1H-咪唑并[4,5-c]喹啉酮衍生物
阅读：690发布：2021-02-01
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1.式(I)化合物
其中
X是O或S；
Y是CH或N；
1
R 是取代或未取代的5-元杂芳基；
2
R 是氢、C1-C4烷基或C1-C4链烯基；
3
R 是取代或未取代的芳基或杂环基；且
4 5 6
R、R 和R 是氢；
或其可药用盐、溶剂合物、水合物或前药。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R1选自吡唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、 唑基、异 唑基、 二唑基、三唑基、咪唑基、四唑基或噻二唑基，其中每个独立地是未取代的或被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代：
低级烷基；卤代；卤代-低级烷基；羟基；羧基；低级烷氧基；芳基-低级烷基；芳基-低级烷氧基；低级烷酰氧基；低级烷酰基；羟基-低级烷基；烷氧基低级烷基；羟基低级烷氧基；氨基；单-或二-取代的氨基；环氨基；氨基-低级烷基；烷基氨基-低级烷二基；二烷基氨基-低级烷二基；N-低级烷基氨基；N，N-二-低级烷基氨基；氨基低级烷氧基；低级烷酰基氨基；低级烷酰基-低级烷基-氨基；苯甲酰基氨基；氨甲酰基-低级烷氧基；N-低级烷基氨甲酰基-低级烷氧基或N，N-二-低级烷基氨甲酰基-低级烷氧基；脒基；N-羟基-脒基；羟基胺；烷氧基氨基；硝基；胍基；脒基-低级烷基；N-羟基脒基-低级烷基；羧基；低级烷氧基羰基；苯基-低级烷氧基羰基；低级烷酰基；磺基；低级烷基磺酰基；磺酰胺(NH2-S(O)2-)；二氧杂环戊烯基；膦酰基(-P(＝O)(OH)2)；羟基-低级烷氧基磷酰基或二-低级烷氧基磷酰基；氨甲酰基；单-或二-低级烷基氨甲酰基；氨甲酰基低级烷基；氨磺酰基；磺酰胺；单-或二-低级烷基氨基磺酰基；低级烷基磺酰基氨基；低级烷基磺酰基-低级烷基-氨基；氰基；氰基-低级烷基；C6-C16芳基，其中C6-C16芳基是未取代的或被任意以上定义的取代基取代；氨基-羰基-低级烷基；杂环基、杂环基-低级烷基、杂环基-低级烷氧基或杂环基-低级烷基硫基，其中杂环基是取代或未取代的含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环；C3-C10环烷基；羟基C3-C8环烷基；杂芳基，具有4或6个环原子和1-4个选自O、N和S的环杂原子；-NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，且独立地是H、低级烷基或低级环烷基，或R8和R9可以与氮原子一起形成含有1-4个氮、氧或硫原子的
3-至8-元杂环，且
3
R 是未取代的苯基，或被1或2个独立地选自下组的基团取代的苯基：卤代；卤代-低级烷基；羟基；氨基；单或二取代的氨基；环氨基；氨基-低级烷基；低级烷氧基；羟基-低级烷基；羟基低级烷氧基；低级烷基；氰基；氰基-低级烷基；脒基；N-羟基脒基；脒基-低级烷基；或N-羟基脒基-低级烷基；磺酰基；烷基-取代的磺酰基；磺酰胺；吡咯烷磺酰基；
低级烷基磺酰基氨基；低级烷基磺酰基烷二基氨基；低级烷基磺酰基-N-低级烷基氨基；
[1，3]二氧杂环戊烯；卤代-取代的[1，3]二氧杂环戊烯；烷氧基羰基；氨甲酰基；取代的氨甲酰基；杂环；杂环基低级烷基；杂芳基或杂芳基低级烷基；或
3
R 是吲哚基、1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚基、吡啶基、嘧啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡唑基、吡嗪基、喹啉基、1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、1-乙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、2-二甲基氨基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、2-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3-甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶基、2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、
1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d][1，3] 嗪基、4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪基、1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基和1-乙基-2-氧代-1，
4-二氢-2H-吡啶并[3，2-d][1，3] 嗪基，这些杂环基的每一个是未取代或被1或2个选自下组的基团取代：卤代；卤代-低级烷基；羟基；氨基；单或二取代的氨基；环氨基；取代的环氨基；氨基-低级烷基；烷基氨基-低级烷基；二烷基氨基-低级烷基；环烷基氨基烷基；二环烷基氨基烷基；烷基环烷基氨基烷基；低级烷氧基；环烷氧基；低级-烷氧基烷基；
羟基-低级烷基；羟基低级环烷基；羟基低级烷氧基；烷氧基低级烷氧基；低级烷基；氰基；
氰基-低级烷基；氰基低级环烷基；脒基；N-羟基脒基；脒基-低级烷基；N-羟基脒基-低级烷基；硝基；羧酸；取代的磺酰基；磺酰胺；烷基磺酰基氨基；烷基磺酰基烷基氨基；酰基氨基；酰基烷基氨基；烷基羰基氨基烷基；烷基氨基羰基烷基；烷基羰基-N-烷基氨基；[1，
3]二氧杂环戊烯；取代的[1，3]二氧杂环戊烯；烷氧基羰基；氨甲酰基；取代的氨甲酰基；
1H-四唑基；吡唑基；咪唑基；三唑；氮杂环丁烷基；吡咯烷基；哌嗪基；甲基哌嗪基；乙基哌嗪基；三唑酮基；甲基咪唑基或吗啉代，
或其可药用盐、溶剂合物、水合物或前药。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中
1
R 是未取代或取代的吡唑基或未取代或取代的异 唑基，其中所述取代的吡唑基被
1、2或3个取代基取代，且所述取代的异 唑基被1或2个取代基取代，其中所述取代基独立地选自：
卤代、未取代或取代的烷基、未取代或取代的链烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的低级烷氧基、未取代或取代的低级烷基氨基、未取代或取代的烷氧基低级烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的环烯基、未取代或取代的氨甲酰基低级烷基、低级单-和二-烷基氨甲酰基低级烷基、未取代或取代的环氨基羰基低级烷基、未取代或取代的杂环基羰基低级烷基、未取代或取代的羟基低级烷基、未取代或取代的羧基低级烷基、卤代-低级烷基、羟基羰基-低级烷基、吗啉羰基烷基、羟基或氨基，
或其可药用盐、溶剂合物、水合物或前药。
4.根据权利要求3或权利要求4的化合物，其中所述取代的吡唑基被1、2或3个取代基取代，至少其中之一在α-位，独立地选自
卤代、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环低级烷基、羟基、氨基、卤代低级烷基、2-羟基乙基、甲氧基乙基、羟基羰基甲基(HOC(O)CH2-)、二烷基氨基羰基甲基、(甲氧基乙基)(甲基)氨基羰基甲基甲基((MeOEt)(Me)NC(O)CH2-)、氮杂环丁烷基羰基甲基、吗啉羰基甲基、(4-甲基哌嗪-1-基)羰基甲基，
且其中所述取代的异 唑基被1或2个相同或不同的未取代的低级烷基取代基取代，至少其中之一在α-位，
或其可药用盐、溶剂合物、水合物或前药。
5.根据权利要求1至4任一项的化合物，其中
R1是选自以下的基团：
其中曲线表示与式(I)分子剩余部分的键合位置，且α位由标有＊号的原子显示，且
10
R 是C1-C4烷基；
11
R 是氢或C1-C4烷基或氟C1-C4烷基；
12
R 是氢或C1-C4烷基；
13
R 是氢或C1-C4烷基；
14
R 是C1-C4烷基、2-羟基乙基、甲氧基乙基、羟基羰基甲基(HOC(O)CH2-)、二甲基氨基羰基甲基(Me2NC(O)CH2-)、乙基甲基氨基羰基甲基(EtMeNC(O)CH2-)、(甲氧基乙基)(甲基)氨基羰基甲基甲基((MeOEt)(Me)NC(O)CH2-)、2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代-乙基、4-吗啉羰基甲基和(4-甲基哌嗪-1-基)羰基甲基；和
15
R 是甲基或氯，
1
或R 是式(AB)基团：
其中曲线表示与式(I)分子剩余部分的键合位置，且α位由标有＊号的原子显示，且
16 17
R 和R 独立地选自相同或不同的未取代的C1-C4烷基，
或其可药用盐、溶剂合物、水合物或前药.
1
6.根据任意前述权利要求的化合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物或前药，其中R 选自：1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基、2-乙基-2H-吡唑-3-基、2-甲基-2H-吡唑-3-基、2，
5-二甲基-2H-吡唑-3-基、1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基、2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基、1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基、1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基、2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基、1-羟基羰基甲基-3-甲基-吡唑-4-基、1-二甲基氨基羰基甲基-3-甲基-吡唑-4-基、1-二甲基氨基羰基甲基-3，5-二甲基-吡唑-4-基、1-二乙基氨基羰基甲基-3-甲基-吡唑-4-基、1-(2-羟基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基、1-(2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代-乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基、
1-(4-吗啉)-羰基甲基-3-甲基-吡唑-4-基、3-甲基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-1H-吡唑-4-基、1-甲基-3-氯-吡唑-4-基、1-(2-甲氧基乙基)-3，5-二甲基-吡唑-4-基和1-N-乙基-N-甲基氨基羰基甲基-3-甲基-吡唑-4-基或3，5-二甲基-异 唑-4-基。
7.根据任意前述权利要求的化合物，其中
3
R 选自苯基；羟基苯基；甲氧基苯基；3，4-二甲氧基苯基；乙氧基苯基；3，4-二乙氧基苯基；异-丙氧基苯基；甲氧基乙氧基-苯基；3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基；
氟-(异-丙氧基)-苯基；3-甲氧基-4-羟基苯基；氟-羟基-苯基；羟基-氟烷基-苯基；
2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯；苯磺酰胺；N，N-二甲基苯磺酰胺；3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基；N-(苯-3-基)-甲磺酰胺；N-甲基-N-苯-3-基-甲磺酰胺；3-甲磺酰基苯基；3-或4-苯甲酰胺；3-或4-N-甲基-苯甲酰胺；3-或4-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
吡唑-苯基；咪唑-苯基；吡啶基；烷基吡啶基；烷氧基吡啶基；环烷氧基吡啶基；(卤代烷氧基)吡啶基；环烷基烷氧基吡啶基；烷氧基烷基吡啶基；烷氧基烷氧基吡啶基；(烷基)(烷氧基烷氧基)吡啶基；苄氧基烷氧基吡啶基；羟基烷基吡啶基；羟基环烷基吡啶基；羟基氟烷基吡啶基；氨基烷基吡啶基；烷基-磺酰基吡啶基；羟基烷氧基吡啶基；烷氧基羰基吡啶基；氨基吡啶基；烷基氨基吡啶基；二烷基氨基吡啶基；环烷基氨基吡啶基；(N-烷基-N-环烷基氨基)吡啶基；(烷基)(氨基)吡啶基；(卤代)(氨基)吡啶基；(卤代)(烷基氨基)吡啶基；(卤代)(二烷基氨基)吡啶基；(卤代)(羟基烷基)吡啶基；(烷氧基)(烷基)吡啶基；(烷氧基)(烷氧基)吡啶基；(烷氧基)(烷氧基烷基)吡啶基；(烷氧基)(氘代烷氧基-烷基)吡啶基；(烷氧基)(羟基烷基)吡啶基；(卤代烷氧基)(烷基)吡啶基；(卤代烷氧基)(羟基烷基)吡啶基；(烷氧基烷氧基)(羟基烷基)吡啶基；
(烷基)(烷基氨基)吡啶基；(烷基)(二-烷基氨基)吡啶基；环氨基吡啶基；环醚-取代的氨基-吡啶基；羟基-环氨基吡啶基；低级烷氧基-环氨基吡啶基；羟基烷基氨基吡啶基；(烷基)(羟基)吡啶基；(羟基烷基)(烷基氨基)吡啶基；(羟基烷基)(氨基)吡啶基；(烷氧基烷基)(烷基氨基)吡啶基；(烷氧基烷基)(氨基)吡啶基；氨基-卤代低级烷基-吡啶基；烷基氨基-卤代烷基-吡啶基；卤代烷基-氘代低级烷基氨基-吡啶基；卤代烷基吡啶基；氰基烷基吡啶基；氰基环烷基吡啶基；卤代吡啶基；卤代-烷氧基-吡啶基；
氨甲酰基吡啶基；烷基-取代的氨甲酰基吡啶基；哌嗪基吡啶基；N-烷基哌嗪基吡啶基；烷基磺酰氨基吡啶基；二烷基磺酰氨基吡啶基；(烷基磺酰氨基)(烷基)吡啶基；(烷基磺酰氨基)(卤代)吡啶基；(烷基磺酰氨基烷基)吡啶基；二烷基磺酰氨基(烷基)吡啶基；
3H-四唑-5-基吡啶基；烷基羰基氨基烷基吡啶基；(卤代)(烷基羰基氨基)吡啶基；(烷氧基)(烷基羰基氨基)吡啶基；(烷氧基)(烷基羰基-N-烷基氨基)吡啶基；(烷氧基)(硝基)吡啶基；(烷氧基)(氰基)吡啶基；(烷氧基)(氨基)吡啶基；(烷氧基)(烷基氨基)吡啶基；(烷氧基烷基)(烷基氨基)吡啶基；(烷氧基)(烷基氨基羰基)吡啶基；
(烷氧基烷基)(烷基氨基)吡啶基；(氨基)(烷基氨基羰基)吡啶基；(氨基)(烷氧基烷基氨基羰基)吡啶基；(烷基氨基)(烷基氨基羰基)吡啶基；(烷氧基)(氨基羰基)吡啶基；(烷氧基)(羟基羰基)吡啶基；吗啉基吡啶基；(1H-吡唑基)-吡啶基；低级烷基取代的(1H-咪唑-1-基)-吡啶基；嘧啶基；二-低级烷基氨基嘧啶基；烷氧基嘧啶基；二-烷氧基嘧啶基；(烷基氨基)(烷氧基)嘧啶基；环氨基嘧啶基；氨基嘧啶基；烷基氨基嘧啶基；
二烷基氨基嘧啶基；1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基；1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基；吡嗪基；吡唑基；羟基烷基吡唑基；1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑基；喹啉基；2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基；1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基；1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基；3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基；(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基；(2-甲基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基；(2-甲氧基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基；(2-二甲基氨基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基；3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-基；(3-甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-基；H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基；1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基；2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d][1，3] 嗪-6-基；1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d][1，3] 嗪-6-基；3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，
4] 嗪-7-基；4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪-7-基；1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基；2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-d][1，3] 嗪-7-基；1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-d][1，3]嗪-7-基；
或其可药用盐、溶剂合物、水合物或前药。
8.化合物，选自：
8-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑
并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1，3-二氢-咪唑
并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1，3-二氢-咪
唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪
唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪
唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
2-{4-[8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-3-甲基-吡唑-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-[3-甲基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙
基)-1H-吡唑-4-基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1-[1-(2-甲氧基-乙基)-3，5-二甲基-1H-吡
唑-4-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
2-{4-[8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-3，5-二甲基-吡唑-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
8-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-3-基)-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3-甲基-8-(6-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(6-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-8-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪
唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3-甲基-8-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-8-(2-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪
唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，
5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，
5-c]喹啉-2-酮；
8-(2-氟-吡啶-4-基)-3-甲基-1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1，3-二氢-咪唑并
[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，
5-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-甲酸酰胺；
5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，
5-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；
5-[3-甲基-2-氧代-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，
5-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；
5-[1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑
并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；
1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-羟基甲基-吡啶-3-基)-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-[6-(2-苄氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-[6-(3-苄氧基-丙氧基)-吡啶-3-基]-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-[6-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[6-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(5-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
2-{4-[8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并
[4，5-c]喹啉-1-基]-3，5-二甲基-吡唑-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-(3，5-二甲基-异 唑-4-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-嘧啶-5-基-1，3-二氢-咪唑并[4，
5-c]喹啉-2-酮；
8-(3，4-二乙氧基-苯基)-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(3，4-二乙氧基-苯基)-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯
基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯
基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(3-羟基-苯基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并
[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(3-羟基-苯基)-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(3-氟-5-羟基-苯基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(3-羟基-5-三氟甲基-苯基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(2，2-二氟 -苯并[1，3] 二氧 杂环 戊烯 -4-基)-1-(1，3-二 甲基-1H-吡
唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-苯基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-苯基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
N，N-二甲基-2-[3-甲基-4-(3-甲基-2-氧代-8-苯基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-吡唑-1-基]-乙酰胺；
2-[3，5-二甲基-4-(3-甲基-2-氧代-8-苯基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹
啉-1-基)-吡唑-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，
5-c]喹啉-2-酮；
3-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，
5-c]喹啉-8-基]-N-甲基-苯磺酰胺；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(3-甲磺酰基-苯基)-3-甲基-1，3-二氢-咪
唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
4-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，
5-c]喹啉-8-基]-苯甲酰胺；
8-(6-环丙基甲氧基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
4-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，
5-c]喹啉-8-基]-N-甲基-苯甲酰胺；
4-[1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，
5-c]喹啉-8-基]-N-甲基-苯甲酰胺；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-氨基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-氨基-吡啶-3-基)-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-氨基-吡啶-3-基)-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，
5-c]喹啉-8-基]-苯甲酰胺；
N-{3-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并
[4，5-c]喹啉-8-基]-苯基}-甲磺酰胺；
4-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3--二氢-1H-咪唑并[4，
5-c]喹啉-8-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
1-(1，3-二 甲 基 -1H-吡 唑 -4-基)-3-甲 基-8-(2-氧 代 -2，3-二 氢-1H- 吲哚-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二 甲 基-1H-吡 唑 -4-基)-3- 甲 基-8-(1-甲 基 -2，3-二 氢 -1H-吲哚-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(4-吡唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
N，N-二甲基-2-{3-甲基-4-[3-甲基-2-氧代-8-(4-吡唑-1-基-苯基)-2，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-吡唑-1-基}-乙酰胺；
1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(4-吡唑-1-基-苯基)-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
2-{3，5-二甲基-4-[3-甲基-2-氧代-8-(4-吡唑-1-基-苯基)-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-吡唑-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{3，5-二甲基-4-[3-甲基-2-氧代-8-(4-吡唑-1-基-苯基)-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-吡唑-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
N-乙基-N-甲基-2-{3-甲基-4-[3-甲基-2-氧代-8-(4-吡唑-1-基-苯基)-2，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-吡唑-1-基}-乙酰胺；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，
5-c]喹啉-8-基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
N，N-二甲基-3-[3-甲基-2-氧代-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2，3-二
氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-苯磺酰胺；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
2-{4-[8-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-3-甲基-吡唑-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
8-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基)-8-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(3-乙氧基-苯基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑
并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-异丙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-异丙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基)-8-(5-异丙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-异丙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
N-乙基-2-{4-[8-(5-异丙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并
[4，5-c]喹啉-1-基]-3-甲基-吡唑-1-基}-N-甲基-乙酰胺
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-环丁氧基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
2-{4-[8-(5-环丁氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-3，5-二甲基-吡唑-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
8-(5-环丙基甲氧基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
N-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并
[4，5-c]喹啉-8-基]-2-甲氧基-吡啶-3-基}-N-甲基-乙酰胺；
N-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并
[4，5-c]喹啉-8-基]-2-乙氧基-吡啶-3-基}-N-甲基-乙酰胺；
N-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并
[4，5-c]喹啉-8-基]-2-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酰胺；
N-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并
[4，5-c]喹啉-8-基]-2-乙氧基-吡啶-3-基}-乙酰胺；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-甲氧基-5-硝基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(1-乙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪
唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(2-二甲基氨基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(2-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡
啶-6-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(3-甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(2，3-二 甲 基-3H-咪 唑 并[4，5-b] 吡啶 -6-基)-1-(1，3-二 甲 基-1H- 吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡
啶-6-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
N-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并
[4，5-c]喹啉-8-基]-2-甲基-吡啶-3-基}-N-甲基-甲磺酰胺；
N-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并
[4，5-c]喹啉-8-基]-2-甲基-吡啶-3-基}-甲磺酰胺；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[4-(1H-咪唑-2-基)-苯基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-[6-(2-甲基-咪唑-1-基)-吡
啶-3-基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(2-氨基-嘧啶-5-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(2-氨基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(3-异丙氧基-苯基)-3-甲基-1，3-二氢-咪
唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(2-氟-3-异丙氧基-苯基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-异丙氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-异丙氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-乙氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-乙氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-1-[1-(2-甲氧基-乙基)-3，5-二甲基-1H-吡
唑-4-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
2-{4-[8-(5-乙氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并
[4，5-c]喹啉-1-基]-3，5-二甲基-吡唑-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-6-甲基-吡
啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-6-甲基-吡
啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-乙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-乙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-乙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-乙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-1-[1-(2-甲氧基-乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
2-{4-[8-(5-乙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并
[4，5-c]喹啉-1-基]-3，5-二甲基-吡唑-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
8-(5-氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-氨基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-乙基氨基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-乙基氨基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-[1-(2-甲氧基-乙基)-3，5-二甲
基-1H-吡唑-4-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(2-乙氧基-吡啶-4-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(2-异丙氧基-吡啶-4-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-异丙氧基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-乙氧基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-二乙基氨基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡
啶-3-基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-[6-(乙 基- 甲 基-氨 基)- 吡 啶-3-基]-1-(1- 异 丙 基-3-甲 基-1H- 吡
唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-[6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，
5-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-甲酸甲酯；
{4-[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹
啉-1-基]-3-甲基-吡唑-1-基}-乙酸；
2-{4-[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-3-甲基-吡唑-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
1-[1-(2-羟基-乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1-[1-(2-羟基-乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-{1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙
基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[6-(2-羟基-乙氧基)-吡啶-3-基]-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[6-(3-羟基-丙氧基)-吡啶-3-基]-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并
[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并
[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，
5-c]喹啉-2-酮；
5-[1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑
并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-甲酸酰胺；
1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-吡啶-2-基-1，3-二氢-咪唑
并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-吡啶-2-基-1，3-二氢-咪唑并[4，
5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-吡嗪-2-基-1，3-二氢-咪唑并[4，
5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡
啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
N-{3-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并
[4，5-c]喹啉-8-基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺；
1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
N，N-二甲基-2-{3-甲基-4-[3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-2-氧代-2，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-吡唑-1-基}-乙酰胺；
1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(5-甲基-6-甲基氨基-吡
啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
N-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并
[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-3-基}-甲磺酰胺；
N-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并
[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-甲磺酰胺；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-乙基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-[6-(2H-四唑-5-基)-吡啶-3-基]-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，
5-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-甲腈；
5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，
5-c]喹啉-8-基]-2-甲氧基-烟酸；
5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，
5-c]喹啉-8-基]-2-甲氧基-N-甲基-烟酰胺；
5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，
5-c]喹啉-8-基]-2-甲氧基-烟酰胺；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-氨基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，
5-c]喹啉-2-硫酮；
8-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-硫酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡
啶-6-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-乙基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，
5-c]喹啉-8-基]-2-甲氧基-烟腈；
8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1-{3-甲基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙
基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-{3-甲 基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-2-氧代-乙基]-1H- 吡
唑-4-基}-8-苯基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
N-乙基-N-甲基-2-[3-甲基-4-(3-甲基-2-氧代-8-苯基-2，3-二氢-咪唑并[4，
5-c]喹啉-1-基)-吡唑-1-基]-乙酰胺；
2-{4-[8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-3-甲基-吡唑-1-基}-N-乙基-N-甲基-乙酰胺；
N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-2-[3-甲基-4-(3-甲基-2-氧代-8-苯基-2，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-吡唑-1-基]-乙酰胺；
1-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代-乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-8-(6-乙氧
基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
N，N-二乙基-2-{3-甲基-4-[3-甲基-8-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-吡唑-1-基}-乙酰胺；
N-乙基-N-甲基-2-{3-甲基-4-[3-甲基-2-氧代-8-(2-吡咯烷-1-基-嘧
啶-5-基)-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-吡唑-1-基}-乙酰胺；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-氟-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-氟-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-氟-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-氨基-5-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-氨基-5-氟-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-氨基-5-氟-吡啶-3-基)-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-(6-三氘代甲基氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-(6-甲基氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(6-甲基氨基-5-三氟甲基-吡
啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(6-甲基氨基-5-三氟甲基-吡
啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-乙基氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-乙基氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-氯-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-氯-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-氯-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-氯-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-氯-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-氯-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(3，5-二甲基-异 唑-4-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-氯-6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-氨基-5-氯-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-氨基-5-氯-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-氨基-5-氯-吡啶-3-基)-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-氨基-5-氯-吡啶-3-基)-1-(3，5-二甲基-异 唑-4-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-氨基-6-氟-吡啶-3-基)-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-氨基-6-氟-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-氨基-6-氟-吡啶-3-基)-1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-氟-5-甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-氟-5-甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-二甲基氨基-6-氟-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-氯-5-乙基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-氯-5-乙基氨基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-氯-5-乙基氨基-吡啶-3-基)-1-(3，5-二甲基-异 唑-4-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-乙基氨基-6-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3，5-二甲基-异 唑-4-基)-8-(5-乙基氨基-6-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-乙基氨基-6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-乙基 氨基-6-羟 基甲基 -吡啶-3-基)-1-(1-乙 基-3-甲基-1H- 吡
唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-乙基氨基-6-羟基甲基-吡啶-3-基)-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡
唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-乙基氨基-6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二 甲 基 -1H-吡 唑 -4-基)-8-(5-乙 基 氨 基-6-甲 氧 基 甲 基- 吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-乙基氨基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡
唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-羟基甲基-5-甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-羟基甲基-5-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡
唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-羟基甲基-5-甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-羟基甲基-5-甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1-乙基-3-甲 基-1H-吡唑 -4-基)-8-(6-羟基 甲基-5-甲 基氨基- 吡
啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二 甲 基 -1H-吡 唑-4- 基)-8-(6-甲 氧 基 甲 基-5-甲 基 氨 基- 吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-1-甲基 -1H-吡唑-4-基)-8-(6-甲 氧基 甲基-5-甲 基氨基-吡
啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-甲氧基甲基-5-甲基氨基-吡
啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-乙基-5-乙基氨基-吡啶-3-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-乙基-5-异丙基氨基-吡啶-3-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(6-甲基-5-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-二甲基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[5-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡
啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-氨基-5-乙氧基甲基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-氨基-5-乙氧基甲基-吡啶-3-基)-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-氨基-5-乙 氧基 甲基-吡 啶-3-基)-1-(1-异丙 基-3-甲基-1H- 吡
唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-氨基-5-乙氧基甲基-吡啶-3-基)-1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-氨基-5-乙氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二 甲 基 -1H-吡 唑-4- 基)-8-(5-乙 氧 基 甲 基-6-乙 基 氨 基- 吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-氨基-5-甲 氧基 甲基-吡 啶-3-基)-1-(1-异丙 基-3-甲基-1H-吡
唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-氨基-5-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-氨基-5-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-氨基-5-羟基甲基-吡啶-3-基)-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-氨基-5-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-氨基-5-羟基甲基-吡啶-3-基)-1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(1-甲基-2-氧代-1，4-二
氢-2H-吡啶并[2，3-d][1，3] 嗪-6-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-羟基甲基-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡
唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-环丁基氨基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[5-(异丙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-[5-(环丁基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(5-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3-甲基-8-(5-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[1-(2-羟基-乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-甲基-8-(5-吗啉-4-基-吡
啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[5-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-异丙基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-异丙基氨基-吡啶-3-基)-1-[1-(2-甲氧基-乙基)-3，5-二甲基-1H-吡
唑-4-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-二甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(5-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(5-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[5-(2-氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二 甲 基-1H-吡 唑 -4-基)-8-[5-(2- 氟-1-氟 甲 基-乙 氧 基)- 吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-羟基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-8-(5-羟基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-乙基-5-异丙氧基-吡啶-3-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-乙氧基-6-乙基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-乙基-5-羟基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[5-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-6-甲基-吡
啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-羟基甲基-5-异丙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二 甲 基 -1H-吡 唑-4- 基)-8-(5-异 丙 氧 基-6-甲 氧 基 甲 基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-异丙氧基-6-甲氧基甲基-吡
啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[5-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-6-羟基甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-羟基 甲基-5-甲 氧基-吡 啶-3-基)-1-(1-异丙 基-3-甲基-1H- 吡
唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-甲氧基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-甲氧基-6-甲氧基甲基-吡
啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1-乙基-3-甲 基-1H-吡唑 -4-基)-8-(5-甲氧 基-6-甲氧 基甲基- 吡
啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-甲氧基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-乙氧基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-乙氧基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-乙氧基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-乙氧基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡
唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-乙氧基-6-三氘代甲氧基甲基-吡
啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-甲氧基-6-三氘代甲氧基甲基-吡
啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-羟基甲基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-甲氧基-5-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-甲氧基-5-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代-乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-8-(5-异丙
氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二 甲 基-1H- 吡 唑-4- 基)-8-(6-乙 基 氨 基-5-甲 氧 基 甲 基- 吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-乙基氨基-5-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-咪
唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-氨基-6-乙基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-乙基-5-硝基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，
2-b][1，4] 嗪-7-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-乙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-1-[1-(2-羟基-乙基)-3，5-二甲基-1H-吡
唑-4-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[1-(2-羟基-乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-8-(5-甲氧基-6-甲基-吡
啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-乙氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-1-[1-(2-羟基-乙基)-3-甲基-1H-吡
唑-4-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲 基-1H-吡 唑-4-基)-8-[6-((R)-3-羟 基-吡 咯烷-1-基)- 吡
啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲 基-1H-吡 唑-4-基)-8-[6-((S)-3-羟 基-吡 咯烷-1-基)- 吡
啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[6-((R)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-吡
啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-吡
啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-[6-(四氢吡喃-4-基氨基)-吡
啶-3-基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡
唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯 -1-甲 基-1H- 吡 唑-4- 基)-8-[5-(1- 羟 基 -1-甲 基 -乙 基 )- 吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1-乙基-3-甲 基-1H-吡唑-4-基)-8-[5-(1-羟基 -1-甲基-乙基)-吡
啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[5-(1-乙基-1-羟基-丙基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
(外 消 旋 )-1-(1，3-二 甲 基-1H-吡 唑 -4-基)-8-[5-(1-羟 基- 乙 基)- 吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[5-(1-羟基-环戊基)-吡啶-3-基]-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-[5-(2-氟-1-氟甲基-1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡
唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
2-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并
[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-3-基}-2-甲基-丙腈；
2-{5-[1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑
并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-3-基}-2-甲基-丙腈；
2-{5-[1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并
[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-3-基}-2-甲基-丙腈；
1-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并
[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-3-基}-环丁烷腈；
1-{5-[1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑
并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-3-基}-环丁烷腈；
N-{2-氯-5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-3-基}-乙酰胺；
N-{2-氯-5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-3-基}-甲磺酰胺；
2-氨基-5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪
唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-N-甲基-烟酰胺；
2-氨基-5-[1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二
氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-N-甲基-烟酰胺；
2-氨基-5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪
唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-N-异丙基-烟酰胺；
2-氨基-5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪
唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-N-(2-甲氧基-乙基)-烟酰胺；
2-氨基-N-乙基-5-[1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，
3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-烟酰胺；
2-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并
[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-乙酰胺；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[5-(2-羟基-1，1-二甲 基-乙基)-吡
啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
2-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并
[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-3-基}-2-甲基-丙酸甲酯；
8-(5-氨基甲基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
N-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并
[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-3-基甲基}-乙酰胺；
8-(5-氨基甲基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二
氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(2-乙基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[3，
2-d][1，3] 嗪-7-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-氯-6-羟基甲基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二 甲 基-1H-吡 唑 -4-基)-8-[5-(1- 甲 氧 基-1- 甲 基- 乙 基)- 吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二 甲 基-1H-吡 唑 -4-基)-8-[5-(1- 乙 氧 基-1- 甲 基- 乙 基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1-异 丙 基-3-甲 基-1H-吡 唑-4-基 )-3-甲 基 -8-(6-(甲 基 氨 基)吡
啶-3-基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2(3H)-硫酮；
5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，
5-c]喹啉-8-基]-N-乙基-2-甲基氨基-烟酰胺；
N-乙基-2-甲基氨基-5-[3-甲基-2-氧代-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2，
3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-烟酰胺；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-乙氧基-6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲
基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[6-羟基甲基5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡
啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-氨基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-乙基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-烯丙基-8-(5-氨基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
N，N-二乙基-2-{3-甲基-4-[3-甲基-2-氧代-8-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-2，
3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-吡唑-1-基}-乙酰胺；
{3-甲基-4-[3-甲基-2-氧代-8-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-2，3-二氢-咪唑
并[4，5-c]喹啉-1-基]-吡唑-1-基}-乙酸；
1-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代-乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-甲
基-8-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-[3-甲基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吡唑-4-基]-8-(2-吡
咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-[3-甲基-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-8-(2-吡
咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-{3- 甲基-1-[2-(4-甲基-哌 嗪-1-基)-2-氧代-乙 基]-1H-吡
唑-4-基}-8-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-甲氧基甲基-6-甲基氨基-吡
啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-甲氧基甲基-6-甲基氨基-吡
啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(1，3-二 甲 基-1H-吡 唑 -4-基)-8-(5-甲 氧 基 甲 基-6- 甲 基 氨 基- 吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-1-甲 基-1H-吡唑-4-基)-8-(5- 甲氧基 甲基-6-甲 基氨基 -吡
啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-甲氧基甲基-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-1，3，5，9-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-酮；
8-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-1，
3，5，9-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-酮；
8-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-乙基-1，3-二氢-1，
3，5，9-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-酮；
8-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1，3-二氢-1，3，5，9-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-酮；
8-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-1，
3，5，9-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-酮；
8-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二
氢-1，3，5，9-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-酮，
或其可药用盐、溶剂合物、水合物或前药.
9.药物组合物，包含根据权利要求1至8任一项的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物或前药，和任选的其他治疗剂，以及可药用载体。
10.根据权利要求1至8任一项的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物或前药，用于治疗动物或人体。
11.根据权利要求1至8任一项的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物或前药在制备用于治疗脂质和/或蛋白激酶依赖性疾病的药物中的用途。
12.治疗响应于脂质和/或蛋白激酶抑制的疾病的方法，包括向需要这类治疗的温血动物施用预防或治疗有效量的根据权利要求1至8任一项的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物或前药。
13.根据权利要求10的化合物或根据权利要求11的化合物的用途或根据权利要求12的治疗方法，其中所述用途、治疗或施用通过局部应用。
14.根据权利要求10的化合物或根据权利要求11的化合物的用途或根据权利要求12的治疗方法，其中脂质激酶依赖性疾病优选是依赖于I类PI3K的疾病，且蛋白激酶依赖性疾病优选依赖于IV类PI3K。
15.根据权利要求10的化合物或根据权利要求11的化合物的用途或根据权利要求
12的治疗方法，其中脂质激酶依赖性疾病依赖于I类PI3K，选自PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ，且蛋白激酶依赖性疾病依赖于IV类PI3K，其是mTOR。
16.根据权利要求10的化合物或根据权利要求11的化合物的用途或根据权利要求
12的治疗方法，其中所述疾病是增殖性疾病、良性或恶性肿瘤、脑、肾、肝、肾上腺、膀胱、乳房、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、肺、阴道或甲状腺的癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠道癌、结肠癌或结直肠癌或头颈肿瘤、表皮高增殖、银屑病、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、淋巴瘤、乳癌或白血病、考登综合征、Lhermitte-Dudos病或Bannayan-Zonana综合征、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、由炎症引起的良性高增殖皮肤障碍如银屑病，或成纤维细胞失调导致的良性高增殖皮肤障碍如皮肤纤维化、硬皮病或瘢痕疙瘩。
17.根据权利要求1至8任一项的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物或前药，通过局部施用用于治疗选自基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、由炎症引起的良性高增殖皮肤障碍如银屑病或成纤维细胞失调导致的良性高增殖皮肤障碍如皮肤纤维化、硬皮病或瘢痕疙瘩的疾病。
1H-咪唑并[4，5-c]喹啉酮衍生物
[0001] 发明背景
[0002] 本发明涉及咪唑并喹啉酮、其盐和前药；它们的制备方法；它们在治疗蛋白或脂质激酶依赖性疾病、特别是磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)依赖性疾病中的用途；它们单独或与至少一种其他治疗剂和任选与可药用载体一起在制备药物组合物中的用途；药物制剂用于治疗蛋白或脂质激酶依赖性疾病、特别是PI3K依赖性疾病中的用途；和治疗所述疾病的方法，包括向温血动物、尤其是人施用咪唑并喹啉酮。本发明还涉及包含本发明的咪唑并喹啉酮单独或与至少一种另外的治疗剂组合、任选还有可药用载体的药物制剂。
[0003] 发明概述
[0004] 磷脂酰肌醇-3-激酶超家族包括4种不同的PI3K相关脂质或蛋白激酶。I、II和III类是底物特异性不同的脂质激酶，而IV类PI3K也称为PI3激酶相关蛋白激酶(PIKK)是蛋白激酶。I类磷脂酰肌醇-3-激酶包括一族脂质激酶，其催化磷酸转移至肌醇脂质的D-3′位以生成磷酸肌醇-3-磷酸(PIP)、磷酸肌醇-3，4-二磷酸(PIP2)和磷酸肌醇-3，4，5-三磷酸(PIP3)，其进而通过对接含有普列克底物蛋白-同源物、FYVE、Phox和其他磷脂结合结构域的蛋白至常位于血浆膜的多种信号传导复合物中而作为信号传导级联的第二信使((Vanhaesebroeck等人，Annu.Rev.Biochem 70：535(2001)；Katso等人，Annu.Rev.Cell Dev.Biol.17：615(2001))。在两种I类PI3K中，IA类PI3K是由催化性p110亚单位(α、β、δ同工型)组成型联合可以是p85α、p55α、p50α、p85β或p55γ的调节性亚单位组成的杂二聚体。IB类亚类具有一个家族成员，即由催化性p110γ亚单位联合两种调节性亚单位之一p101或p84组成的杂二聚体(Fruman等人，Annu Rev.Biochem.67：
481(1998)；Suire等人，Curr.Biol.15：566(2005))。p85/55/50亚单位的模块结构域包括Src Homology(SH2)结构域，其结合活化的受体和胞质酪氨酸激酶上特定序列环境中的磷酸酪氨酸残基，导致IA类PI3K的活化和区域化。IB类PI3K直接通过G蛋白偶联的受体活化，所述G蛋白偶联的受体结合多种肽和非肽配体(Stephens等人，Cell 89：105(1997))；
Katso等人，Annu.Rev.Cell Dev.Biol.17：615-675(2001))。因此，所得的I类PI3K磷脂产物将上游受体与下游细胞活动相连，包括增殖、存活、趋化、细胞转运、运动性、代谢、炎性和过敏性响应、转录和翻译(Cantley等人，Cell 64：281(1991)；Escobedo和Williams，Nature 335：85(1988)；Fantl等人，Cell 69：413(1992))。
481(1998)；Suire等人，Curr.Biol.15：566(2005))。p85/55/50亚单位的模块结构域包括Src Homology(SH2)结构域，其结合活化的受体和胞质酪氨酸激酶上特定序列环境中的磷酸酪氨酸残基，导致IA类PI3K的活化和区域化。IB类PI3K直接通过G蛋白偶联的受体活化，所述G蛋白偶联的受体结合多种肽和非肽配体(Stephens等人，Cell 89：105(1997))；
Katso等人，Annu.Rev.Cell Dev.Biol.17：615-675(2001))。因此，所得的I类PI3K磷脂产物将上游受体与下游细胞活动相连，包括增殖、存活、趋化、细胞转运、运动性、代谢、炎性和过敏性响应、转录和翻译(Cantley等人，Cell 64：281(1991)；Escobedo和Williams，Nature 335：85(1988)；Fantl等人，Cell 69：413(1992))。
[0005] 在许多情况下，PIP2和PIP3募集Akt即病毒致癌基因v-Akt的人同系物产物至血浆膜，在那里，其作为对生长和存活重要的许多细胞内信号传导通路的结点(Fantl等人，Cell 69：413-423(1992)；Bader等人，Nature Rev.Cancer 5：921(2005)；Vivanco和Sawyer，Nature Rev.Cancer 2：489(2002))。PI3K的异常调节常常通过Akt活化来增加存活，是人癌症最常见的事件之一，已经显示发生于多种水平。肿瘤抑制因子基因PTEN，其于肌醇环的3位脱磷酸化磷酸肌醇且由此拮抗了PI3K活性，在多种肿瘤中是功能缺失的。在其他肿瘤中，p110α同工型PIK3CA和Akt的基因被扩增，它们的基因产物的增加的蛋白表达已经在若干人癌症中证实。此外，用于上调p85-p110复合物的p85α的突变和易位已经描述于人癌症中。而且，活化下游信号传导途径的PIK3CA中的体细胞错义突变也已经在多种人癌症中以显著的频率描述。(Kang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102：802(2005)；Samuels等人，Science 304：554(2004)；Samuels等人，Cancer Cell7：561-573(2005))。这些观察显示：磷酸肌醇-3-激酶和该信号传导途径的上下游组分的失调是与人癌症和增殖性疾病相关的最常见失调(Parsons等人，Nature 436：792(2005)；Hennessey等人，Nature Rev.Drug Disc.4：988-1004(2005))。
[0006] 雷帕霉素的哺乳动物靶点(mTOR)是IV类PI3K的成员。mTOR装配信号传导网络，其转换营养信号和各种其他刺激以调节多种细胞功能，包括细胞生长、增殖、存活、自吞噬、各种类型的分化和代谢。在哺乳动物细胞中，发现mTOR蛋白复合于两种不同的实体中，称为mTORC1和mTORC2。mTORC1复合物即与raptor相关的mTOR，已经成为许多研究的内容。mTORC1整合营养和生长因子输入，继而负责细胞生长调节，这主要是通过蛋白合成调节子如4EBP1或RPS6。mTORC1的活化需要活性PI3K和Akt的输入，意味着mTORC1是PI3K通路的下游效应子。mTOR当与mTOR复合物2(mTORC2)相联时，已经显示通过磷酸化S473来活化Akt(Akt 1编号)(Sarbassov等人，Science 307：7098(2005))。mTORC2因此被视为Akt的上游活化子。有趣的是，mTOR因此可被视为Akt的重要的上游和下游。总归而言，取决于其分别与mTOCR1和mTORC2复合物的联接，mTOR可以视为Akt的下游效应子和上游活化剂。因此，mTOR催化抑制通过同时作用于上游和下游效应子，可能作为极强阻断PI3K-Akt通路的独特方式。与mTOR激酶活性失调具有既定或潜在的分子联系的综合征例如描述于“K.Inoki等人；Disregulation of the TSC-mTOR pathway in human disease，Nature Genetics，vol 37，19-24”；“D.M.Sabatini；mTOR and cancer：insights into a complex relationship，Nature Reviews，vol.6，729-734”；和“B.T.Hennessy等人；Exploiting the PI3K/Akt pathway for cancer drug discovery，Nature Reviews，vol.4，988-1004”，以及如下：
[0008] ●再狭窄
[0009] ●结节状硬化
[0010] ●淋巴管平滑肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis)
[0011] ●色素性视网膜炎
[0013] ●耐类固醇急性成淋巴细胞性白血病
[0015] ●肺动脉高压
[0016] ●免疫调节
[0017] ●多发性硬化
[0018] ●VHL综合征
[0019] ●Carney综合征
[0020] ●家族性腺瘤性息肉病
[0021] ●幼年型息肉病综合征
[0022] ●Birt-Hogg-Duke综合征
[0023] ●家族性肥厚性心肌病
[0024] ●Wolf-Parkinson-White综合征
[0026] ●湿型和干型黄斑变性
[0027] ●肌肉萎缩(萎缩、恶病质)和肌病如Danon′s病
[0028] ●细菌和病毒感染，包括结核分枝杆菌、A组链球菌、HSV I型、HIV感染
[0029] ●神经纤维瘤，包括神经纤维瘤1型
[0030] ●Peutz-Jeghers综合征
[0031] 或其任意组合。
[0032] 对mTORC1具有抑制活性的化合物已经显示有益于免疫调节和治疗增殖性疾病如晚期肾细胞癌或结节状硬化(TSC)种系突变相关障碍。
[0033] mTOR Ser/Thr激酶活性或I类PI3激酶活性的催化抑制以及特别是双重I类PI3-激酶和mTOR激酶抑制可用于治疗PI3K/Akt/mTOR通路依赖性疾病。
[0034] 近期已经描述了双重PI3激酶/mTOR抑制剂在恶性神经胶质瘤中的功效(Cancer Cell 9，341-349)。
[0035] 鉴于以上，I类和/或IV类PI3K抑制剂被认为对于增殖性疾病和其他障碍的治疗是有价值的。
[0036] WO2003/097641、WO2005/054237、WO2005/054238和WO2006/122806描述了用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的咪唑并喹啉类。
[0037] WO 2008/103636描述了作为双重脂质激酶和mTor抑制剂的咪唑并喹啉类。
[0038] 现在已经发现，以下给出的式(I)的咪唑并喹啉酮类衍生物具有有利的药理学性质，并例如抑制脂质或蛋白激酶如PI4K(磷脂酰肌醇4-激酶)和/或PI3激酶(磷脂酰肌醇3-激酶)，例如抑制PI3K超家族，其包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ和mTOR，或其一种或多种单个的激酶成员。IV类PI3K也称为PI3-激酶-相关蛋白激酶(PIKK)，包括DNA-PK、ATM、ATR、hSMG-1和mTOR。特别地，优选以下给出的式(I)的咪唑并喹啉酮类显示出对一种或多种I-IV类PI3K相对于其他蛋白激酶的高度选择性，如在生化和/或细胞实验中PIKK家族以外的受体酪氨酸激酶和/或Ser/Thr激酶。此外，式(I)的咪唑并喹啉酮类优选显示在生理pH的有利的溶解性和/或膜渗透性。因此，式(I)化合物例如适合于用于治疗依赖于PI3激酶的疾病，尤其是增殖性疾病如肿瘤疾病、白血病和骨髓增生障碍如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症(essential thrombocythemia)和具有骨髓外化生的骨髓纤维化和增殖性皮肤疾病，包括基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病，和其他由炎症引起的良性高增殖性皮肤障碍如银屑病，或成纤维细胞失调导致的良性高增殖皮肤障碍，如皮肤纤维化、硬皮病或瘢痕疙瘩。
[0039] 发明描述
[0040] 第一方面，本发明提供式(I)化合物
[0041]
[0042] 其中
[0043] X是O或S；
[0044] Y是CH或N；
[0045] R1是取代或未取代的5-元杂芳基；
[0046] R2是氢、低级烷基或低级链烯基；
[0047] R3是取代或未取代的芳基或杂环基；且
[0048] R4、R5和R6是氢；
[0049] 或其可药用盐、溶剂合物、水合物或前药。
[0050] 本发明还涉及式(I)化合物在治疗蛋白和/或脂质激酶依赖性疾病中的用途；式(I)化合物在制备用于治疗蛋白和/或脂质激酶依赖性疾病、特别是PI3K超家族(尤其I类PI3K和/或mTOR)依赖性疾病的药物制剂中的用途；治疗蛋白和/或脂质激酶依赖性疾病、特别是PI3K超家族(尤其I类PI3K和/或mTOR)依赖性疾病的方法，包括向温血动物、尤其是人施用式(I)的咪唑并喹啉酮化合物；包含式(I)的咪唑并喹啉酮化合物的药物制剂，尤其是用于治疗蛋白和/或脂质激酶依赖性疾病、特别是PI3K超家族(尤其I类PI3K和/或mTOR)依赖性疾病；制备新的式(I)的咪唑并喹啉酮化合物的方法；药物制剂的制备，所述药物制剂用于治疗蛋白和/或脂质激酶依赖性疾病、特别是PI3K超家族(尤其I类PI3K和/或mTOR)依赖性疾病，和用于其制备的新中间体。优选地，PI3K超家族依赖性疾病是I类PI3K和/或mTOR依赖性疾病。
[0051] 参考以下描述，包括以下术语词汇表和总结性实施例，可以更全面地理解本发明。本文所用的术语“包括”、“含有”和“包含”在本文以其开放、非限制性含义使用。
[0052] 本文给出的任何通式用于表示具有结构通式所描绘结构的化合物以及某些变体或形式。特别地，本文给出的任何通式化合物可以具有不对称中心，因此存在不同的立体异构形式，如不同的对映异构形式。如果在式(I)化合物中存在至少一个不对称碳原子，这样的化合物可以存在旋光活性形式或为旋光异构体混合物形式，例如外消旋混合物形式。因此，不对称碳原子可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在，优选(R)-或(S)-构型。所有旋光异构体和它们的混合物、包括外消旋混合物是本发明的一部分。因此，本文给出的任何给定通式用于表示外消旋物、一种或多种对映异构形式、一种或多种非对映异构形式、一种或多种旋转对映异构形式和它们的混合物。此外，某些结构可存在几何异构体(例如顺式和反式异构体)、互变异构体或阻旋异构体。例如，双键或环上的取代基可以以顺-(＝Z-)或反(＝E-)形式存在。本发明的化合物因此可以存在异构体混合物或优选为纯异构体，优选对映体纯的非对映异构体或纯的对映体。
[0053] 本文给出的任何通式用于表示水合物、溶剂合物和这类化合物的多晶型物和其混合物。
[0054] 本文给出的任何通式还表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出通式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被具有选定原子量或质量数的原子替代。可引入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯2 3 11 13 14 15 31 32 18 35 36 125
的同位素，如 H、H、C、C、C、N、P、P、F、S、Cl、I。各种同位素标记的本发明化合
3 13 14
物例如其中掺入放射性同位素如 H、C和 C的那些。这类同位素标记的化合物可用于代
14 2 3
谢研究(优选用 C)、反应动力学研究(用例如 H或 H)、检测或成像技术如正电子发射断层显像(PET)或单光子发射计算机化成像(SPECT)、包括药物和底物组织分布试验，或患者
18
的放射活性治疗。特别地，F或标记的化合物对于PET或SPECT研究可以是特别优选的。
2
此外，用更重的同位素如氘(即 H)取代可以提供某些治疗益处，源自更好的代谢稳定性，例如增加的体内半衰期或降低的储存要求。同位素标记的本发明化合物和其前药通常可通过进行以下流程或实施例和制备例所公开的方法、通过用容易获得的同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂来制备。
的同位素，如 H、H、C、C、C、N、P、P、F、S、Cl、I。各种同位素标记的本发明化合
3 13 14
物例如其中掺入放射性同位素如 H、C和 C的那些。这类同位素标记的化合物可用于代
14 2 3
谢研究(优选用 C)、反应动力学研究(用例如 H或 H)、检测或成像技术如正电子发射断层显像(PET)或单光子发射计算机化成像(SPECT)、包括药物和底物组织分布试验，或患者
18
的放射活性治疗。特别地，F或标记的化合物对于PET或SPECT研究可以是特别优选的。
2
此外，用更重的同位素如氘(即 H)取代可以提供某些治疗益处，源自更好的代谢稳定性，例如增加的体内半衰期或降低的储存要求。同位素标记的本发明化合物和其前药通常可通过进行以下流程或实施例和制备例所公开的方法、通过用容易获得的同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂来制备。
[0055] 当提及本文给出的任意通式时，从特定变量的可能种类列表中的特定部分的选择不意欲定义别处出现的该变量部分。换言之，当变量出现多于一次时，从指定列表中对种类的选择，独立于通式中别处对同样变量的种类选择(其中，上下文中表征为优选的实施方案中一种或多种直至所有更宽泛的表述可以用更具体的定义替换，由此产生更优选的本发明实施方案)。
[0056] 当使用复数形式(例如化合物、盐、药物制剂、疾病等)时，其包括单数形式(例如单个的化合物、单个盐、单个药物制剂、单类疾病等)。“一种化合物”不排除(例如在药物制剂中)存在多于一种式(I)化合物(或其盐)。
[0057] 如果携带成盐基团，盐优选是式(I)化合物的药学可接受的盐。
[0058] 式(I)化合物的盐优选是药学可接受的盐，形成盐所需的酸/碱通常是本领域已知的。
[0059] 式(I)化合物中的成盐基团是具有碱性或酸性性质的基团或部分。具有至少一个碱性基团或至少一个碱性部分、例如氨基、不形成肽键的仲氨基或吡啶基的化合物可形成酸加成盐，例如与无机酸如盐酸、硫酸或磷酸；或与有机羧酸或磺酸，例如脂族单-或二-羧酸，如三氟乙酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或草酸；或氨基酸，如精氨酸或赖氨酸；芳族羧酸，如苯甲酸；2-苯氧基-苯甲酸；2-乙酰氧基-苯甲酸；水杨酸；4-氨基水杨酸；芳族-脂族羧酸，如扁桃酸或肉桂酸；杂芳族羧酸，如烟酸或异烟酸；脂族磺酸，如甲烷-、乙烷-或2-羟基乙烷磺酸；或芳族磺酸，例如苯-、对甲苯-或萘-2-磺酸。当存在若干碱性基团时，可以形成单或多酸加成盐。
[0060] 具有酸性基团羧基或酚羟基的式(I)化合物可形成金属或铵盐，如碱金属或碱土金属盐，如钠、钾、镁或钙盐；或与氨或适合的有机胺的铵盐，如叔单胺，例如三乙胺或三(2-羟基乙基)-胺，或杂环碱，例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪。盐的混合物是可能的。
[0061] 具有酸性和碱性基团的式(I)化合物可以形成内盐。
[0062] 为了分离或纯化以及在化合物被进一步用作中间体的情况下，也可能使用药学不可接受的盐，例如苦味酸盐。然而，只有可药用的、非毒性盐可以用于治疗目的，因此那些盐是优选的。
[0063] 鉴于新化合物的游离形式和其盐形式、包括那些可用作中间体的盐、例如用于纯化新化合物或用于其鉴定的盐之间的密切关系，上下文任何对游离化合物的提及应理解为酌情包括其相应的盐。
[0064] 本发明化合物还可形成溶剂合物和水合物，因此任何对式(I)化合物的提及应理解为还酌情涉及相应的式(I)化合物的溶剂合物和/或水合物。
[0065] 本发明还涉及在体内转化为式(I)化合物本身的式(I)化合物的前药。任何对式(I)化合物的提及因此应理解为还酌情涉及相应的式(I)化合物的前药。
[0066] 上下文所用的一般术语优选在本公开范围内具有以下含义，除非另外指出：
[0067] 前缀“低级”表示具有1个碳原子至且包括最多7个碳原子的基团，尤其1个碳原子至且包括最多4个碳原子的基团，所述基团或者是直链或具有单个-或多个分支的支链。
[0068] 卤代或卤素优选氟、氯、溴或碘，最优选氟、氯或溴。
[0069] 烷基优选具有1至12个碳原子(C1-12烷基)且是直链或分支一次或多次；特别地，烷基是低级烷基，尤其是C1-C4烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基，特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和异丁基。低级烷基例如表示为C1-C7烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基或正庚基，低级烷基尤其表示为C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，优选甲基、乙基或丙基。
[0070] 烷基、特别是低级烷基是未取代的或优选被一个或多个独立地选自以下“取代的”所提及的那些取代基取代。示例性取代基包括但不限于羟基、烷氧基、芳基、杂环基、环烷基、卤素、氨基和硝基。取代的烷基的实例是卤代-烷基，如卤代甲基，例如氟甲基，例如三氟甲基。取代的烷基的另一个实例是羟基甲基或羟基乙基。取代的烷基的再一个实例是烷氧基烷基，如甲氧基乙基或甲氧基丙基。烷氧基烷基可以进一步被取代，例如形成苄氧基乙基或苄氧基丙基。
[0071] 烷基也可以是如下对“环烷基”所定义的环状。环烷基也可以是烷基的取代基。环烷基-低级烷基优选是被如下定义的取代或未取代的环烷基(优选末端)取代的低级烷基。环烷基作为烷基取代基的实例是烷二基-环烷基，如烷二基-环低级烷基，例如烷二基-环丙基，例如-CH2-环丙基。
[0072] 芳基-低级烷基优选是被如下所定义的未取代或取代的芳基取代(优选末端取代或在1位取代)的低级烷基。芳基-低级烷基尤其是苯基-低级烷基，如苄基(即苯基甲基)或苯基乙基，尤其是1-苯基乙基。
[0073] 杂环基-低级烷基优选是被如下所定义的未取代或取代的杂环基取代(优选末端取代)的低级烷基。
[0074] 其他基团如“烷氧基”、“烷氧基烷基”、“烷氧基烷氧基”、“烷氧基羰基”、“烷氧基-羰基烷基”、“烷基磺酰基”、“烷基磺酰胺”、“烷基亚磺酰基”、“烷基氨基”、“卤素烷基”的每个烷基部分应具有以上“烷基”定义所述的相同涵义，包括前缀“低级”，包括其取代模式。
[0075] 例如，芳基-低级烷氧基优选是被如下所定义的未取代或取代的芳基取代(优选在烷基部分末端)的低级烷氧基。芳基-低级烷氧基尤其是苯基-低级烷氧基，如苯基甲氧基(即苄氧基)或苯基乙氧基。
[0076] 烷氧基烷氧基例如是甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，且可包括进一步的取代基，例如芳基如苯基，例如得到苯基甲氧基乙氧基(或别称苄氧基-乙氧基)或苯基甲氧基丙氧基(别称苄氧基-丙氧基)。
[0077] 烷二基是直链或支链的二价烷基。其优选表示直链或支链C1-12烷二基，特别优选表示直链或支链C1-6烷二基；例如甲烷二基(-CH2-)、1，2-乙烷二基(-CH2-CH2-)、1，1-乙烷二基((-CH(CH3)-)、1，1-、1，2-、1，3-丙烷二基和1，1-、1，2-、1，3-、1，4-丁烷二基，特别优选甲烷二基、1，1-乙烷二基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基。
[0078] 链烯基优选是具有一个或多个双键的部分，且优选具有2-12个碳原子；其是直链的或分支一次或多次(就碳原子数而言只要可能的话)。优选C2-C7链烯基，尤其是C3-C4链烯基，如烯丙基或2-丁烯基。例如-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)-、-CH＝CH-CH2-、-C(CH3)＝CH-CH2-、-CH＝C(CH3)-CH2-、-CH＝CH-C(CH3)H-、-CH＝CH-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)-CH＝CH-。链烯基可以是未取代的或取代的，尤其是被一个或多个、更尤其不超过三个以下“取代的”所提及的取代基取代。取代基如氨基或羟基(具有游离可解离的氢)优选不结合至参与双键的碳原子，而且优选排除其他不足够稳定的取代基。优选未取代的链烯基、特别是C2-C7链烯基。
[0079] 炔基优选是具有一个或多个三键的部分，且优选具有2-12个碳原子；其是直链的或分支一次或多次(就碳原子数而言只要可能的话)。优选C2-C7炔基，尤其是C3-C4炔基，如乙炔基或丙炔-2-基。炔基可以是未取代的或被取代，尤其是被一个或多个、更尤其不超过三个以下“取代的”所提及的取代基取代。取代基如氨基或羟基(具有游离可解离的氢)优选不结合至参与叁键的碳原子，而且优选排除其他不足够稳定的取代基。优选未取代的炔基、特别是C2-C7炔基。
[0080] 环烷基是饱和的、单环、稠和多环或螺多环碳环，每个碳环具有3至12个环原子，环烷基优选是C3-C10环烷基，且包括环低级烷基，尤其是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；环烷基是未取代的或被一个或多个取代基取代，尤其是1-3个独立地选自以下“取代基”所定义的取代基的取代基。
[0081] 环烯基优选是C5-C10环烯基，尤其是环戊烯基、环己烯基或环庚烯基；环烯基是未取代的或被一个或多个取代基取代，尤其是1-3个取代基，独立地选自以下“取代基”所定义的取代基。
[0082] 芳基指的是不饱和碳环芳族环系，优选具有不超过16个碳原子的环系统，尤其是不超过10个碳原子，例如具有6至16个、优选6至10个环碳原子，优选单-或二-环，且是未取代的或优选如以下“取代的”所定义被取代。例如，芳基选自苯基或萘基，优选苯基，且优选在每种情况下是未取代的或被“取代的”下所述的取代基取代，特别是选自卤代，尤其氟、氯、溴或碘，特别是氟；卤代-低级烷基，尤其是氟烷基，特别是三氟甲基；羟基；氨基、单或二取代的氨基，尤其烷基取代的氨基、羟基烷基取代的氨基或烷氧基烷基取代的氨基，例如二甲基氨基、2-羟基乙基氨基或2-甲氧基乙基氨基；环氨基，如氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基；氨基-低级烷基，例如氨基甲基、2-氨基乙基或3-氨基丙基；烷基氨基-低级烷基，例如甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、甲基氨基乙基或乙基氨基乙基；二烷基氨基-低级烷基，例如二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、甲基乙基氨基甲基、甲基乙基氨基乙基、二乙基氨基甲基或二乙基氨基乙基；环烷基氨基烷基，例如环丙基氨基甲基、环丙基氨基乙基、环丁基氨基甲基、环丁基氨基乙基、环戊基氨基甲基或环戊基氨基乙基；二环烷基氨基烷基，例如二环丙基氨基甲基、二环丙基氨基乙基、环丙基环丁基氨基甲基或环丙基环丁基氨基乙基；烷基环烷基氨基烷基，例如环丙基甲基氨基甲基、环丙基甲基氨基乙基、环丙基乙基氨基甲基或环丙基乙基氨基乙基；低级烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基(例如异丙氧基)；羟基-低级烷基，例如羟基甲基或2-羟基乙基；羟基低级烷氧基，例如羟基乙氧基；烷氧基低级烷氧基，例如甲氧基乙氧基或乙氧基乙氧基；低级烷基，例如甲基、乙基或异丙基；氰基；氰基-低级烷基，例如2-氰基乙基、2-氰基丙基、2-氰基-2-甲基丙基或3-氰基丙基；脒基；N-羟基脒基；脒基-低级烷基，例如2-脒基-乙基；或N-羟基脒基-低级烷基，例如2-(N-羟基脒基)-乙基；硝基；羧酸；取代的磺酰基，例如烷基取代的磺酰基，如甲磺酰基；磺酰胺，例如N-甲基磺酰胺(或低级烷基氨基磺酰基或N，N-二低级烷基氨基磺酰基，例如甲基氨基磺酰基或二甲基氨基磺酰基)或吡咯烷-1-磺酰基；低级烷基磺酰基氨基，例如甲基磺酰基氨基；低级烷基磺酰基链烷二基氨基，例如甲基磺酰基甲基氨基；低级烷基磺酰基-N-低级烷基磺酰基，例如甲基磺酰基-N-甲基氨基；酰基氨基，例如乙酰基氨基、酰基低级烷基氨基，例如乙酰基甲基氨基；[1，3]二氧杂环戊烯(dioxolo)；取代的[1，3]二氧杂环戊烯，例如2，2-二氟-[1，3]二氧杂环戊烯；烷氧基羰基，如低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基；氨甲酰基；取代的氨甲酰基，如烷基取代的氨甲酰基，例如甲基氨甲酰基和二甲基氨甲酰基。芳基也可以被取代或未取代的杂环取代，优选4-7元环，例如1H-四唑基(特别是1H-四唑-5-基)、吡唑基、咪唑、三唑、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、三唑酮基或甲基咪唑基。芳基也可以被如下所定义的杂环基低级烷基、杂芳基或杂芳基低级烷基取代。
[0083] 优选的未取代的或取代的芳基选自苯基；羟基苯基，例如2-、3-或4-羟基苯基；甲氧基苯基，例如2-、3-或4-甲氧基苯基或3，4-二甲氧基苯基；乙氧基苯基，例如2-、3-或
4-乙氧基苯基或3，4-二乙氧基苯基；丙氧基苯基(例如异丙氧基苯基)如3-丙氧基苯基(例如3-异丙氧基苯基)；甲氧基乙氧基-苯基，例如3-甲氧基-4-乙氧基苯基或4-甲氧基-3-乙氧基苯基，或其他低级-烷氧基苯基，例如3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基；卤代-烷氧基-苯基，例如氟-(异丙氧基)-苯基，例如2-氟-3-异丙氧基苯基；羟基烷氧基苯基，例如2-羟基乙氧基-苯基；羟基烷氧基苯基，例如3-甲氧基-4-羟基苯基；卤代-羟基-苯基，例如氟-羟基-苯基，如3-氟-5-羟基-苯基；羟基-卤代烷基-苯基，
例如羟基-氟烷基-苯基，如3-羟基-5-三氟甲基-苯基；2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯、苯磺酰胺，例如3-N-甲基苯磺酰胺、3-N，N-二甲基苯磺酰胺、3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基、N-苯-3-基-甲磺酰胺或N-甲基-N-苯-3-基-甲磺酰胺；烷基-磺酰基苯
基，例如3-甲磺酰基苯基；苯甲酰胺，例如3-或4-苯甲酰胺，3-或4-N-甲基-苯甲酰胺或2-、3-或4-N，N-二甲基-苯甲酰胺；吡唑-苯基，例如4-吡唑-苯基；咪唑-苯基，例如(1H-咪唑-2-基)苯基。
4-乙氧基苯基或3，4-二乙氧基苯基；丙氧基苯基(例如异丙氧基苯基)如3-丙氧基苯基(例如3-异丙氧基苯基)；甲氧基乙氧基-苯基，例如3-甲氧基-4-乙氧基苯基或4-甲氧基-3-乙氧基苯基，或其他低级-烷氧基苯基，例如3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基；卤代-烷氧基-苯基，例如氟-(异丙氧基)-苯基，例如2-氟-3-异丙氧基苯基；羟基烷氧基苯基，例如2-羟基乙氧基-苯基；羟基烷氧基苯基，例如3-甲氧基-4-羟基苯基；卤代-羟基-苯基，例如氟-羟基-苯基，如3-氟-5-羟基-苯基；羟基-卤代烷基-苯基，
例如羟基-氟烷基-苯基，如3-羟基-5-三氟甲基-苯基；2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯、苯磺酰胺，例如3-N-甲基苯磺酰胺、3-N，N-二甲基苯磺酰胺、3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基、N-苯-3-基-甲磺酰胺或N-甲基-N-苯-3-基-甲磺酰胺；烷基-磺酰基苯
基，例如3-甲磺酰基苯基；苯甲酰胺，例如3-或4-苯甲酰胺，3-或4-N-甲基-苯甲酰胺或2-、3-或4-N，N-二甲基-苯甲酰胺；吡唑-苯基，例如4-吡唑-苯基；咪唑-苯基，例如(1H-咪唑-2-基)苯基。
[0084] 杂环基指的是键合环是不饱和的(＝在环中含有最高可能数量的共轭双键，例如杂芳基或例如吡唑基、吡啶基、嘧啶基)、饱和的或部分饱和的且优选是单环的或在本发明更广的方面是双环的，具有3-16个环原子，更优选4-10个环原子，如6、9或10个环原子，其中1-4个环原子、尤其1或2个环原子是选自氮、氧和硫的杂原子；键合环优选具有4-12个环原子，尤其4-7个环原子，例如6个环原子。对于双环杂环基，键合至式(I)分子其余部分的环可以或可以不含有杂原子。同样，对于双环杂环基，两个环(即键合环和非键合环)可以含有杂原子。
[0085] 在一个实施方案中，杂环基指的是键合环是不饱和的(＝在环中含有最高可能数量的共轭双键，例如杂芳基或例如吡唑基、吡啶基、嘧啶基)、饱和的或部分饱和的且优选是单环的或在本发明更广的方面是双环的，具有3-16个环原子，更优选4-10个环原子，其中至少在键合于式(I)分子基团的环中，一个或多个、优选1至4个环原子、尤其是1或2个环原子是选自氮、氧和硫的杂原子；键合环优选具有4-12个环原子，尤其是4-7个环原子，例如6-10个环原子，尤其是对于杂芳基，如6、9或10个环原子。
[0086] 在一个实施方案中，杂环基可以是未取代的或被一个或多个、尤其1-4个独立地选自“取代的”下所定义的取代基取代，尤其是选自以下的杂环基：环氧乙烷基、氮杂环丙烯基(azirinyl)、1，2-氧硫杂环戊烷基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吲哚基、1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚基、氮杂环丁烷基、吡喃基、噻喃基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、 唑基、异 唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫吗啉基、中氮茚基、异吲哚基、3H-吲哚基、香豆素基(cumaryl)、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、呋咱基、苯并吡喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基(也称为1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基)、1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基(也称为1，3-二甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮基)、1-乙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基(也称为1-乙基-3-甲基-1H-咪唑
并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基)、1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二
氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基(也称为1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基)、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、
2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、2-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、
2-二甲基氨基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶基、
3-甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d][1，3] 嗪基、1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]
嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪基、4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，
2-b][1，4] 嗪基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-d][1，
3] 嗪基和1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-d][1，3] 嗪基；每个这些杂环基是未取代或被一个或两个选自“取代的”下所述取代基的基团取代，特别是选自卤代，尤其氟、氯、溴或碘，更尤其氟或氯，特别是氟；卤代-低级烷基，尤其氟烷基，特别是三氟甲基；羟基；氨基、单或二取代的氨基，尤其是烷基取代的氨基、羟基烷基-取代的氨基或烷氧基烷基-取代的氨基，例如二甲基氨基、2-羟基乙基氨基或2-甲氧基乙基氨基；环氨基如氮丙啶基(aziridinyl)、氮杂环丁烷基或吡咯烷基；取代的环氨基，例如羟基环氨基；氨基-低级烷基，例如氨基甲基、2-氨基乙基或3-氨基丙基；烷基氨基-低级烷基，例如甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、甲基氨基乙基或乙基氨基乙基；二烷基氨基-低级烷基，例如二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、甲基乙基氨基甲基、甲基乙基氨基乙基、二乙基氨基甲基或二乙基氨基乙基；环烷基氨基烷基，例如环丙基氨基甲基、环丙基氨基乙基、环丁基氨基甲基、环丁基氨基乙基、环戊基氨基甲基或环戊基氨基乙基；二环烷基氨基烷基，例如二环丙基氨基甲基、二环丙基氨基乙基、环丙基环丁基氨基甲基或环丙基环丁基氨基乙基；烷基环烷基氨基烷基，例如环丙基甲基氨基甲基、环丙基甲基氨基乙基、环丙基乙基氨基甲基或环丙基乙基氨基乙基；低级烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；环烷氧基，例如环丁氧基；低级-烷氧基烷基，例如甲氧基甲基、甲氧基丙基、乙氧基丙基；羟基-低级烷基，例如羟基甲基或2-羟基乙基；羟基低级环烷基，例如羟基环戊基；羟基低级烷氧基，例如羟基乙氧基；烷氧基低级烷氧基，例如甲氧基乙氧基或乙氧基乙氧基；低级烷基，例如甲基、乙基或异-丙基；氰基；氰基-低级烷基，例如2-氰基乙基、2-氰基丙基、2-氰基-2-甲基丙基或3-氰基丙基；氰基低级环烷基，例如氰基环丁基；脒基；N-羟基脒基；脒基-低级烷基，例如2-脒基-乙基；或N-羟基脒基-低级烷基，例如2-(N-羟基脒基)-乙基；硝基；羧酸；
取代的磺酰基，例如烷基-取代的磺酰基如甲磺酰基；磺酰胺，例如N-甲基磺酰胺或吡咯烷-1-磺酰基；烷基磺酰基氨基，例如甲基磺酰基氨基；烷基磺酰基烷基氨基，例如甲基磺酰基甲基氨基；酰基氨基(也称为烷基羰基氨基)，例如乙酰基氨基；酰基烷基氨基，例如乙酰基甲基氨基；烷基羰基氨基烷基，例如甲基羰基氨基甲基；烷基氨基羰基烷基，例如甲基氨基羰基甲基；烷基羰基-N-烷基氨基，例如甲基羰基-N-甲基氨基；[1，3]二氧杂环戊烯；
取代的[1，3]二氧杂环戊烯，例如2，2-二氟-[1，3]二氧杂环戊烯；烷氧基羰基如低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基；氨甲酰基(也称为氨基羰基)；取代的氨甲酰基，如烷基-取代的氨甲酰基，例如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、异-丙基氨甲酰基或烷氧基烷基-取代的氨甲酰基(也称为烷氧基烷基氨基羰基)，例如2-甲氧基乙基氨甲酰基。杂环基也可以被另一个取代或未取代的杂环基取代，优选4-7元环，例如1H-四唑基(特别是1H-四唑-5-基)、吡唑、咪唑、三唑、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪基、甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、三唑酮基、甲基咪唑基或吗啉代。杂环基也可以被如上所定义的杂环基低级烷基、杂芳基或杂芳基低级烷基取代。
并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基)、1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二
氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基(也称为1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基)、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、
2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、2-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、
2-二甲基氨基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶基、
3-甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d][1，3] 嗪基、1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]
嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪基、4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，
2-b][1，4] 嗪基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-d][1，
3] 嗪基和1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-d][1，3] 嗪基；每个这些杂环基是未取代或被一个或两个选自“取代的”下所述取代基的基团取代，特别是选自卤代，尤其氟、氯、溴或碘，更尤其氟或氯，特别是氟；卤代-低级烷基，尤其氟烷基，特别是三氟甲基；羟基；氨基、单或二取代的氨基，尤其是烷基取代的氨基、羟基烷基-取代的氨基或烷氧基烷基-取代的氨基，例如二甲基氨基、2-羟基乙基氨基或2-甲氧基乙基氨基；环氨基如氮丙啶基(aziridinyl)、氮杂环丁烷基或吡咯烷基；取代的环氨基，例如羟基环氨基；氨基-低级烷基，例如氨基甲基、2-氨基乙基或3-氨基丙基；烷基氨基-低级烷基，例如甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、甲基氨基乙基或乙基氨基乙基；二烷基氨基-低级烷基，例如二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、甲基乙基氨基甲基、甲基乙基氨基乙基、二乙基氨基甲基或二乙基氨基乙基；环烷基氨基烷基，例如环丙基氨基甲基、环丙基氨基乙基、环丁基氨基甲基、环丁基氨基乙基、环戊基氨基甲基或环戊基氨基乙基；二环烷基氨基烷基，例如二环丙基氨基甲基、二环丙基氨基乙基、环丙基环丁基氨基甲基或环丙基环丁基氨基乙基；烷基环烷基氨基烷基，例如环丙基甲基氨基甲基、环丙基甲基氨基乙基、环丙基乙基氨基甲基或环丙基乙基氨基乙基；低级烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；环烷氧基，例如环丁氧基；低级-烷氧基烷基，例如甲氧基甲基、甲氧基丙基、乙氧基丙基；羟基-低级烷基，例如羟基甲基或2-羟基乙基；羟基低级环烷基，例如羟基环戊基；羟基低级烷氧基，例如羟基乙氧基；烷氧基低级烷氧基，例如甲氧基乙氧基或乙氧基乙氧基；低级烷基，例如甲基、乙基或异-丙基；氰基；氰基-低级烷基，例如2-氰基乙基、2-氰基丙基、2-氰基-2-甲基丙基或3-氰基丙基；氰基低级环烷基，例如氰基环丁基；脒基；N-羟基脒基；脒基-低级烷基，例如2-脒基-乙基；或N-羟基脒基-低级烷基，例如2-(N-羟基脒基)-乙基；硝基；羧酸；
取代的磺酰基，例如烷基-取代的磺酰基如甲磺酰基；磺酰胺，例如N-甲基磺酰胺或吡咯烷-1-磺酰基；烷基磺酰基氨基，例如甲基磺酰基氨基；烷基磺酰基烷基氨基，例如甲基磺酰基甲基氨基；酰基氨基(也称为烷基羰基氨基)，例如乙酰基氨基；酰基烷基氨基，例如乙酰基甲基氨基；烷基羰基氨基烷基，例如甲基羰基氨基甲基；烷基氨基羰基烷基，例如甲基氨基羰基甲基；烷基羰基-N-烷基氨基，例如甲基羰基-N-甲基氨基；[1，3]二氧杂环戊烯；
取代的[1，3]二氧杂环戊烯，例如2，2-二氟-[1，3]二氧杂环戊烯；烷氧基羰基如低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基；氨甲酰基(也称为氨基羰基)；取代的氨甲酰基，如烷基-取代的氨甲酰基，例如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、异-丙基氨甲酰基或烷氧基烷基-取代的氨甲酰基(也称为烷氧基烷基氨基羰基)，例如2-甲氧基乙基氨甲酰基。杂环基也可以被另一个取代或未取代的杂环基取代，优选4-7元环，例如1H-四唑基(特别是1H-四唑-5-基)、吡唑、咪唑、三唑、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪基、甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、三唑酮基、甲基咪唑基或吗啉代。杂环基也可以被如上所定义的杂环基低级烷基、杂芳基或杂芳基低级烷基取代。
[0087] 在另一个实施方案中，杂环基可以是未取代的，或被一个或多个、尤其1至4个独立地选自“取代的”下所定义的取代基取代；尤其是选自下组的杂环基：环氧乙烷基、氮杂环丙烯基、1，2-氧硫杂环戊烷基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吲哚基、1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚基、氮杂环丁烷基、吡喃基、噻喃基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、 唑基、异 唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫吗啉基、中氮茚基、异吲哚基、3H-吲哚基、香豆素基、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、呋咱基、苯并吡喃基、异苯并二氢吡喃基和苯并二氢吡喃基；这些杂环基的每一个是未取代的或被1至2个选自“取代的”下所述的取代基取代，特别是选自卤代、尤其氟、氯、溴或碘，更尤其氟或氯，特别是氟；卤代-低级烷基，尤其氟烷基，特别是三氟甲基；羟基；氨基、单或二取代的氨基、尤其是烷基取代的氨基、羟基烷基-取代的氨基或烷氧基烷基-取代的氨基，例如二甲基氨基、2-羟基乙基氨基或2-甲氧基乙基氨基；环氨基，如氮丙啶基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基；氨基-低级烷基，例如氨基甲基、2-氨基乙基或3-氨基丙基；烷基氨基-低级烷基，例如甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、甲基氨基乙基或乙基氨基乙基；二烷基氨基-低级烷基，例如二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、甲基乙基氨基甲基、甲基乙基氨基乙基、二乙基氨基甲基或二乙基氨基乙基；环烷基氨基烷基，例如环丙基氨基甲基、环丙基氨基乙基、环丁基氨基甲基、环丁基氨基乙基、环戊基氨基甲基或环戊基氨基乙基；二环烷基氨基烷基，例如二环丙基氨基甲基、二环丙基氨基乙基、环丙基环丁基氨基甲基或环丙基环丁基氨基乙基；烷基环烷基氨基烷基，例如环丙基甲基氨基甲基、环丙基甲基氨基乙基、环丙基乙基氨基甲基或环丙基乙基氨基乙基；低级烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；羟基-低级烷基，例如羟基甲基或2-羟基乙基；羟基低级烷氧基，例如羟基乙氧基；烷氧基低级烷氧基，例如甲氧基乙氧基或乙氧基乙氧基；低级烷基，例如甲基、乙基或异丙基；氰基；氰基-低级烷基，例如2-氰基乙基、2-氰基丙基、2-氰基-2-甲基丙基或3-氰基丙基；脒基；N-羟基脒基；脒基-低级烷基，例如2-脒基-乙基；或N-羟基脒基-低级烷基，例如2-(N-羟基脒基)-乙基；硝基；羧酸；取代的磺酰基，例如烷基-取代的磺酰基，如甲磺酰基；磺酰胺，例如N-甲基磺酰胺或吡咯烷-1-磺酰基；烷基磺酰基氨基，例如甲基磺酰基氨基；烷基磺酰基烷基氨基，例如甲基磺酰基甲基氨基；酰基氨基，例如乙酰基氨基；酰基烷基氨基，例如乙酰基甲基氨基；[1，3]二氧杂环戊烯；取代的[1，3]二氧杂环戊烯，例如2，2-二氟-[1，3]二氧杂环戊烯；烷氧基羰基，如低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基；氨甲酰基；取代的氨甲酰基，如烷基-取代的氨甲酰基，例如甲基氨甲酰基。杂环基也可以被另一个取代或未取代的杂环基取代，优选4-7元环，例如1H-四唑基(特别是
1H-四唑-5-基)、吡唑、咪唑、三唑、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、三唑酮基或甲基咪唑基。杂环基也可以被本文所定义的杂环基低级烷基、杂芳基或杂芳基低级烷基取代。
1H-四唑-5-基)、吡唑、咪唑、三唑、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、三唑酮基或甲基咪唑基。杂环基也可以被本文所定义的杂环基低级烷基、杂芳基或杂芳基低级烷基取代。
[0088] 在一个实施方案中，非常优选的杂环基可以是取代的或未取代的，包括吲哚基、1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚基、吡啶基、嘧啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡唑基、吡嗪基、喹啉基、喹喔啉基、1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、1-乙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，
5-b]吡啶基、1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、2-二甲基氨基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、2-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基，3-甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶基、3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶基、2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d][1，3] 嗪基、2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d][1，3] 嗪基、4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪基、1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-d][1，3] 嗪基和2-氧代-1，4-二氢-2H-吡
啶并[3，2-d][1，3] 嗪基，其中每个可以是未取代的或取代的。
5-b]吡啶基、1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、2-二甲基氨基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、2-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基，3-甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶基、3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶基、2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d][1，3] 嗪基、2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d][1，3] 嗪基、4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪基、1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-d][1，3] 嗪基和2-氧代-1，4-二氢-2H-吡
啶并[3，2-d][1，3] 嗪基，其中每个可以是未取代的或取代的。
[0089] 在另一个实施方案中，非常优选的杂环基每个可以是取代的或未取代的，包括1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚基、吡啶基、嘧啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡唑基、吡嗪基、喹啉基、1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，
5-b]吡啶基、1-乙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、2-二甲基氨基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、2-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3-甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶基、3H-[1，2，3]三唑并[4，
5-b]吡啶基、2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、1-甲基-2-氧代-1，
4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d][1，3] 嗪基、2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d][1，
3] 嗪基、4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪基、1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、
2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-d][1，3] 嗪基和2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-d][1，3] 嗪基。
5-b]吡啶基、1-乙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、2-二甲基氨基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、2-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3-甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶基、3H-[1，2，3]三唑并[4，
5-b]吡啶基、2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、1-甲基-2-氧代-1，
4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d][1，3] 嗪基、2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d][1，
3] 嗪基、4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪基、1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、
2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-d][1，3] 嗪基和2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-d][1，3] 嗪基。
[0090] 在另一个实施方案中，杂环基可以是取代的或未取代的，包括吲哚基、1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚基、吡啶基、嘧啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡唑基、吡嗪基、喹啉基、喹喔啉基，其中每个可以是未取代的或取代的。
[0091] 在一个实施方案中，未取代或取代的杂环基选自吡啶基；烷基吡啶基，特别是低级烷基吡啶基，例如甲基吡啶基，例如2-、3-或4-甲基吡啶基，尤其2-甲基吡啶基或3-甲基吡啶基；烷氧基吡啶基，特别是低级-烷氧基吡啶基，例如甲氧基吡啶基，例如2-、3-或4-甲氧基吡啶基，尤其2-甲氧基吡啶基或3-甲氧基吡啶基，或二-甲氧基吡啶基，例如
2，3-二甲氧基吡啶基，或乙氧基吡啶基，例如2-、3-或4-乙氧基吡啶基，尤其2-乙氧基吡啶基或3-乙氧基吡啶基，或二-乙氧基吡啶基，例如2，3-二乙氧基吡啶基，或丙氧基吡啶基，例如2-或3-丙氧基吡啶基，或异丙氧基吡啶基，例如2-或3-异丙氧基吡啶基；环烷基氧基吡啶基，例如2-或3-环丁基氧基吡啶基；(卤代烷氧基)吡啶基，例如3-(1，3-二氟丙-2-基氧基)-吡啶基或3-(2-氟乙-1-基氧基)-吡啶基或3-(二氟甲基氧基)-吡啶
基；环烷基烷氧基吡啶基，例如环丙基甲氧基-吡啶基，例如2或3-环丙基甲氧基-吡啶基；烷氧基烷基吡啶基，例如甲氧基甲基吡啶基，例如2或3-甲氧基甲基吡啶基或乙氧基甲基吡啶基或2-甲氧基-丙-2-基或2-乙氧基-丙-2-基；烷氧基烷氧基吡啶基，特别是甲氧基乙氧基吡啶基，例如2或3-甲氧基乙氧基吡啶基；(烷基)(烷氧基烷氧基)吡啶基，例如(甲基)(甲氧基乙氧基)吡啶基；苄氧基烷氧基吡啶基，特别是苄氧基乙氧基吡啶基或苄氧基丙氧基吡啶基，例如2-苄氧基乙氧基吡啶基或3-苄氧基丙氧基吡啶基；羟基烷基吡啶基，例如2或3-(2-羟基乙基)-吡啶基或羟基戊基吡啶基，例如3-(3-羟基戊基)-吡啶基或羟基丙基吡啶基，例如3-(2-羟基丙-2-基)-吡啶基或羟基-1，1-二甲基-乙基吡啶基；羟基环烷基吡啶基，例如3-(1-羟基环戊基)-吡啶基；羟基氟烷基吡啶基，例如羟基氟丙基吡啶基；氨基烷基吡啶基，例如氨基甲基吡啶基；烷基-磺酰基吡啶基，例如甲磺酰基吡啶基，尤其3-甲磺酰基吡啶基；羟基烷氧基吡啶基，例如2-(2-羟基乙氧基)-吡啶基或2-(3-羟基丙氧基)-吡啶基；羟基烷基吡啶基，例如羟基甲基吡啶基，尤其2-(羟基甲基)-吡啶基；烷氧基羰基吡啶基，例如甲氧基羰基吡啶基，尤其2-甲氧基羰基-吡啶基；
氨基吡啶基，例如2-或3-氨基吡啶基；烷基氨基吡啶基，特别是低级烷基氨基吡啶基，例如2-、3-或4-甲基氨基吡啶基，尤其2-或3-甲基氨基吡啶基，2-、3-或4-乙基氨基吡啶基，尤其2-或3-乙基氨基吡啶基，例如2-或3-(1-或2-丙基)氨基吡啶基；二烷基氨基吡啶基，特别是二-低级烷基氨基吡啶基，例如2-、3-或4-二甲基氨基吡啶基、尤其-二甲基氨基吡啶基或2-、3-或4-二乙基氨基吡啶基、尤其2-或3-二乙基氨基吡啶基，或例如2-、3-或4-乙基甲基氨基吡啶基，尤其2-乙基甲基氨基吡啶基或3-乙基甲基氨基吡啶基，或例如2-、3-或4-异丙基甲基氨基吡啶基，尤其2-异丙基甲基氨基吡啶基或3-异丙基甲基氨基吡啶基；环烷基氨基吡啶基，例如环丁基氨基吡啶基；(N-烷基-N-环烷基氨基)吡啶基，例如(N-甲基-N-环丁基氨基)吡啶基；(烷基)(氨基)吡啶基，例如(低级烷基)(氨基)吡啶基、特别是(甲基)(氨基)吡啶基如2-甲基-3-氨基-吡啶基或(乙
基)(氨基)吡啶基如2-乙基-3-氨基-吡啶基；(卤代)(氨基)吡啶基，例如(氟)(氨
基)吡啶基或(氯)(氨基)吡啶基；(卤代)(烷基氨基)吡啶基，例如(氟)(甲基氨基)
吡啶基、(氟)(乙基氨基)吡啶基；(卤代)(二烷基氨基)吡啶基，例如(氟)(二甲基氨基)吡啶基；(卤代)(羟基烷基)吡啶基，例如(氯)(羟基甲基)吡啶基；(烷氧基)(烷
基)吡啶基，例如(甲氧基)(甲基)吡啶基或(乙氧基)(甲基)吡啶基，或(丙氧基)
(甲基)吡啶基或(丙氧基)(乙基)吡啶基或(乙氧基)(乙基)吡啶基；(烷氧基)(烷
氧基)吡啶基，例如(丙氧基)(甲氧基)吡啶基或(丙氧基)(乙氧基)吡啶基或(甲氧
基)(甲氧基)吡啶基或(乙氧基)(甲氧基)吡啶基；(烷氧基)(烷氧基烷基)吡啶基，
例如(异丙氧基)(甲氧基甲基)吡啶基或(甲氧基)(甲氧基甲基)吡啶基或(甲氧基)
(乙氧基甲基)吡啶基或(乙氧基)(甲氧基甲基)吡啶基；(烷氧基)(氘代烷氧基-烷
基)吡啶基，例如(乙氧基)(三氘代甲氧基甲基)吡啶基；(烷氧基)(羟基烷基)吡啶基，例如异丙氧基)(羟基甲基)吡啶基或(甲氧基)(羟基甲基)吡啶基，如3-甲氧基-2-羟
基甲基-吡啶基或2-甲氧基-3-羟基甲基-吡啶基或(乙氧基)(羟基甲基)吡啶基，如
3-乙氧基-2-羟基甲基-吡啶基；(卤代烷氧基)(烷基)吡啶基，例如(卤代-异丙氧基)(甲基)吡啶基，如3-(1，3-二氟丙-2-基氧基)-2-(甲基)-吡啶基；(卤代烷氧基)(羟基烷基)吡啶基，例如3-(1，3-二氟丙-2-基氧基)-2-(羟基甲基)-吡啶基；(烷氧基烷氧基)(羟基烷基)吡啶基，例如(甲氧基乙氧基)(羟基甲基)吡啶基，如3-甲氧基乙氧基-2-羟基甲基-吡啶基(特别是3-甲氧基乙氧基-2-羟基甲基-吡啶-5-基)；(烷基)
(烷基氨基)吡啶基，例如(甲基)(乙基氨基)吡啶基如2-甲基-3-乙基氨基-吡啶基或
(甲基)(甲基氨基)吡啶基如3-甲基-2-甲基氨基-吡啶基或(乙基)(乙基氨基)吡
啶基如2-乙基-3-乙基氨基-吡啶基或(乙基)(异丙基氨基)吡啶基如2-乙基-3-异
丙基氨基-吡啶基；(烷基)(二-烷基氨基)吡啶基，例如(甲基)(N-甲基-N-乙基氨
基)吡啶基如2-甲基-3-(N-甲基-N-乙基氨基)-吡啶基或(甲基)(N，N-二甲基氨基)
吡啶基如2-甲基-3-(N，N-二甲基氨基)-吡啶基；环氨基吡啶基，例如氮杂环丁烷基吡啶基、尤其2-氮杂环丁烷-1-基-吡啶基或吡咯烷基吡啶基、尤其2-吡咯烷-2-基吡啶基；
环醚-取代的氨基-吡啶基，例如四氢吡喃氨基-吡啶基；羟基-环氨基吡啶基，例如羟基-吡咯烷基吡啶基；低级烷氧基-环氨基吡啶基，例如甲氧基-吡咯烷基吡啶基；羟基烷基氨基吡啶基，例如2-(2-羟基乙基氨基)-吡啶基；(烷基)(羟基)吡啶基，例如2-(甲基)-3-(羟基)-吡啶基或2-(乙基)-3-(羟基)-吡啶基；(羟基烷基)(烷基氨基)吡
啶基，例如(羟基甲基)(乙基氨基)-吡啶基，例如或(羟基甲基)(甲基氨基)-吡啶基；
(羟基烷基)(氨基)吡啶基，例如(羟基甲基)(氨基)-吡啶基；(烷氧基烷基)(烷基氨
基)吡啶基，例如(甲氧基甲基)(乙基氨基)-吡啶基，或(甲氧基甲基)(甲基氨基)-吡啶基，或(乙氧基甲基)(乙基氨基)-吡啶基；(烷氧基烷基)(氨基)吡啶基，例如(乙氧基甲基)(氨基)-吡啶基或(甲氧基甲基)(氨基)-吡啶基；氨基-卤代低级烷基-吡啶
基，例如氨基-三氟甲基-吡啶基、尤其2-氨基-3-三氟甲基-吡啶基；烷基氨基-卤代烷基-吡啶基，例如甲基氨基-三氟甲基-吡啶基，或例如乙基氨基-三氟甲基-吡啶基；卤代烷基-氘代低级烷基氨基-吡啶基，例如三氟甲基-三氘代甲基氨基-吡啶基；卤代烷基吡啶基，特别是卤代低级烷基吡啶基，尤其2-、3-或4-三氟甲基吡啶基，最尤其2-三氟甲基吡啶基；氰基烷基吡啶基，例如氰基丙基吡啶基；氰基环烷基吡啶基，例如氰基环丁基吡啶基；卤代吡啶基，特别是氟吡啶基，尤其2-氟吡啶基；卤代-烷氧基-吡啶基，例如氟-甲氧基-吡啶基如3-氟-2-甲氧基-吡啶基；氨甲酰基吡啶基，尤其2-(氨甲酰基)吡啶基；
烷基-取代的氨甲酰基，例如甲基氨甲酰基，尤其2-(甲基氨甲酰基)吡啶基；哌嗪基吡啶基，例如1-哌嗪基吡啶基；N-烷基哌嗪基吡啶基，例如N-甲基哌嗪基吡啶基；烷基磺酰氨基(sulfonamido)吡啶基，例如甲基磺酰氨基吡啶基；二烷基磺酰氨基吡啶基，例如二甲基磺酰氨基吡啶基；(烷基磺酰氨基)(烷基)吡啶基，例如(甲基磺酰氨基)(甲基)吡啶基；
(烷基磺酰氨基)(卤代)吡啶基，例如(甲基磺酰氨基)(氯)吡啶基；(烷基磺酰氨基烷基)吡啶基，例如(甲基磺酰氨基甲基)吡啶基；二烷基磺酰氨基(烷基)吡啶基，例如二甲基磺酰氨基(甲基)吡啶基；3H-四唑-5-基吡啶基，例如2-(3H-四唑-5-基)吡啶基
(特别是2-(3H-四唑-5-基)吡啶-5-基)；烷基羰基氨基烷基吡啶基，例如甲基羰基氨基甲基吡啶基；(卤代)(烷基羰基氨基)吡啶基，例如(氯)(甲基羰基氨基)吡啶基；(烷氧基)(烷基羰基氨基)吡啶基，例如(甲氧基)(甲基羰基氨基)吡啶基或(乙氧基)(甲基
羰基氨基)吡啶基；(烷氧基)(烷基羰基-N-烷基氨基)吡啶基，例如(甲氧基)(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶基或(乙氧基)(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶基；(烷氧基)(硝
基)吡啶基，例如(甲氧基)(硝基)吡啶基；(烷氧基)(氰基)吡啶基，例如(甲氧基)(氰基)吡啶基；(烷氧基)(氨基)吡啶基，例如(甲氧基)(氨基)吡啶基；(烷氧基)(烷基
氨基)吡啶基，例如(甲氧基)(乙基氨基)吡啶基；(烷氧基烷基)(烷基氨基)吡啶基，例如(甲氧基甲基)(甲基氨基)吡啶基或(甲氧基甲基)(乙基氨基)吡啶基；(烷氧基)
(烷基氨基羰基)吡啶基，例如(甲氧基)(甲基氨基羰基)吡啶基；烷基氨基羰基烷基吡啶基，例如甲基氨基羰基甲基吡啶基；(氨基)(烷基氨基羰基)吡啶基，例如(氨基)(甲基氨基羰基)吡啶基或(氨基)(乙基氨基羰基)吡啶基或(氨基)(异丙基氨基羰基)吡
啶基；(氨基)(烷氧基烷基氨基羰基)吡啶基，例如(氨基)(甲氧基乙基氨基羰基)吡啶基；(烷基氨基)(烷基氨基羰基)吡啶基，例如(甲基氨基)(乙基氨基羰基)吡啶基；(烷氧基)(氨基羰基)吡啶基，例如(甲氧基)(氨基羰基)吡啶基；(烷氧基)(羟基羰基)吡啶基，例如(甲氧基)(羟基羰基)吡啶基；吗啉基吡啶基，例如吗啉-4-基吡啶基；(1H-吡唑基)-吡啶基，例如(1H-吡唑-1-基)-吡啶基；低级烷基取代的(1H-咪唑-1-基)-吡
啶基，例如甲基-取代的(1H-咪唑-1-基)-吡啶基；
2，3-二甲氧基吡啶基，或乙氧基吡啶基，例如2-、3-或4-乙氧基吡啶基，尤其2-乙氧基吡啶基或3-乙氧基吡啶基，或二-乙氧基吡啶基，例如2，3-二乙氧基吡啶基，或丙氧基吡啶基，例如2-或3-丙氧基吡啶基，或异丙氧基吡啶基，例如2-或3-异丙氧基吡啶基；环烷基氧基吡啶基，例如2-或3-环丁基氧基吡啶基；(卤代烷氧基)吡啶基，例如3-(1，3-二氟丙-2-基氧基)-吡啶基或3-(2-氟乙-1-基氧基)-吡啶基或3-(二氟甲基氧基)-吡啶
基；环烷基烷氧基吡啶基，例如环丙基甲氧基-吡啶基，例如2或3-环丙基甲氧基-吡啶基；烷氧基烷基吡啶基，例如甲氧基甲基吡啶基，例如2或3-甲氧基甲基吡啶基或乙氧基甲基吡啶基或2-甲氧基-丙-2-基或2-乙氧基-丙-2-基；烷氧基烷氧基吡啶基，特别是甲氧基乙氧基吡啶基，例如2或3-甲氧基乙氧基吡啶基；(烷基)(烷氧基烷氧基)吡啶基，例如(甲基)(甲氧基乙氧基)吡啶基；苄氧基烷氧基吡啶基，特别是苄氧基乙氧基吡啶基或苄氧基丙氧基吡啶基，例如2-苄氧基乙氧基吡啶基或3-苄氧基丙氧基吡啶基；羟基烷基吡啶基，例如2或3-(2-羟基乙基)-吡啶基或羟基戊基吡啶基，例如3-(3-羟基戊基)-吡啶基或羟基丙基吡啶基，例如3-(2-羟基丙-2-基)-吡啶基或羟基-1，1-二甲基-乙基吡啶基；羟基环烷基吡啶基，例如3-(1-羟基环戊基)-吡啶基；羟基氟烷基吡啶基，例如羟基氟丙基吡啶基；氨基烷基吡啶基，例如氨基甲基吡啶基；烷基-磺酰基吡啶基，例如甲磺酰基吡啶基，尤其3-甲磺酰基吡啶基；羟基烷氧基吡啶基，例如2-(2-羟基乙氧基)-吡啶基或2-(3-羟基丙氧基)-吡啶基；羟基烷基吡啶基，例如羟基甲基吡啶基，尤其2-(羟基甲基)-吡啶基；烷氧基羰基吡啶基，例如甲氧基羰基吡啶基，尤其2-甲氧基羰基-吡啶基；
氨基吡啶基，例如2-或3-氨基吡啶基；烷基氨基吡啶基，特别是低级烷基氨基吡啶基，例如2-、3-或4-甲基氨基吡啶基，尤其2-或3-甲基氨基吡啶基，2-、3-或4-乙基氨基吡啶基，尤其2-或3-乙基氨基吡啶基，例如2-或3-(1-或2-丙基)氨基吡啶基；二烷基氨基吡啶基，特别是二-低级烷基氨基吡啶基，例如2-、3-或4-二甲基氨基吡啶基、尤其-二甲基氨基吡啶基或2-、3-或4-二乙基氨基吡啶基、尤其2-或3-二乙基氨基吡啶基，或例如2-、3-或4-乙基甲基氨基吡啶基，尤其2-乙基甲基氨基吡啶基或3-乙基甲基氨基吡啶基，或例如2-、3-或4-异丙基甲基氨基吡啶基，尤其2-异丙基甲基氨基吡啶基或3-异丙基甲基氨基吡啶基；环烷基氨基吡啶基，例如环丁基氨基吡啶基；(N-烷基-N-环烷基氨基)吡啶基，例如(N-甲基-N-环丁基氨基)吡啶基；(烷基)(氨基)吡啶基，例如(低级烷基)(氨基)吡啶基、特别是(甲基)(氨基)吡啶基如2-甲基-3-氨基-吡啶基或(乙
基)(氨基)吡啶基如2-乙基-3-氨基-吡啶基；(卤代)(氨基)吡啶基，例如(氟)(氨
基)吡啶基或(氯)(氨基)吡啶基；(卤代)(烷基氨基)吡啶基，例如(氟)(甲基氨基)
吡啶基、(氟)(乙基氨基)吡啶基；(卤代)(二烷基氨基)吡啶基，例如(氟)(二甲基氨基)吡啶基；(卤代)(羟基烷基)吡啶基，例如(氯)(羟基甲基)吡啶基；(烷氧基)(烷
基)吡啶基，例如(甲氧基)(甲基)吡啶基或(乙氧基)(甲基)吡啶基，或(丙氧基)
(甲基)吡啶基或(丙氧基)(乙基)吡啶基或(乙氧基)(乙基)吡啶基；(烷氧基)(烷
氧基)吡啶基，例如(丙氧基)(甲氧基)吡啶基或(丙氧基)(乙氧基)吡啶基或(甲氧
基)(甲氧基)吡啶基或(乙氧基)(甲氧基)吡啶基；(烷氧基)(烷氧基烷基)吡啶基，
例如(异丙氧基)(甲氧基甲基)吡啶基或(甲氧基)(甲氧基甲基)吡啶基或(甲氧基)
(乙氧基甲基)吡啶基或(乙氧基)(甲氧基甲基)吡啶基；(烷氧基)(氘代烷氧基-烷
基)吡啶基，例如(乙氧基)(三氘代甲氧基甲基)吡啶基；(烷氧基)(羟基烷基)吡啶基，例如异丙氧基)(羟基甲基)吡啶基或(甲氧基)(羟基甲基)吡啶基，如3-甲氧基-2-羟
基甲基-吡啶基或2-甲氧基-3-羟基甲基-吡啶基或(乙氧基)(羟基甲基)吡啶基，如
3-乙氧基-2-羟基甲基-吡啶基；(卤代烷氧基)(烷基)吡啶基，例如(卤代-异丙氧基)(甲基)吡啶基，如3-(1，3-二氟丙-2-基氧基)-2-(甲基)-吡啶基；(卤代烷氧基)(羟基烷基)吡啶基，例如3-(1，3-二氟丙-2-基氧基)-2-(羟基甲基)-吡啶基；(烷氧基烷氧基)(羟基烷基)吡啶基，例如(甲氧基乙氧基)(羟基甲基)吡啶基，如3-甲氧基乙氧基-2-羟基甲基-吡啶基(特别是3-甲氧基乙氧基-2-羟基甲基-吡啶-5-基)；(烷基)
(烷基氨基)吡啶基，例如(甲基)(乙基氨基)吡啶基如2-甲基-3-乙基氨基-吡啶基或
(甲基)(甲基氨基)吡啶基如3-甲基-2-甲基氨基-吡啶基或(乙基)(乙基氨基)吡
啶基如2-乙基-3-乙基氨基-吡啶基或(乙基)(异丙基氨基)吡啶基如2-乙基-3-异
丙基氨基-吡啶基；(烷基)(二-烷基氨基)吡啶基，例如(甲基)(N-甲基-N-乙基氨
基)吡啶基如2-甲基-3-(N-甲基-N-乙基氨基)-吡啶基或(甲基)(N，N-二甲基氨基)
吡啶基如2-甲基-3-(N，N-二甲基氨基)-吡啶基；环氨基吡啶基，例如氮杂环丁烷基吡啶基、尤其2-氮杂环丁烷-1-基-吡啶基或吡咯烷基吡啶基、尤其2-吡咯烷-2-基吡啶基；
环醚-取代的氨基-吡啶基，例如四氢吡喃氨基-吡啶基；羟基-环氨基吡啶基，例如羟基-吡咯烷基吡啶基；低级烷氧基-环氨基吡啶基，例如甲氧基-吡咯烷基吡啶基；羟基烷基氨基吡啶基，例如2-(2-羟基乙基氨基)-吡啶基；(烷基)(羟基)吡啶基，例如2-(甲基)-3-(羟基)-吡啶基或2-(乙基)-3-(羟基)-吡啶基；(羟基烷基)(烷基氨基)吡
啶基，例如(羟基甲基)(乙基氨基)-吡啶基，例如或(羟基甲基)(甲基氨基)-吡啶基；
(羟基烷基)(氨基)吡啶基，例如(羟基甲基)(氨基)-吡啶基；(烷氧基烷基)(烷基氨
基)吡啶基，例如(甲氧基甲基)(乙基氨基)-吡啶基，或(甲氧基甲基)(甲基氨基)-吡啶基，或(乙氧基甲基)(乙基氨基)-吡啶基；(烷氧基烷基)(氨基)吡啶基，例如(乙氧基甲基)(氨基)-吡啶基或(甲氧基甲基)(氨基)-吡啶基；氨基-卤代低级烷基-吡啶
基，例如氨基-三氟甲基-吡啶基、尤其2-氨基-3-三氟甲基-吡啶基；烷基氨基-卤代烷基-吡啶基，例如甲基氨基-三氟甲基-吡啶基，或例如乙基氨基-三氟甲基-吡啶基；卤代烷基-氘代低级烷基氨基-吡啶基，例如三氟甲基-三氘代甲基氨基-吡啶基；卤代烷基吡啶基，特别是卤代低级烷基吡啶基，尤其2-、3-或4-三氟甲基吡啶基，最尤其2-三氟甲基吡啶基；氰基烷基吡啶基，例如氰基丙基吡啶基；氰基环烷基吡啶基，例如氰基环丁基吡啶基；卤代吡啶基，特别是氟吡啶基，尤其2-氟吡啶基；卤代-烷氧基-吡啶基，例如氟-甲氧基-吡啶基如3-氟-2-甲氧基-吡啶基；氨甲酰基吡啶基，尤其2-(氨甲酰基)吡啶基；
烷基-取代的氨甲酰基，例如甲基氨甲酰基，尤其2-(甲基氨甲酰基)吡啶基；哌嗪基吡啶基，例如1-哌嗪基吡啶基；N-烷基哌嗪基吡啶基，例如N-甲基哌嗪基吡啶基；烷基磺酰氨基(sulfonamido)吡啶基，例如甲基磺酰氨基吡啶基；二烷基磺酰氨基吡啶基，例如二甲基磺酰氨基吡啶基；(烷基磺酰氨基)(烷基)吡啶基，例如(甲基磺酰氨基)(甲基)吡啶基；
(烷基磺酰氨基)(卤代)吡啶基，例如(甲基磺酰氨基)(氯)吡啶基；(烷基磺酰氨基烷基)吡啶基，例如(甲基磺酰氨基甲基)吡啶基；二烷基磺酰氨基(烷基)吡啶基，例如二甲基磺酰氨基(甲基)吡啶基；3H-四唑-5-基吡啶基，例如2-(3H-四唑-5-基)吡啶基
(特别是2-(3H-四唑-5-基)吡啶-5-基)；烷基羰基氨基烷基吡啶基，例如甲基羰基氨基甲基吡啶基；(卤代)(烷基羰基氨基)吡啶基，例如(氯)(甲基羰基氨基)吡啶基；(烷氧基)(烷基羰基氨基)吡啶基，例如(甲氧基)(甲基羰基氨基)吡啶基或(乙氧基)(甲基
羰基氨基)吡啶基；(烷氧基)(烷基羰基-N-烷基氨基)吡啶基，例如(甲氧基)(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶基或(乙氧基)(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶基；(烷氧基)(硝
基)吡啶基，例如(甲氧基)(硝基)吡啶基；(烷氧基)(氰基)吡啶基，例如(甲氧基)(氰基)吡啶基；(烷氧基)(氨基)吡啶基，例如(甲氧基)(氨基)吡啶基；(烷氧基)(烷基
氨基)吡啶基，例如(甲氧基)(乙基氨基)吡啶基；(烷氧基烷基)(烷基氨基)吡啶基，例如(甲氧基甲基)(甲基氨基)吡啶基或(甲氧基甲基)(乙基氨基)吡啶基；(烷氧基)
(烷基氨基羰基)吡啶基，例如(甲氧基)(甲基氨基羰基)吡啶基；烷基氨基羰基烷基吡啶基，例如甲基氨基羰基甲基吡啶基；(氨基)(烷基氨基羰基)吡啶基，例如(氨基)(甲基氨基羰基)吡啶基或(氨基)(乙基氨基羰基)吡啶基或(氨基)(异丙基氨基羰基)吡
啶基；(氨基)(烷氧基烷基氨基羰基)吡啶基，例如(氨基)(甲氧基乙基氨基羰基)吡啶基；(烷基氨基)(烷基氨基羰基)吡啶基，例如(甲基氨基)(乙基氨基羰基)吡啶基；(烷氧基)(氨基羰基)吡啶基，例如(甲氧基)(氨基羰基)吡啶基；(烷氧基)(羟基羰基)吡啶基，例如(甲氧基)(羟基羰基)吡啶基；吗啉基吡啶基，例如吗啉-4-基吡啶基；(1H-吡唑基)-吡啶基，例如(1H-吡唑-1-基)-吡啶基；低级烷基取代的(1H-咪唑-1-基)-吡
啶基，例如甲基-取代的(1H-咪唑-1-基)-吡啶基；
[0092] 嘧啶基；低级烷基氨基嘧啶基，例如2-或4-甲基氨基嘧啶基或2-或4-乙基氨基嘧啶基；二-低级烷基氨基嘧啶基，例如2-或4-甲基乙基氨基嘧啶基、2-或4-二甲基氨基嘧啶基，尤其2-二甲基氨基嘧啶基；烷氧基嘧啶基，特别是甲氧基嘧啶基或乙氧基嘧啶基，例如2-甲氧基嘧啶基或2-乙氧基嘧啶基；二-烷氧基嘧啶基，例如2，4-二甲氧基嘧啶基；(烷基氨基)(烷氧基)嘧啶基，例如(甲基氨基)(甲氧基)嘧啶基或(乙基氨基)(甲氧基)嘧啶基；环氨基嘧啶基，例如吡咯烷基嘧啶基；氨基嘧啶基，特别是2-氨基嘧啶基；烷基氨基嘧啶基，例如2-甲基氨基嘧啶基；二烷基氨基嘧啶基，例如2-二甲基氨基嘧啶基；1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基；1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基；吡嗪基；吡唑基；取代的吡唑基，例如羟基烷基吡唑基，尤其1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑基或1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑基；喹啉基；2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基；1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基；1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、1-乙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、2-二甲基氨基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、2-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3-甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶基、2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d][1，3] 嗪基、4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪基、1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基和1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-d][1，3] 嗪基。
[0093] 在另一个实施方案中，未取代或取代的杂环基选自吡啶基；烷基吡啶基，特别是低级烷基吡啶基，例如甲基吡啶基，例如2-、3-或4-甲基吡啶基，尤其2-甲基吡啶基或3-甲基吡啶基；烷氧基吡啶基，特别是低级烷氧基吡啶基，例如甲氧基吡啶基，例如2-、3-或4-甲氧基吡啶基，尤其2-甲氧基吡啶基或3-甲氧基吡啶基或二-甲氧基吡啶基，例如2，
3-二甲氧基吡啶基，或乙氧基吡啶基，例如2-、3-或4-乙氧基吡啶基，尤其2-乙氧基吡啶基或3-乙氧基吡啶基或二-乙氧基吡啶基，例如2，3-二乙氧基吡啶基，或丙氧基吡啶基，例如2-或-丙基氧基吡啶基，或异丙基氧基吡啶基，例如2-或3-异丙基氧基吡啶基；
环烷基氧基吡啶基，例如2-或3-环丁基氧基吡啶基；环烷基烷氧基吡啶基，例如环丙基甲氧基-吡啶基，例如2或3-环丙基甲氧基-吡啶基；甲氧基甲基吡啶基，例如2或3-甲氧基甲基吡啶基；烷氧基烷氧基吡啶基，特别是甲氧基乙氧基吡啶基，例如2或3-甲氧基乙氧基吡啶基；苄氧基烷氧基吡啶基，特别是苄氧基乙氧基吡啶基或苄氧基丙氧基吡啶基，例如2-苄氧基乙氧基吡啶基或3-苄氧基丙氧基吡啶基；羟基烷基吡啶基，如2或3-(2-羟基乙基)-吡啶基；烷基-磺酰基吡啶基，例如甲磺酰基吡啶基，尤其3-甲磺酰基吡啶基；
羟基烷氧基吡啶基，例如2-(2-羟基乙氧基)-吡啶基或2-(3-羟基丙氧基)-吡啶基；羟基烷基吡啶基，例如羟基甲基吡啶基，尤其2-(羟基甲基)-吡啶基；烷氧基羰基吡啶基，例如甲氧基羰基吡啶基，尤其2-甲氧基羰基-吡啶基；氨基吡啶基，例如2-或3-氨基吡啶基；烷基氨基吡啶基，特别是低级烷基氨基吡啶基，例如2-、3-或4-甲基氨基吡啶基，尤其
2-或3-甲基氨基吡啶基，2-、3-或4-乙基氨基吡啶基，尤其2-或3-乙基氨基吡啶基，例如2-或3-(1-或2-丙基)氨基吡啶基；二烷基氨基吡啶基，特别是二-低级烷基氨基吡啶基，例如2-、3-或4-二甲基氨基吡啶基，尤其2-二甲基氨基吡啶基；环氨基吡啶基，例如氮杂环丁烷基吡啶基，尤其2-氮杂环丁烷-1-基-吡啶基，或吡咯烷基吡啶基，尤其2-吡咯烷-2-基吡啶基；羟基烷基氨基吡啶基，例如2-(2-羟基乙基氨基)-吡啶基；氨基-卤代低级烷基-吡啶基，例如氨基-三氟甲基-吡啶基，尤其2-氨基-3-三氟甲基-吡啶基；卤代烷基吡啶基，特别是卤代低级烷基吡啶基，尤其2-、3-或4-三氟甲基吡啶基，最尤其2-三氟甲基吡啶基；卤代吡啶基，特别是氟吡啶基，尤其2-氟吡啶基；卤代-烷氧基-吡啶基，例如氟-甲氧基-吡啶基如3-氟-2-甲氧基-吡啶基；氨甲酰基吡啶基，尤其2-(氨甲酰基)吡啶基；烷基取代的甲酰基，例如甲基氨甲酰基，尤其2-(甲基氨甲酰基)吡啶基；嘧啶基；
低级烷基氨基嘧啶基，例如2-或4-甲基氨基嘧啶基或2-或4-乙基氨基嘧啶基；二-低级烷基氨基嘧啶基，例如2-或4-甲基乙基氨基嘧啶基，2-或4-二甲基氨基嘧啶基，尤其2-二甲基氨基嘧啶基；烷氧基嘧啶基，特别是甲氧基嘧啶基或乙氧基嘧啶基，例如2-甲氧基嘧啶基或2-乙氧基嘧啶基；1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基；1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基；吡嗪基；吡唑基；取代的吡唑基，例如羟基烷基吡唑基，尤其1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑基或1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑基；喹啉基；2-氧代-2，3-二
氢-1H-吲哚-5-基；1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基。
3-二甲氧基吡啶基，或乙氧基吡啶基，例如2-、3-或4-乙氧基吡啶基，尤其2-乙氧基吡啶基或3-乙氧基吡啶基或二-乙氧基吡啶基，例如2，3-二乙氧基吡啶基，或丙氧基吡啶基，例如2-或-丙基氧基吡啶基，或异丙基氧基吡啶基，例如2-或3-异丙基氧基吡啶基；
环烷基氧基吡啶基，例如2-或3-环丁基氧基吡啶基；环烷基烷氧基吡啶基，例如环丙基甲氧基-吡啶基，例如2或3-环丙基甲氧基-吡啶基；甲氧基甲基吡啶基，例如2或3-甲氧基甲基吡啶基；烷氧基烷氧基吡啶基，特别是甲氧基乙氧基吡啶基，例如2或3-甲氧基乙氧基吡啶基；苄氧基烷氧基吡啶基，特别是苄氧基乙氧基吡啶基或苄氧基丙氧基吡啶基，例如2-苄氧基乙氧基吡啶基或3-苄氧基丙氧基吡啶基；羟基烷基吡啶基，如2或3-(2-羟基乙基)-吡啶基；烷基-磺酰基吡啶基，例如甲磺酰基吡啶基，尤其3-甲磺酰基吡啶基；
羟基烷氧基吡啶基，例如2-(2-羟基乙氧基)-吡啶基或2-(3-羟基丙氧基)-吡啶基；羟基烷基吡啶基，例如羟基甲基吡啶基，尤其2-(羟基甲基)-吡啶基；烷氧基羰基吡啶基，例如甲氧基羰基吡啶基，尤其2-甲氧基羰基-吡啶基；氨基吡啶基，例如2-或3-氨基吡啶基；烷基氨基吡啶基，特别是低级烷基氨基吡啶基，例如2-、3-或4-甲基氨基吡啶基，尤其
2-或3-甲基氨基吡啶基，2-、3-或4-乙基氨基吡啶基，尤其2-或3-乙基氨基吡啶基，例如2-或3-(1-或2-丙基)氨基吡啶基；二烷基氨基吡啶基，特别是二-低级烷基氨基吡啶基，例如2-、3-或4-二甲基氨基吡啶基，尤其2-二甲基氨基吡啶基；环氨基吡啶基，例如氮杂环丁烷基吡啶基，尤其2-氮杂环丁烷-1-基-吡啶基，或吡咯烷基吡啶基，尤其2-吡咯烷-2-基吡啶基；羟基烷基氨基吡啶基，例如2-(2-羟基乙基氨基)-吡啶基；氨基-卤代低级烷基-吡啶基，例如氨基-三氟甲基-吡啶基，尤其2-氨基-3-三氟甲基-吡啶基；卤代烷基吡啶基，特别是卤代低级烷基吡啶基，尤其2-、3-或4-三氟甲基吡啶基，最尤其2-三氟甲基吡啶基；卤代吡啶基，特别是氟吡啶基，尤其2-氟吡啶基；卤代-烷氧基-吡啶基，例如氟-甲氧基-吡啶基如3-氟-2-甲氧基-吡啶基；氨甲酰基吡啶基，尤其2-(氨甲酰基)吡啶基；烷基取代的甲酰基，例如甲基氨甲酰基，尤其2-(甲基氨甲酰基)吡啶基；嘧啶基；
低级烷基氨基嘧啶基，例如2-或4-甲基氨基嘧啶基或2-或4-乙基氨基嘧啶基；二-低级烷基氨基嘧啶基，例如2-或4-甲基乙基氨基嘧啶基，2-或4-二甲基氨基嘧啶基，尤其2-二甲基氨基嘧啶基；烷氧基嘧啶基，特别是甲氧基嘧啶基或乙氧基嘧啶基，例如2-甲氧基嘧啶基或2-乙氧基嘧啶基；1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基；1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基；吡嗪基；吡唑基；取代的吡唑基，例如羟基烷基吡唑基，尤其1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑基或1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑基；喹啉基；2-氧代-2，3-二
氢-1H-吲哚-5-基；1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基。
[0094] 术语5-元杂芳基指的是芳族5-元杂环基。“5-元”意指有5个环原子，一个或多个是杂原子，如氮、氧或硫，且例如包括单环如噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、 唑基、异 唑基、 二唑基、三唑基、咪唑基、四唑基或噻二唑基，优选吡唑基，各自是未取代的或被1至3个取代基取代。
[0095] 在一个实施方案中，如上所定义的术语5-元杂芳基指的是吡唑基或异 唑基，各自是未取代的或被1至3个取代基取代。最优选，如上述所定义的5-元杂芳基指的是吡唑基，其是未取代的或被1至3个取代基取代。
[0096] “取代的”当用于部分时，指的是各个部分的一个或多个氢原子、尤其至多5个氢原子、更尤其至多3个氢原子彼此独立地被相应数量的取代基替换，所述取代基优选独立地选自低级烷基，例如甲基、乙基、异丙基或丙基；卤代，例如F、Cl、Br或I；卤代-低级烷基，例如氟烷基，如三氟甲基；羟基；羧基；低级烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙基氧基；芳基-低级烷基，例如苯基-低级烷基；芳基-低级烷氧基，例如苯基-低级烷氧基；低级烷酰氧基；低级烷酰基；羟基-低级烷基，例如羟基甲基或2-羟基乙基；烷氧基低级烷基，例如2-甲氧基乙基；羟基低级烷氧基，例如羟基乙氧基；氨基；单-或二-取代的氨基；环氨基，例如氮丙啶基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基；氨基-低级烷基，例如氨基甲基、2-氨基乙基或3-氨基丙基；烷基氨基-低级烷二基；二烷基氨基-低级烷二基；N-低级烷基氨基；N，N-二低级烷基氨基；氨基低级烷氧基；低级烷酰基氨基；低级烷酰基-低级烷基-氨基；苯甲酰基氨基；氨甲酰基-低级烷氧基；N-低级烷基氨甲酰基-低级烷氧基或N，N-二-低级烷基氨甲酰基-低级烷氧基；脒基；N-羟基-脒基；羟基胺；烷氧基氨基；硝基；胍基；脒基-低级烷基，例如2-脒基乙基；N-羟基脒基-低级烷基，例如N-羟基-脒基-甲基或-2-乙基；羧基；低级烷氧基羰基；苯基-低级烷氧基羰基，例如苄氧基羰基；低级烷酰基；磺基；低级烷基磺酰基，例如甲磺酰基(CH3-S(O)2-)；磺酰胺(NH2-S(O)2-)；二氧杂环戊烯；膦酰基(-P(＝O)(OH)2)；羟基-低级烷氧基磷酰基或二-低级烷氧基磷酰基；
氨甲酰基；单-或二-低级烷基氨甲酰基；氨甲酰基低级烷基；氨磺酰基；磺酰胺；单-或二-低级烷基氨基磺酰基；低级烷基磺酰基氨基；低级烷基磺酰基-低级烷基-氨基；氰基；
氰基-低级烷基，例如氰基甲基、2-氰基乙基或3-氰基丙基；芳基(例如苯基)，其中芳基是未取代的或被任意以上定义的取代基取代，尤其是未取代的或被至多4个取代基、优选至多2个取代基取代的苯基，其中取代基相同或不同且独立地选自卤代(例如Cl或F)氰基、氰基低级烷基(例如氰基甲基、氰基乙基和氰基丙基)低级烷基、低级烷氧基、氨基-低级烷基硫基、硫羟-低级烷基、氨基-低级烷基或氨基-低级烷氧基，其中氨基在每种情况下可以是单-或二取代的，例如-(C1-C7)mNR8R9；或-O-(C1-C7)mNR8R9，
氨甲酰基；单-或二-低级烷基氨甲酰基；氨甲酰基低级烷基；氨磺酰基；磺酰胺；单-或二-低级烷基氨基磺酰基；低级烷基磺酰基氨基；低级烷基磺酰基-低级烷基-氨基；氰基；
氰基-低级烷基，例如氰基甲基、2-氰基乙基或3-氰基丙基；芳基(例如苯基)，其中芳基是未取代的或被任意以上定义的取代基取代，尤其是未取代的或被至多4个取代基、优选至多2个取代基取代的苯基，其中取代基相同或不同且独立地选自卤代(例如Cl或F)氰基、氰基低级烷基(例如氰基甲基、氰基乙基和氰基丙基)低级烷基、低级烷氧基、氨基-低级烷基硫基、硫羟-低级烷基、氨基-低级烷基或氨基-低级烷氧基，其中氨基在每种情况下可以是单-或二取代的，例如-(C1-C7)mNR8R9；或-O-(C1-C7)mNR8R9，
[0097] 其中
[0098] m是0或1；且
[0099] R8和R9可以相同或不同且独立地是H；低级烷基，例如甲基、乙基或丙基；低级环烷基，例如环丙基，或
[0100] R8和R9与N原子一起形成3-至8-元杂环，含有1-4个氮、氧或硫原子，例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基。
[0101] “取代的”也包括氨基-羰基-低级烷基，例如R8R9N-C(O)-CH2-，其中R8和R9如上所定义。“取代的”还包括杂环基、杂环基-低级烷基、杂环基-低级烷氧基或杂环基-低级烷硫基，其中杂环基在每种情况下是取代或未取代的3-至8-元杂环，含有1-4个氮、氧或硫原子，例如咪唑基、咪唑啉基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基、吡啶基、吡唑基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基。“取代的”还包括C3-C10环烷基，例如环丙基或环己基；羟基C3-C8环烷基，例如羟基-环己基；具有4或6个环原子和1至4个选自O、N和S的环杂原子的杂芳基，尤其呋喃基、1，4- 嗪基或吡啶基。“取代的”还包括-NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同且独立地是H；低级烷基，例如甲基、乙基或丙基；低级环烷基，例如环丙基；或R8和R9可以与N原子一起形成3-至8-元杂环，含有1-4个氮、氧或硫原子，例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基。
[0102] 在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物
[0103]
[0104] 其中
[0105] X是O或S；
[0106] Y是CH或N；
[0107] R1是取代或未取代的5-元杂芳基；
[0108] R2是氢或低级烷基；
[0109] R3是取代或未取代的芳基或杂环基；且
[0110] R4、R5和R6是氢；
[0111] 或其可药用盐、溶剂合物、水合物或前药.
