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用于治疗增殖性疾病的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉酮化合物

阅读：369发布：2021-02-05

专利汇可以提供用于治疗增殖性疾病的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉酮化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及1H-咪唑并[4，5-c]喹啉酮化合物及其盐在治疗蛋白和/或脂质激酶依赖性疾病中的用途，以及在制备用于治疗所述疾病的药物制剂中的用途；用于治疗蛋白和/或脂质激酶依赖性疾病的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉酮化合物；治疗所述疾病的方法，包括向温血动物、尤其是人施用1H-咪唑并[4，5-c]喹啉酮化合物；包含1H-咪唑并[4，5-c]喹啉酮化合物的药物制剂，尤其用于治疗蛋白和/或脂质激酶依赖性疾病；新的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉酮化合物；和制备新的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉酮化合物的方法。，下面是用于治疗增殖性疾病的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉酮化合物专利的具体信息内容。

权利要求

1.式(I)化合物
其中
X是O或S；
Y是CH或N；
R1是取代或未取代的吡啶基；
R2是氢或低级烷基；
R3是取代或未取代的芳基或杂环基；且
R4、R5和R6是氢；
或其可药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R1是吡啶基，其是未取代的或独立地被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤代、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的链烯基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的低级烷氧基、未取代的或取代的烷氧基低级烷基、未取代的或取代的低级烷氧基低级烷氧基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的环烯基、未取代的或取代的氨甲酰基低级烷基、低级单-和二-烷基氨甲酰基低级烷基、未取代的或取代的环氨基羰基低级烷基、未取代的或取代的杂环基羰基低级烷基、未取代的或取代的羟基低级烷基、未取代的或取代的羧基低级烷基、卤代-低级烷基、羟基羰基-低级烷基、未取代的或取代的吡嗪基、羟基、氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、未取代的或取代的哌嗪基、N-低级烷基-N-低级烷氧基低级烷基取代的氨基、低级烷氧基低级烷基羰基氨基、氧代-哌嗪基、未取代的或取代的环氨基、N-低级烷基-N-羟基低级烷基取代的氨基，或其可药用盐。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中所述取代的吡啶基被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的低级烷氧基、未取代的或取代的低级烷氧基低级烷氧基、氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、N-低级烷基-N-低级烷氧基低级烷基取代的氨基、低级烷氧基低级烷基羰基氨基、未取代的或取代的哌嗪基、氧代-哌嗪基、环氨基、卤代取代的环氨基、羟基取代的环氨基、烷氧基取代的环氨基、N-低级烷基-N-羟基低级烷基取代的氨基。
4.根据权利要求1至3任一项的化合物，其中所述取代的吡啶基被1、2或3个所述取代基取代，至少其中之一在α位。
5.根据权利要求1至4任一项的化合物，其中
R1是选自以下的基团：
其中曲线表示与分子剩余部分的键合位置，且
10
R 独立地选自氢、卤代、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的低级烷氧基、未取代的或取代的低级烷氧基低级烷氧基、氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、N-低级烷基-N-低级烷氧基低级烷基取代的氨基、低级烷氧基低级烷基羰基氨基、未取代的或取代的哌嗪基、氧代-哌嗪基、环氨基、卤代取代的环氨基、羟基取代的环氨基、烷氧基取代的环氨基、N-低级烷基-N-羟基低级烷基取代的氨基；
11
R 独立地选自氢、卤代、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的低级烷氧基、未取代的或取代的低级烷氧基低级烷氧基、氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、N-低级烷基-N-低级烷氧基低级烷基取代的氨基、低级烷氧基低级烷基羰基氨基、未取代的或取代的哌嗪基、氧代-哌嗪基、环氨基、卤代取代的环氨基、羟基取代的环氨基、烷氧基取代的环氨基、N-低级烷基-N-羟基低级烷基取代的氨基；
12
R 独立地选自氢、卤代、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的低级烷氧基、未取代的或取代的低级烷氧基低级烷氧基、氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、N-低级烷基-N-低级烷氧基低级烷基取代的氨基、低级烷氧基低级烷基羰基氨基、未取代的或取代的哌嗪基、氧代-哌嗪基、环氨基、卤代取代的环氨基、羟基取代的环氨基、烷氧基取代的环氨基、N-低级烷基-N-羟基低级烷基取代的氨基；
13
R 独立地选自氢、卤代、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的低级烷氧基、未取代的或取代的低级烷氧基低级烷氧基、氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、N-低级烷基-N-低级烷氧基低级烷基取代的氨基、低级烷氧基低级烷基羰基氨基、未取代的或取代的哌嗪基、氧代-哌嗪基、环氨基、卤代取代的环氨基、羟基取代的环氨基、烷氧基取代的环氨基、N-低级烷基-N-羟基低级烷基取代的氨基；
或其可药用盐。
6.根据任意前述权利要求的化合物，其中
3
R 选自苯基；羟基苯基；甲氧基苯基；乙氧基苯基；甲氧基乙氧基-苯基；甲氧基-(甲氧基乙氧基)-苯基、羟基烷氧基苯基；卤代-羟基-苯基；羟基-卤代烷基-苯基；2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯；苯磺酰胺；3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基；N-(苯-3-基)-甲磺酰胺；N-甲基-N-苯-3-基-甲磺酰胺；烷基-磺酰基苯基；苯甲酰胺；N-甲基-苯甲酰胺；N，N-二甲基-苯甲酰胺；吡唑-苯基；咪唑-苯基；吡啶基；烷基吡啶基；烷氧基吡啶基；乙氧基吡啶基；丙氧基吡啶基；环烷基烷氧基吡啶基；烷氧基烷基吡啶基；烷氧基烷氧基吡啶基；苄氧基烷氧基吡啶基；羟基烷基吡啶基；烷基-磺酰基吡啶基；羟基烷氧基吡啶基；烷氧基羰基吡啶基；氨基吡啶基；烷基氨基吡啶基；二烷基氨基吡啶基；环氨基吡啶基；
(氰基低级烷基)-吡啶基；(氰基环低级烷基)-吡啶基；羟基烷基氨基吡啶基；氨基-卤代低级烷基-吡啶基；卤代烷基吡啶基；卤代吡啶基；卤代烷氧基-吡啶基；氨甲酰基吡啶基；烷基取代的氨甲酰基；哌嗪基吡啶基；N-烷基哌嗪基吡啶基；烷基磺酰氨基吡啶基；二烷基磺酰氨基吡啶基；(烷基磺酰氨基)(烷基)吡啶基；二烷基磺酰氨基(烷基)吡啶基；
3H-四唑-5-基吡啶基；(烷氧基)(烷基羰基氨基)吡啶基；(烷氧基)(烷基羰基-N-烷基氨基)吡啶基；(烷氧基)(硝基)吡啶基；(烷氧基)(氨基)吡啶基；(烷氧基)(烷基氨基羰基)吡啶基；(烷氧基)(羟基羰基)吡啶基；N，N-二-低级烷基氨基低级烷氧基；
(N，N-二甲基氨基丙氧基)吡啶基；(烷基)(烷氧基)吡啶基；(二烷氧基-烷基)(烷氧基)吡啶基；(烷氧基烷基)(烷氧基)吡啶基；(羟基烷基)(烷基氨基)吡啶基；(烷基)(烷基氨基)吡啶基；(卤代)(烷基氨基)吡啶基；(卤代烷基)(烷基氨基)吡啶基；(卤代烷基)(氨基)吡啶基；(羟基烷基)(烷氧基)吡啶基；(羟基烷基)(氨基)吡啶基；(烷氧基烷基)(氨基)吡啶基；(烷基)(烷氧基烷氧基)吡啶基；(烷氧基烷基)(烷基氨基)吡啶基；(氨基)(烷基氨基羰基)吡啶基；嘧啶基；低级烷基氨基嘧啶基；二-低级烷基氨基嘧啶基；烷氧基嘧啶基；二低级烷氧基嘧啶基；(烷基氨基)(烷氧基)嘧啶基；1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基；1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基；吡嗪基；吡唑基；取代的吡唑基；
喹啉基；2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基；1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基；1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基；3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基；3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-基；咪唑并[1，2-a]吡啶基，
或其可药用盐。
7.权利要求1的化合物，选自：
1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑
并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪
唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑
并[4，5-c]喹啉-2-酮、
4-[1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-苯甲酰胺、
1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-氟-吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并
[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并
[4，5-c]喹啉-2-酮、
3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑
并[4，5-c]喹啉-2-酮、
4-[3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹
啉-8-基]-苯甲酰胺、
N-甲基-4-[3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，
5-c]喹啉-8-基]-苯甲酰胺、
8-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并
[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑
并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并
[4，5-c]喹啉-2-酮、
3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-8-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并
[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-[6-(3-二甲基氨基-丙氧基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并
[4，5-c]喹啉-2-酮、
3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑
并[4，5-c]喹啉-2-酮、
3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-8-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪
唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪
唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(2-乙氧基-吡啶-4-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并
[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-异丙氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-乙氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-乙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-乙氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑
并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-异丙基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪
唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并
[4，5-c]喹啉-2-酮、
3-甲基-8-(5-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑
并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-二甲氧基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-乙氧基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-甲氧基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-乙基氨基-6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
3-甲基-8-(6-甲基-5-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1，3-二氢-咪唑并
[4，5-c]喹啉-2-酮、
3-甲基-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-8-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
4-[3-甲基-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹
啉-8-基]-苯甲酰胺、
3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1，3-二氢-咪唑
并[4，5-c]喹啉-2-酮、
N-甲基-4-[3-甲基-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，
5-c]喹啉-8-基]-苯甲酰胺、
8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1，3-二氢-咪唑并
[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-[6-(3-二甲基氨基-丙氧基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
3-甲基-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹
啉-2-酮、
8-(6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1，3-二氢-咪唑
并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1，3-二氢-咪唑并
[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1，3-二氢-咪
唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1，3-二氢-咪唑并
[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑
并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并
[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并
[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪
唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]
喹啉-2-酮、
8-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-1-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹
啉-2-酮、
8-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，
5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹
啉-2-酮、
8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(2-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并
[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-(2-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(2-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡
啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪
唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-乙氧基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-3-基)-1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-8-(5-甲氧基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-8-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-乙基氨基-6-羟基甲基-吡啶-3-基)-1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-8-(6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-8-(6-羟基甲基-5-甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-氟-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(6-甲基氨基-5-三氟甲基-吡
啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
2-氨基-5-[1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑
并[4，5-c]喹啉-8-基]-N-甲基-烟酰胺、
8-(6-氨基-5-乙氧基甲基-吡啶-3-基)-1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-氨基-吡啶-3-基)-1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪
唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-氨基-5-羟基甲基-吡啶-3-基)-1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(2-乙基氨基-嘧啶-5-基)-1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-8-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡
啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-8-(5-乙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-8-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-8-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-6-甲基-吡
啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-8-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-3-基)-1-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-8-(5-甲氧基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-二甲氧基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-1-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-8-(6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
4-(6-甲氧基-5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯、
8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡
啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡咯并[2，
3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-1-(2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-1-[2-甲氧基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡
啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-[2-甲氧基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡
啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-1-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-乙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-[6-(乙基-甲基-氨基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡
啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-乙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-1-[6-(乙基甲基-氨基)-2-甲基-吡
啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-吡
啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡
啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-乙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-1-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-吡
啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧
啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(2，6-二甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(2，6-二甲基-吡啶-3-基)-8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪
唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-1-(2，6-二甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(2，6-二甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-(2，6-二甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(2，6-二甲基-吡啶-3-基)-8-(5-乙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(2，6-二甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b] 吡
啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(2，6-二甲基-吡啶-3-基)-8-(5-异丙基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基}-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基}-3-甲基-8-(2-甲
基氨基-嘧啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-吡
啶-3-基}-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基}-3-甲基-8-(6-甲
基氨基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-1-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲
基-吡啶-3-基}-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-乙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-1-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基}-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基}-3-甲基-8-(1-甲
基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-氨基-吡啶-3-基)-1-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-吡
啶-3-基}-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-1-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨
基]-2-甲基-吡啶-3-基}-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-(6-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-乙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-1-(6-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(6-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(6-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(6-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡
啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并
[4，5-c]喹啉-2-酮、
3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑
并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(2-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-8-(5-乙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(2-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(2-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-8-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(6-二甲基氨基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(6-二甲基氨基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(6-甲基-5-甲基氨基-吡
啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(6-二甲基氨基-2-甲基-吡啶-3-基)-8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(6-二甲基氨基-2-甲基-吡啶-3-基)-8-(6-羟基甲基-5-甲氧基-吡
啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-氨基-吡啶-3-基)-1-(6-二甲基氨基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
N-{5-[8-(5-氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹
啉-1-基]-6-甲基-吡啶-2-基}-2-甲氧基-乙酰胺、
N-{5-[8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-6-甲基-吡啶-2-基}-2-甲氧基-乙酰胺、
2-甲氧基-N-{6-甲基-5-[3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-2-氧代-2，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺、
2-甲氧基-N-{6-甲基-5-[3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺、
N-{5-[8-(5-异丙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-6-甲基-吡啶-2-基}-2-甲氧基-乙酰胺、
8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-[2-甲基-6-(4-甲基-3-氧代-哌
嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-乙氧基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-1-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-吡
啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-3-基)-1-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-吡
啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基]-8-(5-甲氧基-6-甲氧基甲基-吡
啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(6-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-吡啶-3-基)-8-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡
啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(6-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-吡啶-3-基)-8-(5-异丙氧基-6-甲氧基甲基-吡
啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(6-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-吡啶-3-基)-8-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡
啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(6-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡
啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(6-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-吡啶-3-基)-8-(5-乙氧基-6-甲氧基甲基-吡
啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(6-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-吡啶-3-基)-8-(5-甲氧基-6-甲氧基甲基-吡
啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(6-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-吡啶-3-基)-8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(6-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-吡啶-3-基)-8-(5-乙基氨基-6-羟基甲基-吡
啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(6-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-吡啶-3-基)-8-(5-异丙氧基-吡啶-3-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-[6-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-8-(2-甲基
氨基-嘧啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-[6-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-8-[5-(1-羟基-1-甲
基-乙基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-[6-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-8-(5-乙基氨基-6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-[6-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-8-(6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(2-甲基-6-吡咯烷-1-基-吡
啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-乙氧基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1-(2-甲基-6-吡咯
烷-1-基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-6-吡咯烷-1-基-吡
啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-乙基氨基-6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-{6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲
基-吡啶-3-基}-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-{6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基}-3-甲基-8-(2-甲基
氨基-嘧啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-乙基氨基-6-羟基甲基-吡啶-3-基)-1-{6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨
基]-2-甲基-吡啶-3-基}-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-[6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-8-(5-异丙氧基-吡
啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-[6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧
啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-[6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡
啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-乙氧基-吡啶 -3-基)-1-[6-(3-羟基- 吡咯烷 -1-基)-2-甲基- 吡
啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-1-[6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲
基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-1-[6-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-[6-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-8-(2-甲基氨
基-嘧啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-1-[6-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲
基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-[6-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-8-[5-(1-羟基-1-甲
基-乙基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-乙基氨基-6- 羟基甲基-吡啶-3- 基)-1-[6-(3-羟基-氮杂环丁
烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-氟-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-[6-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲
基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-[6-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-8-(6-甲基氨
基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-[6-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-8-(6-羟基甲基-5-甲
氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-[6-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-吡
啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(2-乙基氨基-嘧啶-5-基)-1-[6-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-吡
啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基)-8-(6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-氟-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-吡
啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧
啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-吡
啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1-[6-(1-羟基 -1-甲基-乙基)-2-甲基- 吡
啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-吡
啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
2-(5-{1-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧代-2，
3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基}-吡啶-3-基)-2-甲基-丙腈、
8-(2-乙基氨基-嘧啶-5-基)-1-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-吡
啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-(5-{1-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧代-2，
3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基}-吡啶-3-基)-环丁烷腈、
1-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基]-8-(5-异丙氧基-吡
啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-[6-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-8-(2-甲基氨
基-嘧啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-氟-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-[6-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲
基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-[6-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡
啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-氯-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-[6-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲
基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-[6-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-8-(6-甲基氨
基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-乙基氨基-6- 羟基甲基-吡啶-3- 基)-1-[6-((S)-3- 羟基 -吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-1-[6-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲
基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-[6-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-8-(5-异丙氧基-吡
啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(2-乙基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-[6-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲
基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(2-乙基氨基-嘧啶-5-基)-1-[6-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡
啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1-(2-甲基-6-三氟甲基-吡
啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-羟基甲基-5-甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-6-三氟甲基-吡
啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-氨基-5-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-6-三氟甲基-吡
啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-氨基-5-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-6-三氟甲基-吡
啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-甲氧基甲基-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-6-三氟甲基-吡
啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
1-[6-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-8-(2-甲基氨
基-嘧啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-乙基氨基-5- 三氟甲基-吡啶-3- 基)-1-[6-((R)-3- 羟基 -吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(2-乙基氨基-嘧啶-5-基)-1-[6-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡
啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-乙氧基甲基-6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1-[6-((R)-3-羟基-吡咯
烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
2-(5-{1-[6-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧
代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基}-吡啶-3-基)-2-甲基-丙腈、
8-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1-[2-甲基-6-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(5-乙基氨基-6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-[2-甲基-6-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-[2-甲基-6-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、
8-(6-氨基-5-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-[2-甲基-6-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮。
8.药物组合物，包含根据任意权利要求1至6的式(I)化合物或其可药用盐、任选的另一种治疗剂，以及可药用载体。
9.根据权利要求1至7任一项的式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗动物或人体、尤其是治疗脂质和/或蛋白激酶依赖性疾病。
10.根据权利要求1至7任一项的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗脂质和/或蛋白激酶依赖性疾病的药物中的用途。
11.治疗响应于脂质和/或蛋白激酶抑制的疾病的方法，包括向需要这种治疗的温血动物、例如人施用预防或尤其治疗有效量的根据权利要求1至7任一项的式(I)化合物或其可药用盐。
12.根据权利要求9的化合物或根据权利要求10的化合物的用途或根据权利要求11的治疗方法，其中所述脂质激酶依赖性疾病优选是依赖于I类PI3K的疾病，且蛋白激酶依赖性疾病优选依赖于Ⅳ类PI3K。
13.根据权利要求9的化合物或根据权利要求10的化合物的用途或根据权利要求
11的治疗方法，其中脂质激酶依赖性疾病依赖I类PI3K，选自PI3Kα、PI3K β、PI3Kδ、PI3Kγ，且蛋白激酶依赖性疾病依赖于Ⅳ类PI3K mTOR。
14.根据权利要求9的化合物或根据权利要求10的化合物的用途，或根据权利要
求11的治疗方法，其中所述疾病是增殖性疾病、良性或恶性肿瘤、脑、肾、肝、肾上腺、膀胱、乳房、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道或甲状腺的癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠道癌症、结肠癌或结直肠腺瘤或颈部或头部肿瘤、表皮高增殖、银屑病、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、淋巴瘤、乳癌或白血病、考登综合征、Lhermitte-Dudos病或Bannayan-Zonana综合征、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。

说明书全文

用于治疗增殖性疾病的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉酮化合物

[0001] 发明背景

[0002] 本发明涉及咪唑并喹啉酮、其盐和前药；它们的制备方法；它们在治疗蛋白或脂质激酶依赖性疾病、特别是磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)依赖性疾病中的用途；它们单独或与至少一种其他治疗剂和任选与可药用载体一起在制备药物组合物中的用途；药物制剂用于治疗蛋白或脂质激酶依赖性疾病、特别是PI3K依赖性疾病中的用途；和治疗所述疾病的方法，包括向温血动物、尤其是人施用咪唑并喹啉酮。本发明还涉及包含本发明的咪唑并喹啉酮单独或与至少一种另外的治疗剂组合、任选还有可药用载体的药物制剂。

[0003] 发明概述

[0004] 磷脂酰肌醇-3-激酶超家族包括4种不同的PI3K相关脂质或蛋白激酶。I、II和III类是底物特异性不同的脂质激酶，而IV类PI3K(也称为PIKK)是蛋白激酶。I类磷脂酰肌醇-3-激酶包括一族脂质激酶，其催化磷酸转移至肌醇脂质的D-3′位以生成磷酸肌醇-3-磷酸(PIP)、磷酸肌醇-3，4-二磷酸(PIP2)和磷酸肌醇-3，4，5-三磷酸(PIP3)，其进而通过对接含有普列克底物蛋白-同源物、FYVE、Phox和其他磷脂结合结构域的蛋白至常位于血浆膜的多种信号传导复合物中而作为信号传导级联的第二信使((Vanhaesebroeck等人，Annu.Rev.Biochem 70：535(2001)；Katso 等人，Annu.Rev.Cell Dev.Biol.17：615(2001))。在两种I类PI3K中，IA类PI3K是由催化性p110亚单位(α、β、δ同工
型)组成型联合可以是p85α、p55α、p50α、p85β或p55γ的调节性亚单位组成的杂二聚体。IB类亚类具有一个家族成员，即由催化性p110γ亚单位联合两种调节性亚单位之一p101或p84组成的杂二聚体(Fruman等人，Annu Rev.Biochem.67：481(1998)；Suire等人，Curr.Biol.15：566(2005))。p85/55/50亚单位的模块结构域包括Src Homology(SH2)结构域，其结合活化的受体和胞质酪氨酸激酶上特定序列环境中的磷酸酪氨酸残基，导致IA类PI3K的活化和区域化。IB类PI3K直接通过G蛋白偶联的受体活化，所述G蛋白偶联的受体结合多种肽和非肽配体(Stephens等人，Cell 89：105(1997))；Katso等人，Annu.Rev.Cell Dev.Biol.17：615-675(2001))。因此，所得的I类PI3K磷脂产物将上游受体与下游细胞活动相连，包括增殖、存活、趋化、细胞转运、运动性、代谢、炎性和过敏性响应、转录和翻译(Cantley等人，Cell 64：281(1991)；Escobedo和Williams，Nature 335：85(1988)；
Fantl等人，Cell 69：413(1992))。

[0005] 在许多情况下，PIP2和PIP3募集Akt即病毒致癌基因v-Akt的人同系物产物至血浆膜，在那里，其作为对生长和存活重要的许多细胞内信号传导通路的结点(Fantl等人，Cell 69：413-423(1992)；Bader等人，Nature Rev.Cancer 5：921(2005)；Vivanco和Sawyer，Nature Rev.Cancer 2：489(2002))。PI3K的异常调节常常通过Akt活化来增加存活，是人癌症最常见的事件之一，已经显示发生于多种水平。肿瘤抑制因子基因PTEN，其于肌醇环的3位脱磷酸化磷酸肌醇且由此拮抗了PI3K活性，在多种肿瘤中是功能缺失的。在其他肿瘤中，p110α同工型PIK3CA和Akt的基因被扩增，它们的基因产物的增加的蛋白表达已经在若干人癌症中证实。此外，用于上调p85-p110复合物的p85α的突变和易位已经描述于人癌症中。而且，活化下游信号传导途径的PIK3CA中的体细胞错义突变也已经在多种人癌症中以显著的频率描述。(Kang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102：802(2005)；Samuels等人，Science 304：554(2004)；Samuels等人，Cancer Cell7：561-573(2005))。这些观察显示：磷酸肌醇-3-激酶和该信号传导途径的上下游组分的失调是与人癌症和增殖性疾病相关的最常见失调(Parsons等人，Nature 436：792(2005)；Hennessey等人，Nature Rev.Drug Disc.4：988-1004(2005))。

[0006] 雷帕霉素的哺乳动物靶点(mTOR)是IV类PI3K的成员。mTOR装配信号传导网络，其转换营养信号和各种其他刺激以调节多种细胞功能，包括细胞生长、增殖、存活、自吞噬、各种类型的分化和代谢。在哺乳动物细胞中，发现mTOR蛋白复合于两种不同的实体中，称为mTORC1和mTORC2。mTORC1复合物即与猛禽(raptor)相关的mTOR，已经成为许多研究的内容。mTORC1整合营养和生长因子输入，继而负责细胞生长调节，这主要是通过蛋白合成调节子如4EBP1或RPS6。mTORC1调节需要PI3K和Akt活化以进行活化，意味着mTORC1是PI3K通路的效应子。mTOR当与mTOR复合物2(mTORC2)相联时，已经显示通过磷酸化S473来活化Akt(Akt 1编号)(Sarbassov等人，Science 307：7098(2005))。mTORC2因此被视为Akt的上游活化子。有趣的是，mTOR因此可被视为Akt的重要的上游和下游。因此，mTOR催化抑制通过同时作用于上游和下游效应子，可能作为极强阻断PI3K-Akt通路的独特方式。与mTOR激酶活性失调具有既定或潜在的分子联系的综合征例如描述于“K.Inoki等人；Disregulation of the TSC-mTOR pathway in human disease，Nature Genetics，vol37，19-24”；“D.M.Sabatini；mTOR and cancer：insights into a complex relationship，Nature Reviews，vol.6，729-734”；和“B.T.Hennessy等人；Exploiting the PI3K/Akt pathway for cancer drug discovery，Nature Reviews，vol.4，988-1004”，以及如下：

[0007] ●器官或组织移植排斥，例如用于治疗例如心、肺、联合心肺、肝、肾、胰腺、皮肤或角膜移植的受者；移植物抗宿主疾病，如以下骨髓抑制；

[0008] ●再狭窄

[0009] ●结节状硬化

[0010] ●淋巴管平滑肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis)

[0011] ●色素性视网膜炎

[0012] ●自身免疫疾病，包括脑脊髓炎、胰岛素依赖型糖尿病、狼疮、皮肌炎、关节炎和风湿性疾病

[0013] ●耐类固醇急性成淋巴细胞性白血病

[0014] ●纤维变性疾病，包括硬皮病、肺纤维化、肾纤维化、囊性纤维化

[0015] ●肺动脉高压

[0016] ●免疫调节

[0017] ●多发性硬化

[0018] ●VHL综合征

[0019] ●Carney综合征

[0020] ●家族性腺瘤性息肉病

[0021] ●幼年型息肉病综合征

[0022] ●Birt-Hogg-Duke综合征

[0023] ●家族性肥厚性心肌病

[0024] ●Wolf-Parkinson-White综合征

[0025] ●神经变性障碍，如帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默病和由tau突变引起的痴呆、脊髓小脑性共济失调3型、由SOD1突变引起的运动神经元疾病，神经细胞蜡样质脂褐素病/巴滕疾病(儿童神经变性)

[0026] ●湿型和干型黄斑变性

[0027] ●肌肉萎缩(萎缩、恶病质)和肌病如Danon′s病

[0028] ●细菌和病毒感染，包括结核分枝杆菌、A组链球菌、HSV I型、HIV感染

[0029] ●神经纤维瘤，包括神经纤维瘤1型

[0030] ●Peutz-Jeghers综合征

[0031] 或其任意组合。

[0032] 对mTORC1具有抑制活性的化合物已经显示有益于免疫调节和治疗增殖性疾病如晚期肾细胞癌或结节状硬化(TSC)种系突变相关障碍。

[0033] mTOR Ser/Thr激酶活性或I类PI3激酶活性的催化抑制以及特别是双重I类PI3-激酶(s)和mTOR激酶抑制可用于治疗PI3K/Akt/mTOR通路依赖性疾病。

[0034] 近期已经描述了双重PI3激酶/mTOR抑制剂在恶性神经胶质瘤中的功效(Cancer Cell 9，341-349)。

[0035] 鉴于以上，I类和/或IV类PI3K抑制剂被认为对于增殖性疾病和其他障碍的治疗是有价值的。

[0036] WO2003/097641、WO2005/054237、WO2005/054238和WO2006/122806描述了用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的咪唑并喹啉类。

[0037] WO 2008/103636描述了作为双重脂质激酶和mTor抑制剂的咪唑并喹啉类。

[0038] 现在已经发现，以下给出的式(I)的咪唑并喹啉酮类衍生物具有有利的药理学性质，并例如抑制脂质或蛋白激酶如PI4K(磷脂酰肌醇4-激酶)和/或PI3激酶(磷脂酰肌醇3-激酶)，例如抑制PI3K超家族，其包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ或mTOR，或其一种或多种单个的激酶成员。IV类PI3K也称为PI3-激酶-相关蛋白激酶(PIKK)，包括DNA-PK、ATM、ATR、hSMG-1和mTOR。特别地，优选以下给出的式(I)的咪唑并喹啉酮显示出对一种或多种I-IV类PI3K相对于其他蛋白激酶的高度选择性，如在生化和/或细胞实验中PIKK家族以外的受体酪氨酸激酶和/或Ser/Thr激酶。此外，式(I)的咪唑并喹啉酮优选显示在生理pH的有利的溶解性和/或膜渗透性。因此，式(I)化合物例如适合于用于治疗依赖于PI3激酶的疾病，尤其是增殖性疾病如肿瘤疾病、白血病和骨髓增生障碍如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症(essential thrombocythemia)和具有骨髓外化生的骨髓纤维化和增殖性皮肤疾病，包括基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。

[0039] 发明描述

[0040] 第一方面，本发明提供式(I)化合物

[0041]

[0042] 其中

[0043] X是O或S；

[0044] Y是CH或N；

[0045] R1是取代或未取代的吡啶基；

[0046] R2是氢或低级烷基；

[0047] R3是取代或未取代的芳基或杂环基；且

[0048] R4、R5和R6是氢；

[0049] 或其可药用盐、溶剂合物、水合物或前药。

[0050] 本发明还涉及式(I)化合物在治疗蛋白和/或脂质激酶依赖性疾病、特别是PI3K超家族(尤其I类PI3K和mTOR)依赖性疾病中的用途；式(I)化合物用于制备用于治疗蛋白和/或脂质激酶依赖性疾病、特别是PI3K超家族(尤其I类PI3K和/或mTOR)依赖性疾病的药物制剂中的用途；治疗蛋白和/或脂质激酶依赖性疾病、特别是PI3K超家族(尤其I类PI3K和/或mTOR)依赖性疾病的方法，包括向温血动物、尤其是人施用式(I)的咪唑并喹啉酮化合物；包含式(I)的咪唑并喹啉酮化合物的药物制剂，尤其是用于治疗蛋白和/或脂质激酶依赖性疾病、特别是PI3K超家族(尤其I类PI3K和/或mTOR)依赖性疾
病；制备新的式(I)的咪唑并喹啉酮化合物的方法；药物制剂的制备，所述药物制剂用于治疗蛋白和/或脂质激酶依赖性疾病、特别是PI3K超家族(尤其I类PI3K和/或mTOR)依
赖性疾病，和用于其制备的新中间体。优选地，PI3K超家族依赖性疾病是I类PI3K和/或mTOR依赖性疾病。

[0051] 参考以下描述，包括以下术语词汇表和总结性实施例，可以更全面地理解本发明。本文所用的术语“包括”、“含有”和“包含”在本文以其开放、非限制性含义使用。

[0052] 本文给出的任何通式用于表示具有结构通式所描绘结构的化合物以及某些变体或形式。特别地，本文给出的任何通式化合物可以具有不对称中心，因此存在不同的立体异构形式，如不同的对映异构形式。如果在式(I)化合物中存在至少一个不对称碳原子，这样的化合物可以存在旋光活性形式或为旋光异构体混合物形式，例如外消旋混合物形式。因此，不对称碳原子可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在，优选(R)-或(S)-构型。所有旋光异构体和它们的混合物、包括外消旋混合物是本发明的一部分。因此，本文给出的任何给定通式用于表示外消旋物、一种或多种对映异构形式、一种或多种非对映异构形式、一种或多种旋转对映异构形式和它们的混合物。此外，某些结构可存在几何异构体(例如顺式和反式异构体)、互变异构体或阻旋异构体。例如，双键或环上的取代基可以以顺-(＝Z-)或反(＝E-)形式存在。本发明的化合物因此可以存在异构体混合物或优选为纯异构体，优选对映体纯的非对映异构体或纯的对映体。

[0053] 本文给出的任何通式用于表示水合物、溶剂合物和这类化合物的多晶型物和其混合物。

[0054] 本文给出的任何通式还表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出通式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被具有选定原子量或质量数的原子替代。可引入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯2 3 11 13 14 15 31 32 18 35 36 125
的同位素，如 H、H、C、C、C、N、P、P、F、S、Cl、I。各种同位素标记的本发明化合
3 13 14
物例如其中掺入放射性同位素如 H、C和 C的那些。这类同位素标记的化合物可用于代
14 2 3
谢研究(优选用 C)、反应动力学研究(用例如 H或 H)、检测或成像技术如正电子发射断层显像(PET)或单光子发射计算机化成像(SPECT)、包括药物和底物组织分布试验，或患者的放射活性治疗。特别地，18F或标记的化合物对于PET或SPECT研究可以是特别优选的。
2
此外，用更重的同位素如氘(即 H)取代可以提供某些治疗益处，源自更好的代谢稳定性，例如增加的体内半衰期或降低的储存要求。同位素标记的本发明化合物和其前药通常可通过进行以下流程或实施例和制备例所公开的方法、通过用容易获得的同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂来制备。

[0055] 当提及本文给出的任意通式时，从特定变量的可能种类列表中的特定部分的选择不意欲定义别处出现的该变量部分。换言之，当变量出现多于一次时，从指定列表中对种类的选择，独立于通式中别处对同样变量的种类选择(其中，上下文中表征为优选的实施方案中一种或多种直至所有更宽泛的表述可以用更具体的定义替换，由此产生更优选的本发明实施方案)。

[0056] 当使用复数形式(例如化合物、盐、药物制剂、疾病等)时，其包括单数形式(例如单个的化合物、单个盐、单个药物制剂、单类疾病等)。“一种化合物”不排除(例如在药物制剂中)存在多于一种式(I)化合物(或其盐)。

[0057] 如果携带成盐基团，盐优选是式(I)化合物的药学可接受的盐。

[0058] 式(I)化合物的盐优选是药学可接受的盐，形成盐所需的酸/碱通常是本领域已知的。

[0059] 式(I)化合物中的成盐基团是具有碱性或酸性性质的基团或部分。具有至少一个碱性基团或至少一个碱性部分、例如氨基、不形成肽键的仲氨基或吡啶基的化合物可形成酸加成盐，例如与无机酸如盐酸、硫酸或磷酸；或与有机羧酸或磺酸，例如脂族单-或二-羧酸，如三氟乙酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或草酸；或氨基酸，如精氨酸或赖氨酸；芳族羧酸，如苯甲酸；2-苯氧基-苯甲酸；2-乙酰氧基-苯甲酸；水杨酸；4-氨基水杨酸；芳族-脂族羧酸，如扁桃酸或肉桂酸；杂芳族羧酸，如烟酸或异烟酸；脂族磺酸，如甲烷-、乙烷-或2-羟基乙烷磺酸；或芳族磺酸，例如苯-、对甲苯-或萘-2-磺酸。当存在若干碱性基团时，可以形成单或多酸加成盐。

[0060] 具有酸性基团羧基或酚羟基的式(I)化合物可形成金属或铵盐，如碱金属或碱土金属盐，如钠、钾、镁或钙盐；或与氨或适合的有机胺的铵盐，如叔单胺，例如三乙胺或三(2-羟基乙基)-胺，或杂环碱，例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪。盐的混合物是可能的。

[0061] 具有酸性和碱性基团的式(I)化合物可以形成内盐。

[0062] 为了分离或纯化以及在化合物被进一步用作中间体的情况下，也可能使用药学不可接受的盐，例如苦味酸盐。然而，只有可药用的、非毒性盐可以用于治疗目的，因此那些盐是优选的。

[0063] 鉴于新化合物的游离形式和其盐形式、包括那些可用作中间体的盐、例如用于纯化新化合物或用于其鉴定的盐之间的密切关系，上下文任何对游离化合物的提及应理解为酌情包括其相应的盐。

[0064] 本发明化合物还可形成溶剂合物和水合物，因此任何对式(I)化合物的提及应理解为还酌情涉及相应的式(I)化合物的溶剂合物和/或水合物。

[0065] 本发明还涉及在体内转化为式(I)化合物本身的式(I)化合物的前药。任何对式(I)化合物的提及因此应理解为还酌情涉及相应的式(I)化合物的前药。

[0066] 上下文所用的一般术语优选在本公开范围内具有以下含义，除非另外指出：

[0067] 前缀“低级”表示具有1个碳原子至且包括最多7个碳原子的基团，尤其1个碳原子至且包括最多4个碳原子的基团，所述基团或者是直链或具有单个-或多个分支的支链。

[0068] 卤代或卤素优选氟、氯、溴或碘，最优选氟、氯或溴。

[0069] 烷基优选具有1至12个碳原子(C1-12烷基)且是直链或分支一次或多次；特别地，烷基是低级烷基，尤其是C1-C4烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基，特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和异丁基。低级烷基例如表示为C1-C7烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基或正庚基，低级烷基尤其表示为C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，优选甲基、乙基或丙基。

[0070] 烷基、特别是低级烷基是未取代的或优选被一个或多个独立地选自以下“取代的”所提及的那些取代基取代。示例性取代基包括但不限于羟基、烷氧基、芳基、杂环基、环烷基、卤素、氨基和硝基。取代的烷基的实例是卤代-烷基，如卤代甲基，例如氟甲基，例如三氟甲基。取代的烷基的另一个实例是羟基甲基或羟基乙基。取代的烷基的再一个实例是烷氧基烷基，如甲氧基乙基或甲氧基丙基。烷氧基烷基可以进一步被取代，例如形成苄氧基乙基或苄氧基丙基。

[0071] 烷基也可以是如下对“环烷基”所定义的环状。环烷基也可以是烷基的取代基。环烷基-低级烷基优选是被如下定义的取代或未取代的环烷基(优选末端)取代的低级烷基。环烷基作为烷基取代基的实例是烷二基-环烷基，如烷二基-环低级烷基，例如烷二基-环丙基，例如-CH2-环丙基。

[0072] 芳基-低级烷基优选是被如下所定义的未取代或取代的芳基取代(优选末端取代或在1位取代)的低级烷基。芳基-低级烷基尤其是苯基-低级烷基，如苄基(即苯基甲基)或苯基乙基，尤其是1-苯基乙基。

[0073] 杂环基-低级烷基优选是被如下所定义的未取代或取代的杂环基取代(优选末端取代)的低级烷基。

[0074] 其他基团如“烷氧基”、“烷氧基烷基”、“烷氧基烷氧基”、“烷氧基羰基”、“烷氧基-羰基烷基”、“烷基磺酰基”、“烷基磺酰胺”、“烷基亚磺酰基”、“烷基氨基”、“卤素烷基”的每个烷基部分应具有以上“烷基”定义所述的相同涵义，包括前缀“低级”，包括其取代模式。

[0075] 例如，芳基-低级烷氧基优选是被如下所定义的未取代或取代的芳基取代(优选在烷基部分末端)的低级烷氧基。芳基-低级烷氧基尤其是苯基-低级烷氧基，如苯基甲氧基(即苄氧基)或苯基乙氧基。

[0076] 烷氧基烷氧基例如是甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，且可包括进一步的取代基，例如芳基如苯基，例如得到苯基甲氧基乙氧基(或别称苄氧基-乙氧基)或苯基甲氧基丙氧基(别称苄氧基-丙氧基)。

[0077] 烷二基是直链或支链的二价烷基。其优选表示直链或支链C1-12烷二基，特别优选表示直链或支链C1-6烷二基；例如甲烷二基(-CH2-)、1，2-乙烷二基(-CH2-CH2-)、1，1-乙烷二基((-CH(CH3)-)、1，1-、1，2-、1，3-丙烷二基和1，1-、1，2-、1，3-、1，4-丁烷二基，特别优选甲烷二基、1，1-乙烷二基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基。

[0078] 链烯基优选是具有一个或多个双键的部分，且优选具有2-12个碳原子；其是直链的或分支一次或多次(就碳原子数而言只要可能的话)。优选C2-C7链烯基，尤其是C3-C4链烯基，如烯丙基或2-丁烯基。例如-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)-、-CH＝CH-CH2-、-C(CH3)＝CH-CH2-、-CH＝C(CH3)-CH2-、-CH＝CH-C(CH3)H-、-CH＝CH-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)-CH＝CH-。链烯基可以是未取代的或取代的，尤其是被一个或多个、更尤其不超过三个以下“取代的”所提及的取代基。取代基如氨基或羟基(具有游离可解离的氢)优选不结合至参与双键的碳原子，而且优选排除其他不足够稳定的取代基。优选未取代的链烯基、特别是C2-C7链烯基。

[0079] 炔基优选是具有一个或多个三键的部分，且优选具有2-12个碳原子；其是直链的或分支一次或多次(就碳原子数而言只要可能的话)。优选C2-C7炔基，尤其是C3-C4炔基，如乙炔基或丙炔-2-基。炔基可以是未取代的或被取代，尤其是被一个或多个、更尤其不超过三个以下“取代的”所提及的取代基。取代基如氨基或羟基(具有游离可解离的氢)优选不结合至参与三键的碳原子，而且优选排除其他不足够稳定的取代基。优选未取代的炔基、特别是C2-C7炔基。

[0080] 环烷基是饱和的、单环、稠和多环或螺多环碳环，每个碳环具有3至12个环原子，环烷基优选是C3-C10环烷基，且包括环低级烷基，尤其是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；环烷基是未取代的或被1个或多个取代基取代，尤其是1-3个取代基，独立地选自以下“取代基”所定义的取代基。

[0081] 环烯基优选是C5-C10环烯基，尤其是环戊烯基、环己烯基或环庚烯基；环烯基是未取代的或被一个或多个取代基取代，尤其是1-3个取代基，独立地选自以下“取代基”所定义的取代基。

[0082] 芳基指的是不饱和碳环芳族环系，优选具有不超过16个碳原子的环系统，尤其是不超过10个碳原子，例如具有6至16个、优选6至10个环碳原子，优选单-或二-环，且是未取代的或优选如以下“取代的”所定义被取代。例如，芳基选自苯基或萘基，优选苯基，且优选在每种情况下是未取代的或被“取代的”下所述的取代基取代，特别是选自卤代，尤其氟、氯、溴或碘，特别是氟；卤代-低级烷基，尤其是氟烷基，特别是三氟甲基；羟基；氨基、单或二取代的氨基，尤其烷基取代的氨基、羟基烷基取代的氨基或烷氧基烷基取代的氨基，例如二甲基氨基、2-羟基乙基氨基或2-甲氧基乙基氨基；环氨基，如氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基；氨基-低级烷基，例如氨基甲基、2-氨基乙基或3-氨基丙基；烷基氨基-低级烷基，例如甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、甲基氨基乙基或乙基氨基乙基；二烷基氨基-低级烷基，例如二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、甲基乙基氨基甲基、甲基乙基氨基乙基、二乙基氨基甲基或二乙基氨基乙基；环烷基氨基烷基，例如环丙基氨基甲基、环丙基氨基乙基、环丁基氨基甲基、环丁基氨基乙基、环戊基氨基甲基或环戊基氨基乙基；二环烷基氨基烷基，例如二环丙基氨基甲基、二环丙基氨基乙基、环丙基环丁基氨基甲基或环丙基环丁基氨基乙基；烷基环烷基氨基烷基，例如环丙基甲基氨基甲基、环丙基甲基氨基乙基、环丙基乙基氨基甲基或环丙基乙基氨基乙基；低级烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；羟基-低级烷基，例如羟基甲基或2-羟基乙基；羟基低级烷氧基，例如羟基乙氧基；烷氧基低级烷氧基，例如甲氧基乙氧基或乙氧基乙氧基；低级烷基，例如甲基、乙基或异丙基；氰基；氰基-低级烷基，例如2-氰基乙基、2-氰基丙基、2-氰基-2-甲基丙基或3-氰基丙基；脒基；N-羟基脒基；脒基-低级烷基，例如2-脒基-乙基；或N-羟基脒基-低级烷基，例如2-(N-羟基脒基)-乙基；硝基；羧酸；取代的磺酰基，例如烷基取代的磺酰基，如甲磺酰基；磺酰胺，例如N-甲基磺酰胺或吡咯烷-1-磺酰基；低级烷基磺酰基氨基，例如甲基磺酰基氨基；低级烷基磺酰基链烷二基氨基，例如甲基磺酰基甲基氨基；酰基氨基，例如乙酰基氨基、酰基低级烷基氨基，例如乙酰基甲基氨基；[1，3]二氧杂环戊烯(dioxolo)；取代的[1，3]二氧杂环戊烯，例如2，2-二氟-[1，3]二氧杂环戊烯；烷氧基羰基，如低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基；氨甲酰基；取代的氨甲酰基，如烷基取代的氨甲酰基，例如甲基氨甲酰基。芳基也可以被取代或未取代的杂环取代，优选4-7元环，例如1H-四唑基(特别是
1H-四唑-5-基)、吡唑基、咪唑、三唑、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、三唑酮基或甲基咪唑基。芳基也可以被如下所定义的杂环基低级烷基、杂芳基或杂芳基低级烷基取代。

[0083] 优选的未取代的或取代的芳基选自苯基；羟基苯基，例如2-、3-或4-羟基苯基；甲氧基苯基，例如2-、3-或4-甲氧基苯基或3，4-二甲氧基苯基；乙氧基苯基，例如2-、3-或
4-乙氧基苯基或3，4-二乙氧基苯基；甲氧基乙氧基-苯基，例如3-甲氧基-4-乙氧基苯基或4-甲氧基-3-乙氧基苯基，或其他低级-烷氧基苯基，例如3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基；羟基烷氧基苯基，例如2-羟基乙氧基-苯基；羟基烷氧基苯基，例如3-甲氧基-4-羟基苯基；卤代-羟基-苯基，例如氟-羟基-苯基，如3-氟-5-羟基-苯基；羟基-卤代烷基-苯基，例如羟基-氟烷基-苯基，如3-羟基-5-三氟甲基-苯基；2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯、苯磺酰胺，例如3-N-甲基苯磺酰胺、3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基或N-(3-苯基)-甲磺酰胺；烷基-磺酰基苯基，例如3-甲磺酰基苯基；苯甲酰胺，例如3-或4-苯甲酰胺，3-或4-N-甲基-苯甲酰胺或2-、3-或4-N，N-二甲基-苯甲酰胺；吡唑-苯基，例如4-吡唑-苯基。

[0084] 杂环基指的是连接环是不饱和的(＝在环中含有最高可能数量的共轭双键，例如杂芳基或例如吡唑基、吡啶基、嘧啶基)、饱和的或部分饱和的且优选是单环的或在本发明更广的方面是双环的，具有3-16个环原子，更优选4-10个环原子，其中至少在连接于式(I)分子基团的环中，一个或多个、优选1至4个环原子、尤其是1或2个环原子是选自氮、氧和硫的杂原子；连接环优选具有4-12个环原子，尤其是4-7个环原子，例如6-10个环原子，尤其是对于杂芳基，如6、9或10个环原子。杂环基可以是未取代的，或被一个或多个、尤其是1至4个独立地选自以下“取代的”所述取代基的取代基取代；尤其为杂环基，选自氧杂环丙烷、氮杂环丙烯基(azirinyl)、1，2-氧硫杂环戊烷、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩、吲哚基、1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚基、氮杂环丁烷基、吡喃基、噻喃基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫吗啉基、中氮茚基、异吲哚基、3H-吲哚基、cumaryl、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、呋咱基、色烯基、异苯并二氢吡喃基和苯并二氢吡喃基；这些杂环基的每一个是未取代的或被1至2个选自对“取代的”所述的取代基取代，特别是选自卤代，尤其是氟、氯、溴或碘，更尤其氟或氯，特别是氟；卤代-低级烷基，尤其是氟烷基，特别是三氟甲基；羟基；氨基，单或二取代的氨基，尤其是烷基取代的氨基、羟基烷基取代的氨基或烷氧基烷基取代的氨基，例如二甲基氨基、2-羟基乙基氨基或2-甲氧基乙基氨基；环状氨基，如氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基；氨基-低级烷基，例如氨基甲基、2-氨基乙基或3-氨基丙基；烷基氨基-低级烷基，例如甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、甲基氨基乙基或乙基氨基乙基；二烷基氨基-低级烷基，例如二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、甲基乙基氨基甲基、甲基乙基氨基乙基、二乙基氨基甲基或二乙基氨基乙基；环烷基氨基烷基，例如环丙基氨基甲基、环丙基氨基乙基、环丁基氨基甲基、环丁基氨基乙基、环戊基氨基甲基或环戊基氨基乙基；二环烷基氨基烷基，例如二环丙基氨基甲基、二环丙基氨基乙基、环丙基环丁基氨基甲基或环丙基环丁基氨基乙基；烷基环烷基氨基烷基，例如环丙基甲基氨基甲基、环丙基甲基氨基乙基、环丙基乙基氨基甲基或环丙基乙基氨基乙基；低级烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；羟基-低级烷基，例如羟基甲基或2-羟基乙基；羟基低级烷氧基，例如羟基乙氧基；烷氧基低级烷氧基，例如甲氧基乙氧基或乙氧基乙氧基；低级烷基，例如甲基、乙基或异丙基；氰基；氰基-低级烷基，例如2-氰基乙基、2-氰基丙基、
2-氰基-2-甲基丙基或3-氰基丙基；脒基；N-羟基脒基；脒基-低级烷基，例如2-脒基-乙基；或N-羟基脒基-低级烷基，例如2-(N-羟基脒基)-乙基；硝基；羧酸；取代的磺酰基，例如烷基取代的磺酰基，如甲磺酰基；磺酰胺，例如N-甲基磺酰胺或吡咯烷-1-磺酰基；烷基磺酰基氨基，例如甲基磺酰基氨基；烷基磺酰基烷基氨基，例如甲基磺酰基甲基氨基；酰基氨基，例如乙酰基氨基；酰基烷基氨基，例如乙酰基甲基氨基；[1，3]二氧杂环戊烯；取代的[1，3]二氧杂环戊烯，例如2，2-二氟-[1，3]二氧杂环戊烯；烷氧基羰基，如低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基；氨甲酰基；取代的氨甲酰基，如烷基取代的氨甲酰基，例如甲基氨甲酰基。杂环基也可以被另一个取代或未取代的杂环基取代，优选4-7元环，例如1H-四唑基(特别是1H-四唑-5-基)、吡唑基、咪唑、三唑、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、三唑酮基或甲基咪唑基。杂环基也可以被如下所定义的杂环基低级烷基、杂芳基或杂芳基低级烷基取代。

[0085] 非常优选的杂环基包括吡啶基、嘧啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、喹啉基，各自可以是未取代的或被取代的。

[0086] 尤其优选的未取代的或取代的杂环基选自吡啶基；烷基吡啶基，特别是低级烷基吡啶基，例如甲基吡啶基，例如2-、3-或4-甲基吡啶基，尤其2-甲基吡啶基或3-甲基吡啶基；烷氧基吡啶基，特别是低级烷氧基吡啶基，例如甲氧基吡啶基，例如2-、3-或4-甲氧基吡啶基，尤其2-甲氧基吡啶基或3-甲氧基吡啶基或二-甲氧基吡啶基，例如2，3-二甲氧基吡啶基，或乙氧基吡啶基，例如2-、3-或4-乙氧基吡啶基，尤其2-乙氧基吡啶基或3-乙氧基吡啶基或二-乙氧基吡啶基，例如2，3-二乙氧基吡啶基，或丙氧基吡啶基，例如2-或3-丙氧基吡啶基或异丙氧基吡啶基，例如2-或3-异丙氧基吡啶基；环烷氧基吡啶基，例如2-或3-环丁氧基吡啶基；环烷基烷氧基吡啶基，例如环丙基甲氧基-吡啶基，例如2或
3-环丙基甲氧基-吡啶基；甲氧基甲基吡啶基，例如2或3-甲氧基甲基吡啶基；烷氧基烷氧基吡啶基，特别是甲氧基乙氧基吡啶基，例如2或3-甲氧基乙氧基吡啶基；苄氧基烷氧基吡啶基，特别是苄氧基乙氧基吡啶基或苄氧基丙氧基吡啶基，例如2-苄氧基乙氧基吡啶基或3-苄氧基丙氧基吡啶基；羟基烷基吡啶基，例如2或3-(2-羟基乙基)-吡啶基；烷基-磺酰基吡啶基，例如甲磺酰基吡啶基，尤其是3-甲磺酰基吡啶基；羟基烷氧基吡啶基，例如2-(2-羟基乙氧基)-吡啶基或2-(3-羟基丙氧基)-吡啶基；羟基烷基吡啶基，例如羟基甲基吡啶基，尤其是2-(羟基甲基)-吡啶基；烷氧基羰基吡啶基，例如甲氧基羰基吡啶基，尤其是2-甲氧基羰基-吡啶基；氨基吡啶基，例如2-或3-氨基吡啶基；烷基氨基吡啶基，特别是低级烷基氨基吡啶基，例如2-、3-或4-甲基氨基吡啶基，尤其是2-或3-甲基氨基吡啶基、2-、3-或4-乙基氨基吡啶基，尤其是2-或3-乙基氨基吡啶基，例如2-或
3-(1-或2-丙基)氨基吡啶基；二烷基氨基吡啶基，特别是二-低级烷基氨基吡啶基，例如
2-、3-或4-二甲基氨基吡啶基，尤其是2-二甲基氨基吡啶基；环氨基吡啶基，例如氮杂环丁烷基吡啶基，尤其是2-氮杂环丁烷-1-基-吡啶基或吡咯烷基吡啶基，尤其是2-吡咯烷-2-基吡啶基；羟基烷基氨基吡啶基，例如2-(2-羟基乙基氨基)-吡啶基；氨基-卤代低级烷基-吡啶基，例如氨基-三氟甲基-吡啶基，尤其是2-氨基-3-三氟甲基-吡啶基；
卤代烷基吡啶基，特别是卤代低级烷基吡啶基，尤其是2-、3-或4-三氟甲基吡啶基，最尤其
2-三氟甲基吡啶基；卤代吡啶基，特别是氟吡啶基，尤其是2-氟吡啶基；卤代烷氧基-吡啶基，例如氟-甲氧基-吡啶基，如3-氟-2-甲氧基-吡啶基；氨甲酰基吡啶基，尤其是2-(氨甲酰基)吡啶基；烷基取代的氨甲酰基，例如甲基氨甲酰基，尤其是2-(甲基氨甲酰基)吡啶基；嘧啶基；低级烷基氨基嘧啶基，例如2-或4-甲基氨基嘧啶基或2-或4-乙基氨基嘧啶基；二-低级烷基氨基嘧啶基，例如2-或4-甲基乙基氨基嘧啶基、2-或4-二甲基氨基嘧啶基、尤其是2-二甲基氨基嘧啶基；烷氧基嘧啶基，特别是甲氧基嘧啶基或乙氧基嘧啶基，例如2-甲氧基嘧啶基或2-乙氧基嘧啶基；1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡嗪基、吡唑基、取代的吡唑基，例如羟基烷基吡唑基，尤其是1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑基或1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑基；喹啉基；
2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基；1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基。

