0186] 在一些实施方案中，本文描述了式(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、代谢物或前药：式(VIII)
其中，
1
各个R 独立地选自H、-OH、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基，以及取代或未取代的C1-C6氟烷基；
1
或者两个R 和与它们相连的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C6环烷基，或者取代
或未取代的C2-C6杂环烷基；
X是O或S；
A 9 9 10 10 11
各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 9 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R、-N(R)2、-C(=O)N(R)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的单环杂芳基；
环B是苯基、萘基、单环杂芳基或双环杂芳基；
n是0、1或2；
4 9 9 10 10
R 是H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基，或者取代或未取代的C1-C6杂烷基；
5 9 9 10 10 11
R 是 卤 素、-CN、-NO2、-OH、-OR 、-SR 、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 10 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R)2、-C(=O)
9 9 11 9 11 10 11 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NR C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10氟烷基、取代或未取代的C1-C10氟烷氧基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取
1 2 6
代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基或-L-L-R ；
1
L 不 存 在， 或 是 –O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)
NH-、-NHC(=O)-、-NHC(=O)O-、–NHC(=O)NH-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHS(=O)2-或-S(=O)2NH-；
2
L 是取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C1-C6氟亚烷基，或者取代或未取代的C1-C6亚杂烷基；
6 9 9 10 10 11
R 是 -CN、-NO2、-OH、-OR 、-SR 、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 10 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R)2、-C(=O)
9 9 11 9 11 10 11 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NR C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基，或者取代或未取代的芳基；
9
各个R 独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；或者
9
连接在同一N原子上的两个R 基团和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的
C2-C10杂环烷基；
10
R 是取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的芳基)或-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
11
R 是H或C1-C4烷基。
[0187] 在一些实施方案中，X是S；环B是苯基；R4是H、卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C65 9 9 10
氟烷基、C1-C6氟烷氧基或C1-C6烷氧基；R 是卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S
10 9 10 9 9 9
(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-CO2R、-N(R)2、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10氟烷基、取代或未取代的C1-C10氟烷氧基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的
1 2 6 1
C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基或-L-L-R ；L 不存在，
2
或是–O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)NH-或-S(=O)2NH-；L 是取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C1-C6氟亚烷基，或者取代或未取代的C1-C6亚杂烷基；
6 9 9 10 10 9 9 9
R 是-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-CO2R、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基，或者取代或未取代的芳基。
[0188] 在一些实施方案中，各个RA独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-S(=O)2R10、-S(=O)9 10 9 9
2N(R)2、-C(=O)R 、-CO2R、-C(=O)N(R)2、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
[0189] 在一些实施方案中，本文描述了式(VIIIa)的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：式(VIIIa)
其中，
1
两个R 和与它们相连的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C6环烷基，或者取代或未
取代的C2-C6杂环烷基；
或者
1
各个R 独立地是H、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6氟烷基；
X是O或S；
A
R 是C1-C6烷基；
环B是苯基、萘基、单环杂芳基或双环杂芳基；
n是0、1或2；
4 9 9 10 10
R 是H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基或C1-C6杂烷基；
5 9 9 10 10 11
R 是 卤 素、-CN、-NO2、-OH、-OR 、-SR 、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 10 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R)2、-C(=O)
9 9 11 9 11 10 11 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NR C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、C1-C10烷基、C1-C10氟烷基、C1-C10氟烷氧基、C1-C10烷氧基、C1-C10杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或
1 2 6
未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基或-L-L-R ；
1
L 不 存 在， 或 是 –O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)
NH-、-NHC(=O)-、-NHC(=O)O-、–NHC(=O)NH-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHS(=O)2-或-S(=O)2NH-；
2
L 是C1-C6亚烷基、C1-C6氟亚烷基或C1-C6亚杂烷基；
6 9 9 10 10 11
R 是 -CN、-NO2、-OH、-OR 、-SR 、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-N(R )
10 9 10 10 9 10 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R)2、-C(=O)
9 9 11 9 11 10 11 10
N(R)2、-OC(=O)N(R)2、-NR C(=O)N(R)2、-NR C(=O)R 、-NR C(=O)OR 、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基，或者取代或未取代的芳基；
9
各个R 独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；或者
9
连接在同一N原子上的两个R 基团和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的
C2-C10杂环烷基；
10
R 是C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的芳基)或-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
11
R 是H或C1-C4烷基。
[0190] 在一些实施方案中，X是S；环B是苯基；R4是H、卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C65 9 9 10
氟烷基、C1-C6氟烷氧基或C1-C6烷氧基；R 是卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-
10 9 10 9 9 9
S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-CO2R、-N(R)2、-C(=O)N(R)2、C1-C10烷基、C1-C10氟烷基、C1-C10氟烷氧基、C1-C10烷氧基、C1-C10杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未
1 2 6 1
取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基或-L-L-R ；L
2
不存在，或是–O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)NH-或-S(=O)2NH-；L 是
6 9 9 10
C1-C6亚烷基、C1-C6氟亚烷基或C1-C6亚杂烷基；R 是-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、
10 9 9 9
-S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-CO2R、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的双环杂芳基，或者取代或未取代的芳基。
[0191] 在一些实施方案中，RA是C1-C6烷基；两个R1和与它们相连的碳原子一起形成C3-C61
环烷基；或各个R 独立地是C1-C4烷基。
[0192] 在一些实施方案中，式(VIII)的化合物具有式(IX)的结构：式(IX)。
[0193] 在一些实施方案中，各个RA独立地选自H、卤素、-OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
[0194] 在一些实施方案中，式(VIIIa)的化合物具有式(IXa)的结构：式(IXa)。
[0195] 在一些实施方案中，各个R9独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代9
或未取代的苄基，以及取代或未取代的单环杂芳基；或者连接在同一N原子上的两个R 基
10
团和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的C2-C6杂环烷基；R 是C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的单环杂芳基。
[0196] 在一些实施方案中，R5是卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-S(=O9 10 9 9 9
)2N(R)2、-C(=O)R 、-CO2R、-N(R)2、-C(=O)NH(R)、C1-C10烷基、C1-C10氟烷基、C1-C10氟烷氧基、C1-C10烷氧基、C1-C10杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10
1 2 6 1
杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基或-L-L-R ；L 不存在，或是
2 6
–O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)NH-或-S(=O)2NH-；L 是C1-C4亚烷基；R
9 9 10 10 9 9 9
是-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-CO2R、-C(=O)N(R)2、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苯基。
[0197] 在一些实施方案中，RA是–CH3；两个R1和与它们相连的碳原子一起形成环丙基、1 5 9 9 10
环丁基、环戊基或环己基；或者各个R 是–CH3；R 是卤素、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R
10 9 10 9 9 9
、-S(=O)2R 、-S(=O)2N(R)2、-C(=O)R 、-CO2R、-N(R)2、-C(=O)NH(R)、C1-C10烷基、C1-C10氟烷基、C1-C10氟烷氧基、C1-C10烷氧基、C1-C10杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或
1 2 6
未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基或-L-L-R ；
1 2
L 不存在，或是–O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C(=O)-、-C(=O)NH-或-S(=O)2NH-；L 是
6
C1-C4亚烷基；R 是取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基，或者取代或未取代的苯基。
[0198] 在一些实施方案中，式(VIII)或式(VIIIa)的化合物具有以下结构：
[0199] 在一些实施方案中，RA是H、卤素、-OH、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方A A案中，R 是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R 是–CH3。
[0200] 在一些实施方案中，R4是H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基或C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，4 4
R 是卤素。在一些实施方案中，R 是F。
[0201] 在一些实施方案中，R5是卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-S(=O)29 10 9 9
N(R)2、-C(=O)R 、-CO2R、-C(=O)N(R)2、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧
5 9 9 5
基。在一些实施方案中，R 是-CO2R 或-C(=O)N(R)2。在一些实施方案中，R 是-CO2H、-C(=O)NH2或-C(=O)NH(CH3)。
[0202] 在一些实施方案中，本文描述了式(X)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、代谢物或前药：式(X)
其中，
各个R1独立地选自H和-CH3；
或者两个R1和与它们相连的碳原子一起形成环丁基；
X是O或S；
X1是CH或N；
RA是–CN或-C(=O)NH2；
R5是-CO2H或-C(=O)NH2。
[0203] 在一些实施方案中，本文描述了式(X)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、代谢物或前药：式(X)
其中，
1
各个R 独立地选自H和-CH3；
1
或者两个R 和与它们相连的碳原子一起形成环丁基；
X是O；
1
X 是CH或N；
A
R 是–CN或-C(=O)NH2；
5
R 是-CO2H、-C(=O)NH2或-C(=O)NH(CH3)。
[0204] 在一些实施方案中，本文描述了式(X)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、代谢物或前药：式(X)
其中，
1
各个R 独立地选自H和-CH3；
1
或者两个R 和与它们相连的碳原子一起形成环丁基；
X是O或S；
1
X 是CH或N；
A
R 是-C(=O)NH2；
5
R 是-CO2H、-C(=O)NH2或-C(=O)NH(CH3)。
[0205] 在整个说明书中，基团及其取代基可以由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物。
[0206] 一方面，本文描述的化合物包括表1中的化合物或其药学上可接受的盐或其N-氧化物：表1.
*质谱数据
[0207] 本文公开的化合物是AR调节剂。在具体实施方案中，本文公开的化合物是AR反向激动剂、AR拮抗剂、AR降解剂、AR转运调节剂和/或AR DNA结合抑制剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物是AR反向激动剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物是AR拮抗剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物是AR降解剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物是AR转运调节剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物是AR DNA结合抑制剂。用于治疗前列腺癌的AR调节剂的总体特征包括AR调节剂的一种或多种前述特征。
[0208] 在一些实施方案中，本文公开的化合物具有以下特性：在前列腺癌细胞中的完全AR拮抗剂、在前列腺癌细胞中的反向AR激动剂、在前列腺癌细胞中无AR激动剂活性、在前列腺癌细胞中的AR降解剂活性、在非前列腺癌细胞中无拮抗剂或激动剂或降解剂活性、抑制前列腺癌生长。
[0209] 在一些实施方案中，本文公开的化合物具有以下特性：在前列腺癌细胞中的完全AR拮抗剂、在前列腺癌细胞中的反向AR激动剂、在前列腺癌细胞中无AR激动剂活性、在前列腺癌细胞中的AR降解剂活性，和抑制前列腺癌生长。
[0210] 在一些实施方案中，本文公开的化合物具有以下特性：在前列腺癌细胞中的完全AR拮抗剂、在前列腺癌细胞中的反向AR激动剂、在前列腺癌细胞中无AR激动剂活性、抑制前列腺癌生长。
[0211] 在一些实施方案中，本文公开的化合物具有以下特性：在前列腺癌细胞中的完全AR拮抗剂、在前列腺癌细胞中无AR激动剂活性、抑制前列腺癌生长。
[0212] 在一些实施方案中，本文公开的化合物具有以下特性：AR转运调节剂、在前列腺癌细胞中无AR激动剂活性、在非前列腺癌细胞中无拮抗剂或激动剂或降解剂活性、抑制前列腺癌生长。
[0213] 在一些实施方案中，本文公开的化合物具有以下特性：AR转运调节剂、在前列腺癌细胞中无AR激动剂活性、抑制前列腺癌生长。
[0214] 在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物具有最低的促惊厥活性和/或最低的对癫痫发作阈值的影响。
[0215] 在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物显示最低的对GABA门控氯离子通道的调节。
[0216] 在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物显示最低的与GABA门控氯离子通道的结合。
[0217] 在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物具有最低的对GABA门控氯离子通道的拮抗。
[0218] 在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物是具有最低的与GABA门控氯离子通道的相互作用的雄激素受体调节剂。
[0219] 在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物是具有最低的与GABAA-门控氯离子通道的相互作用的雄激素受体调节剂。
[0220] GABA试 验 是 已 知 的，包 括 但 不 限 于 在Ashok K.Mehta 和 Maharaj K.Ticku“Characterization of the Picrotoxin Site of GABAA Receptors”Current Protocols in Pharmacology(2000)1.18.1-1.18.17； 2000，JohnWiley&Sons,Inc.中描述的那些，其并入本文作为参考。
[0221] 在一些实施方案中，本文描述了治疗哺乳动物中的癌症的方法，包括对哺乳动物施用治疗有效量的化合物，其中该化合物：a)是雄激素受体反向激动剂；雄激素受体拮抗剂；是雄激素受体降解剂；是雄激素受体转运调节剂；是雄激素受体DNA结合抑制剂；或其组合；且b)具有最低的促惊厥活性和/或最低的对癫痫发作阈值的影响；显示最低的对GABA门控氯离子通道的调节；显示最低的与GABA门控氯离子通道的结合；具有最低的对GABA门控氯离子通道的拮抗；具有最低的与GABA门控氯离子通道的相互作用；或其组合。
[0222] 在一些实施方案中，化合物具有最低的与GABAA门控氯离子通道的相互作用。在一些实施方案中，癌症是前列腺癌。在一些实施方案中，癌症是激素难治性前列腺癌。在一些实施方案中，化合物是式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物，或其药学上可接受的盐或其N-氧化物。
[0223] 在一些实施方案中，本文描述了鉴定雄激素受体调节剂的方法，包括：1)在适当的试验中检测化合物的雄激素受体调节活性；和2)在适当的体外或体内试验中检测同一化合物对GABA门控氯离子通道的活性；其中如果化合物在1)中展现活性并且在2)中展现以下特性中的任一种：显示最低的对GABA门控氯离子通道的调节；显示最低的与GABA门控氯离子通道的结合；具有最低的对GABA门控氯离子通道的拮抗；或具有最低的与GABA门控氯离子通道的相互作用，那么它是雄激素受体调节剂。化合物的合成
[0224] 本文描述的式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)和(X)的化合物使用标准合成技术或使用本领域已知的方法结合本文描述的方法进行合成。另外，本文介绍的溶剂、温度和其它反应条件可以变化。
[0225] 用于合成式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)和(X)的化合物的起始材料，是合成的或者从商业来源获得的，例如但不限于Sigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar等。本文描述的化合物和具有不同取代基的其它相关化合物使用本文描述的或另外已知的技术和材料合成，包括在March，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第四版，(Wiley 1992)；Carey和Sundberg，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第四版，A卷和B卷(Plenum2000，2001)，以及Green和Wuts，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS第三版，(Wiley 1999)中记载的那些。制备化合物的一般方法可以通过使用适当的试剂和条件进行修改，以便引入在本文提供的通式中找到的各种部分。
[0226] 在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)和(X)的化合物如以下方案中概述的那样制备。方案1：
[0227] 在一些实施方案中，在NaCN的存在下在合适的溶剂中用酮或醛R1-C(=O)-R1处理结构I的胺，以提供结构II的化合物。在一些实施方案中，合适的溶剂是乙酸。在一些实施方案中，在约25°C到约80°C的温度下进行反应。
[0228] 在一些实施方案中，结构II的化合物用硫光气和结构III的化合物在合适的溶剂中处理，接着用酸处理，以提供结构IV的乙内酰硫脲。在一些实施方案中，合适的溶剂是二甲基乙酰胺。在一些实施方案中，将反应加热到约60°C。在一些实施方案中，用酸处理包括用盐酸处理。在一些实施方案中，用酸处理包括在回流下用HCl、MeOH处理2h。
[0229] 在一些实施方案中，本文公开的化合物如方案2中概述的那样制备。方案2
[0230] 在一些实施方案中，通过结构V的化合物与亲电子试剂或亲核试剂在偶联剂的存在下反应，结构V的化合物制成了结构VI的化合物。例如，在一些实施方案中，在DIAD和6 2
PPh3的存在下在合适的溶剂中用化合物例如R-L-OH处理结构V的化合物，以提供结构VI的化合物。在一些实施方案中，合适的溶剂是四氢呋喃。