[0112] 为了避免疑义，取代基仅可结合在化学上可能的位置，本领域技术人员无需不当努力能够决定(或凭经验或凭理论)哪些取代基是可能的，哪些是不可能的。例如，具有游离氢的氨基或羟基如果结合至具有不饱和例如烯属键的碳原子则可能是不稳定的。
[0113] 术语“治疗”或“疗法”指的是预防性的或优选治疗性的、包括但不限于缓解性、治愈、症状减轻、症状减少、激酶调节或激酶抑制性治疗所述疾病，尤其是以下所提及的疾病。
[0114] 当随后或以上提及术语“用途”(作为动词或名词)(涉及式(I)化合物或其可药用盐的用途)时，如果没有特别指出，这酌情分别包括任何一种或多种以下本发明实施方案：治疗蛋白或脂质激酶依赖性疾病、特别是PI3K依赖性疾病的用途；用于制备用来制备蛋白或脂质激酶依赖性疾病、特别是PI3K依赖性疾病的药物组合物的用途；使用一种或多种式(I)化合物治疗蛋白或脂质激酶依赖性疾病、特别是PI3K依赖性疾病的方法；包含一种或多种式(I)化合物的药物制剂用于治疗蛋白或脂质激酶依赖性疾病的用途；和用于治疗蛋白或脂质激酶依赖性疾病的一种或多种式(I)化合物。具体而言，待治疗的且由此是式(I)化合物用途所优选的疾病选自本文所提及的蛋白或脂质激酶依赖性疾病(“依赖性”也指“所支持的”，并非“唯一依赖”)，尤其是本文所提及的增殖性疾病，更尤其任何一种或多种这些或其他疾病，所述这些或其他疾病依赖于一种或多种蛋白或脂质激酶如PI4K(磷脂酰肌醇4-激酶)和/或PI3激酶(磷脂酰肌醇3-激酶)，例如抑制PI3K超家族，其包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ和mTOR，或一种或多种其单个激酶成员，包括Vps34(III类PI3K)；PI3-激酶-相关蛋白激酶家族(PIKK，IV类PI3K)，其包括DNA-PK、ATM、ATR、hSMG-1和mTOR或其中两种或多种的任意组合，或其任意一种或多种的突变体，式(I)化合物因此可用于治疗脂质或蛋白激酶依赖性疾病，尤其是依赖于一种或多种上下文所述激酶的疾病，其中(尤其在异常高表达、组成型活化和/或突变的激酶或它们的底物缺陷脱磷酸化的情形)所述激酶依赖性疾病依赖于一种或多种所述激酶或它们牵涉其中的通路的活性。
[0115] 式(I)化合物具有有价值的药理学特性，可用于治疗脂质和/或蛋白激酶依赖性疾病，例如作为治疗增殖性疾病的药物。
[0116] 在以下应当独立地、汇总地或以任何组合或亚组合理解的详细描述和实施方案中，本发明涉及其中取代基如本文所定义的如游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物。
[0117] 发明详述
[0118] 关于式(I)，提供以下详述。
[0119] R1
[0120] 如上所示，R1是具有如上对杂芳基给出的适当相应含义的5-元杂芳基，“5元”意指有5个环原子，一个或多个是杂原子如氮、氧或硫。这类5-元杂芳基包括单环，如吡唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、 唑基、异 唑基、 二唑基、三唑基、咪唑基、四唑基或噻二唑基，优选吡唑基，各自是未取代的或例如被本文“取代的”下所列基团取代。
[0121] 在一个实施方案中，R1是吡唑基或异 唑基，各自是未取代的或例如被本文“取代的”下所列基团取代。1
[0122] 在一个实施方案中，R 是未取代或取代的吡唑基或未取代或取代的异 唑基。优选地，吡唑基是取代的，优选被1、2或3个取代基取代，且异 唑基是取代的，优选被1或2个取代基取代，其中在每种情况下，所述取代基可以例如独立地选自卤代、未取代或取代的烷基、未取代或取代的链烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的低级烷氧基、未取代或取代的低级烷基氨基、未取代或取代的烷氧基低级烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的环烯基、未取代或取代的氨甲酰基低级烷基、低级单-和二-烷基氨甲酰基低级烷基、未取代或取代的环氨基羰基低级烷基、未取代或取代的杂环基羰基低级烷基、未取代或取代的羟基低级烷基、未取代或取代的羧基低级烷基、卤代-低级烷基、羟基羰基-低级烷基、吗啉羰基烷基、羟基或氨基。1
[0123] 在一个实施方案中，R 是未取代的异 唑基。
[0124] 在一个实施方案中，R1是被1或2个选自以下的取代基取代的异 唑基：卤代、低级烷基、未取代或取代的低级链烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的环烯基、未取代或取代的低级烷氧基、取代或未取代的低级烷基氨基、羟基或氨1
基。在一个实施方案中，R 是异 唑基，被1或2个选自以下的取代基取代：卤代、未取代或取代的低级烷基、未取代或取代的低级链烯基、未取代或取代的低级炔基、未取代或取代的环烷基、羟基或氨基。
基。在一个实施方案中，R 是异 唑基，被1或2个选自以下的取代基取代：卤代、未取代或取代的低级烷基、未取代或取代的低级链烯基、未取代或取代的低级炔基、未取代或取代的环烷基、羟基或氨基。
[0125] 在一个实施方案中，R1是被1或2个选自以下的取代基取代的异 唑基：未取代的低级烷基、未取代的低级链烯基、未取代的炔基、未取代的环低级烷基、羟基或氨基。1
[0126] 在一个实施方案中，R 是被1或2个相同或不同的未取代的低级烷基取代基(特别是C1-C4烷基)如甲基或乙基、优选甲基取代的异 唑基。
[0127] 在一个实施方案中，当R1是未取代或取代的异 唑基时，所述异 唑基是异唑-3-基、异 唑-4-基或异 唑-5-基。
[0128] 优选所述取代的异 唑基的取代基键合于异 唑环中将异 唑环与分子其余部分键合的环原子的α位(即所述α位处于异 唑环上与键合至分子的咪唑并喹啉酮
部分的异 唑环原子相邻的位置)。键合至分子其余部分(即咪唑并喹啉酮部分)的该
异 唑环原子是碳原子。因此，优选的异 唑基团是α-取代的异 唑基。为了避免歧
义，α位的环原子可以是碳、氮或氧环原子，至少α位的一个原子是碳原子，但出于化学价键原因，只有一个α位碳原子可以被取代。
部分的异 唑环原子相邻的位置)。键合至分子其余部分(即咪唑并喹啉酮部分)的该
异 唑环原子是碳原子。因此，优选的异 唑基团是α-取代的异 唑基。为了避免歧
义，α位的环原子可以是碳、氮或氧环原子，至少α位的一个原子是碳原子，但出于化学价键原因，只有一个α位碳原子可以被取代。
[0129] 本发明的一个实施方案包括式(I)化合物，其中R1是未取代或取代的异1
唑-4-基，由此在该实施方案中R 由式(AB)基团表示：
唑-4-基，由此在该实施方案中R 由式(AB)基团表示：
[0130]
[0131] 其中曲线表示与分子其余部分的键合位置，α位由标有＊符号的原子显示，且[0132] R16和R17独立地选自氢、卤代、未取代或取代的低级烷基(尤其C1-C4烷基)、未取代或取代的低级链烯基、未取代或取代的低级炔基、未取代或取代的低级烷氧基、未取代或取代的低级烷基氨基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的环烯基。
[0133] 在一个实施方案中，R16和R17独立地选自氢、卤代或未取代或取代的低级烷基(尤其C1-C4烷基)如甲基或乙基。
[0134] 在一个实施方案中，R16和R17独立地选自氢、甲基或乙基。
[0135] 在一个实施方案中，至少R16和R17之一不是氢。
[0136] 在本发明的一个实施方案中，R1是上示式(AB)；且
[0137] R16是C1-C4烷基(尤其甲基或乙基)；且
[0138] R17是C1-C4烷基(尤其甲基或乙基)；
[0139] 在本发明一个具体实施方案中，R1是上示式(AB)；且R16和R17各自是甲基。
[0140] 优选地，R1是未取代或取代的吡唑基。优选，吡唑基是取代的，优选被1、2或3个取代基取代，其中所述取代基可以例如独立地选自卤代、未取代或取代的烷基、未取代或取代的链烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的低级烷氧基、未取代或取代的低级烷基氨基、未取代或取代的烷氧基低级烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的环烯基、未取代或取代的氨甲酰基低级烷基、低级单-和二-烷基氨甲酰基低级烷基、未取代或取代的环氨基羰基低级烷基、未取代或取代的杂环基羰基低级烷基、未取代或取代的羟基低级烷基、未取代或取代的羧基低级烷基、卤代-低级烷基、羟基羰基-低级烷基、吗啉羰基烷基、羟基或氨基。
[0141] 优选的取代基选自卤代、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环低级烷基、羟基、氨基、卤代低级烷基、2-羟基乙基、甲氧基乙基、羟基羰基甲基(HOC(O)CH2-)、二烷基氨基羰基甲基例如二甲基氨基羰基甲基(Me2NC(O)CH2-)或乙基甲基氨基羰基甲基(EtMeNC(O)CH2-)、(甲氧基乙基)(甲基)氨基羰基甲基((MeOEt)(Me)NC(O)CH2-)、氮杂环丁基羰基甲基例如2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代-乙基、吗啉羰基甲基、(4-甲基哌嗪-1-基)羰基甲基。
[0142] 优选取代基(如果是单取代)或至少取代基之一(如果存在两个或三个取代基)键合于吡唑环中相对于将吡唑环键合于分子其余部分的环原子的α位(即所述α位处于吡唑环上与键合至分子的咪唑并喹啉酮部分的吡唑环原子相邻的位置)。键合至分子其余部分(即咪唑并喹啉酮部分)的吡唑环原子优选是碳原子。因此，优选的吡唑基是α-取代的吡唑基。为了避免疑义，α位的环原子可以是碳或氮环原子。
[0143] 因此，本发明的一个实施方案包括式(I)化合物，其中R1是选自以下的基团：
[0144]
[0145] 其中曲线表示与分子剩余部分的键合位置，且α位由标有＊的原子显示，且10
[0146] R 独立地选自氢、未取代或取代的低级烷基、未取代或取代的低级链烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的环烯基、未取代或取代的低级烷氧基、取代或未取代的低级烷基氨基、羟基或氨基。10
[0147] 优选地，R 独立地选自氢、未取代或取代的低级烷基、未取代或取代的低级链烯基、未取代或取代的低级炔基、未取代或取代的环烷基、羟基或氨基。10
[0148] 更优选地，R 独立地选自氢、未取代的低级烷基、未取代的低级链烯基、未取代的炔基、未取代的环低级烷基、羟基或氨基。10
[0149] 更优选地，R 独立地选自氢或低级烷基如甲基或乙基。11
[0150] R 独立地选自氢、卤代、未取代或取代的烷基、未取代或取代的链烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的低级烷氧基、未取代或取代的低级烷基氨基、未取代或取代的烷氧基低级烷基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的环烯基；未取代或取代的氨甲酰基低级烷基；低级单-和二-烷基氨甲酰基低级烷基；未取代或取代的环氨基羰基低级烷基；未取代或取代的杂环基羰基低级烷基。11
[0151] 更优选地，R 独立地选自氢、未取代或取代的低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基；卤代低级烷基如三氟甲基；羟基低级烷基如羟基乙基；烷氧基低级烷基如甲氧基乙基；氨甲酰基低级烷基如氨甲酰基甲基；低级单-或二-烷基氨甲酰基低级烷基如甲基氨甲酰基甲基、乙基氨甲酰基甲基、二甲基氨甲酰基甲基、乙基甲基氨甲酰基甲基或二乙基氨甲酰基甲基；环氨基羰基低级烷基如氮杂环丁基羰基甲基；或羧基低级烷基如羧基甲基。
11
11
[0152] 更优选地，R 独立地选自氢、低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基或卤代低级烷基如三氟甲基。11
[0153] 更优选地，R 独立地选自氢、甲基、乙基或三氟甲基。14
[0154] R 独立地选自氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的链烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的羟基低级烷基、未取代或取代的低级烷氧基、未取代或取代的低级烷基氨基、未取代或取代的烷氧基低级烷基、未取代或取代的环烷基；未取代或取代的环烯基；未取代或取代的氨甲酰基低级烷基；低级单-或二-烷基氨甲酰基低级烷基；未取代或取代的环氨基羰基低级烷基；未取代或取代的杂环基羰基低级烷基；未取代或取代的羧基低级烷基。14
[0155] 更优选地，R 独立地选自氢或未取代或取代的低级烷基如未取代或取代的羟基低级烷基；未取代或取代的烷氧基低级烷基；未取代或取代的氨甲酰基低级烷基；低级单-或二-烷基氨甲酰基低级烷基；未取代或取代的环氨基羰基低级烷基；未取代或取代的杂环基羰基低级烷基；未取代或取代的羧基低级烷基。
[0156] 更优选地，R14独立地选自氢；未取代的低级烷基如甲基、乙基、丙基或异丙基；羟基低级烷基如羟基乙基；烷氧基低级烷基如甲氧基乙基；氨甲酰基低级烷基如氨甲酰基甲基；低级单-或二-烷基氨甲酰基低级烷基如甲基氨甲酰基甲基；乙基氨甲酰基甲基、二甲基氨甲酰基甲基、乙基甲基氨甲酰基甲基；二乙基氨甲酰基甲基或(甲氧基乙基)(甲基)氨甲酰基甲基；环氨基羰基低级烷基如氮杂环丁烷基羰基甲基；未取代或取代的杂环基羰基低级烷基如吗啉羰基低级烷基或哌嗪羰基低级烷基；或羧基低级烷基如羧基甲基；
[0157] 更优选地，R14独立地选自氢；未取代或取代的C1-C4烷基、未取代或取代的卤代C1-C4烷基、2-羟基乙基、甲氧基乙基、羟基羰基甲基(HOC(O)CH2-)、二烷基氨基羰基甲基例如二甲基氨基羰基甲基(Me2NC(O)CH2-)或乙基甲基氨基羰基甲基(EtMeNC(O)CH2-)、(甲氧基乙基)(甲基)氨基羰基甲基甲基((MeOEt)(Me)NC(O)CH2-)、氮杂环丁烷基羰基甲基例如2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代-乙基、吗啉羰基甲基例如4-吗啉羰基甲基、(4-甲基哌嗪-1-基)羰基甲基。
[0158] 最优选地，R14独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、2-羟基乙基、甲氧基乙基、羟基羰基甲基(HOC(O)CH2-)、二甲基氨基羰基甲基(Me2NC(O)CH2-)、乙基甲基氨基羰基甲基(EtMeNC(O)CH2-)、(甲氧基乙基)(甲基)氨基羰基甲基甲基((MeOEt)(Me)NC(O)CH2-)、2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代-乙基、4-吗啉羰基甲基和(4-甲基哌嗪-1-基)羰基甲基。
[0159] R12、R13和R15独立地选自氢、卤代、未取代或取代的烷基、未取代或取代的链烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的低级烷氧基、未取代或取代的低级烷基氨基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的环烯基。
[0160] 更优选地，R12、R13和R15独立地选自氢、卤代如氟、氯、溴或未取代或取代的低级烷基如甲基或乙基。
[0161] 更优选地，R12、R13和R15独立地选自氢、氯、甲基或乙基。
[0162] 优选地，R10和R12之一不是氢。
[0163] 优选地，至少R13和R15之一不是氢。
[0164] 在本发明的一个实施方案中，R1是上示式(A)或(B)；且
[0165] R10是C1-C4烷基(尤其甲基或乙基)；
[0166] R11是氢或C1-C4烷基(尤其甲基)或氟C1-C4烷基(尤其三氟甲基)；且
[0167] R12是氢或C1-C4烷基(尤其甲基)；
[0168] R13是氢或C1-C4烷基(尤其甲基)；
[0169] R14是C1-C4烷基(尤其甲基、乙基或异丙基)、2-羟基乙基、甲氧基乙基、羟基羰基甲基(HOC(O)CH2-)、二甲基氨基羰基甲基(Me2NC(O)CH2-)、二乙基氨基羰基甲基(Et2NC(O)CH2-)、乙基甲基氨基羰基甲基(EtMeNC(O)CH2-)、(甲氧基乙基)(甲基)氨基羰基甲基甲基((MeOEt)(Me)NC(O)CH2-)、4-吗啉羰基甲基、(4-甲基哌嗪-1-基)羰基甲基、2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代-乙基；且
[0170] R15是甲基或氯。
[0171] 在本发明的另一个实施方案中，R1是上示式(A)；且
[0172] R10是C1-C4烷基(尤其甲基或乙基)；
[0173] R11是氢或C1-C4烷基(尤其甲基)或氟C1-C4烷基(尤其三氟甲基)；且
[0174] R12是氢或C1-C4烷基(尤其甲基)。
[0175] 在本发明的另一个实施方案中，R1是上示式(B)；且
[0176] R13是氢或C1-C4烷基(尤其甲基)；
[0177] R14是C1-C4烷基(尤其甲基、乙基或异丙基)、2-羟基乙基、甲氧基乙基、羟基羰基甲基(HOC(O)CH2-)、二甲基氨基羰基甲基(Me2NC(O)CH2-)、乙基甲基氨基羰基甲基(EtMeNC(O)CH2-)、(甲氧基乙基)(甲基)氨基羰基甲基甲基((MeOEt)(Me)NC(O)CH2-)、2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代-乙基、4-吗啉羰基甲基和(4-甲基哌嗪-1-基)羰基甲基；
且
且
[0178] R15是甲基或氯。
[0179] 在一个实施方案中，R1选自1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基、2-乙基-2H-吡唑-3-基、2-甲基-2H-吡唑-3-基、2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基、1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基、2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基、1，3-二甲
基-1H-吡唑-4-基、1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基、2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基、
1-羟基羰基甲基-3-甲基-吡唑-4-基、1-二甲基氨基羰基甲基-3-甲基-吡唑-4-基、
1-二甲基氨基羰基甲基-3，5-二甲基-吡唑-4-基、1-二乙基氨基羰基甲基-3-甲基-吡唑-4-基、1-(2-羟基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基、1-(2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代-乙
基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基、1-(4-吗啉)-羰基甲基-3-甲基-吡唑-4-基、3-甲
基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-1H-吡唑-4-基、1-甲基-3-氯-吡
唑-4-基、1-(2-甲氧基乙基)-3，5-二甲基-吡唑-4-基、1-N-乙基-N-甲基氨基羰基甲基-3-甲基-吡唑-4-基或3，5-二甲基-异 唑-4-基。
1
基-1H-吡唑-4-基、1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基、2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基、
1-羟基羰基甲基-3-甲基-吡唑-4-基、1-二甲基氨基羰基甲基-3-甲基-吡唑-4-基、
1-二甲基氨基羰基甲基-3，5-二甲基-吡唑-4-基、1-二乙基氨基羰基甲基-3-甲基-吡唑-4-基、1-(2-羟基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基、1-(2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代-乙
基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基、1-(4-吗啉)-羰基甲基-3-甲基-吡唑-4-基、3-甲
基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-1H-吡唑-4-基、1-甲基-3-氯-吡
唑-4-基、1-(2-甲氧基乙基)-3，5-二甲基-吡唑-4-基、1-N-乙基-N-甲基氨基羰基甲基-3-甲基-吡唑-4-基或3，5-二甲基-异 唑-4-基。
1
[0180] 在另一个实施方案中，R 选自1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基、2-乙基-2H-吡唑-3-基、2-甲基-2H-吡唑-3-基、2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基、1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基、2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基、1，3-二甲
基-1H-吡唑-4-基、1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基、2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基、
1-羟基羰基甲基-3-甲基-吡唑-4-基、1-二甲基氨基羰基甲基-3-甲基-吡唑-4-基、
1-二甲基氨基羰基甲基-3，5-二甲基-吡唑-4-基、1-二乙基氨基羰基甲基-3-甲基-吡唑-4-基、1-(2-羟基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基、1-(2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代-乙
基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基、1-(4-吗啉)-羰基甲基-3-甲基-吡唑-4-基、1-甲
基-3-氯-吡唑-4-基、1-(2-甲氧基乙基)-3，5-二甲基-吡唑-4-基。
2
基-1H-吡唑-4-基、1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基、2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基、
1-羟基羰基甲基-3-甲基-吡唑-4-基、1-二甲基氨基羰基甲基-3-甲基-吡唑-4-基、
1-二甲基氨基羰基甲基-3，5-二甲基-吡唑-4-基、1-二乙基氨基羰基甲基-3-甲基-吡唑-4-基、1-(2-羟基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基、1-(2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代-乙
基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基、1-(4-吗啉)-羰基甲基-3-甲基-吡唑-4-基、1-甲
基-3-氯-吡唑-4-基、1-(2-甲氧基乙基)-3，5-二甲基-吡唑-4-基。
2
[0181] R2 2
[0182] 在一个实施方案中，R 优选选自氢、C1-C4烷基或C1-C4链烯基。特别是R 选自氢、甲基、乙基和丙烯基(尤其丙烯-3-基)。2 2
[0183] 在另一个实施方案中，R 优选选自氢或C1-C4烷基。最优选地，R 选自氢、甲基和乙基。3
[0184] R3
[0185] R 是如本文以上所定义的未取代或取代的芳基或未取代或取代的杂环基，其每一个当被取代时被一个或多个、尤其1-3个独立地选自“取代的”下所定义取代基的取代基取代。
[0186] 当R3是未取代的或取代的芳基时，其优选是未取代的或被一个或多个、尤其1-3个独立地选自“取代的”下所定义的取代基取代的C6-C10芳基。
[0187] 当R3是芳基(尤其C6-C10芳基，更尤其苯基)时，其是未取代的或被一个或多个、尤其1-3个独立地选自“取代的”下所定义的取代基取代。
[0188] 当R3是芳基(尤其C6-C10芳基，更尤其苯基)时，当被取代时，取代基可以选自下组：卤代，尤其氟、氯、溴或碘，特别是氟；卤代-低级烷基，尤其氟烷基，特别是三氟甲基；羟基；氨基；单或二取代的氨基，尤其是烷基取代的氨基或羟基烷基-取代的氨基，例如二甲基氨基或2-羟基乙基氨基；环氨基，如氮丙啶基或氮杂环丁烷基；氨基-低级烷基，例如氨基甲基、2-氨基乙基或3-氨基丙基；低级烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基(例如异-丙氧基)；羟基-低级烷基，例如羟基甲基或2-羟基乙基；羟基低级烷氧基，例如羟基乙氧基；低级烷基，例如甲基、乙基或异-丙基；氰基；氰基-低级烷基，例如2-氰基乙基或
3-氰基丙基；脒基；N-羟基脒基；羟基氨基；烷氧基氨基；硝基；脒基-低级烷基，例如2-脒基-乙基；或N-羟基脒基-低级烷基，例如2-(N-羟基脒基)-乙基；取代的苯基或(尤其
1-或2-)萘基；磺酰基；取代的磺酰基，例如烷基-取代的磺酰基，如甲磺酰基；磺酰胺，例如N-甲基磺酰胺(或低级烷基氨基磺酰基或N，N-二-低级烷基氨基磺酰基，例如甲基氨基磺酰基或二甲基氨基磺酰基)或吡咯烷-1-磺酰基；低级烷基磺酰基氨基，例如甲基磺酰基氨基；低级烷基磺酰基烷二基氨基，例如甲基磺酰基甲基氨基；低级烷基磺酰基-N-低级烷基氨基，例如甲基磺酰基-N-甲基氨基；[1，3]二氧杂环戊烯；取代的[1，3]二氧杂环戊烯，例如2，2-二氟-[1，3]二氧杂环戊烯；烷氧基羰基，如低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基；氨甲酰基；取代的氨甲酰基，如烷基-取代的氨甲酰基，例如甲基氨甲酰基；杂环，例如吡唑；杂环基低级烷基；杂芳基或杂芳基低级烷基。
3-氰基丙基；脒基；N-羟基脒基；羟基氨基；烷氧基氨基；硝基；脒基-低级烷基，例如2-脒基-乙基；或N-羟基脒基-低级烷基，例如2-(N-羟基脒基)-乙基；取代的苯基或(尤其
1-或2-)萘基；磺酰基；取代的磺酰基，例如烷基-取代的磺酰基，如甲磺酰基；磺酰胺，例如N-甲基磺酰胺(或低级烷基氨基磺酰基或N，N-二-低级烷基氨基磺酰基，例如甲基氨基磺酰基或二甲基氨基磺酰基)或吡咯烷-1-磺酰基；低级烷基磺酰基氨基，例如甲基磺酰基氨基；低级烷基磺酰基烷二基氨基，例如甲基磺酰基甲基氨基；低级烷基磺酰基-N-低级烷基氨基，例如甲基磺酰基-N-甲基氨基；[1，3]二氧杂环戊烯；取代的[1，3]二氧杂环戊烯，例如2，2-二氟-[1，3]二氧杂环戊烯；烷氧基羰基，如低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基；氨甲酰基；取代的氨甲酰基，如烷基-取代的氨甲酰基，例如甲基氨甲酰基；杂环，例如吡唑；杂环基低级烷基；杂芳基或杂芳基低级烷基。
[0189] 在一个实施方案中，当R3是芳基(尤其C6-C10芳基、更尤其苯基)，当被取代时，取代基可以选自下组：卤代，尤其氟、氯、溴或碘，特别是氟；卤代-低级烷基，尤其氟烷基，特别是三氟甲基；羟基；氨基；单或二取代的氨基，尤其是烷基取代的氨基或羟基烷基-取代的氨基，例如二甲基氨基或2-羟基乙基氨基；环氨基，如氮丙啶基或氮杂环丁烷基；氨基-低级烷基，例如氨基甲基、2-氨基乙基或3-氨基丙基；低级烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；羟基-低级烷基，例如羟基甲基或2-羟基乙基；羟基低级烷氧基，例如羟基乙氧基；低级烷基，例如甲基、乙基或异-丙基；氰基；氰基-低级烷基，例如2-氰基乙基或3-氰基丙基；脒基；N-羟基脒基；羟基氨基；烷氧基氨基；硝基；脒基-低级烷基，例如2-脒基-乙基；或N-羟基脒基-低级烷基，例如2-(N-羟基脒基)-乙基；取代的苯基或(尤其1-或2-)萘基；磺酰基；取代的磺酰基，例如烷基-取代的磺酰基，如甲磺酰基；磺酰胺，例如N-甲基磺酰胺或吡咯烷-1-磺酰基；[1，3]二氧杂环戊烯；取代的[1，3]二氧杂环戊烯，例如2，2-二氟-[1，3]二氧杂环戊烯；烷氧基羰基，如低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基；氨甲酰基；取代的氨甲酰基，如烷基-取代的氨甲酰基，例如甲基氨甲酰基；杂环，例如吡唑；杂环基低级烷基；杂芳基或杂芳基低级烷基。
[0190] 在一个实施方案中，R3的未取代或取代的芳基选自苯基；羟基苯基，例如2-、3-或4-羟基苯基；甲氧基苯基，例如2-、3-或4-甲氧基苯基或3，4-二甲氧基苯基；乙氧基苯基，例如2-、3-或4-乙氧基苯基或3，4-二乙氧基苯基；丙氧基苯基(例如异-丙氧基苯基)如
3-丙氧基苯基(例如3-异-丙氧基苯基)；甲氧基乙氧基-苯基，例如3-甲氧基-4-乙氧基苯基或4-甲氧基-3-乙氧基苯基，其他低级-烷氧基苯基，例如3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基，卤代-烷氧基-苯基，例如氟-(异-丙氧基)-苯基，例如2-氟-3-(异-丙氧基)-苯基；羟基烷氧基苯基，例如3-甲氧基-4-羟基苯基；卤代-羟基-苯基，例如氟-羟基-苯基如3-氟-5-羟基-苯基；羟基-卤代烷基-苯基，例如羟基-氟烷基-苯基如
3-羟基-5-三氟甲基-苯基；2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯；苯磺酰胺，例如N-甲基苯磺酰胺和N，N-二甲基苯磺酰胺；3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基、N-(苯-3-基)-甲磺酰胺或N-甲基-N-苯-3-基-甲磺酰胺；烷基-磺酰基苯基，例如3-甲磺酰基苯基；苯甲酰胺，例如2-、3-或4-苯甲酰胺、2-、3-或4-N-甲基-苯甲酰胺或2-、3-或4-N，N-二甲基-苯甲酰胺；吡唑-苯基，例如4-(吡唑)-苯基或者(1H-吡唑-1-基)-苯基，特别是
4-(1H-吡唑-1-基)-苯基；咪唑-苯基，尤其(1H-咪唑-2-基)苯基，特别是4-(1H-咪
唑-2-基)苯基。
3-丙氧基苯基(例如3-异-丙氧基苯基)；甲氧基乙氧基-苯基，例如3-甲氧基-4-乙氧基苯基或4-甲氧基-3-乙氧基苯基，其他低级-烷氧基苯基，例如3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基，卤代-烷氧基-苯基，例如氟-(异-丙氧基)-苯基，例如2-氟-3-(异-丙氧基)-苯基；羟基烷氧基苯基，例如3-甲氧基-4-羟基苯基；卤代-羟基-苯基，例如氟-羟基-苯基如3-氟-5-羟基-苯基；羟基-卤代烷基-苯基，例如羟基-氟烷基-苯基如
3-羟基-5-三氟甲基-苯基；2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯；苯磺酰胺，例如N-甲基苯磺酰胺和N，N-二甲基苯磺酰胺；3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基、N-(苯-3-基)-甲磺酰胺或N-甲基-N-苯-3-基-甲磺酰胺；烷基-磺酰基苯基，例如3-甲磺酰基苯基；苯甲酰胺，例如2-、3-或4-苯甲酰胺、2-、3-或4-N-甲基-苯甲酰胺或2-、3-或4-N，N-二甲基-苯甲酰胺；吡唑-苯基，例如4-(吡唑)-苯基或者(1H-吡唑-1-基)-苯基，特别是
4-(1H-吡唑-1-基)-苯基；咪唑-苯基，尤其(1H-咪唑-2-基)苯基，特别是4-(1H-咪
唑-2-基)苯基。
[0191] 在一个实施方案中，R3的未取代或取代的芳基选自苯基；羟基苯基，例如2-、3-或4-羟基苯基；甲氧基苯基，例如2-、3-或4-甲氧基苯基或3，4-二甲氧基苯基；乙氧基苯基，例如2-、3-或4-乙氧基苯基或3，4-二乙氧基苯基；甲氧基乙氧基-苯基，例如3-甲氧基-4-乙氧基苯基或4-甲氧基-3-乙氧基苯基，其他低级-烷氧基苯基，例如3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基、羟基烷氧基苯基，例如3-甲氧基-4-羟基苯基；卤代-羟基-苯基，例如氟-羟基-苯基如3-氟-5-羟基-苯基；羟基-卤代烷基-苯基，例如羟
基-氟烷基-苯基如3-羟基-5-三氟甲基-苯基；2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯；
苯磺酰胺，例如N-甲基苯磺酰胺；3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基、N-(苯-3-基)-甲磺酰胺或N-甲基-N-苯-3-基-甲磺酰胺；烷基-磺酰基苯基，例如3-甲磺酰基苯基；苯甲酰胺，例如2-、3-或4-苯甲酰胺、2-、3-或4-N-甲基-苯甲酰胺或2-、3-或4-N，N-二甲基-苯甲酰胺；吡唑-苯基，例如4-(吡唑)-苯基，或(1H-吡唑-1-基)-苯基，特别是4-(1H-吡唑-1-基)-苯基；咪唑-苯基，尤其(1H-咪唑-2-基)苯基，特别是4-(1H-咪唑-2-基)
苯基。
基-氟烷基-苯基如3-羟基-5-三氟甲基-苯基；2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯；
苯磺酰胺，例如N-甲基苯磺酰胺；3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基、N-(苯-3-基)-甲磺酰胺或N-甲基-N-苯-3-基-甲磺酰胺；烷基-磺酰基苯基，例如3-甲磺酰基苯基；苯甲酰胺，例如2-、3-或4-苯甲酰胺、2-、3-或4-N-甲基-苯甲酰胺或2-、3-或4-N，N-二甲基-苯甲酰胺；吡唑-苯基，例如4-(吡唑)-苯基，或(1H-吡唑-1-基)-苯基，特别是4-(1H-吡唑-1-基)-苯基；咪唑-苯基，尤其(1H-咪唑-2-基)苯基，特别是4-(1H-咪唑-2-基)
苯基。
[0192] 当R3基团是杂环基或优选杂芳基时，所述杂环基或杂芳基可以选自吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚-5-基、1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基、吡啶基、嘧啶基(尤其嘧啶-5-基)、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、1-甲
基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、吡唑基、吡唑-4-基、吡嗪基、喹啉基、喹啉-3-基、
1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-基，其中每个这些杂环基是未取代的或被一个或两个选自“取代的”下所定义取代基的基团取代，特别是选自卤代，尤其氟、氯、溴或碘，更尤其氟或氯；卤代-低级烷基，尤其氟烷基，特别是三氟甲基；羟基；氨基，单或二取代的氨基，尤其是烷基取代的氨基或羟基烷基-取代的氨基，例如二甲基氨基或2-羟基乙基氨基；环氨基，如氮丙啶基或氮杂环丁烷基；氨基-低级烷基，例如氨基甲基、2-氨基乙基或3-氨基丙基；低级烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；低级烷氧基低级烷基，例如2-甲氧基乙基；羟基-低级烷基，例如羟基甲基或2-羟基乙基；羟基低级烷氧基，例如羟基乙氧基；低级烷基，例如甲基、乙基或异-丙基；氰基；氰基-低级烷基，例如2-氰基乙基和3-氰基丙基；脒基；N-羟基脒基；脒基-低级烷基，例如2-脒基-乙基；或N-羟基脒基-低级烷基，例如2-(N-羟基脒基)-乙基；取代的苯基或(尤其1-或2-)萘基；磺酰基；取代的磺酰基，例如烷基-取代的磺酰基，如甲磺酰基；磺酰胺，例如N-甲基磺酰胺或吡咯烷-1-磺酰基；[1，3]二氧杂环戊烯；取代的[1，3]二氧杂环戊烯，例如2，2-二氟-[1，3]二氧杂环戊烯；烷氧基羰基，如低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基；氨甲酰基；取代的氨甲酰基，如烷基-取代的氨甲酰基，例如甲基氨甲酰基；氨基羰基烷基，如氨基羰基低级烷基，例如氨基羰基甲基；N-单-取代的氨基羰基烷基，如N-低级烷基氨基羰基低级烷基，例如甲基氨基羰基甲基；N-二-取代的氨基羰基烷基，如N-二-低级烷基氨基羰基低级烷基，例如二甲基氨基羰基甲基，或其他N-二-取代的氨基羰基烷基，如4-吗啉羰基甲基。杂环基也可以被另一个如本文所定义的杂环基取代，例如3H-四唑基(特别是3H-四唑-5-基)、吡唑基、杂环基低级烷基、杂芳基或杂芳基低级烷基。
基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、吡唑基、吡唑-4-基、吡嗪基、喹啉基、喹啉-3-基、
1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-基，其中每个这些杂环基是未取代的或被一个或两个选自“取代的”下所定义取代基的基团取代，特别是选自卤代，尤其氟、氯、溴或碘，更尤其氟或氯；卤代-低级烷基，尤其氟烷基，特别是三氟甲基；羟基；氨基，单或二取代的氨基，尤其是烷基取代的氨基或羟基烷基-取代的氨基，例如二甲基氨基或2-羟基乙基氨基；环氨基，如氮丙啶基或氮杂环丁烷基；氨基-低级烷基，例如氨基甲基、2-氨基乙基或3-氨基丙基；低级烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；低级烷氧基低级烷基，例如2-甲氧基乙基；羟基-低级烷基，例如羟基甲基或2-羟基乙基；羟基低级烷氧基，例如羟基乙氧基；低级烷基，例如甲基、乙基或异-丙基；氰基；氰基-低级烷基，例如2-氰基乙基和3-氰基丙基；脒基；N-羟基脒基；脒基-低级烷基，例如2-脒基-乙基；或N-羟基脒基-低级烷基，例如2-(N-羟基脒基)-乙基；取代的苯基或(尤其1-或2-)萘基；磺酰基；取代的磺酰基，例如烷基-取代的磺酰基，如甲磺酰基；磺酰胺，例如N-甲基磺酰胺或吡咯烷-1-磺酰基；[1，3]二氧杂环戊烯；取代的[1，3]二氧杂环戊烯，例如2，2-二氟-[1，3]二氧杂环戊烯；烷氧基羰基，如低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基；氨甲酰基；取代的氨甲酰基，如烷基-取代的氨甲酰基，例如甲基氨甲酰基；氨基羰基烷基，如氨基羰基低级烷基，例如氨基羰基甲基；N-单-取代的氨基羰基烷基，如N-低级烷基氨基羰基低级烷基，例如甲基氨基羰基甲基；N-二-取代的氨基羰基烷基，如N-二-低级烷基氨基羰基低级烷基，例如二甲基氨基羰基甲基，或其他N-二-取代的氨基羰基烷基，如4-吗啉羰基甲基。杂环基也可以被另一个如本文所定义的杂环基取代，例如3H-四唑基(特别是3H-四唑-5-基)、吡唑基、杂环基低级烷基、杂芳基或杂芳基低级烷基。
[0193] 非常优选的杂环基可以是取代或未取代的，包括吲哚基、1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚基、吡啶基、嘧啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡唑基、吡嗪基、喹啉基、1，3-二甲基-2-氧代-2，
3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、1-乙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并
[4，5-b]吡啶基、1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、2-二甲基氨基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、2-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3-甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶基、2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、
1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d][1，
3] 嗪基、4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪基、1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基和1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并
[3，2-d][1，3] 嗪基，其中每个这些杂环基是未取代的或被1或2个选自“取代的”下所定义取代基的基团取代，特别是选自卤代，尤其氟、氯、溴或碘，更尤其氟或氯，特别是氟；卤代-低级烷基，尤其氟烷基，特别是三氟甲基；羟基；氨基，单或二取代的氨基，尤其是烷基取代的氨基、羟基烷基-取代的氨基或烷氧基烷基-取代的氨基，例如二甲基氨基、2-羟基乙基氨基或2-甲氧基乙基氨基；环氨基，如氮丙啶基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基；取代的环氨基，例如羟基环氨基；氨基-低级烷基，例如氨基甲基、2-氨基乙基或3-氨基丙基；烷基氨基-低级烷基，例如甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、甲基氨基乙基或乙基氨基乙基；二烷基氨基-低级烷基，例如二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、甲基乙基氨基甲基、甲基乙基氨基乙基、二乙基氨基甲基或二乙基氨基乙基；环烷基氨基烷基，例如环丙基氨基甲基、环丙基氨基乙基、环丁基氨基甲基、环丁基氨基乙基、环戊基氨基甲基或环戊基氨基乙基；二环烷基氨基烷基，例如二环丙基氨基甲基、二环丙基氨基乙基、环丙基环丁基氨基甲基或环丙基环丁基氨基乙基；烷基环烷基氨基烷基，例如环丙基甲基氨基甲基、环丙基甲基氨基乙基、环丙基乙基氨基甲基或环丙基乙基氨基乙基；低级烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；环烷氧基，例如环丁氧基；低级-烷氧基烷基，例如甲氧基甲基、甲氧基丙基、乙氧基丙基；羟基-低级烷基，例如羟基甲基或2-羟基乙基；羟基低级环烷基，例如羟基环戊基；羟基低级烷氧基，例如羟基乙氧基；烷氧基低级烷氧基，例如甲氧基乙氧基或乙氧基乙氧基；
低级烷基，例如甲基、乙基或异-丙基；氰基；氰基-低级烷基，例如2-氰基乙基、2-氰基丙基、2-氰基-2-甲基丙基或3-氰基丙基；氰基低级环烷基，例如氰基环丁基；脒基；N-羟基脒基；脒基-低级烷基，例如2-脒基-乙基；或N-羟基脒基-低级烷基，例如2-(N-羟基脒基)-乙基；硝基；羧酸；取代的磺酰基，例如烷基-取代的磺酰基，如甲磺酰基；磺酰胺，例如N-甲基磺酰胺或吡咯烷-1-磺酰基；烷基磺酰基氨基，例如甲基磺酰基氨基；烷基磺酰基烷基氨基，例如甲基磺酰基甲基氨基；酰基氨基(也称为烷基羰基氨基)，例如乙酰基氨基；酰基烷基氨基，例如乙酰基甲基氨基；烷基羰基氨基烷基，例如甲基羰基氨基甲基；烷基氨基羰基烷基，例如甲基氨基羰基甲基；烷基羰基-N-烷基氨基，例如甲基羰基-N-甲基氨基；[1，3]二氧杂环戊烯；取代的[1，3]二氧杂环戊烯，例如2，2-二氟-[1，3]二氧杂环戊烯；烷氧基羰基，如低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基；氨甲酰基(也称为氨基羰基)；取代的氨甲酰基，如烷基-取代的氨甲酰基，例如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、异-丙基氨甲酰基或烷氧基烷基-取代的氨甲酰基(也称为烷氧基烷基氨基羰基)，例如2-甲氧基乙基氨甲酰基。杂环基也可以被另一个取代或未取代的杂环取代，优选4-7元环，例如1H-四唑基(特别是1H-四唑-5-基)、吡唑、咪唑、三唑、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、三唑酮基、甲基咪唑基或吗啉代。杂环基也可以被如本文定义的杂环基低级烷基、杂芳基或杂芳基低级烷基取代。
3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、1-乙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并
[4，5-b]吡啶基、1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、2-二甲基氨基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、2-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3-甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶基、2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、
1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d][1，
3] 嗪基、4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪基、1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基和1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并
[3，2-d][1，3] 嗪基，其中每个这些杂环基是未取代的或被1或2个选自“取代的”下所定义取代基的基团取代，特别是选自卤代，尤其氟、氯、溴或碘，更尤其氟或氯，特别是氟；卤代-低级烷基，尤其氟烷基，特别是三氟甲基；羟基；氨基，单或二取代的氨基，尤其是烷基取代的氨基、羟基烷基-取代的氨基或烷氧基烷基-取代的氨基，例如二甲基氨基、2-羟基乙基氨基或2-甲氧基乙基氨基；环氨基，如氮丙啶基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基；取代的环氨基，例如羟基环氨基；氨基-低级烷基，例如氨基甲基、2-氨基乙基或3-氨基丙基；烷基氨基-低级烷基，例如甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、甲基氨基乙基或乙基氨基乙基；二烷基氨基-低级烷基，例如二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、甲基乙基氨基甲基、甲基乙基氨基乙基、二乙基氨基甲基或二乙基氨基乙基；环烷基氨基烷基，例如环丙基氨基甲基、环丙基氨基乙基、环丁基氨基甲基、环丁基氨基乙基、环戊基氨基甲基或环戊基氨基乙基；二环烷基氨基烷基，例如二环丙基氨基甲基、二环丙基氨基乙基、环丙基环丁基氨基甲基或环丙基环丁基氨基乙基；烷基环烷基氨基烷基，例如环丙基甲基氨基甲基、环丙基甲基氨基乙基、环丙基乙基氨基甲基或环丙基乙基氨基乙基；低级烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；环烷氧基，例如环丁氧基；低级-烷氧基烷基，例如甲氧基甲基、甲氧基丙基、乙氧基丙基；羟基-低级烷基，例如羟基甲基或2-羟基乙基；羟基低级环烷基，例如羟基环戊基；羟基低级烷氧基，例如羟基乙氧基；烷氧基低级烷氧基，例如甲氧基乙氧基或乙氧基乙氧基；
低级烷基，例如甲基、乙基或异-丙基；氰基；氰基-低级烷基，例如2-氰基乙基、2-氰基丙基、2-氰基-2-甲基丙基或3-氰基丙基；氰基低级环烷基，例如氰基环丁基；脒基；N-羟基脒基；脒基-低级烷基，例如2-脒基-乙基；或N-羟基脒基-低级烷基，例如2-(N-羟基脒基)-乙基；硝基；羧酸；取代的磺酰基，例如烷基-取代的磺酰基，如甲磺酰基；磺酰胺，例如N-甲基磺酰胺或吡咯烷-1-磺酰基；烷基磺酰基氨基，例如甲基磺酰基氨基；烷基磺酰基烷基氨基，例如甲基磺酰基甲基氨基；酰基氨基(也称为烷基羰基氨基)，例如乙酰基氨基；酰基烷基氨基，例如乙酰基甲基氨基；烷基羰基氨基烷基，例如甲基羰基氨基甲基；烷基氨基羰基烷基，例如甲基氨基羰基甲基；烷基羰基-N-烷基氨基，例如甲基羰基-N-甲基氨基；[1，3]二氧杂环戊烯；取代的[1，3]二氧杂环戊烯，例如2，2-二氟-[1，3]二氧杂环戊烯；烷氧基羰基，如低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基；氨甲酰基(也称为氨基羰基)；取代的氨甲酰基，如烷基-取代的氨甲酰基，例如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、异-丙基氨甲酰基或烷氧基烷基-取代的氨甲酰基(也称为烷氧基烷基氨基羰基)，例如2-甲氧基乙基氨甲酰基。杂环基也可以被另一个取代或未取代的杂环取代，优选4-7元环，例如1H-四唑基(特别是1H-四唑-5-基)、吡唑、咪唑、三唑、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、三唑酮基、甲基咪唑基或吗啉代。杂环基也可以被如本文定义的杂环基低级烷基、杂芳基或杂芳基低级烷基取代。
[0194] 在一个实施方案中，R3是杂环基。在另一个实施方案中，R3是杂环基，其是杂芳基。在一个实施方案中，所述杂环基或杂芳基是单环6元环，其中一个或两个环杂原子是氮原
3
子。在优选的实施方案中，R 是单环6元杂芳基，其中一个或两个杂原子是氮原子。在一个
3
实施方案中，R 是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，各自独立地是未取代的或被取代。在一个实施
3 3
方案中，R 是吡啶基或嘧啶基，各自独立地是未取代的或被取代。在一个实施方案中，R 是
3
未取代或取代的吡啶基(尤其吡啶-3-基或吡啶基-5-基)。在另一个实施方案中，R 是未取代或取代的嘧啶基(尤其嘧啶-5-基)。
3
子。在优选的实施方案中，R 是单环6元杂芳基，其中一个或两个杂原子是氮原子。在一个
3
实施方案中，R 是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，各自独立地是未取代的或被取代。在一个实施
3 3
方案中，R 是吡啶基或嘧啶基，各自独立地是未取代的或被取代。在一个实施方案中，R 是
3
未取代或取代的吡啶基(尤其吡啶-3-基或吡啶基-5-基)。在另一个实施方案中，R 是未取代或取代的嘧啶基(尤其嘧啶-5-基)。
[0195] 在一个实施方案中，所述嘧啶基(尤其嘧啶-5-基)是未取代的或被取代，优选是取代的。当被取代时，所述嘧啶基优选在嘧啶环的2-、4-或2-和4-位被取代。通常，当单取代时，嘧啶环在2位被取代，当二取代时，嘧啶环在2-和4-位被取代。
[0196] 当被取代时，所述嘧啶基被1或2个独立地选自以下的取代基取代：二-低级烷基氨基、二-烷氧基、烷基氨基、烷氧基、环氨基。
[0197] 在一个实施方案中，R3的杂环基或杂芳基是吡啶基，尤其吡啶-3-基或吡啶-5-基，这些术语均意指吡啶环在如下吡啶碳原子处键合至式(I)分子的剩余咪唑并喹啉酮部分：从计数为1的吡啶环的氮原子开始数3个原子或5个原子所到达的吡啶环原子。
在一个实施方案中，所述吡啶基(优选吡啶-3-基或吡啶-5-基)是未取代的或被取代，优选被取代。当被取代时，所述吡啶基优选在吡啶环的5-、6-或5-和6-位被取代(相对于吡啶-3-基)，
在一个实施方案中，所述吡啶基(优选吡啶-3-基或吡啶-5-基)是未取代的或被取代，优选被取代。当被取代时，所述吡啶基优选在吡啶环的5-、6-或5-和6-位被取代(相对于吡啶-3-基)，
[0198] 当被取代时，所述吡啶基被1或2个独立地选自以下的取代基取代：低级烷基、低级-烷氧基、环烷氧基、卤代烷基、环烷基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、苄氧基烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、羟基氟烷基、氨基烷基、烷基-磺酰基、羟基烷氧基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、N-烷基-N-环烷基氨基、卤代、氘代烷氧基-烷基、卤代烷氧基、环氨基、环醚-取代的氨基、羟基-环氨基、低级烷氧基-环氨基、羟基烷基氨基、氨基-卤代低级烷基、氘代低级烷基氨基、氰基烷基、氰基环烷基、氨甲酰基、哌嗪基、烷基磺酰氨基、二烷基磺酰氨基、烷基磺酰氨基烷基、二烷基磺酰氨基(烷基)、3H-四唑-5-基、烷基羰基氨基烷基、烷基羰基-N-烷基氨基、硝基、烷基氨基羰基烷基、烷氧基烷基氨基羰基、吗啉基、1H-吡唑基、低级烷基取代的(1H-咪唑-1-基)。
[0199] 在一个实施方案中，R3的特别优选的未取代或取代的杂环基或杂芳基选自：
[0200] 吡啶基，例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；尤其吡啶-3-基；
[0201] 烷基吡啶基，特别是低级烷基吡啶基，例如甲基吡啶基，例如2-、3-或4-甲基吡啶基，尤其2-甲基吡啶基或3-甲基吡啶基，特别是2-甲基吡啶-5-基或3-甲基吡啶-5-基；
[0202] 烷氧基吡啶基，特别是低级-烷氧基吡啶基，例如甲氧基吡啶基，例如2-、3-或4-甲氧基吡啶基，尤其2-甲氧基吡啶基或3-甲氧基吡啶基(特别是2-甲氧基吡啶-5-基、
3-甲氧基吡啶-5-基)；乙氧基吡啶基，例如2-、3-或4-乙氧基吡啶基，尤其2-乙氧基吡啶基或3-乙氧基吡啶基(特别是3-乙氧基吡啶-5-基、2-乙氧基吡啶-5-基、2-乙氧基吡啶-4-基)；丙氧基吡啶基，例如正-丙氧基吡啶基或异-丙氧基吡啶基(特别是6-(正-丙氧基)吡啶-3-基或3-(异-丙氧基)吡啶-5-基或2-(异-丙氧基)吡啶-4-基)；
3-甲氧基吡啶-5-基)；乙氧基吡啶基，例如2-、3-或4-乙氧基吡啶基，尤其2-乙氧基吡啶基或3-乙氧基吡啶基(特别是3-乙氧基吡啶-5-基、2-乙氧基吡啶-5-基、2-乙氧基吡啶-4-基)；丙氧基吡啶基，例如正-丙氧基吡啶基或异-丙氧基吡啶基(特别是6-(正-丙氧基)吡啶-3-基或3-(异-丙氧基)吡啶-5-基或2-(异-丙氧基)吡啶-4-基)；
[0203] 环烷氧基吡啶基，例如环丁氧基-吡啶基，尤其3-环丁氧基-吡啶基(特别是3-环丁氧基-吡啶-5-基)；
[0204] (卤代烷氧基)吡啶基，例如(卤代-异丙氧基)吡啶基，如3-(1，3-二氟丙-2-基氧基)-吡啶基(特别是3-(1，3-二氟丙-2-基氧基)-吡啶-5-基)或3-(2-氟乙-1-基氧基)-吡啶基(特别是3-(2-氟乙-1-基氧基)-吡啶-5-基)或3-(二氟甲基氧基)-吡
啶基(特别是3-(二氟甲基氧基)-吡啶-5-基)；
啶基(特别是3-(二氟甲基氧基)-吡啶-5-基)；
[0205] 环烷基烷氧基吡啶基，例如环丙基甲氧基-吡啶基，尤其2-环丙基甲氧基-吡啶基(特别是2-环丙基甲氧基-吡啶-5-基)；
[0206] 烷氧基烷基吡啶基，例如乙氧基甲基吡啶基、2-甲氧基甲基吡啶基(特别是2-甲氧基甲基吡啶-5-基)或3-甲氧基甲基吡啶基(特别是3-甲氧基甲基吡啶-5-基)或3-(2-甲氧基-丙-2-基)吡啶基(特别是3-(2-甲氧基-丙-2-基)吡啶-5-基或3-(2-乙
氧基-丙-2-基)吡啶基(特别是3-(2-乙氧基-丙-2-基)吡啶-5-基；
氧基-丙-2-基)吡啶基(特别是3-(2-乙氧基-丙-2-基)吡啶-5-基；
[0207] 烷氧基烷氧基吡啶基，特别是甲氧基乙氧基吡啶基，例如3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶基或2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶基(特别是3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-5-基或2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-5-基)；
[0208] (烷基)(烷氧基烷氧基)吡啶基，特别是(低级烷基)(低级烷氧基烷氧基)吡啶基，如(甲基)(甲氧基乙氧基)吡啶基，例如(2-甲基)-(3-(2-甲氧基乙氧基))吡啶基(特别是(2-甲基)-(3-(2-甲氧基乙氧基))吡啶-5-基；
[0209] 苄氧基烷氧基吡啶基，特别是苄氧基乙氧基吡啶基或苄氧基丙氧基吡啶基，例如2-苄氧基乙氧基吡啶基或3-苄氧基丙氧基吡啶基(特别是2-苄氧基乙氧基吡啶-5-基或
3-苄氧基丙氧基吡啶-5-基)；
3-苄氧基丙氧基吡啶-5-基)；
[0210] 羟基烷基吡啶基，例如羟基甲基吡啶基，尤其2-(羟基甲基)-吡啶基(特别是2-羟基甲基吡啶-5-基)或羟基乙基吡啶基，尤其3-(1-羟基乙基)-吡啶基(特别是
3-(1-羟基乙基)吡啶-5-基)或羟基戊基吡啶基(另称为1-羟基-1-乙基-丙基)，如
3-(3-羟基戊基)-吡啶基，尤其3-(3-羟基戊-3-基)吡啶基(特别是3-(3-羟基戊-3-基)吡啶-5-基)或羟基丙基吡啶基，尤其3-(2-羟基丙-2-基)-吡啶基(特别是3-(2-羟基
丙-2-基)吡啶-5-基)或羟基-1，1-二甲基-乙基吡啶基，尤其3-(2-羟基-1，1-二甲
基-乙基)-吡啶基(特别是3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)吡啶-5-基)；
3-(1-羟基乙基)吡啶-5-基)或羟基戊基吡啶基(另称为1-羟基-1-乙基-丙基)，如
3-(3-羟基戊基)-吡啶基，尤其3-(3-羟基戊-3-基)吡啶基(特别是3-(3-羟基戊-3-基)吡啶-5-基)或羟基丙基吡啶基，尤其3-(2-羟基丙-2-基)-吡啶基(特别是3-(2-羟基
丙-2-基)吡啶-5-基)或羟基-1，1-二甲基-乙基吡啶基，尤其3-(2-羟基-1，1-二甲
基-乙基)-吡啶基(特别是3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)吡啶-5-基)；
[0211] 羟基环烷基吡啶基，例如羟基低级环烷基吡啶基，尤其3-(1-羟基环戊基)-吡啶基(特别是3-(1-羟基环戊基)-吡啶-5-基)；
[0212] 羟基氟烷基吡啶基，例如羟基氟丙基吡啶基，尤其3-(1，3-二氟-2-羟基丙-2-基)-吡啶基(特别是3-(1，3-二氟-2-羟基丙-2-基)吡啶-5-基)
[0213] 氨基烷基吡啶基，例如氨基甲基吡啶基，尤其3-(氨基甲基)-吡啶基(特别是3-氨基甲基吡啶-5-基)；
[0214] 烷基-磺酰基吡啶基，例如甲磺酰基吡啶基，尤其3-甲磺酰基吡啶基(特别是3-甲磺酰基吡啶-5-基)；
[0215] 羟基烷氧基吡啶基，例如2-(2-羟基乙氧基)-吡啶基或2-(3-羟基丙氧基)-吡啶基(特别是2-(2-羟基乙氧基)-吡啶-5-基或2-(3-羟基丙氧基)-吡啶-5-基)；
[0216] 烷氧基羰基吡啶基，例如甲氧基羰基吡啶基，尤其2-甲氧基羰基-吡啶基(特别是2-甲氧基羰基-吡啶5-基)；
[0217] 氨基吡啶基，例如2-或3-氨基吡啶基(特别是2-氨基吡啶-5-基或3-氨基吡啶-5-基)；
[0218] 烷基氨基吡啶基，例如低级烷基氨基吡啶基，特别是甲基氨基吡啶基如2-甲基氨基吡啶基，3-甲基氨基吡啶基或乙基氨基吡啶基如2-乙基氨基吡啶基(尤其2-甲基氨基吡啶-5-基、3-甲基氨基吡啶-5-基或3-乙基氨基吡啶-5-基)或异丙基氨基吡啶基如3-异丙基氨基吡啶基(尤其3-异丙基氨基吡啶-5-基；
[0219] 二烷基氨基吡啶基，特别是二-低级烷基氨基吡啶基，例如2-、3-或4-二甲基氨基吡啶基，尤其2-二甲基氨基吡啶基或3-二甲基氨基吡啶基(特别是2-二甲基氨基吡啶-5-基或3-二甲基氨基吡啶-5-基)或例如2-、3-或4-二乙基氨基吡啶基，尤其2-二乙基氨基吡啶基或3-二乙基氨基吡啶基(特别是2-二乙基氨基吡啶-5-基或3-二乙基氨基吡啶-5-基)，或例如2-、3-或4-乙基甲基氨基吡啶基，尤其2-乙基甲基氨基吡啶基(特别是2-乙基甲基氨基吡啶-5-基)或3-乙基甲基氨基吡啶基(特别是3-乙基甲基氨
基吡啶-5-基)，或例如2-、3-或4-异丙基甲基氨基吡啶基，尤其2-异丙基甲基氨基吡啶基或3-异丙基甲基氨基吡啶基(特别是2-异丙基甲基氨基吡啶-5-基或3-异丙基甲基
氨基吡啶-5-基；
基吡啶-5-基)，或例如2-、3-或4-异丙基甲基氨基吡啶基，尤其2-异丙基甲基氨基吡啶基或3-异丙基甲基氨基吡啶基(特别是2-异丙基甲基氨基吡啶-5-基或3-异丙基甲基
氨基吡啶-5-基；
[0220] 环烷基氨基吡啶基，例如环低级烷基氨基吡啶基，特别是环丁基氨基吡啶基如3-环丁基氨基吡啶基或(尤其3-甲基氨基吡啶-5-基)；
[0221] (N-烷基-N-环烷基氨基)吡啶基，例如(N-低级烷基-N-环低级烷基氨基)吡啶基，特别是(N-甲基-N-环丁基氨基)吡啶基如3-(N-甲基-N-环丁基氨基)吡啶基或
(尤其3-(N-甲基-N-环丁基氨基)吡啶-5-基)；
(尤其3-(N-甲基-N-环丁基氨基)吡啶-5-基)；
[0222] (烷基)(氨基)吡啶基，例如(低级烷基)(氨基)吡啶基，特别是(甲基)(氨基)吡啶基如2-甲基-3-氨基-吡啶基(尤其2-甲基-3-氨基-吡啶-5-基)或(乙
基)(氨基)吡啶基如2-乙基-3-氨基-吡啶基(尤其2-乙基-3-氨基-吡啶-5-基)；
基)(氨基)吡啶基如2-乙基-3-氨基-吡啶基(尤其2-乙基-3-氨基-吡啶-5-基)；
[0223] (卤代)(氨基)吡啶基，例如(氟)(氨基)吡啶基，特别是3-氟-2-氨基-吡啶基(尤其3-氟-2-氨基-吡啶-5-基)、2-氟-3-氨基-吡啶基(尤其2-氟-3-氨基-吡
啶-5-基)、3-氯-2-氨基-吡啶基(尤其3-氯-2-氨基-吡啶-5-基)或2-氯-3-氨
基-吡啶基(尤其2-氯-3-氨基-吡啶-5-基)；
啶-5-基)、3-氯-2-氨基-吡啶基(尤其3-氯-2-氨基-吡啶-5-基)或2-氯-3-氨
基-吡啶基(尤其2-氯-3-氨基-吡啶-5-基)；
[0224] (卤代)(烷基氨基)吡啶基，例如(卤代)(低级烷基氨基)吡啶基，特别是(氟)(甲基氨基)吡啶基如3-氟-2-甲基氨基-吡啶基(尤其3-氟-2-甲基氨基-吡啶-5-基)、2-氟-3-甲基氨基-吡啶基(尤其2-氟-3-甲基氨基-吡啶-5-基)、2-氟-3-乙基氨
基-吡啶基(尤其2-氟-3-乙基氨基-吡啶-5-基)、3-氯-2-甲基氨基-吡啶基(尤其
3-氯-2-甲基氨基-吡啶-5-基)、3-氯-2-乙基氨基-吡啶基(尤其3-氯-2-乙基氨
基-吡啶-5-基)或2-氯-3-乙基氨基-吡啶基(尤其2-氯-3-乙基氨基-吡啶-5-基)；
基-吡啶基(尤其2-氟-3-乙基氨基-吡啶-5-基)、3-氯-2-甲基氨基-吡啶基(尤其
3-氯-2-甲基氨基-吡啶-5-基)、3-氯-2-乙基氨基-吡啶基(尤其3-氯-2-乙基氨
基-吡啶-5-基)或2-氯-3-乙基氨基-吡啶基(尤其2-氯-3-乙基氨基-吡啶-5-基)；
[0225] (卤代)(二烷基氨基)吡啶基，例如(卤代)(二-低级烷基氨基)吡啶基，特别是(氟)(二甲基氨基)吡啶基如2-氟-3-二甲基氨基-吡啶基(尤其2-氟-3-二甲基氨基-吡啶-5-基)；
[0226] (卤代)(羟基烷基)吡啶基，例如(卤代)(羟基低级烷基)吡啶基，特别是(氯)(羟基甲基)吡啶基如3-氯-2-羟基甲基-吡啶基(尤其3-氯-2-羟基甲基-吡啶-5-基)
[0227] (烷氧基)(烷基)吡啶基，例如(甲氧基)(甲基)吡啶基，如3-甲氧基-2-甲基-吡啶基(特别是3-甲氧基-2-甲基-吡啶-5-基)，(乙氧基)(甲基)吡啶基，如3-乙
氧基-2-甲基-吡啶基(特别是3-乙氧基-2-甲基-吡啶-5-基)，或例如(丙氧基)(甲
基)吡啶基，如3-丙氧基-2-甲基-吡啶基(特别是3-丙氧基-2-甲基-吡啶-5-基)，或
例如(丙氧基)(乙基)吡啶基，如3-丙氧基-2-乙基-吡啶基(特别是3-丙氧基-2-乙
基-吡啶-5-基)，或例如(乙氧基)(乙基)吡啶基，如3-乙氧基-2-乙基-吡啶基(特
别是3-乙氧基-2-乙基-吡啶-5-基)；
氧基-2-甲基-吡啶基(特别是3-乙氧基-2-甲基-吡啶-5-基)，或例如(丙氧基)(甲
基)吡啶基，如3-丙氧基-2-甲基-吡啶基(特别是3-丙氧基-2-甲基-吡啶-5-基)，或
例如(丙氧基)(乙基)吡啶基，如3-丙氧基-2-乙基-吡啶基(特别是3-丙氧基-2-乙
基-吡啶-5-基)，或例如(乙氧基)(乙基)吡啶基，如3-乙氧基-2-乙基-吡啶基(特
别是3-乙氧基-2-乙基-吡啶-5-基)；
[0228] (烷氧基)(烷氧基)吡啶基，例如(丙氧基)(甲氧基)吡啶基，如3-丙氧基-2-甲氧基-吡啶基(特别是3-丙氧基-2-甲氧基-吡啶-5-基)；或例如(丙氧基)(乙氧基)吡啶基，如3-丙氧基-2-乙氧基-吡啶基(特别是3-丙氧基-2-乙氧基-吡啶-5-基)，
或例如(甲氧基)(甲氧基)吡啶基，如3-甲氧基-2-甲氧基-吡啶基(特别是3-甲氧
基-2-甲氧基-吡啶-5-基)，或例如(乙氧基)(甲氧基)吡啶基，如3-乙氧基-2-甲氧
基-吡啶基(特别是3-乙氧基-2-甲氧基-吡啶-5-基)；
或例如(甲氧基)(甲氧基)吡啶基，如3-甲氧基-2-甲氧基-吡啶基(特别是3-甲氧
基-2-甲氧基-吡啶-5-基)，或例如(乙氧基)(甲氧基)吡啶基，如3-乙氧基-2-甲氧
基-吡啶基(特别是3-乙氧基-2-甲氧基-吡啶-5-基)；
[0229] (烷氧基)(烷氧基烷基)吡啶基，例如(异丙氧基)(甲氧基甲基)吡啶基，如3-异丙氧基-2-甲氧基甲基-吡啶基(特别是3-异丙氧基-2-甲氧基甲基-吡啶-5-基)或(甲氧基)(甲氧基甲基)吡啶基，如3-甲氧基-2-甲氧基甲基-吡啶基或2-甲氧基-3-甲氧基甲基-吡啶基(特别是3-甲氧基-2-甲氧基甲基-吡啶-5-基或2-甲氧基-3-甲
氧基甲基-吡啶-5-基)或(甲氧基)(乙氧基甲基)吡啶基，如3-甲氧基-2-乙氧基甲
基-吡啶基(特别是3-甲氧基-2-乙氧基甲基-吡啶-5-基)或(乙氧基)(甲氧基甲
基)吡啶基，如3-乙氧基-2-甲氧基甲基-吡啶基(特别是3-乙氧基-2-甲氧基甲基-吡
啶-5-基)；
氧基甲基-吡啶-5-基)或(甲氧基)(乙氧基甲基)吡啶基，如3-甲氧基-2-乙氧基甲
基-吡啶基(特别是3-甲氧基-2-乙氧基甲基-吡啶-5-基)或(乙氧基)(甲氧基甲
基)吡啶基，如3-乙氧基-2-甲氧基甲基-吡啶基(特别是3-乙氧基-2-甲氧基甲基-吡
啶-5-基)；
[0230] (烷氧基)(氘烷氧基-烷基)吡啶基，例如(乙氧基)(三氘代甲氧基甲基)吡啶基，如3-乙氧基-2-三氘代甲氧基甲基-吡啶基(特别是3-乙氧基-2-三氘代甲氧基甲基-吡啶-5-基)；
[0231] (烷氧基)(羟基烷基)吡啶基，例如(异丙氧基)(羟基甲基)吡啶基，如3-异丙氧基-2-羟基甲基-吡啶基(特别是3-异丙氧基-2-羟基甲基-吡啶-5-基)或(甲
氧基)(羟基甲基)吡啶基，如3-甲氧基-2-羟基甲基-吡啶基(特别是3-甲氧基-2-羟
基甲基-吡啶-5-基)或2-甲氧基-3-羟基甲基-吡啶基(特别是2-甲氧基-3-羟基甲
基-吡啶-5-基)或(乙氧基)(羟基甲基)吡啶基，如3-乙氧基-2-羟基甲基-吡啶基
(特别是3-乙氧基-2-羟基甲基-吡啶-5-基)；
氧基)(羟基甲基)吡啶基，如3-甲氧基-2-羟基甲基-吡啶基(特别是3-甲氧基-2-羟
基甲基-吡啶-5-基)或2-甲氧基-3-羟基甲基-吡啶基(特别是2-甲氧基-3-羟基甲
基-吡啶-5-基)或(乙氧基)(羟基甲基)吡啶基，如3-乙氧基-2-羟基甲基-吡啶基
(特别是3-乙氧基-2-羟基甲基-吡啶-5-基)；
[0232] (卤代烷氧基)(烷基)吡啶基，例如(卤代-异丙氧基)(甲基)吡啶基，如3-(1，3-二氟丙-2-基氧基)-2-(甲基)-吡啶基(特别是3-(1，3-二氟丙-2-基氧基)-2-(甲
基)-吡啶-5-基)；
基)-吡啶-5-基)；
[0233] (卤代烷氧基)(羟基烷基)吡啶基，例如(卤代-异丙氧基)(羟基甲基)吡啶基，如3-(1，3-二氟丙-2-基氧基)-2-(羟基甲基)-吡啶基(特别是3-(1，3-二氟丙-2-基氧基)-2-(羟基甲基)-吡啶-5-基)；
[0234] (烷氧基烷氧基)(羟基烷基)吡啶基，特别是(低级烷氧基低级烷氧基)(羟基低级烷基)吡啶基，例如(甲氧基乙氧基)(羟基甲基)吡啶基，如3-甲氧基乙氧基-2-羟基甲基-吡啶基(特别是3-甲氧基乙氧基-2-羟基甲基-吡啶-5-基)；
[0235] (烷基)(烷基氨基)吡啶基，例如(低级烷基)(低级烷基氨基)吡啶基，特别是(甲基)(乙基氨基)吡啶基如2-甲基-3-乙基氨基-吡啶基(尤其2-甲基-3-乙基氨基-吡啶-5-基)或(甲基)(甲基氨基)吡啶基如3-甲基-2-甲基氨基-吡啶基(尤其
3-甲基-2-甲基氨基-吡啶-5-基)或(乙基)(乙基氨基)吡啶基如2-乙基-3-乙基氨
基-吡啶基(尤其2-甲基-3-乙基氨基-吡啶-5-基)或(乙基)(异丙基氨基)吡啶基
如2-乙基-3-异丙基氨基-吡啶基(尤其2-乙基-3-异丙基氨基-吡啶-5-基)；
3-甲基-2-甲基氨基-吡啶-5-基)或(乙基)(乙基氨基)吡啶基如2-乙基-3-乙基氨
基-吡啶基(尤其2-甲基-3-乙基氨基-吡啶-5-基)或(乙基)(异丙基氨基)吡啶基
如2-乙基-3-异丙基氨基-吡啶基(尤其2-乙基-3-异丙基氨基-吡啶-5-基)；
[0236] (烷基)(二-烷基氨基)吡啶基，例如(低级烷基)(二-低级烷基氨基)吡啶基，特别是(甲基)(N-甲基-N-乙基氨基)吡啶基如2-甲基-3-(N-甲基-N-乙基氨基)-吡啶基(尤其2-甲基-3-(N-甲基-N-乙基氨基)-吡啶-5-基)或(甲基)(N，N-二甲基氨
基)吡啶基如2-甲基-3-(N，N-二甲基氨基)-吡啶基(尤其2-甲基-3-(N，N-二甲基氨
基)-吡啶-5-基)；
基)吡啶基如2-甲基-3-(N，N-二甲基氨基)-吡啶基(尤其2-甲基-3-(N，N-二甲基氨
基)-吡啶-5-基)；
[0237] 环氨基吡啶基，例如氮杂环丁烷基吡啶基，尤其2-氮杂环丁烷-1-基-吡啶基(特别是2-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-5-基)或3-氮杂环丁烷-1-基-吡啶基(特别是3-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-5-基)或吡咯烷基吡啶基，尤其2-吡咯烷基-1-基-吡啶基(特
别是2-吡咯烷基-1-基-吡啶-5-基)；
别是2-吡咯烷基-1-基-吡啶-5-基)；
[0238] 环醚-取代的氨基-吡啶基，例如四氢吡喃基氨基-吡啶基，尤其2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-吡啶基(特别是2-(四氢-吡喃-4-基氨基)吡啶基-5-基；
[0239] 羟基-环氨基吡啶基，如羟基-吡咯烷基吡啶基，例如3-羟基-吡咯烷-1-基-吡啶基(特别是6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基，更特别6-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基或6-((S)3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基；
[0240] 低级烷氧基-环氨基吡啶基，如甲氧基-吡咯烷基吡啶基，例如3-甲氧基-吡咯烷-1-基-吡啶基(特别是6-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基，更特别6-((R)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基或6-((S)3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-吡
啶-3-基；
啶-3-基；
[0241] 羟基烷基氨基吡啶基，例如2-(2-羟基乙基氨基)-吡啶基(特别是2-(2-羟基乙基氨基)-吡啶-5-基)；
[0242] (烷基)(羟基)吡啶基，特别是(低级烷基)(羟基)吡啶基，例如2-(甲基)-3-(羟基)-吡啶基(特别是2-(甲基)-3-(羟基)-吡啶-5-基)或2-(乙基)-3-(羟
基)-吡啶基(特别是2-(乙基)-3-(羟基)-吡啶-5-基)；
基)-吡啶基(特别是2-(乙基)-3-(羟基)-吡啶-5-基)；
[0243] (羟基烷基)(烷基氨基)吡啶基，特别是(羟基低级烷基)(低级烷基氨基)吡啶基，如(羟基甲基)(乙基氨基)-吡啶基，例如2-(羟基甲基)-3-(乙基氨基)-吡啶基(特别是2-(羟基甲基)-3-(乙基氨基)-吡啶-5-基)或如(羟基甲基)(甲基氨基)-吡啶基，例如2-(羟基甲基)-3-(甲基氨基)-吡啶基(特别是2-(羟基甲基)-3-(甲基氨基)-吡啶-5-基)或3-(羟基甲基)-2-(甲基氨基)-吡啶基(特别是3-(羟基甲基)-2-(甲基
氨基)-吡啶-5-基)；
氨基)-吡啶-5-基)；
[0244] (羟基烷基)(氨基)吡啶基，特别是(羟基低级烷基)(氨基)吡啶基，如(羟基甲基)(氨基)-吡啶基，例如3-(羟基甲基)-2-(氨基)-吡啶基(特别是3-(羟基甲
基)-2-(氨基)-吡啶-5-基)；
基)-2-(氨基)-吡啶-5-基)；
[0245] (烷氧基烷基)(烷基氨基)吡啶基，特别是(低级烷氧基低级烷基)(低级烷基氨基)吡啶基，如(甲氧基甲基)(乙基氨基)-吡啶基，例如2-(甲氧基甲基)-3-(乙基氨基)-吡啶基(特别是2-(甲氧基甲基)-3-(乙基氨基)-吡啶-5-基)或如(甲氧基甲基)(甲基氨基)-吡啶基，例如2-(甲氧基甲基)-3-(甲基氨基)-吡啶基(特别是2-(甲
氧基甲基)-3-(甲基氨基)-吡啶-5-基或如(乙氧基甲基)(乙基氨基)-吡啶基，例如
3-(乙氧基甲基)-2-(乙基氨基)-吡啶基(特别是3-(乙氧基甲基)-2-(甲基氨基)-吡
啶-5-基；
氧基甲基)-3-(甲基氨基)-吡啶-5-基或如(乙氧基甲基)(乙基氨基)-吡啶基，例如
3-(乙氧基甲基)-2-(乙基氨基)-吡啶基(特别是3-(乙氧基甲基)-2-(甲基氨基)-吡
啶-5-基；
[0246] (烷氧基烷基)(氨基)吡啶基，特别是(烷氧基低级烷基)(氨基)吡啶基，如(乙氧基甲基)(氨基)-吡啶基，例如3-(乙氧基甲基)-2-(氨基)-吡啶基(特别是3-(乙氧基甲基)-2-(氨基)-吡啶-5-基)或(甲氧基甲基)(氨基)-吡啶基，例如3-(甲氧基甲
基)-2-(氨基)-吡啶基(特别是3-(甲氧基甲基)-2-(氨基)-吡啶-5-基)；
基)-2-(氨基)-吡啶基(特别是3-(甲氧基甲基)-2-(氨基)-吡啶-5-基)；
[0247] 氨基-卤代低级烷基-吡啶基，例如氨基-三氟甲基-吡啶基，尤其2-氨基-3-三氟甲基-吡啶基(特别是2-氨基-3-三氟甲基-吡啶-5-基)；
[0248] 烷基氨基-卤代烷基-吡啶基，如低级烷基氨基-卤代低级烷基-吡啶基，例如甲基氨基-三氟甲基-吡啶基，尤其2-甲基氨基-3-三氟甲基-吡啶基(特别是2-甲基氨基-3-三氟甲基-吡啶-5-基)或例如乙基氨基-三氟甲基-吡啶基，尤其2-乙基氨
基-3-三氟甲基-吡啶基(特别是2-乙基氨基-3-三氟甲基-吡啶-5-基)；
基-3-三氟甲基-吡啶基(特别是2-乙基氨基-3-三氟甲基-吡啶-5-基)；
[0249] 卤代烷基-氘代低级烷基氨基-吡啶基，例如三氟甲基-三氘代甲基氨基-吡啶基，尤其3-三氟甲基-2-三氘代甲基氨基-吡啶基(特别是3-三氟甲基-2-三氘代甲基氨基-吡啶-5-基)；
[0250] 卤代烷基吡啶基，特别是卤代低级烷基吡啶基，尤其2-、3-或4-三氟甲基吡啶基，最尤其2-三氟甲基吡啶基(特别是2-三氟甲基吡啶-5-基)；
[0251] 氰基烷基吡啶基，特别是氰基低级烷基吡啶基，尤其氰基丙基吡啶基，最尤其2-氰基丙-2-基吡啶基(特别是3-(2-氰基丙-2-基)-吡啶-5-基)；
[0252] 氰基环烷基吡啶基，特别是氰基低级环烷基吡啶基，尤其氰基环丁基吡啶基，最尤其1-氰基环丁基吡啶基(特别是3-(1-氰基环丁基)-吡啶-5-基)；
[0253] 卤代吡啶基，特别是氟吡啶基，尤其2-氟吡啶基(特别是2-氟吡啶-3-基或2-氟吡啶-4-基)；
[0254] 卤代-烷氧基-吡啶基，例如氟-甲氧基-吡啶基如3-氟-2-甲氧基-吡啶基(特别是3-氟-2-甲氧基-吡啶-5-基)；
[0255] 氨甲酰基吡啶基，尤其2-(氨甲酰基)吡啶基(特别是2-(氨甲酰基)吡啶-5-基)；烷基-取代的氨甲酰基，例如甲基氨甲酰基，尤其2-(甲基氨甲酰基)吡啶基(特别是2-(甲基氨甲酰基)吡啶-5-基)；
[0256] 哌嗪基吡啶基，例如1-哌嗪基吡啶基，尤其2-(1-哌嗪基)吡啶基(特别是2-(1-哌嗪基)吡啶-5-基)；N-烷基哌嗪基吡啶基，如N-低级烷基哌嗪基吡啶基，例
如N-甲基哌嗪基吡啶基，尤其2-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶基(特别是2-(4-甲基哌
嗪-1-基)-吡啶-5-基)；
如N-甲基哌嗪基吡啶基，尤其2-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶基(特别是2-(4-甲基哌
嗪-1-基)-吡啶-5-基)；
[0257] 烷基磺酰氨基吡啶基，如低级烷基磺酰氨基吡啶基，尤其甲基磺酰氨基吡啶基，例如3-(甲基磺酰氨基)吡啶基(特别是3-(甲基磺酰氨基)-吡啶-5-基)；
[0258] 二烷基磺酰氨基吡啶基，如二低级烷基磺酰氨基吡啶基，尤其二甲基磺酰氨基吡啶基，例如3-(二甲基磺酰氨基)吡啶基(特别是3-(二甲基磺酰氨基)-吡啶-5-基)；
[0259] (烷基磺酰氨基)(烷基)吡啶基如(低级烷基磺酰氨基)(低级烷基)吡啶基，尤其(甲基磺酰氨基)(甲基)吡啶基，例如3-(甲基磺酰氨基)(甲基)吡啶基(特别是
3-(甲基磺酰氨基)-2-甲基吡啶-5-基)；
3-(甲基磺酰氨基)-2-甲基吡啶-5-基)；
[0260] (烷基磺酰氨基)(卤代)吡啶基如(低级烷基磺酰氨基)(氯)吡啶基，尤其(甲基磺酰氨基)(氯)吡啶基，例如3-(甲基磺酰氨基)(氯)吡啶基(特别是3-(甲基磺酰氨基)-2-氯-吡啶-5-基)；
[0261] (烷基磺酰氨基烷基)吡啶基如(低级烷基磺酰氨基-低级烷基)吡啶基，尤其(甲基磺酰氨基甲基)吡啶基，例如3-(甲基磺酰氨基甲基)吡啶基(特别是3-(甲基磺酰氨基甲基)-吡啶-5-基)；
[0262] 二烷基磺酰氨基(烷基)吡啶基，如二低级烷基磺酰氨基(低级烷基)吡啶基，尤其二甲基磺酰氨基(甲基)吡啶基，例如3-(二甲基磺酰氨基)(2-甲基)吡啶基(特别是3-(二甲基磺酰氨基)-(2-甲基)-吡啶-5-基)；
[0263] 3H-四唑-5-基吡啶基，例如2-(3H-四唑-5-基)吡啶基(特别是2-(3H-四唑-5-基)吡啶-5-基)；
[0264] 烷基羰基氨基烷基吡啶基，如低级烷基羰基氨基低级烷基)吡啶基，例如甲基羰基氨基甲基吡啶基，尤其3-甲基羰基氨基甲基吡啶基(特别是3-甲基羰基氨基甲基吡啶-5-基)；
[0265] (卤代)(烷基羰基氨基)吡啶基，如(卤代)(低级烷基羰基氨基)吡啶基，例如(氯)(甲基羰基氨基)吡啶基，尤其2-(氯)-3-(甲基羰基氨基)吡啶基(特别是
2-(氯)-3-(甲基羰基氨基)吡啶-5-基)；
2-(氯)-3-(甲基羰基氨基)吡啶-5-基)；
[0266] (烷氧基)(烷基羰基氨基)吡啶基，如(低级烷氧基)(低级烷基羰基氨基)吡啶基，例如(甲氧基)(甲基羰基氨基)吡啶基或(乙氧基)(甲基羰基氨基)吡啶基，尤其
2-(甲氧基)-3-(甲基羰基氨基)吡啶基或2-(乙氧基)-3-(甲基羰基氨基)吡啶基(特
别是2-(甲氧基)-3-(甲基羰基氨基)吡啶-5-基或2-(乙氧基)-3-(甲基羰基氨基)吡
啶-5-基)；
2-(甲氧基)-3-(甲基羰基氨基)吡啶基或2-(乙氧基)-3-(甲基羰基氨基)吡啶基(特
别是2-(甲氧基)-3-(甲基羰基氨基)吡啶-5-基或2-(乙氧基)-3-(甲基羰基氨基)吡
啶-5-基)；
[0267] (烷氧基)(烷基羰基-N-烷基氨基)吡啶基，如(低级烷氧基)(低级烷基羰基-N-低级烷基氨基)吡啶基，例如(甲氧基)(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶基或(乙氧
基)(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶基，尤其2-(甲氧基)-3-(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶基或2-(乙氧基)-3-(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶基(特别是2-(甲氧基)-3-(甲基羰
基-N-甲基氨基)吡啶-5-基或2-(乙氧基)-3-(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶-5-基)；
基)(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶基，尤其2-(甲氧基)-3-(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶基或2-(乙氧基)-3-(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶基(特别是2-(甲氧基)-3-(甲基羰
基-N-甲基氨基)吡啶-5-基或2-(乙氧基)-3-(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶-5-基)；
[0268] (烷氧基)(硝基)吡啶基，如(低级烷氧基)(硝基)吡啶基，例如(甲氧基)(硝基)吡啶基，尤其2-(甲氧基)-3-(硝基)-吡啶基(特别是2-(甲氧基)-3-(硝基)-吡啶-5-基)；
[0269] (烷氧基)(氰基)吡啶基，如(低级烷氧基)(氰基)吡啶基，例如(甲氧基)(氰基)吡啶基，尤其2-(甲氧基)-3-(氰基)-吡啶基(特别是2-(甲氧基)-3-(氰基)-吡啶-5-基)；
[0270] (烷氧基)(氨基)吡啶基，如(低级烷氧基)(氨基)吡啶基，例如(甲氧基)(氨基)吡啶基，尤其2-(甲氧基)-3-(氨基)-吡啶基(特别是2-(甲氧基)-3-(氨基)-吡啶-5-基)；
[0271] (烷氧基)(烷基氨基)吡啶基，如(低级烷氧基)(烷基氨基)吡啶基，例如(甲氧基)(乙基氨基)吡啶基，尤其2-(甲氧基)-3-(乙基氨基)吡啶基(特别是2-(甲氧基)-3-(乙基氨基)吡啶-5-基；
[0272] (烷氧基烷基)(烷基氨基)吡啶基，如(低级烷氧基低级烷基)(烷基氨基)吡啶基，例如(甲氧基甲基)(甲基氨基)吡啶基，尤其3-(甲氧基甲基)-2-(甲基氨基)吡啶基(特别是3-(甲氧基甲基)-2-(甲基氨基)吡啶-5-基)或(甲氧基甲基)(乙基氨基)吡啶基，尤其3-(甲氧基甲基)-2-(乙基氨基)吡啶基(特别是3-(甲氧基甲基)-2-(乙
基氨基)吡啶-5-基)；
基氨基)吡啶-5-基)；
[0273] (烷氧基)(烷基氨基羰基)吡啶基，如(低级烷氧基)(低级烷基氨基羰基)吡啶基，例如(甲氧基)(甲基氨基羰基)吡啶基，尤其2-(甲氧基)-3-(甲基氨基羰基)吡啶基(特别是2-(甲氧基)-3-(甲基氨基羰基)吡啶-5-基；
[0274] 烷基氨基羰基烷基吡啶基，如低级烷基氨基羰基低级烷基吡啶基，例如甲基氨基羰基甲基吡啶基，尤其3-甲基氨基羰基甲基吡啶基(特别是3-甲基氨基羰基甲基吡啶-5-基；
[0275] (氨基)(烷基氨基羰基)吡啶基，如(氨基)(低级烷基氨基羰基)吡啶基，例如(氨基)(甲基氨基羰基)吡啶基，尤其2-(氨基)-3-(甲基氨基羰基)吡啶基(特别
是2-(氨基)-3-(甲基氨基羰基)吡啶-5-基)或(氨基)(乙基氨基羰基)吡啶基，尤其
2-(氨基)-3-(乙基氨基羰基)吡啶基(特别是2-(氨基)-3-(乙基氨基羰基)吡啶-5-基)或(氨基)(异丙基氨基羰基)吡啶基，尤其2-(氨基)-3-(异丙基氨基羰基)吡啶基(特
别是2-(氨基)-3-(异丙基氨基羰基)吡啶-5-基)；
是2-(氨基)-3-(甲基氨基羰基)吡啶-5-基)或(氨基)(乙基氨基羰基)吡啶基，尤其
2-(氨基)-3-(乙基氨基羰基)吡啶基(特别是2-(氨基)-3-(乙基氨基羰基)吡啶-5-基)或(氨基)(异丙基氨基羰基)吡啶基，尤其2-(氨基)-3-(异丙基氨基羰基)吡啶基(特
别是2-(氨基)-3-(异丙基氨基羰基)吡啶-5-基)；
[0276] (氨基)(烷氧基烷基氨基羰基)吡啶基，如(氨基)(低级烷氧基低级烷基氨基羰基)吡啶基，例如(氨基)(甲氧基乙基氨基羰基)吡啶基，尤其2-(氨基)-3-(2-甲氧基乙基氨基羰基)吡啶基(特别是2-(氨基)-3-(2-甲氧基乙基氨基羰基)吡啶-5-基)
[0277] (烷基氨基)(烷基氨基羰基)吡啶基，如(低级烷基氨基)(低级烷基氨基羰基)吡啶基，例如(甲基氨基)(乙基氨基羰基)吡啶基，尤其2-(甲基氨基)-3-(乙基氨基羰基)吡啶基(特别是2-(甲基氨基)-3-(乙基氨基羰基)吡啶-5-基)；
[0278] (烷氧基)(氨基羰基)吡啶基，如(低级烷氧基)(氨基羰基)吡啶基，例如(甲氧基)(氨基羰基)吡啶基，尤其2-(甲氧基)-3-(氨基羰基)吡啶基(特别是2-(甲氧基)-3-(氨基羰基)吡啶-5-基)；
[0279] (烷氧基)(羟基羰基)吡啶基，如(低级烷氧基)(羟基羰基)吡啶基，例如(甲氧基)(羟基羰基)吡啶基，尤其2-(甲氧基)-3-(羟基羰基)吡啶基(特别是2-(甲氧基)-3-(羟基羰基)吡啶-5-基；
[0280] 吗啉基吡啶基，如吗啉-4-基吡啶基，例如3-吗啉-4-基吡啶基，尤其3-吗啉-4-基吡啶-5-基；
[0281] (1H-吡唑基)-吡 啶基，如(1H-吡唑-1-基)- 吡啶基，尤其2-(1H- 吡唑-1-基)-吡啶基，特别是(1H-吡唑-1-基)-吡啶-5-基；
[0282] 低级烷基取代的(1H-咪唑-1-基)-吡啶基，如甲基-取代的(1H-咪唑-1-基)-吡啶基，例如(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-吡啶基，尤其(2-甲基-1H-咪
唑-1-基)-吡啶-5-基；
唑-1-基)-吡啶-5-基；
[0283] 嘧啶基，特别是嘧啶-5-基；
[0284] 二-低级烷基氨基嘧啶基，例如2-或4-二甲基氨基嘧啶基，尤其2-二甲基氨基嘧啶基(特别是2-二甲基氨基嘧啶-5-基)；
[0285] 烷氧基嘧啶基，特别是甲氧基嘧啶基或乙氧基嘧啶基，例如2-甲氧基嘧啶基或2-乙氧基嘧啶基(特别是2-甲氧基嘧啶-5-基或2-乙氧基嘧啶-5-基)；
[0286] 二-烷氧基嘧啶基，特别是二-甲氧基嘧啶基，例如2，4-二甲氧基嘧啶基或(特别是2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)；
[0287] (烷基氨基)(烷氧基)嘧啶基，特别是(低级烷基氨基)(低级烷氧基)嘧啶基，例如(甲基氨基)(甲氧基)嘧啶基或(乙基氨基)(甲氧基)嘧啶基，例如2-(甲基
氨基)-4-(甲氧基)嘧啶基或2-(乙基氨基)-4-(甲氧基)嘧啶基(特别是2-(甲基氨
基)-4-(甲氧基)嘧啶-5-基或2-(乙基氨基)-4-(甲氧基)嘧啶-5-基)；
氨基)-4-(甲氧基)嘧啶基或2-(乙基氨基)-4-(甲氧基)嘧啶基(特别是2-(甲基氨
基)-4-(甲氧基)嘧啶-5-基或2-(乙基氨基)-4-(甲氧基)嘧啶-5-基)；
[0288] 环氨基嘧啶基，例如吡咯烷基嘧啶基，尤其2-(吡咯烷基)嘧啶基(特别是2-(吡咯烷基)嘧啶-5-基)；
[0289] 氨基嘧啶基，特别是2-氨基嘧啶基(尤其2-氨基嘧啶-5-基；
[0290] 烷基氨基嘧啶基，特别是低级烷基氨基嘧啶基，例如2-甲基氨基嘧啶基(尤其2-甲基氨基嘧啶-5-基)，
[0291] 二烷基氨基嘧啶基，特别是二-低级烷基氨基嘧啶基，例如2-二甲基氨基嘧啶基(尤其2-二甲基氨基嘧啶-5-基)；
[0292] 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基(特别是1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)；
[0293] 1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基(特别是1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)；
[0294] 吡嗪基；
[0295] 吡唑基，例如吡唑-4-基；
[0296] 取代的吡唑基，例如羟基烷基吡唑基，尤其1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑基(特别是1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-基)或1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑基(特别是1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基)；
[0297] 喹啉基(特别是喹啉-3-基)；
[0298] 2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基；
[0299] 1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基；
[0300] 1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基(特别是1，3-二甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基、1-乙基-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基或1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基；
[0301] 3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基，例如(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基，(2-甲基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基，(2-甲氧基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基，(2-二甲基氨基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基；
[0302] 3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-基，例如(3-甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-基；
[0303] 1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基，例如1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基；
[0304] 1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基，例如1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基；
[0305] 2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d][1，3] 嗪基，例如2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d][1，3] 嗪-6-基，特别是1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d][1，3] 嗪基，尤其1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]嗪-6-基；
[0306] 3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪基，例如3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪-7-基，特别是4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪基，尤其4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪-7-基；
[0307] 1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，特别是1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基；
[0308] 2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-d][1，3] 嗪基，例如2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-d][1，3] 嗪-7-基，特别是1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-d][1，3] 嗪基，尤其1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-d][1，3]嗪-7-基。3
[0309] 在另一个实施方案中，R 的特别优选的未取代或取代的杂环基或杂芳基选自：
[0310] 吡啶基，例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；
[0311] 烷基吡啶基，特别是低级烷基吡啶基，例如甲基吡啶基，例如2-、3-或4-甲基吡啶基，尤其2-甲基吡啶基或3-甲基吡啶基，特别是2-甲基吡啶-5-基或3-甲基吡啶-5-基；
[0312] 烷氧基吡啶基，特别是低级-烷氧基吡啶基，例如甲氧基吡啶基，例如2-、3-或4-甲氧基吡啶基，尤其2-甲氧基吡啶基或3-甲氧基吡啶基(特别是2-甲氧基吡啶-5-基、
3-甲氧基吡啶-5-基)；乙氧基吡啶基，例如2-、3-或4-乙氧基吡啶基，尤其2-乙氧基吡啶基或3-乙氧基吡啶基(特别是3-乙氧基吡啶-5-基、2-乙氧基吡啶-5-基、2-乙氧基吡啶-4-基)；丙氧基吡啶基，例如正-丙氧基吡啶基或异-丙氧基吡啶基(特别是6-(正-丙氧基)吡啶-3-基或3-(异-丙氧基)吡啶-5-基)；
3-甲氧基吡啶-5-基)；乙氧基吡啶基，例如2-、3-或4-乙氧基吡啶基，尤其2-乙氧基吡啶基或3-乙氧基吡啶基(特别是3-乙氧基吡啶-5-基、2-乙氧基吡啶-5-基、2-乙氧基吡啶-4-基)；丙氧基吡啶基，例如正-丙氧基吡啶基或异-丙氧基吡啶基(特别是6-(正-丙氧基)吡啶-3-基或3-(异-丙氧基)吡啶-5-基)；
[0313] 环烷基烷氧基吡啶基，例如环丙基甲氧基-吡啶基，尤其2-环丙基甲氧基-吡啶基(特别是2-环丙基甲氧基-吡啶-5-基)；
[0314] 烷氧基烷基吡啶基，例如乙氧基甲基吡啶基、2-甲氧基甲基吡啶基(特别是2-甲氧基甲基吡啶-5-基)；
[0315] 烷氧基烷氧基吡啶基，特别是甲氧基乙氧基吡啶基，例如3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶基或2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶基(特别是3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-5-基或2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-5-基)；
[0316] 苄氧基烷氧基吡啶基，特别是苄氧基乙氧基吡啶基或苄氧基丙氧基吡啶基，例如2-苄氧基乙氧基吡啶基或3-苄氧基丙氧基吡啶基(特别是2-苄氧基乙氧基吡啶-5-基或
3-苄氧基丙氧基吡啶-5-基)；
3-苄氧基丙氧基吡啶-5-基)；
[0317] 羟基烷基吡啶基，例如羟基甲基吡啶基，尤其2-(羟基甲基)-吡啶基(特别是2-羟基甲基吡啶-5-基)；
[0318] 烷基-磺酰基吡啶基，例如甲磺酰基吡啶基，尤其3-甲磺酰基吡啶基(特别是3-甲磺酰基吡啶-5-基)；
[0319] 羟基烷氧基吡啶基，例如2-(2-羟基乙氧基)-吡啶基或2-(3-羟基丙氧基)-吡啶基(特别是2-(2-羟基乙氧基)-吡啶-5-基或2-(3-羟基丙氧基)-吡啶-5-基)；
[0320] 烷氧基羰基吡啶基，例如甲氧基羰基吡啶基，尤其2-甲氧基羰基-吡啶基(特别是2-甲氧基羰基-吡啶-5-基)；
[0321] 氨基吡啶基，例如2-或3-氨基吡啶基(特别是2-氨基吡啶-5-基或3-氨基吡啶-5-基)；
[0322] 烷基氨基吡啶基，例如低级烷基氨基吡啶基，特别是甲基氨基吡啶基如2-甲基氨基吡啶基或乙基氨基吡啶基如2-乙基氨基吡啶基(尤其2-甲基氨基吡啶-5-基或3-乙基氨基吡啶-5-基)；
[0323] 二烷基氨基吡啶基，特别是二-低级烷基氨基吡啶基，例如2-、3-或4-二甲基氨基吡啶基，尤其2-二甲基氨基吡啶基(特别是2-二甲基氨基吡啶-5-基)，或例如2-、3-或4-二乙基氨基吡啶基，尤其2-二乙基氨基吡啶基(特别是3-二乙基氨基吡啶-5-基)，或例如2-、3-或4-乙基甲基氨基吡啶基、尤其2-乙基甲基氨基吡啶基(特别是2-乙基甲基氨基吡啶-5-基)；
[0324] (烷基)(氨基)吡啶基，例如(低级烷基)(氨基)吡啶基，特别是(甲基)(氨基)吡啶基如2-甲基-3-氨基-吡啶基(尤其2-甲基-3-氨基-吡啶-5-基)；
[0325] (烷氧基)(氨基)吡啶基，例如(低级烷氧基)(氨基)吡啶基，特别是(甲氧基)(氨基)吡啶基如2-甲氧基-3-氨基-吡啶基(尤其2-甲氧基-3-氨基-吡啶-5-基)；
[0326] (烷氧基)(烷基)吡啶基，例如(乙氧基)(甲基)吡啶基，如3-乙氧基-2-甲基-吡啶基(特别是3-乙氧基-2-甲基-吡啶-5-基)，或例如(丙氧基)(甲基)吡啶
基，如3-丙氧基-2-甲基-吡啶基(特别是3-丙氧基-2-甲基-吡啶-5-基)；
基，如3-丙氧基-2-甲基-吡啶基(特别是3-丙氧基-2-甲基-吡啶-5-基)；
[0327] (烷氧基)(烷氧基)吡啶基，例如(丙氧基)(甲氧基)吡啶基，如3-丙氧基-2-甲氧基-吡啶基(特别是3-丙氧基-2-甲氧基-吡啶-5-基)；或例如(丙氧基)(乙氧基)吡啶基，如3-丙氧基-2-乙氧基-吡啶基(特别是3-丙氧基-2-乙氧基-吡啶-5-基)；
[0328] (烷基)(烷基氨基)吡啶基，例如(低级烷基)(低级烷基氨基)吡啶基，特别是(甲基)(乙基氨基)吡啶基如2-甲基-3-乙基氨基-吡啶基(尤其2-甲基-3-乙基氨基-吡啶-5-基)；
[0329] (烷基)(二-烷基氨基)吡啶基，例如(低级烷基)(二-低级烷基氨基)吡啶基，特别是(甲基)(N-甲基-N-乙基氨基)吡啶基如2-甲基-3-(N-甲基-N-乙基氨基)-吡啶基(尤其2-甲基-3-(N-甲基-N-乙基氨基)-吡啶-5-基)；
[0330] 环氨基吡啶基，例如氮杂环丁烷基吡啶基，尤其2-氮杂环丁烷-1-基-吡啶基(特别是2-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-5-基)；
[0331] 羟基烷基氨基吡啶基，例如2-(2-羟基乙基氨基)-吡啶基(特别是2-(2-羟基乙基氨基)-吡啶-5-基)；氨基-卤代低级烷基-吡啶基，例如氨基-三氟甲基-吡啶基，尤其2-氨基-3-三氟甲基-吡啶基(特别是2-氨基-3-三氟甲基-吡啶-5-基)；
[0332] 卤代烷基吡啶基，特别是卤代低级烷基吡啶基，尤其2-、3-或4-三氟甲基吡啶基，最尤其2-三氟甲基吡啶基(特别是2-三氟甲基吡啶-5-基)；
[0333] 卤代吡啶基，特别是氟吡啶基，尤其2-氟吡啶基(特别是2-氟吡啶-3-基或2-氟吡啶-4-基)；
[0334] 卤代-烷氧基-吡啶基，例如氟-甲氧基-吡啶基如3-氟-2-甲氧基-吡啶基(特别是3-氟-2-甲氧基-吡啶-5-基)；
[0335] 氨甲酰基吡啶基，尤其2-(氨甲酰基)吡啶基(特别是2-(氨甲酰基)吡啶-5-基)；烷基-取代的氨甲酰基，例如甲基氨甲酰基，尤其2-(甲基氨甲酰基)吡啶基(特别是2-(甲基氨甲酰基)吡啶-5-基)；
[0336] 哌嗪基吡啶基，例如1-哌嗪基吡啶基，尤其2-(1-哌嗪基)吡啶基(特别是2-(1-哌嗪基)吡啶-5-基)；N-烷基哌嗪基吡啶基，如N-低级烷基哌嗪基吡啶基，例
如N-甲基哌嗪基吡啶基，尤其2-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶基(特别是2-(4-甲基哌
嗪-1-基)-吡啶-5-基)；
如N-甲基哌嗪基吡啶基，尤其2-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶基(特别是2-(4-甲基哌
嗪-1-基)-吡啶-5-基)；
[0337] 烷基磺酰氨基吡啶基，如低级烷基磺酰氨基吡啶基，尤其甲基磺酰氨基吡啶基，例如3-(甲基磺酰氨基)吡啶基(特别是3-(甲基磺酰氨基)-吡啶-5-基)；
[0338] 二烷基磺酰氨基吡啶基，如二低级烷基磺酰氨基吡啶基，尤其二甲基磺酰氨基吡啶基，例如3-(二甲基磺酰氨基)吡啶基(特别是3-(二甲基磺酰氨基)-吡啶-5-基)；
[0339] (烷基磺酰氨基)(烷基)吡啶基如(低级烷基磺酰氨基)(低级烷基)吡啶基，尤其(甲基磺酰氨基)(甲基)吡啶基，例如3-(甲基磺酰氨基)(甲基)吡啶基(特别是
3-(甲基磺酰氨基)-2-甲基吡啶-5-基)；
3-(甲基磺酰氨基)-2-甲基吡啶-5-基)；
[0340] 二烷基磺酰氨基(烷基)吡啶基，如二低级烷基磺酰氨基(低级烷基)吡啶基，尤其二甲基磺酰氨基(甲基)吡啶基，例如3-(二甲基磺酰氨基)(2-甲基)吡啶基(特别是3-(二甲基磺酰氨基)-(2-甲基)-吡啶-5-基)；3H-四唑-5-基吡啶基，例如2-(3H-四
唑-5-基)吡啶基(特别是2-(3H-四唑-5-基)吡啶-5-基)；
唑-5-基)吡啶基(特别是2-(3H-四唑-5-基)吡啶-5-基)；
[0341] (烷氧基)(烷基羰基氨基)吡啶基，如(低级烷氧基)(低级烷基羰基氨基)吡啶基，例如(甲氧基)(甲基羰基氨基)吡啶基或(乙氧基)(甲基羰基氨基)吡啶基，尤其
2-(甲氧基)-3-(甲基羰基氨基)吡啶基或2-(乙氧基)-3-(甲基羰基氨基)吡啶基(特
别是2-(甲氧基)-3-(甲基羰基氨基)吡啶-5-基或2-(乙氧基)-3-(甲基羰基氨基)吡
啶-5-基)；
2-(甲氧基)-3-(甲基羰基氨基)吡啶基或2-(乙氧基)-3-(甲基羰基氨基)吡啶基(特
别是2-(甲氧基)-3-(甲基羰基氨基)吡啶-5-基或2-(乙氧基)-3-(甲基羰基氨基)吡
啶-5-基)；
[0342] (烷氧基)(烷基羰基-N-烷基氨基)吡啶基，如(低级烷氧基)(低级烷基羰基-N-低级烷基氨基)吡啶基，例如(甲氧基)(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶基或(乙氧
基)(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶基，尤其2-(甲氧基)-3-(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶基或2-(乙氧基)-3-(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶基(特别是2-(甲氧基)-3-(甲基羰
基-N-甲基氨基)吡啶-5-基或2-(乙氧基)-3-(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶-5-基)；
基)(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶基，尤其2-(甲氧基)-3-(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶基或2-(乙氧基)-3-(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶基(特别是2-(甲氧基)-3-(甲基羰
基-N-甲基氨基)吡啶-5-基或2-(乙氧基)-3-(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶-5-基)；
[0343] (烷氧基)(硝基)吡啶基，如(低级烷氧基)(硝基)吡啶基，例如(甲氧基)(硝基)吡啶基，尤其2-(甲氧基)-3-(硝基)-吡啶基(特别是2-(甲氧基)-3-(硝基)-吡啶-5-基)；
[0344] (烷氧基)(氰基)吡啶基，如(低级烷氧基)(氰基)吡啶基，例如(甲氧基)(氰基)吡啶基，尤其2-(甲氧基)-3-(氰基)-吡啶基(特别是2-(甲氧基)-3-(氰基)-吡啶-5-基)；
[0345] (烷氧基)(氨基)吡啶基，如(低级烷氧基)(氨基)吡啶基，例如(甲氧基)(氨基)吡啶基，尤其2-(甲氧基)-3-(氨基)-吡啶基(特别是2-(甲氧基)-3-(氨基)-吡啶-5-基)；
[0346] (烷氧基)(烷基氨基)吡啶基，如(低级烷氧基)(烷基氨基)吡啶基，例如(甲氧基)(乙基氨基)吡啶基，尤其2-(甲氧基)-3-(乙基氨基)吡啶基(特别是2-(甲氧基)-3-(乙基氨基)吡啶-5-基；
[0347] (烷氧基)(烷基氨基羰基)吡啶基，如(低级烷氧基)(低级烷基氨基羰基)吡啶基，例如(甲氧基)(甲基氨基羰基)吡啶基，尤其2-(甲氧基)-3-(甲基氨基羰基)吡啶基(特别是2-(甲氧基)-3-(甲基氨基羰基)吡啶-5-基；
[0348] (烷氧基)(羟基羰基)吡啶基，如(低级烷氧基)(羟基羰基)吡啶基，例如(甲氧基)(羟基羰基)吡啶基，尤其2-(甲氧基)-3-(羟基羰基)吡啶基(特别是2-(甲氧基)-3-(羟基羰基)吡啶-5-基；
[0349] 嘧啶基，特别是嘧啶-5-基；
[0350] 二-低级烷基氨基嘧啶基，例如2-或4-二甲基氨基嘧啶基，尤其2-二甲基氨基嘧啶基(特别是2-二甲基氨基嘧啶-5-基)；
[0351] 烷氧基嘧啶基，特别是甲氧基嘧啶基或乙氧基嘧啶基，例如2-甲氧基嘧啶基或2-乙氧基嘧啶基(特别是2-甲氧基嘧啶-5-基或2-乙氧基嘧啶-5-基)；
[0352] 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基(特别是1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)；
[0353] 1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基(特别是1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)；
[0354] 吡嗪基；
[0355] 吡唑基，例如吡唑-4-基；
[0356] 取代的吡唑基，例如羟基烷基吡唑基，尤其1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑基(特别是1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-基)或1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑基(特别是1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基)；
[0357] 喹啉基(特别是喹啉-3-基)；
[0358] 2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基；
[0359] 1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基；
[0360] 1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基(特别是1，3-二甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基、1-乙基-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基或1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基；
[0361] 3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基，例如(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、(2-甲基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、(2-甲氧基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、(2-二甲基氨基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基；
[0362] 3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-基，例如(3-甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-基。
[0363] 在一个实施方案中，R3选自：
[0364] 吡啶基、2-甲基吡啶基、3-甲基吡啶基、2-甲氧基吡啶基、3-甲氧基吡啶基、3-乙氧基吡啶基、2-乙氧基吡啶基、2-乙氧基吡啶基、6-(n-丙氧基1)吡啶基或3-(异-丙氧基)吡啶基或2-(异-丙氧基)吡啶基、3-环丁氧基-吡啶基、3-(1，3-二氟丙-2-基氧基)-吡啶基、3-(2-氟乙烷-1-基氧基)-吡啶基、3-(二氟甲基氧基)-吡啶基、2-环丙基甲氧基-吡啶基、2-甲氧基甲基吡啶基、3-甲氧基甲基吡啶基、3-(2-甲氧基-丙-2-基)吡啶基、3-(2-乙氧基-丙-2-基)吡啶基、3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶基、2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶基、(2-甲基)-(3-(2-甲氧基乙氧基))吡啶基、2-苄氧基乙氧基吡啶基、3-苄氧基丙氧基吡啶基、2-羟基甲基吡啶基、3-(1-羟基乙基)吡啶基、3-(3-羟基戊-3-基)吡啶基、3-(2-羟基丙-2-基)吡啶基、3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)吡啶基、3-(1-羟基环戊基)-吡啶基、3-(1，3-二氟-2-羟基丙-2-基)吡啶基、3-氨基甲基吡啶基、3-甲磺酰基吡啶基、2-(2-羟基乙氧基)-吡啶基、2-(3-羟基丙氧基)-吡啶基、2-甲氧基羰基-吡啶基、2-氨基吡啶基或3-氨基吡啶基、2-甲基氨基吡啶基、3-甲基氨基吡啶基、3-乙基氨基吡啶基、3-异丙基氨基吡啶基、2-二甲基氨基吡啶基或3-二甲基氨基吡啶基、2-二乙基氨基吡啶基、3-二乙基氨基吡啶基、2-乙基甲基氨基吡啶基、3-乙基甲基氨基吡啶基、2-异丙基甲基氨基吡啶基、3-异丙基甲基氨基吡啶基、3-甲基氨基吡啶基、3-(N-甲基-N-环丁基氨基)吡啶基、2-甲基-3-氨基-吡啶基、2-乙基-3-氨基-吡啶基、3-氟-2-氨基-吡啶基、2-氟-3-氨基-吡啶基、3-氯-2-氨基-吡啶基、2-氯-3-氨基-吡啶基、3-氟-2-甲基氨基-吡啶基、2-氟-3-甲基氨基-吡啶基、2-氟-3-乙基氨基-吡啶基、3-氯-2-甲基氨基-吡啶基、3-氯-2-乙基氨基-吡啶基、2-氯-3-乙基氨基-吡啶基、2-氟-3-二甲基氨基-吡啶基、3-氯-2-羟基甲基-吡啶基、3-乙氧基-2-甲基-吡啶基、3-丙氧基-2-甲基-吡啶基、3-丙氧基-2-乙基-吡啶基、3-乙氧基-2-乙基-吡啶基、3-丙氧基-2-甲氧基-吡啶基、3-丙氧基-2-乙氧基-吡啶基、3-甲氧基-2-甲氧基-吡啶基、3-乙氧基-2-甲氧基-吡啶基、3-异丙氧基-2-甲氧基甲基-吡啶基、3-甲氧基-2-甲氧基甲基-吡啶基、
2-甲氧基-3-甲氧基甲基-吡啶基、3-甲氧基-2-乙氧基甲基-吡啶基、3-乙氧基-2-甲氧基甲基-吡啶基、3-乙氧基-2-三氘代甲氧基甲基-吡啶基、3-异丙氧基-2-羟基甲基-吡啶基、3-甲氧基-2-羟基甲基-吡啶基、2-甲氧基-3-羟基甲基-吡啶基、3-乙氧基-2-羟基甲基-吡啶基、3-(1，3-二氟丙-2-基氧基)-2-(甲基)-吡啶基、3-(1，3-二氟丙-2-基氧基)-2-(羟基甲基)-吡啶基、3-甲氧基乙氧基-2-羟基甲基-吡啶基、2-甲基-3-乙基氨基-吡啶基、3-甲基-2-甲基氨基-吡啶基、2-甲基-3-乙基氨基-吡啶基、2-乙基-3-异丙基氨基-吡啶基、2-甲基-3-(N-甲基-N-乙基氨基)-吡啶基、2-甲基-3-(N，N-二甲基氨基)-吡啶基、3-氮杂环丁烷-1-基-吡啶基、2-吡咯烷基-1-基-吡啶基、2-(四氢-吡喃-4-基氨基)吡啶基、6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶基、6-((R)-3-羟基-吡咯
烷-1-基)-吡啶基、6-((S)3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶基、2-(2-羟基乙基氨基)-吡啶基、2-(甲基)-3-(羟基)-吡啶基、2-(乙基)-3-(羟基)-吡啶基、2-(羟基甲基)-3-(乙基氨基)-吡啶基、2-(羟基甲基)-3-(甲基氨基)-吡啶基、3-(羟基甲基)-2-(甲基氨
基)-吡啶基、3-(羟基甲基)-2-(氨基)-吡啶基、2-(甲氧基甲基)-3-(乙基氨基)-吡啶基、2-(甲氧基甲基)-3-(甲基氨基)-吡啶基、3-(乙氧基甲基)-2-(甲基氨基)-吡啶基、
3-(乙氧基甲基)-2-(氨基)-吡啶基、3-(甲氧基甲基)-2-(氨基)-吡啶基、2-氨基-3-三氟甲基-吡啶基、2-甲基氨基-3-三氟甲基-吡啶基、2-乙基氨基-3-三氟甲基-吡啶基、
3-三氟甲基-2-三氘代甲基氨基-吡啶基、2-三氟甲基吡啶基、3-(2-氰基丙-2-基)-吡啶基、3-(1-氰基环丁基)-吡啶基、2-氟吡啶基、3-氟-2-甲氧基-吡啶基、2-(氨甲酰基)吡啶基、2-(甲基氨甲酰基)吡啶基、2-(1-哌嗪基)吡啶基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶基、3-(甲基磺酰氨基)-吡啶基、3-(二甲基磺酰氨基)-吡啶基、3-(甲基磺酰氨基)-2-甲基吡啶基、3-(甲基磺酰氨基)-2-氯-吡啶基、3-(甲基磺酰氨基甲基)-吡啶基、3-(二甲基磺酰氨基)-(2-甲基)-吡啶基、2-(3H-四唑-5-基)吡啶基、3-甲基羰基氨基甲基吡啶基、2-(氯)-3-(甲基羰基氨基)吡啶基、2-(甲氧基)-3-(甲基羰基氨基)吡啶基、2-(乙氧基)-3-(甲基羰基氨基)吡啶基、2-(甲氧基)-3-(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶基、2-(乙氧基)-3-(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶基、2-(甲氧基)-3-(硝基)-吡啶基、2-(甲氧
基)-3-(氰基)-吡啶基、2-(甲氧基)-3-(氨基)-吡啶基、2-(甲氧基)-3-(乙基氨基)吡啶基、3-(甲氧基甲基)-2-(甲基氨基)吡啶基、3-(甲氧基甲基)-2-(乙基氨基)吡啶基、
2-(甲氧基)-3-(甲基氨基羰基)吡啶基、3-甲基氨基羰基甲基吡啶基、2-(氨基)-3-(甲基氨基羰基)吡啶基、2-(氨基)-3-(乙基氨基羰基)吡啶基、2-(氨基)-3-(异丙基氨基羰基)吡啶基、2-(氨基)-3-(2-甲氧基乙基氨基羰基)吡啶基、2-(甲基氨基)-3-(乙基氨基羰基)吡啶基、2-(甲氧基)-3-(氨基羰基)吡啶基、2-(甲氧基)-3-(羟基羰基)吡啶基、
3-吗啉-4-基吡啶基、(1H-吡唑-1-基)-吡啶基、(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-吡啶基、
嘧啶基、2-二甲基氨基嘧啶基、2-甲氧基嘧啶基、2-乙氧基嘧啶基、2，4-二甲氧基嘧啶基、
2-(甲基氨基)-4-(甲氧基)嘧啶基、2-(乙基氨基)-4-(甲氧基)嘧啶基、2-(吡咯烷基)嘧啶基、2-氨基嘧啶基、2-甲基氨基嘧啶基、2-二甲基氨基嘧啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡嗪基、吡唑基、1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑基、1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑基、喹啉基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚基、1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚基、1，3-二甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮基、1-乙基-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮基、(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、(2-甲基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、(2-甲氧基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、(2-二甲基氨基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、(3-甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、
1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪基、1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d][1，3] 嗪基、1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-d][1，3] 嗪基。
2-甲氧基-3-甲氧基甲基-吡啶基、3-甲氧基-2-乙氧基甲基-吡啶基、3-乙氧基-2-甲氧基甲基-吡啶基、3-乙氧基-2-三氘代甲氧基甲基-吡啶基、3-异丙氧基-2-羟基甲基-吡啶基、3-甲氧基-2-羟基甲基-吡啶基、2-甲氧基-3-羟基甲基-吡啶基、3-乙氧基-2-羟基甲基-吡啶基、3-(1，3-二氟丙-2-基氧基)-2-(甲基)-吡啶基、3-(1，3-二氟丙-2-基氧基)-2-(羟基甲基)-吡啶基、3-甲氧基乙氧基-2-羟基甲基-吡啶基、2-甲基-3-乙基氨基-吡啶基、3-甲基-2-甲基氨基-吡啶基、2-甲基-3-乙基氨基-吡啶基、2-乙基-3-异丙基氨基-吡啶基、2-甲基-3-(N-甲基-N-乙基氨基)-吡啶基、2-甲基-3-(N，N-二甲基氨基)-吡啶基、3-氮杂环丁烷-1-基-吡啶基、2-吡咯烷基-1-基-吡啶基、2-(四氢-吡喃-4-基氨基)吡啶基、6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶基、6-((R)-3-羟基-吡咯
烷-1-基)-吡啶基、6-((S)3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶基、2-(2-羟基乙基氨基)-吡啶基、2-(甲基)-3-(羟基)-吡啶基、2-(乙基)-3-(羟基)-吡啶基、2-(羟基甲基)-3-(乙基氨基)-吡啶基、2-(羟基甲基)-3-(甲基氨基)-吡啶基、3-(羟基甲基)-2-(甲基氨
基)-吡啶基、3-(羟基甲基)-2-(氨基)-吡啶基、2-(甲氧基甲基)-3-(乙基氨基)-吡啶基、2-(甲氧基甲基)-3-(甲基氨基)-吡啶基、3-(乙氧基甲基)-2-(甲基氨基)-吡啶基、
3-(乙氧基甲基)-2-(氨基)-吡啶基、3-(甲氧基甲基)-2-(氨基)-吡啶基、2-氨基-3-三氟甲基-吡啶基、2-甲基氨基-3-三氟甲基-吡啶基、2-乙基氨基-3-三氟甲基-吡啶基、
3-三氟甲基-2-三氘代甲基氨基-吡啶基、2-三氟甲基吡啶基、3-(2-氰基丙-2-基)-吡啶基、3-(1-氰基环丁基)-吡啶基、2-氟吡啶基、3-氟-2-甲氧基-吡啶基、2-(氨甲酰基)吡啶基、2-(甲基氨甲酰基)吡啶基、2-(1-哌嗪基)吡啶基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶基、3-(甲基磺酰氨基)-吡啶基、3-(二甲基磺酰氨基)-吡啶基、3-(甲基磺酰氨基)-2-甲基吡啶基、3-(甲基磺酰氨基)-2-氯-吡啶基、3-(甲基磺酰氨基甲基)-吡啶基、3-(二甲基磺酰氨基)-(2-甲基)-吡啶基、2-(3H-四唑-5-基)吡啶基、3-甲基羰基氨基甲基吡啶基、2-(氯)-3-(甲基羰基氨基)吡啶基、2-(甲氧基)-3-(甲基羰基氨基)吡啶基、2-(乙氧基)-3-(甲基羰基氨基)吡啶基、2-(甲氧基)-3-(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶基、2-(乙氧基)-3-(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶基、2-(甲氧基)-3-(硝基)-吡啶基、2-(甲氧
基)-3-(氰基)-吡啶基、2-(甲氧基)-3-(氨基)-吡啶基、2-(甲氧基)-3-(乙基氨基)吡啶基、3-(甲氧基甲基)-2-(甲基氨基)吡啶基、3-(甲氧基甲基)-2-(乙基氨基)吡啶基、
2-(甲氧基)-3-(甲基氨基羰基)吡啶基、3-甲基氨基羰基甲基吡啶基、2-(氨基)-3-(甲基氨基羰基)吡啶基、2-(氨基)-3-(乙基氨基羰基)吡啶基、2-(氨基)-3-(异丙基氨基羰基)吡啶基、2-(氨基)-3-(2-甲氧基乙基氨基羰基)吡啶基、2-(甲基氨基)-3-(乙基氨基羰基)吡啶基、2-(甲氧基)-3-(氨基羰基)吡啶基、2-(甲氧基)-3-(羟基羰基)吡啶基、
3-吗啉-4-基吡啶基、(1H-吡唑-1-基)-吡啶基、(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-吡啶基、
嘧啶基、2-二甲基氨基嘧啶基、2-甲氧基嘧啶基、2-乙氧基嘧啶基、2，4-二甲氧基嘧啶基、
2-(甲基氨基)-4-(甲氧基)嘧啶基、2-(乙基氨基)-4-(甲氧基)嘧啶基、2-(吡咯烷基)嘧啶基、2-氨基嘧啶基、2-甲基氨基嘧啶基、2-二甲基氨基嘧啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡嗪基、吡唑基、1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑基、1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑基、喹啉基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚基、1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚基、1，3-二甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮基、1-乙基-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮基、(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、(2-甲基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、(2-甲氧基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、(2-二甲基氨基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、(3-甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、
1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪基、1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d][1，3] 嗪基、1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-d][1，3] 嗪基。
[0365] 在另一个实施方案中，R3选自：
[0366] 吡啶-3-基、2-甲基吡啶-5-基、3-甲基吡啶-5-基、2-甲氧基吡啶-5-基、3-甲氧基吡啶-5-基、3-乙氧基吡啶-5-基、2-乙氧基吡啶-5-基、2-乙氧基吡啶-4-基、6-(n-丙氧基)吡啶-3-基或3-(异-丙氧基)吡啶-5-基或2-(异-丙氧基)吡啶-4-基、3-环丁氧基-吡啶-5-基、3-(1，3-二氟丙-2-基氧基)-吡啶-5-基、3-(2-氟乙烷-1-基氧
基)-吡啶-5-基、3-(二氟甲基氧基)-吡啶-5-基、2-环丙基甲氧基-吡啶-5-基、2-甲氧基甲基吡啶-5-基、3-甲氧基甲基吡啶-5-基、3-(2-甲氧基-丙-2-基)吡啶-5-基、
3-(2-乙氧基-丙-2-基)吡啶-5-基、3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-5-基、2-(2-甲氧基
乙氧基)吡啶-5-基、(2-甲基)-(3-(2-甲氧基乙氧基))吡啶-5-基、2-苄氧基乙氧基
吡啶-5-基、3-苄氧基丙氧基吡啶-5-基、2-羟基甲基吡啶-5-基、3-(1-羟基乙基)吡啶-5-基、3-(3-羟基戊-3-基)吡啶-5-基、3-(2-羟基丙-2-基)吡啶-5-基、3-(2-羟
基-1，1-二甲基-乙基)吡啶-5-基、3-(1-羟基环戊基)-吡啶-5-基、3-(1，3-二氟-2-羟基丙-2-基)吡啶-5-基、3-氨基甲基吡啶-5-基、3-甲磺酰基吡啶-5-基、2-(2-羟基乙氧基)-吡啶-5-基、2-(3-羟基丙氧基)-吡啶-5-基、2-甲氧基羰基-吡啶-5-基、2-氨基吡啶-5-基或3-氨基吡啶-5-基、2-甲基氨基吡啶-5-基、3-甲基氨基吡啶-5-基、
3-乙基氨基吡啶-5-基、3-异丙基氨基吡啶-5-基、2-二甲基氨基吡啶-5-基或3-二甲基氨基吡啶-5-基、2-二乙基氨基吡啶-5-基、3-二乙基氨基吡啶-5-基、2-乙基甲基氨基吡啶-5-基、3-乙基甲基氨基吡啶-5-基、2-异丙基甲基氨基吡啶-5-基、3-异丙基甲基氨基吡啶-5-基、3-甲基氨基吡啶-5-基、3-(N-甲基-N-环丁基氨基)吡啶-5-基、2-甲基-3-氨基-吡啶-5-基、2-乙基-3-氨基-吡啶-5-基、3-氟-2-氨基-吡啶-5-基、
2-氟-3-氨基-吡啶-5-基、3-氯-2-氨基-吡啶-5-基、2-氯-3-氨基-吡啶-5-基、
3-氟-2-甲基氨基-吡啶-5-基、2-氟-3-甲基氨基-吡啶-5-基、2-氟-3-乙基氨
基-吡啶-5-基、3-氯-2-甲基氨基-吡啶-5-基、3-氯-2-乙基氨基-吡啶-5-基、
2-氯-3-乙基氨基-吡啶-5-基、2-氟-3-二甲基氨基-吡啶-5-基、3-氯-2-羟基甲
基-吡啶-5-基、3-乙氧基-2-甲基-吡啶-5-基、3-丙氧基-2-甲基-吡啶-5-基、3-丙
氧基-2-乙基-吡啶-5-基、3-乙氧基-2-乙基-吡啶-5-基、3-丙氧基-2-甲氧基-吡
啶-5-基、3-丙氧基-2-乙氧基-吡啶-5-基、3-甲氧基-2-甲氧基-吡啶-5-基、3-乙氧基-2-甲氧基-吡啶-5-基、3-异丙氧基-2-甲氧基甲基-吡啶-5-基、3-甲氧基-2-甲
氧基甲基-吡啶-5-基、2-甲氧基-3-甲氧基甲基-吡啶-5-基、3-甲氧基-2-乙氧基甲
基-吡啶-5-基、3-乙氧基-2-甲氧基甲基-吡啶-5-基、3-乙氧基-2-三氘代甲氧基甲
基-吡啶-5-基、3-异丙氧基-2-羟基甲基-吡啶-5-基、3-甲氧基-2-羟基甲基-吡
啶-5-基、2-甲氧基-3-羟基甲基-吡啶-5-基、3-乙氧基-2-羟基甲基-吡啶-5-基、
3-(1，3-二氟丙-2-基氧基)-2-(甲基)-吡啶-5-基、3-(1，3-二氟丙-2-基氧基)-2-(羟基甲基)-吡啶-5-基、3-甲氧基乙氧基-2-羟基甲基-吡啶-5-基、2-甲基-3-乙基氨
基-吡啶-5-基、3-甲基-2-甲基氨基-吡啶-5-基、2-甲基-3-乙基氨基-吡啶-5-基、
2-乙基-3-异丙基氨基-吡啶-5-基、2-甲基-3-(N-甲基-N-乙基氨基)-吡啶-5-基、
2-甲基-3-(N，N-二甲基氨基)-吡啶-5-基、3-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-5-基、2-吡
咯烷基-1-基-吡啶-5-基、2-(四氢-吡喃-4-基氨基)吡啶基-5-基、6-(3-羟基-吡
咯烷-1-基)-吡啶-3-基、6-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基、6-((S)3-羟
基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基、2-(2-羟基乙基氨基)-吡啶-5-基、2-(甲基)-3-(羟
基)-吡啶-5-基、2-(乙基)-3-(羟基)-吡啶-5-基、2-(羟基甲基)-3-(乙基氨基)-吡
啶-5-基、2-(羟基甲基)-3-(甲基氨基)-吡啶-5-基、3-(羟基甲基)-2-(甲基氨基)-吡啶-5-基、3-(羟基甲基)-2-(氨基)-吡啶-5-基、2-(甲氧基甲基)-3-(乙基氨基)-吡
啶-5-基、2-(甲氧基甲基)-3-(甲基氨基)-吡啶-5-基、3-(乙氧基甲基)-2-(甲基氨
基)-吡啶-5-基、3-(乙氧基甲基)-2-(氨基)-吡啶-5-基、3-(甲氧基甲基)-2-(氨
基)-吡啶-5-基、2-氨基-3-三氟甲基-吡啶-5-基、2-甲基氨基-3-三氟甲基-吡
啶-5-基、2-乙基氨基-3-三氟甲基-吡啶-5-基、3-三氟甲基-2-三氘代甲基氨基-吡
啶-5-基、2-三氟甲基吡啶-5-基、3-(2-氰基丙-2-基)-吡啶-5-基、3-(1-氰基环丁
基)-吡啶-5-基、2-氟吡啶-3-基、2-氟吡啶-4-基、3-氟-2-甲氧基-吡啶-5-基、2-(氨甲酰基)吡啶-5-基、2-(甲基氨甲酰基)吡啶-5-基、2-(1-哌嗪基)吡啶-5-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-5-基、3-(甲基磺酰氨基)-吡啶-5-基、3-(二甲基磺酰氨基)-吡啶-5-基、3-(甲基磺酰氨基)-2-甲基吡啶-5-基、3-(甲基磺酰氨基)-2-氯-吡啶-5-基、
3-(甲基磺酰氨基甲基)-吡啶-5-基、3-(二甲基磺酰氨基)-(2-甲基)-吡啶-5-基、
2-(3H-四唑-5-基)吡啶-5-基、3-甲基羰基氨基甲基吡啶-5-基、2-(氯)-3-(甲基羰
基氨基)吡啶-5-基、2-(甲氧基)-3-(甲基羰基氨基)吡啶-5-基、2-(乙氧基)-3-(甲
基羰基氨基)吡啶-5-基、2-(甲氧基)-3-(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶-5-基、2-(乙
氧基)-3-(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶-5-基、2-(甲氧基)-3-(硝基)-吡啶-5-基、
2-(甲氧基)-3-(氰基)-吡啶-5-基、2-(甲氧基)-3-(氨基)-吡啶-5-基、2-(甲氧
基)-3-(乙基氨基)吡啶-5-基、3-(甲氧基甲基)-2-(甲基氨基)吡啶-5-基、3-(甲氧基甲基)-2-(乙基氨基)吡啶-5-基、2-(甲氧基)-3-(甲基氨基羰基)吡啶-5-基、3-甲基氨基羰基甲基吡啶-5-基、2-(氨基)-3-(甲基氨基羰基)吡啶-5-基、2-(氨基)-3-(乙基氨基羰基)吡啶-5-基、2-(氨基)-3-(异丙基氨基羰基)吡啶-5-基、2-(氨基)-3-(2-甲氧基乙基氨基羰基)吡啶-5-基、2-(甲基氨基)-3-(乙基氨基羰基)吡啶-5-基、2-(甲氧基)-3-(氨基羰基)吡啶-5-基、2-(甲氧基)-3-(羟基羰基)吡啶-5-基、3-吗啉-4-基
吡啶-5-基、(1H-吡唑-1-基)-吡啶-5-基、(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-吡啶-5-基、嘧
啶-5-基、2-二甲基氨基嘧啶-5-基、2-甲氧基嘧啶-5-基、2-乙氧基嘧啶-5-基、2，4-二甲氧基嘧啶-5-基、2-(甲基氨基)-4-(甲氧基)嘧啶-5-基、2-(乙基氨基)-4-(甲氧
基)嘧啶-5-基、2-(吡咯烷基)嘧啶-5-基、2-氨基嘧啶-5-基、2-甲基氨基嘧啶-5-基、
2-二甲基氨基嘧啶-5-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、1-甲基-1H-吡咯并[2，
3-b]吡啶-5-基、吡嗪基、吡唑-4-基、1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-基、1-[2-(四
氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基、喹啉-3-基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吲
哚-5-基、1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基、1，3-二甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡
啶-2(3H)-酮-6-基、1-乙基-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基、(3-甲基)-3H-咪唑
并[4，5-b]吡啶-6-基、(2-甲基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、(2-甲
氧基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、(2-二甲基氨基)-(3-甲基)-3H-咪
唑并[4，5-b]吡啶-6-基、(3-甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基、1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基、1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪-7-基、1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d][1，3] 嗪-6-基、
1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-d][1，3] 嗪-7-基。
基)-吡啶-5-基、3-(二氟甲基氧基)-吡啶-5-基、2-环丙基甲氧基-吡啶-5-基、2-甲氧基甲基吡啶-5-基、3-甲氧基甲基吡啶-5-基、3-(2-甲氧基-丙-2-基)吡啶-5-基、
3-(2-乙氧基-丙-2-基)吡啶-5-基、3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-5-基、2-(2-甲氧基
乙氧基)吡啶-5-基、(2-甲基)-(3-(2-甲氧基乙氧基))吡啶-5-基、2-苄氧基乙氧基
吡啶-5-基、3-苄氧基丙氧基吡啶-5-基、2-羟基甲基吡啶-5-基、3-(1-羟基乙基)吡啶-5-基、3-(3-羟基戊-3-基)吡啶-5-基、3-(2-羟基丙-2-基)吡啶-5-基、3-(2-羟
基-1，1-二甲基-乙基)吡啶-5-基、3-(1-羟基环戊基)-吡啶-5-基、3-(1，3-二氟-2-羟基丙-2-基)吡啶-5-基、3-氨基甲基吡啶-5-基、3-甲磺酰基吡啶-5-基、2-(2-羟基乙氧基)-吡啶-5-基、2-(3-羟基丙氧基)-吡啶-5-基、2-甲氧基羰基-吡啶-5-基、2-氨基吡啶-5-基或3-氨基吡啶-5-基、2-甲基氨基吡啶-5-基、3-甲基氨基吡啶-5-基、
3-乙基氨基吡啶-5-基、3-异丙基氨基吡啶-5-基、2-二甲基氨基吡啶-5-基或3-二甲基氨基吡啶-5-基、2-二乙基氨基吡啶-5-基、3-二乙基氨基吡啶-5-基、2-乙基甲基氨基吡啶-5-基、3-乙基甲基氨基吡啶-5-基、2-异丙基甲基氨基吡啶-5-基、3-异丙基甲基氨基吡啶-5-基、3-甲基氨基吡啶-5-基、3-(N-甲基-N-环丁基氨基)吡啶-5-基、2-甲基-3-氨基-吡啶-5-基、2-乙基-3-氨基-吡啶-5-基、3-氟-2-氨基-吡啶-5-基、
2-氟-3-氨基-吡啶-5-基、3-氯-2-氨基-吡啶-5-基、2-氯-3-氨基-吡啶-5-基、
3-氟-2-甲基氨基-吡啶-5-基、2-氟-3-甲基氨基-吡啶-5-基、2-氟-3-乙基氨
基-吡啶-5-基、3-氯-2-甲基氨基-吡啶-5-基、3-氯-2-乙基氨基-吡啶-5-基、
2-氯-3-乙基氨基-吡啶-5-基、2-氟-3-二甲基氨基-吡啶-5-基、3-氯-2-羟基甲
基-吡啶-5-基、3-乙氧基-2-甲基-吡啶-5-基、3-丙氧基-2-甲基-吡啶-5-基、3-丙
氧基-2-乙基-吡啶-5-基、3-乙氧基-2-乙基-吡啶-5-基、3-丙氧基-2-甲氧基-吡
啶-5-基、3-丙氧基-2-乙氧基-吡啶-5-基、3-甲氧基-2-甲氧基-吡啶-5-基、3-乙氧基-2-甲氧基-吡啶-5-基、3-异丙氧基-2-甲氧基甲基-吡啶-5-基、3-甲氧基-2-甲
氧基甲基-吡啶-5-基、2-甲氧基-3-甲氧基甲基-吡啶-5-基、3-甲氧基-2-乙氧基甲
基-吡啶-5-基、3-乙氧基-2-甲氧基甲基-吡啶-5-基、3-乙氧基-2-三氘代甲氧基甲
基-吡啶-5-基、3-异丙氧基-2-羟基甲基-吡啶-5-基、3-甲氧基-2-羟基甲基-吡
啶-5-基、2-甲氧基-3-羟基甲基-吡啶-5-基、3-乙氧基-2-羟基甲基-吡啶-5-基、