[0087] “取代的”当用于部分时指的是在相应部分中的一个或多个氢原子、尤其是至多5个氢原子、更尤其至多三个氢原子彼此独立地被相应数量的取代基替代，所述取代基优选独立地选自低级烷基，例如甲基、乙基、异丙基或丙基；卤代，例如F、Cl、Br或I；卤代-低级烷基，例如氟烷基，如三氟甲基；羟基；羧基；低级烷氧基，例如甲氧基；乙氧基、丙氧基或异丙氧基；芳基-低级烷基，例如苯基-低级烷基；芳基-低级烷氧基，例如苯基-低级烷氧基；低级烷酰氧基；低级烷酰基；羟基-低级烷基，例如羟基甲基或2-羟基乙基；羟基低级烷氧基，例如羟基乙氧基；氨基；单-或二取代的氨基；环氨基，例如氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基；氨基-低级烷基，例如氨基甲基、2-氨基乙基或3-氨基丙基；烷基氨基-低级烷二基；二烷基氨基-低级烷二基；N-低级烷基氨基；N，N-二-低级烷基氨基；氨基低级烷氧基；低级烷酰基氨基；低级烷酰基-低级烷基-氨基；苯甲酰基氨基；氨甲酰基-低级烷氧基；N-低级烷基氨甲酰基-低级烷氧基或N，N-二-低级烷基氨甲酰基-低级烷氧基；脒基；N-羟基-脒基；羟基胺；烷氧基氨基；硝基；胍基；脒基-低级烷基，例如
2-脒基乙基；N-羟基脒基-低级烷基，例如N-羟基-脒基-甲基或-2-乙基；羧基；低级烷氧基羰基；苯基-低级烷氧基羰基，例如苄氧基羰基；低级烷酰基；磺基；低级烷基磺酰基，例如甲磺酰基(CH3-S(O)2-)；磺酰胺(NH2-S(O)2-)；二氧杂环戊烯；磷酰基(-P(＝O)(OH)2)；羟基-低级烷氧基磷酰基或二-低级烷氧基磷酰基；氨甲酰基；单-或二-低级烷基氨甲酰基；氨磺酰基；硫酰胺(sulfamide)；单-或二-低级烷基氨基磺酰基；低级烷基磺酰基氨基；低级烷基磺酰基-低级烷基-氨基；氰基；氰基-低级烷基，例如氰基甲基、2-氰基乙基或3-氰基丙基；芳基(例如苯基)，其中芳基是未取代的或被任意以上定义的取代基取代，尤其是未取代的或被不超过4个取代基、优选不超过2个取代基取代的苯基，其中取代基相同或不同且独立地选自卤代(例如Cl或F)、氰基、氰基低级烷基(例如氰基甲基、氰基乙基和氰基丙基)低级烷基、低级烷氧基、氨基-低级烷基硫基、硫羟-低级烷基、氨基-低级烷基或氨基-低级烷氧基，其中氨基在每种情况下可以是单-或二-取代的，例如-(C1-C7)mNR8R9；或-O-(C1-C7)mNR8R9，

[0088] 其中

[0089] m是0或1；且

[0090] R8和R9可以相同或不同且独立地是H；低级烷基如甲基、乙基或丙基；低级环烷基，例如环丙基，或

[0091] R8和R9与氮原子一起形成含有1至4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环，例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基。

[0092] “取代的”还包括氨基-羰基-低级烷基，例如R8R9N-C(O)-CH2-，其中R8和R9如上所定义。“取代的”还包括杂环基、杂环基-低级烷基、杂环基-低级烷氧基或杂环基-低级烷基硫基，其中杂环基在每种情况下是取代的或未取代的3-至8-元杂环，含有1-4个氮、氧或硫原子，例如咪唑基、咪唑啉基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基、吡啶基、吡唑基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基。“取代的”还包括C3-C10环烷基，例如环丙基或环己基；羟基C3-C8环烷基，例如羟基-环己基；具有4至6个环原子和1-4个选自O、N和S的环杂原子的杂芳基，尤其是呋喃基、1，4- 嗪基或吡啶基。“取代的”还包括-NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，且独立地是H；低级烷基，例如甲基、乙基或丙基；低级环烷基，例如环丙基；或R8和R9与N原子可形成3至8-元杂环，含有1-4个氮、氧或硫原子，例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基。

[0093] 为了避免疑义，取代基仅可结合在化学上可能的位置，本领域技术人员无需不当努力能够决定(或凭经验或凭理论)哪些取代基是可能的，哪些是不可能的。例如，具有游离氢的氨基或羟基如果结合至具有不饱和例如烯属键的碳原子则可能是不稳定的。

[0094] 术语“治疗”或“疗法”指的是预防性的或优选治疗性的、包括但不限于缓解性、治愈、症状减轻、症状减少、激酶调节或激酶抑制性治疗所述疾病，尤其是以下所提及的疾病。

[0095] 当随后或以上提及术语“用途”(作为动词或名词)(涉及式(I)化合物或其可药用盐)时，如果没有特别指出，这酌情分别包括任何一种或多种以下本发明实施方案：治疗蛋白或脂质激酶依赖性疾病、特别是PI3K依赖性疾病的用途；用于制备用来制备蛋白或脂质激酶依赖性疾病、特别是PI3K依赖性疾病的药物组合物的用途；使用一种或多种式(I)化合物治疗蛋白或脂质激酶依赖性疾病、特别是PI3K依赖性疾病的方法；包含一种或多种式(I)化合物的药物制剂用于治疗蛋白或脂质激酶依赖性疾病的用途；和用于治疗蛋白或脂质激酶依赖性疾病的一种或多种式(I)化合物。具体而言，待治疗的且由此是式(I)化合物用途所优选的疾病选自本文所提及的蛋白或脂质激酶依赖性疾病(“依赖性”也指“所支持的”，并非“唯一依赖”)，尤其是本文所提及的增殖性疾病，更尤其任何一种或多种这些或其他疾病，所述这些或其他疾病依赖于一种或多种蛋白或脂质激酶如PI4K(磷脂酰肌醇4-激酶)和/或PI3激酶(磷脂酰肌醇3-激酶)，例如抑制PI3K超家族，其包括PI3Kα、PI3K β、PI3Kδ、PI3Kγ和mTOR，或一种或多种其单个激酶成员，包括Vps34(III类PI3K)；
PI3-激酶-相关蛋白激酶家族(PIKK，IV类PI3K)，其包括DNA-PK、ATM、ATR、hSMG-1和mTOR或其中两种或多种的任意组合，或其任意一种或多种的突变体，式(I)化合物因此可用于治疗脂质或蛋白激酶依赖性疾病，尤其是依赖于一种或多种上下文所述激酶的疾病，其中(尤其在异常高表达、组成型活化和/或突变的激酶或它们的底物缺陷脱磷酸化的情形)所述激酶依赖性疾病依赖于一种或多种所述激酶或它们牵涉其中的通路的活性。

[0096] 式(I)化合物具有有价值的药理学特性，可用于治疗脂质和/或蛋白激酶依赖性疾病，例如作为治疗增殖性疾病的药物。

[0097] 在以下应当独立地、汇总地或以任何组合或亚组合理解的详细描述和实施方案中，本发明涉及其中取代基如本文所定义的如游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物。

[0098] 发明详述

[0099] 关于式(I)，提供以下详述。

[0100] R1

[0101] 如上所示，R1是未取代的或取代的吡啶基，例如被本文“取代的”所列基团取代。

[0102] 当吡啶基被取代时，优选被1、2或3个取代基取代时，所述取代基可以例如独立地选自卤代、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的链烯基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的低级烷氧基、未取代的或取代的烷氧基低级烷基、未取代的或取代的低级烷氧基低级烷氧基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的环烯基、未取代的或取代的氨甲酰基低级烷基、低级单-和二-烷基氨甲酰基低级烷基、未取代的或取代的环氨基羰基低级烷基、未取代的或取代的杂环基羰基低级烷基、未取代的或取代的羟基低级烷基、未取代的或取代的羧基低级烷基、卤代-低级烷基、羟基羰基-低级烷基、未取代的或取代的吡嗪基、羟基、氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、未取代的或取代的哌嗪基、N-低级烷基-N-低级烷氧基低级烷基取代的氨基、低级烷氧基低级烷基羰基氨基、氧代-哌嗪基、未取代的或取代的环氨基、N-低级烷基-N-羟基低级烷基取代的氨基。

[0103] 在另一个实施方案中，当吡啶基被取代、优选被1、2或3个取代基取代时，所述取代基可以例如独立地选自卤代、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的链烯基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的低级烷氧基、未取代的或取代的烷氧基低级烷基、未取代的或取代的低级烷氧基低级烷氧基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的环烯基、未代的或取代的氨甲酰基低级烷基、低级单-和二-烷基氨甲酰基低级烷基、未取代的或取代的环氨基羰基低级烷基、未取代的或取代的杂环基羰基低级烷基、未取代的或取代的羟基低级烷基、未取代的或取代的羧基低级烷基、卤代-低级烷基、羟基羰基-低级烷基、未取代的或取代的吡嗪基、羟基、氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、未取代的或取代的哌嗪基。

[0104] 优选的取代基独立地选自卤代、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的低级烷氧基、未取代的或取代的低级烷氧基低级烷氧基、氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、N-低级烷基-N-低级烷氧基低级烷基取代的氨基、低级烷氧基低级烷基羰基氨基、未取代的或取代的哌嗪基、氧代-哌嗪基、环氨基、卤代取代的环氨基、羟基取代的环氨基、烷氧基取代的环氨基、N-低级烷基-N-羟基低级烷基取代的氨基。

[0105] 在另一个实施方案中，优选的吡啶基取代基独立地选自卤代、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的低级烷氧基、未取代的或取代的低级烷氧基低级烷氧基、单-或二-低级烷基取代的氨基、未取代的或取代的哌嗪基。

[0106] 优选地，取代基(如果单取代)或至少一个取代基(如果存在两个或三个取代基)结合于吡啶环中将吡啶环与分子其余部分结合的环碳原子的α位(即所述α位在吡啶环中邻近于与分子的咪唑并喹啉酮部分结合的吡啶环碳原子的位置)。结合至分子其余部分(即咪唑并喹啉酮)的吡啶环原子是碳原子。因此，优选的取代的吡啶基是α取代的吡啶基，优选碳环原子α取代。为了避免怀疑，α位的环原子可以是碳原子或氮环原子。优选的吡啶基可以是吡啶-2-基或吡啶-3-基。

[0107] 本发明的一个实施方案包括式(I)化合物，其中R1是选自以下的基团：

[0108]

[0109] 其中曲线表示与剩余分子的键合位置，且

[0110] R10独立地选自氢、卤代、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的低级烷氧基、未取代的或取代的低级烷氧基低级烷氧基、氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、N-低级烷基-N-低级烷氧基低级烷基取代的氨基、低级烷氧基低级烷基羰基氨基、未取代的或取代的哌嗪基、氧代-哌嗪基、环氨基、卤代取代的环氨基、羟基取代的环氨基、烷氧基取代的环氨基、N-低级烷基-N-羟基低级烷基取代的氨基。

[0111] 优选地，R10独立地选自氢、卤代、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的低级烷氧基。

[0112] 更优选地，R10独立地选自氢、卤代、未取代的低级烷基、未取代的低级烷氧基。

[0113] 更优选地，R10独立地选自氢、氟、低级烷基如甲基或乙基，低级烷氧基如甲氧基或乙氧基。

[0114] 非常优选地，R10独立地选自氢、氟、甲基和甲氧基。

[0115] 最优选地，R10是甲基。

[0116] R11独立地选自氢、卤代、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的低级烷氧基、未取代的或取代的低级烷氧基低级烷氧基、氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、N-低级烷基-N-低级烷氧基低级烷基取代的氨基、低级烷氧基低级烷基羰基氨基、未取代的或取代的哌嗪基、氧代-哌嗪基、环氨基、卤代取代的环氨基、羟基取代的环氨基、烷氧基取代的环氨基、N-低级烷基-N-羟基低级烷基取代的氨基。

[0117] 优选地，R11独立地选自氢、卤代、未取代的低级烷基、取代的低级烷基如羟基低级烷基、未取代的低级烷氧基、未取代的低级烷氧基低级烷氧基、氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、未取代的或取代的哌嗪基、N-低级烷基-N-低级烷氧基低级烷基取代的氨基、低级烷氧基低级烷基羰基氨基、取代的氧代-哌嗪基、环氨基、卤代取代的环氨基、羟基取代的环氨基、烷氧基取代的环氨基、N-低级烷基-N-羟基低级烷基取代的氨基。

[0118] 更优选地，R11独立地选自氢、氟、低级烷基如甲基或乙基、羟基低级烷基如羟基丙基、低级烷氧基如甲氧基或乙氧基、低级烷氧基低级烷氧基如甲氧基乙氧基或乙氧基甲氧基或乙氧基乙氧基、氨基、二-低级烷基取代的氨基如二-甲基氨基、烷基取代的哌嗪基如甲基或乙基取代的哌嗪基、烷基取代的氧代-哌嗪基如甲基或乙基取代的氧代-哌嗪基、N-低级烷基-N-低级烷氧基低级烷基取代的氨基如N-甲基-N-甲氧基乙基氨基或N-甲基-N-甲氧基甲基氨基、低级烷氧基低级烷基羰基氨基如甲氧基甲基羰基氨基或甲氧基乙基羰基氨基、环氨基如氮杂环丁烷基或吡咯烷基、卤代取代的环氨基如氟取代的氮杂环丁烷基或氟取代的吡咯烷基、羟基取代的环氨基如羟基氮杂环丁烷基或羟基吡咯烷基、烷氧基取代的环氨基如甲氧基氮杂环丁烷基或甲氧基吡咯烷基、N-低级烷基-N-羟基低级烷基取代的氨基如N-羟基乙基-N-甲氧基氨基。

[0119] 非常优选地，R11独立地选自氢、氟、甲基、甲氧基、甲氧基乙氧基、哌嗪基、1-甲基哌嗪基、氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-(甲基)-N-(甲氧基乙基)氨基、二甲基氨基、4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基、氮杂环丁烷-1-基、3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、3-甲氧基吡咯烷基、3，3，4，4-四氟吡咯烷基、三氟甲基、2-羟基丙-2-基、N-羟基乙基-N-甲氧基氨基。

[0120] R12独立地选自氢、卤代、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的低级烷氧基、未取代的或取代的低级烷氧基低级烷氧基、氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、N-低级烷基-N-低级烷氧基低级烷基取代的氨基、低级烷氧基低级烷基羰基氨基、未取代的或取代的哌嗪基、氧代-哌嗪基、环氨基、卤代取代的环氨基、羟基取代的环氨基、烷氧基取代的环氨基、N-低级烷基-N-羟基低级烷基取代的氨基。

[0121] 优选地，R12独立地选自氢、卤代、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的低级烷氧基。

[0122] 更优选地，R12独立地选自氢、卤代、未取代的低级烷基、未取代的低级烷氧基。

[0123] 更优选地，R12独立地选自氢、氟、氯、低级烷基如甲基或乙基，低级烷氧基如甲氧基或乙氧基。

[0124] 非常优选地，R12独立地选自氢、氟、氯、甲基和甲氧基。

[0125] R13独立地选自氢、卤代、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的低级烷氧基、未取代的或取代的低级烷氧基低级烷氧基、氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、N-低级烷基-N-低级烷氧基低级烷基取代的氨基、低级烷氧基低级烷基羰基氨基、未取代的或取代的哌嗪基、氧代-哌嗪基、环氨基、卤代取代的环氨基、羟基取代的环氨基、烷氧基取代的环氨基、N-低级烷基-N-羟基低级烷基取代的氨基。

[0126] 优选地，R13独立地选自氢、卤代、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的低级烷氧基。

[0127] 更优选地，R13独立地选自氢、卤代、未取代的低级烷基、未取代的低级烷氧基。

[0128] 更优选地，R13独立地选自氢、氟、低级烷基如甲基或乙基、低级烷氧基如甲氧基或乙氧基。

[0129] 非常优选地，R13独立地选自氢、氟、甲基和甲氧基。

[0130] 最优选地，R13是氢或甲基。

[0131] R14独立地选自氢、卤代、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的低级烷氧基、未取代的或取代的低级烷氧基低级烷氧基、氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、N-低级烷基-N-低级烷氧基低级烷基取代的氨基、低级烷氧基低级烷基羰基氨基、未取代的或取代的哌嗪基、氧代-哌嗪基、环氨基、卤代取代的环氨基、羟基取代的环氨基、烷氧基取代的环氨基、N-低级烷基-N-羟基低级烷基取代的氨基。

[0132] 优选地，R14独立地选自氢、卤代、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的低级烷氧基。

[0133] 更优选地，R14独立地选自氢、卤代、未取代的低级烷基、未取代的低级烷氧基。

[0134] 更优选地，R14独立地选自氢、氟、低级烷基如甲基或乙基，低级烷氧基如甲氧基或乙氧基。

[0135] 非常优选地，R14独立地选自氢、氟、甲基和甲氧基。

[0136] 最优选地，R14是氢或甲基。

[0137] 在本发明的实施方案中，关于上述式(B)，优选当R11和R12是氢，R13不是氢，优选13
R 是以上所列基团，最优选低级烷基、尤其是甲基或低级烷氧基、尤其是甲氧基。

[0138] 在另一个实施方案中，本发明包括式(I)化合物，其中R1是选自以下的基团：

[0139]

[0140] 其中曲线表示与分子剩余部分的键合位置，且

[0141] R10独立地选自氢、卤代、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的低级烷氧基、未取代的或取代的低级烷氧基低级烷氧基、单-或二-低级烷基取代的氨基、未取代的或取代的哌嗪基。

[0142] 优选地，R10独立地选自氢、卤代、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的低级烷氧基。

[0143] 更优选地，R10独立地选自氢、卤代、未取代的低级烷基、未取代的低级烷氧基。

[0144] 更优选地，R10独立地选自氢、氟、低级烷基如甲基或乙基，低级烷氧基如甲氧基或乙氧基。

[0145] 非常优选地，R10独立地选自氢、氟、甲基和甲氧基。

[0146] 最优选地，R10是甲基。

[0147] R11独立地选自氢、卤代、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的低级烷氧基、未取代的或取代的低级烷氧基低级烷氧基、单-或二-低级烷基取代的氨基、未取代的或取代的哌嗪基。

[0148] 优选地，R11独立地选自氢、卤代、未取代的低级烷基、未取代的低级烷氧基、未取代的低级烷氧基低级烷氧基、单-或二-低级烷基取代的氨基、未取代的或取代的哌嗪基。

[0149] 更优选地，R11独立地选自氢、氟、低级烷基如甲基或乙基、低级烷氧基如甲氧基或乙氧基、低级烷氧基低级烷氧基如甲氧基乙氧基或乙氧基甲氧基或乙氧基乙氧基、烷基取代的哌嗪基如甲基或乙基取代的哌嗪基。

[0150] 非常优选地，R11独立地选自氢、氟、甲基、甲氧基、甲氧基乙氧基、1-甲基哌嗪基。

[0151] R12独立地选自氢、卤代、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的低级烷氧基、未取代的或取代的低级烷氧基低级烷氧基、单-或二-低级烷基取代的氨基、未取代的或取代的哌嗪基。

[0152] 优选地，R12独立地选自氢、卤代、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的低级烷氧基。

[0153] 更优选地，R12独立地选自氢、卤代、未取代的低级烷基、未取代的低级烷氧基。

[0154] 更优选地，R12独立地选自氢、氟、低级烷基如甲基或乙基，低级烷氧基如甲氧基或乙氧基。

[0155] 非常优选地，R12独立地选自氢、氟、甲基和甲氧基。

[0156] R13独立地选自氢、卤代、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的低级烷氧基、未取代的或取代的低级烷氧基低级烷氧基、单-或二-低级烷基取代的氨基、未取代的或取代的哌嗪基。

[0157] 优选地，R13独立地选自氢、卤代、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的低级烷氧基。

[0158] 更优选地，R13独立地选自氢、卤代、未取代的低级烷基、未取代的低级烷氧基。

[0159] 更优选地，R13独立地选自氢、氟、低级烷基如甲基或乙基，低级烷氧基如甲氧基或乙氧基。

[0160] 非常优选地，R13独立地选自氢、氟、甲基和甲氧基。

[0161] 最优选地，R13是甲基。

[0162] 在本发明的实施方案中，关于上述式(B)，优选当R11和R12是氢，R13不是氢，优选13
R 是以上所列基团，最优选低级烷基、尤其是甲基或低级烷氧基、尤其是甲氧基。

[0163] 在另一个实施方案中，本发明包括式(I)化合物，其中R1是基团

[0164]

[0165] 其中曲线表示与分子剩余部分的键合位置，且14

[0166] R 独立地选自氢、卤代、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的低级烷氧基、未取代的或取代的低级烷氧基低级烷氧基、氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、N-低级烷基-N-低级烷氧基低级烷基取代的氨基、低级烷氧基低级烷基羰基氨基、未取代的或取代的哌嗪基、氧代-哌嗪基、环氨基、卤代取代的环氨基、羟基取代的环氨基、烷氧基取代的环氨基、N-低级烷基-N-羟基低级烷基取代的氨基。14

[0167] 优选地，R 独立地选自氢、卤代、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的低级烷氧基。14

[0168] 更优选地，R 独立地选自氢、卤代、未取代的低级烷基、未取代的低级烷氧基。14

[0169] 更优选地，R 独立地选自氢、氟、低级烷基如甲基或乙基、低级烷氧基如甲氧基或乙氧基。14

[0170] 非常优选地，R 独立地选自氢、氟、甲基和甲氧基。14

[0171] 最优选地，R 是氢或甲基。1

[0172] 非常优选地，R 选自吡啶-3-基、2-甲基-吡啶-3-基、3-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、2，6-二甲基-吡啶-3-基、2-氟-吡啶-3-基、6-氟-2-甲基-吡
啶-3-基、2，6-二甲氧基-吡啶-3-基、6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基、2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基、2-甲氧基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基、6-(N-甲
基-N-乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基、6-(甲氧基乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基、
6-(N-甲基-N-甲氧基乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基、6-氟-4-甲基-吡啶-3-基、5-甲基-吡啶-3-基、2-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲基-6-二甲基氨基-吡啶-3-基、
2-甲基-6-[N-甲氧基甲基羰基]-氨基-吡啶-3-基、2-甲基-6-(4-甲基-3-氧代-哌
嗪-1-基)-吡啶-3-基、6-氮杂环丁烷基-2-甲基-吡啶-3-基、6-吡咯烷基-2-甲基-吡啶-3-基、6-(3，3-二氟-氮杂环丁烷基)-2-甲基-吡啶-3-基、6-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]-2-甲基-吡啶-3-基、6-(3-羟基吡咯烷基)-2-甲基-吡啶-3-基、6-((S)-3-羟基吡咯烷基)-2-甲基-吡啶-3-基、6-((R)-3-羟基吡咯烷基)-2-甲基-吡啶-3-基、
6-(3-甲氧基吡咯烷基)-2-甲基-吡啶-3-基、6-(3-羟基-氮杂环丁烷基)-2-甲基-吡
啶-3-基、6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基、6-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-吡啶-3-基、
6-三氟甲基-2-甲基-吡啶-3-基、6-(3，3，4，4-四氟吡咯烷基)-2-甲基-吡啶-3-基。
1

[0173] 在另一个实施方案中，R 选自6-(N-甲基-N-乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基、6-(甲氧基乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基、6-(N-甲基-N-甲氧基乙基氨基)-2-甲基-吡
啶-3-基、6-氟-4-甲基-吡啶-3-基、5-甲基-吡啶-3-基、2-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基、
2-甲基-6-二甲基氨基-吡啶-3-基、2-甲基-6-[N-甲氧基甲基羰基]-氨基-吡啶-3-基、
2-甲基-6-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基、6-氮杂环丁烷基-2-甲基-吡
啶-3-基、6-吡咯烷基-2-甲基-吡啶-3-基、6-(3，3-二氟-氮杂环丁烷基)-2-甲基-吡啶-3-基、6-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]-2-甲基-吡啶-3-基、6-(3-羟基吡咯烷
基)-2-甲基-吡啶-3-基、6-((S)-3-羟基吡咯烷基)-2-甲基-吡啶-3-基、6-((R)-3-羟基吡咯烷基)-2-甲基-吡啶-3-基、6-(3-甲氧基吡咯烷基)-2-甲基-吡啶-3-基、
6-(3-羟基-氮杂环丁烷基)-2-甲基-吡啶-3-基、6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基、6-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-吡啶-3-基、6-三氟甲基-2-甲基-吡啶-3-基、6-(3，3，4，4-四氟吡咯烷基)-2-甲基-吡啶-3-基。

[0174] 在另一个实施方案中，R1选自吡啶-3-基、2-甲基-吡啶-3-基、3-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、2，6-二甲基-吡啶-3-基、2-氟-吡啶-3-基、6-氟-2-甲基-吡啶-3-基、2，6-二甲氧基-吡啶-3-基、6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基、2-甲氧
基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基、2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基、2-甲氧基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基。

[0175] R2

[0176] R2优选选自氢或C1-C4烷基。最优选R2选自氢、甲基和乙基。

[0177] R2非常优选是甲基。

[0178] R3

[0179] R3是以上所定义的未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的杂环基，其中每个当被取代时被一个或多个、尤其是1-3个取代基取代，取代基独立地选自“取代的”下所定义的取代基。

[0180] 当R3是未取代的或取代的芳基时，其优选是C6-C10芳基，其是未取代的，或被一个或多个、尤其是1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自“取代的”下所定义的取代基。

[0181] 当R3是芳基时(尤其C6-C10芳基、更尤其苯基)，其是未取代的或被一个或多个、尤其1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自“取代的”下所定义的取代基。

[0182] 当R3基团是芳基(尤其C6-C10芳基、更尤其苯基)时，当被取代时，取代基可以选自卤代，尤其是氟、氯、溴或碘，特别是氟；卤代-低级烷基，尤其是氟烷基，特别是三氟甲基；羟基；氨基；单或二取代的氨基，尤其是烷基取代的氨基或羟基烷基取代的氨基，例如二甲基氨基或2-羟基乙基氨基；环状氨基，如氮杂环丙烷基或氮杂环丁烷基；氨基-低级烷基，例如氨基甲基、2-氨基乙基或3-氨基丙基；低级烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；羟基-低级烷基，例如羟基甲基或2-羟基乙基；羟基低级烷氧基，例如羟基乙氧基；低级烷基，例如甲基、乙基或异丙基；氰基；氰基-低级烷基，例如2-氰基乙基或3-氰基丙基；脒基；N-羟基脒基；羟基氨基；烷氧基氨基；硝基；脒基-低级烷基，例如2-脒基-乙基；或N-羟基脒基-低级烷基，例如2-(N-羟基脒基)-乙基；取代的苯基或(尤其1-或2-)萘基；磺酰
基；取代的磺酰基，例如烷基取代的磺酰基，如甲磺酰基；磺酰胺，例如N-甲基磺酰胺或吡咯烷-1-磺酰基；[1，3]二氧杂环戊烯；取代的[1，3]二氧杂环戊烯，例如2，2-二氟-[1，
3]二氧杂环戊烯；烷氧基羰基，如低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基；氨甲酰基；取代的氨甲酰基，如烷基取代的氨甲酰基，例如甲基氨甲酰基；杂环，例如吡唑；杂环基低级烷基；杂芳基或杂芳基低级烷基。

[0183] R3的优选的未取代的或取代的芳基选自苯基；羟基苯基，例如2-、3-或4-羟基苯基；甲氧基苯基，例如2-、3-或4-甲氧基苯基或3，4-二甲氧基苯基；乙氧基苯基，例如2-、3-或4-乙氧基苯基或3，4-二乙氧基苯基；甲氧基乙氧基-苯基，例如3-甲氧基-4-乙氧基苯基或4-甲氧基-3-乙氧基苯基，其他低级-烷氧基苯基，例如3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基、羟基烷氧基苯基，例如3-甲氧基-4-羟基苯基；卤代-羟基-苯基，例如氟-羟基-苯基如3-氟-5-羟基-苯基；羟基-卤代烷基-苯基，例如羟基-氟烷
基-苯基如3-羟基-5-三氟甲基-苯基；2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯；苯磺酰胺，例如N-甲基苯磺酰胺；3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基、N-(苯-3-基)-甲磺酰胺或
N-甲基-N-苯-3-基-甲磺酰胺；烷基-磺酰基苯基，例如3-甲磺酰基苯基；苯甲酰胺例如2-、3-或4-苯甲酰胺、2-、3-或4-N-甲基-苯甲酰胺或2-、3-或4-N，N-二甲基-苯甲酰胺；吡唑-苯基，例如4-(吡唑)-苯基，或者(1H-吡唑-1-基)-苯基，特别是4-(1H-吡唑-1-基)-苯基；咪唑-苯基，尤其是(1H-咪唑-2-基)苯基，特别是4-(1H-咪唑-2-基)苯基。

[0184] 当R3是杂环基或优选杂芳基时，所述杂环基或杂芳基可以选自吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚-5-基、1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基、吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基)、嘧啶基(尤其嘧啶-5-基)、
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、吡唑基、吡唑-4-基、吡嗪基、喹啉基、喹啉-3-基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基，这些杂环基的每一个是未取代的或被1或2个选自“取代的”下所述的取代基取代，特别是选自卤代，尤其是氟、氯、溴或碘，更尤其氟或氯；卤代-低级烷基，尤其是氟烷基，特别是三氟甲基；羟基；氨基，单或二取代的氨基，尤其是烷基取代的氨基或羟基烷基取代的氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、异丙基氨基或2-羟基乙基氨基；环氨基，如氮杂环丙烷基或氮杂环丁烷基；氨基-低级烷基，例如氨基甲基、2-氨基乙基或
3-氨基丙基；低级烷氧基，例如甲氧基或乙氧基或异-丙氧基；低级烷氧基低级烷基，包括二-低级烷氧基低级烷基，例如2-甲氧基乙基、二甲氧基-甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基；
羟基-低级烷基，例如羟基甲基或2-羟基乙基或2-羟基丙-2-基；羟基低级烷氧基，例如羟基乙氧基；低级烷氧基低级烷氧基，例如2-甲氧基乙氧基；低级烷基，例如甲基、乙基或异丙基；环烷基；取代的环烷基，例如氰基取代的环烷基，例如1-氰基环丁-1-基；氰基；氰基-低级烷基，例如2-氰基乙基、3-氰基丙基和2-氰基丙-2-基；脒基；N-羟基脒基；脒基-低级烷基，例如2-脒基-乙基；或N-羟基脒基-低级烷基，例如2-(N-羟基脒基)-乙基；取代的苯基或(尤其1-或2-)萘基；磺酰基；取代的磺酰基，例如烷基取代的磺酰基，如甲磺酰基；甲磺酰胺例如N-甲基磺酰胺或吡咯烷-1-磺酰基；[1，3]二氧杂环戊烯；取代的[1，3]二氧杂环戊烯，例如2，2-二氟-[1，3]二氧杂环戊烯；烷氧基羰基，如低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基；氨甲酰基；取代的氨甲酰基，如烷基取代的氨甲酰基，例如甲基氨甲酰基；氨基羰基烷基，如氨基羰基低级烷基，例如氨基羰基甲基；N-单取代的氨基羰基烷基，如N-低级烷基氨基羰基低级烷基，例如甲基氨基羰基甲基；N-二取代的氨基羰基烷基，如N-二-低级烷基氨基羰基低级烷基，例如二甲基氨基羰基甲基，或其他N-二取代的氨基羰基烷基，如4-吗啉羰基甲基；氨基低级烷氧基；N-低级烷基氨基低级烷氧基；N，N-二-低级烷基氨基低级烷氧基，如N，N-二-甲基氨基低级烷氧基，例如N，N-二甲基氨基丙氧基、N，N-二甲基氨基乙氧基、N，N-二甲基氨基甲氧基，尤其是3-N，N-二甲基氨基丙氧基。杂环基也可以被另一个杂环基取代，例如3H-四唑基(特别是3H-四唑-5-基)、吡唑基、杂环基低级烷基、杂芳基或杂芳基低级烷基，如本文所定义。

[0185] 在一个实施方案中，优选的R3杂环基包括吡啶基、嘧啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、喹啉基，各自可以是未取代的或如上所述被取代。

[0186] 在另一个实施方案中，优选的R3杂环基包括吡啶基、嘧啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、喹啉基，各自可以是未取代的或如上所述被取代。

[0187] 在一个实施方案中，R3是未取代的吡啶-3-基或被1或2个独立地选自“取代的”下所列取代基取代的吡啶-3-基，或在另一个实施方案中，一个或2个取代基独立地选自与取代的杂环基或杂芳基相关的那些。

[0188] 在一个实施方案中，R3是所述取代的吡啶-3-基。

[0189] 当R3基团是杂环基或优选杂芳基时，所述杂环基或杂芳基可以选自吲哚基、2，3-氢-1H-吲哚-5-基、1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吲
哚-5-基、吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基)、嘧啶基(尤其嘧啶-5-基)、
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、吡唑基、吡唑-4-基、吡嗪基、喹啉基、喹啉-3-基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-基，每个这些杂环基是未取代的或被一个或两个选自“取代的”下所述的取代基取代，特别是选自卤代，尤其是氟、氯、溴或碘，更尤其氟或氯；卤代-低级烷基，尤其是氟烷基，特别是三氟甲基；羟基；氨基，单或二取代的氨基，尤其是烷基取代的氨基或羟基烷基取代的氨基，例如甲基氨基、二甲基氨基或2-羟基乙基氨基；环氨基，如氮杂环丙烷基或氮杂环丁烷基；氨基-低级烷基，例如氨基甲基、2-氨基乙基或3-氨基丙基；低级烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；低级烷氧基低级烷基，例如2-甲氧基乙基；羟基-低级烷基，例如羟基甲基或2-羟基乙基；羟基低级烷氧基，例如羟基乙氧基；低级烷基，例如甲基、乙基或异丙基；氰基；氰基-低级烷基，例如2-氰基乙基或3-氰基丙基；脒基；N-羟基脒基；脒基-低级烷基，例如2-脒基-乙基；或N-羟基脒基-低级烷基，例如2-(N-羟基脒基)-乙基；取代的苯基或(尤其1-或2-)萘基；磺酰基；取代的磺酰基，例如烷基取代的磺酰基，如甲磺酰基；磺酰胺，例如N-甲基磺酰胺或吡咯烷-1-磺酰基；[1，3]二氧杂环戊烯；取代的[1，3]二氧杂环戊烯，例如2，2-二氟-[1，3]二氧杂环戊烯；烷氧基羰基，如低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基；氨甲酰基；取代的氨甲酰基，如烷基取代的氨甲酰基，例如甲基氨甲酰基；氨基羰基烷基，如氨基羰基低级烷基，例如氨基羰基甲基；N-单取代的氨基羰基烷基，如N-低级烷基氨基羰基低级烷基，例如甲基氨基羰基甲基；N-二取代的氨基羰基烷基，如N-二-低级烷基氨基羰基低级烷基，例如二甲基氨基羰基甲基，或其他N-二取代的氨基羰基烷基，如4-玛琳羰基甲基；氨基低级烷氧基；N-低级烷基氨基低级烷氧基；N，N-二-低级烷基氨基低级烷氧基，如N，N-二-甲基氨基低级烷氧基，例如N，N-二甲基氨基丙氧基、N，N-二甲基氨基乙氧基、N，N-二甲基氨基甲氧基，尤其是3-N，N-二甲基氨基丙氧基。杂环基也可以被另一个杂环基取代，例如3H-四唑基(特别是3H-四唑-5-基)、吡唑基、杂环基低级烷基、杂芳基或杂芳基低级烷基，如本文所定义。

[0190] 非常优选的R3杂环基包括吡啶基、嘧啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、喹啉基，各自可以是未取代的或如上所述被取代。

[0191] 特别优选的未取代的或取代的R3杂环基或杂芳基选自吡啶基，尤其是吡啶-3-基；

[0192] 烷基吡啶基，特别是低级烷基吡啶基，例如甲基吡啶基，例如2-、3-或4-甲基吡啶基，尤其是2-甲基吡啶基或3-甲基吡啶基，特别是2-甲基吡啶-5-基或3-甲基吡啶-5-基；

[0193] 烷氧基吡啶基，特别是低级-烷氧基吡啶基，例如甲氧基吡啶基，例如2-、3-或4-甲氧基吡啶基，尤其是2-甲氧基吡啶基或3-甲氧基吡啶基(特别是2-甲氧基吡
啶-5-基、3-甲氧基吡啶-5-基)；乙氧基吡啶基，例如2-；3-或4-乙氧基吡啶基，尤其
2-乙氧基吡啶基或3-乙氧基吡啶基(特别是3-乙氧基吡啶-5-基、2-乙氧基吡啶-5-基、
2-乙氧基吡啶-4-基)、丙氧基吡啶基，例如n-丙氧基吡啶基或异-丙氧基吡啶基(特别是6-(n-丙氧基)吡啶-3-基或3-(异-丙氧基)吡啶-5-基)；

[0194] 环烷基烷氧基吡啶基，例如环丙基甲氧基-吡啶基，尤其是2-环丙基甲氧基-吡啶基(特别是2-环丙基甲氧基-吡啶-5-基)；

[0195] 烷氧基烷基吡啶基，例如乙氧基甲基吡啶基、2-甲氧基甲基吡啶基(特别是2-甲氧基甲基吡啶-5-基)；

[0196] 烷氧基烷氧基吡啶基，特别是甲氧基乙氧基吡啶基，例如3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶基或2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶基(特别是3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-5-基或2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-5-基)；

[0197] 苄氧基烷氧基吡啶基，特别是苄氧基乙氧基吡啶基或苄氧基丙氧基吡啶基，例如2-苄氧基乙氧基吡啶基或3-苄氧基丙氧基吡啶基(特别是2-苄氧基乙氧基吡啶-5-基或
3-苄氧基丙氧基吡啶-5-基)；

[0198] 羟基烷基吡啶基，例如羟基甲基吡啶基或(羟基丙-2-基)吡啶基，尤其是2-(羟基甲基)-吡啶基或3-(2-羟基丙-2-基)吡啶基(特别是2-羟基甲基吡啶-5-基或3-(2-羟基丙-2-基)吡啶-5-基)；

[0199] 烷基-磺酰基吡啶基，例如甲磺酰基吡啶基，尤其是3-甲磺酰基吡啶基(特别是3-甲磺酰基吡啶-5-基)；

[0200] 羟基烷氧基吡啶基，例如2-(2-羟基乙氧基)-吡啶基或2-(3-羟基丙氧基)-吡啶基(特别是2-(2-羟基乙氧基)-吡啶-5-基或2-(3-羟基丙氧基)-吡啶-5-基)；

[0201] 烷氧基羰基吡啶基，例如甲氧基羰基吡啶基，尤其是2-甲氧基羰基-吡啶基(特别是2-甲氧基羰基-吡啶-5-基)；

[0202] 氨基吡啶基，例如2-或3-氨基吡啶基(特别是2-氨基吡啶-5-基或3-氨基吡啶-5-基)；

[0203] 烷基氨基吡啶基，例如低级烷基氨基吡啶基，特别是甲基氨基吡啶基，更特别2-甲基氨基吡啶基或3-甲基氨基吡啶基(尤其2-甲基氨基吡啶-5-基或3-甲基氨基吡
啶-5-基)或(异丙基氨基)吡啶基，更特别3-(异丙基氨基)吡啶基(尤其3-(异丙基
氨基)吡啶-5-基)；

[0204] 二烷基氨基吡啶基，特别是二-低级烷基氨基吡啶基，例如2-、3-或4-二甲基氨基吡啶基，尤其是2-二甲基氨基吡啶基(特别是2-二甲基氨基吡啶-5-基)；

[0205] 环氨基吡啶基，例如氮杂环丁烷基吡啶基，尤其是2-氮杂环丁烷-1-基-吡啶基或3-氮杂环丁烷-1-基-吡啶基(特别是2-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-5-基或3-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-5-基)；

[0206] (氰基低级烷基)-吡啶基如(2-氰基丙-2-基)-吡啶基，尤其是3-(2-氰基丙-2-基)-吡啶基(特别是3-(2-氰基丙-2-基)-吡啶-5-基)；

[0207] (氰基环低级烷基)-吡啶基如(1-氰基环丁-1-基)-吡啶基，尤其是3-(1-氰基环丁-1-基)-吡啶基(特别是3-(1-氰基环丁-1-基)-吡啶-5-基)；

[0208] 羟基烷基氨基吡啶基，例如2-(2-羟基乙基氨基)-吡啶基(特别是2-(2-羟基乙基氨基)-吡啶-5-基)；

[0209] 氨基-卤代低级烷基-吡啶基，例如氨基-三氟甲基-吡啶基，尤其是2-氨基-3-三氟甲基-吡啶基(特别是2-氨基-3-三氟甲基-吡啶-5-基)；

[0210] 卤代烷基吡啶基，特别是卤代低级烷基吡啶基，尤其2-、3-或4-三氟甲基吡啶基，最尤其2-三氟甲基吡啶基(特别是2-三氟甲基吡啶-5-基)；

[0211] 卤代吡啶基，特别是氟吡啶基，尤其是2-氟吡啶基(特别是2-氟吡啶-3-基或2-氟吡啶-4-基或2-氟吡啶-5-基)；

[0212] 卤代烷氧基-吡啶基，例如氟-甲氧基-吡啶基如3-氟-2-甲氧基-吡啶基(特别是3-氟-2-甲氧基-吡啶-5-基)；

[0213] 氨甲酰基吡啶基，尤其是2-(氨甲酰基)吡啶基(特别是2-(氨甲酰基)吡啶-5-基)；

[0214] 烷基取代的氨甲酰基，例如甲基氨甲酰基，尤其是2-(甲基氨甲酰基)吡啶基(特别是2-(甲基氨甲酰基)吡啶-5-基)；

[0215] 哌嗪基吡啶基，例如1-哌嗪基吡啶基，尤其是2-(1-哌嗪基)吡啶基(特别是2-(1-哌嗪基)吡啶-5-基)；

[0216] N-烷基哌嗪基吡啶基，如N-低级烷基哌嗪基吡啶基，例如N-甲基哌嗪基吡啶基，尤其是2-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶基(特别是2-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-5-基)；

[0217] 烷基磺酰氨基吡啶基，如低级烷基磺酰氨基吡啶基，尤其是甲基磺酰氨基吡啶基，例如3-(甲基磺酰氨基)吡啶基(特别是3-(甲基磺酰氨基)-吡啶-5-基)；

[0218] 二烷基磺酰氨基吡啶基，如二低级烷基磺酰氨基吡啶基，尤其是二甲基磺酰氨基吡啶基，例如3-(二甲基磺酰氨基)吡啶基(特别是3-(二甲基磺酰氨基)-吡啶-5-基)；

[0219] (烷基磺酰氨基)(烷基)吡啶基如(低级烷基磺酰氨基)(低级烷基)吡啶基，尤其是(甲基磺酰氨基)(甲基)吡啶基，例如3-(甲基磺酰氨基)(甲基)吡啶基(特别是3-(甲基磺酰氨基)-2-甲基吡啶-5-基)；

[0220] 二烷基磺酰氨基(烷基)吡啶基，如二低级烷基磺酰氨基(低级烷基)吡啶基，尤其是二甲基磺酰氨基(甲基)吡啶基，例如3-(二甲基磺酰氨基)(2-甲基)吡啶基(特别是3-(二甲基磺酰氨基)-(2-甲基)-吡啶-5-基)；

[0221] 3H-四唑-5-基吡啶基，例如2-(3H-四唑-5-基)吡啶基(特别是2-(3H-四唑-5-基)吡啶-5-基)；

[0222] (烷氧基)(烷基羰基氨基)吡啶基，如(低级烷氧基)(低级烷基羰基氨基)吡啶基，例如(甲氧基)(甲基羰基氨基)吡啶基或(乙氧基)(甲基羰基氨基)吡啶基，尤其是2-(甲氧基)-3-(甲基羰基氨基)吡啶基或2-(乙氧基)-3-(甲基羰基氨基)吡啶基(特
别是2-(甲氧基)-3-(甲基羰基氨基)吡啶-5-基或2-(乙氧基)-3-(甲基羰基氨基)吡
啶-5-基)；

[0223] (烷氧基)(烷基羰基-N-烷基氨基)吡啶基，如(低级烷氧基)(低级烷基羰基-N-低级烷基氨基)吡啶基，例如(甲氧基)(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶基或(乙氧
基)(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶基，尤其是2-(甲氧基)-3-(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶基或2-(乙氧基)-3-(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶基(特别是2-(甲氧基)-3-(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶-5-基或2-(乙氧基)-3-(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶-5-基)；

[0224] (烷氧基)(硝基)吡啶基，如(低级烷氧基)(硝基)吡啶基，例如(甲氧基)(硝基)吡啶基，尤其是2-(甲氧基)-3-(硝基)-吡啶基(特别是2-(甲氧基)-3-(硝基)-吡啶-5-基)；

[0225] (烷氧基)(氨基)吡啶基，如(低级烷氧基)(氨基)吡啶基，例如(甲氧基)(氨基)吡啶基，尤其是2-(甲氧基)-3-(氨基)-吡啶基(特别是2-(甲氧基)-3-(氨基)-吡啶-5-基)；

[0226] (烷氧基)(烷基氨基羰基)吡啶基，如(低级烷氧基)(低级烷基氨基羰基)吡啶基，例如(甲氧基)(甲基氨基羰基)吡啶基，尤其是2-(甲氧基)-3-(甲基氨基羰基)吡啶基(特别是2-(甲氧基)-3-(甲基氨基羰基)吡啶-5-基；

[0227] (烷氧基)(羟基羰基)吡啶基，如(低级烷氧基)(羟基羰基)吡啶基，例如(甲氧基)(羟基羰基)吡啶基，尤其是2-(甲氧基)-3-(羟基羰基)吡啶基(特别是2-(甲氧基)-3-(羟基羰基)吡啶-5-基；

[0228] N，N-二-低级烷基氨基低级烷氧基，如(N，N-二甲基氨基丙氧基)吡啶基，例如2-(N，N-二甲基氨基丙氧基)吡啶基)(尤其2-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)吡啶-5-基)；

[0229] (烷基)(烷氧基)吡啶基，如(低级烷基)(低级烷氧基)吡啶基，例如(甲基)(甲氧基)吡啶基或(甲基)(乙氧基)吡啶基或(甲基)(异丙氧基)吡啶基，尤其是
2-(甲基)-3-(甲氧基)吡啶基或2-(甲基)-3-(乙氧基)吡啶基或2-(甲基)-3-(异丙
氧基)吡啶基(特别是2-(甲基)-3-(甲氧基)吡啶-5-基或2-(甲基)-3-(乙氧基)吡
啶-5-基或2-(甲基)-3-(异丙氧基)吡啶-5-基)；

[0230] (二烷氧基-烷基)(烷氧基)吡啶基，如(二-低级烷氧基-低级烷基)(低级烷氧基)吡啶基，例如(二甲氧基-甲基)(甲氧基)吡啶基，尤其是2-(二甲氧基-甲
基)-3-(甲氧基)吡啶基(特别是2-(二甲氧基-甲基)-3-(甲氧基)吡啶-5-基)；

[0231] (烷氧基烷基)(烷氧基)吡啶基，如(低级烷氧基低级烷基)(低级烷氧基)吡啶基，例如(甲氧基-甲基)(甲氧基)吡啶基或(甲氧基-甲基)(乙氧基)吡啶基或(甲氧基-甲基)(异-丙氧基)吡啶基，尤其是2-(甲氧基-甲基)-3-(甲氧基)吡啶基或
2-(甲氧基-甲基)-3-(乙氧基)吡啶基或2-(甲氧基-甲基)-3-(异-丙氧基)吡啶基
(特别是2-(甲氧基-甲基)-3-(甲氧基)吡啶-5-基或2-(甲氧基-甲基)-3-(乙氧基)
吡啶-5-基或2-(甲氧基-甲基)-3-(异-丙氧基)吡啶-5-基)；

[0232] (羟基烷基)(烷基氨基)吡啶基，如(羟基低级烷基)(低级烷基氨基)吡啶基，例如(羟基甲基)(乙基氨基)吡啶基或(羟基甲基)(甲基氨基)吡啶基，尤其是2-(羟基甲基)-3-(乙基氨基)吡啶基或2-(羟基甲基)-3-(甲基氨基)吡啶基(特别是2-(羟
基甲基)-3-(乙基氨基)吡啶-5-基或2-(羟基甲基)-3-(甲基氨基)吡啶-5-基)；

[0233] (烷基)(烷基氨基)吡啶基，如(低级烷基)(低级烷基氨基)吡啶基，例如(甲基)(甲基氨基)吡啶基或(甲基)(乙基氨基)吡啶基，尤其是2-(甲基)-3-(甲基氨基)吡啶基或2-(甲基)-3-(乙基氨基)吡啶基(特别是2-(甲基)-3-(甲基氨基)吡啶-5-基
或2-(甲基)-3-(乙基氨基)吡啶-5-基)；

[0234] (卤代)(烷基氨基)吡啶基，如(氟)(低级烷基氨基)吡啶基，例如(氟)(甲基氨基)吡啶基或(氯)(甲基氨基)吡啶基，尤其是3-(氟)-2-(甲基氨基)吡啶
基或3-(氯)-2-(甲基氨基)吡啶基(特别是3-(氟)-2-(甲基氨基)吡啶-5-基或
3-(氯)-2-(甲基氨基)吡啶-5-基)；

[0235] (卤代烷基)(烷基氨基)吡啶基，如(氟-低级烷基)(低级烷基氨基)吡啶基，例如(三氟甲基)(甲基氨基)吡啶基或(三氟甲基)(乙基氨基)吡啶基，尤其是3-(三氟甲基)-2-(甲基氨基)吡啶基或3-(三氟甲基)-2-(乙基氨基)吡啶基(特别是3-(三
氟甲基)-2-(甲基氨基)吡啶-5-基或3-(三氟甲基)-2-(乙基氨基)吡啶-5-基)；

[0236] (卤代烷基)(氨基)吡啶基，如(氟-低级烷基)(氨基)吡啶基，例如(三氟甲基)(氨基)吡啶基，尤其是3-(三氟甲基)-2-(氨基)吡啶基(特别是3-(三氟甲基)-2-(氨基)吡啶-5-基)；

[0237] (羟基烷基)(烷氧基)吡啶基，如(羟基低级烷基)(低级烷氧基)吡啶基，例如(羟基甲基)(甲氧基)吡啶基，尤其是2-(羟基甲基)-3-(甲氧基)吡啶基(特别是2-(羟基甲基)-3-(甲氧基)吡啶-5-基)；

[0238] (羟基烷基)(氨基)吡啶基，如(羟基低级烷基)(氨基)吡啶基，例如(羟基甲基)(氨基)吡啶基，尤其是3-(羟基甲基)-2-(氨基)吡啶基(特别是3-(羟基甲
基)-2-(氨基)吡啶-5-基)；

[0239] (烷氧基烷基)(氨基)吡啶基，如(低级烷氧基低级烷基)(氨基)吡啶基，例如(甲氧基甲基)(氨基)吡啶基或(乙氧基甲基)(氨基)吡啶基，尤其是3-(甲氧基
甲基)-2-(氨基)吡啶基或3-(乙氧基甲基)-2-(氨基)吡啶基(特别是3-(甲氧基甲
基)-2-(氨基)吡啶-5-基或3-(乙氧基甲基)-2-(氨基)吡啶-5-基)；

[0240] (烷基)(烷氧基烷氧基)吡啶基，如(低级烷基)(低级烷氧基低级烷氧基)吡啶基，例如(甲基)(甲氧基乙氧基)吡啶基，尤其是2-(甲基)-3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶基(特别是2-(甲基)-3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-5-基)；

[0241] (烷氧基烷基)(烷基氨基)吡啶基，如(低级烷氧基低级烷基)(低级烷基氨基)吡啶基，例如(乙氧基甲基)(乙基氨基)吡啶基或(甲氧基甲基)(甲基氨基)吡啶基，尤其是3-(乙氧基甲基)-2-(乙基氨基)吡啶基或3-(甲氧基甲基)-2-(甲基氨基)吡啶基(特别是3-(乙氧基甲基)-2-(乙基氨基)吡啶-5-基或3-(甲氧基甲基)-2-(甲基氨基)
吡啶-5-基)；

[0242] (氨基)(烷基氨基羰基)吡啶基，如(氨基)(低级烷基氨基羰基)吡啶基，例如(氨基)(甲基氨基羰基)吡啶基，尤其是2-(氨基)-3-(甲基氨基羰基)吡啶基(特别是2-(氨基)-3-(甲基氨基羰基)吡啶-5-基)；

[0243] 嘧啶基，特别是嘧啶-5-基；

[0244] 低级烷基氨基嘧啶基，例如2-或4-甲基氨基嘧啶基或2-或4-乙基氨基嘧啶基、尤其是2-甲基氨基嘧啶基或2-乙基氨基嘧啶基(特别是2-甲基氨基嘧啶-5-基或2-乙基氨基嘧啶-5-基)；

[0245] 二-低级烷基氨基嘧啶基，例如2-或4-二甲基氨基嘧啶基、尤其是2-二甲基氨基嘧啶基(特别是2-二甲基氨基嘧啶-5-基)；

[0246] 烷氧基嘧啶基，特别是甲氧基嘧啶基或乙氧基嘧啶基，例如2-甲氧基嘧啶基或2-乙氧基嘧啶基(特别是2-甲氧基嘧啶-5-基或2-乙氧基嘧啶-5-基)；

[0247] 二-低级烷氧基嘧啶基，例如2，4-二甲氧基嘧啶基或2，4-二乙氧基嘧啶基、尤其是2，4-二甲氧基嘧啶基(特别是2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)；

