技术领域
[0001] 本
发明涉及其中一个取代基是可选被取代的吗啉代基、四氢吡喃基或二氢吡喃基的2，4，6-取代的[1，3，5]三嗪化合物，该化合物抑制PI3激酶和mTOR，本发明还涉及用于制备该化合物的方法，使用该化合物的
治疗方法以及包含该化合物的药物组合物。
背景技术
[0002] 磷脂酰肌醇(下文简称为“PI”)是细胞膜中的磷脂之一。近年来，已清楚地认识到，PI在细胞内
信号传导起到重要作用。在该领域中已经充分认识到，二
磷酸PI(4，5)(PI(4，5)P2或PIP2)通过磷脂酶C降解成二酰甘油和三磷酸肌醇(1，4，5)，从而分别诱导蛋白激酶C活化和细胞内
钙动员[M.J.Berridge等人的Nature，312，315(1984)；
Y.Nishizuka的Science，225，1365(1984)]。
[0003] 磷脂酰肌醇-3激酶(“PI3K”)是一种使磷脂酰肌醇的肌醇环的3-位磷
酸化的酶[D.Whitman等人的Nature，332，664(1988)]。存在多种PI3K亚型。现在根据PI3K的体外底物特异性，已经确认了三种主要亚型，这三种亚型被称为I类(a&b)，II类和III类[B.Vanhaesebroeck，Trend in Biol.Sci.，22，267(1997)]。
[0004] Ia类PI3K亚型是目前为止研究最深入的亚型。在Ia类亚型中，具有三种以110-kDa的催化亚单位和50-85kDa的调节亚单位的异源二聚体形式存在的异形(α、β和δ)。调节亚单位包含SH2区域，其结合到生长因子受体或接头分子(adaptor molecule)中的经磷酸化的酪
氨酸残基上，从而使PI3K离域到内细胞膜上。在内细胞膜上，PI3K使PIP2转
化成PIP3(磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸)，该物质起到使下游效应物PDK1和Akt离域到发生Akt活化的内细胞膜上的作用。经活化的Akt介导各种效应，包括抑制凋亡、细胞循环、对胰岛素信号的响应和细胞繁殖。Ia类PI3K亚型还包含Ras结合区域(RBD)，该区域允许结合活化的Ras，从而为PI3K膜离域提供了另一种机理。业已表明，活化的、致瘤形式的生长因子受体、Ras、甚至PI3K激酶使PI3K/Akt/mTOR通路中的信号发送异常增长，从而导致细胞转换。作为PI3K/Akt/mTOR信号通路中的中心组分，PI3K(具体为Ia类异型)已经成为癌症药物开发中的主要治疗目标。
[0005] I类PI3K的底物是PI、PI(4)P和PI(4，5)P2，其中PI(4，5)P2是最优选的。根据活化机制，I类PI3K进一步分成两组，Ia类和Ib类，以及相关的调节亚单位。Ib类PI3K为p110γ，其通过与G蛋白偶合的受体的相互作用而被活化。p110γ和G蛋白偶合的受体之间的相互作用由110、87和84kDa的调节亚单位介导。
[0006] 已知PI和PI(4)P是II类PI3K的底物；PI(4，5)P2不是这类酶的底物。II类PI3K包括PI3K C2α、C2β和C2γ异型，它们包含在C末端的C2结构域，这暗示了他们的活性由钙离子调节。
[0007] PI是III类PI3K的唯一底物。目前III类PI3K的活化机制不清楚。因为各亚型都有其自身的调节活性的机制，所以活化机制可能取决于对各类PI3K具有特异性的刺激物。
[0008] 化合物PI103(3-(4-(4-吗啉基)吡啶并[3’，2’：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)
苯酚)抑制PI3Ka和PI3Kg以及mTOR，其中IC50值分别为2、3和50-80nM。I.P.饲服小鼠这种化合物在人类移植癌细胞模型中显示对多种人类
肿瘤模型的活性，包括成胶质细胞瘤(PTEN null U87MG)、
前列腺癌(PC3)、
乳腺癌(MDA-MB-468和MDA-MB-435)、直肠癌(HCT
116)；和卵巢癌(SKOV3和IGROV-1)(Raynaud等人的Pharmacologic Characterization of a Potent Inhibitor of Class I Phosphatidylinositide 3-Kinases，Cancer Res.2007
67：5840-5850)。
[0009] 化合物ZSTK474(2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪)抑制PI3Ka和PI3Kg，但不抑制mTOR酶，其IC50值分别为16、4.6和＞10,000nM(Dexin Kong 和 Takao Yamori，“ZSTK474 is an ATP-competitive inhibitor of class I phosphatidylinositol 3 kinase isoforms”，Cancer Science，2007，98：101638-1642)。
以400mg/kg的剂量长期口服ZSTK474在小鼠人类移植癌模型中完全抑制了源自非小细
胞
肺癌(A549)、前列腺癌(PC-3)和直肠癌(WiDr)的生长(Yaguchi等人的Antitumor
Activity of ZSTK474，a New Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibitor，J.Natl.Cancer Inst.98：545-556)。
[0010] 化合物NVP-BEZ-235(2-甲基-2-(4-(3-甲基-2-
氧代-8-(喹啉-3-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)苯基)丙腈)抑制PI3Ka和PI3Kg以及mTOR
酶，其IC50值分别为4、5和“纳摩尔”。在人类移植细胞癌模型中的测试结果表明，对前列腺(PC-3)癌和成胶质细胞(U-87)癌的人类肿瘤模型具有国姓。它于2006年12月进入临
床试验(Verheijen，J.C.和Zask，A.，Phosphatidylinositol 3-kinase(PI3K)inhibitors as anticancer drugs，Drugs Fut.2007，32(6)：537-547)。
[0011] 化合物SF-1126(LY-294002的前药形式，其为2-(4-吗啉基)-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-
酮)是一种“泛-PI3K抑制剂”。其在前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、
多样骨髓癌和脑癌的临床前小鼠癌模型中具有活性(Verheijen，J.C.和Zask，A.，
Phosphatidylinositol 3-kinase(PI3K)inhibitors as anticancer drugs，Drugs
Fut.2007，32(6)：537-547)。
[0012] 尽管似乎清楚地表明PI3K抑制剂α异型的抑制作用对于该PI3K抑制剂的抗肿瘤活性是必需的，但是仍不清楚是否更精选的特定PI3K异型的抑制剂会导致更少的不良
生物效应。近年来已经报道了，非PI3 KαI类异型(PI3Kβ，δ和γ)能够诱导细胞发生致瘤转变，这暗示了非异型特异抑制剂可以提供比特效抑制剂增强的治疗能
力。
[0013] 对其他相关激酶的选择性也是开发PI3K抑制剂需要考虑的一个方面。尽管为了避免不良的
副作用优选选择性抑制剂，但是已经报道了PI3K/Akt路径中的多靶抑制作用(例如PI3Kα和mTOR[雷帕霉素的
哺乳动物靶])可能导致更高的效力。脂质激酶抑制剂在非选择性抑制剂也可能用于临床方面可能与
蛋白质激酶抑制剂相同。
[0014] 雷帕霉素(Rapamycin)的哺乳动物靶mTOR是一种细胞信号传导蛋白，它调节肿瘤细胞对养分和生长因子的反应，并通过对血管内皮生长因子(Vascular
EndothelialGrowth Factor，VEGF)的作用，控制肿瘤的血液供给。mTOR抑制剂会使癌细胞饥饿，并且通过抑制mTOR的作用而使肿瘤缩小。所有mTOR抑制剂都结合到mTOR激酶上。
这具有至少两个重要作用。首先，mTOR是PI3K/Akt途径的下游介质。一般认为，在多种癌肿中，PI3K/Akt路径过度活化，并且能够解释各种癌症对mTOR抑制剂的普遍反应。上游路径的过度活化通常会使mTOR激酶也过度活化。然而，在mTOR抑制剂存在下，将阻断这一过程。阻断作用将防止mTOR向控制细胞的下游路径进行信号传导。PI3K/Akt激酶的过度活化通常与PTEN基因的突变有关，这在许多癌症中极为常见，并且能够帮助预测何种肿瘤对mTOR抑制剂响应。mTOR抑制的另一种主要作用为经由降低VEGF
水平来抗血管生成。
[0015] 在实验室测试中，发现在mTOR抑制剂的存在下，某些化疗剂更有效。George，J.N.等人的Cancer Research，61，1527-1532，2001。其他实验室结果显示，在mTOR抑制剂的存在下，一些横纹肌肉瘤细胞死亡。
[0016] 存在三种mTOR抑制剂，它们已经进行到临床试验阶段。这些化合物是Wyeth’s Torisel，也被称为42-(3-羟基-2-(羟甲基)-雷帕霉素2-甲基丙酸酯、CCI-779或Temsirolimus；Novartis的Everolimus，也被称为42-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素或RAD
001；和Ariad的AP23573，也被称为42-(二甲基膦酰)-雷帕霉素。FDA已经核准Torisel用于治疗晚期肾细胞癌。此外，Torisel在急性淋巴细胞性白血病的NOS/SCID小鼠移植瘤模型中具有活性[Teachey等人的Blood，107(3)，1149-1155，2006]。2009年3月30日，美TM
国食品药品管理部
门(FDA)核准Everolimus(AFINITOR )用于治疗具有晚期肾细胞癌的患者。FDA已经认定用于治疗软组织和骨瘤的AP23573为孤儿药(orphan drug)和快速通道地位。
[0017] 这三种mTOR抑制剂具有非线性活性，但是具有可再现的药物动力学曲线。这些药物的曲线下面积(AUC)的平均值以小于剂量相关方式增加。这三种化合物都是天然大环内酯物抗生素雷帕霉素的半合成衍生物。希望找到一种全合成化合物，其更有效的抑制mTOR并且显示改善的药物动力学行为。
发明内容
[0018] 本发明提供了式I的化合物
[0019]
[0020] 其中：
[0021] R1是
[0022] R2、R4和R6-9如下所定义，并且提供了所述化合物的药学上可接受盐和酯。这些化合物可用作mTOR和PI3激酶的抑制剂。
[0023] 本发明进一步提供了一种含有一种或多种上述化合物的组合物，该组合物可以包含药学上可接受载剂。
[0024] 本发明提供了用于制备本发明化合物的方法，如下所述。还提供了应用本发明的方法，例如用于抑制mTOR的方法，用于抑制PI3激酶的方法以及用于治疗各种类型的癌症的方法。
具体实施方式
[0025] 在一个方面中，本发明提供了式I化合物
[0026]
[0027] 其中：1
[0028] R 是
[0029]
[0030] 其中：6 7 8 9
[0031] R、R、R、R 各自独立地选自由氢
原子和C1-C6烷基组成的组，所述烷基可选被C2-C6烯基、C4-C6二烯基、C2-C6炔基或C4-C6二炔基取代；6 7 8 9
[0032] 或者R 和R 或R 和R 之一连同它们连接的
碳原子一起形成可选被取代的5-8元饱和的或不饱和的环，该环含有0、1或2个独立地选自O、NH和S的原子；
[0033] 虚线-----表示可选第二键；2 3 3
[0034] R 是可选被取代的C6-C14芳基-NH-COR、可选被取代的C1-C9杂芳基-NH-COR、-CH3 3
＝CH-C6-C10芳基-NH-COR 或-CH＝CH-C1-C9杂芳基-NH-COR ；
3 5 5 5 5
[0035] R 是OR、NRR 或NHR ；5
[0036] R 独立地选自由如下组成的组：C1-C6烷基，C3-C6烯基，C3-C6炔基，可选被取代基11 11
的C6-C10芳基，C1-C6卤烷基，可选被取代的C1-C9杂芳基，C1-C6羟烷基-，可选被OH、NR R或3-7元C1-C6杂环基取代的C3-C10饱和的或不饱和的单环或双环C3-C10环烷基，和3-10元饱和的或不饱和的单环或双环C1-C9杂环基，附加条件是所述三元环烷基环和杂环基环是饱和的；
[0037] 或者两个R5基团与它们连接的氮原子一起形成可选被C1-C6烷基取代的3至8元环系，该环系是饱和的或不饱和的，并且除了所述氮原子以外还具有0至2个选自O、S、
10
S(O)、S(O)2和NR 的杂原子环元；
[0038] R10选自由H、C1-C6烷基、-SO2(C1-C6烷基)、-COO(C1-C6烷基)、-CONH(C1-C6烷11
基)、-CON(C1-C6烷基)2、-CO(C1-C6烷基)和-SO2NHR 组成的组；
[0039] R11选自由H，可选被OH、NR11R11或3-7元C1-C6杂环基取代的C1-C6烷基，-CO(C1-C6烷基)，可选被取代的C6-C10芳基，可选被取代的C1-C9杂芳基；
[0040] R4选自由如下组成的组：a)C1-C6烷基，其可选被i)3-10元可选被C1-C6烷基-取代的C1-C9杂环基、ii)H2N-、iii)(C1-C6烷基)NH-、iv)(C1-C6烷基)2N-、v)NH(CH2)aN(C1-C6烷基)2，其中a是2、3或4和vi)CHO取代；b)C3-C6烯基；c)C3-C6炔基；d)-O-C1-C8烷基，其可选被-O-C1-C8烷基取代；e)-O-C3-C8烯基；f)-O-C3-C8炔基；g)饱和的或不饱和的单环或双环C3-C8环烷基；h)饱和的或不饱和的单环或双环-O-C3-C12环烷基，所有上述可选被OH、11 11 11 11
NR R 或可选被C1-C6烷基-取代的3-7元C1-C6杂环基取代，附加条件是OH或NR R 未
直接键合到与另一碳原子双键键合或三键键合的碳原子上；i)-CH＝CH-C6-C10芳基；j)-CH＝CH-C1-C9杂芳基；k)可选被取代的C6-C10芳基；l)通过碳原子连接到三嗪
片段上的可选被取代的5-10元C1-C9杂芳基；m)3-10元饱和的或不饱和的单环C1-C9杂环基，其通过碳原子或氮原子连接到所述三嗪片段上，并且可选被1至3个独立地选自如下的取代基取代：
11 11
OH、NR R 、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)酰氨基-、(C1-C6烷基)C(O)-、(C1-C6烷氧基)羰基-、金刚烷基、C1-C6羟烷基-、(C1-C6烷基)酰氨基-、或3-7元C1-C6杂环基，附加条件是3元杂环基是饱和的并且通过氮原子链接到所述三嗪片段，5元双环杂环基是饱和的；n)可选被取代的-O-C6-C10芳基；o)可选被取代的-O-C1-C9杂芳基；p)-O-(3-12元饱和的或不饱和的单环或双环)C1-C9杂环基，其可选被(C1-C6烷氧基)羰基-，H2NS(O)2-，或进一步可选被
11 11
OH、NR R 或3-7元C1-C6杂环基取代的C1-C6烷基取代，附加条件是，所述三元杂环基是饱和的；q)-NHC6-C10芳基、r)-NHC1-C9杂芳基、s)-NHNH2、t)-NHNHC1-C6烷基、u)-NHN(C1-C6烷
12 13 12 13
基)2、v)-NHOH、w)-COOH、x)-COO-C1-C6烷基、y)-CONR R 、z)-NR R 、
[0041]
[0042] 其中Z是CH2、O、S(O)n或NR10，n是0、1或2；
[0043] ee)卤素、ff)C6-C14芳基-S(O)2-NH-、gg)R11NHC(O)NH-O-和hh)通过氮原子连接到所述三嗪片段上的可选被取代的5元单环C1-C4杂芳基；
[0044] R12和R13各自独立地选自H、可选单取代或双取代的C1-C8烷基、可选被取代的C3-C811 11
烯基和可选被取代的C3-C8炔基，所述可选取代基选自C1-C6烷氧基、OH、NR R 和3-7元
11 11
C1-C6杂环基，附加条件是OH或NR R 未直接键合到与另一碳原子双键键合或三键键合的碳原子上；
[0045] 或者R12和R13与它们连接的氮原子一起形成可选被C1-C6烷基取代的3至8元单环环系，该环系是饱和的或不饱和的，并且除了所述氮原子以外还具有0至2个选自O、S(O)10
n和NR 杂原子环元；
[0046] 或者R12和R13与它们连接的氮原子一起形成
[0047]
[0048] 其中a和b各自独立地是-CH2-、O、S、或NR10，x是1-3；
[0049] C1-C9杂芳基指5-10元芳族环系，其具有1个或多个环并且具有1、2、3或4个独10
立地选自O、NR 和S(O)n的环元；
[0050] C1-C9杂环基指3-10元环系，其具有1个或多个环并且具有1、2、3或4个独立地10
选自O、NR 和S(O)n的环元；
[0051] 可选被取代的芳基和杂芳基是未被取代的，或者被1个或2个片段取代的，所述片段选自由如下组成的组：a)C1-C6烷基，其可选被OH，NH2，NH(C1-C6烷基)，N(C1-C6烷基)2，-NH(CH2)wN(C1-C6烷基)2其中w是1、2、3或4，或可选被1至3个独立自选自C1-C6烷基-取代基取代的3-10元C1-C9杂环基；b)卤素；c)羟基；d)NH2；e)NO2；f)SO2NH2；g)COOH；
h)COO(C1-C6烷基)；i)NHCOO(C1-C6烷基)；j)NH(C1-C6烷基)；k)N(C1-C6烷基)2；l)C(O)a b a b
NRR，其中R 是H或C1-C6烷基，R 是H、C1-C6烷基、(C6-C14芳基)烷基-、或(C1-C9杂芳基)烷基-；m)-Y-Q，其中Y是i)O，ii)NH，iii)N(C1-C6烷基)，iv)NHSO2，v)SO2NH，vi)NHCONH，vii)NHCON(C1-C6烷基)，viii)S(O)q，q是0、1或2，ix)-C(O)NH-，x)-NHC(O)-，xi)-C(O)N(CH3)-，xii)C(O)，或xiii)不存在，Q选自i)C6-C10芳基，其可选被1至3个独立地选自如下的取代基取代：A)可选被1)H2N-、2)(C1-C6烷基)氨基-、3)二(C1-C6烷基)氨基-、4)可选被C1-C6烷基-取代的C1-C9杂环基-或5)羟基取代的C1-C6烷氧基、B)(C1-C6烷氧基)
羰基-、C)(C1-C6烷氧基)C(O)NH-、D)可选被1)H2N-、2)(C1-C6烷基)氨基-、或3)二(C1-C6烷基)氨基-取代的C1-C6烷基-、E)(C1-C6烷基)氨基-、F)二(C1-C6烷基)氨基-、G)可
选被1)H2N-、2)(C1-C6烷基)氨基-、或3)二(C1-C6烷基)氨基-取代的(C1-C6烷基)酰氨基-、H)(C1-C6烷基)羧酰氨基-、I)可选被C1-C6烷基-或C1-C6羟基烷基-取代的C1-C9
杂环基-、J)可选被C1-C6烷基-取代的杂环基(C1-C6烷基)-、K)卤素、L)羟基、M)C1-C6羟基烷基-、N)全氟(C1-C6)烷基-、O)H2N-、P)O2N-、Q)H2NSO2-、R)HO2C-和S)NC-，ii)5-10元C1-C9杂芳基，其可选被1至3个独立地选自如下的取代基取代：A)可选被1)H2N-、2)(C1-C6烷基)氨基-、3)二(C1-C6烷基)氨基-、4)可选被C1-C6烷基-取代的C1-C9杂环基-、或
5)羟基取代的C1-C6烷氧基-、B)(C1-C6烷氧基)羰基-、C)(C1-C6烷氧基)C(O)NH-、D)可选被1)H2N-、2)(C1-C6烷基)氨基-、或3)二(C1-C6烷基)氨基-取代的C1-C6烷基-、E)
(C1-C6烷基)氨基-、F)二(C1-C6烷基)氨基-、G)可选被1)H2N-、2)(C1-C6烷基)氨基-、或3)二(C1-C6烷基)氨基-取代(C1-C6烷基)酰氨基-、H)(C1-C6烷基)羧酰氨基-、I)
可选被C1-C6烷基-或C1-C6羟基烷基-取代的C1-C9杂环基-、J)可选被C1-C6烷基-取代
的杂环基(C1-C6烷基)-、K)卤素、L)羟基、M)C1-C6羟基烷基-、N)全氟(C1-C6)烷基-、O)H2N-、P)O2N-、Q)H2NSO2-、R)HO2C-和S)NC-，iii)3-10元C1-C9杂环基，其可选被1至3个独立地选自如下的取代基取代：A)C1-C6烷基-、B)杂环基(C1-C6烷基)-、C)(C6-C14芳基)烷基-、D)C1-C8酰基-、E)(C1-C6烷氧基)羰基-、F)(C1-C6烷基)羧基-、G)卤素、H)C1-C6卤烷基-、I)羟基、J)C1-C6羟烷基-、K)H2N-、L)(C1-C6烷基)氨基-、M)二(C1-C6烷基)氨基-、N)HO2C-、O)(C1-C6烷氧基)羰基-、P)(C1-C6烷基)羧基-、Q)(C1-C6烷基)酰氨基-、R)H2NC(O)-、S)(C1-C6烷基)羧酰氨基-、T)5-10元C1-C9杂芳基、U)C6-C14芳基、V)C3-C8环烷基、W)3-10元C1-C9杂环基、X)NC-和Y)-NO2，iv)C3-C10环烷基，v)C1-C6烷基，vi)C2-C6烯基，vii)C2-C6炔基，viii)C1-C6羟基烷基-，ix)(CH2)vO(C1-C6烷基)，x)(CH2)vNH2，xi)(CH2)vNH(C1-C6烷基)，xii)(CH2)vN(C1-C6烷基)2，xiii)O(CH2)vN(C1-C6烷基)2，xiv)(CH2)vC6-C10芳基，xv)-CN，xvi)(CH2)v 5-10元C1-C9杂芳基，xvii)(CH2)v 3-10元C1-C9杂环基，其可选c c
被C1-C6烷基-取代，其中v是1、2、3或4，和xviii)C1-C6全氟烷基-；和n)C(O)R 其中，R是i)H，ii)C1-C6烷基，或iii)C3-C6环烷基，
[0052] 和其药学上可接受盐和酯。
[0053] 在本发明的一些实施方式中，R1和/或R4是
[0054]
[0055] 在一些实施方式中，R1和/或R4是
[0056]1 4
[0057] 在本发明的一些实施方式中，R 或R 之一是
[0058]
[0059] 另一个是
[0060]2 3
[0061] 在一些实施方式中，R 是可选被取代的C6-C14芳基-NH-COR，在其他实施方式中，2 3
R 是可选被取代的苯基-NH-COR。
3 5 5 5
[0062] 在一些实施方式中，R 是NHR 或OR。在一些实施方式中，R 是可选被取代的C6-C10芳基，诸如可选被取代的苯基或C1-C9杂芳基。在一些实施方式中，可选被取代的C6-C10芳a b c基或苯基被-Y-Q、C(O)NRR 或C(O)R 取代。
5
[0063] 在一些实施方式中，R 是被-Y-Q取代的苯基。
[0064] 以下化合物列举了式I的说明性化合物：
[0065] 1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲；
[0066] 1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-吡啶-3-基脲；
[0067] 1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-苯基脲；
[0068] 1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-噻吩-2-基脲；
[0069] 1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-(4-甲基苯基)脲；
[0070] 1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-(4-氟苯基)脲；
[0071] 1-(2，4-二甲氧基苯基)-3-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-脲；
[0072] 1-(4-氯苯基)-3-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲；
[0073] 1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲；
[0074] (4-氯苯基)-3-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲；
[0075] (2，4-二氟苯基)-3-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲；
[0076] 1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-乙基脲；
[0077] 3-{[4-(4-{[(4-氟苯基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}氮杂环
丁烷-1-
羧酸叔丁基酯；
[0078] 3-[(4-吗啉-4-基-6-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯；
[0079] 3-[(4-吗啉-4-基-6-{4-[(吡啶-3-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯；
[0080] 3-{[4-(4-{[(4-甲基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯；
[0081] 1-{4-[4-(氮杂环丁-3-基氨基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-苯基脲；
[0082] 1-{4-[4-(氮杂环丁-3-基氨基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
[0083] 1-{4-[4-(氮杂环丁-3-基氨基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-(4-氟苯基)脲；
[0084] 1-{4-[4-(氮杂环丁-3-基氨基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-(4-甲基苯基)脲；
[0085] 3-[(4-吗啉-4-基-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯；
[0086] 1-{4-[4-(氮杂环丁-3-基氨基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲
[0087] 1-[2-(二 甲 基 氨 基)乙 基 ]-3-{4-[4-(1，4-二 氧 杂 -8-氮 杂 螺 [4.5]癸-8-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0088] 1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-(2-甲基吡啶-4-基)脲；
[0089] 1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[4-(2-羟基乙基)苯基]脲；
[0090] 1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[4-(羟甲基)苯基]脲；
[0091] 1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[4-羟基苯基]脲；
[0092] 1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[4-(1-羟基乙基)苯基]脲；
[0093] 1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲；
[0094] 1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-(4-羟基苯基)脲；
[0095] 1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；
[0096] 1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-{4-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基}脲；
[0097] 1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[3-(1-羟基乙基)苯基]脲；
[0098] 4-({[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯
甲酸甲酯；
[0099] 1-{4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0100] 1-{4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-苯基脲；
[0101] 1-{4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
[0102] 1-[4-(羟甲基)苯基]-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0103] 1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0104] 1-[2-(甲基氨基)乙基]-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0105] 1-(3-乙酰基苯基)-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0106] 1-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0107] 4-[3-{4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基}脲基]
苯甲酸；
[0108] N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(3-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
[0109] N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(3-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺HCl盐；
[0110] 1-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0111] 4-(3-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0112] N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(3-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0113] 1-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-吗啉代哌啶-1-羰基)苯基)脲；
[0114] 4-(3-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)-N-(奎宁环-3-基)苯甲酰胺；
[0115] 1-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)脲；
[0116] 1-(4-(1，4′-二哌啶-1′-羰基)苯基)-3-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0117] 1-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0118] 1-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0119] 1-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)苯基)脲；
[0120] 1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[4-(1-羟基乙基)苯基]脲；
[0121] 1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-(2-甲基吡啶-4-基)脲；
[0122] 1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[4-(羟甲基)苯基]脲；
[0123] 1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲；