3-(1，3-二氟丙-2-基氧基)-2-(甲基)-吡啶-5-基、3-(1，3-二氟丙-2-基氧基)-2-(羟基甲基)-吡啶-5-基、3-甲氧基乙氧基-2-羟基甲基-吡啶-5-基、2-甲基-3-乙基氨
基-吡啶-5-基、3-甲基-2-甲基氨基-吡啶-5-基、2-甲基-3-乙基氨基-吡啶-5-基、
2-乙基-3-异丙基氨基-吡啶-5-基、2-甲基-3-(N-甲基-N-乙基氨基)-吡啶-5-基、
2-甲基-3-(N，N-二甲基氨基)-吡啶-5-基、3-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-5-基、2-吡
咯烷基-1-基-吡啶-5-基、2-(四氢-吡喃-4-基氨基)吡啶基-5-基、6-(3-羟基-吡
咯烷-1-基)-吡啶-3-基、6-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基、6-((S)3-羟
基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基、2-(2-羟基乙基氨基)-吡啶-5-基、2-(甲基)-3-(羟
基)-吡啶-5-基、2-(乙基)-3-(羟基)-吡啶-5-基、2-(羟基甲基)-3-(乙基氨基)-吡
啶-5-基、2-(羟基甲基)-3-(甲基氨基)-吡啶-5-基、3-(羟基甲基)-2-(甲基氨基)-吡啶-5-基、3-(羟基甲基)-2-(氨基)-吡啶-5-基、2-(甲氧基甲基)-3-(乙基氨基)-吡
啶-5-基、2-(甲氧基甲基)-3-(甲基氨基)-吡啶-5-基、3-(乙氧基甲基)-2-(甲基氨
基)-吡啶-5-基、3-(乙氧基甲基)-2-(氨基)-吡啶-5-基、3-(甲氧基甲基)-2-(氨
基)-吡啶-5-基、2-氨基-3-三氟甲基-吡啶-5-基、2-甲基氨基-3-三氟甲基-吡
啶-5-基、2-乙基氨基-3-三氟甲基-吡啶-5-基、3-三氟甲基-2-三氘代甲基氨基-吡
啶-5-基、2-三氟甲基吡啶-5-基、3-(2-氰基丙-2-基)-吡啶-5-基、3-(1-氰基环丁
基)-吡啶-5-基、2-氟吡啶-3-基、2-氟吡啶-4-基、3-氟-2-甲氧基-吡啶-5-基、2-(氨甲酰基)吡啶-5-基、2-(甲基氨甲酰基)吡啶-5-基、2-(1-哌嗪基)吡啶-5-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-5-基、3-(甲基磺酰氨基)-吡啶-5-基、3-(二甲基磺酰氨基)-吡啶-5-基、3-(甲基磺酰氨基)-2-甲基吡啶-5-基、3-(甲基磺酰氨基)-2-氯-吡啶-5-基、
3-(甲基磺酰氨基甲基)-吡啶-5-基、3-(二甲基磺酰氨基)-(2-甲基)-吡啶-5-基、
2-(3H-四唑-5-基)吡啶-5-基、3-甲基羰基氨基甲基吡啶-5-基、2-(氯)-3-(甲基羰
基氨基)吡啶-5-基、2-(甲氧基)-3-(甲基羰基氨基)吡啶-5-基、2-(乙氧基)-3-(甲
基羰基氨基)吡啶-5-基、2-(甲氧基)-3-(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶-5-基、2-(乙
氧基)-3-(甲基羰基-N-甲基氨基)吡啶-5-基、2-(甲氧基)-3-(硝基)-吡啶-5-基、
2-(甲氧基)-3-(氰基)-吡啶-5-基、2-(甲氧基)-3-(氨基)-吡啶-5-基、2-(甲氧
基)-3-(乙基氨基)吡啶-5-基、3-(甲氧基甲基)-2-(甲基氨基)吡啶-5-基、3-(甲氧基甲基)-2-(乙基氨基)吡啶-5-基、2-(甲氧基)-3-(甲基氨基羰基)吡啶-5-基、3-甲基氨基羰基甲基吡啶-5-基、2-(氨基)-3-(甲基氨基羰基)吡啶-5-基、2-(氨基)-3-(乙基氨基羰基)吡啶-5-基、2-(氨基)-3-(异丙基氨基羰基)吡啶-5-基、2-(氨基)-3-(2-甲氧基乙基氨基羰基)吡啶-5-基、2-(甲基氨基)-3-(乙基氨基羰基)吡啶-5-基、2-(甲氧基)-3-(氨基羰基)吡啶-5-基、2-(甲氧基)-3-(羟基羰基)吡啶-5-基、3-吗啉-4-基
吡啶-5-基、(1H-吡唑-1-基)-吡啶-5-基、(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-吡啶-5-基、嘧
啶-5-基、2-二甲基氨基嘧啶-5-基、2-甲氧基嘧啶-5-基、2-乙氧基嘧啶-5-基、2，4-二甲氧基嘧啶-5-基、2-(甲基氨基)-4-(甲氧基)嘧啶-5-基、2-(乙基氨基)-4-(甲氧
基)嘧啶-5-基、2-(吡咯烷基)嘧啶-5-基、2-氨基嘧啶-5-基、2-甲基氨基嘧啶-5-基、
2-二甲基氨基嘧啶-5-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、1-甲基-1H-吡咯并[2，
3-b]吡啶-5-基、吡嗪基、吡唑-4-基、1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-基、1-[2-(四
氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基、喹啉-3-基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吲
哚-5-基、1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基、1，3-二甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡
啶-2(3H)-酮-6-基、1-乙基-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基、(3-甲基)-3H-咪唑
并[4，5-b]吡啶-6-基、(2-甲基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、(2-甲
氧基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、(2-二甲基氨基)-(3-甲基)-3H-咪
唑并[4，5-b]吡啶-6-基、(3-甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基、1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基、1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪-7-基、1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d][1，3] 嗪-6-基、
1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-d][1，3] 嗪-7-基。
[0367] 对于本文所述优选式(I)化合物的基团，可以合理地使用前文所提及宽泛定义的取代基定义，例如以用更具体的定义或尤其用表征为优选的定义替换更宽泛的定义。
[0368] 一组优选的本发明式(I)化合物是其中X是O的那些。
[0369] 另一组优选的本发明式(I)化合物是其中Y是CH的那些。
[0370] 另一组优选的本发明式(I)化合物是其中X是O或S且Y是CH的那些。
[0371] 另一组优选的本发明式(I)化合物是其中X是O且Y是CH的那些。
[0372] 另一组本发明式(I)化合物是其中Y是N的那些。
[0373] 另一组本发明式(I)化合物是其中X是O或S且Y是N的那些。
[0374] 一组优选的本发明式(I)化合物是其中X是O且Y是N的那些。
[0375] 本发明的一个实施方案包括式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物或水合物，其中：
[0376] X是O或S；
[0377] Y是CH或N；1
[0378] R 是未取代的吡唑基或被1、2或3个取代基取代的吡唑基，其中至少一个位于α位，所述取代基独立地选自低级烷基；卤代；卤代低级烷基、羟基低级烷基、烷氧基低级烷基、氨甲酰基低级烷基、羟基羰基低级烷基、二烷基氨基羰基低级烷基、环氨基羰基低级烷基、吗啉羰基烷基、哌嗪羰基低级烷基或烷基-取代的哌嗪羰基低级烷基；或
[0379] R1是未取代的异 唑基或被1或2个低级烷基取代基取代的异 唑基；2
[0380] R 是氢、低级烷基或低级链烯基；3
[0381] R 是未取代的苯基，或被1或2个独立地选自以下基团取代的苯基：卤代；卤代-低级烷基；羟基；氨基；单或二取代的氨基；环氨基；氨基-低级烷基；低级烷氧基；羟基-低级烷基；羟基低级烷氧基；低级烷基；氰基；氰基-低级烷基；脒基；N-羟基脒基；脒基-低级烷基；或N-羟基脒基-低级烷基；磺酰基；烷基-取代的磺酰基；磺酰胺；吡咯烷磺酰基；低级烷基磺酰基氨基；低级烷基磺酰基烷二基氨基；低级烷基磺酰基-N-低级烷基氨基；[1，3]二氧杂环戊烯；卤代-取代的[1，3]二氧杂环戊烯；烷氧基羰基；氨甲酰基；取代的氨甲酰基；杂环；杂环基低级烷基；杂芳基或杂芳基低级烷基；或3
[0382] R 是吲哚基、1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚基、吡啶基、嘧啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡唑基、吡嗪基、喹啉基、1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、1-乙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、2-二甲基氨基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、2-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3-甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶基、2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d][1，3] 嗪基、4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪基、1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基和1-乙基-2-氧代-1，
4-二氢-2H-吡啶并[3，2-d][1，3] 嗪基，这些杂环基的每一个是未取代或被1或2个选自以下的基团取代：卤代；卤代-低级烷基；羟基；氨基；单或二取代的氨基；环氨基；取代的环氨基；氨基-低级烷基；烷基氨基-低级烷基；二烷基氨基-低级烷基；环烷基氨基烷基；二环烷基氨基烷基；烷基环烷基氨基烷基；低级烷氧基；环烷氧基；低级-烷氧基烷基；
羟基-低级烷基；羟基低级环烷基；羟基低级烷氧基；烷氧基低级烷氧基；低级烷基；氰基；
氰基-低级烷基；氰基低级环烷基；脒基；N-羟基脒基；脒基-低级烷基；N-羟基脒基-低级烷基；硝基；羧酸；取代的磺酰基；磺酰胺；烷基磺酰基氨基；烷基磺酰基烷基氨基；酰基氨基；酰基烷基氨基；烷基羰基氨基烷基；烷基氨基羰基烷基；烷基羰基-N-烷基氨基；[1，
3]二氧杂环戊烯；取代的[1，3]二氧杂环戊烯；烷氧基羰基；氨甲酰基；取代的氨甲酰基；
1H-四唑基；吡唑基；咪唑基；三唑基；氮杂环丁烷基；吡咯烷基；哌嗪基；甲基哌嗪基；乙基哌嗪基；三唑酮基；甲基咪唑基或吗啉代。
4-二氢-2H-吡啶并[3，2-d][1，3] 嗪基，这些杂环基的每一个是未取代或被1或2个选自以下的基团取代：卤代；卤代-低级烷基；羟基；氨基；单或二取代的氨基；环氨基；取代的环氨基；氨基-低级烷基；烷基氨基-低级烷基；二烷基氨基-低级烷基；环烷基氨基烷基；二环烷基氨基烷基；烷基环烷基氨基烷基；低级烷氧基；环烷氧基；低级-烷氧基烷基；
羟基-低级烷基；羟基低级环烷基；羟基低级烷氧基；烷氧基低级烷氧基；低级烷基；氰基；
氰基-低级烷基；氰基低级环烷基；脒基；N-羟基脒基；脒基-低级烷基；N-羟基脒基-低级烷基；硝基；羧酸；取代的磺酰基；磺酰胺；烷基磺酰基氨基；烷基磺酰基烷基氨基；酰基氨基；酰基烷基氨基；烷基羰基氨基烷基；烷基氨基羰基烷基；烷基羰基-N-烷基氨基；[1，
3]二氧杂环戊烯；取代的[1，3]二氧杂环戊烯；烷氧基羰基；氨甲酰基；取代的氨甲酰基；
1H-四唑基；吡唑基；咪唑基；三唑基；氮杂环丁烷基；吡咯烷基；哌嗪基；甲基哌嗪基；乙基哌嗪基；三唑酮基；甲基咪唑基或吗啉代。
[0383] 本发明的另一实施方案包括式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物或水合物，其中：
[0384] X是O或S；
[0385] Y是CH或N；
[0386] R1是未取代的吡唑基或被1、2或3个取代基取代的吡唑基，其中至少之一位于α位，所述取代基独立地选自低级烷基；卤代；卤代低级烷基、羟基低级烷基、烷氧基低级烷基、氨甲酰基低级烷基、羟基羰基低级烷基、二烷基氨基羰基低级烷基、环氨基羰基低级烷基、吗啉羰基烷基、哌嗪羰基低级烷基或烷基-取代的哌嗪羰基低级烷基；或
[0387] R1是未取代的异 唑基或被1或2个未取代的低级烷基取代基取代的异 唑基；
2
2
[0388] R 是氢、低级烷基或低级链烯基；3
[0389] R 选自苯基；羟基苯基；甲氧基苯基；3，4-二甲氧基苯基；乙氧基苯基；3，4-二乙氧基苯基；异-丙氧基苯基；甲氧基乙氧基-苯基；3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基；氟-(异-丙氧基)-苯基；3-甲氧基-4-羟基苯基；氟-羟基-苯基；羟基-氟烷基-苯
基；2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯；苯磺酰胺；N，N-二甲基苯磺酰胺；3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基；N-(苯-3-基)-甲磺酰胺；N-甲基-N-苯-3-基-甲磺酰胺；3-甲
磺酰基苯基；3-或4-苯甲酰胺；3-或-N-甲基-苯甲酰胺；3-或4-N，N-二甲基-苯甲酰胺；吡唑-苯基；咪唑-苯基；吡啶基；烷基吡啶基；烷氧基吡啶基；环烷氧基吡啶基；(卤代烷氧基)吡啶基；环烷基烷氧基吡啶基；烷氧基烷基吡啶基；烷氧基烷氧基吡啶基；(烷基)(烷氧基烷氧基)吡啶基；苄氧基烷氧基吡啶基；羟基烷基吡啶基；羟基环烷基吡啶基；
羟基氟烷基吡啶基；氨基烷基吡啶基；烷基-磺酰基吡啶基；羟基烷氧基吡啶基；烷氧基羰基吡啶基；氨基吡啶基；烷基氨基吡啶基；二烷基氨基吡啶基；环烷基氨基吡啶基；(N-烷基-N-环烷基氨基)吡啶基；(烷基)(氨基)吡啶基；(卤代)(氨基)吡啶基；(卤代)
(烷基氨基)吡啶基；(卤代)(二烷基氨基)吡啶基；(卤代)(羟基烷基)吡啶基；(烷氧基)(烷基)吡啶基；(烷氧基)(烷氧基)吡啶基；(烷氧基)(烷氧基烷基)吡啶基；(烷
氧基)(氘代烷氧基-烷基)吡啶基；(烷氧基)(羟基烷基)吡啶基；(卤代烷氧基)(烷
基)吡啶基；(卤代烷氧基)(羟基烷基)吡啶基；(烷氧基烷氧基)(羟基烷基)吡啶基；
(烷基)(烷基氨基)吡啶基；(烷基)(二-烷基氨基)吡啶基；环氨基吡啶基；环醚-取
代的氨基-吡啶基；羟基-环氨基吡啶基；低级烷氧基-环氨基吡啶基；羟基烷基氨基吡啶基；(烷基)(羟基)吡啶基；(羟基烷基)(烷基氨基)吡啶基；(羟基烷基)(氨基)吡啶
基；(烷氧基烷基)(烷基氨基)吡啶基；(烷氧基烷基)(氨基)吡啶基；氨基-卤代低级烷基-吡啶基；烷基氨基-卤代烷基-吡啶基；卤代烷基-氘代低级烷基氨基-吡啶基；卤代烷基吡啶基；氰基烷基吡啶基；氰基环烷基吡啶基；卤代吡啶基；卤代-烷氧基-吡啶基；
氨甲酰基吡啶基；烷基-取代的氨甲酰基吡啶基；哌嗪基吡啶基；N-烷基哌嗪基吡啶基；烷基磺酰氨基吡啶基；二烷基磺酰氨基吡啶基；(烷基磺酰氨基)(烷基)吡啶基；(烷基磺酰氨基)(卤代)吡啶基；(烷基磺酰氨基烷基)吡啶基；二烷基磺酰氨基(烷基)吡啶基；
3H-四唑-5-基吡啶基；烷基羰基氨基烷基吡啶基；(卤代)(烷基羰基氨基)吡啶基；(烷氧基)(烷基羰基氨基)吡啶基；(烷氧基)(烷基羰基-N-烷基氨基)吡啶基；(烷氧基)
(硝基)吡啶基；(烷氧基)(氰基)吡啶基；(烷氧基)(氨基)吡啶基；(烷氧基)(烷基
氨基)吡啶基；(烷氧基烷基)(烷基氨基)吡啶基；(烷氧基)(烷基氨基羰基)吡啶基；
(烷氧基烷基)(烷基氨基)吡啶基；(氨基)(烷基氨基羰基)吡啶基；(氨基)(烷氧基烷基氨基羰基)吡啶基；(烷基氨基)(烷基氨基羰基)吡啶基；(烷氧基)(氨基羰基)吡啶基；(烷氧基)(羟基羰基)吡啶基；吗啉基吡啶基；(1H-吡唑基)-吡啶基；低级烷基取代的(1H-咪唑-1-基)-吡啶基；嘧啶基；二-低级烷基氨基嘧啶基；烷氧基嘧啶基；二-烷氧基嘧啶基；(烷基氨基)(烷氧基)嘧啶基；环氨基嘧啶基；氨基嘧啶基；烷基氨基嘧啶基；
二烷基氨基嘧啶基；1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基；1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基；吡嗪基；吡唑基；羟基烷基吡唑基；1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑基；喹啉基；2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基；1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基；1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基；3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基；(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基；(2-甲基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基；(2-甲氧基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基；(2-二甲基氨基)-(3-甲基)-3H-咪唑
并[4，5-b]吡啶-6-基；3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-基；(3-甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-基；H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基；1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基；2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d][1，3] 嗪-6-基；1-甲基-2-氧
代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d][1，3] 嗪-6-基；3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，
4] 嗪-7-基；4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪-7-基；1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基；2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-d][1，3] 嗪-7-基；1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-d][1，3]
嗪-7-基。
基；2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯；苯磺酰胺；N，N-二甲基苯磺酰胺；3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基；N-(苯-3-基)-甲磺酰胺；N-甲基-N-苯-3-基-甲磺酰胺；3-甲
磺酰基苯基；3-或4-苯甲酰胺；3-或-N-甲基-苯甲酰胺；3-或4-N，N-二甲基-苯甲酰胺；吡唑-苯基；咪唑-苯基；吡啶基；烷基吡啶基；烷氧基吡啶基；环烷氧基吡啶基；(卤代烷氧基)吡啶基；环烷基烷氧基吡啶基；烷氧基烷基吡啶基；烷氧基烷氧基吡啶基；(烷基)(烷氧基烷氧基)吡啶基；苄氧基烷氧基吡啶基；羟基烷基吡啶基；羟基环烷基吡啶基；
羟基氟烷基吡啶基；氨基烷基吡啶基；烷基-磺酰基吡啶基；羟基烷氧基吡啶基；烷氧基羰基吡啶基；氨基吡啶基；烷基氨基吡啶基；二烷基氨基吡啶基；环烷基氨基吡啶基；(N-烷基-N-环烷基氨基)吡啶基；(烷基)(氨基)吡啶基；(卤代)(氨基)吡啶基；(卤代)
(烷基氨基)吡啶基；(卤代)(二烷基氨基)吡啶基；(卤代)(羟基烷基)吡啶基；(烷氧基)(烷基)吡啶基；(烷氧基)(烷氧基)吡啶基；(烷氧基)(烷氧基烷基)吡啶基；(烷
氧基)(氘代烷氧基-烷基)吡啶基；(烷氧基)(羟基烷基)吡啶基；(卤代烷氧基)(烷
基)吡啶基；(卤代烷氧基)(羟基烷基)吡啶基；(烷氧基烷氧基)(羟基烷基)吡啶基；
(烷基)(烷基氨基)吡啶基；(烷基)(二-烷基氨基)吡啶基；环氨基吡啶基；环醚-取
代的氨基-吡啶基；羟基-环氨基吡啶基；低级烷氧基-环氨基吡啶基；羟基烷基氨基吡啶基；(烷基)(羟基)吡啶基；(羟基烷基)(烷基氨基)吡啶基；(羟基烷基)(氨基)吡啶
基；(烷氧基烷基)(烷基氨基)吡啶基；(烷氧基烷基)(氨基)吡啶基；氨基-卤代低级烷基-吡啶基；烷基氨基-卤代烷基-吡啶基；卤代烷基-氘代低级烷基氨基-吡啶基；卤代烷基吡啶基；氰基烷基吡啶基；氰基环烷基吡啶基；卤代吡啶基；卤代-烷氧基-吡啶基；
氨甲酰基吡啶基；烷基-取代的氨甲酰基吡啶基；哌嗪基吡啶基；N-烷基哌嗪基吡啶基；烷基磺酰氨基吡啶基；二烷基磺酰氨基吡啶基；(烷基磺酰氨基)(烷基)吡啶基；(烷基磺酰氨基)(卤代)吡啶基；(烷基磺酰氨基烷基)吡啶基；二烷基磺酰氨基(烷基)吡啶基；
3H-四唑-5-基吡啶基；烷基羰基氨基烷基吡啶基；(卤代)(烷基羰基氨基)吡啶基；(烷氧基)(烷基羰基氨基)吡啶基；(烷氧基)(烷基羰基-N-烷基氨基)吡啶基；(烷氧基)
(硝基)吡啶基；(烷氧基)(氰基)吡啶基；(烷氧基)(氨基)吡啶基；(烷氧基)(烷基
氨基)吡啶基；(烷氧基烷基)(烷基氨基)吡啶基；(烷氧基)(烷基氨基羰基)吡啶基；
(烷氧基烷基)(烷基氨基)吡啶基；(氨基)(烷基氨基羰基)吡啶基；(氨基)(烷氧基烷基氨基羰基)吡啶基；(烷基氨基)(烷基氨基羰基)吡啶基；(烷氧基)(氨基羰基)吡啶基；(烷氧基)(羟基羰基)吡啶基；吗啉基吡啶基；(1H-吡唑基)-吡啶基；低级烷基取代的(1H-咪唑-1-基)-吡啶基；嘧啶基；二-低级烷基氨基嘧啶基；烷氧基嘧啶基；二-烷氧基嘧啶基；(烷基氨基)(烷氧基)嘧啶基；环氨基嘧啶基；氨基嘧啶基；烷基氨基嘧啶基；
二烷基氨基嘧啶基；1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基；1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基；吡嗪基；吡唑基；羟基烷基吡唑基；1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑基；喹啉基；2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基；1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基；1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基；3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基；(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基；(2-甲基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基；(2-甲氧基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基；(2-二甲基氨基)-(3-甲基)-3H-咪唑
并[4，5-b]吡啶-6-基；3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-基；(3-甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-基；H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基；1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基；2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d][1，3] 嗪-6-基；1-甲基-2-氧
代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d][1，3] 嗪-6-基；3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，
4] 嗪-7-基；4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪-7-基；1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基；2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-d][1，3] 嗪-7-基；1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-d][1，3]
嗪-7-基。
[0390] 本发明的一个实施方案包括式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物或水合物，其中
[0391] X是O或S；
[0392] Y是CH或N；
[0393] R1是未取代的吡唑基或被1、2或3个取代基取代的吡唑基，至少其中之一位于α位，所述取代基独立地选自低级烷基；卤代；卤代低级烷基、羟基低级烷基、烷氧基低级烷基、氨甲酰基低级烷基、羟基羰基低级烷基、二烷基氨基羰基低级烷基、环氨基羰基低级烷基、吗啉羰基烷基或哌嗪羰基低级烷基；
[0394] R2是氢或低级烷基；
[0395] R3是未取代的苯基，或被1或2个独立地选自以下的基团取代的苯基：卤代；卤代-低级烷基；羟基；氨基；单或二取代的氨基；环氨基；氨基-低级烷基；低级烷氧基；羟基-低级烷基；羟基低级烷氧基；低级烷基；氰基；氰基-低级烷基；脒基；N-羟基脒基；脒基-低级烷基；或N-羟基脒基-低级烷基；磺酰基；烷基-取代的磺酰基；磺酰胺；吡咯烷磺酰基；[1，3]二氧杂环戊烯；卤代-取代的[1，3]二氧杂环戊烯；烷氧基羰基；氨甲酰基；取代的氨甲酰基；杂环；杂环基低级烷基；杂芳基或杂芳基低级烷基；或
[0396] R3是吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚-5-基、1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基、吡啶基、嘧啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、吡唑基、吡唑-4-基、吡嗪基、喹啉基、喹啉-3-基、
1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-基，各自独立地未取代或被1或2个独立地选自以下的基团取代：
卤代；卤代-低级烷基；羟基；氨基；单或二取代的氨基；环氨基；氨基-低级烷基；低级烷氧基；低级烷氧基低级烷基；羟基-低级烷基；羟基低级烷氧基；低级烷基；氰基；氰基-低级烷基；脒基；N-羟基脒基；脒基-低级烷基；或N-羟基脒基-低级烷基；磺酰基；烷基-取代的磺酰基；磺酰胺；吡咯烷-1-磺酰基；[1，3]二氧杂环戊烯；卤代取代的[1，3]二氧杂环戊烯；烷氧基羰基；氨甲酰基；氨基羰基烷基；N-单-取代的氨基羰基烷基；N-二-取代的氨基羰基烷基；3H-四唑基、吡唑基、杂环基低级烷基、杂芳基或杂芳基低级烷基。
1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-基，各自独立地未取代或被1或2个独立地选自以下的基团取代：
卤代；卤代-低级烷基；羟基；氨基；单或二取代的氨基；环氨基；氨基-低级烷基；低级烷氧基；低级烷氧基低级烷基；羟基-低级烷基；羟基低级烷氧基；低级烷基；氰基；氰基-低级烷基；脒基；N-羟基脒基；脒基-低级烷基；或N-羟基脒基-低级烷基；磺酰基；烷基-取代的磺酰基；磺酰胺；吡咯烷-1-磺酰基；[1，3]二氧杂环戊烯；卤代取代的[1，3]二氧杂环戊烯；烷氧基羰基；氨甲酰基；氨基羰基烷基；N-单-取代的氨基羰基烷基；N-二-取代的氨基羰基烷基；3H-四唑基、吡唑基、杂环基低级烷基、杂芳基或杂芳基低级烷基。
[0397] 本发明另一实施方案包括式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物或水合物，其中[0398] X是O或S；
[0399] Y是CH或N；
[0400] R1是未取代的吡唑基或被一、二或三个取代基取代的吡唑基，其中至少一个在α-位，所述取代基独立地选自低级烷基；卤代；卤代低级烷基、羟基低级烷基、烷氧基低级烷基、氨甲酰基低级烷基、羟基羰基低级烷基、二烷基氨基羰基低级烷基、环氨基羰基低级烷基、吗啉羰基烷基或哌嗪羰基低级烷基；
[0401] R2是氢或低级烷基；
[0402] R3选自苯基；羟基苯基；甲氧基苯基；3，4-二甲氧基苯基；乙氧基苯基；3，4-二乙氧基苯基；甲氧基乙氧基-苯基；3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基；3-甲氧基-4-羟基苯基；氟-羟基-苯基；羟基-氟烷基-苯基；2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯；苯磺酰胺；3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基；N-(苯-3-基)-甲磺酰胺；N-甲基-N-苯-3-基-甲磺酰胺；3-甲磺酰基苯基；3-或4-苯甲酰胺；3-或4-N-甲基-苯甲酰胺；3-或4-N，N-二甲基-苯甲酰胺；吡唑-苯基；咪唑基-苯基；吡啶基；烷基吡啶基；烷氧基吡啶基；环烷基烷氧基吡啶基；烷氧基烷基吡啶基；烷氧基烷氧基吡啶基、苄氧基烷氧基吡啶基、羟基烷基吡啶基；烷基-磺酰基吡啶基；羟基烷氧基吡啶基；烷氧基羰基吡啶基；氨基吡啶基；烷基氨基吡啶基；二烷基氨基吡啶基；(烷基)(氨基)吡啶基；(烷氧基)(烷基)吡啶基；(烷氧基)(烷氧基)吡啶基；(烷基)(烷基氨基)吡啶基；(烷基)(二-烷基氨基)吡啶基；环氨基吡啶基；羟基烷基氨基吡啶基；氨基-卤代低级烷基-吡啶基；卤代烷基吡啶基；卤代吡啶基；卤代-烷氧基-吡啶基；氨甲酰基吡啶基；烷基-取代的氨甲酰基吡啶基；哌嗪基吡啶基；N-烷基哌嗪基吡啶基；烷基磺酰氨基吡啶基；二烷基磺酰氨基吡啶基；(烷基磺酰氨基)(烷基)吡啶基；二烷基磺酰氨基(烷基)吡啶基；3H-四唑-5-基吡啶基；(烷氧基)(烷基羰基氨基)吡啶基；(烷氧基)(烷基羰基-N-烷基氨基)吡啶基；(烷氧基)(硝基)吡啶基；(烷氧基)(氰基)吡啶基；(烷氧基)(氨基)吡啶基；(烷氧基)(烷基氨基)吡啶基；(烷氧基)(烷基氨基羰基)吡啶基；(烷氧基)(羟基羰基)吡啶基；嘧啶基；二-低级烷基氨基嘧啶基；烷氧基嘧啶基；1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基；1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基；吡嗪基；吡唑基；羟基烷基吡唑基；1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑基；
喹啉基；2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基；1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基；1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基；3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基；(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基；(2-甲基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基；(2-甲氧基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基；(2-二甲基氨基)-(3-甲基)-3H-咪
唑并[4，5-b]吡啶-6-基；3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-基；(3-甲基)-3H-[1，2，
3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-基。
喹啉基；2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基；1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基；1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基；3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基；(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基；(2-甲基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基；(2-甲氧基)-(3-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基；(2-二甲基氨基)-(3-甲基)-3H-咪
唑并[4，5-b]吡啶-6-基；3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-基；(3-甲基)-3H-[1，2，
3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-基。
[0403] 最优选以下“实施例”所示例的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物或水合物。
[0404] 本发明还涉及治疗蛋白激酶依赖性疾病的方法，包括施用式(I)化合物，其中所治疗的疾病是增殖性疾病，优选良性或尤其恶性肿瘤，更优选脑、肾、肝、肾上腺、膀胱、乳房、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道或甲状腺的癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠道癌症，尤其是结肠癌或结直肠癌或头颈肿瘤、表皮高增殖、银屑病、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成(neoplasia of epithelial character)、淋巴瘤、乳癌(mammary carcinoma)或白血病，且包括增殖性疾病如肿瘤疾病、白血病和骨髓增殖性疾病如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和具有骨髓外化生的骨髓纤维化、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病，和其他由炎症引起的良性高增殖性皮肤障碍如银屑病，或成纤维细胞失调导致的良性高增殖皮肤障碍，如皮肤纤维化、硬皮病或瘢痕疙瘩。
[0405] 其他疾病包括考登综合征、Lhermitte-Dudos疾病和Bannayan-Zonana综合征或其中PI3K/PKB通路异常活化的疾病。
[0406] 最优选以下“实施例”所示例的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物或水合物的根据本发明的用途。
[0407] 抑制所述蛋白或脂质激酶活性、尤其是mTOR Ser/Thr激酶活性和/或I类PI3激酶活性的式(I)化合物因此可用于治疗蛋白或脂质激酶依赖性疾病，尤其是依赖于I类和/或IV类PI3激酶的疾病，例如PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ和/或mTOR，或一种或多种其单个的激酶成员，包括其他PI3-激酶如DNA-PK、ATM、ATR、hSMG-1和Vps34或两种或多种所提及激酶的任意组合。
[0408] 蛋白或脂质激酶依赖性疾病尤其是增殖性疾病、良性或尤其恶性肿瘤、脑、肾、肝、肾上腺、膀胱、乳房、胃(尤其胃肿瘤)、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道、甲状腺的癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠道癌症，尤其是结肠癌或结直肠癌，或头颈肿瘤，其他疾病如考登综合征、Lhermitte-Duclos病和Bannayan-Zonana综合征，或其中PI3K/PKB通路被异常活化的疾病，表皮高增殖，尤其是银屑病、前列腺增生、瘤形成、尤其是上皮特征的，优选乳癌或鳞状细胞癌，或白血病。化合物期望能够引起肿瘤的消退、防止肿瘤转移的形成和(微)转移的生长。此外，它们可用于表皮高增殖，例如银屑病；前列腺增生；治疗瘤形成，尤其是上皮特性的，例如乳癌；和白血病；基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。也可能使用式(I)化合物用于治疗免疫系统疾病，只要其中涉及数个或尤其单个脂质激酶和/或(其他)丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。
[0409] 式(I)化合物可按照以下方法制备：
[0410] 式(I)化合物通过本领域已知的化学反应转化为式(I)化合物，如保护基脱保护，例如叔丁氧基羰基(boc)基团脱保护，使用TFA、在不存在或存在溶剂如多卤代烷烃如二氯甲烷下、在0℃至40℃的温度；官能团取代，例如通过用强碱如金属氢化物如氢化钠、在非质子溶剂如THF或二甲基甲酰胺中处理、继而在-20℃至40℃的温度加入烷基卤化物如甲基碘，将羟基烷基化以形成烷氧基；或官能团修饰，例如通过用Lawesson’s试剂、在环醚溶剂如二 烷中、在60℃至120℃的温度或在回流下处理，将羰基转化为硫羰基。
[0411] 其中Y＝CH的式(I)化合物如下制备：将式(II)化合物
[0412]
[0413] 其中
[0414] Hal表示卤素，优选溴；和
[0415] X、R1、R2、R4、R5和R6如本文以上所定义；
[0416] A：与式III的硼酸
[0417] R3-B(OH)2(III)
[0418] 或如式IIIa的硼酸酯
[0419]
[0420] 其中R3如对式(I)化合物所定义
[0421] 在碱和催化剂存在下、在适合的溶剂中反应，提供式(I)化合物；
[0422] 或
[0423] B：与二(二硼烷)如二(频哪醇合)-二硼烷在碱和催化剂存在下、在适合的溶剂中反应，提供式IIA的中间体：
[0424]
[0425] 继而使式(IIa)化合物与式(IIIb)化合物
[0426] R3-Hal(IIIb)
[0427] 其中Hal表示卤素，优选溴，
[0428] 在碱和催化剂存在下、在适合的溶剂中反应，提供式(I)化合物；
[0429] 其中如果需要，以上起始化合物II、IIa、III、IIIa和IIIb也可以具有被保护形式的官能团，和/或为盐的形式，只要存在成盐基团且盐形式的反应是可能的；
[0430] 任选除去式I化合物的保护衍生物中的任何保护基；且
[0431] 如果需要，将可得到的式(I)化合物转化为不同的式(I)化合物，或其N-氧化物，将可得到的式(I)化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐，或将可得到的游离式(I)化合物转化为盐；和/或将可得到的式(I)化合物的异构体混合物分离为单个的异构体。
[0432] 以下为优选方法条件的更详细描述，除非另外指出，X、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有本文对式(I)化合物所给出的含义。
[0433] 将R2从H转化为以上对R2所定义的非氢取代基可以如下实现：在强碱存在下、在2
适合的溶剂中处理式(I)或(II)化合物，随后添加卤化试剂Hal-R，其中Hal表示卤素，优选碘或溴，例如甲基碘。
适合的溶剂中处理式(I)或(II)化合物，随后添加卤化试剂Hal-R，其中Hal表示卤素，优选碘或溴，例如甲基碘。
[0434] 式(II)化合物如下制备：使式(IV)化合物
[0435]
[0436] 与光气或氯甲酸三氯甲酯在适合的溶剂中、在碱存在下反应，
[0437] 其中R1、R4、R5和R6如对式(I)化合物所定义。
[0438] 式(IV)化合物如下制备：在适合的催化剂、例如骨架催化剂如Raney-Ni和氢存在下、在适合的溶剂、例如醇或环烷基醚如甲醇和/或四氢呋喃中、在优选的温度、例如0℃至50℃、例如室温还原式(V)化合物
[0439]
[0440] 其中各取代基和符号如对式(I)化合物所定义。
[0441] 式(V)化合物优选如下制备：使式(VI)化合物
[0442]
[0443] 其中Q是卤代，尤其氯；且其他部分和符号具有对式(I)化合物所示的含义，与式(VII)化合物
[0444] R1-NH2(VII)，
[0445] 其中R1如对式(I)化合物所定义，
[0446] 在碱如叔胺、例如1，2，2，6，6-五甲基哌啶存在下、在适合的溶剂、优选极性非质子溶剂如二甲基乙酰胺中、在优选的温度即反应混合物的20℃至120℃温度、例如20℃至70℃反应。
[0447] 式(VI)化合物可如下制备：使式(VIII)化合物
[0448]
[0449] 其中各部分和符号具有对式(I)化合物所示的含义，
[0450] 与卤化无机酸、尤其POCl3(优选无溶剂)、在升高的温度、例如100℃至150℃或在回流下反应。
[0451] 式(VIII)化合物是本领域已知的、可根据本领域已知的方法合成和/或商购可得。例如，其可如下合成：使式(IX)化合物
[0452]
[0453] 其中各部分和符号具有对式(I)化合物所示的含义(X优选是0)，
[0454] 与硝酸(含水)在优选的温度50℃至100℃、例如在85℃反应。
[0455] 式(VIII)化合物可备选地如下合成：使式(X)化合物
[0456]
[0457] 其中各部分和符号具有式(I)化合物所示含义，
[0458] 与碳酸的酸酐、尤其乙酸酐、优选在羧酸的碱金属盐、例如醋酸钾存在下、在优选的温度50℃至150℃、例如在约100-140℃反应。
[0459] 式(X)化合物可例如如下获得：将式(XI)化合物
[0460]
[0461] 如下转化为相应的式(X)化合物：使硝基甲烷在碱金属氢氧化物、尤其氢氧化钠存在下、在优选的温度约0℃至60℃、例如0℃至室温反应；然后在冷却至约0℃下将产物倾至浓HCl中，并添加式(XI)化合物和另外的浓HCl，随后在优选的温度0℃至RT使反应进一步进行，得到相应的式(X)化合物。
[0462] 其中Y＝N的式(I)化合物如下分两步制备：用碱如碱金属氢氧化物、例如氢氧化锂在溶剂如湿环烷基醚、例如二 烷/水中、在温度20℃至100℃、优选30℃至60℃处理式(XII)化合物，皂化酯基，
[0463]
[0464] 其中R1、R3、R4、R5和R6如本文以上所定义且R是未取代或取代的低级烷基，例如乙基；
[0465] 用酸如矿物酸、例如盐酸中和反应混合物并蒸发至干后，将所得的分离的中间体通过Cursius重排如下转化为式(I)化合物：用叠氮磷酸二苯酯在非质子溶剂如极性非质子和/或极性质子溶剂、例如甲苯/N-甲基吡咯烷酮中、在碱如叔胺如三乙胺存在下、在60℃至120℃、例如80℃至110℃的温度处理，原位形成酰叠氮中间体；该异氰酰中间体在反应条件下自发环化形成式(I)化合物。
[0466] 式(XII)化合物优选如下制备：使式(XIII)化合物
[0467]
[0468] 其中Q是卤代，尤其氯；且其他部分具有对式(I)化合物所示的含义，且R是未取代或取代的低级烷基，例如乙基，
[0469] 与式(VII)化合物
[0470] R1-NH2(VII)，
[0471] 其中R1如对式(I)化合物所定义，
[0472] 在碱如叔胺、例如1，2，2，6，6-五甲基哌啶存在下、在适合的溶剂、优选极性非质子溶剂如二甲基乙酰胺中、在优选的温度20℃至120℃的反应混合物温度、例如20℃至70℃反应。
[0473] 式(XIII)化合物优选如下制备：使式(XIV)化合物
[0474]
[0475] 其中各部分具有对式(I)化合物所定义的含义且R是未取代或取代的低级烷基，例如乙基，
[0476] 与卤化无机酸、尤其POCl3(优选无溶剂)在升高的温度、例如100℃至150℃或在回流下反应。
[0477] 式(XIV)化合物优选如下制备：使式(XV)化合物
[0478]
[0479] 其中各部分具有对式(I)化合物所示的含义，与式(XVI)化合物
[0480]
[0481] R和R’彼此独立地选自未取代或取代的烷基，例如均为乙基，
[0482] 在溶剂和压力条件下，例如在密闭试管中的二甲苯中反应，使反应在150℃至300℃的温度、例如220℃至250℃进行。
[0483] 式(XV)化合物是本领域已知的且可如下制备：在适合的催化剂、例如骨架催化剂如Raney-Ni和氢存在下、在适合的溶剂如醇和或环烷基醚如甲醇和/或四氢呋喃中、在优选的温度、例如0℃至50℃、例如在室温，还原式(XVII)化合物
[0484]
[0485] 其中各部分具有对式(I)化合物和式(XVI)化合物所示的含义。
[0486] 式(XVII)化合物是本领域已知的，且可如下制备：使式(XVIII)化合物
[0487]
[0488] 与式III的硼酸
[0489] R3-B(OH)2(III)
[0490] 或式IIIa的硼酸酯
[0491]
[0492] 其中R3如对式(I)化合物所定义，
[0493] 在碱和催化剂存在下、在适合的溶剂中反应。
[0494] 其他起始物质或者是本领域已知的、可根据本领域已知方法制备，例如类似于以上或实施例中所述的方法，和/或是商购可得的。
[0495] 本发明还涉及新的起始物质和/或中间体及其制备方法。所用的起始物质和所选反应条件优选是导致所述优选化合物的那些。
[0496] 其他起始物质或者是本领域已知的，可根据本领域已知方法制备，例如类似于以上或实施例中所述的方法，和/或商购可得。
[0497] 本发明还涉及新的起始物质和/或中间体及其制备方法。所用的起始物质和所选反应条件优选是导致所述优选化合物的那些。
[0498] 具有至少一个成盐基团的式(I)化合物的盐可以以本身已知的方式制备。例如，具有酸性基团的式(I)化合物的盐可以如下形成：例如通过用以下试剂处理化合物：金属化合物如适合的有机羧酸的碱金属盐，例如2-乙基己酸的钠盐；有机碱金属或碱土金属化合物，如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如钠或钾的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐；相应的钙化合物或氨或适合的有机胺，优选使用计算量的或少量过量的成盐试剂。式(I)化合物的酸加成盐以常规方式获得，例如用酸或适合的阴离子交换试剂处理化合物。含有酸性或碱性成盐基团、例如游离羧基和游离氨基的式(I)化合物的内盐可以形成，例如通过例如用弱碱或通过用离子交换剂处理将盐如酸加成盐中和至等电点。
[0499] 盐可以以常规方式转化为游离化合物；金属或铵盐可以例如通过用适合的酸处理转化；酸加成盐例如通过用适合的碱性试剂处理。
[0500] 根据本发明可得到的异构体混合物可以以本身已知的方式分离为单个的异构体；非对映异构体可例如如下分离：在多相溶剂混合物中分配、重结晶和/或色谱分离，例如通过硅胶或通过例如反相柱中压液相色谱；外消旋物可例如如下分离：用光学纯的成盐试剂成盐，分离如此得到的非对映异构体混合物，例如借助分步结晶，或通过光学活性柱材料色谱。
[0501] 中间体和终产物可根据标准方法处理和/或纯化，例如使用色谱法、分配法、重结晶等。
[0502] 另外的方法步骤
[0503] 在酌情进行的另外的方法步骤中，不应当参与反应的起始化合物的官能团可以以未保护的形式存在，或者可以被保护，例如被一个或多个保护基所保护。然后根据已知方法之一全部或部分地除去保护基。
[0504] 保护基以及引入或除去它们的方式描述于例如Protective Groups in Organic Chemistry，Plenum Press，London，NY(1973)；Methoden der organischen Chemie，thHouben-Weyl，第4 版，Vol.15/1，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart(1974)；和Theodora W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，NY(1981)。保护基的特征是：它们可以例如通过溶剂分解、还原、光解或在生理条件下容易地除去，即不发生不期望的次级反应。
[0505] 然而，式(I)的终产物也可以含有取代基，其也可以用作用于制备其他式(I)终产物的起始物质中的保护基。因此，在本文范围内，只有并非特定所需式(I)终产物的组成部分的易于除去的基团才定义为“保护基”，除非上下文另外指出。
[0506] 通用方法条件
[0507] 以下一般适用于所有上下文提及的方法，优选上下文具体提及的反应条件：
[0508] 所有上述方法步骤均可以在本身已知的反应条件下进行，优选具体提及的那些，不存在或者通常存在溶剂或稀释剂，优选对所用试剂而言是惰性的并且可溶解它们的溶剂或稀释剂；不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂，例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+型阳离子交换剂；取决于反应和/或反应物的性质，在降低的、正常的或升高的温度，例如约-100℃至约190℃的温度，优选约-80℃至约150℃的温度，例如-80℃至-60℃、室温、-20℃至40℃或回流温度；在大气压下或者在密封容器中，酌情在压力下，和/或在惰性气氛中，例如在氩或氮气氛下。
[0509] 在反应的所有阶段，所生成的异构体混合物可以被分离为它们的单一异构体，例如非对映异构体或对映异构体，或者分离为任意所需的异构体混合物，例如外消旋物或非对映异构体混合物，例如类似于“另外的方法步骤”所述的方法。
[0510] 可以从中选择的适合于任何特定反应的溶剂包括具体提及的那些，或例如水；酯，如低级链烷酸低级烷基酯，例如乙酸乙酯；醚，如脂族醚，例如乙醚，或环状醚，例如四氢呋喃或二 烷；液体芳族烃，如苯或甲苯；醇，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈，如乙腈；卤代烃，如二氯甲烷或氯仿；酸酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱，如杂环氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐，如低级烷酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃，如环己烷、己烷或异戊烷；或者这些溶剂的混合物，例如水溶液，方法描述中另有说明者除外。这类溶剂混合物还可以用于加工处理中，例如色谱处理或分配中。
[0511] 化合物、包括它们的盐还可以以水合物的形式获得，或者它们的晶体可以例如包含用于结晶的溶剂。可能存在不同的晶体形式。
[0512] 本发明还涉及那些方法形式，其中在方法的任何阶段作为中间体可获得的化合物被用作起始物质，并进行剩余的方法步骤；或其中起始物质在反应条件下形成或以衍生物形式、例如被保护形式或盐形式使用；或通过本发明方法可获得的化合物在方法条件下制备并原位进一步处理。在本发明方法中，优选使用那些起始物质，使得生成开篇作为尤其有价值所述的新式(I)化合物。特别优选类似于实施例所述那些的反应条件。
[0513] 药物组合物
[0514] 本发明还涉及包含式(I)化合物的药物组合物；它们在治疗性(在本发明广义上还包括预防性)治疗蛋白或脂质激酶依赖性疾病、尤其是上述优选疾病中的用途或其治疗方法；用于所述用途的化合物以及尤其是用于所述用途的药物制剂的制备。
[0515] 本发明还涉及式(I)化合物的前药，其在体内转化为式(I)化合物本身。任何对式(I)化合物的称谓因此应理解为还酌情指向相应的式(I)化合物的前药。本发明的药理学可接受的化合物可以用于例如制备药物组合物，其包含有效量的式(I)化合物或其可药用盐作为活性成分，以及有用量的一种或多种有机或无机、固体或液体可药用载体。
[0516] 本发明还涉及适合施用于温血动物、尤其是人(或衍生自温血动物、尤其是人的细胞或细胞系、例如淋巴细胞)、用于治疗或在本发明更广意义上用于预防(＝预防)响应于蛋白激酶活性抑制的疾病的药物组合物，包含对所述抑制有效的一定量的式(I)化合物或其可药用盐，以及至少一种可药用载体。
[0517] 根据本发明的药物组合物是用于经肠的那些，如经鼻；直肠或口服；胃肠外，如肌内或静脉内；或局部，如经皮施用至温血动物(尤其是人)，其包含有效剂量的药理学活性成分单独或连同有用量的可药用载体。活性成分的剂量取决于温血动物的种属、体重、年龄和个体条件、个体药动学数据、所治疗的疾病和施用方式。
[0518] 本发明还涉及治疗响应于脂质或蛋白激酶抑制的疾病的方法，其包括尤其是向因为所述疾病之一而需要这类治疗的温血动物、例如人施用(对抗所述疾病)预防或尤其治疗有效量的根据本发明的式(I)化合物。
[0519] 施用于温血动物、例如约70kg体重的人的式(I)化合物或其可药用盐的剂量优选约3mg至约10g、更优选约10mg至约1.5g、最优选约100mg至约1000mg/人/天，优选分为1-3单剂量，其可以例如是相同规模的。通常，儿童接受一半的成人剂量。
[0520] 药物组合物包含约1％至约95％、优选约20％至约90％活性成分。根据本发明的药物组合物可以例如是单位剂量形式，如安瓿、小瓶、栓剂、糖衣丸、片剂或胶囊。
[0521] 本发明的药物组合物以本身已知的方式制备，例如借助常规的溶解、冻干、混合、制粒或成型方法。
[0522] 优选使用活性成分的溶液以及悬液，尤其等渗水溶液或悬液，其可能例如是冻干组合物的情况，其包含活性成分单独或还有载体如甘露醇，用于在使用前制备这类溶液或悬液。药物组合物可以是灭菌的和/或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲液；且以本身已知的方式制备，例如借助常规的溶解或冻干方法。所述溶液或悬液可以包含增粘物质，如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
[0523] 油悬液包含常规用于注射目的的植物、合成或半合成油作为油组分。就此可尤其提及液态脂肪酸酯，其含有具有8至22个碳原子、尤其12至22个碳原子的长链脂肪酸作为酸组分，例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸或山嵛酸或相应的不饱和酸，例如油酸、反油酸、芥子酸、巴西烯酸或亚油酸，如果需要添加抗氧化剂，如维生素E、β-胡萝卜素或3，5-二-叔丁基-4-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分具有最多6个碳原子且是单-或多-羟基的，例如单-、二-或三-羟基；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇，或其异构体，但尤其乙二醇和甘油。因此提及以下脂肪酸酯的实例：油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、“Labrafil M 2375”(聚氧乙烯甘油三油酸酯，Gattefossé，Paris)、“Miglyol 812”(链长C8-C12的饱和脂肪酸的三甘油酯，Hüls AG，德国)，但尤其植物油，如棉籽油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、大豆油且更尤其花生油。
[0524] 注射组合物以常规方式在无菌条件下制备；同样的条件适用于将组合物引入安瓿或小瓶中和密封容器。
[0525] 用于口服施用的药物组合物可以如下获得：合并活性成分和固体载体、如果需要将所得混合物制粒，并加工混合物，如果需要和必要，在加入适当的赋形剂后将混合物制成片剂、糖衣丸芯或胶囊。也可能将它们掺入塑性载体中，以允许活性成分以计量方式扩散或释放。
[0526] 适合的载体尤其是填充剂，如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；和粘合剂，如使用例如玉米、小麦、稻米或马铃薯淀粉的淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；和/或需要时的崩解剂，如上述淀粉；和/或羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐如藻酸钠。赋形剂尤其为流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙；和/或聚乙二醇。糖衣丸芯具有适合的、任选肠溶的包衣，尤其使用浓糖溶液，其可包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛；或适合有机溶剂中的包衣溶液，或为制备肠包衣为适合纤维素制品的溶液，如乙基纤维素酞酸酯或羟基丙基甲基纤维素酞酸酯。胶囊为干填充明胶胶囊和由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的软密封胶囊。干填充胶囊可以包含颗粒形式的活性成分，所述颗粒例如含有填充剂如乳糖；粘合剂如淀粉；和/或助流剂如滑石或硬脂酸镁；以及需要时的稳定剂。在软胶囊中，活性成分优选溶于或混悬于适合的油性赋形剂中，如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇，也可能需要加入稳定剂和/或抗菌剂。可以向片剂或糖衣丸包衣或胶囊壳中添加染料或色素，例如用于鉴别目的或指示不同活性成分剂量。
[0527] 用于局部施用的药物组合物可以通过合并活性成分与液体载体(例如水性液体载体)以溶解或分散活性成分以及其他任选的配制成分如溶剂/增溶剂、胶凝剂、油、稳定剂、缓冲剂和防腐剂以提供例如溶液、洗剂、霜剂、凝胶或软膏。用于局部施用的药物组合物可以提供用于皮肤应用。包用于局部施用的药物组合物可包含约0.1％至约2％活性成分，活性成分尤其是式(I)化合物，特别是本文各个实施例中所述的化合物。
[0528] 本发明化合物显示在有机溶剂中特别高的溶解度。本发明化合物因此特别可用于局部施用于例如哺乳动物如人，例如施用至所述哺乳动物的皮肤。化合物因此可用于配制为适合于局部施用的组合物。显示高溶解度的化合物因此提供了优于低溶解度化合物的局部施用的优势。
[0529] 某些化合物的溶解度在有机溶剂PEG400、聚乙二醇和乙醇中测定。结果提供于下表，显示了指定化合物的高溶解度，表明这些化合物特别适合于配制为局部施用的组合物。
[0530]
[0531] 组合
[0532] 式(I)化合物还可以有利地彼此组合或与其它治疗剂、尤其其他抗增殖剂组合使用。这类抗增殖剂包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素药；拓扑异构体I抑制剂；拓扑异构体II抑制剂；微管活性化合物；烷化剂；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤性抗代谢物；铂化合物；靶向于/降低蛋白激酶或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成性化合物；靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物；促性激素释放素激动剂；抗雄激素药；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；双膦酸类；生物响应调节剂；抗增殖性抗体；类肝素酶(heparanase)抑制剂；Ras致癌同工型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液学恶性疾病的化合物；靶向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂；替莫唑胺和甲酰四氢叶酸。
[0533] 如本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素生成，即将雄甾烯二酮和睾酮底物分别转化为雌酮和雌二醇的化合物。该术语包括但不限于类固醇类，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦，和特别是非类固醇类，尤其是氨鲁米特、罗谷亚胺、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可以以例如其市售形式、例如以商标AROMASIN市售的形式施用。福美坦可以以例如其市售形式、例如以商标LENTARON市售的形式施用。法倔唑可以以例如其市售形式、例如以商标AFEMA市售的形式施用。阿那曲唑可以以例如其市售形式、例如以商标ARIMIDEX市售的形式施用。来曲唑可以以例如其市售形式、例如以商标FEMARA或FEMAR市售的形式施用。氨鲁米特可以以例如其市售形式、例如以商标ORIMETEN市售的形式施用。包含为芳香酶抑制剂的化疗剂的本发明的组合特别可用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳房肿瘤。
[0534] 如本文所用的术语“抗雌激素药”涉及在雌激素受体水平上拮抗雌激素效应的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以以例如其市售形式、例如以商标NOLVADEX市售的形式施用。盐酸雷洛昔芬可以以例如其市售形式、例如以商标EVISTA市售的形式施用。氟维司群可以如US 4,659,516中所公开进行配制或者可以以例如其市售形式、例如以商标FASLODEX市售的形式施用。包含为抗雌激素药的化疗剂的本发明的组合特别可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，例如乳房肿瘤。
[0535] 如本文所用的术语“抗雄激素药”涉及任何能抑制雄性激素生物效应的物质，包括但不限于比卡鲁胺(CASODEX)，其可以例如如US 4,636,505中所公开进行配制。
[0536] 如本文所用的术语“促性激素释放素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林公开在US 4,100,274中，可以以例如其市售形式、例如以商标ZOLADEX市售的形式施用。阿巴瑞克可以例如如US 5,843,901中所公开进行配制。
[0537] 如本文所用的术语“拓扑异构体I抑制剂”包括但不限于拓扑替康、gimatecan、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以以例如其市售形式、例如以商标CAMPTOSAR市售的形式施用。拓扑替康可以以例如其市售形式、例如以商标HYCAMTIN市售的形式施用。
[0538] 如本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类，如阿霉素，包括脂质体制剂，例如CAELYX；柔红霉素；表阿霉素；伊达比星；奈莫柔比星；蒽醌类的米托蒽醌和洛索蒽醌；以及鬼臼毒素类的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以以例如其市售形式、例如以商标ETOPOPHOS市售的形式施用。替尼泊苷可以以例如其市售形式、例如以商标VM26-BRISTOL市售的形式施用。阿霉素可以以例如其市售形式、例如以商标ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN市售的形式施用。表阿霉素可以以例如其市售形式、例如以商标FARMORUBICIN市售的形式施用。伊达比星可以以例如其市售形式、例如以商标ZAVEDOS市售的形式施用。
米托蒽醌可以以例如其市售形式、例如以商标NOVANTRON市售的形式施用。
米托蒽醌可以以例如其市售形式、例如以商标NOVANTRON市售的形式施用。
[0539] 术语“微管活性剂”涉及微管稳定化合物、微管去稳定化合物和微管蛋白聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类(taxanes)，例如紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱，例如长春花碱，尤其是硫酸长春花碱、长春花新碱，尤其硫酸长春花新碱和长春瑞滨；海绵内酯类(discodermolides)；秋水仙碱；和埃坡霉素类及其衍生物，例如埃坡霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以以例如其市售形式、例如以TAXOL市售的形式施用。多西他赛可以以例如其市售形式、例如以商标TAXOTERE市售的形式施用。硫酸长春花碱可以以例如其市售形式、例如以商标VINBLASTIN R.P.市售的形式施用。硫酸长春花新碱可以以例如其市售形式、例如以商标FARMISTIN市售的形式施用。海绵内酯可以例如如US 5,010,099中所公开得到。还包括WO 98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO98/22461和WO 00/31247中所公开的埃坡霉素衍生物。尤其优选的是埃坡霉素A和/或B。
[0540] 如本文所用的术语“烷化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可以以例如其市售形式、例如以商标CYCLOSTIN市售的形式施用。异环磷酰胺可以以例如其市售形式、例如以商标HOLOXAN市售的形式施用。
[0541] 术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰酶且具有抗增殖活性的化合物。这包括WO 02/22577中所公开的化合物，尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰
胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙
烯酰胺及其可药用盐。还尤其包括辛二酰苯胺(suberoylanilide)异羟肟酸(SAHA)。
胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙
烯酰胺及其可药用盐。还尤其包括辛二酰苯胺(suberoylanilide)异羟肟酸(SAHA)。
[0542] 术语“抗肿瘤性抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU；卡培他滨；吉西他滨；DNA去甲基化剂如5-氮杂胞苷和地西他滨；甲氨蝶呤和依达曲沙；以及叶酸拮抗剂如培美曲塞。卡培他滨可以以例如其市售形式、例如以商标XELODA市售的形式施用。吉西他滨可以以例如其市售形式、例如以商标GEMZAR市售的形式施用。还包括单克隆抗体曲妥单抗，其可以以例如其市售形式、例如以商标HERCEPTIN市售的形式施用。
[0543] 如本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺-铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂可以以例如其市售形式、例如以商标CARBOPLAT市售的形式施用。奥沙利铂可以以例如其市售形式、例如以商标ELOXATIN市售的形式施用。
[0544] 如本文所用的术语“靶向于/降低蛋白激酶或脂质激酶活性的化合物；或者靶向于/降低蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物；或者其它抗血管生成性化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或者脂质激酶抑制剂，例如：
[0545] a)靶向于、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；
[0546] b)靶向于、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；
[0547] c)靶向于、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-I受体的化合物，例如WO02/092599中公所开的那些化合物；
[0548] d)靶向于、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
[0549] e)靶向于、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
[0550] f)靶向于、降低或抑制C-Met受体活性的化合物；
[0551] g)靶向于、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物；
[0552] h)靶向于、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族的一部分)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；
[0553] i)靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因-融合产物(例如BCR-Abl激酶)的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因-融合产物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼；PD180970；AG957；NSC 680410；或来自ParkeDavis的PD173955；
[0554] j)靶向于、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶Raf家族成员、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK和Ras/MAPK家族成员，或PI(3)激酶家族或PI(3)激酶相关激酶家族，和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员活性的化合物，尤其是US 5,093,330中所公开的那些星孢素衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的实例例如包括UCN-01、沙芬戈(safinggol)、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物，例如WO 00/09495中所公开的那些；FTIs；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)；
[0555] k)靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC)或tyrphostin。Tyrphostin优选是低分子量(Mr＜1500)化合物，或其可药用盐，尤其是选自亚苄基丙二腈类或者S-芳基苯丙二腈或双底物喹啉类化合物的化合物，更尤
其是选自下组的任意化合物：Tyrphostin A23/RG-50810；AG 99；Tyrphostin AG 213；
Tyrphostin AG1748；Tyrphostin AG 490；Tyrphostin B44；Tyrphostin B44(+)对映异构体；Tyrphostin AG 555；AG 494；Tyrphostin AG 556，AG957和adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC680410，adaphostin)；和
其是选自下组的任意化合物：Tyrphostin A23/RG-50810；AG 99；Tyrphostin AG 213；
Tyrphostin AG1748；Tyrphostin AG 490；Tyrphostin B44；Tyrphostin B44(+)对映异构体；Tyrphostin AG 555；AG 494；Tyrphostin AG 556，AG957和adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC680410，adaphostin)；和
[0556] l)靶向于、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4，为均聚物或杂二聚物)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物，尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者与EGF或EGF相关性配体结合的化合物、蛋白质或抗体，特别是一般性地和具体地在下列文献中公开的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体：WO 97/02266，例如实施例39的化合物，或者EP 0564409、WO99/03854、EP 0520722、EP 0566226、EP 0787722、EP0837063、US5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983、尤其是WO
96/30347(例如被称为CP 358774的化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO
95/03283(例如化合物ZM105180)；例如曲妥单抗(HERCEPTIN)、西妥昔单抗(cetuximab)、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和WO 03/013541中所公开的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物。
96/30347(例如被称为CP 358774的化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO
95/03283(例如化合物ZM105180)；例如曲妥单抗(HERCEPTIN)、西妥昔单抗(cetuximab)、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和WO 03/013541中所公开的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物。
[0557] 其它抗血管生成性化合物包括具有其它活性机理的化合物，例如与蛋白激酶或脂质激酶抑制作用无关的机理，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
[0558] 靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物有例如磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25的抑制剂，例如冈田酸(okadaic acid)或其衍生物。
[0559] 诱导细胞分化过程的化合物有例如视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或者α-、γ-或δ-生育三烯酚。
[0560] 如本文所用的术语“环加氧酶抑制剂”包括但不限于例如COX-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸与衍生物，例如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸(例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯基乙酸或鲁米考昔(lumiracoxib))。
[0561] 如本文所用的术语“双膦酸类”包括但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标DIDRONEL市售的形式施用。“氯膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标BONEFOS市售的形式施用。“替鲁膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标TMSKELID市售的形式施用。“帕米膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标AREDIA 市售的形式施用。“阿仑膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标FOSAMAX市售的形式施用。“伊班膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标BONDRANAT市售的形式施用。“利塞膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标ACTONEL市售的形式施用。“唑来膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标ZOMETA市售的形式施用。
[0562] 术语“mTOR抑制剂”涉及抑制雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)并且具有抗增殖活TM性的化合物，例如西罗莫司 依维莫司(Certican )、CCI-779和ABT578。
[0563] 如本文所用的术语“类肝素酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。
[0564] 如本文所用的术语“生物响应调节剂”是指淋巴因子或干扰素，例如干扰素γ。
[0565] 如本文所用的术语“Ras致癌同工型抑制剂”(如H-Ras、K-Ras或N-Ras)是指靶向于、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如“法尼基转移酶抑制剂”，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
[0566] 如本文所用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，例如telomestatin。
[0567] 如本文所用的术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物有例如bengamide或其衍生物。
[0568] 如本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如PS-341和MLN 341。
[0569] 如本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或“MMP抑制剂”包括但不限于胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸拟肽抑制剂巴马司他和其口服可生物利用的类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
[0570] 如本文所用的术语“用于治疗血液学恶性疾病的药物”包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素、1-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，例如靶向于、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
[0571] 靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物尤其是抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、米哚妥林、星孢素衍生物、SU11248和MLN518。
[0572] 如本文所用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向于、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物；经由遍在蛋白质蛋白酶体途径降解、靶向于、降低或抑制HSP90下游蛋白(client protein)的化合物。靶向于、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)-格尔德霉素衍生物；其它与格尔德霉素相关的化合物；
根赤壳菌素和HDAC抑制剂。
根赤壳菌素和HDAC抑制剂。
[0573] 如本文所用的术语“抗增殖性抗体”包括但不限于曲妥单抗(HerceptinTM)、曲妥单抗-DM1、erbitux(TarcevaTM)、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。“抗体”意指例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少
2个完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出所需的生物学活性即可。
2个完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出所需的生物学活性即可。
[0574] 对于急性髓性白血病(AML)的治疗而言，式(I)化合物可以与标准白血病疗法组合使用，尤其是与用于治疗AML的疗法组合使用。具体而言，式(I)化合物可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或其它可用于治疗AML的药物组合施用，例如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412。
[0575] 由编码、通用名或商标名所识别的活性剂的结构可以取自现行版的标准目录“默克索引”或取自数据库，例如Patents International，例如IMSWorld Publications。
[0576] 可以用于与式(I)化合物组合的上述化合物可以如现有技术所述、如以上所引述文件中所述制备和施用。
[0577] 式(I)化合物也可以有利地与已知治疗方法组合，例如施用激素或尤其放射。
[0578] 式(I)化合物可以特别用作放射致敏剂，尤其是用于治疗对放射疗法敏感性差的肿瘤。
[0579] “组合”或者意指在一个剂量单位形式中的固定组合，或用于联合施用的组分包，其中式(I)化合物和组合伙伴可以在相同的时间独立施用或在时间间隔内分别施用，尤其允许组合伙伴显示合作的、例如协同的效果或其任何组合。本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等意指包括向有需要的单个对象(例如患者)施用所选组合伙伴，且意欲包括治疗方案，其中活性剂并非必须通过相同的施用途径或在相同时间施用。本文所用的术语“药物组合”意指混合或合并一种以上活性成分所得产物，且包括活性成分的固定组合和非固定组合。术语“固定组合”意指活性成分、例如式I化合物和组合伙伴同时、以单一实体或剂量形式均施用于患者。术语“非固定组合”意指活性成分、例如式(I)化合物和组合伙伴作为分别的实体、同时、并行或无特定时间限制相继施用于患者，其中这类施用提供两种化合物在患者体内的治疗有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或多种活性成分。
[0581] 以下实施例用于示例本发明而非限制其范围：
[0582] 温度以摄氏度测量。除非另外指出，反应在室温进行。以下HPLC/MS和MS方法用于制备中间体和实施例。
[0583] HPLC方法：
[0584] 方法A
[0585] HPLC线性梯度：A＝H2O/TFA 1000∶1和B＝乙腈/TFA 1000∶1
[0586] 梯度1：在4.5分钟内2-100％ B，在100％B 1分钟；色谱柱：ChromolithPerformance 100mm x 4.5mm(Merck，Darmstadt，德国)；流速：2ml/min；检测：215nM。
[0587] LC-MS方法：
[0588] 方法B
[0589] 系统：Agilent 1100系列，Waters Micromass ZQ
[0590] 色谱柱：XBridge C18，3x30mm，2.5微米
[0591] 流速：1.4-2.4ml/min
[0592] 洗脱剂A：H2O，含有5％乙腈和0.8％ HCOOH
[0593] 洗脱剂B：乙腈，含有0.6％ HCOOH
[0594] 梯度：0-2.4min：10％至95％ B
[0595] 在以下实施例中，使用以下给出的缩写：
[0596]
[0597]
[0598]
[0599] 中间体A：8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0600]
[0601] 将NaOH(0.568g，14.19mmol) 和 四 丁 基 溴 化 铵 (0.229g，0.710mmol)加 至8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(步
骤A.1，3.10g，7.100mmol)在DCM(108ml)和H2O(54ml)中的混合物，在室温搅拌5分钟。
然后加入碘甲烷(1.52ml，24.1mmol)，将混合物在室温搅拌14小时。加入碘甲烷(0.4ml，
6.35mmol)，将反应混合物在室温搅拌23.5小时。然后将反应混合物用DCM萃取(2x)，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。将残余物溶于DCM，通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH 0％-4.5％)，得到标题化合物，为棕色固体(HPLC：tR2.37min(方法
1
A)；M+H＝374MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.08(s，1H)，7.91-7.99(m，1H)，
7.64-7.71(m，1H)，7.41-7.47(m，1H)，3.90(s，3H)，3.55(s，3H)，1.94(s，3H))。
骤A.1，3.10g，7.100mmol)在DCM(108ml)和H2O(54ml)中的混合物，在室温搅拌5分钟。
然后加入碘甲烷(1.52ml，24.1mmol)，将混合物在室温搅拌14小时。加入碘甲烷(0.4ml，
6.35mmol)，将反应混合物在室温搅拌23.5小时。然后将反应混合物用DCM萃取(2x)，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。将残余物溶于DCM，通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH 0％-4.5％)，得到标题化合物，为棕色固体(HPLC：tR2.37min(方法
1
A)；M+H＝374MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.08(s，1H)，7.91-7.99(m，1H)，
7.64-7.71(m，1H)，7.41-7.47(m，1H)，3.90(s，3H)，3.55(s，3H)，1.94(s，3H))。
[0602] 步骤A.1：8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0603]
[0604] 用冰浴冷却后，在氩气下向6-溴-N＊4＊-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-3，4-二胺(步骤A.2，3.15g，8.15mmol)和TEA(1.36ml，9.79mmol)在DCM(65ml)中的溶液添加氯甲酸三氯甲酯(1.08ml，8.97mmol)在DCM(65ml)中的溶液。将混合物在0℃搅拌25分钟。然后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(300ml)和10M NaOH水溶液(4ml)淬灭，充分搅拌。分离各相，用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机层用盐水洗涤(2x)，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为棕色固体(HPLC tR 2.29min(方法A)；M+H＝360；
M-H＝358MS-ES)。
M-H＝358MS-ES)。
[0605] 步骤A.2：6-溴-N＊4＊-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-3，4-二胺
[0606]
[0607] 将(6-溴-3-硝基-喹啉-4-基)-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-胺(步骤A.3，3.67g 9.73mmol)在MeOH/THF 1∶1(120ml)中、在1.1巴H2下、在作为催化剂的阮内镍(1.50g)存在下、在室温处理5小时。将反应混合物经硅藻土过滤，催化剂用MeOH/DCM洗涤，蒸发溶液至干，得到标题化合物，为红色固体(HPLC tR 2.44min(方法A)；M+H＝334；
M-H＝332MS-ES)。
M-H＝332MS-ES)。
[0608] 步骤A.3：(6-溴-3-硝基-喹啉-4-基)-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-胺
[0609]
[0610] 向6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(步骤A.4，3.0g，20.43mmol)和4-氨基-1，3-二甲基吡唑·HCl(ChemCollect，Remscheid，德国，1.85g，12.53mmol)在DMA(45ml)中的混合物加入1，2，2，6，6-五甲基哌啶(6.67ml，36.5mmol)。将反应混合物在50℃搅拌4.5小时。然后将反应混合物冷却至室温，用H2O淬灭。过滤悬液，将固体滤饼用H2O洗涤，在真空下干燥，然后溶于EtOAc。将溶液用盐水洗涤(2x)，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为橙色固体(HPLC tR 2.55min(方法A)；M+H＝362；M-H＝360MS-ES)。
[0611] 步骤A.4：6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉
[0612]
[0613] 将6-溴-3-硝基-喹啉-4-醇(Fluorochem Ltd.，Derbyshire，UK，10g，37.2mmol)加至POCl3(70ml)。将反应混合物在120℃搅拌17小时。然后将反应混合物用冰浴冷却，然后缓慢滴加至冰水上。过滤沉淀，用冷水洗涤。将残余物溶于DCM，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物，为米色固体(HPLC tR 3.64min(方法A))。
[0614] 以对中间体A所述类似的方式，使用不同的氨基吡唑起始物质代替4-氨基-1，3-二甲基吡唑·HCl，合成了以下中间体：
[0615] 5-氨基-1-乙基吡唑(Aldrich，Buchs，瑞士；B)
[0616] 5-氨基-1，3-二甲基吡唑(Aldrich，Buchs，瑞士；C)
[0617] 5-氨基-1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑(Art-Chem，Akos，Steinen，德国；D)
[0618] 5-氨基-1-甲基吡唑(Combi-Blocks，San Diego，USA；E)
[0619] 4-氨基-1-乙基-3-甲基吡唑.HCl(Art-Chem，Akos，Steinen，德国；F)
[0620] 4-氨基-1-异丙基-3-甲基吡唑.HCl(Art-Chem，Akos，Steinen，德国；G)
[0621] 4-氨基-1，3，5-三甲基吡唑(ABCR，Karlsruhe，德国；H)
[0622] 5-氨基-1，4-二甲基吡唑(ChemBridge，San Diego，USA；I)
[0623] 4-氨基-1，5-二甲基吡唑·2HCl(Art-Chem，Akos，Steinen，德国；J)
[0624]
[0625]
[0626]
[0627]
[0628] 步骤K.1：3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基胺
[0629]
[0630] 将3-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(步骤K.2，1.0g 6.19mmol)在MeOH/THF1∶1(62ml)中、在1.1巴H2下、在作为催化剂的阮内镍(0.35g)存在下、在室温处理24小时。将反应混合物经硅藻土过滤，催化剂用MeOH/THF洗涤数次，蒸发滤液至干，得到标题化合物，为蓝色油(HPLC tR 0.89min(方法A)；M+H＝132MS-ES)。
[0631] 步骤K.2：3-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑
[0632]
[0633] 向用冰浴冷却的3-氯-1-甲基吡唑(Maybridge，Basel，瑞士，953mg，8.18mmol)在浓硫酸(1.4ml)中的溶液历经30分钟添加发烟硝酸(1.19ml，28.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后倾至冰/水上，用EtOAc萃取(2x)。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(2x)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，经真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(HPLC tR2.24min(方法A)；M+H＝162MS-ES)。
[0634] 步骤L.1：2-(4-氨基-3-甲基-吡唑-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
[0635]
[0636] 如对步骤K.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用N，N-二甲基-2-(3-甲基-4-硝基-吡唑-1-基)-乙酰胺(步骤L.2)，得到标题化合物，为油(HPLC tR1.03min(方法A)；M+H＝183MS-ES)。
[0637] 步骤L.2：N，N-二甲基-2-(3-甲基-4-硝基-吡唑-1-基)-乙酰胺
[0638]
[0639] 向3-甲基-4-硝基吡唑(Apollo，Cheshire，UK，500mg，3.93mmol)在DMF(10ml)的溶液中添加55％ NaH/油(198mg，4.54mmol)，将反应混合物在室温搅拌30分钟。然后向反应混合物添加2-溴-N，N-二甲基乙酰胺(步骤L.3，720mg，4.34mmol)在DMF(3ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机层用水(2x)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。粗产物经制备型HPLC纯化(H2O(0.1％TFA)/CH3CN 97∶2至75∶25；反相硅胶)。将含有产物的级分收集在一起，用NaHCO3碱化，浓缩，然后用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物，为白色固体(HPLC tR 2.06min(方法A)；M+H＝213MS-ES)。
[0640] 步骤L.3：2-溴-N，N-二甲基-乙酰胺
[0641]
[0642] 向溴乙酰溴(Aldrich，Buchs，瑞士，4.56g，22.6mmol)在二氯甲烷(90ml)中的溶液相继添加2M二甲基胺在THF中的溶液(Aldrich，Buchs，瑞士，14ml，28mmol)和三乙胺(3.8ml，27.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后用二氯甲烷稀释，用2M HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物，为棕色油(HPLC tR 1.64min(方法A)；M+H＝166，168MS-ES)。
[0643] 步骤M.1：2-(4-氨基-3-甲基-吡唑-1-基)-1-吗啉-4-基-乙酮
[0644]
[0645] 如对步骤L.1-2所述，以类似方式合成标题化合物，使用2-溴-1-吗啉-4-基-乙酮(ChemBridge，San Diego，USA)，得到标题化合物，为粉色固体(HPLC tR 1.05min(方法A)；M+H＝225MS-ES)。
[0646] 步骤N.1：1-(2-甲氧基-乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基胺
[0647]
[0648] 如对步骤K.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用1-(2-甲氧基-乙基)-3，5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑(步骤N.2)，得到标题化合物，为油(HPLC tR 1.15min(方法A)；M+H＝170MS-ES)。
[0649] 步骤N.2：1-(2-甲氧基-乙基)-3，5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑
[0650]
[0651] 向3，5-二甲基-4-硝基吡唑(Fluorochem，Derbyshire，UK，989mg，7.01mmol)在DMF(40ml)中的溶液分两份添加55％ NaH/油(420mg，9.63mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入2-溴乙基甲基醚(Aldrich，Buchs，瑞士，1.17g，8.42mmol)，将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取。有机层用水(2x)和盐水(2x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。粗产物经制备型HPLC纯化(H2O(0.1％TFA)/CH3CN95∶5至0∶50；反相硅胶)。将含有产物的级分收集在一起，用NaHCO3碱化，浓缩，然后用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物，为白色固体(HPLC tR2.57min(方法A)；M+H＝200MS-ES)。
[0652] 步骤O.1：2-(4-氨基-3，5-二甲基-吡唑-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
[0653]
[0654] 如对步骤L.1-3所述，以类似方式合成标题化合物，使用3，5-二甲基-4-硝基吡唑(Fluorochem，Derbyshire，UK)，得到标题化合物，为油(HPLC tR1.13min(方法A)；M+H＝197MS-ES)。
[0655] 步骤P.1：2-(4-氨基-3-甲基-吡唑-1-基)-N-乙基-N-甲基-乙酰胺
[0656]
[0657] 如对步骤K1所述，以类似方式合成标题化合物，使用2-溴-1-吗啉-4-基-乙酮(ChemBridge，San Diego，USA)，得到标题化合物，为粉色固体(HPLC tR 1.05min(方法A)；M+H＝225MS-ES)。
[0658] 步骤P.2：N-乙基-N-甲基-2-(3-甲基-4-硝基-吡唑-1-基)-乙酰胺
[0659]
[0660] 将3-甲基-4-硝基-吡唑-1-基-乙酸甲酯(ChemCollect，Remscheid，德国，1.0g，5.02mmol)在二 烷(40ml)和1M LiOH水溶液(10ml，10mmol)中的混合物在50℃搅拌1小时。添加2M HCl水溶液(5ml，10mmol)，将溶液蒸发至干。将经干燥的残余物、TPTU(2.98g，10.04mmol)和DIPEA(2.63ml，15.06mmol)在(30ml)中在氩气、室温下搅拌5分钟。然后加入N-乙基甲基胺(Aldrich，Buchs，瑞士，1.78ml，20.08mmol)，将反应混合物在室温搅拌20小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2x)和盐水洗涤。
水层用二氯甲烷萃取(3x)，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物溶于DMA中，经制备型HPLC纯化(H2O(0.1％TFA)/CH3CN 97∶3至75∶25)。将含有产物的级分收集在一起，浓缩。将溶液用NaHCO3碱化，用二氯甲烷萃取(2x)，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为浅黄色油(HPLC：tR 2.25min(方法A)；M+H＝227，M-H＝225MS-ES)。
水层用二氯甲烷萃取(3x)，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物溶于DMA中，经制备型HPLC纯化(H2O(0.1％TFA)/CH3CN 97∶3至75∶25)。将含有产物的级分收集在一起，浓缩。将溶液用NaHCO3碱化，用二氯甲烷萃取(2x)，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为浅黄色油(HPLC：tR 2.25min(方法A)；M+H＝227，M-H＝225MS-ES)。
[0661] 中间体Q：8-溴-1-(3，5-二甲基-异 唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0662]
[0663] 以对中间体A和步骤A1至A3所述类似的方式合成中间体Q，使用(6-溴-3-硝基-喹啉-4-基)-(3，5-二甲基-异 唑-4-基)-胺(步骤Q1)代替(6-溴-3-硝基-喹
啉-4-基)-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-胺。(HPLC：tR 2.58min(方法A)；M+H＝373，
375MS-ES)。
啉-4-基)-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-胺。(HPLC：tR 2.58min(方法A)；M+H＝373，
375MS-ES)。
[0664] 步骤Q1：(6-溴-3-硝基-喹啉-4-基)-(3，5-二甲基-异 唑-4-基)-胺
[0665]
[0666] 将6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(步骤A.4，1.1g，3.83mmol)和3，5-二甲基-4-氨基异 唑(Aldrich，Buchs，瑞士，472mg，4.21mmol)在乙酸(10ml)中的混合物在室温搅拌4小时。然后将反应混合物用H2O(40ml)淬灭。过滤悬液，固体滤饼用H2O洗涤(2x)，在真空下干燥，然后溶于EtOAc。将溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为橙色固体(HPLC tR 2.96min(方法A)；M+H＝363，365；M-H＝361，
363MS-ES)。
363MS-ES)。
[0667] 实施例1.1：8-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0668]
[0669] 将8-溴-1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体J，50mg，0.132mmol)、3，4-二甲氧基苯基硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士，29mg，0.156mmol)和PdCl2(PPh3)2(6mg，0.0085mmol)在DMF(1.2ml)和1M K2CO3水溶液(0.329ml)中的混合物在氩气下、在105℃搅拌1.5小时。然后将反应混合物冷却至室温，用MeOH/DMA+3滴TFA稀释，经制备型HPLC直接纯化(H2O(0.1％TFA)/CH3CN 95∶5至55∶45)。将含有产物的级分收集在一起，用NaHCO3(0.3g)碱化，然后浓缩。过滤所得悬液，滤饼用水洗涤，然后在高真空下干燥，得到标题化合物，为类白色固体。(HPLC：tR
1
2.66min(方 法A)；M+H ＝430MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.92(s，1H)，8.08-8.01(m，
1H)，7.95-7.88(m，1H)，7.76(s，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.13-7.08(m，1H)，7.05-7.00(m，
1H)，6.99-6.94(m，1H)，3.88-382(m，6H)，3.78(s，3H)，3.56(s，3H)，2.11(s，3H))。
1
2.66min(方 法A)；M+H ＝430MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.92(s，1H)，8.08-8.01(m，
1H)，7.95-7.88(m，1H)，7.76(s，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.13-7.08(m，1H)，7.05-7.00(m，
1H)，6.99-6.94(m，1H)，3.88-382(m，6H)，3.78(s，3H)，3.56(s，3H)，2.11(s，3H))。
[0670] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用不同的中间体替代中间体J，合成以下实施例。
[0671]
[0672]
[0673]
[0674] 实施例2.11-(2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0675]
[0676] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体I，40mg，
0.106mmol)和2-甲氧基-5-吡啶硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士，20mg，0.131mmol)，得到标
1
题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.69min(方法A)；M+H＝401MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)9.03(s，1H)，8.27-8.21(m，1H)，8.16-8.09(m，1H)，7.96-7.89(m，1H)，
7.84-7.77(m，1H)，7.65(s，1H)，7.00-6.88(m，2H)，3.88(s，3H)，3.61(s，6H)，1.82(s，3H))。
0.106mmol)和2-甲氧基-5-吡啶硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士，20mg，0.131mmol)，得到标
1
题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.69min(方法A)；M+H＝401MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)9.03(s，1H)，8.27-8.21(m，1H)，8.16-8.09(m，1H)，7.96-7.89(m，1H)，
7.84-7.77(m，1H)，7.65(s，1H)，7.00-6.88(m，2H)，3.88(s，3H)，3.61(s，6H)，1.82(s，3H))。
[0677] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用2-甲氧基-5-吡啶硼酸和指定中间体，合成以下实施例。
[0678]
[0679]
[0680] 实施例3.11-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0681]
[0682] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，60mg，
0.161mmol)和6-乙氧基吡啶-3-硼酸(ABCR，Karlsruhe，德国，36mg，0.211mmol)，得到标
1
题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.69min(方法A)；M+H＝415MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)8.96(s，1H)，8.32-8.24(m，1H)，8.15-8.05(m，2H)，7.92-7.85(m，1H)，
7.79-7.72(m，1H)，7.47(s，1H)，6.94-6.87(m，1H)，4.32(q，2H)，3.90(s，3H)，3.57(s，3H)，
1.95(s，3H)，1.32(t，3H))。
0.161mmol)和6-乙氧基吡啶-3-硼酸(ABCR，Karlsruhe，德国，36mg，0.211mmol)，得到标
1
题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.69min(方法A)；M+H＝415MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)8.96(s，1H)，8.32-8.24(m，1H)，8.15-8.05(m，2H)，7.92-7.85(m，1H)，
7.79-7.72(m，1H)，7.47(s，1H)，6.94-6.87(m，1H)，4.32(q，2H)，3.90(s，3H)，3.57(s，3H)，
1.95(s，3H)，1.32(t，3H))。
[0683] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用6-乙氧基吡啶-3-硼酸和指定的中间体，合成以下实施例。
[0684]
[0685]
[0686]
[0687] 实施例4.1：8-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0688]
[0689] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体G，50mg，0.125mmol)和2-(二甲基氨基)吡啶-5-硼酸水合物(Fluorochem Ltd.，Derbyshire，United Kingdom，31mg，0.163mmol)，得到标题化合物，为黄色固体。(HPLC：tR 2.31min(方
1
法 A)；M+H ＝ 442MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.27-8.18(m，2H)，
8.07-7.99(m，1H)，7.90-7.82(m，1H)，7.62-7.55(m，1H)，7.41(s，1H)，6.70-6.61(m，1H)，
4.62-4.49(m，1H)，3.56(s，3H)，3.04(s，6H)，1.96(s，3H)，1.49(s，6H))。
1
法 A)；M+H ＝ 442MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.27-8.18(m，2H)，
8.07-7.99(m，1H)，7.90-7.82(m，1H)，7.62-7.55(m，1H)，7.41(s，1H)，6.70-6.61(m，1H)，
4.62-4.49(m，1H)，3.56(s，3H)，3.04(s，6H)，1.96(s，3H)，1.49(s，6H))。
[0690] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用2-(二甲基氨基)吡啶-5-硼酸水合物和指定中间体，合成以下实施例。
[0691]
[0692]
[0693] 实施例5.18-(6-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0694]
[0695] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，
40mg，0.107mmol)和2-氮杂环丁烷-1-基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤5.1.1，39mg，0.150mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：
1
tR 2.24min(方法A)；M+H＝426MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.91(s，1H)，8.25-8.18(m，
1H)，8.14-8.09(m，1H)，8.06-8.02(m，1H)，7.89-7.81(m，1H)，7.62-7.53(m，1H)，7.42(s，
1H)，6.48-6.42(m，1H)，4.01-3.93(m，4H)，3.91(s，3H)，3.56(s，3H)，2.36-2.28(m，2H)，
1.96(s，3H))。
40mg，0.107mmol)和2-氮杂环丁烷-1-基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤5.1.1，39mg，0.150mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：
1
tR 2.24min(方法A)；M+H＝426MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.91(s，1H)，8.25-8.18(m，
1H)，8.14-8.09(m，1H)，8.06-8.02(m，1H)，7.89-7.81(m，1H)，7.62-7.53(m，1H)，7.42(s，
1H)，6.48-6.42(m，1H)，4.01-3.93(m，4H)，3.91(s，3H)，3.56(s，3H)，2.36-2.28(m，2H)，
1.96(s，3H))。
[0696] 步骤5.1.1：2-氮杂环丁烷-1-基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
[0697]
[0698] 将2-氮杂环丁烷-1-基-5-溴-吡啶(步骤5.1.2，55mg，0.259mmol)、二(频哪醇合)-二硼(74mg，0.285mmol)、醋酸钾(76mg，0.778mmol)和PdCl2(dppf)(9mg，0.012mmol)在二 烷(1.2ml)中的混合物在用氩气吹扫的密闭试管中于90℃搅拌2小时。然后将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤(2x)。有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为粗棕色粘稠固体。(HPLC：tR 1.79min(方法A)；M+H＝261MS-ES)。
[0699] 步骤5.1.2：2-氮杂环丁烷-1-基-5-溴-吡啶
[0700]
[0701] 将5-溴-2-氯吡啶(Sigma-Aldrich，Buchs，瑞士，196mg，1.018mmol)、氮杂环丁烷(Sigma-Aldrich，Buchs，瑞士，0.213ml，3.06mmol)和吡啶(0.124ml，1.528mmol)在DMA(2.5ml)中的混合物在微波照射下于150℃加热10分钟，在170℃加热10分钟。反应未完全。再加入氮杂环丁烷(0.106ml)，将反应混合物在微波照射下于170℃加热1小时。然后将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(50ml)淬灭，用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤(2x)，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：1
tR 1.97min(方法A)；M+H＝213，215(Br-pattern)MS-ES.H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.12(s，
1H)，7.70-7.60(m，1H)，6.37-6.29(m，1H)，3.96-3.86(m，4H)，2.34-2.24(m，2H))。
tR 1.97min(方法A)；M+H＝213，215(Br-pattern)MS-ES.H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.12(s，
1H)，7.70-7.60(m，1H)，6.37-6.29(m，1H)，3.96-3.86(m，4H)，2.34-2.24(m，2H))。
[0702] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用2-氮杂环丁烷-1-基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤5.1.1)和指定的中间体，合成以下实施例。
[0703]
[0704] 实施例6.1：8-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0705]
[0706] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体G，50mg，0.125mmol)和2-二甲基氨基-嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(Frontier Scientific，Logan，USA，38mg，0.153mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.68min(方法A)；M+H＝
1
443MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.93(s，1H)，8.46(s，2H)，8.20(s，1H)，8.09-8.02(m，
1H)，7.91-7.84(m，1H)，7.38(s，1H)，4.60-4.51(m，1H)，3.56(s，3H)，3.13(s，6H)，1.97(s，
3H)，1.49-1.44(m，6H))。
1
443MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.93(s，1H)，8.46(s，2H)，8.20(s，1H)，8.09-8.02(m，
1H)，7.91-7.84(m，1H)，7.38(s，1H)，4.60-4.51(m，1H)，3.56(s，3H)，3.13(s，6H)，1.97(s，
3H)，1.49-1.44(m，6H))。
[0707] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用2-二甲基氨基-嘧啶-5-硼酸频哪醇酯和指定的中间体，合成以下实施例。
[0708]
[0709] 实施例7.1 1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3-甲基-8-(6-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0710]
[0711] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体C，
50mg，0.135mmol)和2-甲基吡啶-5-硼酸(Frontier Scientific，Logan，USA，28mg，
0.181mmol)，得到标题化合物，为红色固体。(HPLC：tR 2.20min(方法A)；M+H＝385MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.02(s，1H)，8.62-8.52(m，1H)，8.17-8.08(m，1H)，8.00-7.91(m，
1H)，7.81-7.73(m，1H)，7.39-7.32(m，1H)，7.13(s，1H)，6.52(s，1H)，3.62(s，3H)，3.51(s，
3H)，2.55-2.45(3H)，2.29(s，3H))。
50mg，0.135mmol)和2-甲基吡啶-5-硼酸(Frontier Scientific，Logan，USA，28mg，
0.181mmol)，得到标题化合物，为红色固体。(HPLC：tR 2.20min(方法A)；M+H＝385MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.02(s，1H)，8.62-8.52(m，1H)，8.17-8.08(m，1H)，8.00-7.91(m，
1H)，7.81-7.73(m，1H)，7.39-7.32(m，1H)，7.13(s，1H)，6.52(s，1H)，3.62(s，3H)，3.51(s，
3H)，2.55-2.45(3H)，2.29(s，3H))。
[0712] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用2-甲基吡啶-5-硼酸和指定的中间体，合成以下实施例。
[0713]
[0714] 实施例8.13-甲基-1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-8-(6-三氟甲 基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0715]
[0716] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-3-甲基-1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体E，58mg，0.163mmol)和2-三氟甲基吡啶-5-硼酸(Frontier Scientific，Logan，USA，40.5mg，0.212mmol)，得到1
标题化合物，为红色固体。(HPLC：tR 2.87min(方法A)；M+H＝425MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)9.08(s，1H)，8.82(d，1H)，8.27-8.16(m，2H)，8.10-7.98(m，2H)，7.82(d，1H)，
7.18-7.16(m，1H)，6.72(s，1H)，3.72(s，3H)，3.63(s，3H))。
标题化合物，为红色固体。(HPLC：tR 2.87min(方法A)；M+H＝425MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)9.08(s，1H)，8.82(d，1H)，8.27-8.16(m，2H)，8.10-7.98(m，2H)，7.82(d，1H)，
7.18-7.16(m，1H)，6.72(s，1H)，3.72(s，3H)，3.63(s，3H))。
[0717] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用2-三氟甲基吡啶-5-硼酸和指定的中间体，合成以下实施例。
[0718]
[0719] 实施例9：1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-8-(2-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0720]
[0721] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体C，50mg，
0.135mmol)和2-氟吡啶-3-硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士，25mg，0.179mmol)，得到标题
1
化合物，为红色固体。(HPLC：tR 2.57min(方法A)；M+H＝389MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)9.07(s，1H)，8.27-8.22(m，1H)，8.18-8.13(m，1H)，8.06-7.99(m，1H)，
7.89-7.83(m，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.24-7.20(m，1H)，6.45(s，1H)，3.60(s，3H)，3.55(s，
3H)，2.24(s，3H))。
0.135mmol)和2-氟吡啶-3-硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士，25mg，0.179mmol)，得到标题
1
化合物，为红色固体。(HPLC：tR 2.57min(方法A)；M+H＝389MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)9.07(s，1H)，8.27-8.22(m，1H)，8.18-8.13(m，1H)，8.06-7.99(m，1H)，
7.89-7.83(m，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.24-7.20(m，1H)，6.45(s，1H)，3.60(s，3H)，3.55(s，
3H)，2.24(s，3H))。
[0722] 实施例10.1：3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0723]
[0724] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体H，
39mg，0.100mmol)和3-吡啶硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士，15mg，0.122mmol)，得到标题化
1
合物，为类白色泡沫。(HPLC：tR 2.08min(方法A)；M+H＝385MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)9.00(s，1H)，8.70-8.64(m，1H)，8.60-8.55(m，1H)，8.16-8.10(m，1H)，
7.99-7.92(m，1H)，7.90-7.84(m，1H)，7.54-7.47(m，2H)，3.82(s，3H)，3.60(s，3H)，2.09(s，
3H)，1.92(s，3H))。
39mg，0.100mmol)和3-吡啶硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士，15mg，0.122mmol)，得到标题化
1
合物，为类白色泡沫。(HPLC：tR 2.08min(方法A)；M+H＝385MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)9.00(s，1H)，8.70-8.64(m，1H)，8.60-8.55(m，1H)，8.16-8.10(m，1H)，
7.99-7.92(m，1H)，7.90-7.84(m，1H)，7.54-7.47(m，2H)，3.82(s，3H)，3.60(s，3H)，2.09(s，
3H)，1.92(s，3H))。
[0725] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用3-吡啶硼酸和指定的中间体，合成以下实施例。
[0726]
[0727] 实施例11：8-(2-氟-吡啶-4-基)-3-甲基-1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0728]
[0729] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-3-甲基-1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体E，65mg，0.181mmol)和2-氟吡啶-4-硼酸(Frontier Scientific，Logan，USA，33mg，0.236mmol)，得到标题化合物，为粉色固体。(HPLC：tR 2.55min(方法A)；M+H＝375MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.08(s，1H)，8.35-8.26(m，1H)，8.22-8.13(m，1H)，8.10-8.01(m，1H)，
7.84-7.76(m，1H)，7.43-7.35(m，1H)，7.29-7.23(m，1H)，7.23-7.16(m，1H)，6.73(s，1H)，
3.68(s，3H)，3.60(s，3H))。
7.84-7.76(m，1H)，7.43-7.35(m，1H)，7.29-7.23(m，1H)，7.23-7.16(m，1H)，6.73(s，1H)，
3.68(s，3H)，3.60(s，3H))。
[0730] 实施例12：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0731]
[0732] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，40mg，
0.105mmol)和3-甲氧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(Aldrich，Buchs，瑞士，30mg，0.125mmol)得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 2.17min(方法A)；M+H＝401MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.39-8.26(m，2H)，8.21-8.07(m，2H)，8.04-7.96(m，
1H)，7.66-7.56(m，1H)，7.45-7.36(m，1H)，3.91(s，6H)，3.60(s，3H)，1.97(s，3H))。
0.105mmol)和3-甲氧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(Aldrich，Buchs，瑞士，30mg，0.125mmol)得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 2.17min(方法A)；M+H＝401MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.39-8.26(m，2H)，8.21-8.07(m，2H)，8.04-7.96(m，
1H)，7.66-7.56(m，1H)，7.45-7.36(m，1H)，3.91(s，6H)，3.60(s，3H)，1.97(s，3H))。
[0733] 实施例13：1-(1，3-二甲 基-1H-吡唑-4-基)-8-(5- 氟-6-甲氧基- 吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0734]
[0735] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，40mg，
0.105mmol)和3-氟-2-甲氧基吡啶-5-硼酸(Apollo Scientific，Cheshire，United Kingdom，21mg，0.123mmol)，得到标题化合物，为粉色固体。(HPLC：tR 2.70min(方法A)；
1
M+H ＝ 419MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.18-8.05(m，3H)，7.96-7.89(m，
1H)，7.81-7.74(m，1H)，7.49(s，1H)，3.99(s，3H)，3.92(s，3H)，3.59(s，3H)，1.98(s，3H))。
0.105mmol)和3-氟-2-甲氧基吡啶-5-硼酸(Apollo Scientific，Cheshire，United Kingdom，21mg，0.123mmol)，得到标题化合物，为粉色固体。(HPLC：tR 2.70min(方法A)；
1
M+H ＝ 419MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.18-8.05(m，3H)，7.96-7.89(m，
1H)，7.81-7.74(m，1H)，7.49(s，1H)，3.99(s，3H)，3.92(s，3H)，3.59(s，3H)，1.98(s，3H))。
[0736] 实施例14：5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-甲酸酰胺
[0737]
[0738] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，40mg，
0.105mmol)和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酰胺(步骤14.1.1，106mg，0.427mmol)，得到标题化合物，为浅黄色固体。(HPLC：tR 2.28min(方
1
法 A)；M+H ＝ 414MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.01(s，1H)，8.73-8.67(m，1H)，
8.22-8.04(m，5H)，8.03-7.98(m，1H)，7.71-7.61(m，2H)，3.92(s，3H)，3.59(s，3H)，1.97(s，
3H))。
0.105mmol)和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酰胺(步骤14.1.1，106mg，0.427mmol)，得到标题化合物，为浅黄色固体。(HPLC：tR 2.28min(方
1
法 A)；M+H ＝ 414MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.01(s，1H)，8.73-8.67(m，1H)，
8.22-8.04(m，5H)，8.03-7.98(m，1H)，7.71-7.61(m，2H)，3.92(s，3H)，3.59(s，3H)，1.97(s，
3H))。
[0739] 步骤14.1.1：5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸酰胺
[0740]
[0741] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用5-溴-吡啶-2-甲酰胺(Combi-Blocks，San Diego，USA，360mg，1.791mmol)，得到标题化合物，为棕色粘稠固体。(HPLC：tR 2.27min(方法A)；M+H＝249MS-ES。
[0742] 实施例15.1：5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺
[0743]
[0744] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，40mg，
0.105mmol)和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(步骤15.1.1，42mg，0.160mmol)，得到标题化合物，为浅黄色固体。(HPLC：tR
1
2.39min(方 法A)；M+H ＝428MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.01(s，1H)，8.87-8.80(m，
1H)，8.71-8.67(m，1H)，8.18-8.07(m，4H)，8.04-7.98(m，1H)，7.65(s，1H)，3.92(s，3H)，
3.58(s，3H)，2.83(s，3H)，1.97(s，3H))。