[0248] (烷基氨基)(烷氧基)嘧啶基如(低级烷基氨基)(低级烷氧基)嘧啶基，例如(乙基氨基)(甲氧基)嘧啶基或(甲基氨基)(甲氧基)嘧啶基、尤其是2-(乙基氨基)-4-(甲氧基)嘧啶基(特别是2-(乙基氨基)-4-(甲氧基)嘧啶-5-基)；

[0249] 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基(特别是1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)；1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基(特别是1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)；
吡嗪基、吡唑基，例如吡唑-4-基；取代的吡唑基，例如羟基烷基吡唑基，尤其是1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑基(特别是1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-基)或1-[2-(四
氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑基(特别是1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙
基]-1H-吡唑-4-基)；喹啉基(特别是喹啉-3-基)；2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基；
1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基；1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基(特别
是1，3-二甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基、1-乙基-3-甲基-1H-咪唑
并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基或1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基；3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基，例如(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、(2-甲基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、(2-甲氧基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、(2-二甲基氨基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基；3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-基，例如(3-甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-基、咪唑并[1，2-a]吡啶基(特别是咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基。

[0250] 在另一个实施方案中，特别优选的未取代或取代的R3杂环基或杂芳基选自吡啶基，尤其是吡啶-3-基；烷基吡啶基，特别是低级烷基吡啶基，例如甲基吡啶基，例如2-、3-或4-甲基吡啶基，尤其是2-甲基吡啶基或3-甲基吡啶基，特别是2-甲基吡啶-5-基或3-甲基吡啶-5-基；烷氧基吡啶基，特别是低级-烷氧基吡啶基，例如甲氧基吡啶基，例如2-、3-或4-甲氧基吡啶基，尤其是2-甲氧基吡啶基或3-甲氧基吡啶基(特别是2-甲氧吡啶-5-基、3-甲氧吡啶-5-基)；乙氧基吡啶基，例如2-、3-或4-乙氧基吡啶基，尤其
2-乙氧基吡啶基或3-乙氧基吡啶基(特别是3-乙氧基吡啶-5-基、2-乙氧基吡啶-5-基、
2-乙氧基吡啶-4-基)；丙氧基吡啶基，例如正-丙氧基吡啶基或异-丙氧基吡啶基(特别是6-(正-丙氧基)吡啶-3-基或3-(异-丙氧基)吡啶-5-基)；环烷基烷氧基吡啶
基，例如环丙基甲氧基-吡啶基，尤其是2-环丙基甲氧基-吡啶基(特别是2-环丙基甲氧基-吡啶-5-基)；烷氧基烷基吡啶基，例如乙氧基甲基吡啶基、2-甲氧基甲基吡啶基(特别是2-甲氧基甲基吡啶-5-基)；烷氧基烷氧基吡啶基，特别是甲氧基乙氧基吡啶基，例如3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶基或2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶基(特别是3-(2-甲氧基
乙氧基)吡啶-5-基或2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-5-基)；苄氧基烷氧基吡啶基，特别是苄氧基乙氧基吡啶基或苄氧基丙氧基吡啶基，例如2-苄氧基乙氧基吡啶基或3-苄氧基丙氧基吡啶基(特别是2-苄氧基乙氧基吡啶-5-基或3-苄氧基丙氧基吡啶-5-基)；羟基
烷基吡啶基，例如羟基甲基吡啶基，尤其是2-(羟基甲基)-吡啶基(特别是2-羟基甲基吡啶-5-基)；烷基-磺酰基吡啶基，例如甲磺酰基吡啶基，尤其是3-甲磺酰基吡啶基(特别是3-甲磺酰基吡啶-5-基)；羟基烷氧基吡啶基，例如2-(2-羟基乙氧基)-吡啶基或
2-(3-羟基丙氧基)-吡啶基(特别是2-(2-羟基乙氧基)-吡啶-5-基或2-(3-羟基丙氧
基)-吡啶-5-基)；烷氧基羰基吡啶基，例如甲氧基羰基吡啶基，尤其是2-甲氧基羰基-吡啶基(特别是2-甲氧基羰基-吡啶-5-基)；氨基吡啶基，例如2-或3-氨基吡啶基(特别是2-氨基吡啶-5-基或3-氨基吡啶-5-基)；烷基氨基吡啶基，例如低级烷基氨基吡啶基，特别是甲基氨基吡啶基，更特别2-甲基氨基吡啶基(尤其2-甲基氨基吡啶-5-基)；二烷基氨基吡啶基，特别是二-低级烷基氨基吡啶基，例如2-、3-或4-二甲基氨基吡啶基，尤其是2-二甲基氨基吡啶基(特别是2-二甲基氨基吡啶-5-基)；环氨基吡啶基，例如氮杂环丁烷基吡啶基，尤其是2-氮杂环丁烷-1-基-吡啶基(特别是2-氮杂环丁烷-1-基-吡
啶-5-基)；羟基烷基氨基吡啶基，例如2-(2-羟基乙基氨基)-吡啶基(特别是2-(2-羟基乙基氨基)-吡啶-5-基)；氨基-卤代低级烷基-吡啶基，例如氨基-三氟甲基-吡啶基，尤其是2-氨基-3-三氟甲基-吡啶基(特别是2-氨基-3-三氟甲基-吡啶-5-基)；卤代烷
基吡啶基，特别是卤代低级烷基吡啶基，尤其2-、3-或4-三氟甲基吡啶基，最尤其2-三氟甲基吡啶基(特别是2-三氟甲基吡啶-5-基)；卤代吡啶基，特别是氟吡啶基，尤其是2-氟吡啶基(特别是2-氟吡啶-3-基或2-氟吡啶-4-基)；卤代烷氧基-吡啶基，例如氟-甲
氧基-吡啶基如3-氟-2-甲氧基-吡啶基(特别是3-氟-2-甲氧基-吡啶-5-基)；氨
甲酰基吡啶基，尤其是2-(氨甲酰基)吡啶基(特别是2-(氨甲酰基)吡啶-5-基)；烷基取代的氨甲酰基，例如甲基氨甲酰基，尤其是2-(甲基氨甲酰基)吡啶基(特别是2-(甲基氨甲酰基)吡啶-5-基)；哌嗪基吡啶基，例如1-哌嗪基吡啶基，尤其是2-(1-哌嗪基)吡啶基(特别是2-(1-哌嗪基)吡啶-5-基)；N-烷基哌嗪基吡啶基，如N-低级烷基哌嗪基吡啶基，例如N-甲基哌嗪基吡啶基，尤其是2-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶基(特别是
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-5-基)；烷基磺酰氨基吡啶基，如低级烷基磺酰氨基吡啶基，尤其是甲基磺酰氨基吡啶基，例如3-(甲基磺酰氨基)吡啶基(特别是3-(甲基磺酰氨基)-吡啶-5-基)；二烷基磺酰氨基吡啶基，如二低级烷基磺酰氨基吡啶基，尤其是二甲基磺酰氨基吡啶基，例如3-(二甲基磺酰氨基)吡啶基(特别是3-(二甲基磺酰氨基)-吡
啶-5-基)；(烷基磺酰氨基)(烷基)吡啶基如(低级烷基磺酰氨基)(低级烷基)吡啶
基，尤其是(甲基磺酰氨基)(甲基)吡啶基，例如3-(甲基磺酰氨基)(甲基)吡啶基(特别是3-(甲基磺酰氨基)-2-甲基吡啶-5-基)；二烷基磺酰氨基(烷基)吡啶基，如二低级烷基磺酰氨基(低级烷基)吡啶基，尤其是二甲基磺酰氨基(甲基)吡啶基，例如3-(二甲基磺酰氨基)(2-甲基)吡啶基(特别是3-(二甲基磺酰氨基)-(2-甲基)-吡啶-5-基)；
3H-四唑-5-基吡啶基，例如2-(3H-四唑-5-基)吡啶基(特别是2-(3H-四唑-5-基)吡
啶-5-基)；(烷氧基)(烷基羰基氨基)吡啶基，如(低级烷氧基)(低级烷基羰基氨基)
吡啶基，例如(甲氧基)(甲基羰基氨基)吡啶基或(乙氧基)(甲基羰基氨基)吡啶基，尤其是2-(甲氧基)-3-(甲基羰基氨基)吡啶基或2-(乙氧基)-3-(甲基羰基氨基)吡啶
基(特别是2-(甲氧基)-3-(甲基羰基氨基)吡啶-5-基或2-(乙氧基)-3-(甲基羰基氨
基)吡啶-5-基)；(烷氧基)(烷基羰基-N-烷基氨基)吡啶基，如(低级烷氧基)(低级
烷基羰基-N-低级烷基氨基)吡啶基，例如(甲氧基)(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶基
或(乙氧基)(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶基，尤其是2-(甲氧基)-3-(甲基羰基-N-甲
基氨基)吡啶基或2-(乙氧基)-3-(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶基(特别是2-(甲氧
基)-3-(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶-5-基或2-(乙氧基)-3-(甲基羰基-N-甲基氨基)
吡啶-5-基)；(烷氧基)(硝基)吡啶基，如(低级烷氧基)(硝基)吡啶基，例如(甲氧
基)(硝基)吡啶基，尤其是2-(甲氧基)-3-(硝基)-吡啶基(特别是2-(甲氧基)-3-(硝
基)-吡啶-5-基)；(烷氧基)(氨基)吡啶基，如(低级烷氧基)(氨基)吡啶基，例如(甲氧基)(氨基)吡啶基，尤其是2-(甲氧基)-3-(氨基)-吡啶基(特别是2-(甲氧基)-3-(氨基)-吡啶-5-基)；(烷氧基)(烷基氨基羰基)吡啶基，如(低级烷氧基)(低级烷基氨
基羰基)吡啶基，例如(甲氧基)(甲基氨基羰基)吡啶基，尤其是2-(甲氧基)-3-(甲基氨基羰基)吡啶基(特别是2-(甲氧基)-3-(甲基氨基羰基)吡啶-5-基；(烷氧基)(羟
基羰基)吡啶基，如(低级烷氧基)(羟基羰基)吡啶基，例如(甲氧基)(羟基羰基)吡啶基，尤其是2-(甲氧基)-3-(羟基羰基)吡啶基(特别是2-(甲氧基)-3-(羟基羰基)吡
啶-5-基；(N，N-二甲基氨基丙氧基)吡啶基，例如2-(N，N-二甲基氨基丙氧基)吡啶基)(尤其2-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)吡啶-5-基)、嘧啶基、特别是嘧啶-5-基；低级烷基氨基嘧啶基，例如2-或4-甲基氨基嘧啶基、尤其是2-甲基氨基嘧啶基(特别是2-甲基氨基嘧啶-5-基)；二-低级烷基氨基嘧啶基，例如2-或4-二甲基氨基嘧啶基、尤其是
2-二甲基氨基嘧啶基(特别是2-二甲基氨基嘧啶-5-基)；烷氧基嘧啶基，特别是甲氧基嘧啶基或乙氧基嘧啶基，例如2-甲氧基嘧啶基或2-乙氧基嘧啶基(特别是2-甲氧基嘧啶-5-基或2-乙氧基嘧啶-5-基)；1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基(特别是1H-吡咯并[2，
3-b]吡啶-5-基)；1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基(特别是1-甲基-1H-吡咯并[2，
3-b]吡啶-5-基)；吡嗪基；吡唑基，例如吡唑-4基；取代的吡唑基，例如羟基烷基吡唑基，尤其是1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑基(特别是1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-基)或
1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑基(特别是1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧
基)-乙基]-1H-吡唑-4-基)；喹啉基(特别是喹啉-3-基)；2-氧代-2，3-二氢-1H-吲
哚-5-基；1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基；1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基(特别是1，3-二甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基、1-乙基-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基或1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基；3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基，例如(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、(2-甲基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、(2-甲氧基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、(2-二甲基氨基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基；3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-基，例如(3-甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-基。

[0251] 在一个实施方案中，R3选自吡啶基和或选自以下取代的吡啶基：2-甲基吡啶基、3-甲基吡啶基、2-甲氧基吡啶基、3-甲氧吡啶基、3-乙氧基吡啶基、2-乙氧基吡啶基、
2-乙氧基吡啶基、6-(正-丙氧基)吡啶基、3-(异-丙氧基)吡啶基)、2-环丙基甲氧
基-吡啶基、2-甲氧基甲基吡啶基、3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶基、2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶基、2-苄氧基乙氧基吡啶基、3-苄氧基丙氧基吡啶基、2-羟基甲基吡啶基、3-(2-羟基丙-2-基)吡啶基、3-甲磺酰基吡啶基、2-(2-羟基乙氧基)-吡啶基、2-(3-羟基丙
氧基)-吡啶基、2-甲氧基羰基-吡啶基、2-氨基吡啶基、3-氨基吡啶基、2-甲基氨基吡啶基、3-甲基氨基吡啶基、3-(异丙基氨基)吡啶基、2-二甲基氨基吡啶基、2-氮杂环丁烷-1-基-吡啶基、3-氮杂环丁烷-1-基-吡啶基、3-(2-氰基丙-2-基)-吡啶基、3-(1-氰基环丁-1-基)-吡啶基、2-(2-羟基乙基氨基)-吡啶基、2-氨基-3-三氟甲基-吡啶基、
2-三氟甲基吡啶基、2-氟吡啶基、3-氟-2-甲氧基-吡啶基、2-(氨甲酰基)吡啶基、2-(甲基氨甲酰基)吡啶基、2-(1-哌嗪基)吡啶基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶基、3-(甲基磺酰氨基)-吡啶基、3-(二甲基磺酰氨基)-吡啶基、3-(甲基磺酰氨基)-2-甲基吡啶基、
3-(二甲基磺酰氨基)-(2-甲基)-吡啶基、2-(3H-四唑-5-基)吡啶基、2-(甲氧基)-3-(甲基羰基氨基)吡啶基、2-(乙氧基)-3-(甲基羰基氨基)吡啶基、2-(甲氧基)-3-(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶基、2-(乙氧基)-3-(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶基、2-(甲氧
基)-3-(硝基)-吡啶基、2-(甲氧基)-3-(氨基)-吡啶基、2-(甲氧基)-3-(甲基氨基羰基)吡啶基、2-(甲氧基)-3-(羟基羰基)吡啶基、2-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)吡啶基、2-(甲基)-3-(甲氧基)吡啶基、2-(二甲氧基-甲基)-3-(甲氧基)吡啶基、2-(甲
氧基-甲基)-3-(甲氧基)吡啶基、2-(甲氧基-甲基)-3-(乙氧基)吡啶基、2-(甲氧
基-甲基)-3-(异-丙氧基)吡啶基、2-(羟基甲基)-3-(乙基氨基)吡啶基、2-(羟基甲
基)-3-(甲基氨基)吡啶基、2-(甲基)-3-(甲基氨基)吡啶基、2-(甲基)-3-(乙基氨
基)吡啶基、3-(氟)-2-(甲基氨基)吡啶基、3-(氯)-2-(甲基氨基)吡啶基、3-(三氟甲基)-2-(甲基氨基)吡啶基、3-(三氟甲基)-2-(乙基氨基)吡啶基、3-(三氟甲基)-2-(氨基)吡啶基、2-(羟基甲基)-3-(甲氧基)吡啶基、3-(羟基甲基)-2-(氨基)吡啶基、3-(甲氧基甲基)-2-(氨基)吡啶基、3-(乙氧基甲基)-2-(氨基)吡啶基、2-(甲基)-3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶基、3-(乙氧基甲基)-2-(乙基氨基)吡啶基、3-(甲氧基甲基)-2-(甲基氨基)吡啶基、2-(氨基)-3-(甲基氨基羰基)吡啶基。

[0252] 在另一个实施方案中，R3选自以上所述吡啶基和或取代的吡啶基，和或以下嘧啶基：

[0253] 嘧啶基和/或2-甲基氨基嘧啶基、2-乙基氨基嘧啶基、2-二甲基氨基嘧啶基、2-甲氧基嘧啶基、2-乙氧基嘧啶基、2，4-二甲氧基嘧啶基、2-(乙基氨基)-4-(甲氧基)嘧啶基。

[0254] 在另一个实施方案中，R3选自以上所述吡啶基和/或取代的吡啶基，和/或以上嘧啶基和/或取代的嘧啶基，和/或选自以下基团：

[0255] 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡嗪基、吡唑基、1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑基、1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑基、喹啉基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚基、1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚基、1，3-二甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮基、1-乙基-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮基、
1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮基、(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、(2-甲基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、(2-甲氧基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、(2-二甲基氨基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、(3-甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶基和咪唑并[1，2-a]吡啶基。

[0256] 在进一步实施方案中，R3选自吡啶-3-基和/或选自以下取代的吡啶基：2-甲基吡啶-5-基、3-甲基吡啶-5-基、2-甲氧吡啶-5-基、3-甲氧吡啶-5-基、3-乙氧基吡啶-5-基、2-乙氧基吡啶-5-基、2-乙氧基吡啶-4-基、6-(正-丙氧基)吡啶-3-基、3-(异-丙氧基)吡啶-5-基)、2-环丙基甲氧基-吡啶-5-基、2-甲氧基甲基吡啶-5-基、
3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-5-基、2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-5-基、2-苄氧基乙氧基
吡啶-5-基、3-苄氧基丙氧基吡啶-5-基、2-羟基甲基吡啶-5-基、3-(2-羟基丙-2-基)吡啶-5-基、3-甲磺酰基吡啶-5-基、2-(2-羟基乙氧基)-吡啶-5-基、2-(3-羟基丙氧基)-吡啶-5-基、2-甲氧基羰基-吡啶-5-基、2-氨基吡啶-5-基、3-氨基吡啶-5-基、
2-甲基氨基吡啶-5-基、3-甲基氨基吡啶-5-基、3-(异丙基氨基)吡啶-5-基、2-二甲基氨基吡啶-5-基、2-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-5-基、3-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-5-基、
3-(2-氰基丙-2-基)-吡啶-5-基、3-(1-氰基环丁-1-基)-吡啶-5-基、2-(2-羟基乙基氨基)-吡啶-5-基、2-氨基-3-三氟甲基-吡啶-5-基、2-三氟甲基吡啶-5-基、2-氟吡啶-3-基、2-氟吡啶-4-基、3-氟-2-甲氧基-吡啶-5-基、2-(氨甲酰基)吡啶-5-基、
2-(甲基氨甲酰基)吡啶-5-基、2-(1-哌嗪基)吡啶-5-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡
啶-5-基、3-(甲基磺酰氨基)-吡啶-5-基、3-(二甲基磺酰氨基)-吡啶-5-基、3-(甲基磺酰氨基)-2-甲基吡啶-5-基、3-(二甲基磺酰氨基)-(2-甲基)-吡啶-5-基、2-(3H-四唑-5-基)吡啶-5-基、2-(甲氧基)-3-(甲基羰基氨基)吡啶-5-基、2-(乙氧基)-3-(甲基羰基氨基)吡啶-5-基、2-(甲氧基)-3-(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶-5-基、2-(乙
氧基)-3-(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶-5-基、2-(甲氧基)-3-(硝基)-吡啶-5-基、
2-(甲氧基)-3-(氨基)-吡啶-5-基、2-(甲氧基)-3-(甲基氨基羰基)吡啶-5-基、2-(甲氧基)-3-(羟基羰基)吡啶-5-基、2-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)吡啶-5-基、2-(甲
基)-3-(甲氧基)吡啶-5-基、2-(二甲氧基-甲基)-3-(甲氧基)吡啶-5-基、2-(甲氧
基-甲基)-3-(甲氧基)吡啶-5-基、2-(甲氧基-甲基)-3-(乙氧基)吡啶-5-基、2-(甲
氧基-甲基)-3-(异-丙氧基)吡啶-5-基、2-(羟基甲基)-3-(乙基氨基)吡啶-5-基、
2-(羟基甲基)-3-(甲基氨基)吡啶-5-基、2-(甲基)-3-(甲基氨基)吡啶-5-基、2-(甲基)-3-(乙基氨基)吡啶-5-基、3-(氟)-2-(甲基氨基)吡啶-5-基、3-(氯)-2-(甲基
氨基)吡啶-5-基、3-(三氟甲基)-2-(甲基氨基)吡啶-5-基、3-(三氟甲基)-2-(乙
基氨基)吡啶-5-基、3-(三氟甲基)-2-(氨基)吡啶-5-基、2-(羟基甲基)-3-(甲氧
基)吡啶-5-基、3-(羟基甲基)-2-(氨基)吡啶-5-基、3-(甲氧基甲基)-2-(氨基)吡
啶-5-基、3-(乙氧基甲基)-2-(氨基)吡啶-5-基、2-(甲基)-3-(2-甲氧基乙氧基)吡
啶-5-基、3-(乙氧基甲基)-2-(乙基氨基)吡啶-5-基、3-(甲氧基甲基)-2-(甲基氨基)吡啶-5-基、2-(氨基)-3-(甲基氨基羰基)吡啶-5-基。

[0257] 在再一实施方案中，R3选自以上所述吡啶-3-基和/或取代的吡啶基，和/或以下嘧啶基：

[0258] 嘧啶-5-基和/或2-甲基氨基嘧啶-5-基、2-乙基氨基嘧啶-5-基、2-二甲基氨基嘧啶-5-基、2-甲氧基嘧啶-5-基、2-乙氧基嘧啶-5-基、2，4-二甲氧基嘧啶-5-基、
2-(乙基氨基)-4-(甲氧基)嘧啶-5-基。

[0259] 在另一实施方案中，R3选自以上所述吡啶-3-基和/或取代的吡啶基，和或以上嘧啶-5-基和/或取代的嘧啶基，和/或选自以下基团：

[0260] 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、吡嗪基、吡唑-4基、1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-基、1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基、喹啉-3-基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基、1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基、1，3-二甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基、1-乙基-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-咪唑
并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基、(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、(2-甲
基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、(2-甲氧基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，
5-b]吡啶-6-基、(2-二甲基氨基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、(3-甲
基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-基和咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基。

[0261] 对于本文所述优选式(I)化合物，可以适当地使用前文所述一般定义的取代基定义，例如以用更具体的定义或尤其用表征为优选的定义替换更上位的定义。

[0262] 一组优选的本发明式(I)化合物是其中X是O的那些。

[0263] 另一组优选的本发明式(I)化合物是其中Y是CH的那些。

[0264] 另一组优选的本发明式(I)化合物是其中X是O或S且Y是CH的那些。

[0265] 另一组优选的本发明式(I)化合物是其中X是O且Y是CH的那些。

[0266] 另一组本发明式(I)化合物是其中Y是N的那些。

[0267] 另一组本发明式(I)化合物是其中X是O或S且Y是N的那些。

[0268] 再另一组本发明式(I)化合物是其中X是O且Y是N的那些。

[0269] 本发明的一个实施方案包括式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物或水合物，其中：

[0270] X是O或S；

[0271] Y是CH或N；

[0272] R1是未取代的吡啶基或被1、2或3个取代基(优选1或2个取代基)取代的吡啶基，至少其中之一在α-位，所述取代基独立地选自卤代；低级烷基；低级烷氧基；低级烷氧基低级烷氧基；氨基；单-或二-低级烷基取代的氨基；N-低级烷基-N-低级烷氧基低级烷基取代的氨基、低级烷氧基低级烷基羰基氨基、未取代的哌嗪基、低级烷基取代的哌嗪基、氧代-哌嗪基、环氨基、卤代取代的环氨基、羟基取代的环氨基、烷氧基取代的环氨基、N-低级烷基-N-羟基低级烷基取代的氨基；

[0273] R2是氢或低级烷基；

[0274] R3是未取代的苯基，或被1或2个独立地选自下组的基团取代的苯基：卤代；卤代-低级烷基；羟基；氨基；单或二取代的氨基；环氨基；氨基-低级烷基；低级烷氧基；羟基-低级烷基；羟基低级烷氧基；低级烷基；氰基；氰基-低级烷基；脒基；N-羟基脒基；脒基-低级烷基；或N-羟基脒基-低级烷基；磺酰基；烷基取代的磺酰基；磺酰胺；吡咯烷磺酰基；[1，3]二氧杂环戊烯；卤代取代的[1，3]二氧杂环戊烯；烷氧基羰基；氨甲酰基；取代的氨甲酰基；杂环；杂环基低级烷基；杂芳基或杂芳基低级烷基；或

[0275] R3是吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚-5-基、1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基、吡啶基、嘧啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、吡唑基、吡唑-4-基、吡嗪基、喹啉基、喹啉-3-基、
1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基，各自独立地是未取代的或被1或
2个独立地选自以下的基团取代：卤代；卤代-低级烷基；羟基；氨基；单或二取代的氨基，其中取代基独立地选自烷基和羟基烷基；环氨基；氨基-低级烷基；低级烷氧基；低级烷氧基低级烷基；二-低级烷氧基低级烷基；羟基-低级烷基；羟基低级烷氧基；低级烷氧基低级烷氧基；低级烷基；环烷基；氰基-环烷基；氰基；氰基-低级烷基；脒基；N-羟基脒基；
脒基-低级烷基；或N-羟基脒基-低级烷基；磺酰基；烷基取代的磺酰基；磺酰胺；吡咯烷-1-磺酰基；[1，3]二氧杂环戊烯；卤代取代的[1，3]二氧杂环戊烯；烷氧基羰基；氨甲酰基；氨基羰基烷基；N-单取代的氨基羰基烷基；N-二取代的氨基羰基烷基；3H-四唑基、吡唑基、杂环基低级烷基、杂芳基或杂芳基低级烷基。

[0276] 本发明再一实施方案包括式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物或水合物，其中：

[0277] X是O或S(优选O)；

[0278] Y是CH或N(优选CH)；

[0279] R1是未取代的吡啶基(例如吡啶-3-基)或2-甲基-吡啶-3-基、3-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、2，6-二甲基-吡啶-3-基、2-氟-吡啶-3-基、6-氟-2-甲基-吡啶-3-基、2，6-二甲氧基-吡啶-3-基、6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基、2-甲氧
基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基、2-甲氧基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基、
6-(N-甲基-N-乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基、6-(甲氧基乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基、
6-(N-甲基-N-甲氧基乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基、6-氟-4-甲基-吡啶-3-基、5-甲基-吡啶-3-基、2-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲基-6-二甲基氨基-吡啶-3-基、
2-甲基-6-[N-甲氧基甲基羰基]-氨基-吡啶-3-基、2-甲基-6-(4-甲基-3-氧代-哌
嗪-1-基)-吡啶-3-基、6-氮杂环丁烷基-2-甲基-吡啶-3-基、6-吡咯烷基-2-甲基-吡啶-3-基、6-(3，3-二氟-氮杂环丁烷基)-2-甲基-吡啶-3-基、6-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]-2-甲基-吡啶-3-基、6-(3-羟基吡咯烷基)-2-甲基-吡啶-3-基、6-((S)-3-羟基吡咯烷基)-2-甲基-吡啶-3-基、6-((R)-3-羟基吡咯烷基)-2-甲基-吡啶-3-基、
6-(3-甲氧基吡咯烷基)-2-甲基-吡啶-3-基、6-(3-羟基-氮杂环丁烷基)-2-甲基-吡
啶-3-基、6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基、6-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-吡啶-3-基、
6-三氟甲基-2-甲基-吡啶-3-基、6-(3，3，4，4-四氟吡咯烷基)-2-甲基-吡啶-3-基；

[0280] R2是氢或低级烷基；

[0281] R3选自苯基；羟基苯基；甲氧基苯基；3，4-二甲氧基苯基；乙氧基苯基；3，4-二乙氧基苯基；甲氧基乙氧基-苯基；3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基；3-甲氧基-4-羟基苯基；氟-羟基-苯基；羟基-氟烷基-苯基；2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯；苯磺酰胺；N-(苯-3-基)-甲磺酰胺；N-甲基-N-苯-3-基-甲磺酰胺；3-甲磺酰基苯基；3-或4-苯甲酰胺；3-或4-N-甲基-苯甲酰胺；3-或4-N，N-二甲基-苯甲酰胺；吡唑-苯基；咪唑-苯基；吡啶基；烷基吡啶基；烷氧基吡啶基；环烷基烷氧基吡啶基；烷氧基烷基吡啶基；烷氧基烷氧基吡啶基、苄氧基烷氧基吡啶基、羟基烷基吡啶基；烷基-磺酰基吡啶基；羟基烷氧基吡啶基；烷氧基羰基吡啶基；氨基吡啶基；烷基氨基吡啶基；二烷基氨基吡啶基；环氨基吡啶基；(氰基低级烷基)-吡啶基；(氰基环低级烷基)-吡啶基；羟基烷基氨基吡啶基；氨基-卤代低级烷基-吡啶基；卤代烷基吡啶基；卤代吡啶基；卤代烷氧基-吡啶基；氨甲酰基吡啶基；烷基取代的氨甲酰基；哌嗪基吡啶基；N-烷基哌嗪基吡啶基；烷基磺酰氨基吡啶基；二烷基磺酰氨基(烷基)吡啶基；(烷基磺酰氨基)(烷基)吡啶基；二烷基磺酰氨基(烷基)吡啶基；3H-四唑-5-基吡啶基；(烷氧基)(烷基羰基氨基)吡啶基；
(烷氧基)(烷基羰基-N-烷基氨基)吡啶基；(烷氧基)(硝基)吡啶基；(烷氧基)(氨
基)吡啶基；(烷氧基)(烷基氨基羰基)吡啶基；(烷氧基)(羟基羰基)吡啶基；(N，N-二甲基氨基丙氧基)吡啶基；(烷基)(烷氧基)吡啶基；(二烷氧基-烷基)(烷氧基)吡啶
基；(烷氧基烷基)(烷氧基)吡啶基；(羟基烷基)(烷基氨基)吡啶基；(烷基)(烷基氨基)吡啶基；(卤代)(烷基氨基)吡啶基；(卤代烷基)(烷基氨基)吡啶基；(卤代烷基)(氨基)吡啶基；(羟基烷基)(烷氧基)吡啶基；(羟基烷基)(氨基)吡啶基；(烷氧基烷基)(氨基)吡啶基；(烷基)(烷氧基烷氧基)吡啶基；(烷氧基烷基)(烷基氨基)吡啶
基；(氨基)(烷基氨基羰基)吡啶基；嘧啶基；低级烷基氨基嘧啶基；二-低级烷基氨基嘧啶基；烷氧基嘧啶基；二-低级烷氧基嘧啶基；(烷基氨基)(烷氧基)嘧啶基；1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、喹啉基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基；1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基；咪唑[1，2-a]吡啶基；

[0282] 本发明再一实施方案包括式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物或水合物，其中：

[0283] X是O或S；

[0284] Y是CH或N；

[0285] R1是未取代的吡啶基或被1、2、或3个取代基(优选1或2个取代基)取代的吡啶基，至少其中之一在α位，所述取代基独立地选自卤代；低级烷基；低级烷氧基；低级烷氧基低级烷氧基；氨基；单-或二-低级烷基取代的氨基；N-低级烷基-N-低级烷氧基低级烷基取代的氨基、低级烷氧基低级烷基羰基氨基、未取代的哌嗪基、低级烷基取代的哌嗪基、氧代-哌嗪基、环氨基、卤代取代的环氨基、羟基取代的环氨基、烷氧基取代的环氨基、N-低级烷基-N-羟基低级烷基取代的氨基；

[0286] R2是氢或低级烷基；

[0287] R3是未取代的苯基，或被1或2个独立地选自以下的基团取代的苯基：低级烷氧基；氨甲酰基；单-或二-低级烷基取代的氨甲酰基；或

[0288] R3是喹啉基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基，或

[0289] R3是吡啶基或嘧啶基，各自独立地是未取代的或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：卤代；低级烷基；卤代-低级烷基；氨基；环氨基；单-或二-低级烷基取代的氨基；低级烷氧基；羟基-低级烷基；N，N-二-低级烷基氨基低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基；低级烷氧基低级烷基；二-低级烷氧基-低级烷基；氰基低级烷基；氰基环低级烷基；低级烷基氨基羰基。

[0290] 本发明的再一实施方案包括式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物或水合物，其中：

[0291] X是O或S(优选O)；

[0292] Y是CH或N(优选CH)；

[0293] R1是未取代的吡啶基(例如吡啶-3-基)或2-甲基-吡啶-3-基、3-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、2，6-二甲基-吡啶-3-基、2-氟-吡啶-3-基、6-氟-2-甲基-吡啶-3-基、2，6-二甲氧基-吡啶-3-基、6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基、2-甲氧
基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基、2-甲氧基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基、
6-(N-甲基-N-乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基、6-(甲氧基乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基、
6-(N-甲基-N-甲氧基乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基、6-氟-4-甲基-吡啶-3-基、5-甲基-吡啶-3-基、2-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲基-6-二甲基氨基-吡啶-3-基、
2-甲基-6-[N-甲氧基甲基羰基]-氨基-吡啶-3-基、2-甲基-6-(4-甲基-3-氧代-哌
嗪-1-基)-吡啶-3-基、6-氮杂环丁烷基-2-甲基-吡啶-3-基、6-吡咯烷基-2-甲基-吡啶-3-基、6-(3，3-二氟-氮杂环丁烷基)-2-甲基-吡啶-3-基、6-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]-2-甲基-吡啶-3-基、6-(3-羟基吡咯烷基)-2-甲基-吡啶-3-基、6-((S)-3-羟基吡咯烷基)-2-甲基-吡啶-3-基、6-((R)-3-羟基吡咯烷基)-2-甲基-吡啶-3-基、
6-(3-甲氧基吡咯烷基)-2-甲基-吡啶-3-基、6-(3-羟基-氮杂环丁烷基)-2-甲基-吡
啶-3-基、6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基、6-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-吡啶-3-基、
6-三氟甲基-2-甲基-吡啶-3-基、6-(3，3，4，4-四氟吡咯烷基)-2-甲基-吡啶-3-基；

[0294] R2是氢或低级烷基；

[0295] R3选自3，4-二甲氧基苯基、4-苯甲酰胺、4-N-甲基-苯甲酰胺、2-甲氧吡啶-5-基、2-乙氧基吡啶-5-基、3-乙氧基吡啶-5-基、2-甲氧吡啶-4-基、3-(异-丙
氧基)吡啶-5-基、2-羟基甲基吡啶-5-基、3-(2-羟基丙-2-基)吡啶-5-基、2-氨基
吡啶-5-基、3-氨基吡啶-5-基、2-二甲基氨基吡啶-5-基、2-氨基-3-三氟甲基-吡
啶-5-基、2-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)吡啶-5-基、3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-5-基、
2-甲基氨基吡啶-5-基、3-甲基氨基吡啶-5-基、3-(异丙基氨基)吡啶-5-基、3-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-5-基、3-(2-氰基丙-2-基)-吡啶-5-基、3-(1-氰基环丁-1-基)-吡
啶-5-基、2-氟吡啶-5-基、2-(甲基)-3-(甲氧基)吡啶-5-基、2-(甲基)-3-(乙氧基)吡啶-5-基、2-(甲基)-3-(异丙氧基)吡啶-5-基、2-(二甲氧基-甲基)-3-(甲氧基)吡啶-5-基、2-(甲氧基-甲基)-3-(甲氧基)吡啶-5-基、2-(甲氧基-甲基)-3-(乙氧基)
吡啶-5-基、2-(甲氧基-甲基)-3-(异-丙氧基)吡啶-5-基、2-(羟基甲基)-3-(乙基
氨基)吡啶-5-基、2-(羟基甲基)-3-(甲基氨基)吡啶-5-基、2-(甲基)-3-(甲基氨基)吡啶-5-基、2-(甲基)-3-(乙基氨基)吡啶-5-基、3-(氟)-2-(甲基氨基)吡啶-5-基、
3-(氯)-2-(甲基氨基)吡啶-5-基、3-(三氟甲基)-2-(甲基氨基)吡啶-5-基、3-(三
氟甲基)-2-(乙基氨基)吡啶-5-基、3-(三氟甲基)-2-(氨基)吡啶-5-基、2-(羟基
甲基)-3-(甲氧基)吡啶-5-基、3-(羟基甲基)-2-(氨基)吡啶-5-基、3-(甲氧基甲
基)-2-(氨基)吡啶-5-基、3-(乙氧基甲基)-2-(氨基)吡啶-5-基、2-(甲基)-3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-5-基、3-(乙氧基甲基)-2-(乙基氨基)吡啶-5-基；3-(甲氧基甲
基)-2-(甲基氨基)吡啶-5-基；2-(氨基)-3-(甲基氨基羰基)吡啶-5-基；2-甲基氨
基嘧啶-5-基、2-乙基氨基嘧啶-5-基、2-二甲基氨基嘧啶-5-基、2-乙氧基嘧啶-5-基、
2，4-二甲氧基嘧啶-5-基、2-(乙基氨基)-4-(甲氧基)嘧啶-5-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、喹啉-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基。

[0296] 本发明另一实施方案包括式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物或水合物，其中：

[0297] X是O或S；

[0298] Y是CH或N；

[0299] R1是未取代的吡啶基或被一、二或三个取代基(优选一或2个取代基)取代的吡啶基，至少其中之一在α位，所述取代基独立地选自卤代；低级烷基；低级烷氧基；低级烷氧基低级烷氧基；单-或二-低级烷基取代的氨基；未取代的哌嗪基或低级烷基取代的哌嗪基；

[0300] R2是氢或低级烷基；

[0301] R3是未取代的苯基，或被一个或两个独立地选自以下的基团取代的苯基：卤代；卤代-低级烷基；羟基；氨基；单或二取代的氨基；环氨基；氨基-低级烷基；低级烷氧基；羟基-低级烷基；羟基低级烷氧基；低级烷基；氰基；氰基-低级烷基；脒基；N-羟基脒基；脒基-低级烷基；或N-羟基脒基-低级烷基；磺酰基；烷基取代的磺酰基；磺酰胺；吡咯烷磺酰基；[1，3]二氧杂环戊烯；卤代取代的[1，3]二氧杂环戊烯；烷氧基羰基；氨甲酰基；取代的氨甲酰基；杂环；杂环基低级烷基；杂芳基或杂芳基低级烷基；或

[0302] R3是吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚-5-基、1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基、吡啶基、嘧啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、吡唑基、吡唑-4-基、吡嗪基、喹啉基、喹啉-3-基、
1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-基，各自独立地是未取代的或被一或二个独立地选自以下的基团取代：卤代；卤代-低级烷基；羟基；氨基；单或二取代的氨基；环氨基；氨基-低级烷基；
低级烷氧基；低级烷氧基低级烷基；羟基-低级烷基；羟基低级烷氧基；低级烷基；氰基；氰基-低级烷基；脒基；N-羟基脒基；脒基-低级烷基；或N-羟基脒基-低级烷基；磺酰基；
烷基取代的磺酰基；磺酰胺；吡咯烷-1-磺酰基；[1，3]二氧杂环戊烯；卤代取代的[1，3]二氧杂环戊烯；烷氧基羰基；氨甲酰基；氨基羰基烷基；N-单取代的氨基羰基烷基；N-二取代的氨基羰基烷基；3H-四唑基、吡唑基、杂环基低级烷基、杂芳基或杂芳基低级烷基。

[0303] 本发明另一实施方案包括式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物或水合物，其中：

[0304] X是O或S(优选O)；

[0305] Y是CH或N(优选CH)；

[0306] R1是未取代的吡啶基或2-甲基-吡啶-3-基、3-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、2，6-二甲基-吡啶-3-基、2-氟-吡啶-3-基、6-氟-2-甲基-吡啶-3-基、2，6-二甲氧基-吡啶-3-基、6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基、2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡
啶-3-基、2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基、2-甲氧基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基；

[0307] R2是氢或低级烷基；

[0308] R3选自苯基；羟基苯基；甲氧基苯基；3，4-二甲氧基苯基；乙氧基苯基；3，4-二乙氧基苯基；甲氧基乙氧基-苯基；3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基；3-甲氧基-4-羟基苯基；氟-羟基-苯基；羟基-氟烷基-苯基；2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯；苯磺酰胺；N-(苯-3-基)-甲磺酰胺；N-甲基-N-苯-3-基-甲磺酰胺；3-甲磺酰基苯基；3-或4-苯甲酰胺；3-或4-N-甲基-苯甲酰胺；3-或4-N，N-二甲基-苯甲酰胺；吡唑-苯基；咪唑-苯基；吡啶基；烷基吡啶基；烷氧基吡啶基；环烷基烷氧基吡啶基；烷氧基烷基吡啶基；烷氧基烷氧基吡啶基、苄氧基烷氧基吡啶基、羟基烷基吡啶基；烷基-磺酰基吡啶基；
羟基烷氧基吡啶基；烷氧基羰基吡啶基；氨基吡啶基；烷基氨基吡啶基；二烷基氨基吡啶基；环氨基吡啶基；羟基烷基氨基吡啶基；氨基-卤代低级烷基-吡啶基；卤代烷基吡啶基；
卤代吡啶基；卤代烷氧基-吡啶基；氨甲酰基吡啶基；烷基取代的氨甲酰基；哌嗪基吡啶基；N-烷基哌嗪基吡啶基；烷基磺酰氨基吡啶基；二烷基磺酰氨基(烷基)吡啶基；(烷氧基)(烷基羰基氨基)吡啶基；(烷氧基)(烷基羰基-N-烷基氨基)吡啶基；(烷氧基)(氨基)吡啶基；(烷氧基)(烷基氨基羰基)吡啶基；(烷氧基)(羟基羰基)吡啶基；嘧啶基；
二-低级烷基氨基嘧啶基；烷氧基嘧啶基；1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基；喹啉基；2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基；1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基；

[0309] 本发明另一实施方案包括式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物或水合物，其中：

[0310] X是O或S；

[0311] Y是CH或N；

[0312] R1是未取代的吡啶基或被1、2、或3个取代基(优选1或2个取代基)取代的吡啶基，至少其中之一在α位，所述取代基独立地选自卤代；低级烷基；低级烷氧基；低级烷氧基低级烷氧基；单-或二-低级烷基取代的氨基；未取代的哌嗪基或低级烷基取代的哌嗪基；

[0313] R2是氢或低级烷基；

[0314] R3是未取代的苯基，或被一个或两个独立地选自以下的基团取代的苯基：低级烷氧基；氨甲酰基；单-或二-低级烷基取代的氨甲酰基；或

[0315] R3是吡啶基、嘧啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基，各自独立地是未取代的或被1或2个独立地选自以下的基团取代：卤代-低级烷基；氨基；单-或二-低级烷基取代的氨基；低级烷氧基；羟基-低级烷基；N，N-二-低级烷基氨基低级烷氧基。

[0316] 本发明的再一实施方案包括式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物或水合物，其中：

[0317] X是O或S(优选O)；

[0318] Y是CH或N(优选CH)；

[0319] R1是未取代的吡啶基或2-甲基-吡啶-3-基、3-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、2，6-二甲基-吡啶-3-基、2-氟-吡啶-3-基、6-氟-2-甲基-吡啶-3-基、2，6-二甲氧基-吡啶-3-基、6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基、2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡
啶-3-基、2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基、2-甲氧基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基；

[0320] R2是氢或低级烷基；

[0321] R3选自3，4-二甲氧基苯基、4-苯甲酰胺、4-N-甲基-苯甲酰胺、2-甲氧吡啶-5-基、2-乙氧基吡啶-5-基、2-羟基甲基吡啶-5-基、2-氨基吡啶-5-基、2-二甲基氨基吡啶-5-基、2-氨基-3-三氟甲基-吡啶-5-基、2-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)吡啶-5-基、2-甲基氨基嘧啶-5-基、2-乙氧基嘧啶-5-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、喹啉-3-基。

[0322] 最优选以下“实施例”所示例的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物。

[0323] 本发明还涉及治疗蛋白激酶依赖性疾病的方法，包括施用式(I)化合物，其中所治疗的疾病是增殖性疾病，优选良性或尤其恶性肿瘤，更优选脑、肾、肝、肾上腺、膀胱、乳房、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道或甲状腺的癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性硬化后胃肠道癌症，尤其是结肠癌或结直肠癌或头颈肿瘤、表皮高增殖、银屑病、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成(neoplasia of epithelial character)、淋巴瘤、乳癌(mammary carcinoma)或白血病，且包括增殖性疾病如肿瘤疾病、白血病和骨髓增殖性疾病如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和具有骨髓外化生的骨髓纤维化、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。

[0324] 其他疾病包括考登综合征、Lhermitte-Dudos疾病和Bannayan-Zonana综合征或其中PI3K/PKB通路异常活化的疾病。

[0325] 最优选以下“实施例”所示例的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物或水合物的根据本发明的用途。

[0326] 抑制所述蛋白或脂质激酶活性、尤其是mTOR Ser/Thr激酶活性和/或I类PI3及酶活性的式(I)化合物因此可用于治疗蛋白或脂质激酶依赖性疾病，尤其是依赖于I类和/或IV类PI3激酶的疾病，例如PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ和/或mTOR，或一种或多种其单个的激酶成员，包括其他PI3-激酶如DNA-PK、ATM、ATR、hSMG-1和Vps34或两种或多种所提及激酶的任意组合。

[0327] 蛋白或脂质激酶依赖性疾病尤其是增殖性疾病、良性或尤其恶性肿瘤、脑、肾、肝、肾上腺、膀胱、乳房、胃(尤其胃肿瘤)、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道、甲状腺的癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠道癌症，尤其是结肠癌或结直肠癌，或头颈癌，其他疾病如考登综合征、Lhermitte-Duclos病和Bannayan-Zonana综合征，或其中PI3K/PKB通路被异常活化的疾病，表皮高增殖，尤其是银屑病、前列腺增生、瘤形成、尤其是上皮特征的，优选乳癌或鳞状细胞癌，或白血病。化合物期望能够引起肿瘤的消退、防止肿瘤转移的形成和(微)转移的生长。此外，它们可用于表皮高增殖，例如银屑病；前列腺增生；治疗瘤形成，尤其是上皮特性的，例如乳癌；和白血病；基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。也可能使用式(I)化合物用于治疗免疫系统疾病，只要其中涉及数个或尤其单个脂质激酶和/或(其他)丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。

[0328] 式(I)化合物可按照以下方法制备：

[0329] 式(I)化合物通过本领域已知的化学反应转化为式(I)化合物，如保护基脱保护，例如叔丁氧基羰基(boc)基团脱保护，使用TFA、在不存在或存在溶剂如多卤代烷烃如二氯甲烷存在下、在0℃至40℃的温度；官能团取代，例如通过用强碱如金属氢化物如氢化钠、在非质子溶剂如THF或二甲基甲酰胺中处理、继而在-20℃至40℃的温度加入烷基卤化物如甲基碘，将羟基烷基化以形成烷氧基；或官能团修饰，例如通过用Lawesson’s试剂、在环醚溶剂如二烷中、在60℃至120℃的温度或在回流下处理，将羰基转化为硫羰基。

[0330] 其中Y＝CH的式(I)化合物如下制备：使式(II)化合物

[0331]

[0332] 其中

[0333] Hal表示卤素，优选溴；和

[0334] X、R1、R2、R4、R5和R6如本文以上所定义；

[0335] A：与式III的硼酸

[0336] R3-B(OH)2(III)

[0337] 或如式IIIa的硼酸酯

[0338]3

[0339] 其中R 如对式(I)化合物所定义，

[0340] 在碱和催化剂存在下、在适合的溶剂中反应，提供式(I)化合物；其中，如果需要，以上起始化合物II、IIa、III、IIIa和IIIb也可以具有被保护形式的官能团，和/或为盐的形式，条件是存在成盐基团且盐形式的反应是可能的；

[0341] 任选除去式I化合物的被保护衍生物中的任何保护基；和

[0342] 如果需要，将可得到的式(I)化合物转化为不同的式(I)化合物或其N-氧化物，将可得到的式(I)化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐，或将可得到的式(I)游离化合物转化为盐；和/或分离可得到的式(I)化合物异构体混合物为单个的异构体。1 2 3 4 5 6

[0343] 以下将更详细地描述优选的方法条件，如果没有相反指出，X、R、R、R、R、R 和R具有本文对式(I)化合物所给出的含义。2 2

[0344] 将R 从H转化为以上对R 所定义的不同于H的取代基可如下进行：在强碱存在2
下、在适合的溶剂中处理式(I)或(II)化合物，随后加成卤化试剂Hal-R，其中Hal指的是卤素，优选碘或溴，例如甲基碘。

[0345] 式(II)化合物如下制备：使式(IV)化合物

[0346]

[0347] 与光气或氯甲酸三氯甲基酯在适合的溶剂中、在碱存在下反应，

[0348] 其中R1、R4、R5和R6如对式(I)化合物所定义，Hal指的是卤素，优选溴。

[0349] 式(IV)化合物如下制备：在适合的催化剂如骨架催化剂如Raney-Ni和氢存在下、在适合的溶剂如醇和/或环烷基醚如甲醇和/或四氢呋喃中、在优选的温度例如0℃至50℃、例如室温还原式(V)化合物，

[0350]

[0351] 其中取代基和符号如对式(I)化合物所定义，Hal指的是卤素，优选溴。

[0352] 式(V)化合物优选如下制备：使式(VI)化合物

[0353]

[0354] 其中Q是卤代，尤其是氯；Hal指的是卤素，优选溴；且其他部分和符号具有对式(I)化合物所示的含义，

[0355] 与式(VII)化合物在碱如叔胺、例如1，2，2，6，6-五甲基哌啶存在下、在适合的溶剂、优选极性非质子溶剂如二甲基乙酰胺中、在优选的温度20℃至120℃、例如20℃至70℃反应，

[0356] R1-NH2(VII)

[0357] 其中R1如对式(I)化合物所定义。

[0358] 式(VI)化合物可如下制备：使式(VIII)化合物

[0359]

[0360] 其中部分和符号具有对式(I)化合物所示的含义，Hal指的是卤素，优选溴，与无机酸卤化物，尤其是POCl3(优选没有溶剂)在升高的温度、例如100℃至150℃的温度或在回流下反应。

[0361] 式(VIII)化合物是本领域已知的，可以根据本领域已知的方法合成或商购可得。例如，其可以如下制备：使式(IX)化合物

[0362]

[0363] 其中部分和符号具有对式(I)化合物所示的含义(x优选是0)且Hal表示卤素，优选溴，

[0364] 与硝酸(含水)在优选的温度50℃至100℃、例如85℃反应。

[0365] 式(VIII)化合物可备选地如下合成：使式(X)化合物

[0366]

[0367] 其中部分和符号具有对式(I)化合物所示的含义且Hal表示卤素，优选溴，与碳酸酐、尤其是乙酸酐、优选在羧酸碱金属盐如醋酸钾存在下、在优选的温度50℃至150℃、例如约100-140℃反应。

[0368] 式(X)化合物可以例如如下获得：转化式(XI)化合物为相应的式(X)化合物，[0369]

[0370] 其中Hal表示卤素，优选溴，如下进行：使硝基甲烷在碱金属氢氧化物、尤其是氢氧化钠存在下、在优选的温度约0℃至60℃、例如0℃至室温反应；然后在冷却至约0℃下将产物倾至浓盐酸中，加入式(XI)化合物和另外的浓HCl，随后在优选的温度0℃至RT令其进一步反应，得到相应的式(X)化合物。

[0371] 其中Y＝N的式(I)化合物分两步制备：用碱如碱金属氢氧化物如氢氧化锂、在溶剂如湿环烷基醚、例如二烷/水中、在20℃至100℃的温度、优选30℃至60℃处理式(XII)化合物，将酯基皂化，

[0372]1 3 4 5 6

[0373] 其中R、R、R、R 和R 如本文以上所定义，R是未取代的或取代的低级烷基，例如乙基；

[0374] 用酸如矿物酸、例如盐酸中和反应混合物并蒸发至干后，将所得的分离的中间体通过Cursius重排、经由原位形成酰叠氮中间体如下转化为式(I)化合物：用二苯基磷酰叠氮在非质子溶剂如极性非质子溶剂和/或极性质子溶剂、例如甲苯/N-甲基吡咯烷酮中、在碱如叔胺、例如三乙胺存在下、在60℃至120℃的温度、例如80℃至110℃处理；异氰酰中间体在反应条件下自发环化，形成式(I)化合物。

[0375] 式(XII)化合物优选如下制备：使式(XIII)化合物

[0376]

[0377] 其中Q是卤代，尤其是氯；且其他部分具有对式(I)化合物所示的含义，R是未取代的或取代的低级烷基，例如乙基，

[0378] 与式(VII)化合物

[0379] R1-NH2(VII)，

[0380] 其中R1如对式(I)化合物所定义，

[0381] 在碱如叔胺、例如1，2，2，6，6-五甲基哌啶存在下、在适合的溶剂、优选极性非质子溶剂如二甲基乙酰胺中、在优选的温度即反应混合物的温度20℃至120℃、例如20℃至70℃反应。

[0382] 式(XIII)化合物优选如下制备：使式(XIV)化合物

[0383]

[0384] 其中各部分具有对式(I)化合物所示的含义，且R是未取代的或取代的低级烷基，例如乙基，

[0385] 与无机酸卤化物、尤其是POCl3(优选没有溶剂)在升高的温度、例如100℃至150℃或在回流下反应。

[0386] 式(XIV)化合物优选如下制备：使式(XV)化合物

[0387]

[0388] 其中各部分具有对式(I)化合物所示的含义，

[0389] 与式(XVI)化合物

[0390]

[0391] R和R’独立地选自未取代的或取代的烷基，例如均为乙基，

[0392] 在溶剂和压力条件、例如含二甲苯的密封试管中反应，使得反应在150℃至300℃的温度、例如220℃至250℃的温度进行。

[0393] 式(XV)化合物是本领域已知的且可如下制备：用式(XVI)化合物在适合的催化剂、例如骨架催化剂如Raney-Ni和氢存在下、在适合的溶剂如醇和/或环烷基醚如甲醇和/或四氢呋喃中、在优选的温度、例如0℃至50℃如室温还原式(XVII)化合物，

[0394]

[0395] 其中各部分具有对式(I)化合物所示的含义。

[0396] 式(XVII)化合物是本领域已知的且可如下制备：使式(XVIII)化合物

[0397]