[0124] 1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-{4-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基}脲；
[0125] 1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；
[0126] 1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[3-(1-羟基乙基)苯基]脲；
[0127] 1-(4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲；
[0128] 1-[4-(2-羟基 乙基 )苯基]-3-(4-{4-[(3S)-3-甲 基吗 啉-4-基]-6- 吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)脲；
[0129] 1-[4-(2-羟甲基)苯基]-3-(4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)脲；
[0130] 1-(4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)脲；
[0131] 1-[4-(1-羟基 乙基 )苯基]-3-(4-{4-[(3S)-3-甲 基吗 啉-4-基]-6- 吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)脲；
[0132] 1-[4-(4-异丙氧基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲；
[0133] 4-({[4-(4-异丙氧基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}-氨基)苯甲酸甲酯；
[0134] 1-[4-(4-异丙氧基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；
[0135] 4-({[4-(4-异丙氧基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
[0136] 1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
[0137] 1-(4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
[0138] 1-{4-[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基]-苯基}-3-吡啶-4-基-脲；
[0139] 1-{4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-吡喃-4-基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-苯基}-3-吡啶-4-基-脲；
[0140] 3-({4-吗啉-4-基-6-[4-(3-吡啶-4-基-脲基)-苯基]-[1，3，5]三嗪-2-基氨基}-甲基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯；
[0141] 1-(4-{4-[(氮 杂 环 丁-3-基 甲 基)-氨 基]-6- 吗 啉-4-基-[1，3，5] 三嗪-2-基}-苯基)-3-吡啶-4-基-脲；
[0142] 1-{4-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0143] 1-{4-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
[0144] 1-{4-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-苯基脲；
[0145] 1-[4-(二 甲 基 氨 基)苯 基 ]-3-{4-[4-(1，4-二 氧 杂 -8-氮 杂 螺 [4.5]癸-8-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0146] 1-(4-氰基苯基)-3-{4-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0147] 1-{4-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-(2-甲基吡啶-4-基)脲；
[0148] 1-[2-(二 甲 基 氨 基)乙 基 ]-3-{4-[4-(1，4-二 氧 杂 -8-氮 杂 螺 [4.5]癸-8-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0149] 1-[4-(4-吗啉-4-基-6-喹啉-3-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲；
[0150] 1-[4-(4-氮杂环丁-1-基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲；
[0151] 4-({[4-(4-氮杂环丁-1-基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸甲酯；
[0152] 1-[4-(4-异丙氧基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；
[0153] 4-({[4-(4-异丙氧基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
[0154] 4-({[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺；
[0155] 1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]脲；
[0156] 1-[4-(4-甲基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲；
[0157] 4-({[4-(4-甲基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸酯；
[0158] 1-{4-[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；
[0159] 4-({[4-(4-甲基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
[0160] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-4-({[4-(4-甲基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
[0161] 1-[4-(4-甲基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；
[0162] 1-(4-{[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲；
[0163] 1-[4-({4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]-3-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲；
[0164] 1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-{4-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯基}脲；
[0165] 4-({[4-(4-丁基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸；
[0166] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-({[4-(4-异丙氧基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0167] 1-[4-(4-丁基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲；
[0168] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-({[4-(4-异丙氧基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
[0169] 4-({[4-(4-丁基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸酯；
[0170] 4-({[4-(4-氮杂环丁-1-基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸；mp 204℃；
[0171] 1-[4-(4- 氮 杂 环 丁 -1- 基 -6- 吗 啉 -4- 基 -1，3，5- 三 嗪 -2- 基 )苯基]-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；mp 170℃；
[0172] 4-({[4-(4-氮杂环丁-1-基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基苯甲酰胺；
[0173] 4-({[4-(4-丁基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基苯甲酰胺；
[0174] 1-{4-[4-(1-乙氧基乙烯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0175] 1-{4-[4-(2-甲氧基乙氧基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0176] 1-[4-(4-乙酰基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲；
[0177] 4-[({4-[4-(2-甲氧基乙氧基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酸甲酯；
[0178] 1-{4-[4-(1-羟基乙基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0179] 4-[({4-[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酸甲酯；
[0180] 4-[({4-[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酸；
[0181] 1-(4-{4-吗啉-4-基-6-[2-(吡啶-4-基氨基)乙基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲；
[0182] 4-({[4-(4-丁基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
[0183] 1-[4-(4-丁基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；
[0184] 1-[4-(4-乙基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；
[0185] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-({[4-(4-乙基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
[0186] 1-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4-乙基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲；
[0187] 1-[4-(4-丁基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[4-(羟甲基)苯基]脲；
[0188] 4-[({4-[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基苯甲酰胺；
[0189] 1-[4-(4-丁基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)脲；
[0190] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-({[4-(4-乙基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0191] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-({[4-(4-甲氧基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0192] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-({[4-(4-甲氧基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
[0193] 4-({[4-(4-甲氧基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
[0194] 1-[4-(4-甲氧基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；
[0195] 1-{4-[(3，3-二甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-[4-(4-甲氧基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲；
[0196] 4-({[4-(4-甲氧基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺；
[0197] 4-({[4-(4-乙基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯甲酰胺；
[0198] 1-[4-(4-丁基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[4-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)苯基]脲；
[0199] 4-({[4-(4-丁基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯甲酰胺；
[0200] 1-[4-(4-丁基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}脲；
[0201] 1-[4-(4-丁基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-(4-甲酰基苯基)脲；
[0202] 4-({[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺；
[0203] 1-(4-{4-[2-(1，3-二氧杂环己-2-基)乙基]-6-吗啉-4- 基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲；
[0204] 1-(4-{4-[2，5-双(羟甲基)吡咯烷-1-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲；
[0205] 4-({[4-(4-丁基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}苯甲酰胺；
[0206] 1-{4-[(4-苄基哌啶-1-基)羰基]苯基}-3-[4-(4-丁基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲；
[0207] 4-({[4-(4-乙基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
[0208] 4-({[4-(4-丁基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
[0209] 1-(4-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲；
[0210] 1-[4-(4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基}-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲；
[0211] 1-{4-[4-吗啉-4-基-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0212] 1-(4-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲；
[0213] 1-{4-[4-(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}丙基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0214] 1-{4-[4-(3-羟基丙基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0215] 1-{4-[4-吗啉-4-基-6-(3-氧代丙基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0216] 1-{4-[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)脲；
[0217] 4-[({4-[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
[0218] 1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-[4-(4-吗啉-4-基-6-丙基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲；
[0219] 1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-3-[4-(4-乙基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲；
[0220] 1-[4-(4-乙基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲；
[0221] 1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-{4-[4-(2-甲基丙基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0222] 1-{4-[(3，3-二甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-[4-(4-乙基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲；
[0223] 4-({[4-(4-乙基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(1-甲基氮杂环丁-3-基)苯甲酰胺；
[0224] 4-[({4-[4-(1-甲基乙基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酸甲酯
[0225] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[({4-[4-(1-甲基乙基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺；
[0226] N-[2-(二甲基 氨基)乙基]-N-甲 基-4-[({4-[4-(1-甲基乙 基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺；
[0227] N-(1-甲基氮杂环丁-3-基)-4-[({4-[4-(1-甲基乙基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺；
[0228] 1-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-{4-[4-(1-甲基乙基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0229] 4-[({4-[4-(1-甲基乙基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]-N-吡啶-4-基苯甲酰胺；
[0230] 4-[({4-[4-(1-甲基乙基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]-N-吡啶-3-基苯甲酰胺；
[0231] N-环丁基-4-[({4-[4-(1-甲基乙基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺；
[0232] 1-[4-(4-乙基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-{4-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯基}脲；
[0233] 4-({[4-(4-乙基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺；
[0234] 1-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{4-[4-(2-甲基丙基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0235] 1-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-{4-[4-(2-甲基丙基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0236] N-[2-(二甲基 氨基)乙基]-N-甲 基-4-[({4-[4-(2-甲基丙 基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺；
[0237] 1-{4-[4-(4-甲基苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；
[0238] N-[2-(二甲基 氨基)乙基]-N-甲 基-4-[({4-[4-(4-甲基苯 基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺；
[0239] 1-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}-3-{4-[4-(4-甲基苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0240] 1-{4-[4-(4-甲基苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0241] 1-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}-3-[4-(4-乙基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲；
[0242] 4-[({4-[4-(4-甲基苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酸；
[0243] 1-{4-[4-(4-甲基苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲；
[0244] 4-[({4-[4-(4-甲基苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酸甲酯；
[0245] 1-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}-3-[4-(4-吗啉-4-基-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲；
[0246] 1-[4-(4-吗啉-4-基-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲；
[0247] 1-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0248] 1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯 基)-3-(吡啶-4-基)脲；
[0249] 1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯 基)-3-(吡啶-3-基)脲；
[0250] 1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲；
[0251] 1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)脲；
[0252] 1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)脲；
[0253] 1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)脲；
[0254] 1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)脲；
[0255] (R)-1-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲；
[0256] (R)-1-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲；
[0257] (R)-1-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)脲；
[0258] 1-(4-(4-((R)-3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲；
[0259] 1-(4-(4-((R)-3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲；
[0260] 1-(4-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-(4-(4-((R)-3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0261] (R)-1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0262] (R)-1-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0263] (R)-1-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0264] (R)-1-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0265] (R)-1-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0266] (R)-1-(4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0267] (R)-1-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)脲；
[0268] 1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)脲；
[0269] 1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)脲；
[0270] 1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)脲；
[0271] 1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0272] 1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0273] 4-(3-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；
[0274] 1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)脲；
[0275] 4-({[4-(4-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
[0276] 1-{4-[4-(3，5-二甲基吗啉-4-基)-6-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
[0277] 3-({[4-(4-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
[0278] 1-甲基-3-[4-(4-吗啉-4-基-6-{4-[(吡啶-3-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲；
[0279] 1-甲基-3-[4-(4-吗啉-4-基-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲；
[0280] 3-[({4-[4-(3，5-二甲基吗啉-4-基)-6-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺；
[0281] 4-[({4-[4-(3，5-二甲基吗啉-4-基)-6-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺；
[0282] 1-{4-[4-(3，5-二甲基吗啉-4-基)-6-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0283] 1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-甲基脲；
[0284] 1-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0285] 1-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-(4-{4-吗啉-4-基-6-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)脲；
[0286] 1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-哒嗪-4-基脲；
[0287] 1-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(氧杂环丁-3-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0288] 1-(4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲；
[0289] 1-(4-{[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲；
[0290] 1-[4-(4-异丙基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；
[0291] 1-{4-[4-(1-甲基乙基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-(4-嘧啶-5-基苯基)脲；