0.105mmol)和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(步骤15.1.1，42mg，0.160mmol)，得到标题化合物，为浅黄色固体。(HPLC：tR
1
2.39min(方 法A)；M+H ＝428MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.01(s，1H)，8.87-8.80(m，
1H)，8.71-8.67(m，1H)，8.18-8.07(m，4H)，8.04-7.98(m，1H)，7.65(s，1H)，3.92(s，3H)，
3.58(s，3H)，2.83(s，3H)，1.97(s，3H))。
[0745] 步骤15.1.1：5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺
[0746]
[0747] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用5-溴-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(Combi-Blocks，San Diego，USA，240mg，1.116mmol)，得到标题化合物，为棕色粘稠固体。(HPLC：tR 2.46min(方法A)；M+H＝263MS-ES。
[0748] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺和指定的中间体，合成以下实施例。
[0749]
[0750] 实施例16.1：1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0751]
[0752] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体F，80mg，0.207mmol)和6-(羟基甲基)吡啶-3-硼酸(Combi-Blocks，San Diego，USA，39mg，
0.254mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.04min(方法A)；M+H＝415MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.61-8.56(m，1H)，8.21-8.17(m，1H)，8.15-8.09(m，
1H)，7.97-7.93(m，1H)，7.90-7.85(m，1H)，7.57-7.49(m，2H)，5.47(t，1H)，4.61-4.55(m，
2H)，4.23-4.14(m，2H)，3.57(s，3H)，1.95(s，3H)，1.43(t，3H))。
0.254mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.04min(方法A)；M+H＝415MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.61-8.56(m，1H)，8.21-8.17(m，1H)，8.15-8.09(m，
1H)，7.97-7.93(m，1H)，7.90-7.85(m，1H)，7.57-7.49(m，2H)，5.47(t，1H)，4.61-4.55(m，
2H)，4.23-4.14(m，2H)，3.57(s，3H)，1.95(s，3H)，1.43(t，3H))。
[0753] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用6-(羟基甲基)吡啶-3-硼酸和指定的中间体，合成以下实施例。
[0754]
[0755] 实施例17.1：1-(1-乙基-3- 甲基-1H-吡唑-4- 基)-8-(2-甲氧基- 嘧啶-5-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0756]
[0757] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中
间体F，49mg，0.126mmol)和2-甲氧基-5-嘧啶硼酸(ABCR，Karlsruhe，德国，25mg，
0.162mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.47min(方法A)；M+H＝416MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.76-8.68(m，2H)，8.23-8.16(m，1H)，8.16-8.09(m，
1H)，7.99-7.93(m，1H)，7.52-7.45(m，1H)，4.19(q，2H)，3.96(s，3H)，3.59(s，3H)，1.97(s，
3H)，1.42(t，3H))。
间体F，49mg，0.126mmol)和2-甲氧基-5-嘧啶硼酸(ABCR，Karlsruhe，德国，25mg，
0.162mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.47min(方法A)；M+H＝416MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.76-8.68(m，2H)，8.23-8.16(m，1H)，8.16-8.09(m，
1H)，7.99-7.93(m，1H)，7.52-7.45(m，1H)，4.19(q，2H)，3.96(s，3H)，3.59(s，3H)，1.97(s，
3H)，1.42(t，3H))。
[0758] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用2-甲氧基-5-嘧啶硼酸和指定的中间体，合成以下实施例。
[0759]
[0760] 实施例18：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0761]
[0762] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，
40mg，0.105mmol)和2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤18.1.1，38mg，0.137mmol)，得到标题化合物，为类白色泡
1
沫。(HPLC：tR 2.58min(方法A)；M+H＝445MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.96(s，1H)，
8.32-8.25(m，1H)，8.16-8.04(m，2H)，7.93-7.86(m，1H)，7.81-7.74(m，1H)，7.51-7.45(m，
1H)，6.99-6.92(m，1H)，4.45-4.38(m，2H)，3.92(s，3H)，3.70-3.64(m，2H)，3.57(s，3H)，
3.31(s，3H)，1.96(s，3H))。
40mg，0.105mmol)和2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤18.1.1，38mg，0.137mmol)，得到标题化合物，为类白色泡
1
沫。(HPLC：tR 2.58min(方法A)；M+H＝445MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.96(s，1H)，
8.32-8.25(m，1H)，8.16-8.04(m，2H)，7.93-7.86(m，1H)，7.81-7.74(m，1H)，7.51-7.45(m，
1H)，6.99-6.92(m，1H)，4.45-4.38(m，2H)，3.92(s，3H)，3.70-3.64(m，2H)，3.57(s，3H)，
3.31(s，3H)，1.96(s，3H))。
[0763] 步骤18.1.1：2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
[0764]
[0765] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用5-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶(步骤18.1.2，251mg，1.082mmol)，得到标题化合物，为棕色油。(HPLC：tR1.88min(方法A)；M+H＝280MS-ES)。
[0766] 步骤18.1.2：5-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶
[0767]
[0768] 将NaH 55％(133mg，3.06mmol)在DME(3ml)中的混合物冷却至0℃，然后加入2-甲氧基乙醇(Aldrich，Buchs，瑞士，0.362ml，4.58mmol)。将溶液在室温搅拌15分钟。
之后，加入5-溴-2-氯吡啶(Aldrich，Buchs，瑞士，294mg，1.528mmol)，将反应混合物通过微波在150℃加热10分钟。然后将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(50ml)淬灭，用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤(2x)，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物吸附在硅胶上，通过MPLC纯化(己烷/EtOAc 0至30％)。将含有产物的级分一起蒸
发，得到标题化合物，为无色油。(LC-MS：tR 1.20min(方法B)；M+H＝232，234(Br-模式)
1
MS-ES.H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.28.8.21(m，1H)，7.91-7.84(m，1H)，6.86-6.79(m，1H)，
4.31(t，2H)，3.62(t，2H)，3.26(s，3H))。
之后，加入5-溴-2-氯吡啶(Aldrich，Buchs，瑞士，294mg，1.528mmol)，将反应混合物通过微波在150℃加热10分钟。然后将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(50ml)淬灭，用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤(2x)，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物吸附在硅胶上，通过MPLC纯化(己烷/EtOAc 0至30％)。将含有产物的级分一起蒸
发，得到标题化合物，为无色油。(LC-MS：tR 1.20min(方法B)；M+H＝232，234(Br-模式)
1
MS-ES.H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.28.8.21(m，1H)，7.91-7.84(m，1H)，6.86-6.79(m，1H)，
4.31(t，2H)，3.62(t，2H)，3.26(s，3H))。
[0769] 实施例19：8-[6-(2-苄氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0770]
[0771] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，
50mg，0.132mmol)和2-(2-苄氧基-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤19.1.1，65mg，0.184mmol)，得到标题化合物，为白色固
1
体。(HPLC：tR 3.12min(方法A)；M+H＝521MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.95(s，1H)，
8.33-8.24(m，1H)，8.16-8.05(m，2H)，7.93-7.86(m，1H)，7.81-7.75(m，1H)，7.51-7.45(m，
1H)，7.40-7.22(m，5H)，7.01-6.93(m，1H)，4.55(s，2H)，4.47(t，2H)，3.92(s，3H)，3.78(t，
2H)，3.57(s，3H)，1.97(s，3H))。
50mg，0.132mmol)和2-(2-苄氧基-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤19.1.1，65mg，0.184mmol)，得到标题化合物，为白色固
1
体。(HPLC：tR 3.12min(方法A)；M+H＝521MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.95(s，1H)，
8.33-8.24(m，1H)，8.16-8.05(m，2H)，7.93-7.86(m，1H)，7.81-7.75(m，1H)，7.51-7.45(m，
1H)，7.40-7.22(m，5H)，7.01-6.93(m，1H)，4.55(s，2H)，4.47(t，2H)，3.92(s，3H)，3.78(t，
2H)，3.57(s，3H)，1.97(s，3H))。
[0772] 步骤19.1.1：2-(2-苄氧基-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼条环戊烷-2-基)-吡啶
[0773]
[0774] 如对步骤18.1.1和18.1.2所述，以类似方式合成标题化合物，使用2-苄氧基乙醇(Aldrich，Buchs，瑞士)，得到标题化合物，为棕色油。(HPLC：tR 2.59min(方法A)；M+H＝356MS-ES)。
[0775] 实施例20：8-[6-(3-苄氧基-丙氧基)-吡啶-3-基]-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0776]
[0777] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，
50mg，0.132mmol)和2-(3-苄氧基-丙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤20.1.1，68mg，0.184mmol)，得到标题化合物，为类-白色固
1
体。(HPLC：tR 3.22min(方法A)；M+H＝535MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.95(s，1H)，
8.31-8.26(m，1H)，8.15-8.05(m，2H)，7.93-7.86(m，1H)，7.79-7.73(m，1H)，7.50-7.45(m，
1H)，7.35-7.22(m，5H)，6.93-6.87(m，1H)，4.55(s，2H)，4.36(t，2H)，3.91(s，3H)，
3.60-3.55(m，5H)，2.05-1.97(m，2H)，1.95(s，3H))。
50mg，0.132mmol)和2-(3-苄氧基-丙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤20.1.1，68mg，0.184mmol)，得到标题化合物，为类-白色固
1
体。(HPLC：tR 3.22min(方法A)；M+H＝535MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.95(s，1H)，
8.31-8.26(m，1H)，8.15-8.05(m，2H)，7.93-7.86(m，1H)，7.79-7.73(m，1H)，7.50-7.45(m，
1H)，7.35-7.22(m，5H)，6.93-6.87(m，1H)，4.55(s，2H)，4.36(t，2H)，3.91(s，3H)，
3.60-3.55(m，5H)，2.05-1.97(m，2H)，1.95(s，3H))。
[0778] 步骤20.1.1：2-(3-苄氧基-丙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
[0779]
[0780] 如对步骤18.1.1和18.1.2所述，以类似方式合成标题化合物，使用3-苄氧基丙醇(Aldrich，Buchs，瑞士)，得到标题化合物，为棕色油。(HPLC：tR 2.66min(方法A)；M+H＝370MS-ES)。
[0781] 实施例21.1：8-[6-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0782]
[0783] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-3-甲基-1-(2-甲基-2H-吡唑-3- 基)-1，3-二氢-咪 唑并 [4，5-c]喹啉-2-酮( 中间体 E，65mg，0.181mmol)和2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基氨基]-乙醇(步骤21.1.1，82mg，0.218mmol)，得到标题化合物，为类白色泡沫。(HPLC：tR
1
2.08min(方 法A)；M+H ＝416MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.12-8.02(m，
2H)，7.80-7.75(m，2H)，7.51-7.44(m，1H)，6.95-6.89(m，1H)，6.85-6.73(br，1H)，6.69(s，
1H)，6.60-6.53(m，1H)，3.66(s，3H)，3.58(s，3H)，3.54-3.49(m，2H)，3.37-3.31(m，2H))。
1
2.08min(方 法A)；M+H ＝416MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.12-8.02(m，
2H)，7.80-7.75(m，2H)，7.51-7.44(m，1H)，6.95-6.89(m，1H)，6.85-6.73(br，1H)，6.69(s，
1H)，6.60-6.53(m，1H)，3.66(s，3H)，3.58(s，3H)，3.54-3.49(m，2H)，3.37-3.31(m，2H))。
[0784] 步骤21.1.1：2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基氨基]-乙醇
[0785]
[0786] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用2-(5-溴-吡啶-2-基氨基)-乙醇(步骤21.1.2)，得到标题化合物，为白色固体三氟乙酸盐。(M+H＝379MS-ES)[0787] 步骤21.1.2：2-(5-溴-吡啶-2-基氨基)-乙醇
[0788]
[0789] 将5-溴-2-氯吡啶(Aldrich，Buchs，瑞士，1g，5.2mmol)和2-羟基乙基胺(1.59g，26mmol)在3ml DMA中的混合物通过微波于170℃加热1小时。然后将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(50ml)淬灭，用EtOAc萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤(4x)，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。残余物经快速色谱法纯化(DCM/MeOH 0至5％)。将含有产物的级分一起蒸发，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 1.66min(方法A)；M+H＝217，
219(Br-模式)MS-ES)。
219(Br-模式)MS-ES)。
[0790] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基氨基]-乙醇和指定的中间体，合成以下实施例。
[0791]
[0792] 实 施 例22：1-(1，3-二 甲 基 -1H-吡 唑-4- 基 )-8-(5-甲 磺 酰 基 - 吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0793]
[0794] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，
40mg，0.105mmol)和5-(甲基磺酰基)吡啶-3-硼酸(Combi-Blocks，San Diego，USA，
25mg，0.125mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.30min(方法A)；M+H＝
1
449MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.09-9.01(m，3H)，8.32-8.27(m，1H)，8.21-8.14(m，
2H)，8.11-8.06(m，1H)，7.67-7.62(m，1H)，3.92(s，3H)，3.59(s，3H)，3.40(s，3H)，1.94(s，
3H))。
40mg，0.105mmol)和5-(甲基磺酰基)吡啶-3-硼酸(Combi-Blocks，San Diego，USA，
25mg，0.125mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.30min(方法A)；M+H＝
1
449MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.09-9.01(m，3H)，8.32-8.27(m，1H)，8.21-8.14(m，
2H)，8.11-8.06(m，1H)，7.67-7.62(m，1H)，3.92(s，3H)，3.59(s，3H)，3.40(s，3H)，1.94(s，
3H))。
[0795] 实施例23.1：8-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0796]
[0797] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，
40mg，0.105mmol)和2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(Aldrich，Buchs，瑞士，26mg，
0.125mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.02min(方法A)；M+H＝386MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.16-8.10(m，1H)，8.07-7.98(m，2H)，7.86-7.78(m，
1H)，7.54-7.46(m，1H)，7.42-7.36(m，1H)，6.54-6.46(m，1H)，6.20(s，br，2H)，3.91(s，3H)，
3.56(s，3H)，1.95(s，3H))。
40mg，0.105mmol)和2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(Aldrich，Buchs，瑞士，26mg，
0.125mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.02min(方法A)；M+H＝386MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.16-8.10(m，1H)，8.07-7.98(m，2H)，7.86-7.78(m，
1H)，7.54-7.46(m，1H)，7.42-7.36(m，1H)，6.54-6.46(m，1H)，6.20(s，br，2H)，3.91(s，3H)，
3.56(s，3H)，1.95(s，3H))。
[0798] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯和指定的中间体，合成以下实施例。
[0799]
[0800] 实施例24：1-(1，3-二甲 基-1H-吡唑-4-基)-3- 甲基-8-(5-甲基- 吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0801]
[0802] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，40mg，
0.105mmol)和5-甲基吡啶-3-硼酸(Combi-Blocks，San Diego，USA，17mg，0.123mmol)，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR2.07min(方法A)；M+H＝385MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.54-8.48(m，1H)，8.45-8.39(m，1H)，8.19-8.08(m，
2H)，7.99-7.92(m，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.58-7.53(m，1H)，3.92(s，3H)，3.59(s，3H)，
2.37(s，3H)，1.95(s，3H))
0.105mmol)和5-甲基吡啶-3-硼酸(Combi-Blocks，San Diego，USA，17mg，0.123mmol)，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR2.07min(方法A)；M+H＝385MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.54-8.48(m，1H)，8.45-8.39(m，1H)，8.19-8.08(m，
2H)，7.99-7.92(m，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.58-7.53(m，1H)，3.92(s，3H)，3.59(s，3H)，
2.37(s，3H)，1.95(s，3H))
[0803] 实施例25.1：8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0804]
[0805] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，40mg，
0.105mmol)和2-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯(步骤25.1.1，37mg，
0.128mmol)，得到标题化合物，为粉色固体。(HPLC：tR 2.40min(方法A)；M+H＝454MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.93(s，1H)，8.43-8.36(m，1H)，8.16-8.11(m，1H)，8.09-8.02(m，
1H)，7.97-7.90(m，1H)，7.76-7.70(m，1H)，7.45-7.39(m，1H)，6.76(s，br，2H)，3.88(s，3H)，
3.56(s，3H)，1.95(s，3H))
0.105mmol)和2-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯(步骤25.1.1，37mg，
0.128mmol)，得到标题化合物，为粉色固体。(HPLC：tR 2.40min(方法A)；M+H＝454MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.93(s，1H)，8.43-8.36(m，1H)，8.16-8.11(m，1H)，8.09-8.02(m，
1H)，7.97-7.90(m，1H)，7.76-7.70(m，1H)，7.45-7.39(m，1H)，6.76(s，br，2H)，3.88(s，3H)，
3.56(s，3H)，1.95(s，3H))
[0806] 步骤25.1.1：5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
[0807]
[0808] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(步骤25.1.2，8.04g，31.7mmol)，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR1.62min(方法A)；M+H＝289MS-ES)
[0809] 步骤25.1.2：5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
[0810]
[0811] 在0-5℃历经1小时向氩气下3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(Fluorochem Ltd.，Derbyshire，United Kingdom，5.37g，32.8mmol)在100ml无水CH3CN中的溶液以四等份加入N-溴琥珀酰亚胺(6.45g，36.2mmol)。除去冷却浴，继续搅拌3小时。在真空下蒸发溶剂，然后将残余物溶于EtOAc，用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，蒸发，得到标题化合物，为橙色油。(M+H＝239；241)。
[0812] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺和指定的中间体，合成以下实施例。
[0813]
[0814]
[0815] 实施例26：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-嘧啶-5-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0816]
[0817] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，40mg，
0.105mmol)和嘧啶-5-硼酸(Frontier Scientific，Logan，USA，16mg，0.129mmol)，得到
1
标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.24min(方法A)；M+H＝372MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)9.20(s，1H)，9.02(s，1H)，8.93(s，2H)，8.20-8.12(m，2H)，8.06-7.99(m，1H)，
7.62-7.56(m，1H)，3.90(s，3H)，3.58(s，3H)，1.97(s，3H))。
0.105mmol)和嘧啶-5-硼酸(Frontier Scientific，Logan，USA，16mg，0.129mmol)，得到
1
标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.24min(方法A)；M+H＝372MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)9.20(s，1H)，9.02(s，1H)，8.93(s，2H)，8.20-8.12(m，2H)，8.06-7.99(m，1H)，
7.62-7.56(m，1H)，3.90(s，3H)，3.58(s，3H)，1.97(s，3H))。
[0818] 实 施 例 27.1：8-(3，4-二 乙 氧 基 -苯 基)-1-(1- 乙 基-3- 甲 基-1H- 吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0819]
[0820] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体F，49mg，0.126mmol)和2-(3，4-二乙氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷(步骤27.1.1，47mg，0.161mmol)，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 3.02min(方法
1
A)；M+H＝472MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.18(s，1H)，8.08-8.02(m，1H)，
7.95-7.84(m，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.06-6.97(m，3H)，4.22-3.98(m，6H)，3.58(s，3H)，
1.97(s，3H)1.45-1.25(m，9H))。
1
A)；M+H＝472MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.18(s，1H)，8.08-8.02(m，1H)，
7.95-7.84(m，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.06-6.97(m，3H)，4.22-3.98(m，6H)，3.58(s，3H)，
1.97(s，3H)1.45-1.25(m，9H))。
[0821] 步骤27.1.1：2-(3，4-二乙氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷
[0822]
[0823] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用4-溴-1，2-二乙氧基-苯(步骤27.1.2，500mg，2.04mmol)，得到标题化合物，为无色油。(HPLC：tR 3.94min(方法A)；M+H＝293MS-ES)。
[0824] 步骤27.1.2：4-溴-1，2-二乙氧基-苯
[0825]
[0826] 将4-溴 儿茶 酚(Aldrich，Buchs，瑞士，500mg，2.65mmol)、碳 酸钾 (1.1g，7.94mmol)和碘乙烷(1.03g，6.61mmol)在10ml DMF中的混合物在室温避光搅拌17小时。
将反应混合物用50ml饱和NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取(2x)。有机层用饱和NaHCO3水溶液(4x)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。残余物经快速色谱法纯化(石油醚/乙醚0％至10％)，得到标题化合物，为无色油。(HPLC：tR 3.79min(方法A))。
将反应混合物用50ml饱和NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取(2x)。有机层用饱和NaHCO3水溶液(4x)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。残余物经快速色谱法纯化(石油醚/乙醚0％至10％)，得到标题化合物，为无色油。(HPLC：tR 3.79min(方法A))。
[0827] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用2-(3，4-二乙氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷和指定的中间体，合成以下实施例。
[0828]
[0829] 实施例28.1：8-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0830]
[0831] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体F，39mg，0.100mmol)和3-乙氧基-4-甲氧基苯基硼酸(Combi-Blocks，San Diego，USA，
25.5mg，0.130mmol)，得到标题化合物，为类白色泡沫。(HPLC：tR 2.86min(方法A)；
1
M+H ＝ 458MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.92(s，1H)，8.16(s，1H)，8.08-8.01(m，1H)，
7.93-7.87(m，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.06-6.96(m，3H)，4.20-4.03(m，4H)，3.77(s，3H)，
3.57(s，3H)，1.97(s，3H)，1.45-1.33(m，6H))。
25.5mg，0.130mmol)，得到标题化合物，为类白色泡沫。(HPLC：tR 2.86min(方法A)；
1
M+H ＝ 458MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.92(s，1H)，8.16(s，1H)，8.08-8.01(m，1H)，
7.93-7.87(m，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.06-6.96(m，3H)，4.20-4.03(m，4H)，3.77(s，3H)，
3.57(s，3H)，1.97(s，3H)，1.45-1.33(m，6H))。
[0832] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用3-乙氧基-4-甲氧基苯基硼酸和指定的中间体，合成以下实施例。
[0833]
[0834] 实施例29.1：8-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0835]
[0836] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体F，39mg，0.100mmol)和2-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷(步骤29.1.1，34mg，0.123mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR
2.88min( 方 法 A)；M+H ＝ 458MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.92(s，1H)，8.16(s，1H)，
8.07-8.02(m，1H)，7.94-7.88(m，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.06-6.96(m，3H)，4.20-4.12(m，
2H)，4.06-3.98(m，2H)，3.85(s，3H)，3.57(s，3H)，1.97(s，3H)，1.42-1.29(m，6H))。
2.88min( 方 法 A)；M+H ＝ 458MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.92(s，1H)，8.16(s，1H)，
8.07-8.02(m，1H)，7.94-7.88(m，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.06-6.96(m，3H)，4.20-4.12(m，
2H)，4.06-3.98(m，2H)，3.85(s，3H)，3.57(s，3H)，1.97(s，3H)，1.42-1.29(m，6H))。
[0837] 步骤29.1.1：2-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷
[0838]
[0839] 向氩气下4-羟基-3-甲氧基苯基硼酸频哪醇酯(Aldrich，Buchs，瑞士，200mg，0.800mmol)、三苯膦(315mg，1.200mmol)和乙醇(0.056ml，0.960mmol)在THF(4ml)中的混合物滴加偶氮二甲酸二异丙基酯(0.253ml，1.20mmol)。将反应混合物在室温搅拌17.5小时。然后将反应混合物用EtOAc稀释，有机层用盐水洗涤(2x)，然后经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物吸附在硅胶上，经MPLC纯化(己烷/EtOAc 0至30％)。将含有产物的级分一起蒸发，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 3.58min(方法A)；M+H＝279MS-ES)。
[0840] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用2-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷和指定的中间体，合成以下实施例。
[0841]
[0842] 实施例30.1：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0843]
[0844] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，39mg，
0.105mmol)和2-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，
3，2]二氧硼杂环戊烷(步骤30.1.1，39mg，0.126mmol)，得到标题化合物，为白色固体。
1
(HPLC：tR 2.71min( 方 法 A)；M+H ＝ 474MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.93(s，1H)，
8.15-8.02(m，2H)，7.97-7.89(m，1H)，7.59-7.51(m，1H)，7.11-7.02(m，2H)，7.00-6.94(m，
1H)，4.16-4.07(m，2H)，3.94-3.84(m，6H)，3.70-3.64(m，2H)，3.58(s，3H)，3.31(s，3H)，
1.97(s，3H))。
0.105mmol)和2-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，
3，2]二氧硼杂环戊烷(步骤30.1.1，39mg，0.126mmol)，得到标题化合物，为白色固体。
1
(HPLC：tR 2.71min( 方 法 A)；M+H ＝ 474MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.93(s，1H)，
8.15-8.02(m，2H)，7.97-7.89(m，1H)，7.59-7.51(m，1H)，7.11-7.02(m，2H)，7.00-6.94(m，
1H)，4.16-4.07(m，2H)，3.94-3.84(m，6H)，3.70-3.64(m，2H)，3.58(s，3H)，3.31(s，3H)，
1.97(s，3H))。
[0845] 步骤30.1.1：2-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷
[0846]
[0847] 如对步骤29.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用2-甲氧基乙醇(Aldrich，Buchs，瑞士)，得到标题化合物，为无色油。(HPLC：tR3.42min(方法A)；M+H＝
309MS-ES)
309MS-ES)
[0848] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用2-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷和指定的中间体，合成以下实施例。
[0849]
[0850] 实施例31：8-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0851]
[0852] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体H，
39mg，0.100mmol)和4-羟基-3-甲氧基苯基硼酸频哪醇酯(Aldrich，Buchs，瑞士，30mg，
0.120mmol)，得到标题化合物，为浅黄色泡沫。(HPLC：tR2.50min(方法A)；M+H＝430MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.23(s，1H)，8.93(s，1H)，8.06-7.99(m，1H)，7.92-7.85(m，1H)，
7.51-7.46(m，1H)，7.03-6.96(m，1H)，6.94-6.89(m，1H)，6.87-6.81(m，1H)，3.85(s，3H)，
3.79(s，3H)，3.58(s，3H)，2.08(s，3H)，1.94(s，3H))。
39mg，0.100mmol)和4-羟基-3-甲氧基苯基硼酸频哪醇酯(Aldrich，Buchs，瑞士，30mg，
0.120mmol)，得到标题化合物，为浅黄色泡沫。(HPLC：tR2.50min(方法A)；M+H＝430MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.23(s，1H)，8.93(s，1H)，8.06-7.99(m，1H)，7.92-7.85(m，1H)，
7.51-7.46(m，1H)，7.03-6.96(m，1H)，6.94-6.89(m，1H)，6.87-6.81(m，1H)，3.85(s，3H)，
3.79(s，3H)，3.58(s，3H)，2.08(s，3H)，1.94(s，3H))。
[0853] 实施例32.1：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(3-羟基-苯基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0854]
[0855] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，
39mg，0.105mmol)和3-羟基苯基硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士，17mg，0.123mmol)，得到标
1
题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.46min(方法A)；M+H＝386MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)9.58(s，1H)，8.95(s，1H)，8.20-8.11(m，1H)，8.10-8.01(m，1H)，7.88-7.77(m，1H)，
7.57-7.47(m，1H)，7.31-7.20(m，1H)，6.93-6.83(m，2H)，6.82-6.73(m，1H)，3.95(s，3H)，
3.58(s，3H)，1.95(s，3H))。
39mg，0.105mmol)和3-羟基苯基硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士，17mg，0.123mmol)，得到标
1
题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.46min(方法A)；M+H＝386MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)9.58(s，1H)，8.95(s，1H)，8.20-8.11(m，1H)，8.10-8.01(m，1H)，7.88-7.77(m，1H)，
7.57-7.47(m，1H)，7.31-7.20(m，1H)，6.93-6.83(m，2H)，6.82-6.73(m，1H)，3.95(s，3H)，
3.58(s，3H)，1.95(s，3H))。
[0856] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用3-羟基苯基硼酸和指定的中间体，合成以下实施例。
[0857]
[0858] 实施例33：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(3-氟-5-羟基-苯基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0859]
[0860] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，
40mg，0.107mmol)和3-氟-5-羟基苯基硼酸(Combi-Blocks，San Diego，USA，21mg，
0.132mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.58min(方法A)；M+H＝404MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)10.09(s，1H)，8.96(s，1H)，8.17(s，1H)，8.10-8.03(m，1H)，
7.87-7.80(m，1H)，7.52-7.46(m，1H)，6.75-6.64(m，2H)，6.63-6.52(m，1H)，3.92(s，3H)，
3.57(s，3H)，1.94(s，3H))。
40mg，0.107mmol)和3-氟-5-羟基苯基硼酸(Combi-Blocks，San Diego，USA，21mg，
0.132mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.58min(方法A)；M+H＝404MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)10.09(s，1H)，8.96(s，1H)，8.17(s，1H)，8.10-8.03(m，1H)，
7.87-7.80(m，1H)，7.52-7.46(m，1H)，6.75-6.64(m，2H)，6.63-6.52(m，1H)，3.92(s，3H)，
3.57(s，3H)，1.94(s，3H))。
[0861] 实施例34：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(3-羟基-5-三氟甲基-苯基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0862]
[0863] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，40mg，
0.107mmol)和3-羟基-5-(三氟甲基)苯基硼酸(Combi-Blocks，San Diego，USA，27mg，
0.132mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.83min(方法A)；M+H＝454MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)10.38(s，br，1H)，8.98(s，1H)，8.18(s，1H)，8.12-8.07(m，1H)，
7.93-7.87(m，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.21-7.16(m，1H)，7.13-7.09(m，1H)，7.07-7.03(m，
1H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，1.93(s，3H))。
0.107mmol)和3-羟基-5-(三氟甲基)苯基硼酸(Combi-Blocks，San Diego，USA，27mg，
0.132mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.83min(方法A)；M+H＝454MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)10.38(s，br，1H)，8.98(s，1H)，8.18(s，1H)，8.12-8.07(m，1H)，
7.93-7.87(m，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.21-7.16(m，1H)，7.13-7.09(m，1H)，7.07-7.03(m，
1H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，1.93(s，3H))。
[0864] 实施例35：8-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0865]
[0866] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，40mg，
0.107mmol)和2，2-二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-硼酸(Apollo，Cheshire，United Kingdom，26mg，0.130mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.95min(方法A)；
1
M+H ＝ 450MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.01(s，1H)，8.18-8.13(m，1H)，8.08(s，1H)，
7.97-7.91(m，1H)，7.88-7.84(m，1H)，7.441-7.38(m，2H)，7.36-7.29(m，1H)，3.85(s，3H)，
3.58(s，3H)，1.94(s，3H))。
0.107mmol)和2，2-二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-硼酸(Apollo，Cheshire，United Kingdom，26mg，0.130mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.95min(方法A)；
1
M+H ＝ 450MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.01(s，1H)，8.18-8.13(m，1H)，8.08(s，1H)，
7.97-7.91(m，1H)，7.88-7.84(m，1H)，7.441-7.38(m，2H)，7.36-7.29(m，1H)，3.85(s，3H)，
3.58(s，3H)，1.94(s，3H))。
[0867] 实施例36：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0868]
[0869] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，
39mg，0.105mmol)和7-氮杂吲哚-5-硼酸频哪醇酯(ABCR，Karlsruhe，德国，31mg，
0.127mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.35min(方法A)；M+H＝410MS-ES；
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)11.75(s，br，1H)，8.95(s，1H)，8.38-8.28(m，1H)，8.22-8.15(m，
1H)，8.13-8.03(m，2H)，8.01-7.95(m，1H)，7.59-7.51(m，2H)，6.55-6.47(m，1H)，3.93(s，
3H)，3.58(s，3H)，1.97(s，3H))。
39mg，0.105mmol)和7-氮杂吲哚-5-硼酸频哪醇酯(ABCR，Karlsruhe，德国，31mg，
0.127mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.35min(方法A)；M+H＝410MS-ES；
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)11.75(s，br，1H)，8.95(s，1H)，8.38-8.28(m，1H)，8.22-8.15(m，
1H)，8.13-8.03(m，2H)，8.01-7.95(m，1H)，7.59-7.51(m，2H)，6.55-6.47(m，1H)，3.93(s，
3H)，3.58(s，3H)，1.97(s，3H))。
[0870] 实施例37.1：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-苯基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0871]
[0872] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，40mg，
0.107mmol)和苯基硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士，16.5mg，0.135mmol)，得到标题化合物，为
1
白色固体。(HPLC：tR 2.70min(方法A)；M+H＝370MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.95(s，
1H)，8.16(s，1H)，8.11-8.06(m，1H)，7.93-7.88(m，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.50-7.44(m，
4H)，7.42-7.34(m，1H)，3.92(s，3H)，3.57(s，3H)，1.95(s，3H))。
0.107mmol)和苯基硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士，16.5mg，0.135mmol)，得到标题化合物，为
1
白色固体。(HPLC：tR 2.70min(方法A)；M+H＝370MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.95(s，
1H)，8.16(s，1H)，8.11-8.06(m，1H)，7.93-7.88(m，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.50-7.44(m，
4H)，7.42-7.34(m，1H)，3.92(s，3H)，3.57(s，3H)，1.95(s，3H))。
[0873] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用苯基硼酸和指定的中间体，合成以下实施例。
[0874]
[0875] 实施例38：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0876]
[0877] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，
39mg，0.105mmol)和3-喹啉硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士，22mg，0.127mmol)，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 2.40min(方法A)；M+H＝421MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)9.03-8.96(m，2H)，8.52(s，1H)，8.21-7.99(m，5H)，7.83-7.76(m，1H)，
7.75-7.71(m，1H)，7.71-7.65(m，1H)，3.95(s，3H)，3.59(s，3H)，1.98(s，3H))。
39mg，0.105mmol)和3-喹啉硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士，22mg，0.127mmol)，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 2.40min(方法A)；M+H＝421MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)9.03-8.96(m，2H)，8.52(s，1H)，8.21-7.99(m，5H)，7.83-7.76(m，1H)，
7.75-7.71(m，1H)，7.71-7.65(m，1H)，3.95(s，3H)，3.59(s，3H)，1.98(s，3H))。
[0878] 实施例39：3-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-N-甲基-苯磺酰胺
[0879]
[0880] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，
40mg，0.107mmol)和甲基-3-硼杂苯磺酰胺(Combi-Blocks，San Diego，USA，28mg，
0.128mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.47min(方法A)；M+H＝463MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.18-8.11(m，2H)，7.97-7.91(m，1H)，7.83-7.70(m，
4H)，7.66-7.60(m，1H)，7.53-7.47(m，1H)，3.93(s，3H)，3.58(s，3H)，2.44(s，3H)，1.95(s，
3H))。
40mg，0.107mmol)和甲基-3-硼杂苯磺酰胺(Combi-Blocks，San Diego，USA，28mg，
0.128mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.47min(方法A)；M+H＝463MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.18-8.11(m，2H)，7.97-7.91(m，1H)，7.83-7.70(m，
4H)，7.66-7.60(m，1H)，7.53-7.47(m，1H)，3.93(s，3H)，3.58(s，3H)，2.44(s，3H)，1.95(s，
3H))。
[0881] 实施例40：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(3-甲磺酰基-苯基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0882]
[0883] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，
40mg，0.107mmol)和(3-甲基磺酰基苯基)硼酸(Combi-Blocks，San Diego，USA，26mg，
0.127mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.45min(方法A)；M+H＝448MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.19-8.11(m，2H)，8.02-7.97(m，1H)，7.95-7.86(m，
3H)，7.80-7.74(m，1H)，7.64-7.60(m，1H)，3.93(s，3H)，3.59(s，3H)，3.33-3.30(3H)，
1.94(s，3H))。
40mg，0.107mmol)和(3-甲基磺酰基苯基)硼酸(Combi-Blocks，San Diego，USA，26mg，
0.127mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.45min(方法A)；M+H＝448MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.19-8.11(m，2H)，8.02-7.97(m，1H)，7.95-7.86(m，
3H)，7.80-7.74(m，1H)，7.64-7.60(m，1H)，3.93(s，3H)，3.59(s，3H)，3.33-3.30(3H)，
1.94(s，3H))。
[0884] 实施例41：4-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-苯甲酰胺
[0885]
[0886] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间
体A，40mg，0.107mmol)和(3-甲基磺酰基苯基)硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士，21mg，
0.130mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.31min(方法A)；M+H＝413MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.19-8.15(m，1H)，8.14-8.08(m，1H)，8.07-8.01(m，
1H)，7.99-7.93(m，3H)，7.61-7.52(m，3H)，7.47-7.39(m，1H)，3.94(s，3H)，3.58(s，3H)，
1.95(s，3H))。
体A，40mg，0.107mmol)和(3-甲基磺酰基苯基)硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士，21mg，
0.130mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.31min(方法A)；M+H＝413MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.19-8.15(m，1H)，8.14-8.08(m，1H)，8.07-8.01(m，
1H)，7.99-7.93(m，3H)，7.61-7.52(m，3H)，7.47-7.39(m，1H)，3.94(s，3H)，3.58(s，3H)，
1.95(s，3H))。
[0887] 实施例42：8-(6-环丙基甲氧基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0888]
[0889] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，40mg，
0.107mmol)和6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯(ABCR，Karlsruhe，德国，36mg，
0.131mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.88min(方法A)；M+H＝441MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.95(s，1H)，8.29-8.23(m，1H)，8.16-8.04(m，2H)，7.92-7.85(m，
1H)，7.80-7.72(m，1H)，7.49-7.43(m，1H)，6.98-6.90(m，1H)，4.15-4.09(m，2H)，3.90(s，
3H)，3.57(s，3H)，1.94(s，3H)，1.31-1.17(m，1H)，0.62-0.48(m，2H)，0.40-0.30(m，2H))。
0.107mmol)和6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯(ABCR，Karlsruhe，德国，36mg，
0.131mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.88min(方法A)；M+H＝441MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.95(s，1H)，8.29-8.23(m，1H)，8.16-8.04(m，2H)，7.92-7.85(m，
1H)，7.80-7.72(m，1H)，7.49-7.43(m，1H)，6.98-6.90(m，1H)，4.15-4.09(m，2H)，3.90(s，
3H)，3.57(s，3H)，1.94(s，3H)，1.31-1.17(m，1H)，0.62-0.48(m，2H)，0.40-0.30(m，2H))。
[0890] 实施例43.1：4-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-N-甲基-苯甲酰胺
[0891]
[0892] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，
48mg，0.129mmol)和4-(N-甲基氨基羰基)苯基硼酸(ABCR，Karlsruhe，德国，27mg，
0.153mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.40min(方法A)；M+H＝427MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.54-8.48(m，1H)，8.19-8.15(m，1H)，8.13-8.07(m，
1H)，7.98-7.89(m，3H)，7.61-7.53(m，3H)，3.94(s，3H)，3.57(s，3H)，2.79(d，3H)，1.95(s，
3H))。
48mg，0.129mmol)和4-(N-甲基氨基羰基)苯基硼酸(ABCR，Karlsruhe，德国，27mg，
0.153mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.40min(方法A)；M+H＝427MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.54-8.48(m，1H)，8.19-8.15(m，1H)，8.13-8.07(m，
1H)，7.98-7.89(m，3H)，7.61-7.53(m，3H)，3.94(s，3H)，3.57(s，3H)，2.79(d，3H)，1.95(s，
3H))。
[0893] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用4-(N-甲基氨基羰基)苯基硼酸和指定的中间体，合成以下实施例。
[0894]
[0895] 实施例44：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0896]
[0897] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，40mg，
0.106mmol)和3-(吡咯烷基磺酰基)苯基硼酸(Combi-Blocks，San Diego，USA，33mg，
0.129mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.78min(方法A)；M+H＝503MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.16-8.11(m，2H)，8.02-7.96(m，1H)，7.94-7.89(m，
1H)，7.83-7.78(m，1H)，7.77-7.71(m，2H)，7.69-7.65(m，1H)，3.92(s，3H)，3.58(s，3H)，
3.21-3.14(m，4H)，1.95(s，3H)，1.70-1.63(m，4H))。
0.106mmol)和3-(吡咯烷基磺酰基)苯基硼酸(Combi-Blocks，San Diego，USA，33mg，
0.129mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.78min(方法A)；M+H＝503MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.16-8.11(m，2H)，8.02-7.96(m，1H)，7.94-7.89(m，
1H)，7.83-7.78(m，1H)，7.77-7.71(m，2H)，7.69-7.65(m，1H)，3.92(s，3H)，3.58(s，3H)，
3.21-3.14(m，4H)，1.95(s，3H)，1.70-1.63(m，4H))。
[0898] 实施例45.1：8-(5-氨基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0899]
[0900] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，40mg，
0.106mmol)和3-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(Apollo Scientific，Cheshire，United Kingdom，29mg，0.132mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 1.99min(方法A)；
1
M+H ＝ 386MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.16-8.05(m，2H)，7.94-7.89(m，
1H)，7.81-7.74(m，2H)，7.54-7.48(m，1H)，7.04-6.98(m，1H)，5.45(s，br，2H)，3.91(s，3H)，
3.57(s，3H)，1.95(s，3H))。
0.106mmol)和3-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(Apollo Scientific，Cheshire，United Kingdom，29mg，0.132mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 1.99min(方法A)；
1
M+H ＝ 386MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.16-8.05(m，2H)，7.94-7.89(m，
1H)，7.81-7.74(m，2H)，7.54-7.48(m，1H)，7.04-6.98(m，1H)，5.45(s，br，2H)，3.91(s，3H)，
3.57(s，3H)，1.95(s，3H))。
[0901] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用3-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯和指定的中间体，合成以下实施例。
[0902]
[0903] 实施例46：3-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-苯甲酰胺
[0904]
[0905] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，40mg，
0.106mmol)和苯甲酰胺-3-硼酸(ABCR，Karlsruhe，德国，21mg，0.129mmol)，得到标题
1
化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.34min(方法A)；M+H＝413MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)8.98(s，1H)，8.19-8.16(m，1H)，8.14-8.10(m，1H)，8.09-8.04(m，1H)，
8.02-7.95(m，2H)，7.89-7.83(m，1H)，7.65-7.59(m，2H)，7.58-7.47(m，2H)，3.94(s，3H)，
3.58(s，3H)，1.93(s，3H))。
0.106mmol)和苯甲酰胺-3-硼酸(ABCR，Karlsruhe，德国，21mg，0.129mmol)，得到标题
1
化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.34min(方法A)；M+H＝413MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)8.98(s，1H)，8.19-8.16(m，1H)，8.14-8.10(m，1H)，8.09-8.04(m，1H)，
8.02-7.95(m，2H)，7.89-7.83(m，1H)，7.65-7.59(m，2H)，7.58-7.47(m，2H)，3.94(s，3H)，
3.58(s，3H)，1.93(s，3H))。
[0906] 实施例47：N-{3-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-苯基}-甲磺酰胺
[0907]
[0908] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，
40mg，0.106mmol)和3-(甲磺酰基氨基)苯基硼酸(ABCR，Karlsruhe，德国，28mg，
0.126mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.46min(方法A)；M+H＝463MS-ES；
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.88(s，1H)，8.97(s，1H)，8.12-8.10(m，2H)，7.82-7.79(m，1H)，
7.56-7.54(m，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.36-7.34(m，1H)，7.21-7.16(m，2H)，3.90(s，3H)，
3.58(s，3H)，3.03(s，3H)，1.96(s，3H))。
40mg，0.106mmol)和3-(甲磺酰基氨基)苯基硼酸(ABCR，Karlsruhe，德国，28mg，
0.126mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.46min(方法A)；M+H＝463MS-ES；
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.88(s，1H)，8.97(s，1H)，8.12-8.10(m，2H)，7.82-7.79(m，1H)，
7.56-7.54(m，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.36-7.34(m，1H)，7.21-7.16(m，2H)，3.90(s，3H)，
3.58(s，3H)，3.03(s，3H)，1.96(s，3H))。
[0909] 实施例48：4-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺
[0910]
[0911] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，40mg，
0.106mmol)和4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基硼酸(Combi-Blocks，San Diego，USA，25mg，
0.126mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.51min(方法A)；M+H＝441MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.17(s，1H)，8.12-8.10(m，1H)，7.96-7.93(m，1H)，
7.59-7.58(m，1H)，7.55-7.50(m，4H)，3.93(s，3H)，3.58(s，3H)，2.99(s，3H)，2.94(s，3H)，
1.95(s，3H))。
0.106mmol)和4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基硼酸(Combi-Blocks，San Diego，USA，25mg，
0.126mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.51min(方法A)；M+H＝441MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.17(s，1H)，8.12-8.10(m，1H)，7.96-7.93(m，1H)，
7.59-7.58(m，1H)，7.55-7.50(m，4H)，3.93(s，3H)，3.58(s，3H)，2.99(s，3H)，2.94(s，3H)，
1.95(s，3H))。
[0912] 实施例49：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0913]
[0914] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，40mg，
0.106mmol)和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(Combi-Blocks，San Diego，USA，35mg，0.128mmol)，得到标题化合物，为类-白
1
色固体。(HPLC：tR 2.40min(方法A)；M+H＝425MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)10.52(s，
1H)，8.92(s，1H)，8.17(s，1H)，8.05-8.03(m，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.46(s，1H)，
7.33-7.29(m，2H)，6.90-6.88(m，1H)，3.94(s，3H)，3.57(s，3H)，3.54(s，2H)，1.93(s，3H))。
0.106mmol)和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(Combi-Blocks，San Diego，USA，35mg，0.128mmol)，得到标题化合物，为类-白
1
色固体。(HPLC：tR 2.40min(方法A)；M+H＝425MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)10.52(s，
1H)，8.92(s，1H)，8.17(s，1H)，8.05-8.03(m，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.46(s，1H)，
7.33-7.29(m，2H)，6.90-6.88(m，1H)，3.94(s，3H)，3.57(s，3H)，3.54(s，2H)，1.93(s，3H))。
[0915] 实施例50：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0916]
[0917] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，
40mg，0.106mmol)和1-甲基二氢吲哚-5-硼酸频哪醇酯(Maybridge，Basel，瑞士，34mg，
0.127mmol)，得到标题化合物，为黄色固体。(HPLC：tR2.52min(方法A)；M+H＝425MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.87(s，1H)，8.16(s，1H)，8.00-7.97(m，1H)，7.83-7.81(m，1H)，
7.41-7.40(m，1H)，7.20-7.17(m，1H)，7.14-7.13(m，1H)，6.57-6.55(m，1H)，3.94(s，3H)，
3.56(s，3H)，3.33-3.29(m，2H)，2.92(t，2H)，2.73(s，3H)，1.94(s，3H))。
40mg，0.106mmol)和1-甲基二氢吲哚-5-硼酸频哪醇酯(Maybridge，Basel，瑞士，34mg，
0.127mmol)，得到标题化合物，为黄色固体。(HPLC：tR2.52min(方法A)；M+H＝425MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.87(s，1H)，8.16(s，1H)，8.00-7.97(m，1H)，7.83-7.81(m，1H)，
7.41-7.40(m，1H)，7.20-7.17(m，1H)，7.14-7.13(m，1H)，6.57-6.55(m，1H)，3.94(s，3H)，
3.56(s，3H)，3.33-3.29(m，2H)，2.92(t，2H)，2.73(s，3H)，1.94(s，3H))。
[0918] 实施例51.1：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(4-吡唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0919]
[0920] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，40mg，
0.106mmol)和4-(1H-吡唑-1-基)苯基硼酸(Combi-Blocks，San Diego，USA，24mg，
0.126mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.79min(方法A)；M+H＝436MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.60-8.56(m，1H)，8.19-8.15(m，1H)，8.13-8.07(m，
1H)，7.99-7.93(m，3H)，7.80-7.75(m，1H)，7.63-7.56(m，3H)，6.59-6.53(m，1H)，3.95(s，
3H)，3.57(s，3H)，1.97(s，3H))。
0.106mmol)和4-(1H-吡唑-1-基)苯基硼酸(Combi-Blocks，San Diego，USA，24mg，
0.126mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.79min(方法A)；M+H＝436MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.60-8.56(m，1H)，8.19-8.15(m，1H)，8.13-8.07(m，
1H)，7.99-7.93(m，3H)，7.80-7.75(m，1H)，7.63-7.56(m，3H)，6.59-6.53(m，1H)，3.95(s，
3H)，3.57(s，3H)，1.97(s，3H))。
[0921] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用4-(1H-吡唑-1-基)苯基硼酸和指定的中间体，合成以下实施例。
[0922]
[0923]
[0924] 实施例52：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0925]
[0926] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，
40mg，0.106mmol)和2-乙 氧 基 嘧啶 -5-硼酸 (Synthonix，Wake Forest，USA，22mg，
0.130mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.51min(方法A)；M+H＝416MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.73-8.67(m，2H)，8.16-8.09(m，2H)，7.98-7.91(m，
1H)，7.51-7.46(m，1H)，4.39(q，2H)，3.89(s，3H)，3.57(s，3H)，1.96(s，3H)，1.35(t，3H))。
40mg，0.106mmol)和2-乙 氧 基 嘧啶 -5-硼酸 (Synthonix，Wake Forest，USA，22mg，
0.130mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.51min(方法A)；M+H＝416MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.73-8.67(m，2H)，8.16-8.09(m，2H)，7.98-7.91(m，
1H)，7.51-7.46(m，1H)，4.39(q，2H)，3.89(s，3H)，3.57(s，3H)，1.96(s，3H)，1.35(t，3H))。
[0927] 实施例53.1：3-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺
[0928]
[0929] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，40mg，
0.106mmol)和3-(N，N-二甲基磺酰胺)苯基硼酸(Combi-Blocks，San Diego，USA，20mg，
0.128mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.66min(方法A)；M+H＝477MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.17-8.09(m，2H)，8.01-7.90(m，2H)，7.80-7.72(m，
2H)，7.71-7.64(m，2H)，3.91(s，3H)，3.58(s，3H)，2.66(s，6H)，1.96(s，3H))。
0.106mmol)和3-(N，N-二甲基磺酰胺)苯基硼酸(Combi-Blocks，San Diego，USA，20mg，
0.128mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.66min(方法A)；M+H＝477MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.17-8.09(m，2H)，8.01-7.90(m，2H)，7.80-7.72(m，
2H)，7.71-7.64(m，2H)，3.91(s，3H)，3.58(s，3H)，2.66(s，6H)，1.96(s，3H))。
[0930] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用3-(N，N-二甲基磺酰氨基)苯基硼酸和指定的中间体，合成以下实施例。
[0931]
[0932] 实施例54.1：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0933]
[0934] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，40mg，
0.107mmol)和5-(甲氧基甲基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯(PepTeck，Burlington，USA，32mg，
0.128mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.08min(方法A)；M+H＝415MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.01(s，1H)，8.70-8.67(m，1H)，8.56-8.54(m，1H)，8.19-8.13(m，
2H)，8.02-7.98(m，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.62-7.59(m，1H)，4.53(s，2H)，3.94(s，3H)，
3.60(s，3H)，3.37(s，3H)，1.97(s，3H))。
0.107mmol)和5-(甲氧基甲基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯(PepTeck，Burlington，USA，32mg，
0.128mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.08min(方法A)；M+H＝415MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.01(s，1H)，8.70-8.67(m，1H)，8.56-8.54(m，1H)，8.19-8.13(m，
2H)，8.02-7.98(m，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.62-7.59(m，1H)，4.53(s，2H)，3.94(s，3H)，
3.60(s，3H)，3.37(s，3H)，1.97(s，3H))。
[0935] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用5-(甲氧基甲基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯和指定的中间体，合成以下实施例。
[0936]
[0937] 实施例55：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0938]
[0939] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和2-丙
氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤55.1.1)，得到
1
标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.87min(方法A)；M+H＝429MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)8.95(s，1H)，8.28(s，1H)，8.15-8.11(m，1H)，8.11-8.05(m，1H)，7.92-7.86(m，1H)，
7.79-7.73(m，1H)，7.50-7.45(m，1H)，6.95-6.89(m，1H)，4.24(t，2H)，3.91(s，3H)，3.57(s，
3H)，1.95(s，3H)，1.78-1.68(m，2H)，0.98(t，3H))。
氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤55.1.1)，得到
1
标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.87min(方法A)；M+H＝429MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)8.95(s，1H)，8.28(s，1H)，8.15-8.11(m，1H)，8.11-8.05(m，1H)，7.92-7.86(m，1H)，
7.79-7.73(m，1H)，7.50-7.45(m，1H)，6.95-6.89(m，1H)，4.24(t，2H)，3.91(s，3H)，3.57(s，
3H)，1.95(s，3H)，1.78-1.68(m，2H)，0.98(t，3H))。
[0940] 步 骤55.1.1：2-丙 氧 基-5-(4，4，5，5-四 甲 基-[1，3，2]二 氧 硼 杂 环 戊烷-2-基)-吡啶
[0941]
[0942] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用5-溴-2-丙氧基吡啶(Combi-Blocks，San Diego，USA)，得到标题化合物，为棕色油。(HPLC：tR 2.00min(方法A)；M+H＝264MS-ES)。
[0943] 实 施 例 56.1：1-(1，3- 二 甲 基 -1H- 吡 唑 -4-基 )-8-(5- 乙 氧 基 - 吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0944]
[0945] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)
和3-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤
56.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.28min(方法A)；M+H＝415MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.34-8.24(m，2H)，8.16-8.08(m，2H)，8.02-7.96(m，
1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.40-7.34(m，1H)，4.17(q，2H)，3.89(s，3H)，3.57(s，3H)，1.96(s，
3H)，1.40(t，3H))。
和3-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤
56.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.28min(方法A)；M+H＝415MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.34-8.24(m，2H)，8.16-8.08(m，2H)，8.02-7.96(m，
1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.40-7.34(m，1H)，4.17(q，2H)，3.89(s，3H)，3.57(s，3H)，1.96(s，
3H)，1.40(t，3H))。
[0946] 步 骤56.1.1：3-乙 氧 基-5-(4，4，5，5-四 甲 基-[1，3，2]二 氧 硼 杂 环 戊烷-2-基)-吡啶
[0947]
[0948] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用3-溴-5-乙氧基吡啶(SynChem，Des Plaines，USA)，得到标题化合物，为棕色油。(HPLC：tR 2.45min(方法A)；M+H＝250MS-ES)。
[0949] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用3-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶和指定的中间体，合成以下实施例。
[0950]
[0951]
[0952] 实施例57：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(3-乙氧基-苯基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0953]
[0954] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，40mg，
0.107mmol)和3-乙氧基苯基硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士，21.4mg，0.129mmol)，得到标
1
题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.84min(方法A)；M+H＝414MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)8.96(s，1H)，8.16(s，1H)，8.09-8.06(m，1H)，7.94-7.91(m，1H)，7.57-7.59(m，1H)，
7.39-7.35(m，1H)，7.12-6.92(m，3H)，4.09(q，2H)，3.92(s，3H)，3.58(s，3H)，1.96(s，3H)，
1.37(t，3H))。
0.107mmol)和3-乙氧基苯基硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士，21.4mg，0.129mmol)，得到标
1
题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.84min(方法A)；M+H＝414MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)8.96(s，1H)，8.16(s，1H)，8.09-8.06(m，1H)，7.94-7.91(m，1H)，7.57-7.59(m，1H)，
7.39-7.35(m，1H)，7.12-6.92(m，3H)，4.09(q，2H)，3.92(s，3H)，3.58(s，3H)，1.96(s，3H)，
1.37(t，3H))。
[0955] 实 施 例 58.1：1-(1，3-二 甲 基-1H- 吡 唑-4- 基)-8-(5-异 丙 氧 基- 吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0956]
[0957] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)
和3-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤
58.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.30min(方法A)；M+H＝429MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.33-8.28(m，1H)，8.28-8.23(m，1H)，8.16-8.08(m，
2H)，8.02-7.96(m，1H)，7.61-7.55(m，1H)，7.38-7.33(m，1H)，4.84-4.73(m，1H)，3.89(s，
3H)，3.58(s，3H)，1.96(s，3H)，1.33(d，6H))。
和3-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤
58.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.30min(方法A)；M+H＝429MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.33-8.28(m，1H)，8.28-8.23(m，1H)，8.16-8.08(m，
2H)，8.02-7.96(m，1H)，7.61-7.55(m，1H)，7.38-7.33(m，1H)，4.84-4.73(m，1H)，3.89(s，
3H)，3.58(s，3H)，1.96(s，3H)，1.33(d，6H))。
[0958] 步骤58.1.1：3-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
[0959]
[0960] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用3-溴-5-异丙氧基吡啶(步骤58.1.2)，得到标题化合物，为棕色粘稠固体。(HPLC：tR2.12min(方法A)；M+H＝264MS-ES)。
[0961] 步骤58.1.2：3-溴-5-异丙氧基吡啶
[0962]
[0963] 如对步骤29.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用3-溴-5-羟基吡啶(Aldrich，Buchs，瑞士)和异丙醇(Merck，Dietikon，瑞士)，得到标题化合物，为无色油。(HPLC：tR 2.92min(方法A)；M+H＝216，218MS-ES)。
[0964] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用3-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤58.1.1)和指定的中间体，合成以下实施例。
[0965]
[0966] 实施例59.1：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0967]
[0968] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和
3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤59.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.17min(方法A)；M+H＝445MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.35-8.27(m，2H)，8.18-8.08(m，2H)，8.04-7.97(m，
1H)，7.61-7.56(m，1H)，7.44-7.38(m，1H)，4.25(t，2H)，3.89(s，3H)，3.71(t，2H)，3.57(s，
3H)，3.31(s，3H)，1.96(s，3H))。
3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤59.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.17min(方法A)；M+H＝445MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.35-8.27(m，2H)，8.18-8.08(m，2H)，8.04-7.97(m，
1H)，7.61-7.56(m，1H)，7.44-7.38(m，1H)，4.25(t，2H)，3.89(s，3H)，3.71(t，2H)，3.57(s，
3H)，3.31(s，3H)，1.96(s，3H))。
[0969] 步骤59.1.1：3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
[0970]
[0971] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用3-溴-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶(步骤59.1.2)，得到标题化合物，为棕色油。(HPLC：tR2.10min(方法A))。
[0972] 步骤59.1.2：3-溴-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶
[0973]
[0974] 将3-溴-5-羟基吡啶(Aldrich，Buchs，瑞士，611mg，3.51mmol)、碳酸钾(971mg，7.02mmol)和2-溴乙基甲基醚(537mg，3.86mmol)在30ml DMF中的混合物在室温搅拌14小时，在80℃搅拌2小时。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取(2x)。有机层用盐水洗涤(3x)，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。残余物经快速色谱法纯化(二氯甲烷/MeOH 0％至3％)，得到标题化合物，为油。(HPLC：tR 2.38min(方法A)；M+H＝232，234MS-ES)。
[0975] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤59.1.1)和指定的中间体，合成以下实施例。
[0976]
[0977] 实 施 例 60.1：8-(5-环 丁 氧 基 -吡 啶-3- 基)-1-(1，3-二 甲 基-1H- 吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0978]
[0979] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和3-环
丁氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤60.1.1)，得到
1
标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.43min(方法A)；M+H＝441MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)9.00(s，1H)，8.32-8.30(m，1H)，8.24-8.20(m，1H)，8.15(s，1H)，8.14-8.10(m，
1H)，8.00-7.95(m，1H)，7.58-7.56(m，1H)，7.26-7.24(m，1H)，4.84(qt，1H)，3.91(s，3H)，
3.58(s，3H)，2.53-2.45(m，2H)，2.15-2.00(m，2H)，1.96(s，3H)，1.88-1.66(m，2H))。
丁氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤60.1.1)，得到
1
标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.43min(方法A)；M+H＝441MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)9.00(s，1H)，8.32-8.30(m，1H)，8.24-8.20(m，1H)，8.15(s，1H)，8.14-8.10(m，
1H)，8.00-7.95(m，1H)，7.58-7.56(m，1H)，7.26-7.24(m，1H)，4.84(qt，1H)，3.91(s，3H)，
3.58(s，3H)，2.53-2.45(m，2H)，2.15-2.00(m，2H)，1.96(s，3H)，1.88-1.66(m，2H))。
[0980] 步骤60.1.1：3-环丁氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
[0981]
[0982] 如对步骤58.1.1-2所述，以类似方式合成标题化合物，使用环丁醇(Aldrich，Buchs，瑞士)，得到标题化合物，为棕色油。(HPLC：tR 2.25min(方法A)；M+H＝276MS-ES)。
[0983] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用3-环丁氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤60.1.1)和指定的中间体，合成以下实施例。
[0984]
[0985] 实施例61：8-(5-环丙基甲氧基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[0986]
[0987] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)
和3-环丁氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤
60.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.39min(方法A)；M+H＝441MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99-8.98(m，1H)，8.32-8.27(m，2H)，8.15(s，1H)，8.13-8.09(m，
1H)，8.02-7.97(m，1H)，7.59-7.57(m，1H)，7.37-7.35(m，1H)，4.02-3.92(m，2H)，3.90(s，
3H)，3.58(s，3H)，1.96(s，3H)，1.32-1.23(m，1H)，0.65-0.59(m，2H)，0.41-0.36(m，2H))。
和3-环丁氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤
60.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.39min(方法A)；M+H＝441MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99-8.98(m，1H)，8.32-8.27(m，2H)，8.15(s，1H)，8.13-8.09(m，
1H)，8.02-7.97(m，1H)，7.59-7.57(m，1H)，7.37-7.35(m，1H)，4.02-3.92(m，2H)，3.90(s，
3H)，3.58(s，3H)，1.96(s，3H)，1.32-1.23(m，1H)，0.65-0.59(m，2H)，0.41-0.36(m，2H))。
[0988] 步骤61.1.1：3-环丙基甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
[0989]
[0990] 如对步骤58.1.1-2所述，以类似方式合成标题化合物，使用环丙基甲醇(Aldrich，Buchs，瑞士)，得到标题化合物，为棕色油。(HPLC：tR2.25min(方法A)；M+H＝
276MS-ES)。
276MS-ES)。
[0991] 实施例62：N-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-2-甲氧基-吡啶-3-基}-N-甲基-乙酰胺
[0992]
[0993] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和
N-[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-乙酰胺(步骤62.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.52min(方法A)；M+H＝ 472MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.40-8.31(m，1H)，8.18-8.06(m，2H)，
8.03-7.90(m，1H)，7.86-7.71(m，1H)，7.55-7.43(m，1H)，3.97(s，3H)，3.88(s，3H)，3.57(s，
3H)，3.07(s，3H)，1.94(s，3H)，1.74(s，3H))。
N-[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-乙酰胺(步骤62.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.52min(方法A)；M+H＝ 472MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.40-8.31(m，1H)，8.18-8.06(m，2H)，
8.03-7.90(m，1H)，7.86-7.71(m，1H)，7.55-7.43(m，1H)，3.97(s，3H)，3.88(s，3H)，3.57(s，
3H)，3.07(s，3H)，1.94(s，3H)，1.74(s，3H))。
[0994] 步骤62.1.1：N-[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-乙酰胺
[0995]
[0996] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用N-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-N-甲基-乙酰胺(步骤62.1.2)，得到标题化合物，为棕色固体。(HPLC：tR1.99min(方法A)；M+H＝307MS-ES)。
[0997] 步骤62.1.2：N-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-N-甲基-乙酰胺
[0998]
[0999] 向N-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺(步骤62.1.3，100mg，0.408mmol)和DMF(1ml)加入NaH 55％/油(19.6mg，0.45mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后加入MeI(0.031ml，0.49mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后用盐水淬灭，用EtOAc萃取(2x)。有机层用盐水洗涤(3x)，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。残余物经制备型HPLC纯化。将含有产物的级分收集在一起，用NaHCO3碱化，然后浓缩，用EtOAc萃取(3x)。有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为类白色固体。(HPLC：tR 2.75min(方法A)；M+H＝259，261MS-ES)。
[1000] 步骤62.1.3：N-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺
[1001]
[1002] 将5-溴-2-甲氧基-3-硝基-吡啶(步骤63.1.4，450mg，1.93mmol)和二氯化锡(1.465mg，7.72mmol)在EtOAc(30ml)中的悬液回流3小时。将反应混合物蒸发至干，然后用冷3M NaOH水溶液(50ml)和CH2Cl2(50ml)淬灭，在室温搅拌3小时。分离有机层，水层用CH2Cl2萃取。合并的有机层用30ml饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将粗产物干法装载至硅胶上，经MPLC纯化(CH2Cl2/MeOH 0％至4％)，蒸发后，得到标题化合物，为类白色固体(HPLC：tR 2.72min(方法A)；M+H＝245，247MS-ES)。
[1003] 步骤62.1.4：5-溴-2-甲氧基-3-硝基-吡啶
[1004]
[1005] 在小瓶中加入1ml MeOH和50.8mg(2.21mmol)Na。溶解金属后，将溶液加至5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(Matrix，Columbia，USA，500mg，2.11mmol)在MeOH(2ml)中的悬液。将反应混合物在0℃搅拌1小时，在室温搅拌15小时，然后浓缩，用水淬灭。过滤沉淀，用水洗涤(2x)，在真空下干燥，得到标题化合物，为淡黄色固体(HPLC：tR 3.06min(方法A)。
[1006] 实施例63：N-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-2-乙氧基-吡啶-3-基}-N-甲基-乙酰胺
[1007]
[1008] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和
N-[2-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-乙酰胺(步骤63.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.64min(方法A)；M+H
1
＝ 486MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.40-8.28(m，1H)，8.18-8.06(m，2H)，
8.04-7.91(m，1H)，7.85-7.69(m，1H)，7.54-7.41(m，1H)，4.52-4.33(m，2H)，3.88(s，3H)，
3.58(s，3H)，3.08(s，3H)，1.93(s，3H)，1.75(s，3H)，1.32(t，3H))。
N-[2-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-乙酰胺(步骤63.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.64min(方法A)；M+H
1
＝ 486MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.40-8.28(m，1H)，8.18-8.06(m，2H)，
8.04-7.91(m，1H)，7.85-7.69(m，1H)，7.54-7.41(m，1H)，4.52-4.33(m，2H)，3.88(s，3H)，
3.58(s，3H)，3.08(s，3H)，1.93(s，3H)，1.75(s，3H)，1.32(t，3H))。
[1009] 步骤63.1.1：N-[2-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-乙酰胺
[1010]
[1011] 如对步骤62.1.1-4所述，以类似方式合成标题化合物，使用乙醇作为溶剂，和乙醇钠溶液，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 2.21min(方法A)；M+H＝3217MS-ES)。
[1012] 实施例64：N-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-2-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酰胺
[1013]
[1014] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和
N-[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺(步骤64.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.51min(方法A)；M+H
1
＝ 458MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.52(s，br，1H)，8.96(s，1H)，8.50-8.41(m，1H)，
8.15-8.09(m，2H)，8.06-8.02(m，1H)，7.88-7.83(m，1H)，7.55-7.49(m，1H)，3.97(s，3H)，
3.91(s，3H)，3.57(s，3H)，2.14(s，3H)，1.93(s，3H))。
N-[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺(步骤64.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.51min(方法A)；M+H
1
＝ 458MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.52(s，br，1H)，8.96(s，1H)，8.50-8.41(m，1H)，
8.15-8.09(m，2H)，8.06-8.02(m，1H)，7.88-7.83(m，1H)，7.55-7.49(m，1H)，3.97(s，3H)，
3.91(s，3H)，3.57(s，3H)，2.14(s，3H)，1.93(s，3H))。
[1015] 步骤64.1.1：N-[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺
[1016]
[1017] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用N-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺(步骤62.1.3)，得到标题化合物，为米色固体。(HPLC：tR 1.84min(方法A)；M+H＝293MS-ES)。
[1018] 实施例65：N-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-2-乙氧基-吡啶-3-基}-乙酰胺
[1019]
[1020] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和
N-[2-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺(以类似于步骤64.1.1的方式合成(HPLC：tR 1.84min(方法A)；M+H＝293MS-ES))，得到
1
标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.64min(方法A)；M+H＝472MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)9.37(s，1H)，8.96(s，1H)，8.45-8.43(m，1H)，8.12-8.08(m，2H)，8.01-8.00(m，1H)，
7.85-7.82(m，1H)，7.52-7.50(m，1H)，4.44(q，2H)，3.91(s，3H)，3.57(s，3H)，2.15(s，3H)，
1.92(s，3H)，1.37(t，3H))。
N-[2-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺(以类似于步骤64.1.1的方式合成(HPLC：tR 1.84min(方法A)；M+H＝293MS-ES))，得到
1
标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.64min(方法A)；M+H＝472MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)9.37(s，1H)，8.96(s，1H)，8.45-8.43(m，1H)，8.12-8.08(m，2H)，8.01-8.00(m，1H)，
7.85-7.82(m，1H)，7.52-7.50(m，1H)，4.44(q，2H)，3.91(s，3H)，3.57(s，3H)，2.15(s，3H)，
1.92(s，3H)，1.37(t，3H))。
[1021] 实施例66：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-甲氧基-5-硝基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1022]
[1023] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和
2-甲氧基-3-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤66.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.62min(方法A)；M+H＝446MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.72-8.66(m，1H)，8.46-8.39(m，1H)，8.18-8.10(m，
2H)，8.05-7.96(m，1H)，7.58-7.53(m，1H)，4.07(s，3H)，3.91(s，3H)，3.59(s，3H)，1.94(s，
3H))。
2-甲氧基-3-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤66.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.62min(方法A)；M+H＝446MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.72-8.66(m，1H)，8.46-8.39(m，1H)，8.18-8.10(m，
2H)，8.05-7.96(m，1H)，7.58-7.53(m，1H)，4.07(s，3H)，3.91(s，3H)，3.59(s，3H)，1.94(s，
3H))。
[1024] 步骤66.1.1：2-甲氧基-3-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
[1025]
[1026] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用5-溴-2-甲氧基-3-硝基-吡啶(步骤62.1.4)，得到标题化合物，为棕色固体。(HPLC：tR2.22min(方法A)；M+H＝281MS-ES)。
[1027] 实施例67：8-(1，3- 二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并 [4，5-b]吡啶-6-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹
啉-2-酮
啉-2-酮
[1028]
[1029] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和1，
3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，
5-b]吡啶-2-酮(步骤67.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.39min(方法A)；
M+H ＝ 455MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.16-8.07(m，3H)，7.99-7.94(m，
1H)，7.58-7.53(m，2H)，3.91(s，3H)，3.57(s，3H)，3.41(s，3H)，3.35(s，3H)，1.97(s，3H))。
3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，
5-b]吡啶-2-酮(步骤67.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.39min(方法A)；
M+H ＝ 455MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.16-8.07(m，3H)，7.99-7.94(m，
1H)，7.58-7.53(m，2H)，3.91(s，3H)，3.57(s，3H)，3.41(s，3H)，3.35(s，3H)，1.97(s，3H))。
[1030] 步骤67.1.1：1，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
[1031]
[1032] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用5-溴-2-甲氧基-3-硝基-吡啶(步骤67.1.2)，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR1.93min(方法A)；M+H＝290MS-ES)。
[1033] 步骤67.1.2：6-溴-1，3-二甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
[1034]
[1035] 如对中间体A所述，以类似方式合成标题化合物，使用5-溴-2-甲氧基-3-硝基-吡啶(步骤67.1.3)，得到标题化合物，为蓝紫色固体。(HPLC：tR2.63min(方法A)；M+H＝242，244MS-ES)。
[1036] 步骤67.1.3：6-溴-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
[1037]
[1038] 如对步骤A.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用5-溴-N＊2＊-甲基-吡啶-2，3-二胺(步骤67.1.4)，得到标题化合物，为灰色固体。(HPLC：tR2.37min(方法A)；M+H＝228，230MS-ES)。
[1039] 步骤67.1.4：5-溴-N＊2＊-甲基-吡啶-2，3-二胺
[1040]
[1041] 将(5-溴-3-硝基-吡啶-2-基)-甲基-胺(步骤67.1.5，4.58g，19.75mmol)和二氯化锡二水合物(Acros，Basel，瑞士，13.38g，59.3mmol)在200ml THF中的悬液在70℃加热220分钟。蒸发除去溶剂，将残余物溶于CH2Cl2(100ml)和5M NaOH水溶液(50ml)，搅拌，直至所有固体溶解。分离有机层，水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物，为棕色固体。(HPLC：tR 1.69min(方法A)；M+H＝202，204MS-ES)。
[1042] 步骤67.1.5：(5-溴-3-硝基-吡啶-2-基)-甲基-胺
[1043]
[1044] 向5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(Matrix，Columbia，USA，9.8g，41.3mmol)在250ml THF中的溶液加入8M甲基胺的EtOH溶液(Aldrich，Buchs，瑞士，12.9ml，103mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后用300ml水淬灭。过滤沉淀，浓缩滤液，然后再次过滤。合并黄色固体，干燥，得到标题化合物，为黄色固体(HPLC：tR 3.13min(方法A))。
[1045] 实施例68：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(1-乙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮[1046]
[1047] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)
和1-乙基-3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(步骤68.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR
1
2.47min(方 法A)；M+H ＝469MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.14-8.08(m，
3H)，8.01-7.94(m，1H)，7.62-7.58(m，1H)，7.58-7.54(m，1H)，3.94(q，2H)，3.89(s，3H)，
3.57(s，3H)，3.37(s，3H)，1.97(s，3H)，1.28(t，3H))。
和1-乙基-3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(步骤68.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR
1
2.47min(方 法A)；M+H ＝469MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.14-8.08(m，
3H)，8.01-7.94(m，1H)，7.62-7.58(m，1H)，7.58-7.54(m，1H)，3.94(q，2H)，3.89(s，3H)，
3.57(s，3H)，3.37(s，3H)，1.97(s，3H)，1.28(t，3H))。
[1048] 步骤68.1.1：1-乙基-3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
[1049]
[1050] 如对步骤67.1.1-2所述，以类似方式合成标题化合物，使用乙基碘(Aldrich，Buchs，瑞士)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR1.98min(方法A)；M+H＝304MS-ES)。
[1051] 实施例69：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并
[4，5-c]喹啉-2-酮
[4，5-c]喹啉-2-酮
[1052]
[1053] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和
1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(步骤69.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：
1
tR 2.46min(方法A)；M+H＝499MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.15-8.05(m，
3H)，7.97-7.91(m，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.57-7.53(m，1H)，4.11-4.03(m，2H)，3.90(s，
3H)，3.67-3.62(m，2H)，3.57(s，3H)，3.36(s，3H)，3.23(s，3H)，1.98(s，3H))。
1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，
3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(步骤69.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：
1
tR 2.46min(方法A)；M+H＝499MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.15-8.05(m，