[0398] 与式III的硼酸

[0399] R3-B(OH)2 (III)

[0400] 或如式IIIa的硼酸酯在碱和催化剂存在下、在适合的溶剂中反应，

[0401]

[0402] 其中R3如对式(I)化合物所定义。

[0403] 其他起始物质或者是本领域已知的、可根据本领域已知方法制备，例如类似于以上或实施例中所述的方法，和/或是商购可得的。

[0404] 本发明还涉及新的起始物质和/或中间体及其制备方法。所用的起始物质和所选反应条件优选是导致所述优选化合物的那些。

[0405] 其他起始物质或者是本领域已知的，可根据本领域已知方法制备，例如类似于以上或实施例中所述的方法，和/或商购可得。

[0406] 本发明还涉及新的起始物质和/或中间体及其制备方法。所用的起始物质和所选反应条件优选是导致所述优选化合物的那些。

[0407] 具有至少一个成盐基团的式(I)化合物的盐可以以本身已知的方式制备。例如，具有酸性基团的式(I)化合物的盐可以如下形成：例如通过用以下试剂处理化合物：金属化合物如适合的有机羧酸的碱金属盐，例如2-乙基己酸的钠盐；有机碱金属或碱土金属化合物，如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如钠或钾的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐；相应的钙化合物或氨或适合的有机胺，优选使用计算量的或少量过量的成盐试剂。式(I)化合物的酸加成盐以常规方式获得，例如用酸或适合的阴离子交换试剂处理化合物。含有酸性或碱性成盐基团、例如游离羧基或游离氨基的式(I)化合物的内盐可以形成，例如通过例如用弱碱或通过用离子交换剂处理将盐如酸加成盐中和至等电点。

[0408] 盐可以以常规方式转化为游离化合物；金属或铵盐可以例如通过用适合的酸处理转化；酸加成盐例如通过用适合的碱性试剂处理。

[0409] 根据本发明可得到的异构体混合物可以以本身已知的方式分离为单个的异构体；非对映异构体可例如如下分离：在多相溶剂混合物中分配、重结晶和/或色谱分离，例如通过硅胶或通过例如反相柱中压液相色谱；外消旋物可例如如下分离：用光学纯的成盐试剂成盐，分离如此得到的非对映异构体混合物，例如借助分步结晶，或通过光学活性柱材料色谱。

[0410] 中间体和终产物可根据标准方法处理和/或纯化，例如使用色谱法、分配法、重结晶等。

[0411] 另外的方法步骤

[0412] 在酌情进行的另外的方法步骤中，不应当参与反应的起始化合物的官能团可以以未保护的形式存在，或者可以被保护，例如被一个或多个保护基所保护。然后根据已知方法之一全部或部分地除去保护基。

[0413] 保护基以及引入或除去它们的方式描述于例如Protective Groups in Organic Chemistry，Plenum Press，London，NY(1973)；Methoden der organischen Chemie，thHouben-Weyl，第4 版，Vol.15/1，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart(1974)；和Theodora W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，NY(1981)。保护基的特征是：它们可以例如通过溶剂分解、还原、光解或在生理条件下容易地除去，即不发生不期望的次级反应。

[0414] 然后，式(I)的终产物也可以含有取代基，所述取代基也可以用作用于制备其他式(I)终产物的起始物质中的保护基。因此，在本文范围内，只有并非特定所需式(I)终产物的组成部分的易于除去的基团才定义为“保护基”，除非上下文另外指出。

[0415] 通用方法条件

[0416] 以下一般适用于所有上下文提及的方法，优选上下文具体提及的反应条件：

[0417] 所有上述方法步骤均可以在本身已知的反应条件下进行，优选具体提及的那些，不存在或者通常存在溶剂或稀释剂，优选对所用试剂而言是惰性的并且可溶解它们的溶剂或稀释剂；不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂，例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如+H 型阳离子交换剂，这取决于反应和/或反应物的性质；在降低的、正常的或升高的温度，例如约-100℃至约190℃的温度，优选约-80℃至约150℃的温度，例如-80℃至-60℃、室温、-20℃至40℃或回流温度；在大气压下或者在密封容器中，酌情在压力下，和/或在惰性气氛中，例如在氩或氮气氛下。

[0418] 在反应的所有阶段，所生成的异构体混合物可以被分离为它们的单一异构体，例如非对映异构体或对映异构体，或者分离为任意所需的异构体混合物，例如外消旋物或非对映异构体混合物，例如类似于“另外的方法步骤”所述的方法。

[0419] 可以从中选择的适合于任何特定反应的溶剂包括具体提及的那些，或例如水；酯，如低级烷基-低级链烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚，如脂族醚，例如乙醚，或环状醚，例如四氢呋喃或二烷；液体芳族烃，如苯或甲苯；醇，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈，如乙腈；卤代烃，如二氯甲烷或氯仿；酸酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱，如杂环氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐，如低级烷酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃，如环己烷、己烷或异戊烷；或者这些溶剂的混合物，例如水溶液，方法描述中另有说明者除外。这类溶剂混合物还可以用于加工处理中，例如色谱处理或分配中。

[0420] 化合物、包括它们的盐还可以以水合物的形式获得，或者它们的晶体可以例如包含用于结晶的溶剂。可能存在不同的晶体形式。

[0421] 本发明还涉及那些方法形式，其中在方法的任何阶段作为中间体获得的化合物被用作起始物质，并进行剩余的方法步骤；或其中起始物质在反应条件下形成或以衍生物形式、例如被保护形式或盐形式使用；或通过本发明方法可获得的化合物在方法条件下制备并原位进一步处理。在本发明方法中，优选使用那些起始物质，使得生成开篇作为尤其有价值所述的新式(I)化合物。特别优选类似于实施例所述那些的反应条件。

[0422] 药物组合物

[0423] 本发明还涉及包含式(I)化合物的药物组合物；它们在治疗性(在本发明广义上还包括预防性)治疗蛋白或脂质激酶依赖性疾病、尤其是上述优选疾病或其治疗方法中的用途；用于所述用途的化合物以及尤其是用于所述用途的药物制剂的制备。

[0424] 本发明还涉及式(I)化合物的前药，其在体内转化为式(I)化合物本身。任何对式(I)化合物的称谓因此应理解为还酌情指向相应的式(I)化合物的前药。本发明的药理学可接受的化合物可以用于例如制备药物组合物，其包含有效量的式(I)化合物或其可药用盐作为活性成分，以及有用量的一种或多种有机或无机、固体或液体可药用载体。

[0425] 本发明还涉及适合施用于温血动物、尤其是人(或衍生自温血动物、尤其是人的细胞或细胞系、例如淋巴细胞)、用于治疗或在本发明更广意义上用于预防(＝预防)响应于蛋白激酶活性抑制的疾病的药物组合物，包含对所述抑制有效的一定量的式(I)化合物或其可药用盐，以及至少一种可药用载体。

[0426] 根据本发明的药物组合物是用于经肠的那些，如经鼻；直肠或口服；或胃肠外，如肌内或静脉内；或局部，如经皮施用至温血动物(尤其是人)，其包含有效剂量的药理学活性成分单独或连同有用量的可药用载体。活性成分的剂量取决于温血动物的种属、体重、年龄和个体条件、个体药动学数据、所治疗的疾病和施用方式。

[0427] 本发明还涉及治疗响应于脂质或蛋白激酶抑制的疾病的方法，其包括尤其是向因为所述疾病之一而需要这类治疗的温血动物、例如人施用(对抗所述疾病)预防或尤其治疗有效量的根据本发明的式(I)化合物。

[0428] 施用于温血动物、例如约70kg体重的人的式(I)化合物或其可药用盐的剂量优选约3mg至约10g、更优选约10mg至约1.5g、最优选约100mg至约1000mg/人/天，优选分为1-3单剂量，其可以例如是相同规模的。通常，儿童接受一半的成人剂量。

[0429] 药物组合物包含约1％至约95％、优选约20％至约90％活性成分。根据本发明的药物组合物可以例如是单位剂量形式，如安瓿、小瓶、栓剂、糖衣丸、片剂或胶囊。

[0430] 本发明的药物组合物以本身已知的方式制备，例如借助常规的溶解、冻干、混合、制粒或成型方法。

[0431] 优选使用活性成分的溶液以及悬液，尤其等渗溶液或悬液，其可能例如是冻干组合物的情况，其包含活性成分单独或还有载体如甘露醇，用于在使用前制备这类溶液或悬液。药物组合物可以是灭菌的和/或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲液；且以本身已知的方式制备，例如借助常规的溶解或冻干方法。所述溶液或悬液可以包含增粘物质，如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。

[0432] 油悬液包含常规用于注射目的的植物、合成或半合成油作为油组分。就此可尤其提及液态脂肪酸酯，其含有具有8至22个碳原子、尤其12至22个碳原子的长链脂肪酸作为酸组分，例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸或山嵛酸或相应的不饱和酸，例如油酸、反油酸、芥子酸、brasidic acid或亚油酸，如果需要添加抗氧化剂，如维生素E、β-胡萝卜素或3，5-二-叔丁基-4-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分具有最多6个碳原子且是单-或多-羟基的，例如单-、二-或三-羟基；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇，或其异构体，尤其乙二醇和甘油。因此提及以下脂肪酸酯的实例：油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、“Labrafil M 2375”(聚氧乙烯甘油三油酸酯，Gattefossé，Paris)、“Miglyol 812”(链长C8-C12的饱和脂肪酸的三甘油酯，Hüls AG，德国)，但尤其植物油，如棉籽油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、大豆油且更尤其花生油。

[0433] 注射组合物以常规方式在无菌条件下制备；同样的条件适用于将组合物引入安瓿或小瓶中和密封容器。

[0434] 用于口服施用的药物组合物可以如下获得：合并活性成分和固体载体、如果需要将所得混合物制粒，并加工混合物，如果需要和必要，在加入适当的赋形剂后将混合物制成片剂、糖衣丸芯或胶囊。也可能将它们掺入塑性载体中，以允许活性成分扩散或以计量方式释放。

[0435] 适合的载体尤其是填充剂，如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；和粘合剂，如使用玉米、小麦、稻米或马铃薯淀粉的淀粉糊、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；和/或需要时的崩解剂，如上述淀粉；和/或羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐如藻酸钠。赋形剂尤其为流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙；和/或聚乙二醇。糖衣丸芯具有适合的、任选肠溶的包衣，尤其使用浓糖溶液，其可包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛；或适合有机溶剂中的包衣溶液，或为制备肠包衣为适合纤维素制品的溶液，如乙基纤维素酞酸酯或羟基丙基甲基纤维素酞酸酯。胶囊为干填充明胶胶囊和由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的软密封胶囊。干填充胶囊可以包含颗粒形式的活性成分，所述颗粒例如含有填充剂如乳糖；粘合剂如淀粉；和/或助流剂如滑石或硬脂酸镁；以及需要时的稳定剂。在软胶囊中，活性成分优选溶于或混悬于适合的油性赋形剂中，如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇，也可能需要加入稳定剂和/或抗菌剂。可以向片剂或糖衣丸包衣或胶囊壳中添加染料或色素，例如用于鉴别目的或指示不同活性成分剂量。

[0436] 用于局部施用的药物组合物可以通过合并活性成分与液体载体(例如水性液体载体)以溶解或分散活性成分以及其他任选的配制成分如溶剂/增溶剂、胶凝剂、油、稳定剂、缓冲剂和防腐剂以提供例如溶液、洗剂、霜剂、凝胶或软膏。

[0437] 组合

[0438] 式(I)化合物还可以有利地彼此组合或与其它治疗剂、尤其其他抗增殖剂组合使用。这类抗增殖剂包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素药；拓扑异构体I抑制剂；拓扑异构体II抑制剂；微管活性化合物；烷化剂；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤性抗代谢物；铂化合物；靶向于/降低蛋白激酶或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成性化合物；靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物；促性激素释放素激动剂；抗雄激素药；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；双膦酸类；生物响应调节剂；抗增殖性抗体；类肝素酶(heparanase)抑制剂；Ras致癌同工型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液学恶性疾病的化合物；靶向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂；替莫唑胺和甲酰四氢叶酸。

[0439] 如本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素生成，即将雄甾烯二酮和睾酮底物分别转化为雌酮和雌二醇的化合物。该术语包括但不限于类固醇类，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦，和特别是非类固醇类，尤其是氨鲁米特、罗谷亚胺、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可以以例如其市售形式、例如以商标AROMASIN市售的形式施用。福美坦可以以例如其市售形式、例如以商标LENTARON市售的形式施用。法倔唑可以以例如其市售形式、例如以商标AFEMA市售的形式施用。阿那曲唑可以以例如其市售形式、例如以商标ARIMIDEX市售的形式施用。来曲唑可以以例如其市售形式、例如以商标FEMARA或FEMAR市售的形式施用。氨鲁米特可以以例如其市售形式、例如以商标ORIMETEN市售的形式施用。包含为芳香酶抑制剂的化疗剂的本发明的组合特别可用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳房肿瘤。

[0440] 如本文所用的术语“抗雌激素药”涉及在雌激素受体水平上拮抗雌激素效应的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以以例如其市售形式、例如以商标NOLVADEX市售的形式施用。盐酸雷洛昔芬可以以例如其市售形式、例如以商标EVISTA市售的形式施用。氟维司群可以如US 4,659,516中所公开进行配制或者可以以例如其市售形式、例如以商标FASLODEX市售的形式施用。包含为抗雌激素药的化疗剂的本发明的组合特别可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，例如乳房肿瘤。

[0441] 如本文所用的术语“抗雄激素药”涉及任何能抑制雄性激素生物效应的物质，包括但不限于比卡鲁胺(CASODEX)，其可以例如如US 4,636,505中所公开进行配制。

[0442] 如本文所用的术语“促性激素释放素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林公开在US 4,100,274中，可以以例如其市售形式、例如以商标ZOLADEX市售的形式施用。阿巴瑞克可以例如如US 5,843,901中所公开进行配制。

[0443] 如本文所用的术语“拓扑异构体I抑制剂”包括但不限于拓扑替康、gimatecan、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以以例如其市售形式、例如以商标CAMPTOSAR市售的形式施用。拓扑替康可以以例如其市售形式、例如以商标HYCAMTIN市售的形式施用。

[0444] 如本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类，如阿霉素，包括脂质体制剂，例如CAELYX；柔红霉素；表阿霉素；伊达比星；奈莫柔比星；蒽醌类的米托蒽醌和洛索蒽醌；以及鬼臼毒素类的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以以例如其市售形式、例如以商标ETOPOPHOS市售的形式施用。替尼泊苷可以以例如其市售形式、例如以商标VM26-BRISTOL市售的形式施用。阿霉素可以以例如其市售形式、例如以商标ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN市售的形式施用。表阿霉素可以以例如其市售形式、例如以商标FARMORUBICIN市售的形式施用。伊达比星可以以例如其市售形式、例如以商标ZAVEDOS市售的形式施用。
米托蒽醌可以以例如其市售形式、例如以商标NOVANTRON市售的形式施用。

[0445] 术语“微管活性剂”涉及微管稳定化合物、微管去稳定化合物和微管蛋白聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类(taxanes)，例如紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱，例如长春花碱，尤其是硫酸长春花碱、长春花新碱，尤其硫酸长春花新碱和长春瑞滨；海绵内酯类(discodermolides)；秋水仙碱；和埃坡霉素类及其衍生物，例如埃坡霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以以例如其市售形式、例如以TAXOL市售的形式施用。多西他赛可以以例如其市售形式、例如以商标TAXOTERE市售的形式施用。硫酸长春花碱可以以例如其市售形式、例如以商标VINBLASTIN R.P.市售的形式施用。硫酸长春花新碱可以以例如其市售形式、例如以商标FARMISTIN市售的形式施用。Discodermolide可以例如如US 5,010,099中所公开得到。还包括WO 98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中所公开的埃坡霉素衍生物。尤其优选的是埃坡霉素A和/或B。

[0446] 如本文所用的术语“烷化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可以以例如其市售形式、例如以商标CYCLOSTIN市售的形式施用。异环磷酰胺可以以例如其市售形式、例如以商标HOLOXAN市售的形式施用。

[0447] 术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰酶且具有抗增殖活性的化合物。这包括WO 02/22577中所公开的化合物，尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰
胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙
烯酰胺及其可药用盐。还尤其包括辛二酰苯胺(suberoylanilide)异羟肟酸(SAHA)。

[0448] 术语“抗肿瘤性抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU；卡培他滨；吉西他滨；DNA去甲基化剂如5-氮杂胞苷和地西他滨；甲氨蝶呤和依达曲沙；以及叶酸拮抗剂如培美曲塞。卡培他滨可以以例如其市售形式、例如以商标XELODA市售的形式施用。吉西他滨可以以例如其市售形式、例如以商标GEMZAR市售的形式施用。还包括单克隆抗体曲妥单抗，其可以以例如其市售形式、例如以商标HERCEPTIN市售的形式施用。

[0449] 如本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺-铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂可以以例如其市售形式、例如以商标CARBOPLAT市售的形式施用。奥沙利铂可以以例如其市售形式、例如以商标ELOXATIN市售的形式施用。

[0450] 如本文所用的术语“靶向于/降低蛋白激酶或脂质激酶活性的化合物；或者靶向于/降低蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物；或者其它抗血管生成性化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或者脂质激酶抑制剂，例如：

[0451] a)靶向于、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；

[0452] b)靶向于、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；

[0453] c)靶向于、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-I受体的化合物，例如WO02/092599中公所开的那些化合物；

[0454] d)靶向于、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；

[0455] e)靶向于、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；

[0456] f)靶向于、降低或抑制C-Met受体活性的化合物；

[0457] g)靶向于、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物；

[0458] h)靶向于、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族的一部分)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；

[0459] i)靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因-融合产物(例如BCR-Abl激酶)的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因-融合产物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼；PD180970；AG957；NSC 680410；或来自ParkeDavis的PD173955；

[0460] j)靶向于、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶Raf家族成员、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK和Ras/MAPK家族成员，或PI(3)激酶家族或PI(3)激酶相关激酶家族，和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员活性的化合物，尤其是US 5,093,330中所公开的那些星孢素衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的实例例如包括UCN-01、沙芬戈(safinggol)、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物，例如WO 00/09495中所公开的那些；FTIs；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)；

[0461] k)靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC)或tyrphostin。Tyrphostin优选是低分子量(Mr＜1500)化合物，或其可药用盐，尤其是选自亚苄基丙二腈类或者S-芳基苯丙二腈或双底物喹啉类化合物的化合物，更尤
其是选自下组的任意化合物：Tyrphostin A23/RG-50810；AG 99；Tyrphostin AG 213；
Tyrphostin AG1748；Tyrphostin AG 490；Tyrphostin B44；Tyrphostin B44(+)对映异构体；Tyrphostin AG 555；AG 494；Tyrphostin AG 556，AG957和adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC680410，adaphostin)；和

[0462] I)靶向于、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4，为均聚物或杂二聚物)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物，尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者与EGF或EGF相关性配体结合的化合物、蛋白质或抗体，特别是一般性地和具体地在下列文献中公开的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体：WO 97/02266，例如实施例39的化合物，或者EP 0564409、WO99/03854、EP 0520722、EP 0566226、EP 0787722、EP0837063、US5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983、尤其是WO
96/30347(例如被称为CP 358774的化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO
95/03283(例如化合物ZM105180)；例如曲妥单抗(HERCEPTIN)、西妥昔单抗(cetuximab)、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和WO 03/013541中所公开的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物。

[0463] 其它抗血管生成性化合物包括具有其它活性机理的化合物，例如与蛋白激酶或脂质激酶抑制作用无关的机理，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。

[0464] 靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物有例如磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25的抑制剂，例如冈田酸(okadaic acid)或其衍生物。

[0465] 诱导细胞分化过程的化合物有例如视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或者α-、γ-或δ-生育三烯酚。

[0466] 如本文所用的术语“环加氧酶抑制剂”包括但不限于例如COX-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸与衍生物，例如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸(例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯基乙酸或鲁米考昔(lumiracoxib))。

[0467] 如本文所用的术语“双膦酸类”包括但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标DIDRONEL市售的形式施用。“氯膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标BONEFOS市售的形式施用。“替鲁膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标TMSKELID市售的形式施用。“帕米膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标AREDIA 市售的形式施用。“阿仑膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标FOSAMAX市售的形式施用。“伊班膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标BONDRANAT市售的形式施用。“利塞膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标ACTONEL市售的形式施用。“唑来膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标ZOMETA市售的形式施用。

[0468] 术语“mTOR抑制剂”涉及抑制雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)并且具有抗增殖活TM性的化合物，例如西罗莫司依维莫司(Certican )、CCI-779和ABT578。

[0469] 如本文所用的术语“类肝素酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。

[0470] 如本文所用的术语“生物响应调节剂”是指淋巴因子或干扰素，例如干扰素γ。

[0471] 如本文所用的术语“Ras致癌同工型抑制剂”(如H-Ras、K-Ras或N-Ras)是指靶向于、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如“法尼基转移酶抑制剂”，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。

[0472] 如本文所用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，例如telomestatin。

[0473] 如本文所用的术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物有例如bengamide或其衍生物。

[0474] 如本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如PS-341和MLN 341。

[0475] 如本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或“MMP抑制剂”包括但不限于胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸拟肽抑制剂巴马司他和其口服可生物利用的类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。

[0476] 如本文所用的术语“用于治疗血液学恶性疾病的药物”包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素、1-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，例如靶向于、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。

[0477] 靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物尤其是抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、米哚妥林、星孢素衍生物、SU11248和MLN518。

[0478] 如本文所用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向于、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物；经由遍在蛋白质蛋白酶体途径降解、靶向于、降低或抑制HSP90下游蛋白(client protein)的化合物。靶向于、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)—格尔德霉素衍生物；其它与格尔德霉素相关的化合物；
根赤壳菌素和HDAC抑制剂。
TM

[0479] 如本文所用的术语“抗增殖性抗体”包括但不限于曲妥单抗(Herceptin )、TM TM曲妥单抗-DM1、erbitux(Tarceva )、贝伐单抗(Avastin )、利妥昔单抗
PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。“抗体”意指例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少
2个完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出所需的生物学活性即可。

[0480] 对于急性髓性白血病(AML)的治疗而言，式(I)化合物可以与标准白血病疗法组合使用，尤其是与用于治疗AML的疗法组合使用。具体而言，式(I)化合物可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或其它可用于治疗AML的药物组合施用，例如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412。

[0481] 由编码、通用名或商标名所识别的活性剂的结构可以取自现行版的标准目录“默克索引”或取自数据库，例如Patents International，例如IMSWorld Publications。

[0482] 可以用于与式(I)化合物组合的上述化合物可以如现有技术所述、如以上所引述文件中所述制备和施用。

[0483] 式(I)化合物也可以有利地与已知治疗方法组合，例如施用激素或尤其放射。

[0484] 式(I)化合物可以特别用作放射致敏剂，尤其是用于治疗对放射疗法敏感性差的肿瘤。

[0485] “组合”或者意指在一个剂量单位形式中的固定组合，或用于联合施用的组分包，其中式(I)化合物和组合伙伴可以在相同的时间独立施用或在时间间隔内单独施用，尤其允许组合伙伴显示合作的、例如协同的效果或其任何组合。本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等意指包括向有需要的单个对象(例如患者)施用所选组合伙伴，且意欲包括治疗方案，其中活性剂并非必须通过相同的施用途径或在相同时间施用。本文所用的术语“药物组合”意指混合或合并一种以上活性成分所得产物，且包括活性成分的固定组合和非固定组合。术语“固定组合”意指活性成分、例如式I化合物和组合伙伴同时、以单一实体或剂量形式均施用于患者。术语“非固定组合”意指活性成分、例如式(I)化合物和组合伙伴作为分别的实体、同时、并行或无特定时间限制相继施用于患者，其中这类施用提供两种化合物在患者体内的治疗有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或多种活性成分。

[0486] 以下实施例仅仅是说明性的，不意味着以任何方式限制本权利要求的范围。实施例

[0487] 以下实施例用于示例本发明而非限制其范围：

[0488] 温度以摄氏度测量。除非另外指出，反应在室温进行。以下HPLC/MS和MS方法用于制备中间体和实施例。

[0489] HPLC方法：

[0490] 方法A(除非另外指出，均适用)

[0491] 设备：Shimadzu SIL-10A

[0492] 方法：线性梯度2-100％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)4分钟+2min 100％CH3CN(0.1％TFA)；3分钟内回到-100％CH3CN(0.1％TFA)；

[0493] 检测：215nm，流速2ml/min，室温。柱：Nucleosil OD-5-100C18(150x 4.6mm)。

[0494] HPLC方法：

[0495] 方法B

[0496] 系统：Agilent 1100系列和Waters Micromass ZQA＝H2O/TFA 1000∶1和B＝乙腈/TFA 1000∶1的HPLC线性梯度梯度1∶7分钟内2-100％B，然后100％B 2分钟，最后1分钟内100-2％B；柱：CC125/4Nucleosil 100-3C18HD；

[0497] 流速：1.0ml/min，检测215nM。

[0498] HPLC方法：

[0499] 方法C

[0500] A＝H2O/TFA1000∶1和B＝乙腈/TFA 1000∶1的HPLC线性梯度梯度1∶4.5分钟内2-100％B，100％B 1分钟；柱：Chromolith Performance100mm x 4.5mm(Merck，Darmstadt，德国)；流速2ml/min，检测215nM。

[0501] LC-MS方法：

[0502] 系统：Agilent 1100系列和Waters Micromass ZQ

[0503] 柱：XBridge C18，3x 30mm，2.5微米

[0504] 流速：1.4-2.4ml/min

[0505] 洗脱液A：H2O，含有5％乙腈和0.8％HCOOH

[0506] 洗脱液B：乙腈，含有0.6％HCOOH

[0507] 梯度：0-2.4min：10％至95％B

[0508] 在以下实施例中，使用下述缩写：

[0509]

[0510]

[0511]

[0512] 除非另外指明，所有原料来自商业来源，例如但不限于：ABCR、Acros、Aldrich、Alfa Aesar、Akos、Avocado、ChemBridge、Combi-Blocks、Fluka、Frontier Scientific、Lancaster、Matrix、Maybridge。

[0513] 一般合成方案：

[0514]

[0515] 中间体A 8-溴-1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0516]

[0517] 向冷却至0℃的8-溴-1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(步骤A.1，606mg，1.633mmol)在无水DMF(10ml)中的混合物加入NaH 55％(142mg，3.27mmol)，在0℃搅拌30分钟。然后加入碘甲烷(0.153ml，2.449mmol)，除去冰浴，将反应混合物在室温搅拌30分钟。之后，将反应混合物用EtOAc/H2O萃取。有机层经Na2SO4干燥，蒸发。将残余物从二烷中冻干，得到标题化合物，为淡棕色固体。(HPLC：tR4.24min(方法A)；M+H＝387.0，385.0Br-Pattern MS-ES)。

[0518] 步骤A.1：8-溴-1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0519]

[0520] 向冷却至0℃的6-溴-N＊4＊-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-喹啉-3，4-二胺(步骤A.2，845mg，2.448mmol)和TEA(1.71ml，12.24mmol)在DCM(20ml)中的混合物加入氯甲酸三氯甲基酯(0.310ml，2.57mmol)，在0℃搅拌30分钟。5分钟后，产物沉淀。将反应混合物过滤，固体滤饼用DCM洗涤，在高真空下干燥，得到标题化合物，为米色固体(HPLC：tR 4.07min( 方法 A)；M+H ＝ 372.9，371.0Br-Pattern MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，
600MHz)11.89(s，br，1H)，8.80(s，1H)，8.61-8.36(m，1H)，8.25-8.02(m，1H)，8.02-7.86(m，
1H)，7.78-7.55(m，1H)，7.46-7.22(m，1H)，7.18-6.92(m，1H)，3.77(s，3H))。

[0521] 步骤A.2：6-溴-N＊4＊-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-喹啉-3，4-二胺

[0522]

[0523] 向(6-溴-3-硝基-喹啉-4-基)-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(步骤A.3，934mg，2.489mmol)在MeOH/THF＝1∶1(20ml)中的溶液加入Ra-Ni(500mg，2.489mmol)，将反应混合物在H2气氛下、在室温搅拌2小时。然后将反应混合物滤过硅藻土，用MeOH洗涤数次。将滤液蒸发至干，得到标题化合物，为黄色固体。(HPLC：tR 3.80min(方法A)；M+H＝
1
347.0，345.0Br-Pattern MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，600MHz)8.61(s，1H)，7.89-7.71(m，1H)，
7.71-7.63(m，1H)，7.50-7.48(m，1H)，7.47-7.46(m，1H)，7.39-7.27(m，1H)，6.75-6.58(m，
1H)，6.08-6.00(m，1H)，5.59(s，2H)，4.01(s，3H)。

[0524] 步骤A.3：(6-溴-3-硝基-喹啉-4-基)-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-胺

[0525]

[0526] 向6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(步骤A.4，958mg，3.00mmol)和TEA(0.836ml，6.00mmol)在EtOH(20ml)中的混合物加入2-甲氧基吡啶-3-胺(ABCR，Karlsruhe，德国，
745mg，6.00mmol)，在室温搅拌过夜。然后将反应混合物过滤，固体滤饼用EtOH洗涤，在高真空下干燥，得到标题化合物，为橙色固体。(HPLC：tR 5.03min(方法A)；M+H＝376.9，
374.9Br-PatternMS-ES)。

[0527] 步骤A.4：6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉

[0528]

[0529] 将6-溴-3-硝基-喹啉-4-醇(Fluorochem Ltd.，Derbyshire，United Kingdom，10g，37.2mmol)加至POCl3(70ml)。将反应混合物在120℃搅拌17小时。然后，将反应混合物用冰浴冷却，然后缓慢滴加至冰水中。过滤沉淀，用冷水洗涤。将残余物溶于DCM，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物，为米色固体(HPLC tR 3.64min(方法A))。

[0530] 以对中间体A所述类似的方式，使用不同的氨基吡啶原料替代2-甲氧基吡啶-3-胺，合成了以下中间体：

[0531] ●2-甲基-吡啶-3-基胺(B，Aldrich，Buchs，瑞士)

[0532] ●3-甲基-吡啶-2-基胺(C，Aldrich，Buchs，瑞士)

[0533] ●4-甲基-吡啶-3-基胺(D，Aldrich，Buchs，瑞士)

[0534] ●吡啶-3-基胺(E，Aldrich，Buchs，瑞士)

[0535] ●2-氟-吡啶-3-基胺(F，3B Scientific，Libertyville，USA)

[0536] ●6-氟-2-甲基-吡啶-3-基胺(G，Fluorochem，Derbyshire，UK)

[0537] ●2，6-二甲氧基-吡啶-3-基胺(H，AB Chemicals，Quebec，Canada)

[0538] ●4-(5-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(I)；合成参见实施例9.1步骤9.1.1

[0539] ●4-[5-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-6-甲氧基-吡啶-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(J)；合成参见实施例10.1步骤10.1.1

[0540] ●6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基胺(K，Ark Pharm Inc.，Libertyville，IL60048USA)
＊＊＊＊

[0541] ●N 2 -乙基-6，N 2 -二甲基-吡啶-2，5-二胺(L)，合成参见实施例12.1步骤10.1.1和10.1.2.

[0542] ●6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基胺(M)，合成参见实施例13.1步骤13.1.1

[0543] ●2，6-二甲基-吡啶-3-基胺(N，Lancaster，Frankfurt am Main，德国)

[0544] ●N＊2＊-(2-甲氧基-乙基)-6，N＊2＊-二甲基-吡啶-2，5-二胺(O，合成参见实施例15.1步骤15.1.1)

[0545] ●6-氟-4-甲基-吡啶-3-基胺(P，Apollo Scientific Ltd.，Bredbury，UK)[0546] ●5-甲基-吡啶-3-基胺(Q，Aldrich，Buchs，瑞士)

[0547] ●2-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基胺(R，Aldrich，Buchs，瑞士)

[0548] ●6，N＊2＊，N＊2＊-三甲基-吡啶-2，5-二胺(S，合成参见实施例19.1步骤19.1.1和19.1.2)

[0549] ●N-(5-氨基-6-甲基-吡啶-2-基)-2-甲氧基-乙酰胺(T，合成参见实施例20.1.1和20.1.2)

[0550] ●4-(5-氨基-6-甲基-吡啶-2-基)-1-甲基-哌嗪-2-酮(U，合成参见实施例21.1步骤21.1.1和21.1.2)

[0551] ●6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基胺(V，合成参见实施例22.1步骤22.1.1和22.1.2)

[0552] ●6-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-吡啶-3-基胺(W，合成参见实施例23.1步骤23.1.1和23.1.2)

[0553] ●6-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基胺(X，合成参见实施例24.1步骤24.1.1和24.1.2)

[0554] ●2-甲基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基胺(Y，合成参见实施例25.1步骤25.1.1和25.1.2)

[0555] ●N＊2＊-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-乙基]-6，N＊2＊-二甲基-吡啶-2，5-二胺(Z1，合成参见实施例26.1步骤26.1.1-25.1.3)

[0556] ●1-(5-氨基-6-甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇(Z2；合成参见实施例27.1步骤27.1.1)

[0557] ●6-[3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基-吡啶-3-基胺(Z4，合成参见实施例29.1步骤29.1.1)

[0558] ●2-(5-氨基-6-甲基-吡啶-2-基)-丙-2-醇(Z5，合成参见实施例31.1步骤31.1.1-31.1.3)

[0559] ●(S)-1-(5-氨基-6-甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇(Z6，合成参见实施例32.1步骤32.1.1)

[0560] ●2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(Z7，AKL Research LLP)

[0561] ●(R)-1-(5-氨基-6-甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇(Z8，合成参见实施例34.1步骤34.1.1)

[0562] ●步骤35.1.22-甲基-6-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基胺(Z9，合成参见实施例35.1步骤35.1.1)

[0563]

[0564]

[0565]

[0566]

[0567]

[0568]

[0569] 硼酸(boronic acid)和酯

[0570] ●2-甲氧基-5-吡啶硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士)

[0571]

[0572] ●5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(ABCR，Karlsruhe，德国)

[0573]

[0574] ●5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟-甲基-吡啶-2-基胺(参见实施例1.1步骤1.3.1和1.3.2)

[0575]

[0576] ●甲基-[5-(4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)- 嘧啶-2-基]-胺

[0577]

[0578] 甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺由2-甲基氨基-5-溴嘧啶和4，4，5，5，-四甲基-2-(4，4，5，5，-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧硼杂环戊烷制备，如WO2006/79791(ASTRAZENECA)和WO2007/84786(Novartis AG)所述。

[0579] ●4-氨基羰基苯基硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士)

[0580]

[0581] ●4-(N-甲基氨基羰基)苯基硼酸(ABCR，Karlsruhe，德国)

[0582]

[0583] ●6-乙氧基吡啶-3-硼酸(ABCR，Karlsruhe，德国)

[0584]

[0585] ●6-(羟基甲基)吡啶-3-硼酸(Aalen Chemical，Nanjing，中国)

[0586]

[0587] ●2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶(Aldrich，Buchs，瑞士)

[0588]

[0589] ●3，4-二甲氧基苯基硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士)

[0590]

[0591] ●2-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯(ABCR，Karlsruhe，德国)

[0592]

[0593] ●3-喹啉硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士)

[0594]

[0595] ●6-(二甲基氨基)吡啶-3-硼酸(Fluorochem Ltd，Derbyshire，英国)

[0596]

[0597] ●2-乙氧基-嘧啶-5-硼酸(Apollo Scientific Ltd.，Stockport，UK)

[0598]

[0599] ●6-(Boc-甲基氨基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯(Alfa Aesar，Ward Hill，USA)[0600]

[0601] ●1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(参见实施例1.7步骤1.7.1)

[0602]

[0603] ●二甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺(Aldrich，Buchs，瑞士)

[0604]

[0605] ●3-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(合成参见实施例2.16步骤2.16.1)

[0606]

[0607] ●3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(合成参见实施例2.17步骤2.17.1)

[0608]

[0609] ●2-乙氧基-吡啶-4-硼酸(Combi Blocks，San Diego，CA，USA)

[0610]

[0611] ●3-异丙氧基-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(合成参见实施例2.19.1)

[0612]

[0613] ●3-乙氧基-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(合成参见实施例2.20.1)

[0614]

[0615] ●乙基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺(合成参见实施例2.21.1)

[0616]

[0617] ●3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(合成参见实施例8.8.1)

[0618]

[0619] ●3-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(合成参见实施例8.9.1)

[0620]

[0621] ●咪唑并[1，2-A]吡啶-6-硼酸(Combi Blocks，San Diego，CA，USA)

[0622]

[0623] ●异丙基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺(合成参见实施例2.24)

[0624]

[0625] ●5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基胺(ApolloScientific Ltd.，Bredbury，UK)

[0626]

[0627] ●甲基-[5-(4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)- 吡啶-3-基]-胺(合成参见实施例2.26)

[0628]

[0629] ●3-乙氧基-2-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(合成参见实施例2.28)

[0630]

[0631] ●3-氮杂环丁烷-1-基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(合成参见实施例2.29)

[0632]

[0633] ●3-甲氧基-2-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(合成参见实施例2.30)

[0634]

[0635] ●乙酸3-(叔丁氧基羰基-乙基-氨基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲基酯(合成参见实施例2.31)

[0636]

[0637] ●甲基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺(合成参见实施例2.32)

[0638]

[0639] ●步骤7.8.1.FS-2384＝FS-23302-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙-2-醇(合成参见实施例7.8)

[0640]

[0641] ●乙酸3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲基酯(合成参见实施例7.10.1)

[0642]

[0643] ●[3-氟-5-(4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2] 二氧硼杂环戊烷-2-基)- 吡啶-2-基]-甲基-胺(合成参见实施例7.12.1)

[0644]

[0645] ●甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基]-胺(合成参见实施例7.13.1)

[0646]

[0647] ●2-氨基-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-烟酰胺(合成参见实施例7.14.1)

[0648]

[0649] ●3-乙氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基胺(合成参见实施例7.15.1)

[0650]

[0651] ●乙酸2-二乙酰基氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基甲基酯(合成参见实施例7.17.1)

[0652]

[0653] ●乙基-[5-(4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)- 嘧啶-2-基]-胺(合成参见实施例7.18.1)

[0654]

[0655] ●[4-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-甲基-胺(合成参见实施例7.19.1)

[0656]

[0657] ●3-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(合成参见实施例20.5)

[0658]

[0659] ●3-异丙氧基-2-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(合成参见实施例23.2)

[0660]

[0661] ● 1-[5-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2] 二氧硼杂环戊烷 -2- 基 )- 吡啶-3-基]-环-丁烷甲腈(合成参见实施例31.8)

[0662]

[0663] ●[3-氯-5-(4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2] 二氧硼杂环戊烷-2-基)- 吡啶-2-基]-甲基-胺(合成参见实施例32.4)

[0664]

[0665] ●乙基-[4-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺(合成参见实施例32.9)

[0666]

[0667] ●乙酸3-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲基酯(合成参见实施例33.2)

[0668]

[0669] ●乙基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基]-胺(合成参见实施例34.2)

[0670]

[0671] ●2-甲基-2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙腈(合成参见实施例34.5)

[0672]

[0673] 实施例1.1：1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0674]

[0675] 将8-溴-1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，53.9mg，0.140mmol)在无水DMF(5ml)、2-甲氧基-5-吡啶硼酸
(Aldrich，Buchs，瑞士，32.1mg，0.210mmol)、PdCl2(PPh3)2(4.91mg，0.007mmol)和 K2CO3
1M(0.350ml，0.350mmol)的混合物在100℃搅拌15分钟。然后将反应混合物冷却至室温，用EtOAc/H2O萃取。有机层经Na2SO4干燥，蒸发。将残余物经硅胶纯化(DCM/MeOH 4％)。含有产物的级分一起蒸发，在高真空下冻干，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 4.21min(方
1
法 A)；M+H ＝ 414.1MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.00(s，1H)，8.55-8.45(m，1H)，
8.23-8.01(m，3H)，7.95-7.85(m，1H)，7.75-7.65(m，1H)，7.40-7.30(m，1H)，7.15-7.05(m，
1H)，6.95-6.85(m，1H)，3.87(s，3H)，3.76(s，3H)，3.61(s，3H))。

[0676] 实施例1.2：1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0677]

[0678] 如对实施例1.1所述，使用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和中间体A，以类似方式合成标题化合物。(HPLC：tR
1
3.85min(方法A)；M+H＝423.1MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，600MHz)11.75(s，1H)，9.00(s，1H)，
8.55-8.45(m，1H)，8.22-8.05(m，3H)，8.05-7.89(m，2H)，7.60-7.45(m，1H)，7.44-7.30(m，
1H)，7.25-7.15(m，1H)，6.55-6.45(m，1H)，3.78(s，3H)，3.62(s，3H))。

[0679] 实施例1.3：8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0680]

[0681] 如对实施例1.1所述，使用步骤1.3.1和中间体A，以类似方式合成标题化合物。1

[0682] (HPLC：tR 4.04min(方法A)；M+H＝467.1MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，600MHz)8.98(s，1H)，8.55-8.40(m，1H)，8.35-8.25(m，1H)，8.10-7.90(m，3H)，7.70-7.55(m，1H)，
7.40-7.28(m，1H)，7.10-7.00(m，1H)，6.75(s，br，2H)，3.78(s，3H)，3.62(s，3H))。

[0683] 步骤1.3.1：5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟-甲基-吡啶-2-基胺

[0684]

[0685] 将8.04g(31.7mmol)5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(制备参见步骤1.3.2)、10.5g(41.2mmol)4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]二[[1，3，2]二氧硼杂环戊烷基](Aldrich)、9.62g(95.1mmol)KOAc在100ml二烷中用氩气脱气15分钟。然后加入
776mg(0.951mmol)二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷(ABCR)，将混合物再脱气15分钟。将反应混合物在115℃再加热8小时。此后，将反应混合物过滤，蒸发溶剂。
残余物经硅胶简单过滤纯化(溶剂系统：叔丁基-甲基醚-EtOAc-NEt3＝50∶50∶0.1)，得到标题化合物，为几乎无色固体。ES-MS：(M+1)＝289；Tlc：Rf＝0.77，在叔丁基-甲基醚-EtOAc 1∶1中。

[0686] 步骤1.3.2：5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺

[0687] 向5.37g(32.8mmol)3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(Fluorochem Ltd.，Derbyshire，United Kingdom)在100ml干CH3CN的溶液中，历经1小时，在0-5℃氩气下，以四等份加入6.45g NBS。除去冷却浴，继续搅拌3小时。在真空下蒸发溶剂，残余物溶于EtOAc，用水和盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，蒸发。标题化合物为红黄色油，其在室温、高真空下于暗处干燥5小时后未经进一步纯化用于下一步骤。ES-MS(M+1)：＝239；241；HPLC：tR＝5.501min。

[0688] 实施例1.4：1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0689]

[0690] 如对实施例1.1所述，使用6-(boc-甲基氨基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯和中间体A，以类似方式合成标题化合物。纯化前，通过将粗品在5分钟内溶于TFA(0.5ml)，而原位除去Boc(1.0ml，5min，RT)。

[0691] (HPLC：tR 3.54min(方法A)；M+H＝413.1MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)8.94(s，1H)，8.57-8.44(m，1H)，8.18-8.10(m，1H)，8.08-8.00(m，1H)，8.00-7.92(m，1H)，
7.86-7.78(m，1H)，7.44-7.36(m，1H)，7.36-7.32(m，1H)，7.06-6.98(m，1H)，6.9-6.8(m，br，
1H)，6.54-6.43(m，1H)，3.75(s，3H)，3.59(s，3H)，2.78(d，3H)。

[0692] 实施例1.5：8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3--二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0693]

[0694] 如对实施例1.1所述，使用6-乙氧基吡啶-3-硼酸和中间体A，以类似方式合成标题化合物。1

[0695] (HPLC：tR 4.45min(方法A)；M+H＝427.8MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，600MHz)8.99(s，1H)，8.55-8.45(m，1H)，8.18-8.05(m，3H)，7.91-7.82(m，1H)，7.70-7.62(m，1H)，
7.37-7.30(m，1H)，7.12-7.04(m，1H)，6.90-6.79(m，1H)，4.31(q，2H)，3.75(s，3H)，3.60(s，
3H)，1.31(t，3H))。

[0696] 实施例1.6：4-[1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-苯甲酰胺

[0697]

[0698] 如对实施例1.1所述，使用4-氨基羰基苯基硼酸和中间体A，以类似方式合成标题化合物。

[0699] (HPLC：tR 3.84min(方法A)；M+H＝426.0MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.01(s，1H)，8.55-8.45(m，1H)，8.18-8.14(m，1H)，8.14-8.09(m，1H)，8.04-8.00(m，1H)，
7.96-7.92(m，1H)，7.92-7.88(m，2H)，7.45-7.39(m，3H)，7.38-7.32(m，1H)，7.24-7.19(m，
1H)，3.75(s，3H)，3.60(s，3H))。

[0700] 实施例1.7：1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0701]

[0702] 如对实施例1.1所述，使用1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和中间体A，以类似方式合成标题化合物。1

[0703] (HPLC：tR 4.18min(方法A)；M+H＝437.1MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.02(s，1H)，8.56-8.50(m，1H)，8.22-8.17(m，2H)，8.16-8.11(m，1H)，8.03-7.99(m，1H)，
7.99-7.95(m，1H)，7.61-7.56(m，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.24-7.18(m，1H)，6.54-6.48(m，
1H)，3.85(s，3H)，3.78(s，3H)，3.60(s，3H))。

[0704] 步骤1.7.1：1- 甲基-5-(4，4，5，5- 四甲基 -[1，3，2] 二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶.

[0705]

[0706] 向冷却至0℃的5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(ABCR，Karlsruhe，德国，366mg，1.50mmol)在DMF(5ml)中的混合物加入NaH 55％，搅拌30分钟。然后除去冰浴，加入碘甲烷(0.140ml，2.25mmol)，将反应混合物在室温搅拌1小时。之后，加入EtOAc和H2O，萃取混合物。有机层经Na2SO4干燥，蒸发，得到标题化合物，为米色固体。

[0707] (M+H ＝ 259.1MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)8.46(s，1H)，8.20(s，1H)，7.51(m，1H)，6.48(m，1H)，3.80(s，3H)，1.29(s，12H))。

[0708] 实施例1.8：8-(6-氟-吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0709]

[0710] 如对实施例1.1所述，使用6-氟吡啶-3-硼酸和中间体A，以类似方式合成标题化合物。

[0711] (HPLC：tR 4.16min(方法A)；M+H＝402.1MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.05(s，1H)，8.53-8.48(m，1H)，8.22-8.13(m，3H)，8.03-7.97(m，1H)，7.97-7.92(m，1H)，
7.40-7.34(m，1H)，7.34-7.27(m，1H)，7.19-7.15(m，1H)，3.77(s，3H)，3.63(s，3H))。

[0712] 实施例1.9：8-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0713]

[0714] 如对实施例1.1所述，使用二甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺和中间体A，以类似方式合成标题化合物。

[0715] (HPLC：tR 4.06min(方法A)；M+H＝428.1MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)8.99(s，1H)，8.53-8.52(m，1H)，8.36(s，2H)，8.16-8.15(m，1H)，8.10-8.08(m，1H)，7.89-7.87(m，
1H)，7.38-7.36(m，1H)，7.05(s，1H)，3.77(s，3H)，3.61(s，3H)，3.15(s，6H)。

[0716] 实施例2.1：8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0717]

[0718] 如对实施例1.1所述，使用6-乙氧基吡啶-3-基硼酸和中间体B，以类似方式合成标题化合物。

[0719] (HPLC：tR 4.08min(方法A)；M+H＝412.1MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.04(s，1H)，8.80-8.70(m，1H)，8.21-8.00(m，3H)，7.95-7.85(m，1H)，7.75-7.55(m，2H)，
7.00-6.87(m，1H)，6.90-6.80(m，1H)，4.31(q，2H)，3.63(s，3H)，2.30(s，3H)，1.31(t，3H))。

[0720] 实施例2.2：3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0721]

[0722] 如对实施例1.1所述，使用2-甲基氨基嘧啶-5-硼酸PE和中间体B，以类似方式合成标题化合物。

[0723] (HPLC：tR 3.58min(方法A)；M+H＝398.2MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.00(s，1H)，8.85-8.70(m，1H)，8.35-8.00(m，4H)，7.90-7.75(m，1H)，7.65-7.50(m，1H)，
7.40-7.30(m，1H)，6.90-6.80(m，1H)，3.61(s，3H)，2.80(s，3H)，2.29(s，3H))。

[0724] 实施例2.3：4-[3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-苯甲酰胺

[0725]

[0726] 如对实施例1.1所述，使用4-氨基羰基苯基硼酸和中间体B，以类似方式合成标题化合物。

[0727] (HPLC：tR 3.63min(方法A)；M+H＝410.1MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.05(s，1H)，8.81-8.74(m，1H)，8.17-8.11(m，1H)，8.11-8.06(m，1H)，8.04-7.99(m，1H)，
7.97-7.92(m，1H)，7.91-7.86(m，2H)，7.63-7.56(m，1H)，7.44-7.39(m，1H)，7.39-7.35(m，
2H)，7.07-6.98(m，1H)，3.63(s，3H)，2.29(s，3H))。

[0728] 实施例2.4：N-甲基-4-[3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-苯甲酰胺

[0729]

[0730] 如对实施例1.1所述，使用4-(N-甲基氨基羰基)苯基硼酸和中间体B，以类似方式合成标题化合物。

[0731] (HPLC：tR 3.73min(方法A)；M+H＝424.1MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.05(s，1H)，8.82-8.71(m，1H)，8.53-8.46(m，1H)，8.16-8.11(m，1H)，8.11-8.06(m，1H)，
7.96-7.91(m，1H)，7.86-7.81(m，2H)，7.62-7.57(m，1H)，7.41-7.35(m，2H)，7.05-7.00(m，
1H)，3.62(s，3H)，2.77(d，3H)，2.29(s，3H))。

[0732] 实施例2.5：8-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0733]

[0734] 如对实施例1.1所述，使用6-乙氧基嘧啶-3-硼酸和中间体B，以类似方式合成标题化合物。

[0735] (HPLC：tR 3.91min(方法A)；M+H＝413.1MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.06(s，1H)，8.80-8.70(m，1H)，8.60-8.45(m，2H)，8.25-7.90(m，3H)，7.65-7.52(m，1H)，
7.00-6.85(m，1H)，4.36(q，2H)，3.62(s，3H)，2.29(s，3H)，1.32(t，3H))。

[0736] 实施例2.6：8-(6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0737]

[0738] 如对实施例1.1所述，使用6-(羟基甲基)吡啶-3-硼酸和中间体B，以类似方式合成标题化合物。

[0739] (HPLC：tR 3.30min( 方法 A)；M+H ＝ 398.1MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)：9.07(s，1H)，8.84-8.70(m，1H)，8.45-8.30(m，1H)，8.25-7.90(m，3H)，7.85-7.75(m，1H)，
7.70-7.44(m，2H)，7.05-6.95(m，1H)，5.55-5.40(m，1H)，4.60-4.50(m，2H)，3.64(s，3H)，
2.30(s，3H)。

[0740] 实施例2.7：8-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0741]

[0742] 如对实施例1.1所述，使用2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶和中间体B，以类似方式合成标题化合物。

[0743] (HPLC：tR 3.35min(方法A)；M+H＝383.1MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)8.98(s，1H)，8.83-8.72(m，1H)，8.15-7.99(m，2H)，7.88-7.76(m，2H)，7.65-7.56(m，1H)，
7.42-7.32(m，1H)，6.93-6.80(m，1H)，6.53-6.38(m，1H)，6.19(s，2H)，3.62(s，3H)，2.29(s，
3H))。

[0744] 实施例2.8：3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-8-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0745]

[0746] 如对实施例1.1所述，使用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和中间体B，以类似方式合成标题化合物。
1

[0747] (HPLC：tR 3.69min( 方法 A)；M+H ＝ 407.1MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，600MHz)11.70(s，br，1H)，9.03(s，1H)，8.82-8.72(m，1H)，8.56-8.45(m，1H)，8.25-8.18(m，
1H)，8.18-8.06(m，2H)，8.00-7.93(m，1H)，7.93-7.89(m，1H)，7.56-7.43(m，1H)，
7.04-6.96(m，1H)，6.53-6.40(m，1H)，3.63(s，3H)，2.30(s，3H)。

[0748] 实施例2.9：8-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0749]

[0750] 如对实施例1.1所述，使用3，4-二甲氧基苯基硼酸和中间体B，以类似方式合成标题化合物。

[0751] (HPLC：tR 3.99min(方法A)；M+H＝427.1MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.01(s，1H)，8.82-8.71(m，1H)，8.14-8.02(m，2H)，7.96-7.88(m，1H)，7.63-7.54(m，1H)，
7.04-6.91(m，3H)，6.79-6.71(m，1H)，3.77(s，6H)，3.63(s，3H)，2.31(s，3H))。

[0752] 实施例2.10：8-[6-(3-二甲基氨基-丙氧基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0753]

[0754] 如对实施例1.1所述，使用2-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯和中间体B，以类似方式合成标题化合物。

[0755] (HPLC：tR 3.51min(方法A)；M+H＝469.6MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.05(s，1H)，8.81-8.71(m，1H)，8.19-8.10(m，1H)，8.10-8.04(m，2H)，7.92-7.84(m，1H)，
7.73-7.65(m，1H)，7.62-7.57(m，1H)，6.96-6.91(m，1H)，6.91-6.83(m，1H)，4.33(t，2H)，
3.63(s，3H)，3.23-3.13(m，2H)，2.79(s，6H)，2.30(s，3H)，2.15-2.03(m，2H))。

[0756] 实施例2.11：8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0757]

[0758] 如对实施例1.1所述，使用步骤1.3.1中间体B，以类似方式合成标题化合物。

[0759] (HPLC：tR 3.80min(方法A)；M+H＝451.0MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.02(s，1H)，8.78-8.70(m，1H)，8.28-8.20(m，1H)，8.13-8.03(m，2H)，7.98-7.91(m，1H)，
7.63-7.52(m，2H)，6.92-6.83(m，1H)，6.80-6.69(m，2H)，3.63(s，3H)，2.29(s，3H))。

[0760] 实施例2.12：8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0761]

[0762] 如对实施例1.1所述，使用2-甲氧基-5-吡啶硼酸和中间体B，以类似方式合成标题化合物。1

[0763] (HPLC：tR 3.90min(方法A)；M+H＝398.2MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.04(s，1H)，8.84-8.72(m，1H)，8.19-8.10(m，2H)，8.10-8.04(m，1H)，7.93-7.85(m，1H)，
7.70-7.63(m，1H)，7.63-7.56(m，1H)，7.01-6.91(m，1H)，6.91-6.82(m，1H)，3.87(s，3H)，
3.63(s，3H)，2.30(s，3H))。

[0764] 实施例2.13：3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶 -3-基)-1-(2-甲基 -吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0765]

[0766] 如对实施例1.1所述，使用6-(boc-甲基氨基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯和中间体B，以类似方式合成标题化合物。纯化前，通过将粗品在5分钟内溶于TFA(0.5ml)，原位除去Boc(1.0ml，5min，RT)。

[0767] (HPLC：tR 3.46min(方法A)；M+H＝396.9MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)8.97(s，1H)，8.82-8.74(m，1H)，8.09-8.00(m，2H)，7.98-7.91(m，1H)，7.84-7.76(m，1H)，
7.63-7.56(m，1H)，7.36-7.29(m，1H)，6.88-6.81(m，1H)，6.77-6.70(m，1H)，6.48-6.39(m，
1H)，3.60(s，3H)，2.77(d，3H)，2.28(s，3H))。

[0768] 实施例2.14：3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-8-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0769]

[0770] 如对实施例1.1所述，使用1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和中间体B，以类似方式合成标题化合物。

[0771] (HPLC：tR 3.93min(方法A)；M+H＝421.1MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.05(s，1H)，8.84-8.75(m，1H)，8.20-8.13(m，2H)，8.13-8.06(m，1H)，8.00-7.95(m，2H)，
7.67-7.60(m，1H)，7.60-7.56(m，1H)，7.08-6.99(m，1H)，6.54-6.46(m，1H)，3.84(s，3H)，
3.65(s，3H)，2.32(s，3H))。

[0772] 实施例2.15：8-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0773]

[0774] 如对实施例1.1所述，使用二甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺和中间体B，以类似方式合成标题化合物。

[0775] (HPLC：tR 3.78min(方法A)；M+H＝412.1MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.03(s，1H)，8.83-8.78(m，1H)，8.36-8.30(m，2H)，8.14-8.08(m，1H)，8.08-8.03(m，1H)，
7.91-7.84(m，1H)，7.65-7.59(m，1H)，6.91-6.86(m，1H)，3.63(s，3H)，3.15(s，6H)，2.31(s，
3H))。

[0776] 实施例2.16：8-(5-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0777]

[0778] 如对实施例1.1所述，使用3-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶和中间体B，以类似方式合成标题化合物。

[0779] (HPLC：tR 4.06min(方法B)；M+H＝412.1MS-ES.)