[0292] 1-(4-{4-[(2、2-二甲氧基乙基)氨基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲；
[0293] 1-{4-[4-(1-甲基乙基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-(4-吡啶-4-基苯基)脲；
[0294] 1-(4-碘苯基)-3-{4-[4-(1-甲基乙基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0295] 1-{4-[4-(1- 甲 基 乙 基 )-6- 吗 啉 -4- 基 -1，3，5- 三 嗪 -2- 基 ] 苯基}-3-(4-{[4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)脲；
[0296] 1-[4-(4- 氮 杂 环 丁 -1- 基 -6- 吗 啉 -4- 基 -1，3，5- 三 嗪 -2- 基 )苯基]-3-(4-{[4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)脲；
[0297] 1-{4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]苯基}-3-{4-[4-(1-甲基乙基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0298] 3-[(4-吗啉-4-基-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基)氧]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯；
[0299] 1-(4-{[4-(二甲 基氨 基)哌啶-1- 基]羰基}苯 基)-3-[4-(4，6-二 吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲；
[0300] 1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-(4-硝苯基)脲；
[0301] 1-(4-氨基苯基)-3-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲；
[0302] N-[4-({[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺；
[0303] 4-(二甲基氨基)-N-[4-({[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]哌啶-1-甲酰胺；
[0304] 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[4-({[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-1-甲基脲；
[0305] 1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-(4-{[(2-哌啶-1-基乙基)氨基甲酰基]氨基}苯基)脲；
[0306] N-[4-({[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺；
[0307] N-[4-({[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺；
[0308] 1-{4-[(二甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-3-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲；
[0309] 1-{4-[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)脲；
[0310] 4-[({4-[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基苯甲酰胺；
[0311] 1-{4-[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；
[0312] 4-[({4-[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
[0313] 1-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0314] N-[2-(二 甲 基 氨 基)乙 基]-4-[({4-[4-吗 啉-4- 基-6-(四 氢-2H- 吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺；
[0315] 4-[({4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺；
[0316] 4-[({4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]-N-(2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺；
[0317] 1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-(4-{[4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)脲；
[0318] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-4-{[(4-{4-吗啉-4-基-6-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
[0319] 4-{[(4-{4-吗啉-4-基-6-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}-N-(2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺；
[0320] 4-{[(4-{4-吗啉-4-基-6-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺；
[0321] 1-(4-{[4-(1- 甲 基 乙 基 ) 哌 嗪 -1- 基 ] 羰 基 } 苯 基 )-3-(4-{4- 吗啉-4-基-6-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)脲；
[0322] 1-(4-{[4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0323] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-4-[({4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺；
[0324] 4-[({4-[4-(2-甲基丙基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酸；
[0325] 1-{4-[4-(4-甲基苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲；
[0326] 4-[({4-[4-(4-甲基苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酸；
[0327] 4-[({4-[4-(4-甲基苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酸甲酯；
[0328] 1-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}-3-[4-(4-乙基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲；
[0329] 1-{4-[4-(4-甲基苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0330] 1-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}-3-{4-[4-(4-甲基苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0331] N-[2-(二甲基 氨基)乙基]-N-甲 基-4-[({4-[4-(4-甲基苯 基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺；
[0332] 1-{4-[4-(4-甲基苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；
[0333] 1-[4-(4-乙基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-{4-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；
[0334] 1-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}-3-[4-(4-吗啉-4-基-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲；
[0335] 1-[4-(4-乙基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；
[0336] 1-[4-(4-吗啉-4-基-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲；
[0337] 4-({[4-(4-吗啉-4-基-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸甲酯；
[0338] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-4-({[4-(4-吗啉-4-基-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
[0339] 4-{[(4-{4，6-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酸甲酯；
[0340] 4-({[4-(4-吗啉-4-基-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸；
[0341] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[({4-[4-(4-甲基苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺；
[0342] 1-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-[4-(4-吗啉-4-基-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲；
[0343] 1-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4-吗啉-4-基-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲；
[0344] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-({[4-(4-吗啉-4-基-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
[0345] 4-{[(4-{4，6-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
[0346] 1-{4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{4-[4-(4-甲基苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0347] 4-[({4-[4-(4-甲基苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺；
[0348] 4-{[(4-{4，6-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酸；
[0349] N-(2-甲氧基乙基)-4-[({4-[4-(4-甲基苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺；
[0350] N-(2-甲氧基乙基)-4-({[4-(4-吗啉-4-基-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
[0351] 4-({[4-(4-吗啉-4-基-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺；
[0352] 1-{4-[4-(4-甲基苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]脲；
[0353] N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-[({4-[4-(4-甲基苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺；
[0354] 1-{4-[4-(4-甲基苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]脲；
[0355] N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-({[4-(4-吗啉-4-基-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
[0356] 1-{4-[4-吗啉-4-基-6-(2-噻吩基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0357] 4-[({4-[4-吗啉-4-基-6-(2-噻吩基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酸；
[0358] 1-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(2-噻吩基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0359] 4-[({4-[4-吗啉-4-基-6-(2-噻吩基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酸甲酯；
[0360] N-(2-甲氧基乙基)-4-[({4-[4-吗啉-4-基-6-(2-噻吩基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺；
[0361] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-4-[({4-[4-吗啉-4-基-6-(2-噻吩基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺；
[0362] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[({4-[4-吗啉-4-基-6-(2-噻吩基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺；
[0363] 4-{[(4-{4，6-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基苯甲酰胺；
[0364] 1-(4-{4，6- 双 [(3S)-3- 甲 基 吗 啉 -4- 基 ]-1，3，5- 三 嗪 -2- 基 } 苯基)-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；
[0365] 1-{4-[4-吗啉-4-基-6-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0366] 4-[({4-[4-吗啉-4-基-6-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酸甲酯；
[0367] 1-(4-{[4-( 二 甲 基 氨 基 ) 哌 啶 -1- 基 ]羰 基 } 苯 基 )-3-{4-[4- 吗啉-4-基-6-(2-噻吩基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0368] 4-[({4-[4-吗啉-4-基-6-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酸；
[0369] N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-[({4-[4-吗啉-4-基-6-(2-噻吩基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺；
[0370] 1-(4-{4，6-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]脲；
[0371] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[({4-[4-吗啉-4-基-6-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺；
[0372] 1-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0373] N-(2-甲氧基乙基)-4-[({4-[4-吗啉-4-基-6-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺；
[0374] 1-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(2-噻吩基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0375] 1-{4-[4-(4-甲基苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；
[0376] 3-[({4-[4-(4-甲基苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酸；
[0377] 3-[({4-[4-(4-甲基苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酸甲酯；
[0378] 1-(3-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-{4-[4-(4-甲基苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0379] N-[2-(二甲基 氨基)乙基]-N-甲 基-3-[({4-[4-(4-甲基苯 基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺；
[0380] 3-({[4-(4-乙基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸甲酯；
[0381] 3-({[4-(4-吗啉-4-基-6-噻吩-2-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸甲酯；
[0382] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[({4-[4-(4-甲基苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺；
[0383] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-4-[({4-[4-吗啉-4-基-6-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺；
[0384] 3-({[4-(4-乙基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸；
[0385] 3-({[4-(4-吗啉-4-基-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸甲酯；
[0386] 1-[4-(4-乙基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-{3-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；
[0387] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-({[4-(4-乙基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0388] 1-[4-(4-乙基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；
[0389] 3-({[4-(4-吗啉-4-基-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸；
[0390] 4-({[4-(4-吗啉-4-基-6-哌啶-1-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸甲酯；
[0391] 1-[4-(4-吗啉-4-基-6-哌啶-1-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲；
[0392] 4-({[4-(4-吗啉-4-基-6-哌啶-1-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸；
[0393] 4-({[4-(4-吗啉-4-基-6-吡咯烷-1-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸甲酯；
[0394] 1-(4-{[4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4-吗啉-4-基-6-哌啶-1-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲；
[0395] 1-{4-[(4-乙基 哌嗪 -1-基)羰基 ]苯基}-3-[4-(4-吗 啉-4-基-6- 哌啶-1-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲；
[0396] 1-{4-[(4-甲基 哌嗪 -1-基)羰基 ]苯基}-3-[4-(4-吗 啉-4-基-6- 哌啶-1-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲；
[0397] 1-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4-吗啉-4-基-6-哌啶-1-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲；
[0398] 4-({[4-(4-吗啉-4-基-6-吡咯烷-1-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸；
[0399] 1-[4-(4-吗啉-4-基-6-吡咯烷-1-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲；
[0400] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-({[4-(4-吗啉-4-基-6-哌啶-1-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
[0401] 1-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4-吗啉-4-基-6-吡咯烷-1-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲；
[0402] 1-(4-{[4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4-吗啉-4-基-6-吡咯烷-1-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲；
[0403] N-[2-(二甲 基氨 基)乙基]-N- 甲基-4-({[4-(4-吗 啉-4-基-6-吡 咯烷-1-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
[0404] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-4-({[4-(4-吗啉-4-基-6-哌啶-1-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
[0405] 1-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-[4-(4-吗啉-4-基-6-吡咯烷-1-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲；
[0406] 1-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-[4-(4-吗啉-4-基-6-吡咯烷-1-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲；
[0407] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-({[4-(4-吗啉-4-基-6-吡咯烷-1-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
[0408] 1-(4-{4，6-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲；
[0409] N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-({[4-(4-吗啉-4-基-6-哌啶-1-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
[0410] N-(2-甲氧基乙基)-4-({[4-(4-吗啉-4-基-6-哌啶-1-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
[0411] 1-[4-(4-吗啉-4-基-6-吡咯烷-1-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]脲；
[0412] 1-(4-{4，6- 双 [(3S)-3- 甲 基 吗 啉 -4- 基 ]-1，3，5- 三 嗪 -2- 基 } 苯基)-3-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；
[0413] 1-(4-{4，6- 双 [(3S)-3- 甲 基 吗 啉 -4- 基 ]-1，3，5- 三 嗪 -2- 基 } 苯基)-3-(4-{[4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)脲；
[0414] 4-{[(4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酸甲酯；
[0415] 1-(4-{4，6- 双 [(3S)-3- 甲 基 吗 啉 -4- 基 ]-1，3，5- 三 嗪 -2- 基 } 苯基)-3-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)脲；
[0416] 1-(4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；
[0417] 1-(4-{[4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-3-(4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)脲；
[0418] 4-{[(4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酸；
[0419] 1-{4-[(4-乙 基 哌 嗪-1- 基)羰 基 ]苯 基}-3-(4-{4-[(3S)-3- 甲 基 吗啉-4-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)脲；
[0420] N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-{[(4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
[0421] 4-{[(4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺；
[0422] 1-(4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；
[0423] 1-(4-{4，6- 双 [(3S)-3- 甲 基 吗 啉 -4- 基 ]-1，3，5- 三 嗪 -2- 基 } 苯基)-3-(4-{[4-(二丙基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)脲；
[0424] 1-{4-[(4-乙 基 哌 嗪-1- 基)羰 基 ]苯 基}-3-(4-{4-[(3R)-3- 甲 基 吗啉-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)脲；
[0425] 4-{[(4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酸；
[0426] 1-{4-[(4-丁 基 哌 嗪-1- 基)羰 基 ]苯 基}-3-(4-{4-[(3R)-3- 甲 基 吗啉-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)脲；
[0427] 4-{[(4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酸甲酯；
[0428] 1-(4-{4，6- 双 [(3S)-3- 甲 基 吗 啉 -4- 基 ]-1，3，5- 三 嗪 -2- 基 } 苯基)-3-{4-[(4-丁基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；
[0429] 1-(4-{[4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-3-(4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)脲；
[0430] 1-(4-{4，6- 双 [(3S)-3- 甲 基 吗 啉 -4- 基 ]-1，3，5- 三 嗪 -2- 基 } 苯基)-3-(4-{[4-(2-甲基丙基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)脲；
[0431] 1-(4-{4，6- 双 [(3S)-3- 甲 基 吗 啉 -4- 基 ]-1，3，5- 三 嗪 -2- 基 } 苯基)-3-(4-{[4-(1-甲基丙基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)脲；
[0432] 4-{[(4-{4，6-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯甲酰胺；
[0433] N-[2-( 二 甲 基 氨 基 ) 乙 基 ]-4-{[(4-{4-[(3R)-3- 甲 基 吗啉-4-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨
基}苯甲酰胺；
[0434] 4-{[(4-{4，6-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺；
[0435] 1-(4-{4，6- 双 [(3S)-3- 甲 基 吗 啉 -4- 基 ]-1，3，5- 三 嗪 -2- 基 } 苯基)-3-{4-[(4-丙基哌啶-1-基)羰基]苯基}脲；
[0436] 1-(4-{4，6-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]脲；
[0437] 1-(4-{4，6- 双 [(3S)-3- 甲 基 吗 啉 -4- 基 ]-1，3，5- 三 嗪 -2- 基 } 苯基)-3-{4-[(4-丙基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；
[0438] 4-{[(4-{4，6-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；
[0439] 1-{4-[4-吗啉-4-基-6-(4-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0440] 4-{[(4-{4-[4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酸甲酯；
[0441] N，N-二甲基-4-(4-吗啉-4-基-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺；
[0442] N，N-二甲基-4-(4-{4-[({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯基}-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺；
[0443] N，N-二甲基-4-{4-吗啉-4-基-6-[4-({[4-(哒嗪-4-基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-基}哌嗪-1-甲酰胺；
[0444] N，N-二甲基-4-(4-吗啉-4-基-6-{4-[({4-[(4-丙基哌啶-1-基)羰基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺；
[0445] 4-{[(4-{4-[4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酸；
[0446] 4-(4-{4-[({4-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯基}-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
[0447] 4-[4-(4-{[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基甲酰基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
[0448] 4-(4-{4-[({4-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯基}-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
[0449] 1-(4-{4-[4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲；
[0450] 4-{[(4-{4-[4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酸甲酯；
[0451] 4-{[(4-{4-[4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酸；
[0452] N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-{[(4-{4-[4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
[0453] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{[(4-{4-[4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
[0454] 4-{[(4-{4-[4-(1-甲基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酸；
[0455] 4-{[(4-{4-[4-(乙酰基氨基)哌啶-1-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酸甲酯；
[0456] 1-(4-{4-[4-(1-甲基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；
[0457] N-[1-(4-吗啉-4-基-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基)哌啶-4-基]乙酰胺；
[0458] 4-{[(4-{4-[4-(乙酰基氨基)哌啶-1-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酸；
[0459] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{[(4-{4-[4-(1-甲基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
[0460] N-{1-[(4-{[(4-{4-[4-(1-甲基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯基)羰基]哌啶-4-基}乙
酰胺；
[0461] 1-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-(4-{4-[4-(1-甲基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)脲；
[0462] 1-(4-{4-[4-(1-甲基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-(4-{[4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)脲；
[0463] 1-(4-{4，6- 双 [(3S)-3- 甲 基 吗 啉 -4- 基 ]-1，3，5- 三 嗪 -2- 基 } 苯基)-3-(4-{[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]羰基}苯基)脲；
[0464] 1-{4-[(4-丁基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-(4-{4-[4-(1-甲基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)脲；
[0465] 1-(4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-苯基脲；
[0466] 1-(4-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲；
[0467] 1-{4-[4-吗啉-4-基-6-(哌啶-4-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0468] 4-[(4-吗啉-4-基-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基)氧]哌啶-1-羧酸乙酯；
[0469] N-乙基-4-[(4-吗啉-4-基-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基)氧]哌啶-1-甲酰胺；
[0470] 4-[(4-吗啉-4-基-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基)氧]哌啶-1-羧酸叔丁基酯；
[0471] 4-[(4-吗啉-4-基-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基)氧]哌啶-1-磺酰胺；
[0472] 1-{4-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0473] 1-{4-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
[0474] 1-{4-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-苯基脲；
[0475] 1-[4-(二 甲 基 氨 基)苯 基 ]-3-{4-[4-(1，4-二 氧 杂 -8-氮 杂 螺 [4.5]癸-8-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0476] 1-(4-氰基苯基)-3-{4-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0477] 1-{4-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-(2-甲基吡啶-4-基)脲；
[0478] 1-[2-(二 甲 基 氨 基)乙 基 ]-3-{4-[4-(1，4-二 氧 杂 -8-氮 杂 螺 [4.5]癸-8-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0479] 1-[4-(4-吗啉-4-基-6-喹啉-3-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲；
[0480] 1-{4-[4-(2-甲氧基乙氧基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0481] 4-[({4-[4-(2-甲氧基乙氧基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酸甲酯；
[0482] 1-(4-{4-吗啉-4-基-6-[2-(吡啶-4-基氨基)乙基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲；
[0483] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-({[4-(4-甲氧基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0484] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-({[4-(4-甲氧基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
[0485] 4-({[4-(4-甲氧基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
[0486] 1-[4-(4-甲氧基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；
[0487] 1-{4-[(3，3-二甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-[4-(4-甲氧基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲；
[0488] 4-({[4-(4-甲氧基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺；
[0489] 1-(4-{4-[2，5-双(羟甲基)吡咯烷-1-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲；
[0490] 1-(4-{4-[2-(1，3-二氧杂环己-2-基)乙基]-6-吗啉-4- 基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲；
[0491] 1-(4-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲；
[0492] 1-[4-(4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基}-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲；
[0493] 1-{4-[4-吗啉-4-基-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0494] 1-(4-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲；
[0495] 1-{4-[4-(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}丙基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0496] 1-{4-[4-(3-羟基丙基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0497] 1-{4-[4-吗啉-4-基-6-(3-氧代丙基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0498] N-(4-吗啉-4-基-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基)苯磺酰胺；
[0499] N-{4-[4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯磺酰胺；
[0500] N-(4-{4-[({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯基}-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯磺酰胺；
[0501] N-(4-{4-[({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯基}-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯磺酰胺；
[0502] N-{4-吗啉-4-基-6-[4-({[4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯磺酰胺；
[0503] N-[4-(4-{[(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯磺酰胺；
[0504] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-4-{[(4-{4-吗啉-4-基-6-[(苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
[0505] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{[(4-{4-吗啉-4-基-6-[(苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
[0506] 4-{[(4-{4-吗啉-4-基-6-[(苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酸甲酯；
[0507] 4-{[(4-{4-吗啉-4-基-6-[(苯基磺酰基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酸；
[0508] 1-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-[4-(6-吗啉-4-基-4-氧代-4，5-二氢-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲；
[0509] 1-(4-(2，4-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0510] 1-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0511] 1-(4-(4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0512] 1-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-异丙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0513] 1-(4-(3，4-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0514] 1-(4-(4-环丁基-3-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0515] 1-(4-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0516] 1-(4-(2，4-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-吗啉代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0517] 1-(4-(4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-吗啉代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0518] 1-(4-(4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-吗啉代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0519] 1-(4-(4-异丙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-吗啉代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0520] 1-(4-(3，4-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-吗啉代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0521] 1-(4-(4-环丁基-3-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-吗啉代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0522] 1-(4-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-吗啉代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0523] 1-(4-(2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-吗啉代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0524] 1-(4-(3-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-吗啉代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0525] 1-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(3-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0526] 1-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0527] 1-(4-(3，3-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0528] 1-(4-(3，3-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-吗啉代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0529] 1-(4-(4-吗 啉 代-6-( 四 氢 -2H-吡 喃 -4-基 )-1，3，5-三 嗪-2- 基) 苯基)-3-(4-(3，3，4-三甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0530] 1-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(3，3，4-三甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0531] 1-(4-(2，4-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-吗啉代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0532] 1-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0533] 1-(4-(4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0534] 1-(4-(4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0535] 1-(4-(4-异丙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0536] 1-(4-(3，4-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0537] 1-(4-(4-环丁基-3-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0538] 1-(4-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0539] 1-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(3，3，4-三甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0540] 1-(4-(3，3-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0541] N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基-4-(3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
[0542] N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
[0543] 1-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0544] 1-(4-(2，4-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-(2-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0545] 1-(4-(2，4-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-(2-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0546] 1-(4-(4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-(2-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0547] 1-(4-(4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-(2-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0548] N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基-4-(3-(4-(4-(2-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
[0549] 1-(4-(4-异丙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-(2-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0550] 1-(4-(4-(2-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(3-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0551] 1-(4-(3，4-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-(2-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0552] 1-(4-(4-环丁基-3-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-(2-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0553] 1-(4-(3，3-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-(2-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0554] 1-(4-(4-(2-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(3，3，4-三甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0555] 1-(4-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-(2-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0556] N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(3-(4-(4-(2-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
[0557] 1-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-(2-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0558] 1-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-(2-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0559] 1-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-吗啉代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0560] 1-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0561] 1-(4-(4-((2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲；
[0562] 1-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)-3-(4-(4-((2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0563] 1-(4-(4-((2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(奎宁环-4-基)苯基)脲；
[0564] 1-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基)-3-(4-(4-((2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0565] 1-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-3-(4-(4-((2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0566] 1-(4-(4-((2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)脲；
[0567] 1-(4-(4-((2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)脲；
[0568] 1-(4-(4-((2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0569] 1-(4-(4-((2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0570] 1-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-((2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0571] 1-(4-(4-((2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0572] 1-(4-(4-环丙基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-((2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0573] 1-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-((2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0574] 1-(4-(4-((2S，5R)-2，5-双(羟甲基)吡咯烷-1-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲；
[0575] 1-(4-(4-((2S，5R)-2，5-双(羟甲基)吡咯烷-1-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)脲；
[0576] 1-(4-(4-((2S，5R)-2，5-双(羟甲基)吡咯烷-1-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(奎宁环-4-基)苯基)脲；
[0577] 1-(4-(4-((2S，5R)-2，5-双(羟甲基)吡咯烷-1-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基)脲；
[0578] 1-(4-(4-((2S，5R)-2，5-双(羟甲基)吡咯烷-1-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)苯基)脲；
[0579] 1-(4-(4-((2S，5R)-2，5-双(羟甲基)吡咯烷-1-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)脲；