3H)，7.97-7.91(m，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.57-7.53(m，1H)，4.11-4.03(m，2H)，3.90(s，
3H)，3.67-3.62(m，2H)，3.57(s，3H)，3.36(s，3H)，3.23(s，3H)，1.98(s，3H))。
[1054] 步骤69.1.1：1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
[1055]
[1056] 如对步骤67.1.1-2所述，以类似方式合成标题化合物，使用2-溴乙基甲基醚(Aldrich，Buchs，瑞士)，得到标题化合物，为棕色固体。(HPLC：tR2.03min(方法A)；M+H＝334MS-ES)。
[1057] 实施例70：8-(2-二甲基氨基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1058]
[1059] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和
二甲基-[3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-胺(步骤70.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR
1
2.21min(方 法A)；M+H ＝468MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.95(s，1H)，8.17-8.06(m，
3H)，7.96-7.90(m，1H)，7.72-7.67(m，1H)，7.56-7.52(m，1H)，3.91(s，3H)，3.71(s，3H)，
3.57(s，3H)，3.06(s，6H)，1.97(s，3H))。
二甲基-[3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-胺(步骤70.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR
1
2.21min(方 法A)；M+H ＝468MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.95(s，1H)，8.17-8.06(m，
3H)，7.96-7.90(m，1H)，7.72-7.67(m，1H)，7.56-7.52(m，1H)，3.91(s，3H)，3.71(s，3H)，
3.57(s，3H)，3.06(s，6H)，1.97(s，3H))。
[1060] 步骤70.1.1：二甲基-[3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-胺
[1061]
[1062] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用(6-溴-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-二甲基-胺(步骤70.1.2)，得到标题化合物，为棕色油。(HPLC：tR 1.76min(方法A)；M+H＝303MS-ES)。
[1063] 步骤70.1.2：(6-溴-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-二甲基-胺
[1064]
[1065] 将5-溴-N＊2＊-甲基-吡啶-2，3-二胺(步骤67.1.4，2.09g，10.34mmol)和二氯甲烷-氯化二甲基亚胺鎓(dimethyliminium chloride)(Aldrich，Buchs，瑞士，5.04g，31.0mmol)在NMP(60ml)中的溶液在室温搅拌17小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液和EtOAc淬灭。水层用EtOAc萃取，合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将粗产物干法装载于硅胶上，经MPLC纯化(DCM/MeOH 0％-5％)，得到标题化合物，为红色固体。(HPLC：tR 2.13min(方法A)；M+H＝255，257MS-ES)。
[1066] 实施例71：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(2-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1067]
[1068] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和2-甲
氧基-3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4，
5-b]吡啶(步骤71.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.62min(方法A)；M+H
1
＝ 455MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.24-8.20(m，1H)，8.17-8.13(m，1H)，
8.13-8.08(m，1H)，7.97-7.92(m，1H)，7.87-7.83(m，1H)，7.55-7.53(m，1H)，4.16(s，3H)，
3.91(s，3H)，3.57(s，6H)，1.97(s，3H))。
氧基-3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4，
5-b]吡啶(步骤71.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.62min(方法A)；M+H
1
＝ 455MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.24-8.20(m，1H)，8.17-8.13(m，1H)，
8.13-8.08(m，1H)，7.97-7.92(m，1H)，7.87-7.83(m，1H)，7.55-7.53(m，1H)，4.16(s，3H)，
3.91(s，3H)，3.57(s，6H)，1.97(s，3H))。
[1069] 步骤71.1.1：2-甲氧基-3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
[1070]
[1071] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用6-溴-2-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤71.1.2)，得到标题化合物，为黄色固体。(HPLC：tR1.94min(方法A)；M+H＝290MS-ES)。
[1072] 步骤71.1.2：6-溴-2-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
[1073]
[1074] 将5-溴-N＊2＊-甲基-吡啶-2，3-二胺(步骤67.1.4，960mg，4.75mmol)和原碳酸四甲基酯(Aldrich，Buchs，瑞士，2ml，14.7mmol)和乙酸(0.273ml，4.75mmol)的溶液在100℃搅拌90分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。
水层用EtOAc萃取，合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将粗产物干法加载至硅胶上，经MPLC纯化(DCM/MeOH 0％-4％)，得到标题化合物，为绿色固体。(HPLC：tR 2.83min(方法A)；M+H＝242，244MS-ES)。
水层用EtOAc萃取，合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将粗产物干法加载至硅胶上，经MPLC纯化(DCM/MeOH 0％-4％)，得到标题化合物，为绿色固体。(HPLC：tR 2.83min(方法A)；M+H＝242，244MS-ES)。
[1075] 实施例72：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(3-甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1076]
[1077] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和2-甲
氧基-3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4，
5-b]吡啶(步骤72.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.43min(方法A)；M+H＝ 426MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.01(s，1H)，8.86-8.81(m，1H)，8.65-8.61(m，1H)，
8.21-8.13(m，2H)，8.10-8.04(m，1H)，7.63-7.59(m，1H)，4.33(s，3H)，3.92(s，3H)，3.58(s，
3H)，1.96(s，3H))。
氧基-3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4，
5-b]吡啶(步骤72.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.43min(方法A)；M+H＝ 426MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.01(s，1H)，8.86-8.81(m，1H)，8.65-8.61(m，1H)，
8.21-8.13(m，2H)，8.10-8.04(m，1H)，7.63-7.59(m，1H)，4.33(s，3H)，3.92(s，3H)，3.58(s，
3H)，1.96(s，3H))。
[1078] 步 骤 72.1.1：3- 甲 基 -6-(4，4，5，5-四 甲 基 -[1，3，2] 二 氧 硼 杂 环 戊烷-2-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶
[1079]
[1080] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用6-溴-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶(步骤72.1.2)，得到标题化合物，为黄色固体。(HPLC：tR
1.85min(方法A)；M+H＝261MS-ES)。
1.85min(方法A)；M+H＝261MS-ES)。
[1081] 步骤72.1.2：6-溴-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶
[1082]
[1083] 向用冰浴冷却的5-溴-N＊2＊-甲基-吡啶-2，3-二胺(步骤67.1.4，1.2g，5.94mmol)在2M HCl水溶液(70ml)中的溶液加入亚硝酸钠(Fluka，Buchs，瑞士，492mg，
7.13mmol)在水(10ml)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1小时，在室温搅拌75分钟，然后用2M NaOH水溶液(75ml)碱化，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将粗产物干法加载至硅胶上，经MPLC纯化(庚烷/EtOAc 0％-30％)，得到标题化合物，为蓝色固体。(HPLC：tR 2.46min(方法A)；M+H＝213，215MS-ES)。
7.13mmol)在水(10ml)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1小时，在室温搅拌75分钟，然后用2M NaOH水溶液(75ml)碱化，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将粗产物干法加载至硅胶上，经MPLC纯化(庚烷/EtOAc 0％-30％)，得到标题化合物，为蓝色固体。(HPLC：tR 2.46min(方法A)；M+H＝213，215MS-ES)。
[1084] 实施例73：8-(2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1085]
[1086] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和
3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤73.1.1)，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 2.20min(方法A)；M+H
1
＝ 439MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.41-8.38(m，1H)，8.18-8.15(m，1H)，
8.13-8.09(m，1H)，8.02-7.96(m，2H)，7.58-7.54(m，1H)，3.92(s，3H)，3.77(s，3H)，3.58(s，
3H)，2.59(s，3H)，1.97(s，3H))。
3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤73.1.1)，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 2.20min(方法A)；M+H
1
＝ 439MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.41-8.38(m，1H)，8.18-8.15(m，1H)，
8.13-8.09(m，1H)，8.02-7.96(m，2H)，7.58-7.54(m，1H)，3.92(s，3H)，3.77(s，3H)，3.58(s，
3H)，2.59(s，3H)，1.97(s，3H))。
[1087] 步骤73.1.1：2，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
[1088]
[1089] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用6-溴-2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤73.1.2)，得到标题化合物，为绿色固体。(HPLC：tR
1.51min(方法A)；M+H＝274MS-ES)。
1.51min(方法A)；M+H＝274MS-ES)。
[1090] 步骤73.1.2：6-溴-2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
[1091]
[1092] 将5-溴-N＊2＊-甲基-吡啶-2，3-二胺(步骤67.1.4，960mg，4.75mmol)在原乙酸三乙酯(Aldrich，Buchs，瑞士，25ml)中的溶液在140℃搅拌38.5小时。将反应混合物蒸发至干。将残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。水层用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将粗产物干法加载至硅胶上，经MPLC纯化(DCM/MeOH 0％-4％)，得到标题化合物，为棕色固体。(HPLC：tR 1.95min(方法A)；M+H＝226，228MS-ES)。
[1093] 实施例74：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1094]
[1095] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和3-甲
基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤74.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.26min(方法A)；M+H＝425MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.52-8.46(m，2H)，8.20-8.08(m，3H)，8.05-7.98(m，
1H)，7.60-7.55(m，1H)，3.93(s，3H)，3.86(s，3H)，3.58(s，3H)，1.97(s，3H))。
基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤74.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.26min(方法A)；M+H＝425MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.52-8.46(m，2H)，8.20-8.08(m，3H)，8.05-7.98(m，
1H)，7.60-7.55(m，1H)，3.93(s，3H)，3.86(s，3H)，3.58(s，3H)，1.97(s，3H))。
[1096] 步 骤 74.1.1：3- 甲 基 -6-(4，4，5，5-四 甲 基 -[1，3，2] 二 氧 硼 杂 环 戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
[1097]
[1098] 如对步骤73.1.1-2所述，以类似方式合成标题化合物，使用原甲酸三乙酯(Aldrich，Buchs，瑞士)，得到标题化合物，为棕色固体(HPLC：tR1.39min(方法A)；M+H＝
260MS-ES)。
260MS-ES)。
[1099] 实施例75：N-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-2-甲基-吡啶-3-基}-N-甲基-甲磺酰胺
[1100]
[1101] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和N-甲
基-N-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-甲磺酰胺(步骤75.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.19min(方法A)；M+H
1
＝ 492MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.55-8.51(m，1H)，8.16-8.10(m，2H)，
8.03-7.97(m，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.60-7.56(m，1H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，3.23(s，
3H)，3.16(s，3H)，2.53(s，3H)，1.96(s，3H))。
基-N-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-甲磺酰胺(步骤75.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.19min(方法A)；M+H
1
＝ 492MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.55-8.51(m，1H)，8.16-8.10(m，2H)，
8.03-7.97(m，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.60-7.56(m，1H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，3.23(s，
3H)，3.16(s，3H)，2.53(s，3H)，1.96(s，3H))。
[1102] 步骤75.1.1：N-甲基-N-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-甲磺酰胺
[1103]
[1104] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用6-溴-2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤75.1.2)，得到标题化合物，为棕色油。(HPLC：tR
2.15min(方法A)；M+H＝327MS-ES)。
2.15min(方法A)；M+H＝327MS-ES)。
[1105] 步骤75.1.2：N-(5-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-N-甲基-甲磺酰胺
[1106]
[1107] 如对步骤62.1.2所述，以类似方式合成标题化合物，使用N-(5-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-甲磺酰胺(步骤75.1.2)，得到标题化合物，为棕色固体。(HPLC：tR 2.28min(方法A)；M+H＝279，281MS-ES)。
[1108] 步骤75.1.3：N-(5-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-甲磺酰胺
[1109]
[1110] 向5-溴-2-甲基-吡啶-3-基胺(步骤75.1.4，573mg，3.06mmol)在吡啶(6ml)中的溶液滴加甲磺酰氯(Aldrich，Buchs，瑞士，0.286ml，3.68mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后加入甲磺酰氯(0.03ml，0.39mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时，然后蒸发至干。将残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将粗产物干法加载至硅胶上，经MPLC纯化(DCM/MeOH 0％-5％)，得到标题化合物，为粉色固体。(HPLC：tR 2.05min(方法A)；M+H＝265，267MS-ES)。
[1111] 步骤75.1.4：5-溴-2-甲基-吡啶-3-基胺
[1112]
[1113] 向5-溴-2-甲基-3-硝基-吡啶(步骤75.1.5，765mg，3.53mmol)在乙酸(7ml)和水(1.75ml)中的溶液分三份加入铁粉(591mg，10.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌2.5小时，然后用20ml 10M NaOH水溶液、20g冰和20mlEtOAc淬灭，然后经硅藻土过滤。固体用EtOAc洗涤，滤液用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物，为灰色固体。(HPLC：tR 1.52min(方法A)；M+H＝187，189MS-ES)。
[1114] 步骤75.1.5：5-溴-2-甲基-3-硝基-吡啶
[1115]
[1116] 向NaH 55％/油(300mg，6.87mmol)在6ml DMF中的悬液滴加丙二酸二乙酯(Aldrich，Buchs，瑞士，1.0g，6.24mmol)。将反应混合物在室温搅拌20分钟，然后加入
5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(Matrix，Columbia，USA，1.19g，5.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，在40℃搅拌1小时。将反应混合物用10％ NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤(4x)，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物在浓HCl(20ml)中于100℃搅拌13小时。冷却后，将反应混合物用10M NaOH水溶液碱化，用EtOAc萃取(2x)。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物干法加载至硅胶上，经MPLC纯化(庚烷/EtOAc 0％至15％)，得到标题化合物，为黄色固体。(HPLC：tR
2.84(方法A)。
5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(Matrix，Columbia，USA，1.19g，5.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，在40℃搅拌1小时。将反应混合物用10％ NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤(4x)，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物在浓HCl(20ml)中于100℃搅拌13小时。冷却后，将反应混合物用10M NaOH水溶液碱化，用EtOAc萃取(2x)。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物干法加载至硅胶上，经MPLC纯化(庚烷/EtOAc 0％至15％)，得到标题化合物，为黄色固体。(HPLC：tR
2.84(方法A)。
[1117] 实施例76：N-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-2-甲基-吡啶-3-基}-甲磺酰胺
[1118]
[1119] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和
N-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-甲磺酰胺(步骤76.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.06min(方法A)；M+H
1
＝ 478MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.51-9.47(m，1H)，8.98(s，1H)，8.46-8.42(m，1H)，
8.15-8.09(m，2H)，7.94-7.88(m，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.60-7.56(m，1H)，3.90(s，3H)，
3.57(s，3H)，3.09(s，3H)，3.54(s，3H)，1.95(s，3H))。
N-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-甲磺酰胺(步骤76.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.06min(方法A)；M+H
1
＝ 478MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.51-9.47(m，1H)，8.98(s，1H)，8.46-8.42(m，1H)，
8.15-8.09(m，2H)，7.94-7.88(m，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.60-7.56(m，1H)，3.90(s，3H)，
3.57(s，3H)，3.09(s，3H)，3.54(s，3H)，1.95(s，3H))。
[1120] 步骤 76.1.1：N-[2-甲 基-5-(4，4，5，5-四 甲 基-[1，3，2]二 氧硼 杂 环 戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-甲磺酰胺
[1121]
[1122] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用N-(5-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-甲磺酰胺(步骤75.1.2)，得到标题化合物，为棕色油(HPLC：tR1.96min(方法A)；M+H＝313MS-ES)。
[1123] 实施例77：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[4-(1H-咪唑-2-基)-苯基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1124]
[1125] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和
N-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-甲磺酰胺(步骤77.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.15min(方法A)；M+H
1
＝ 436MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)12.58(s，br，1H)，8.96(s，1H)，8.20-8.15(m，1H)，
8.14-8.07(m，1H)，8.05-7.94(m，3H)，7.63-7.53(m，3H)，7.31-7.07(m，br，2H)，3.95(s，
3H)，3.57(s，3H)，1.97(s，3H))。
N-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-甲磺酰胺(步骤77.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.15min(方法A)；M+H
1
＝ 436MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)12.58(s，br，1H)，8.96(s，1H)，8.20-8.15(m，1H)，
8.14-8.07(m，1H)，8.05-7.94(m，3H)，7.63-7.53(m，3H)，7.31-7.07(m，br，2H)，3.95(s，
3H)，3.57(s，3H)，1.97(s，3H))。
[1126] 步骤77.1.1：2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑
[1127]
[1128] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用2-(4-溴-苯基)-1H-咪唑(Chem-Impex，Cogliate，Italy)，得到标题化合物，为棕色油。(HPLC：tR 1.67min(方法A)；M+H＝271MS-ES)。
[1129] 实施例78：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-[6-(2-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-3-基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1130]
[1131] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和
2-(2-甲基-咪唑-1-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤78.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.10min(方法A)；M+H＝
1
451MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.01(s，1H)，8.68-8.66(m，1H)，8.18-8.13(m，2H)，
8.09-8.00(m，2H)，7.78-7.74(m，1H)，7.63-7.59(m，2H)，6.94-6.93(m，1H)，3.93(s，3H)，
3.59(s，3H)，2.54(s，3H)，1.96(s，3H))。
2-(2-甲基-咪唑-1-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤78.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.10min(方法A)；M+H＝
1
451MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.01(s，1H)，8.68-8.66(m，1H)，8.18-8.13(m，2H)，
8.09-8.00(m，2H)，7.78-7.74(m，1H)，7.63-7.59(m，2H)，6.94-6.93(m，1H)，3.93(s，3H)，
3.59(s，3H)，2.54(s，3H)，1.96(s，3H))。
[1132] 步骤78.1.1.：2-(2-甲基-咪唑-1-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
[1133]
[1134] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用5-溴-2-(2-甲基-咪唑-1-基)-吡啶(步骤78.1.2)，得到标题化合物，为棕色固体。(HPLC：tR1.57min(方法A)；M+H＝286MS-ES)。
[1135] 步骤78.1.2.：5-溴-2-(2-甲基-咪唑-1-基)-吡啶
[1136]
[1137] 将5-溴-2-氯-吡啶(Aldrich，Buchs，瑞士，392mg，2.04mmol)、2-甲基-1H-咪唑(Aldrich，Buchs，瑞士，251mg，3.06mmol)和碳酸铯(1.33g，4.08mmol)在DMA(10ml)中的混合物通过微波照射在100℃加热20分钟，在150℃加热2.5小时。将反应混合物用稀盐水(200ml)淬灭，冷却。过滤沉淀，用水洗涤，干燥，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR2.03min(方法A)；M+H＝238，240MS-ES)。
[1138] 实施例79：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1139]
[1140] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和
2-吡唑-1-基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤
79.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.64min(方法A)；M+H＝437MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.68-8.66(m，1H)，8.59-8.57(m，1H)，8.16-8.12(m，
2H)，8.10-7.98(m，3H)，7.87-7.85(m，1H)，7.60-7.58(m，1H)，6.62-6.59(m，1H)，3.93(s，
3H)，3.58(s，3H)，1.97(s，3H))。
2-吡唑-1-基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤
79.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.64min(方法A)；M+H＝437MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.68-8.66(m，1H)，8.59-8.57(m，1H)，8.16-8.12(m，
2H)，8.10-7.98(m，3H)，7.87-7.85(m，1H)，7.60-7.58(m，1H)，6.62-6.59(m，1H)，3.93(s，
3H)，3.58(s，3H)，1.97(s，3H))。
[1141] 步骤79.1.1.：2-吡唑-1-基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
[1142]
[1143] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用5-溴-2-吡唑-1-基-吡啶(Combi-Blocks，San Diego，USA)，得到标题化合物，为棕色固体。(HPLC：tR 2.19min(方法A)；M+H＝272MS-ES)。
[1144] 实施例80.1：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1145]
[1146] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)
和甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺
(步骤80.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.18min(方法A)；M+H＝
1
401MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.93(s，1H)，8.49-8.34(s，br，2H)，8.13-8.11(m，1H)，
8.07-8.04(m，1H)，7.89-7.85(m，1H)，7.42-7.37(m，2H)，3.90(s，3H)，3.57(s，3H)，2.84(d，
3H)，1.96(s，3H))。
和甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺
(步骤80.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.18min(方法A)；M+H＝
1
401MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.93(s，1H)，8.49-8.34(s，br，2H)，8.13-8.11(m，1H)，
8.07-8.04(m，1H)，7.89-7.85(m，1H)，7.42-7.37(m，2H)，3.90(s，3H)，3.57(s，3H)，2.84(d，
3H)，1.96(s，3H))。
[1147] 步骤80.1.1.：甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺
[1148]
[1149] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-胺(Combi-Blocks，San Diego，USA)，得到标题化合物，为米色固体。(HPLC：tR1.20min(方法A)；M+H＝236MS-ES)。
[1150] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺(步骤80.1.1)和指定的中间体，合成以下实施例。
[1151]
[1152] 实施例81.1：8-(2-氨基-嘧啶-5-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1153]
[1154] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和
5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺(Combi-Blocks，San Diego，USA)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.04min(方法A)；M+H＝387MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.93(s，1H)，8.37(s，2H)，8.14-8.12(m，1H)，8.07-8.03(m，1H)，
7.90-7.86(m，1H)，7.41-7.38(m，1H)，6.93(s，br，2H)，3.91(s，3H)，3.57(s，3H)，1.95(s，
3H))。
5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺(Combi-Blocks，San Diego，USA)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.04min(方法A)；M+H＝387MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.93(s，1H)，8.37(s，2H)，8.14-8.12(m，1H)，8.07-8.03(m，1H)，
7.90-7.86(m，1H)，7.41-7.38(m，1H)，6.93(s，br，2H)，3.91(s，3H)，3.57(s，3H)，1.95(s，
3H))。
[1155] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺和指定的中间体，合成以下实施例。
[1156]
[1157] 实施例82：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(3-异丙氧基-苯基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1158]
[1159] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和
3-异丙氧基苯基硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR
2.95min(方 法A)；M+H ＝428MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.19-8.16(m，
1H)，8.09-8.05(m，1H)，7.94-7.89(m，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.39-7.33(m，1H)，
7.10-7.06(m，1H)，6.94-9-6.90(m，2H)，4.68(hp，1H)，3.92(s，3H)，3.57(s，3H)，1.95(s，
3H)，1.30(t，6H))。
3-异丙氧基苯基硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR
2.95min(方 法A)；M+H ＝428MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.19-8.16(m，
1H)，8.09-8.05(m，1H)，7.94-7.89(m，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.39-7.33(m，1H)，
7.10-7.06(m，1H)，6.94-9-6.90(m，2H)，4.68(hp，1H)，3.92(s，3H)，3.57(s，3H)，1.95(s，
3H)，1.30(t，6H))。
[1160] 实施例83：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(2-氟-3-异丙氧基-苯基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1161]
[1162] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和
2-氟-3-异丙氧基苯基硼酸(Combi-Blocks，San Diego，USA)，得到标题化合物，为白色固
1
体。(HPLC：tR 2.91min(方法A)；M+H＝446MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，
8.11-8.07(m，2H)，7.77-7.73(m，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.22-7.15(m，2H)，6.99-6.92(m，
1H)，4.64(hp，1H)，3.87(s，3H)，3.58(s，3H)，1.94(s，3H)，1.33-1.28(m，6H))。
2-氟-3-异丙氧基苯基硼酸(Combi-Blocks，San Diego，USA)，得到标题化合物，为白色固
1
体。(HPLC：tR 2.91min(方法A)；M+H＝446MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，
8.11-8.07(m，2H)，7.77-7.73(m，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.22-7.15(m，2H)，6.99-6.92(m，
1H)，4.64(hp，1H)，3.87(s，3H)，3.58(s，3H)，1.94(s，3H)，1.33-1.28(m，6H))。
[1163] 实施例84.1：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-异丙氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1164]
[1165] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和
3-异丙氧基-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤84.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.31min(方法A)；M+H＝443MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.17-8.16(m，1H)，8.13-8.09(m，2H)，8.00-7.96(m，
1H)，7.59-7.57(m，1H)，7.31-7.29(m，1H)，4.74(hp，1H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，2.36(s，
3H)，1.97(s，3H)，1.35(t，6H))。
3-异丙氧基-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤84.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.31min(方法A)；M+H＝443MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.17-8.16(m，1H)，8.13-8.09(m，2H)，8.00-7.96(m，
1H)，7.59-7.57(m，1H)，7.31-7.29(m，1H)，4.74(hp，1H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，2.36(s，
3H)，1.97(s，3H)，1.35(t，6H))。
[1166] 步骤84.1.1.：3-异丙氧基-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
[1167]
[1168] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用5-溴-3-异丙氧基-2-甲基-吡啶(步骤84.1.2)，得到标题化合物，为棕色油。(HPLC：tR2.21min(方法A)；M+H＝278MS-ES)。
[1169] 步骤84.1.2.：5-溴-3-异丙氧基-2-甲基-吡啶
[1170]
[1171] 向5-溴-2-甲基-吡啶-3-基胺(步骤75.1.4，400mg，2.13mmol)在异丙醇(33ml)中的溶液加入4M HCl的二 烷溶液(0.535ml，2.13mmol)和亚硝酸异戊酯(1.25g，
10.7mmol)。将反应混合物在80℃加热2.5小时，然后蒸发至干。将残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。水层用EtOAc萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物干法加载至硅胶上，经MPLC纯化(庚烷/EtOAc 0％至30％)，得到标题化合物，为橙色油(HPLC：tR 2.47min(方法A)；M+H＝230，232MS-ES)。
10.7mmol)。将反应混合物在80℃加热2.5小时，然后蒸发至干。将残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。水层用EtOAc萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物干法加载至硅胶上，经MPLC纯化(庚烷/EtOAc 0％至30％)，得到标题化合物，为橙色油(HPLC：tR 2.47min(方法A)；M+H＝230，232MS-ES)。
[1172] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用3-异丙氧基-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤84.1.1)和指定的中间体，合成以下实施例。
[1173]
[1174] 实施例85.1：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-乙氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1175]
[1176] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和
3-乙氧基-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤85.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.22min(方法A)；M+H＝429MS-ES；
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.19-8.17(m，1H)，8.13-8.09(m，2H)，8.02-7.98(m，
1H)，7.61-7.59(m，1H)，7.30-7.28(m，1H)，4.20-4.12(m，2H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，
2.39(s，3H)，1.97(s，3H)，1.43(t，3H))。
3-乙氧基-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤85.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.22min(方法A)；M+H＝429MS-ES；
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.19-8.17(m，1H)，8.13-8.09(m，2H)，8.02-7.98(m，
1H)，7.61-7.59(m，1H)，7.30-7.28(m，1H)，4.20-4.12(m，2H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，
2.39(s，3H)，1.97(s，3H)，1.43(t，3H))。
[1177] 步骤85.1.1.：3-乙氧基-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
[1178]
[1179] 如对步骤84.1.1-2所述类似方式，使用乙醇代替异丙醇，合成标题化合物。(HPLC：tR 2.03min(方法A)；M+H＝264MS-ES)。
[1180] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用3-乙氧基-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤85.1.1)和指定的中间体，合成以下实施例。
[1181]
[1182] 实施例86.1：1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-6-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1183]
[1184] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)
和3-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊
烷-2-基)-吡啶(步骤86.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.33min(方法A)；M+H＝479MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.01(s，1H)，8.38(s，1H)，8.22-8.20(m，1H)，
8.15-8.12(m，1H)，8.03-8.00(m，1H)，7.58-7.57(m，1H)，7.39-7.37(m，1H)，4.30-4.19(m，
2H)，3.97(s，3H)，3.76(t，2H)，3.60(s，3H)，3.36(s，3H)，2.40(s，3H))。
和3-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊
烷-2-基)-吡啶(步骤86.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.33min(方法A)；M+H＝479MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.01(s，1H)，8.38(s，1H)，8.22-8.20(m，1H)，
8.15-8.12(m，1H)，8.03-8.00(m，1H)，7.58-7.57(m，1H)，7.39-7.37(m，1H)，4.30-4.19(m，
2H)，3.97(s，3H)，3.76(t，2H)，3.60(s，3H)，3.36(s，3H)，2.40(s，3H))。
[1185] 步骤86.1.1.：3-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
[1186]
[1187] 以对步骤84.1.1-2所述类似的方式，使用2-甲氧基乙醇代替异丙醇，合成标题化合物。(HPLC：tR 2.05min(方法A)；M+H＝294MS-ES)。
[1188] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用3-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤86.1.1)和指定的中间体，合成以下实施例。
[1189]
[1190] 实施例87.1：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-乙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1191]
[1192] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和乙
基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺(步骤87.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.18min(方法A)；M+H＝
428MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.11-8.07(m，2H)，7.95-7.91(m，1H)，
7.88-7.86(m，1H)，7.61-7.59(m，1H)，6.78-6.76(m，1H)，5.23(t，1H)，3.88(s，3H)，3.58(s，
3H)，3.21-3.14(m，2H)，2.33(s，3H)，1.97(s，3H)，1.25(t，3H))。
基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺(步骤87.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.18min(方法A)；M+H＝
428MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.11-8.07(m，2H)，7.95-7.91(m，1H)，
7.88-7.86(m，1H)，7.61-7.59(m，1H)，6.78-6.76(m，1H)，5.23(t，1H)，3.88(s，3H)，3.58(s，
3H)，3.21-3.14(m，2H)，2.33(s，3H)，1.97(s，3H)，1.25(t，3H))。
[1193] 步骤87.1.1.：乙基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺
[1194]
[1195] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用(5-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-乙基-胺(步骤87.1.2)，得到标题化合物，为棕色油。(HPLC：tR1.85min(方法A)；M+H＝263MS-ES)。
[1196] 步骤87.1.2.：(5-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-乙基-胺
[1197]
[1198] 将5-溴-2-甲基-吡啶-3-基胺(步骤75.1.4，300mg，1.604mmol)、乙醛(Fluka，Buchs，瑞士，71mg，1.6mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液在乙酸(0.3ml，5.24mmol)存在下在室温搅拌1.5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(850mg，4.01mmol)，将反应混合物在室温搅拌4小时，然后以1.5小时的间隔两次加入乙醛(45mg，1.02mmol)，将反应在室温搅拌15小时，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取(2x)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。(HPLC：tR 2.08min(方法A)；M+H＝215，217MS-ES)。
[1199] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用乙基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺(步骤87.1.1)和指定的中间体，合成以下实施例。
[1200]
[1201]
[1202] 实施例88.1：8-(5-氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1203]
[1204] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体K)和
2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基胺(步骤
88.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.14min(方法A)；M+H＝420MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.38(s，1H)，8.13-8.10(m，1H)，7.80-7.77(m，1H)，
7.75-7.73(m，1H)，7.48-7.47(m，1H)，7.08-7.06(m，1H)，5.21-5.16(m，br，2H)，3.99(s，
3H)，3.59(s，3H)，2.30(s，3H))。
2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基胺(步骤
88.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.14min(方法A)；M+H＝420MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.38(s，1H)，8.13-8.10(m，1H)，7.80-7.77(m，1H)，
7.75-7.73(m，1H)，7.48-7.47(m，1H)，7.08-7.06(m，1H)，5.21-5.16(m，br，2H)，3.99(s，
3H)，3.59(s，3H)，2.30(s，3H))。
[1205] 步 骤88.1.1.：2-甲 基-5-(4，4，5，5- 四 甲 基 -[1，3，2]二 氧 硼 杂 环 戊烷-2-基)-吡啶-3-基胺
[1206]
[1207] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用5-溴-2-甲基-吡啶-3-基胺(步骤75.1.4)，得到标题化合物，为棕色油。(HPLC：tR1.30min(方法A)；M+H＝235MS-ES)。
[1208] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用3-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤86.1.1)和指定的中间体，合成以下实施例。
[1209]
[1210] 实施例89：8-(5-氨基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1211]
[1212] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体K)和
2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基胺(步骤
89.1.1)，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 2.45min(方法A)；M+H＝436MS-ES；
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.38(s，1H)，8.11-8.07(m，1H)，7.80-7.75(m，1H)，
7.48-7.42(m，2H)，7.03-7.00(m，1H)，5.15-5.07(s，br，2H)，4.00(s，3H)，3.90(s，3H)，
3.59(s，3H))。
2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基胺(步骤
89.1.1)，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 2.45min(方法A)；M+H＝436MS-ES；
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.38(s，1H)，8.11-8.07(m，1H)，7.80-7.75(m，1H)，
7.48-7.42(m，2H)，7.03-7.00(m，1H)，5.15-5.07(s，br，2H)，4.00(s，3H)，3.90(s，3H)，
3.59(s，3H))。
[1213] 步骤89.1.1.：2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四 甲基-[1，3，2]二氧 硼杂环 戊烷-2-基)-吡啶-3-基胺
[1214]
[1215] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基胺(步骤89.1.2)，得到标题化合物，为棕色油。(HPLC：tR1.10min(方法A)；M+H＝251MS-ES)。
[1216] 步骤89.1.2.：5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基胺
[1217]
[1218] 如对步骤67.1.4所述，以类似方式合成标题化合物，使用5-溴-2-甲氧基-3-硝基-吡啶(步骤62.1.4)，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR2.51min(方法A)；M+H＝203，205MS-ES)。
[1219] 实施例90.1：1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-乙基氨基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1220]
[1221] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体K)和乙
基-[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺(步骤90.1.1，0.138mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.45min(方法A)；M+H
1
＝ 415MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.24-8.16(m，2H)，8.14-8.07(m，1H)，
8.02-7.94(m，1H)，7.66-7.59(m，1H)，7.09-7.02(m，1H)，6.87-6.80(m，1H)，4.32(q，2H)，
3.94(s，3H)，3.57(s，3H)，1.96(s，3H)，1.34(t，3H))。
基-[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺(步骤90.1.1，0.138mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.45min(方法A)；M+H
1
＝ 415MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.24-8.16(m，2H)，8.14-8.07(m，1H)，
8.02-7.94(m，1H)，7.66-7.59(m，1H)，7.09-7.02(m，1H)，6.87-6.80(m，1H)，4.32(q，2H)，
3.94(s，3H)，3.57(s，3H)，1.96(s，3H)，1.34(t，3H))。
[1222] 步骤90.1.1.：乙基-[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺
[1223]
[1224] 如对步骤87.1.1-2所述，以类似方式合成标题化合物，使用5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基胺(步骤89.1.2)，得到标题化合物，为棕色油。(HPLC：tR1.75min(方法A)；M+H＝279MS-ES)。
[1225] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用乙基-[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺(步骤90.1.1)和指定的中间体，合成以下实施例。
[1226]
[1227]
[1228] 实施例91：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(2-乙氧基-吡啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1229]
[1230] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，
40mg，0.107mmol)和2-乙氧基-4-吡啶基硼酸(Combi-Blocks，San Diego，USA，22.4mg，
0.134mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.45min(方法A)；M+H＝415MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.24-8.16(m，2H)，8.14-8.07(m，1H)，8.02-7.94(m，
1H)，7.66-7.59(m，1H)，7.09-7.02(m，1H)，6.87-6.80(m，1H)，4.32(q，2H)，3.94(s，3H)，
3.57(s，3H)，1.96(s，3H)，1.34(t，3H))。
40mg，0.107mmol)和2-乙氧基-4-吡啶基硼酸(Combi-Blocks，San Diego，USA，22.4mg，
0.134mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.45min(方法A)；M+H＝415MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.24-8.16(m，2H)，8.14-8.07(m，1H)，8.02-7.94(m，
1H)，7.66-7.59(m，1H)，7.09-7.02(m，1H)，6.87-6.80(m，1H)，4.32(q，2H)，3.94(s，3H)，
3.57(s，3H)，1.96(s，3H)，1.34(t，3H))。
[1231] 实 施 例92：1-(1，3-二 甲 基 -1H-吡 唑-4- 基 )-8-(2-异 丙 氧 基 - 吡啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1232]
[1233] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)
和2-异丙氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤
92.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.56min(方法A)；M+H＝429MS-ES；
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.23-8.19(m，2H)，8.14-8.09(m，1H)，8.00-7.96(m，
1H)，7.64-7.62(m，1H)，7.05-7.02(m，1H)，6.80-6.78(m，1H)，5.28(hp，2H)，3.96(s，3H)，
3.59(s，3H)，1.94(s，3H)，1.34-1.29(m，6H))。
和2-异丙氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤
92.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.56min(方法A)；M+H＝429MS-ES；
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.23-8.19(m，2H)，8.14-8.09(m，1H)，8.00-7.96(m，
1H)，7.64-7.62(m，1H)，7.05-7.02(m，1H)，6.80-6.78(m，1H)，5.28(hp，2H)，3.96(s，3H)，
3.59(s，3H)，1.94(s，3H)，1.34-1.29(m，6H))。
[1234] 步骤92.1.1.：2-异丙氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
[1235]
[1236] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用4-溴-2-异丙氧基-吡啶(步骤92.1.2)，得到标题化合物，为棕色油。(HPLC：tR 2.36min(方法A)；M+H＝264MS-ES)。
[1237] 步骤92.1.2：4-溴-2-异丙氧基-吡啶
[1238]
[1239] 在氩气下向异丙醇(12ml)分两份加入55％氢化钠/油(343mg，7.86mmol)。在室温搅拌30分钟后，加入4-溴-2-氯吡啶(Aldrich，Buchs，瑞士，1.01g，5.24mmol)，将反应混合物用微波照射加热至150℃达30分钟。将反应混合物浓缩，用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。粗产物经MPLC纯化(庚烷/EtOAc 0％至20％)，得到标题化合物，为油。(HPLC：tR 3.58min(方法A)；M+H＝216，218MS-ES)。
[1240] 实施例93：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-异丙氧基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1241]
[1242] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和
3-异丙氧基-2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤93.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.73min(方法A)；M+H＝459MS-ES；
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.11-8.07(m，2H)，7.97-7.93(m，1H)，7.92-7.90(m，
1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.23-7.21(m，1H)，4.70(hp，2H)，3.89(s，3H)，3.89(s，3H)，3.58(s，
3H)，1.98(s，3H)，1.36-1.30(m，6H))。
3-异丙氧基-2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤93.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.73min(方法A)；M+H＝459MS-ES；
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.11-8.07(m，2H)，7.97-7.93(m，1H)，7.92-7.90(m，
1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.23-7.21(m，1H)，4.70(hp，2H)，3.89(s，3H)，3.89(s，3H)，3.58(s，
3H)，1.98(s，3H)，1.36-1.30(m，6H))。
[1243] 步骤93.1.1.：3-异丙氧基-2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
[1244]
[1245] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用5-或6-溴-3-异丙氧基-2-甲氧基-吡啶混合物(步骤93.1.2)，硅胶快速色谱纯化(CH2Cl2/iPrOH 0％至
3.5％)后，得到标题化合物，为橙色油。(HPLC：tR2.24min(方法A)；M+H＝294MS-ES)。
3.5％)后，得到标题化合物，为橙色油。(HPLC：tR2.24min(方法A)；M+H＝294MS-ES)。
[1246] 步骤93.1.2.：5-或6-溴-3-异丙氧基-2-甲氧基-吡啶
[1247]
[1248] 向3-异丙氧基-2-甲氧基-吡啶(步骤93.1.3，865mg，5.17mmol)和乙酸钾(635mg，6.47mmol)在乙酸(4ml)中的10℃溶液历经1.5小时加入溴(1.1g，6.88mmol)在乙酸(2ml)中的溶液。将反应在室温搅拌1小时，然后用20％NaOH水溶液碱化，用EtOAc萃取(2x)。有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。粗产物经快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc40∶1至15∶1)，得到标题化合物，为油(1∶2)。(HPLC：tR
3.55min(方法A)；M+H＝246，248MS-ES)。
3.55min(方法A)；M+H＝246，248MS-ES)。
[1249] 步骤93.1.3.：3-异丙氧基-2-甲氧基-吡啶
[1250]
[1251] 向将钠(534mg，23.25mmol)溶解于MeOH(8ml)中得到的甲醇化物溶液加入2-氯-3-异丙氧基-吡啶(步骤93.1.4，1.14g，6.64mmol)在MeOH(2ml)中的溶液。将
反应混合物在150℃通过微波照射加热25分钟，然后浓缩，用EtOAc和盐水淬灭。有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物，为油(HPLC：tR 2.66min(方法A)；M+H＝
264MS-ES)。
反应混合物在150℃通过微波照射加热25分钟，然后浓缩，用EtOAc和盐水淬灭。有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物，为油(HPLC：tR 2.66min(方法A)；M+H＝
264MS-ES)。
[1252] 步骤93.1.4.：2-氯-3-异丙氧基-吡啶
[1253]
[1254] 如对步骤29.1.1所述，使用2-氯-3-羟基吡啶(Aldrich，Buchs，瑞士)，以类似方式合成标题化合物。将所得粗产物减压(bulb-to-bulb)蒸馏(160℃，～0.1mmbar)，然后经MPLC纯化(庚烷/EtOAc 0％至35％)，得到标题化合物，为油。(HPLC：tR 2.97min(方法A)；M+H＝172MS-ES)。
[1255] 实施例94：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-乙氧基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1256]
[1257] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和
3-乙氧基-2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤92.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.63min(方法A)；M+H＝445MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.11-8.07(m，2H)，7.98-7.94(m，1H)，7.92-7.90(m，
1H)，7.54-7.53(m，1H)，7.22-7.21(m，1H)，4.16-4.09(m，2H)，3.90(s，3H)，3.89(s，3H)，
3.58(s，3H)，1.97(s，3H)，1.41(t，3H))
3-乙氧基-2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤92.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.63min(方法A)；M+H＝445MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.11-8.07(m，2H)，7.98-7.94(m，1H)，7.92-7.90(m，
1H)，7.54-7.53(m，1H)，7.22-7.21(m，1H)，4.16-4.09(m，2H)，3.90(s，3H)，3.89(s，3H)，
3.58(s，3H)，1.97(s，3H)，1.41(t，3H))
[1258] 步骤94.1.1.：3-乙氧基-2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
[1259]
[1260] 如对步骤93.1.1-4所述，以类似方式合成标题化合物，使用异丙醇代替乙醇，得到标题化合物，为棕色油。(HPLC：tR 2.09min(方法A))。
[1261] 实 施例 95：8-(5-二 乙 基 氨基 -吡 啶-3-基)-1-(1，3-二 甲 基-1H- 吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1262]
[1263] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和二
乙基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺(步骤
95.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.31min(方法A)；M+H＝442MS-ES；
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.13-8.09(m，2H)，8.07-8.05(m，1H)，7.96-7.91(m，
2H)，7.60-7.58(m，1H)，6.95-6.92(m，1H)，3.87(s，3H)，3.58(s，3H)，3.46-3.39(m，4H)，
1.97(s，3H)，1.13(t，6H))。
乙基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺(步骤
95.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.31min(方法A)；M+H＝442MS-ES；
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.13-8.09(m，2H)，8.07-8.05(m，1H)，7.96-7.91(m，
2H)，7.60-7.58(m，1H)，6.95-6.92(m，1H)，3.87(s，3H)，3.58(s，3H)，3.46-3.39(m，4H)，
1.97(s，3H)，1.13(t，6H))。
[1264] 步骤 95.1.1.：二 乙基 -[5-(4，4，5，5-四 甲基 -[1，3，2]二氧 硼 杂 环 戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺
[1265]
[1266] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用(5-溴-吡啶-3-基)-二乙基-胺(步骤95.1.2)，得到标题化合物，为棕色油。(HPLC：tR2.14min(方法A)；M+H＝277MS-ES)。
[1267] 步骤91.1.2.：(5-溴-吡啶-3-基)-二乙基-胺
[1268]
[1269] 将3-氨基-5-溴吡啶(Aldrich，Buchs，瑞士，400mg，2.31mmol)、乙酸(0.4ml，6.99mmol)和乙醛(Fluka，Buchs，瑞士，153mg，3.47mmol)在二氯甲烷中的溶液在室温搅拌1.5小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(980mg，4.62mmol)。将反应混合物在室温搅拌17.5小时，然后以1.5小时的间隔加入乙醛(153mg，3.47mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(490mg，2.31mmol)。将反应混合物在室温搅拌7小时，然后以1.5小时的间隔加入乙醛(77mg，1.75mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(490mg，2.31mmol)。在室温搅拌15小时候，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液淬灭。水层用二氯甲烷萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。粗产物经快速色谱法纯化(DCM/iPrOH 1％至3.5％)，得到标题化合物，为黄色油。(HPLC：tR 2.31min(方法A)；M+H＝229，231MS-ES)。
[1270] 实施例96：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1271]
[1272] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，40mg，
0.107mmol)和2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯(Combi-Blocks，San Diego，USA，40mg，0.132mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.04min(方法A)；M+H
1
＝ 469MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.91(s，1H)，8.30-8.24(m，1H)，8.14-8.10(m，1H)，
8.07-8.01(m，1H)，7.90-7.83(m，1H)，7.62-7.56(m，1H)，7.45-7.41(m，1H)，6.97-6.90(m，
1H)，3.92(s，3H)，3.55(s，7H)，2.41-2.35(m，4H)，2.21(s，3H)，1.95(s，3H))。
0.107mmol)和2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯(Combi-Blocks，San Diego，USA，40mg，0.132mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.04min(方法A)；M+H
1
＝ 469MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.91(s，1H)，8.30-8.24(m，1H)，8.14-8.10(m，1H)，
8.07-8.01(m，1H)，7.90-7.83(m，1H)，7.62-7.56(m，1H)，7.45-7.41(m，1H)，6.97-6.90(m，
1H)，3.92(s，3H)，3.55(s，7H)，2.41-2.35(m，4H)，2.21(s，3H)，1.95(s，3H))。
[1273] 实施例97：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1274]
[1275] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和
2-吡咯烷-1-基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(Boron Molecular，Reaserch Triangle Park，USA)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.23min(方法A)；M+H＝440MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.25-8.23(m，1H)，8.13-8.11(m，1H)，8.05-8.01(m，
1H)，7.87-7.83(m，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.42-7-40(m，1H)，6.56-6.52(m，1H)，3.92(s，
3H)，3.56(s，3H)，3.44-3.38(m，4H)，1.97-1.92(m，7H))。
2-吡咯烷-1-基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(Boron Molecular，Reaserch Triangle Park，USA)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.23min(方法A)；M+H＝440MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.25-8.23(m，1H)，8.13-8.11(m，1H)，8.05-8.01(m，
1H)，7.87-7.83(m，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.42-7-40(m，1H)，6.56-6.52(m，1H)，3.92(s，
3H)，3.56(s，3H)，3.44-3.38(m，4H)，1.97-1.92(m，7H))。
[1276] 实施例98.1：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1277]
[1278] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和乙
基-甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-胺(步骤98.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.18min(方法A)；M+H＝428MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.26-8.24(m，1H)，8.14-8.12(m，1H)，8.04-8.01(m，
1H)，7.88-7.84(m，1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.43-7-40(m，1H)，6.73-6.69(m，1H)，3.93(s，
3H)，3.62-3.53(m，5H)，3.01(s，3H)，1.96(s，3H)，1.07(t，3H))。
基-甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-胺(步骤98.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.18min(方法A)；M+H＝428MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.26-8.24(m，1H)，8.14-8.12(m，1H)，8.04-8.01(m，
1H)，7.88-7.84(m，1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.43-7-40(m，1H)，6.73-6.69(m，1H)，3.93(s，
3H)，3.62-3.53(m，5H)，3.01(s，3H)，1.96(s，3H)，1.07(t，3H))。
[1279] 步骤98.1.1.：乙基-甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-胺
[1280]
[1281] 如对步骤5.1.1-2所述，以类似方式合成标题化合物，使用甲基乙基胺(Aldrich，Buchs，瑞士)，得到标题化合物，为棕色固体。(HPLC：tR1.77min(方法A)；M+H＝263MS-ES)。
[1282] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用乙基-甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-胺(步骤98.1.1)和指定的中间体，合成以下
实施例。
实施例。
[1283]
[1284] 实施例99：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1285]
[1286] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)
和6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(PepTech，Burlington，USA)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.03min(方法A)；
M+H ＝ 410MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)11.52(s，1H)，8.96(s，1H)，8.43-8.41(m，1H)，
8.18-8.16(m，1H)，8.13-8.10(m，1H)，8.00-7.95(m，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.72-7.69(m，
1H)，7.60-7.58(m，1H)，6.60-6.58(m，1H)，3.94(s，3H)，3.58(s，3H)，1.97(s，3H))。
和6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(PepTech，Burlington，USA)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.03min(方法A)；
M+H ＝ 410MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)11.52(s，1H)，8.96(s，1H)，8.43-8.41(m，1H)，
8.18-8.16(m，1H)，8.13-8.10(m，1H)，8.00-7.95(m，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.72-7.69(m，
1H)，7.60-7.58(m，1H)，6.60-6.58(m，1H)，3.94(s，3H)，3.58(s，3H)，1.97(s，3H))。
[1287] 实施例100：5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-甲酸甲酯
[1288]
[1289] 将8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，39mg，0.105mmol)、2-甲基羧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(Aalen Chemical，Nanjing，China，49mg，0.186mmol)、氟化钾(22mg，0.379mmol)、Pd2(dba)3(7.7mg，
0.0085mmol)和四氟硼酸三丁基磷鎓(4.9mg，0.017mmol)在二 烷(0.6ml)中的混
合物在氩气下于密封微波管中、在室温搅拌20小时。反应未完全。因此，再次加入
Pd2(dba)3(7.7mg，0.0085mmol)和四氟硼酸三丁基磷鎓(4.9mg，0.017mmol)和2-甲基羧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(Combi-Blocks，San Diego，USA，15mg，0.186mmol)，将混合物用氩气吹扫，在室温再搅拌23小时。将反应混合物用EtOAc稀释。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物溶于MeOH，直接经制备型HPLC纯化(H2O(0.1％TFA)/CH3CN
95∶5至60∶30)。将含有产物的级分收集在一起，用NaHCO3(0.3g)碱化，然后浓缩。过滤所得悬液，滤饼用水洗涤，然后在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：
1
tR 2.45min(方法A)；M+H＝429MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.83-8.78(m，
1H)，8.20-8.12(m，3H)，8.11-8.06(m，1H)，8.05-7.98(m，1H)，7.69-7.62(m，1H)，3.92(s，
3H)，3.90(s，3H)，3.58(s，3H)，1.96(s，3H))。
0.0085mmol)和四氟硼酸三丁基磷鎓(4.9mg，0.017mmol)在二 烷(0.6ml)中的混
合物在氩气下于密封微波管中、在室温搅拌20小时。反应未完全。因此，再次加入
Pd2(dba)3(7.7mg，0.0085mmol)和四氟硼酸三丁基磷鎓(4.9mg，0.017mmol)和2-甲基羧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(Combi-Blocks，San Diego，USA，15mg，0.186mmol)，将混合物用氩气吹扫，在室温再搅拌23小时。将反应混合物用EtOAc稀释。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物溶于MeOH，直接经制备型HPLC纯化(H2O(0.1％TFA)/CH3CN
95∶5至60∶30)。将含有产物的级分收集在一起，用NaHCO3(0.3g)碱化，然后浓缩。过滤所得悬液，滤饼用水洗涤，然后在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：
1
tR 2.45min(方法A)；M+H＝429MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.83-8.78(m，
1H)，8.20-8.12(m，3H)，8.11-8.06(m，1H)，8.05-7.98(m，1H)，7.69-7.62(m，1H)，3.92(s，
3H)，3.90(s，3H)，3.58(s，3H)，1.96(s，3H))。
[1290] 实施例101：{4-[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-3-甲基-吡唑-1-基}-乙酸
[1291]
[1292] 将[4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-3-甲基-吡唑-1-基]-乙酸(步骤101.1.1b，161mg，0.387mmol)、2-甲氧基吡啶-5-硼酸
(Aldrich，Buchs，瑞士，77mg，0.503mmol)和PdCl2(PPh3)2(17mg，0.024mmol)在DMF(4.0ml)和1M K2CO3水溶液(1.16ml)中的混合物在氩气下于105℃搅拌1.25小时。将反应混合物冷却至室温。将混合物用MeOH+3滴TFA稀释，直接经制备型HPLC纯化(H2O(0.1％TFA)/CH3CN 95∶5至65∶35)。将含有产物的级分收集在一起，浓缩，然后冻干，得到标题化合
1
物，为TFA-盐和白色粉末。(HPLC：tR 2.38min(方法A)；M+H＝446MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)9.22(s，1H)，8.46(s，1H)，8.23-8.14(m，3H)，7.87-7.79(m，1H)，7.74-7.68(m，1H)，
6.94-6.88(m，1H)，5.15-4.98(m，2H)，3.89(s，3H)，3.60(s，3H)，1.97(s，3H))。
(Aldrich，Buchs，瑞士，77mg，0.503mmol)和PdCl2(PPh3)2(17mg，0.024mmol)在DMF(4.0ml)和1M K2CO3水溶液(1.16ml)中的混合物在氩气下于105℃搅拌1.25小时。将反应混合物冷却至室温。将混合物用MeOH+3滴TFA稀释，直接经制备型HPLC纯化(H2O(0.1％TFA)/CH3CN 95∶5至65∶35)。将含有产物的级分收集在一起，浓缩，然后冻干，得到标题化合
1
物，为TFA-盐和白色粉末。(HPLC：tR 2.38min(方法A)；M+H＝446MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)9.22(s，1H)，8.46(s，1H)，8.23-8.14(m，3H)，7.87-7.79(m，1H)，7.74-7.68(m，1H)，
6.94-6.88(m，1H)，5.15-4.98(m，2H)，3.89(s，3H)，3.60(s，3H)，1.97(s，3H))。
[1293] 步骤101.1.1b：[4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-3-甲基-吡唑-1-基]乙酸
[1294]
[1295] 向 冷 却 至0 ℃ 的 [4-(8-溴-2- 氧 代 -2，3-二 氢- 咪 唑 并[4，5-c] 喹啉-1-基)-3-甲基-吡唑-1-基]-乙酸(步骤101.1.2，422mg，1.050mmol)在DMF(6ml)中的混合物加入NaH 55％(92mg，2mmol)。除去冷却浴，将反应混合物在室温搅拌45分钟。
然后加入碘甲烷(0.132ml，2mmol)，将反应混合物搅拌1小时。反应未完全。因此再次加入NaH 55％(50mg，1.2mmol)，搅拌15分钟，之后加入碘甲烷(0.070ml，1.2mmol)，在室温再搅拌1小时。然后将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取(2x)，在有机层中发现酯副产物：[4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-3-甲基-吡唑-1-基]-乙酸甲酯(步骤101.1.1a)。
然后加入碘甲烷(0.132ml，2mmol)，将反应混合物搅拌1小时。反应未完全。因此再次加入NaH 55％(50mg，1.2mmol)，搅拌15分钟，之后加入碘甲烷(0.070ml，1.2mmol)，在室温再搅拌1小时。然后将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取(2x)，在有机层中发现酯副产物：[4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-3-甲基-吡唑-1-基]-乙酸甲酯(步骤101.1.1a)。
[1296] 将水层用4M HCl水溶液调节至pH 5。然后用正丁醇萃取混合物(2x)。将合并的有机层蒸发。残余物用DCM/MeOH稀释。混合物经硅藻土过滤，蒸发滤液，得到标题化合物，为橙色粘稠固体。(HPLC：tR 2.21min(方法A)；M+H＝416，418 Br-模式MS-ES)。
[1297] 步骤101.1.2：[4-(8-溴-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-3-甲基-吡唑-1-基]-乙酸
[1298]
[1299] 向[4-(8-溴-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-3-甲基-吡唑-1-基]-乙酸甲酯(步骤101.1.3，3.22g，7.73mmol)和四丁基铵(250mg，0.773mmol)在CH2Cl2(150ml)中的混合物加入1M NaOH水溶液(80ml)。将反应混合物在室温剧烈搅拌
4小时30分钟。分离有机层，水层用CH2Cl2洗涤(2x)，用浓HCl水溶液调节至pH 4，用正丁醇萃取(5x)。将合并的有机层用盐水洗涤，用HCl调至pH 4，蒸发至干。将残余物干法加载至Isolute，用水/1-丙醇3％洗涤，用乙腈/1-丙醇3％在反相硅胶柱上洗脱。向乙腈滤液加入水，浓缩溶液。过滤所形成的沉淀，用水洗涤，干燥，得到标题化合物，为黄色固体。
(HPLC：tR 2.08min(方法A)；M+H＝402，404Br-Pattern MS-ES)。
4小时30分钟。分离有机层，水层用CH2Cl2洗涤(2x)，用浓HCl水溶液调节至pH 4，用正丁醇萃取(5x)。将合并的有机层用盐水洗涤，用HCl调至pH 4，蒸发至干。将残余物干法加载至Isolute，用水/1-丙醇3％洗涤，用乙腈/1-丙醇3％在反相硅胶柱上洗脱。向乙腈滤液加入水，浓缩溶液。过滤所形成的沉淀，用水洗涤，干燥，得到标题化合物，为黄色固体。
(HPLC：tR 2.08min(方法A)；M+H＝402，404Br-Pattern MS-ES)。
[1300] 步骤101.1.3：[4-(8-溴-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-3-甲基-吡唑-1-基]-乙酸甲酯
[1301]
[1302] 标题化合物如步骤A.1-3所述，以类似方式合成，使用(4-氨基-3-甲基-吡唑-1-基)-乙酸甲酯(步骤101.1.4)，得到标题化合物，为绿色固体(HPLC：tR 2.35min(方法A))。
[1303] 步骤101.1.4：(4-氨基-3-甲基-吡唑-1-基)-乙酸甲酯
[1304]
[1305] 标题化合物如步骤A.2所述，以类似方式合成，从3-甲基-4-硝基-吡唑-1-基-乙酸甲酯(ChemCollect，Remscheid，德国)开始，得到标题化合物，为粉色油。
(HPLC：tR 0.96min(方法A)；M+H＝170MS-ES)。
(HPLC：tR 0.96min(方法A)；M+H＝170MS-ES)。
[1306] 实施例102：2-{4-[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-3-甲基-吡唑-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
[1307]
[1308] 将{4-[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-3-甲基-吡唑-1-基}-乙酸TFA盐(实施例101，60mg，0.107mmol)、
TPTU(128mg，0.430mmol)和DIPEA(0.094ml，0.537mmol)在DMA(1.5ml)中的混合物在氩气下于室温搅拌20分钟。然后加入二甲胺在THF中的2M溶液(Aldrich，Buchs，瑞士，
0.242ml，0.483mmol)，将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物直接经制备型HPLC纯化(H2O(0.1％TFA)/CH3CN 95∶5至50∶50)。将含有产物的级分收集在一起，用
NaHCO3(0.3g)碱化，然后浓缩。将所得层用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.57min(方法A)；M+H＝472MS-ES；
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.95(s，1H)，8.50-8.43(m，1H)，8.14-8.04(m，2H)，8.01-7.96(m，
1H)，7.95-7.90(m，1H)，7-77-7.71(m，1H)，6.87-6.81(m，1H)，5.25-5.09(m，2H)，3.86(s，
3H)，3.56(s，3H)，3.05(s，3H)，2.88(s，3H)，1.93(s，3H))。
TPTU(128mg，0.430mmol)和DIPEA(0.094ml，0.537mmol)在DMA(1.5ml)中的混合物在氩气下于室温搅拌20分钟。然后加入二甲胺在THF中的2M溶液(Aldrich，Buchs，瑞士，
0.242ml，0.483mmol)，将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物直接经制备型HPLC纯化(H2O(0.1％TFA)/CH3CN 95∶5至50∶50)。将含有产物的级分收集在一起，用
NaHCO3(0.3g)碱化，然后浓缩。将所得层用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.57min(方法A)；M+H＝472MS-ES；
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.95(s，1H)，8.50-8.43(m，1H)，8.14-8.04(m，2H)，8.01-7.96(m，
1H)，7.95-7.90(m，1H)，7-77-7.71(m，1H)，6.87-6.81(m，1H)，5.25-5.09(m，2H)，3.86(s，
3H)，3.56(s，3H)，3.05(s，3H)，2.88(s，3H)，1.93(s，3H))。
[1309] 实施例103.1：1-[1-(2-羟基-乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1310]
[1311] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-[1-(2-羟基-乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(步骤103.1.1，37.4mg，0.093mmol)和2-甲氧基吡啶-5-硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士，20mg，
0.131mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.42min(方法A)；M+H＝431MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.95(s，1H)，8.35(s，1H)，8.13(s，1H)，8.10-8.05(m，1H)，
7.95-7.88(m，1H)，7.81-7.75(m，1H)，7.51-7.46(m，1H)，6.93-6.86(m，1H)，5.00-4.94(m，
1H)，4.24-4.17(m，2H)，3.88(s，3H)，3.86-3.74(m，2H)，3.57(s，3H)，1.94(s，3H))。
0.131mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.42min(方法A)；M+H＝431MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.95(s，1H)，8.35(s，1H)，8.13(s，1H)，8.10-8.05(m，1H)，
7.95-7.88(m，1H)，7.81-7.75(m，1H)，7.51-7.46(m，1H)，6.93-6.86(m，1H)，5.00-4.94(m，
1H)，4.24-4.17(m，2H)，3.88(s，3H)，3.86-3.74(m，2H)，3.57(s，3H)，1.94(s，3H))。
[1312] 步骤103.1.1：8-溴-1-[1-(2-羟基-乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1313]
[1314] 将[4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-3-甲基-吡 唑-1-基]-乙 酸 甲酯(步 骤101.1.1a，60mg，0.139mmol)和 MeOH(0.021ml，
0.519mmol)在THF(1.5ml)中的混合物冷却至0℃。然后加入NaBH4(14mg，0.370mmol)，将反应混合物加热至50℃达30分钟。此后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20ml)淬灭，用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为浅黄色固体。(HPLC：tR 2.23min(方法A)；M+H＝402，404Br-模式MS-ES)。
0.519mmol)在THF(1.5ml)中的混合物冷却至0℃。然后加入NaBH4(14mg，0.370mmol)，将反应混合物加热至50℃达30分钟。此后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20ml)淬灭，用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为浅黄色固体。(HPLC：tR 2.23min(方法A)；M+H＝402，404Br-模式MS-ES)。
[1315] 或者，如对中间体A所述，从2-(4-氨基-3-甲基-吡唑-1-基)乙醇(步骤103.1.2)开始，以类似方式合成标题化合物。
[1316] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用6-乙氧基吡啶-3-硼酸(ABCR，Karlsruhe，德国)和8-溴-1-[1-(2-羟基-乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(步骤103.1.1)，合成以下实施例。
[1317]
[1318] 步骤103.1.2：2-(4-氨基-3-甲基-吡唑-1-基)-乙醇
[1319]
[1320] 向用冰浴冷却的3-甲基-4-硝基吡唑-1-基-乙酸甲酯(ChemCollect，Remscheid，德国，297mg，1.491mmol)在THF(12ml)中的溶液中加入1M氢化铝锂在THF中的溶液(1.5ml，1.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后加入更多的还原剂(0.75ml，
0.75mmol)，在室温搅拌2小时，(1.5ml，1.5mmol)，搅拌45分钟，(2ml，2mmol)，将反应混合物在室温搅拌17小时，然后用水淬灭，置于EtOAc中。过滤悬液，固体用EtOAc洗涤。滤液经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗棕色固体(HPLC：tR 0.85min(方法A)；M+H＝142MS-ES)。
0.75mmol)，在室温搅拌2小时，(1.5ml，1.5mmol)，搅拌45分钟，(2ml，2mmol)，将反应混合物在室温搅拌17小时，然后用水淬灭，置于EtOAc中。过滤悬液，固体用EtOAc洗涤。滤液经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗棕色固体(HPLC：tR 0.85min(方法A)；M+H＝142MS-ES)。
[1321] 实施例104：1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1322]
[1323] 向1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(实施例16.1，28mg，0.068mmol)在DMF(1ml)中的混合物加入NaH 55％(4mg，0.092mmol)，将混合物搅拌20分钟。然后加入碘甲烷(0.006ml，0.096mmol)，将反应混合物在室温再搅拌30分钟。此后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20ml)淬灭，用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物溶于DMA，直接经制备型HPLC纯化(H2O(0.1％TFA)/CH3CN95∶5至
65∶35)。将含有产物的级分收集在一起，用NaHCO3(0.3g)碱化，然后浓缩。过滤所得悬液，滤饼用水洗涤，然后在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.30min(方
1
法 A)；M+H ＝ 429MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.63(s，1H)，8.20(s，1H)，
8.15-8.10(m，1H)，7.98-7.93(m，1H)，7.92-7.87(m，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.49-7.44(m，
1H)，4.54-4.50(m，2H)，4.23-4.15(m，2H)，3.58(s，3H)，3.37(s，3H)，1.95(s，3H)，1.32(t，
3H))。
65∶35)。将含有产物的级分收集在一起，用NaHCO3(0.3g)碱化，然后浓缩。过滤所得悬液，滤饼用水洗涤，然后在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.30min(方
1
法 A)；M+H ＝ 429MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.63(s，1H)，8.20(s，1H)，
8.15-8.10(m，1H)，7.98-7.93(m，1H)，7.92-7.87(m，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.49-7.44(m，
1H)，4.54-4.50(m，2H)，4.23-4.15(m，2H)，3.58(s，3H)，3.37(s，3H)，1.95(s，3H)，1.32(t，
3H))。
[1324] 实施例105：1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1325]
[1326] 标题化合物如实施例104所述、以类似方式合成，使用8-(6-羟基甲基-吡啶-3-基)-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，
5-c]喹啉-2-酮(实施例16.3，26mg，0.061mmol)，得到标题化合物，为类-白色固体。
1
(HPLC：tR 2.39min( 方 法 A)；M+H ＝ 443MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，
8.68-8.59(m，1H)，8.27-8.20(m，1H)，8.17-8.09(m，1H)，7.99-7.85(m，2H)，7.59-7.51(m，
1H)，7.49-7.41(m，1H)，4.60-4.49(m，3H)，3.59(s，3H)，3.38(s，3H)，1.98(s，3H)，1.47(s，
6H))。
5-c]喹啉-2-酮(实施例16.3，26mg，0.061mmol)，得到标题化合物，为类-白色固体。
1
(HPLC：tR 2.39min( 方 法 A)；M+H ＝ 443MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，
8.68-8.59(m，1H)，8.27-8.20(m，1H)，8.17-8.09(m，1H)，7.99-7.85(m，2H)，7.59-7.51(m，
1H)，7.49-7.41(m，1H)，4.60-4.49(m，3H)，3.59(s，3H)，3.38(s，3H)，1.98(s，3H)，1.47(s，
6H))。
[1327] 实施例106：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1328]
[1329] 向1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-{1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(步骤106.1.1，95mg，
0.195mmol)在MeOH(2ml)中的混合物加入二 烷4M(0.248ml，0.993mmol)，将反应混合物在室温搅拌45分钟。然后蒸发反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液(20ml)淬灭，用DCM萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。残余物用MeOH+2滴TFA稀释，直接经制备型HPLC纯化(H2O(0.1％TFA)/CH3CN 95∶5至65∶35)。将含有产物的级分收集在一起，用NaHCO3碱化(0.3g)，然后浓缩。所得层用DCM萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.24min(方法A)；M+H
1
＝ 404MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.87(s，1H)，8.14-8.08(m，1H)，8.01-7.92(m，2H)，
7.82-7.75(m，1H)，7.52-7.47(m，1H)，7.39-7.35(m，1H)，4.96-4.89(m，1H)，4.17-4.11(m，
2H)，3.96(s，3H)，3.77-3.69(m，2H)，3.55(s，3H)，1.94(s，3H))。
0.195mmol)在MeOH(2ml)中的混合物加入二 烷4M(0.248ml，0.993mmol)，将反应混合物在室温搅拌45分钟。然后蒸发反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液(20ml)淬灭，用DCM萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。残余物用MeOH+2滴TFA稀释，直接经制备型HPLC纯化(H2O(0.1％TFA)/CH3CN 95∶5至65∶35)。将含有产物的级分收集在一起，用NaHCO3碱化(0.3g)，然后浓缩。所得层用DCM萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.24min(方法A)；M+H
1
＝ 404MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.87(s，1H)，8.14-8.08(m，1H)，8.01-7.92(m，2H)，
7.82-7.75(m，1H)，7.52-7.47(m，1H)，7.39-7.35(m，1H)，4.96-4.89(m，1H)，4.17-4.11(m，
2H)，3.96(s，3H)，3.77-3.69(m，2H)，3.55(s，3H)，1.94(s，3H))。
[1330] 步骤106.1.1：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1331]
[1332] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，80mg，
0.215mmol)和1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(步骤106.1.2，91mg，0.279mmol)，得到标题化合物，为红色粘稠油。未经进一步纯化用于下一步骤。(HPLC：tR2.66min(方法A)；M+H＝488MS-ES)[1333] 步骤106.1.2：1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，
3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
0.215mmol)和1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(步骤106.1.2，91mg，0.279mmol)，得到标题化合物，为红色粘稠油。未经进一步纯化用于下一步骤。(HPLC：tR2.66min(方法A)；M+H＝488MS-ES)[1333] 步骤106.1.2：1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，
3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
[1334]
[1335] 向4-碘-1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑(步骤106.1.3，8.50g，26.4mmol)在THF中的0℃、氩气下的溶液滴加iPrMgCl在THF中的2M溶液(26.4ml，
52.8mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。然后在0℃加入2-甲氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(Aldrich，Buchs，瑞士，6.25g，52.8mmol)。再次搅拌溶液，升温至室温达1小时。此后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(140ml)淬灭，用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。残余物经快速色谱法纯化(己烷/EtOAc 5％至45％)。合并含有产物的级分，蒸发至干，得到标题化合物，为无色油。(HPLC：tR 3.23min(方法A)；M+H＝323MS-ES)。
52.8mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。然后在0℃加入2-甲氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(Aldrich，Buchs，瑞士，6.25g，52.8mmol)。再次搅拌溶液，升温至室温达1小时。此后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(140ml)淬灭，用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。残余物经快速色谱法纯化(己烷/EtOAc 5％至45％)。合并含有产物的级分，蒸发至干，得到标题化合物，为无色油。(HPLC：tR 3.23min(方法A)；M+H＝323MS-ES)。
[1336] 步骤106.1.3：4-碘-1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑
[1337]
[1338] 向4-碘吡唑(Aldrich，Buchs，瑞士，10g，51.6mmol)和Cs2CO3(20.16g61.9mmol)的混合物加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(Aldrich，Buchs，瑞士，9.74ml，61.9mmol)。将反应混合物在70℃搅拌17小时。然后，将反应混合物用水(100ml)淬灭，用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物吸附在硅胶上，经快速色谱法纯化(己烷/EtOAc 0％至30％)。合并含有产物的级分，蒸发至干，得到标题化合物，为无色油。(HPLC：tR 3.12min(方法A)；M+H＝323MS-ES)。
[1339] 实施例107：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[6-(2-羟基-乙氧基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1340]
[1341] 向1-(1，3-二 甲 基 -1H-吡 唑-4- 基)-8-[6-(2-羟 基- 乙 基 氨 基)- 吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(实施例19，40mg，0.077mmol)在MeOH/THF＝1∶1(4ml)中的混合物在氮气下加入Pd/C 10％(20mg，0.026mmol)。将反应混合物在H2下、在室温处理22小时。反应未完全，再次加入Pd/C催化剂(20mg)，将混合物在H2、室温下搅拌22小时。将该步骤重复第三次。然后经硅藻土过滤悬液，用MeOH洗涤。蒸发滤液。将残余物溶于MeOH，直接经制备型HPLC纯化(H2O(0.1％TFA)/CH3CN95∶5至65∶35)。将含有产物的级分收集在一起，用NaHCO3(0.3g)碱化，然后浓缩。过滤所得悬液，滤饼用水洗涤，然后在高真空干燥，得到标题化合物，为白色固
1
体。(HPLC：tR 2.32min(方法A)；M+H＝431MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，
8.30-8.26(m，1H)，8.17-8.06(m，2H)，7.93-7.86(m，1H)，7.81-7.75(m，1H)，7.50-7.46(m，
1H)，6.97-6.91(m，1H)，4.80-4.86(m，1H)，4.34-4.28(m，2H)，3.92(s，3H)，3.75-3.69(m，
2H)，3.58(s，3H)，1.95(s，3H))。
1
体。(HPLC：tR 2.32min(方法A)；M+H＝431MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，
8.30-8.26(m，1H)，8.17-8.06(m，2H)，7.93-7.86(m，1H)，7.81-7.75(m，1H)，7.50-7.46(m，
1H)，6.97-6.91(m，1H)，4.80-4.86(m，1H)，4.34-4.28(m，2H)，3.92(s，3H)，3.75-3.69(m，
2H)，3.58(s，3H)，1.95(s，3H))。
[1342] 实施例108：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[6-(3-羟基-丙氧基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1343]
[1344] 标题化合物如实施例107所述、以类似方式合成，使用1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[6-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(实施例20，42mg，0.078mmol)，得到标题化合物，为白色固体。
1
(HPLC：tR 2.42min( 方 法 A)；M+H ＝ 445MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.95(s，1H)，
8.33-8.25(m，1H)，8.18-8.05(m，2H)，7.93-7.86(m，1H)，7.80-7.73(m，1H)，7.51-7.45(m，
1H)，6.97-6.89(m，1H)，4.57-4.50(m，1H)，4.41-4.31(m，2H)，3.93(s，3H)，3.61-3.52(m，
5H)，1.97(s，3H)，1.91-1.82(m，2H))。
1
(HPLC：tR 2.42min( 方 法 A)；M+H ＝ 445MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.95(s，1H)，
8.33-8.25(m，1H)，8.18-8.05(m，2H)，7.93-7.86(m，1H)，7.80-7.73(m，1H)，7.51-7.45(m，
1H)，6.97-6.89(m，1H)，4.57-4.50(m，1H)，4.41-4.31(m，2H)，3.93(s，3H)，3.61-3.52(m，
5H)，1.97(s，3H)，1.91-1.82(m，2H))。
[1345] 实施例109：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1346]
[1347] 将8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(步骤A.1，49mg，0.137mmol)、2-甲氧基吡啶-5-硼酸(Sigma-Aldrich，Buchs，瑞 士，26mg，0.170mmol) 和 PdCl2(PPh3)2(6mg，0.0085mmol) 在DMF(1.2ml) 和 1M K2CO3水溶液(0.343ml)中的混合物在氩气下于105℃搅拌1.5小时。将反应混合物冷
却至室温。将混合物用MeOH+3滴TFA稀释，直接经制备型HPLC纯化(H2O(0.1％ TFA)/CH3CN 95∶5至60∶40)。将含有产物的级分收集在一起，用NaHCO3(0.3g)碱化，然后浓缩。过滤所得悬液，滤饼用水洗涤，然后在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体。
(HPLC：tR 2.46min(方法A)；M+H＝387MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)11.66(s，br，1H)，
8.72(s，1H)，8.33-8.26(m，1H)，8.16-8.10(m，1H)，8.09-8.01(m，1H)，7.91-7.84(m，1H)，
7.81-7.74(m，1H)，7.51-7.43(m，1H)，6.98-6.91(m，1H)，3.90(s，3H)，3.87(s，3H)，1.95(s，
3H))。
却至室温。将混合物用MeOH+3滴TFA稀释，直接经制备型HPLC纯化(H2O(0.1％ TFA)/CH3CN 95∶5至60∶40)。将含有产物的级分收集在一起，用NaHCO3(0.3g)碱化，然后浓缩。过滤所得悬液，滤饼用水洗涤，然后在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体。
(HPLC：tR 2.46min(方法A)；M+H＝387MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)11.66(s，br，1H)，
8.72(s，1H)，8.33-8.26(m，1H)，8.16-8.10(m，1H)，8.09-8.01(m，1H)，7.91-7.84(m，1H)，
7.81-7.74(m，1H)，7.51-7.43(m，1H)，6.98-6.91(m，1H)，3.90(s，3H)，3.87(s，3H)，1.95(s，
3H))。
[1348] 实施例110：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1349]
[1350] 标题化合物如实施例109所述、以类似方式合成，使用2-乙氧基吡啶-5-硼酸(ABCR，Karlsruhe，德国，29mg，0.170mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：
1
tR 2.59min( 方 法 A)；M+H ＝ 401MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)11.67(s，br，1H)，
8.71(s，1H)，8.30-8.25(m，1H)，8.15-8.11(m，1H)，8.07-8.02(m，1H)，7.90-7.84(m，1H)，
7.79-7.73(m，1H)，7.49-7.44(m，1H)，6.95-6.88(m，1H)，4.33(q，2H)，3.89(s，3H)，1.95(s，
3H)，1.33(t，3H))。
1
tR 2.59min( 方 法 A)；M+H ＝ 401MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)11.67(s，br，1H)，
8.71(s，1H)，8.30-8.25(m，1H)，8.15-8.11(m，1H)，8.07-8.02(m，1H)，7.90-7.84(m，1H)，
7.79-7.73(m，1H)，7.49-7.44(m，1H)，6.95-6.88(m，1H)，4.33(q，2H)，3.89(s，3H)，1.95(s，
3H)，1.33(t，3H))。
[1351] 实施例111：8-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1352]
[1353] 标题化合物如实施例109所述、以类似方式合成，使用(3，4-二甲氧基苯基)硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士，31mg，0.167mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：1
tR 2.57min( 方 法 A)；M+H ＝ 416MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)11.67(s，br，1H)，
8.68(s，1H)，8.14-8.09(m，1H)，8.05-7.98(m，1H)，7.94-7.87(m，1H)，7.56-7.51(m，1H)，
7.12-7.07(m，1H)，7.07-7.00(m，1H)，6.97-6.92(m，1H)，3.88(s，3H)，3.83(s，3H)，3.78(s，
3H)，1.97(s，3H))。