[0231] 在一些实施方案中，本文公开的化合物如方案3中概述的那样制备。方案3
[0232] 在合适的溶剂中用合适的碱处理结构VII的酯，提供结构VIII的羧酸。在一些实施方案中，合适的碱是氢氧化锂。在一些实施方案中，合适的溶剂是四氢呋喃。结构VIII的羧酸然后与多种试剂偶联，以提供本文公开的化合物。在一些实施方案中，结构VIII的羧6 2
酸与胺R-L-NH2在偶联试剂的存在下反应，以提供结构IX的酰胺。在一些实施方案中，结
6 2
构VIII的羧酸与醇R-L-OH在偶联试剂的存在下反应，以提供如本文描述的酯。在一些实施方案中，偶联试剂是EDC、DCC、BOP、HATU等。在一些实施方案中，在一种碱的存在下在选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺等的溶剂中进行偶联反应。
合适的碱包括但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶等。
[0233] 一方面，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)和(X)的化合物如实施例中概述的那样合成。
[0234] 在整个说明书中，基团及其取代基由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物。
[0235] 创建保护基和去除它们的适用技术的详细描述，在Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第 三 版，John Wiley &Sons，New York，NY，1999 和Kocienski，Protective Groups，Thieme Verlag，New York，NY，1994中描述，其并入本文作为对该公开内容的参考。化合物的其它形式
[0236] 一方面，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)和(X)的化合物具有一个或多个立构中心，并且各个立构中心独立地以R或S构型存在。本文提出的化合物包括所有非对映异构、对映异构和差向异构形式，及其适当的混合物。本文提供的化合物和方法包括所有顺、反、顺式(syn)、反式(anti)、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及其适当的混合物。在某些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与旋光性拆分剂反应形成一对非对映异构化合物/盐，分离非对映异构体和回收成光学纯的对映异构体，将式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)和(X)的化合物制备为其单独的立体异构体。在一些实施方案中，使用本文描述的化合物的共价非对映异构衍生物进行对映异构体的拆分。在另一个实施方案中，通过基于溶解度差异的分离/拆分技术分离非对映异构体。在其它实施方案中，通过色谱法，或者通过形成非对映异构的盐并通过再结晶或色谱法或其任意组合来分离，进行立体异构体的分离。Jean Jacques、Andre Collet、Samuel H.Wilen，“Enantiomers,Racemates and Resolutions”，John Wiley And Sons,Inc.，1981。在一些实施方案中，通过立体选择性合成，获得立体异构体。
[0237] 本文描述的方法和组合物包括无定形形式和晶体形式(也称作多晶型物)的使用。一方面，本文描述的化合物为药学上可接受的盐形式。同样地，这些化合物的具有同类型活性的活性代谢物包括在本公开内容的范围中。另外，本文描述的化合物可以以非溶剂化物的形式存在，也可以以与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等形成溶剂化物的形式存在。本文提出的化合物的溶剂化物形式也被认为在本文中公开。
[0238] 在一些实施方案中，本文描述的化合物制备为前药。“前药”是指在体内转化成母体药物的药剂。前药常常是有用的，因为在一些情况下它们可能比母体药物更容易施用。它们可能是例如通过口服施用可生物利用的，而母体不是。前药也可能在药物组合物中具有比母体药物改良的溶解性。在一些实施方案中，前药的设计提高了有效的水溶性。前药的一个非限制性的实例是本文描述的化合物，其作为酯(“前药”)施用，以促进穿过细胞膜的传递，在此处水溶解性对移动性是有害的，但一旦进入细胞，在此处水溶解性是有益的，其然后代谢水解为活性实体羧酸。前药的一个进一步的实例可以是结合在酸性基团上的短肽(聚氨基酸)，其中该肽代谢以展现活性部分。在某些实施方案中，体内施用时，前药化学转化成化合物的生物学、药学或治疗活性形式。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程，酶促代谢成化合物的生物学、药学或治疗活性形式。
[0239] 一方面，设计前药以改变药物的代谢稳定性或运输特征、遮蔽副作用或毒性、改善药物的味道或改变药物的其它特征或特性。凭借关于药代动力学、药效学过程和药物体内代谢的知识，一旦已知药学活性化合物，该化合物的前药设计是可能的。(参见例如Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，Oxford University Press，New York，388-392 页；Silverman(1992)，The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action，Academic Press,Inc.，San Diego，352-401页，Rooseboom等，Pharmacological Reviews，56:53–102，2004；Aesop Cho，“Recent Advances in Oral Prodrug Discovery”，Annual Reports in Medicinal Chemistry，第 41 卷，395-407，2006；T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series的第14卷)。
[0240] 本文描述的化合物的前药形式包括在权利要求的范围内，其中前药在体内代谢产生如本文阐述的式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物。在一些情况下，一些本文描述的化合物可以是另一种衍生物或活性化合物的前药。
[0241] 在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)和(X)的化合物芳环部分上的位点对各种代谢反应敏感。因此在芳环结构上引入适当的取代基将降低、最小化或消除这一代谢途径。在具体实施方案中，仅作为举例，降低或消除芳环对代谢反应的敏感性的适当取代基是卤素或烷基。
[0242] 在另一个实施方案中，本文描述的化合物是同位素(例如用放射性同位素)标记的或通过另一种其它手段标记的，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
[0243] 本文描述的化合物包括同位素标记的化合物，除了以下事实以外，它们与本文提出的各种通式和结构中列举的那些是相同的：一个或多个原子被替换成具有的原子质量或质量数与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子。可以引入本发明化合物的同2 3 13 14 15 18 17 35 18 36
位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如 H、H、C、C、N、O、O、S、F、Cl。
3 14
一方面，同位素标记的本文描述的化合物，例如引入了放射性同位素例如 H和 C的那些，在药物和/或底物组织分布试验中是有用的。一方面，用同位素例如氘替换提供了某些由更高的代谢稳定性带来的治疗优势，例如体内半衰期的延长或剂量需求的减少。
[0244] 在额外或进一步的实施方案中，本文描述的化合物在对需要的生物施用后代谢，产生代谢物，该代谢物然后用来产生所需的效果，包括所需的治疗效果。
[0245] 本文使用的“药学上可接受的”是指不消除化合物的生物活性或特性并且相对无毒的材料，例如载体或稀释剂，即，该材料可以对个体施用，而不会引起不想要的生物效应或以有害的方式与含有它的组合物中的任何成分相互作用。
[0246] 术语“药学上可接受的盐”是指对所施用的生物不引起显著刺激，并且不消除化合物的生物活性和特性的化合物的制剂。在一些实施方案中，药学上可接受的盐通过式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物与酸反应而获得。药学上可接受的盐也通过式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物与碱反应形成盐而获得。
[0247] 本文描述的化合物可以作为药学上可接受的盐形成和/或使用。药学上可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐，它是通过让化合物的游离碱形式与药学上可接受的酸反应而形成的，所述酸包括：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、偏磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、反丁烯二酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、丁酸、苯乙酸、苯丁酸、丙戊酸等；(2)当母体化合物中存在的酸性质子被置换成金属离子例如碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如镁或钙)或铝离子时形成的盐。在一些情况下，本文描述的化合物可以与有机碱配位，例如但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、二环己胺、三(羟甲基)甲胺。在其它情况下，本文描述的化合物可以与例如但不限于精氨酸、赖氨酸等氨基酸形成盐。用来与包含酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
[0248] 应当理解，提及药学上可接受的盐，包括其溶剂加成形式或晶体形式，特别是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物包含化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且可以在与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等结晶的过程期间形成。当溶剂是水时，形成水合物，或者，当溶剂是醇时，形成醇化物。本文描述的化合物的溶剂化物在本文描述的过程期间可以方便地制备或形成。另外，本文提供的化合物可以以非溶剂化物和溶剂化物的形式存在。一般而言，对于本文提供的化合物和方法的目的，认为溶剂化物形式与非溶剂化物形式是等效的。
[0249] 本文描述的化合物，例如式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)和(X)的化合物，可以处于各种形式，包括但不限于无定形形式、碾碎形式和纳米微粒形式。另外，本文描述的化合物包括晶体形式，也称作多晶型物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学性质、稳定性和溶解度。有各种因素可能导致单一晶型占优势，例如再结晶溶剂、结晶速率和储存温度。
某些术语
[0250] 除非另外规定，在本申请(包括说明书和权利要求书)中使用的以下术语具有下面给出的定义。必须注意到，除非上下文另外明确指示，本说明书和所附的权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数的指示物。除非另外指出，使用质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学等常规方法。在本申请中，除非另外说明，使用“或”或“和”意味着“和/或”。此外，术语“包括”以及其它形式的使用，例如“包含”、“含有”和“具有”，不是限制性的。本文使用的章节标题仅仅是为了组织的目的，并不能解释为对描述的主题的限制。
[0251] “烷基”是指脂肪族烃基。烷基可以是饱和烷基，或者烷基可以是不饱和烷基。烷基部分，不管是饱和的还是不饱和的，可以是支链的或直链的。“烷基”可以具有1-10个碳原子(每当在本文中出现，数值范围例如“1-10”是指给定范围中的每个整数；例如，“1-10个碳原子”指烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子……直到且包括10个碳原子构成，虽然本定义也涵盖未指定数值范围的术语“烷基”的存在)。一方面，烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、烯丙基、丁-2-烯基、丁-3-烯基等。在一些实施方案中，烷基是C1-C6烷基。
[0252] 术语“亚烷基”是指二价的烷基。任何上述的单价烷基通过从烷基抽取第二个氢原子可以成为亚烷基。一方面，亚烷基是C1-C10亚烷基。另一方面，亚烷基是C1-C6亚烷基。典型的亚烷基包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-等。
[0253] “烷氧基”是指(烷基)O-基团，其中烷基如本文所定义。
[0254] 术语“烷基胺”是指–N(烷基)xHy基团，其中x和y选自x=1、y=1和x=2、y=0。
[0255] 术语“芳香族”是指具有包含4n+2个π电子的非定域π电子体系的平面环，其中n是整数。芳环可以由五、六、七、八、九、十或超过十个原子构成。芳香族化合物任选地被取代。术语“芳香族”包括碳环芳基(“芳基”，例如苯基)和杂环芳基(或者“杂芳基”或“芳杂环”)基团(例如吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即共用相邻碳原子对的环)基团。
[0256] 术语“碳环的”或“碳环”是指其中构成环骨架的原子全部是碳原子的环或环体系。该术语因此区分了碳环和杂环，杂环中的环骨架含有至少一个与碳不同的原子。
[0257] 本文使用的术语“芳基”是指其中构成环的每个原子都是碳原子的芳环。芳基环由五、六、七、八、九或超过九个碳原子构成。芳基任选地被取代。一方面，芳基是苯基或萘基。一方面，芳基是苯基。一方面，芳基是C6-C10芳基。取决于结构，芳基可以是单价基团或双价基团(即亚芳基)。示例性的亚芳基包括但不限于1,2-亚苯基、1,3-亚苯基和1,4-亚
苯基。
[0258] 术语“环烷基”是指单环或多环脂肪族非芳香族基团，其中形成环的每个原子(即骨架原子)是碳原子。环烷基可以是饱和或部分不饱和的。环烷基可以与芳环稠合，并且连接点处在不是芳环碳原子的碳上。环烷基包括具有3-10个环原子的基团。在一些实施方案中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。环烷基可以是取代或未取代的。取决于结构，环烷基可以是单价基团或双价基团(即亚环烷基，例如但不限于环丙烷-1,1-二基、环丁烷-1,1-二基、环戊烷-1,1-二基、环己烷-1,1-二基、环己烷-1,4-二基、环庚烷-1,1-二基等)。一方面，环烷基是C3-C6环烷基。
[0259] 术语“卤代”或者“卤素”或“卤化物”，是指氟、氯、溴或碘。
[0260] 术语“卤代烷基”是指其中的一个或多个氢原子被替换成一个或多个卤素原子的烷基。一方面，卤代烷基是C1-C6卤代烷基。
[0261] 术语“卤代亚烷基”是指其中的一个或多个氢原子被替换成一个或多个卤素原子的亚烷基。一方面，卤代亚烷基是C1-C6卤代亚烷基。
[0262] 术语“氟烷基”是指其中的一个或多个氢原子被替换成一个氟原子的烷基。一方面，氟烷基是C1-C6氟烷基。
[0263] 术语“氟亚烷基”是指其中的一个或多个氢原子被替换成一个氟原子的亚烷基。一方面，亚氟烷基是C1-C6氟亚烷基。
[0264] 术语“杂烷基”是指这样的烷基，其中烷基的一个或多个骨架原子选自碳以外的原子，例如氧、氮(例如–NH-、-N(烷基)-、硫或其组合)。一方面，杂烷基是C1-C6杂烷基。
[0265] 术语“亚杂烷基”是指这样的亚烷基，其中烷基的一个或多个骨架原子选自碳以外的原子，例如氧、氮、硫、磷或其组合。一方面，亚杂烷基是C1-C6亚杂烷基。示例性的亚杂烷基包括但不限于-OCH2-、-OCH(CH3)-、-OC(CH3)2-、-OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2-、-CH2O-、-CH(CH3)O-、-C(CH3)2O-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2-、-CH2CH2OCH2-、-SCH2-、-SCH(CH3)-、-SC(CH3)2-、-SCH2CH2-、-CH2S-、-CH(CH3)S-、-C(CH3)2S-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-、-CH2SCH2CH2-、-CH2CH2SCH2-、-SO2CH2-、-SO2CH(CH3)-、-SO2C(CH3)2-、-SO2CH2CH2-、-CH2SO2-、-CH(CH3)SO2-、-C(CH3)2SO2-、-CH2CH2SO2-、-CH2SO2CH2-、-CH2SO2CH2CH2-、-CH2CH2SO2CH2-、-NHCH2-、-NHCH(CH3)-、-NHC(CH3)2-、-NHCH2CH2-、-CH2NH-、-CH(CH3)NH-、-C(CH3)2NH-、-CH2CH2NH-、-CH2NHCH2-、-CH2NHCH2CH2-、-CH2CH2NHCH2-等。
[0266] 术语“杂环”或“杂环的”是指环中含有1-4个杂原子的芳杂环(也称作杂芳基)和杂环烷基环(也称作杂脂环基团)，其中环中的各个杂原子选自O、S和N，其中各个杂环基团在其环体系中含有4-10个原子，并且附带条件是任何环不含有两个相邻的O或S原子。非芳香族杂环基团(也称作杂环烷基)包括在其环体系中仅含有3个原子的基团，而芳香族杂环基团在其环体系中必须含有至少5个原子。杂环基团包括苯并稠合的环体系。
3元杂环基团的一个实例是吖丙啶基。4元杂环基团的一个实例是吖丁啶基。5元杂环基团的一个实例是噻唑基。6元杂环基团的一个实例是吡啶基，而10元杂环基团的一个实例是喹啉基。非芳香族杂环基团的实例是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、吖丙啶基、吖丁啶基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂 基、二氮杂 基、硫氮杂 基、1,2,3,6-四氢吡啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳香族杂环基团的实例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。只要可能的话，前述基团可以是C连接(或C-联结)或N-连接的。例如，源自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C
连接的)。此外，源自咪唑的基团可以是咪唑-1-基或咪唑-3-基(均为N-连接的)或咪
唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均为C-连接的)。杂环基团包括苯并稠合的环体系。
非芳香族杂环可以被一个或两个氧代(=O)部分取代，例如吡咯烷-2-酮。
[0267] 术语“杂芳基”或者“杂芳香族的”是指包含一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基。杂芳基的说明性实例包括以下部分：等。单环杂芳基包括吡啶基、咪
唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基和呋咱基。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-3个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有1-3个N原子。在一
些实施方案中，杂芳基在环中含有0-3个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实
施方案中，杂芳基是单环或双环杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是C1-C9杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是C1-C5杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是5元或6元杂芳基。在一些实施方案中，双环杂芳基是C6-C9杂芳基。取决于结构，杂芳基可以是单价基团或双价基团(即亚杂芳基)。
[0268] “杂环烷基”或“杂脂环”基团是指包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基。该基团可以与芳基或杂芳基稠合。杂环烷基，也称作非芳香族杂环，其说明性实例包括：等。在一些
实施方案中，杂环烷基选自噁唑烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基和二氢吲哚基。在一些实施方案中，杂环烷基是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基。术语杂脂环还包括所有环形式的碳水化合物，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。一方面，杂环烷基是C2-C10杂环烷基。另一方面，杂环烷基是C4-C10杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子、0-2个O原子和0-1个S原子。
[0269] 术语“键”或“单键”是指两个原子之间的化学键，或当由键连接的原子被视作更大的亚结构的一部分时，两个部分之间的化学键。一方面，当本文描述的基团是一个键时，提及的基团不存在，从而允许在剩下的所述基团之间形成一个键。
[0270] 术语“部分”是指分子的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入分子中或附加在分子上的化学实体。
[0271] 本文使用的“羧酸生物电子等排体”是指展现与羧酸部分类似的物理、生物和/或化学性质的官能团或部分。羧酸生物电子等排体的实例包括但不限于等。
[0272] 术语“任选地被取代的”或“取代的”是指所提及的基团可以被一个或多个额外的基团取代，这些额外基团分别且独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、氰基、卤代、硝基、卤代烷基、氟烷基、氟烷氧基和氨基(包括单-和二-取代的氨基)，及其受保护的衍生物。作为实例，任选的取代基独立地选自卤化物、-CN、-NO2和-LR，其中各个L独立地选自一个键、-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)O-或-(C1-C6亚烷基)-；并且各个R选自H、烷基、氟烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基。在一些实施方案中，任选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、烷基、氟烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。在一些实施方案中，任选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、-S-烷基或–S(=O)2烷基。在一些实施方案中，任选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基和氟烷氧基。在一些实施方案中，任选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3和-OCF3。在一些实施方案中，取代基被一或二个前述基团取代。在一些实施方案中，脂肪族碳原子(非环或环的，饱和或不饱和的碳原子，不包括芳香族碳原子)上的任选的取代基包括氧代(=O)。
[0273] 在某些实施方案中，本文提出的化合物具有一个或多个立构中心，并且各个中心独立地以R或S构型存在。本文提出的化合物包括所有非对映异构、对映异构和差向异构形式，及其适当的混合物。如果需要的话，通过例如立体选择性合成和/或经手性色谱柱分离立体异构体等方法获得立体异构体。
[0274] 本文描述的方法和制剂包括使用具有式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)结构的化合物的N-氧化物(如果合适的话)、晶体形式(也称作多晶型物)或药学上可接受的盐，以及这些化合物的具有相同类型活性的活性代谢物。在一些情况下，化合物可作为互变异构体存在。所有互变异构体都包括在本文提出的化合物范围内。在具体实施方案中，本文描述的化合物以与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等形成溶剂化物的形式存在。在其它实施方案中，本文描述的化合物以非溶剂化物的形式存在。
[0275] 本文使用的关于制剂、组合物或成分的术语“可接受的”，是指对被治疗的个体的一般健康状况没有持续的不利影响。
[0276] 本文使用的术语“调节”，是指与靶标直接或间接地相互作用，以便改变靶标的活性，包括，仅作为实例，增强靶标的活性，抑制靶标的活性，限制靶标的活性，或扩展靶标的活性。
[0277] 本文使用的术语“调节剂”是指与靶标直接或间接地相互作用的分子。相互作用包括但不限于激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂、降解剂、AR转运调节剂、AR DNA结合抑制剂的相互作用。在一些实施方案中，调节剂是拮抗剂。在一些实施方案中，调节剂是反向激动剂、拮抗剂、降解剂、AR转运调节剂和/或DNA结合抑制剂。
[0278] 本文使用的术语“拮抗剂”是指小分子制剂，其与核激素受体结合并随后降低核激素受体的激动剂诱导的转录活性。
[0279] 本文使用的术语“激动剂”是指小分子制剂，其与核激素受体结合并随后在不存在已知激动剂时增加核激素受体的转录活性。
[0280] 本文使用的术语“反向激动剂”是指小分子制剂，其与核激素受体结合并随后降低在不存在已知激动剂时存在的核激素受体转录活性的基础水平。
[0281] 本文使用的术语“降解剂”是指小分子制剂，其与核激素受体结合并随后降低所述受体的稳态蛋白质水平。
[0282] 本文使用的术语“AR转运调节剂”是指小分子制剂，其与核激素受体结合并随后改变受体的正常亚细胞位置，从而干扰其功能和信号传导。