[0580] 1-(4-(4-((2S，5R)-2，5-双(羟甲基)吡咯烷-1-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)脲；
[0581] 1-(4-(4-((2S，5R)-2，5-双(羟甲基)吡咯烷-1-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0582] 1-(4-(4-((2S，5R)-2，5-双(羟甲基)吡咯烷-1-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0583] 1-(4-(4-((2S，5R)-2，5-双(羟甲基)吡咯烷-1-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)苯基)脲；
[0584] 1-(4-(4-((2S，5R)-2，5-双(羟甲基)吡咯烷-1-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0585] 1-(4-(4-((2S，5R)-2，5-双(羟甲基)吡咯烷-1-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-环丙基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0586] 1-(4-(4-((2S，5R)-2，5-双(羟甲基)吡咯烷-1-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0587] 1-(4-(4-吗啉代-6-(四氢呋喃-3-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲；
[0588] 1-(4-(4-吗啉代-6-(四氢呋喃-3-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲；
[0589] 1-(4-(4-吗啉代-6-(四氢呋喃-3-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(哒嗪-4-基)脲；
[0590] 1-(4-(4-吗啉代-6-(四氢呋喃-3-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(嘧啶-5-基)脲；
[0591] 4-(3-(4-(4-吗啉代-6-(四氢呋喃-3-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
[0592] N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(3-(4-(4-吗啉代-6-(四氢呋喃-3-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
[0593] N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基-4-(3-(4-(4-吗啉代-6-(四氢呋喃-3-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
[0594] N-(2-(甲基氨基)乙基)-4-(3-(4-(4-吗啉代-6-(四氢呋喃-3-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
[0595] N-甲基-N-(2-(甲基氨基)乙基)-4-(3-(4-(4-吗啉代-6-(四氢呋喃-3-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
[0596] 1-(4-((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-吗啉代-6-(四氢呋喃-3-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0597] 1-(4-(4-吗啉代-6-(四氢呋喃-3-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0598] 1-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-吗啉代-6-(四氢呋喃-3-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0599] 1-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-吗啉代-6-(四氢呋喃-3-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0600] 1-(4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-吗啉代-6-(四氢呋喃-3-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0601] 1-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-6-(四氢呋喃-3-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲；
[0602] 1-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-6-(四氢呋喃-3-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲；
[0603] 1-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-6-(四氢呋喃-3-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(哒嗪-4-基)脲；
[0604] 1-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-6-(四氢呋喃-3-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(嘧啶-5-基)脲；
[0605] 4-(3-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-6-(四氢呋喃-3-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
[0606] 1-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-6-(四氢呋喃-3-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0607] 1-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-6-(四氢呋喃-3-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0608] 1-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-6-(四氢呋喃-3-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0609] 1-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-6-(四氢呋喃-3-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0610] 1-(4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-6-(四氢呋喃-3-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0611] 1-(4-(4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲；
[0612] 1-(4-(4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(哒嗪-4-基)脲；
[0613] 1-(4-(4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(嘧啶-5-基)脲；
[0614] 1-(4-(4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲；
[0615] 1-(4-(4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-苯基脲；
[0616] 1-(4-(4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-氯苯基)脲；
[0617] 1-(4-(4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-氟苯基)脲；
[0618] 4-(3-(4-(4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酸甲酯；
[0619] 4-(3-(4-(4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酸；
[0620] 4-(3-(4-(4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺；
[0621] 4-(3-(4-(4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0622] 1-(4-(4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)脲；
[0623] 4-(3-(4-(4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
[0624] 1-(4-(4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0625] 1-(4-(4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0626] 1-(4-(4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0627] 1-(4-(4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)苯基)脲；
[0628] 1-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0629] 1-(4-(4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0630] 1-(4-(4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0631] 1-(4-(4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0632] 1-(4-(4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-n-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0633] 1-(4-(4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0634] 1-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0635] N-(2-(二 甲 基 氨 基 )乙 基)-4-(3-(4-(4-(4- 甲 基-1，4-二 氮 杂 环 庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
[0636] N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基-4-(3-(4-(4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
[0637] 1-(4-(4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-苯基脲；
[0638] 1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0639] 1-(4-氟苯基)-3-(4-(4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0640] 1-(4-(4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲；
[0641] 1-(4-(4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲；
[0642] 1-(4-(4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(哒嗪-4-基)脲；
[0643] 1-(4-(4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(嘧啶-5-基)脲；
[0644] 1-(4-(4-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0645] 1-(4-(4-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0646] 1-(4-(4-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0647] 1-(4-(4-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-n-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0648] 1-(4-(4-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0649] 1-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0650] N-(2-(二 甲 基 氨 基 )乙 基)-4-(3-(4-(4-(4- 乙 基-1，4-二 氮 杂 环 庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
[0651] N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基-4-(3-(4-(4-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
[0652] 1-(4-(4-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-苯基脲；
[0653] 1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0654] 1-(4-氟苯基)-3-(4-(4-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0655] 1-(4-(4-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲；
[0656] 1-(4-(4-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲；
[0657] 1-(4-(4-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(哒嗪-4-基)脲；
[0658] 1-(4-(4-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(嘧啶-5-基)脲；
[0659] 1-(4-(4-(4-丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0660] 1-(4-(4-(4-丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0661] 1-(4-(4-(4-丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0662] 1-(4-(4-(4-丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-n-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0663] 1-(4-(4-(4-丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0664] 1-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-(4-丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0665] N-(2-(二 甲 基 氨 基 )乙 基)-4-(3-(4-(4-(4- 丙 基-1，4-二 氮 杂 环 庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
[0666] N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基-4-(3-(4-(4-(4-丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
[0667] 1-(4-(4-(4-丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-苯基脲；
[0668] 1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-(4-丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0669] 1-(4-氟苯基)-3-(4-(4-(4-丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0670] 1-(4-(4-(4-丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲；
[0671] 1-(4-(4-(4-丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲；
[0672] 1-(4-(4-(4-丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(哒嗪-4-基)脲；
[0673] 1-(4-(4-(4-丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(嘧啶-5-基)脲；
[0674] 1-(4-(4-(4-异丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲；
[0675] 1-(4-(4-(4-异丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲；
[0676] 1-(4-(4-(4-异丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(哒嗪-4-基)脲；
[0677] 1-(4-(4-(4-异丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(嘧啶-5-基)脲；
[0678] 1-(4-(4-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲；；
[0679] 1-(4-(4-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲；
[0680] 1-(4-(4-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(哒嗪-4-基)脲；
[0681] 1-(4-(4-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(嘧啶-5-基)脲；
[0682] 1-(4-(4-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-苯基脲；
[0683] 1-(4-(4-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-氯苯基)脲；
[0684] 1-(4-(4-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-氟苯基)脲；
[0685] 4-(3-(4-(4-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酸甲酯；
[0686] 4-(3-(4-(4-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酸；
[0687] 4-(3-(4-(4-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺；
[0688] 4-(3-(4-(4-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0689] 1-(4-(4-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)脲；
[0690] 4-(3-(4-(4-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
[0691] 1-(4-(4-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0692] 1-(4-(4-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0693] 1-(4-(4-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-n-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0694] 1-(4-(4-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0695] 1-(4-(4-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0696] 1-(4-(4-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)苯基)脲；
[0697] 1-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-(4-异丁酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0698] 1-(4-(4-(4-异丁酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0699] 1-(4-(4-(4-异丁酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0700] 1-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-(4-异丁酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0701] 1-(4-(4-(4-异丁酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0702] 1-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-(4-异丁酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0703] 1-(4-(4-(4-异丁酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-苯基脲；
[0704] 1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-(4-异丁酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0705] 1-(4-氟苯基)-3-(4-(4-(4-异丁酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0706] 1-(4-(4-(4-异丁酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲；
[0707] 1-(4-(4-(4-异丁酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(哒嗪-4-基)脲；
[0708] 1-(4-(4-(4-异丁酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲；
[0709] 1-(4-(4-(4-异丁酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(嘧啶-5-基)脲；
[0710] 4-(4-(4-(3-(4-(甲氧基羰基)苯基)脲基)苯基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯；
[0711] 4-(3-(4-(4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酸甲酯；
[0712] 1-(4-(4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-苯基脲；
[0713] 1-(4-(4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-氯苯基)脲；
[0714] 1-(4-(4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-氟苯基)脲；
[0715] 1-(4-(4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲；
[0716] 1-(4-(4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲；
[0717] 1-(4-(4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(哒嗪-4-基)脲；
[0718] 1-(4-(4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(嘧啶-5-基)脲；
[0719] N-甲基-4-(4-吗啉代-6-(4-(3-苯基脲基)苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(M+H)532.2；
[0720] 4-(4-(4-(3-(4-氯苯基)脲基)苯基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-N-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺；
[0721] 4-(4-(4-(3-(4-氟苯基)脲基)苯基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-N-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺；
[0722] 4-(4-(4-(3-(4-(2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酰基)苯基)脲基)苯基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-N-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺；
[0723] 4-(4-(4-(3-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)脲基)苯基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-N-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺；
[0724] 4-(4-(4-(3-(4-氨基甲酰基苯基)脲基)苯基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-N-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺；
[0725] 4-(4-(4-(3-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)脲基)苯基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-N-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺；
[0726] N-甲基-4-(4-吗啉代-6-(4-(3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)脲基)苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺；
[0727] N-甲基-4-(4-(4-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲基)苯基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺；
[0728] 4-(4-(4-(3-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)脲基)苯基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-N-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺；
[0729] 4-(4-(4-(3-(4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)脲基)苯基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-N-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺；
[0730] 4-(4-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)苯基)脲基)苯基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-N-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺；
[0731] 4-(4-(4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)苯基)脲基)苯基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-N-异丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺；
[0732] N-异丙基-4-(4-(4-(3-(4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)脲基)苯基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺；
[0733] 4-(4-(4-(3-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)脲基)苯基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-N-异丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺；