tR 2.57min( 方 法 A)；M+H ＝ 416MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)11.67(s，br，1H)，
8.68(s，1H)，8.14-8.09(m，1H)，8.05-7.98(m，1H)，7.94-7.87(m，1H)，7.56-7.51(m，1H)，
7.12-7.07(m，1H)，7.07-7.00(m，1H)，6.97-6.92(m，1H)，3.88(s，3H)，3.83(s，3H)，3.78(s，
3H)，1.97(s，3H))。
[1354] 实施例112：5-[1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-甲酸酰胺
[1355]
[1356] 将1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(步骤112.1.1，34mg，
0.075mmol)、5-溴-吡啶-2-甲酸酰胺(Combi-Blocks，San Diego，USA，20mg，0.099mmol)和PdCl2(PPh3)2(3.5mg，0.005mmol)在DMF(0.9ml)和1MK2CO3水溶液(0.187ml)中的混合物在氩气下于105℃搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温。将混合物用MeOH+3滴TFA稀释，直接经制备型HPLC纯化(H2O(0.1％TFA)/CH3CN 97∶3至55∶45)。将含有产物的级分收集在一起，用NaHCO3(0.3g)碱化，然后浓缩。所得层用DCM萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.44min(方法A)；M+H
1
＝ 442MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.75-8.69(m，1H)，8.24-8.19(m，1H)，
8.18-8.07(m，2H)，8.07-7.98(m，3H)，7.75-7.67(m，1H)，7.61-7.56(m，1H)，4.61-4.48(m，
1H)，3.58(s，3H)，1.97(s，3H)，1.45(s，3H)，1.43(s，3H))。
0.075mmol)、5-溴-吡啶-2-甲酸酰胺(Combi-Blocks，San Diego，USA，20mg，0.099mmol)和PdCl2(PPh3)2(3.5mg，0.005mmol)在DMF(0.9ml)和1MK2CO3水溶液(0.187ml)中的混合物在氩气下于105℃搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温。将混合物用MeOH+3滴TFA稀释，直接经制备型HPLC纯化(H2O(0.1％TFA)/CH3CN 97∶3至55∶45)。将含有产物的级分收集在一起，用NaHCO3(0.3g)碱化，然后浓缩。所得层用DCM萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.44min(方法A)；M+H
1
＝ 442MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.75-8.69(m，1H)，8.24-8.19(m，1H)，
8.18-8.07(m，2H)，8.07-7.98(m，3H)，7.75-7.67(m，1H)，7.61-7.56(m，1H)，4.61-4.48(m，
1H)，3.58(s，3H)，1.97(s，3H)，1.45(s，3H)，1.43(s，3H))。
[1357] 步骤112.1.1：1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1358]
[1359] 将8-溴-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体G，100mg，0.250mmol)、二(频哪醇合)-二硼(Aldrich，Buchs，瑞士，78mg，0.3mmol)、醋酸钾(74mg，0.754mmol)和PdCl2(dppf)(8mg，0.011mmol)在二烷(1.1ml)和DMSO(0.02ml)中的混合物在用氩气吹扫的密闭微波管中于90℃搅拌7.5小时。然后将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤(2x)。有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。将残余物溶于DCM，经快速色谱法纯化(DCM/MeOH 0％至4％)。将含有产物的级分一起蒸发，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 2.16min(方法A)；M+H＝448MS-ES)。
[1360] 实施例113：1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-吡啶-2-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1361]
[1362] 标题化合物如实施例112所述，以类似方式合成，使用2-溴吡啶(Aldrich，Buchs，瑞士，0.009ml，0.093mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.49min(方1
法 A)；M+H ＝ 399MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.61-8.56(m，1H)，
8.28-8.23(m，1H)，8.23-8.19(m，1H)，8.13-8.06(m，2H)，7.88-7.81(m，1H)，7.69-7.63(m，
1H)，7.38-7.31(m，1H)，4.63-4.52(m，1H)，3.58(s，3H)，1.95(s，3H)，1.51(d，6H))。
法 A)；M+H ＝ 399MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.61-8.56(m，1H)，
8.28-8.23(m，1H)，8.23-8.19(m，1H)，8.13-8.06(m，2H)，7.88-7.81(m，1H)，7.69-7.63(m，
1H)，7.38-7.31(m，1H)，4.63-4.52(m，1H)，3.58(s，3H)，1.95(s，3H)，1.51(d，6H))。
[1363] 实施例114：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-吡啶-2-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1364]
[1365] 标题化合物如实施例112所述，以类似方式合成，使用1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(步骤114.1.1，34.5mg，0.082mmol)和2-溴吡啶(Aldrich，Buchs，瑞士，0.011ml，0.114mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.25min(方法 A)；M+H ＝ 371MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.67-8.61(m，1H)，8.30-8.24(m，1H)，8.17-8.06(m，3H)，7.94-7.86(m，1H)，7.67-7.61(m，1H)，7.39-7.32(m，
1H)，3.95(s，3H)，3.57(s，3H)，1.95(s，3H))。
1H)，3.95(s，3H)，3.57(s，3H)，1.95(s，3H))。
[1366] 步骤114.1.1：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1367]
[1368] 标题化合物如步骤112.1.1所述，以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，200mg，0.532mmol)，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR2.00min(方法A)；M+H＝
420MS-ES)。
420MS-ES)。
[1369] 实施例115：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-吡嗪-2-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1370]
[1371] 标题化合物如实施例112所述，以类似方式合成，使用1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，3-二氢-咪唑 并[4，5-c]喹啉-2-酮(步 骤114.1.1，33.5mg，0.080mmol)和2-溴吡 嗪(Synchem，Huddersfield，UK，17.2mg，0.108mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：
1
tR 2.34min(方法A)；M+H＝372MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.01(s，1H)，8.98(s，1H)，
8.72-8.70(m，1H)，8.62-8.60(m，1H)，8.32-8.28(m，1H)，8.16-8.13(m，3H)，3.94(s，3H)，
3.59(s，3H)，1.95(s，3H))。
1
tR 2.34min(方法A)；M+H＝372MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.01(s，1H)，8.98(s，1H)，
8.72-8.70(m，1H)，8.62-8.60(m，1H)，8.32-8.28(m，1H)，8.16-8.13(m，3H)，3.94(s，3H)，
3.59(s，3H)，1.95(s，3H))。
[1372] 实施例116：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1373]
[1374] 将新批次的1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(实施例36，45.4mg，0.111mmol)在1.5ml无水DMF中的混合物用55％NaH/油(6.0mg，0.138mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌20分钟，然后加入碘甲烷(0.009ml，138mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时。将反应混合物用MeOH+3滴TFA稀释，直接经制备型HPLC纯化(H2O(0.1％TFA)/
CH3CN 95∶5至60∶40)。将含有产物的级分收集在一起，用NaHCO3(0.3g)碱化，然后浓缩。过滤所得悬液，滤饼用水洗涤，然后在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色固
1
体。(HPLC：tR 2.62min(方法A)；M+H＝424MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.96(s，1H)，
8.38-8.36(m，1H)，8.18-8.16(m，1H)，8.13-8.09(m，1H)，8.06-8.04(m，1H)，7.99-7.95(m，
1H)，7.60-7.58(m，1H)，7.57-7.55(m，1H)，6.54-6.51(m，1H)，3.93(s，3H)，3.85(s，3H)，
3.58(s，3H)，1.97(s，3H))。
CH3CN 95∶5至60∶40)。将含有产物的级分收集在一起，用NaHCO3(0.3g)碱化，然后浓缩。过滤所得悬液，滤饼用水洗涤，然后在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色固
1
体。(HPLC：tR 2.62min(方法A)；M+H＝424MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.96(s，1H)，
8.38-8.36(m，1H)，8.18-8.16(m，1H)，8.13-8.09(m，1H)，8.06-8.04(m，1H)，7.99-7.95(m，
1H)，7.60-7.58(m，1H)，7.57-7.55(m，1H)，6.54-6.51(m，1H)，3.93(s，3H)，3.85(s，3H)，
3.58(s，3H)，1.97(s，3H))。
[1375] 实施例117：N-{3-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺
[1376]
[1377] 如对步骤62.1.2所述，以类似方式合成标题化合物，使用N-{3-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-苯基}-甲磺酰胺(实施例47)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.59min(方法A)；M+H
1
＝ 477MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.16-8.07(m，2H)，7.95-7.90(m，1H)，
7.60-7.56(m，1H)，7.54-7.48(m，1H)，7.47-7.40(m，3H)，3.90(s，3H)，3.57(s，3H)，3.29(s，
3H)，2.99(s，3H)，1.95(s，3H))。
1
＝ 477MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.16-8.07(m，2H)，7.95-7.90(m，1H)，
7.60-7.56(m，1H)，7.54-7.48(m，1H)，7.47-7.40(m，3H)，3.90(s，3H)，3.57(s，3H)，3.29(s，
3H)，2.99(s，3H)，1.95(s，3H))。
[1378] 实施例118.1：1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1379]
[1380] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体G，58.8mg，0.147mmol)和6-(N-boc-甲基氨基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯(Alfa Aesar，Heysham，UK，
58.8mg，0.176mmol)，得到boc保护的粗标题化合物，其在室温用三氟乙酸(1.5ml)处理25分钟，然后经制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体。(HPLC：tR 2.21min(方法 A)；M+H ＝ 428MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.23-8.14(m，2H)，
8.05-7.98(m，1H)，7.87-7.79(m，1H)，7.48-7.37(m，2H)，6.78-6.70(m，1H)，6.49-6.42(m，
1H)，4.61-4.50(m，1H)，3.56(s，3H)，2.77(d，3H)，1.95(d，3H)，1.51-1.45(m，6H))。
58.8mg，0.176mmol)，得到boc保护的粗标题化合物，其在室温用三氟乙酸(1.5ml)处理25分钟，然后经制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体。(HPLC：tR 2.21min(方法 A)；M+H ＝ 428MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.23-8.14(m，2H)，
8.05-7.98(m，1H)，7.87-7.79(m，1H)，7.48-7.37(m，2H)，6.78-6.70(m，1H)，6.49-6.42(m，
1H)，4.61-4.50(m，1H)，3.56(s，3H)，2.77(d，3H)，1.95(d，3H)，1.51-1.45(m，6H))。
[1381] 以对实施例118所述类似的方式，使用指定的中间体，合成以下实施例。
[1382]
[1383]
[1384] 实施例119：1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(5-甲基-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1385]
[1386] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体K)和
6-(N-boc-甲基氨基)-5-甲基吡啶-3-硼酸频哪醇酯(Combi-Blocks，San Diego，USA，
58.8mg，0.176mmol)，得到boc保护的粗标题化合物，其在室温用三氟乙酸(0.5ml)处理30分钟，然后经制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为类白色泡沫。(HPLC：tR 2.24min(方法
1
A)；M+H＝434MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.92(s，1H)，8.40(s，1H)，8.14-8.12(m，1H)，
8.05-8.03(m，1H)，7.90-7.85(m，1H)，7.38-7.37(m，2H)，6.28-6.20(br，1H)，4.01(s，3H)，
3.58(s，3H)，2.88(m，3H)，2.11(s，3H))。
6-(N-boc-甲基氨基)-5-甲基吡啶-3-硼酸频哪醇酯(Combi-Blocks，San Diego，USA，
58.8mg，0.176mmol)，得到boc保护的粗标题化合物，其在室温用三氟乙酸(0.5ml)处理30分钟，然后经制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为类白色泡沫。(HPLC：tR 2.24min(方法
1
A)；M+H＝434MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.92(s，1H)，8.40(s，1H)，8.14-8.12(m，1H)，
8.05-8.03(m，1H)，7.90-7.85(m，1H)，7.38-7.37(m，2H)，6.28-6.20(br，1H)，4.01(s，3H)，
3.58(s，3H)，2.88(m，3H)，2.11(s，3H))。
[1387] 实施例120：N-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-3-基}-甲磺酰胺
[1388]
[1389] 如对步骤75.1.3所述，以类似方式合成标题化合物，使用8-(5-氨基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]
喹啉-2-酮(实施例45，72mg，0.187mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：
1
tR 2.19min( 方 法 A)；M+H ＝ 464MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)10.20-10.15(m，1H)，
9.00(s，1H)，8.43-8.37(m，2H)，8.19-8.09(m，2H)，7.92-7.84(m，1H)，7.72-7.66(m，1H)，
7.61-7.56(m，1H)，3.88(s，3H)，3.58(s，3H)，3.11(s，3H)，1.96(s，3H))。
喹啉-2-酮(实施例45，72mg，0.187mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：
1
tR 2.19min( 方 法 A)；M+H ＝ 464MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)10.20-10.15(m，1H)，
9.00(s，1H)，8.43-8.37(m，2H)，8.19-8.09(m，2H)，7.92-7.84(m，1H)，7.72-7.66(m，1H)，
7.61-7.56(m，1H)，3.88(s，3H)，3.58(s，3H)，3.11(s，3H)，1.96(s，3H))。
[1390] 实施例121：N-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-甲磺酰胺
[1391]
[1392] 如对步骤62.1.2所述，以类似方式合成标题化合物，使用N-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-3-基}-甲磺酰胺(实施例120)，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR
1
2.28min(方 法A)；M+H ＝478MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.64-8.58(m，
2H)，8.17-8.12(m，2H)，8.03-7.97(m，1H)，7.92-7.88(m，1H)，7.63-7.59(m，1H)，3.88(s，
3H)，3.58(s，3H)，3.35(s，3H)，3.07(s，3H)，1.96(s，3H))。
1
2.28min(方 法A)；M+H ＝478MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.64-8.58(m，
2H)，8.17-8.12(m，2H)，8.03-7.97(m，1H)，7.92-7.88(m，1H)，7.63-7.59(m，1H)，3.88(s，
3H)，3.58(s，3H)，3.35(s，3H)，3.07(s，3H)，1.96(s，3H))。
[1393] 实 施 例 122：1-(1，3- 二 甲 基-1H-吡 唑 -4-基 )-8-(5-乙 基 氨 基- 吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1394]
[1395] 将8-(5-氨基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(实施例45，38mg，0.099mmol)、乙醛(Fluka，Buchs，瑞士，4.8mg，0.108mmol)在DCM(2ml)中的溶液在乙酸(0.02ml，3.54mmol)存在下在室温搅拌1.5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(52.2mg，0.246mmol)，将反应混合物在室温搅拌1.5小时，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用DCM萃取(2x)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物经制备型HPLC纯化(H2O(0.1％TFA)/CH3CN 95∶5至60∶40)。将含有产物的级分收集在一起，用NaHCO3(0.3g)碱化，然后浓缩，用NaCl饱和，用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：
1
tR 2.13min(方法A)；M+H＝414MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.13-8.08(m，
2H)，7.97-7.95(m，1H)，7.92-7.88(m，2H)，7.60-7.58(m，1H)，6.88-6.85(m，1H)，6.01(t，
1H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，3.15-3.06(m，2H)，1.95(s，3H)，1.21(t，3H))。
1
tR 2.13min(方法A)；M+H＝414MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.13-8.08(m，
2H)，7.97-7.95(m，1H)，7.92-7.88(m，2H)，7.60-7.58(m，1H)，6.88-6.85(m，1H)，6.01(t，
1H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，3.15-3.06(m，2H)，1.95(s，3H)，1.21(t，3H))。
[1396] 实 施 例 123：1-(1，3- 二 甲 基 -1H-吡 唑-4- 基)-3- 甲 基-8-[6-(2H- 四唑-5-基)-吡啶-3-基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1397]
[1398] 将5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-甲腈(步骤123.1.1，41.1mg，0.104mmol)、叠氮化钠(10mg，0.154mmol)和氯化铵(18mg，0.337mmol)在DMF(0.3ml)中的混合物密封，在120℃加热80分钟。将反应混合物用NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc洗涤(2x)。水层用1M HCl水溶液调节至pH 5，用二氯甲烷萃取(3x)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。粗产物经制备型HPLC纯化(H2O(0.1％TFA)/CH3CN 95∶5至65∶35)。将含有产物的级分收集在一起，冻干，得到标题化合物，为白色冻干物TFA盐。(HPLC：tR 2.34min(方法A)；M+H
1
＝ 439MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.18(s，1H)，8.90-8.85(m，1H)，8.37-8.32(m，1H)，
8.26-8.15(m，4H)，7.75-7.70(m，1H)，3.94(s，3H)，3.61(s，3H)，2.00(s，3H))。
1
＝ 439MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.18(s，1H)，8.90-8.85(m，1H)，8.37-8.32(m，1H)，
8.26-8.15(m，4H)，7.75-7.70(m，1H)，3.94(s，3H)，3.61(s，3H)，2.00(s，3H))。
[1399] 步骤123.1.1：5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-甲腈
[1400]
[1401] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和2-氰
基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(Frontier Scientific，Logan，USA)，得到标题化合物，为棕色固体。(HPLC：tR 2.42min(方法A)；M+H＝396MS-ES)。
基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(Frontier Scientific，Logan，USA)，得到标题化合物，为棕色固体。(HPLC：tR 2.42min(方法A)；M+H＝396MS-ES)。
[1402] 实施例124：5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-2-甲氧基-烟酸
[1403]
[1404] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和2-甲
氧基-3-(甲酯基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯(Combi-Blocks，San Diego，USA)，得到标题化合
1
物，为白色冻干物TFA盐。(HPLC：tR 2.31min(方法A)；M+H＝445MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)9.21(s，br，1H)，8.62-8.56(m，1H)，8.23-8.16(m，3H)，8.11-8.07(m，1H)，
7.62-7.57(m，1H)，3.96(s，3H)，3.93(s，3H)，3.59(s，3H)，1.94(s，3H))。
氧基-3-(甲酯基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯(Combi-Blocks，San Diego，USA)，得到标题化合
1
物，为白色冻干物TFA盐。(HPLC：tR 2.31min(方法A)；M+H＝445MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)9.21(s，br，1H)，8.62-8.56(m，1H)，8.23-8.16(m，3H)，8.11-8.07(m，1H)，
7.62-7.57(m，1H)，3.96(s，3H)，3.93(s，3H)，3.59(s，3H)，1.94(s，3H))。
[1405] 实施例125.1：5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-2-甲氧基-N-甲基-烟酰胺
[1406]
[1407] 向用冰浴冷却的5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-2-甲氧基-烟酸TFA盐(实施例124，60mg，
0.089mmol)在含DMF(0.005ml)的二氯甲烷(1.5ml)中的悬液加入草酰氯(0.038ml，
0.449mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后用冰浴冷却，用8M甲胺的乙醇溶液(2.5ml，20mmol)淬灭。5分钟搅拌后，将反应混合物蒸发至干，残余物经制备型HPLC纯化(H2O(0.1％TFA)/CH3CN 95∶5至65∶35)。将含有产物的级分收集在一起，用NaHCO3碱化，浓缩，过滤所形成的沉淀，用水洗涤，干燥，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR
1
2.45min(方 法A)；M+H ＝458MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.52-8.46(m，
1H)，8.35-8.27(m，1H)，8.19-8.07(m，3H)，7.99-7.93(m，1H)，7.56-7.51(m，1H)，4.00(s，
3H)，3.95(s，3H)，3.57(s，3H)，2.83(d，3H)，1.94(s，3H))。
0.089mmol)在含DMF(0.005ml)的二氯甲烷(1.5ml)中的悬液加入草酰氯(0.038ml，
0.449mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后用冰浴冷却，用8M甲胺的乙醇溶液(2.5ml，20mmol)淬灭。5分钟搅拌后，将反应混合物蒸发至干，残余物经制备型HPLC纯化(H2O(0.1％TFA)/CH3CN 95∶5至65∶35)。将含有产物的级分收集在一起，用NaHCO3碱化，浓缩，过滤所形成的沉淀，用水洗涤，干燥，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR
1
2.45min(方 法A)；M+H ＝458MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.52-8.46(m，
1H)，8.35-8.27(m，1H)，8.19-8.07(m，3H)，7.99-7.93(m，1H)，7.56-7.51(m，1H)，4.00(s，
3H)，3.95(s，3H)，3.57(s，3H)，2.83(d，3H)，1.94(s，3H))。
[1408] 以对实施例125.1所述类似的方式，使用氨，合成以下实施例。
[1409]
[1410] 实施例126：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1411]
[1412] 标题化合物如实施例118.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和2-(4-boc-哌嗪)吡啶-5-硼酸频哪醇酯(Combi-Blocks，San Diego，USA)，得到标题
1
化合物，为白色固体。(HPLC：tR 1.97min(方法A)；M+H＝455MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)8.91(s，1H)，8.30-8.25(m，1H)，8.14-8.11(m，1H)，8.07-8.01(m，1H)，
7.90-7.84(m，1H)，7.62-7.56(m，1H)，7.46-7.41(m，1H)，6.95-6.89(m，1H)，3.92(s，3H)，
3.57(s，3H)，3.53-3.46(m，4H)，2.86-2.76(m，4H)，1.95(s，3H))。
1
化合物，为白色固体。(HPLC：tR 1.97min(方法A)；M+H＝455MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)8.91(s，1H)，8.30-8.25(m，1H)，8.14-8.11(m，1H)，8.07-8.01(m，1H)，
7.90-7.84(m，1H)，7.62-7.56(m，1H)，7.46-7.41(m，1H)，6.95-6.89(m，1H)，3.92(s，3H)，
3.57(s，3H)，3.53-3.46(m，4H)，2.86-2.76(m，4H)，1.95(s，3H))。
[1413] 实施例127：8-(5-氨基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1414]
[1415] 将1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-甲氧基-5-硝基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(实施例66，50mg，0.112mmol)在5ml THF和5ml MeOH中的溶液在披钯碳10％存在下、在1.1巴氢下在室温搅拌5小时。将反应混合物经硅藻土过滤，催化剂用MeOH/THF洗涤。蒸发滤液，粗产物经制备型HPLC纯化(H2O(0.1％TFA)/CH3CN 95∶5至50∶50)。将含有产物的级分收集在一起，用NaHCO3碱化，浓缩，用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物，为浅黄色固
1
体。(HPLC：tR 2.29min(方法A)；M+H＝416MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.94(s，1H)，
8.12-8.10(m，1H)，8.08-8.05(m，1H)，7.76-7.72(m，1H)，7.47-7.45(m，1H)，7.43-7.41(m，
1H)，7.00-6.97(m，1H)，5.11(s，br，2H)，3.92(s，3H)，3.89(s，3H)，3.57(s，3H)，1.94(s，
3H))。
1
体。(HPLC：tR 2.29min(方法A)；M+H＝416MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.94(s，1H)，
8.12-8.10(m，1H)，8.08-8.05(m，1H)，7.76-7.72(m，1H)，7.47-7.45(m，1H)，7.43-7.41(m，
1H)，7.00-6.97(m，1H)，5.11(s，br，2H)，3.92(s，3H)，3.89(s，3H)，3.57(s，3H)，1.94(s，
3H))。
[1416] 实施例128.1：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-硫酮
[1417]
[1418] 将新批次的1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(实施例10.2，8mg，0.219mmol)和Lawesson′s试剂(98mg，0.242mmol)在二 烷(1ml)中的混合物在密闭小管中于100℃搅拌28小时。将
反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用DCM萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。将残余物溶于NMP，经制备型HPLC纯化(H2O(0.1％TFA)/CH3CN 95∶5至65∶35)。将含有产物的级分收集在一起，用NaHCO3(0.3g)碱化，然后浓缩。过滤所得悬液，滤饼用水洗涤，然后在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色固
1
体。(HPLC：tR 2.32min(方法A)；M+H＝387MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.21(s，1H)，
8.72-8.68(m，1H)，8.62-8.58(m，1H)，8.23-8.16(m，2H)，8.08-8.04(m，1H)，7.93-7.88(m，
1H)，7.56-7.48(m，2H)，3.97-3.93(m，6H)，1.92(s，3H))。
反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用DCM萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。将残余物溶于NMP，经制备型HPLC纯化(H2O(0.1％TFA)/CH3CN 95∶5至65∶35)。将含有产物的级分收集在一起，用NaHCO3(0.3g)碱化，然后浓缩。过滤所得悬液，滤饼用水洗涤，然后在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色固
1
体。(HPLC：tR 2.32min(方法A)；M+H＝387MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.21(s，1H)，
8.72-8.68(m，1H)，8.62-8.58(m，1H)，8.23-8.16(m，2H)，8.08-8.04(m，1H)，7.93-7.88(m，
1H)，7.56-7.48(m，2H)，3.97-3.93(m，6H)，1.92(s，3H))。
[1419] 以对实施例128.1所述类似的方式，使用实施例1.8作为起始物质，合成以下实施例。
[1420]
[1421] 实施例129：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1422]
[1423] 标题化合物如实施例116所述、以类似方式合成，使用1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(实施例99)，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR2.11min(方法A)；M+H1
＝ 424MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.47-8.45(m，1H)，8.18-8.16(m，1H)，
8.15-8.11(m，1H)，8.08-8.04(m，1H)，8.00-7.98(m，1H)，7.71-7.69(m，1H)，7.65-7.63(m，
1H)，6.59-6.57(m，1H)，3.92(s，3H)，3.89(s，3H)，3.59(s，3H)，1.97(s，3H))。
＝ 424MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.47-8.45(m，1H)，8.18-8.16(m，1H)，
8.15-8.11(m，1H)，8.08-8.04(m，1H)，8.00-7.98(m，1H)，7.71-7.69(m，1H)，7.65-7.63(m，
1H)，6.59-6.57(m，1H)，3.92(s，3H)，3.89(s，3H)，3.59(s，3H)，1.97(s，3H))。
[1424] 实施例130：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[2-(异丙基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1425]
[1426] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和异丙
基-甲基-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-胺(步骤130.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.24min(方法A)；M+H＝442MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.14-8.08(m，3H)，7.97-7.93(m，1H)，7.69-7.66(m，
1H)，6.69-6.66(m，1H)，6.56-6.53(m，1H)，4.90(hp，1H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，2.85(s，
3H)，1.96(s，3H)，1.17-1.11(m，6H))。
基-甲基-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-胺(步骤130.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.24min(方法A)；M+H＝442MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.14-8.08(m，3H)，7.97-7.93(m，1H)，7.69-7.66(m，
1H)，6.69-6.66(m，1H)，6.56-6.53(m，1H)，4.90(hp，1H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，2.85(s，
3H)，1.96(s，3H)，1.17-1.11(m，6H))。
[1427] 步骤130.1.1：异丙基-甲基-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-胺
[1428]
[1429] 如对步骤5.1.1-2所述，以类似方式合成标题化合物，使用4-溴-2-氯吡啶(Aldrich，Buchs，瑞士)和N-甲基异丙基胺(Aldrich，Buchs，瑞士)，得到标题化合物，为棕色油。(HPLC：tR 2.06min(方法A)；M+H＝277MS-ES)。
[1430] 实施例131：8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1431]
[1432] 标题化合物如实施例104所述、以类似方式合成，使用8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1-[1-(2-羟基-乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪
唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(实施例103.2)，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR
1
2.70min(方 法A)；M+H ＝459MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.28-8.26(m，
1H)，8.12-8.06(m，2H)，7.91-7.87(m，1H)，7.81-7.78(m，1H)，7.49-7.47(m，1H)，
6.90-6.87(m，1H)，4.37-4.29(m，4H)，3.71(q，2H)，3.58(s，3H)，3.12(s，3H)，1.97(s，3H)，
1.33(t，3H))。
唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(实施例103.2)，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR
1
2.70min(方 法A)；M+H ＝459MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.28-8.26(m，
1H)，8.12-8.06(m，2H)，7.91-7.87(m，1H)，7.81-7.78(m，1H)，7.49-7.47(m，1H)，
6.90-6.87(m，1H)，4.37-4.29(m，4H)，3.71(q，2H)，3.58(s，3H)，3.12(s，3H)，1.97(s，3H)，
1.33(t，3H))。
[1433] 实施例132：5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-2-甲氧基-烟腈
[1434]
[1435] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和2-甲
氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-烟腈(Combi-Blocks，San Diego，USA)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.60min(方法A)；M+H＝426MS-ES)。
氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-烟腈(Combi-Blocks，San Diego，USA)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.60min(方法A)；M+H＝426MS-ES)。
[1436] 实施例133：8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1-{3-甲基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1437]
[1438] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-{3-甲基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二氢-咪唑并[4，
5-c]喹啉-2-酮(步骤133.1.1)和6-乙氧基吡啶-3-硼酸(ABCR，Karlsruhe，德国)，得到
1
标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.27min(方法A)；M+H＝527MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)11.69(s，br，1H)，8.71(s，1H)，8.45-8.42(m，1H)，8.08-8.03(m，2H)，7.96-7.88(m，
2H)，7.74-7.71(m，1H)，6.81-6.67(m，1H)，5.27-5.11(m，2H)，4.32(q，2H)，3.58-3.38(m，
4H)，2.38-2.26(m，4H)，2.19(s，3H)，1.92(s，3H)，1.31(t，2H))。
5-c]喹啉-2-酮(步骤133.1.1)和6-乙氧基吡啶-3-硼酸(ABCR，Karlsruhe，德国)，得到
1
标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.27min(方法A)；M+H＝527MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)11.69(s，br，1H)，8.71(s，1H)，8.45-8.42(m，1H)，8.08-8.03(m，2H)，7.96-7.88(m，
2H)，7.74-7.71(m，1H)，6.81-6.67(m，1H)，5.27-5.11(m，2H)，4.32(q，2H)，3.58-3.38(m，
4H)，2.38-2.26(m，4H)，2.19(s，3H)，1.92(s，3H)，1.31(t，2H))。
[1439] 步骤133.1.：8-溴-1-{3-甲基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1440]
[1441] 将[4-(8-溴 -2-氧 代 -2，3-二 氢- 咪 唑 并 [4，5-c]喹 啉 -1-基)-3- 甲基-吡唑-1-基]-乙酸(步骤101.1.2，178mg，0.443mmol)、DIPE(0.232ml，1.33mmol)、TPTU(223mg，0.752mmol)在DMA(5ml)中的溶液在室温搅拌5分钟，然后加入N-甲基哌嗪(0.1ml，0.90mmol)。将反应混合物在室温搅拌19小时，然后加入N-甲基哌嗪(0.1ml，0.90mmol)，将反应混合物在室温搅拌25小时。反应混合物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 1.98min(方法A)；M+H＝484，486MS-ES)。
[1442] 实施例134：3-甲基-1-{3-甲基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-1H-吡唑-4-基}-8-苯基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1443]
[1444] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-3-甲基-1-{3-甲基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(步骤134.1.1)和苯基硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士)，得到标题化合物，为
1
白色固体。(HPLC：tR 2.32min(方法A)；M+H＝496MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.96(s，
1H)，8.11-8.07(m，2H)，7.96-7.92(m，1H)，7.81-7.79(m，1H)，7.69-7.65(m，2H)，
7.45-7.39(m，2H)，7.37-7.32(m，1H)，5.28-5.16(m，2H)，3.59-3.43(m，7H)，2.40-2.29(m，
4H)，2.20(s，3H)，1.92(s，3H))。
1
白色固体。(HPLC：tR 2.32min(方法A)；M+H＝496MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.96(s，
1H)，8.11-8.07(m，2H)，7.96-7.92(m，1H)，7.81-7.79(m，1H)，7.69-7.65(m，2H)，
7.45-7.39(m，2H)，7.37-7.32(m，1H)，5.28-5.16(m，2H)，3.59-3.43(m，7H)，2.40-2.29(m，
4H)，2.20(s，3H)，1.92(s，3H))。
[1445] 步骤134.1：8-溴-3-甲基-1-{3-甲基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1446]
[1447] 如对中间体A所述，以类似方式合成标题化合物，使用8-溴-1-{3-甲基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二氢-咪唑
并[4，5-c]喹啉-2-酮(步骤133.1.1)，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR
2.06min(方法A)；M+H＝498，500MS-ES)。
并[4，5-c]喹啉-2-酮(步骤133.1.1)，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR
2.06min(方法A)；M+H＝498，500MS-ES)。
[1448] 实施例135：N-乙基-N-甲基-2-[3-甲基-4-(3-甲基-2-氧代-8-苯基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-吡唑-1-基]-乙酰胺
[1449]
[1450] 标题化合物如实施例134所述、以类似方式合成，使用N-乙基-N-甲基胺(Aldrich，Buchs，瑞士)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.76min(方法A)；M+H
1
＝ 455MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，500MHz)8.98(s，1H)，8.14-8.09(m，2H)，7.98-7.94(m，1H)，
7.83-7.81(m，1H)，7.72-7.68(m，2H)，7.47-7.42(m，2H)，7.38-7.34(m，1H)，5.25-5.15(m，
2H)，3.60(s，3H)，3.48-3.36(m，2H)，3.05和2.90(2 x s，3H)，1.93和1.93(2 x s，3H)，1.20和1.08(2 x t，3H))。
1
＝ 455MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，500MHz)8.98(s，1H)，8.14-8.09(m，2H)，7.98-7.94(m，1H)，
7.83-7.81(m，1H)，7.72-7.68(m，2H)，7.47-7.42(m，2H)，7.38-7.34(m，1H)，5.25-5.15(m，
2H)，3.60(s，3H)，3.48-3.36(m，2H)，3.05和2.90(2 x s，3H)，1.93和1.93(2 x s，3H)，1.20和1.08(2 x t，3H))。
[1451] 实施例136：2-{4-[8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-3-甲基-吡唑-1-基}-N-乙基-N-甲基-乙酰胺
[1452]
[1453] 标题化合物如实施例135所述、以类似方式合成，使用6-乙氧基吡啶-3-硼酸(ABCR，Karlsruhe，德国)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.70min(方法A)；M+H1
＝ 500MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.95(s，1H)，8.46-8.43(m，1H)，8.11-8.05(m，2H)，
8.00-7.91(m，2H)，7.74-7.71(m，1H)，6.77-6.82(m，1H)，5.24-5.10(m，2H)，4.36-4.28(m，
2H)，3.57(s，3H)，3.46-3.30(m，2H)，3.02和 2.86(2 x s，3H)，1.92 和 1.91(2 x s，3H)，
1.31(t，3H)，1.18和1.03(2 x t，3H))。
＝ 500MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.95(s，1H)，8.46-8.43(m，1H)，8.11-8.05(m，2H)，
8.00-7.91(m，2H)，7.74-7.71(m，1H)，6.77-6.82(m，1H)，5.24-5.10(m，2H)，4.36-4.28(m，
2H)，3.57(s，3H)，3.46-3.30(m，2H)，3.02和 2.86(2 x s，3H)，1.92 和 1.91(2 x s，3H)，
1.31(t，3H)，1.18和1.03(2 x t，3H))。
[1454] 实施例137：N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-2-[3-甲基-4-(3-甲基-2-氧代-8-苯基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-吡唑-1-基]-乙酰胺
[1455]
[1456] 标题化合物如实施例134所述、以类似方式合成，使用N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基胺(ABCR，Karlsruhe，德国)，得到标题化合物，为白色泡沫。(HPLC：tR 2.73min(方1
法 A)；M+H ＝ 485MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，500MHz)8.96(s，1H)，8.12-8.07(m，2H)，
7.97-7.93(m，1H)，7.82-7.79(m，1H)，7.70-7.65(m，2H)，7.45-7.40(m，2H)，7.38-7.32(m，
1H)，5.28-5.15(m，2H)，3.62-3.44(m，7H)，3.33和3.26(2 x s，3H)，3.09和2.93(2 x s，
3H)，1.92和1.91(2 x s，3H))。
法 A)；M+H ＝ 485MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，500MHz)8.96(s，1H)，8.12-8.07(m，2H)，
7.97-7.93(m，1H)，7.82-7.79(m，1H)，7.70-7.65(m，2H)，7.45-7.40(m，2H)，7.38-7.32(m，
1H)，5.28-5.15(m，2H)，3.62-3.44(m，7H)，3.33和3.26(2 x s，3H)，3.09和2.93(2 x s，
3H)，1.92和1.91(2 x s，3H))。
[1457] 实施例138：1-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代-乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1458]
[1459] 标题化合物如实施例134所述、以类似方式合成，使用氮杂环丁烷(Fluka，Buchs，瑞士)和6-乙氧基吡啶-3-硼酸(ABCR，Karlsruhe，德国)，得到标题化合物，为白色固1
体。(HPLC：tR 2.62min(方法A)；M+H＝498MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，500MHz)8.95(s，1H)，
8.41-8.39(m，1H)，8.13-8.07(m，2H)，7.95-7.88(m，2H)，7.61-7.63(m，1H)，6.86-6.82(m，
1H)，4.94-4.84(m，2H)，4.34(q，2H)，4.27-4.15(m，2H)，3.99-3.88(m，2H)，3.58(s，3H)，
2.28-2.14(m，2H)，1.94(s，3H)，1.33(t，3H))。
体。(HPLC：tR 2.62min(方法A)；M+H＝498MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，500MHz)8.95(s，1H)，
8.41-8.39(m，1H)，8.13-8.07(m，2H)，7.95-7.88(m，2H)，7.61-7.63(m，1H)，6.86-6.82(m，
1H)，4.94-4.84(m，2H)，4.34(q，2H)，4.27-4.15(m，2H)，3.99-3.88(m，2H)，3.58(s，3H)，
2.28-2.14(m，2H)，1.94(s，3H)，1.33(t，3H))。
[1460] 实 施 例 139：N，N- 二 乙 基-2-{3- 甲 基 -4-[3-甲 基 -8-(6-甲 基 - 吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-吡唑-1-基}-乙酰胺
[1461]
[1462] 标题化合物如实施例134所述、以类似方式合成，使用二甲基胺(Fluka，Buchs，瑞士)和2-甲基吡啶-5-硼酸(Frontier Scientific，Logan，USA)，得到标题化合物，为白色1
泡沫。(HPLC：tR 2.21min(方法A)；M+H＝484MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，500MHz)8.97(s，1H)，
8.71-8.69(m，1H)，8.13-8.08(m，2H)，7.97-7.92(m，2H)，7.80-7.78(m，1H)，7.28-7.25(m，
1H)，5.21-5.09(m，2H)，3.59(s，3H)，3.44-3.28(m，7H)，1.93(s，3H)，1.20(t，3H)，1.05(t，
3H))。
泡沫。(HPLC：tR 2.21min(方法A)；M+H＝484MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，500MHz)8.97(s，1H)，
8.71-8.69(m，1H)，8.13-8.08(m，2H)，7.97-7.92(m，2H)，7.80-7.78(m，1H)，7.28-7.25(m，
1H)，5.21-5.09(m，2H)，3.59(s，3H)，3.44-3.28(m，7H)，1.93(s，3H)，1.20(t，3H)，1.05(t，
3H))。
[1463] 实施例140.1：N-乙基-N-甲基-2-{3-甲基-4-[3-甲基-2-氧代-8-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-吡唑-1-基}-乙酰
胺
胺
[1464]
[1465] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用2-[4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-3-甲基-吡唑-1-基]-N-乙基-N-甲基-乙酰胺(中间体P)和2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(Frontier Scientific，Logan，USA，37mg，0.132mmol)，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 2.53min(方法A)；M+H1
＝ 526MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)cis&trans amide 8.92(s，1H)，8.59-8.55(m，2H)，
8.08-8.01(m，2H)，7.88-7.84(m，1H)，7.68-7.63(m，1H)，5.23-5.15(m，1H)，5.11-5.04(m，
1H)，3.57(s，3H)，3.53-3.21(m，6H)，3.01，2.83(2x s，3H)，1.97-1.89(m，4H)，1.94，
1.93(2xs，3H)，1.17，0.99(2x t，3H))。
＝ 526MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)cis&trans amide 8.92(s，1H)，8.59-8.55(m，2H)，
8.08-8.01(m，2H)，7.88-7.84(m，1H)，7.68-7.63(m，1H)，5.23-5.15(m，1H)，5.11-5.04(m，
1H)，3.57(s，3H)，3.53-3.21(m，6H)，3.01，2.83(2x s，3H)，1.97-1.89(m，4H)，1.94，
1.93(2xs，3H)，1.17，0.99(2x t，3H))。
[1466] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯和指定的中间体，合成以下实施例。
[1467]
[1468] 实施例141.1：8-(5-氟-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1469]
[1470] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体H)和
[3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺(步骤141.1.1)，得到标题化合物，为黄色泡沫。(HPLC：tR 2.15min(方法A)；M+H＝432MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.92(s，1H)，8.05-7.99(m，2H)，7.89-7.84(m，1H)，7.41-7.36(m，
1H)，7.35-7.33(m，1H)，6.92-6.86(m，1H)，3.83(s，3H)，3.58(s，3H)，2.88(d，3H)，2.07(s，
3H)，1.91(s，3H))。
[3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺(步骤141.1.1)，得到标题化合物，为黄色泡沫。(HPLC：tR 2.15min(方法A)；M+H＝432MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.92(s，1H)，8.05-7.99(m，2H)，7.89-7.84(m，1H)，7.41-7.36(m，
1H)，7.35-7.33(m，1H)，6.92-6.86(m，1H)，3.83(s，3H)，3.58(s，3H)，2.88(d，3H)，2.07(s，
3H)，1.91(s，3H))。
[1471] 步骤141.1.1：[3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺
[1472]
[1473] 将(5-溴-3-氟-吡啶-2-基)-甲基-胺(步骤141.1.2，1.255mmol)、二(频哪醇合)-二硼(1.381mmol)、乙酸钾(3.77mmol)和PdCl2(dppf)(0.063mmol)在二 烷
(7ml)中的混合物在用氩气吹扫的密封小瓶中于90℃搅拌15小时。然后将反应混合物用甲苯(7ml)稀释，超声，过滤。固体残余物用热甲苯洗涤，蒸发滤液至干，得到粗标题产物，为棕色油。(HPLC：tR 3.68min(方法A)；M+H＝253MS-ES)。
(7ml)中的混合物在用氩气吹扫的密封小瓶中于90℃搅拌15小时。然后将反应混合物用甲苯(7ml)稀释，超声，过滤。固体残余物用热甲苯洗涤，蒸发滤液至干，得到粗标题产物，为棕色油。(HPLC：tR 3.68min(方法A)；M+H＝253MS-ES)。
[1474] 步骤141.1.2：(5-溴-3-氟-吡啶-2-基)-甲基-胺
[1475]
[1476] 将5-溴-2，3-二氟吡啶(Matrix，Columbia，USA，2.53mmol)和8M甲胺EtOH溶液(Aldrich，Buchs，瑞士，2ml，16mmol)的混合物密封在小瓶中，用微波照射在100℃加热30分钟。将经冷却的反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题产物，为类-白色固体。(HPLC：tR 1.94min(方法A)；M+H＝205，207，M-H＝203，205MS-ES)。
[1477] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用[3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺(步骤141.1.1)和指定的中间体，合成以下实施例。
[1478]
[1479]
[1480] 实施例142.1：8-(6-氨基-5-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1481]
[1482] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体H)和
3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基胺(步骤
142.1.1)，得到标题化合物，为黄色泡沫。(HPLC：tR 2.07min(方法A)；M+H＝418MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.92(s，1H)，8.05-8.01(m，1H)，7.91-7.84(m，2H)，7.47-7.42(m，
1H)，7.35-7.32(m，1H)，6.49(s，2H)，3.83(s，3H)，3.58(s，3H)，2.07(s，3H)，1.90(s，3H))。
3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基胺(步骤
142.1.1)，得到标题化合物，为黄色泡沫。(HPLC：tR 2.07min(方法A)；M+H＝418MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.92(s，1H)，8.05-8.01(m，1H)，7.91-7.84(m，2H)，7.47-7.42(m，
1H)，7.35-7.32(m，1H)，6.49(s，2H)，3.83(s，3H)，3.58(s，3H)，2.07(s，3H)，1.90(s，3H))。
[1483] 步骤142.1.1：3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基胺
[1484]
[1485] 如对步骤141.1.1-2所述，以类似方式合成标题化合物，使用2M氨的异丙醇溶液(Aldrich，Buchs，瑞士)，加热至195℃(在HPLC条件下不稳定(方法A)；M+H＝239MS-ES)。
[1486] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基胺(步骤142.1.1)和指定的中间体，合成以下实施例。
[1487]
[1488] 实施例143：3-甲基-8-(6-三氘代甲基氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1489]
[1490] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体H，0.104mmol)和三氘代甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基]-胺(步骤143.1.1)，得到标题化合物，为黄色泡沫。(HPLC：tR 2.53min(方法A)；
1
M+H ＝ 485MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.94(s，1H)，8.51-8.49(m，1H)，8.08-8.04(m，
1H)，7.96-7.92(m，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.39-7.36(m，1H)，6.74(s，br，1H)，3.80(s，3H)，
3.58(s，3H)，2.08(s，3H)，1.89(s，3H))。
1
M+H ＝ 485MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.94(s，1H)，8.51-8.49(m，1H)，8.08-8.04(m，
1H)，7.96-7.92(m，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.39-7.36(m，1H)，6.74(s，br，1H)，3.80(s，3H)，
3.58(s，3H)，2.08(s，3H)，1.89(s，3H))。
[1491] 步骤143.1.1：三氘代甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基]-胺
[1492]
[1493] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用(5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-三氘代甲基-胺(步骤143.1.2，0.833mmol)，得到标题化合物，为粗棕色油。(在HPLC条件下降解(方法A)；M+H＝306MS-ES)。
[1494] 步骤143.1.2：(5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-三氘代甲基-胺.
[1495]
[1496] 向用冰浴冷却的5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(步骤25.1.2，1.66mmol)在DMF中的溶液加入55％氢化钠/油(1.66mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后加入d3-碘甲烷(Aldrich，Buchs，瑞士，1.66mmol)，将反应混合物在室温搅拌30分钟，将所形成的浆液在室温超声30分钟。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(3x)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。残余物经快速色谱法纯化(己烷/CH2Cl2 1∶1至1∶8)，得到标题化合物，为油(HPLC：tR3.30min(方法A)；M+H＝258，260MS-ES)。
[1497] 实施例144.1：3-甲基-8-(6-甲基氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1498]
[1499] 标题化合物如实施例143所述、以类似方式合成，使用碘甲烷代替d3-碘甲烷，得到标题化合物，为黄色膜。(HPLC：tR 2.53min(方法A)；M+H＝482MS-ES；
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.94(s，1H)，8.51-8.49(m，1H)，8.08-8.04(m，1H)，7.96-7.92(m，
1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.38-7.36(m，1H)，6.77(q，1H)，3.79(s，3H)，3.58(s，3H)，2.92(d，
3H)，2.07(s，3H)，1.89(s，3H))。
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.94(s，1H)，8.51-8.49(m，1H)，8.08-8.04(m，1H)，7.96-7.92(m，
1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.38-7.36(m，1H)，6.77(q，1H)，3.79(s，3H)，3.58(s，3H)，2.92(d，
3H)，2.07(s，3H)，1.89(s，3H))。
[1500] 以对实施例144.1所述类似的方式，使用指定的中间体，合成以下实施例。
[1501]
[1502]
[1503] 实施例145.1：8-(6-乙基氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1504]
[1505] 标题化合物如实施例143所述、以类似方式合成，使用碘乙烷代替d3碘甲烷，得到标题化合物，为黄色泡沫。(HPLC：tR 2.74min(方法A)；M+H＝496MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.94(s，1H)，8.50-8.47(m，1H)，8.08-8.03(m，1H)，7.96-7.91(m，
1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.37-7.34(m，1H)，6.74(t，1H)，3.79(s，3H)，3.58(s，3H)，3.49(qt，
2H)，2.08(s，3H)，1.89(s，3H)，1.14(t，3H))。
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.94(s，1H)，8.50-8.47(m，1H)，8.08-8.03(m，1H)，7.96-7.91(m，
1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.37-7.34(m，1H)，6.74(t，1H)，3.79(s，3H)，3.58(s，3H)，3.49(qt，
2H)，2.08(s，3H)，1.89(s，3H)，1.14(t，3H))。
[1506] 以对实施例145.1所述类似的方式，使用指定的中间体，合成以下实施例。
[1507]
[1508] 实施例146.1：8-(5-氯-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1509]
[1510] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，
0.107mmol)和[3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡
啶-2-基]-甲基-胺(步骤146.1.1)，得到标题化合物，为黄色泡沫。(HPLC：tR2.53min(方法 A)；M+H ＝ 485MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.91(s，1H)，8.24-8.21(m，1H)，
8.15(s，1H)，8.06-8.01(m，1H)，7.92-7.87(m，1H)，7.62-7.57(m，1H)，7.40-7.37(m，1H)，
6.81-6.76(m，1H)，3.95(s，3H)，3.57(s，3H)，2.89(d，3H)，1.95(s，3H))。
0.107mmol)和[3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡
啶-2-基]-甲基-胺(步骤146.1.1)，得到标题化合物，为黄色泡沫。(HPLC：tR2.53min(方法 A)；M+H ＝ 485MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.91(s，1H)，8.24-8.21(m，1H)，
8.15(s，1H)，8.06-8.01(m，1H)，7.92-7.87(m，1H)，7.62-7.57(m，1H)，7.40-7.37(m，1H)，
6.81-6.76(m，1H)，3.95(s，3H)，3.57(s，3H)，2.89(d，3H)，1.95(s，3H))。
[1511] 步骤146.1.1：[3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺
[1512]
[1513] 如对步骤141.1-2所述，以类似方式合成标题化合物，使用5-溴-2，3-二氯吡啶(Asymchem Laboratories，Morrisville，NC，USA)，加热至150℃，代替5-溴-2，3-二氟吡啶，得到标题化合物，为棕色粗油。(HPLC：tR1.62min(方法A)；M+H＝269MS-ES)。
[1514] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用[3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺和指定的中间体，合成以下实施例。
[1515]
[1516] 实施例147：8-(5-氯-6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1517]
[1518] 标题化合物如实施例146.1所述、以类似方式合成，使用2M乙胺的MeOH溶液(Aldrich，Buchs，瑞士)代替甲胺，得到标题化合物，为米色泡沫。(HPLC：tR 2.35min(方法A)；M+H＝448MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.92(s，1H)，8.22-8.20(m，1H)，8.16(s，1H)，8.05-8.01(m，1H)，7.91-7.87(m，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.39-7.36(m，1H)，6.74(t，1H)，
3.94(s，3H)，3.57(s，3H)，3.43(qt，2H)，1.94(s，3H)，1.15(t，3H))。
3.94(s，3H)，3.57(s，3H)，3.43(qt，2H)，1.94(s，3H)，1.15(t，3H))。
[1519] 实施例148：8-(6-氨基-5-氯-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1520]
[1521] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体H，0.075mmol)和3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基胺(步骤
148.1.1)，得到标题化合物，为黄色泡沫。(HPLC：tR 2.53min(方法A)；M+H＝485MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.94(s，1H)，8.51-8.49(m，1H)，8.08-8.04(m，1H)，7.96-7.92(m，
1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.39-7.36(m，1H)，6.74(s，br，2H)，3.80(s，3H)，3.58(s，3H)，
2.08(s，3H)，1.89(s，3H))。
148.1.1)，得到标题化合物，为黄色泡沫。(HPLC：tR 2.53min(方法A)；M+H＝485MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.94(s，1H)，8.51-8.49(m，1H)，8.08-8.04(m，1H)，7.96-7.92(m，
1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.39-7.36(m，1H)，6.74(s，br，2H)，3.80(s，3H)，3.58(s，3H)，
2.08(s，3H)，1.89(s，3H))。
[1522] 步骤148.1.1：3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基胺
[1523]
[1524] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用2-氨基-5-溴-3-氯吡啶(Beta Pharma，New Haven，CT，USA)，得到标题化合物，为粗粘稠黑色固体。(在HPLC条件下降解：tR 1.44min(方法A)；M+H＝255MS-ES)。
[1525] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基胺和指定的中间体，合成以下实施例。
[1526]
[1527] 实施例149：8-(5-氨基-6-氟-吡啶-3-基)-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1528]
[1529] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间
体G，0.098mmol)和2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基胺(步骤149.1.1)，得到标题化合物，为黄色泡沫。(HPLC：tR 2.53min(方法A)；
1
M+H ＝ 485MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.20(s，1H)，8.12-8.08(m，1H)，
7.76-7.72(m，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.29-7.23(m，2H)，5.57(s，br，2H)，4.54(hp，1H)，
3.58(s，3H)，1.95(s，3H)，1.44(d，6H))。
体G，0.098mmol)和2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基胺(步骤149.1.1)，得到标题化合物，为黄色泡沫。(HPLC：tR 2.53min(方法A)；
1
M+H ＝ 485MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.20(s，1H)，8.12-8.08(m，1H)，
7.76-7.72(m，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.29-7.23(m，2H)，5.57(s，br，2H)，4.54(hp，1H)，
3.58(s，3H)，1.95(s，3H)，1.44(d，6H))。
[1530] 步骤149.1.1：2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基胺
[1531]
[1532] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用3-氨基-5-溴-2-氟吡啶(Matrix Scientific，Columbia，SC，USA)，得到标题化合物，为粗粘稠黑色固体。(在HPLC条件下降解(方法A)；M+H＝239MS-ES)。
[1533] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基胺和指定的中间体，合成以下实施例。
[1534]
[1535] 实施例150.1：1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-氟-5-甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1536]
[1537] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体F，0.078mmol)和[2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡
啶-3-基]-甲基-胺(步骤150.1.1)，得到标题化合物，为黄色泡沫。(HPLC：tR2.53min(方
1
法 A)；M+H ＝ 485MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.16(s，1H)，8.11-8.07(m，
1H)，7.95-7.90(m，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.42-7.39(m，1H)，7.01-6.97(m，1H)，6.08(q，br，1H)，4.15(q，2H)，3.58(s，3H)，2.80(d，3H)，1.97(s，3H)，1.37(t，3H))。
啶-3-基]-甲基-胺(步骤150.1.1)，得到标题化合物，为黄色泡沫。(HPLC：tR2.53min(方
1
法 A)；M+H ＝ 485MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.16(s，1H)，8.11-8.07(m，
1H)，7.95-7.90(m，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.42-7.39(m，1H)，7.01-6.97(m，1H)，6.08(q，br，1H)，4.15(q，2H)，3.58(s，3H)，2.80(d，3H)，1.97(s，3H)，1.37(t，3H))。
[1538] 步骤150.1.1：[2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-甲基-胺
[1539]
[1540] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用5-溴-2-氟-3-甲基氨基吡啶(步骤150.1.2)，得到标题化合物，为黑色粗油。(在HPLC条件下降解：tR 1.70min(方法A)；M+H＝239MS-ES)。
[1541] 步骤150.1.2：(5-溴-2-氟-吡啶-3-基)-甲基-胺
[1542]
[1543] 将3-氨基-5-溴-2-氟吡啶(Matrix Scientific，Columbia，SC，USA，1.571mmol)在DMF(3ml)和55％NaH/油(1.571mmol)中的混合物在室温搅拌15分钟。加入碘甲烷(Aldrich，Buchs，瑞士，1.571mmol)，将反应混合物在室温搅拌13小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤(4x)，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物吸附在硅胶上，经快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc 0％至40％)。将含有第一洗脱产物的级分蒸发，得到(5-溴-2-氟-吡啶-3-基)-二甲基-胺，为橙色油(HPLC：tR 3.15min(方法A)；M+H＝
219，221MS-ES)，将含有第二洗脱产物的级分蒸发，得到标题化合物，为红色固体(HPLC：tR
2.90min(方法A)；M+H＝205，207MS-ES)。
219，221MS-ES)，将含有第二洗脱产物的级分蒸发，得到标题化合物，为红色固体(HPLC：tR
2.90min(方法A)；M+H＝205，207MS-ES)。
[1544] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用[2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-甲基-胺和指定的中间体，合成以下实施例。
[1545]
[1546] 实施例151：8-(5-二甲基氨基-6-氟-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1547]
[1548] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间
体G，0.098mmol)和[2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-二甲基-胺(步骤151.1.1)，得到标题化合物，为黄色泡沫。(HPLC：
1
tR2.59min(方法A)；M+H＝432MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.13-8.08(m，
2H)，7.99-7.94(m，1H)，7.80-7.77(m，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.28-7.23(m，1H)，3.88(s，
3H)，3.58(s，3H)，2.89(s，6H)，1.96(s，3H))。
体G，0.098mmol)和[2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-二甲基-胺(步骤151.1.1)，得到标题化合物，为黄色泡沫。(HPLC：
1
tR2.59min(方法A)；M+H＝432MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.13-8.08(m，
2H)，7.99-7.94(m，1H)，7.80-7.77(m，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.28-7.23(m，1H)，3.88(s，
3H)，3.58(s，3H)，2.89(s，6H)，1.96(s，3H))。
[1549] 步骤151.1.1：[2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-二甲基-胺
[1550]
[1551] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用5-溴-2-氟-3-二甲基氨基吡啶(步骤150.1.2，副产物)，得到标题化合物，为黑色粗油。(在HPLC条件下降解：tR 1.77min(方法A)；M+H＝267MS-ES)。
[1552] 实施例152.1：8-(5-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1553]
[1554] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间
体G，0.098mmol)和2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基胺(步骤152.1.1)，得到标题化合物，为黄色泡沫。(HPLC：tR 2.55min(方法A)；
1
M+H ＝ 448MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.19(s，1H)，8.14-8.09(m，1H)，
7.78-7.73(m，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.50-7.47(m，1H)，7.28-7.24(m，1H)，5.68(s，br，
2H)，4.55(hp，1H)，3.58(s，3H)，1.95(s，3H)，1.44(d，6H))。
体G，0.098mmol)和2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基胺(步骤152.1.1)，得到标题化合物，为黄色泡沫。(HPLC：tR 2.55min(方法A)；
1
M+H ＝ 448MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.19(s，1H)，8.14-8.09(m，1H)，
7.78-7.73(m，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.50-7.47(m，1H)，7.28-7.24(m，1H)，5.68(s，br，
2H)，4.55(hp，1H)，3.58(s，3H)，1.95(s，3H)，1.44(d，6H))。
[1555] 步骤152.1.1：2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基胺
[1556]
[1557] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用5-溴-2-氯-吡啶-3-基胺(步骤152.1.2，2.6mmol)，得到标题化合物，为黑色粗油。(在HPLC条件下降解：tR1.57min(方法A)；M+H＝255MS-ES)。
[1558] 步骤152.1.2：5-溴-2-氯-吡啶-3-基胺
[1559]
[1560] 将5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(Combi-Blocks，San Diego，USA，41.3mmol)在浓HCl(45ml)中的悬液用冰浴冷却。历经1.5小时分批加入SnCl2二水合物(124mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时，然后倾至冰上，用6MNaOH水溶液(125ml)碱化。过滤所得浆液，固体溶于NaHCO3水溶液，超声，过滤。将固体溶于EtOAc和水，分离水层，用EtOAc萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 2.52min(方法A)；M+H＝207(BrCl模式)MS-ES)。
[1561] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基胺和指定的中间体，合成以下实施例。
[1562]
[1563] 实施例153.1：8-(6-氯-5-乙基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1564]
[1565] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体H，0.101mmol)和[2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-乙
基-胺(步骤153.1.1)，得到标题化合物，为黄色固体。(HPLC：tR2.74min(方法A)；M+H
1
＝ 462MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.13-8.08(m，1H)，7.98-7.93(m，1H)，
7.76-7.73(m，1H)，7.58-7.54(m，1H)，6.97-6.93(m，1H)，5.72(t，1H)，3.79(s，3H)，3.59(s，
3H)，3.26(qt，2H)，2.07(s，3H)，1.91(s，3H)，1.22(t，3H))。
基-胺(步骤153.1.1)，得到标题化合物，为黄色固体。(HPLC：tR2.74min(方法A)；M+H
1
＝ 462MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.13-8.08(m，1H)，7.98-7.93(m，1H)，
7.76-7.73(m，1H)，7.58-7.54(m，1H)，6.97-6.93(m，1H)，5.72(t，1H)，3.79(s，3H)，3.59(s，
3H)，3.26(qt，2H)，2.07(s，3H)，1.91(s，3H)，1.22(t，3H))。
[1566] 步骤153.1.1：[2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-乙基-胺
[1567]
[1568] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-乙基-胺(步骤153.1.2，3.71mmol)，得到标题化合物，为黑色粗油。(在HPLC条件下降解：tR 2.17min(方法A)；M+H＝283MS-ES)。
[1569] 步骤153.1.2：(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-乙基-胺
[1570]
[1571] 如对(步骤87.1.2.)所述，以类似方式合成标题化合物，使用3-氨基-5-溴-2-氯吡啶(步骤152.1.2，4.34mmol)，得到标题化合物，为油(HPLC：tR3.38min(方法A)；M+H＝235(BrCl模式)MS-ES)。
[1572] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-乙基-胺和指定的中间体，合成以下实施例。
[1573]
[1574] 实施例154.1：8-(5-乙基氨基-6-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1575]
[1576] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-3-甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体H，
0.104mmol)和乙基-[2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺(步骤154.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.63min(方法A)；
M+H ＝ 446MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.11-8.07(m，1H)，7.96-7.91(m，
1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.00-6.95(m，1H)，5.96(t，1H)，3.78(s，3H)，
3.59(s，3H)，3.20(qt，2H)，2.07(s，3H)，1.91(s，3H)，1.23(t，3H))。
0.104mmol)和乙基-[2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺(步骤154.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.63min(方法A)；
M+H ＝ 446MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.11-8.07(m，1H)，7.96-7.91(m，
1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.00-6.95(m，1H)，5.96(t，1H)，3.78(s，3H)，
3.59(s，3H)，3.20(qt，2H)，2.07(s，3H)，1.91(s，3H)，1.23(t，3H))。
[1577] 步骤154.1.1：乙基-[2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺
[1578]
[1579] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用(5-溴-2-氟-吡啶-3-基)-乙基-胺(步骤154.1.2，2.283mmol)，得到标题化合物，为黑色粗油。(在HPLC条件下降解：tR 1.92min(方法A)；M+H＝267MS-ES)。
[1580] 步骤154.1.2：(5-溴-2-氟-吡啶-3-基)-乙基-胺
[1581]
[1582] 如对(步骤87.1.2.)所述，以类似方式合成标题化合物，使用3-氨基-5-溴-2-氟吡啶(Matrix Scientific，Columbia，SC，USA，3.14mmol)，得到标题化合物，为绿色固体。(HPLC：tR 3.20min(方法A)；M+H＝219，221MS-ES)。
[1583] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用乙基-[2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺和指定的中间体，合成以下实施例。
[1584]
[1585] 实施例155.1：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-乙基氨基-6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1586]
[1587] 将乙酸-(叔丁氧羰基-乙基-氨基)-5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-基甲酯(步骤155.1.1，0.041mmol)在二 烷(0.33ml)中的溶液用1M LiOH水溶液(0.082ml)在室温处理1.5小
时，然后加入1M LiOH水溶液(0.082ml)，将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物溶于DMA，经制备型HPLC纯化。将纯级分用NaHCO3碱化，浓缩，用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，在真空下干燥，得到标题化合物，为薄膜。(HPLC：tR 2.10min(方法A)；
1
M+H ＝ 444MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.12-8.08(m，2H)，7.97-7.90(m，
2H)，7.63-7.60(m，1H)，6.87(s，1H)，5.49(t，1H)，5.31(t，1H)，4.57(d，2H)，3.88(s，3H)，
3.58(s，3H)，3.19(qt，2H)，1.96(s，3H)，1.25(t，3H))。
时，然后加入1M LiOH水溶液(0.082ml)，将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物溶于DMA，经制备型HPLC纯化。将纯级分用NaHCO3碱化，浓缩，用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，在真空下干燥，得到标题化合物，为薄膜。(HPLC：tR 2.10min(方法A)；
1
M+H ＝ 444MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.12-8.08(m，2H)，7.97-7.90(m，
2H)，7.63-7.60(m，1H)，6.87(s，1H)，5.49(t，1H)，5.31(t，1H)，4.57(d，2H)，3.88(s，3H)，
3.58(s，3H)，3.19(qt，2H)，1.96(s，3H)，1.25(t，3H))。
[1588] 步骤155.1.1：乙酸3-(叔丁氧羰基-乙基-氨基)-5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-基甲酯
[1589]
[1590] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，
0.109mmol)和乙酸3-(叔丁氧羰基-乙基-氨基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲基酯(步骤155.1.2)，得到标题化合物，为类-白色固体。
(HPLC：tR 2.88min(方法A)；M+H＝586MS-ES)。
0.109mmol)和乙酸3-(叔丁氧羰基-乙基-氨基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲基酯(步骤155.1.2)，得到标题化合物，为类-白色固体。
(HPLC：tR 2.88min(方法A)；M+H＝586MS-ES)。
[1591] 步骤155.1.2：乙酸3-(叔丁氧羰基-乙基-氨基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲酯
[1592]
[1593] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用乙酸5-溴-3-(叔丁氧羰基-乙基-氨基)-吡啶-2-基甲基酯(步骤155.1.3，0.968mmol)，得到标题化合物，为黑色粗油。(在HPLC条件下降解：tR 3.09min(方法A)；M+H＝421MS-ES)。
[1594] 步骤155.1.3：乙酸5-溴-3-(叔丁氧羰基-乙基-氨基)-吡啶-2-基甲酯
[1595]
[1596] 将(5-溴-2-甲基-1-氧基-吡啶-3-基)-乙基-氨基甲酸叔丁酯(步骤155.1.4，1.467mmol)和乙酸酐(1.5ml)在氩气下于120℃搅拌35分钟。将反应混合物用EtOH淬
灭，搅拌，然后用水稀释，用饱和NaHCO3水溶液中和，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。残余物经快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc 0％至30％)，蒸发含有标题化合物的级分后，得到油(HPLC：tR 3.51min(方法A)；M+H＝373，375MS-ES)。
灭，搅拌，然后用水稀释，用饱和NaHCO3水溶液中和，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。残余物经快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc 0％至30％)，蒸发含有标题化合物的级分后，得到油(HPLC：tR 3.51min(方法A)；M+H＝373，375MS-ES)。
[1597] 步骤155.1.4：(5-溴-2-甲基-1-氧基-吡啶-3-基)-乙基-氨基甲酸叔丁酯
[1598]
[1599] 将(5-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-乙基-氨基甲酸叔丁酯(步骤155.1.5，1.508mmol)在二氯甲烷(13ml)和65％间氯过苯甲酸(3.02mmol)中的混合物在室温搅
拌4小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和Na2CO3水溶液、饱和NaHCO3水溶液(4x)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，在真空下干燥，得到标题化合物，为油(HPLC：tR
3.02min(方法A)；M+H＝331，333MS-ES)。
拌4小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和Na2CO3水溶液、饱和NaHCO3水溶液(4x)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，在真空下干燥，得到标题化合物，为油(HPLC：tR
3.02min(方法A)；M+H＝331，333MS-ES)。
[1600] 步骤155.1.5：(5-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-乙基-氨基甲酸叔丁酯
[1601]
[1602] 将(5-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-乙基-胺(步骤87.1.2，1.634mmol)和二碳酸二叔丁基酯(Fluka，Buchs，瑞士，1.961mmol)在THF(1.6ml)中的混合物在室温搅拌1小时，在65℃搅拌3小时。加入二碳酸二叔丁基酯(Fluka，Buchs，瑞士，1.961mmol)，在65℃另外搅拌22小时，使反应完全。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物吸附在硅胶上，经快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc
0％至30％)，蒸发含有标题化合物的级分后，得到油(HPLC：tR 3.41min(方法A)；M+H＝
315，317MS-ES)。
0％至30％)，蒸发含有标题化合物的级分后，得到油(HPLC：tR 3.41min(方法A)；M+H＝
315，317MS-ES)。
[1603] 以对实施例155.1所述类似的方式，使用指定的中间体，合成以下实施例。
[1604]
[1605]
[1606] 实施例156：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-乙基氨基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1607]
[1608] 将1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-乙基氨基-6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(实施例155.1，0.086mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液用55％NaH/油(0.086mmol)处理，将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后加入碘甲烷(0.086mmol)，将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用水淬灭，用DMF稀释，过滤，经制备型HPLC纯化。将纯级分用NaHCO3碱化，浓缩，用CH2Cl2(3x)和EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，在真空下干燥，得到标题化合物，为
1
薄膜。(HPLC：tR 2.24min(方法A)；M+H＝458MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，
8.13-8.08(m，2H)，7.98-7.91(m，2H)，7.64-7.61(m，1H)，6.90(s，1H)，5.32(t，1H)，4.53(s，
2H)，3.88(s，3H)，3.58(s，3H)，3.28(s，3H)，3.20(qt，2H)，1.97(s，3H)，1.23(t，3H))。
1
薄膜。(HPLC：tR 2.24min(方法A)；M+H＝458MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，
8.13-8.08(m，2H)，7.98-7.91(m，2H)，7.64-7.61(m，1H)，6.90(s，1H)，5.32(t，1H)，4.53(s，
2H)，3.88(s，3H)，3.58(s，3H)，3.28(s，3H)，3.20(qt，2H)，1.97(s，3H)，1.23(t，3H))。
[1609] 实施例157：8-(5-乙基氨基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1610]
[1611] 标题化合物如实施例156.1所述、以类似方式合成，使用8-(5-乙基氨基-6-羟基甲基-吡啶-3-基)-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(实施例155.2)，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：
1
tR 2.29min(方法A)；M+H＝472MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.16(s，1H)，
8.12-8.08(m，1H)，7.96-7.92(m，1H)，7.87-7.85(m，1H)，7.58-7.56(m，1H)，6.95-6.92(m，
1H)，5.31(t，1H)，4.52(s，2H)，4.15(q，2H)，3.58(s，3H)，3.26(s，3H)，3.25-3.17(m，2H)，
1.97(s，3H)，1.37(t，3H)，1.22(t，3H))。
1
tR 2.29min(方法A)；M+H＝472MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.16(s，1H)，
8.12-8.08(m，1H)，7.96-7.92(m，1H)，7.87-7.85(m，1H)，7.58-7.56(m，1H)，6.95-6.92(m，
1H)，5.31(t，1H)，4.52(s，2H)，4.15(q，2H)，3.58(s，3H)，3.26(s，3H)，3.25-3.17(m，2H)，
1.97(s，3H)，1.37(t，3H)，1.22(t，3H))。
[1612] 实施例158.1：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-羟基甲基-5-甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1613]
[1614] 标题化合物如实施例155.1所述、以类似方式合成，使用(5-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(步骤158.1.1)，得到标题化合物，为类-白色固
1
体。(HPLC：tR 2.02min(方法A)；M+H＝430MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，
8.13-8.07(m，2H)，7.99-7.90(m，2H)，7.65-7.61(m，1H)，6.85-6.80(m，1H)，5.67(q，br，
1H)，5.22(br，1H)，4.55(d，2H)，3.88(s，3H)，3.58(s，3H)，2.83(d，3H)，1.97(s，3H))。
1
体。(HPLC：tR 2.02min(方法A)；M+H＝430MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，
8.13-8.07(m，2H)，7.99-7.90(m，2H)，7.65-7.61(m，1H)，6.85-6.80(m，1H)，5.67(q，br，
1H)，5.22(br，1H)，4.55(d，2H)，3.88(s，3H)，3.58(s，3H)，2.83(d，3H)，1.97(s，3H))。
[1615] 步骤158.1.1：(5-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
[1616]
[1617] 将(5-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(步骤158.1.2，4.53mmol)在DMF(20ml)中的溶液用冰浴冷却，加入55％NaH/油(5.89mmol)。将反应混合物在0℃搅拌25分钟，加入碘甲烷(5.22mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后用NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取。有机层用水(3x)、盐水(3x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，在真空下干燥，得到标题化合物，为棕色固体。(HPLC：tR 3.20min(方法A)；M+H＝301，303MS-ES)。
[1618] 步骤158.1.2：(5-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
[1619]
[1620] 如对步骤155.1.5所述，以类似方式合成标题化合物，使用5-溴-2-甲基-吡啶-3-基胺(步骤75.1.4，7.86mmol)，得到标题化合物，为油。(HPLC：tR 2.88min(方法A)；M+H＝287，289MS-ES)。
[1621] 以对实施例158.1所述类似的方式，使用指定的中间体，合成以下实施例。
[1622]
[1623]
[1624] 实施例159：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-甲氧基甲基-5-甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1625]
[1626] 标题化合物如实施例156.1所述、以类似方式合成，使用1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-羟基甲基-5-甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(实施例158.1)，得到标题化合物，为类白色泡沫。(HPLC：tR
1
2.15min(方 法A)；M+H ＝444MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.12-8.08(m，
2H)，7.99-7.91(m，2H)，7.65-7.62(m，1H)，6.85-6.82(m，1H)，5.57(q，1H)，4.49(s，2H)，
3.88(s，3H)，3.58(s，3H)，3.27(s，3H)，2.82(d，3H)，1.97(s，3H))。
1
2.15min(方 法A)；M+H ＝444MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.12-8.08(m，
2H)，7.99-7.91(m，2H)，7.65-7.62(m，1H)，6.85-6.82(m，1H)，5.57(q，1H)，4.49(s，2H)，
3.88(s，3H)，3.58(s，3H)，3.27(s，3H)，2.82(d，3H)，1.97(s，3H))。
[1627] 实施例160.1：1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-甲氧基甲基-5-甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1628]
[1629] 标题化合物如实施例156.1所述、以类似方式合成，使用1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-羟基甲基-5-甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(实施例158.3)，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 2.32min(方
1
法 A)；M+H ＝ 464MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.37(s，1H)，8.14-8.09(m，
1H)，8.02-7.94(m，2H)，7.63-7.60(m，1H)，6.90-6.86(m，1H)，5.60(q，br，1H)，4.50(s，2H)，
3.95(s，3H)，3.59(s，3H)，3.28(s，3H)，2.83(d，3H))。
1
法 A)；M+H ＝ 464MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.37(s，1H)，8.14-8.09(m，
1H)，8.02-7.94(m，2H)，7.63-7.60(m，1H)，6.90-6.86(m，1H)，5.60(q，br，1H)，4.50(s，2H)，
3.95(s，3H)，3.59(s，3H)，3.28(s，3H)，2.83(d，3H))。
[1630] 以对实施例156.1所述类似的方式，使用特定的实施例作为中间体，合成以下实施例。
[1631]
[1632] 实施例161：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-乙基-5-乙基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1633]
[1634] 标题化合物如实施例87.1所述、以类似方式合成，使用甲基丙二酸二乙酯(Fluka，Buchs，瑞士)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.26min(方法A)；M+H＝ 442MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.12-8.07(m，2H)，7.96-7.91(m，2H)，
7.63-7.59(m，1H)，6.78-6.75(m，1H)，5.29(t，1H)，3.88(s，3H)，3.58(s，3H)，3.18(qt，2H)，
2.67(q，2H)，1.97(s，3H)，1.25(t，3H)，1.20(t，3H))。
7.63-7.59(m，1H)，6.78-6.75(m，1H)，5.29(t，1H)，3.88(s，3H)，3.58(s，3H)，3.18(qt，2H)，
2.67(q，2H)，1.97(s，3H)，1.25(t，3H)，1.20(t，3H))。
[1635] 实施例162：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-乙基-5-异丙基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1636]
[1637] 标题化合物如实施例161所述、以类似方式合成，使用(5-溴-2-乙基-吡啶-3-基)-异丙基-胺(步骤162.1.1)，得到标题化合物，为类白色泡沫。(HPLC：tR
2.34min(方 法A)；M+H ＝456MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.12-8.07(m，
2H)，7.95-7.90(m，2H)，7.61-7.58(m，1H)，6.81-6.78(m，1H)，4.88(d，1H)，3.88(s，3H)，
3.76-3.62(m，1H)，3.58(s，3H)，2.67(q，2H)，1.97(s，3H)，1.25(d，3H)，1.21(d，3H)，
1.19(t，3H))。
2.34min(方 法A)；M+H ＝456MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.12-8.07(m，
2H)，7.95-7.90(m，2H)，7.61-7.58(m，1H)，6.81-6.78(m，1H)，4.88(d，1H)，3.88(s，3H)，
3.76-3.62(m，1H)，3.58(s，3H)，2.67(q，2H)，1.97(s，3H)，1.25(d，3H)，1.21(d，3H)，
1.19(t，3H))。
[1638] 步骤162.1.1：(5-溴-2-乙基-吡啶-3-基)-异丙基-胺
[1639]
[1640] 向(5-溴-2-乙基-吡啶-3-基)-亚异丙基-胺(步骤162.1.2，1.17mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液加入AcOH(0.25ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.51mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用NaHCO3水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取(2x)。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物吸附在硅胶上，洗脱(CH2Cl2/MeOH 0％至3％)。将含有产物的级分经制备型HPLC纯化。将含有纯产物的级分用NaHCO3碱化，浓缩，用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物，为油(HPLC：tR2.40min(方法A)；M+H＝243，245MS-ES)。
[1641] 步骤162.1.2：(5-溴-2-乙基-吡啶-3-基)-亚异丙基-胺
[1642]
[1643] 向5-溴-2-乙基-吡啶-3-基胺(1.492mmol)(以对5-溴-2-甲基-吡啶-3-基胺(步骤75.1.4)所述类似的方式、使用甲基丙二酸二乙酯合成(HPLC：tR1.71min(方法A)；M+H＝201，203MS-ES))在氯仿(0.75ml)和2-甲氧基丙烯(Aldrich，Buchs，瑞士，
7.46mmol)中的溶液加入三乙胺(1.492mmol)和对甲苯磺酸吡啶嗡(0.149mmol)。将反应混合物在100℃搅拌17小时，然后用Na2CO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，在真空下干燥，得到标题化合物，为棕色油(M+H＝241，243MS-ES)。
7.46mmol)中的溶液加入三乙胺(1.492mmol)和对甲苯磺酸吡啶嗡(0.149mmol)。将反应混合物在100℃搅拌17小时，然后用Na2CO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，在真空下干燥，得到标题化合物，为棕色油(M+H＝241，243MS-ES)。
[1644] 实施例163：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(6-甲基-5-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1645]
[1646] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和甲
基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺(步骤163.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.10min(方法A)；M+H＝414MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.95(s，1H)，8.12-8.06(m，2H)，7.96-7.92(m，1H)，7.89-7.87(m，
1H)，7.62-7.60(m，1H)，6.73-6.70(m，1H)，5.51(q，br，1H)，3.88(s，3H)，3.57(s，3H)，
2.80(d，3H)，2.31(s，3H)，1.97(s，3H))。
基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺(步骤163.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.10min(方法A)；M+H＝414MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.95(s，1H)，8.12-8.06(m，2H)，7.96-7.92(m，1H)，7.89-7.87(m，
1H)，7.62-7.60(m，1H)，6.73-6.70(m，1H)，5.51(q，br，1H)，3.88(s，3H)，3.57(s，3H)，
2.80(d，3H)，2.31(s，3H)，1.97(s，3H))。
[1647] 步骤163.1.1：甲基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺
[1648]
[1649] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用(5-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-甲基-胺(步骤163.1.2，1.194mmol)，得到标题化合物，为黑色粗油。(在HPLC条件下降解：tR 1.64min(方法A)；M+H＝249MS-ES)。
[1650] 步骤163.1.2：(5-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-甲基-胺
[1651]
[1652] 向用冰浴冷却的5-溴-2-甲基-吡啶-3-基胺(步骤75.1.4，3.81mmol)在THF(25ml)中的溶液加入1M二(三甲基甲硅烷基)酰胺在THF中的溶液(4.38mmol)。将
反应混合物在室温搅拌1小时，然后加入碘甲烷(4.38mmol)。将反应混合物在室温搅拌
1小时。将反应混合物用冰浴冷却，加入1M二(三甲基甲硅烷基)酰胺在THF中的溶液
(1.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(1.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后用EtOAc稀释，用Na2CO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物溶于MeOH，经制备型HPLC分离。将含有产物的第一洗脱纯级分用NaHCO3碱化，浓缩，用二氯甲烷萃取(2x)。合并的级分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物，为棕色油(HPLC：tR 1.88min(方法A)；M+H＝201，203MS-ES)。将含有(5-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-二甲基-胺副产物的第二洗脱纯级分用NaHCO3碱化，浓缩，用二氯甲烷萃取(2x)。合并的级分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物，为棕色油(HPLC：tR 2.01min(方法A)；M+H＝215，217MS-ES)。
反应混合物在室温搅拌1小时，然后加入碘甲烷(4.38mmol)。将反应混合物在室温搅拌
1小时。将反应混合物用冰浴冷却，加入1M二(三甲基甲硅烷基)酰胺在THF中的溶液
(1.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(1.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后用EtOAc稀释，用Na2CO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物溶于MeOH，经制备型HPLC分离。将含有产物的第一洗脱纯级分用NaHCO3碱化，浓缩，用二氯甲烷萃取(2x)。合并的级分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物，为棕色油(HPLC：tR 1.88min(方法A)；M+H＝201，203MS-ES)。将含有(5-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-二甲基-胺副产物的第二洗脱纯级分用NaHCO3碱化，浓缩，用二氯甲烷萃取(2x)。合并的级分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物，为棕色油(HPLC：tR 2.01min(方法A)；M+H＝215，217MS-ES)。
[1653] 实施例164：8-(5-二甲基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1654]
[1655] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和二甲
基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺(步骤164.1.1)，得到标题化合物，为类白色泡沫。(HPLC：tR 2.15min(方法A)；M+H＝
1
428MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.30-8.27(m，1H)，8.13-8.08(m，2H)，
7.99-7.94(m，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.33-7.30(m，1H)，3.88(s，3H)，3.58(s，3H)，2.72(s，
6H)，2.50(s，3H)，1.97(s，3H))
基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺(步骤164.1.1)，得到标题化合物，为类白色泡沫。(HPLC：tR 2.15min(方法A)；M+H＝
1
428MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.30-8.27(m，1H)，8.13-8.08(m，2H)，
7.99-7.94(m，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.33-7.30(m，1H)，3.88(s，3H)，3.58(s，3H)，2.72(s，
6H)，2.50(s，3H)，1.97(s，3H))
[1656] 步骤164.1.1：二甲基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺
[1657]
[1658] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用(5-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-二甲基-胺(步骤163.1.2，1.255mmol)，得到标题化合物，为黑色粗油(在HPLC条件下降解：tR 1.93min(方法A)；M+H＝263MS-ES).