[0283] 本文使用的术语“DNA结合抑制剂”是指小分子制剂，其与核激素受体结合并随后阻止受体的DNA结合，从而干扰其功能和信号传导。
[0284] 本文使用的术语“AR依赖的”是指在雄激素受体不存在时将不会发生或将不会发生到相同程度的疾病或状况。
[0285] 本文使用的术语“AR介导的”是指在雄激素受体不存在时可能发生但在雄激素受体存在下能够发生的疾病或状况。
[0286] 关于雄激素受体的“选择性”是指相对于其它核受体，化合物优先与雄激素受体结合。在一些实施方案中，选择性雄激素受体调节剂优先与雄激素受体结合，并且对其它核受体显示极小的(如果有的话)亲和力。
[0287] 本文使用的术语“癌症”是指倾向于以不受控的方式增殖而且在一些情况下转移(扩散)的细胞的异常生长。
[0288] 本文使用的术语“共施用”或类似用语，旨在包括对一名患者施用多种选定的治疗剂，并且旨在包括通过相同或不同的施用途径或者在相同或不同的时间施用多种药剂的治疗方案。
[0289] 本文使用的术语“有效量”或“治疗有效量”，是指足以在一定程度上缓解所治疗的疾病或状况的一种或多种症状的药剂或化合物的施用量。成果可以是疾病的体征、症状或起因的减少和/或缓解，或者生物系统的任何其它希望的变化。例如，供治疗应用的“有效量”是包含本文公开的化合物的组合物的量，该量是提供疾病症状的临床显著下降所需要的。在任意单独的情况下，可以使用例如剂量递增研究等技术来确定适当的“有效”量。
[0290] 本文使用的术语“增强”是指提高或延长所需效果的效能或持续时间。因此，关于增强治疗剂的效果，术语“增强”是指在效能或持续时间上提高或延长其它治疗剂对系统的效果的能力。本文使用的“增强有效量”，是指足以增强另一种治疗剂在所需系统中的效果的量。
[0291] 本文使用的术语“药物组合”，是指由超过一种活性成分的混合或组合而得到的产品，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指活性成分例如式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物和联合药剂以单一实体或剂量的形式同时对患者施用。术语“非固定组合”是指活性成分例如式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物和联合药剂作为单独的实体同时、并行或相继地对患者施用，没有具体的间隔时间限制，其中这样的施用在患者体内提供有效水平的两种化合物。后者也应用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。
[0292] 术语“试剂盒”和“制品”作为同义词使用。
[0293] 本文公开的化合物的“代谢物”是化合物代谢时形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指化合物代谢时形成的该化合物的生物活性衍生物。本文使用的术语“代谢”是指特定物质被生物体改变的过程(包括但不限于水解反应和酶催化的反应)的总和。因此，酶可以对化合物产生特定的结构改变。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶催化活化的葡糖醛酸分子向芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基的转移。任选地通过对宿主施用化合物并分析来自宿主的组织样品，或通过化合物与肝细胞一起在体外温育并分析得到的化合物，来鉴定本文公开的化合物的代谢物。
[0294] 术语“个体”或“患者”包括哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳纲的任意成员：人，非人灵长类动物，例如黑猩猩以及其它猿和猴物种；农场动物，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，例如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠，等等。在一个实施方案中，哺乳动物是人。
[0295] 本文使用的术语“治疗”包括预防性地和/或治疗性地缓解、消除或改善疾病或状况的至少一种症状，预防额外的症状，抑制疾病或状况，例如阻止疾病或状况的发展、缓解疾病或状况、使疾病或状况消退、缓解疾病或状况引起的状况，或者停止疾病或状况的症状。施用途径
[0296] 合适的施用途径包括但不限于口服、静脉内、直肠、喷雾、肠胃外、眼、肺、经粘膜、透皮、阴道、耳、鼻和局部施用。另外，仅作为实例，肠胃外递送包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射以及鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴管内和鼻内注射。
[0297] 在某些实施方案中，如本文描述的化合物以局部而不是系统方式施用，例如，通过将化合物直接注射到器官中，通常在迟效制剂或持续释放制剂中。在具体实施方案中，通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射施用长效制剂。此外，在其它实施方案中，在定向药物递送系统中，例如，在包被了器官特异性抗体的脂质体中递送药物。在这样的实施方案中，脂质体靶向至器官并且被器官选择性吸收。在又一些其它的实施方案中，以快速释放制剂形式、以延长释放制剂形式或以居间释放制剂形式提供本文所述的化合物。在又一些其它的实施方案中，局部施用本文所述的化合物。药物组合物/制剂
[0298] 在一些实施方案中，将本文描述的化合物配制为药物组合物。药物组合物以常规方式使用一种或多种药学上可接受的非活性成分来配制，该非活性成分有利于将活性化合物加工成可以药学使用的制剂。合适的制剂取决于选择的施用途径。本文描述的药物组合物的概述可见，例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company，1995)；Hoover,John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania 1975；
Liberman,H.A.和Lachman,L.编，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第七版(Lippincott Williams&Wilkins 1999)，它们并入本文作为对该公开内容的参考。
[0299] 本文提供了包含式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物和至少一种药学上可接受的非活性成分的药物组合物。在一些实施方案中，本文描述的化合物作为药物组合物施用，在该药物组合物中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物与其它活性成分混合，如同在联合治疗中一样。在其它实施方案中，药物组合物包含其它医学或药学上的制剂、载体、佐剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲液。在又一些其它的实施方案中，药物组合物包含其它有治疗价值的物质。
[0300] 本文使用的药物组合物是指式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物与其它化学成分(即药学上可接受的非活性成分)例如载体、赋形剂、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、湿润剂、抗泡沫剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种组合的混合物。药物组合物有利于化合物对哺乳动物的施用。
[0301] 取决于疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康、使用的化合物的效能和其它因素，治疗有效量可能差异很大。化合物可以单独使用，或作为混合物的成分与一种或多种治疗剂联合使用。
[0302] 本文描述的药物制剂通过适当的施用途径对个体施用，包括但不限于口服、肠胃外(例如静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、口腔、局部、直肠或透皮施用途径。本文描述的药物制剂包括但不限于水性液体分散剂、自乳化分散剂、固溶体、脂质体分散剂、气雾剂、固体剂型、粉末、立即释放制剂、控制释放制剂、速溶制剂、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂，和混合的立即释放和控制释放制剂。
[0303] 包含式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物的药物组合物以常规方式制备，例如，仅作为实例，利用常规的混合、溶解、制粒、制锭、研磨、乳化、包封、包埋或压制工艺。
[0304] 药物组合物将包含游离酸或游离碱形式或药学上可接受的盐形式的至少一种式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物作为活性成分。另外，本文描述的方法和药物组合物包括使用这些化合物的具有相同类型活性的N-氧化物(如果合适的话)、晶体形式、无定形相以及活性代谢物。在一些实施方案中，本文描述的化合物以非溶剂化物的形式存在，或者以与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等形成溶剂化物的形式存在。本文提出的化合物的溶剂化物形式也被认为在本文中公开。
[0305] 包含式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)化合物的本文描述的药物组合物被配制为任意合适的剂型，包括但不限于水性口服分散剂、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆剂、悬浮液、固体口服剂型、控制释放制剂、速溶制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、粉末、丸剂、糖锭剂、胶囊、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂，和混合的立即释放和控制释放制剂。
[0306] 口服施用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合式胶囊以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨糖醇制成的密封软胶囊。推入配合式胶囊包含与填充剂例如乳糖、粘合剂例如淀粉和/或润滑剂例如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合的活性成分。在一些实施方案中，推入配合式胶囊除胶囊壳和活性成分以外不包含任何其它成分。在软胶囊中，活性化合物溶解或悬浮在合适的液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中，加入稳定剂。
[0307] 所有用于口服施用的制剂都处于适合该施用的剂量。
[0308] 一方面，通过混合式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物和一种或多种以下成分来制备固体口服剂型：抗氧化剂、调味剂和载体材料，例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂和稀释剂。
[0309] 在一些实施方案中，本文公开的固体剂型为片剂(包括混悬片剂、速溶片剂、咀嚼崩解片剂、快速崩解片剂、泡腾片剂或囊片)、丸剂、粉末、胶囊、固体分散剂、固溶体、可生物蚀解剂型、控制释放制剂、脉冲释放剂型、多颗粒剂型、珠、丹剂、颗粒的形式。在其它实施方案中，药物制剂为粉末形式。在又一些其它的实施方案中，药物制剂为片剂形式。在其它实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物的药物制剂为胶囊形式。
[0310] 在一些实施方案中，通过将式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物的颗粒与一种或多种药物赋形剂混合形成掺混组合物来制备固体剂型，例如片剂、泡腾片剂和胶囊。该掺混物容易细分成等效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。在一些实施方案中，个体单位剂量包含薄膜包衣。这些制剂通过常规配制技术制备。
[0311] 常规配制技术包括例如下列方法之一或其组合：(1)干混，(2)直接压制，(3)碾磨，(4)干法或非水法制粒，(5)湿法制粒，或(6)融合。其它方法包括例如喷雾干燥、锅包衣、熔融制粒、制粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如wurster包衣法)、切向包衣、顶部喷雾、制片、挤出等。
[0312] 在一些实施方案中，片剂将包含围绕最终的压制片剂的薄膜。在一些实施方案中，薄膜包衣可以提供式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物从制剂中的延迟释放。在其它实施方案中，薄膜包衣有助于患者的依从性(例如 包衣或糖包衣)。薄膜包衣包括 ，一般为约1%到约3%的片重。
[0313] 例如，通过将上述化合物的制剂的掺混物放置到胶囊内部，可以制备胶囊。在一些实施方案中，制剂(非水性悬浮液和溶液)放置在明胶软胶囊中。在其它实施方案中，制剂放置在标准明胶胶囊或非明胶胶囊例如包含HPMC的胶囊中。在其它实施方案中，制剂放置在撒布胶囊中，其中整个吞下胶囊或者在食用前打开胶囊并将内容物撒布到食物上。
[0314] 在各种实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物的颗粒和一种或多种赋形剂干混并压制成块，例如片剂，其具有的硬度足以提供在口服施用后少于约30分钟、少于约35分钟、少于约40分钟、少于约45分钟、少于约50分钟、少于约55分钟或少于约60分钟内基本崩解从而将制剂释放到胃肠液中的药物组合物。
[0315] 在其它实施方案中，包含式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物的粉末被配制为包含一种或多种药物赋形剂和调味剂。例如，通过将式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物和任选的药物赋形剂混合形成掺混组合物来制备这样的粉末。另外的实施方案还包含悬浮剂和/或湿润剂。该掺混物被均匀细分成单位剂量包装或多剂量包装单位。
[0316] 在又一些其它的实施方案中，还制备了泡腾粉末。已使用泡腾盐来将药物分散在水中以供口服施用。
[0317] 在一些实施方案中，药物固体口服剂型被配制为提供式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物的控制释放。控制释放是指式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物在延长的时间段内从其引入的剂型中依照希望的特征释放。控制释放特征包括，例如持续释放、延长释放、脉冲释放和延迟释放特征。相对于立即释放组合物，控制释放组合物允许在延长的时间段内依照预定特征对个体递送药剂。这样的释放速率可以在延长的时间段内提供治疗有效水平的药剂，从而与常规的快速释放剂型相比，在提供更长的药理反应时期的同时使副作用最小化。这样的更长的反应时期提供了相应的短效立即释放制剂无法达到的许多固有益处。
[0318] 在一些实施方案中，本文描述的固体剂型被配制为肠溶衣延迟释放口服剂型，即，如本文描述的药物组合物的口服剂型，其利用肠溶衣影响在小肠或大肠中的释放。一方面，肠溶衣剂型是压制或模制或挤出的片剂/制模(包衣或未包衣的)，包含活性成分和/或其它组合物成分的颗粒、粉末、小丸、珠或微粒，它们自身包衣或未包衣。一方面，肠溶衣口服剂型为包含丹剂、珠或颗粒的胶囊的形式，其包含包衣或未包衣的式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物。
[0319] 使用常规包衣技术例如喷雾或锅包衣来施加包衣。包衣厚度必须足以确保口服剂型在到达肠道中的所需局部递送部位前保持完整。
[0320] 在其它实施方案中，本文描述的制剂使用脉冲剂型递送。脉冲剂型能够在控制的延迟时间后在预定的时间点或在特定部位提供一个或多个立即释放脉冲。示例性的脉冲剂型及其制备方法在美国专利号5,011,692、5,017,381、5,229,135、5,840,329和5,837,284中公开。在一个实施方案中，脉冲剂型包括至少两组颗粒(即多颗粒)，每组颗粒包含本文描述的制剂。当被哺乳动物摄入时，第一组颗粒提供基本立即剂量的式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物。第一组颗粒可以未包衣，或者包含包衣和/或密封剂。一方面，第二组颗粒包含包衣颗粒。第二组颗粒上的包衣在摄入后在第二剂量释放前提供约2小时到约7小时的延迟。用于药物组合物的合适的包衣在本文中描述或是本领域已知的。
[0321] 在一些实施方案中，提供包含式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物的颗粒和至少一种分散剂或悬浮剂的药物制剂，以供个体口服施用。该制剂可以是供悬浮的粉末和/或颗粒，并且当与水混合时获得基本均匀的悬浮液。
[0322] 一方面，供口服施用的液体制剂剂型为水性悬浮液的形式，其选自包括但不限于药学上可接受的水性口服分散剂、乳液、溶液、酏剂、凝胶和糖浆的组。参见，例如Singh等，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第二版，754-757页(2002))。除了式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物的颗粒以外，液体剂型还包含添加剂，例如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)湿润剂；(d)至少一种防腐剂；(e)增稠剂；(f)至少一种甜味剂；和(g)至少一种调味剂。在一些实施方案中，水性分散剂可以进一步包含结晶抑制剂。
[0323] 包含式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物的口腔制剂，使用多种本领域已知的制剂施用。例如，此类制剂包括但不限于美国专利号4,229,447、4,596,795、4,755,386和5,739,136。另外，本文描述的口腔剂型可以进一步包含生物可蚀解(可水解)的聚合物载体，该载体也用于将剂型粘附于口腔粘膜。对于口腔或舌下施用，组合物可以采取以常规方式配制的片剂、锭剂或凝胶的形式。
[0324] 在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物被制备为透皮剂型。在一个实施方案中，本文描述的透皮制剂包含至少三种成分：(1)式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物的制剂；(2)渗透促进剂；和(3)水性佐剂。在一些实施方案中，透皮制剂包含额外的成分，例如但不限于胶凝剂、乳膏和软膏基质等。
在一些实施方案中，透皮制剂一步包含织造或非织造的背衬材料，以增强吸收并防止透皮制剂从皮肤上移除。在其它实施方案中，本文描述的透皮制剂可以保持饱和或过饱和状态，以促进向皮肤中的扩散。
[0325] 一方面，适合透皮施用本文描述的化合物的制剂采用透皮递送装置和透皮递送贴片，并且可以是溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中的亲脂性的乳液或缓冲的水溶液。一方面，构造此类贴片以连续、脉冲或按需递送药剂。更进一步地，本文描述的化合物的透皮递送可以通过离子电渗贴片等手段完成。一方面，透皮贴片提供了式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物的控制递送。一方面，透皮装置为绷带的形式，其包含背衬部分；储层，其包含化合物，任选地包含载体；
任选的控速屏障，以在延长的时间段内以受控的预定速率向宿主的皮肤递送化合物；和将该装置固定在皮肤上的工具。
[0326] 一方面，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物被配制为适合肌肉内、皮下或静脉内注射的药物组合物。一方面，适合肌肉内、皮下或静脉内注射的制剂包括生理学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及供重配成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或运载体的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、cremophor等)、其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯例如油酸乙酯。例如，通过使用包衣，例如卵磷脂，在分散剂情况下通过保持所需颗粒大小，以及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。在一些实施方案中，适合皮下注射的制剂也含有添加剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如尼泊金酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，可以确保阻止微生物的生长。在一些情况下，需要包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。可以通过使用吸收延迟剂例如单硬脂酸铝和明胶来引起可注射的药物形式的延长吸收。
[0327] 对于静脉内注射，本文描述的化合物被配制到水溶液中，优选地生理学上相容的缓冲液例如Hank's溶液、Ringer's溶液或生理盐水缓冲液中。对于经粘膜施用，在制剂中使用适合欲渗透的屏障的渗透剂。此类渗透剂是本领域公知的。对于其它肠胃外注射，适当的制剂包括水性或非水性溶液，优选地包含生理学上相容的缓冲液或赋形剂。此类赋形剂是已知的。
[0328] 肠胃外注射可以包括团注或连续输注。用于注射的制剂可以存在于单位剂型中，例如安瓿中或多剂量容器中，其中添加有防腐剂。本文描述的药物组合物可以为适合肠胃外注射的形式，如在油性或水性运载体中的无菌悬浮液、溶液或乳液，并且可以含有配制用剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。一方面，活性成分为粉末的形式，用于在使用前用合适的运载体例如无菌无热原的水重配。
[0329] 在某些实施方案中，可以使用用于药物化合物的递送系统，例如脂质体和乳液。在某些实施方案中，本文提供的组合物还可以包含粘膜粘附聚合物，选自例如羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、藻酸钠和葡聚糖。
[0330] 在一些实施方案中，本文描述的化合物可以局部施用，并且可以配制为多种可局部施用的组合物，例如溶液、悬浮液、洗液、凝胶、糊剂、药棒、香膏、乳膏或软膏。此类药物化合物可以包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲液和防腐剂。给药方法和治疗方案
[0331] 在一个实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)和(X)的化合物用于制备治疗哺乳动物中将受益于雄激素受体活性降低的疾病或状况的药物。在需要此类治疗的哺乳动物中治疗任意本文描述的疾病或状况的方法包括以治疗有效量对所述个体施用包含至少一种式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物的药物组合物。
[0332] 在某些实施方案中，为了预防性和/或治疗性处理，施用包含本文描述的化合物的组合物。在某些治疗性应用中，对已患有疾病或状况的患者施用该组合物，其施用量足以治愈或至少部分阻止疾病或状况的至少一种症状。对于该应用有效的量取决于疾病或状况的严重程度和进程，先前的治疗，患者的健康状况、体重和对药物的响应，以及治疗医师的判断。任选地通过包括但不限于剂量递增临床试验的方法确定治疗有效量。
[0333] 在预防性应用中，对易感或有风险患有特定疾病、病症或状况的患者施用包含本文描述的化合物的组合物。这样的量被定义为“预防有效量或剂量”。在这一应用中，精确量也取决于患者的健康状态、体重等。当在患者中使用时，对于该应用的有效量将取决于疾病、病症或状况的严重程度和进程，先前的治疗，患者的健康状况和对药物的反应，以及治疗医师的判断。一方面，预防性处理包括对先前经历了所治疗的疾病的至少一种症状并且目前处于缓解期的哺乳动物施用包含式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物的药物组合物，以预防该疾病或状况的症状的复发。
[0334] 在其中患者的状况没有改善的某些实施方案中，根据医生的判断，长期施用化合物的施用，即持续延长的时间段，包括患者生命的整个持续时间，以改善或者控制或限制患者的疾病或状况的症状。
[0335] 在其中患者的状态确实得到改善的某些实施方案中，施用的药物剂量可以暂时减少或暂时中止某个长度的时间(即“休药期”)。在具体实施方案中，休药期的长度在2天到1年之间，仅作为实例，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或超过28天。仅作为实例，休药期期间的剂量减少是10%-100%，仅作为实例，包括10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%和100%。
[0336] 一旦患者状况已发生改善，如果必要的话，施用维持剂量。随后，在具体实施方案中，剂量或施用频率或二者根据症状减少到疾病、病症或状况的改善得以保持的水平。但是，在某些实施方案中，当症状有任何复发时患者需要长期的间断治疗。
[0337] 对应于此量的指定药剂的量根据例如特定的化合物、疾病状况及其严重程度、需要治疗的个体或宿主的特性(例如体重、性别)等因素而变化，但是仍然可以依照该病例的特定情况进行确定，包括例如施用的具体药剂、施用途径、所治疗的病症和所治疗的个体或宿主。
[0338] 但是，通常，对成人治疗使用的剂量一般在每天0.01mg-5000mg范围内。一方面，对成人治疗使用的剂量是每天约1mg到约1000mg。在一个实施方案中，所需剂量方便地呈现为单一剂量或分开的剂量，其同时(或在短时间段内)施用或以适当间隔施用，例如每天二、三、四或更多次亚剂量。
[0339] 在一个实施方案中，本文描述的式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物的合适日剂量是约0.01到约10mg/每kg体重。在具体实施方案中，在包括但不限于人的大哺乳动物中指定的日剂量范围是约0.5mg到约1000mg，方便地以分开的剂量施用，包括但不限于多达一日四次。在一个实施方案中，日剂量以延长释放形式施用。在某些实施方案中，适合口服施用的单位剂型包含约1到500mg的活性成分。在其它实施方案中，基于关于独立的治疗方案的许多变量，日剂量或剂型中活性成分的量低于或高于本文指出的范围。在各种实施方案中，日剂量和单位剂量的变化取决于许多变量，包括但不限于使用的化合物的活性、所治疗的疾病或状况、施用模式、独立个体的需求、所治疗的疾病或状况的严重程度和从业者的判断。