[0734] N-异丙基-4-(4-(4-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲基)苯基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺；
[0735] N-异丙基-4-(4-吗啉代-6-(4-(3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)脲基)苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺；
[0736] N-异丙基-4-(4-吗啉代-6-(4-(3-吡啶-4-基脲基)苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺；
[0737] N-异丙基-4-(4-吗啉代-6-(4-(3-哒嗪-4-基脲基)苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺；
[0738] N-异丙基-4-(4-吗啉代-6-(4-(3-嘧啶-5-基脲基)苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺；
[0739] N-异丙基-4-(4-吗啉代-6-(4-(3-吡啶-3-基脲基)苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺；
[0740] 1-(4-(4-吗啉代-6-(1H-吡唑-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲；
[0741] 1-(4-(4-吗啉代-6-(1H-吡唑-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲；
[0742] 1-(4-(4-吗啉代-6-(1H-吡唑-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(哒嗪-4-基)脲；
[0743] 1-(4-(4-吗啉代-6-(1H-吡唑-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(嘧啶-5-基)脲；
[0744] 1-(4-(4-吗啉代-6-(1H-吡唑-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-苯基脲；
[0745] 1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-吗啉代-6-(1H-吡唑-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0746] 1-(4-氟苯基)-3-(4-(4-吗啉代-6-(1H-吡唑-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0747] 1-(4-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-苯基脲；
[0748] 1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0749] 1-(4-氟苯基)-3-(4-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0750] 1-(4-(4-(2-甲基-1H-咪 唑-1-基)-6-吗啉 代-1，3，5-三嗪-2-基 )苯基)-3-(吡啶-4-基)脲；
[0751] 1-(4-(4-(2-甲基-1H-咪 唑-1-基)-6-吗啉 代-1，3，5-三嗪-2-基 )苯基)-3-(哒嗪-4-基)脲；
[0752] 1-(4-(4-(2-甲基-1H-咪 唑-1-基)-6-吗啉 代-1，3，5-三嗪-2-基 )苯基)-3-(嘧啶-5-基)脲；
[0753] 1-(4-乙酰基苯基)-3-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0754] 1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)脲；
[0755] 1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)苯基)脲；
[0756] 1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(2-吗啉代乙酰基)苯基)脲；
[0757] 1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(2-羟基乙酰基)苯基)脲；
[0758] 1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(甲氧基甲基)苯基)脲；
[0759] 1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(2-甲氧基乙基)苯基)脲；
[0760] 1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(1-羟基乙基)苯基)脲；
[0761] 1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)脲；
[0762] 1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(2-羟基丙基)苯基)脲；
[0763] 1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基)脲；
[0764] 1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)苯基)脲；
[0765] 1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-氰基苯基)脲；
[0766] 4-(3-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0767] 4-(3-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；
[0768] 4-(3-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
[0769] 1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)脲；
[0770] (R)-1-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0771] (R)-1-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲；
[0772] (R)-1-(4-乙 酰 基 苯 基)-3-(4-(4-(3- 甲 基 吗 啉 代)-6-(四 氢-2H- 吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0773] (R)-1-(4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)苯基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0774] (R)-1-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(2-吗啉代乙酰基)苯基)脲；
[0775] (R)-1-(4-(2-羟基乙酰基)苯基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0776] (R)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0777] (R)-1-(4-(2-甲氧基乙基)苯基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0778] 1-(4-(1-羟基乙基)苯基)-3-(4-(4-((R)-3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0779] (R)-1-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0780] 1-(4-(2-羟基丙基)苯基)-3-(4-(4-((R)-3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0781] (R)-1-(4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0782] (R)-1-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0783] (R)-1-(4-氰基苯基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0784] (R)-N-甲基-4-(3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
[0785] (R)-N，N-二甲基-4-(3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
[0786] (R)-4-(3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
[0787] (R)-1-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)脲；
[0788] 1-(4-(4-(3-甲基-1H-吡 唑-1-基)-6-吗啉 代-1，3，5-三嗪-2-基 )苯基)-3-(嘧啶-5-基)脲；
[0789] 1-(4-(4-(3-甲基-1H-吡 唑-1-基)-6-吗啉 代-1，3，5-三嗪-2-基 )苯基)-3-(吡啶-3-基)脲；
[0790] 1-(4-(4-(3-甲基-1H-吡 唑-1-基)-6-吗啉 代-1，3，5-三嗪-2-基 )苯基)-3-(吡啶-4-基)脲；
[0791] 1-(4-(4-(3-甲基-1H-吡 唑-1-基)-6-吗啉 代-1，3，5-三嗪-2-基 )苯基)-3-(哒嗪-4-基)脲；
[0792] 1-(4-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-苯基脲；
[0793] 1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0794] 1-(4-氟苯基)-3-(4-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0795] 4-(3-(4-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酸甲酯；
[0796] 4-(3-(4-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酸；
[0797] 4-(3-(4-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
[0798] 1-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0799] 1-(4-(4-(3-甲基-1H-吡 唑-1-基)-6-吗啉 代-1，3，5-三嗪-2-基 )苯基)-3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0800] 1-(4-(4-(3-甲基-1H-吡 唑-1-基)-6-吗啉 代-1，3，5-三嗪-2-基 )苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
[0801] 1-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0802] 1-(4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0803] 1-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；
[0804] 1-{4-[(4-丁基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-(4-{4-[4-(1-甲基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)脲；
[0805] 1-(4-{4-[4-(1-甲基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-(4-{[4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)脲；
[0806] 1-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-(4-{4-[4-(1-甲基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)脲；
[0807] 1-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0808] 1-(4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲；
[0809] 1-(4-{[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲；
[0810] 1-(4-{[4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0811] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-4-[({4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺；
[0812] 1-{4-[4-(氮杂环丁-3-基氧)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
[0813] N-(1-甲基乙基)-3-[(4-吗啉-4-基-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基)氧]氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
[0814] N-{1-[(4-{[(4-{4，6-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯基)羰基]哌啶-4-基}乙酰胺；
[0815] 1-(4-{4，6- 双 [(3S)-3- 甲 基 吗 啉 -4- 基 ]-1，3，5- 三 嗪 -2- 基 } 苯基)-3-(4-{[4-(1-甲基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}苯基)脲；
[0816] 1-(4-{4，6- 双 [(3S)-3- 甲 基 吗 啉 -4- 基 ]-1，3，5- 三 嗪 -2- 基 } 苯基)-3-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基羰基)苯基]脲；
[0817] 1-(4-{4，6- 双 [(3S)-3- 甲 基 吗 啉 -4- 基 ]-1，3，5- 三 嗪 -2- 基 } 苯基)-3-{4-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]苯基}脲；
[0818] 1-(4-{4，6- 双 [(3S)-3- 甲 基 吗 啉 -4- 基 ]-1，3，5- 三 嗪 -2- 基 } 苯基)-3-(4-{[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)脲；
[0819] 1-(4-{4，6- 双 [(3S)-3- 甲 基 吗 啉 -4- 基 ]-1，3，5- 三 嗪 -2- 基 } 苯基)-3-(4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)脲；
[0820] 1-(4-{[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-3-(4-{4-(吗啉-4-基)-6-[4-(丙-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)
脲；
[0821] 1-(4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-3-(4-{4-(吗啉-4-基)-6-[4-(丙-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)
脲；
[0822] 1-{4-[4，6-二(吗啉-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-{4-[(2-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；
[0823] 1-(4-{4-(吗啉-4-基)-6-[4-(丙-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-[4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]脲；
[0824] 1-(4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-3-(4-{4-(吗啉-4-基)-6-[4-(丙-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)
脲；
[0825] 1-{4-[4，6-二(吗啉-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-{4-[(3，3，4-三甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；
[0826] 1-{4-[4，6-二(吗啉-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-(4-{[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}苯基)脲；
[0827] 1-(4-{[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}苯基)-3-{4-[4，6- 二(吗啉-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0828] 1-(4-{[(3R)-4-环丁基-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}苯基)-3-{4-[4，6-二(吗啉-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0829] 1-{4-[4，6-二(吗啉-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-(4-{[(3R)-3-甲基-4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)脲；
[0830] 1-{4-[4，6-二(吗啉-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-(4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}苯基)脲；
[0831] N-[2-( 二 甲 基 氨 基 ) 乙 基 ]-N- 甲 基 -4-{[(4-{4-[(3S)-3- 甲 基 吗啉-4-基]-6-[4-(丙-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
[0832] 1-(4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-(丙-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；
[0833] 1-(4-{[(3S)-3-( 二 甲 基 氨 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ] 羰 基 } 苯基)-3-(4-{4-[(3S)-3-甲 基 吗 啉 -4-基]-6-[4-( 丙-2-基 )-1，4-二 氮 杂 环 庚烷-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)脲；
[0834] N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-{[(4-{4-(吗啉-4-基)-6-[4-(丙-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
[0835] N-[2-( 二 甲 基 氨 基 ) 乙 基 ]-N- 甲 基 -4-{[(4-{4-( 吗啉-4-基)-6-[4-(丙-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)
氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
[0836] 1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3-(4-{4-(吗啉-4-基)-6-[4-(丙-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)脲；
[0837] N-(2-甲氧基乙基)-4-{[(4-{4-(吗啉-4-基)-6-[4-(丙-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
[0838] 1-[4-(1，4- 二 氮 杂 环 庚 烷 -1- 基 羰 基 ) 苯 基 ]-3-(4-{4-( 吗啉-4-基)-6-[4-(丙-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)
脲；
[0839] 1-(4-{4-(吗啉-4-基)-6-[4-(丙-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-(4-{[4-(丙-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}苯基)
脲；
[0840] 1-(4-{[(3S)-4-环丁基-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}苯基)-3-{4-[4，6-二(吗啉-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0841] 1-(4-{[(3S)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}苯基)-3-{4-[4，6- 二(吗啉-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0842] 1-{4-[4-(吗啉-4-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-{4-[(3，3，4-三甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；
[0843] 1-(4-{[(3S)-3，4- 二 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ] 羰 基 } 苯 基 )-3-{4-[4-( 吗啉-4-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0844] 1-(4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}苯基)-3-{4-[4-(吗啉-4-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；
[0845] 1-(4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲；和
[0846] 1-(4-{[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲。
[0847] 本发明还包括药物组合物，其包含式I化合物和药学上可接受载剂。本发明包括以药学上可接受前药、水合盐(诸如药学上可接受盐)或其混合物形式提供的式I化合物。
[0848] 在其他方面，在本发明中，药学上可接受载剂适于口服，所述组合物包括口服剂型。
[0849] 在其他方面中，本发明提供了一种组合物，其包含式I化合物、第二化合物和药学上可接受载剂，所述第二化合物选自由如下组成的组：拓扑异构体酶I抑制剂、MEK 1/2抑制剂、HSP90抑制剂、丙卡巴肼(procarbazine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、吉西他宾(gemcitabine)、卡培他滨(capecitabine)、甲胺喋呤(methotrexate)、紫杉醇(taxol)、多西他赛(taxotere)、巯嘌呤(mercaptopurine)、硫
鸟嘌呤(thioguanine)、羟基脲(hydroxyurea)、阿糖胞苷(cytarabine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、亚硝基脲(nitrosourea)、
顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、丝裂霉素(mitomycin)、达卡巴嗪(dacarbazine)、丙卡巴肼(procarbizine)、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、卡普热新(campathecin)、博来霉素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、伊达比星(idarubicin)、道诺霉素(daunorubicin)、更
生霉素(dactinomycin)、普卡霉素(plicamycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、L-天
冬 酰 胺(L-asparaginase)、多 柔 比 星(doxorubicin)、表 柔 比 星 (epirubicin)、
5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、多烯紫杉醇(docetaxel)、紫杉醇(paclitaxel)、
亚叶酸(leucovorin)、左旋咪唑(levamisole)、伊立替康(irinotecan)、雌莫司
汀(estramustine)、依 托 泊 苷(etoposide)、氮 芥(nitrogen mustard)、BCNU、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、长春花
碱(vinblastine)、长春新碱
(vincristine)、长春瑞宾(vinorelbine)、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、甲磺酸伊
马替尼(imatinib mesylate)、阿瓦斯丁(Avastin)(贝伐单抗bevacizumab)、六甲嘧胺(hexamethylmelamine)、拓扑替康(topotecan)、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)、除莠霉素A(herbimycin A)、金雀异黄素(genistein)、制表霉素(erbstatin)、羟嗪、
醋酸格拉默(glatiramer acetate)、干扰素β-1a、干扰素β-1b、那他株单抗(natalizumab)和薰草霉素A(lavendustin A)。
[0850] 在其他方面中，第二化合物是阿瓦斯丁。
[0851] 在其他方面中，本发明提供了用于治疗PI3K相关病症的方法，所述方法包括：对需要上述治疗的哺乳动物施予有效治疗PI3K相关病症量的式I化合物。
[0852] 在其他实施方式中，所述PI3K相关病症选自：
再狭窄、动脉粥样硬化、骨病、关节炎、糖尿病性
视网膜病、
牛皮癣、
良性前列腺增生、动脉粥样硬化、
炎症、血管生成、免疫病症、胰腺炎、肾病和癌症。
[0853] 在其他方面中，所述PI3K相关病症是癌症。
[0854] 在其他方面中，所述癌症选自由如下组成的组：白血病、
皮肤癌、膀胱癌、乳癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌、胃癌和脑癌。
[0855] 在其他方面中，本发明提供了一种用于治疗mTOR相关病症的方法，所述方法包括对需要上述治疗的哺乳动物施予有效治疗mTOR相关病症量的式I化合物。
[0856] 在其他实施方式中，所述mTOR相关病症选自：再狭窄、动脉粥样硬化、骨病、关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣、良性前列腺增生、动脉粥样硬化、炎症、血管生成、免疫病症、胰腺炎、肾病和癌症。
[0857] 在其他方面中，所述mTOR相关病症是癌症。
[0858] 在其他方面中，所述癌症选自由如下组成的组：白血病、皮肤癌、膀胱癌、乳癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌、胃癌和脑癌。
[0859] 在其他方面中，本发明提供了一种用于治疗hSMG-1相关病症的方法，所述方法包括对需要上述治疗的哺乳动物施予有效治疗hSMG-1相关病症量的式I化合物。
[0860] 在其他实施方式中，所述hSMG-1相关病症选自：再狭窄、动脉粥样硬化、骨病、关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣、良性前列腺增生、动脉粥样硬化、炎症、血管生成、免疫病症、胰腺炎、肾病和癌症。
[0861] 在其他方面中，所述hSMG-1相关病症是癌症。
[0862] 在其他方面中，所述癌症选自由如下组成的组：白血病、皮肤癌、膀胱癌、乳癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌、胃癌和脑癌。
[0863] 在其他方面中，本发明提供了一种用于治疗晚期肾细胞癌的方法，所述方法包括对需要上述治疗的哺乳动物施予有效治疗晚期肾细胞癌量的式I化合物。
[0864] 在其他方面中，本发明提供了一种用于治疗急性淋巴细胞性白血病的方法，所述方法包括对需要上述治疗的哺乳动物施予有效治疗急性淋巴细胞性白血病量的式I化合物。
[0865] 在其他方面中，本发明提供了一种用于治疗急性恶性黑色素瘤的方法，所述方法包括对需要上述治疗的哺乳动物施予有效治疗急性恶性黑色素瘤量的式I化合物。
[0866] 在其他方面中，本发明提供了一种用于治疗软组织或骨瘤的方法，所述方法包括对需要上述治疗的哺乳动物施予有效治疗软组织或骨瘤量的式I化合物。
[0867] 在其他方面中，本发明提供了一种用于治疗癌症的方法，所述癌症选自由如下组成的组：白血病、皮肤癌、膀胱癌、乳癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌、胃癌和脑癌，所述方法包括：对需要上述治疗的哺乳动物施予有效治疗癌症量的组合物，所述组合物包含式I化合物、第二化合物和药学上可接受载剂，
[0868]
[0869] 所述第二化合物选自由如下组成的组：拓扑异构体酶I抑制剂、MEK1/2抑制剂、HSP90抑制剂、丙卡巴肼、达卡巴嗪、吉西他宾、卡培他滨、甲胺喋呤、紫杉醇、多西他赛、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、顺铂、卡铂、丝裂霉素、达卡巴嗪、丙卡巴肼、依托泊苷、替尼泊苷、卡普热新、博来霉素、多柔比星、伊达比星、道诺霉素、更生霉素、普卡霉素、米托蒽醌、L-天冬酰胺、多柔比星、表柔比星、5-氟尿嘧啶、多烯紫杉醇、紫杉醇、亚叶酸、左旋咪唑、伊立替康、雌莫司汀、依托泊苷、氮芥、BCNU、卡莫司汀、洛莫司汀、长春花碱、长春新碱、长春瑞宾、顺铂、卡铂、奥沙利铂、甲磺酸伊马替尼、阿瓦斯丁(贝伐单抗)、六甲嘧胺、拓扑替康、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂、除莠霉素A、金雀异黄素、制表霉素和薰草霉素A。