[1659] 实施例165：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[5-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1660]
[1661] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和
乙基-甲基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡
啶-3-基]-胺(步骤165.1.1)，得到标题化合物，为白色泡沫。(HPLC：tR 2.26min(方法A)；
1
M+H ＝ 442MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.95(s，1H)，8.32-8.29(m，1H)，8.13-8.09(m，
2H)，7.99-7.94(m，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.35-7.32(m，1H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，
2.97(q，2H)，2.71(s，3H)，2.45(s，3H)，1.97(s，3H)，1.09(t，3H))
乙基-甲基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡
啶-3-基]-胺(步骤165.1.1)，得到标题化合物，为白色泡沫。(HPLC：tR 2.26min(方法A)；
1
M+H ＝ 442MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.95(s，1H)，8.32-8.29(m，1H)，8.13-8.09(m，
2H)，7.99-7.94(m，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.35-7.32(m，1H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，
2.97(q，2H)，2.71(s，3H)，2.45(s，3H)，1.97(s，3H)，1.09(t，3H))
[1662] 步骤165.1.1：乙基-甲基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺
[1663]
[1664] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用(5-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-乙基-甲基-胺(步骤165.1.2，0.646mmol)，得到标题化合物，为黑色粗油。
(在HPLC条件下降解：tR 2.12min(方法A)；M+H＝277MS-ES).
(在HPLC条件下降解：tR 2.12min(方法A)；M+H＝277MS-ES).
[1665] 步骤165.1.2：(5-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-乙基-甲基-胺
[1666]
[1667] 如对步骤163.1.2所述，以类似方式合成标题化合物，使用(5-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-乙基-胺(步骤87.1.2，0.677mmol)，得到标题化合物，为棕色油(HPLC：tR2.22min(方法A)；M+H＝229，231MS-ES)。
[1668] 实施例166.1：8-(6-氨基-5-乙氧基甲基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1669]
[1670] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和3-乙
氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基胺(步骤
166.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.17min(方法A)；M+H＝444MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.13(s，1H)，8.08-8.06(m，1H)，8.05-8.01(m，1H)，
7.86-7.82(m，1H)，7.49-7.47(m，1H)，7.44-7.42(m，1H)，6.02(s，br，2H)，4.37(s，2H)，
3.92(s，3H)，3.57(s，3H)，3.51(q，2H)，1.95(s，3H)，1.18(t，3H))。
氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基胺(步骤
166.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.17min(方法A)；M+H＝444MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.13(s，1H)，8.08-8.06(m，1H)，8.05-8.01(m，1H)，
7.86-7.82(m，1H)，7.49-7.47(m，1H)，7.44-7.42(m，1H)，6.02(s，br，2H)，4.37(s，2H)，
3.92(s，3H)，3.57(s，3H)，3.51(q，2H)，1.95(s，3H)，1.18(t，3H))。
[1671] 步骤166.1.1：3-乙氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基胺
[1672]
[1673] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用5-溴-3-乙氧基甲基-吡啶-2-基胺(步骤166.1.2，1.082mmol)，得到标题化合物，为黑色粗油(在HPLC条件下降解：tR 1.72min(方法A)；M+H＝279MS-ES)。
[1674] 步骤166.1.2：5-溴-3-乙氧基甲基-吡啶-2-基胺
[1675]
[1676] 将用冰浴冷却的(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基)-甲醇氢溴酸盐(Apollo，Cheshire，UK，3.52mmol)在DMF(15ml)中的溶液用55％NaH/油(7.4mmol)处理，将反应混合物在0℃搅拌5分钟，在室温搅拌30分钟，然后加入碘乙烷(3.87mmol)，将反应混合物在室温搅拌1小时15分钟。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液、用盐水洗涤(2x)，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物溶于DMF，经制备型HPLC纯化。将含有产物的级分用NaHCO3碱化，浓缩，用CH2Cl2萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，在真空下干燥，得到标题化合物，为浅黄色油。(HPLC：tR
2.07min(方法A)；M+H＝231，233MS-ES)。
2.07min(方法A)；M+H＝231，233MS-ES)。
[1677] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用3-乙氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基胺(步骤166.1.1)和指定的中间体，合成以下实施例。
[1678]
[1679] 实施例167：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-乙氧基甲基-6-乙基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1680]
[1681] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和
[3-乙氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-乙基-胺(步骤167.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.30min(方法A)；
1
M+H ＝ 472MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.19-8.16(m，1H)，8.12(s，1H)，
8.05-8.01(m，1H)，7.87-7.83(m，1H)，7.44-7.41(m，2H)，6.07(t，1H)，4.39(s，2H)，3.92(s，
3H)，3.56(s，3H)，3.51(q，2H)，3.46-3.37(m，2H)，1.95(s，3H)，1.19(t，3H)，1.15(t，3H))。
[3-乙氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-乙基-胺(步骤167.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.30min(方法A)；
1
M+H ＝ 472MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.19-8.16(m，1H)，8.12(s，1H)，
8.05-8.01(m，1H)，7.87-7.83(m，1H)，7.44-7.41(m，2H)，6.07(t，1H)，4.39(s，2H)，3.92(s，
3H)，3.56(s，3H)，3.51(q，2H)，3.46-3.37(m，2H)，1.95(s，3H)，1.19(t，3H)，1.15(t，3H))。
[1682] 步骤167.1.1：[3-乙氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-乙基-胺
[1683]
[1684] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用(5-溴-3-乙氧基甲基-吡啶-2-基)-乙基-胺(步骤167.1.2，0.99mmol)，得到标题化合物，为黑色粗油(在HPLC条件下降解：tR 1.98min(方法A)；M+H＝307MS-ES)。
[1685] 步骤167.1.2：(5-溴-3-乙氧基甲基-吡啶-2-基)-乙基-胺
[1686]
[1687] 如对步骤87.1.2所述，以类似方式合成标题化合物，使用5-溴-3-乙氧基甲基-吡啶-2-基胺(步骤166.1.2，1.082mmol)，得到标题化合物，为黄色油。(HPLC：tR2.30min(方法A)；M+H＝259，261MS-ES)。
[1688] 实施例168.1：8-(6-氨基-5-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1689]
[1690] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体G)和3-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基胺(步骤
168.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.19min(方法A)；M+H＝458MS-ES；
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.91(s，1H)，8.20(s，1H)，8.06-8.01(m，2H)，7.85-7.80(m，1H)，
7.53-7.50(m，1H)，7.44-7.41(m，1H)，5.99(s，br，2H)，4.54(hp，1H)，4.30(s，2H)，3.57(s，
3H)，3.31(s，3H)，1.95(s，3H)，1.47(d，6H))。
168.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.19min(方法A)；M+H＝458MS-ES；
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.91(s，1H)，8.20(s，1H)，8.06-8.01(m，2H)，7.85-7.80(m，1H)，
7.53-7.50(m，1H)，7.44-7.41(m，1H)，5.99(s，br，2H)，4.54(hp，1H)，4.30(s，2H)，3.57(s，
3H)，3.31(s，3H)，1.95(s，3H)，1.47(d，6H))。
[1691] 步骤168.1.1：3-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基胺
[1692]
[1693] 如对步骤166.1.1-2所述，以类似方式合成标题化合物，使用碘甲烷替代碘乙烷，得到标题化合物，为粗黑色软固体(在HPLC条件下降解：tR1.47min(方法A)；M+H＝265MS-ES)。
[1694] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用3-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基胺(步骤168.1.1)和指定的中间体，合成以下实施例。
[1695]
[1696] 实施例169.1：8-(6-氨基-5-羟基甲基-吡啶-3-基)-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1697]
[1698] 将8-溴-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体G，0.098mmol)、粗乙酸2-二乙酰基氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基甲酯(步骤169.1.1，0.92mg)和
PdCl2(PPh3)2(0.0057mmol)在DMF(1.2ml)和1M K2CO3水溶液(0.245ml)中的混合物在氩气下、在105℃搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至室温，加入2M LiOH水溶液(0.245ml)。将反应混合物在室温搅拌1小时15分钟，然后用2M HCl水溶液(0.245ml)淬灭，用MeOH稀释，直接经制备型HPLC纯化。将含有产物的级分收集在一起，用NaHCO3碱化，浓缩，用二氯甲烷萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，在真空下干燥，得到
1
标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.04min(方法A)；M+H＝444MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)8.91(s，1H)，8.20(s，1H)，8.06-8.02(m，1H)，7.97-7.94(m，1H)，7.83-7.78(m，1H)，
7.57-7.54(m，1H)，7.45-7.42(m，1H)，5.95(s，br，2H)，5.20(t，1H)，4.55(hp，1H)，4.37(d，
2H)，3.57(s，3H)，1.95(s，3H)，1.47(d，6H))。
PdCl2(PPh3)2(0.0057mmol)在DMF(1.2ml)和1M K2CO3水溶液(0.245ml)中的混合物在氩气下、在105℃搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至室温，加入2M LiOH水溶液(0.245ml)。将反应混合物在室温搅拌1小时15分钟，然后用2M HCl水溶液(0.245ml)淬灭，用MeOH稀释，直接经制备型HPLC纯化。将含有产物的级分收集在一起，用NaHCO3碱化，浓缩，用二氯甲烷萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，在真空下干燥，得到
1
标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.04min(方法A)；M+H＝444MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)8.91(s，1H)，8.20(s，1H)，8.06-8.02(m，1H)，7.97-7.94(m，1H)，7.83-7.78(m，1H)，
7.57-7.54(m，1H)，7.45-7.42(m，1H)，5.95(s，br，2H)，5.20(t，1H)，4.55(hp，1H)，4.37(d，
2H)，3.57(s，3H)，1.95(s，3H)，1.47(d，6H))。
[1699] 步骤169.1.1：乙酸2-二乙酰基氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基甲酯
[1700]
[1701] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用乙酸2-二乙酰基氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基甲基酯(步骤169.1.2，1.762mmol)，得到标题化合物，为黑色粗油。(在HPLC条件下降解：tR 2.05min(方法A)；M+H＝377MS-ES)。
[1702] 步骤169.1.2：乙酸2-二乙酰基氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基甲酯
[1703]
[1704] 向2-氨基-5-溴-3-羟基甲基吡啶氢溴酸盐(Apollo，Cheshire，UK，1.761mmol)在二氯甲烷(9ml)中的溶液加入三乙胺(7.92mmol)，然后加入乙酰氯(5.81mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时，然后用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤(2x)，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，在真空下干燥，得到标题化合物，为油。(HPLC：tR 1.69min(方法A)；M+H＝329，331MS-ES)。
[1705] 以对实施例169.1所述类似的方式，使用指定的中间体，合成以下实施例。
[1706]
[1707] 实施例170：1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d][1，3] 嗪-6-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1708]
[1709] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体G，0.125mmol)和1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，4-二氢-吡啶并[2，3-d][1，3] 嗪-2-酮(步骤170.1.1)，得到标题化合物，为米色固
1
体。(HPLC：tR 2.59min(方法A)；M+H＝484MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，
8.35-8.33(m，1H)，8.21(s，1H)，8.15-8.11(m，1H)，7.91-7.83(m，2H)，7.52-7.49(m，1H)，
5.36-5.29(m，2H)，4.56(qt，1H)，3.58(s，3H)，3.35(s，3H)，1.95(s，3H)，1.46(d，6H))。
1
体。(HPLC：tR 2.59min(方法A)；M+H＝484MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，
8.35-8.33(m，1H)，8.21(s，1H)，8.15-8.11(m，1H)，7.91-7.83(m，2H)，7.52-7.49(m，1H)，
5.36-5.29(m，2H)，4.56(qt，1H)，3.58(s，3H)，3.35(s，3H)，1.95(s，3H)，1.46(d，6H))。
[1710] 步 骤170.1.1：1-甲 基-6-(4，4，5，5- 四 甲 基 -[1，3，2]二 氧 硼 杂 环 戊烷-2-基)-1，4-二氢-吡啶并[2，3-d][1，3] 嗪-2-酮
[1711]
[1712] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用6-溴-1-甲基-1，4-二氢-吡啶并[2，3-d][1，3] 嗪-2-酮(步骤170.1.2，0.30mmol)，得到标题化合物，为粗棕色软固体。(在HPLC条件下部分降解：tR 1.87和3.68min(方法A)；M+H＝291MS-ES)。
[1713] 步骤170.1.2：6-溴-1-甲基-1，4-二氢-吡啶并[2，3-d][1，3] 嗪-2-酮
[1714]
[1715] 向6-溴-1，4-二 氢-吡 啶并[2，3-d][1，3] 嗪 -2-酮(步骤 170.1.3，0.707mmol)在DMF(1.4ml)中的溶液加入55％氢化钠/油(0.778mmol)。将反应混合物在室温搅拌5分钟，然后加入碘甲烷(0.778mmol)，将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤(3x)，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。
将残余物吸附在硅胶上，经快速色谱法分离(庚烷/EtOAc 0％至70％)。将含有产物的级分一起蒸发，得到标题化合物，为黄色固体。(HPLC：tR 2.64min(方法A)。
将残余物吸附在硅胶上，经快速色谱法分离(庚烷/EtOAc 0％至70％)。将含有产物的级分一起蒸发，得到标题化合物，为黄色固体。(HPLC：tR 2.64min(方法A)。
[1716] 步骤170.1.3：6-溴-1，4-二氢-吡啶并[2，3-d][1，3] 嗪-2-酮
[1717]
[1718] 将2-氨基-5-溴-3-羟基甲基吡啶氢溴酸盐(Apollo，Cheshire，UK，0.528mmol)在二氯甲烷(1.25ml)和三乙胺(1.162mmol)中的混合物用冰浴冷却。向反应混合物加入含氯甲酸三氯甲酯(0.317mmol)的二氯甲烷，将反应混合物在0℃搅拌30分钟，在室温搅拌1小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物吸附在硅胶上，经快速色谱法分离(庚烷/EtOAc 0％至80％)。将含有产物的级分一起蒸发，得到标题化合物，为黄色固体。(HPLC：tR2.16min(方法A)；M+H＝229，231MS-ES)。
[1719] 实施例171：8-(5-羟基甲基-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1720]
[1721] 将1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d][1，3] 嗪-6-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(实施例170，0.04mmol)在二 烷(0.32ml)和1M LiOH水溶液(0.08ml)中的溶液在室温搅拌
1.5小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用2M HCl水溶液(0.12ml)和水淬灭。然后加入饱和NaHCO3水溶液，水层用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，在真空下干燥，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 2.09min(方法A)；M+H＝458MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.20(s，1H)，8.09-8.01(m，2H)，7.83-7.79(m，1H)，
7.52-7.49(m，1H)，7.45-7.42(m，1H)，6.10(q，br，1H)，5.21(t，1H)，4.56(qt，1H)，4.38(d，
2H)，3.57(s，3H)，2.86(d，3H)，1.95(s，3H)，1.49-1.45(m，6H))。
1.5小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用2M HCl水溶液(0.12ml)和水淬灭。然后加入饱和NaHCO3水溶液，水层用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，在真空下干燥，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 2.09min(方法A)；M+H＝458MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.20(s，1H)，8.09-8.01(m，2H)，7.83-7.79(m，1H)，
7.52-7.49(m，1H)，7.45-7.42(m，1H)，6.10(q，br，1H)，5.21(t，1H)，4.56(qt，1H)，4.38(d，
2H)，3.57(s，3H)，2.86(d，3H)，1.95(s，3H)，1.49-1.45(m，6H))。
[1722] 实施例172：8-(5-环丁 基氨基-吡 啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H- 吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1723]
[1724] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和
环丁基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺
(步骤172.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.29min(方法A)；M+H＝
1
440MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.13-8.07(m，2H)，7.93-7.84(m，3H)，
7.58-7.55(m，1H)，6.80-6.76(m，1H)，6.34(d，1H)，3.94-3.85(m，1H)，3.90(s，3H)，3.58(s，
3H)，2.44-2.34(m，2H)，1.96(s，3H)，1.93-1.73(m，4H))。
环丁基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺
(步骤172.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.29min(方法A)；M+H＝
1
440MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.13-8.07(m，2H)，7.93-7.84(m，3H)，
7.58-7.55(m，1H)，6.80-6.76(m，1H)，6.34(d，1H)，3.94-3.85(m，1H)，3.90(s，3H)，3.58(s，
3H)，2.44-2.34(m，2H)，1.96(s，3H)，1.93-1.73(m，4H))。
[1725] 步骤 172.1.1：环 丁基 -[5-(4，4，5，5-四 甲基 -[1，3，2]二氧 硼 杂 环 戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺
[1726]
[1727] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用(5-溴-吡啶-3-基)-环丁基-胺(步骤172.1.2，2.349mmol)，得到标题化合物，为棕色粗泡沫。(在HPLC条件下降解：tR 2.06min(方法A)；M+H＝275MS-ES)。
[1728] 步骤172.1.2：(5-溴-吡啶-3-基)-环丁基-胺
[1729]
[1730] 将3-溴-5-氟吡啶(Frontier Scientific，Logan，USA，5.63mmol)和环丁基胺(Fluka，Buchs，瑞士，12.38mmol)在NMP(8ml)中的混合物在微波照射下于190℃加热1小时，在200℃加热5.5小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤(3x)，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，在真空下干燥，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 2.31min(方法A)；M+H＝227，229MS-ES)。
[1731] 实施例173：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[5-(异丙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1732]
[1733] 标题化合物如实施例172所述、以类似方式合成，使用N-异丙基甲基胺(Fluka，Buchs，瑞士，7.61mmol)代替环丁基胺，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：
tR 2.29min( 方 法 A)；M+H ＝ 442MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98-8.97(m，1H)，
8.18-8.15(m，1H)，8.13-8.08(m，2H)，8.03-8.00(m，1H)，7.98-7.93(m，1H)，7.61-7.58(m，
1H)，7.05-7.03(m，1H)，4.20(qt，1H)，3.87(s，3H)，3.58(s，3H)，2.77(s，3H)，1.97(s，3H)，
1.17(d，3H)，1.16(d，3H))。
tR 2.29min( 方 法 A)；M+H ＝ 442MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98-8.97(m，1H)，
8.18-8.15(m，1H)，8.13-8.08(m，2H)，8.03-8.00(m，1H)，7.98-7.93(m，1H)，7.61-7.58(m，
1H)，7.05-7.03(m，1H)，4.20(qt，1H)，3.87(s，3H)，3.58(s，3H)，2.77(s，3H)，1.97(s，3H)，
1.17(d，3H)，1.16(d，3H))。
[1734] 实施例174：8-[5-(环丁基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1735]
[1736] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和环丁
基-甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺(步骤174.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.39min(方法A)；M+H＝454MS-ES；
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.15-8.04(m，4H)，7.96-7.92(m，1H)，7.60-7.57(m，
1H)，7.06-7.03(m，1H)，4.17(qt，1H)，3.88(s，3H)，3.58(s，3H)，2.89(s，3H)，2.28-2.02(m，
4H)，1.97(s，3H)，1.81-1.63(m，2H))。
基-甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺(步骤174.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.39min(方法A)；M+H＝454MS-ES；
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.15-8.04(m，4H)，7.96-7.92(m，1H)，7.60-7.57(m，
1H)，7.06-7.03(m，1H)，4.17(qt，1H)，3.88(s，3H)，3.58(s，3H)，2.89(s，3H)，2.28-2.02(m，
4H)，1.97(s，3H)，1.81-1.63(m，2H))。
[1737] 步骤174.1.1：环丁基-甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺
[1738]
[1739] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用(5-溴-吡啶-3-基)-环丁基-甲基-胺(步骤174.1.2，2.349mmol)，得到标题化合物，为黑色粘稠粗油。(在HPLC条件下降解：tR 2.27min(方法A)；M+H＝289MS-ES)。
[1740] 步骤174.1.2：(5-溴-吡啶-3-基)-环丁基-甲基-胺
[1741]
[1742] 如对步骤163.1.2所述，以类似方式合成标题化合物，使用(5-溴-吡啶-3-基)-环丁基-胺(步骤172.1.2，0.427mmol)，得到标题化合物，为粗棕色油。(HPLC：
tR 2.49min(方法A)；M+H＝241，243MS-ES)。
tR 2.49min(方法A)；M+H＝241，243MS-ES)。
[1743] 实施例175.1：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(5-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1744]
[1745] 标题化合物如实施例172所述、以类似方式合成，使用吗啉(Fluka，Buchs，瑞士，6.02mmol)代替环丁基胺，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 2.10min(方法A)；
1
M+H ＝ 456MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.34-8.31(m，1H)，8.20-8.17(m，
1H)，8.14-8.09(m，2H)，8.01-7.96(m，1H)，7.60-7.58(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)，3.88(s，
3H)，3.82-3.77(m，4H)，3.58(s，3H)，3.27-3.21(m，4H)，1.95(s，3H))。
1
M+H ＝ 456MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.34-8.31(m，1H)，8.20-8.17(m，
1H)，8.14-8.09(m，2H)，8.01-7.96(m，1H)，7.60-7.58(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)，3.88(s，
3H)，3.82-3.77(m，4H)，3.58(s，3H)，3.27-3.21(m，4H)，1.95(s，3H))。
[1746] 以对实施例175.1所述类似的方式，使用指定的中间体，合成以下实施例。
[1747]
[1748] 实施例176：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[5-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1749]
[1750] 标题化合物如实施例172所述、以类似方式合成，使用N-乙基甲基胺(Aldrich，Buchs，瑞士，5.75mmol)代替环丁基胺，得到标题化合物，为黄色固体。(HPLC：tR2.21min(方 法A)；M+H ＝428MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.13-8.07(m，
3H)，8.02-7.99(m，1H)，7.98-7.93(m，1H)，7.62-7.58(m，1H)，6.99-6.96(m，1H)，3.87(s，
3H)，3.58(s，3H)，3.53-3.43(m，2H)，2.95(s，3H)，1.96(s，3H)，1.07(t，3H))。
3H)，8.02-7.99(m，1H)，7.98-7.93(m，1H)，7.62-7.58(m，1H)，6.99-6.96(m，1H)，3.87(s，
3H)，3.58(s，3H)，3.53-3.43(m，2H)，2.95(s，3H)，1.96(s，3H)，1.07(t，3H))。
[1751] 实施例177.1：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-异丙基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1752]
[1753] 标题化合物如实施例172所述、以类似方式合成，使用异丙基胺(Aldrich，Buchs，瑞士，6.27mmol)代替环丁基胺，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR1
2.21min(方 法A)；M+H ＝428MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.13-8.07(m，
2H)，7.96-7.92(m，1H)，7.90-7.84(m，2H)，7.59-7.56(m，1H)，6.87-6.84(m，1H)，5.87(d，
1H)，3.88(s，3H)，3.63(oc，1H)，3.58(s，3H)，1.95(s，3H)，1.22-1.13(m，6H))。
2.21min(方 法A)；M+H ＝428MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.13-8.07(m，
2H)，7.96-7.92(m，1H)，7.90-7.84(m，2H)，7.59-7.56(m，1H)，6.87-6.84(m，1H)，5.87(d，
1H)，3.88(s，3H)，3.63(oc，1H)，3.58(s，3H)，1.95(s，3H)，1.22-1.13(m，6H))。
[1754] 以对实施例177.1所述类似的方式，使用指定中间体，合成以下实施例。
[1755]
[1756] 实施例178：8-(5-二甲 基氨基-吡 啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H- 吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1757]
[1758] 标题化合物如实施例172所述、以类似方式合成，使用2M二甲基胺的THF溶液(Aldrich，Buchs，瑞士，6.11mmol)代替环丁基胺，得到标题化合物，为黄色固体。(HPLC：tR1
2.12min(方 法A)；M+H ＝414MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.13-8.04(m，
4H)，7.99-7.94(m，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.02-6.99(m，1H)，3.88(s，3H)，3.58(s，3H)，
3.00(s，6H)，1.96(s，3H))。
2.12min(方 法A)；M+H ＝414MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.13-8.04(m，
4H)，7.99-7.94(m，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.02-6.99(m，1H)，3.88(s，3H)，3.58(s，3H)，
3.00(s，6H)，1.96(s，3H))。
[1759] 实施例179：8-(5-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1760]
[1761] 标题化合物如实施例172所述、以类似方式合成，使用氮杂环丁烷(Fluka，Buchs，瑞士，8.79mmol)代替环丁基胺，得到标题化合物，为黄色固体。(HPLC：tR 2.18min(方1
法 A)；M+H ＝ 426MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.13-8.05(m，3H)，
7.97-7.92(m，1H)，7.81-7.77(m，1H)，7.60-7.57(m，1H)，6.78-6.74(m，1H)，3.98-3.86(m，
7H)，3.58(s，3H)，2.39(qt，2H)，1.96(s，3H))。
法 A)；M+H ＝ 426MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.13-8.05(m，3H)，
7.97-7.92(m，1H)，7.81-7.77(m，1H)，7.60-7.57(m，1H)，6.78-6.74(m，1H)，3.98-3.86(m，
7H)，3.58(s，3H)，2.39(qt，2H)，1.96(s，3H))。
[1762] 实施例180.1：1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(5-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1763]
[1764] 标题化合物如实施例172所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体F，0.071mmol)，和8M甲基胺的乙醇溶液(Fluka，Buchs，瑞士，6.48mmol)代替环丁基胺，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 2.08min(方法A)；M+H＝414MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.17(s，1H)，8.12-8.08(m，1H)，7.94-7.92(m，1H)，
7.91-7.87(m，1H)，7.86-7.84(m，1H)，7.57-7.55(s，1H)，6.89-6.86(s，1H)，6.05(q，br，
1H)，4.16(q，2H)，3.58(s，3H)，2.75(d，3H)，1.97(s，3H)，1.39(t，3H))。
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.17(s，1H)，8.12-8.08(m，1H)，7.94-7.92(m，1H)，
7.91-7.87(m，1H)，7.86-7.84(m，1H)，7.57-7.55(s，1H)，6.89-6.86(s，1H)，6.05(q，br，
1H)，4.16(q，2H)，3.58(s，3H)，2.75(d，3H)，1.97(s，3H)，1.39(t，3H))。
[1765] 以对实施例180.1所述类似的方式，使用指定的中间体，合成以下实施例。
[1766]
[1767] 实施例181：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[5-(2-氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1768]
[1769] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和
3-(2-氟-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤
181.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.20min(方法A)；M+H＝433MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.36-8.32(m，2H)，8.17-8.10(m，2H)，8.03-7.98(m，
1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.47-7.44(m，1H)，4.89-4.73(m，2H)，4.48-4.36(m，2H)，3.90(s，
3H)，3.58(s，3H)，1.96(s，3H))。
3-(2-氟-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤
181.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.20min(方法A)；M+H＝433MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.36-8.32(m，2H)，8.17-8.10(m，2H)，8.03-7.98(m，
1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.47-7.44(m，1H)，4.89-4.73(m，2H)，4.48-4.36(m，2H)，3.90(s，
3H)，3.58(s，3H)，1.96(s，3H))。
[1770] 步骤181.1.1：3-(2-氟-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
[1771]
[1772] 如对步骤58.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用2-氟乙醇(Aldrich，Buchs，瑞士，1.672mmol)代替异丙醇，得到标题化合物，为棕色粘稠粗油。(在HPLC条件下降解：tR 2.10min(方法A)；M+H＝268MS-ES)。
[1773] 实施例182：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[5-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1774]
[1775] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和
3-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤182.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.31min(方法A)；M+H＝
1
465MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.40-8.37(m，1H)，8.36-8.33(m，1H)，
8.16-8.10(m，2H)，8.02-7.97(m，1H)，7.59-7.54(m，2H)，5.24-5.08(m，1H)，4.91-4.65(m，
4H)，3.90(s，3H)，3.58(s，3H)，1.96(s，3H))。
3-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤182.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.31min(方法A)；M+H＝
1
465MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.40-8.37(m，1H)，8.36-8.33(m，1H)，
8.16-8.10(m，2H)，8.02-7.97(m，1H)，7.59-7.54(m，2H)，5.24-5.08(m，1H)，4.91-4.65(m，
4H)，3.90(s，3H)，3.58(s，3H)，1.96(s，3H))。
[1776] 步骤182.1.1：3-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
[1777]
[1778] 如对步骤58.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用1，3-二氟-2-丙醇(Aldrich，Buchs，瑞士，1.672mmol)代替异丙醇，得到标题化合物，为黑色粗油(在HPLC条件下降解：tR 2.00min(方法A)；M+H＝300MS-ES)。
[1779] 实施例183：8-(5-二氟 甲氧基-吡 啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H- 吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1780]
[1781] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和
3-二氟甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤
183.1.1)，得到标题化合物，为白色泡沫。(HPLC：tR 2.48min(方法A)；M+H＝437MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.01(s，1H)，8.61-8.59(m，1H)，8.52-8.50(m，1H)，8.17-8.13(m，
2H)，8.02-7.98(m，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.61-7.59(m，1H)，7.39(t，1H)，3.90(s，3H)，
3.59(s，3H)，1.95(s，3H))。
3-二氟甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤
183.1.1)，得到标题化合物，为白色泡沫。(HPLC：tR 2.48min(方法A)；M+H＝437MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.01(s，1H)，8.61-8.59(m，1H)，8.52-8.50(m，1H)，8.17-8.13(m，
2H)，8.02-7.98(m，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.61-7.59(m，1H)，7.39(t，1H)，3.90(s，3H)，
3.59(s，3H)，1.95(s，3H))。
[1782] 步骤183.1.1：3-二氟甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
[1783]
[1784] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用3-溴-5-二氟甲氧基-吡啶(步骤183.1.2，0.192mmol)，得到标题化合物，为棕色粗油。(在HPLC条件下降解：tR2.27min(方法A)；M+H＝227MS-ES)。
[1785] 步骤183.1.2：3-溴-5-二氟甲氧基-吡啶
[1786]
[1787] 将3-溴-5-羟基吡啶(Aldrich，Buchs，瑞士，1.394mmol)、氯二氟乙酸钠(Aldrich，Buchs，瑞士，1.672mmol)和碳酸钾(2.79mmol)在乙腈(10ml)中的混合物回流4小时45分钟。将反应物冷却，用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3，水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物溶于DMA，经制备型HPLC纯化。将含有产物的级分用NaHCO3碱化，浓缩，用二氯甲烷萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物，为棕色油。(HPLC：tR 2.91min(方法A)；M+H＝224，226MS-ES)。
[1788] 实施例184：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1789]
[1790] 标题化合物如实施例84所述、以类似方式合成，使用甲醇(Fluka，Buchs，瑞士)代替异丙醇，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.10min(方法A)；M+H＝415MS-ES；1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.20-8.17(m，1H)，8.14-8.10(m，2H)，8.03-7.98(m，
1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.32-7.29(m，1H)，3.92(s，3H)，3.89(s，3H)，3.59(s，3H)，2.39(s，
3H)，1.98(s，3H))。
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.20-8.17(m，1H)，8.14-8.10(m，2H)，8.03-7.98(m，
1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.32-7.29(m，1H)，3.92(s，3H)，3.89(s，3H)，3.59(s，3H)，2.39(s，
3H)，1.98(s，3H))。
[1791] 实施例185.1：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-羟基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1792]
[1793] 标题化合物如实施例84所述、以类似方式合成，使用二 烷/水1∶1代替异丙醇，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 1.98min(方法A)；M+H＝401MS-ES；MS-ES；1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.97(s，1H)，8.97(s，1H)，8.14-8.09(m，2H)，7.99-7.96(m，1H)，
7.82-7.77(m，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.21-7.18(m，1H)，3.92(s，3H)，3.58(s，3H)，2.36(s，
3H)，1.96(s，3H))。
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.97(s，1H)，8.97(s，1H)，8.14-8.09(m，2H)，7.99-7.96(m，1H)，
7.82-7.77(m，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.21-7.18(m，1H)，3.92(s，3H)，3.58(s，3H)，2.36(s，
3H)，1.96(s，3H))。
[1794] 以对实施例185.1所述类似的方式，使用指定的中间体，合成以下实施例。
[1795]
[1796] 实施例186：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-乙基-5-异丙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1797]
[1798] 标题化合物如实施例84所述、以类似方式合成，使用甲基丙二酸二乙酯(Fluka，Buchs，瑞士)代替丙二酸二乙酯，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.44min(方1
法 A)；M+H ＝ 467MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.23-8.20(m，1H)，
8.13-8.09(m，2H)，8.01-7.96(m，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.31-7.28(m，1H)，4.75(hp，1H)，
3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，2.75(q，2H)，1.98(s，3H)，1.37-1.33(m，6H)，1.19(t，3H))。
法 A)；M+H ＝ 467MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.23-8.20(m，1H)，
8.13-8.09(m，2H)，8.01-7.96(m，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.31-7.28(m，1H)，4.75(hp，1H)，
3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，2.75(q，2H)，1.98(s，3H)，1.37-1.33(m，6H)，1.19(t，3H))。
[1799] 实施例187：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-乙氧基-6-乙基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1800]
[1801] 标题化合物如实施例186所述、以类似方式合成，使用乙醇代替异丙醇，得到标1
题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.32min(方法A)；M+H＝443MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)8.98(s，1H)，8.25-8.22(m，1H)，8.14-8.09(m，2H)，8.02-7.98(m，1H)，
7.62-7.59(m，1H)，7.30-7.27(m，1H)，4.24-4.10(m，2H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，2.77(q，
2H)，1.97(s，3H)，1.43(t，3H)，1.20(t，3H))。
题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.32min(方法A)；M+H＝443MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)8.98(s，1H)，8.25-8.22(m，1H)，8.14-8.09(m，2H)，8.02-7.98(m，1H)，
7.62-7.59(m，1H)，7.30-7.27(m，1H)，4.24-4.10(m，2H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，2.77(q，
2H)，1.97(s，3H)，1.43(t，3H)，1.20(t，3H))。
[1802] 实施例188：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-乙基-5-羟基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1803]
[1804] 标题化合物如实施例186所述、以类似方式合成，使用二 烷/水1∶1代替异丙醇，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 2.07min(方法A)；M+H＝415MS-ES；1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.98(s，br，1H)，8.97(s，1H)，8.14-8.08(m，2H)，8.03-7.99(m，
1H)，7.82-7.76(m，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.20-7.17(m，1H)，3.91(s，3H)，3.58(s，3H)，
2.73(q，2H)，1.96(s，3H)，1.18(t，3H))。
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.98(s，br，1H)，8.97(s，1H)，8.14-8.08(m，2H)，8.03-7.99(m，
1H)，7.82-7.76(m，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.20-7.17(m，1H)，3.91(s，3H)，3.58(s，3H)，
2.73(q，2H)，1.96(s，3H)，1.18(t，3H))。
[1805] 实施例189：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[5-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-6-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1806]
[1807] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和
3-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤189.1.1)，得到标题化合物，为白色泡沫。(HPLC：tR2.26min(方
1
法 A)；M+H ＝ 479MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.19-8.17(m，1H)，
8.14-8.10(m，2H)，8.00-7.95(m，1H)，7.58-7.52(m，2H)，5.16-5.01(m，1H)，4.92-4.66(m，
4H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，2.41(s，3H)，1.97(s，3H))。
3-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤189.1.1)，得到标题化合物，为白色泡沫。(HPLC：tR2.26min(方
1
法 A)；M+H ＝ 479MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，8.19-8.17(m，1H)，
8.14-8.10(m，2H)，8.00-7.95(m，1H)，7.58-7.52(m，2H)，5.16-5.01(m，1H)，4.92-4.66(m，
4H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，2.41(s，3H)，1.97(s，3H))。
[1808] 步骤189.1.1：3-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
[1809]
[1810] 如对步骤182.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用5-溴-2-甲基-吡啶-3-醇(步骤189.1.2)代替3-溴-5-羟基吡啶，得到标题化合物，为黑色粗油(在HPLC条件下降解：tR 2.06min(方法A)；M+H＝314MS-ES)。
[1811] 步骤189.1.2：5-溴-2-甲基-吡啶-3-醇
[1812]
[1813] 如对步骤84.1.2所述，以类似方式合成标题化合物，使用二 烷/水1∶1代替异丙醇，得到标题化合物，为橙色固体。(HPLC：tR 1.41min(方法A)；M+H＝188，190MS-ES)。
[1814] 实施例190：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-羟基甲基-5-异丙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1815]
[1816] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和[3-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-甲醇(步骤190.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.19min(方法A)；M+H＝459MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.27-8.23(m，1H)，8.15-8.10(m，2H)，8.03-7.98(m，
1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.40-7.37(m，1H)，4.84(br，1H)，4.76(hp，1H)，4.55(s，2H)，
3.88(s，3H)，3.58(s，3H)，1.97(s，3H)，1.36-1.31(m，6H))。
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.27-8.23(m，1H)，8.15-8.10(m，2H)，8.03-7.98(m，
1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.40-7.37(m，1H)，4.84(br，1H)，4.76(hp，1H)，4.55(s，2H)，
3.88(s，3H)，3.58(s，3H)，1.97(s，3H)，1.36-1.31(m，6H))。
[1817] 步骤190.1.1：[3-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-甲醇
[1818]
[1819] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用(5-溴-3-异丙氧基-吡啶-2-基)-甲醇(步骤190.1.2，0.546mmol)，得到标题化合物，为黑色粗油(在HPLC条件下降解：tR 2.06min(方法A)).
[1820] 步骤190.1.2：(5-溴-3-异丙氧基-吡啶-2-基)-甲醇
[1821]
[1822] 向5-溴-3-异丙氧基-2-甲基-吡啶1-氧化物(步骤190.1.3，2.054mmol)在THF(13ml)中的溶液加入三氟乙酸酐(10.27mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物蒸发至干。将残余物用饱和NaHCO3水溶液(20ml)处理，在室温搅拌15小时，然后用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物溶于DMA，经制备型HPLC纯化。将含有产物的级分用NaHCO3碱化，浓缩，用二氯甲烷萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到黄色缓慢结晶的固体。
(HPLC：tR 2.21min(方法A)；M+H＝246，248MS-ES)。
(HPLC：tR 2.21min(方法A)；M+H＝246，248MS-ES)。
[1823] 步骤190.1.3：5-溴-3-异丙氧基-2-甲基-吡啶1-氧化物
[1824]
[1825] 如对步骤155.1.4所述，以类似方式合成标题化合物，使用5-溴-3-异丙氧基-2-甲基-吡啶(步骤84.1.2，2.108mmol)代替(5-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-乙
基-氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物，为缓慢结晶的橙色固体。(HPLC：tR 2.75min(方法A)；M+H＝246，248MS-ES)。
基-氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物，为缓慢结晶的橙色固体。(HPLC：tR 2.75min(方法A)；M+H＝246，248MS-ES)。
[1826] 实施例191.1：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-异丙氧基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1827]
[1828] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和3-异
丙氧基-2-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤191.1.1)，得到标题化合物，为白色泡沫。(HPLC：tR 2.41min(方法A)；M+H＝473MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.27-8.25(m，1H)，8.15-8.10(m，2H)，8.03-7.98(m，
1H)，7.62-7.60(m，1H)，7.42-7.40(m，1H)，4.77(hp，1H)，4.47(s，2H)，3.88(s，3H)，3.58(s，
3H)，3.31(s，3H)，1.97(s，3H)，1.37-1.32(m，6H))。
丙氧基-2-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤191.1.1)，得到标题化合物，为白色泡沫。(HPLC：tR 2.41min(方法A)；M+H＝473MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.27-8.25(m，1H)，8.15-8.10(m，2H)，8.03-7.98(m，
1H)，7.62-7.60(m，1H)，7.42-7.40(m，1H)，4.77(hp，1H)，4.47(s，2H)，3.88(s，3H)，3.58(s，
3H)，3.31(s，3H)，1.97(s，3H)，1.37-1.32(m，6H))。
[1829] 步骤191.1.1：3-异丙氧基-2-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
[1830]
[1831] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用5-溴-3-异丙氧基-2-甲氧基甲基-吡啶(步骤191.1.2，0.142mmol)，得到标题化合物，为粗棕色油。(在HPLC条件下降解：tR 2.40min(方法A)；M+H＝308MS-ES)。
[1832] 步骤191.1.2：5-溴-3-异丙氧基-2-甲氧基甲基-吡啶
[1833]
[1834] 向(5-溴-3-异丙氧基-吡啶-2-基)-甲醇(步骤190.1.2，0.61mmol)在DMF(3ml)中的溶液加入55％NaH/油(0.688mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(0.684mmol)。将反应混合物在室温搅拌2.5小时，然后用MeOH淬灭，经制备型HPLC纯化。合并含有产物的级分，用NaHCO3碱化，浓缩，用二氯甲烷萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为黄色油。(HPLC：
tR 2.83min(方法A)；M+H＝260，262MS-ES)。
tR 2.83min(方法A)；M+H＝260，262MS-ES)。
[1835] 以对实施例191.1所述类似的方式，使用指定的中间体，合成以下实施例。
[1836]
[1837] 实施例192：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[5-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-6-羟基甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1838]
[1839] 标题化合物如实施例190所述、以类似方式合成，使用5-溴-3-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-2-甲基-吡啶(步骤192.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR1
2.15min(方 法A)；M+H ＝495MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.29-8.26(m，
1H)，8.15-8.10(m，2H)，8.02-7.98(m，1H)，7.63-7.58(m，2H)，5.19-5.04(m，1H)，4.93(t，
1H)，4.91-4.66(m，4H)，4.60(d，2H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，1.97(s，3H))。
2.15min(方 法A)；M+H ＝495MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.29-8.26(m，
1H)，8.15-8.10(m，2H)，8.02-7.98(m，1H)，7.63-7.58(m，2H)，5.19-5.04(m，1H)，4.93(t，
1H)，4.91-4.66(m，4H)，4.60(d，2H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，1.97(s，3H))。
[1840] 步骤192.1.1：5-溴-3-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-2-甲基-吡啶
[1841]
[1842] 如对步骤58.1.2所述，以类似方式合成标题化合物，使用5-溴-2-甲基-吡啶-3-醇(步骤189.1.2，2.234mmol)和1，3-二氟-2-丙醇(Aldrich，Buchs，瑞士，
2.68mmol)，得到标题化合物，为黄色油。(HPLC：tR 2.41min(方法A)；M+H＝266，
268MS-ES)。
2.68mmol)，得到标题化合物，为黄色油。(HPLC：tR 2.41min(方法A)；M+H＝266，
268MS-ES)。
[1843] 实施例193：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1844]
[1845] 标题化合物如实施例190所述、以类似方式合成，使用甲醇代替异丙醇，得到标1
题化合物，为白色泡沫。(HPLC：tR 1.99min(方法A)；M+H＝431MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)8.99(s，1H)，8.28-8.25(m，1H)，8.15-8.11(m，2H)，8.05-8.01(m，1H)，
7.64-7.62(m，1H)，7.40-7-37(m，1H)，4.90(t，1H)，4.56(d，2H)，3.92(s，3H)，3.89(s，3H)，
3.58(s，3H)，1.98(s，3H))。
题化合物，为白色泡沫。(HPLC：tR 1.99min(方法A)；M+H＝431MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)8.99(s，1H)，8.28-8.25(m，1H)，8.15-8.11(m，2H)，8.05-8.01(m，1H)，
7.64-7.62(m，1H)，7.40-7-37(m，1H)，4.90(t，1H)，4.56(d，2H)，3.92(s，3H)，3.89(s，3H)，
3.58(s，3H)，1.98(s，3H))。
[1846] 实施例194.1：8-(6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1847]
[1848] 标题化合物如实施例169.1所述、以类似方式合成，使用乙酸3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲基酯(步骤194.1)，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 2.13min(方法A)；M+H＝459MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.22-8.11(m，3H)，8.03-7.98(m，1H)，7.58-7.54(m，
1H)，7.48-7-45(m，1H)，4.96(t，1H)，4.54(d，2H)，4.52(hp，1H)，3.92(s，3H)，3.59(s，3H)，
1.99(s，3H)，1.46-1.40(m，6H))。
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.22-8.11(m，3H)，8.03-7.98(m，1H)，7.58-7.54(m，
1H)，7.48-7-45(m，1H)，4.96(t，1H)，4.54(d，2H)，4.52(hp，1H)，3.92(s，3H)，3.59(s，3H)，
1.99(s，3H)，1.46-1.40(m，6H))。
[1849] 步骤194.1.1：乙酸3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲酯
[1850]
[1851] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用乙酸5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-基甲基酯(步骤194.1.2，0.142mmol)，得到标题化合物，为粗棕色油。(在HPLC条件下降解：tR 2.54，3.69min(方法A)；M+H＝308MS-ES)。
[1852] 步骤194.1.2：乙酸5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-基甲酯
[1853]
[1854] 向(5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-基)-甲醇(步骤194.1.3，2.79mmol)和三乙胺(4.18mmol)在二氯甲烷中的混合物缓慢加入乙酰氯(3.35mmol)，将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物吸附在硅胶上，经快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc 0％至60％)。将含有产物的级分一起蒸发，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.72min(方法A)；M+H＝260，262MS-ES)。
[1855] 步骤194.1.3：(5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-基)-甲醇
[1856]
[1857] 如对步骤190.1.2所述，以类似方式合成标题化合物，使用甲醇代替异丙醇，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 1.76min(方法A)；M+H＝218，220MS-ES)。
[1858] 以对实施例194.1所述类似的方式，使用指定的中间体，合成以下实施例。
[1859]
[1860] 实施例195.1：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-甲氧基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1861]
[1862] 标题化合物如实施例191所述、以类似方式合成，使用(5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-基)-甲醇(步骤194.1.3)，得到标题化合物，为白色泡沫。(HPLC：tR2.21min(方法
1
A)；M+H ＝ 445MS-ES；H-NMR(CDCl3，400MHz)8.81(s，1H)，8.40-8.38(m，1H)，8.31-8.24(m，
1H)，7.91-7.86(m，1H)，7.73-7.70(m，1H)，7.66-7.64(m，1H)，7.19-7.17(m，1H)，4.68(s，
2H)，3.97(s，3H)，3.96(s，3H)，3.70(s，3H)，3.53(s，3H)，2.14(s，3H))。
1
A)；M+H ＝ 445MS-ES；H-NMR(CDCl3，400MHz)8.81(s，1H)，8.40-8.38(m，1H)，8.31-8.24(m，
1H)，7.91-7.86(m，1H)，7.73-7.70(m，1H)，7.66-7.64(m，1H)，7.19-7.17(m，1H)，4.68(s，
2H)，3.97(s，3H)，3.96(s，3H)，3.70(s，3H)，3.53(s，3H)，2.14(s，3H))。
[1863] 以对实施例195.1所述类似的方式，使用指定的中间体，合成以下实施例。
[1864]
[1865]
[1866] 实施例196.1：1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-乙氧基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1867]
[1868] 标题化合物如实施例195.1所述、以类似方式合成，使用碘乙烷代替碘甲烷，得到标题化合物，为白色泡沫。(HPLC：tR 2.51min(方法A)；M+H＝479MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.02(s，1H)，8.38-8.37(m，1H)，8.31-8.29(m，1H)，8.17-8.14(m，
1H)，8.07-8.03(m，1H)，7.63-7.61(m，1H)，7.47-7.45(m，1H)，4.53(s，2H)，3.96(s，3H)，
3.93(s，3H)，3.60(s，3H)，3.52(q，2H)，1.11(t，3H))。
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.02(s，1H)，8.38-8.37(m，1H)，8.31-8.29(m，1H)，8.17-8.14(m，
1H)，8.07-8.03(m，1H)，7.63-7.61(m，1H)，7.47-7.45(m，1H)，4.53(s，2H)，3.96(s，3H)，
3.93(s，3H)，3.60(s，3H)，3.52(q，2H)，1.11(t，3H))。
[1869] 以对实施例196.1所述类似的方式，使用指定的中间体，合成以下实施例。
[1870]
[1871] 实施例197.1：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-乙氧基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1872]
[1873] 标题化合物如实施例191所述、以类似方式合成，使用(5-溴-3-乙氧基-吡啶-2-基)-甲醇(步骤197.1.2)，得到标题化合物，为白色泡沫。(HPLC：tR2.33min(方法 A)；M+H ＝ 459MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.28-8.26(m，1H)，
8.15-8.10(m，2H)，8.04-8.00(m，1H)，7.64-7.61(m，1H)，7.41-7.38(m，1H)，4.49(s，2H)，
4.22-4.14(m，2H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，3.31(s，3H)，1.97(s，3H)，1.41(t，3H))。
8.15-8.10(m，2H)，8.04-8.00(m，1H)，7.64-7.61(m，1H)，7.41-7.38(m，1H)，4.49(s，2H)，
4.22-4.14(m，2H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，3.31(s，3H)，1.97(s，3H)，1.41(t，3H))。
[1874] 步骤197.1.2：(5-溴-3-乙氧基-吡啶-2-基)-甲醇
[1875]
[1876] 如对步骤190.1.2所述，以类似方式合成标题化合物，使用乙醇代替异丙醇，得到标题化合物，为橙色固体。(HPLC：tR 2.03min(方法A)；M+H＝232，234MS-ES)。
[1877] 以对实施例197.1所述类似的方式，使用指定的中间体，合成以下实施例。
[1878]
[1879] 实施例198：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-乙氧基-6-三氘代甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1880]
[1881] 标题化合物如实施例197.1所述、以类似方式合成，使用d3-碘甲烷(Aldrich，Buchs，瑞士)代替碘甲烷，得到标题化合物，为类白色泡沫。(HPLC：tR 2.33min(方法A)；M+H ＝ 462MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.29-8.26(m，1H)，8.15-8.11(m，
2H)，8.04-8.00(m，1H)，7.64-7.61(m，1H)，7.41-7.38(m，1H)，4.49(s，2H)，4.22-4.14(m，
2H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，1.97(s，3H)，1.41(t，3H))。
2H)，8.04-8.00(m，1H)，7.64-7.61(m，1H)，7.41-7.38(m，1H)，4.49(s，2H)，4.22-4.14(m，
2H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，1.97(s，3H)，1.41(t，3H))。
[1882] 实施例199：1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-甲氧基-6-三氘代甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1883]
[1884] 将1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(实施例194.2，0.033mmol)在DMF(0.4ml)中的溶液用55％NaH/油(0.037mmol)处理，将反应混合物在室温搅拌5分钟，然后加入d3-碘甲烷(Aldrich，Buchs，瑞士，0.037mmol)，将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物用水淬灭，用DMF稀释，过滤，经制备型HPLC纯化。将纯级分用NaHCO3碱化，浓缩，用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，在真空下干燥，
1
得到标题化合物，为泡沫。(HPLC：tR 2.40min(方法A)；M+H＝468MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)9.02(s，1H)，8.37(s，1H)，8.32-8.30(m，1H)，8.17-8.13(m，1H)，8.07-8.03(m，1H)，
7.63-7.61(s，1H)，7.48-7.45(m，1H)，4.49(s，2H)，3.96(s，3H)，3.93(s，3H)，3.60(s，3H))。
1
得到标题化合物，为泡沫。(HPLC：tR 2.40min(方法A)；M+H＝468MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)9.02(s，1H)，8.37(s，1H)，8.32-8.30(m，1H)，8.17-8.13(m，1H)，8.07-8.03(m，1H)，
7.63-7.61(s，1H)，7.48-7.45(m，1H)，4.49(s，2H)，3.96(s，3H)，3.93(s，3H)，3.60(s，3H))。
[1885] 实施例200：1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-羟基甲基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1886]
[1887] 向用冰浴冷却的5-[1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-2-甲氧基-烟酸甲酯(步骤200.1，0.176mmol)在THF(2ml)中的溶液滴加1M LiAlH4在THF中的溶液(0.150mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时15分钟，然后用水淬灭，用EtOAc稀释，经硅藻土过滤。滤液用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物溶于MeOH/TFA，经制备型HPLC纯化。将含有产物的级分用NaHCO3碱化，浓缩。过滤沉淀，用水洗涤(2x)，在真空下干燥，得
1
到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.53min(方法A)；M+H＝451MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)8.99(s，1H)，8.41(s，1H)，8.30-8.27(m，1H)，8.14-8.10(m，1H)，7.98-7.93(m，1H)，
7.84-7.81(m，1H)，7.53-7.50(m，1H)，5.32(t，1H)，4.51(d，2H)，4.01(s，3H)，3.92(s，3H)，
3.59(s，3H))。
1
到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.53min(方法A)；M+H＝451MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)8.99(s，1H)，8.41(s，1H)，8.30-8.27(m，1H)，8.14-8.10(m，1H)，7.98-7.93(m，1H)，
7.84-7.81(m，1H)，7.53-7.50(m，1H)，5.32(t，1H)，4.51(d，2H)，4.01(s，3H)，3.92(s，3H)，
3.59(s，3H))。
[1888] 步骤200.1.1：5-[1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-2-甲氧基-烟酸甲酯
[1889]
[1890] 标题化合物如实施例1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体K)和2-甲
氧基-3-(甲酯基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯(Combi-Blocks，San Diego，USA)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.75min(方法A)；M+H＝479MS-ES)。
氧基-3-(甲酯基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯(Combi-Blocks，San Diego，USA)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.75min(方法A)；M+H＝479MS-ES)。
[1891] 实施例201：1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-甲氧基-5-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1892]
[1893] 标题化合物如实施例156所述、以类似方式合成，使用1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-羟基甲基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(实施例200，0.081mmol)，得到标题化合物，为白色泡沫。HPLC：tR 2.82min(方1
法 A)；M+H ＝ 465MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.40(s，1H)，8.35-8.32(m，
1H)，8.14-8.10(m，1H)，7.98-7.93(m，1H)，7.75-7.72(m，1H)，7.50-7.47(m，1H)，4.43(s，
2H)，3.99(s，3H)，3.93(s，3H)，3.59(s，3H)，3.40(s，3H))。
法 A)；M+H ＝ 465MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.40(s，1H)，8.35-8.32(m，
1H)，8.14-8.10(m，1H)，7.98-7.93(m，1H)，7.75-7.72(m，1H)，7.50-7.47(m，1H)，4.43(s，
2H)，3.99(s，3H)，3.93(s，3H)，3.59(s，3H)，3.40(s，3H))。
[1894] 实施例202：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-甲氧基-5-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1895]
[1896] 标题化合物如实施例201所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)，得到
1
标题化合物，为黄色固体。(HPLC：tR 2.36min(方法A)；M+H＝431MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)8.96(s，1H)，8.31-8.28(m，1H)，8.13(s，1H)，8.11-8.07(m，1H)，7.94-7.90(m，1H)，
7.72-7.69(m，1H)，7.54-7.51(m，1H)，4.42(s，2H)，3.92(s，3H)，3.92(s，3H)，3.58(s，3H)，
3.39(s，3H)，1.95(s，3H))。
1
标题化合物，为黄色固体。(HPLC：tR 2.36min(方法A)；M+H＝431MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)8.96(s，1H)，8.31-8.28(m，1H)，8.13(s，1H)，8.11-8.07(m，1H)，7.94-7.90(m，1H)，
7.72-7.69(m，1H)，7.54-7.51(m，1H)，4.42(s，2H)，3.92(s，3H)，3.92(s，3H)，3.58(s，3H)，
3.39(s，3H)，1.95(s，3H))。
[1897] 实施例203：1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1898]
[1899] 标题化合物如实施例104所述、以类似方式合成，使用1-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(实施例16.5，0.085mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.31min(方法A)；1
M+H ＝ 435MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.02(s，1H)，8.67-8.65(m，1H)，8.40(s，1H)，
8.17-8.13(m，1H)，8.01-7.91(m，2H)，7.56-7.51(m，2H)，4.54(s，2H)，3.99(s，3H)，3.60(s，
3H)，3.39(s，3H))。
M+H ＝ 435MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.02(s，1H)，8.67-8.65(m，1H)，8.40(s，1H)，
8.17-8.13(m，1H)，8.01-7.91(m，2H)，7.56-7.51(m，2H)，4.54(s，2H)，3.99(s，3H)，3.60(s，
3H)，3.39(s，3H))。
[1900] 实施 例204：8-(5，6-二 甲氧 基-吡 啶-3-基 )-1-(1，3-二 甲基-1H- 吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1901]
[1902] 标题化合物如实施例93.1所述、以类似方式合成，使用2-氯-3-甲氧基-吡啶(Apollo，Cheshire，UK，7.1mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.52min(方法 A)；M+H ＝ 431MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.12-8.07(m，2H)，7.99-7.95(m，1H)，7.92-7.90(m，1H)，7.55-7.53(m，1H)，7.25-7.23(m，1H)，3.90(s，3H)，
3.89(s，6H)，3.58(s，3H)，1.98(s，3H))。
3.89(s，6H)，3.58(s，3H)，1.98(s，3H))。
[1903] 实施例205：1-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代-乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-8-(5-异丙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮[1904]
[1905] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(步骤205.1.1，
0.067mmol)和3-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤58.1.1，0.102mmol)，得到标题化合物，为白色泡沫。(HPLC：tR2.35min(方法A)；M+H
1
＝ 512MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.34-8.32(m，1H)，8.24-8.21(m，1H)，
8.13-8.09(m，2H)，8.01-7.96(m，1H)，7.67-7.64(m，1H)，7.38-7.35(m，1H)，4.91-4.73(m，
3H)，4.18-4.07(m，2H)，3.91-3.78(m，2H)，3.58(s，3H)，2.22-2.05(m，2H)，1.98(s，3H)，
1.33(d，3H)，1.31(d，3H))。
0.067mmol)和3-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤58.1.1，0.102mmol)，得到标题化合物，为白色泡沫。(HPLC：tR2.35min(方法A)；M+H
1
＝ 512MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.34-8.32(m，1H)，8.24-8.21(m，1H)，
8.13-8.09(m，2H)，8.01-7.96(m，1H)，7.67-7.64(m，1H)，7.38-7.35(m，1H)，4.91-4.73(m，
3H)，4.18-4.07(m，2H)，3.91-3.78(m，2H)，3.58(s，3H)，2.22-2.05(m，2H)，1.98(s，3H)，
1.33(d，3H)，1.31(d，3H))。
[1906] 步骤205.1.1：1-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代-乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-8-溴-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1907]
[1908] 如对步骤134.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用氮杂环丁烷(Fluka，Buchs，瑞士)代替N-甲基哌嗪，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.28min(方法A)；M+H＝441，443MS-ES)。
[1909] 实施例206.1：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-乙基氨基-5-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1910]
[1911] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(步骤205.1.1，
0.067mmol)和乙基-[3-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-胺(步骤206.1.1)，得到标题化合物，为黄色固体。(HPLC：tR
1
2.20min(方 法A)；M+H ＝458MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.22-8.18(m，
1H)，8.13(s，1H)，8.05-8.00(m，1H)，7.88-7.84(m，1H)，7.45-7.40(m，2H)，6.09(t，1H)，
4.38-4.30(m，2H)，3.92(s，3H)，3.56(s，3H)，3.45-3.37(m，2H)，3.33(s，3H)，1.95(s，3H)，
1.14(t，3H))。
0.067mmol)和乙基-[3-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-胺(步骤206.1.1)，得到标题化合物，为黄色固体。(HPLC：tR
1
2.20min(方 法A)；M+H ＝458MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.22-8.18(m，
1H)，8.13(s，1H)，8.05-8.00(m，1H)，7.88-7.84(m，1H)，7.45-7.40(m，2H)，6.09(t，1H)，
4.38-4.30(m，2H)，3.92(s，3H)，3.56(s，3H)，3.45-3.37(m，2H)，3.33(s，3H)，1.95(s，3H)，
1.14(t，3H))。
[1912] 步骤206.1.1：乙基-[3-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-胺
[1913]
[1914] 如对步骤167.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用碘甲烷代替碘乙烷，得到标题化合物，为黑色粗油。(在HPLC条件下降解：tR1.81min(方法A)；M+H＝293MS-ES)。
[1915] 以对实施例206.1所述类似的方式，使用指定的中间体，合成以下实施例。
[1916]
[1917] 实施例207：8-(2-二甲 基氨基-嘧 啶-5-基)-1-(1，3-二甲基-1H- 吡唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1918]
[1919] 标题化合物如实施例109所述、以类似方式合成，使用2-二甲基氨基-嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(Frontier Scientific，Logan，USA)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：1
tR 2.31min(方法A)；M+H＝401MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)11.66(s，br，1H)，8.69(s，
1H)，8.46(s，2H)，8.10(s，1H)，8.05-8.00(m，1H)，7.87-7.82(m，1H)，7.43-7.40(m，1H)，
3.90(s，3H)，3.16(s，6H)，1.96(s，3H))。
tR 2.31min(方法A)；M+H＝401MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)11.66(s，br，1H)，8.69(s，
1H)，8.46(s，2H)，8.10(s，1H)，8.05-8.00(m，1H)，7.87-7.82(m，1H)，7.43-7.40(m，1H)，
3.90(s，3H)，3.16(s，6H)，1.96(s，3H))。
[1920] 实施例208：8-(5-氨基-6-乙基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1921]
[1922] 如对步骤A2所述，以类似方式合成标题化合物，使用1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-乙基-5-硝基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(步骤208.1.1，0.06mmol)，纯化后，得到标题化合物，为白色泡沫。(HPLC：tR
1
2.06min(方 法A)；M+H ＝414MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.13-8.07(m，
2H)，7.79-7.74(m，2H)，7.54-7.51(m，1H)，7.06-7.03(m，1H)，5.18(s，br，2H)，3.92(s，3H)，
3.58(s，3H)，2.64(q，2H)，1.96(s，3H)，1.19(t，3H))。
1
2.06min(方 法A)；M+H ＝414MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.13-8.07(m，
2H)，7.79-7.74(m，2H)，7.54-7.51(m，1H)，7.06-7.03(m，1H)，5.18(s，br，2H)，3.92(s，3H)，
3.58(s，3H)，2.64(q，2H)，1.96(s，3H)，1.19(t，3H))。
[1923] 步骤208.1.1：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(6-乙基-5-硝基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1924]
[1925] 如对实施例1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和2-乙基-3-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤
208.1.2)，得到标题化合物，为黄色泡沫。(HPLC：tR 2.72min(方法A)；M+H＝444MS-ES)。
208.1.2)，得到标题化合物，为黄色泡沫。(HPLC：tR 2.72min(方法A)；M+H＝444MS-ES)。
[1926] 步骤208.1.2：2-乙基-3-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
[1927]
[1928] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用5-溴-2-乙基-3-硝基-吡啶(步骤208.1.3，0.493mmol)，得到标题化合物，为粗棕色油。(在HPLC条件下降解：tR 2.65min(方法A)；M+H＝279MS-ES)。
[1929] 步骤208.1.3：5-溴-2-乙基-3-硝基-吡啶
[1930]
[1931] 如对步骤75.1.5所述，以类似方式合成标题化合物，使用甲基丙二酸二乙酯(Fluka，Buchs，瑞士)代替丙二酸二乙酯，得到标题化合物，为棕色油。(HPLC：tR
3.34min(方法A)；M+H＝231，233MS-ES)。
3.34min(方法A)；M+H＝231，233MS-ES)。
[1932] 实施例209：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪-7-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1933]
[1934] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和
4-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪(ABCR，Karlsruhe，德国)，得到标题化合物，为黄色泡沫。(HPLC：tR
2.15min( 方 法 A)；M+H ＝ 442MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.13(s，1H)，
8.03-7.99(m，1H)，7.89-7.82(m，2H)，7.40-7.37(m，1H)，6.97-6.94(m，1H)，4.25(t，2H)，
3.92(s，3H)，3.56(s，3H)，3.47(t，2H)，3.06(s，3H)，1.95(s，3H))。
4-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪(ABCR，Karlsruhe，德国)，得到标题化合物，为黄色泡沫。(HPLC：tR
2.15min( 方 法 A)；M+H ＝ 442MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.13(s，1H)，
8.03-7.99(m，1H)，7.89-7.82(m，2H)，7.40-7.37(m，1H)，6.97-6.94(m，1H)，4.25(t，2H)，
3.92(s，3H)，3.56(s，3H)，3.47(t，2H)，3.06(s，3H)，1.95(s，3H))。
[1935] 实施例210：8-(5-乙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-1-[1-(2-羟基-乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1936]
[1937] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(步骤210.1.1)和乙基-[2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，
2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺(步骤87.1.1)，得到标题化合物，为类-白色固体；在纯化过程中进行甲硅烷基脱保护。(HPLC：tR 2.16min(方法A)；M+H＝472MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.10-8.06(m，1H)，7.94-7.90(m，1H)，7.85-7.82(m，
1H)，7.55-7.52(m，1H)，6.83-6.80(m，1H)，5.21(t，1H)，4.92(t，1H)，4.21-4.03(m，2H)，
3.81-3.67(m，2H)，3.59(s，3H)，3.24-3.14(m，2H)，2.32(s，3H)，2.09(s，3H)，1.94(s，3H)，
1.24(t，3H))
2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-胺(步骤87.1.1)，得到标题化合物，为类-白色固体；在纯化过程中进行甲硅烷基脱保护。(HPLC：tR 2.16min(方法A)；M+H＝472MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.10-8.06(m，1H)，7.94-7.90(m，1H)，7.85-7.82(m，
1H)，7.55-7.52(m，1H)，6.83-6.80(m，1H)，5.21(t，1H)，4.92(t，1H)，4.21-4.03(m，2H)，
3.81-3.67(m，2H)，3.59(s，3H)，3.24-3.14(m，2H)，2.32(s，3H)，2.09(s，3H)，1.94(s，3H)，
1.24(t，3H))
[1938] 步骤210.1.2：8-溴-1-{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1939]
[1940] 如对中间体N所述，以类似方式合成标题化合物，使用(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(Frontier Scientific，Logan，USA)代替2-溴乙基甲基醚，得到标题化合物，为棕色泡沫。(HPLC：tR 3.61min(方法A)；M+H＝530，532MS-ES)。
[1941] 实施例211.1：1-[1-(2-羟基-乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-8-(5-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1942]
[1943] 标题化合物如实施例103.1所述、以类似方式合成，使用3-甲氧基-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤211.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.02min(方法A)；M+H＝445MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)9.00-8.96(m，1H)，8.19-8.09(m，3H)，8.03-7.97(m，1H)，7.58(s，1H)，7.33(s，1H)，
4.94(t，1H)，4.25-4.11(m，2H)，3.92(s，3H)，3.84-3.69(m，2H)，3.59(s，3H)，2.38(s，3H)，
1.98(s，3H))。步骤211.1.1：3-甲氧基-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
400MHz)9.00-8.96(m，1H)，8.19-8.09(m，3H)，8.03-7.97(m，1H)，7.58(s，1H)，7.33(s，1H)，
4.94(t，1H)，4.25-4.11(m，2H)，3.92(s，3H)，3.84-3.69(m，2H)，3.59(s，3H)，2.38(s，3H)，
1.98(s，3H))。步骤211.1.1：3-甲氧基-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
[1944]
[1945] 如对步骤84.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用甲醇代替异丙醇，得到标题化合物，为黑色粗油。(在HPLC条件下降解：tR 1.86min(方法A)；M+H＝250MS-ES)。
[1946] 以对实施例211.1所述类似的方式，使用3-乙氧基-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(步骤85.1.1)，合成以下实施例。
[1947]
[1948] 实施例212.1：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[6-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1949]
[1950] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和
(R)-1-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-吡咯烷-3-醇(步骤212.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.03min(方法A)；
1
M+H ＝ 456MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.25-8.22(m，1H)，8.12(s，1H)，
8.05-8.01(m，1H)，7.87-7.83(m，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.43-7.41(m，1H)，6.55-6.51(m，
1H)，4.95(d，1H)，4.42-4.36(m，1H)，3.92(s，3H)，3.56(s，3H)，3.54-3.43(m，3H)，
3.37-3.31(m，1H)，2.08-1.86(m，2H)，1.96(s，3H))。
(R)-1-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-吡咯烷-3-醇(步骤212.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.03min(方法A)；
1
M+H ＝ 456MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.25-8.22(m，1H)，8.12(s，1H)，
8.05-8.01(m，1H)，7.87-7.83(m，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.43-7.41(m，1H)，6.55-6.51(m，
1H)，4.95(d，1H)，4.42-4.36(m，1H)，3.92(s，3H)，3.56(s，3H)，3.54-3.43(m，3H)，
3.37-3.31(m，1H)，2.08-1.86(m，2H)，1.96(s，3H))。
[1951] 步骤212.1.1：(R)-1-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-吡咯烷-3-醇
[1952]
[1953] 如对步骤5.1.1-2所述，以类似方式合成标题化合物，使用(R)-3-羟基吡咯烷(Fluka，Buchs，瑞士)，得到标题化合物，为黑色粗油。(在HPLC条件下降解：tR 1.54min(方法A)；M+H＝291MS-ES)。
[1954] 以对实施例212.1所述类似的方式，使用S)-3-羟基吡咯烷(Fluka，Buchs，瑞士)，合成以下实施例。
[1955]
[1956] 实施例213.1：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[6-((R)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1957]
[1958] 标题化合物如实施例104所述、以类似方式合成，使用1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[6-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(实施例212.1，0.116mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：
1
tR 2.20min(方法A)；M+H＝470MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.26-8.23(m，
1H)，8.12(s，1H)，8.05-8.02(m，1H)，7.88-7.84(m，1H)，7.59-7.55(m，1H)，7.44-7.41(m，
1H)，6.59-6.54(m，1H)，4.08(qt，1H)，3.93(s，3H)，3.57(s，3H)，3.56-3.49(m，4H)，
3.45-3.34(m，1H)，3.27(s，3H)，2.11-2.02(m，2H)，1.97(s，3H))。
1
tR 2.20min(方法A)；M+H＝470MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.26-8.23(m，
1H)，8.12(s，1H)，8.05-8.02(m，1H)，7.88-7.84(m，1H)，7.59-7.55(m，1H)，7.44-7.41(m，
1H)，6.59-6.54(m，1H)，4.08(qt，1H)，3.93(s，3H)，3.57(s，3H)，3.56-3.49(m，4H)，
3.45-3.34(m，1H)，3.27(s，3H)，2.11-2.02(m，2H)，1.97(s，3H))。
[1959] 以对实施例213.1所述类似的方式，使用(S)-3-羟基吡咯烷(Fluka，Buchs，瑞士)，合成以下实施例。
[1960]
[1961] 实施例214：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-[6-(四氢吡喃-4-基氨基)-吡啶-3-基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1962]
[1963] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和(四
氢吡喃-4-基)-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-胺(步骤214.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.13min(方法A)；M+H＝
1
470MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.89(s，1H)，8.15-8.10(m，2H)，8.04-8.00(m，1H)，
7.84-7.79(m，1H)，7.47-7.42(m，1H)，7.41-7.38(m，1H)，6.78-6.73(m，1H)，6.57-6.53(m，
1H)，4.00-3.82(m，3H)，3.91(s，3H)，3.56(s，3H)，3.45-3.37(m，2H)，1.96(s，3H)，
1.91-1.83(m，2H)，1.49-1.37(m，2H))。
氢吡喃-4-基)-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-胺(步骤214.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.13min(方法A)；M+H＝
1
470MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.89(s，1H)，8.15-8.10(m，2H)，8.04-8.00(m，1H)，
7.84-7.79(m，1H)，7.47-7.42(m，1H)，7.41-7.38(m，1H)，6.78-6.73(m，1H)，6.57-6.53(m，
1H)，4.00-3.82(m，3H)，3.91(s，3H)，3.56(s，3H)，3.45-3.37(m，2H)，1.96(s，3H)，
1.91-1.83(m，2H)，1.49-1.37(m，2H))。
[1964] 步骤214.1.1：(四氢吡喃-4-基)-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-胺
[1965]
[1966] 如对步骤5.1.1-2所述，以类似方式合成标题化合物，使用4-氨基四氢吡喃(Maybridge，Basel，瑞士)，得到标题化合物，为棕色粘稠粗油。(在HPLC条件下降解：tR1.74min(方法A)；M+H＝305MS-ES)。
[1967] 实施例215.1：8-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1968]
[1969] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体G)和2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙-2-醇(步骤215.1.1)，得到标题化合物，为白色泡沫。(HPLC：tR 2.13min(方法A)；M+H＝457MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.69-8.66(m，1H)，8.46-8.44(m，1H)，8.21(s，
1H)，8.16-8.12(m，1H)，7.98-7.91(m，2H)，7.58-7.56(m，1H)，5.26(s，1H)，4.53(hp，1H)，
3.59(s，3H)，1.97(s，3H)，1.49(s，6H)，1.44(d，6H))。
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.69-8.66(m，1H)，8.46-8.44(m，1H)，8.21(s，
1H)，8.16-8.12(m，1H)，7.98-7.91(m，2H)，7.58-7.56(m，1H)，5.26(s，1H)，4.53(hp，1H)，
3.59(s，3H)，1.97(s，3H)，1.49(s，6H)，1.44(d，6H))。
[1970] 步骤215.1.1：2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙-2-醇
[1971]
[1972] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用2-(5-溴-吡啶-3-基)-丙-2-醇(步骤215.1.2，1.518mmol)，得到标题化合物，为黑色粘稠粗油。(在HPLC条件下降解：tR 1.87，3.68min(方法A)；M+H＝264MS-ES)。
[1973] 步骤215.1.2：2-(5-溴-吡啶-3-基)-丙-2-醇
[1974]
[1975] 向氩气下3，5-二溴吡啶(Aldrich，Buchs，瑞士，4.6mmol)在无水THF中的溶液缓慢加入～2M异丙基氯化镁在THF中的溶液(2.76ml)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后加入丙酮(6.9mmol)，将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用盐水淬灭，用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物吸附在硅胶上，经快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc 0％至70％)。将含有产物的级分一起蒸发，得到标题化合物，为油。(HPLC：tR 1.82min(方法A)；M+H＝216，218MS-ES)。
[1976] 以对实施例215.1所述类似的方式，使用指定的中间体，合成以下实施例。
[1977]
[1978] 实施例216：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[5-(1-乙基-1-羟基-丙基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1979]
[1980] 标题化合物如实施例215.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和3-戊酮(Fluka，Buchs，瑞士)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.13min(方法A)；M+H
1
＝ 457MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.63-8.57(m，2H)，8.16-8.11(m，2H)，
8.01-7.96(m，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.65-7.62(m，1H)，4.82(s，1H)，3.90(s，3H)，3.58(s，
3H)，1.96(s，3H)，1.87-1.72(m，4H)，0.72-0.65(m，6H))。
1
＝ 457MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.63-8.57(m，2H)，8.16-8.11(m，2H)，
8.01-7.96(m，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.65-7.62(m，1H)，4.82(s，1H)，3.90(s，3H)，3.58(s，
3H)，1.96(s，3H)，1.87-1.72(m，4H)，0.72-0.65(m，6H))。
[1981] 实施例217：(外消旋)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[5-(1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1982]
[1983] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和乙
醛(Fluka，Buchs，瑞士)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR1.95min(方法A)；M+H
1
＝ 415MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.63-8.60(m，1H)，8.56-8.53(m，1H)，
8.16-8.11(m，2H)，8.00-7.95(m，1H)，7.81-7.76(m，1H)，7.61-7.58(m，1H)，5.42-5.38(m，
1H)，4.88-4.80(m，1H)，3.94-3.90(m，3H)，3.58(s，3H)，1.97-1.92(m，3H)，1.43-1.39(m，
3H))。
醛(Fluka，Buchs，瑞士)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR1.95min(方法A)；M+H
1
＝ 415MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.63-8.60(m，1H)，8.56-8.53(m，1H)，
8.16-8.11(m，2H)，8.00-7.95(m，1H)，7.81-7.76(m，1H)，7.61-7.58(m，1H)，5.42-5.38(m，
1H)，4.88-4.80(m，1H)，3.94-3.90(m，3H)，3.58(s，3H)，1.97-1.92(m，3H)，1.43-1.39(m，
3H))。
[1984] 实施例218：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[5-(1-羟基-环戊基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1985]
[1986] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和环
戊酮(Fluka，Buchs，瑞士)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.14min(方法A)；M+H
1
＝ 455MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.71-8.68(m，1H)，8.61-8.58(m，1H)，
8.16-8.11(m，2H)，8.01-7.96(m，1H)，7.85-7.81(m，1H)，7.63-7.59(m，1H)，5.05(s，1H)，
3.90(s，3H)，3.58(s，3H)，1.98-1.77(m，8H)，1.95(s，3H))。
戊酮(Fluka，Buchs，瑞士)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.14min(方法A)；M+H
1
＝ 455MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.71-8.68(m，1H)，8.61-8.58(m，1H)，
8.16-8.11(m，2H)，8.01-7.96(m，1H)，7.85-7.81(m，1H)，7.63-7.59(m，1H)，5.05(s，1H)，
3.90(s，3H)，3.58(s，3H)，1.98-1.77(m，8H)，1.95(s，3H))。
[1987] 实施例219：8-[5-(2-氟-1-氟甲基-1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[1988]
[1989] 标题化合物如实施例215.1所述、以类似方式合成，使用1，3-二氟丙酮(Apollo Scientific，Cheshire，United Kingdom)，得到标题化合物，为黄色固体。(HPLC：tR1
2.24min(方 法A)；M+H ＝493MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.72-8.70(m，
1H)，8.55-8.52(m，1H)，8.22(s，1H)，8.18-8.14(m，1H)，8.09-8.07(m，1H)，7.96-7.92(m，
1H)，7.59-7.57(m，1H)，6.31(s，1H)，4.78-4.70(m，2H)，4.66-4.58(m，2H)，4.54(hp，1H)，
3.59(s，3H)，1.97(s，3H)，1.47-1.42(m，6H))。
2.24min(方 法A)；M+H ＝493MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.72-8.70(m，
1H)，8.55-8.52(m，1H)，8.22(s，1H)，8.18-8.14(m，1H)，8.09-8.07(m，1H)，7.96-7.92(m，
1H)，7.59-7.57(m，1H)，6.31(s，1H)，4.78-4.70(m，2H)，4.66-4.58(m，2H)，4.54(hp，1H)，
3.59(s，3H)，1.97(s，3H)，1.47-1.42(m，6H))。
[1990] 实施例220.1：2-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-3-基}-2-甲基-丙腈
[1991]
[1992] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和2-甲
基-2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙腈(步骤220.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.36min(方法A)；M+H＝438MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.01(s，1H)，8.78-8.76(m，1H)，8.73-8.71(m，1H)，8.18-8.14(m，
1H)，8.12(s，1H)，8.05-8.01(m，1H)，7.93-7.90(m，1H)，7.62-7.60(m，1H)，3.88(s，3H)，
3.59(s，3H)，1.97(s，3H)，1.80(s，3H)，1.79(s，3H))。
基-2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙腈(步骤220.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.36min(方法A)；M+H＝438MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.01(s，1H)，8.78-8.76(m，1H)，8.73-8.71(m，1H)，8.18-8.14(m，
1H)，8.12(s，1H)，8.05-8.01(m，1H)，7.93-7.90(m，1H)，7.62-7.60(m，1H)，3.88(s，3H)，
3.59(s，3H)，1.97(s，3H)，1.80(s，3H)，1.79(s，3H))。
[1993] 步骤220.1.1：2-甲 基-2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环 戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙腈
[1994]
[1995] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用2-(5-溴-吡啶-3-基)-2-甲基-丙腈(步骤220.1.2，1.111mmol)，得到标题化合物，为粗棕色软固体。
(在HPLC条件下降解(方法A)；M+H＝273MS-ES)。
(在HPLC条件下降解(方法A)；M+H＝273MS-ES)。
[1996] 步骤220.1.2：2-(5-溴-吡啶-3-基)-2-甲基-丙腈
[1997]
[1998] 向用冰浴冷却的(5-溴-吡啶-3-基)-乙腈(步骤220.1.3，4.61mmol)在无水DMF(15ml)中的溶液分批加入55％氢化钠/油(9.97mmol)。然后加入碘甲烷(13.56mmol)和DMF(5ml)。将反应混合物在0℃搅拌3小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用水稀释，用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。残余物经快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc 25％)。将含有产物的级分一起蒸发，得到标题化合物，为油。
(HPLC：tR 2.72min(方法A)；M+H＝225，227MS-ES)
(HPLC：tR 2.72min(方法A)；M+H＝225，227MS-ES)
[1999] 步骤220.1.3：(5-溴-吡啶-3-基)-乙腈
[2000]
[2001] 向用冰浴冷却的SOCl2(26.7ml)分批加入(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇(ABCR，Karlsruhe，德国，26.6mmol)。将反应混合物回流1小时，然后在0℃冷却，用乙醚淬灭。过滤所得沉淀，用冷乙醚洗涤，在50℃真空下干燥。将固体与氰化钾(64.5mmol)、MeOH(35ml)和水(14ml)混合，将反应混合物回流2小时。将反应混合物冷却，用K2CO3水溶液淬灭，用乙醚萃取(3x)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物，为紫色固体。
(HPLC：tR 2.16min(方法A)；M+H＝197，199MS-ES)。
(HPLC：tR 2.16min(方法A)；M+H＝197，199MS-ES)。
[2002] 以对实施例220.1所述类似的方式，使用指定的中间体，合成以下实施例。
[2003]
[2004] 实施例221.1：1-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-3-基}-环丁烷腈
[2005]
[2006] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和
1-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-环丁烷腈(步骤
221.1.1)，得到标题化合物，为类白色泡沫。(HPLC：tR 2.43min(方法A)；M+H＝450MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.01(s，1H)，8.74-8.73(m，1H)，8.70-8.68(m，1H)，8.17-8.12(m，
2H)，8.06-8.03(m，1H)，7.90-7.88(m，1H)，7.63-7.61(m，1H)，3.89(s，3H)，3.59(s，3H)，
2.86-2.71(m，4H)，2.13-2.01(m，2H)，1.97(s，3H))。
1-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-环丁烷腈(步骤
221.1.1)，得到标题化合物，为类白色泡沫。(HPLC：tR 2.43min(方法A)；M+H＝450MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.01(s，1H)，8.74-8.73(m，1H)，8.70-8.68(m，1H)，8.17-8.12(m，
2H)，8.06-8.03(m，1H)，7.90-7.88(m，1H)，7.63-7.61(m，1H)，3.89(s，3H)，3.59(s，3H)，
2.86-2.71(m，4H)，2.13-2.01(m，2H)，1.97(s，3H))。
[2007] 步骤221.1.1：1-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-环丁烷腈
[2008]
[2009] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用1-(5-溴-吡啶-3-基)-环丁烷腈(步骤221.1.2，0.476mmol)，得到标题化合物，为黑色粗油。(在HPLC条件下降解：tR 2.69min(方法A)；M+H＝285MS-ES)。
[2010] 步骤221.1.2：1-(5-溴-吡啶-3-基)-环丁烷腈
[2011]
[2012] 向(5-溴-吡啶-3-基)-乙腈(步骤220.1.3，1.37mmol)在无水DMF(10ml)中的溶液加入55％氢化钠/油(1.507mmol)。在室温搅拌30分钟后，加入1-溴-3-氯丙烷(1.507mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后加入55％氢化钠/油(1.507mmol)。
将反应混合物在室温搅拌1小时，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤(2x)，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物溶于DMA，经制备型HPLC纯化。将含有产物的级分用NaHCO3碱化，浓缩，用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，在真空下干燥，得到标题化合物，为红色油。(HPLC：tR 2.86min(方法A)；M+H＝237，239MS-ES)。
将反应混合物在室温搅拌1小时，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤(2x)，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物溶于DMA，经制备型HPLC纯化。将含有产物的级分用NaHCO3碱化，浓缩，用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，在真空下干燥，得到标题化合物，为红色油。(HPLC：tR 2.86min(方法A)；M+H＝237，239MS-ES)。
[2013] 以对实施例221.1所述类似的方式，使用指定的中间体，合成以下实施例。
[2014]
[2015] 实施例222：N-{2-氯-5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-3-基}-乙酰胺
[2016]
[2017] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和
N-[2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-乙
酰胺(步骤222.1.1)，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 2.33min(方法A)；
1
M+H ＝ 462MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.80(s，1H)，9.01(s，1H)，8.34-8.28(m，2H)，
8.17-8.11(m，2H)，7.95-7.90(m，1H)，7.61-7.58(m，1H)，3.92(s，3H)，3.59(s，3H)，2.18(s，
3H)，1.93(s，3H))。
N-[2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-乙
酰胺(步骤222.1.1)，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 2.33min(方法A)；
1
M+H ＝ 462MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.80(s，1H)，9.01(s，1H)，8.34-8.28(m，2H)，
8.17-8.11(m，2H)，7.95-7.90(m，1H)，7.61-7.58(m，1H)，3.92(s，3H)，3.59(s，3H)，2.18(s，
3H)，1.93(s，3H))。
[2018] 步 骤222.1.1：N-[2- 氯-5-(4，4，5，5- 四 甲 基-[1，3，2]二 氧 硼 杂 环 戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺
[2019]
[2020] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用N-(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-乙酰胺(步骤222.1.2，2.434mmol)，得到标题化合物，为黑色粗油。(在HPLC条件下降解：tR 1.71min(方法A)；M+H＝297MS-ES)。
[2021] 步骤222.1.2：N-(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-乙酰胺
[2022]
[2023] 向3-氨基-5-溴-2-氯吡啶(步骤152.1.2，3.59mmol)和三乙胺(1ml)在二氯甲烷(20ml)中的溶液加入乙酰氯(Aldrich，Buchs，瑞士，0.312ml)。将反应混合物在室温搅拌17小时，然后加入乙酰氯(0.3ml)，将反应混合物在室温搅拌3小时。加入乙酰氯(0.1ml)，将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物吸附在硅胶上，经快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc 0％至40％)。将含有产物的级分一起蒸发，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.46min(方法A)；M+H＝249，251MS-ES)。
[2024] 实施例223：N-{2-氯-5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-3-基}-甲磺酰胺
[2025]
[2026] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和
N-[2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-甲
磺酰胺(步骤223.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.31min(方法A)；
1
M+H ＝ 498MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.87(s，1H)，9.01(s，1H)，8.41-8.38(m，1H)，
8.18-8.11(m，2H)，7.98-7.93(m，1H)，7.91-7.88(m，1H)，7.62-7.59(m，1H)，3.92(s，3H)，
3.59(s，3H)，3.18(s，3H)，1.95(s，3H))。步骤223.1.1：N-[2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，
3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-甲磺酰胺
N-[2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-甲
磺酰胺(步骤223.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.31min(方法A)；
1
M+H ＝ 498MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.87(s，1H)，9.01(s，1H)，8.41-8.38(m，1H)，
8.18-8.11(m，2H)，7.98-7.93(m，1H)，7.91-7.88(m，1H)，7.62-7.59(m，1H)，3.92(s，3H)，
3.59(s，3H)，3.18(s，3H)，1.95(s，3H))。步骤223.1.1：N-[2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，
3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-甲磺酰胺
[2027]
[2028] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用N-(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-甲磺酰胺(步骤223.1.2，3.56mmol)，得到标题化合物，为黑色粗油。(在HPLC条件下降解：tR 2.05min(方法A)；M+H＝333MS-ES)。
[2029] 步骤223.1.2：N-(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-甲磺酰胺
[2030]
[2031] 向3-氨基-5-溴-2-氯吡啶(步骤152.1.2，3.59mmol)在吡啶(7ml)中的溶液加入甲磺酰氯(Fluka，Buchs，瑞士，0.365ml)。将反应混合物在室温搅拌22小时，加入甲磺酰氯(0.2ml)，将反应混合物在室温搅拌5小时。加入甲磺酰氯(0.2ml)，将反应混合物在室温搅拌17小时。将反应混合物蒸发至干，然后溶于EtOAc，用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物吸附在硅胶上，经快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc 0％至40％)。将含有产物的级分一起蒸发，得到标题化合物，为粉色固体。(HPLC：tR 2.91min(方法A)；M+H＝285，287MS-ES)。
[2032] 实施例224.1：2-氨基-5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-N-甲基-烟酰胺
[2033]
[2034] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)
和2-氨基-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-烟酰
胺(步骤224.1.1)，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 2.01min(方法A)；
1
M+H ＝ 443MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.92(s，1H)，8.54(q，1H)，8.14-8.11(m，2H)，
8.10-8.06(m，2H)，7.96-7.92(m，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.27(s，br，2H)，3.89(s，3H)，
3.57(s，3H)，2.78(d，3H)，1.95(s，3H))。
和2-氨基-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-烟酰
胺(步骤224.1.1)，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 2.01min(方法A)；
1
M+H ＝ 443MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.92(s，1H)，8.54(q，1H)，8.14-8.11(m，2H)，
8.10-8.06(m，2H)，7.96-7.92(m，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.27(s，br，2H)，3.89(s，3H)，
3.57(s，3H)，2.78(d，3H)，1.95(s，3H))。
[2035] 步骤224.1.1：2-氨基-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-烟酰胺
[2036]
[2037] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用2-氨基-5-溴-N-甲基-烟酰胺(步骤224.1.2，0.352mmol)，得到标题化合物，为粗棕色油。(在HPLC条件下降解：tR 1.46min(方法A)；M+H＝278MS-ES)。
[2038] 步骤224.1.2：2-氨基-5-溴-N-甲基-烟酰胺
[2039]
[2040] 向用冰浴冷却的2-氨基-5-溴烟酸(Combi-Blocks，San Diego，USA，1.355mmol)和三乙胺(0.378ml)在二氯甲烷(10ml)中的溶液加入氯甲酸三氯甲酯(Acros，，Basel，瑞士，0.677mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液。在0℃搅拌40分钟后，加入8M甲基胺在EtOH中的溶液(1.7ml)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物溶于DMF，经制备型HPLC纯化。将含有产物的级分用NaHCO3碱化，浓缩，用二氯甲烷萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，在真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR1.69min(方法A)；M+H＝230，232MS-ES)。
[2041] 以对实施例224.1所述类似的方式，使用指定的中间体，合成以下实施例。
[2042]
[2043] 实施例225：2-氨基-5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-N-异丙基-烟酰胺
[2044]
[2045] 标题化合物如实施例224所述、以类似方式合成，使用异丙基胺(Aldrich，Buchs，瑞士)代替甲胺，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 2.20min(方法A)；1
M+H ＝ 471MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.93(s，1H)，8.30(d，1H)，8.13-8.04(s，4H)，
7.97-7.92(m，1H)，7.45-7.42(m，1H)，7.21(s，br，2H)，4.08(oc，1H)，3.88(s，3H)，3.57(s，
3H)，1.97(s，3H)，1.22-1.15(m，6H))。
M+H ＝ 471MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.93(s，1H)，8.30(d，1H)，8.13-8.04(s，4H)，
7.97-7.92(m，1H)，7.45-7.42(m，1H)，7.21(s，br，2H)，4.08(oc，1H)，3.88(s，3H)，3.57(s，
3H)，1.97(s，3H)，1.22-1.15(m，6H))。
[2046] 实施例226：2-氨基-5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-N-(2-甲氧基-乙基)-烟酰胺
[2047]
[2048] 标题化合物如实施例224所述、以类似方式合成，使用2-甲氧基乙胺(Fluka，Buchs，瑞士)代替甲胺，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.10min(方法A)；1
M+H ＝ 487MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.93(s，1H)，8.65(t，1H)，8.15-8.06(m，
4H)，7.97-7.93(m，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.27(s，br，2H)，3.89(s，3H)，3.57(s，3H)，
3.50-3.34(m，4H)，3.26(s，3H)，1.96(s，3H))。
M+H ＝ 487MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.93(s，1H)，8.65(t，1H)，8.15-8.06(m，
4H)，7.97-7.93(m，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.27(s，br，2H)，3.89(s，3H)，3.57(s，3H)，
3.50-3.34(m，4H)，3.26(s，3H)，1.96(s，3H))。
[2049] 实施例227：2-氨基-N-乙基-5-[1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-烟酰胺
[2050]
[2051] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体G，0.098mmol)和2-氨基-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-烟酰胺(步骤227.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.22min(方法A)；M+H＝
1
485MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.93(s，1H)，8.53(t，1H)，8.19(s，1H)，8.11-8.06(m，
3H)，7.95-7.91(m，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.22(s，br，2H)，4.52(hp，1H)，3.57(s，3H)，
3.35-3.18(m，2H)，1.96(s，3H)，1.47-1.42(m，6H)，1.14(t，3H))。
1
485MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.93(s，1H)，8.53(t，1H)，8.19(s，1H)，8.11-8.06(m，
3H)，7.95-7.91(m，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.22(s，br，2H)，4.52(hp，1H)，3.57(s，3H)，
3.35-3.18(m，2H)，1.96(s，3H)，1.47-1.42(m，6H)，1.14(t，3H))。
[2052] 步骤227.1.1：2-氨基-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-烟酰胺
[2053]
[2054] 如对步骤224.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用2M乙胺的甲醇溶液(Aldrich，Buchs，瑞士)代替甲胺，得到标题化合物，为棕色粘稠粗油。(在HPLC条件下降解：tR 1.69min(方法A)；M+H＝292MS-ES)。
[2055] 实施例228：2-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-乙酰胺
[2056]
[2057] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和
N-甲基-2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺(步骤228.1.1)，得到标题化合物，为类白色泡沫。(HPLC：tR 1.97min(方法A)；M+H＝ 442MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.55-8.53(m，1H)，8.45-8.43(m，1H)，
8.16-8.12(m，2H)，8.07-8.01(m，1H)，7.95-7.90(m，1H)，7.77-7.74(m，1H)，7.59-7.57(m，
1H)，3.92(s，3H)，3.58(s，3H)，3.51(s，2H)，2.60(d，3H)，1.95(s，3H))。
N-甲基-2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺(步骤228.1.1)，得到标题化合物，为类白色泡沫。(HPLC：tR 1.97min(方法A)；M+H＝ 442MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.55-8.53(m，1H)，8.45-8.43(m，1H)，
8.16-8.12(m，2H)，8.07-8.01(m，1H)，7.95-7.90(m，1H)，7.77-7.74(m，1H)，7.59-7.57(m，
1H)，3.92(s，3H)，3.58(s，3H)，3.51(s，2H)，2.60(d，3H)，1.95(s，3H))。
[2058] 步骤228.1.1：N-甲 基-2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环 戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺
[2059]
[2060] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用2-(5-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-乙酰胺(步骤228.1.2，0.851mmol)，得到标题化合物，为黑色粗油。
(在HPLC条件下降解(方法A)；M+H＝277MS-ES)。
(在HPLC条件下降解(方法A)；M+H＝277MS-ES)。
[2061] 步骤228.1.2：2-(5-溴-吡啶-3-基)-N-甲基-乙酰胺
[2062]
[2063] 标题化合物如实施例103所述、以类似方式合成，使用(5-溴-吡啶-3-基)-乙酸(ABCR，Karlsruhe，德国，1.815mmol)和8M甲胺的乙醇溶液(Aldrich，Buchs，瑞士，7.26mmol)，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 1.74min(方法A)；M+H＝229，
231MS-ES)。
231MS-ES)。
[2064] 实施例229：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[2065]
[2066] 在于40℃加热39小时过程中，向2-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-3-基}-2-甲基-丙酸甲酯(步骤229.1.1，0.134mmol)在THF(1.2ml)中的溶液四次加入MeOH(0.009ml)和NaBH4(0.185mmol)。此后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物溶于DMF，经制备型HPLC纯化。将含有产物的级分用NaHCO3碱化，浓缩，用二氯甲烷萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，在真空下干燥，得到标题化合物，为白色泡沫。(HPLC：
1
tR 2.06min(方法A)；M+H＝442MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.62-8.58(m，
2H)，8.15-8.11(m，2H)，8.01-7.96(m，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.62-7.59(m，1H)，4.79(t，
1H)，3.88(s，3H)，3.58(s，3H)，3.50(d，2H)，1.96(s，3H)，1.30(s，6H))。
1
tR 2.06min(方法A)；M+H＝442MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.62-8.58(m，
2H)，8.15-8.11(m，2H)，8.01-7.96(m，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.62-7.59(m，1H)，4.79(t，
1H)，3.88(s，3H)，3.58(s，3H)，3.50(d，2H)，1.96(s，3H)，1.30(s，6H))。
[2067] 步骤229.1.1：2-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-3-基}-2-甲基-丙酸甲酯
[2068]
[2069] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A，
0.215mmol)和2-甲基-2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙酸甲酯(步骤229.1.1，0.279mmol)，得到标题化合物，为棕色固体。(HPLC：
tR 2.28min(方法A)；M+H＝471MS-ES)。
0.215mmol)和2-甲基-2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙酸甲酯(步骤229.1.1，0.279mmol)，得到标题化合物，为棕色固体。(HPLC：
tR 2.28min(方法A)；M+H＝471MS-ES)。
[2070] 步骤229.1.2：2-甲 基-2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环 戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙酸甲酯
[2071]
[2072] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用2-(5-溴-吡啶-3-基)-2-甲基-丙酸甲酯(步骤229.1.2，0.872mmol)，得到标题化合物，为黑色粘稠粗油。(在HPLC条件下降解：tR 2.20min(方法A)；M+H＝306MS-ES).