[0340] 此类治疗方案的毒性和治疗效果通过标准药学程序在细胞培养或实验动物中确定，包括但不限于LD50和ED50的测定。毒性作用和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且其表示成LD50和ED50之间的比率。在某些实施方案中，从细胞培养试验和动物研究获得的数据用于制定在包括人的哺乳动物中使用的治疗有效日剂量范围和/或治疗有效的单位剂量的量。在一些实施方案中，本文描述的化合物的日剂量的量位于包括ED50的、具有最小毒性的循环浓度范围内。在某些实施方案中，日剂量范围和/或单位剂量的量在这一范围内变化，取决于使用的剂型和采用的施用途径。联合治疗
[0341] 在某些情况下，至少一种式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物与另一种治疗剂联合施用是合适的。
[0342] 在一个实施方案中，施用佐剂增强了一种本文描述的化合物的治疗有效性(即佐剂自身可能具有极小的治疗益处，但当与另一种治疗剂联合时，对患者的总体治疗益处增强)。或者，在一些实施方案中，通过施用一种本文描述的化合物和也具有治疗益处的另一种治疗剂(也包括治疗方案)，患者获得的益处增加。
[0343] 在一个具体的实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物与第二治疗剂联合施用，其中式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物和第二治疗剂调节所治疗的疾病、病症或状况的不同方面，从而比单独施用任一治疗剂提供更大的总体益处。
[0344] 在任何情况下，不管被治疗的疾病、病症或状况如何，患者获得的总体益处可以是两种治疗剂的简单累加，或者，患者可以获得协同益处。
[0345] 在某些实施方案中，当本文公开的化合物与一种或多种额外药剂例如额外的治疗有效药物、佐剂等联合施用时，在配制药物组合物和/或治疗方案中将使用本文公开的化合物的不同治疗有效剂量。联合治疗方案中使用的药物和其它用剂的治疗有效剂量可以通过与上文对于活性剂本身阐述的手段类似的那些手段来确定。此外，本文描述的预防/治疗方法包括使用节律给药，即提供更频繁的、更低的剂量，以使毒副作用最小化。在一些实施方案中，联合治疗方案包括这样的治疗方案，其中式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物的施用在用本文描述的第二药剂治疗之前、期间或之后开始，并且持续到用第二药剂治疗期间的任何时间或用第二药剂治疗结束后。也包括这样的治疗，其中式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物和联合使用的第二药剂在治疗期期间同时或在不同时间和/或以减少或增加的间隔施用。联合治疗进一步包括周期性治疗，其在不同的时间开始和停止，以辅助患者的临床治疗。
[0346] 可以理解，根据多种因素修改用于治疗、预防或改善寻求缓解的病症的给药方案。这些因素包括个体患有的疾病、病症或状况，以及个体的年龄、体重、性别、饮食和医疗状况。因此，在一些情况下，实际使用的给药方案变化，并且在一些实施方案中偏离本文所述的给药方案。
[0347] 对于本文描述的联合治疗，联合施用的化合物的剂量根据使用的联合药物的类型、使用的具体药物、治疗的疾病或状况等而变化。在另外的实施方案中，当与一种或多种其它治疗剂联合施用时，本文提供的化合物与一种或多种其它治疗剂同时或相继施用。
[0348] 在联合治疗中，多种治疗剂(其中之一是一种本文描述的化合物)以任意次序施用或甚至同时施用。如果同时施用，仅作为实例，多种治疗剂以单一的统一形式提供，或者以多种形式提供(例如，作为单一丸剂或作为两种分开的丸剂)。在一个实施方案中，一种治疗剂以多个剂量给予，而在另一个中，两种(或多种，如果存在的话)作为多个剂量给予。在非同时施用的一些实施方案中，多个剂量之间的时间从多于零周到少于四周不等。另外，组合方法、组合物和制剂不限于仅两种药剂的使用；也设想了多重治疗组合的使用。
[0349] 式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)和(X)的化合物，以及包含式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)和(X)的化合物的联合治疗，在疾病或状况发生之前、期间或之后施用，并且含有化合物的组合物的施用时机各异。因此，在一个实施方案中，本文描述的化合物用作预防剂，并且对具有发展状况或疾病的倾向的个体连续施用，以预防疾病或状况的发生。在另一个实施方案中，在症状发作期间或在症状发作后尽可能快地对个体施用化合物和组合物。在具体实施方案中，在检测到或怀疑疾病或状况发作后，在可行的最短时间内施用本文描述的化合物，并且持续治疗疾病所需的一段时间。在一些实施方案中，治疗需要的时间长短各异，并且调整治疗时间长度，以适应各个个体的具体需求。例如，在具体实施方案中，本文描述的化合物或含有该化合物的制剂施用至少2周、约1个月到约5年。在联合治疗中使用的示例性药剂
[0350] 在一些实施方案中，治疗雄激素受体依赖的或雄激素受体介导的状况或疾病例如增殖性病症(包括癌症)的方法，包括与选择的至少一种额外药剂联合，对哺乳动物施用式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物，仅作为实例，额外药剂选自阿仑珠单抗、三氧化二砷、天冬酰胺酶(聚乙二醇化的或非聚乙二醇化的)、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、铂基化合物例如顺铂、克拉屈滨、柔红霉素/多柔比星/伊达比星、伊立替康、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、吉妥珠单抗、甲氨蝶呤、紫杉醇、替莫唑胺、硫鸟嘌呤，或包括激素的药物类型(抗雌激素、抗雄激素或促性腺激素释放激素类似物)、干扰素例如α干扰素、氮芥例如白消安或美法仑或二氯甲基二乙胺、类维生素A例如维甲酸、拓扑异构酶抑制剂例如伊立替康或拓扑替康、酪氨酸激酶抑制剂例如吉非替尼或伊马替尼，或治疗由此类治疗诱发的体征或症状的药剂，包括别嘌呤醇、非格司亭、格拉司琼/昂丹司琼/帕洛诺司琼、屈大麻酚。
[0351] 一方面，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物与一种或多种抗癌剂联合施用或配制。在一些实施方案中，一种或多种抗癌剂是促凋亡剂。抗癌剂的实例包括但不限于以下任一种：棉酚、根纳三思(genasense)、多酚E、Chlorofusin、全反式维甲酸(ATRA)、苔藓虫素、肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)、5-氮杂-2’-脱氧胞苷、全反式维甲酸、多柔比星、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼、格尔德霉素、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、夫拉平度、LY294002、硼替佐米、曲妥珠单抗、BAY 11-7082、PKC412或PD184352、紫杉醇以及紫杉醇类似物。也已证明具有基本紫杉烷骨架作为共同结构特征的化合物，由于稳定微管，具有将细胞滞留在G2-M期的能力，并且可用于与本文描述的化合物联合治疗癌症。
[0352] 与式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)和(X)的化合物联合使用的抗癌剂的进一步实例包括有丝分裂原激活的蛋白激酶信号传导的抑制剂，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY43-9006、渥曼青霉素或LY294002；Syk抑制剂；mTOR抑制剂；和抗体(例如利妥昔单抗)。
[0353] 与式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)和(X)的化合物联合使用的其它抗癌剂包括以下一种或多种：阿比特龙、阿霉素、放线菌素D、博来霉素、长春碱、顺铂、阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；克拉屈滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；
雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；白细胞介素Il (包括重组白细胞介素II或rlL2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-la；干扰素γ-lb；异丙铂；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；二氯甲基二乙胺盐酸盐；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；
甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托克星；丝裂红素；米托洁林；米托马星；
丝裂霉素；丝裂帕菌素；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺拉霉素；奥马铂；
奥昔舒仑；培门冬酶；培利霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；
盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌罗霉素；盐酸嘌罗霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；噻替派；噻唑羧胺核苷；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；
醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；三甲曲沙葡糖醛酸酯；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；
乌拉莫司汀；乌瑞替哌；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；
硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星。
[0354] 与式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)和(X)的化合物联合使用的又一些其它的抗癌剂包括烷化剂、抗代谢物、天然产物或激素，例如氮芥(例如二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀等)或三氮烯(氨烯咪胺等)。抗代谢物的实例包括但不限于叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。
[0355] 与式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)和(X)的化合物联合使用的天然产物的实例包括但不限于长春花生物碱(例如长春碱、长春新碱)、表鬼臼毒素(例如依托泊苷)、抗生素(例如柔红霉素、多柔比星、博来霉素)、酶(例如L-天冬酰胺酶)或生物反应调节剂(例如干扰素α)。
[0356] 与式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)和(X)的化合物联合使用的烷化剂的实例包括但不限于氮芥(例如二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑等)、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(例如六甲基三聚氰胺、噻替派)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链佐星等)或三氮烯(氨烯咪胺等)。
[0357] 在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)和(X)的化合物用来与以下药剂联合治疗癌症：抗雌激素(例如三苯氧胺)、抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺)、促性腺激素释放激素类似物(例如亮丙瑞林)。
[0358] 可以用于本文描述的方法和组合物以治疗或预防癌症的其它药剂包括铂配合物(例如顺铂、卡铂)、蒽醌(例如米托蒽醌)、取代的脲(例如羟基脲)、甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼)、肾上腺皮质抑制剂(例如米托坦、氨鲁米特)。
[0359] 通过由于稳定微管而将细胞滞留在G2-M期而起作用的抗癌剂，其实例非限制性地包括以下市售药物和开发中的药物：厄布洛唑、多拉司他汀10、羟乙磺酸米伏布林、长春新碱、NSC-639829、圆皮海绵内酯(Discodermolide)、ABT-751、Altorhyrtin(例如Altorhyrtin A和Altorhyrtin C)、海绵抑制素(例如海绵抑制素1、海绵抑制素2、海绵抑制素3、海绵抑制素4、海绵抑制素5、海绵抑制素6、海绵抑制素7、海绵抑制素8和海绵抑制素9)、盐酸西马多丁、埃博霉素(例如埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素D、埃博霉素E、埃博霉素F、埃博霉素B N-氧化物、埃博霉素A N-氧化物、16-氮杂-埃博霉素B、21-氨基埃博霉素B、21-羟基埃博霉素D、26-氟埃博霉素、Auristatin PE、Soblidotin、硫酸长春新碱、Cryptophycin 52、Vitilevuamide、Tubulysin A、Canadensol、矢车菊黄素、Oncocidin A1 Fijianolide B、Laulimalide、诺司卡品(Narcosine)、Nascapine、哈米特林、乙酰丙酮二茂钒、Indanocine Eleutherobin(例如Desmethyleleutherobin、Desaetyleleutherobin、lsoeleutherobin A 和 Z-Eleutherobin)、Caribaeoside、
Caribaeolin、大田 软海绵 素(Halichondrin B)、Diazonamide A、根薯 酮内酯A、
Diozostatin、(-)-Phenylahistin、Myoseverin B、Resverastatin磷酸钠。
[0360] 一方面，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物与血栓溶解剂(例如阿替普酶、阿尼普酶、链激酶、尿激酶或组织纤溶酶原激活物)、肝素、亭扎肝素、华法林、达比加群(例如达比加群酯)、因子Xa抑制剂(例如磺达肝素、draparinux、利伐沙班、DX-9065a、奥米沙班、LY517717或YM150)、噻氯匹定、氯吡格雷、CS-747(普拉格雷、LY640315)、希美加群或BIBR 1048联合施用。
[0361] 在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物与止吐剂联合使用，以治疗恶心或呕吐，这可能由式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物、抗癌剂和/或放射治疗的使用而引起。
[0362] 止吐剂包括但不限于：神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂(例如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼和扎托司琼)、GABAB受体激动剂(例如巴氯芬)、皮质类固醇(例如地塞米松、泼尼松、泼尼松龙等)、多巴胺拮抗剂(例如但不限于多潘立酮、氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、异丙嗪、丙氯拉嗪、胃复安)、抗组胺剂(H1组胺受体拮抗剂，例如但不限于苯甲嗪、苯海拉明、茶苯海明、氯苯甲嗪、异丙嗪、羟嗪)、大麻素(例如但不限于大麻、四氢大麻酚、屈大麻酚)及其它(例如但不限于曲美苄胺；姜、愈吐宁(emetrol)、异丙酚)。
[0363] 在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物与用于治疗贫血的药剂联合使用。该贫血治疗剂是，例如连续红细胞生成受体激活剂(例如红细胞生成素-α)。
[0364] 在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物与用于治疗嗜中性粒细胞减少症的药剂联合使用。用于治疗嗜中性粒细胞减少症的药剂的实例包括但不限于调节中性粒细胞的产生和功能的造血生长因子，例如人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF的实例包括非格司亭。
[0365] 在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物与皮质类固醇一起施用。皮质类固醇包括但不限于：倍他米松、泼尼松、阿氯米松、醛固酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、环索奈德、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、可的松、可的伐唑、地夫可特、脱氧皮质酮、地索奈德、去羟米松、去氧皮质酮、地塞米松、双氟拉松、双氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟氢可的松、氟氢缩松、氟米松、氟尼缩松、氟轻松醋酸酯、醋酸氟轻松、氟可丁、氟可龙、氟米龙、氟培龙、氟泼尼定、氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、卤米松、氢化可的松/皮质醇、醋丙氢化可的松、丙丁酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、氯替泼诺、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松/泼尼松龙、利美索龙、替可的松、曲安西龙和乌倍他索。
[0366] 在一个实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物与非甾族抗炎药物(NSAID)联合对哺乳动物施用。NSAID包括但不限于：阿司匹林、水杨酸、龙胆酸、水杨酸镁胆碱、水杨酸胆碱、水杨酸镁胆碱、水杨酸胆碱、水杨酸镁、水杨酸钠、二氟尼柳、卡洛芬、非诺洛芬、非诺洛芬钙、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、酮咯酸、酮咯酸氨丁三醇、萘普生、奥沙普秦、双氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、甲氯灭酸、甲氯灭酸钠、甲芬那酸、吡罗昔康、美洛昔康、COX-2特异性抑制剂(例如但不限于塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、依托昔布、罗美昔布、CS-502、JTE-522、L-745,337和NS398)。
[0367] 在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)和(X)的化合物与止痛剂联合施用。
[0368] 在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物与放射治疗(或放疗)联合使用。放射治疗是用电离辐射治疗癌症和其它疾病。放射治疗可以用来治疗局部的实体肿瘤，例如皮肤、舌、喉、脑、乳房、前列腺、结肠、子宫和/或子宫颈的癌症。其也可以用来治疗白血病和淋巴瘤(分别是造血细胞和淋巴系统的癌症)。
[0369] 向癌细胞递送辐射的一种技术是直接在肿瘤或体腔中放置放射性植入物。这叫做内放射疗法(短距离放射疗法、间质内照射和腔内照射是内放射疗法的类型)。使用内放射疗法，辐射剂量集中在小的区域，并且患者只住院几天。内放射疗法常常用于舌、子宫、前列腺、结肠和子宫颈的癌症。
[0370] 术语“放射疗法”或“电离辐射”包括所有形式的辐射，包括但不限于α、β、γ辐射和紫外线。试剂盒/制品
[0371] 为了在本文描述的治疗性应用中使用，本文还描述了试剂盒和制品。此类试剂盒可以包括载体、包装或容器，其被区室化以接纳一个或多个容器，例如小瓶、试管等，各个容器包含在本文描述的方法中使用的一种单独的元件。合适的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器和试管。容器由任意可接受的材料形成，包括例如玻璃或塑料。
[0372] 举例来说，容器可以包含一种或多种本文描述的化合物，任选地在组合物中或与另一种药剂联合，如本文所公开的。容器任选地具有无菌接入口(例如容器可以是静脉内溶液袋或带有可被皮下注射针头刺穿的塞子的小瓶)。此类试剂盒任选地包含化合物，以及辨识描述或标签，或关于其在本文描述的方法中的用法的说明书。
[0373] 试剂盒一般包含一个或多个额外容器，各容器含有从商业和使用者的角度来看期望供本文描述的化合物使用的一种或多种不同材料(例如试剂，任选地为浓缩形式，和/或装置)。此类材料的非限制性实例包括但不限于缓冲液、稀释剂、过滤器、针头、注射器；托架、包装、容器、小瓶和/或试管标签——该标签列出了内容物和/或使用说明，以及带有使用说明的包装插入物。一般也包括一套说明书。
[0374] 标签可以在容器上或与容器关联。当构成标签的字母、数字或其它字符附着、模塑或铭刻于容器自身时，标签可以在容器上；当它存在于托座或也支撑容器的托架内时，标签可以与容器关联，例如作为包装插入物。标签可以用来指明内容物将用于特定的治疗性应用。标签还可以指出内容物的使用说明，例如在本文描述的方法中的使用说明。实施例
[0375] 这些实施例仅为说明性目的提供，而不是限制本文提供的权利要求书的范围。化合物的合成
中间体1
5-氨基-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶
步骤1：5-碘-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇
[0376] 将5-碘-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(21.4g，0.13mmol)和NIS(29.5g，0.13mmol)在乙腈(300mL)中的混合物加热到80°C达6小时。冷却反应混合物至室温，加入碳酸氢钠饱和溶液。滤去沉淀的固体，在真空中移除乙腈。用EtOAc(4x)萃取水层，合并有机物，用硫代硫酸钠饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩至干，得到24g的5-碘-3-(三氟甲基)
1
吡啶-2-醇，为黄色固体。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.57(s，1H)，8.01(s，1H)，7.99(s，
1H)。
步骤2：2-氯-5-碘-3-(三氟甲基)吡啶
[0377] 将5-碘-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(53g，0.18mmol)和POCl3(67mL，0.73mmol)在DMF(50mL)中的混合物加热到110°C达4小时。冷却反应混合物至室温，然后缓慢将
其倒入冰/水浴中。过滤棕色固体，用水洗涤。然后在DCM中溶解，用硫代硫酸钠饱和水溶液(2x)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩至干，得到47g的2-氯-5-碘-3-(三氟甲基)吡啶，为
1
淡黄色固体。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.79(d，1H)，8.29(d，1H)。
步骤3：6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
[0378] 将油浴预热到130°C。将2-氯-5-碘-3-(三氟甲基)吡啶(47g，152.8mmol)、(4-甲氧基苯基)甲胺(23.8mL，183.4mmol)、Xantphos(2.6g，4.58mmol)和NaOtBu(22g，
229.2mmol)在甲苯(500mL)中的混合物在室温下在氮气鼓泡的同时搅拌5分钟。然后加
入Pd2(dba)3(2.8g，3.05mmol)，使反应混合物回流2小时。冷却混合物至室温，通过硅藻土垫过滤。用甲苯洗涤硅藻土垫，浓缩滤液。获得的残余物在EtOAc中溶解，用水(4x)洗涤有机层，然后蒸发至干。获得的深色的油在DCM中溶解，在涡旋的同时加入己烷，直到棕色固体沉淀。过滤棕色固体，用己烷洗涤，干燥，得到38.8g(80%)的6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺，为棕色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.96(d，1H)，
7.38(d，1H)，7.29(d，2H)，7.07(t，1H)，6.92(d，2H)，4.29(d，2H)，3.73(s，3H)。通过硅胶柱色谱法纯化滤液，用0到50%EtOAc/己烷洗脱，得到额外的4g之6-氯-N-(4-甲氧基苄
基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺，为橙色固体(总产量：42.8g)。
步骤4：5-((4-甲氧基苄基)氨基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶
[0379] 将油浴预热到180°C。将6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(19.45g，61.55mmol)、Zn(CN)2(8.7g，73.86mmol)和dppf(6.8g，12.31mmol)在DMF(250mL)中的混合物在室温下在氮气鼓泡的同时搅拌5分钟。然后加入Pd2(dba)3(2.8g，3.07mmol，
0.05当量)，将反应混合物放置在预热的油浴中。油浴温度降到160°C。当油浴温度达到
170°C(花费20分钟)时混合物开始回流。回流10分钟。冷却反应混合物至室温，通过硅藻土垫过滤。用EtOAc洗涤硅藻土垫。使用连接到高真空泵的旋转蒸发仪移除溶剂。黑色残余物在EtOAc和水之间分配。橙色固体(一些dppf副产物)沉淀，过滤，用EtOAc洗涤。