[0780] 步骤2.16.1：3-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶

[0781] 如对步骤1.3.1所述，使用3-溴-5-乙氧基吡啶(SynChem，Des Plaines，USA)，以类似方式合成标题化合物，得到标题化合物，为棕色油。(HPLC：tR 2.45min(方法C)；M+H＝250MS-ES)。

[0782] 实施例2.17：8-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0783]

[0784] 如对实施例1.1所述，使用3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶和中间体B，以类似方式合成标题化合物。

[0785] (HPLC：tR3.95min(方法C)；M+H＝442.1MS-ES.1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.09(s，1H)，8.76(m，1H)，8.27(m，1H)，8.17-8.09(m，3H)，8.01-7.99(m，1H)，7.62-7.59(m，1H)，
7.30(s，1H)，7.05(s，1H)，4.21-4.19(m，2H)，3.74-3.72(m，2H)，3.65(m，3H)，3.35(s，3H)，
2.32(s，3H))。

[0786] 步骤2.17.1：3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶

[0787]

[0788] 如对步骤1.3.1所述，使用3-溴-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶(步骤2.17.2)，以类似方式合成标题化合物，得到标题化合物，为棕色油(HPLC：tR 2.10min(方法C)).[0789] 步骤2.17.2：3-溴-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶

[0790]

[0791] 将3-溴-5-羟基吡啶(Aldrich，Buchs，瑞士，611mg，3.51mmol)、碳酸钾(971mg，7.02mmol)和2-溴乙基甲基醚(537mg，3.86mmol)在30ml DMF中的混合物在室温搅拌14小时，在80℃搅拌2小时。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取(2x)。有机层用盐水洗涤(3x)，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。残余物经快速色谱法纯化(二氯甲烷/MeOH 0％至3％)，得到标题化合物，为油。(HPLC：tR 2.38min(方法C)；M+H＝232，234MS-ES)。

[0792] 实施例2.18：8-(2-乙氧基-吡啶-4-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0793]

[0794] 如对实施例1.1所述，使用2-乙氧基-吡啶-4-硼酸和中间体B，以类似方式合成标题化合物。(HPLC：tR 4.58min(方法B)；M+H＝412.1MS-ES.)

[0795] 实施例2.19：8-(5-异丙氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0796]

[0797] 如对实施例1.1所述，使用5-溴-3-异丙氧基-2-甲基-吡啶和中间体B，以类似方式合成标题化合物。1

[0798] (HPLC：tR 4.27min(方法B)；M+H＝440.1MS-ES，H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.07(s，1H)，8.76-8.75(m，1H)，8.16-8.14(m，1H)，8.10-8.08(m，1H)，8.00(s，1H)，7.98-7.96(m，
1H)，7.61-7.59(m，1H)，7.16(s，1H)，7.04(s，1H)，4.63-4.61(m，1H)，3.64(s，3H)，2.34(s，
3H)，2.31(s，3H)，1.33(s，3H)，1.32(s，3H))。

[0799] 步骤2.19.1：3-异丙氧基-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶

[0800]

[0801] 如对步骤1.3.1所述，使用5-溴-3-异丙氧基-2-甲基-吡啶(步骤2.19.2)，以类似方式合成标题化合物，得到标题化合物，为棕色油。(HPLC：tR 2.21min(方法C)；M+H＝278MS-ES).

[0802] 步骤2.19.2.：5-溴-3-异丙氧基-2-甲基-吡啶

[0803]

[0804] 向5-溴-2-甲基-吡啶-3-基胺(步骤2.19.3，400mg，2.13mmol)在异丙醇(33ml)中的溶液加入4M HCl的二烷溶液(0.535ml，2.13mmol)和亚硝酸异戊酯(1.25g，
10.7mmol)。将反应混合物在80℃加热2.5小时，蒸发至干。将残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，水层用EtOAc萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物干法加载于硅胶上，通过MPLC纯化(庚烷/EtOAc 0％至30％)，得到标题化合物，为橙色油(HPLC：tR 2.47min(方法C)；M+H＝230，232MS-ES)。

[0805] 步骤2.19.3：5-溴-2-甲基-吡啶-3-基胺

[0806]

[0807] 向5-溴-2-甲基-3-硝基-吡啶(步骤2.19.4，765mg，3.53mmol)在乙酸(7ml)和水(1.75ml)中的溶液分三份加入铁粉(591mg，10.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌2.5小时，然后用20ml 10M NaOH水溶液、20g冰和20mlEtOAc淬灭，然后经硅藻土过滤。固体用EtOAc洗涤，滤液用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物，为灰色固体。(HPLC：tR 1.52min(方法C)；M+H＝187，189MS-ES)。

[0808] 步骤2.19.4：5-溴-2-甲基-3-硝基-吡啶

[0809]

[0810] 向NaH 55％/油(300mg，6.87mmol)在6ml DMF中的悬液滴加丙二酸二乙酯(Aldrich，Buchs，瑞士，1.0g，6.24mmol)。将反应混合物在室温搅拌20分钟，然后加入
5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(Matrix，Columbia，USA，1.19g，5.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，在40℃搅拌1小时。将反应混合物用10％NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层用盐水洗涤(4x)，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物在浓盐酸(20ml)中于100℃搅拌13小时。冷却后，将反应混合物用10M NaOH水溶液碱化，用EtOAc萃取(2x)。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物以干法装载于硅胶上，经MPLC纯化(庚烷/EtOAc 0％至15％)，得到标题化合物，为黄色固体。(HPLC：tR 2.84(方法C)。

[0811] 实施例2.20：8-(5-乙氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0812]

[0813] 如对实施例1.1所述，使用3-乙氧基-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤2.20)和中间体B，以类似方式合成标题化合物。(HPLC：tR 4.08min(方法B)；M+H＝426.1MS-ES)

[0814] 步骤2.20.1.：3-乙氧基-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶

[0815]

[0816] 以对步骤2.19.2和2.19.1所述类似的方式，使用乙醇代替异丙醇，合成标题化合物。(HPLC：tR 2.03min(方法A)；M+H＝264MS-ES)。

[0817] 实施例2.21：8-(5-乙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0818]

[0819] 如对实施例1.1所述，使用乙基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺(步骤2.21.1)和中间体B，以类似方式合成标题化合物。

[0820] (HPLC：tR 3.95min(方法B)；M+H＝425.1MS-ES，1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.05(s，1H)，8.76-8.75(m，1H)，8.16-8.14(m，1H)，8.13-8.11(m，1H)，8.09-8.08(m，1H)，
7.94-7.92(m，1H)，7.74(s，1H)，7.60-7.58(m，1H)，7.05(s，1H)，6.58(s，1H)，5.25-5.23(m，
1H)，3.64(s，3H)，3.09-3.06(m，2H)，2.31(s，6H)，1.24-1.23(m，3H))。

[0821] 步骤2.21.1：乙基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺

[0822]

[0823] 如对步骤1.3.1所述，使用(5-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-乙基-胺(步骤2.21.2)，以类似方式合成标题化合物，得到标题化合物，其未经进一步纯化用于下一步骤。
(HPLC：tR 1.85min(方法C)；M+H＝263.2MS-ES)。

[0824] 步骤2.21.2.(5-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-乙基-胺

[0825] 将300mg(1.604mMol)5-溴-2- 甲基 -吡啶-3-基胺(步骤2.19.3) 溶于CH2Cl2(30ml)，然后加入乙酸(0.3ml；5.24mMol)和乙醛(70.7mg，1.604mMol)，将混合物在室温保持搅拌1.5小时。向其中加入NaBH(OAc)3(850mg；4.01mMol)，将反应混合物在室温保持4小时。

[0826] 将反应混合物用NaHCO3(20ml饱和溶液)淬灭，用CH2Cl2(2x 50ml)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。用硅胶纯化粗产物(用CH2Cl2/iProp 0％至3％洗脱)，得到标题化合物，为油。(M+H＝217.0MS-ES)。

[0827] 实施例2.22：8-(5-乙氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0828]

[0829] 如对实施例1.1所述，使用3-乙氧基-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶和中间体B，以类似方式合成标题化合物。(HPLC：tR
4.08min(方法B)；M+H＝426.1MS-ES)。

[0830] 实施例2.23：8- 咪唑并 [1，2-a]吡啶-6-基 -3-甲基-1-(2-甲基- 吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0831]

[0832] 如对实施例1.1所述，使用咪唑并[1，2-A]吡啶-6-硼酸和中间体B，以类似方式合成标题化合物。

[0833] (HPLC：tR 3.41min( 方法 A)；M+H ＝ 407.1MS-ES)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 9.07(s，1H)，8.80(d，1H)，8.76(s，1H)，8.17(d，1H)，8.11(d，1H)，7.89-8.00(m，2H)，7.53-7.67(m，3H)，6.90-7.02(m，2H)，3.65(s，3H)，2.32(s，3H))。

[0834] 实施例2.24：8-(5-异丙基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0835]

[0836] 如对实施例1.1所述，使用异丙基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺(CM-1383)和中间体B，以类似方式合成标题化合物。

[0837] (HPLC：tR 3.60min(方法A)；M+H＝425.2MS-ES，1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.06(s，1H)，8.75-8.74(m，1H)，8.14-8.13(m，1H)，8.08(m，1H)，7.92-7.91(m，1H)，7.70(s，1H)，
7.60-7.58(m，1H)，7.04(s，1H)，6.69(s，1H)，5.90-5.88(m，1H)，3.64(s，3H)，3.52(m，2H)，
2.31(s，3H)，1.17-1.16(m，6H))。

[0838] 步骤 2.24.1.：异丙基 -[5-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺

[0839]

[0840] 以对实施例2.27步骤2.27.1所述类似的方式，使用(5-溴-吡啶-3-基)-异丙基-胺(步骤2.24.2)，合成标题化合物，得到标题化合物，为暗色泡沫。(HPLC：tR
1.91min(方法C)；M+H＝263.2MS-ES)。

[0841] 步骤2.24.2：(5-溴-吡啶-3-基)-异丙基-胺

[0842]

[0843] 将3-溴-5-氟吡啶(507mg，2.85mMol)在Ar下溶于5ml NMP。加入异丙胺(0.545ml，6.27mMol)，将混合物在190℃加热10.5小时。向反应混合物加入NaHCO3，用EtOAc萃取。有机相用水(3x)和盐水(3x)洗涤。经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。在真空下干燥后，得到标题化合物，为棕色固体(556mg).(HPLC：tR 2.14min(方法C)；M+H＝
215.0MS-ES)。

[0844] 实施例2.25：8-(5-氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0845]

[0846] 如对实施例1.1所述，使用3-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯和中间体B，以类似方式合成标题化合物。

[0847] (HPLC：tR 3.358min( 方法 A)；M+H ＝ 383.1MS-ES；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.05(s，1H)，8.76(dd，1H)，8.13(d，1H)，8.08(dd，1H)，7.88(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.53-7.65(m，2H)，6.97(d，1H)，6.89(t，1H)，5.44(s，2H)，3.63(s，3H)，2.29(s，3H))。

[0848] 实施例2.26：3-甲基-8-(5-甲基氨基-吡啶 -3-基)-1-(2-甲基 -吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0849]

[0850] 如对实施例1.1所述，使用甲基-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺和中间体B，以类似方式合成标题化合物。(HPLC：1
tR 3.492min(方法A)；M+H＝397.1MS-ES，H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 9.06(s，1H)，
8.76(d，1H)，8.13(d，1H)，8.09(d，1H)，7.85-7.98(m，2H)，7.77(d，1H)，7.60(dd，1H)，
7.04(d，1H)，6.63(s，1H)，6.11(d，1H)，3.64(s，3H)，2.70(d，3H)，2.31(s，3H)。

[0851] 步骤2.26.1.：甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺 CM-1486

[0852]

[0853] 以对实施例2.27步骤2.27.1所述类似的方式，使用(5-溴-吡啶-3-基)-甲基-胺(步骤2.26.2)合成标题化合物，得到标题化合物，为暗色泡沫。(HPLC：tR
1.58min(方法C)；M+H＝235.2MS-ES)。

[0854] 步骤2.26.2：(5-溴-吡啶-3-基)-甲基-胺

[0855]

[0856] 将3-溴-5-氟吡啶(534mg，2.94mMol)在Ar下溶于5ml NMP。加入甲基胺(0.809ml，6.48mMol)，将混合物在200℃加热1小时。向反应混合物加入NaHCO3，用EtOAc萃取。有机相用水(3x)和盐水(3x)洗涤。经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。在真空下干燥后，得到标题化合物，为白色固体(505mg).(HPLC：tR 1.73min(方法C)；M+H＝187.0MS-ES)。

[0857] 实施例2.27：8-(6-二甲氧基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0858]

[0859] 如对实施例1.1所述，使用3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2y1)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮和5-溴-2-二甲氧基甲基-3-甲氧基-吡啶(Adesis Inc.，New Castle，DE，USA)，以类似方式合成标题化合物。

[0860] (HPLC：tR 3.775min(方法A)；M+H＝472.2MS-ES，1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm9.09(s，1H)，8.72-8.82(m，1H)，8.18(d，1H)，8.08-8.15(m，2H)，8.03(dd，1H)，7.61(dd，
1H)，7.30(d，1H)，7.08(d，1H)，5.57(s，1H，)3.87(s，3H)，3.65(s，3H)，3.20-3.40(m，6H)，
2.32(s，3H))。

[0861] 步骤2.27.1：3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-8-(4，4，5，5四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0862]

[0863] 将8-溴-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体B)(180mg；0.488mMol)溶于二烷(10ml)，然后加入二-(频哪醇
合)-二硼 (149mg；0.585mMol)、PdCl2(dppf)(15.7mg；0.021mMol)和醋酸钾 (144mg；
1.472mMol)。将混合物保持在氩气氛下，在100℃搅拌17小时。冷却至室温后，加入EtOAc(100ml)，将混合物用水(2x)萃取。在减压下除去溶剂后，得到标题化合物，为棕色油，其未经纯化用于下一步骤。(HPLC：tR 3.350min(方法A)；M+H＝417.2MS-ES)。

[0864] 实施例2.28：8-(5-乙氧基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0865]

[0866] 如对实施例1.1所述，使用3-乙氧基-2-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶和中间体B，以类似方式合成标题化合物。(HPLC：tR
3.883min(方法A)；M+H＝456.2MS-ES)。

[0867] 步骤2.28.1.：3-乙氧基-2-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶

[0868]

[0869] 如实施例2.27步骤2.27.1所述制备标题化合物，使用5-溴-3-乙氧基-2-甲氧基甲基-吡啶，得到黑色油，标题化合物在HPLC条件下降解：tR 2.27min(方法C)；M+H＝2.94MS-ES)。

[0870] 步骤2.28.2：5-溴-3-乙氧基-2-甲氧基甲基-吡啶

[0871]

[0872] 如实施例2.30步骤2.30.2所述，使用(5-溴-3-乙氧基-吡啶-2-基)-甲醇(步骤2.28.3)，制备标题化合物。(HPLC：tR 2.62min(方法C)；M+H＝248.0MS-ES).[0873] 步骤2.28.3.：(5-溴-3-乙氧基-吡啶-2-基)-甲醇

[0874]

[0875] 在氩气下，向5-溴-3-乙氧基-2-甲基-吡啶-1-氧化物(1.12g；4.63mMol)在无水THF (25ml)中的溶液加入3.29ml三氟乙酸酐(3.29ml；23.16mMol)，将溶液在室温搅拌3小时。此后，浓缩混合物，接着加入饱和NaHCO3水溶液(35ml)，在室温搅拌15小时。然后，将悬液用水稀释，用EtOAc萃取(2x 100ml)。合并的有机层用50ml饱和NaHCO3水溶液和50ml盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为1.06g橙色固体(1.06g)。(HPLC：tR 2.03min(方法C)；M+H＝232，234MS-ES)。

[0876] 步骤2.28.4.：5-溴-3-乙氧基-2-甲基-吡啶-1-氧化物

[0877]

[0878] 向5-溴-3-乙氧基-2-甲基-吡啶(1.05g；4.86mmol)在CH2Cl2(35ml)中的溶液加入m-CPBA(1.45g；5.88mmol)，将混合物在氩气下于室温搅拌14小时。然后，将反应混合物用200ml CH2Cl2(200ml)稀释，用饱和Na2CO3水溶液(1x 100ml)、饱和NaHCO3水溶液(3x100ml)和100ml盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。得到标题化合物(1.13g)，为灰白色固体。(HPLC：tR 2.51min(方法C)；M+H＝232.0MS+ES)。

[0879] 步骤2.28.5.：5-溴-3-乙氧基-2-甲基-吡啶

[0880]

[0881] 向氩气下5-溴-2-甲基-吡啶-3-基胺(1.5g；7.62mmol)在EtOH(110ml)中的溶液加入4N HCl的二烷溶液(1.89ml；7.62mmol)和亚硝酸异戊酯(5.13ml；
38.1mmol)，将反应混合物在80℃加热4小时。然后，将混合物蒸发至干。将残余物溶于
200ml EtOAc(200mL)，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)和50盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。在预吸附硅胶上纯化(Combi flash chromatography(40g柱，庚烷/EtOAc 0％-30％在25分钟内)，得到标题化合物(1.06g)，为淡黄色油。(HPLC：tR 2.24min(方法C)；M+H＝
218.0MS+ES)。

[0882] 步骤2.28.6.：5-溴-2-甲基-吡啶-3-基胺

[0883]

[0884] 在氩气下将5-溴-2-甲基-3-硝基-吡啶(54.g；24.14.mmol)溶于AcOH(48ml)和水(12ml)。在0℃，分两份加入铁(4.04g；72.4mmol)，在室温搅拌混合物。加入冰和85ml 10M NaOH水溶液，继而加入EtOAc，经硅藻土过滤。残余物用EtOAc洗涤。将滤饼置于EtOAc中，超声，再次过滤。分离各层，水相用EtOAc萃取(1x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。在真空下干燥后，得到标题化合物，为黑色固体(4.47g)。
(HPLC：tR 1.49min(方法C)；M+H＝186.9MS+ES)。

[0885] 步骤2.28.7.：5-溴-2-甲基-3-硝基-吡啶

[0886]

[0887] 将NaH(1.8g；41.3mmol)在氩气下混悬于35ml DMF中。滴加丙二酸二乙酯(5.66ml，36.1mmol)，将混合物在室温搅拌30分钟。最后，加入5-溴-2-氯-3-硝基-吡啶(7g，28.9mmol)，将混合物在室温搅拌30分钟，在40℃搅拌1小时。1小时后，加入10％NH4Cl水溶液，然后用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层用盐水洗涤(4x)，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。残余物置于70ml浓HCl中，将混合物在100℃加热。16小时后，将混合物用10M NaOH(85ml)碱化，用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。在真空下干燥后，得到标题化合物，为棕色油(5.43g)。(HPLC：tR 2.92min(方法C)；
M+H＝217.0MS+ES)。

[0888] 实施例2.29：8-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0889]

[0890] 如对实施例1.1所述，使用3-氮杂环丁烷-1-基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶和中间体B，以类似方式合成标题化合物。(HPLC：tR
3.650min(方法A)；M+H＝423.2MS-ES)。

[0891] 步骤2.29.1.：3-氮杂环丁烷-1-基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶

[0892]

[0893] 以实施例2.27步骤2.27.1所述类似的方式，使用3-氮杂环丁烷-1-基-5-溴-吡啶(步骤2.29.2)，合成标题化合物，得到标题化合物，为暗色泡沫。(HPLC：tR 1.93min(方法C)；M+H＝261.1MS-ES).

[0894] 步骤2.29.2：3-氮杂环丁烷-1-基-5-溴-吡啶

[0895]

[0896] 以实施例2.26步骤2.26.2所述类似的方式，使用氮杂环丁烷，合成标题化合物，得到标题化合物，为黄色固体。(HPLC：tR 2.10min(方法C)；M+H＝213.0MS-ES)。

[0897] 实施例2.30：8-(5-甲氧基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0898]

[0899] 如对实施例1.1所述，使用3-甲氧基-2-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶和中间体B，以类似方式合成标题化合物。(HPLC：tR
3.625min(方法A)；M+H＝442.2MS-ES)。

[0900] 步骤2.30.1.：3-甲氧基-2-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶

[0901]

[0902] 如实施例2.27步骤2.27.1所述，使用5-溴-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-吡啶，制备标题化合物。(HPLC：tR 3.467min(方法A)；M+H＝280.1MS-ES)。

[0903] 步骤2.30.2.：5-溴-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-吡啶

[0904]

[0905] 将(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(615mg；2.82mmol)溶于干DMF(10ml)，在0℃用NaH(55％在矿物油中；185mg；4.23mmol)处理30分钟，然后加入CH3I(480mg；
3.38mmol)。使反应物升温至室温，保持搅拌3小时。加入EtOAc(100ml)，混合物用水萃取(2x)。在减压下除去溶剂后，粗品经硅胶色谱法纯化(用CH2Cl2/MeOH 98/2洗脱)，得到标题化合物(607mg)。(HPLC：tR 4.433min(方法A)；M+H＝233.0MS-ES)。

[0906] 实施例2.31：8-(5-乙基氨基-6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0907]

[0908] 如对实施例1.1所述，使用乙酸3-(叔丁氧基羰基-乙基-氨基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲基酯和中间体B，以类似方式合成标题化合物。通过将粗产物溶解于LiOH水溶液(1M，4当量)，在室温搅拌5分钟，在减压下除去溶剂，原位一起除去乙酰基保护基以及BOC保护基。(HPLC：tR 3.517min(方法A)；M+H＝441.2MS-ES)。

[0909] 步骤2.31.1.：乙酸3-(叔丁氧基羰基-乙基-氨基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲基酯

[0910]

[0911] 如实施例2.27步骤2.27.1所述类似的方式合成标题化合物，使用乙酸5-溴-3-(叔丁氧基羰基-乙基-氨基)-吡啶-2-基-甲基酯(步骤2.31.2)，得到标题
化合物，为黑色粗油。(在HPLC条件下降解：tR 3.09min(方法C)；M+H＝421MS-ES)。

[0912] 步骤2.31.2.：乙酸5-溴-3-(叔丁氧基羰基-乙基-氨基)-吡啶-2-基-甲基酯

[0913]

[0914] 将(5-溴-2-甲基-1-氧基-吡啶-3-基)-乙基-氨基甲酸叔丁基酯(步骤2.31.3，1.467mmol)和乙酸酐(1.5ml)在Ar下于120℃搅拌35分钟。将反应混合物用
EtOH淬灭，然后用水稀释，用饱和NaHCO3水溶液中和，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。残余物经快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc 0％至30％)，蒸发含有产物的级分后，得到油。(HPLC：tR 3.51min(方法C)；M+H＝373，375MS-ES)。

[0915] 步骤2.31.3.：(5-溴-2-甲基-1-氧基-吡啶-3-基)-乙基-氨基甲酸叔丁基酯

[0916]

[0917] 将(5-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-乙基-氨基甲酸叔丁基酯(步骤2.31.4，1.508mmol)在二氯甲烷(13ml)和65％间氯过苯甲酸(3.02mmol)的混合物在室温搅拌
4小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和Na2CO3水溶液、饱和NaHCO3水溶液(4x)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，在真空下干燥，得到标题化合物，为油。(HPLC：tR
3.02min(方法C)；M+H＝331，333MS-ES)。

[0918] 步骤2.31.4.：(5-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-乙基-氨基甲酸叔丁基酯

[0919]

[0920] 将(5-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-乙基-胺(步骤2.21.2.，1.634mmol)和二碳酸二叔丁基酯(Fluka，Buchs，瑞士，1.961mmol)在THF(1.6ml)中的混合物在室温搅拌1小时，在65℃搅拌3小时。再加入二碳酸二叔丁基酯(Fluka，Buchs，瑞士，1.961mmol)，在
65℃再搅拌22小时，使反应完全。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物吸附在硅胶上，通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc0％至30％)，蒸发含有标题化合物的级分后，得到油(HPLC：tR 3.41min(方法C)；M+H＝315，317MS-ES)。

[0921] 实施例2.32：3-甲基-8-(6-甲基-5-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0922]

[0923] 如对实施例1.1所述，使用甲基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺和中间体B，以类似方式合成标题化合物。(HPLC：1
tR 3.567min(方法A)；M+H＝411.1MS-ES，H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 9.05(s，1H)，
8.76(d，1H)，8.10(dd，2H)，7.93(dd，1H)，7.74(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.05(d，1H)，6.51(s，
1H)5.52(d，1H)，3.64(s，3H)，2.73(d，3H)，2.30(d，6H))。

[0924] 步骤2.32.1.：甲基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺

[0925]

[0926] 如实施例2.27步骤2.27.1所述，使用(5-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-甲基-胺，制备标题化合物。(HPLC：tR 1.64min(方法C)；M+H＝249.2MS+ES)。

[0927] 步骤2.32.2.：(5-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-甲基-胺

[0928]

[0929] 如实施例2.27步骤2.27.1所述，使用5-溴-2-甲基-吡啶-3-基胺(步骤2.19.3)和甲基碘，制备标题化合物。(HPLC：tR 1.88min(方法C)；M+H＝203.1MS+ES)。

[0930] 实施例3.1：8-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0931]

[0932] 如对实施例1.1所述，使用6-乙氧基吡啶-3-硼酸和中间体C，以类似方式合成标题化合物。

[0933] (HPLC：tR 4.08min(方法A)；M+H＝413.1MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.06(s，1H)，8.65-8.55(m，1H)，8.55-8.50(m，2H)，8.20-8.08(m，2H)，8.00-7.90(m，1H)，
7.75-7.65(m，1H)，6.75-6.60(m，1H)，4.36(q，2H)，3.63(s，3H)，2.25(s，3H)，1.32(t，3H))。

[0934] 实施例3.2：3-甲基-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-8-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0935]

[0936] 如对实施例1.1所述，使用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和中间体C，以类似方式合成标题化合物。(HPLC：tR
1
3.82min(方法A)；M+H＝407.1MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，600MHz)11.73(s，1H)，9.03(s，1H)，
8.68-8.59(m，1H)，8.19-8.06(m，3H)，8.01-7.94(m，1H)，7.94-7.86(m，1H)，7.77-7.67(m，
1H)，7.59-7.49(m，1H)，6.80-6.68(m，1H)，6.54-6.43(m，1H)，3.64(s，3H)，2.24(s，3H))。

[0937] 实施例3.3：4-[3-甲基-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-苯甲酰胺

[0938]

[0939] 如对实施例1.1所述，使用4-氨基羰基苯基硼酸和中间体C，以类似方式合成标题化合物。1

[0940] (HPLC：tR 3.74min(方法A)；M+H＝410.1MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.06(s，1H)，8.67-8.58(m，1H)，8.16-8.09(m，2H)，8.04-8.00(m，1H)，7.96-7.92(m，1H)，
7.92-7.86(m，2H)，7.69-7.75(m，1H)，7.43-7.36(m，3H)，6.82-6.76(m，1H)，3.64(s，3H)，
2.24(s，3H))。

[0941] 实施例3.4：3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0942]

[0943] 如对实施例1.1所述，使用2-甲基氨基嘧啶-5-硼酸PE和中间体C，以类似方式合成标题化合物。

[0944] (HPLC：tR 3.72min(方法A)；M+H＝398.1MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.01(s，1H)，8.66-8.56(m，1H)，8.35-8.15(m，2H)，8.15-8.10(m，1H)，8.10-8.06(m，1H)，
7.88-7.84(m，1H)，7.74-7.68(m，1H)，7.37-7.33(m，1H)，6.62-6.58(m，1H)，3.62(s，3H)，
2.81(d，3H)，2.24(s，3H))。

[0945] 实施例3.5：N-甲基-4-[3-甲基-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-苯甲酰胺

[0946]

[0947] 如对实施例1.1所述，使用4-(N-甲基氨基羰基)苯基硼酸和中间体C，以类似方式合成标题化合物。

[0948] (HPLC：tR 3.85min(方法A)；M+H＝424.1MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.06(s，1H)，8.66-8.61(m，1H)，8.53-8.45(m，1H)，8.17-8.07(m，2H)，7.97-7.91(m，1H)，
7.90-7.82(m，2H)，7.769-7.67(m，1H)，7.43-7.36(m，2H)，6.83-6.75(m，1H)，3.63(s，3H)，
2.78(d，3H)，2.24(s，3H))。

[0949] 实施例3.6：8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0950]

[0951] 如对实施例1.1所述，使用6-乙氧基吡啶-3-硼酸和中间体C，以类似方式合成标题化合物。

[0952] (HPLC：tR 4.33min(方法A)；M+H＝412.1MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.03(s，1H)，8.64-8.57(m，1H)，8.15-8.06(m，3H)，7.91-7.84(m，1H)，7.75-7.67(m，1H)，
7.67-7.61(m，1H)，6.87-6.81(m，1H)，6.70-6.65(m，1H)，4.31(q，2H)，3.63(s，3H)，2.24(s，
3H)，1.31(t，3H))。

[0953] 实施例3.7：8-[6-(3-二甲基氨基-丙氧基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0954]

[0955] 如对实施例1.1所述，使用2-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯和中间体C，以类似方式合成标题化合物。

[0956] (HPLC：tR 3.61min(方法A)；M+H＝469.1MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.04(s，1H)，8.64-8.57(m，1H)，8.15-8.06(m，3H)，7.92-7.81(m，1H)，7.74-7.68(m，1H)，
7.68-7.60(m，1H)，6.87-6.81(m，1H)，6.70-6.64(m，1H)，4.28(t，2H)，3.63(s，3H)，
2.45-2.35(m，2H)，2.24(s，3H)，2.22-2.14(m，6H)，1.91-1.80(m，2H))。

[0957] 实施例3.8：3-甲基-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0958]

[0959] 如对实施例1.1所述，使用3-喹啉硼酸和中间体C，以类似方式合成标题化合物。

[0960] (HPLC：tR 3.90min(方法A)；M+H＝418.1MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.09(s，1H)，8.84-8.74(m，1H)，8.71-8.63(m，1H)，8.42-8.33(m，1H)，8.23-8.17(m，1H)，
8.17-8.09(m，2H)，8.06-7.99(m，2H)，7.82-7.72(m，2H)，7.69-7.63(m，1H)，6.93-6.89(m，
1H)，3.65(s，3H)，2.26(s，3H))。

[0961] 实施例3.9：8-(6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0962]

[0963] 如对实施例1.1所述，使用6-(羟基甲基)吡啶-3-硼酸和中间体C，以类似方式合成标题化合物。

[0964] (HPLC：tR 3.41min(方法A)；M+H＝398.1MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.06(s，1H)，8.65-8.58(m，1H)，8.41-8.35(m，1H)，8.18-8.08(m，2H)，7.96-7.89(m，1H)，
7.81-7.75(m，1H)，7.75-7.67(m，1H)，7.54-7.44(m，1H)，6.81-6.72(m，1H)，5.47(t，1H)，
4.57(d，2H)，3.63(s，3H)，2.24(s，3H))。

[0965] 实施例3.10：8-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0966]

[0967] 如对实施例1.1所述，使用3，4-二甲氧基苯基硼酸和中间体C，以类似方式合成标题化合物。

[0968] (HPLC：tR 4.18min(方法A)；M+H＝427.1MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.01(s，1H)，8.68-8.59(m，1H)，8.17-8.03(m，2H)，7.93-7.86(m，1H)，7.74-7.66(m，1H)，
7.01-6.92(m，2H)，6.78-6.70(m，2H)，3.76(s，6H)，3.62(s，3H)，2.23(s，3H))。

[0969] 实施例3.11：8-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0970]

[0971] 如对实施例1.1所述，使用6-(二甲基氨基)吡啶-3-硼酸和中间体C，以类似方式合成标题化合物。

[0972] (HPLC：tR 3.55min(方法A)；M+H＝411.1MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)8.98(s，1H)，8.68-8.53(m，1H)，8.17-8.09(m，1H)，8.09-7.99(m，2H)，7.90-7.78(m，1H)，
7.75-7.66(m，1H)，7.47-7.38(m，1H)，6.69-6.59(m，2H)，3.62(s，3H)，3.04(s，6H)，2.24(s，
3H))。

[0973] 实施例3.12：8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0974]

[0975] 如对实施例1.1所述，使用步骤1.3.1和中间体C，以类似方式合成标题化合物。

[0976] (HPLC：tR 4.00min(方法A)；M+H＝451.0MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.01(s，1H)，8.64-8.56(m，1H)，8.27-8.20(m，1H)，8.15-8.03(m，2H)，7.96-7.90(m，1H)，
7.71-7.62(m，1H)，7.59-7.52(m，1H)，6.73(s，2H)，6.64-6.58(m，1H)，3.62(s，3H)，2.23(s，
3H))。

[0977] 实施例3.13：8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0978]

[0979] 如对实施例1.1所述，使用2-甲氧基-5-吡啶硼酸和中间体C，以类似方式合成标题化合物。

[0980] (HPLC：tR 4.13min(方法A)；M+H＝398.1MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.01(s，1H)，8.65-8.56(m，1H)，8.15-8.07(m，3H)，7.91-7.82(m，1H)，7.75-7.68(m，1H)，
7.68-7.62(m，1H)，6.90-6.82(m，1H)，6.72-6.64(m，1H)，3.86(s，3H)，3.62(s，3H)，2.23(s，
3H))。

[0981] 实施例4.1：8-(6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0982]

[0983] 如对实施例1.1所述，使用6-(羟基甲基)吡啶-3-硼酸和中间体D，以类似方式合成标题化合物。

[0984] (HPLC：tR 3.33min(方法A)；M+H＝398.1MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.07(s，1H)，8.80-8.70(m，2H)，8.42-8.33(m，1H)，8.20-8.10(m，1H)，8.00-7.90(m，1H)，
7.83-7.72(m，1H)，7.71-7.62(m，1H)，7.55-7.44(m，1H)，7.05-6.95(m，1H)，5.50-5.40(m，
1H)，4.69-4.52(m，2H)，3.64(s，3H)，2.17(s，3H))。

[0985] 实施例4.2：8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0986]

[0987] 如对实施例1.1所述，使用6-乙氧基吡啶-3-硼酸和中间体D，以类似方式合成标题化合物。

[0988] (HPLC：tR 4.09min(方法A)；M+H＝412.1MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.04(s，1H)，8.80-8.69(m，2H)，8.18-8.05(m，2H)，7.92-7.84(m，1H)，7.72-7.66(m，1H)，
7.66-7.57(m，1H)，6.96-6.89(m，1H)，6.86-6.81(m，1H)，4.32(q，2H)，3.63(s，3H)，2.16(s，
3H)，1.31(t，3H))。

[0989] 实施例4.3：8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0990]

[0991] 如对实施例1.1所述，使用2-甲氧基-5-吡啶硼酸和中间体D，以类似方式合成标题化合物。

[0992] (HPLC：tR 3.93min(方法A)；M+H＝398.2MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.06(s，1H)，8.80-8.71(m，2H)，8.16-8.06(m，2H)，7.95-7.87(m，1H)，7.71-7.60(m，2H)，
6.96-6.91(m，1H)，6.91-6.81(m，1H)，3.87(s，3H)，3.63(s，3H)，2.16(s，3H))。

[0993] 实施例4.4：8-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0994]

[0995] 如对实施例1.1所述，使用6-(二甲基氨基)吡啶-3-硼酸和中间体D，以类似方式合成标题化合物。

[0996] (HPLC：tR 3.47min(方法A)；M+H＝411.2MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)8.99(s，1H)，8.79-8.70(m，2H)，8.10-8.01(m，2H)，7.89-7.80(m，1H)，7.72-7.63(m，1H)，
7.46-7.36(m，1H)，6.92-6.85(m，1H)，6.71-6.60(m，1H)，3.63(s，3H)，3.04(s，6H)，2.16(s，
3H))。

[0997] 实施例5.1：8-(6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[0998]

[0999] 如对实施例1.1所述，使用6-(羟基甲基)吡啶-3-硼酸和中间体E，以类似方式合成标题化合物。

[1000] (HPLC：tR 3.29min(方法A)；M+H＝384.1MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.06(s，1H)，8.99-8.80(m，2H)，8.50-8.40(m，1H)，8.28-8.10(m，2H)，8.00-7.90(m，1H)，
7.85-7.71(m，2H)，7.55-7.45(m，1H)，7.22-7.15(m，1H)，5.55-5.43(m，1H)，4.66-4.47(m，
2H)，3.62(s，3H))。

[1001] 实施例5.2：8-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-1-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1002]

[1003] 如对实施例1.1所述，使用3，4-二甲氧基苯基硼酸和中间体E，以类似方式合成标题化合物。1

[1004] (HPLC：tR 4.05min(方法A)；M+H＝413.1MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.00(s，1H)，8.96-8.90(m，1H)，8.89-8.80(m，1H)，8.25-8.15(m，1H)，8.12-8.05(m，1H)，
7.95-7.87(m，1H)，7.81-7.74(m，1H)，7.17-7.10(m，1H)，7.04-6.94(m，2H)，6.82-6.75(m，
1H)，3.77(s，6H)，3.61(s，3H))。

[1005] 实施例5.3：8-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1006]

[1007] 如对实施例1.1所述，使用6-(二甲基氨基)吡啶-3-硼酸和中间体E，以类似方式合成标题化合物。

[1008] (HPLC：tR 3.43min(方法A)；M+H＝397.1MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)8.98(s，1H)，8.92-8.86(m，2H)，8.20-8.15(m，1H)，8.13-8.10(m，1H)，8.10-8.04(m，1H)，
7.89-7.83(m，1H)，7.80-7.76(m，1H)，7.49-7.43(m，1H)，7.08-7.02(m，1H)，6.69-6.63(m，
1H)，3.60(s，3H)，3.04(s，6H))。

[1009] 实施例5.4：8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1010]

[1011] 如对实施例1.1所述，使用2-甲氧基-5-吡啶硼酸和中间体E，以类似方式合成标题化合物。1

[1012] (HPLC：tR 3.93min(方法A)；M+H＝384.1MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.03(s，1H)，8.92-8.89(m，1H)，8.88-8.85(m，1H)，8.21-8.16(m，1H)，8.16-8.14(m，1H)，
8.14-8.10(m，1H)，7.91-7.86(m，1H)，7.80-7.75(m，1H)，7.72-7.66(m，1H)，7.13-7.08(m，
1H)，6.90-6.85(m，1H)，3.87(s，3H)，3.61(s，3H))。

[1013] 实施例6.1：8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(2-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1014]

[1015] 如对实施例1.1所述，使用6-乙氧基吡啶-3-硼酸和中间体F，以类似方式合成标题化合物。

[1016] (HPLC：tR 4.39min(方法A)；M+H＝416.0MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.04(s，1H)，8.62-8.53(m，1H)，8.52-8.43(m，1H)，8.21-8.07(m，2H)，7.95-7.86(m，1H)，
7.80-7.70(m，2H)，7.19-7.12(m，1H)，6.90-6.80(m，1H)，4.31(q，2H)，3.61(s，3H)，1.30(t，
3H))。

[1017] 实施例6.2：8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-(2-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1018]

[1019] 如对实施例1.1所述，使用步骤1.3.1和中间体F，以类似方式合成标题化合物。

[1020] (HPLC：tR 4.09min(方法A)；M+H＝455.3MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.01(s，1H)，8.60-8.52(m，1H)，8.52-8.45(m，1H)，8.34-8.26(m，1H)，8.13-8.05(m，1H)，
8.00-7.93(m，1H)，7.77-7.71(m，1H)，7.68-7.63(m，1H)，7.12-7.06(m，1H)，6.74(s，2H)，
3.61(s，3H))。

[1021] 实施例6.3：1-(2-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1022]

[1023] 如对实施例1.1所述，使用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和中间体F，以类似方式合成标题化合物。
1

[1024] (HPLC：tR 3.88min( 方法 A)；M+H ＝ 411.0MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，600MHz)11.74(s，1H)，9.04(s，1H)，8.65-8.55(m，1H)，8.55-8.45(m，1H)，8.24-8.11(m，
2H)，8.02-7.95(m，1H)，7.83-7.72(m，2H)，7.57-7.48(m，1H)，7.26-7.15(m，1H)，
6.54-6.41(m，1H)，3.62(s，3H))。

[1025] 实施例7.1：8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1026]

[1027] 如对实施例1.1所述，使用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和中间体G，以类似方式合成标题化合物。
1

[1028] (HPLC：tR 4.09min(方法A)；M+H＝469.1MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.03(s，1H)，8.39-8.32(m，1H)，8.32-8.25(m，1H)，8.14-8.07(m，1H)，8.01-7.91(m，1H)，
7.62-7.57(m，1H)，7.43-7.36(m，1H)，6.98-6.94(m，1H)，6.77(s，br，2H)，3.63(s，3H)，
2.26(s，3H))。

[1029] 实施例7.2：1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1030]

[1031] 如对实施例1.1所述，使用1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和中间体G，以类似方式合成标题化合物。

[1032] (HPLC：tR 4.20min(方法A)；M+H＝439.1MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.06(s，1H)，8.36-8.28(m，1H)，8.25-8.21(m，1H)，8.18-8.13(m，1H)，8.04-7.95(m，2H)，
7.63-7.55(m，1H)，7.47-7.40(m，1H)，7.11-7.07(m，1H)，6.54-6.44(m，1H)，3，85(s，3H)，
3.64(s，3H)，2.29(s，3H))。

[1033] 实施例7.3：8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1034]

[1035] 如对实施例1.1所述，使用6-乙氧基吡啶-3-硼酸和中间体G，以类似方式合成标题化合物。

[1036] (HPLC：tR 4.48min(方法A)；M+H＝430.1MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.04(s，1H)，8.34-8.25(m，1H)，8.19-8.11(m，2H)，7.93-7.87(m，1H)，7.76-7.69(m，1H)，
7.44-7.37(m，1H)，7.04-6.99(m，1H)，6.90-6.84(m，1H)，4.33(q，2H)，3.63(s，3H)，2.28(s，
3H)，1.33(t，3H))。

[1037] 实施例7.4：1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1038]

[1039] 如对实施例1.1所述，使用6-(boc-甲基氨基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯和中间体G，以类似方式合成标题化合物。纯化前，通过将粗品在5分钟内溶于TFA(0.5ml)，原位除去Boc(1.0ml，5min，RT)。1

[1040] (HPLC：tR 3.57min(方法A)；M+H＝415.1MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.02(s，1H)，8.34-8.25(m，1H)，8.13-8.06(m，1H)，8.03-7.97(m，1H)，7.90-7.81(m，1H)，
7.53-7.44(m，1H)，7.44-7.38(m，1H)，6.98-6.92(m，1H)，6.64-6.51(m，1H)，3.63(s，3H)，
2.82(d，3H)，2.28(s，3H))。

[1041] 实施例7.5：8-(5-乙氧基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1042]

[1043] 如对实施例1.1所述，使用3-乙氧基-2-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶和中间体G，以类似方式合成标题化合物。

[1044] (HPLC：tR 4.00min(方法A)；M+H＝474.2MS-ES；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm9.09(s，1H)，8.31(t，1H)，8.22(d，1H)，8.17(d，1H)，8.04(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.26(d，
1H)，7.15(d，1H)，4.49(s，2H)，4.10(dd，2H)，3.59-3.69(m，3H)，3.26-3.32(m，3H)，2.28(s，
3H)，1.37-1.47(m，3H))。

[1045] 实施例7.6：8-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-3-基)-1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1046]

[1047] 如对实施例1.1所述，使用3-氮杂环丁烷-1-基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶和中间体G，以类似方式合成标题化合物。

[1048] (HPLC：tR 3.775min( 方法 A)；M+H ＝ 441.2MS-ES；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 9.08(s，1H)，8.31(t，1H)，8.15(d，1H)，8.04(m，1H)，7.97(dd，1H)7.80(br.s.，1H)，7.43(dd，1H)，7.11(d，1H)，6.61(s，1H)3.82-4.01(m，4H)，3.59-3.70(m，3H)，2.36-2.46(m，
2H)，2.25-2.32(m，3H))。

[1049] 实施例7.7：1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-8-(5-甲氧基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1050]

[1051] 如对实施例1.1所述，使用3-甲氧基-2-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶和中间体G，以类似方式合成标题化合物。

[1052] (HPLC：tR 3.883min( 方法 A)；M+H ＝ 460.1MS-ES；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 9.04-9.16(m，1H)，8.32(s，1H)，8.15-8.23(m，2H)，8.05(dd，1H)，7.41(br. s.，1H)，7.31(d，1H)，7.15(d，1H)，4.48(s，2H)，3.88(s，3H)，3.57-3.70(m，3H)，3.28-3.32(m，3H)，
2.27-2.32(m，3H))。

[1053] 实施例7.8：1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-8-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1054]

[1055] 如对实施例1.1所述，使用2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙-2-醇和中间体G，以类似方式合成标题化合物。

[1056] (HPLC：tR 3.667min( 方法 A)；M+H ＝ 444.1MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.09(s，1H)，8.70(m，1H)，8.53(m，1H)，8.33-8.32(m，1H)，8.19-8.18(m，1H)，
8.00-7.99(m，1H)，7.72-7.71(m，1H)，7.39-6.37(m，1H)，7.13-7.12(m，1H)，5.28(s，1H)，
3.64(s，3H)，2.28(s，3H)，1.48(s，3H)，1.47(s，3H))。

[1057] 步骤7.8.1：2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙-2-醇

[1058]

[1059] 如对实施例2.27步骤2.27.1所述，使用2-(5-溴-吡啶-3-基)-丙-2-醇(步骤7.8.2)，以类似方式合成标题化合物，得到标题化合物，为黑色粘稠粗油。(在HPLC条件下降解：tR 1.87，3.68min(方法C)；M+H＝264MS-ES)。

[1060] 步骤7.8.2：2-(5-溴-吡啶-3-基)-丙-2-醇

[1061]

[1062] 向氩气下的3，5-二溴吡啶(Aldrich，Buchs，瑞士，4.6mmol)在干THF中的溶液缓慢加入～2M异丙基氯化镁的THF溶液(2.76ml)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后加入丙酮(6.9mmol)，将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用盐水淬灭，用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物吸附在硅胶上，通过快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc 0％至70％)。将含有产物的级分一起蒸发，得到标题化合物，为油。(HPLC：tR 1.82min(方法C)；M+H＝216，218MS-ES)。

[1063] 实施例7.9：8-(5-乙基氨基-6-羟基甲基-吡啶-3-基)-1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1064]

[1065] 如对实施例1.1所述，使用乙酸3-(叔丁氧基羰基-乙基-氨基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲基酯(参见实施例2.31步骤
2.31.1)和中间体G，以类似方式合成标题化合物。通过将粗产物溶解于LiOH水溶液(1M，
4当量)，在室温搅拌5分钟，在减压下除去溶剂，原位一起除去乙酰基保护基及Boc保护
1
基。(HPLC：tR 3.733min(方法A)；M+H＝459.3MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.07(s，
1H)，8.32-8.31(m，1H)，8.16-8.14(m，1H)，7.98(m，1H)，7.87(m，1H)，7.42-7.40(m，1H)，
7.14(m，1H)，6.71(s，1H)，5.49(m，1H)，5.33-5.32(m，1H)，4.57-4.56(m，2H)，3.64(s，3H)，
3.12-3.08(m，2H)，2.28(s，3H)，1.27-1.24(t，3H))。

[1066] 实施例7.10：1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-8-(6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1067]

[1068] 如对实施例1.1所述，使用乙酸3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲基酯和中间体G，以类似方式合成标题化合物。通过将粗产物溶解于LiOH水溶液(1M，4当量)，在室温搅拌5分钟，在减压下除去溶剂，原位除去乙酰基保护基。

[1069] (HPLC：tR 3.650min(方法A)；M+H＝446.1MS-ES；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm9.09(s，1H)，8.27-8.38(m，1H)，8.18(dd，2H)，8.04(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.28(d，1H)，
7.14(d，1H)，4.94(t，1H)，4.55(d，2H)，3.87(s，3H)，3.64(s，3H)，2.29(s，3H))。

[1070] 步骤7.10.1.：乙酸3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲基酯

[1071]

[1072] 如实施例2.27步骤27.1所述，使用乙酸5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-基甲基酯，制备标题化合物。(HPLC：tR 3.700min(方法A)；M+H＝308.1MS-ES)。

[1073] 步骤7.10.2：乙酸5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-基甲基酯CR-2607

[1074]

[1075] 向(5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-基)-甲醇(步骤7.10.3，2.79mmol)和三乙胺(4.18mmol)在二氯甲烷中的混合物缓慢加入乙酰氯(3.35mmol)，将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液和用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物吸附在硅胶上，通过快速色谱纯化(庚烷/EtOAc 0％至60％)。
将含有产物的级分一起蒸发，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.72min(方法C)；
M+H＝260，262MS-ES)。

[1076] 步骤7.10.3：(5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-基)-甲醇

[1077]

[1078] 如对步骤23.2.3所述，使用甲醇代替异丙醇，以类似方式合成标题化合物，得到标题化合物，为灰白色固体。(HPLC：tR 1.76min(方法C)；M+H＝218，220MS-ES)。

[1079] 实施例7.11：1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-8-(6-羟基甲基-5-甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1080]

[1081] 如对实施例1.1所述，使用乙酸3-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲基酯(参见实施例33.2)和中间体G，以类似方式合成标题化合物。通过将粗产物溶解于LiOH水溶液(1M，4当量)，在室温搅拌5分钟，在减压下除去溶剂，原位除去乙酰基保护基以及BOC保护基。

[1082] (HPLC：tR 3.633min(方法A)；M+H＝445.1MS-ES；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm9.07(s，1H)，8.32(t，1H)，8.15(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.86(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.14(d，
1H)，6.66(d，1H)，5.68(d，1H)，5.23(t，1H)，4.54(d，2H)，3.64(s，3H)，2.77(d，3H)，2.28(s，
3H))。

[1083] 实施例7.12：8-(5-氟-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1084]

[1085] 如对实施例1.1所述，使用[3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺和中间体G，以类似方式合成标题化合物。(HPLC：tR3.750min(方法A)；M+H＝433.1MS-ES；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 9.02(br.s.，1H)，
8.29(t，1H)，8.08(d，1H)，7.79-7.96(m，2H)，7.42(dd，1H)，7.34(dd，1H)，6.87-7.00(m，
2H)，3.62(s，3H)，2.87(d，3H)，2.27(s，3H))。

[1086] 步骤7.12.1：[3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺

[1087]

[1088] 将(5-溴-3-氟-吡啶-2-基)-甲基-胺(步骤7.12.2，1.255mmol)、二(频哪醇合)-二硼(1.381mmol)、醋酸钾(3.77mmol)和PdCl2(dppf)(0.063mmol)在二烷(7ml)中的混合物在用氩气吹扫的密封小瓶中于90℃搅拌15小时。然后，将反应混合物用甲苯(7ml)稀释，超声并过滤。将固体残余物用热甲苯洗涤，滤液蒸发至干，得到粗标题产物，为棕色油。(HPLC：tR 3.68min(方法C)；M+H＝253MS-ES)。

[1089] 步骤7.12.2：(5-溴-3-氟-吡啶-2-基)-甲基-胺

[1090]

[1091] 将5-溴-2，3-二氟吡啶(Matrix，Columbia，USA，2.53mmol)和8M甲基胺在EtOH(Aldrich，Buchs，瑞士，2ml，16mmol)中的混合物在小瓶中密封，用微波照射在100℃加热30分钟。将冷却的反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题产物，为灰白色固体。(HPLC：tR 1.94min(方法C)；M+H＝205，207，M-H＝203，205MS-ES)。

[1092] 实施例7.13：1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(6-甲基氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1093]

[1094] 如对实施例1.1所述，使用甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基]-胺和中间体G，以类似方式合成标题化合物。

[1095] (HPLC：tR 4.333min(方法A)；M+H＝483.1MS-ES；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm9.03(s，1H)，8.50(d，1H)，8.29(t，1H)，8.10(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.38(dd，
1H)，6.96(d，1H)，6.81(d，1H)，3.63(s，3H)，2.91(d，3H)，2.27(s，3H))。

[1096] 步骤7.13.1：甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基]-胺

[1097]

[1098] 如实施例2.27步骤27.1所述，使用(5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲基-胺，制备标题化合物。(HPLC：tR 3.458min(方法A)；M+H＝303.1MS-ES)。

[1099] 步骤7.13.2：溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲基-胺

[1100] 向冷却至0℃的5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(1.928g，8mmol)在无水DMF(10ml)中的溶液加入NaH 55％(349mg，8mmol)，在0℃搅拌30分钟。然后加入碘甲烷(0.499ml，8mmol)，除去冰浴，将反应混合物在室温搅拌2小时，之后，将反应混合物用EtOAc/H2O萃取。有机层经Na2SO4干燥，蒸发。过滤后，在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为淡黄色固体(664mg).(HPLC：tR 5.625min(方法A)；M+H＝257.0MS-ES)。

[1101] 实施例7.14：2-氨基-5-[1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-N-甲基-烟酰胺

[1102]

[1103] 如对实施例1.1所述，使用2-氨基-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-烟酰胺和中间体G，以类似方式合成标题化合物。1

[1104] (HPLC：tR 3.642min(方法A)；M+H＝458.1MS-ES；H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm9.03(br.s.，1H)，8.54(d，1H)，8.29(t，1H)，8.12(d，1H)，7.91-8.07(m，3H)，7.38(d，1H)，
7.26(br.s.，2H)，7.01(s，1H)，3.63(s，3H)，2.80(d，3H)，2.27(s，3H))。

[1105] 步骤7.14.1：2-氨基-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-烟酰胺

[1106]

[1107] 如对实施例2.27步骤27.1所述，使用2-氨基-5-溴-N-甲基-烟酰胺(步骤7.14.2，0.352mmol)，以类似方式合成标题化合物，得到标题化合物，为棕色粗油。(在HPLC条件下降解：tR 1.46min(方法C)；M+H＝278MS-ES)。

[1108] 步骤7.14.2：2-氨基-5-溴-N-甲基-烟酰胺

[1109]

[1110] 向用冰浴冷却的2-氨基-5-溴烟酸(Combi-Blocks，San Diego，USA，1.355mmol)和三乙胺(0.378ml)在二氯甲烷(10ml)中的溶液加入氯甲酸三氯甲基酯(Acros，，Basel，瑞士，0.677mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液。在0℃搅拌40分钟后，加入8M甲基胺的EtOH溶液(1.7ml)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物溶于DMF，通过制备型HPLC纯化。将含有产物的级分用NaHCO3碱化，浓缩，用二氯甲烷萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，在真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 1.69min(方法C)；M+H＝230，231MS-ES)。

[1111] 实施例7.15：8-(6-氨基-5-乙氧基甲基-吡啶-3-基)-1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1112]

[1113] 如对实施例1.1所述，使用3-乙氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基胺和中间体G，以类似方式合成标题化合物。1

[1114] (HPLC：tR 3.792min(方法A)；M+H＝459.2MS-ES；H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm9.00(s，1H)，8.31(t，1H)，8.08(d，1H)，7.98(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.41(dd，1H)，7.36(d，
1H)，6.95(d，1H)，5.98-6.11(m，2H)，4.34(s，2H)，3.62(s，3H)，3.51(q，2H)，2.26(s，3H)，
1.13-1.26(m，3H))。

[1115] 步骤7.15.1：3-乙氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基胺

[1116]

[1117] 如对步骤7.12.1所述，使用5-溴-3-乙氧基甲基-吡啶-2-基胺(步骤7.15.2，1.082mmol)，以类似方式合成标题化合物，得到标题化合物，为黑色粗油。(在HPLC条件下降解：tR 1.72min(方法C)；M+H＝279MS-ES).