[0870] 在其他方面中，本发明提供了一种用于抑制研究对象中mTOR的方法，所述方法包括，对需要上述抑制的研究对象施予有效抑制mTOR量的式I化合物。
[0871] 在其他方面中，本发明提供了一种用于抑制研究对象中PI3K的方法，所述方法包括，对需要上述抑制的研究对象施予有效抑制PI3K量的式I化合物。
[0872] 在其他方面中，本发明提供了一种用于抑制研究对象中hSMG-1的方法，所述方法包括，对需要上述抑制的研究对象施予有效抑制hSMG-1量的式I化合物。
[0873] 在其他方面中，本发明提供了一种用于抑制研究对象中mTOR、PI3K和hSMG-1全部的方法，所述方法包括，对需要上述抑制的研究对象施予有效抑制mTOR、PI3K和hSMG-1量的式I化合物。
[0874] 在其他方面中，本发明提供了一种合成式I化合物的方法，所述方法包括：使2，4，6-三氯[1，3，5]三嗪与下式化合物进行反应：
[0875]
[0876] 从而形成中间体二氯三嗪化合物
[0877]
[0878] 用于合成式I化合物的方法进一步包括：使所述中间体二氯三嗪化合物与下式化合物进行反应：
[0879]
[0880] 从而形成所述中间体化合物
[0881]
[0882] 用于合成式I化合物的方法进一步包括：使所述中间体二氯三嗪化合物与下式化合物进行反应：
[0883]
[0884] 从而形成中间体化合物
[0885]
[0886] 其中，各个R6、R7、R8和R9根据式I独立地选择和定义。
[0887] 用于合成式I化合物的方法中，所述反应片段
[0888] 是
[0889]
[0890] 用于合成本发明化合物的过程在示意图1-12进行描述并且在
实施例中具体阐述。所述过程的合理变动包括在本发明的范围内。
[0891] 示意图1
[0892]
[0893] (a)丙酮/H2O/Et3N/-10℃；(b)4-氨基苯基
硼酸/(Ph3)4P(Pd)/Na2CO3/DME/回流或
微波；(c)相应的醇/n-BuLi或NaH/THF/RT或回流；(d)当R＝烷基时，RMgBr/Pd(0)/THF；当R＝烯基或环烷基或具有1个或两个杂原子的环烷基时，转变通过乙烯基
锡烷/
Pd(0)/
有机溶剂/回流(Stille偶联)；当R＝芳基或杂芳基时，转变通过芳基硼酸酯/
(Ph3)4P(Pd)/Na2CO3/DME/回流或微波(Suzuki偶联)；(e)当R3是-OR5时，DCM/ClCOOR5/Et3N/0℃-RT；当R5是NHR5时，DMAP/DCM/R5NCO或(COCl2)3/Et3N/R5NH2。
[0894] 本发明的化合物通过示意图1所描述的多步顺序制备。每次在不同
温度下选择性替代一个氯原子。商品氰尿酸氯1在-10℃下与吗啉或被取代的吗啉衍生物进行反应，从而得到单吗啉衍生物2。这个关键的中间体2可以与不同的亲核
试剂进行反应。在本发明中，中间体2与不同的胺和醇进行反应，从而分别得到3和5。中间体3和5中的第三个氯原子在(Ph3)4P(Pd)/Na2CO3/DME/回流或微波条件的存在下被4-氨基芳基硼酸和氨基杂芳基硼酸替代，从而分别得到4和8。氨基通过不同的两个步骤转化脲衍生物，这取决于原料的可得性。本文所报道的实例中的一些通过使4或8与适当取代的异氰酸酯衍生物进行反应而转化成脲衍生物。本文所报道的脲衍生物中的一些通过使中间体4或8与三光气/Et3N和适当取代的伯胺衍生物进行反应来制备。相应的氨基甲酸酯衍生物通过使中间体4或8与适当取代的氯甲酸酯试剂进行反应来制备。中间体2还用于制备衍生物6，其中R是烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。使中间体6与适当取代的烷基或环烷基溴化镁或相应的适当取代的有机锌试剂进行反应，从而在6中引入烷基或环烷基。烯基通过经Pd催化的适当取代的乙烯基锡衍生物引入化合物6中。类似地，芳基或杂芳基取代基可以通过使6与相应的硼酸(Suzuki偶联)或与芳基溴化镁或杂芳基溴化镁的反应来引入。炔基可以通过使化合物6与适当取代的炔和Pd(0)的反应来引入。被引入的炔基和烯基还可以官能转化成其他衍生物，诸如烷基片段、醇片段和胺片段。实验部分描述了所制备的各个衍生物的详细过程。
[0895] 示意图2
[0896]
[0897] (a)丙酮/H2O/Et3N/-10℃至室温
[0898] 本发明的某些化合物通过示意图2中的方法制备。
[0899] 示意图3
[0900]
[0901] (a)1当量的吗啉/Et3N/丙酮/水/-20℃；(b)(Ph3P)4Pd，DME，Na2CO3，回流(c)RNCO，CH2Cl2，RT或(COCl2)3，RNH2，Et3N，CHCl3；(d)H2/Pd(0)
[0902] 本发明的化合物还根据示意图3中描述的方法制备。
[0903] 示意图4
[0904]
[0905] (a)NHR’R”/
甲苯；(b)H2/碳上钯，乙酸乙酯，甲醇。
[0906] 注意：如果R’或R”任意＝H或包含亲核胺，那么该胺转化成其Boc(叔丁氧羰基)衍生物。在脲形成的最终步骤之后进行脱保护。
[0907] 苯-1，4-二胺中间体由4-氟硝基苯和适当胺制备，如示意图4所示。
[0908] 示意图5
[0909]
[0910] (a)ROH/NaH/甲苯；(b)H2/碳上钯，乙酸乙酯，甲醇。
[0911] 注意：如果R包含亲核胺，那么该胺转化成其Boc衍生物。在脲形成的最终步骤之后进行脱保护。
[0912] 4-(烷氧基)苯胺中间体由4-氟硝基苯和适当醇制备，如示意图5所示。
[0913] 示意图6
[0914]
[0915] (a)Na2CO3，丙酮，水；(b)NaHCO3，丙酮，水；
[0916] (c)SnCl2，吡啶，DMF；(d)三光气，Et3N，CH2Cl2，然后RNH2；
[0918] 硫代吗啉和双吗啉化合物由2，4-二氯-6-(4-硝苯基)-1，3，5-三嗪和适当的吗啉和硫代吗啉试剂制成，如示意图6所示。
[0919] 示意图7
[0920]
[0921] (a)Na2CO3，丙酮，水；(b)Pd(PPh3)4，甲苯；
[0922] (c)Fe，乙酸，乙酸乙酯，水；
[0923] (d)三光气，Et3N，CH2Cl2，然后RNH2；
[0924] (e)H2/Pd-C，乙酸乙酯，二氯甲烷，甲醇
[0925] 二氢吡喃化合物和四氢吡喃化合物由2，4-二氯-6-(4-硝苯基)-1，3，5-三嗪、三丁基(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)锡烷和适当的吗啉制备，如示意图7所示。
[0926] 示意图8
[0927]
[0928] (a)NHR’R”/Et3N，CH2Cl2；
[0929] (b)H2/碳上钯，乙酸乙酯，甲醇。
[0930] 注意：如果R1或R2包含亲核胺，那么该胺转化成其Boc衍生物。在脲形成的最终步骤之后进行脱保护。
[0931] (4-氨基苯基)(哌嗪-1-基)甲酮中间体由4-硝基苯甲酰氯和适当的胺制备，如示意图8所示。
[0932] 示意图9
[0933]
[0934] (a)Na2CO3，丙酮，水；(b)NaHCO3，丙酮，水；
[0935] (c)H2-Pd-C，乙酸乙酯，二氯甲烷，甲醇；
[0936] (d)三光气，Et3N，CH2Cl2，然后RNH2；
[0937] 1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-脲化合物由2，4-二氯-6-(4-硝苯基)-1，3，5-三嗪、(R)-3-甲基吗啉、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷
盐酸盐和适当的胺制备，如示意图9所示。
[0938] 示意图10
[0939]
[0940]
[0941] 由1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯制备6-羟基-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的(6S’)和(6R’)两种异构体的方法表示在示意图10中。
[0942] 示意图11
[0943]
[0944] R＝烷基、芳基或杂芳基
[0945] 可由6-氧代-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯和适当的胺或格式试剂可以制备(6S’)-6-氨基-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯和
(6R’)-6-氟-6-(烷基，芳基或杂芳基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁
酯，如示意图11所示。
[0946] 示意图12
[0947]
[0948] 式I化合物可由氰尿酰氯制备，如示意图12所示。
[0949] 定义
[0950] 除非上下文中另有说明，否则关于本发明化合物使用如下定义。一般说来，所给基团中存在的碳原子的个数表示为“Cx-Cy”，其中x和y分别是下限和上限。例如，表示为“C1-C6”的基团包含1至6个碳原子。如本文定义中所使用的碳数指碳主链和碳支链，但不包括诸如烷氧基取代基等取代基的碳原子。除非另有说明，否则在本文中未明确定义的取代基的命名法如下：由左到右，对末端部分的官能团、紧接着指向连接点的相邻官能团命名。例如，取代基“芳基烷基氧羰基”指基团(C6-C14芳基)-(C1-C6烷基)-O-C(O)-。本文中未定义的术语具有本领域普通技术人员通常归结的含义。
[0951] “酰基”指具有直链、支化、或环状结构或其组合并通过羰基官能团连接到母体结构上的基团。上述基团可以是饱和的或不饱和的、脂族的或芳族的，碳环的或杂环的。C1-C8酰基的实例包括乙酰基-、苯甲酰基-、烟酰基-、丙酰基-、异丁酰基-、草酰基-等。低级酰基指含有1至4个碳的酰基。酰基可以是未被取代的或被一个或多个如下基团取代：卤素、H2N-、(C1-C6烷基)氨基-、二(C1-C6烷基)氨基-、(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C3烷基)-、(C1-C6烷基)羧酰氨基-、HC(O)NH-、H2NC(O)-、(C1-C6烷基)NHC(O)-、二(C1-C6烷基)NC(O)-、-CN、羟基、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、HO2C-、(C1-C6烷氧基)羰基-、(C1-C6烷基)C(O)-、C6-C14芳基-、C1-C9杂芳基-、或C3-C8环烷基-。
[0952] “烷基”指含有
指定个数的碳原子的
烃链，其可以是直链的或支链的，例如C1-C12烷基可以具有1至12(包括端点)个碳原子。C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、异戊基、新戊基和异己基。C1-C8烷基的实例包括但不限于甲基、丙基、戊基、己基、庚基、3-甲基己-1-基、2，3-二甲基戊-2-基、3-乙基戊-1-基、辛集、2-甲基庚-2-基、2，3-二甲基己-1-基和2，3，3-三甲基戊-1-基。烷基可以未被取代或被一个或多个包括如下的基团取代：卤素、-NH2、(C1-C6烷基)NH、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C6卤烷基-、C1-C6氨基烷基-、-OC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6羧酰氨基烷基-和-NO2。
[0953] ″二烯基″指含有至少两个双键的直链或支链不饱和烃，其可以以E型或Z型形式存在。C4-C6二烯基的实例包括但不限于丁-1，3-二烯基、丁-2，3-二烯基、异戊二烯基、戊-1，3-二烯基和戊-2，4-二烯-2-基。
[0954] ″二炔基″指含有至少两个三键的直链或支链不饱和烃。C4-C6二炔基的实例包括但不限于丁-1，3-二炔基、丁-2，3-二炔基、戊-1，3-二炔基和戊-2，4-二炔基。
[0955] ″烯基″指含有至少一个双键的直链或支链不饱和烃，其可以以E型或Z型形式存在。C2-C8烯基的实例包括但不限于乙烯、丙烯、1-丁烯、2-丁烯、异丁烯、仲-丁烯、1-戊烯、2-戊烯、异戊烯、1-己烯、2-己烯、3-己烯、异己烯、1-庚烯、2-庚烯、3-庚烯、1-辛烯、2-辛烯、3-辛烯和4-辛烯。C2-C6烯基的实例包括但不限于乙烯、丙烯、1-丁烯、2-丁烯、异丁烯、仲-丁烯、1-戊烯、2-戊烯、异戊烯、1-己烯、2-己烯、3-己烯和异己烯。C3-C8烯基的实例包括但不限于丙烯、1-丁烯、2-丁烯、异丁烯、仲-丁烯、1-戊烯、2-戊烯、异戊烯、
1-己烯、2-己烯、3-己烯、异己烯、1-庚烯、2-庚烯、3-庚烯、1-辛烯、2-辛烯、3-辛烯和
4-辛烯。C3-C6烯基的实例包括但不限于丙-2-烯基、丁-3-烯基、丁-2-烯基、2-甲基烯丙基、戊-4-烯基和己-5-烯基。烯基可以是未被取代的或被一个或多个包括如下的基团取代：卤素、-NH2、(C1-C6烷基)NH-、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基和C3-C8环烷基。
[0956] “炔基″指含有至少一个三键的直链或支链不饱和烃。C2-C6炔基的实例包括但不限于乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔、异丁炔、仲-丁炔、1-戊炔、2-戊炔、异戊炔、1-己炔、2-己炔、3-己炔和异己炔。C3-C6炔基的实例包括但不限于丙-2-炔基、丁-3-炔基、丁-2-炔基、戊-4-炔基和己-5-炔基。C3-C8炔基的实例包括但不限于丙-2-炔基、丁-3-炔基、丁-2-炔基、戊-4-炔基、己-5-炔基、庚-3-炔基、2-甲基己-3-炔基、新-4-炔基和2-甲基庚-3-炔基。炔基可以是未被取代的或被一个或多个包括如下的基团取代：卤素、-NH2、(C1-C6烷基)NH、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基和C3-C8环烷基。
[0957] ″烷氧基-”指基团R-O-，其中R是以上所定义的烷基。C1-C6烷氧基-的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。烷氧基可以是未被取代的或被一个或多个如下基团取代：卤素、羟基、C1-C6烷氧基-、H2N-、(C1-C6烷基)氨基-、二(C1-C6烷基)氨基-、(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C3烷基)-、(C1-C6烷基)羧酰氨基-、HC(O)NH-、H2NC(O)-、(C1-C6烷基)NHC(O)-、二(C1-C6烷基)NC(O)-、NC-、C1-C6烷氧基-、HO2C-、(C1-C6烷氧基)羰基-、(C1-C6烷基)C(O)-、C6-C14芳基-、C1-C9杂芳基-、C3-C8环烷基-、2
C1-C6卤烷基-、氨基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羧基、C1-C6羧酰氨基烷基-、或ON-.[0958] “(烷氧基)羰基-”指基团烷基-O-C(O)-。(C1-C6烷氧基)羰基-的实例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、1-丙氧基羰基、正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。(烷氧基)羰基可以是未被取代的或被一个或多个如下基团取代：卤素、羟基、H2N-、(C1-C6烷基)氨基-、二(C1-C6烷基)氨基-、(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C3烷基)-、(C1-C6烷
2
基)羧酰氨基-、HC(O)NH-、HNC(O)-、(C1-C6烷基)NHC(O)-、二(C1-C6烷基)NC(O)-、NC-、C1-C6烷氧基-、HO2C-、(C1-C6烷氧基)羰基-、(C1-C6烷基)C(O)-、C6-C14芳基-、C1-C9杂芳基-、C3-C8环烷基-、C1-C6卤烷基-、氨基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羧基-、C1-C6carb氧酰氨基烷基-、或O2N-。
[0959] ″(烷基)酰氨基-″指-C(O)NH-基团，其中该基团上的氮原子连接到以上定义的C1-C6烷基。(C1-C6烷基)酰氨基-的代表性实例包括但不限于-C(O)NHCH3、-C(O)
NHCH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、-C(O)NH-C(CH3)3 和 -C(O)NHCH2C(CH3)3。
[0960] ″(烷基)氨基-″指-NH基团，该基团的氮原子连接到以上定义的烷基。(C1-C6烷基)氨基-的代表性实例包括但不限于CH3NH-、CH3CH2NH-、CH3CH2CH2NH-、CH3CH2CH2CH2NH-、(CH3)2CHNH-、(CH3)2CHCH2NH-、CH3CH2CH(CH3)NH-和(CH3)3CNH-。(烷基)氨基可以是未被取代的或被一个或多个如下基团取代：卤素、H2N-、(C1-C6烷基)氨基-、二(C1-C6烷基)氨基-、(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C3烷基)-、(C1-C6烷基)carb氧酰氨基-、HC(O)NH-、H2NC(O)-、(C1-C6烷基)NHC(O)-、二(C1-C6烷基)NC(O)-、NC-、羟基、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、HO2C-、(C1-C6烷氧基)羰基-、(C1-C6烷基)C(O)-、C6-C14芳基-、C1-C9杂芳基-、C3-C8环烷基-、C1-C6卤烷基-、氨基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羧基-、C1-C6羧酰氨基烷基-、或O2N-。
[0961] ″氨基烷基-″指其中的氢原子中的一个或多个已被-NH2替换的如上定义的烷基，NH2中的一个或两个H可以被取代基替换。
[0962] “烷基羧基-”指通过羧基(C(O)-O-)官能团的氧原子连接到母体结构上的如上定义的烷基。(C1-C6烷基)羧基包括乙酰氧、丙酰氧、丙基羧基和异戊基羧基。
[0963] ″(烷基)羧酰氨基-″指-NHC(O)-基团，其中该基团的羰基碳原子连接到如上定义的C1-C6烷基。(C1-C6烷基)羧酰氨基-的实例包括但不限于-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH2CH2CH3、-NHC(O)CH(CH3)2、-NHC(O)CH2CH(CH3)2、-NHC(O)CH(CH3)CH2CH3、-NHC(O)-C(CH3)3 和 -NHC(O)CH2C(CH3)3.
[0964] “亚烷基″、“亚烯基”和“亚炔基”指化学结构内具有两个连接点的烷基、烯基和炔基。C1-C6亚烷基的实例包括亚乙基、亚丙基和二甲基亚丙基。类似地，C2-C6亚烯基的实例包括亚乙烯基和亚丙烯基。C2-C6亚炔基的实例包括亚乙炔基和亚丙炔基。
[0965] 芳基指芳族烃基。C6-C14芳基的实例包括但不限于苯基、α-
萘基、β-萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚满基、亚联苯基(biphenylenyl)和苊基。C6-C10芳基的实例包括但不限于苯基、α-萘基、β-萘基、联苯基和四氢萘基。芳基可以是未被取代的或被一个或多个包括如下的基团取代：C1-C6烷基、卤素、卤烷基-、羟基、羟基(C1-C6烷基)-、-NH2、氨基烷基-、二烷基氨基-、-COOH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、N-烷基酰氨基-、-C(O)NH2、(C1-C6烷基)酰氨基-、或-NO2.
[0966] ″(芳基)烷基″指其中的氢原子的一个或多个已被如上所定义的芳基替代的如上定义的烷基。(C6-C14芳基)烷基-片段包括苄基、二苯甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。(芳基)烷基可以是未被取代的或被一个或多个如下基团取代：卤素、H2N-、羟基、(C1-C6烷基)氨基-、二(C1-C6烷基)氨基-、(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C3烷基)-、(C1-C6烷基)羧酰氨基-、HC(O)NH-、H2NC(O)-、(C1-C6烷基)NHC(O)-、二(C1-C6烷基)NC(O)-、NC-、羟基、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、HO2C-、(C1-C6烷氧基)羰基-、(C1-C6烷基)C(O)-、C6-C14芳基-、C1-C9杂芳基-、C3-C8环烷基-、C1-C6卤烷基-、氨基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羧基-、C1-C6羧酰氨基烷基-、或O2N-.
[0967] “(芳基)氨基″指具有式(芳基)-NH-的基团，其中，芳基如上所定义。″(芳基)氧″指基团Ar-O-，其中Ar是如上所定义的芳基。
[0968] ″环烷基″指非芳族的、饱和的单环、双环或多环烃环系。C3-C12环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基、环庚基、环己基、十氢萘-1-基、八氢-1H-茚-2-基、十氢-1H-苯并[7]轮烯-2-基和十二氢s-吲丹烯-4-基。C3-C10环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、十氢萘-1-基和八氢-1H-茚-2-基。C3-C8环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和八氢并环戊二烯-2-基。环烷基可以是未被取代的或被一个或多个包括如下的基团取代：卤素、-NH2、(C1-C6烷基)NH、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C6卤烷基-、C1-C6氨基烷基-、-OC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6羧酰氨基烷基-和-NO2。此外，碳环的同一碳原子上的两个氢原子中的任意一个可以被氧原子替代，从而形成氧代(＝O)取代基。
[0969] “环烯基”指非芳族的、不饱和单环、双环或多环烃环系，其含有至少一个连接两个环碳原子的双键。C5-C8环烯基的代表性实例包括但不限于环戊烯基、环己烯基、4，4a-八氢化萘-3-基和环辛烯基。环烯基是未被取代的或被一个或多个包括如下的基团取代：卤素、-NH2、(C1-C6烷基)NH、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基和C3-C8环烷基。此外，碳环的同一碳原子上的两个氢原子中的任意一个可以被氧原子替代，从而形成氧代(＝O)取代基。
[0970] ″二(烷基)氨基-″指连接到两个如上所定义的烷基的氮原子。各烷基可以独立地选择。二(C1-C6烷基)氨基-的代表性实例包括但不限于-N(CH3)2、-N(CH2CH3)(CH3)、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH2CH3)2、-N(CH(CH3)2)2、-N(CH(CH3)2)(CH3)、-N(CH2CH(CH3)2)2、-NH(CH(CH3)CH2CH3)2、-N(C(CH3)3)2、-N(C(CH3)3)(CH3)和-N(CH3)(CH2CH3)。氮原子上的两个烷基当与它们连接的氮一起时可以形成3-至7-元含氮杂环，其中该杂环中的至多两个碳原子可以被如下替代：-N(H)-、-N(C1-C6烷基)-、-N(C3-C8环烷基)-、-N(C6-C14芳基)-、-N(C1-C9杂芳基)-、-N(氨基(C1-C6烷基))-、-N(C6-C14芳基氨基)-、-O-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2-。
[0971] ″卤″或“卤素”指-F、-Cl、-Br和-I。
[0972] ″C1-C6卤烷基-″指这样的如上所定义的C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基的氢原子中的一个或多个已被-F、-Cl、-Br、或-I替换。各个取代基可以独立地选自-F、-Cl、-Br、或-I。C1-C6卤烷基-的代表性实例包括但不限于-CH2F、-CCl3、-CF3、CH2CF3、-CH2Cl、-CH2CH2Br、-CH2CH2I、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH2CH2CH2CH2Br、2
-CH2CHCH2CH2CH2I、-CH2CH(Br)CH3、-CH2CH(Cl)CH2CH3、-CH(F)CH2CH3和-C(CH3)2(CH2Cl)。
[0973] “杂芳基”指这样的单环、双环或多环芳族环系，其含有至少一个选自杂原子氧、硫和氮的环原子。C1-C9杂芳基的实例包括呋喃基、噻吩基、吲哚基、氮杂吲哚基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、N-甲基咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、N-甲基吡咯基、吡唑基、N-甲基吡唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1-甲基-1，2，4-三唑基、1H-四唑基、1-甲基四唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、N-甲基苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、吲唑基、喹唑啉基、喹啉基和异喹啉基。双环C1-C9杂芳基包括其中苯基、吡啶、嘧啶或哒嗪环稠合到环中具有一个或两个氮原子、环中具有一个氮原子连同一个氧原子或一个硫原子、或者具有一个O或S环原子的5或6-元单环杂芳基环的那些基团。单环C1-C4杂芳基的实例包括2H-四唑基、3H-1，2，4-三唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基和吡咯基。杂芳基可以是未被取代的或被一个或多个包括如下的基团取代：C1-C6烷基、卤素、卤烷基-、羟基、羟基(C1-C6烷基)-、-NH2、氨基烷基-、二烷基氨基-、-COOH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、N-烷基酰氨基-、-C(O)NH2、(C1-C6烷基)酰氨基-、或-NO2.
[0974] “(杂芳基)烷基-”指这样的如上所定义的烷基，其中该烷基的氢原子中的一个或多个已被如上定义的杂芳基替换。(C1-C9杂芳基)烷基-片段的实例包括2-吡啶基甲基、2-硫苯基乙基、3-吡啶基丙基、2-喹啉基甲基、2-吲哚基甲基等。(杂芳基)烷基可以是未被取代的或被一个或多个如下基团取代：卤素、H2N-、羟基、(C1-C6烷基)氨基-、二(C1-C6烷基)氨基-、(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C3烷基)-、(C1-C6烷基)羧酰氨基-、HC(O)NH-、H2NC(O)-、(C1-C6烷基)NHC(O)-、二(C1-C6烷基)NC(O)-、NC-、羟基、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、HO2C-、(C1-C6烷氧基)羰基-、(C1-C6烷基)C(O)-、C6-C14芳基-、C1-C9杂芳基-、C3-C8环烷基-、C1-C6卤烷基-、氨基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羧基-、C1-C6羧酰氨基烷基-、或O2N-。
[0975] 术语“杂原子”指硫原子、氮原子、或氧原子。
[0976] “杂环”或“杂环基”指其中至少一个环原子是杂原子的单环、双环或多环基团。杂环可以是饱和的或部分饱和的。示例性C1-C9杂环基-包括但不限于氮杂环丙烷、环氧乙烷、环氧乙烯、硫杂环丙烷、吡咯啉、吡咯烷、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢噻吩、四氢噻吩、二硫戊环、哌啶、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、四氢吡喃、吡喃、硫杂环己烷(thiane)、噻嗪(thiine)、哌嗪、噁嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷、3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、6-氧杂-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、7-氧杂-2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、2，7-二氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷、3，6-二氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基、5，7-二氧杂-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷、6，
8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷、8-氧杂-3-氮
杂双环[3.2.1]辛-3-基、2-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基、1，3，3-三甲
基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基、3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基-、7-甲基-3-氧
杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基、9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基、3-氧
杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基、3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基、4-甲
基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基、噻嗪、二硫杂环己烷和二氧杂环己烷。所预期的单环环或环系具有最少3个环元。因此，例如C1杂环基-基团包括但不限于氧杂氮杂环丙烷基(oxaziranyl)、二氮杂环丙烷基和二硫杂环丙烷基，C2杂环基-包括但不限于氮杂环丙烷基、环氧乙烷基和二氮杂环丁烷基，C9杂环基-包括但不限于氮杂环癸烷基、四氢喹啉基和全氢异喹啉基。杂环基可以是未被取代的或被一个或多个包括如下的基团取代：C1-C6烷基、卤素、卤烷基-、羟基、羟基(C1-C6烷基)-、-NH2、氨基烷基-、二烷基氨基-、-COOH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、N-烷基酰氨基-、-C(O)NH2、(C1-C6烷基)酰氨基-、或-NO2。
[0977] “杂环基(烷基)-″指这样的如上定义的烷基，其中，该烷基的氢原子中的一个或多个已被如上定义的杂环基团替换。杂环基(C1-C6烷基)-片段包括2-吡啶基甲基、1-哌嗪基乙基、4-吗啉基丙基、6-哌嗪基己基等。杂环基(烷基)可以是未被取代的或被一个或多个如下基团取代：卤素、H2N-、(C1-C6烷基)氨基-、二(C1-C6烷基)氨基-、(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C3烷基)-、(C1-C6烷基)羧酰氨基-、HC(O)NH-、H2NC(O)-、(C1-C6烷基)NHC(O)-、二(C1-C6烷基)NC(O)-、NC-、羟基、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、HO2C-、(C1-C6烷氧基)羰基-、(C1-C6烷基)C(O)-、4-至7-元单环杂环、C6-C14芳基-、C1-C9杂芳基-、或C3-C8环烷基-.