用盐水(2x)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩至干。黑色残余物在DCM中溶解，装载到硅胶柱塞上。用DCM洗涤柱塞(以去除一些快速洗脱的杂质)，接着用1:1的EtOAc/己烷洗涤
(以移动所需产物)。合并含有所需产物的级分，蒸发至干，获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0到50%的EtOAc/己烷洗脱，得到15g的5-((4-甲氧基苄基)氨基)-3-(三氟
1
甲基)-2-氰基吡啶，为泛红的粘稠油状残余物。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.28(s，1H)，
8.01(t，1H)，7.31(m，3H)，6.92(d，2H)，4.41(d，2H)，3.73(s，3H)。
步骤5：5-氨基-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶
[0380] 5-((4-甲氧基苄基)氨基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(15g，49.02mmol)在DCM(30mL)中溶解，加入TFA(50mL)。得到的反应混合物在室温下搅拌3小时(直到完成，根据LC-MS)。在真空中移除溶剂和TFA，向残余物加入MeOH。过滤不溶于MeOH的米色固体，用MeOH洗涤。滤液蒸发至干，残余物在EtOAc和碳酸氢钠饱和溶液之间分配。用饱和碳酸氢钠水溶液再洗涤有机层两次，用硫酸钠干燥，蒸发至干。残余物在涡旋的同时在DCM和己烷中溶解，直到黄色固体沉淀。过滤该固体，用己烷洗涤，得到7.2g的5-氨基-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶，为淡黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.17(d，1H)，7.28(d，1H)，
6.99(bs，2H)。
中间体2
5-氨基-3-甲基-2-氰基吡啶
步骤1：3-甲基-5-硝基-2-氰基吡啶
[0381] 将四丁基硝酸铵(17g，55.1mmol)和三氟乙酸酐(7.6mL，55.1mmol)在DCM(50mL)中的混合物缓慢加入到3-甲基-2-氰基吡啶(5g，42.4mmol)在DCM(100mL)中的冷却(0°C)溶液中，得到的混合物搅拌3天(让温度升温至室温)。加入碳酸氢钠饱和溶液
(80mL)，在室温下搅拌混合物1小时。分离两层，用DCM(2x)萃取水层。合并有机物，用硫酸钠干燥，浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用0到50%的EtOAc/己烷洗脱，得到
1
2.9g的3-甲基-5-硝基-2-氰基吡啶，为淡黄色固体。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.32(s，
1H)，8.83(s，1H)，2.64(s，3H)。
步骤2：5-氨基-3-甲基-2-氰基吡啶
[0382] 3-甲基-5-硝基-2-氰基吡啶(2.9g，17.8mmol)和Pd/C(催化剂)在MeOH(60mL)中的混合物用一气球氢气氢化过夜。通过硅藻土垫移除Pd/C，滤液蒸发至干，得到2.2g的
1
5-氨基-3-甲基-2-氰基吡啶，为呈绿色的固体。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.83(s，1H)，
6.79(s，1H)，6.32(s，2H)，2.29(s，3H)。
中间体3
3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-胺
步骤1：6-氯-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪
[0383] 将3-氯-6-肼基哒嗪(3.3g，22.8mmol)在TFA(60mL)中的混合物加热到85°C达18小时。冷却反应混合物至室温，在真空中移除TFA。残余物在DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，用碳酸氢钠饱和溶液(3x)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，蒸发至干，得到2.8g的
1
6-氯-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪，为米色固体。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.72(d，1H)，7.78(d，1H)。
步骤2：3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-胺
[0384] 将6-氯-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(1.14g，5.1mmol)和氢氧化铵(10mL)在THF(10mL)中的混合物加热到60°C达18小时。冷却反应混合物至室
温，加入水和EtOAc。用EtOAc(4x)萃取水层，合并有机物，用硫酸钠干燥，蒸发至干，得到
1
1g的3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-胺，为米色固体。H NMR(300MHz，
DMSO-d6)δ8.12(d，1H)，7.23(s，2H)，6.97(d，1H)。
中间体4
6-氨基-2-(三氟甲基)烟腈
[0385] 将5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(3.0g，12.3mmol)、Zn(CN)2(0.81g，6.9mmol)、Pd2(dba)3(0.57g，0.6mmol)和Xantphos(0.72g，1.2mmol)在DMA(12mL)中的混合物放置在密封管中。混合物用氩气脱气，在160°C搅拌20小时。将混合物倒入水中，用EtOAc(2x)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用3:1的1
EtOAc/己烷洗脱，得到1.9g的6-氨基-2-(三氟甲基)烟腈，为固体。H NMR(400MHz，
CDCl3)δ7.74(d，1H)，6.67(d，1H)。
中间体5
3-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-5-胺
步骤1：N-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-5-胺
[0386] 向6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(中间体1，步骤3，1.2g，3.8mmol)和3-(二乙基氧硼基)吡啶(0.613g，4.17mmol)在1,4-二氧杂环己烷
(100mL)中的溶液中，加入K3PO4(2.52g，9.48mmol)。使混合物脱气，然后用氮气冲刷，之后加入Pd2(dba)3(173mg，0.02mmol)和Xantphos(0.218mg，0.04mmol)。混合物在105°C加热过夜。冷却反应混合物至室温，过滤。在真空中浓缩滤液，使用EtOAc/PE=1/通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到1g的N-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-5-胺。
步骤2：3-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-5-胺
[0387] 使用N-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-5-胺作为起始材料，1
如中间体1步骤5所述合成标题化合物。H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.71(dd，1H)，8.64(dd，
1H)，8.30(dd，1H)，7.78(m，1H)，7.35(m，1H)，7.32(d，1H)，4.05(s，2H)。
中间体6(异硫氰酸酯法A)
5-异硫氰基-3-甲基-2-氰基吡啶
[0388] 将硫光气(0.24mL，3.1mmol)加入到搅拌的5-氨基-3-甲基-2-氰基吡啶(中间体2，275mg，2.07mmol)在CHCl3(6mL)/水(10mL)中的双相溶液中，得到的橙色混合物在室温下搅拌过夜。分离两层，用DCM(3x)萃取水层。合并有机物，用碳酸氢钠饱和溶液(2x)洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发至干，得到300mg的5-异硫氰基-3-甲基-2-氰基吡啶，为橙色
1
固体。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，8.06(s，1H)，2.5(s，3H)。
中间体7
6-异硫氰基-2-(三氟甲基)烟腈
[0389] 将6-氨基-2-(三氟甲基)烟腈(648mg，3.5mmol)和硫光气(0.4mL，5.2mmol)在DCE(8mL)中的混合物加热到80°C过夜。冷却混合物至室温，用DCM/水稀释。分离两层，用DCM(3x)萃取水层。合并有机物，用碳酸氢钠饱和溶液(2x)洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发至1
干，得到521mg的6-异硫氰基-2-(三氟甲基)烟腈(70%纯)，为棕色的油。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.73(d，1H)，7.93(d，1H)。
中间体8
6-异硫氰基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪
[0390] 将硫光气(1mL，12.7mmol)加入到3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-胺(860mg，4.23mmol)在吡啶(10mL)和THF(15mL)中的溶液中，得到的深色混合物在室温下搅拌2小时。深色混合物在EtOAc和1M HCl之间分配。用1M HCl(2x)洗涤有机
层，用硫酸钠干燥，蒸发至干，得到545mg(60%纯)的6-异硫氰基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪，为深紫色固体。LCMS[M+1]+278.5(OMe加合物)。
中间体9(异硫氰酸酯法B)
4-异硫氰基异喹啉-1-甲腈
[0391] 将4-氨基异喹啉-1-甲腈(500mg，2.95mmol)和硫光气(0.34mL，4.44mmol)在DMA(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。用EtOAc/水稀释混合物。分离两层，用EtOAc(3x)萃取水层。合并有机物，用碳酸氢钠饱和溶液(2x)洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发至干，得到
1
553mg的4-异硫氰基异喹啉-1-甲腈，为橙色的油。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.88(s，
1H)，8.32(d，1H)，8.23(d，1H)，8.12(td，1H)，8.05(td，1H)。
[0392] 异硫氰酸酯中间体10-16按照所示的条件(参见脚注)由适当的胺(胺是从市场上获得的、在中间体部门合成的或由发表的程序合成的)合成。
a b
异硫氰酸酯法A，异硫氰酸酯法B
中间体17
4-((2-(吡啶-4-基)乙基)磺酰基)苯胺
步骤1：4-(2-((4-硝基苯基)硫基)乙基)吡啶
[0393] 将2-(吡啶-4-基)乙硫醇盐酸盐(3.84g，21.8mmol、4-氟-1-硝基苯(6.12g，43.3mmol)和K2CO3(9.0g，65.1mmol)在乙腈(150mL)中的混合物回流过夜。过滤反应
混合物，滤液浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(EtOAc/PE=1/1)，得到2.0g的
1
4-(2-((4-硝基苯基)硫基)乙基)吡啶，为浅黄色固体。H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(d，
2H)，8.14(d，2H)，7.34(d，2H)，7.15(d，2H)，3.30(t，2H)，3.01(t，2H)。
步骤2：4-(2-((4-硝基苯基)磺酰基)乙基)吡啶
[0394] 将H2O2(30%，5mL)滴加到在60°C加热的4-(2-((4-硝基苯基)硫基)乙基)吡啶(338mg，1.30mmol)在乙酸(20mL)中的溶液中，得到的混合物在60°C搅拌30分钟。将混合物倒入饱和Na2CO3(100mL)中，用DCM萃取。用硫酸钠干燥有机层，浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(EA/PE=1/3)，得到270mg的4-(2-((4-硝基苯基)磺酰基)乙基)吡
1
啶，为白色固体。H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(d，2H)，8.42(dd，2H)，7.13(dd，2H)，7.08(d，
2H)，3.45-3.40(m，2H)，3.14-3.08(m，2H)。
步骤3：4-((2-(吡啶-4-基)乙基)磺酰基)苯胺
[0395] 将4-(2-((4-硝基苯基)磺酰基)乙基)吡啶(210mg，0.76mmol)和10%Pd/C(100mg)在EtOH(100mL)中的混合物在H2气氛(气球)下在室温下搅拌3小时。过滤反
应混合物，滤液浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(MeOH/DCM=1/50)，得到100mg的
1
4-((2-(吡啶-4-基)乙基)磺酰基)苯胺，为白色固体。H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.48(m，
2H)，7.67(m，2H)，7.05(m，2H)，6.70(m，2H)，4.23(bs，2H)，3.34-3.28(m，2H)，3.07-3.01(m，
2H)。
中间体18
4-((甲基(吡啶-4-基甲基)氨基)甲基)苯胺
步骤1：N-(4-硝基苄基)-1-(吡啶-4-基)甲胺
[0396] 将4-硝基苯甲醛(3.0g，19.8mmol)、4-吡啶基甲 胺(2.36g，21.8mmol)和NaBH3CN(1.75g，27.7mmol)在1,2-二氯乙烷(40.0mL)中的混合物在室温下搅拌36小时，然后浓缩至干。残余物在水和EtOAc之间分配。用EtOAc(3x)萃取水层。用盐水(2x)洗
涤合并的有机物，用硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(MeOH/DCM=1/400)，得到1.3g的N-(4-硝基苄基)-1-(吡啶-4-基)甲胺，为棕色的油。
步骤2：N-甲基-N-(4-硝基苄基)-1-(吡啶-4-基)甲胺
[0397] 使用N-(4-硝基苄基)-1-(吡啶-4-基)甲胺和(HCHO)n作为起始材料，如先前步骤所述合成标题化合物。
步骤3：4-((甲基(吡啶-4-基甲基)氨基)甲基)苯胺
[0398] 使用N-甲基-N-(4-硝基苄基)-1-(吡啶-4-基)甲胺作为起始材料，如中间体17步骤3所述合成标题化合物。
中间体19(氨基腈合成法A)
1-((3-氟-4-羟基苯基)氨基)环丁烷甲腈
[0399] 将氰化钠(2.5g，50.8mmol)加入到连接到NaOH洗涤器的4-氨基-2-氟苯酚(4.3g，33.9mmol)和环丁酮(3.8mL，50.8mmol)在乙酸(99%，30mL)中的混合物中，得到的混合物在室温下搅拌6小时。将混合物倒入水中，用EtOAc(3x)萃取水层。合并有机物，用碳酸氢钠饱和溶液(4x)洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用0到50%的EtOAc/己烷洗脱，得到4.8g的1-((3-氟-4-羟基苯基)氨基)环丁烷甲腈，为
1
米色固体。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，6.80(t，1H)，6.36(dd，1H)，6.28(m，2H)，
2.71-2.62(m，2H)，2.35-2.25(m，2H)，2.12-2.00(m，2H)。
中间体20(氨基腈合成法B)
4-((1-氰基环丁基)氨基)-2-氟苯甲酸乙酯
[0400] 将氰化钠(1.3g，26.6mmol)加入到连接到NaOH洗涤器的4-氨基-2-氟苯甲酸乙酯(3.25g，17.8mmol)和环丁酮(2mL，26.6mmol)在乙酸(99%，40mL)中的混合物中，得到的混合物加热到80°C过夜。冷却混合物至室温，倒入水中。过滤粉红色沉淀，用水洗涤，在DCM(100mL)中重溶解。用碳酸氢钠饱和溶液(4x)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，蒸发至干，1
得到3.9g的4-((1-氰基环丁基)氨基)-2-氟苯甲酸乙酯，为橙色固体。H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87(t，1H)，6.43(dd，1H)，6.34(dd，1H)，4.55(s，1H)，4.36(q，2H)，2.91-2.82(m，
2H)，2.46-2.30(m，2H)，2.28-2.13(m，2H)，1.39(t，3H)。
中间体21(氨基腈合成法C)
4-((1-氰基环丁基)氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
[0401] 将氰化钠(5.8g，119mmol)加入到连接到NaOH洗涤器的4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(5g，29.8mmol)和环丁酮(4.4mL，59.5mmol)在AcOH(90%，25mL)和EtOH(25mL)中的混合物中，得到的混合物加热到80°C过夜。冷却混合物至室温，倒入水中。过滤黄色的沉淀，用水洗涤，干燥，得到6.5g的4-((1-氰基环丁基)氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，1
为淡黄色固体。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.81(t，1H)，7.56(t，1H)，7.37(s，1H)，6.46(dd，
1H)，6.30(dd，1H)，2.80-2.71(m，5H)，2.41-2.31(m，2H)，2.13-2.00(m，2H)。
中间体22(氨基腈合成法D)
1-((2,6-二氟苯基)氨基)环丁烷甲腈
[0402] 将2,6-二氟苯胺(0.5g，3.9mmol)、TMSCN(0.72mL，5.8mmol)和环丁酮(0.43mL，5.8mmol)的混合物加热到90°C过夜。将混合物倒入水中，用EtOAc(3x)萃取水层。合
并有机物，用盐水(2x)洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用0到20%的EtOAc/己烷洗脱，得到0.7g的1-((2,6-二氟苯基)氨基)环丁烷甲腈，为
1
无色的油。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.07-7.01(m，2H)，6.91-6.81(m，1H)，6.15(s，1H)，
2.65-2.56(m，2H)，2.52-2.42(m，2H)，2.01-1.91(m，2H)。
中间体23(氨基腈合成法E)
4-((2-氰基丙烷-2-基)氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
[0403] 将4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(2g，11.9mmol)、TMSCN(2.2mL，17.9mmol)、TMSOTf(0.1mL，0.6mmol)和丙酮(10mL，140mmol)在DCM(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。过滤白色固体，用少量DCM洗涤，干燥，得到1.12g的4-((2-氰基丙烷-2-基)氨1
基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，为白色固体。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.79(t，1H)，7.56(t，
1H)，6.88(s，1H)，6.67(dd，1H)，6.54(dd，1H)，2.75(d，3H)，1.67(s，6H)。
中间体24
1-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基氨基)环丁烷甲腈
[0404] 将氰化钠(395mg，8.06mmol)加入到微波小瓶中的4-(吡啶-4-基氧基)苯胺(500mg，2.69mmol)和环丁酮(376mg，5.37mmol)在AcOH(99%，6mL)中的混合物中。用微波炉(Biotage)在120°C辐照反应混合物30分钟。微淡黄色的溶液浓缩至干。用水稀释
残余物，用EtOAc(2x)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，浓缩至干，得到463mg(65%)的
1
1-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基氨基)-环丁烷甲腈，为黄色的油。H NMR(400MHz，CDCl3)
δ8.46-8.38(m，2H)，7.02-6.94(m，2H)，6.79(m，2H)，6.72-6.64(m，2H)，2.86-2.74(m，2H)，
2.46-2.34(m，2H)，2.22(m，2H)。
中间体25
2-((4-羟基苯基)氨基)-2-甲基丙腈
[0405] 将4-氨基苯酚(1g，9.17mmol)和硫酸镁(4g)在2-羟基-2-甲基丙腈(10mL)中的混合物加热到80°C达2小时。向冷却的混合物中加入冰/水，搅拌30分钟。过滤沉
淀的白色固体，用水洗涤，干燥，得到1.2g(74%)的2-((4-羟基苯基)氨基)-2-甲基丙腈，
1
为白色固体。H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.89(s，1H)，6.78(d，2H)，6.65(d，2H)，5.21(s，1H)，
1.52(s，6H)。
[0406] 中间体26-107按照所示的条件(参见脚注)由适当的胺(胺是从市场上获得的、在中间体部门合成的或由发表的程序合成的)和酮合成。a b c d e
氨基腈合成法A，氨基腈合成法B，氨基腈合成法C，氨基腈合成法D，氨基腈合成
法E。
中间体108
4-((4,4,5,5,5-五氟戊基)硫基)丁-1-醇
步骤1：4-(苄氧基)丁基甲磺酸酯
[0407] 将甲磺酰氯(1mL，13.3mmol)加入到4-(苄氧基)丁-1-醇(2g，11.1mmol)和三乙胺(1.9mL，13.3mmol)在DCM(20mL)中的冷却(0°C)溶液中，在0°C搅拌1小时。向
反应混合物中加入HCl(1M)，用DCM(2x)萃取水层。合并有机物，用硫酸钠干燥，蒸发至干，+
得到4-(苄氧基)丁基甲磺酸酯，为黄色的油。LCMS[M+1]259.5。
步骤2：4,4,5,5,5-五氟戊基4-甲基苯磺酸酯
[0408] 将4,4,5,5,5-五氟戊-1-醇(1g，5.6mmol)、对甲苯磺酰氯(1.3g，6.8mmol)和三乙胺(1.2mL，8.4mmol)在DCM(20mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，分离两层，用DCM(2x)萃取水层。合并有机物，用硫酸钠干燥，蒸发至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用0到20%的EtOAc/己烷洗脱，得到1.7g的4,4,5,5,5-五氟戊基4-甲基苯磺酸酯，为无色的油。
步骤3：2-(4,4,5,5,5-五氟戊基)异硫脲4-甲基苯磺酸盐
[0409] 将4,4,5,5,5-五氟戊基4-甲基苯磺酸酯(1.7g，5.1mmol)和硫脲(430mg，5.6mmol)在乙醇(20mL)中的混合物回流18小时。冷却混合物至室温，在真空中移除大部分乙醇。加入己烷和Et2O，直到开始形成白色沉淀，让混合物在室温下静置30分钟。过滤白色固体，用己烷洗涤，干燥，得到1.7g的2-(4,4,5,5,5-五氟戊基)异硫脲4-甲基苯磺+
酸盐，为白色固体。LCMS[M+1]237.4。
步骤4：(4-(苄氧基)丁基)(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫烷
[0410] 将4-(苄氧基)丁基甲磺酸酯(759mg，2.9mmol)、2-(4,4,5,5,5-五氟戊基)异硫脲4-甲基苯磺酸盐(1.2g，2.9mmol)、NaOH(5M，5mL)在DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入EtOAc，用盐水(2x)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，蒸发至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用0到20%的EtOAc/己烷洗脱，得到960mg的(4-(苄氧基)丁基)(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫烷，为黄色的油。LCMS[M+1]+357.5。
步骤5：4-((4,4,5,5,5-五氟戊基)硫基)丁-1-醇
[0411] 将BBr3(1M，DCM中，2.9mL，2.9mmol)滴加到冷却至-78°C的(4-(苄氧基)丁基)(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫烷(340mg，0.95mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。让温度升温至室温，搅拌混合物18小时。缓慢加入水，搅拌反应混合物10分钟。分离两层，用DCM(3x)萃取水层。合并有机物，用硫酸钠干燥，蒸发至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用50到100%的EtOAc/己烷洗脱，得到171mg的4-((4,4,5,5,5-五氟戊基)硫基)丁-1-醇，为无
色的油。
中间体109