[1118] 步骤7.15.2：5-溴-3-乙氧基甲基-吡啶-2-基胺

[1119]

[1120] 将用冰浴冷却的(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基)-甲醇氢溴酸盐(Apollo，Cheshire，UK，3.52mmol)在DMF(15ml)中的溶液用55％NaH/油(7.4mmol)处理，将反应混合物在0℃搅拌5分钟，在室温搅拌30分钟，然后加入碘乙烷(3.87mmol)，将反应混合物在室温搅拌1小时15分钟。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用盐水洗涤(2x)，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物溶于DMF，通过制备型HPLC纯化。将含有产物的级分用NaHCO3碱化，浓缩，用CH2Cl2萃取(2x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，在真空下干燥，得到标题化合物，为淡黄色油。(HPLC：
tR 2.07min(方法C)；M+H＝231，233MS-ES)。

[1121] 实施例7.16：8-(5-氨基-吡啶-3-基)-1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1122]

[1123] 如对实施例1.1所述，使用5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基胺和中间体G，以类似方式合成标题化合物。

[1124] (HPLC：tR 3.533min(方法A)；M+H＝401.1MS-ES；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm9.07(s，1H)，8.25-8.36(m，1H)，8.15(d，1H)，7.91(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.63(d，1H)，
7.42(dd，1H)，7.05(d，1H)，6.96(t，1H)，5.47(s，2H)，3.64(s，3H)，2.27(s，3H))。

[1125] 实施例7.17：8-(6-氨基-5-羟基甲基-吡啶-3-基)-1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1126]

[1127] 如对实施例1.1所述，使用乙酸2-乙酰基氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基甲基酯和中间体G，以类似方式合成标题化合物。

[1128] (HPLC：tR 3.517min( 方法 A)；M+H ＝ 431.1MS-ES；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 9.00(s，1H)，8.24-8.37(m，1H)，8.08(d，1H)，7.90(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.39(dd，1H)，6.99(d，1H)，6.00(s，2H)，5.22(t，1H)，4.36(d，2H)，3.59-3.67(m，3H)，
2.26(s，3H))。

[1129] 步骤7.17.1：乙酸-二乙酰基氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基甲基酯

[1130]

[1131] 如对步骤7.12.1所述，使用乙酸2-二乙酰基氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基甲基酯(步骤7.17.2，1.762mmol)，以类似方式合成标题化合物，得到标题化合物，为黑色粗油。(在HPLC条件下降解：tR 2.05min(方法C)；
M+H＝377MS-ES)。

[1132] 步骤7.17.2：乙酸2-二乙酰基氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基甲基酯

[1133]

[1134] 向2-氨基-5-溴-3-羟基甲基吡啶溴化氢(Apollo，Cheshire，UK，1.761mmol)在二氯甲烷(9ml)中的悬液添加三乙胺(7.92mmol)，然后添加乙酰氯(5.81mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时，然后用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤(2x)，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，在真空下干燥，得到标题化合物，为油。(HPLC：tR 1.69min(方法C)；M+H＝329，331MS-ES)。

[1135] 实施例 7.18：8-(2- 乙基氨基 -嘧啶 -5-基 )-1-(6-氟 -2-甲基- 吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1136]

[1137] 如对实施例1.1所述，使用乙基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺和中间体G，以类似方式合成标题化合物。

[1138] (HPLC：tR 3.992min( 方法 A)；M+H ＝ 430.1MS-ES)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 9.02(s，1H)，8.21-8.41(m，3H)，8.10(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.48(t，1H)，7.41(dd，1H)，6.93(d，1H)，3.63(s，3H)，3.24-3.33(m，2H)，2.28(s，3H)，1.12(t，3H))。

[1139] 步骤7.18.1：乙基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺

[1140]

[1141] 如对步骤7.12.1所述，使用(5-溴-嘧啶-2-基)-乙基-胺(步骤7.18.2，1.91mmol)，以类似方式合成标题化合物，得到标题化合物，为黑色粗油。(在HPLC条件下降解：tR 1.54min(方法C)；M+H＝250MS-ES).

[1142] 步骤7.18.2：(5-溴-嘧啶-2-基)-乙基-胺

[1143]

[1144] 将 5- 溴 -2- 氯 - 嘧啶 (Apollo，Cheshire，UK，1.37mmol) 和 2M 乙胺在MeOH(Aldrich，Buchs，瑞士，6ml)中的溶液用微波照射在150℃加热30分钟，然后将反应混合物用N2吹扫。将残余物溶于EtOAc，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，在真空下干燥，得到标题化合物，为米色固体。(HPLC：tR 2.49min(方法C)；M+H＝202，204MS-ES)。

[1145] 实施例8.1：8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1146]

[1147] 如对实施例1.1所述，使用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和中间体H，以类似方式合成标题化合物。
1

[1148] (HPLC：tR 4.31min(方法A)；M+H＝497.0MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，600MHz)8.96(s，1H)，8.39(s，1H)，8.08-8.07(m，1H)，8.02-8.01(m，1H)，7.96-7.94(m，1H)，7.61(s，1H)，
7.22(m，1H)，6.77(s，br，2H)，6.68-6.67(m，1H)，3.99(s，3H)，3.80(s，3H)，3.60(s，3H))。

[1149] 实施例8.2：1-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1150]

[1151] 如对实施例1.1所述，使用6-乙氧基吡啶-3-硼酸和中间体H，以类似方式合成标题化合物。

[1152] (HPLC：tR 4.73min(方法A)；M+H＝458.2MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)8.99(s，1H)，8.20(m，1H)，8.11-8.09(m，1H)，8.02-8.01(m，1H)，7.90-7.88(m，1H)，7.73-7.71(m，
1H)，7.22-7.21(m，1H)，6.88-6.87(m，1H)，6.71-6.70(m，1H)，4.35-4.32(m，2H)，4.02(s，
3H)3.79(s，3H)，3.60(s，3H)1.35-1.32(m，3H))。

[1153] 实施例8.3：1-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1154]

[1155] 如对实施例1.1所述，使用6-(boc-甲基氨基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯和中间体H，以类似方式合成标题化合物。纯化前，通过将粗品在5分钟内溶于TFA(0.5ml)，原位除去Boc(1.0ml，5min，RT)。

[1156] (HPLC：tR 3.74min(方法A)；M+H＝443.1MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)8.94(s，1H)，8.06-8.01(m，3H)，7.85-7.83(m，1H)，7.43(m，1H)，7.16(m，1H)，6.72-6.70(m，1H)，
6.53(m，1H)，4.03(s，3H)，3.80(s，3H)，3.60(s，3H)，2.81(m，3H))。

[1157] 实施例8.4：1-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1158]

[1159] 如对实施例1.1所述，使用甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺和中间体H，以类似方式合成标题化合物。

[1160] (HPLC：tR 4.03min(方法A)；M+H＝444.1MS-ES，1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)8.99(s，1H)，8.32(m，2H)，8.08-8.07(m，1H)，8.03-8.01(m，1H)，7.89-7.87(m，1H)，7.42-7.41(m，
1H)，7.17(m，1H)，6.71-6.70(m，1H)，4.01(s，3H)，3.79(s，3H)，3.60(s，3H)，2.84-2.83(m，
3H)).

[1161] 实施例8.5：1-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-8-(2- 二甲基氨基- 嘧啶-5-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1162]

[1163] 如对实施例1.1所述，使用二甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺和中间体H，以类似方式合成标题化合物。1

[1164] (HPLC：tR 4.37min(方法A)；M+H＝458.1MS-ES，H-NMR(d6-DMSO，600MHz)8.96(s，1H)，8.41(m，2H)，8.09-8.07(m，1H)，8.02-8.01(m，1H)，7.89-7.87(m，1H)，7.16(m，1H)，
6.72-6.71(m，1H)，4.03(s，3H)，3.79(s，3H)，3.60(s，3H)，3.16(s，6H))。

[1165] 实施例8.6：1-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1166]

[1167] 如对实施例1.1所述，使用1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和中间体H，以类似方式合成标题化合物。

[1168] (HPLC：tR 4.45min(方法A)；M+H＝466.8MS-ES，1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)8.98(s，1H)，8.31(m，1H)，8.13-8.12(m，1H)，8.04-8.03(m，1H)，7.98-7.97(m，2H)，7.60(m，1H)，
7.31(m，1H)，6.71-6.70(m，1H)，6.49(m，1H)，4.04(s，3H)，3.85(s，3H)，3.81(s，3H)，
3.61(s，3H))。

[1169] 实施例8.7：1-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-8-(5-乙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1170]

[1171] 如对实施例1.1所述，使用乙基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺和中间体H，以类似方式合成标题化合物。

[1172] (HPLC：tR 3.89min(方法A)；M+H＝471.1MS-ES，1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)8.99(s，1H)，8.1l-8.09(m，1H)，8.03-8.02(m，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.86(m，1H)，7.39(m，1H)，
6.69-6.67(m，1H)，6.64(m，1H)，5.23-5.22(m，1H)，3.99(s，3H)，3.80(s，3H)，3.60(s，3H)，
3.08-3.05(m，2H)，2.32(s，3H)，1.3-1.2(m，3H)。

[1173] 实施例8.8：1-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-8-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1174]

[1175] 如对实施例1.1所述，使用3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶和中间体H，以类似方式合成标题化合物。

[1176] (HPLC：tR 3.98min(方法A)；M+H＝488.1MS-ES，1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.13(s，1H)，8.33-8.32(m，1H)，8.28(m，1H)，8.20-8.19(m，1H)，8.11-8.10(m，1H)，8.05-8.04(m，
1H)，7.41(m，1H)，7.36(s，1H)，6.72-6.71(m，1H)，4.22-4.20(m，2H)，4.01(s，3H)，3.81(s，
3H)，3.73-3.71(m，2H)，3.63(s，3H)，3.35(s，3H))。

[1177] 步骤8.8.1.：3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶

[1178]

[1179] 如对步骤1.3.1所述，使用3-溴-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶(步骤8.1.2)，以类似方式合成标题化合物，得到标题化合物，为棕色油。(HPLC：tR 2.10min(方法C))。

[1180] 步骤8.1.2：3-溴-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶

[1181]

[1182] 将3-溴-5-羟基吡啶(Aldrich，Buchs，瑞士，611mg，3.51mmol)、碳酸钾(971mg，7.02mmol)和2-溴乙基甲基醚(537mg，3.86mmol)在30ml DMF中的混合物在室温搅拌14小时，在80℃搅拌2小时。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取(2x)。有机层用盐水洗涤(3x)，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。残余物经快速色谱法纯化(二氯甲烷/MeOH 0％至3％)，得到标题化合物，为油。(HPLC：tR 2.38min(方法C)；M+H＝232，234MS-ES)。

[1183] 实施例8.9：1-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-8-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-6-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1184]

[1185] 如对实施例1.1所述，使用3-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶和中间体H，以类似方式合成标题化合物。

[1186] (HPLC：tR 3.90min(方法A)；M+H＝502.1MS-ES，1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.25(s，1H)，8.28-8.27(m，2H)，8.23(m，1H)，8.07-8.06(m，1H)，7.48(s，1H)，7.38(s，1H)，
6.74-6.73(m，1H)，4.22-4.16(m，2H)，4.00(s，3H)，3.82(s，3H)，3.78-3.75(m，2H)，3.64(s，
3H)，3.38(s，3H)，2.44(s，3H))。

[1187] 步骤8.9.1.：3-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶

[1188]

[1189] 以对步骤2.19.1-2所述类似的方式，使用2-甲氧基乙醇代替异丙醇，合成标题化合物。(HPLC：tR 2.05min(方法C)；M+H＝294MS-ES)。

[1190] 实施例 8.10：1-(2，6-二甲氧基 -吡啶-3- 基)-8-咪唑并[1，2-a] 吡啶-6-基-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1191]

[1192] 如对实施例1.1所述，使用咪唑并[1，2-A]吡啶-6-硼酸和中间体H，以类似方式合成标题化合物。(HPLC：tR 3.68min(方法A)；M+H＝453.1MS-ES)。

[1193] 实施例8.11：8-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-3-基)-1-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1194]

[1195] 如对实施例1.1所述，使用3-氮杂环丁烷-1-基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(参见实施例7.6步骤7.6.1)和中间体H，以类似方式合成标题化合物。(HPLC：tR 4.033min(方法A)；M+H＝469.2MS-ES)

[1196] 实施例8.12：1-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-8-(5-甲氧基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1197]

[1198] 如对实施例1.1所述，使用3-甲氧基-2-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(参见实施例2.30步骤2.30.1)和中间体H，以类似方式合成标题化合物。

[1199] (HPLC：tR 4.033min(方法A)；M+H＝488.1MS-ES)。

[1200] 实施例8.13：8-(6-二甲氧基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-1-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1201]

[1202] 如对实施例1.1所述，使用2-二甲氧基甲基-3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(参见实施例2.27步骤2.27.1)和中间体H，以类似方式合成标题化合物。

[1203] (HPLC：tR 4.142min(方法A)；M+H＝518.2MS-ES)。

[1204] 实施例8.14：1-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-8-(6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1205]

[1206] 如对实施例1.1所述，使用乙酸3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲基酯(参见实施例7.10步骤7.10.1)和中间体H，以类似方式合成标题化合物。通过将粗产物溶解于LiOH水溶液(1M，4当量)，在室温搅拌5分钟，在减压下除去溶剂，原位除去乙酰基保护基。

[1207] (HPLC：tR 3.808min(方法A)；M+H＝474.1MS-ES)。

[1208] 实施例9.1：8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1209]

[1210] 如对实施例1.1所述，使用6-乙氧基吡啶-3-硼酸和中间体I，以类似方式合成标题化合物。纯化前，通过将粗品在5分钟内溶于TFA(0.5ml)，原位除去Boc(1.0ml，5min，RT)。

[1211] (HPLC：tR 3.83min(方法A)；M+H＝512.1MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)8.96(s，1H)，8.28(m，1H)，8.10-8.08(m，1H)，7.92-7.91(m，1H)，7.83-7.82(m，1H)，7.70-7.69(m，
1H)，7.33(m，1H)，6.88-6.86(m，1H)，6.68-6.66(m，1H)，4.36-4.34(m，2H)，3.77-3.74(m，
4H)，3.71(s，3H)，3.59(s，3H)，3.14-3.12(m，4H)，1.36-1.33(m，3H))。

[1212] 步骤9.1.1：4-(5-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

[1213]

[1214] 向4-(6-甲氧基-5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(步骤9.1.2，857mg，2.53mmol)在MeOH/THF＝1∶1(共20ml)中的溶液加入Ra-Ni(400mg，2.53mmol)，将反应混合物在H2气氛下于室温搅拌9小时。然后将反应混合物经硅藻土过滤，用MeOH洗涤数次。蒸发滤液至干，得到标题化合物，为暗紫色粉末。(HPLC：tR 4.27min(方法A)；M+H＝309.2。

[1215] 步骤9.1.2：4-(6-甲氧基-5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

[1216]

[1217] 在氩气氛下，将Na金属(131mg；5.7mmol)引入2ml MeOH。溶解金属后，在0℃将该溶液历经15分钟滴加至2，6-二氯-3-硝基吡啶(1.0g；5.18mmol)在MeOH(3ml)中的溶液。将反应混合物在0℃保持搅拌1小时，然后在室温搅拌2小时。向该混合物加入哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(2.316g；12.44mmol)，将反应在室温搅拌2小时。将反应混合物倾至水中(20ml)，滤出黄色沉淀，用水洗涤。通过硅胶色谱法进行纯化(combiflash 40g；用庚烷/EtOAc 0％至80％洗脱)，得到所需产物，为黄色固体和不需要的区域异构体。标题化合1
物：(HPLC：tR 3.55min(方法C).H-NMR(d6-DMSO，600MHz)8.25-8.24(m，1H)，6.53-6.51(m，
1H)，3.96(s，3H)，3.82-3.69(m，4H)，3.52-3.37(m，4H)，1.41(s，9H))。

[1218] 实施例9.2：8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1219]

[1220] 如对实施例1.1所述，使用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和中间体I，以类似方式合成标题化合物。纯化前，通过将粗品在5分钟内溶于TFA(0.5ml)，原位除去Boc(1.0ml，5min，RT)。
1

[1221] (HPLC：tR 3.70min(方法A)；M+H＝551.1MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，600MHz)8.94(s，1H)，8.36(s，1H)，8.07-8.06(m，1H)，7.95(m，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.69(s，1H)，7.32(s，
1H)，6.77(s，br，2H)，6.66-6.64(m，1H)，3.82-3.81(m，4H)，3.72(s，3H)，3.59(s，3H)，
3.17(m，4H))。

[1222] 实施例9.3：1-(2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1223]

[1224] 如对实施例1.1所述，使用1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和中间体I，以类似方式合成标题化合物。纯化前，通过将粗品在5分钟内溶于TFA(0.5ml)，原位除去Boc(1.0ml，5min，RT)。

[1225] (HPLC：tR 3.77min(方法A)；M+H＝521.0MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)8.97(s，1H)，8.68(s，br，1H)，8.33(m，1H)，8.13-8.11(m，1H)，8.02(m，1H)，7.99-7.97(m，1H)，
7.89-7.88(m，1H)，7.61-7.60(m，1H)，7.45(m，1H)，6.73-6.72(m，1H)，6.52-6.51(m，1H)，
3.88-3.86(m，4H)，3.86(s，3H)3.75(s，3H)，3.60(s，3H)，3.27-3.26(m，4H)).[1226] 实施例9.4：8-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-1-(2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡
啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1227]

[1228] 如对实施例1.1所述，使用2-二甲基氨基-嘧啶-5-硼酸频哪醇酯，以类似方式合成标题化合物。纯化前，通过将粗品在5分钟内溶于TFA(0.5ml)，原位除去Boc(1.0ml，5min，RT)。
1

[1229] (HPLC：tR 3.667min(方法A)；M+H＝512.0MS-ES；H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm8.94(s，1H)，8.44(s，2H)，8.07(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.81(d，1H)，7.27(d，1H)，6.67(d，
1H)，3.73-3.89(m，4H)，3.71(s，3H)，3.59(s，3H)，3.17(s，6H)，3.06-3.15(m，4H))。

[1230] 实施例10.1：8-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-1-[2-甲氧基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1231]

[1232] 如对实施例1.1所述，使用二甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺和中间体J，以类似方式合成标题化合物。1

[1233] (HPLC：tR 3.71min( 方法 A)；M+H ＝ 526.1MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，600MHz)10.69(s，1H；NH+)，9.11(s，1H)，8.46(s，2H)，8.17(m，1H)，8.03-8.02(m，1H)，
7.90-7.89(m，1H)，7.37(m，1H)，6.79-6.77(m，1H)，4.57(m，2H)，3.74(s，3H)，3.61(s，3H)，
3.59-3.55(m，2H)，3.40(m，2H)，3.18(s，6H)，3.15(m，2H)，2.85(m，3H))。

[1234] 步骤10.1.1：8-溴-1-[2-甲氧基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1235] 将4-[5-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-6-甲氧基-吡啶-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(中间体I)(342mg；0.6mmol)溶于TFA(0.919ml；12mmol)，在室温保持5分钟。向该溶液加入NaHCO3溶液以调节至pH 8-9，水溶液用EtOAc萃取。合并的有机层用水洗涤(2x)，在减压下除去溶剂。将粗产物在高真空下干燥过夜。将游离胺溶于无水DMF(10ml)，冷却至0℃。加入NaH(79mg；1.8mmol)，将混合物在0℃保持搅拌30分钟。加入CH3I(170mg；1.2mmol)，除去冰浴，混合物保持搅拌15分钟。将反应混合物溶于EtOAc(100ml)，用水萃取(2x)。在减压下除去有机物后，粗产物经硅胶色谱法纯化(用DCM/MeOH洗脱；94/6)。将含有产物的级分一起蒸发，在高真空下冻干，得到标题化合物，为亮黄色固体。

[1236] (HPLC：tR 3.38min(方法A)；M+H＝484.8MS-ES)。

[1237] 实施例10.2：1-[2-甲氧基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1238]

[1239] 如对实施例1.1所述，使用6-(boc-甲基氨基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯和中间体J，以类似方式合成标题化合物。纯化前，通过将粗品在5分钟内溶于TFA(0.5ml)，原位除去Boc(1.0ml，5min，RT)。

[1240] (HPLC：tR 3.44min(方法A)；M+H＝511.1MS-ES)。

[1241] 实施例11.1：8-(6-乙氧基 -吡啶-3-基 )-1-(6-甲氧基-2-甲基 -吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1242]

[1243] 如对实施例1.1所述，使用6-乙氧基吡啶-3-硼酸和中间体K，以类似方式合成标题化合物。

[1244] (HPLC：tR 4.67min(方法A)；M+H＝442.1MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.03(s，1H)，8.17(m，1H)，8.13-8.11(m，1H)，7.93-7.92(m，1H)，7.90-7.88(m，1H)，7.70-7.68(m，
1H)，7.06(m，1H)，6.99-6.97(m，1H)，6.87-6.85(m，1H)，4.35-4.33(m，2H)，3.99(s，3H)，
3.63(s，3H)，2.21(s，3H)，1.34-1.32(m，3H))。

[1245] 实施例11.2：1-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1246]

[1247] 如对实施例1.1所述，使用6-(boc-甲基氨基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯和中间体K，以类似方式合成标题化合物。纯化前，通过将粗品在5分钟内溶于TFA(0.5ml)，原位除去Boc(1.0ml，5min，RT)。

[1248] (HPLC：tR 3.64min( 方法 A)；M+H ＝ 427.1MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)12.58(s，br，1H)8.99(s，1H)，8.07-8.04(m，2H)，7.95-7.92(m，1H)，7.85-7.84(m，
1H)，7.40(m，1H)7.01-6.98(m，2H)，6.52-6.51(m，1H)，4.02-4.01(m，3H)，3.63-3.62(m，
3H)，2.81-2.80(m，3H)，2.21(s，3H))。

[1249] 实施例11.3：1-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1250]

[1251] 如对实施例1.1所述，使用2-甲基氨基嘧啶-5-硼酸PE和中间体K，以类似方式合成标题化合物。

[1252] (HPLC：tR 3.90min(方法A)；M+H＝428.2MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.00(s，1H)，8.37(m，1H)，8.27(m，1H)，8.10-8.08(m，1H)，7.93-7.92(m，1H)，7.89-7.87(m，1H)，
7.43-7.40(m，1H)7.03(m，1H)，6.99-6.97(m，1H)，3.98(s，3H)，3.62(s，3H)，2.83-2.81(m，
3H)，2.21(s，3H))。

[1253] 实施例11.4：8-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-1-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1254]

[1255] 如对实施例1.1所述，使用6-二甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺和中间体K，以类似方式合成标题化合物。

[1256] (HPLC：tR 4.26min(方法A)；M+H＝442.1MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.00(s，1H)，8.38(s，2H)，8.10-8.09(m，1H)，7.92-7.91(m，1H)，7.89-7.87(m，1H)，7.02(s，1H)，
6.99-6.98(m，1H)，3.99(s，3H)，3.62(s，3H)，3.16(s，6H)，2.21(s，3H))。

[1257] 实施例11.5：1-(6-甲氧基 -2-甲基-吡啶-3-基)-8-(6-甲氧基 -吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1258]

[1259] 如对实施例1.1所述，使用6-2-甲氧基-5-吡啶硼酸和中间体K，以类似方式合成标题化合物。1

[1260] (HPLC：tR 4.45min(方法A)；M+H＝428.1MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.03(s，1H)，8.19(m，1H)，8.13-8.12(m，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.91-7.89(m，1H)，7.71-7.70(m，
1H)，7.08(m，1H)，6.99-6.97(m，1H)，6.90-6.89(m，1H)，3.99(s，3H)，3.89(s，3H)，3.63(s，
3H)，2.21(s，3H))。

[1261] 实施例11.6：8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1262]

[1263] 如对实施例1.1所述，使用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和中间体K，以类似方式合成标题化合物。

[1264] (HPLC：tR 4.217min( 方法 A)；M+H ＝ 481.0MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.01(s，1H)，8.36(m，1H)，8.10-8.08(m，1H)，7.94-7.93(m，2H)，7.58-7.57(m，1H)，
7.07(m，1H)，6.96-6.95(m，1H)，6.76(s，br，2H)，3.96(s，3H)，3.62(s，3H)，2.20(s，3H))。

[1265] 实施例11.7：8-(5-乙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1266]

[1267] 如对实施例1.1所述，使用乙基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺和中间体K，以类似方式合成标题化合物。

[1268] (HPLC：tR 3.825min( 方法 A)；M+H ＝ 455.1MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.03(s，1H)，8.13-8.11(m，1H)，7.95-7.93(m，2H)，7.84(m，1H)，7.26(m，1H)，
6.96-6.95(m，1H)，6.60(s，1H)，5.22(m，1H)，3.96(s，3H)，3.62(s，3H)，3.04-3.03(m，2H)，
2.32(s，3H)，2.22(s，3H)，1.26-1.23(m，3H))。

[1269] 实施例11.8：8-(6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1270]

[1271] 如对实施例1.1所述，使用乙酸3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲基酯(参见实施例7.10步骤7.10.1)和中间体K，以类似方式合成标题化合物。通过将粗产物溶解于LiOH水溶液(1M，4当量)，在室温搅拌5分钟，在减压下除去溶剂，原位除去乙酰基保护基。

[1272] (HPLC：tR 3.792min(方法A)；M+H＝458.2MS-ES；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)6ppm9.06(s，1H)，8.22(d，1H)，8.17(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.96(d，1H)，7.28(d，1H)，7.24(d，
1H)，6.99(d，1H)，4.93(t，1H)，4.55(d，2H)，3.91-3.99(m，3H)，3.85(s，3H)，3.63(s，3H)，
2.23(s，3H))。

[1273] 实施例12.1：1-[6-(乙基-甲基-氨基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1274]

[1275] 如对实施例1.1所述，使用6-(boc-甲基氨基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯和中间体L，以类似方式合成标题化合物。纯化前，通过将粗品在5分钟内溶于TFA(0.5ml)，原位除去Boc(1.0ml，5min，RT)。

[1276] (HPLC：tR 3.85min(方法B)；M+H＝454.2MS-ES，1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)8.93(s，1H)，8.13(s，1H)，8.03-8.02(m，1H)，7.84-7.83(m，1H)，7.62-7.60(m，1H)，7.36-7.35(m，
1H)，7.15(s，1H)，6.76(m，1H)，6.73-6.72(m，1H)，6.44-6.43(m，1H)，3.74-3.72(m，1H)，
3.64-3.62(m，1H)，3.60(s，3H)，3.11(s，3H)，2.79(m，3H)，2.07(s，3H)，1.18-1.16(m，3H))。

[1277] 中间体L：8-溴-1-[6-(乙基-甲基-氨基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1278] 标题化合物如对中间体A步骤A.1-A4所述、使用N＊2＊-乙基-6，N＊2＊-二甲基-吡啶-2，5-二胺类似地合成。

[1279] 步骤12.1.1：N＊2＊-乙基-6，N＊2＊-二甲基-吡啶-2，5-二胺

[1280]

[1281] 标题化合物由乙基-甲基-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-胺(步骤12.1.2)、通过催化氢化、使用H2/Raney-Ni在MeOH/THF 1∶1中于室温制备。

[1282] 将乙基-甲基-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-胺(步骤12.1.2)(554mg)溶于MeOH/THF混合物(各17.5ml)，在室温使用H2/Raney-Ni(120mg)进行催化氢化19小
时。小心滤出催化剂，用MeOH/THF洗涤，在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为粗产物(505mg)。产物未经进一步纯化用于下一步骤。标题化合物：(HPLC：tR 3.28min(方法B)；
M+H＝166.1MS-ES)

[1283] 步骤12.1.2：乙基-甲基-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-胺

[1284]

[1285] 将6-氯-3-硝基-2-甲基吡啶(Acros Organics)(500mg；2.84mmol)和N-甲基乙基胺(Aldrich)(1.132ml；12.78mmol)溶于CH3OH(7ml)，在40℃搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用NaHCO3(饱和溶液)和盐水洗涤(1x)。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤后，在减压下除去溶剂，在真空下干燥(50℃)，得到642mg粗产物，为黄色固体。产物未经进一步纯化用于下一步骤。标题化合物：(HPLC：tR 6.85min(方法B)；M+H＝196.1MS-ES)。

[1286] 实施例12.2：8-(5-乙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-1-[6-(乙基-甲基-氨基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1287]

[1288] 如对实施例1.1所述，使用乙基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺和中间体L，以类似方式合成标题化合物。

[1289] (HPLC：tR 4.06min(方法B)；M+H＝482MS-ES)。

[1290] 实施例13.1：8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1291]

[1292] 如对实施例1.1所述，使用6-乙氧基吡啶-3-硼酸和中间体M，以类似方式合成标题化合物。

[1293] (HPLC：tR 5.70min(方法B)；M+H＝486.1MS-ES，1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.02(s，1H)，8.17(m，1H)，8.12-8.11(m，1H)，7.93-7.92(m，1H)，7.90-7.88(m，1H)，7.69-7.67(m，
1H)，7.06(s，1H)，6.99-6.98(m，1H)，6.86-6.84(m，1H)，4.53-4.51(m，2H)，4.35-4.31(m，
2H)，3.73(m，2H)，3.63(s，3H)，3.34(s，3H)，2.20(s，3H)，1.34-1.32(m，3H))。

[1294] 中间体M：8-溴-1-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1295] 参见实施例12.1.1，如中间体L所述类似地合成标题化合物，不同的是使用6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-3-硝基-吡啶。

[1296] 步骤13.1.1：6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-3-硝基-吡啶

[1297]

[1298] 将6-氯-3-硝基-2-甲基吡啶(500mg，2.90mmol)溶于2-甲氧基乙醇(20ml，254mmol)，在氩气下与分子筛搅拌5分钟。将NaH 55-65％/矿物油(579mg，14.49mmol)在室温缓慢加至淡棕色溶液(小心：强H2溢出，放热！用水/冰浴控制温度)。将黑色混合物在室温搅拌1.5小时。向反应混合物(中性pH)加入水和磷酸盐缓冲液(pH＝7.0)，然后用EtOAc萃取三次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤后，在减压下除去溶剂。在真空下干燥(40℃)后，得到标题化合物，为淡棕色固体(151mg)，未经进一步纯化用于下一步骤。
标题化合物：(HPLC：tR 6.46min(方法B)；M+H＝213.1MS-ES)。

[1299] 实施例13.2：8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1300]

[1301] 如对实施例1.1所述，使用5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟-甲基-吡啶-2-基胺和中间体M，以类似方式合成标题化合物。1

[1302] (HPLC：tR 5.07min(方法B)；M+H＝525.0MS-ES，H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.01(s，1H)，8.36-8.35(m，1H)，8.10-8.08(m，1H)，7.95-7.93(m，2H)，7.59(s，1H)，7.09(s，1H)，
6.96-6.95(m，1H)，6.75(s，br，2H)，4.55-4.53(m，1H)，4.41-4.39(m，1H)，3.72-3.71(m，
2H)，3.62(s，3H)，3.34(s，3H)，2.19(s，3H))。

[1303] 实施例13.3：1-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1304]

[1305] 如对实施例1.1所述，使用6-(boc-甲基氨基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯和中间体M，以类似方式合成标题化合物。纯化前，通过将粗品在5分钟内溶于TFA(0.5ml)，原位除去Boc(1.0ml，5min，RT)。

[1306] (HPLC：tR 4.23min(方法B)；M+H＝471.1MS-ES，1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)8.97(s，1H)，8.06-8.05(m，2H)，7.93-7.92(m，1H)，7.84-7.82(m，1H)，7.38-7.37(m，1H)，
7.01-6.98(m，2H)，6.76(m，1H)，6.47-6.46(m，1H)，4.54-4.52(m，2H)，3.75-3.73(m，2H)，
3.61(s，3H)，3.34(s，3H)，2.80-2.79(m，3H)，2.19(s，3H))。

[1307] 实施例13.4：8-(5-乙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-1-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1308]

[1309] 如对实施例1.1所述，使用乙基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺和中间体M，以类似方式合成标题化合物。

[1310] (HPLC：tR 4.49min(方法B)；M+H＝499MS-ES)。

[1311] 实施例13.5：1-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1312]

[1313] 如对实施例1.1所述，使用甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺和中间体M，以类似方式合成标题化合物。

[1314] (HPLC：tR 4.61min(方法B)；M+H ＝472MS-ES；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm8.98(s，1H)，8.30(br.s.，2H)，8.07(d，1H)，7.90(d，1H)，7.86(s，1H)，7.33(d，1H)，7.02(s，
1H)，6.96(d，1H)，4.42-4.58(m，2H)，3.65-3.78(m，2H)，3.60(s，3H)，3.31(d，3H)，2.81(d，
3H)，2.18(s，3H))。

[1315] 实施例14.1：1-(2，6-二甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1316]

[1317] 如对实施例1.1所述，使用6-(boc-甲基氨基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯和中间体N，以类似方式合成标题化合物。纯化前，通过将粗品在5分钟内溶于TFA(0.5ml)，原位除去Boc(1.0ml，5min，RT)。

[1318] (HPLC：tR 3.41min(方法A)；M+H＝411.2MS-ES)。

[1319] 实施例14.2：1-(2，6-二甲基-吡啶-3-基)-8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1320]

[1321] 如对实施例1.1所述，使用6-乙氧基吡啶-3-硼酸和中间体N，以类似方式合成标题化合物。

[1322] (HPLC：tR 4.03min(方法A)；M+H＝426.2MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.03(s，1H)，8.14(m，1H)，8.12-8.11(m，1H)，7.93-7.91(m，1H)，7.90-7.88(m，1H)，7.62-7.60(m，
1H)，7.45-7.44(m，1H)，6.91(m，1H)，6.87-6.86(m，1H)，4.35-4.31(m，2H)，3.63(s，3H)，
2.62(s，3H)，2.24(s，3H)，1.34-1.32(m，3H)。

[1323] 实施例 14.3：8-(2- 二甲基氨基- 嘧啶-5- 基)-1-(2，6-二甲基- 吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1324]

[1325] 如对实施例1.1所述，使用二甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺和中间体N，以类似方式合成标题化合物。

[1326] (HPLC：tR 3.73min(方法A)；M+H＝426.2MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.01(s，1H)，8.33(s，2H)，8.10-8.09(m，1H)，7.91-7.90(m，1H)，7.88-7.87(m，1H)，7.46-7.45(m，
1H)，6.87(m，1H)，3.63(s，3H)，3.15(s，6H)，2.62(s，3H)，2.25(s，3H)。

[1327] 实施例14.4：1-(2，6-二甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1328]

[1329] 如对实施例1.1所述，使用甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺和中间体N，以类似方式合成标题化合物。纯化前，通过将粗品在5分钟内溶于TFA(0.5ml)，原位除去Boc(1.0ml，5min，RT)。

[1330] (HPLC：tR 3.52min(方法A)；M+H＝412.2MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.01(s，1H)，8.33(br，1H)，8.10-8.08(m，1H)，7.92-7.91(m，1H)，7.88(m，1H)，7.87-7.86(m，1H)，
7.46-7.43(m，1H)，7.42-7.40(m，1H)，6.88-6.87(m，1H)，3.62(s，3H)，2.83-2.82(m，3H)，
2.62(s，3H)，2.24(s，3H)。

[1331] 实施例14.5：8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-(2，6-二甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1332]

[1333] 如对实施例1.1所述，使用5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟-甲基-吡啶-2-基胺和中间体N，以类似方式合成标题化合物。

[1334] (HPLC：tR 3.77min(方法A)；M+H＝465.1MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.01(s，1H)，8.35(s，1H)，8.10-8.08(m，1H)，7.95-7.94(m，2H)，7.50(s，1H)，7.43-7.42(m，1H)，
6.93(s，1H)，6.76(s，br，2H)，3.63(s，3H)，2.59(s，3H)，2.23(s，3H)。

[1335] 实施例14.6：1-(2，6-二甲基-吡啶-3-基)-8-(5-乙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1336]

[1337] 如对实施例1.1所述，使用乙基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺和中间体N，以类似方式合成标题化合物。

[1338] (HPLC：tR 3.533min( 方法 A)；M+H ＝ 439.2MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.04(s，1H)，8.13-8.11(m，1H)，7.94-7.91(m，2H)，7.78(s，1H)，7.43-7.42(m，
1H)，7.13(s，1H)，6.58(s，1H)，5.24(m，1H)，3.63(s，3H)，3.09-3.06(m，2H)，2.58(s，3H)，
2.31(s，3H)，2.25(s，3H)，1.26-1.24(m，3H)。

[1339] 实施例14.7：1-(2，6-二甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1340]

[1341] 如对实施例1.1所述，使用1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和中间体N，以类似方式合成标题化合物。(HPLC：tR3.86min(方法A)；M+H＝435.2MS-ES。

[1342] 实施例 14.8：1-(2，6- 二甲基 -吡啶 -3-基)-8-(5- 异丙基氨基- 吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1343]

[1344] 如对实施例1.1所述，使用异丙基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺和中间体N，以类似方式合成标题化合物。

[1345] (HPLC：tR 3.59min(方法A)；M+H＝439.2MS-ES)。

[1346] 实施例15.1：8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基}-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮[1347]

[1348] 如对实施例1.1所述，使用5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟-甲基-吡啶-2-基胺和中间体O，以类似方式合成标题化合物。

[1349] (HPLC：tR 3.91min(方法A)；M+H＝538.0MS-ES，1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)8.98(s，1H)，8.40(s，1H)，8.08-8.07(m，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.64-7.63(m，1H)，7.58(s，1H)，
7.25(s，1H)，6.72(s，br，2H)，6.71-6.69(m，1H)，3.87-3.84(m，1H)，3.70-3.67(m，1H)，
3.61(s，3H)，3.55-3.53(m，2H)，3.26(s，3H)，3.12(s，3H)，2.06(s，3H))。

[1350] 步骤15.1.1.：中间体O——8-溴-1-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基}-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1351] 类似于对中间体A步骤A.1-A.4所述，使用N＊2＊-(2-甲氧基-乙基)-6，N＊2＊-二甲基-吡啶-2，5-二胺(从6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶和2-甲氧基-N-甲基乙胺
合成，参见实施例12.1.1和12.1.2)，合成标题化合物。

[1352] 实施例15.2：1-{6-[(2-甲氧基 -乙基)-甲基- 氨基 ]-2-甲基- 吡啶-3-基}-3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮[1353]

[1354] 如对实施例1.1所述，使用甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺和中间体O，以类似方式合成标题化合物。

[1355] (HPLC：tR 3.67min(方法A)；M+H＝485.1MS-ES，1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)8.97(s，1H)，8.34(s，br，2H)，8.08-8.06(m，1H)，7.87-7.86(m，1H)，7.63-7.61(m，1H)，
7.36-7.35(m，1H)，7.17(m，1H)，6.74-6.73(m，1H)，3.82-3.78(m，2H)，3.61(s，3H)，
3.57-3.55(m，2H)，3.27(s，3H)，3.14(s，3H)，2.83-2.81(m，3H)，2.08(s，3H))。

[1356] 实施例15.3：8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基}-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1357]

[1358] 如对实施例1.1所述，使用6-乙氧基吡啶-3-硼酸和中间体O，以类似方式合成标题化合物。

[1359] (HPLC：tR 4.25min(方法A)；M+H＝499.1MS-ES，1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)8.99(s，1H)，8.24-8.23(m，1H)，8.10-8.09(m，1H)，7.91-7.89(m，1H)，7.69-7.68(m，1H)，
7.64-7.62(m，1H)，7.21(s，1H)，6.83-6.82(m，1H)，6.75-6.73(m，1H)，4.36-4.32(m，2H)，
3.86-3.84(m，1H)，3.78-3.76(m，1H)，3.62(s，3H)，3.57-3.55(m，2H)，3.26(s，3H)，3.15(s，
3H)，2.07(s，3H)，1.35-1.32(m，3H))。

[1360] 实施例15.4：1-{6-[(2-甲氧基 -乙基)-甲基- 氨基 ]-2-甲基- 吡啶-3-基}-3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮[1361]

[1362] 如对实施例1.1所述，使用6-(boc-甲基氨基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯和中间体O，以类似方式合成标题化合物。纯化前，通过将粗品在5分钟内溶于TFA(0.5ml)，原位除去Boc(1.0ml，5min，RT)。

[1363] (HPLC：tR 3.533min( 方法 A)；M+H ＝ 484.1MS-ES，1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)8.93(s，1H)，8.13(s，1H)，8.04-8.02(m，1H)，7.84-7.83(m，1H)，7.63-7.61(m，1H)，
7.35(m，1H)，7.15(s，1H)，6.75-6.73(m，2H)，6.47-6.45(m，1H)，3.83(m，1H)，3.80(m，1H)，
3.60(s，3H)，3.59-3.57(m，2H)，3.28(s，3H)，3.16(s，3H)，2.80-2.78(s，3H)，2.07(s，3H))。

[1364] 实施例15.5：8-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-1-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基}-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1365]

[1366] 如对实施例1.1所述，使用二甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺和中间体O，以类似方式合成标题化合物。(HPLC：tR1
3.933min(方法A)；M+H＝499.2MS-ES，H-NMR(d6-DMSO，600MHz)8.97(s，1H)，8.41(s，2H)，
8.08-8.07(m，1H)，7.88-7.87(m，1H)，7.63-7.61(m，1H)，7.16-7.15(m，1H)，6.75-6.74(m，
1H)，3.85(m，1H)，3.77-3.74(m，1H)，3.61(s，3H)，3.58-3.57(m，2H)，3.34(s，3H)，3.26(s，
3H)，3.16(s，3H)，3.15(s，3H)，2.08(s，3H))。

[1367] 实施例15.6：8-(5-乙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-1-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基}-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮[1368]

[1369] 如对实施例1.1所述，使用乙基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺和中间体O，以类似方式合成标题化合物。1

[1370] (HPLC：tR 3.675min( 方法 A)；M+H ＝ 512.2MS-ES，H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.00(s，1H)，8.11-8.10(m，1H)，7.91-7.89(m，1H)，7.81(s，1H)，7.63-7.62(m，1H)，
7.44-7.43(m，1H)，6.71-6.68(m，2H)，5.24(m，1H)，3.84-3.82(m，1H)，3.74-3.72(m，1H)，
3.61(s，3H)，3.54-3.52(m，2H)，3.26(s，3H)，3.11(s，3H)，3.08-3.05(m，2H)，2.31(s，3H)，
2.08(s，3H)，1.23-1.20(m，3H))。

[1371] 实施例15.7：1-{6-[(2-甲氧基 -乙基)-甲基- 氨基 ]-2-甲基- 吡啶-3-基}-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1372]

[1373] 如对实施例1.1所述，使用1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和中间体O，以类似方式合成标题化合物。(HPLC：tR4.03min(方法A)；M+H＝508MS-ES)。

[1374] 实施例15.8：8-(5-氨基-吡啶-3-基)-1-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基}-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1375]

[1376] 如对实施例1.1所述，使用3-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯和中间体O，以类似方式合成标题化合物。

[1377] (HPLC：tR 3.517min(方法A)；M+H＝470.2MS-ES)。

[1378] 实施例15.9：8-(6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-1-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基}-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮[1379]

[1380] 如对实施例1.1所述，使用乙酸3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲基酯和中间体O，以类似方式合成标题化合物。通过将粗产物溶解于LiOH水溶液(1M，4当量)，在室温搅拌5分钟，在减压下除去溶剂，原位除去乙酰基保护基。

[1381] (HPLC：tR 3.625(方法B)；M+H＝515.2MS-ES)。

[1382] 实施例16.1：8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-(6-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1383]

[1384] 如对实施例1.1所述，使用5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺和中间体P，以类似方式合成标题化合物。

[1385] (HPLC：tR 4.09min(方法A)；M+H＝469.1MS-ES)。

[1386] 实施例16.2：8-(5-乙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-1-(6-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1387]

[1388] 如对实施例1.1所述，使用乙基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺和中间体P，以类似方式合成标题化合物。

[1389] (HPLC：tR 3.72min(方法A)；M+H＝443.2MS-ES)。

[1390] 实施例16.3：1-(6-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1391]

[1392] 如对实施例1.1所述，使用甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺和中间体P，以类似方式合成标题化合物。

[1393] (HPLC：tR 3.78min( 方法 A)；M+H ＝ 416.1MS-ES，1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.97-9.10(m，1H)，8.47-8.58(m，1H)，8.21-8.41(m，2H)，8.11(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.56(s，1H)，7.42(t，1H)，6.93(d，1H)，3.60-3.71(m，3H)，2.76-2.90(m，3H)，2.20(s，3H))。

[1394] 实施例16.4：1-(6-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1395]

[1396] 如对实施例1.1所述，使用6-(boc-甲基氨基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯和中间体P，以类似方式合成标题化合物。纯化前，通过将粗品在5分钟内溶于TFA(0.5ml)，原位除去Boc(1.0ml，5min，RT)。1

[1397] (HPLC：tR 3.55min(方法A)；M+H＝415.1MS-ES，H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.01(s，1H)，8.53(s，1H)，8.09-8.08(m，1H)，8.01(m，1H)，7.86-7.84(m，1H)，7.57(m，1H)，7.41(m，
1H)，6.92(m，1H)，6.53-6.52(m，1H)，3.63(s，3H)，3.57(m，1H)，2.81-2.80(m，3H)，2.20(s，
3H)。

[1398] 实施例16.5：1-(6-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1399]

[1400] 如对实施例1.1所述，使用1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和中间体P，以类似方式合成标题化合物。

[1401] (HPLC：tR 4.20min(方法A)；M+H＝439.1MS-ES)。

[1402] 实施例17.1：8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1403]

[1404] 如对实施例1.1所述，使用6-乙氧基吡啶-3-硼酸和中间体Q，以类似方式合成标题化合物。

[1405] (HPLC：tR 4.22min(方法A)；M+H＝412.1MS-ES，1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.03(s，1H)，8.72-8.71(m，2H)，8.18(m，1H)，8.13-8.12(m，1H)，8.04(s，1H)，7.90-7.89(m，1H)，
7.69-7.67(m，1H)，7.17(m，1H)，6.87-6.86(m，1H)，4.34-4.31(m，2H)，3.62(s，3H)，2.46(s，
3H)，1.34-1.31(m，3H))。

[1406] 实施例17.2：3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶 -5-基)-1-(5-甲基 -吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1407]

[1408] 如对实施例1.1所述，使用甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺和中间体Q，以类似方式合成标题化合物。

[1409] (HPLC：tR 3.61min(方法A)；M+H＝398.1MS-ES)。

[1410] 实施例18.1：1-(2-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-8-(5-乙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1411]

[1412] 如对实施例1.1所述，使用乙基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺和中间体R，以类似方式合成标题化合物。

[1413] (HPLC：tR 3.92min(方法A)；M+H＝475.1MS-ES)。

[1414] 实施例18.2：1-(2-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1415]

[1416] 如对实施例1.1所述，使用甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺和中间体R，以类似方式合成标题化合物。

[1417] (HPLC：tR 4.03min(方法A)；M+H＝448.0MS-ES)。

[1418] 实施例18.3：1-(2-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-8-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1419]

[1420] 如对实施例1.1所述，使用(N-二甲基氨基)嘧啶-3-硼酸频哪醇酯和中间体R，以类似方式合成标题化合物。1

[1421] (HPLC：tR 4.200min( 方法 A)；M+H ＝ 439.1MS-ES，H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.02(s，1H)，8.41(s，2H)，8.28-8.27(m，1H)，8.12-8.11(m，1H)，7.91-7.89(m，1H)，
7.26-7.24(m，1H)，7.05(m，1H)，4.02(s，3H)，3.63(s，3H)，3.16(s，6H))。

[1422] 实施例19.1：1-(6-二甲基氨基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1423]

[1424] 如对实施例1.1所述，使用2-甲基氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯和中间体S，以类似方式合成标题化合物。

[1425] (HPLC：tR 3.525min(方法A)；M+H＝441.2MS-ES)。

[1426] 步骤19.1.1：6，N＊2＊，N＊2＊-三甲基-吡啶-2，5-二胺

[1427]

[1428] 向二甲基-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-胺(782mg；4.32mmol)(实施例104步骤104.1)在MeOH/THF＝1∶1(共20ml)中的溶液加入Ra-Ni(400mg)，将反应混合物
在氢气氛下于室温搅拌10小时。然后过滤反应混合物，用MeOH洗涤数次。蒸发滤液至干，得到标题化合物，为暗黄色粉末(642mg；定量)。HPLC：tR＝3.075min(方法D)；ESI-MS：
+
[M+H] 152.1(方法A)。步骤19.1.2：二甲基-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-胺

[1429]

[1430] 将6-甲基-5-硝基吡啶-2-胺(1.225g；8mmol)溶于无水DMF(15ml)，冷却至0℃，用NaH(419mg；9.6mmol)处理30分钟。加入甲基碘(1136mg；8mmol)，然后除去冰浴，在室温继续反应2小时。加入EtOAc(100ml)后，甲基-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-胺作为副产物沉淀，滤出。用水洗涤有机层(2x)后，蒸发溶剂至干，得到粗产物。用硅胶进行纯化(溶剂系统：CH2Cl2/MeOH＝95∶5)，得到标题化合物，为亮黄色固体。HPLC：tR＝+
4.992min(方法A)；ESI-MS：[M+H] 182.1。

[1431] 实施例19.2：1-(6-二甲基氨基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(6-甲基-5-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1432]

[1433] 如对实施例1.1所述，使用甲基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺(参见实施例2.32步骤2.32.1)和中间体S，以类似方式合成标题化合物。

[1434] (HPLC：tR 3.525min( 方法 A)；M+H ＝ 454.2MS-ES，1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)8.99(s，1H)，8.10-8.09(m，1H)，7.95(m，1H)，7.90(m，1H)，7.65-7.63(m，1H)，
7.47(m，1H)，6.71-6.70(m，1H)，6.55(m，1H)，5.51-5.50(m，1H)，3.61(s，3H)，3.11(s，6H)，
2.68-2.67(m，3H)，2.29(s，3H)，2.09(s，3H))。

[1435] 实施例19.3：1-(6-二甲基氨基-2-甲基-吡啶-3-基)-8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1436]

[1437] 如对实施例1.1所述，使用6-乙氧基吡啶-3-基硼酸和中间体S，以类似方式合成标题化合物。

[1438] (HPLC：tR 4.067min(方法A)；M+H＝455.2MS-ES)。

[1439] 实施例19.4：1-(6-二甲基氨基-2-甲基-吡啶-3-基)-8-(6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1440]

[1441] 如对实施例1.1所述，使用乙酸3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲基酯(参见实施例7.10步骤7.10.1)和中间体S，以类似方式合成标题化合物。通过将粗产物溶解于LiOH水溶液(1M，4当量)，在室温搅拌5分钟，在减压下除去溶剂，原位除去乙酰基保护基。

[1442] (HPLC：tR 3.450min(方法A)；M+H＝471.2MS-ES)。

[1443] 实施例19.5：8-(5-氨基-吡啶-3-基)-1-(6-二甲基氨基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1444]

[1445] 如对实施例1.1所述，使用3-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯和中间体S，以类似方式合成标题化合物。

[1446] (HPLC：tR 3.392min(方法A)；M+H＝426.2MS-ES，1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm9.00(s，1H)，8.11(d，1H)，7.90(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.65(d，1H)，7.29(d，
1H)，6.99(t，1H)，6.76(d，1H)，5.42(s，2H)，3.57-3.67(m，3H)，3.05-3.18(m，6H)，2.08(s，
3H))。

[1447] 实施例20.1：N-{5-[8-(5-氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-6-甲基-吡啶-2-基}-2-甲氧基-乙酰胺

[1448]

[1449] 如对实施例1.1所述，使用3-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯和中间体T，以类似方式合成标题化合物。

[1450] (HPLC：tR 3.592min( 方法 A)；M+H ＝ 470.2MS-ES，1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)10.51(s，1H)，9.05(s，1H)，8.21-8.19(m，1H)，8.14-8.13(m，1H)，8.06-8.05(m，
1H)，7.89(m，1H)，7.80-7.98(m，1H)，7.68(m，1H)，7.11(s，1H)，6.89(s，1H)，5.38(s，2H)，
4.14(s，2H)，3.63(s，3H)，3.40(s，3H)，2.23(s，3H))。

[1451] 步骤20.1.1：N-(5-氨基-6-甲基-吡啶-2-基)-2-甲氧基-乙酰胺

[1452]

[1453] 由2-甲氧基-N-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-乙酰胺，如实施例19步骤19.1.1所述，制备标题化合物。(HPLC：tR 3.367min(方法A)；M+H＝196.1MS-ES.