[2073] 步骤229.1.3：2-(5-溴-吡啶-3-基)-2-甲基-丙酸甲酯
[2074]
[2075] 如对步骤220.1.2所述，以类似方式合成标题化合物，使用(5-溴-吡啶-3-基)-乙酸甲酯(步骤229.1.4，1.815mmol)，得到标题化合物，为黄色油。(HPLC：tR
2.74min(方法A)；M+H＝258，260MS-ES)。
2.74min(方法A)；M+H＝258，260MS-ES)。
[2076] 步骤229.1.4：(5-溴-吡啶-3-基)-乙酸甲酯
[2077]
[2078] 将(5-溴-吡啶-3-基)-乙酸(ABCR，Karlsruhe，德国，4.54mmol)和浓硫酸(0.02ml)在MeOH中的混合物回流13.5小时。浓缩反应混合物，溶于EtOAc，超声处理。有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为棕色油。(HPLC：tR 2.21min(方法A)；M+H＝230，232MS-ES)。
[2079] 实 施 例 230：8-(5- 氨 基 甲 基 -吡 啶 -3-基 )-1-(1，3-二 甲 基-1H- 吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[2080]
[2081] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和
3-(N-boc-氨基甲基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯(Frontier Scientific，Logan，USA)，
得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 1.87min(方法A)；M+H＝400MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.56-8.51(m，2H)，8.17-8.11(m，2H)，7.99-7.95(m，
1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.61-7.58(m，1H)，3.92(s，3H)，3.79(s，2H)，3.58(s，3H)，
2.06-1.97(br，2H)，1.95(s，3H))。
3-(N-boc-氨基甲基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯(Frontier Scientific，Logan，USA)，
得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 1.87min(方法A)；M+H＝400MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.56-8.51(m，2H)，8.17-8.11(m，2H)，7.99-7.95(m，
1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.61-7.58(m，1H)，3.92(s，3H)，3.79(s，2H)，3.58(s，3H)，
2.06-1.97(br，2H)，1.95(s，3H))。
[2082] 实施例231：N-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-3-基甲基}-乙酰胺
[2083]
[2084] 向8-(5-氨基甲基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(实施例230，0.053mmol)和Hünig’s碱(0.014ml)在二氯甲烷(1ml)中的混合物加入乙酰氯(Aldrich，Buchs，瑞士，0.058mmol)。将反应混合物在室温搅拌45分钟，然后蒸发至干。将残余物溶于MeOH，经制备型HPLC纯化。将含有产物的级分用NaHCO3碱化，浓缩，用二氯甲烷萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，在真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 1.95min(方法A)；
M+H ＝ 442MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.56-8.53(m，1H)，8.48-8.46(m，
1H)，8.40(t，1H)，8.16-8.12(m，2H)，7.94-7.90(m，1H)，7.78-7.75(m，1H)，7.58-7.56(m，
1H)，4.38-4.27(m，2H)，3.92(s，3H)，3.58(s，3H)，1.95(s，3H)，1.89(s，3H))。
M+H ＝ 442MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.56-8.53(m，1H)，8.48-8.46(m，
1H)，8.40(t，1H)，8.16-8.12(m，2H)，7.94-7.90(m，1H)，7.78-7.75(m，1H)，7.58-7.56(m，
1H)，4.38-4.27(m，2H)，3.92(s，3H)，3.58(s，3H)，1.95(s，3H)，1.89(s，3H))。
[2085] 实 施 例 232：8-(5- 氨 基 甲 基 -吡 啶 -3-基 )-1-(1，3-二 甲 基-1H- 吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[2086]
[2087] 标题化合物如实施例231所述、以类似方式合成，使用甲磺酰氯(Aldrich，Buchs，瑞士)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR1.98min(方法A)；M+H＝478MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.01-8.99(m，1H)，8.58-8.55(m，2H)，8.17-8.13(m，2H)，
7.95-7.91(m，2H)，7.65-7.58(m，2H)，4.26(s，2H)，3.92(s，3H)，3.58(s，3H)，2.96(s，3H)，
1.95(s，3H))。
7.95-7.91(m，2H)，7.65-7.58(m，2H)，4.26(s，2H)，3.92(s，3H)，3.58(s，3H)，2.96(s，3H)，
1.95(s，3H))。
[2088] 实施例233：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮[2089]
[2090] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和
1，3，3-三甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(步骤233.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR
1
2.53min(方 法A)；M+H ＝468MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.32-8.29(m，
1H)，8.14-8.09(m，2H)，7.96-7.91(m，1H)，7.79-7.76(m，1H)，7.54-7.51(m，1H)，3.90(s，
3H)，3.58(s，3H)，3.18(s，3H)，1.96(s，3H)，1.37(s，3H)，1.36(s，3H))。
1，3，3-三甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(步骤233.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR
1
2.53min(方 法A)；M+H ＝468MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.32-8.29(m，
1H)，8.14-8.09(m，2H)，7.96-7.91(m，1H)，7.79-7.76(m，1H)，7.54-7.51(m，1H)，3.90(s，
3H)，3.58(s，3H)，3.18(s，3H)，1.96(s，3H)，1.37(s，3H)，1.36(s，3H))。
[2091] 步骤233.1.1：1，3，3-三甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮
[2092]
[2093] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用5-溴-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(步骤233.1.2，0.779mmol)，得到标题化合物，为粗黑色固体。(在HPLC条件下降解：tR 2.05min(方法A)；M+H＝303MS-ES)。
[2094] 步骤233.1.2：5-溴-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮[2095]
[2096] 向用冰浴冷却的5-溴-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(Aldrich，Buchs，瑞士，1.394min)在DMF(7ml)中的混合物加入55％NaH/油(1.6mmol)，将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(0.1ml)，将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物用冰浴冷却，加入55％ NaH/油(1.6mmol)，将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后加入碘甲烷(0.1ml)，将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物用冰浴冷却，加入55％NaH/油(1.6mmol)，将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后加入碘甲烷(0.1ml)，将反应混合物在室温搅拌1.5小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤(3x)，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。残余物吸附在硅胶上，经快速色谱法纯化(庚烷/EtOAc 0％至40％)。将含有产物的级分一起蒸发，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 2.99min(方法A)；M+H＝255，257MS-ES)。
[2097] 实施例234.1：8-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[2098]
[2099] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体F，0.101mmol)和2，4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(Frontier Scientific，Logan，USA，
0.119mmol)，得到标题化合物，为白色泡沫。(HPLC：tR2.51min(方法A)；M+H＝446MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.32(s，1H)，8.11(s，1H)，8.07-8.04(m，1H)，
7.78-7.74(m，1H)，7.56-7.54(m，1H)，4.14(q，2H)，3.92(s，1H)，3.92(s，3H)，3.57(s，3H)，
1.95(s，3H)，1.33(t，3H))。
0.119mmol)，得到标题化合物，为白色泡沫。(HPLC：tR2.51min(方法A)；M+H＝446MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.97(s，1H)，8.32(s，1H)，8.11(s，1H)，8.07-8.04(m，1H)，
7.78-7.74(m，1H)，7.56-7.54(m，1H)，4.14(q，2H)，3.92(s，1H)，3.92(s，3H)，3.57(s，3H)，
1.95(s，3H)，1.33(t，3H))。
[2100] 以对实施例234.1所述类似的方式，使用指定的中间体，合成以下实施例。
[2101]
[2102] 实施例235：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(2-乙基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[2103]
[2104] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和乙
基-[4-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺(步骤235.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.24min(方法A)；M+H
1
＝ 445MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.91(s，1H)，8.16-8.06(m，3H)，8.01-7.97(m，
1H)，7.74-7.69(m，1H)，7.61-7.58(m，1H)，3.88(s，3H)，3.84(s，br，3H)，3.56(s，3H)，
3.36-3.28(m，2H)，1.93(s，3H)，1.13(t，3H))。
基-[4-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺(步骤235.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.24min(方法A)；M+H
1
＝ 445MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.91(s，1H)，8.16-8.06(m，3H)，8.01-7.97(m，
1H)，7.74-7.69(m，1H)，7.61-7.58(m，1H)，3.88(s，3H)，3.84(s，br，3H)，3.56(s，3H)，
3.36-3.28(m，2H)，1.93(s，3H)，1.13(t，3H))。
[2105] 步骤235.1.1：乙基-[4-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺
[2106]
[2107] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-乙基-胺(步骤235.1.2，0.366mmol)，得到标题化合物，为黑色粗油。(在HPLC条件下降解：tR 1.91min(方法A)；M+H＝280MS-ES)。
[2108] 步骤235.1.2：(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-乙基-胺
[2109]
[2110] 向用冰浴冷却的5-溴-2-氯-4-甲氧基嘧啶(Frontier Scientific，Logan，USA，0.895mmol)在THF(2.5ml)中的溶液加入2M乙胺的甲醇溶液(Aldrich，Buchs，瑞士，0.492ml)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，在室温搅拌66小时，然后将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物吸附在硅胶上，经快速色谱法纯化(CH2Cl2/iPrOH 0％至6％)，蒸发含有产物的级分后，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 2.16min(方法A)；M+H＝232，234MS-ES)。
[2111] 实施例236：1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[2112]
[2113] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体F)和[4-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-甲基-胺(步骤236.1.1)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.19min(方法A)；M+H＝445MS-ES；1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.91(s，1H)，8.11(s，1H)，8.08-8.02(m，1H)，8.01-7.97(m，1H)，
7.74-7.69(m，1H)，7.50-7.48(m，1H)，7.27-7.16(m，1H)，4.15(q，2H)，3.85(s，br，3H)，
3.56(s，3H)，2.82(d，3H)，1.95(s，3H)1.36(t，3H))。
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.91(s，1H)，8.11(s，1H)，8.08-8.02(m，1H)，8.01-7.97(m，1H)，
7.74-7.69(m，1H)，7.50-7.48(m，1H)，7.27-7.16(m，1H)，4.15(q，2H)，3.85(s，br，3H)，
3.56(s，3H)，2.82(d，3H)，1.95(s，3H)1.36(t，3H))。
[2114] 步骤236.1.1：[4-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-甲基-胺
[2115]
[2116] 如对步骤235.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用8M甲胺的乙醇溶液(Fluka，Buchs，瑞士，0.366mmol)，得到标题化合物，为黑色粗油。(在HPLC条件下降解：tR1.69min(方法A)；M+H＝266MS-ES)。
[2117] 实施例237：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(1-乙基-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-d][1，3] 嗪-7-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹
啉-2-酮
啉-2-酮
[2118]
[2119] 将 乙 酸3-(叔 丁 氧 羰 基-乙 基- 氨 基)-5-[1-(1，3- 二 甲 基-1H- 吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-基甲酯(步骤155.1.1，0.107mmol)和KCN(0.16mmol)在EtOH(0.6ml)中的混合物在80℃搅拌17小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物吸附在硅胶上，经快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH 0％至8％)。将含有产物的级分一起蒸发，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 2.42min(方法A)；M+H＝470MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.35-8.32(m，1H)，8.17-8.13(m，1H)，8.11(s，1H)，
8.04-8.00(m，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.49-7.47(m，1H)，5.40-5.31(m，2H)，4.04-3.85(m，
2H)，3.87(s，3H)，3.59(s，3H)，1.97(s，3H)，1.24(t，3H))。
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.35-8.32(m，1H)，8.17-8.13(m，1H)，8.11(s，1H)，
8.04-8.00(m，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.49-7.47(m，1H)，5.40-5.31(m，2H)，4.04-3.85(m，
2H)，3.87(s，3H)，3.59(s，3H)，1.97(s，3H)，1.24(t，3H))。
[2120] 实施例238：8-(5-氯-6-羟基甲基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[2121]
[2122] 标题化合物如实施例169.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和乙酸3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲酯(步骤238.1.1)，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 2.27min(方法A)；M+H
1
＝ 435MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.65-8.62(m，1H)，8.18-8.11(m，2H)，
8.05-8.00(m，1H)，7.97-7.94(m，1H)，7.58-7.55(m，1H)，5.30(t，1H)，4.67(d，2H)，3.94(s，
3H)，3.58(s，3H)，1.95(s，3H))。
1
＝ 435MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.00(s，1H)，8.65-8.62(m，1H)，8.18-8.11(m，2H)，
8.05-8.00(m，1H)，7.97-7.94(m，1H)，7.58-7.55(m，1H)，5.30(t，1H)，4.67(d，2H)，3.94(s，
3H)，3.58(s，3H)，1.95(s，3H))。
[2123] 步骤238.1.1：乙酸3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基甲酯
[2124]
[2125] 如对步骤5.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用乙酸5-溴-3-氯-吡啶-2-基甲酯(步骤238.1.2，0.306mmol)，得到标题化合物，为黑色粗油。(在HPLC条件下降解：tR 2.65min(方法A)；M+H＝312MS-ES)。
[2126] 步骤238.1.2：乙酸5-溴-3-氯-吡啶-2-基甲酯
[2127]
[2128] 如对步骤194.1.2所述，以类似方式合成标题化合物，使用(5-溴-3-氯-吡啶-2-基)-甲醇(步骤238.1.3，0.351mmol)，得到标题化合物，为油。(HPLC：tR
3.04min(方法A)；M+H＝264(BrCl模式)MS-ES)。
3.04min(方法A)；M+H＝264(BrCl模式)MS-ES)。
[2129] 步骤238.1.3：(5-溴-3-氯-吡啶-2-基)-甲醇
[2130]
[2131] 如对步骤190.1.2-3所述，以类似方式合成标题化合物，使用5-溴-3-氯-2-甲基-吡啶(步骤238.1.4，0.801mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.40min(方法A)；M+H＝222，244MS-ES)。
[2132] 步骤238.1.4：5-溴-3-氯-2-甲基-吡啶
[2133]
[2134] 如对步骤75.1.5所述，以类似方式合成标题化合物，使用5-溴-2，3-二氯吡啶(Asymchem Laboratories，Morrisville，NC，USA，2.182mmol)，得到标题化合物，为黑色粗固体。(HPLC：tR 3.29min(方法A)；M+H＝206，208MS-ES)。
[2135] 实施例239：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[2136]
[2137] 标题化合物如实施例104所述、以类似方式合成，使用1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(实施例215.2，0.121mmol)，得到标题化合物，为薄膜。(HPLC：tR
2.19min(方 法A)；M+H ＝443MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.71-8.68(m，
1H)，8.62-8.59(m，1H)，8.16-8.11(m，2H)，8.04-7.99(m，1H)，7.76-7.73(m，1H)，
7.63-7.60(m，1H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，3.05(s，3H)，1.97(s，3H)，1.54(s，6H))。
2.19min(方 法A)；M+H ＝443MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.71-8.68(m，
1H)，8.62-8.59(m，1H)，8.16-8.11(m，2H)，8.04-7.99(m，1H)，7.76-7.73(m，1H)，
7.63-7.60(m，1H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，3.05(s，3H)，1.97(s，3H)，1.54(s，6H))。
[2138] 实施例240：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[5-(1-乙氧基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[2139]
[2140] 标题化合物如实施例104所述、以类似方式合成，使用1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(实施例215.2，0.063mmol)，和碘乙烷代替碘甲烷，得到标题化合物，为薄
1
膜。(HPLC：tR 2.30min(方法A)；M+H＝457MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，
8.69-8.67(m，1H)，8.63-8.61(m，1H)，8.16-8.12(m，2H)，8.03-7.98(m，1H)，7.77-7.74(m，
1H)，7.63-7.61(m，1H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，3.21(q，2H)，1.97(s，3H)，1.55(s，3H)，
1.54(s，3H)，1.09(t，3H))。
1
膜。(HPLC：tR 2.30min(方法A)；M+H＝457MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，
8.69-8.67(m，1H)，8.63-8.61(m，1H)，8.16-8.12(m，2H)，8.03-7.98(m，1H)，7.77-7.74(m，
1H)，7.63-7.61(m，1H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，3.21(q，2H)，1.97(s，3H)，1.55(s，3H)，
1.54(s，3H)，1.09(t，3H))。
[2141] 实施例241：1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2(3H)-硫酮
[2142]
[2143] 标题化合物如实施例128.1所述、以类似方式合成，使用1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(实施例118.1，0.051mmol)，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR
1
2.44min(方 法A)；M+H ＝444MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.11(s，1H)，8.21-8.17(m，
2H)，8.12-8.08(m，1H)，7.95-7.90(m，1H)，7.49-7.44(m，1H)，7.39-7.36(m，1H)，6.75(q，
1H)，6.50-6.45(m，1H)，4.58(hp，1H)，3.94(s，3H)，2.79(d，3H)，1.93(s，3H)，1.52-1.46(m，
6H))。
1
2.44min(方 法A)；M+H ＝444MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.11(s，1H)，8.21-8.17(m，
2H)，8.12-8.08(m，1H)，7.95-7.90(m，1H)，7.49-7.44(m，1H)，7.39-7.36(m，1H)，6.75(q，
1H)，6.50-6.45(m，1H)，4.58(hp，1H)，3.94(s，3H)，2.79(d，3H)，1.93(s，3H)，1.52-1.46(m，
6H))。
[2144] 实施例242.1：5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-N-乙基-2-甲基氨基-烟酰胺
[2145]
[2146] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中间体A)和N-乙
基-2-甲基氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-烟酰胺(步骤
242.1.1)，得到标题化合物，为黄色泡沫。(HPLC：tR 2.17min(方法A)；M+H＝471MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.92(s，1H)，8.58(t，1H)，8.25-8.20(m，2H)，8.11-8.06(m，
2H)，8.05-8.02(m，1H)，7.96-7.92(m，1H)，7.47-7.44(m，1H)，3.89(s，3H)，3.57(s，3H)，
3.40-3.19(m，2H)，2.93(d，3H)，1.97(s，3H)，1.15(t，3H))。
基-2-甲基氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-烟酰胺(步骤
242.1.1)，得到标题化合物，为黄色泡沫。(HPLC：tR 2.17min(方法A)；M+H＝471MS-ES；
1
H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.92(s，1H)，8.58(t，1H)，8.25-8.20(m，2H)，8.11-8.06(m，
2H)，8.05-8.02(m，1H)，7.96-7.92(m，1H)，7.47-7.44(m，1H)，3.89(s，3H)，3.57(s，3H)，
3.40-3.19(m，2H)，2.93(d，3H)，1.97(s，3H)，1.15(t，3H))。
[2147] 步骤242.1.1：N-乙基-2-甲基氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-烟酰胺
[2148]
[2149] 如对步骤227.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用5-溴-2-甲基氨基-烟酸(Princeton BioMolecular Research，Monmouth Junction，NJ，USA)，得到标题化合物，为粗棕色油。(在HPLC条件下降解：tR 1.81min(方法A)；M+H＝306MS-ES)。
[2150] 以对实施例242.1所述类似的方式，使用指定的中间体，合成以下实施例。
[2151]
[2152] 实施例243：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-乙氧基-6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[2153]
[2154] 标题化合物如实施例190所述、以类似方式合成，使用乙醇代替异丙醇，得到标1
题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.11min(方法A)；M+H＝445MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)8.99(s，1H)，8.28-8.25(m，1H)，8.14-8.10(m，2H)，8.04-8.00(m，1H)，
7.63-7.61(m，1H)，7.38-7.35(m，1H)，4.88(t，1H)，4.57(d，2H)，4.22-4.14(m，2H)，3.89(s，
3H)，3.58(s，3H)，1.97(s，3H)，1.41(t，3H))。
题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.11min(方法A)；M+H＝445MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)8.99(s，1H)，8.28-8.25(m，1H)，8.14-8.10(m，2H)，8.04-8.00(m，1H)，
7.63-7.61(m，1H)，7.38-7.35(m，1H)，4.88(t，1H)，4.57(d，2H)，4.22-4.14(m，2H)，3.89(s，
3H)，3.58(s，3H)，1.97(s，3H)，1.41(t，3H))。
[2155] 实施例244：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[6-羟基甲基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[2156]
[2157] 标题化合物如实施例190所述、以类似方式合成，使用2-甲氧基乙醇代替异丙醇，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.09min(方法A)；M+H＝475MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.99(s，1H)，8.27-8.25(m，1H)，8.15-8.11(m，2H)，8.04-8.00(m，
1H)，7.63-7.60(m，1H)，7.44-7.41(m，1H)，4.87(t，1H)，4.57(d，2H)，4.31-4.22(m，2H)，
3.89(s，3H)，3.75(t，2H)，3.58(s，3H)，3.35(s，3H)，1.97(s，3H))。
1H)，7.63-7.60(m，1H)，7.44-7.41(m，1H)，4.87(t，1H)，4.57(d，2H)，4.31-4.22(m，2H)，
3.89(s，3H)，3.75(t，2H)，3.58(s，3H)，3.35(s，3H)，1.97(s，3H))。
[2158] 实施例245：8-(5-氨基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-乙基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[2159]
[2160] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-乙基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(步骤245.1.1)
和3-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(Apollo Scientific，Cheshire，United Kingdom)，得到
1
标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.02min(方法A)；M+H＝400MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)9.02(s，1H)，8.15(s，1H)，8.12-8.07(m，1H)，7.94-7.91(m，1H)，7.81-7.76(m，2H)，
7.54-7.51(m，1H)，7.03-7.00(m，1H)，5.44(s，2H)，4.11(q，2H)，3.91(s，3H)，1.94(s，3H)，
1.35(t，3H))。
和3-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(Apollo Scientific，Cheshire，United Kingdom)，得到
1
标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.02min(方法A)；M+H＝400MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)9.02(s，1H)，8.15(s，1H)，8.12-8.07(m，1H)，7.94-7.91(m，1H)，7.81-7.76(m，2H)，
7.54-7.51(m，1H)，7.03-7.00(m，1H)，5.44(s，2H)，4.11(q，2H)，3.91(s，3H)，1.94(s，3H)，
1.35(t，3H))。
[2161] 步骤245.1.1：8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-乙基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[2162]
[2163] 向用冰浴冷却的8-溴-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(步骤A.1，0.698mmol)在DMF(5ml)中的溶液加入55％
NaH/油(1.398mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入碘乙烷(0.085ml)，将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤(2x)，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。残余物吸附在硅胶上，经快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH 0％至.5％)。将含有产物的级分一起蒸发，得到标题化合物，为棕色固体。(HPLC：
tR2.41min(方法A)；M+H＝386，388MS-ES)。
NaH/油(1.398mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入碘乙烷(0.085ml)，将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤(2x)，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。残余物吸附在硅胶上，经快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH 0％至.5％)。将含有产物的级分一起蒸发，得到标题化合物，为棕色固体。(HPLC：
tR2.41min(方法A)；M+H＝386，388MS-ES)。
[2164] 实施例246：3-烯丙基-8-(5-氨基-吡啶-3-基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[2165]
[2166] 标题化合物如实施例245所述、以类似方式合成，使用烯丙基溴(Fluka，Buchs，瑞士)代替碘乙烷，得到标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR2.08min(方法A)；
M+H ＝ 412MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.89(s，1H)，8.17(s，1H)，8.11-8.08(m，1H)，
7.94-7.92(m，1H)，7.81-7.77(m，2H)，7.55-7.53(m，1H)，7.03-7.01(m，1H)，6.09-5.98(m，
1H)，5.44(s，2H)，5.26-5.17(m，2H)，4.72(d，2H)，3.92(s，3H)，1.95(s，3H))。
M+H ＝ 412MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.89(s，1H)，8.17(s，1H)，8.11-8.08(m，1H)，
7.94-7.92(m，1H)，7.81-7.77(m，2H)，7.55-7.53(m，1H)，7.03-7.01(m，1H)，6.09-5.98(m，
1H)，5.44(s，2H)，5.26-5.17(m，2H)，4.72(d，2H)，3.92(s，3H)，1.95(s，3H))。
[2167] 实施例247.1：N，N-二乙基-2-{3-甲基-4-[3-甲基-2-氧代-8-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-吡唑-1-基}-乙酰
胺
胺
[2168]
[2169] 向{3-甲基-4-[3-甲基-2-氧代-8-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-吡唑-1-基}-乙酸(步骤247.1.1，0.12mmol)和
DMF(0.007ml)在二氯甲烷(2ml)中的溶液加入草酰氯(0.36mmol)，将反应混合物在室温搅拌45分钟。将反应混合物用二乙胺淬灭(Riedel- Buchs，瑞士，2.4mmol)，在室
温搅拌5分钟，然后用饱和NaHCO3水溶液稀释，用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤(2x)，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物溶于MeOH/DMF，经制备型HPLC纯化。将含有产物的级分用NaHCO3碱化，浓缩，在4℃冷却，过滤沉淀，用水洗涤，在真空下干燥，得到
1
标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.63min(方法A)；M+H＝540MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)8.92(s，1H)，8.57(s，2H)，8.07-8.04(m，2H)，7.87-7.84(m，1H)，7.67-7.65(m，1H)，
5.21-5.04(m，2H)，3.57(s，3H)，3.52-3.46(m，4H)，3.42-3.34(m，2H)，3.32-3.34(m，2H)，
1.96-1.90(m，4H)，1.94(s，3H)，1.18(t，3H)，0.99(t，3H))。
DMF(0.007ml)在二氯甲烷(2ml)中的溶液加入草酰氯(0.36mmol)，将反应混合物在室温搅拌45分钟。将反应混合物用二乙胺淬灭(Riedel- Buchs，瑞士，2.4mmol)，在室
温搅拌5分钟，然后用饱和NaHCO3水溶液稀释，用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤(2x)，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物溶于MeOH/DMF，经制备型HPLC纯化。将含有产物的级分用NaHCO3碱化，浓缩，在4℃冷却，过滤沉淀，用水洗涤，在真空下干燥，得到
1
标题化合物，为白色固体。(HPLC：tR 2.63min(方法A)；M+H＝540MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，
400MHz)8.92(s，1H)，8.57(s，2H)，8.07-8.04(m，2H)，7.87-7.84(m，1H)，7.67-7.65(m，1H)，
5.21-5.04(m，2H)，3.57(s，3H)，3.52-3.46(m，4H)，3.42-3.34(m，2H)，3.32-3.34(m，2H)，
1.96-1.90(m，4H)，1.94(s，3H)，1.18(t，3H)，0.99(t，3H))。
[2170] 步 骤247.1.1：{3-甲 基-4-[3- 甲基 -2-氧 代-8-(2-吡 咯 烷-1-基- 嘧啶-5-基)-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-吡唑-1-基}-乙酸
[2171]
[2172] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用[4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-3-甲基-吡唑-1-基]-乙酸甲酯(步骤247.1.2)和2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(Frontier Scientific，Logan，USA)，蒸发含有纯产物的级分并交换三氟乙酸盐为氯化物后，得到标题化合物，为黄色盐酸盐(HPLC：tR 2.29min(方法A)；M+H＝485，M-H＝483MS-ES)。
[2173] 步骤247.1.2：[4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-3-甲基-吡唑-1-基]-乙酸甲酯
[2174]
[2175] 如对步骤245.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用[4-(8-溴-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-3-甲基-吡唑-1-基]-乙酸甲基酯(步骤101.1.3，
3.43mmol)和碘甲烷，得到标题化合物，为棕色固体。(HPLC：tR2.42min(方法A)；M+H＝430，
432MS-ES)。
3.43mmol)和碘甲烷，得到标题化合物，为棕色固体。(HPLC：tR2.42min(方法A)；M+H＝430，
432MS-ES)。
[2176] 以对实施例247.1所述类似的方式，使用特定的胺(Fluka，Buchs，瑞士)，合成以下实施例。
[2177]
[2178]
[2179] 实施例248.1：1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(5-甲氧基甲基-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮
[2180]
[2181] 标题化合物如实施例1.1所述、以类似方式合成，使用8-溴-1-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮(中
间体G)和[3-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺(步骤248.1.1)，得到标题化合物，为黄色泡沫。(HPLC：tR2.24min(方
1
法 A)；M+H ＝ 472MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.20(s，1H)，8.15-8.13(m，
1H)，8.05-8.02(m，1H)，7.85-7.81(m，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.43-7.41(m，1H)，6.13(q，
1H)，4.55(hp，1H)，4.30(s，2H)，3.57(s，3H)，3.31(s，3H)，2.86(d，3H)，1.96(s，3H)，
1.49-1.45(m，6H))。
间体G)和[3-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺(步骤248.1.1)，得到标题化合物，为黄色泡沫。(HPLC：tR2.24min(方
1
法 A)；M+H ＝ 472MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.90(s，1H)，8.20(s，1H)，8.15-8.13(m，
1H)，8.05-8.02(m，1H)，7.85-7.81(m，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.43-7.41(m，1H)，6.13(q，
1H)，4.55(hp，1H)，4.30(s，2H)，3.57(s，3H)，3.31(s，3H)，2.86(d，3H)，1.96(s，3H)，
1.49-1.45(m，6H))。
[2182] 步骤248.1.1：[3-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺
[2183]
[2184] 如对步骤168.1.1所述，以类似方式合成标题化合物，使用(5-溴-2-甲基氨基-吡啶-3-基)-甲醇(步骤248.1.2)，得到标题化合物，为黑色粗油。(在HPLC条件下降解(方法A)；M+H＝279MS-ES)。
[2185] 步骤248.1.2：(5-溴-2-甲基氨基-吡啶-3-基)-甲醇
[2186]
[2187] 标题化合物如实施例171所述、以类似方式合成，使用6-溴-1，4-二氢-吡啶并[2，3-d][1，3] 嗪-2-酮(步骤170.1.3)，得到标题化合物，为固体。(HPLC：tR
1.92min(方法A)；M+H＝217，219MS-ES)。
1.92min(方法A)；M+H＝217，219MS-ES)。
[2188] 以对实施例1.1所述类似的方式，使用[3-甲氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺(步骤248.1.1)和指定的中间体，合成以下实施例。
[2189]
[2190] 实施例249：8-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-1，3，5，9-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-酮
[2191]
[2192] 将6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-[1，5]萘啶-3-甲酸乙酯(步骤249.1.1，160mg，0.358mmol)和LiOH 1M(0.715ml，0.715mmol)在二 烷(2.6ml)中的混合物在50℃搅拌2.5小时。然后将反应混合物用2M HCl水溶液(0.36ml，0.072mmol)淬灭，蒸发至干。残余物用甲苯(2.6ml)和NMP(1.3ml)稀释，在氩气下用TEA(0.164ml)和叠氮磷酸二苯酯(0.231ml)处理。将反应混合物再次于95℃搅拌2.5小时。此后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，然后过滤悬液。将滤饼溶于EtOAc(200ml)和THF(30ml)。溶液用盐水萃取(2x)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 2.56min(方法A)；M+H＝417MS-ES；
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)11.80(s，1H)，8.75(s，1H)，8.38(d，1H)，8.22(d，1H)，7.96(s，1H)，
7.60-7.55(m，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.02-6.98(m，1H)，3.83(s，6H)，3.81(s，3H)，1.97(s，
3H))。
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)11.80(s，1H)，8.75(s，1H)，8.38(d，1H)，8.22(d，1H)，7.96(s，1H)，
7.60-7.55(m，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.02-6.98(m，1H)，3.83(s，6H)，3.81(s，3H)，1.97(s，
3H))。
[2193] 步骤249.1.1：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-[1，5]萘啶-3-甲酸乙酯
[2194]
[2195] 将4-氯-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-[1，5]萘啶-3-甲酸乙酯(步骤249.1.2，170mg，0.456mmol)、1，3-二甲基-4-氨基吡唑.HCl(ChemCollect，Remscheid，德国，85mg，
0.576mmol)和1，2，2，6，6-五甲基吡啶(0.292ml，1.596mmol)在DMA(2ml)中的混合物在
50℃搅拌5.5小时。然后将反应混合物冷却至室温，用水淬灭，然后用EtOAc萃取(2x)。
合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为橙色固体。(HPLC：tR
2.93min(方法A)；M+H＝448MS-ES)。
0.576mmol)和1，2，2，6，6-五甲基吡啶(0.292ml，1.596mmol)在DMA(2ml)中的混合物在
50℃搅拌5.5小时。然后将反应混合物冷却至室温，用水淬灭，然后用EtOAc萃取(2x)。
合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为橙色固体。(HPLC：tR
2.93min(方法A)；M+H＝448MS-ES)。
[2196] 步骤249.1.2：4-氯-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-[1，5]萘啶-3-甲酸乙酯
[2197]
[2198] 将6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-羟基-[1，5]萘啶-3-甲酸乙酯(步骤249.1.3，493mg，1.391mmol)在POCl3中的混合物在125℃搅拌1.5小时。然后将反应混合物蒸发至干。残余物用饱和NaHCO3水溶液淬灭。过滤悬液，滤饼用水洗涤，在真空烘箱中干燥，得到标题化合物，为棕色固体。未经进一步纯化用于下一步骤。(HPLC：tR 3.80min(方法A)；M+H＝373MS-ES)。
[2199] 步骤249.1.3：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-羟基-[1，5]萘啶-3-甲酸乙酯
[2200]
[2201] 将6-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-基胺(步骤249.1.4，2.0g，8.69mmol)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙基酯(Aldrich，Buchs，瑞士，2.087ml，10.42mmol)在邻二甲苯(22ml)中的混合物通过微波在150℃加热45分钟，在250℃加热9小时。将反应混合物冷却至室温，用乙醚结晶。过滤悬液，滤饼在热EtOAc中再次研磨，置于冰箱后冷却。将悬液再次过滤。滤饼用EtOAc洗涤，在真空烘箱中干燥，得到标题化合物，为棕色固体。未经进一步纯化用于下一步骤。(HPLC：tR 2.58min(方法A)；M+H＝355MS-ES)。
[2202] 步骤249.1.4：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-基胺
[2203]
[2204] 向2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-硝基吡啶(Interchim，Montlucon，France，2.85g，10.95mmol)在MeOH(27ml)和THF(27ml)中的混合物加入Ra/Ni催化剂(1.10g，
10.95mmol)，在氢气下于室温振荡15小时。此后，将反应混合物经硅藻土过滤，催化剂用MeOH洗涤，滤液蒸发至干，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 2.22min(方法A)；
M+H＝231MS-ES)。
10.95mmol)，在氢气下于室温振荡15小时。此后，将反应混合物经硅藻土过滤，催化剂用MeOH洗涤，滤液蒸发至干，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR 2.22min(方法A)；
M+H＝231MS-ES)。
[2205] 实施例250：8-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-1，3，5，9-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-酮
[2206]
[2207] 将8-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-1，3，5，9-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-酮(实施例249，50mg，0.120mmol)和NaH 55％(8mg，
0.183mmol)在DMF(1.2ml)中的混合物在室温搅拌20分钟。然后加入碘甲烷(0.011ml，
0.180mmol)，将反应混合物在室温搅拌2.25小时。此后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，过滤悬液，滤饼用水洗涤，在真空烘箱中干燥，得到标题化合物，为类-白色固
1
体。(HPLC：tR 2.67min(方法A)；M+H＝431MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，
8.38(d，1H)，8.24(d，1H)，7.96(s，1H)，7.62-7.54(m，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.02(d，1H)，
3.85(s，6H)，3.81(s，3H)，3.59(s，3H)，1.97(s，3H))。
0.183mmol)在DMF(1.2ml)中的混合物在室温搅拌20分钟。然后加入碘甲烷(0.011ml，
0.180mmol)，将反应混合物在室温搅拌2.25小时。此后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，过滤悬液，滤饼用水洗涤，在真空烘箱中干燥，得到标题化合物，为类-白色固
1
体。(HPLC：tR 2.67min(方法A)；M+H＝431MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，1H)，
8.38(d，1H)，8.24(d，1H)，7.96(s，1H)，7.62-7.54(m，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.02(d，1H)，
3.85(s，6H)，3.81(s，3H)，3.59(s，3H)，1.97(s，3H))。
[2208] 实施例251：8-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-乙基-1，3-二氢-1，3，5，9-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-酮
[2209]
[2210] 将8-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-1，3，5，9-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-酮(实施例249，50mg，0.120mmol)和NaH 55％(8mg，0.183mmol)在DMF中的混合物在室温搅拌25分钟。然后加入碘乙烷(0.015ml，
0.186mmol)，将反应混合物在室温搅拌5.5小时。此后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，然后过滤悬液，滤饼用水洗涤，在真空烘箱中干燥，得到标题化合物，为白色
1
固 体。(HPLC：tR2.74min( 方 法 A)；M+H ＝ 445MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.03(s，
1H)，8.40-8.32(m，1H)，8.25-8.19(m，1H)，7.95(s，1H)，7.60-7.52(m，1H)，7.41-7.36(m，
1H)，7.04-6.97(m，1H)，4.11(q，2H)，3.85(s，3H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)，1.94(s，3H)，
1.37(t，3H))。
0.186mmol)，将反应混合物在室温搅拌5.5小时。此后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，然后过滤悬液，滤饼用水洗涤，在真空烘箱中干燥，得到标题化合物，为白色
1
固 体。(HPLC：tR2.74min( 方 法 A)；M+H ＝ 445MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.03(s，
1H)，8.40-8.32(m，1H)，8.25-8.19(m，1H)，7.95(s，1H)，7.60-7.52(m，1H)，7.41-7.36(m，
1H)，7.04-6.97(m，1H)，4.11(q，2H)，3.85(s，3H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)，1.94(s，3H)，
1.37(t，3H))。
[2211] 实施例252：8-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1，3-二氢-1，3，5，9-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-酮
[2212]
[2213] 标题化合物如实施例249所述、以类似方式合成，使用2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基胺(Aldrich，Buchs，瑞士，130mg，1.170mmol)，得到标题化合物，为类-白色固
1
体。(HPLC：tR 2.73min(方法A)；M+H＝417MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)11.96(s，1H)，
8.79(s，1H)，8.38(d，1H)，8.25(d，1H)，7.62-7.56(m，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.02-6.97(m，
1H)，6.26(s，1H)，3.85(s，3H)，3.81(s，3H)，3.58(s，3H)，2.23(s，3H))。
1
体。(HPLC：tR 2.73min(方法A)；M+H＝417MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)11.96(s，1H)，
8.79(s，1H)，8.38(d，1H)，8.25(d，1H)，7.62-7.56(m，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.02-6.97(m，
1H)，6.26(s，1H)，3.85(s，3H)，3.81(s，3H)，3.58(s，3H)，2.23(s，3H))。
[2214] 实施例253：8-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3-甲基-1，3-二氢-1，3，5，9-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-酮
[2215]
[2216] 标题化合物如实施例250所述、以类似方式合成，使用8-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1，3-二氢-1，3，5，9-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-酮(实施例252，37mg，0.088mmol)，得到标题化合物，为类-白色固体。(HPLC：tR1
2.90min(方 法A)；M+H ＝431MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.03(s，1H)，8.43-8.35(m，
1H)，8.29-8.22(m，1H)，7.62-7.54(m，1H)，7.38(s，1H)，7.03-6.95(m，1H)，6.31-6.23(m，
1H)，3.86(s，3H)，3.81(s，3H)，3.60(s，3H)，3.52(s，3H)，2.23(s，3H))。
2.90min(方 法A)；M+H ＝431MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)9.03(s，1H)，8.43-8.35(m，
1H)，8.29-8.22(m，1H)，7.62-7.54(m，1H)，7.38(s，1H)，7.03-6.95(m，1H)，6.31-6.23(m，
1H)，3.86(s，3H)，3.81(s，3H)，3.60(s，3H)，3.52(s，3H)，2.23(s，3H))。
[2217] 实 施 例 254：8-(3，4- 二 甲 氧 基 -苯 基 )-1-(1-乙 基-3- 甲 基-1H- 吡唑-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-1，3，5，9-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-酮
[2218]
[2219] 标题化合物如实施例250所述、以类似方式合成，使用1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基胺.HCl(ChemCollect，Remscheid，德国，95mg，0.587mmol)，得到标题化合物，为浅1
黄色泡沫。(HPLC：tR 2.74min(方法A)；M+H＝445MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，
1H)，8.41-8.32(m，1H)，8.25-8.18(m，1H)，7.95(s，1H)，7.56-7.49(m，1H)，7.46-7.39(m，
1H)，7.02-6.94(m，1H)，4.18-4.07(m，2H)，3.87(s，3H)，3.81(s，3H)，3.60(s，3H)，1.97(s，
3H)，1.46-1.35(m，3H))。
黄色泡沫。(HPLC：tR 2.74min(方法A)；M+H＝445MS-ES；H-NMR(d6-DMSO，400MHz)8.98(s，
1H)，8.41-8.32(m，1H)，8.25-8.18(m，1H)，7.95(s，1H)，7.56-7.49(m，1H)，7.46-7.39(m，
1H)，7.02-6.94(m，1H)，4.18-4.07(m，2H)，3.87(s，3H)，3.81(s，3H)，3.60(s，3H)，1.97(s，
3H)，1.46-1.35(m，3H))。
[2220] 物理化学性质
[2221] 与本发明化合物的吸收相关的物理化学性质如溶解性和膜渗透性、尤其是在接近中性pH时的溶解性和膜渗透性，可以使用L.ZHOU等人在JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES，VOL.96，NO.11，p.3052-3071(2007)中所述的方法测量pH 6.8的溶解度，使 用 F.Wohnsland 和 B.Faller 在 Journal of Medicinal Chememistry Vol 44，p.923-930(2001)中 所 述 的 方 法 进 行pH 6.8的 Parallel Artificial Membrane Permeability Assay(PAMPA)。
[2222] 在pH 6.8测量式(I)化合物的以g/l计的溶解性，如下所示例：
[2223]
[2224]
[2225]
[2226] 测量了以下示例的式(I)化合物的渗透性log Pe。
[2227]
[2228]
[2229]
[2230] 对于所选实施例、使用从顶层至底层(A-B)的细胞CaCo2膜渗透性试验，已经证实-6式(I)化合物的以10 cm/s计的渗透性。
[2231]
[2232] 皮肤渗透
[2233] 如下试验两个本发明代表性化合物的皮肤穿透(penetration)/渗透(permeation)性质：
[2234] 进行体外试验以测定皮肤穿透和渗透性质
[2235] 将化合物以丙二醇中的0.5％溶液形式应用至安置在静态Franz-型扩散池中的猪皮。在48小时暴露时间结束时，测量皮肤(除去角质层后)和接收池中的药物浓度。
[2236] 体外皮肤穿透和渗透
[2237]
[2238] 给出了一式三份测定的平均值±标准偏差；+：来自四月龄农场猪
[2239] (Landrace X Deutsches Edelschwein).
[2240] PG：丙二醇
[2241] 总之，两个实施例均很好地体外穿透猪皮肤(猪皮肤在屏障功能和结构方面类似于人类皮肤)，而通过猪皮肤的渗透率低，表明了低的系统暴露。
[2242] 进行体内试验以测定局部处理猪的真皮穿透。
[2243] 将幼龄家养猪背外侧的小块皮肤区域(4cm2)用0.5％溶液以不同的时间间隔(1-8hrs)局部处理，然后进行药物浓度测定。解剖并移除中间具有所处理部位的皮瓣。将皮瓣展开，将加热的金属块置于试验部位达1分钟，以诱导表皮与真皮分离。除去疏松的表皮层后，用取皮机从所处理的脱表皮的皮肤制备1mm厚的真皮片层。由这些片层，收集6mm样品 通过LC/MS分析试验化合物浓度。所述操作小心进行，以避免真皮样品被粘附于表皮表面的化合物污染。
[2244] 下表提供本发明活性剂当在确定的组合物中表皮施用时在猪真皮中的AUC值(n＝8)。
[2245] 体内皮肤PK
[2246]
[2247] 给出了8次测定的平均值±标准误差平均值
[2248] PG：丙二醇
[2249] EtOH：乙醇
[2250] AUC意指曲线下面积，是临床药理学中熟知的术语。AUC值描述了活性剂在时间间隔内的总吸收。
[2251] 总之，单次应用后，两个实施例均良好体内渗透至猪皮肤内，证明了以上所述的体外数据。
[2252] 生物学活性
[2253] 式I化合物作为PI3激酶抑制剂的功效可如下证明：
[2254] 激酶反应以半面积COSTAR 96孔板中每孔50μL的终体积进行。试验液中ATP和磷脂酰肌醇的终浓度分别为5μM和6μg/mL。加入PI3激酶、例如PI3激酶开始反应。
[2255] p110β如下于每孔加入试验组分：
[2256] ●2-1栏，每孔10μL 5％ DMSO中的试验化合物
[2257] ●向第1栏的前4个孔和第12栏的最后4个孔加入10μL 5％vol/volDMSO，测定总活性。
[2258] ●向第1栏的最后4个孔和第12栏的前4个孔加入10μM对照化合物，测定背景。
[2259] ●每板2ml“试验混合物”如下制备：
[2260] 1.912ml HEPES试验缓冲液
[2261] 8.33μL 3mM ATP储备液，提供每孔终浓度5μM
[2262] 1μL[33P]ATP处于活性日期，提供0.05μCi/孔
[2263] 30μL 1mg/mL PI储备液，提供每孔终浓度6μg/mL
[2264] 5μL 1M MgCl2储备液，提供每孔终浓度1mM
[2265] ●每孔加入20μL试验混合物。
[2266] ●制备每板2ml“酶混合物”(x＊μL PI3激酶p110β于2ml激酶缓冲液中)。
[2267] 在向试验板添加过程中，将“酶混合物”保持于冰上。
[2268] ●每孔添加20μl“酶混合物”以开始反应。
[2269] ●然后将板在室温孵育90分钟。
[2270] ●每孔加入50μL WGA-SPA珠粒(麦胚凝集素包被的闪烁亲近试验珠粒)悬液，以终止反应。
[2271] ●将试验板用TopSeal-S(用于聚苯乙烯微板的热密封，PerkinElmerLAS(Deutschland)GmbH，Rodgau，德国)密封并在室温孵育至少60分钟。
[2272] ●然后使用Jouan bench台式离心机(Jouan Inc.，Nantes，France)将试验板以1500rpm离心2分钟。
[2273] ●使用Packard TopCount对试验板进行计数，每孔计数20秒。
[2274] ＊酶的体积依赖于所使用批次的酶活性。
[2275] 在更优选的试验中，激酶反应在低体积非结合CORNING 384孔黑色板(Cat.No.#3676)中以每孔10μL的终体积进行。试验中ATP和磷脂酰肌醇(PI)的终浓度分别为
1μM和10μg/mL。加入ATP开始反应。
1μM和10μg/mL。加入ATP开始反应。
[2276] 每孔加入如下试验组分：
[2277] 在第1-20栏，每孔50nL于90％ DMSO中的试验化合物，8种浓度(1/3和1/3.33系列稀释步骤)，单份。
[2278] ·低对照：50nL 90％DMSO，第23-24栏的一半孔中(最终0.45％)。
[2279] ·高对照：50nL参比化合物(例如WO 2006/122806的实施例7化合物)，第23-24栏的另一半孔中(最终2.5μM)。
[2280] ·标准：50nL所述参比化合物，第21-22栏，如试验化合物稀释
[2281] ·每份试验的20ml“缓冲液”如下制备：
[2282] 200μL 1M TRIS HCl pH7.5(最终10mM)
[2283] 60μL 1M MgCl2(最终3mM)
[2284] 500μL 2M NaCl(最终50mM)
[2285] 100μL 10％ CHAPS(最终0.05％)
[2286] 200μL 100mM DTT(最终1mM)
[2287] 18.94ml超纯水
[2288] ·每份试验的10ml“PI”如下制备：
[2289] 200μL 1mg/ml L-α-磷脂酰肌醇(Liver Bovine，Avanti Polar Lipids Cat.No.840042C MW＝909.12)，用3％辛基葡糖苷制备(最终10μg/ml)
[2290] 9.8ml“缓冲液”
[2291] ·每份试验的10ml“ATP”如下制备：
[2292] 6.7μL 3mM ATP储备液，提供1μM每孔的终浓度
[2293] 10ml“缓冲液”
[2294] ·每份试验的2.5ml每一PI3K构建体用“PI”如下制备，具有以下终浓度：
[2295] 10nM PI3Kα EMV B1075
[2296] 25nMβEMV BV949
[2297] 10nMδEMV BV1060
[2298] 150nMγEMV BV950
[2299] ·每孔加入5μL“PI/PI3K”。
[2300] ·每孔加入5μl“ATP”以开始反应。
[2301] ·然后将板在室温孵育60分钟(α、β、δ)或120分钟(γ)。
[2302] ·加入10μL激酶-Glo(Promega Cat.No.#6714)终止反应。
[2303] ·10分钟后在Synergy 2读数仪(BioTek，Vermont USA)中对试验板进行读数，积分时间为100毫秒，灵敏度设为191。
[2304] ·输出：高对照约60’000计数，低对照为30’000或更低。
[2305] ·该发光试验给出了有用的Z’比例0.4至0.7。
[2306] Z’值是通用的试验稳健性量度。0.5至1.0之间的Z’被认为是优异的试验。
[2307] 对该试验，所提及的PI3K构建体如下制备：
[2308] 分子生物学：
[2309] 使用两种不同的构建体BV 1052和BV 1075以生成用于化合物筛选的PI3激酶α蛋白。
[2310] PI3Kα BV-1052 p85(iSH2)-Gly接头-p110a(D20aa)-C-term His标记
[2311] p85亚单位的inter SH2结构域(iSH2)和p110-a亚单位(具有前20个氨基酸缺失)的PCR产物通过重叠PCR产生并融合。
[2312] iSH2 PCR产物由一链cDNA产生，最初使用以下引物：
[2313] gwG130-p01(5’-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3’)(SEQ ID NO：1)和
[2314] gwG130-p02(5’-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3’)(SEQ ID NO：2)。
[2315] 随后，在二次PCR反应中，使用以下引物分别在p85iSH2片段的5’端和3’端添加Gateway(Invitrogen AG，Basel，瑞士)重组AttB1位点和接头序列：
[2316] gwG130-p03(5’-GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACATAT-GCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3’)(SEQ ID NO：3)和
[2317] gwG152-p04(5’-TACCATAATTCCACCACCACCACCGGAAATTCCCCCTGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3’)(SEQ ID NO：4)。
[2318] p110-a片段也由一链cDNA产生，最初使用引物gwG152-p01(5’-CTAGTGGAATGTTTACTACCAAATGG-3’)(SEQ ID NO：5)和gwG152-p02(5’-GTTCAATG-CATGCTGTTTAATTGTGT-3’)(SEQ ID NO：6)。
[2319] 在随后的PCR反应中，使用如下引物分别在p110-a片段的5’端和3’端添加接头序列和组氨酸标记：
[2320] gw152-p03
[2321] (5’-GGGGGAATTTCCGGTGGTGGTGGTGGAATTATGGTAC-TAGTGGAATGTTTACTACC-AAATGGA-3’)(SEQ ID NO：7)和
[2322] gwG152-p06
[2323] (5’-AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCGTTCAATG-CATGCTGTTTAATTGTGT-3’)(SEQ ID NO：8)。
[2324] p85-iSH2/p110-a融合蛋白在第三PCR反应中通过iSH2片段3’端和p110-a片段5’端的重叠接头、使用上述gwG130-p03引物和含有重叠组氨酸标记和以下AttB2重组序列的引物进行装配：
[2325] (5’-GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTAAGCTCCGTGATGGTGATGGTGAT-GTGCTCC-3’)(SEQ ID NO：9)。
[2326] 将该终产物在(Invitrogen)OR反应中重组至供体载体pDONR201中以产生ORF318进入克隆。该克隆通过测序验证，并用于Gateway LR反应中以转移插入片段至Gateway适配的pBlueBac4.5(Invitrogen)载体中用于生成杆状病毒表达载体LR410。
[2327] PI3KαBV-1075 p85(iSH2)-12XGly接头-p110a(D20aa)-C-term His标记
[2328] 杆状病毒BV-1075的构建体通过三部分连接生成，包括p85片段和p110-a片段被克隆至载体pBlueBac4.5中。p85片段衍生自用Nhe/Spe消化的质粒p1661-2。p110-a片段衍生自LR410(参见上文)，作为SpeI/HindIII片段。克隆载体pBlueBac4.5(Invitrogen)用Nhe/HindIII消化。这导致构建体PED 153.8。
[2329] p85组分(iSH2)通过PCR、使用ORF 318(上文所述)作为模板和如下的一个正向引物：
[2330] KAC1028 (5’-GCTAGCATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAATATACC)(SEQ ID NO：10)和以下两个反向引物产生：
[2331] KAC1029(5’-GCCTCCACCACCTCCGCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC)(SEQ ID NO：11)和
[2332] KAC1039
[2333] (5’-TACTAGTCCGCCTCCACCACCTCCGCCTCCACCACCTCCGCC)(SEQ ID NO：12)。
[2334] 两个反向引物重叠并掺入12x Gly接头和p110a基因的N-末端序列于SpeI位点。12x Gly接头替换BV1052构建体中的接头。将PCR片段克隆至pCR2.1 TOPO(Invitrogen)中。在所获得的克隆中，确定p1661-2是正确的。该质粒用Nhe和SpeI消化，将所得片段凝胶分离，纯化，用于亚克隆。
[2335] p110-a克隆片段通过克隆LR410(参见上文)被SpeI和HindIII的酶消化产生。SpeI位点位于p110a基因的编码区。将所得片段凝胶分离，纯化，用于亚克隆。
[2336] 克隆载体pBlueBac4.5(Invitrogen)通过用Nhe和HindIII进行酶消化而制备。切开的载体用Qiagen(Quiagen N.V，Venlo，芬兰)柱纯化，然后用小牛肠碱性磷酸酶(CIP)(New England BioLabs，Ipswich，MA)脱磷酸化。CIP反应完成后，再次将切开的载体柱纯化以产生最终的载体。使用Roche Rapid连接酶和供应商说明进行三部分连接反应。
[2337] PI3Kβ BV-949 p85(iSH2)-Gly接头-p110b(全长)-C-term His标记
[2338] p85亚单位的inter SH2结构域(iSH2)和全长p110-a亚单位的PCR产物通过重叠PCR产生并融合。
[2339] iSH2PCR产物由一链cDNA产生，最初使用引物
[2340] gwG130-p01(5’-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3’)(SEQ ID NO：1)和
[2341] gwG130-p02(5’-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3’)(SEQ ID NO：2)。
[2342] 随后，在二次PCR反应中，Gateway(Invitrogen)重组AttB1位点和接头序列被分别添加至p85iSH2片段的5’端和3’端，使用引物
[2343] gwG130-p03(5’-GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATA-TACATATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3’)(SEQ ID NO：3)
[2344] 和
[2345] gwG130-p05
[2346] (5’-ACTGAAGCATCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAAT-GCTGTTCATACGTTTGTC-3’)(SEQ ID NO：13)。
[2347] p110-b片段也由一链cDNA产生，最初使用引物gwG130-p04(5’-ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGATGCTTCAGTTTCATAATGCC-TCCTGCT-3’)(SEQ ID NO：4)，其含有接头序列和p110-b的5’端，和gwG130-p06(5’-AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCAGATCTGTAGTCTTT-CCGAACTGTGTG-3’)(SEQ ID NO：14)，其含有融合至组氨酸标记的p110-b的3’端序列。
[2348] p85-iSH2/p110-b融合蛋白通过重叠PCR、iSH2片段3’端和p110-b片段5’端接头的反应、使用以上提及的gwG130-p03引物和含有重叠组氨酸标记和AttB2重组序列(5’-GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTT-AAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC-3’)(SEQ ID NO：9)的引物进行装配。
[2349] 将该终产物在Gateway(Invitrogen)OR反应中重组至供体载体pDONR201中以产生ORF253进入克隆。该克隆通过测序验证，并用于Gateway LR反应以转移插入片段至Gateway适配的pBlueBac4.5(Invitrogen)载体中，用于产生杆状病毒表达载体LR280。
[2350] PI3Kδ BV-1060 p85(iSH2)-Gly接头-p110d(全长)-C-term His标记
[2351] p85亚单位的inter SH2结构域(iSH2)和全长p110-d亚单位的PCR产物通过重叠PCR产生并融合。
[2352] iSH2PCR产物由一链cDNA产生，最初使用引物：
[2353] gwG130-p01(5’-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3’)(SEQ ID NO：1)和gwG130-p02(5’-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3’)(SEQ ID NO：2)。随后，在二次PCR反应中，将Gateway(Invitrogen)重组AttB1位点和接头序列分别添加至p85iSH2片段的5’端和3’端，其中使用引物
[2354] gwG130-p03(5’-GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACAT-ATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3’)(SEQ ID NO：3)和
[2355] gwG154-p04(5’-TCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC-3’)(SEQ ID NO：15)。
[2356] p110-a片段也产生自一链cDNA，最初使用引物gwG154-p01(5’-ATGCCCCCTGGGGTGGACTGCCCCAT-3’)(SEQ ID NO：16)和gwG154-p02(5’-CTACTG-CCTGTTGTCTTTGGACACGT-3’)(SEQ ID NO：17)。
[2357] 在随后的PCR反应中，将接头序列和组氨酸标记分别添加至p110-d片段的5’端和3’端，其中使用引物
[2358] gw154-p03(5’-ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGACCCCCTGGGGTGGAC-TGCCCCATGGA-3’)(SEQ ID NO：18)和gwG154-p06(5’-AGCTCCGTGATGGTGAT-GGTGATGTGCT-CCCTGCCTGTTGTCTTTGGACACGTTGT-3’)(SEQ ID NO：19)。
[2359] p85-iSH2/p110-d融合蛋白在第三PCR反应中通过iSH2片段3’端和p110-d片段5’端的重叠接头、使用上述gwG130-p03引物和含有重叠组氨酸标记和以下
Gateway(Invitrogen)AttB2重组序列(5’-GGGACCACTTTGTA-CAAGAAAGCTGGGTTT-AAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC-3’)(SEQ ID NO：09)的引物进行装配。
Gateway(Invitrogen)AttB2重组序列(5’-GGGACCACTTTGTA-CAAGAAAGCTGGGTTT-AAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC-3’)(SEQ ID NO：09)的引物进行装配。
[2360] 将该终产物在Gateway(Invitrogen)OR反应中重组至供体载体pDONR201中以产生ORF319进入克隆。该克隆通过测序验证，并用于Gateway LR反应中以转移插入片段至Gateway适配的pBlueBac4.5(Invitrogen)载体中用于生成杆状病毒表达载体LR415。
[2361] PI3KγBV-950p110g(D144aa)-C-term His标记
[2362] 该构建体得自Roger Williams lab，MRC Laboratory of Molecular Biology，Cambridge，UK(2003年11月)。该构建体的描述可见于Pacold M.E.等人(2000)Cell 103，931-943。
[2363] 表达：
[2364] 生成PI3K同工型重组杆状病毒和蛋白的方法：将含有不同PI3激酶基因的pBlue-Bac4.5(对于a、b和d同工型)或pVL1393(对于g)质粒用BaculoGold WT基因组
DNA(BD Biosciences，Franklin Lakes，NJ，USA)共转染，使用供应商推荐的方法。随后，将转染得到的重组杆状病毒在Sf9昆虫细胞上噬斑纯化，以生成若干表达重组蛋白的分离物。通过抗-HIS或抗同工型抗体蛋白质印迹分析选择阳性克隆。对于PI3Kα和δ同工型，对PI3K的首次克隆病毒储备物进行二次噬斑纯化。以低感染复数(moi)进行所有杆状病毒分离物的扩增，以生成高滴度、低传代储备物用于蛋白生成。杆状病毒命名为BV1052(α)和BV1075(α)、BV949(β)、BV1060(δ)和BV950(γ)。
DNA(BD Biosciences，Franklin Lakes，NJ，USA)共转染，使用供应商推荐的方法。随后，将转染得到的重组杆状病毒在Sf9昆虫细胞上噬斑纯化，以生成若干表达重组蛋白的分离物。通过抗-HIS或抗同工型抗体蛋白质印迹分析选择阳性克隆。对于PI3Kα和δ同工型，对PI3K的首次克隆病毒储备物进行二次噬斑纯化。以低感染复数(moi)进行所有杆状病毒分离物的扩增，以生成高滴度、低传代储备物用于蛋白生成。杆状病毒命名为BV1052(α)和BV1075(α)、BV949(β)、BV1060(δ)和BV950(γ)。
[2365] 蛋白生产包括在2L玻璃Erlenmyer烧瓶(110rpm)或摇袋式生物反应器(22-25rpm)中以moi 2-10感染(3代或更低)无蛋白培养基中悬浮的Tn5(Trichoplusia ni)或TiniPro(Expression Systems，LLC，Woodland，CA，USA)细胞达39-48小时。最初，将10L工作体积的摇袋式生物反应器以3e5细胞/ml的密度半容量(5L)接种。将反应器以15rpm在细胞生长期摇晃72小时，添加5％氧空气混合物(每分钟0.2L)。在感染前，立即分析摇袋式反应器的密度、存活力，并稀释至约1.5e6细胞/ml。再培养2-4小时，加入100-500ml高滴度、低传代病毒。对于39-48小时的感染期，增加氧至35％，摇晃平台的rpm增至25。在感染期间，通过Vicell存活力分析仪(Beckman Coulter，Inc，Fullerton，CA，USA)生物工艺监测细胞的存活力、直径和密度。每12-18小时直至收集，读取各种参数和代谢物(pH、O2饱和度、葡萄糖等)的Nova Bioanalyzer(NOVA Biomedical Corp.，Waltham，MA，USA)读数。感染后48小时内收集摇袋式生物反应器的细胞。离心收集细胞(4℃/1500rpm)，随后在汇集沉淀期间保持在冰上用于裂解和纯化。用少量冷的未添加Grace’s培养基(w/o蛋白酶抑制剂)处理沉淀汇集物。
[2366] HTS(BV1052)的PI3Kα纯化方案
[2367] PI3Kα以三个色谱步骤纯化：使用Ni琼脂糖树脂的固定化金属亲和性色谱(GE Healthcare，属于General Electric Company，Fairfield，CT，USA)、使用Superdex
20026/60柱(GE Healthcare)的凝胶过滤，和最后在SP-XL柱(GE Healthcare)上的阳离子交换步骤。所有缓冲液冷却至4℃，裂解在冰上冷却进行。柱上分级在室温迅速进行。
20026/60柱(GE Healthcare)的凝胶过滤，和最后在SP-XL柱(GE Healthcare)上的阳离子交换步骤。所有缓冲液冷却至4℃，裂解在冰上冷却进行。柱上分级在室温迅速进行。
[2368] 通常，将冷冻的昆虫细胞在高渗裂解缓冲液中裂解，并施加至准备好的IMAC柱上。将树脂用3-5个柱体积的裂解缓冲液洗涤，继而用3-5个柱体积的含有45mM咪唑的洗涤缓冲液洗涤，然后用含有250mM咪唑的缓冲液洗脱目标蛋白。通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶分析各级分，汇集含有目标蛋白的级分，施加至准备好的GFC柱。通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶分析来自GFC柱的级分，汇集含有目标蛋白的级分。将来自GFC柱的汇集物用低盐缓冲液稀释，施加至准备好的SP-XL柱。将柱用低盐缓冲液洗涤，直至得到稳定的A280基线吸收，使用0mM NaCl至500mM NaCl的20个柱体积梯度洗脱。同样，通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶分析来自SP-XL柱的级分，汇集含有目标蛋白的级分。将最终的汇集物透析至含有50％甘油的储备缓冲液中，储存于-20℃。在磷酸肌醇激酶试验中分析最终汇集物的活性。
[2369] HTS(BV949)的PI3Kβ纯化方案
[2370] PI3Kβ以两个色谱步骤纯化：使用Ni琼脂糖树脂(GE Healthcare)的固定化金属亲和性色谱(IMAC)和使用Superdex 20026/60柱(GEHealthcare)的凝胶过滤(GFC)。所有缓冲液冷却至4℃，裂解在冰上冷却进行。柱上分级在室温迅速进行。
[2371] 通常，将冷冻的昆虫细胞在高渗裂解缓冲液中裂解，并施加至准备好的IMAC柱上。将树脂用3-5个柱体积的裂解缓冲液洗涤，继而用3-5个柱体积的含有45mM咪唑的洗涤缓冲液洗涤，然后用含有250mM咪唑的缓冲液洗脱目标蛋白。通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶分析各级分，汇集含有目标蛋白的级分，施加至准备好的GFC柱。通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶分析来自GFC柱的级分，汇集含有目标蛋白的级分。将最终的汇集物透析至含有50％甘油的储备缓冲液中，储存于-20℃。在磷酸肌醇激酶试验中分析最终汇集物的活性。
[2372] HTS(BV950)的PI3Kγ纯化方案
[2373] PI3Kγ以两个色谱步骤纯化：使用Ni琼脂糖树脂(GE Healthcare)的固定化金属亲和性色谱(IMAC)和使用Superdex 20026/60柱(GE Healthcare)的凝胶过滤(GFC)。所有缓冲液冷却至4℃，裂解在冰上冷却进行。柱上分级在室温迅速进行。
[2374] 通常，将冷冻的昆虫细胞在高渗裂解缓冲液中裂解，并施加至准备好的IMAC柱上。将树脂用3-5个柱体积的裂解缓冲液洗涤，继而用3-5个柱体积的含有45mM咪唑的洗涤缓冲液洗涤，然后用含有250mM咪唑的缓冲液洗脱目标蛋白。通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶分析各级分，汇集含有目标蛋白的级分，施加至准备好的GFC柱。通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶分析来自GFC柱的级分，汇集含有目标蛋白的级分。将最终的汇集物透析至含有50％甘油的储备缓冲液中，储存于-20℃。在磷酸肌醇激酶试验中分析最终汇集物的活性。
[2375] HTS(BV1060)的PI3Kδ纯化方案
[2376] PI3Kδ以三个色谱步骤纯化：使用Ni琼脂糖树脂(GE Healthcare)的固定化金属亲和性色谱、使用Superdex 20026/60柱(GE Healthcare)的凝胶过滤，和最后在Q-HP柱(GE Healthcare)上的阴离子交换步骤。所有缓冲液冷却至4℃，裂解在冰上冷却进行。柱上分级在室温迅速进行。
[2377] 通常，将冷冻的昆虫细胞在高渗裂解缓冲液中裂解，并施加至准备好的IMAC柱上。将树脂用3-5个柱体积的裂解缓冲液洗涤，继而用3-5个柱体积的含有45mM咪唑的洗涤缓冲液洗涤，然后用含有250mM咪唑的缓冲液洗脱目标蛋白。通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶分析各级分，汇集含有目标蛋白的级分，施加至准备好的GFC柱。通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶分析来自GFC柱的级分，汇集含有目标蛋白的级分。将来自GFC柱的汇集物用低盐缓冲液稀释，施加至准备好的Q-HP柱。将柱用低盐缓冲液洗涤，直至得到稳定的A280基线吸收，使用0mM NaCl至500mM NaCl的20个柱体积梯度洗脱。同样，通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶分析来自Q-HP柱的级分，汇集含有目标蛋白的级分。将最终的汇集物透析至含有50％甘油的储备缓冲液中，储存于-20℃。在磷酸肌醇激酶试验中分析最终汇集物的活性。
[2378] 通过“excel fit”附带的四参数曲线拟合程序确定IC50。使用四参数逻辑方程计算每一化合物8个浓度(通常10、3.0、1.0、0.3、0.1、0.030、0.010和0.003μM)百分抑制的IC50值(IDBS XLfit)。或者，使用idbsXLfit模型204——一种四参数逻辑模型计算IC50值。
[2379] 再或者，对于ATP耗竭试验，将待测试的式I化合物溶于DMSO，以0.5μL每孔直接分配至白色384-孔板。为开始反应，向每孔添加10μL10nM PI3激酶和5μg/mL 1-α-磷脂酰肌醇(PI)，继而添加10μL 2μM ATP。进行反应，直至约50％的ATP被耗竭，然后添加20μL激酶-Glo溶液(Promega Corp.，Madison，WI，USA)终止反应。将终止的反应物孵育
5分钟，然后经由发光检测剩余的ATP。然后确定IC50值。
5分钟，然后经由发光检测剩余的ATP。然后确定IC50值。
[2380] 一些式(I)化合物对不同的PI3Kα、β、γ和δ显示出某种程度的选择性。
[2381] 在这些实验中，表示为IC50的活性范围优选为1nM至5000nM，更优选1nM至约1000nM。
[2382]
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[2400] 式I化合物及其盐作为mTor激酶抑制剂的功效可如下证明。TR-FRET m-TOR生物学试验
[2401] 试验组分购自Invitrogen Corporation(Carlsbad/CA，USA)：GFP-4EBP1(Cat.No.PV4759)、Tb3+-α-p4EBP1[pThr46]抗体(Cat.No.PV4757)、专用的TR-FRET稀释缓冲液(Cat.No.PV3574)、mTOR蛋白(Cat.No.PV4753)。
[2402] 将50nL化合物稀释液(终浓度10、3.0、1.0、0.3、0.1、0.03、0.01和0.003μM)分配至黑色384-孔低体积非结合聚苯乙烯板(Cat.No.NBS#3676，Corning，Lowell/MA，USA)。然后将5μL ATP(8μM终浓度)和GFP-4EBP1(400nM终浓度)与5μL mTOR蛋白(0.5nM终浓度)在室温孵育。用于TR-FRET mTOR试验的标准反应缓冲液含有50mM HEPES pH 7.5、
10mM MnCl2、50mM NaCl、1mM EGTA、1mM DTT。用在TR-FRET稀释缓冲液(IVG专有)中含有Tb3+-α-p4EBP1[pT46]检测抗体(0.5nM)的10μL EDTA混合物使反应停止。随后在Synergy2读数仪中读板15分钟，使用0.2秒积分时间，延迟0.1秒。用标准反应缓冲液替换mTOR激酶，进行激酶反应100％抑制的对照。用化合物的溶剂载体(90％DMSO/H2O)进行0％抑制对照。使用标准化合物作为参比化合物，并以16稀释点一式两份包括在所有试验板中。
10mM MnCl2、50mM NaCl、1mM EGTA、1mM DTT。用在TR-FRET稀释缓冲液(IVG专有)中含有Tb3+-α-p4EBP1[pT46]检测抗体(0.5nM)的10μL EDTA混合物使反应停止。随后在Synergy2读数仪中读板15分钟，使用0.2秒积分时间，延迟0.1秒。用标准反应缓冲液替换mTOR激酶，进行激酶反应100％抑制的对照。用化合物的溶剂载体(90％DMSO/H2O)进行0％抑制对照。使用标准化合物作为参比化合物，并以16稀释点一式两份包括在所有试验板中。
[2403] 在该试验中，表示为IC50的活性范围优选为1nM至5000nM，更优选1nM至约1000nM。
[2404]
[2405]
[2406]
[2407]
[2408]
[2409] 本发明化合物阻断PI3K/PKB通路活化的功效使用反向蛋白阵列试验、在细胞水平证明，灵敏地定量式I化合物介导的、用PI3-激酶同工型α、β或δ的活化形式稳定转染的Rat1细胞中PKB Ser473磷酸化的抑制。
[2410] 细胞和细胞培养条件：
[2411] 将稳定表达催化型PI3K I类p110同工型α、β或δ的myr-HA-标记的组成型活性亚单位的Rat1细胞系(在p110同工型的N末端添加十四烷基信号已经显示导致
组成型活化PI3K和相应的下游信号，如PKB在Ser473处的磷酸化)在Dulbecco`s改良
的Eagle`s培养基(DMEM高葡萄糖，GIBCO，cat.No.41956-039)中孵育，所述培养基添加有10％热失活的胎牛血清(Amimed，cat.No.2-01F16-I)、1％L-谷氨酰胺(Invitrogen，cat.No.25030-02)、1 ％ 青 霉 素 -链 霉 素(GIBCO，cat.No.15140-114) 和10μg/ml Puromycine(Sigma，cat.No.P9620)。
组成型活化PI3K和相应的下游信号，如PKB在Ser473处的磷酸化)在Dulbecco`s改良
的Eagle`s培养基(DMEM高葡萄糖，GIBCO，cat.No.41956-039)中孵育，所述培养基添加有10％热失活的胎牛血清(Amimed，cat.No.2-01F16-I)、1％L-谷氨酰胺(Invitrogen，cat.No.25030-02)、1 ％ 青 霉 素 -链 霉 素(GIBCO，cat.No.15140-114) 和10μg/ml Puromycine(Sigma，cat.No.P9620)。
[2412] 细胞的化合物处理和样品制备：
[2413] 将Rat1-myr-HA-p110α、β和δ细胞胰蛋白酶化并用CASY TT细胞计数仪计数System GmbH，Reutlingen德国)。将细胞用新鲜的DMEM完全培养基稀释，以4
3x10 细胞/150μl/孔接种于96-孔TPP-组织培养板(TPP，cat.No.92096)。将各板在
37℃和5％CO2下、在加湿条件下孵育至少20小时。在试验当天，新鲜制备式I化合物工作溶液，为DMSO的系列8步稀释液(vol/vol)。将工作溶液进一步用细胞培养基稀释1/500，以得到最终化合物浓度10、3.333、1.111、0.370、0.123、0.041、0.014、0.005μM。最终DMSO浓度保持恒定在0.2％。含0.2％DMSO的细胞培养基用作载体处理对照。孵育后，将细胞用系列化合物稀释液处理。添加50μl化合物培养基混合物于含有细胞和150μl DMEM培养基的各孔中，孵育30分钟(37℃，5％CO2)。孵育30分钟后，迅速抽吸除去培养基混合物。
对于细胞裂解，新鲜制备10％ CLB1 CeLyA裂解缓冲液(Zeptosens，cat.No.9000)、90％CSBL1 CeLyA点样缓冲液(Zeptosens，cat.No.9020)的混合物，补充1％辛基β-D-吡喃葡萄糖苷(SIGMA，cat.No.08001-5G)和1mM Na-原钒酸盐(Sigma，cat No.S-6508)。向各孔添加50μl所述裂解缓冲液混合物，继而在冰上孵育10分钟。另外的冷冻-融化周期后，向各孔再添加50μl不含辛基β-D-吡喃葡萄糖苷的裂解缓冲液混合物，将90μl细胞裂解物转移至96-孔V-底板(Fisher Scientific，cat.No.6067Y)，然后进行离心步骤(5min，
1500rpm，19℃，Eppendorf 5810R离心机)，以除去未裂解细胞碎片。
3x10 细胞/150μl/孔接种于96-孔TPP-组织培养板(TPP，cat.No.92096)。将各板在
37℃和5％CO2下、在加湿条件下孵育至少20小时。在试验当天，新鲜制备式I化合物工作溶液，为DMSO的系列8步稀释液(vol/vol)。将工作溶液进一步用细胞培养基稀释1/500，以得到最终化合物浓度10、3.333、1.111、0.370、0.123、0.041、0.014、0.005μM。最终DMSO浓度保持恒定在0.2％。含0.2％DMSO的细胞培养基用作载体处理对照。孵育后，将细胞用系列化合物稀释液处理。添加50μl化合物培养基混合物于含有细胞和150μl DMEM培养基的各孔中，孵育30分钟(37℃，5％CO2)。孵育30分钟后，迅速抽吸除去培养基混合物。
对于细胞裂解，新鲜制备10％ CLB1 CeLyA裂解缓冲液(Zeptosens，cat.No.9000)、90％CSBL1 CeLyA点样缓冲液(Zeptosens，cat.No.9020)的混合物，补充1％辛基β-D-吡喃葡萄糖苷(SIGMA，cat.No.08001-5G)和1mM Na-原钒酸盐(Sigma，cat No.S-6508)。向各孔添加50μl所述裂解缓冲液混合物，继而在冰上孵育10分钟。另外的冷冻-融化周期后，向各孔再添加50μl不含辛基β-D-吡喃葡萄糖苷的裂解缓冲液混合物，将90μl细胞裂解物转移至96-孔V-底板(Fisher Scientific，cat.No.6067Y)，然后进行离心步骤(5min，
1500rpm，19℃，Eppendorf 5810R离心机)，以除去未裂解细胞碎片。
[2414] 芯片点样：
[2415] 用压电式微分液、非接触式Nano-Plotter 2.1(GeSiM，Grosserkmannsdorf，德国)将样品点样至 PWG蛋白微阵列芯片(Zeptosens，Witterswil，瑞士)。用相应体积的裂解缓冲液混合物稀释细胞裂解物，每一样品以4种不同的样品浓度点样(d1＝100％，d2＝75％，d3＝50％，d4＝25％)。点样 蛋白微阵列后，
将芯片在37℃孵育1小时。为获得均一的阻断结果，经由超声雾化器施用CeLyA阻断缓冲液BB1(Zeptosens，cat.No.9040)。阻断20分钟后，将芯片用去离子水广泛冲洗(Milli-Q quality，18M′Ω x cm)并在氮气流中干燥。
将芯片在37℃孵育1小时。为获得均一的阻断结果，经由超声雾化器施用CeLyA阻断缓冲液BB1(Zeptosens，cat.No.9040)。阻断20分钟后，将芯片用去离子水广泛冲洗(Milli-Q quality，18M′Ω x cm)并在氮气流中干燥。
[2416] ZeptoREADER信号检测和数据分析：
[2417] 在 样 品 点 样 和 阻 断 程 序 后，将 芯 片 转 移 至ZeptoCARRIER(Zeptosens，cat.No.1100)，其六个流通池各自对应于芯片上的六个阵列，用200μl CAB1 CeLyA试验缓冲液(Zeptosens，cat.No.9032)洗涤两次。然后抽吸试验缓冲液，将每一隔室用100μl第一目标抗体(pAkt Ser473；CST#9271)在室温孵育过夜。孵育后，除去一抗，将阵列用CAB1缓冲液洗涤两次，再与100μl Alexa fluor
647-标记的抗兔IgG Fab片段(Invitrogen；#Z25305)在室温、暗处孵育1小时。孵育后，将阵列用200μlCAB1缓冲液洗涤两次。用激光(激发波长635nm)和CCD照相机，在ZeptoReader(Zeptosens，Witterswil，瑞士)上读出目标结合Fab片段的荧光。荧光信号以暴露时间1、3、5和10秒评价，这取决于信号强度。每个阵列所取的四份图像储存为16-位TIF文件。
647-标记的抗兔IgG Fab片段(Invitrogen；#Z25305)在室温、暗处孵育1小时。孵育后，将阵列用200μlCAB1缓冲液洗涤两次。用激光(激发波长635nm)和CCD照相机，在ZeptoReader(Zeptosens，Witterswil，瑞士)上读出目标结合Fab片段的荧光。荧光信号以暴露时间1、3、5和10秒评价，这取决于信号强度。每个阵列所取的四份图像储存为16-位TIF文件。
[2418] 用Zepto VIEW Pro 2.0软件(Zeptosens，Witterswil，瑞士)分析每一阵列的荧光图像，计算每一信号的相对荧光强度。在该试验中，表示为IC50的活性范围优选为约1nM至约10μM，更优选约1nM至约1μM。
[2419] Rat1-myr-p110α
[2420]
[2421]
[2422]
[2423]
[2424]
[2425]
[2426]
[2427] Rat1-myr-p110β
[2428]
[2429]
[2430]
[2431]
[2432]
[2433] Rat1-myr-p110δ
[2434]
[2435]
[2436]
[2437]
[2438]
[2439] 本发明化合物对mTORC1复合物(mTOR/raptor)下游显示抑制效果的功效在细胞水平、使用反向蛋白阵列试验证明，灵敏地定量药物介导的TSC1裸鼠胚胎成纤维细胞(MEF)中S6核糖体蛋白磷酸化Ser235/236的抑制。
[2440] 细胞和细胞培养条件：
[2441] 将TSC1-/-MEFs细胞(由D.Kwiatkowski提供)在Dulbecco`s改良的Eagle`s培养基(DMEM高葡萄糖，GIBCO，cat.No.41956-039)中、在37℃和5％CO2和95％相对湿度气氛的培养箱中孵育，所述培养基添加有10％热失活的胎牛血清(Amimed，cat.No.2-01F16-I)、1％L-谷氨酰胺(Invitrogen，cat.No.25030-02)、1％青霉素-链霉素(GIBCO，cat.No.15140-114)。
[2442] 细胞的化合物处理和样品制备：
[2443] 将TSC1-/-细胞胰蛋白酶化并用CASY TT细胞计数仪计数( System4
GmbH，Reutlingen德国)。将细胞用新鲜的DMEM完全培养基稀释，以0.75x10 细胞/150μl/孔接种于96-孔TPP-组织培养板(TPP，cat.No.92096)。将各板在37℃和5％CO2下、在加湿条件下孵育至少20小时。在试验当天，新鲜制备工作溶液，为系列8步DMSO稀释液(vol/vol)。将工作溶液进一步用细胞培养基稀释1/5000，以得到最终化合物浓度1、0.3333、
0.1111、0.037、0.0123、0.041、0.0014、0.005μM。最终DMSO浓度保持恒定在0.02％。含
0.02％DMSO的细胞培养基用作载体处理对照。孵育后，将细胞用系列化合物稀释液处理。
添加50μl化合物培养基混合物于含有细胞和150μl DMEM培养基的各孔中，孵育60分钟(37℃，5％CO2)。孵育60分钟后，迅速抽吸除去培养基混合物。对于细胞裂解，新鲜制备10％ CLB1 CeLyA裂解缓冲液(Zeptosens，cat.No.9000)、90％ CSBL1CeLyA点样缓冲液(Zeptosens，cat.No.9020)的混合物，补充1％辛基β-D-吡喃葡萄糖苷(SIGMA，cat.No.08001-5G)和1mM Na-原钒酸盐(Sigma，cat No.S-6508)。向各孔添加50μl所述裂解缓冲液混合物，继而在冰上孵育10分钟。另外的冷冻-融化周期后，向各孔再添加50μl不含辛基β-D-吡喃葡萄糖苷的裂解缓冲液混合物，将90μl细胞裂解物转移至96-孔V-底板(Fisher Scientific，cat.No.6067Y)，然后进行离心步骤(5min，1500rpm，19℃，Eppendorf
5810R离心机)，以除去未裂解的细胞碎片。
GmbH，Reutlingen德国)。将细胞用新鲜的DMEM完全培养基稀释，以0.75x10 细胞/150μl/孔接种于96-孔TPP-组织培养板(TPP，cat.No.92096)。将各板在37℃和5％CO2下、在加湿条件下孵育至少20小时。在试验当天，新鲜制备工作溶液，为系列8步DMSO稀释液(vol/vol)。将工作溶液进一步用细胞培养基稀释1/5000，以得到最终化合物浓度1、0.3333、
0.1111、0.037、0.0123、0.041、0.0014、0.005μM。最终DMSO浓度保持恒定在0.02％。含
0.02％DMSO的细胞培养基用作载体处理对照。孵育后，将细胞用系列化合物稀释液处理。
添加50μl化合物培养基混合物于含有细胞和150μl DMEM培养基的各孔中，孵育60分钟(37℃，5％CO2)。孵育60分钟后，迅速抽吸除去培养基混合物。对于细胞裂解，新鲜制备10％ CLB1 CeLyA裂解缓冲液(Zeptosens，cat.No.9000)、90％ CSBL1CeLyA点样缓冲液(Zeptosens，cat.No.9020)的混合物，补充1％辛基β-D-吡喃葡萄糖苷(SIGMA，cat.No.08001-5G)和1mM Na-原钒酸盐(Sigma，cat No.S-6508)。向各孔添加50μl所述裂解缓冲液混合物，继而在冰上孵育10分钟。另外的冷冻-融化周期后，向各孔再添加50μl不含辛基β-D-吡喃葡萄糖苷的裂解缓冲液混合物，将90μl细胞裂解物转移至96-孔V-底板(Fisher Scientific，cat.No.6067Y)，然后进行离心步骤(5min，1500rpm，19℃，Eppendorf
5810R离心机)，以除去未裂解的细胞碎片。
[2444] 点样 芯片：
[2445] 芯片点样按照前述方法进行。
[2446] ZeptoREADER信号检测和数据分析：
[2447] 信号检测和数据分析按照前述方法，使用pS6核糖体蛋白Ser235/236(CST，cat.No.#2211)作为一抗。
[2448] 在该试验中，表示为IC50的活性范围优选在约0.1nM和约1μM之间，更优选在约0.1nM至约0.5μM之间。
[2449]
[2450]
[2451]
[2452]
[2453] 还进行实验证实式(I)化合物的体内抗肿瘤活性
[2454] 例 如，可 以 使 用 皮 下 移 植 人 成 胶 质 细 胞 瘤 U87MG肿 瘤 的 雌 性Harlan(Indianapolis，Indiana，USA)无胸腺nu/nu小鼠，以测定PI3激酶抑制剂的抗肿瘤活性。在第0天，在动物经口 (1-氯-2，2，2-三氟乙基二氟甲基醚，Abbot，Wiesbaden，德国)麻醉下，将约25mg的肿瘤片段置于动物左胁腹皮肤下，将切开的小伤口借助缝合夹闭合。当肿瘤的体积达到100mm3时，将小鼠随机分为每组6-8只动物，开始处理。处理进行2至3周，期间每日一次(或较低频率)经口、静脉内或腹膜内以确定剂量施用在适合媒介中的式(I)化合物。用游标卡尺每周测量肿瘤两次，计算肿瘤的体积。
[2455] 作为细胞系U87MG的替换，也可以同样方式使用其他细胞系，例如：
[2456] ●MDA-MB 468乳腺 癌细胞 系(ATCC No.HTB 132；还参 见In Vitro 14，911-15[1978])；
[2457] ●MDA-MB 231乳腺癌细胞系(ATCC No.HTB-26；还参见In Vitro12，331[1976])；
[2458] ●MDA-MB 453乳腺癌细胞系(ATCC No.HTB-131)；
[2459] ●Colo 205结 肠癌 细胞 系(ATCC No.CCL 222；还 参见 Cancer Res.38，1345-55[1978])；
[2460] ●DU145前列腺癌细胞系DU 145(ATCC No.HTB 81；还参见Cancer Res.37，4049-58[1978])；
[2461] ●PC-3前列腺癌细胞系PC-3(尤其优选；ATCC No.CRL 1435；还参见Cancer Res.40，524-34[1980])和PC-3M前列腺癌细胞系；
[2462] ●A549人肺腺癌(ATCC No.CCL 185；还参见Int.J.Cancer 17，62-70[1976])；
[2463] ●NCI-H596细胞系(ATCC No.HTB 178；还参见Science 246，491-4[1989])；
[2464] ●胰腺癌细胞系SUIT-2(参见Tomioka等，Cancer Res.61，7518-24[2001])。
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