4-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)丁-1-醇
[0412] 将间CPBA(64mg，0.37mmol)加入到4-((4,4,5,5,5-五氟戊基)硫基)丁-1-醇(76mg，0.28mmol)在DCM(3mL)中的冷却(0°C)溶液中，在0°C搅拌30分钟。使反应混合
物升温至室温，在碳酸氢钠饱和溶液和DCM之间分配。用硫酸钠干燥有机层，蒸发至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用0到10%的MeOH/DCM洗脱，得到52mg的4-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)丁-1-醇，为白色固体。
中间体110
5-氨基-3-(二氟甲基)-2-氰基吡啶
步骤1：(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲醇
[0413] 在0°C向NaBH4(5.8g，152.6mmol，4当量)和无水CaCl2(16.9g，152.6mmol)在无水DCM(100mL)中的混合物中，缓慢加入5-溴-2-氯烟酸甲酯(9.5g，38.15mmol)。得到的混合物在室温下搅拌12小时。在0°C向反应混合物中加入水。分离有机层，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到6.8g(粗制)的(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲醇，其在下一步骤中使用，无需进一步纯化。LCMS[M+H]+223.1。
步骤2：5-溴-2-氯烟醛
[0414] 在0°C向(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲醇(6.8g，30.6mmol)在DCM(200mL)中的溶液中，加入Dess-Martin periodinane(32.4g，76.6mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌
12小时。在真空中浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱法纯化残余物(含0到30%EtOAc的石+
油醚)，得到5.05g的5-溴-2-氯烟醛。LCMS[M+H]221.1。
步骤3：5-溴-2-氯-3-(二氟甲基)吡啶
[0415] 在室温下向5-溴-2-氯烟醛(5.05g，23.2mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入乙醇(0.13mL，2.32mmol)和DAST(7.51g，46.4mmol)。将得到的混合物在该温度下搅拌2小时。向反应混合物中缓慢加入碳酸氢钠饱和水溶液(100mL)。分离有机层，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(含0到50%之EtOAc的石油醚)，得到3.80g的
5-溴-2-氯-3-(二氟甲基)吡啶。LCMS[M+H]+243.1。
步骤4：5-氨基-3-(二氟甲基)-2-氰基吡啶
[0416] 使用5-溴-2-氯-3-(二氟甲基)吡啶作为起始材料，如中间体1(步骤3-5)所述1
合成标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(d，1H)，7.28-7.01(m，2H)，6.80(s，2H)。
+
LCMS[M+H]170.1。
实施例1：化合物1的合成(乙内酰硫脲合成法A)
5-(5-(3-氟 -4- 羟 基 苯 基)-8- 氧 代-6- 硫 代-5,7- 二 氮 杂 螺 [3.4] 辛
烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶
[0417] 将硫光气(1.3mL，16.04mmol)加入到5-氨基-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(中间体1，3g，16.0mmol)和1-((3-氟-4-羟基苯基)氨基)环丁烷-甲腈(中间体19，3.3g，
16.0mmol)在DMA(40mL)中的混合物中，混合物加热到60°C达18小时。加入MeOH(60mL)
和HCl(2M，40mL)，使混合物回流2小时。冷却混合物至室温，缓慢将其倒入冰/水浴中。过滤棕色固体，用水洗涤，干燥，通过硅胶柱色谱法纯化，用0到50%的EtOAc/己烷洗脱，得到3g的5-(5-(3-氟-4-羟基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三
1
氟甲基)-2-氰基吡啶，为米色固体。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，9.21(d，1H)，
8.74(d，1H)，7.27-7.05(m，3H)，2.64-2.42(m，4H)，2.01-1.91(m，1H)，1.61-1.54(m，1H)。
实施例2：化合物2的合成(乙内酰硫脲合成法B)
5-(4-羟 基 苯基 )-6-硫代 -7-(3-(三 氟甲 基)-[1,2,4] 三唑 并[4,3-b] 哒
嗪-6-基)-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-8-酮
[0418] 将6-异硫氰基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(中间体8，545mg，2.22mmol)和1-((4-羟基苯基)氨基)环丁烷甲腈(中间体25，418mg，2.22mmol)在
DMA(15mL)中的混合物加热到60°C达2小时。加入MeOH(10mL)和HCl(2M，10mL)，使混
合物回流1小时。冷却混合物至室温，缓慢将其倒入冰/水浴中。过滤深棕色固体，用水洗涤，干燥，通过反相HPLC(乙腈/水:TFA)纯化，得到5-(4-羟基苯基)-6-硫代-7-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-8-酮，为浅棕色
+
固体。LCMS[M+1]435.4。
实施例3：化合物3的合成
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]
辛烷-5-基)-2-氟苯甲酸乙酯
[0419] 将硫光气(0.55mL，5.35mmol)、5-氨基-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(中间体1，1g，5.35mmol)和4-((1-氰基环丁基)氨基)-2-氟苯甲酸乙酯(中间体20，1.4g，
5.35mmol)在DMA(25mL)中的混合物加热到70°C过夜。加入MeOH(20mL)和HCl(2M，20mL)，使混合物回流2小时，然后冷却至室温。加入水/冰，用DCM(4x)萃取水层。合并有机物，用硫酸钠干燥，蒸发至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用0到50%的EtOAc/己烷洗脱，得到1g的4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
1
[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酸乙酯，为黄色泡沫。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.21(s，
1H)，8.74(s，1H)，8.13(m，1H)，7.53(d，1H)，7.45(d，1H)，4.37(q，2H)，2.65-2.62(m，2H)，
2.56-2.45(m，2H)，2.05-1.91(m，1H)，1.61-1.57(m，1H)，1.34(t，3H)。
实施例4：化合物4的合成
5-(5-(4-溴-3-氟苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三
氟甲基)-2-氰基吡啶
[0420] 将硫光气(0.36mL，4.67mmol)滴加到5-氨基-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(中间体1，795mg，4.25mmol)和1-((4-溴-3-氟苯基)氨基)环丁烷甲腈(中间体90，1.14g，
4.25mmol)在DMA(30mL)中的溶液中。得到的混合物加热到60°C过夜。加入MeOH(8mL)和HCl(2M，8mL)，使混合物回流2小时，然后冷却至室温。缓慢加入水，直到浅棕色固体沉淀。
过滤固体，用水洗涤，干燥，在MeOH中溶解，吸附到硅胶上。通过硅胶柱色谱法纯化，用10%的EtOAc/己烷洗脱，得到616mg的5-(5-(4-溴-3-氟苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂
螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.21(d，1H)，8.74(d，1H)，8.00(t，1H)，7.55(dd，1H)，7.28(dd，1H)，2.67-2.59(m，2H)，
2.55-2.45(m，2H)，1.99-1.95(m，1H)，1.61-1.56(m，1H)。
实施例5：化合物5的合成
4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
[0421] 将5-异硫氰基-3-甲基-2-氰基吡啶(中间体6，2.9g，16.57mmol)和4-((1-氰基环丁基)氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(中间体21，2.7g，11.05mmol)在DMA中的混
合物加热到65°C过夜。加入MeOH(50mL)和HCl(2M，70mL)，加热混合物到105°C达1
小时，然后冷却至室温。缓慢加入水，直到黄色固体沉淀，在室温下搅拌混合物3小时。过滤固体，用水洗涤，在DCM中溶解，用硫酸钠干燥，并吸附到硅胶上。通过硅胶柱色谱法纯化，用0到100%的EtOAc/己烷洗脱，得到淡黄色固体。该固体在MeOH中研磨，过滤，干燥，得到1.39g(29%)的4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂
1
螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，为白色固体。H NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ8.64(d，1H)，8.40(m，1H)，8.06(d，1H)，7.75(t，1H)，7.43(dd，1H)，7.32(dd，1H)，2.73(d，
3H)，2.59-2.53(m，2H)，2.52(s，3H)，2.44-2.23(m，2H)，1.91-1.88(m，1H)，1.52-1.48(m，+
1H)。LCMS[M+1]424.0。
实施例6：化合物6的合成
4-(3-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-2-硫代-1,3-二氮杂螺[4.4]壬
烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
[0422] 在N2气氛下，将硫光气(0.35mL)滴加到4-((1-氰基环戊基)氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(中间体103，400mg，1.53mmol)和5-氨基-3-甲基-2-氰基吡啶(中间体
2，303mg，2.28mmol)在DMA(30mL)中的溶液中。得到的混合物在60°C搅拌过夜。加入
MeOH(22mL)和HCl(2M，11mL)，使混合物回流2小时，然后冷却至室温。将反应混合物倒入水(75mL)中，用EtOAc萃取。用硫酸钠干燥有机层，在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(1:5的EtOAc/石油醚)，得到300mg的4-(3-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-4-氧
代-2-硫代-1,3-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，为浅黄色固体。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，8.47(m，1H)，8.17(s，1H)，7.78(m，1H)，7.55(d，
1H)，7.41(d，1H)，2.81(d，3H)，2.60(s，3H)，2.29-2.21(m，4H)，1.72(m，2H)，1.41(m，2H)。
+
LCMS[M+1]438.1。
实施例7：化合物7的合成
3-甲基-5-(5-(4-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]
辛烷-7-基)-2-氰基吡啶
[0423] 将硫光气(0.1mL)滴加到1-((4-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)氨基)环丁烷甲腈(中间体106，280mg，1.11mmol)和5-氨基-3-甲基-2-氰基吡啶(中间体2，177mg，
1.33mmol)在DMA(20mL)中的溶液中。得到的混合物在60°C搅拌过夜。加入MeOH(16mL)
和HCl(2M，8mL)，使混合物回流2小时，然后冷却至室温。将反应混合物倒入水(200mL)中，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(1:3的EtOAc/石油醚)，得到140mg的3-甲基-5-(5-(4-(5-甲基呋喃-2-基)苯
1
基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-2-氰基吡啶。HNMR(400MHz，
DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，8.16(s，1H)，7.86(d，2H)，7.46(d，2H)，6.98(d，1H)，6.28(d，
1H)，2.63(m，2H)，2.60(s，3H)，2.51-2.43(m，2H)，2.38(s，3H)，1.97(m，1H)，1.57(m，1H)。
+
LCMS[M+1]429.1。
[0424] 化合物8到117按照所示的条件(参见脚注)由适当的胺(胺是从市场上获得的、a a a a a a a在中间体部门合成的或由文献程序合成的)和氨基氰醇合成：8、9、10、11、12、13、14、a b b b a a a a a b b b b b a b b a a b b
15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、b b a b b b a a b b a b b b b b b b b b a
36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、b b b b b b a a b b a a a a a a a a a a a
57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、a a b b b b b b a a a b b b b b a a a a a
78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、a a a a a a a a a a b a b a a a a
99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、b b a b
116、117。 乙内酰硫脲合成法A。 乙内酰硫脲合成法B。
实施例8：化合物118的合成
5-(8-氧 代 -5-(4-(哌 嗪 -1-基)苯 基)-6-硫 代-5,7-二 氮 杂 螺[3.4] 辛
烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶
[0425] 将4-(4-(1-氰基环丁基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体86，0.25g，0.70mmol)和5-异硫氰基-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(中间体10，241mg，1.05mmol)在
DMA(5mL)中的混合物加热到80°C达12小时。然后加入2M HCl/MeOH=1/1(10mL)，得到
的混合物在100°C加热2小时。冷却反应混合物至室温，用EtOAc稀释。用水(3x)洗涤
有机层，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物(含20%乙腈的水)，得到75mg的5-(8-氧代-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
1
烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶。H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.26(s，1H)，9.19(m，
1H)，8.74(m，1H)，7.25(d，2H)，7.15(d，2H)，3.48(m，4H)，3.22(m，4H)，2.60-2.49(m，2H)，+
2.48-2.40(m，2H)，1.95(m，1H)，1.63(m，1H)。LCMS[M+H]487.1。
实施例9：化合物119的合成
4-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0426] 向5-(8-氧代-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(15mg，0.031mmol)在无水DCM(2mL)中的溶液中，加入TEA(6μl，0.062mmol)和(Boc)2O(10mg，0.046mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(含0到20%之EtOAc的石油醚)，得到10mg的
4-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]
1
辛烷-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.10(d，1H)，8.36(d，
1H)，7.18(d，2H)，7.04(d，2H)，3.60(m，4H)，3.27(m，4H)，2.63-2.60(m，4H)，2.24-1.97(m，
1H)，1.71-1.63(m，1H)，1.49(s，9H)。
实施例10：化合物120的合成
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]
辛烷-5-基)-N-甲基苯磺酰胺
[0427] 将4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺-[3.4]辛烷-5-基)苯磺酰胺(化合物81，97mg，0.20mmol)、对甲苯磺酸甲酯(37mg，
0.20mmol)和Cs2CO3(65mg，0.20mmol)在乙腈(1mL)中的混合物在50°C在密封管中加
热20小时。冷却至室温后，用水稀释反应混合物，用EtOAc(3x)萃取。用硫酸镁干燥有机层，浓缩，以得到残余物，通过硅胶柱色谱法纯化残余物(己烷:DCM:丙酮=5:9:1)，得到
30mg的4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
1
[3.4]-辛烷-5-基)-N-甲基苯磺酰胺，为白色固体。HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.11(s，1H)，
8.37(s，1H)，8.10(dd，2H)，7.58-7.49(m，2H)，4.52(d，1H)，2.80(m，3H)，2.78-2.69(m，2H)，+
2.63-2.47(m，2H)，2.29(m，1H)，1.74(m，1H)。LCMS[M+1+Na]518.0。
实施例11：化合物121的合成
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]
辛烷-5-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
[0428] 标题化合物作为副产物由实施例10描述的程序获得。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.11(s，1H)，8.37(s，1H)，8.02(dd，2H)，7.52(dd，2H)，2.84(s，6H)，2.83-2.68(m，2H)，+2.55(m，2H)，2.37-2.21(m，1H)，1.80-1.64(m，1H)。LCMS[M+Na]532.0。
实施例12：化合物122的合成
4-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-5-基)苯基)丁酸甲酯
[0429] 将5-异硫氰基-3-三氟甲基吡啶-2-甲腈(中间体10，582mg，2.54mmol)和4-(4-(1-氰基环丁基氨基)苯基)丁酸(中间体80，410mg，1.59mmol)在DMF(3mL)中的
混合物在室温下搅拌过夜。向这一混合物中加入甲醇(4mL)和HCl(2M，2mL)，使得到的混合物回流3小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水中，用EtOAc(3x)萃取。用硫酸镁干燥有机层，浓缩至干。残余物经硅胶柱色谱法(己烷:EtOAc=4:1)纯化，得到256mg的
4-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)-吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
1
烷-5-基)苯基)丁酸甲酯，为白色固体。HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.11(d，1H)，8.38(d，1H)，
7.42(d，2H)，7.36-7.19(m，2H)，3.70(s，3H)，2.87-2.75(m，2H)，2.75-2.53(m，4H)，2.42(t，+
2H)，2.26(m，1H)，2.05(m，2H)，1.78-1.61(m，1H)。LCMS[M+1]503.0。
实施例13：化合物123的合成
5-(5-(4-氟 -3- 羟 基 苯 基)-8- 氧 代-6- 硫 代-5,7- 二 氮 杂 螺 [3.4] 辛
烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶
[0430] 将三甲基碘硅烷(7.0ml，51.1mmol)加入到5-(5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(化合物32，
3g，5.1mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中，使混合物回流24小时。冷却混合物至室温，将其倒入水中，用EtOAc(3x)萃取。合并有机物，用NaHSO3饱和溶液洗涤，用MgSO4干燥，蒸发至干。
通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用EtOAc/己烷=1/5洗脱，得到1.1g的5-(5-(4-氟-3-羟基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基
吡啶。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.10(d，1H)，8.38(d，1H)，7.27-7.22(m，1H)，6.93(dd，1H)，
6.78(m，1H)，2.74-2.55(m，1H)，2.23(m，1H)，1.80-1.59(m，4H)。
实施例14：化合物124的合成
5-(5-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶
[0431] 将5-(5-(4-(3-羟丙基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(化合物86，66mg，0.14mmol)和甲磺酰氯
(0.033mL，0.42mmol)在DCM(2mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。溶液用水(2x)和盐水
洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，得到80mg对应的甲磺酸盐，无需纯化。将该甲磺酸盐(45mg，
0.084mmol)、甲基哌嗪(0.02mL，0.17mmol)和三乙胺(0.04mL，0.25mmol)在二氯甲烷中在室温下搅拌过夜，然后回流16小时。混合物在水和DCM之间分配，用DCM(2x)进一步萃取水层。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(MgSO4)，浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0到80%的EtOAc/己烷)，得到20mg的5-(5-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯基)-8-氧代-6-硫
1
代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶，为米色固体。H
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.23(d，1H)，8.77(d，1H)，7.45(d，2H)，7.31(d，2H)，2.76-2.57(m，
4H)，2.49-2.23(m，5H)，2.14(s，3H)，2.02-1.89(m，1H)，1.85-1.73(m，3H)，1.59-1.46(m，+
1H)。LCMS[M+1]543.1。
实施例15：化合物125的合成
5-(5-(苯 并 [d]噁 唑-6- 基)-8- 氧 代-6-硫 代 -5,7-二 氮 杂 螺[3.4] 辛
烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶
步骤1：5-(5-(4-氨基-3-羟基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶
[0432] 将5-氨基-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(中间体1，110mg，0.59mmol)、苯并[d]噁唑-6-胺(中间体79，125mg，0.59mmol)和硫光气(0.05mL，0.60mmol)在无水DMA(3mL)中的混合物在60°C搅拌16小时。然后加入甲醇(3mL)和2M HCl(1.5mL)，在90°C加热混合物2小时。冷却反应混合物，将其倒入冰/水(40mL)中，过滤得到的固体，得到150mg的
5-(5-(4-氨基-3-羟基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三
+
氟甲基)-2-氰基吡啶，为棕色粉末。LCMS[M+1]434.0。
步骤2：5-(5-(苯并[d]噁唑-6-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶
[0433] 将5-(5-(4-氨基-3-羟基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(60mg，0.14mmol)和原甲酸三乙酯(0.050mL，
0.28mmol)在无水DMF(1mL)中的混合物在100°C加热1小时。用水稀释混合物，用
EtOAc(3x)萃取，合并有机物，用水(2x)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。通过柱色谱法纯化，用30%的EtOAc/己烷洗脱，得到23mg的5-(5-(苯并[d]噁唑-6-基)-8-氧代-6-硫
1
代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶，为淡黄色固体。H
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.24(d，1H)，8.95(s，1H)，8.78(d，1H)，8.05(d，1H)，7.94(d，1H)，
7.45(dd，1H)，2.74-2.61(m，2H)，2.59-2.47(m，2H)，2.03-1.90(m，1H)，1.61-1.48(m，1H)。
+
LCMS[M+1]444.0。
实施例16：化合物126的合成
5-(5-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫
代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶
[0434] 将5-(5-(3-氟-4-羟基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(化合物1，100mg，0.23mmol)、2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇(43.5mg，0.34mmol)、三苯基膦(89mg，0.34mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.07mL，0.34mmol)在THF(5mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物吸附到
硅胶上，通过硅胶柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到不纯的所需产物，将其通过反相HPLC(乙腈/水:TFA)再次纯化。合并包含所需化合物的级分，在真空中移除乙腈，用碳酸氢钠饱和溶液处理残留的水层。用DCM(3x)萃取水层，合并有机物，用硫酸钠干燥，蒸发至干，得到29mg的5-(5-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基)苯基)-8-氧
代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶，为米色固体。
+
LCMS[M+1]545.5。
实施例17：化合物127的合成
5-(5-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂
螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶
[0435] 将5-(5-(3-氟-4-羟基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(化合物1，100mg，0.23mmol)、2-(吡咯烷-1-基)乙醇(35μL，0.30mmol)、三苯基膦(79mg，0.30mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(60μL，
0.30mmol)在THF(5mL)中的混合物在室温下搅拌2天。反应混合物吸附到硅胶上，通过
硅胶柱色谱法纯化，用0到10%的MeOH/DCM洗脱，得到不纯的所需产物，将其通过反相
HPLC(乙腈/水，0.1%TFA)再次纯化。合并包含所需化合物的级分，在真空中移除乙腈，用碳酸氢钠饱和溶液处理残留的水层。用DCM(3x)萃取水层，合并有机物，用硫酸钠干燥，蒸发至干，得到30mg的5-(5-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫
1
代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶，为白色固体。H
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.21(d，1H)，8.74(d，1H)，7.40(t，1H)，7.35(dd，1H)，7.22(d，1H)，
4.24(t，2H)，2.86(t，2H)，2.65-2.42(m，8H)，1.98-1.95(m，1H)，1.70(m，4H)，1.60-1.54(m，+
1H)。LCMS[M+1]534.9。
实施例18：化合物128的合成
5-(5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮 杂螺[3.4]辛
烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶
[0436] 将5-(5-(3-氟-4-羟基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(实施例1，100mg，0.23mmol)、苯甲醇(35μL，
0.30mmol)、三苯基膦(79mg，0.30mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(60μL，0.30mmol)在
THF(5mL)中的混合物在室温下搅拌2天，然后加热到60°C过夜。反应混合物吸附到硅胶上，通过硅胶柱色谱法纯化，用0到50%的EtOAc/己烷洗脱，得到不纯的所需产物。固体在MeOH中研磨，过滤，干燥，得到36mg的5-(5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-8-氧代-6-硫
1
代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶，为白色固体。H
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.21(d，1H)，8.75(d，1H)，7.53-7.36(m，7H)，7.23(d，1H)，5.28(s，
2H)，2.66-2.60(m，2H)，2.53-2.43(m，2H)，2.02-1.92(m，1H)，1.61-1.55(m，1H)。
实施例19：化合物129的合成
5-(5-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]
辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶
[0437] 向5-(5-(4- 羟 基 苯 基)-8- 氧 代-6- 硫 代 -5,7- 二 氮 杂 螺 [3.4] 辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(化合物63，150mg，0.36mmol)、1-甲基哌啶-4-醇(50μL，0.39mmol)和三苯基膦(125mg，0.47mmol)在无水THF(2mL)中的溶液中，加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.1mL，0.47mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入额外的1-甲基哌啶-4-醇(50μL，0.39mmol)、三苯基膦(125mg，0.47mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.1mL，0.47mmol)，将反应液搅拌额外16小时。混合物在EtOAc和水之间分配，用EtOAc(2x)萃取水层。合并的有机物用水和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0到80%的EtOAc/己烷，然后0到5%的MeOH/二氯甲烷)，
得到不纯的产物，将其通过制备型HPLC(40到75%的乙腈/水，0.1%TFA)进一步纯化，得到45mg的5-(5-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮
1
杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶，为淡黄色固体。H NMR(300MHz，
DMSO-d6)δ9.22(d，1H)，8.76(d，1H)，7.30(d，2H)，7.15(d，2H)，4.52-4.39(m，1H)，
2.72-2.56(m，4H)，2.49-2.38(m，2H)，2.25-2.14(m，5H)，2.03-1.90(m，3H)，1.77-1.49(m，+
3H)。LCMS[M+1]516.0。
[0438] 化合物130到201按照实施例16中描述的程序由适当的酚和醇(酚和醇是从市场上获得的、在中间体部门合成的或由发表的程序合成的)合成。
实施例20：化合物202的合成
5-(5-(4-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基)-3-氟苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二
氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶
[0439] 将5-(5-(3-氟-4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(化合物174，50mg，0.1mmol)、乙酸酐(13μL，0.14mmol)和三乙胺(40μL，0.27mmol)在DCM(2mL)中的混合物在室温下搅拌2天。反应混合物吸附到硅胶上，通过硅胶柱色谱法纯化，用0到10%的MeOH/DCM洗脱，得到34mg的5-(5-(4-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基)-3-氟苯基)-8-氧代-6-硫
1
代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶，为白色固体。H
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.21(s，1H)，8.74(s，1H)，7.42(t，1H)，7.35(dd，1H)，7.22(m，1H)，
4.28(t，2H)，3.42(m，4H)，2.80(t，2H)，2.65-2.59(m，2H)，2.54-2.44(m，6H)，1.98(m，4H)，+
1.57(m，1H)。LCMS[M+1]591.9。
实施例21：化合物203的合成
5-(5-(3-氟-4- 甲 氧 基 苯 基)-8-氧 代-6-硫 代-5,7- 二 氮 杂 螺[3.4] 辛
烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶
[0440] 将5-(5-(3-氟-4-羟基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(化合物1，100mg，0.23mmol)、甲基碘(0.14mL，
0.23mmol)和碳酸钾(31mg，0.23mmol)在丙酮(4mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。移除过量的碳酸钾，使反应混合物吸附到硅胶上，通过硅胶柱色谱法纯化，用0到30%的EtOAc/己烷洗脱，得到74mg的5-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
+
[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶，为白色固体。LCMS[M+1]451.4。
[0441] 化合物204和205按照实施例21中描述的程序由适当的酚合成。实施例22：化合物206的合成
5-(8-氧代-5-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶
[0442] 将5-(5-(4- 羟 基 苯 基)-8- 氧 代-6- 硫 代 -5,7- 二 氮 杂 螺 [3.4] 辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(化合物63，50mg，0.12mmol)、2-氯嘧啶(17mg，0.15mmol)和碳酸铯(60mg，0.18mmol)在无水THF(1.2mL)中的混合物加热回流过
夜。冷却反应混合物至室温，加入水。用EtOAc(3x)萃取水层，合并有机物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化，用0到60%的EtOAc/己烷洗脱，得到
30mg的5-(8-氧代-5-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
1
烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶，为灰白色固体。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.24(d，
1H)，8.78(d，1H)，8.73(d，2H)，7.48(dd，4H)，7.35(t，1H)，2.72-2.61(m，2H)，2.54-2.42(m，+
2H)，2.10-1.93(m，1H)，1.69-1.52(m，1H)。LCMS[M+1]497.8。
实施例23：化合物207的合成
5-(8-氧代-5-(4-(吡嗪-2-基氧基)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶
[0443] 将5-(5-(4- 羟 基 苯 基)-8- 氧 代-6- 硫 代 -5,7- 二 氮 杂 螺 [3.4] 辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(化合物63，100mg，0.24mmol)、NaH(14mg，0.36mmol，油中的60%分散液)和氯吡嗪(0.025mL，0.29mmol)在无水DMF(1.4mL)中的混合物在90°C加热16小时。加入额外的氯吡嗪(0.025mL，0.29mmol)，继续加热16小时。
冷却反应混合物至室温，加入水。用EtOAc(3x)萃取水层，合并有机物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化，用0到50%的EtOAc/己烷洗脱，得到50mg的不纯的产物。通过制备型HPLC(30到100%的乙腈/水，10分钟)进一步纯化得到10mg的5-(8-氧
代-5-(4-(吡嗪-2-基氧基)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟
1
甲基)-2-氰基吡啶，为灰白色固体。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.23(d，1H)，8.78(d，1H)，
8.65(d，1H)，8.46(d，1H)，8.31(dd，1H)，7.48(dd，4H)，2.75-2.60(m，2H)，2.57-2.42(m，+
2H)，2.06-1.94(m，1H)，1.68-1.53(m，1H)。LCMS[M+1]496.9。
[0444] 化合物208和209按照实施例23中描述的程序由适当的酚合成。实施例24：化合物210的合成
3-甲基-5-(8-氧代-5-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]
辛烷-7-基)-2-氰基吡啶
[0445] 将4-(4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(按照实施例16通过5-(5-(4-羟基
苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-甲基-2-氰基吡啶(化
合物77)与4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯反应制备，300mg，0.55mmol)在室温下在2M HCl/甲醇(1.5mL)中搅拌过夜。浓缩混合物，通过柱色谱法纯化，用10%MeOH/DCM洗脱，得到
230mg的3-甲基-5-(8-氧代-5-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂
1
螺[3.4]辛烷-7-基)-2-氰基吡啶，为白色固体。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.72(d，
1H)，8.14(d，1H)，7.30(d，2H)，7.13(d，2H)，4.53-4.42(m，1H)，3.94-3.86(m，1H)，
3.02-2.83(m，3H)，2.66-2.50(m，5H)，2.49-2.33(m，3H)，2.11-1.80(m，3H)，1.60-1.33(m，+
3H)。LCMS[M+1]448.1。
实施例25：化合物211的合成
5-(8-氧代-5-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶
[0446] 使用化合物63作为起始材料，如实施例24所述合成标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.22(d，1H)，8.75(d，1H)，7.29(d，2H)，7.16(d，2H)，4.48(m，1H)，3.32(s，1H)，3.01-2.94(dt，2H)，2.64-2.57(m，4H)，2.51-2.38(m，2H)，1.98-1.95(m，3H)，1.58-1.43(m，+
3H)。LCMS[M+1]502.2。
实施例26：化合物212的合成
5-(8-氧代-5-(4-((1-丙酰基哌啶-4-基)氧基)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶
[0447] 将丙酰氯(17μL，0.2mmol)加入到5-(8-氧代-5-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(50mg，
0.1mmol)和三乙胺(28μL，0.2mmol)在THF(2mL)中的混合物中，得到的乳状混合物在室温下搅拌过夜。加入甲醇猝灭反应，使混合物吸附到硅胶上，通过硅胶柱色谱法纯化，用50到
100%的EtOAc/己烷洗脱，得到21mg的5-(8-氧代-5-(4-((1-丙酰基哌啶-4-基)氧基)
苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶，为白色固
体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.15(d，1H)，8.69(s，1H)，7.25(d，2H)，7.13(d，2H)，4.62(m，
1H)，3.85(m，1H)，3.62(m，1H)，3.29(m，1H)，3.15(m，1H)，2.55-2.52(m，2H)，2.42(m，2H)，
2.39-2.25(m，2H)，1.92-1.88(m，3H)，1.50-1.45(m，3H)，0.93(t，3H)。LCMS[M+1]+558.1。
[0448] 化合物213到219按照实施例26中描述的程序由适当的哌啶和适当的酰基氯、氯甲酸酯、烷基溴或磺酰氯合成。实施例27：化合物220的合成
5-(5-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶
[0449] 向5-(8-氧代-5-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(50mg，0.10mmol)在无水THF(1mL)中的溶液
中，加入2-溴丙烷(20μL，0.20mmol)，接着加入碳酸铯(100mg，0.30mmol)。将反应混合物在70°C加热过夜。加入DMF(1mL)以改善溶解度，将反应液在85°C加热3小时。冷
却混合物至室温，在水和EtOAc之间分配。用EtOAc(2x)进一步萃取水层，用水然后用盐水洗涤合并的有机物。用硫酸镁干燥有机物，过滤，浓缩。通过制备型HPLC纯化得到5mg的5-(5-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
1
[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶，为灰白色固体。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.04(d，1H)，8.30(d，1H)，7.13(d，2H)，6.99(d，2H)，4.37-4.26(m，1H)，2.81-2.33(m，+
10H)，2.25-1.74(m，5H)，1.00(d，6H)。LCMS[M+1]544.0。
实施例28：化合物221的合成
2-(4-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-5-基)苯氧基)哌啶-1-基)乙酸乙酯
[0450] 使用5-(8-氧代-5-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶和2-溴乙酸乙酯作为起始材料，如实施例27所
述合成标题化合物。LCMS[M+1]+588.1。
实施例29：化合物222的合成
4-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-5-基)苯氧基)哌啶-1-甲酰胺
[0451] 将5-(8-氧代-5-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(70mg，0.14mmol)和异氰基三甲硅烷(23μL，
0.17mmol)在DCM(3mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。加入水，剧烈搅拌混合物1小
时。用DCM(3x)萃取水层，合并有机物，用硫酸钠干燥，蒸发至干。经硅胶柱色谱法(0到
20%的MeOH/DCM)得到55mg的4-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧
1
代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)苯氧基)哌啶-1-甲酰胺，为白色固体。H
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，8.69(s，1H)，7.23(d，2H)，7.12(d，2H)，5.92(s，2H)，
4.53(m，1H)，3.67-3.63(m，2H)，3.08-3.04(m，2H)，2.44(m，2H)，2.39(m，2H)，1.88(m，3H)，+
1.46(m，3H)。LCMS[M+1]545.2。
实施例30：化合物223的合成
5-(5-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-7-基)-3-甲基-2-氰基吡啶
[0452] 将DMF(5mL)中的二氢呋喃-2,5-二酮(604mg，6.87mmol)加入到5-(5-(4-羟基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-甲基-2-氰基吡啶(500mg，1.37mmol)和碳酸钾(378mg，2.74mmol)在DMF(10mL)中的混合物中，得到的混合物加热到85°C过夜。冷却混合物至室温，在水和EtOAc之间分配。用EtOAc(2x)进一步萃取
水层，合并的有机物用水然后用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机物，过滤，浓缩。经硅胶柱色谱法(50到100%EtOAc/己烷)得到396mg的5-(5-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-8-氧
1
代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-甲基-2-氰基吡啶，为白色固体。H
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.71(d，1H)，8.14(d，1H)，7.33(d，2H)，7.13(d，2H)，4.92(t，1H)，
4.11-4.05(m，2H)，3.78-3.73(m，2H)，2.63-2.5(m，5H)，2.49-2.37(m，2H)，2.00-1.90(m，+
1H)，1.56-1.51(m，1H)。LCMS[M+1]409.0。
实施例31：化合物224的合成
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]
辛烷-5-基)-2-氟苯甲酸
[0453] 将4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酸乙酯(化合物3，1g，2.03mmol)和NaOH(3M，10mL)在
MeOH(10mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入HCl水溶液(2M)，
直到pH=2，用DCM(5x)萃取水层，合并有机物，用硫酸钠干燥，蒸发至干，得到900mg的
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]
1
辛烷-5-基)-2-氟苯甲酸，为浅黄色固体。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.58(s，1H)，
9.22(s，1H)，8.75(s，1H)，8.13(t，1H)，7.51(dd，1H)，7.43(dd，1H)，2.69-2.49(m，4H)，