[1454] 步骤20.1.2：2-甲氧基-N-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-乙酰胺

[1455] 在室温将6-甲基-5-硝基吡啶-2-胺(938mg；6.0mmol)溶于THF(10ml)，然后分批加入CDI(1，1’-羰基-二咪唑)，保持搅拌5天。在减压下除去溶剂后，粗产物通过硅胶色谱纯化(用DCM/MeOH洗脱；98/2)，得到标题化合物，为亮米色粉末(320mg)。(HPLC：tR4.825min(方法A)；M+H＝226.1MS-ES)。

[1456] 实施例20.2：N-{5-[8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-6-甲基-吡啶-2-基}-2-甲氧基-乙酰胺

[1457]

[1458] 如对实施例1.1所述，使用6-乙氧基吡啶-3-基硼酸和中间体T，以类似方式合成标题化合物。

[1459] (HPLC：tR 4.350min(方法A)；M+H＝499.2MS-ES).

[1460] 实施例20.3：2-甲氧基-N-{6-甲基-5-[3-甲基-8-(2- 甲基氨基- 嘧啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺

[1461]

[1462] 如对实施例1.1所述，使用2-甲基氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯和中间体T，以类似方式合成标题化合物。

[1463] (HPLC：tR 3.775min(方法A)；M+H＝485.2MS-ES)。

[1464] 实施例20.4：2-甲氧基-N-{6-甲基-5-[3-甲基-8-(6- 甲基氨基- 吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺

[1465]

[1466] 如对实施例1.1所述，使用6-(N-BOC-甲基氨基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯和中间体T，以类似方式合成标题化合物。纯化前，通过将粗品在5分钟内溶于TFA(0.5ml)，将Boc原位除去(0.5ml，5min，RT)。

[1467] (HPLC：tR 3.600min(方法A)；M+H＝485.2MS-ES)。

[1468] 实施例20.5：N-{5-[8-(5-异丙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-6-甲基-吡啶-2-基}-2-甲氧基-乙酰胺

[1469]

[1470] 如对实施例1.1所述，使用3-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶和中间体T，以类似方式合成标题化合物。

[1471] (HPLC：tR 3.950min( 方法 A)；M+H ＝ 513.2MS-ES，1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 10.46(s，1H)，9.08(s，1H)，8.19-8.25(m，3H)，8.16(d，1H)，8.07(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.19-7.29(m，2H)，4.64(s，1H)，4.13(d，2H)，3.64(s，3H)，3.40(s，3H)，2.23(s，3H)，
1.28(dd，6H))。

[1472] 步骤20.5.1：3-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶

[1473]

[1474] 如实施例2.27步骤2.27.1所述，使用3-溴-5-异丙氧基吡啶(步骤20.5.2)，以类似方式合成标题化合物，得到标题化合物，为棕色粘稠固体。

[1475] (HPLC：tR 2.12min(方法A)；M+H＝264MS-ES).

[1476] 步骤20.5.23-溴-5-异丙氧基吡啶

[1477]

[1478] 向氩气下的3-溴-5-羟基吡啶(Aldrich，Buchs，瑞士，300mg；1.672mmol)、三苯基膦(658mg，2.509mmol)和异丙醇(0.154ml，2.007mmol)在THF(8ml)中的混合物滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.518ml，2.509mmol)。将反应混合物在室温搅拌15小时。然后用EtOAc稀释反应混合物，有机层用NaHCO3(饱和溶液)和盐水(2x)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物吸附在硅胶上，通过色谱法纯化(Combiflash；溶剂系统：庚烷/EtOAc 0％-100％)，得到标题化合物(330mg)，为无色油。(HPLC：tR 2.92min(方法C)；M+H＝216，218MS-ES)。

[1479] 实施例21.1：8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-[2-甲基-6-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹
啉-2-酮

[1480]

[1481] 如对实施例1.1所述，使用5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺和中间体U，以类似方式合成标题化合物。

[1482] (HPLC：tR 4.582( 方法 B)；M+H ＝ 563MS-ES，1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)8.98(s，1H)，8.40(s，1H)，8.09-8.07(m，1H)，7.95-7.94(m，1H)，7.76-7.75(m，1H)，7.56(s，1H)，
7.20(s，1H)，6.94-6.93(m，1H)，6.73(m，2H)，4.16(m，2H)，3.94-3.92(m，2H)，3.61(s，3H)，
3.48-3.47(m，2H)，2.95(s，3H)，2.11(s，3H)).

[1483] 步骤21.1.1：4-(5-氨基-6-甲基-吡啶-2-基)-1-甲基-哌嗪-2-酮

[1484]

[1485] 由1-甲基-4-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-2-酮，如实施例19步骤19.1.1所述，制备标题化合物。(HPLC：tR 3.160min(方法B)；M+H＝221MS-ES。

[1486] 步骤21.1.2：1-甲基-4-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-2-酮

[1487]

[1488] 向6-氯-3-硝基-2-甲基吡啶(500mg，2.84mmol)和1-甲基-哌嗪-2-酮盐酸盐(535mg，3.55mmol)在二烷(15ml)中的混合物加入Cs2CO3(1215mg，3.69mmol)和Xantphos(25.4mg，0.043mmol)。将混合物用氩气脱气5分钟，然后加入Pd(OAc)2(6.37mg，
0.028mmol)。将淡棕色悬液加热至110℃，搅拌18小时。将反应混合物浓缩，然后用EtOAc/NaHCO3饱和水溶液稀释。水层用EtOAc萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤后，在减压下除去溶剂，粗产物在高真空下干燥(50℃)。通过硅胶色谱进行纯化(用DCM/MeOH洗脱；99/1然后98/2)，得到标题化合物，为粉色固体(347mg)。(HPLC：
tR 5.319min(方法B)；M+H＝251.2MS-ES)。

[1489] 实施例22.1：8-(5-乙氧基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-1-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1490]

[1491] 如对实施例1.1所述，使用3-乙氧基-2-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶和中间体V，以类似方式合成标题化合物。

[1492] (HPLC：tR 4.869(方法B)；M+H＝530MS-ES，1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.06(s，1H)，8.21(s，1H)，8.17-8.15(m，1H)，8.00(m，1H)，7.97-7.95(m，1H)，7.26(s，2H)，6.99-6.98(m，
1H)，4.50-4.46(m，4H)，4.3-4.1(m，2H)，3.71-3.69(m，2H)，3.63(s，3H)，3.33-3.30(m，6H)，
2.21(s，3H)，1.42-1.40(m，3H))。

[1493] 步骤22.1.1：6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基胺

[1494]

[1495] 由6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-3-硝基-吡啶，如实施例19.步骤19.1.1所述，制备标题化合物。(HPLC：tR 3.377min(方法B)；M+H＝183.1MS-ES。

[1496] 步骤22.1.2：6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-3-硝基-吡啶

[1497]

[1498] 将6-氯-3-硝基-2-甲基吡啶(500mg，2.90mmol)用2-甲氧基乙醇(20ml，254mmol)稀释，在氩气下搅拌5分钟。在室温历经15分钟将NaH 55-65/矿物油(579mg，
14.49mmol)缓慢分批加至淡棕色溶液(用水/冰浴控制温度)。将反应混合物在0℃搅拌
45分钟，然后在室温搅拌30分钟。将反应混合物倾至水/冰/磷酸盐缓冲液(pH＝7.0)的混合物中。然后水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤后，在减压下除去溶剂，在高真空下干燥粗产物(40/50℃)，得到标题化合物(778mg)，为棕色固体。产物未经进一步纯化用于下一步骤。(HPLC：tR 6.371min(方法B)；M+H＝213.1MS-ES。

[1499] 实施例22.2：8-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-3-基)-1-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1500]

[1501] 如对实施例1.1所述，使用3-氮杂环丁烷-1-基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶和中间体V，以类似方式合成标题化合物。

[1502] (HPLC：tR 4.526(方法B)；M+H＝497MS-ES)。

[1503] 实施例22.3：1-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基]-8-(5-甲氧基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1504]

[1505] 如对实施例1.1所述，使用3-甲氧基-2-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶和中间体V，以类似方式合成标题化合物。(HPLC：tR
4.649(方法B)；M+H＝516MS-ES)。

[1506] 实施例23.1：1-(6-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-吡啶-3-基)-8-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1507]

[1508] 如对实施例1.1所述，使用3-氮杂环丁烷-1-基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶和中间体W，以类似方式合成标题化合物。

[1509] (HPLC：tR 3.533(方法A)；M+H＝478.2MS-ES)。

[1510] 步骤23.1.1：6-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-吡啶-3-基胺

[1511]

[1512] 由6-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-3-硝基-吡啶，如实施例19步骤19.1.1所述制备标题化合物。(HPLC：tR 3.208min(方法A)；M+H＝164.1MS-ES。

[1513] 步骤23.1.2：6-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-3-硝基-吡啶

[1514]

[1515] 将6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶(690mg；4.0mmol)溶于MeOH(10ml)，然后加入氮杂环丁烷(283mg；4.8mmol)，将混合物在40℃搅拌24小时。冷却至室温后，加入EtOAc(100ml)，有机层用水萃取(2x)。在减压下将有机层除去溶剂，得到标题化合物，为亮米色粉末，其未经进一步纯化用于下一步骤(705mg)。(HPLC：tR 4.242min(方法A)；M+H＝
194.1MS-ES。

[1516] 实施例23.2：1-(6-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-吡啶-3-基)-8-(5-异丙氧基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1517]

[1518] 如对实施例1.1所述，使用3-异丙氧基-2-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶和中间体W，以类似方式合成标题化合物。

[1519] (HPLC：tR 3.783(方法A)；M+H＝525.2MS-ES，1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.03(s，1H)，8.17-8.14(m，3H)，8.01-8.00(m，1H).7.67-7.66(m，1H)，7.36(m，3H)，6.45-6.44(m，
1H)，4.68(m，1H)，4.48(s，2H)，4.06-4.01(m，4H)，3.62(s，3H)，2.38-2.37(m，2H)，2.08(s，
3H)，1.35-1.32(m，6H))。

[1520] 步骤23.2.1：3-异丙氧基-2-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶

[1521]

[1522] 如对步骤7.12.1所述，使用5-溴-3-异丙氧基-2-甲氧基甲基-吡啶(步骤23.2.2，0.142mmol)，以类似方式合成标题化合物，得到标题化合物，为棕色粗油。(在HPLC条件下降解：tR 2.40min(方法C)；M+H＝308MS-ES).

[1523] 步骤23.2.2：5-溴-3-异丙氧基-2-甲氧基甲基-吡啶

[1524]

[1525] 向(5-溴-3-异丙氧基-吡啶-2-基)-甲醇(步骤23.2.3，0.61mmol)在DMF(3ml)中的溶液加入55％NaH/油(0.688mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(0.684mmol)。将反应混合物在室温搅拌2.5小时，然后用MeOH淬灭，通过制备型HPLC纯化。合并含有产物的级分，用NaHCO3碱化，浓缩，用二氯甲烷萃取(2x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为黄色油。(HPLC：tR 2.83min(方法C)；M+H＝260，262MS-ES)。

[1526] 步骤23.2.3：(5-溴-3-异丙氧基-吡啶-2-基)-甲醇

[1527]

[1528] 向5-溴-3-异丙氧基-2-甲基-吡啶1-氧化物(步骤23.2.4，2.054mmol)在THF(13ml)中的溶液加入三氟乙酸酐(10.27mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物蒸发至干。残余物用饱和NaHCO3水溶液(20ml)处理，在室温搅拌15小时，然后用EtOAc(2x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物溶于DMA，通过制备型HPLC纯化。含有产物的级分用NaHCO3碱化，浓缩，用二氯甲烷萃取(2x)。
合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到黄色缓慢结晶的固体。(HPLC：tR
2.21min(方法C)；M+H＝246，248MS-ES)。

[1529] 步骤23.2.4：5-溴-3-异丙氧基-2-甲基-吡啶1-氧化物

[1530]

[1531] 如对步骤2.31.3.所述，使用5-溴-3-异丙氧基-2-甲基-吡啶(步骤23.2.5，2.108mmol)代替(5-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-乙基-氨基甲酸叔丁基酯(步骤
2.31.4)，以类似方式合成标题化合物，得到标题化合物，为缓慢结晶的橙色固体。(HPLC：tR
2.75min(方法C)；M+H＝246，248MS-ES).

[1532] 步骤23.2.5：5-溴-3-异丙氧基-2-甲基-吡啶

[1533]

[1534] 向5-溴-2-甲基-吡啶-3-基胺(步骤2.28.6.，400mg，2.13mmol)在异丙醇(33ml)中的溶液加入4M HCl的二烷溶液(0.535ml，2.13mmol)和亚硝酸异戊酯(1.25g，
10.7mmol)。将反应混合物在80℃加热2.5小时，然后蒸发至干。将残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。水层用EtOAc萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物干法加载于硅胶上，通过MPLC纯化(庚烷/EtOAc 0％至30％)，得到标题化合物，为橙色油。(HPLC：tR 2.47min(方法C)；M+H＝230，232MS-ES)。

[1535] 实施例23.3：1-(6-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-吡啶-3-基)-8-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1536]

[1537] 如对实施例1.1所述，使用2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙-2-醇和中间体W，以类似方式合成标题化合物。

[1538] (HPLC：tR 3.425(方法A)；M+H＝481.2MS-ES，1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.03(s，1H)，8.72(s，1H)，8.55(s，1H)，8.16-8.14(m，1H)，7.98-7.97(m，1H)，7.75(s，1H)，
7.67-7.65(m，1H)，7.36(s，1H)，6.42-6.41(m，1H)，5.29(s，1H)，4.06-4.03(m，4H)，3.62(s，
3H)，2.38-2.36(m，2H)，2.06(s，3H)，1.51-1.50(m，6H))。

[1539] 实施例23.4：1-(6-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1540]

[1541] 如对实施例1.1所述，使用6-(N-BOC-甲基氨基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯和中间体W，以类似方式合成标题化合物。在纯化前，通过将粗品在5分钟内溶于TFA(0.5ml)，原位除去Boc(0.5ml，5min，室温)。

[1542] (HPLC：tR 3.383(方法A)；M+H＝452.2MS-ES)。

[1543] 实施例23.5：1-(6-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-吡啶-3-基)-8-(5-乙氧基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1544]

[1545] 如对实施例1.1所述，使用3-乙氧基-2-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶和中间体W，以类似方式合成标题化合物。
1

[1546] (HPLC：tR 3.700(方法 A)；M+H ＝ 511.2MS-ES，H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm9.03(s，1H)，8.21(d，1H)，8.14(d，1H)，8.01(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.35(d，1H)，7.31(d，
1H)，6.46(d，1H)，4.50(s，2H)，4.12(dd，2H)，4.04(ddd，4H)，3.62(s，3H)，3.32(s，3H)，
2.39(t，2H)，2.08(s，3H)，1.44(t，3H))。

[1547] 实施例23.6：1-(6-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-吡啶-3-基)-8-(5-甲氧基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1548]

[1549] 如对实施例1.1所述，使用3-甲氧基-2-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶和中间体W，以类似方式合成标题化合物。(HPLC：tR
3.592(方法A)；M+H＝497.2MS-ES)。

[1550] 实施例23.7：1-(6-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-吡啶-3-基)-8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1551]

[1552] 如对实施例1.1所述，使用6-乙氧基吡啶-3-基硼酸和中间体W，以类似方式合成标题化合物。

[1553] (HPLC：tR 3.950(方法A)；M+H＝467.2MS-ES)。

[1554] 实施例23.8：1-(6-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-吡啶-3-基)-8-(5-乙基氨基-6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1555]

[1556] 如对实施例1.1所述，使用乙酸3-(叔丁氧基羰基-乙基-氨基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲基酯和中间体W，以类似方式合成标题化合物。通过将粗产物溶解于LiOH水溶液(1M，4当量)，在室温搅拌5分钟，在减压下除去溶剂，原位一起除去乙酰基保护基以及BOC保护基。(HPLC：tR 3.450(方法A)；M+H＝496.2MS-ES)。

[1557] 实施例23.9：1-(6-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基-吡啶-3-基)-8-(5-异丙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1558]

[1559] 如对实施例1.1所述，使用3-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶和中间体W，以类似方式合成标题化合物。

[1560] (HPLC：tR 3.717(方法A)；M+H＝481.2MS-ES)。

[1561] 实施例24.1：1-[6-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1562]

[1563] 如对实施例1.1所述，使用2-甲基氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯和中间体X，以类似方式合成标题化合物。

[1564] (HPLC：tR 4.68(方法B)；M+H＝ 489.2MS-ES，1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)8.98(s，1H)，8.34(s，2H)，8.09-8.07(m，1H)，7.88-7.86(m，1H)，7.81-7.80(m，1H)，7.38-7.37(m，
1H)，7.08(s，1H)，6.73-6.71(m，1H)，4.54-4.50(m，4H)，3.61(s，3H)，2.83(m，3H)，2.14(s，
3H))。

[1565] 步骤24.1.1：6-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基胺

[1566]

[1567] 由6-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-3-硝基-吡啶，如实施例19步骤19.1.1所述，制备标题化合物。(HPLC：tR 3.517min(方法B)；M+H＝200.1MS-ES.)[1568] 步骤24.1.2：6-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-3-硝基-吡啶

[1569]

[1570] 将6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶(1g，5.79mmol)和3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.948g，6.95mmol)溶于MeOH(15ml)，然后加入TEA(1.22ml；8.69mmol)，在40℃搅拌2小时，然后在60℃搅拌17小时。在室温，加入K2CO3(0.801g，5.79mmol)，然后加入3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.395g，2.9mmol)，将溶液在60℃搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤后，在减压下除去溶剂，粗产物在高真空下干燥(50℃)，得到标题化合物(1.256g)，为棕色固体。产物未经纯化用于下一步。(HPLC：tR 6.468min(方法B)；M+H＝230MS-ES.)。

[1571] 实施例24.2：1-[6-(3，3- 二氟- 氮杂环丁烷 -1- 基)-2- 甲基 - 吡啶-3-基]-8-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1572]

[1573] 如对实施例1.1所述，使用2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙-2-醇和中间体X，以类似方式合成标题化合物。

[1574] (HPLC：tR 4.345(方法B)；M+H＝517.2MS-ES)。

[1575] 实施例24.3：1-[6-(3，3- 二氟- 氮杂环丁烷 -1- 基)-2- 甲基 - 吡啶-3-基]-8-(5-乙基氨基-6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1576]

[1577] 如对实施例1.1所述，使用乙酸3-(叔丁氧基羰基-乙基-氨基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲基酯和中间体X，以类似方式合成标题化合物。通过将粗产物溶解于LiOH水溶液(1M，4当量)，在室温搅拌5分钟，在减压下除去溶剂，原位一起除去乙酰基保护基以及BOC保护基。(HPLC：tR 4.471(方法B)；M+H＝532MS-ES)。

[1578] 实施例 24.：1-[6-(3，3- 二氟 -氮杂环丁烷 -1-基 )-2- 甲基 - 吡啶-3-基]-8-(6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1579]

[1580] 如对实施例1.1所述，使用乙酸3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲基酯和中间体X，以类似方式合成标题化合物。通过将粗产物溶解于LiOH水溶液(1M，4当量)，在室温搅拌5分钟，在减压下除去溶剂，原位除去乙酰基保护基。

[1581] (HPLC：tR 4.369(方法 B)；M+H ＝ 519.2MS-ES，1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm9.04(s，1H)，8.23(d，1H)，8.16(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.83(d，1H)，7.35(d，1H)，7.24(s，
1H)，6.70(d，1H)，4.90(t，1H)，4.41-4.60(m，6H)，3.87(s，3H)，3.62(s，3H)，2.15(s，3H))。

[1582] 实施例25.1：3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(2-甲基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1583]

[1584] 如对实施例1.1所述，使用6-(N-BOC-甲基氨基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯和中间体Y，以类似方式合成标题化合物。在纯化前，通过将粗产物在5分钟内溶于TFA(0.5ml)，原位除去Boc(0.5ml，5min，RT)。

[1585] (HPLC：tR 3.483(方法A)；M+H＝466.2MS-ES)。

[1586] 步骤25.1.1：2-甲基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基胺

[1587]

[1588] 由6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶，如实施例23步骤23.1.1和23.1.2.所述，使用吡咯烷代替氮杂环丁烷，制备标题化合物。(HPLC：tR 3.292min(方法A)；M+H＝178.1MS-ES。

[1589] 实施例25.2：8-(5-乙氧基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1590]

[1591] 如对实施例1.1所述，使用3-乙氧基-2-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶和中间体Y，以类似方式合成标题化合物。

[1592] (HPLC：tR 3.775(方法A)；M+H＝525.2MS-ES，1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.03(s，1H)，8.20(s，1H)，8.15-8.14(m，1H)，8.01-7.99(m，1H)，7.64-7.63(m，1H)，7.43(m，1H)，
7.31(m，1H)，6.55-6.53(m，1H)，4.48(s，2H)，4.09-4.06(m，2H)，3.62(s，3H)，3.47-3.46(m，
4H)，3.31(s，3H)，2.08(s，3H)，2.00-1.99(m，4H)，1.39-1.36(m，3H))。

[1593] 实施例25.3：8-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1-(2-甲基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1594]

[1595] 如对实施例1.1所述，使用2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙-2-醇和中间体Y，以类似方式合成标题化合物。

[1596] (HPLC：tR 3.533( 方法 A)；M+H ＝ 495.2MS-ES；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 9.02(s，1H)，8.70(s，1H)，8.61(s，1H)，8.15(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.57-7.72(m，2H)，7.46(s，1H)，6.51(d，1H)，5.26(s，1H)，3.62(s，3H)，3.46(br.s.，4H)，2.06(s，3H)，
1.99(br.s.，4H)，1.42(d，6H))。

[1597] 实施例25.4：8-(6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1598]

[1599] 如对实施例1.1所述，使用乙酸3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲基酯和中间体Y，以类似方式合成标题化合物。通过将粗产物溶解于LiOH水溶液(1M，4当量)，在室温搅拌5分钟，在减压下除去溶剂，原位除去乙酰基保护基。

[1600] (HPLC：tR 3.475(方法A)；M+H＝497.2MS-ES)。

[1601] 实施例25.5：8-(5-乙基氨基-6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1602]

[1603] 如对实施例1.1所述，使用乙酸3-(叔丁氧基羰基-乙基-氨基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲基酯和中间体Y，以类似方式合成标题化合物。通过将粗产物溶解于LiOH水溶液(1M，4当量)，在室温搅拌5分钟，在减压下除去溶剂，原位一起除去乙酰基保护基以及BOC保护基。(HPLC：tR 3.533(方法A)；M+H＝510.4MS-ES)。

[1604] 实施例26.1：8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-{6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基}-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1605]

[1606] 如对实施例1.1所述，使用5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺和中间体Z1，以类似方式合成标题化合物。如下所述除去甲硅烷基保护基。

[1607] (HPLC：tR 4.174(方法B)；M+H＝524MS-ES)。

[1608] 除去甲硅烷基保护基：

[1609]

[1610] 将(8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-(6-{[2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-乙基]-甲基-氨基}-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，
5-c]喹啉-2-酮(107mg，0.098mmol)用干THF(1ml)稀释。将溶液用Ar脱气，然后加入TBAF的1M THF溶液(0.098ml，0.098mmol)。将棕色溶液在室温、氩气下搅拌1小时。在减压下除去溶剂，在真空下干燥(40℃)。通过硅胶色谱进行纯化(用DCM/MeOH洗脱；99/1然后97/3)，得到标题化合物，为白色固体(1.28g)。(HPLC：tR 4.174min(方法B)；M+H＝
524.2MS-ES)).

[1611] 步骤26.1.1：N＊2＊-[2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-乙基]-6，N＊2＊-二甲基-吡啶-2，5-二胺

[1612]

[1613] 由[2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-乙基]-甲基-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-胺，如实施例19.步骤19.1.1所述，制备标题化合物。(HPLC：tR 6.869min(方法B)；M+H＝420.3MS-ES).

[1614] 步骤26.1.2：[2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-乙基]-甲基-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-胺

[1615]

[1616] 由6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶和[2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-乙基]-甲基-胺，如实施例24.步骤14.1.2所述，制备标题化合物。(HPLC：tR 6.403min(方法B)；
M+H＝450MS-ES).

[1617] 步骤26.1.3：[2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-乙基]-甲基-胺

[1618]

[1619] 向事先用氩气脱气的2-(甲基氨基)乙醇(1ml，12.25mmol)和咪唑(2.085g，30.6mmol)在干DMF(35ml)中的无色溶液缓慢滴加事先用氩气脱气的叔丁基二苯基氯硅烷(3.88ml，14.70mmol)在干DMF(15ml)中的无色溶液。将无色溶液搅拌24小时，然后倾至冰/水中。该水层用CH2Cl2萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤后，在减压下除去溶剂，粗产物在高真空下干燥(50℃)。通过硅胶色谱进行纯化(用CH2Cl2/MeOH/NH395∶5∶0.5DCM+MeOH 95∶5+0.5％NH3洗脱)，得到标题化合物，为黄色油(1.28g)。
(HPLC：tR 6.609min(方法B)；M+H＝314.2MS-ES)。

[1620] 实施例26.2：1-{6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基}-3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1621]

[1622] 如对实施例1.1所述，使用2-甲基氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯和中间体Z1，以类似方式合成标题化合物。如实施例26.1所述作为最后一步除去甲硅烷基保护基。

[1623] (HPLC：tR 3.855(方法B)；M+H ＝471.2MS-ES；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm8.96(s，1H)，8.35(br.s.，2H)，8.07(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.40(d，1H)，
7.17(d，1H)，6.73(d，1H)，4.78(t，1H)，3.63-3.77(m，4H)，3.61(s，3H)，3.10-3.21(m，3H)，
2.74-2.87(m，3H)，2.07(s，3H))。

[1624] 实施例26.3：8-(5-乙基氨基-6-羟基甲基-吡啶-3-基)-1-{6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基}-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮[1625]

[1626] 如对实施例1.1所述，使用乙酸3-(叔丁氧基羰基-乙基-氨基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲基酯和中间体Z1，以类似方式合成标题化合物。通过将粗产物溶解于LiOH水溶液(1M，4当量)，在室温搅拌5分钟，在减压下除去溶剂，原位一起除去乙酰基保护基以及BOC保护基。如实施例26.1所述除去甲硅烷基保护基。

[1627] (HPLC：tR 3.807(方法B)；M+H＝514.2MS-ES)。

[1628] 实施例27.1：1-[6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-8-(5-异丙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1629]

[1630] 如对实施例1.1所述，使用3-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶和中间体Z2，以类似方式合成标题化合物。

[1631] (HPLC：tR 3.650( 方法 A)；M+H ＝ 511.2MS-ES；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 9.03(s，1H)，8.23(br. s.，2H)，8.14(d，1H)，7.97(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.45(s，1H)，7.30(br. s.，1H)，6.52(d，1H)，5.04(dd，1H)，4.63-4.77(m，1H)，4.43(br. s.，1H)，
3.47-3.66(m，7H)，2.00-2.12(m，5H)，1.22-1.31(m，6H))。

[1632] 步骤27.1.1：1-(5-氨基-6-甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇

[1633]

[1634] 如实施例23.步骤23.1.1和23.1.2.所述，使用吡咯烷-3-醇代替氮杂环丁烷，由6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶制备标题化合物。(HPLC：tR 3.042min(方法A)；M+H＝194.1MS-ES)。

[1635] 实施例27.2：1-[6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1636]

[1637] 如对实施例1.1所述，使用2-甲基氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯和中间体Z2，以类似方式合成标题化合物。

[1638] (HPLC：tR 3.492(方法A)；M+H＝483.2MS-ES，1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)8.96(s，1H)，8.35(s，br，2H)，8.07-8.06(m，1H)，7.87-7.85(m，1H)，7.62-7.60(m，1H)，
7.37-7.36(m，1H)，7.18(m，1H)，6.54-6.53(m，1H)，5.04-5.02(m，1H)，4.45(s，1H)，
3.63-3.56和3.37-3.30(m，7H)，2.83-2.82(m，3H)，2.07(s，3H)，2.11-1.96(m，2H))。

[1639] 实施例27.3：8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-[6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1640]

[1641] 如对实施例1.1所述，使用5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺和中间体Z2，以类似方式合成标题化合物。

[1642] (HPLC：tR 3.725(方法A)；M+H＝536.2MS-ES)。

[1643] 实施例27.4：8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1-[6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1644]

[1645] 如对实施例1.1所述，使用6-乙氧基吡啶-3-基硼酸和中间体Z2，以类似方式合成标题化合物。(HPLC：tR 3.900(方法A)；M+H＝497.2MS-ES)。

[1646] 实施例27.5：8-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-1-[6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1647]

[1648] 如对实施例1.1所述，使用2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙-2-醇和中间体Z2，以类似方式合成标题化合物。

[1649] (HPLC：tR 3.425(方法 A)；M+H ＝ 511.2MS-ES，1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm9.03(s，1H)，8.69(t，1H)，8.61(t，1H)，8.07-8.20(m，2H)，7.99(dd，1H)，7.66-7.77(m，1H)，
7.64(dd，1H)，7.48(s，1H)，6.51(dd，1H)，5.26(s，1H)，5.10(s，1H)，4.44(br. s.，1H)，
3.55-3.63(m，7H)，1.8-2.2(m，5H)，1.43(s，3H)，1.42(s，3H))。

[1650] 实施例28.1：8-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-1-[6-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1651]

[1652] 如对实施例1.1所述，使用2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙-2-醇和中间体Z3，以类似方式合成标题化合物。1

[1653] (HPLC：tR 3.542(方法A)；M+H＝525.2MS-ES，H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.03(s，1H)，8.70(s，1H)，8.62(s，1H)，8.16-8.15(m，1H)，8.00(m，1H)，7.68-7.65(m，2H)，7.47(m，
1H)，6.54-6.52(m，1H)，5.24(m，1H)，4.12(s，1H)，3.62(s，3H)，3.62-3.55(m，4H)，3.30(s，
3H)，2.11-2.08(m，2H)，2.08(s，3H)，1.43-1.42(m，6H))。

[1654] 中间体Z3是合成中间体Z2最后阶段用甲基碘烷基化的副产物(参见中间体A)。(HPLC：tR 3.833(方法A)；M+H＝468.1MS-ES)。

[1655] 实施例28.2：1-[6-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1656]

[1657] 如对实施例1.1所述，使用2-甲基氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯和中间体Z3，以类似方式合成标题化合物。

[1658] (HPLC：tR 3.650(方法A)；M+H＝497.2MS-ES)。

[1659] 实施例28.3：8-(6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-1-[6-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1660]

[1661] 如对实施例1.1所述，使用乙酸3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲基酯和中间体Z3，以类似方式合成标题化合物。通过将粗产物溶解于LiOH水溶液(1M，4当量)，在室温搅拌5分钟，在减压下除去溶剂，原位除去乙酰基保护基。

[1662] (HPLC：tR 3.508(方法A)；M+H＝527.2MS-ES)。

[1663] 实施例 29.1：1-[6-(3- 羟基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )-2- 甲基 - 吡啶-3-基]-8-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1664]

[1665] 如对实施例1.1所述，使用2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙-2-醇和中间体Z4，以类似方式合成标题化合物。如实施例26.1所述除去甲硅烷基保护基。
1

[1666] (HPLC：tR 3.53(方法B)；M+H＝497MS-ES，H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.03(s，1H)，8.71(s，1H)，8.53(s，1H)，8.16-8.14(m，1H)，7.99-7.97(m，1H)，7.76(s，1H)，7.68-7.66(m，
1H)，7.37(m，1H)，6.46-6.44(m，1H)，5.81-5.80(m，1H)，5.30(s，1H)，4.63-4.62(m，1H)，
4.26-4.23(m，2H)，3.82-3.78(m，2H)，3.62(s，3H)，2.08(s，3H)，1.49(s，s，6H))。

[1667] 步骤29.1.1：6-[3-(叔丁氧基-二苯基-硅烷氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基-吡啶-3-基胺

[1668]

[1669] 如对实施例26.1步骤261.1-26.1.3所述，使用3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐代替2-(甲基氨基)乙醇，制备标题化合物。(HPLC：tR 7.057(方法B)；M+H＝218.3MS-ES)。

[1670] 实施例29.2：8-(5-乙基氨基-6-羟基甲基-吡啶-3-基)-1-[6-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1671]

[1672] 如对实施例1.1所述，使用乙酸3-(叔丁氧基羰基-乙基-氨基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲基酯和中间体Z4，以类似方式合成标题化合物。通过将粗产物溶解于LiOH水溶液(1M，4当量)，在室温搅拌5分钟，在减压下除去溶剂，原位一起除去乙酰基保护基以及BOC保护基。如实施例26.1所述除去甲硅烷基保护基。

[1673] (HPLC：tR 3.671(方法 B)；M+H ＝ 512.2MS-ES，1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm9.01(s，1H)，8.11(d，1H)，7.93(d，1H)，7.84(s，1H)，7.66(d，1H)，7.38(s，1H)，6.78(s，
1H)，6.47(d，1H)，5.72-5.86(m，1H)，5.46-5.56(m，1H)，5.34(t，1H)，4.64(d，1H)，4.57(d，
2H)，4.27(br. s.，1H)，4.23(br. s.，1H)，3.68-3.88(m，2H)，3.61(s，3H)，3.12(dd，2H)，
2.08(s，3H)，1.16-1.35(m，3H))。

[1674] 实施例29.3：8-(5-氟-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-[6-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1675]

[1676] 如对实施例1.1所述，使用[3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺和中间体Z4，以类似方式合成标题化合物。如实施例26.1所述除去甲硅烷基保护基。

[1677] (HPLC：tR 3.691(方法B)；M+H＝486.3MS-ES)。

[1678] 实施例29.4：1-[6-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-8-(6-甲基氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1679]

[1680] 如对实施例1.1所述，使用甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基]-胺和中间体Z4，以类似方式合成标题化合物。如实施例26.1所述除去甲硅烷基保护基。

[1681] (HPLC：tR 4.203(方法 B)；M+H ＝ 536.3MS-ES，1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm8.97(s，1H)，8.46(d，1H)，8.07(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.63-7.72(m，2H)，7.20(s，1H)，
6.80(d，1H)，6.44(d，1H)，5.71-5.82(m，1H)，4.62(d，1H)，4.24(dt，2H)，3.81(dd，2H)，
3.60(s，3H)，2.93(d，3H)，2.06(s，3H))。

[1682] 实施例 29.5：1-[6-(3- 羟基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )-2- 甲基 - 吡啶-3-基]-8-(6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1683]

[1684] 如对实施例1.1所述，使用乙酸3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲基酯和中间体Z4，以类似方式合成标题化合物。通过将粗产物溶解于LiOH水溶液(1M，4当量)，在室温搅拌5分钟，在减压下除去溶剂，原位除去乙酰基保护基。如实施例26.1所述除去甲硅烷基保护基。1

[1685] (HPLC：tR 3.534(方法 B)；M+H ＝ 499.3MS-ES，H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm9.03(s，1H)，8.24(s，1H)，8.15(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.39(s，1H)，7.25(s，
1H)，6.48(d，1H)，5.78(d，1H)，4.93(t，1H)，4.65(d，1H)，4.56(d，2H)，4.15-4.32(m，2H)，
3.88(s，3H)，3.70-3.85(m，2H)，3.62(s，3H)，2.09(s，3H))。

[1686] 实施例29.6：8-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-[6-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1687]

[1688] 如对实施例1.1所述，使用2，4-二甲氧基-嘧啶-5-硼酸和中间体Z4，以类似方式合成标题化合物。如实施例26.1所述除去甲硅烷基保护基。

[1689] (HPLC：tR 4.046(方法 B)；M+H ＝ 500.3MS-ES，1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm9.00(s，1H)，8.36(s，1H)，8.08(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.45(d，1H)，6.44(d，
1H)，5.74(d，1H)，4.62(d，1H)，4.16-4.32(m，2H)，3.94(s，3H)，3.86(s，3H)，3.69-3.83(m，
2H)，3.54-3.65(m，3H)，2.06(s，3H))。

[1690] 实施例29.7：8-(2-乙基氨基-嘧啶-5-基)-1-[6-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1691]

[1692] 如对实施例1.1所述，使用id和中间体Z4，以类似方式合成标题化合物。如实施例26.1所述除去甲硅烷基保护基。

[1693] (HPLC：tR 3.897( 方法 B)；M+H ＝ 483.3MS-ES，1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.96(s，1H)，8.34(br. s.，2H)，8.07(d，1H)，7.87(d，1H)，7.65(d，1H)，7.46(t，1H)，7.14(s，1H)，6.48(d，1H)，5.74(d，1H)，4.64(d，1H)，4.26(t，2H)，3.72-3.91(m，2H)，
3.60(s，3H)，3.32(d，2H)，2.07(s，3H)，1.13(t，3H))。

[1694] 实施例30.1：1-(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基)-8-(6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1695]

[1696] 如对实施例1.1所述，使用乙酸3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲基酯和中间体T，以类似方式合成标题化合物。通过将粗产物溶解于LiOH水溶液(1M，4当量)，在室温搅拌5分钟，在减压下除去溶剂，原位除去乙酰基保护基。

[1697] 将N-[5-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-6-甲基-吡啶-2-基]-2-甲氧基-乙酰胺(中间体T)(36.5mg；0.08mmol)溶于DMF(5ml)，然后加入乙酸3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2- 基甲基酯(49.1mg；0.160mmol)、PdCl2(PPh3)2(4.49mg；6.4umol) 和碳酸钾(0.32ml；1M水溶液；0.32mmol)，将混合物在100℃搅拌2小时。再次加入乙酸3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲基酯(49.1mg；
0.160mmol)、PdCl2(PPh3)2(4.49mg；6.4umol)和碳酸钾(0.32ml；1M水溶液；0.32mmol)，将混合物在100℃再搅拌1小时以完成。冷却至室温后，加入EtOAC(50ml)，混合物用水萃取(2x)。在减压下除去有机层的溶剂，获得仍为乙酰化的中间体。将残余物溶于LiOH溶液(ml)中，在室温保持5分钟。除去溶剂后，通过硅胶色谱法进行纯化(用DCM/MeOH洗脱；92/8)，得到标题化合物，为亮米色粉末(11mg)。(HPLC：tR 3.342min(方法A)；
1
M+H ＝ 443.2MS-ES)H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.02(s，1H)，8.28(s，1H)，8.15-8.14(m，1H)，
8.03-8.01(m，1H)，7.52-7.49(m，2H)，7.27-7.26(m，1H)，6.51-6.50(m，1H)，6.47(s，2H)，
4.94-4.93(m，1H)，4.57-4.56(m，2H)，3.90(s，3H)，3.61(s，3H)，2.01(3H))。

[1698] 实施例31.1：8-(5-氟-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1699]

[1700] 如对实施例1.1所述，使用[3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺和中间体Z5，以类似方式合成标题化合物。

[1701] (HPLC：tR 4.345min( 方法 B)；M+H ＝ 517.2MS-ES)1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)8.99(s，1H)，8.07-8.05(m，1H)，7.97(m，1H)，7.87(m，2H)，7.80-7.79(m，1H)，
7.20-7.18(m，1H)，6.91-6.90(m，1H)，6.87-6.86(m，1H)，5.41(s，1H)，3.63(s，3H)，2.84(m，
3H)，2.28(s，3H)，1.58(s，3H)，1.56(s，3H))。

[1702] 步骤31.1.1：2-(5-氨基-6-甲基-吡啶-2-基)-丙-2-醇

[1703]

[1704] 将6-溴-2-甲基-3-(2，2，5，5-四甲基-[1，2，5]氮杂二硅杂环戊烷-1-基)-吡啶(574mg，1.743mmol)用干THF(10ml)稀释。将溶液冷却至-78℃，然后缓慢加入正丁基锂(2.396ml，3.83mmol)，保持温度在-78℃附近(溶液变为黄色)。将黄色溶液在-78℃搅拌1.5小时。然后加入丙酮(0.256ml，3.49mmol)，将黄色溶液在-78℃搅拌1小时。用水(10ml)在-78℃缓慢淬灭黄色反应溶液。除去干冰/丙酮浴，使反应混合物回至室温(过夜)。加入HCl 1M水溶液(～7ml)(酸性pH)。将混合物在室温搅拌15分钟。向混合物加入乙醚，分离两相。有机层用水洗涤两次，每一水相用乙醚反萃取两次。将合并的水层碱化(NaHCO3饱和水溶液)，然后用二氯甲烷(3x)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤后，在减压下除去溶剂，粗产物在真空下干燥(50℃)，得到标题化合物(240mg)，为黄色油，其未经纯化用于下一步骤。(HPLC：tR 3.180min(方法B)；M+H＝
167.2MS-ES)

[1705] 步骤31.1.2：6-溴-2-甲基-3-(2，2，5，5-四甲基-[1，2，5]氮杂二硅杂环戊烷-1-基)-吡啶

[1706]

[1707] 将6-溴-2-甲基-吡啶-3-基胺(2.550g，12.95mmol)、二(二甲基氨基二甲基甲硅烷基)乙烷(5.12ml，17.23mmol)和碘化锌(0.043g，0.130mmol)加热至140℃，在氩气氛下搅拌25小时。将反应混合物倾至水/磷酸盐缓冲溶液(pH＝7.0)中，用乙醚萃取三次。

[1708] 将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤后，在减压下除去溶剂，粗产物在真空下干燥(RT)。用硅胶进行纯化(用EtOAc/庚烷1/5)洗脱，得到标题化合物，为淡粉色固体(931mg)。(HPLC：tR 3.794min(方法B)；M+H＝331MS-ES).

[1709] 步骤31.1.3：6-溴-2-甲基-吡啶－3-基胺

[1710]

[1711] 如实施例19.步骤19.1.1所述，由2-溴-6-甲基-5-硝基吡啶制备标题化合物。(HPLC：tR 3.816min(方法B)；M+H＝189MS-ES。

[1712] 实施例31.2：1-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1713]

[1714] 如对实施例1.1所述，使用甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺和中间体Z5，以类似方式合成标题化合物。

[1715] (HPLC：tR 4.377min( 方法 B)；M+H ＝ 456.3MS-ES)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 9.01(s，1H)，8.24(br. s.，2H)，8.08(d，1H)，7.98(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.79(d，1H)，7.36(d，1H)，6.83(s，1H)，5.42(s，1H)，3.63(s，3H)，2.74-2.84(m，3H)，2.27(s，3H)，
1.57(d，6H))。

[1716] 实施例31.3：8-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1717]

[1718] 如对实施例1.1所述，使用2，4-二甲氧基-嘧啶-5-硼酸和中间体Z5，以类似方式合成标题化合物。

[1719] HPLC：tR 4.800min(方法B)；M+H＝487.3MS-ES)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm9.05(s，1H)，8.20(s，1H)，8.09(d，1H)，7.93(d，1H)，7.75(d，2H)，7.01(d，1H)，5.39(s，1H)，
3.90(s，3H)，3.85(s，3H)，3.63(s，3H)，2.28(s，3H)，1.52(s，3H)，1.46(s，3H))。

[1720] 实施例31.4：8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1721]

[1722] 如对实施例1.1所述，使用2-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶和中间体Z5，以类似方式合成标题化合物。1

[1723] (HPLC：tR 5.290min( 方法 B)；M+H ＝ 470.3MS-ES)；H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 9.03(s，1H)，8.07-8.16(m，2H)，7.98(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.80(d，1H)，7.61(dd，1H)，6.90(s，1H)，6.77(d，1H)，5.43(s，1H)，4.30(q，2H)，3.64(s，3H)，2.28(s，3H)，1.58(s，
3H)，1.54(s，3H)，1.30-1.33(m，3H))。

[1724] 实施例31.5：8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1725]

[1726] 如对实施例1.1所述，使用5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺和中间体Z5，以类似方式合成标题化合物。1

[1727] (HPLC：tR 4.769min(方法B)；M+H＝509.3MS-ES)；H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm9.02(s，1H)，8.14(d，1H)，8.10(d，1H)，7.99(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.76(d，1H)，7.67(d，
1H)，6.94(s，1H)，6.69(s，2H)，5.36(s，1H)，3.63(s，3H)，2.28(s，3H)，1.55(s，3H)，1.49(s，
3H))。

[1728] 实施例31.6：2-(5-{1-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基}-吡啶-3-基)-2-甲基-丙腈

[1729]

[1730] 如对实施例1.1所述，使用2-甲基-2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙腈和中间体Z5，以类似方式合成标题化合物。

[1731] (HPLC：tR 4.739min(方法B)；M+H＝593.4MS-ES)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm9.09(s，1H)，8.74(d，1H)，8.28(s，1H)，8.20(d，1H)，8.04-8.11(m，1H)，7.97-8.04(m，
2H)，7.79(d，1H)，7.09(s，1H)，5.39(s，1H)，3.65(s，3H)，2.29(s，3H)，1.73-1.86(m，6H)，
1.55(s，3H)，1.51(s，3H))。

[1732] 实施例31.7：8-(2-乙基氨基-嘧啶-5-基)-1-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1733]

[1734] 如对实施例1.1所述，使用cid和中间体Z5，以类似方式合成标题化合物。

[1735] (HPLC：tR 4.600min( 方法 B)；M+H ＝ 470.3MS-ES)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 9.01(s，1H)，8.23(s，2H)，8.08(d，1H)，7.98(d，1H)，7.84-7.94(m，1H)，7.79(d，1H)，7.44(t，1H)，6.83(d，1H)，5.42(s，1H)，3.63(s，3H)，3.21-3.32(m，2H)，2.27(s，3H)，
1.57(d，6H)，1.08-1.17(m，3H)).

[1736] 实施例31.8：1-(5-{1-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基}-吡啶-3-基)-环丁烷腈

[1737]

[1738] 如对实施例1.1所述，使用1-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]环丁烷腈和中间体Z5，以类似方式合成标题化合物。

[1739] (HPLC：tR 4.847min( 方法 B)；M+H ＝ 505.3MS-ES)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 9.09(s，1H)，8.67(d，1H)，8.30(s，1H)，8.19(d，1H)，7.96-8.07(m，3H)，7.79(d，1H)，7.09(s，1H)，5.40(s，1H)，3.65(s，3H)，2.65-2.84(m，4H)，2.21-2.37(m，4H)，2.04(dd，1H)，
1.55(s，3H)，1.50(s，3H)).

[1740] 步骤31.8.1：1-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-环丁烷腈

[1741]

[1742] 如对实施例2.27步骤2.27.1所述，使用1-(5-溴-吡啶-3-基)-环丁烷腈(步骤31.8.2，0.476mmol)，以类似方式合成标题化合物，得到标题化合物，为黑色粗油。(在HPLC条件下降解：tR 2.69min(方法C)；M+H＝285MS-ES)。

[1743] 步骤31.8.2：1-(5-溴-吡啶-3-基)-环丁烷腈

[1744]

[1745] 向(5-溴-吡啶-3-基)-乙腈(步骤34.5.3，1.37mmol)在干DMF(10ml)中的溶液加入55％氢化钠/油(1.507mmol)。在室温搅拌30分钟后，加入1-溴-3-氯丙烷
(1.507mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后加入55％氢化钠/油(1.507mmol)。
将反应混合物在室温搅拌1小时，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤(2x)，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残渣溶于DMA，通过制备型HPLC纯化。含有产物的级分用NaHCO3碱化，浓缩，用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，在真空下干燥，得到标题化合物，为红色油。(HPLC：tR 2.86min(方法C)；
M+H＝237，239MS-ES)。

[1746] 实施例31.9：1-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基]-8-(5-异丙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1747]

[1748] 如对实施例1.1所述，使用3-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶和中间体Z5，以类似方式合成标题化合物。

[1749] (HPLC：tR 4.632min( 方法 B)；M+H ＝ 484.3MS-ES)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 9.07(s，1H)，8.24(d，1H)，8.15(d，1H)，7.91-8.06(m，3H)，7.78(d，1H)，7.31(d，1H)，7.05(d，1H)，5.39(s，1H)，4.69-4.85(m，1H)，3.64(s，3H)，2.28(s，3H)，1.56(s，3H)，
1.52(s，3H)，1.23-1.36(m，6H))。

[1750] 实施例32.1：1-[6-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1751]

[1752] 如对实施例1.1所述，使用甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺和中间体Z6，以类似方式合成标题化合物。

[1753] (HPLC：tR 3.458min( 方法 A)；M+H ＝ 483.2MS-ES.1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)8.97(s，1H)，8.35(s，br，2H)，8.07-8.06(m，1H)，7.87-7.86(m，1H)，7.62-7.60(m，
1H)，7.37-7.36(m，1H)，7.18(m，1H)，6.54(m，1H)，5.04-5.02(m，1H)，4.45(s，1H)，3.60(s，
3H)，3.61-3.56(m，4H)，2.83-2.82(m，3H)，2.07(s，3H)，2.2-2.1和5-1.85-1.96(m，2H))。

[1754] 步骤32.1.2：(S)-1-(5-氨基-6-甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇

[1755]

[1756] 如实施例23.步骤23.1.1和23.1.2.所述，使用(S)-吡咯烷-3-醇代替氮杂环丁烷，由6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶制备标题化合物。(HPLC：3.000min(方法A)；M+H＝194.1MS-ES。

[1757] 实施例32.2：8-(5-氟-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-[6-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1758]

[1759] 如对实施例1.1所述，使用[3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺和中间体Z6，以类似方式合成标题化合物。

[1760] (HPLC：tR 3.442min( 方法 B)；M+H ＝ 500.2MS-ES)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.96(br. s.，1H)，8.03(d，1H)，8.00(br. s.，1H)，7.88(dd，1H)，7.62(dd，1H)，7.24-7.32(m，1H)，7.16(br. s.，1H)，6.91(d，1H)，6.56(dd，1H)，5.03(br. s.，1H)，
4.44(br. s.，1H)，3.56-3.71(m，7H)，2.86(d，3H)，2.02-2.15(m，4H)，1.96(br. s.，1H))。

[1761] 实施例32.3：8-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-[6-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1762]

[1763] 如对实施例1.1所述，使用2，4-二甲氧基-嘧啶5-硼酸和中间体Z6，以类似方式合成标题化合物。1

[1764] (HPLC：tR 3.633min( 方法 B)；M+H ＝ 514.2MS-ES)；H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 9.00(s，1H)，8.40(d，1H)，8.08(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.49-7.64(m，2H)，6.49(d，1H)，5.00(d，1H)，4.42(br. s.，1H)，3.86-3.98(m，3H)，3.81(d，3H)，3.49-3.65(m，7H)，
1.91-2.10(m，5H))。

[1765] 实施例32.4：8-(5-氯-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-[6-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1766]

[1767] 如对实施例1.1所述，使用[3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺和中间体Z6，以类似方式合成标题化合物。

[1768] (HPLC：tR 3.567min( 方法 A)；M+H ＝ 516.2MS-ES)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.95(s，1H)，8.22(br. s.，1H)，8.04(d，1H)，7.90(d，1H)，7.62(d，1H)，7.43(d，1H)，7.18(br. s.，1H)，6.79(d，1H)，6.55(d，1H)，5.04(br. s.，1H)，4.45(br. s.，1H)，
3.55-3.8(m，7H)，2.88(d，3H)，1.8-2.2(m，5H))。

[1769] 步骤32.4.1：[3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺

[1770]

[1771] 如对步骤7.12.1-2所述，使用5-溴-2，3-二氯吡啶(Asymchem Laboratories，Morrisville，NC，USA)并加热至150℃，代替5-溴-2，3-二氟吡啶，以类似方式合成标题化合物，得到标题化合物，为棕色粗油。(HPLC：tR 1.62min(方法C)；M+H＝269MS-ES)。

[1772] 实施例32.5：1-[6-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-8-(6-甲基氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1773]

[1774] 如对实施例1.1所述，使用甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基]-胺和中间体Z6，以类似方式合成标题化合物。1

[1775] (HPLC：tR 3.733min( 方法 A)；M+H ＝ 550.2MS-ES)；H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.97(s，1H)，8.50(s，1H)，8.07(d，1H)，7.94(d，1H)，7.62(d，1H)，7.59(br. s.，1H)，7.25(s，1H)，6.77(q，1H)，6.50(dd，1H)，5.04(dd，1H)，4.37-4.48(m，1H)，3.49-3.69(m，
7H)，2.91(d，3H)，1.9-2.2(m，5H))。

[1776] 实施例32.6：8-(5-乙基氨基-6-羟基甲基-吡啶-3-基)-1-[6-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1777]

[1778] 如对实施例1.1所述，使用乙酸3-(叔丁氧基羰基-乙基-氨基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲基酯和中间体Z6，以类似方式合成标题化合物。通过将粗产物溶解于LiOH水溶液(1M，4当量)，在室温搅拌5分钟，在减压下除去溶剂，原位一起除去乙酰基保护基以及BOC保护基。

[1779] (HPLC：tR 3.433min( 方法 A)；M+H ＝ 526.2MS-ES)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 9.01(s，1H)，8.12(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.87(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.49(br. s.，1H)，6.77(br. s.，1H)，6.51(d，1H)，5.49(t，1H)，5.31(t，1H)，5.06(d，1H)，4.55(d，2H)，
4.44(br. s.，1H)，3.61(s，3H)，3.52-3.59(m，4H)，3.00-3.15(m，2H)，1.9-2.2(m，2H)，
2.08(s，3H)，1.19-1.24(m，3H))。

[1780] 实施例32.7：8-(6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-1-[6-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1781]

[1782] 如对实施例1.1所述，使用乙酸3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲基酯和中间体Z6，以类似方式合成标题化合物。通过将粗产物溶解于LiOH水溶液(1M，4当量)，在室温搅拌5分钟，在减压下除去溶剂，原位除去乙酰基保护基。

[1783] (HPLC：tR 3.367min( 方法 A)；M+H ＝ 513.2MS-ES)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 9.03(s，1H)，8.31(d，1H)，8.15(d，1H)，7.99-8.08(m，1H)，7.64(d，1H)，7.51(s，1H)，7.19(d，1H)，6.53(d，1H)，5.05(d，1H)，4.91(t，1H)，4.54(d，2H)，4.44(s，1H)；3.80(s，3H)，
3.62(s，3H)，3.53-3.60(m，4H)，1.96-2.17(m，5H))。

[1784] 实施例 32.8：1-[6-((S)-3- 羟基 - 吡咯烷 -1- 基 )-2- 甲基 - 吡啶-3-基]-8-(5-异丙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮[1785]

[1786] 如对实施例1.1所述，使用3-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶和中间体Z6，以类似方式合成标题化合物。1

[1787] (HPLC：tR 3.608min( 方法 A)；M+H ＝ 511.2MS-ES)；H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 9.03(s，1H)，8.19-8.28(m，2H)，8.14(d，1H)，7.97(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.45(s，1H)，7.30(br. s.，1H)，6.52(d，1H)，5.04(dd，1H)，4.64-4.76(m，1H)，4.43(br. s.，1H)，
3.48-3.67(m，7H)，2.00-2.12(m，5H)，1.29(d，6H))。

[1788] 实施例32.9：8-(2-乙基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-[6-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1789]

[1790] 如对实施例1.1所述，使用乙基-[4-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺和中间体Z6，以类似方式合成标题化合物。(HPLC：tR 3.542min(方法A)；M+H＝527.2MS-ES)；

[1791] 步骤32.9.1：乙基-[4-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺

[1792]

[1793] 如对步骤7.12.1所述，使用(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-乙基-胺(步骤32.9.2，0.366mmol)，以类似方式合成标题化合物，得到标题化合物，为黑色粗油。(在HPLC条件下降解：tR 1.91min(方法C)；M+H＝280MS-ES).