2.03-1.93(m，1H)，1.63-1.57(m，1H)。
[0454] 化合物225到228按照实施例31中描述的程序由对应的酯合成。实施例32：化合物229的合成
5-(7-(6-氨基甲酰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酸
[0455] 作为化合物226的合成中的副产物合成标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.63(s，1H)，8.95(s，1H)，8.50(s，1H)，8.27(s，1H)，7.95(m，2H)，7.72(m，1H)，7.58(t，+1H)，2.65(m，2H)，2.45(m，2H)，1.97(m，1H)，1.56(m，1H)。LCMS[M+1]483.4。
实施例33：化合物230的合成
4-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛烷-5-基)苯基)-N-甲基丁酰胺
[0456] 向4-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)苯基)丁酸(化合物227，85mg，0.17mmol)在DCM(2mL)中的溶液中，加入三乙胺(0.013mL，0.09mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯(15mg，0.07mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，加入甲胺(0.3mL，2M，THF中)。30分钟后，用水稀释混合物，用EtOAc(2x)萃取。用硫酸镁干燥有机层，浓缩。经硅胶柱色谱法(己烷:EtOAc=1:1)得到35mg(40%)的
4-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]
1
辛烷-5-基)苯基)-N-甲基丁酰胺，为白色固体。H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.11(d，1H)，
8.38(d，1H)，7.42(d，2H)，7.22(d，2H)，2.86-2.81(m，3H)，2.81-2.73(t，2H)，2.73-2.64(m，
2H)，2.64-2.53(m，2H)，2.26(t，2H)，2.24-2.17(m，1H)，2.11-2.01(m，2H)，1.69(m，1H)。
+
LCMS[M+1]502.0。
实施例34：化合物231的合成
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]
辛烷-5-基)-2-氟苯甲酰胺
[0457] 向4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酸(化合物224，500mg，1.08mmol)在DCM中的悬浮液中加入DMF(催化剂，0.1mL)，接着加入草酰氯(0.14mL，1.61mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时，然后在真空中浓缩，产生黄色残余物，将其用高真空泵进一步干燥。直接向残余物中加入氨(0.5M，二氧杂环己烷中，40mL，20mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。加入MeOH，将混合物吸附到硅胶上，通过快速色谱法(50到100%的EtOAc/己烷)纯化，得到不纯的所需产物，将其通过反相HPLC(乙腈/水:TFA)再次纯化。合并包含所需化合物的级分，在真空中移除乙腈，用碳酸氢钠饱和溶液处理残留的水层。用DCM(3x)萃取水层，合并有机物，用硫酸钠干燥，蒸发至干，得到100mg的4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫
1
代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酰胺，为白色固体。H NMR(300MHz，
DMSO-d6)δ9.21(s，1H)，8.75(s，1H)，7.95(s，1H)，7.87(t，1H)，7.80(s，1H)，7.46(dd，1H)，
7.37(dd，1H)，2.69-2.62(m，2H)，2.55-2.47(m，2H)，2.00(m，1H)，1.58(m，1H)。
[0458] 化合物232和233按照实施例34中描述的程序由适当的羧酸合成。实施例35：化合物234的合成
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]
辛烷-5-基)-2-氟-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺
[0459] 将4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酸(化合物224，100mg，0.21mmol)、2-(吡咯烷-1-基)
乙胺(32mg，0.28mmol)、HATU(106mg，0.28mmol)和DIEA(0.1mL，0.63mmol)在DCM(3mL)和DMF(1.5mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。加入盐水和EtOAc，用EtOAc(4x)萃取水层，合并有机物，用硫酸钠干燥，蒸发至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用0到10%的MeOH/DCM洗脱，得到不纯的所需产物，将其通过反相HPLC(乙腈/水:TFA)再次纯化。合并包含所需化合物的级分，在真空中移除乙腈，用碳酸氢钠饱和溶液处理残留的水层。用DCM(3x)萃取水层，合并有机物，用硫酸钠干燥，蒸发至干，得到88mg的4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(2-(吡
+
咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺，为灰白色固体。LCMS[M+1]561.1。
实施例36：化合物235的合成
N-苄基-4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂
螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酰胺
[0460] 将4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酸(化合物224，68mg，0.14mmol)、苯甲胺(22mg，
0.21mmol)、HATU(70mg，0.18mmol)和DIEA(40μL，0.21mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。粗反应混合物通过反相HPLC(乙腈/水:TFA)纯化，得到51mg的
N-苄基-4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂
螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酰胺，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.22(d，
1H)，9.12(t，1H)，8.75(d，1H)，7.87(t，1H)，7.49(dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.37-7.31(m，4H)，
7.29-7.24(m，1H)，4.51(d，1H)，2.69-2.63(m，2H)，2.55-2.44(m，2H)，2.03-1.94(m，1H)，
1.62-1.56(m，1H)。LCMS[M+1]+554.5。
实施例37：化合物236的合成
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]
辛烷-5-基)-2-氟-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺
[0461] 将4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酸(化合物224，70mg，0.15mmol)、2-(吡啶-2-基)乙胺
(24mg，0.20mmol)、HATU(74mg，0.20mmol)和DIEA(80μL，0.45mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。粗反应混合物通过反相HPLC(乙腈/水，0.1%TFA)纯化。合并包含所需化合物的级分，在真空中移除乙腈，用碳酸氢钠饱和溶液处理残留的水层。用DCM(3x)萃取水层，合并有机物，用硫酸钠干燥，蒸发至干，得到51mg的4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(2-(吡
1
啶-2-基)乙基)苯甲酰胺，为白色固体。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.22(d，1H)，
8.75(d，1H)，8.66(t，1H)，8.52(d，1H)，7.82-7.70(m，2H)，7.47-7.22(m，4H)，3.65(q，2H)，
3.01(t，2H)，2.68-2.62(m，2H)，2.54-2.43(m，2H)，2.03-1.93(m，1H)，1.60-1.57(m，1H)。
+
LCMS[M+1]569.5。
实施例38：化合物237的合成
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]
辛烷-5-基)-2-氟-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酰胺
[0462] 将4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酸(化合物224，550mg，1.18mmol)、3-(吡咯烷-1-基)
丙 -1- 胺 (303mg，2.37mmol)、HATU(673mg，1.77mmol) 和 DIEA(0.6mL，3.54mmol) 在DMF(25mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。加入盐水和EtOAc，用EtOAc(4x)萃取水层，合并有机物，用硫酸钠干燥，蒸发至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用0到20%的MeOH/DCM洗脱，得到4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮
杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酰胺，为淡橙色固体。
1
H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.22(d，1H)，8.75(d，1H)，8.64(t，1H)，7.83(t，1H)，7.47(dd，
1H)，7.38(dd，1H)，3.35(m，4H)，2.65-2.54(m，6H)，2.53-2.43(m，2H)，2.03-1.93(m，1H)，+
1.74(m，6H)，1.64-1.53(m，1H)。LCMS[M+1]575.1。
[0463] 三氟乙酸盐依照以下程序制备：将4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酸(化合物224，
70mg，0.15mmol)、3-(吡咯烷-1-基)丙-1-胺(25mg，0.20mmol)、HATU(74mg，0.20mmol)和DIEA(80μL，0.45mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。粗反应混合物通过反相HPLC(乙腈/水，0.1%TFA)纯化，得到60mg的4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡
啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(3-(吡咯
1
烷-1-基)丙基)苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐，为淡黄色固体。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.47(s，1H)，9.22(d，1H)，8.75(d，1H)，8.68(t，1H)，7.86(t，1H)，7.49(dd，1H)，7.41(dd，
1H)，3.56(m，2H)，3.40-3.34(m，2H)，3.23-3.16(m，2H)，3.07-3.96(m，2H)，2.70-2.64(m，+
2H)，2.54-2.43(m，2H)，2.08-1.85(m，7H)，1.60-1.55(m，1H)。LCMS[M+1]575.6。
[0464] 化合物238到311按照实施例35中描述的程序由适当的酸和胺(胺是从市场上获得的或由文献程序合成的)合成。
实施例39：化合物312的合成
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6,8-二氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛
烷-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
[0465] 将4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(使用5-氨基-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶
(中间体1)和4-((1-氰基环丁基)氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(中间体21)作为起始
材料，如实施例1所述合成)(90mg，0.19mmol)和H2O2(30%，0.72mL)在MeOH(8mL)中的混合物在室温下搅拌5天。用EtOAc(10mL)稀释反应混合物，用水、盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥。获得的残余物通过反相HPLC(乙腈/水:TFA)纯化，获得10mg的4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6,8-二氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-甲基
苯甲酰胺，为白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.28(d，1H)，8.54(d，1H)，8.23(t，1H)，
7.33(m，1H)，7.27(m，1H)，6.93(m，1H)，3.07(d，3H)，2.71(m，2H)，2.57(m，2H)，2.28(m，1H)，
1.82(m，1H)。
实施例40：化合物313的合成
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]
辛烷-5-基)-N-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙基)-2-氟苯甲酰胺
步骤1：3-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮
杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酰胺基)丙基甲磺酸酯
[0466] 将4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(3-羟丙基)苯甲酰胺(化合物306，80mg，0.15mmol)和三乙胺(22μL，0.16mmol)在THF(5mL)中的混合物冷却到0°C。滴加甲磺酰氯(23μL，0.3mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。加入盐水和EtOAc，用EtOAc(2x)萃取水层，合并有机物，用硫酸钠干燥，蒸发至干，得到粗制的3-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧
代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酰胺基)丙基甲磺酸酯，其就这
样使用。
步骤2：4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂
螺[3.4]辛烷-5-基)-N-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙基)-2-氟苯甲酰胺
[0467] 将3-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酰胺基)丙基甲磺酸酯(45mg，0.075mmol)、3,3-二
氟吡咯烷盐酸盐(54mg，0.37mmol)和三乙胺(0.14mL，1.05mmol)在THF(2mL)中的混合物加热到70°C过夜。向冷却的反应混合物中加入盐水和EtOAc，用EtOAc(2x)萃取水层，
合并有机物，用硫酸钠干燥，蒸发至干。获得的残余物通过反相HPLC(乙腈/水:TFA)纯化，获得4.2mg的4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二
氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-N-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙基)-2-氟苯甲酰胺。1H
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，8.68(d，1H)，8.51(t，1H)，7.72(t，1H)，7.39(dd，1H)，
7.30(dd，1H)，3.25(m，4H)，2.80(t，2H)，2.64-2.58(m，4H)，2.44-2.40(m，2H)，2.16(m，2H)，+
1.91(m，1H)，1.64-1.45(m，3H)。LCMS[M+1]611.1。
试验
实施例41-细胞Western试验中的AR
[0468] 将LNCaP细胞(8,000个/孔)在含有10%活性炭葡聚糖处理的血清的RPMI培养基中接种到多聚-d-赖氨酸包被的板中。24小时后，用30μM到0.0003μM的化
合物处理细胞。添加化合物后20小时，固定细胞(PBS中的30%甲醛)20’。细胞在PBS
0.1%Triton(50μl/孔，三次，各5’)中通透化，用LiCor封闭缓冲液(50μl/孔，90’)封闭。然后各孔在4°C与在LiCor封闭缓冲液/0.1%Tween-20中1:1000稀释的兔IgG雄
激素受体抗体(AR-N20，Santa Cruz抗体)温育过夜。用0.1%Tween-20/PBS(50μl/孔，各5’)洗涤各孔，然后在用0.2%Tween-20/0.01%SDS/LiCor封闭缓冲液稀释的山羊抗兔TM
IRDye 800CW(1:1000)和DRAQ5DNA染料(对于5mM储液为1:10,0000)中在黑暗中温育
(90’)。在0.1%Tween-20/PBS中洗涤细胞(50μl/孔，各5’)。移除洗涤缓冲液，使用LiCor Odyssey读板。
实施例42-AR荧光偏振试验(Invitrogen)
[0469] 待测化合物在AR Green试验缓冲液(最终DMSO:0.6%)中稀释为2X所需终浓度。地塞米松AL Green和大鼠AR配体结合域在含有2mM DTT的AR Green试验缓冲液中稀释为
2X所需终浓度(地塞米松:2nM，AR LBD:50nM)。向384孔黑色板的所有孔中加入AR LBD/地塞米松溶液(10μl/孔)。向AR LBD/地塞米松溶液中加入化合物(10μl/孔)。板在
黑暗中温育4小时。使用激发波长485nm和发射波长530nm测量各孔的荧光偏振。
实施例43-前列腺癌细胞生存力试验
[0470] 将LNCaP、LNCaP AR、PC3和VCaP细胞在含有10%FBS和20mM HEPES的RPMI中调整到30,000个细胞/mL的浓度。向384孔板的各孔中加入16微升细胞悬浮液，细胞培养过夜，以让细胞附着。第二天向细胞加入各化合物的七点连续半对数稀释液，体积为16μL，终浓度范围为30-0.003μM。化合物暴露5天后，向细胞加入16μL的CellTiter-GLo(Promega，Madison WI)，测定各孔的相对发光单位(RLU)。使用加入到32μL无细胞培养基中的CellTiter-Glo获得背景值。各样品的%生存力如下测定：
[0471] (RLU样品-RLU背景/RLU未处理的细胞-RLU背景)x100=%生存力实施例44-LNCaP-AR萤光素酶转录报道子试验
[0472] LNCaP-AR-Luc保 持 在 补 充 了 10%FCS的RPMI 1640中 (Cancer Res 2006；66:(21).2006年11月1日)。通过将100μL细胞在补充了10%活性炭处理的血清的RPMI
1640中以25,000个细胞/mL的密度接种到96孔细胞培养板中，并使其附着过夜，进行转录试验。对于AR激动剂试验，连续稀释化合物，并向细胞加入50μL化合物+补充了活性炭处理的血清的RPMI 1640。对于AR拮抗剂试验，连续稀释化合物，并向细胞加入补充了活性炭处理的血清的RPMI+R1881和50μL化合物。拮抗剂试验中使用的终R1881浓度是0.1nM。
培养40小时后，移除培养基，在40μL裂解缓冲液(25mM Tris磷酸盐，2mMCDTA，10%甘油，
0.5%Triton X-100，2mM DTT)中裂解细胞。加入50μL萤光素酶缓冲液(20mM三(羟甲基)甲基甘氨酸，0.1mM EDTA，1.07mM(MgCo3)4Mg(OH)2·5H2O，2.67mM MgSO4，33.3mM DTT，270μM辅酶A，470μM萤光素，530μM ATP)后，立即测定萤火虫萤光素酶活性。
实施例45–AR-VP16DNA结合试验
[0473] HepG2细胞保持在补充了10%FCS的RPMI 1640中。AR-VP16DNA结合试验如下进行：将100μL细胞在补充了10%活性炭处理的血清的RPMI 1640中以250,000个
细胞/mL的密度接种到96孔细胞培养板中，并让其附着过夜。使用Lipofectin(Life
Technologies)，依照制造商的程序瞬时转染细胞。使用33.3ng AR-VP16pCDNA3(表达载体)、66.7ng 4X ARE-萤光素酶(报道载体)、16.7ng CMVpRL(标准化载体)和43.3ng
pCMX(填充DNA)一式三份进行转染。将转染的细胞培养过夜，然后用配体处理。对于激动剂试验，连续稀释化合物，并向细胞加入50μL化合物+补充了活性炭处理的血清的RPMI
1640。对于拮抗剂试验，连续稀释化合物，并向细胞加入补充了活性炭处理的血清的RPMI+甲雌三烯醇酮(R1881)和50μL化合物。拮抗剂试验中使用的终R1881浓度是0.1nM。培
养48小时后，移除培养基，在40μL裂解缓冲液(25mM Tris磷酸盐，2mM CDTA，10%甘油，
0.5%Triton X-100，2mM DTT)中裂解细胞。加入40μL萤光素酶缓冲液(20mM三(羟甲基)甲基甘氨酸，0.1mM EDTA，1.07mM(MgCo3)4Mg(OH)2·5H2O，2.67mM MgSO4，33.3mM DTT，270μM辅酶A，470μM萤光素，530μM ATP)后，立即测定萤火虫萤光素酶活性。加入40μL腔肠素(colelenterazine)缓冲液(1.1M NaCl，2.2mMNa2EDTA，0.22M KxPO4(pH 5.1)，0.44mg/mL BSA，1.3mM NaN3，1.43μM腔肠素，终pH调节到5.0)后，测定海肾萤光素酶。
[0474] 本文公开的代表性化合物的说明性生物学数据在下面的表格中给出：1
：激动剂定义为其在ARVP16 DNA结合试验(激动剂模式)中的Emax>20x DMSO对照
的化合物
实施例46–GABA门控Cl通道拮抗剂放射性配体结合试验
[0475] 在不存在或存在测试化合物的情况下，在含有50mM Na2HPO4/KH2PO4(pH7.4)和35
500mM NaCl的缓冲液中，大脑皮层的膜匀浆(120μg蛋白质)在22°C下与3nM[ S]-TBPS
一起温育120分钟。在20μM印防己内酯的存在下测定非特异性结合。温育后，通过用
0.3%PEI预浸的玻璃纤维过滤器(GF/B，Packard)在真空下快速过滤样品，并使用96样品细胞收集器(Unifilter，Packard)用冰冷的50mM Tris-HCl漂洗数次。将过滤器干燥，然后使用闪烁混合物(Microscint 0，Packard)在闪烁计数器(Topcount，Packard)中计数放射性。结果表示成对照放射性配体特异性结合的抑制百分比。标准参考化合物是印防己内酯，它在各个实验中以数个浓度检测，以获得竞争曲线，由该竞争曲线计算其IC50。
[0476] 在该试验中，证明了以下本文公开的代表性化合物在GABA门控Cl-通道结合试验中在10μM时有＜65%的抑制：化合物5、化合物13、化合物124、化合物168、化合物171、化合物208、化合物218、化合物237、化合物268、化合物291。体内试验
实施例47：去势难治性前列腺癌的异种移植研究
[0477] 六到七周大的雄性SCID无毛远交系小鼠(SHO，Charles Rivers Laboratories)在异氟烷麻醉下经历双侧睾丸切除术。LNCaP/AR细胞在RPMI中在5%CO2，37°C生长。离7
心细胞，并在50%不含血清的RPMI和50%基质胶(Matrigel)中以1X10 个细胞/ml重悬。
去势后3-5天在右胁皮下注射LNCaP/AR细胞(100μl/动物)。每周监测肿瘤体积(长x
2 3
宽 /2)。当肿瘤达到~200mm 的平均体积时，将动物随机分入治疗组。治疗期间，每两周监测肿瘤体积。研究结束时收集肿瘤，贮存供进一步分析。
药物组合物
实施例48：肠胃外组合物
[0478] 为制备适合通过注射(皮下、静脉内等)施用的肠胃外药物组合物，将100mg式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)化合物的水溶性盐在无菌水中溶解，然后与10mL 0.9%无菌盐水混合。将该混合物引入到适合通过注射施用的剂量单位形式中。
[0479] 在另一个实施方案中，混合以下成分以形成可注射的制剂：1.2g式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物，2.0mL
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