[1794] 步骤32.9.2：(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-乙基-胺

[1795]

[1796] 向用冰浴冷却的5-溴-2-氯-4-甲氧基嘧啶(Frontier Scientific，Logan，USA，0.895mmol)在THF(2.5ml)中的溶液加入2M乙胺的甲醇溶液(Aldrich，Buchs，瑞士，0.492ml)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，在室温搅拌66小时，然后将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤，浓缩。将残余物吸附在硅胶上，经快速色谱法纯化(CH2Cl2/iPrOH 0％至6％)，蒸发含有标题化合物的级分后，得到灰白色固体。(HPLC：tR 2.16min(方法C)；M+H＝232，234MS-ES)。

[1797] 实施例32.10：8-(2-乙基氨基-嘧啶-5-基)-1-[6-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1798]

[1799] 如对实施例1.1所述，使用乙基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺和中间体Z6，以类似方式合成标题化合物。

[1800] (HPLC：tR 3.542min(方法A)；M+H＝497.2MS-ES)；

[1801] 实施例33.1：8-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1-(2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1802]

[1803] 如对实施例1.1所述，使用2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙-2-醇和中间体Z7，以类似方式合成标题化合物。1

[1804] (HPLC：tR 4.345min( 方法 B)；M+H ＝ 517.2MS-ES) H-NMR(d6-DMSO，600MHz)9.12(s，1H)，8.69(s，1H)，8.47-8.44(m，2H)，8.21-8.19(m，1H)，8.13-8.11(m，
1H)，7.91-7.98(m，1H)，7.75(s，1H)，7.07(s，1H)，5.25(s，1H)，3.65(s，3H)，2.44(s，3H)，
1.44(s，3H)，1.43(s，3H)。

[1805] 实施例33.2：8-(6-羟基甲基-5-甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1806]

[1807] 如对实施例1.1所述，使用乙酸3-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲基酯和中间体Z7，以类似方式合成标题化合物。通过将粗产物溶解于LiOH水溶液(1M，4当量)，在室温搅拌5分钟，在减压下除去溶剂，原位一起除去乙酰基保护基以及BOC保护基。1

[1808] (HPLC：tR 4.406min(方法B)；M+H＝495.3MS-ES)；H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm9.10(s，1H)，8.45(d，1H)，8.15(dd，2H)，7.96(dd，1H)，7.81(s，1H)，7.10(s，1H)，6.66(s，
1H)，5.65(d，1H)，5.21(t，1H)，4.52(d，2H)，3.65(s，3H)，2.71(d，3H)，2.45(s，3H))。

[1809] 步骤33.2.1：乙酸3-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲基酯

[1810]

[1811] 如对乙酸3-(叔丁氧基羰基-乙基-氨基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲基酯(合成参见实施例2.31)所述，制备标题化合物，不同的是，在烷基化(5-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯时，使用CH3I代替CH3CH2I。(HPLC：tR 4.99min(方法B)；M+H＝407.2MS-ES)。

[1812] 实施例33.3：8-(6-氨基-5-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1813]

[1814] 如对实施例1.1所述，使用3-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，2]氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基胺和中间体Z7，以类似方式合成标题化合物。

[1815] (HPLC：tR 4.536min(方法B)；M+H＝495.3MS-ES)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm9.02(s，1H)，8.45(d，1H)，8.17(d，1H)，8.09(d，1H)，7.99(s，1H)，7.88(d，1H)，7.26(s，1H)，
6.87(s，1H)，6.05(s，2H)，4.25(s，2H)，3.63(s，3H)，3.29(s，3H)，2.43(s，3H))。

[1816] 实施例33.5：8-(6-氨基-5-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1817]

[1818] 如对实施例1.1所述，使用[2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇和中间体Z7，以类似方式合成标题化合物。

[1819] (HPLC：tR 4.188min( 方法 B)；M+H ＝ 481.3MS-ES)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 9.02(s，1H)，8.44(d，1H)，8.14(d，1H)，8.09(d，1H)，7.74-7.92(m，2H)，7.36(s，1H)，6.88(s，1H)，6.00(s，2H)，5.16(s，1H)，4.32(d，2H)，3.64(s，3H)，2.43(s，3H))。

[1820] 实施例33.6：8-(5-甲氧基甲基-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1821]

[1822] 如对实施例1.1所述，使用[3-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺和中间体Z7，以类似方式合成标题化合物。

[1823] (HPLC：tR 4.615min(方法B)；M+H＝509.3MS-ES)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm9.02(s，1H)，8.44(d，1H)，8.17(d，1H)，8.12(s，1H)，8.09(d，1H)，7.89(d，1H)，7.19(s，1H)，
6.85(s，1H)，6.18(d，1H)，4.24(s，2H)，3.64(s，3H)，3.29(s，3H)，2.85(d，3H)，2.43(s，
3H))。

[1824] 实施例34.1：1-[6-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1825]

[1826] 如对实施例1.1所述，使用甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺和中间体Z8，以类似方式合成标题化合物。

[1827] (HPLC：tR 3.483min(方法B)；M+H＝483.2MS-ES)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm8.96(s，1H)，8.32(m，2H)，8.07(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.61(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.18(s，
1H)，6.53(dd，1H)，5.03(dd，1H)，4.45(br. s.，1H)，3.52-3.67(m，7H)，2.75-2.88(m，3H)，
1.8-2.1(m，5H))。

[1828] 步骤34.1.2：(R)-1-(5-氨基-6-甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇

[1829]

[1830] 如实施例23.步骤23.1.1.和23.1.2.所述，使用(R)-吡咯烷-3-醇代替氮杂环丁烷，由6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶制备标题化合物(HPLC：tR 3.00min(方法A)；M+H＝194.1MS-ES。

[1831] 实施例34.2：8-(6-乙基氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-[6-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1832]

[1833] 如对实施例1.1所述，使用ine和中间体Z8，以类似方式合成标题化合物。

[1834] (HPLC：tR 3.900min( 方法 A)；M+H ＝ 564.2MS-ES)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.97(s，1H)，8.48(s，1H)，8.07(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.62(dd，1H)，7.59(br. s.，1H)，7.25(br. s.，1H)，6.70-6.83(m，1H)，6.51(dd，1H)，4.97-5.09(m，1H)，4.44(br. s.，
1H)，3.53-3.60(m，7H)，3.47(m，2H)，2.01-2.13(m，5H)，1.09-1.18(m，3H))。

[1835] 步骤34.2.1：乙基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基]-胺

[1836]

[1837] 如对实施例7.13步骤7.13.1-2所述，使用碘乙烷代替碘甲烷，以类似方式合成标题化合物，得到标题化合物，为粗品黑色油。(在HPLC条件下降解：tR 1.87，3.68min(方法C)；M+H＝317MS-ES)。

[1838] 实施例34.3：8-(2- 乙基氨基-嘧啶-5-基)-1-[6-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1839]

[1840] 如对实施例1.1所述，使用乙基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺和中间体Z8，以类似方式合成标题化合物。

[1841] (HPLC：tR 3.558min( 方法 A)；M+H ＝ 497.2MS-ES)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.96(s，1H)，8.28-8.42(m，2H)，8.06(d，1H)，7.86(d，1H)，7.61(d，1H)，7.44(t，1H)，7.18(br. s.，1H)，6.53(d，1H)，5.03(dd，1H)，4.45(br. s.，1H)，3.53-3.58(m，6H)，
3.25-3.33(m，2H)，2.01-2.17(m，4H)，1.95(d，1H)，1.01-1.21(m，3H))。

[1842] 实施例34.4：8-(5-乙氧基甲基-6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1-[6-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹
啉-2-酮

[1843]

[1844] 如对实施例1.1所述，使用[3-乙氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-乙基-胺和中间体Z8，以类似方式合成标题化合物。1

[1845] (HPLC：tR 3.567min(方法A)；M+H＝554.2MS-ES)；H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm8.93(s，1H)，8.15(t，1H)，8.04(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.31(s，1H)，7.26(d，
1H)，6.55(d，1H)，6.06(t，1H)，5.00-5.11(m，1H)，4.38-4.51(m，1H)，3.52-3.66(m，7H)，
3.37-3.51(m，6H)，2.00-2.16(m，5H)，1.10-1.21(m，6H)).

[1846] 实施例 34.5：2-(5-{1-[6-((R)-3- 羟基-吡咯烷 -1-基)-2- 甲基- 吡啶-3-基 ]-3-甲基-2-氧代 -2，3-二氢-1H- 咪唑并[4，5-c]喹啉 -8-基}- 吡啶-3-基)-2-甲基-丙腈

[1847]

[1848] 如对实施例1.1所述，使用2-甲基-2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙腈和中间体Z8，以类似方式合成标题化合物。

[1849] (HPLC：tR 3.625min(方法A)；M+H＝520.2MS-ES)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm9.05(s，1H)，8.68-8.81(m，2H)，8.17(d，1H)，8.03(d，1H)，7.75(ddd，1H)，7.65(dd，1H)，
7.47(s，1H)，6.52(d，1H)，5.03(d，1H)，4.43(br. s.，1H)，3.53-3.62(m，7H)，1.91-2.07(m，
5H)，1.72(d，6H))。

[1850] 步骤 34.5.1：2-甲基-2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙腈

[1851]

[1852] 如对实施例2.27步骤2.27.1所述，使用2-(5-溴-吡啶-3-基)-2-甲基-丙腈(步骤34.5.2，1.111mmol)，以类似方式合成标题化合物，得到标题化合物，为粗品棕色软固体(在HPLC条件下降解(方法C)；M+H＝273MS-ES)。

[1853] 步骤34.5.2：2-(5-溴-吡啶-3-基)-2-甲基-丙腈

[1854]

[1855] 向用冰浴冷却的(5-溴-吡啶-3-基)-乙腈(步骤34.5.3，4.61mmol)在干DMF(15ml)中的溶液分批加入55％氢化钠/油(9.97mmol)。然后加入碘甲烷(13.56mmol)和DMF(5ml)。将反应混合物在0℃搅拌3小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用水稀释，用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物经快速色谱纯化(庚烷/EtOAc 25％)。将含有产物的级分一起蒸发，得到标题化合物，为油。
(HPLC：tR 2.72min(方法C)；M+H＝225，227MS-ES)。

[1856] 步骤34.5.3：(5-溴-吡啶-3-基)-乙腈

[1857]

[1858] 向用冰浴冷却的SOCl2(26.7ml)分批加入(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇(ABCR，Karlsruhe，德国，26.6mmol)。将反应混合物回流1小时，然后在0℃冷却，用乙醚淬灭。过滤所得沉淀，用冷乙醚洗涤，在真空下于50℃干燥。将固体与氰化钾(64.5mmol)、MeOH(35ml)和水(14ml)混合，将反应混合物回流2小时。将反应混合物冷却，用K2CO3水溶液淬灭，用乙醚萃取(3x)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物，为紫色固体。
(HPLC：tR 2.16min(方法C)；M+H＝197，199MS-ES)。

[1859] 实施例35.1：8-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1-[2-甲基-6-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹
啉-2-酮

[1860]

[1861] 如对实施例1.1所述，使用2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙-2-醇和中间体Z9，以类似方式合成标题化合物。

[1862] (HPLC：tR 4.158min(方法A)；M+H＝567.2MS-ES)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm9.05(s，1H)，8.67(d，1H)，8.64(d，1H)，8.16(d，1H)，8.00(dd，1H)，7.88(d，1H)，7.68(t，
1H)，7.38(d，1H)，6.76(d，1H)，5.29(s，1H)，4.15-4.35(m，4H)，3.59-3.69(m，3H)，2.16(s，
3H)，1.43(d，6H))。

[1863] 步骤35.1.2：2-甲基-6-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基胺

[1864]

[1865] 如实施例23步骤23.1.1.和23.1.2.所述，使用3，3，4，4-四氟-吡咯烷代替氮杂环丁烷，由6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶制备标题化合物。(HPLC：tR 4.075min(方法A)；M+H＝250.1MS-ES。

[1866] 实施例35.2：8-(5-乙基氨基-6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-[2-甲基-6-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹
啉-2-酮

[1867]

[1868] 如对实施例1.1所述，使用乙酸3-(叔丁氧基羰基-乙基-氨基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲基酯和中间体Z9，以类似方式合成标题化合物。通过将粗产物溶解于LiOH水溶液(1M，4当量)，在室温搅拌5分钟，在减压下除去溶剂，原位一起除去乙酰基保护基以及BOC保护基。

[1869] (HPLC：tR 4.167min( 方法 A)；M+H ＝ 582.2MS-ES)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 9.03(s，1H)，8.13(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.79-7.89(m，2H)，7.36(d，1H)，6.79(d，1H)，6.74(s，1H)，5.52(s，1H)，5.29(s，1H)，4.54(d，2H)，4.16-4.33(m，4H)，3.62(s，3H)，
3.07(d，2H)，2.17(s，3H)，1.20(t，3H))。

[1870] 实施例35.3：8-(6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-[2-甲基-6-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹
啉-2-酮

[1871]

[1872] 如对实施例1.1所述，使用乙酸3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲基酯和中间体Z9，以类似方式合成标题化合物。通过将粗产物溶解于LiOH水溶液(1M，4当量)，在室温搅拌5分钟，在减压下除去溶剂，原位除去乙酰基保护基。

[1873] (HPLC：tR 4.183min(方法A)；M+H＝569.1MS-ES)。

[1874] 实施例35.4：8-(6-氨基-5-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-[2-甲基-6-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮

[1875]

[1876] 如对实施例1.1所述，使用乙酸2-二乙酰基氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基甲基酯和中间体Z9，以类似方式合成标题化合物。通过将粗产物溶解于LiOH水溶液(1M，4当量)，在室温搅拌5分钟，在减压下除去溶剂，原位除去乙酰基保护基。(HPLC：tR 4.067min(方法A)；M+H＝554.1MS-ES)。

[1877] 物理化学性质

[1878] 与本发明化合物的吸收相关的物理化学性质如溶解性和膜渗透性、尤其是在接近中性pH时的溶解性和膜渗透性，可以使用L.ZHOU等人在JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES，VOL.96，NO.11，p.3052-3071(2007)中所述的方法测量pH 6.8的溶解度，使用 F.Wohnsland 和 B.Faller 在 Journal of Medicinal Chememistry Vol 44，p.923-930(2001)中所述的方法进行 pH 6.8的 Parallel Artificial Membrane PermeabilityAssay(PAMPA)。

[1879] 在pH 6.8测量式(I)化合物的以g/l计的溶解性，如下所示例：

[1880]

[1881]

[1882] 测量了式(I)化合物的以下渗透性log Pe，如下所示例：

[1883]

[1884]

[1885] 生物学活性

[1886] 式I化合物作为PI3激酶抑制剂的功效可如下证明：

[1887] 激酶反应以半面积COSTAR 96孔板中每孔50μL的终体积进行。试验液中ATP和磷脂酰肌醇的终浓度分别为5μM和6μg/mL。加入PI3激酶、例如PI3激酶开始反应。

[1888] p110β如下于每孔加入试验组分：

[1889] ●2-1栏，每孔10μL 5％DMSO中的试验化合物

[1890] ●向第1栏的前4个孔和第12栏的最后4个孔加入10μL 5％vol/volDMSO，测定总活性。

[1891] ●向第1栏的最后4个孔和第12栏的前4个孔加入10μM对照化合物，测定背景。

[1892] ●每板2ml“试验混合物”如下制备：

[1893] 1.912ml HEPES试验缓冲液

[1894] 8.33μL 3mM ATP储备液，提供每孔终浓度5μM

[1895] 1μL[33P]ATP处于活性日期，提供0.05μCi/孔

[1896] 30μL 1mg/mL PI储备液，提供每孔终浓度6μg/mL

[1897] 5μL 1M MgCl2储备液，提供每孔终浓度1mM

[1898] ●每孔加入20μL试验混合物。

[1899] ●制备每板2ml“酶混合物”(x＊μL PI3激酶p110β于2ml激酶缓冲液中)。在向试验板添加过程中，将“酶混合物”保持于冰上。

[1900] ●每孔添加20μl“酶混合物”以开始反应。

[1901] ●然后将板在室温孵育90分钟。

[1902] ●每孔加入50μL WGA-SPA珠粒(麦胚凝集素包被的闪烁亲近试验珠粒)悬液，以终止反应。

[1903] ●将试验板用TopSeal-S(用于聚苯乙烯微板的热密封，PerkinElmerLAS(Deutschland)GmbH，Rodgau，德国)密封并在室温孵育至少60分钟。

[1904] ●然后使用Jouan bench台式离心机(Jouan Inc.，Nantes，France)将试验板以1500rpm离心2分钟。

[1905] ●使用Packard TopCount对试验板进行计数，每孔计数20秒。

[1906] ＊酶的体积依赖于所使用批次的酶活性。

[1907] 在更优选的试验中，激酶反应在低体积非结合CORNING 384孔黑色板(Cat.No.#3676)中以每孔10μL的终体积进行。试验中ATP和磷脂酰肌醇(PI)的终浓度分别为
1μM和10μg/mL。加入ATP开始反应。

[1908] 每孔加入如下试验组分：

[1909] 在第1-20栏，每孔50nL于90％DMSO中的试验化合物，8种浓度(1/3和1/3.33系列稀释步骤)，单份。

[1910] ·低对照：50nL 90％DMSO，第23-24栏的一半孔中(最终0.45％)。

[1911] ·高对照：50nL参比化合物(例如WO 2006/122806的实施例7化合物)，第23-24栏的另一半孔中(最终2.5μM)。

[1912] ·标准：50nL所述参比化合物，第21-22栏，如试验化合物稀释

[1913] ·每份试验的20ml“缓冲液”如下制备：

[1914] 200μL 1M TRIS HCl pH7.5(最终10mM)

[1915] 60μL 1M MgCl2(最终3mM)

[1916] 500μL 2M NaCl(最终50mM)

[1917] 100μL 10％CHAPS(最终0.05％)

[1918] 200μL 100mM DTT(最终1mM)

[1919] 18.94ml超纯水

[1920] ·每份试验的10ml“PI”如下制备：

[1921] 200μL 1mg/ml L-α-磷脂酰肌醇(Liver Bovine，Avanti Polar Lipids Cat.No.840042C MW＝909.12)，用3％辛基葡糖苷制备(最终10μg/ml)

[1922] 9.8ml“缓冲液”

[1923] ·每份试验的10ml“ATP”如下制备：

[1924] 6.7μL 3mM ATP储备液，提供1μM每孔的终浓度

[1925] 10ml“缓冲液”

[1926] ·每份试验的2.5ml每一PI3K构建体用“PI”如下制备，具有以下终浓度：

[1927] 10nM PI3KαEMV B1075

[1928] 25nM βEMV BV949

[1929] 10nM δEMV BV1060

[1930] 150nM γEMV BV950

[1931] ·每孔加入5μL“PI/PI3K”。

[1932] ·每孔加入5μl“ATP”以开始反应。

[1933] ·然后将板在室温孵育60分钟(α、β、δ)或120分钟(γ)。

[1934] ·加入10μL激酶-Glo(Promega Cat.No.#6714)终止反应。

[1935] ·10分钟后在Synergy 2读数仪(BioTek，Vermont USA)中对试验板进行读数，积分时间为100毫秒，灵敏度设为191。

[1936] ·输出：高对照约60’000计数，低对照为30’000或更低。

[1937] ·该发光试验给出了有用的Z’比例0.4至0.7。

[1938] Z’值是通用的试验稳健性量度。0.5至1.0之间的Z’被认为是优异的试验。

[1939] 对该试验，所提及的PI3K构建体如下制备：

[1940] 分子生物学：

[1941] 使用两种不同的构建体BV 1052和BV 1075以生成用于化合物筛选的PI3激酶α蛋白。

[1942] PI3KαBV-1052p85(iSH2)-Gly接头-p110a(D20aa)-C-term His标记

[1943] p85亚单位的内SH2结构域(iSH2)和p110-a亚单位(具有前20个氨基酸缺失)的PCR产物通过重叠PCR产生并融合。

[1944] iSH2PCR产物由一链cDNA产生，最初使用以下引物：

[1945] gwG130-p01(5’-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3’)(SEQ IDNO：1)和

[1946] gwG130-p02(5’-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3’)(SEQ ID NO：2)。

[1947] 随后，在二次PCR反应中，使用以下引物分别在p85iSH2片段的5’端和3’端添加Gateway(Invitrogen AG，Basel，瑞士)重组AttB1位点和接头序列：

[1948] gwG130-p03 (5’-GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACATAT-GCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3’)(SEQ ID NO：3)和

[1949] gwG152-p04 (5’-TACCATAATTCCACCACCACCACCGGAAATTCCCCCTGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3’)(SEQ ID NO：4)。

[1950] p110-a片段也由一链cDNA产生，最初使用引物gwG152-p01(5’-CTAGTGGAATGTTTACTACCAAATGG-3’)(SEQ ID NO：5)和gwG152-p02(5’-GTTCAATG-CATGCTGTTTAATTGTGT-3’)(SEQ IDNO：6)。

[1951] 在随后的PCR反应中，使用如下引物分别在p110-a片段的5’端和3’端添加接头序列和组氨酸标记：

[1952] gw152-p03

[1953] (5’-GGGGGAATTTCCGGTGGTGGTGGTGGAATTATGGTAC-TAGTGGAATGTTTACTACC-AAATGGA-3’)(SEQ ID NO：7)和

[1954] gwG152-p06

[1955] (5’-AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCGTTCAATG-CATGCTGTTTAATTGTGT-3’)(SEQ ID NO：8)。

[1956] p85-iSH2/p110-a融合蛋白在第三PCR反应中通过iSH2片段3’端和p110-a片段5’端的重叠接头、使用上述gwG130-p03引物和含有重叠组氨酸标记和以下AttB2重组序列的引物进行装配：

[1957] (5’-GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTAAGCTCCGTGATGGTGATGGTGAT-GTGCTCC-3’)(SEQ ID NO：9)。

[1958] 将该终产物在(Invitrogen)OR反应中重组至供体载体pDONR201中以产生ORF318进入克隆。该克隆通过测序验证，并用于Gateway LR反应中以转移插入片段至Gateway适配的pBlueBac4.5(Invitrogen)载体中用于生成杆状病毒表达载体LR410。

[1959] PI3KαBV-1075p85(iSH2)-12XGly接头-p110a(D20aa)-C-term His标记

[1960] 杆状病毒BV-1075的构建体通过三部分连接生成，包括p85片段和p110-a片段被克隆至载体pBlueBac4.5中。p85片段衍生自用Nhe/Spe消化的质粒p1661-2。p110-a片段衍生自作为SpeI/HindIII片段的LR410(参见上文)。克隆载体pBlueBac4.5(Invitrogen)用Nhe/HindIII消化。这导致构建体PED 153.8。

[1961] p85组分(iSH2)通过PCR、使用ORF 318(上文所述)作为模板和如下的一个正向引物：

[1962] KAC1028 (5’-GCTAGCATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAATATACC)(SEQID NO：10)和以下两个反向引物产生：

[1963] KAC1029 (5’-GCCTCCACCACCTCCGCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC)(SEQ ID NO：11)和

[1964] KAC1039

[1965] (5’-TACTAGTCCGCCTCCACCACCTCCGCCTCCACCACCTCCGCC)(SEQ ID NO：12)。

[1966] 两个反向引物重叠并掺入12x Gly接头和p110a基因的N-末端序列于SpeI位点。12x Gly接头替换BV1052构建体中的接头。将PCR片段克隆至pCR2.1TOPO(Invitrogen)中。在所获得的克隆中，确定p1661-2是正确的。该质粒用Nhe和SpeI消化，将所得片段凝胶分离，纯化，用于亚克隆。

[1967] p110-a克隆片段通过克隆LR410(参见上文)被SpeI和HindIII的酶消化产生。SpeI位点位于p110a基因的编码区。将所得片段凝胶分离，纯化，用于亚克隆。

[1968] 克隆载体pBlueBac4.5(Invitrogen)通过用Nhe和HindIII进行酶消化而制备。切开的载体用Qiagen(Quiagen N.V，Venlo，芬兰)柱纯化，然后用小牛肠碱性磷酸酶(CIP)(New England BioLabs，Ipswich，MA)脱磷酸化。CIP反应完成后，再次将切开的载体柱纯化以产生最终的载体。使用RocheRapid连接酶和供应商说明进行三部分连接反应。

[1969] PI3KβBV-949p85(iSH2)-Gly接头-p110b(全长)-C-term His标记

[1970] p85亚单位的内SH2结构域(iSH2)和全长p110-a亚单位的PCR产物通过重叠PCR产生并融合。

[1971] iSH2PCR产物由一链cDNA产生，最初使用引物

[1972] gwG130-p01(5’-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAATT-3’)(SEQ IDNO：1)和

[1973] gwG130-p02(5’-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3’)(SEQ ID NO：2)。

[1974] 随后，在二次PCR 反应中，Gateway(Invitrogen) 重组AttB1 位点和接头序列被分别添加至p85iSH2片段的5’端和3’端，使用引物gwG130-p03(5’-GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATA-TACATATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3’)(SEQ ID NO：3)和gwG130-p05(5’-ACTGAAGCATCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAAT-GCTGTTCATACGTTTGTC-3’)(SEQ ID NO：13)。

[1975] p110-b片段也由一链cDNA产生，最初使用引物gwG130-p04(5’-ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGATGCTTCAGTTTCATAATGCC-TCCTGCT-3’)(SEQ ID NO：4)，其含有接头序列和p110-b的5’端，和 gwG130-p06(5’-AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCAGATCTGTAGTCTTT-CCGAACTGTGTG-3’)(SEQ ID NO：14)，其含有融合至组氨酸标记的p110-b的3’端序列。

[1976] p85-iSH2/p110-b融合蛋白通过重叠PCR、iSH2片段3’端和p110-b片段5’端接头的反应、使用以上提及的gwG130-p03引物和含有重叠组氨酸标记和AttB2重组序列(5’-GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTT-AAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC-3’)(SEQ ID NO：9)的引物进行装配。

[1977] 将该终产物在Gateway(Invitrogen)OR反应中重组至供体载体pDONR201中以产生ORF253进入克隆。该克隆通过测序验证，并用于Gateway LR反应以转移插入片段至Gateway适配的pBlueBac4.5(Invitrogen)载体中，用于产生杆状病毒表达载体LR280。

[1978] PI3KδBV-1060p85(iSH2)-Gly接头-p110d(全长)-C-term His标记

[1979] p85亚单位的内SH2结构域(iSH2)和全长p110-a亚单位的PCR产物通过重叠PCR产生并融合。

[1980] iSH2PCR产物由一链cDNA产生，最初使用引物：gwG130-p01(5’-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3’)(SEQ IDNO：1)和gwG130-p02(5’-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3’)(SEQ ID NO：2)。随后，在二次PCR反应中，将Gateway(Invitrogen)重组AttB1位点和接头序列分别添加至p85iSH2片段的5’端和3’端，其中使用引物gwG130-p03 (5’-GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACAT-ATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3’)(SEQ ID NO：3)和gwG154-p04 (5’-TCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC-3’)(SEQ ID NO：15)。

[1981] p110-a片段也产生自一链cDNA，最初使用引物gwG154-p01(5’-ATGCCCCCTGGGGTGGACTGCCCCAT-3’)(SEQ ID NO：16)和gwG154-p02(5’-CTACTG-CCTGTTGTCTTTGGACACGT-3’)(SEQ IDNO：17)。

[1982] 在随后的PCR反应中，将接头序列和组氨酸标记分别添加至p110-d片段的5’端和3’端，其中使用引物gw154-p03 (5’-ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGACCCCCTGGGGTGGAC-TGCCCCATGGA -3’)(SEQ ID NO：18)和gwG154-p06(5’-AGCTCCGTGATGGTGAT-GGTGATGTGCT-CCCTGCCTGTTGTCTTTGGACACGTTGT-3’)(SEQ ID NO：19)。

[1983] p85-iSH2/p110-d融合蛋白在第三PCR反应中通过iSH2片段3’端和p110-d片段5’端的重叠接头、使用上述gwG130-p03引物和含有重叠组氨酸标记和以下
Gateway(Invitrogen)AttB2重组序列(5’-GGGACCACTTTGTA-CAAGAAAGCTGGGTTT-AAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC-3’)(SEQ ID NO：09)的引物进行装配。

[1984] 将该终产物在(Invitrogen)OR反应中重组至供体载体pDONR201中以产生ORF319进入克隆。该克隆通过测序验证，并用于Gateway LR反应中以转移插入片段至Gateway适配的pBlueBac4.5(Invitrogen)载体中用于生成杆状病毒表达载体LR415。

[1985] PI3KγBV-950p110g(D144aa)-C-term His标记

[1986] 该构建体得自Roger Williams lab，MRC Laboratory of Molecular Biology，Cambridge，UK(2003年11月)。该构建体的描述可见于Pacold M.E.等人(2000)Cell 103，931-943。

[1987] 表达：

[1988] 生成PI3K同工型重组杆状病毒和蛋白的方法：将含有不同PI3激酶基因的pBlue-Bac4.5(对于a、b和d同工型)或pVL1393(对于g)质粒用BaculoGold WT基因组
DNA(BD Biosciences，Franklin Lakes，NJ，USA)共转染，使用供应商推荐的方法。随后，将转染得到的重组杆状病毒在Sf9昆虫细胞上噬斑纯化，以生成若干表达重组蛋白的分离物。通过抗-HIS或抗同工型抗体蛋白质印迹分析选择阳性克隆。对于PI3Kα和δ同工型，对PI3K的首次克隆病毒储备物进行二次噬斑纯化。以低感染复数(moi)进行所有杆状病毒分离物的扩增，以生成高滴度、低传代储备物用于蛋白生成。杆状病毒命名为BV1052(α)和BV1075(α)、BV949(β)、BV1060(δ)和BV950(γ)。

[1989] 蛋白生产包括在2L玻璃Erlenmyer烧瓶(110rpm)或摇袋式生物反应器(22-25rpm)中以moi 2-10感染(3代或更低)无蛋白培养基中悬浮的Tn5(Trichoplusia ni)或TiniPro(Expression Systems，LLC，Woodland，CA，USA)细胞达39-48小时。最初，将10L工作体积的摇袋式生物反应器以3e5细胞/ml的密度半容量(5L)接种。将反应器以
15rpm在细胞生长期摇晃72小时，添加5％氧空气混合物(每分钟0.2L)。在感染前，立即分析摇袋式反应器的密度、存活力，并稀释至约1.5e6细胞/ml。加入100-500ml高滴度、低传代病毒，再培养2-4小时。对于39-48小时的感染期，增加氧至35％，摇晃平台的rpm增至
25。在感染期间，通过Vicell存活力分析仪(Beckman Coulter，Inc，Fullerton，CA，USA)生物工艺监测细胞的存活力、直径和密度。每12-18小时直至收集，读取各种参数和代谢物(pH、O2饱和度、葡萄糖等)的Nova Bioanalyzer(NOVA Biomedical Corp.，Waltham，MA，USA)读数。感染后48小时内收集摇袋式生物反应器的细胞。离心收集细胞(4℃/1500rpm)，随后在汇集沉淀期间保持在冰上用于裂解和纯化。用少量冷的未添加Grace’s培养基(w/o蛋白酶抑制剂)处理沉淀汇集物。

[1990] HTS(RV1052)的PI3Kα纯化方案

[1991] PI3Kα以三个色谱步骤纯化：使用Ni琼脂糖树脂的固定化金属亲和性色谱(GE Healthcare，属于General Electric Company，Fairfield，CT，USA)、使用Superdex
20026/60柱(GE Healthcare)的凝胶过滤，和最后在SP-XL柱(GE Healthcare)上的阳离子交换步骤。所有缓冲液冷却至4℃，裂解在冰上冷却进行。柱上分级在室温迅速进行。

[1992] 通常，将冷冻的昆虫细胞在高渗裂解缓冲液中裂解，并施加至准备好的IMAC柱上。将树脂用3-5个柱体积的裂解缓冲液洗涤，继而用3-5个柱体积的含有45mM咪唑的洗涤缓冲液洗涤，然后用含有250mM咪唑的缓冲液洗脱目标蛋白。通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶分析各级分，汇集含有目标蛋白的级分，施加至准备好的GFC柱。通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶分析来自GFC柱的级分，汇集含有目标蛋白的级分。将来自GFC柱的汇集物用低盐缓冲液稀释，施加至准备好的SP-XL柱。将柱用低盐缓冲液洗涤，直至得到稳定的A280基线吸收，使用0mM NaCl至500mM NaCl的20个柱体积梯度洗脱。同样，通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶分析来自SP-XL柱的级分，汇集含有目标蛋白的级分。将最终的汇集物透析至含有50％甘油的储备缓冲液中，储存于-20℃。在磷酸肌醇激酶试验中分析最终汇集物的活性。

[1993] HTS(BV949)的PI3Kβ纯化方案

[1994] PI3K β以两个色谱步骤纯化：使用Ni琼脂糖树脂(GE Healthcare)的固定化金属亲和性色谱(IMAC)和使用Superdex 20026/60柱(GEHealthcare)的凝胶过滤(GFC)。所有缓冲液冷却至4℃，裂解在冰上冷却进行。柱上分级在室温迅速进行。

[1995] 通常，将冷冻的昆虫细胞在高渗裂解缓冲液中裂解，并施加至准备好的IMAC柱上。将树脂用3-5个柱体积的裂解缓冲液洗涤，继而用3-5个柱体积的含有45mM咪唑的洗涤缓冲液洗涤，然后用含有250mM咪唑的缓冲液洗脱目标蛋白。通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶分析各级分，汇集含有目标蛋白的级分，施加至准备好的GFC柱。通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶分析来自GFC柱的级分，汇集含有目标蛋白的级分。将最终的汇集物透析至含有50％甘油的储备缓冲液中，储存于-20℃。在磷酸肌醇激酶试验中分析最终汇集物的活性。

[1996] HTS(RV950)的PI3Kγ纯化方案

[1997] PI3Kγ以两个色谱步骤纯化：使用Ni琼脂糖树脂(GE Healthcare)的固定化金属亲和性色谱(IMAC)和使用Superdex 20026/60柱(GE Healthcare)的凝胶过滤(GFC)。所有缓冲液冷却至4℃，裂解在冰上冷却进行。柱上分级在室温迅速进行。

[1998] 通常，将冷冻的昆虫细胞在高渗裂解缓冲液中裂解，并施加至准备好的IMAC柱上。将树脂用3-5个柱体积的裂解缓冲液洗涤，继而用3-5个柱体积的含有45mM咪唑的洗涤缓冲液洗涤，然后用含有250mM咪唑的缓冲液洗脱目标蛋白。通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶分析各级分，汇集含有目标蛋白的级分，施加至准备好的GFC柱。通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶分析来自GFC柱的级分，汇集含有目标蛋白的级分。将最终的汇集物透析至含有50％甘油的储备缓冲液中，储存于-20℃。在磷酸肌醇激酶试验中分析最终汇集物的活性。

[1999] HTS(BV1060)的PI3Kδ纯化方案

[2000] PI3Kδ以三个色谱步骤纯化：使用Ni琼脂糖树脂(GE Healthcare)的固定化金属亲和性色谱、使用Superdex 20026/60柱(GE Healthcare)的凝胶过滤，和最后在Q-HP柱(GE Healthcare)上的阴离子交换步骤。所有缓冲液冷却至4℃，裂解在冰上冷却进行。柱上分级在室温迅速进行。

[2001] 通常，将冷冻的昆虫细胞在高渗裂解缓冲液中裂解，并施加至准备好的IMAC柱上。将树脂用3-5个柱体积的裂解缓冲液洗涤，继而用3-5个柱体积的含有45mM咪唑的洗涤缓冲液洗涤，然后用含有250mM咪唑的缓冲液洗脱目标蛋白。通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶分析各级分，汇集含有目标蛋白的级分，施加至准备好的GFC柱。通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶分析来自GFC柱的级分，汇集含有目标蛋白的级分。将来自GFC柱的汇集物用低盐缓冲液稀释，施加至准备好的Q-HP柱。将柱用低盐缓冲液洗涤，直至得到稳定的A280基线吸收，使用0mM NaCl至500mM NaCl的20个柱体积梯度洗脱。同样，通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶分析来自Q-HP柱的级分，汇集含有目标蛋白的级分。将最终的汇集物透析至含有50％甘油的储备缓冲液中，储存于-20℃。在磷酸肌醇激酶试验中分析最终汇集物的活性。

[2002] 通过“excel fit”附带的四参数曲线拟合程序确定IC50。使用四参数逻辑方程计算每一化合物8个浓度(通常10、3.0、1.0、0.3、0.1、0.030、0.010和0.003μM)百分抑制的IC50值(IDBS XLfit)。或者，使用idbsXLfit模型204——一种四参数逻辑模型计算IC50值。

[2003] 再或者，对于ATP耗竭试验，将待测试的式I化合物溶于DMSO，以0.5μL每孔直接分配至白色384-孔板。为开始反应，向每孔添加10μL10nM PI3激酶和5μg/mL 1-α-磷脂酰肌醇(PI)，继而添加10μL 2μM ATP。进行反应，直至约50％的ATP被耗竭，然后添加20μL激酶-Glo溶液(Promega Corp.，Madison，WI，USA)终止反应。将终止的反应物孵育
5分钟，然后经由发光检测剩余的ATP。然后确定IC50值。

[2004] 一些式(I)化合物对不同的PI3Kα、β、γ和δ显示出某种程度的选择性。

[2005] 在这些实验中，表示为IC50的活性范围优选为1nM至5000nM，更优选1nM至约1000nM。

[2006]

[2007]

[2008]

[2009]

[2010]

[2011]

[2012]

[2013] 式I化合物及其盐作为mTor激酶抑制剂的功效可如下证明。TR-FRET m-TOR生物学试验

[2014] 试验组分购自Invitrogen Corporation(Carlsbad/CA，USA)：GFP-4EBP1(Cat.No.PV4759)、Tb3+-α-p4EBP1[pThr46]抗体(Cat.No.PV4757)、专用的TR-FRET稀释缓冲液(Cat.No.PV3574)、mTOR蛋白(Cat.No.PV4753)。

[2015] 将50nL化合物稀释液(终浓度10、3.0、1.0、0.3、0.1、0.03、0.01和0.003μM)分配至黑色384-孔低体积非结合聚苯乙烯板(Cat.No.NBS#3676，Corning，Lowell/MA，USA)。然后将5μL ATP(8μM终浓度)和GFP-4EBP1(400nM终浓度)与5μL mTOR蛋白(0.5nM终浓度)在室温孵育。用于TR-FRET mTOR试验的标准反应缓冲液含有50mM HEPES pH 7.5、
10mM MnCl2、50mM NaCl、1mM EGTA、1mM DTT。用在TR-FRET稀释缓冲液(IVG专有)中含有Tb3+-α-p4EBP1[pT46]检测抗体(0.5nM)的10μL EDTA混合物使反应停止。随后在Synergy2读数仪中读板15分钟，使用0.2秒积分时间，延迟0.1秒。用标准反应缓冲液替换mTOR激酶，进行激酶反应100％抑制的对照。用化合物的溶剂载体(90％DMSO/H2O)进行0％抑制对照。使用标准化合物作为参比化合物，并以16稀释点一式两份包括在所有试验板中。

[2016] 在该试验中，表示为IC50的活性范围优选为1nM至5000nM，更优选1nM至约1000nM。

[2017]

[2018]

[2019]

[2020] 本发明化合物阻断PI3K/PKB通路活化的功效使用反向蛋白阵列试验、在细胞水平证明，灵敏地定量式I化合物介导的、用PI3-激酶同工型α、β或δ的活化形式稳定转染的Rat1细胞中PKB Ser473磷酸化的抑制。细胞和细胞培养条件：

[2021] 将稳定表达催化型PI3K I类p110同工型α、β或δ的myr-HA-标记的组成型活性亚单位的Rat1细胞系(在p110同工型的N末端添加十四烷基已经显示导致组成型活化PI3K和相应的下游信号，如PKB在Ser473处的磷酸化)在Dulbecco`s改良的Eagle`s培养基(DMEM高葡萄糖，GIBCO，cat.No.41956-039)中孵育，所述培养基添加有10％热失活的胎牛血清(Amimed，cat.No.2-01F16-I)、1％L-谷氨酰胺(Invitrogen，cat.No.25030-02)、1％青霉素-链霉素(GIBCO，cat.No.15140-114)和10μg/mlPuromycine(Sigma，cat.No.P9620)。

[2022] 细胞的化合物处理和样品制备：

[2023] 将Rat1-myr-HA-p110α、β和δ细胞胰蛋白酶化并用CASY TT细胞计数仪计数( System GmbH，Reutlingen德国)。将细胞用新鲜的DMEM完全培养基稀释，以3x104细胞/150μl/孔接种于96-孔TPP-组织培养板(TPP，cat.No.92096)。将各板在
37℃和5％CO2下、在加湿条件下孵育至少20小时。在试验当天，新鲜制备式I化合物工作溶液，为DMSO的系列8步稀释液(vol/vol)。将工作溶液进一步用细胞培养基稀释1/500，以得到最终化合物浓度10、3.333、1.111、0.370、0.123、0.041、0.014、0.005μM。最终DMSO浓度保持恒定在0.2％。含0.2％DMSO的细胞培养基用作载体处理对照。孵育后，将细胞用系列化合物稀释液处理。添加50μl化合物培养基混合物于含有细胞和150μlDMEM培养基的各孔中，孵育30分钟(37℃，5％CO2)。孵育30分钟后，迅速抽吸除去培养基混合物。对于细胞裂解，新鲜制备10％CLB1CeLyA裂解缓冲液(Zeptosens，cat.No.9000)、90％CSBL1CeLyA点样缓冲液(Zeptosens，cat.No.9020)的混合物，补充1％辛基β-D-吡喃葡萄糖苷(SIGMA，cat.No.08001-5G)和1mM Na-原钒酸盐(Sigma，cat No.S-6508)。向各孔添加50μl所述裂解缓冲液混合物，继而在冰上孵育10分钟。另外的冷冻-融化周期后，向各孔再添加50μl不含辛基β-D-吡喃葡萄糖苷的裂解缓冲液混合物，将90μl细胞裂解物转移至96-孔V-底板(Fisher Scientific，cat.No.6067Y)，然后进行离心步骤(5min，
1500rpm，19℃，Eppendorf 5810R离心机)，以除去未裂解细胞碎片。

[2024] 芯片点样：

[2025] 用压电式微分液、非接触式Nano-Plotter 2.1(GeSiM，Grosserkmannsdorf，德国)将样品点样至 PWG蛋白微阵列芯片(Zeptosens，Witterswil，瑞士)。用相应体积的裂解缓冲液混合物稀释细胞裂解物，每一样品以4种不同的样品浓度点样(d1＝100％，d2＝75％，d3＝50％，d4＝25％)。点样蛋白微阵列后，
将芯片在37℃孵育1小时。为获得均一的阻断结果，经由超声雾化器施用CeLyA阻断缓冲液BB1(Zeptosens，cat.No.9040)。阻断20分钟后，将芯片用去离子水广泛冲洗(Milli-Q quality，18MΩx cm)并在氮气流中干燥。ZeptoREADER信号检测和数据分析：

[2026] 在样品点样和阻断程序后，将芯片转移至ZeptoCARRIER(Zeptosens，cat.No.1100)，其六个流通池各自对应于芯片上的六个阵列，用
200μlCAB1CeLyA试验缓冲液(Zeptosens，cat.No.9032)洗涤两次。然后抽吸试验缓冲液，将每一隔室用100μl第一目标抗体(pAktSer473；CST#9271)在室温孵育过夜。孵育后，除去一抗，将阵列用CAB1缓冲液洗涤两次，再与100μl Alexa fluor 647-标记的抗兔IgG Fab片段(Invitrogen；#Z25305)在室温、暗处孵育1小时。孵育后，将阵列用200μlCAB1缓冲液洗涤两次。用激光(激发波长635nm)和CCD照相机，在ZeptoReader(Zeptosens，Witterswil，瑞士)上读出目标结合Fab片段的荧光。荧光信号以暴露时间1、3、5和10秒评价，这取决于信号强度。每个阵列所取的四份图像储存为16-位TIF文件。

[2027] 用ZeptoVIEW Pro 2.0 软件(Zeptosens，Witterswil，瑞士)分析每一阵列的荧光图像，计算每一信号的RFI。在该试验中，表示为IC50的活性范围优选为5nM至10μM，更优选5nM至约1μM。

[2028]

[2029]

[2030]

[2031]

[2032]

[2033]

[2034]

[2035]

[2036] 本发明化合物对mTORC1复合物(mTOR/raptor)下游显示抑制效果的功效在细胞水平、使用反向蛋白阵列试验证明，灵敏地定量药物介导的TSC1裸鼠胚胎成纤维细胞(MEF)中S6核糖体蛋白磷酸化Ser235/236的抑制。

[2037] 细胞和细胞培养条件：

[2038] 将TSC1-/-MEFs细胞(由D.Kwiatkowski提供)在Dulbecco`s改良的Eagle`s培养基(DMEM高葡萄糖，GIBCO，cat.No.41956-039)中、在37℃和5％CO2和95％相对湿度气氛的培养箱中孵育，所述培养基添加有10％热失活的胎牛血清(Amimed，cat.No.2-01F16-I)、1％L-谷氨酰胺(Invitrogen，cat.No.25030-02)、1％青霉素-链霉素(GIBCO，cat.No.15140-114)。

[2039] 细胞的化合物处理和样品制备：

[2040] 将TSC1-/-细胞胰蛋白酶化并用CASY TT细胞计数仪计数( System4
GmbH，Reutlingen德国)。将细胞用新鲜的DMEM完全培养基稀释，以0.75x10 细胞/150μl/孔接种于96-孔TPP-组织培养板(TPP，cat.No.92096)。将各板在37℃和5％CO2下、在加湿条件下孵育至少20小时。在试验当天，新鲜制备工作溶液，为系列8步DMSO稀释液(vol/vol)。将工作溶液进一步用细胞培养基稀释1/5000，以得到最终化合物浓度1、0.3333、
0.1111、0.037、0.0123、0.041、0.0014、0.005μM。最终DMSO浓度保持恒定在0.02％。含
0.02％DMSO的细胞培养基用作载体处理对照。孵育后，将细胞用系列化合物稀释液处理。
添加50μl化合物培养基混合物于含有细胞和150μl DMEM培养基的各孔中，孵育60分钟(37℃，5％CO2)。孵育60分钟后，迅速抽吸除去培养基混合物。对于细胞裂解，新鲜制备10％CLB1 CeLyA裂解缓冲液(Zeptosens，cat.No.9000)、90％CSBL1CeLyA点样缓冲液(Zeptosens，cat.No.9020)的混合物，补充1％辛基β-D-吡喃葡萄糖苷(SIGMA，cat.No.08001-5G)和1mM Na-原钒酸盐(Sigma，cat No.S-6508)。向各孔添加50μl所述裂解缓冲液混合物，继而在冰上孵育10分钟。另外的冷冻-融化周期后，向各孔再添加50μl不含辛基β-D-吡喃葡萄糖苷的裂解缓冲液混合物，将90μl细胞裂解物转移至96-孔V-底板(Fisher Scientific，cat.No.6067Y)，然后进行离心步骤(5min，1500rpm，19℃，Eppendorf
5810R离心机)，以除去未裂解的细胞碎片。

[2041] 点样芯片：

[2042] 芯片点样按照前述方法进行。

[2043] ZeptoREADER信号检测和数据分析：

[2044] 信号检测和数据分析按照前述方法，使用pS6核糖体蛋白Ser235/236(CST，cat.No.#2211)作为一抗。

[2045] 在该试验中，表示为IC50的活性范围优选在0.5nM和1μM之间，更优选在0.5nM至约0.5μM之间。

[2046]

[2047]

[2048] 还进行实验证实式(I)化合物的体内抗肿瘤活性

[2049] 例如，可以使用皮下移植人成胶质细胞瘤 U87MG肿瘤的雌性Harlan(Indianapolis，Indiana，USA)无胸腺nu/nu小鼠，以测定PI3激酶抑制剂的抗肿瘤活性。在第0天，在动物经口 (1-氯-2，2，2-三氟乙基二氟甲基醚，Abbot，Wiesbaden，德国)麻醉下，将约25mg的肿瘤片段置于动物左胁腹皮肤下，将切开的小伤口
3
借助缝合夹闭合。当肿瘤的体积达到100mm 时，将小鼠随机分为每组6-8只动物，开始处理。处理进行2至3周，期间每日一次(或较低频率)经口、静脉内或腹膜内以确定剂量施用在适合媒介中的式(I)化合物。用游标卡尺每周测量肿瘤两次，计算肿瘤的体积。

[2050] 作为细胞系U87MG的替换，也可以同样方式使用其他细胞系，例如：

[2051] ●MDA-MB 468乳腺癌细胞系(ATCC No.HTB 132；还参见 InVitro 14，911-15[1978])；

[2052] ●MDA-MB 231乳腺癌细胞系(ATCC No.HTB-26；还参见In Vitro12，331[1976])；

[2053] ●MDA-MB 453乳腺癌细胞系(ATCC No.HTB-131)；

[2054] ●Colo 205结肠癌细胞系(ATCC No.CCL 222；还参见 Cancer Res.38，1345-55[1978])；

[2055] ●DU145前列腺癌细胞系DU 145(ATCC No.HTB 81；还参见Cancer Res.37，4049-58[1978])；

[2056] ●PC-3前列腺癌细胞系PC-3(尤其优选；ATCC No.CRL 1435；还参见Cancer Res.40，524-34[1980])和PC-3M前列腺癌细胞系；

[2057] ●A549人肺腺癌(ATCC No.CCL 185；还参见Int.J.Cancer 17，62-70[1976])；

[2058] ●NCI-H596细胞系(ATCC No.HTB 178；还参见Science 246，491-4[1989])；

[2059] ●胰腺癌细胞系SUIT-2(参见Tomioka等，Cancer Res.61，7518-24[2001])。

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