[0978] “羟烷基-″指这样的如上定义的烷基，其中该羟基的氢原子中的一个或多个已被羟基替换。C1-C6羟基烷基-片段的实例包括例如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH(CH3)CH2OH以及更高同系物。
[0979] “单环杂环基”指其中至少一个环原子是杂原子的单环基。杂环可以是饱和的或部分饱和的。示例性单环C1-C9杂环基-包括但不限于氮杂环丙.烷、环氧乙烷、环氧乙烯、硫杂环丙烷、吡咯啉、吡咯烷、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢噻吩、四氢噻吩、二硫戊环、哌啶、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、四氢吡喃、吡喃、硫杂环己烷(thiane)、噻嗪(thiine)、哌嗪、噁嗪、5，
6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基、4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基、噻嗪、二硫杂环己烷和二氧杂环己烷。所预期的杂环环系具有最少3个环元。因此，例如C1杂环基-包括但不限于氧杂氮杂环丙烷基(oxaziranyl)、二氮杂环丙烷基和二硫杂环丙烷基，C2杂环基-包括但不限于氮杂环丙烷基、环氧乙烷基和二氮杂环丁烷基，C9杂环基-包括但不限于氮杂环癸烷基。杂环基可以是未被取代的或被一个或多个包括如下的基团取代：C1-C6烷基、卤素、卤烷基-、羟基、羟基(C1-C6烷基)-、-NH2、氨基烷基-、二烷基氨基-、-COOH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、N-烷基酰氨基-、-C(O)NH2、(C1-C6烷基)酰氨基-、或-NO2.
[0980] “全氟烷基-”指具有两个或更多个氟原子的如上定义的烷基。C1-C6全氟烷基-的实例包括例如CF3、CH2CF3、CF2CF3和CH(CF3)2。
[0981] “研究对象”是哺乳动物，例如人类、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪、或非人类灵长动物，如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。
[0982] 本文所用术语“可选被取代的”指，可选被取代基团中的至少一个氢原子已经被如下取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基、或C3-C8环烷基。
[0983] 具有代表性的“药学上可接受盐”包括但不限于例如
水溶性和水不溶性盐，诸如乙酸盐、
铝盐、安索盐(amsonate)(4，4-二氨基茋-2，2-二磺酸盐)、苄星盐(benzathine)(N，N′-二苄基乙二胺)、苯磺酸盐、苯甲酸酯、碳酸氢盐、铋盐、硫酸氢盐、
酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙盐、依地酸钙盐(calcium edetate)、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、胆碱、
柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二
乙醇胺、二盐酸盐、二
磷酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、樟脑磺酸盐、乙磺酸盐、乙二胺、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖
醛酸盐、谷氨酸盐、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明盐(hydrabamine)(N，N′-双(脱氢松香基)乙二胺)、
氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘
甲酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、碘化物、异硫代羟酸盐(isothionate)(2-羟基乙磺酸盐)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、月桂基
硫酸盐、锂盐、镁盐、苹果酸盐、马来酸盐、
扁桃酸盐、甲葡胺(1-脱氧-1-(甲基氨基)-D-
葡萄糖醇)、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基
硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、
草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(4，4′-亚甲基双-3-羟基-2-萘甲酸盐或embonate)、泛酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、
钾盐、丙酸盐、
对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、钠盐、
硬脂酸盐、碱式乙酸盐、
琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、suramate盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)(8-氯-3，7-二氢-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮)、三乙碘化物(triethiodide)、氨丁三醇
(tromethamine)(2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇)、戊酸盐和锌盐。
[0984] ″有效量″当与本发明的化合物结合时是有效抑制研究对象中mTOR或PI3K的量。
[0985] 本发明中的一些化合物具有一个或多个
手性中心，因而本发明包括这种化合物的单个分离的对映异构体以及对映异构体的混合物。在本发明的化合物中存在多个手性中心的情况下，本发明包括各个组合以及其混合物。除非具体指明了具体的立体化学形式或异构形式，否则意欲包括结构的所有手性形式、非对映异构形式和外消旋形式。本领域已知如何制备光学活性形式，诸如通过筛分外消旋形式或者由光学活性原料合成。
[0986] 本发明的化合物展示mTOR抑制活性，因此可用于抑制mTOR起作用的异常细胞生长。因此，本发明的化合物可有效治疗与mTOR的异常细胞生长作用相关的病症，诸如再狭窄、动脉粥样硬化、骨病、关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣、良性前列腺增生、动脉粥样硬化、炎症、血管生成、免疫病症、胰腺炎、肾病和癌症。具体地，本发明的化合物具有优异的抑制癌细胞生长的作用，因而可有效治疗癌症，优选治疗所有类型的实体癌和恶性淋巴瘤，具体为白血病、皮肤癌、膀胱癌、乳癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、脑癌、晚期肾细胞癌、急性淋巴细胞性白血病、急性恶性黑素瘤、软组织或骨瘤等。
[0987] 本发明的化合物展示PI3激酶抑制活性，因此可用于抑制PI3激酶起作用的异常细胞生长。因此，本发明的化合物可有效治疗与PI3激酶的异常细胞生长作用相关的病症，诸如再狭窄、动脉粥样硬化、骨病、关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣、良性前列腺增生、动脉粥样硬化、炎症、血管生成、免疫病症、胰腺炎、肾病和癌症。具体地，本发明的化合物具有优异的抑制癌细胞生长的作用，因而可有效治疗癌症，优选治疗所有类型的实体癌和恶性淋巴瘤，具体为白血病、皮肤癌、膀胱癌、乳癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、脑癌、晚期肾细胞癌、急性淋巴细胞性白血病、急性恶性黑素瘤、软组织或骨瘤等。
[0988] 为了治疗应用，式I的药理活性化合物通常以药物组合物的形式施予，该组合物包含至少一种上述化合物作为上述(或一种)必要的活性成分，与固体或液体药学上可接受载剂，可选与利用标准和常规技术的药学上可接受佐剂和赋形剂结合。
[0989] 本发明的药物组合物包括适用于口服、胃肠外(包括皮下、肌肉、皮层和静脉)施予、支气管施予或鼻施予的剂型。因此，如果使用固体载剂，则该制剂可以成片，以粉末或小球形式置于硬质凝胶胶囊中，或以糖锭或锭剂形式。固体载剂可以包括常规的赋形剂，诸如
粘合剂、填料、成片
润滑剂、崩解剂、润湿剂等等。如果需要可以通过常规技术膜包衣该片剂。如果使用液体载剂，则该制剂可以是糖浆、乳液、软凝胶胶囊、用于注射的无菌载体、水性或非水性液体悬浮液形式的，或者可以是在使用前用水或其他适当载体复原的干品。液体制剂可以包含常规添加剂，诸如悬浮剂、乳化剂、润湿剂、非水性载体(包括可食用油)、
防腐剂以及
香味剂和/或
着色剂。为了胃肠外施予，通常载体至少大部分包括无菌水，但也可以使用盐水溶液、葡萄糖溶液等。也可以使用可注射悬浮液，在这种情况下，可以使用常规悬浮剂。常规防腐剂、缓冲试剂等也可以添加到胃肠外剂型中。特别有益的是，以胃肠外配制品形式直接施用式I化合物。药物组合物通过对包含适量的活性成分(即本发明的式I化合物)的所需制剂合适的常规技术制备。例如，参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，Baltimore，MD；Lippincott Williams & Wilkins，2000。
[0990] 为了实现治疗效果，式I化合物的剂量不仅取决于诸如患者的年龄、体重和性别以及施用模式等因素，还取决于所关注
疾病的特殊病症所需要的钾通道活化活性的程度以及被用具体化合物的效力。还预期到，具体化合物的治疗和剂量可以以单位剂型形式使用，并且预期到本领域从业人员将相应地调节单位剂型以反映相对活性。由医师判断决定要采用的具体剂型以及每天要服用的次数，但是这可能通过测定对本发明的具体情况产生所需治疗效果的剂量而变化。
[0991] 适于经历或可能经历本文所述任何病症的哺乳动物(包括人类)的式I化合物或其药物组合物的剂量是从0.01mg/kg至10mg/kg体重的活性成分的量。对于肠胃外施用，静脉施用的剂量可以在0.1mg/kg至1mg/kg体重的范围内。对于口服，剂量可以在约0.1mg/kg至5mg/kg体重的范围内。活性成分优选以每天1至4次等量剂量施用。但是，通常使用小剂量，并且逐步增加剂量，从而确定治疗的对象的最佳剂量。
[0992] 然而，将理解到，化合物的实际施用量根据要治疗的病症、对被使用化合物的选择、选择的使用途径、各个患者的年龄、体重和响应以及患者症状的严重程度等相关情形由医师决定。
[0993] 本发明的化合物或其药学上可接受盐的盐可有效抑制研究对象中的mTOR或PI3K。此外，可选使用体外或体内试验来帮助确定最佳剂量范围。所要使用的精确剂量不仅取决于施用途径、病症、要治疗病症的严重程度、以及与被治疗个体相关的各种身体因素，而且可以根据健康护理从业者的判断来决定。可在多个时间段内适于相同的剂量，包括但不限于约每2小时、约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每24小时、约每36小时、约每48小时、约每72小时、约每周、约每两周、约每三周、约每月、约每2个月。相应于整个
疗程的剂量的个数和
频率将根据健康护理从业人员的判断来决定。本文所述有效剂量指所施用的总量；也就是说，如果施用本发明的一种以上化合物或其药学上可接受盐，那么有效剂量相当于所使用的总量。
[0994] 在一个实施方式中，本发明的化合物或其药学上可接受盐与另一治疗试剂同时施用。
[0995] 在一个实施方式中，可以施用在同一组合物中包含有效量的本发明的化合物或其药学上可接受盐以及有效量的另一治疗试剂的组合物。
[0996] 其他治疗试剂的有效量是本领域技术人员已知的。而且，确定其他治疗试剂的最佳有效量的范围在熟练技术人员的认知范围之内。本发明的化合物或其药学上可接受盐和其他治疗试剂可以以加和方式或者在一个实施方式中以协同方式起作用。在本发明的其中向动物施予另一治疗试剂的一个实施方式中，本发明的化合物或其药学上可接受盐的有效量低于在未施用另一治疗试剂情况下的有效量。在这种情况下，并未受缚于任何理论，我们认为本发明的化合物或其药学上可接受盐和其他治疗试剂之间协同作用。
[0997] 以下实施例中阐述了并且在示意图1-3中概括了可用于制备式I化合物的方法。
[0998] 示意图1：
[0999] 本领域普通技术人员将认识到示意图1-3适于制备本发明的其他式I化合物以及式I化合物的药学上可接受盐。
[1000] 本文使用的如下缩写具有所指明的定义：ACN是乙腈、AcOH是乙酸、ATP是三磷酸腺苷、CHAPS是3[(3-胆酰氨基丙基)二甲基铵基]-丙磺酸、DEAD是偶氮二羧酸二乙酯、DIAD是偶氮二羧酸二异丙酯、DMAP是二甲基氨基吡啶、DMF是N，N-二甲基甲酰胺、DMF-DMATM是二甲基甲酰胺二甲基缩醛、DMSO是二甲基亚砜。Dowtherm 是联苯(C12H10)和二苯基TM
氧(C12H10O)的共熔混合物。Dowtherm 是道康宁公司的注册商标。DPBS是Dulbecco氏
磷酸盐缓冲的盐水配制品。EDTA是
乙二胺四乙酸、ESI代表电喷雾电离、EtOAc是乙酸乙酯、EtOH是乙醇、HEPES是4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸、GMF是玻璃、Hunig氏碱是二异丙基乙基胺、HPLC是高压液相色谱、LPS是脂多糖、MeCN是乙腈、MeOH是甲醇、MS是质谱、NEt3是三乙胺、NMR是
核磁共振、PBS是磷酸盐缓冲的盐水(pH 7.4)、RPMI 1640是缓冲液(Sigma-Aldrich Corp.，St.Louis，MO，USA)、SDS是十二烷基硫酸盐(钠盐)、SRB是磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B)、TBSCl是叔丁基二甲基
硅烷氯化物、TCA是三氯乙酸、TFA是三氟乙酸、THF是四氢呋喃、TLC是薄层色谱和TRIS是三(羟甲基)氨基甲烷。
[1001] 方法
[1002] 以下方法概括了式I化合物的合成过程。如下实施例用于说明本发明的某些实施方式，但不应构成限制本发明的范围。
[1003] 实施例1：1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲的制备
[1004] 步骤1：2-氯-4，6-二-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪的制备：
[1005] 在-10℃下，向搅动着的氰尿酰氯(18.4g，10mmol)在丙酮(100ml)和碎
冰(500g)的混合物中添加三乙胺(30.0g，过量)和吗啉(17.4g，20mmol)的混合物。在添加后，将反应混合物在室温下搅拌1小时，并用50ml水稀释。将分离的白色固体过滤出来，并用水洗涤。将白色固体干燥并过滤。粗制产物被测是纯的，并被用于下一步，而无需纯化。产量：25g，87％；(M+H)286.7
[1006] 步骤2：4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺的制备
[1007] 将2-氯-4，6-二-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪(1.4g，4.9摩尔)、催化量的四(三苯基膦)合钯(0)(70mg，0.061摩尔)、碳酸钠溶液2M(3mL)、4-氨基苯基硼酸颇哪醇酯(1.6g，7.3摩尔)和DME(100mL)的混合物回流24小时。
蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲TM
烷中，并通过Celite 过滤。将滤液用水(200mL)洗涤，有机层用
硫酸镁干燥。过滤该混合物，并蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，并采用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，从而得到1.40g，(83％产率)的无定型固体状4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺。(M+H)343。
[1008] 步骤3：1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲的制备
[1009] 在0℃下，向4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺(0.20g 0.40摩尔)在二氯甲烷(80mL)中的混合物中添加三光气(0.25mg，0.84摩尔)和三乙胺(3mL)。
将混合物在0℃下搅拌20分钟，并将4-氨基吡啶(0.10g 0.83摩尔)加入反应混合物中，并在室温下搅拌另外2小时。蒸发溶剂，并将残余物进行HPLC，其中采用乙腈/TFA作为流动相，从而得到98.2mg(36％产率)的1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲。(M+H)＝463.3.
[1010] 利用芳基异氰酸酯制备脲的过程A：
[1011] 向搅动着的4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺(140mg，0.40摩尔)和催化量的二甲基氨基吡啶(DMAP)在二氯甲烷(100mL)中的混合物添加少量过量的芳基异氰酸酯(0.61摩尔)。将混合物在室温下搅拌48小时。将反应混合物浓缩至其初始体积的一半，并通过过滤收集分离的沉淀物，将沉淀物用甲醇(15mL)、然后用二乙醚洗涤。在一些情况下，粗产物通过硅胶柱色谱纯化并采用适当的溶剂洗脱，溶剂取决于产物的极性。
[1012] 根据过程A制备如下化合物：
[1013] 实施例2：1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-吡啶-3-基脲的制备
[1014] 从4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺(0.08g 0.23摩尔)和3-吡啶基异氰酸酯(30mg，0.25摩尔)出发，分离出白色固体状标题化合物。该产物通过硅胶柱色谱纯化，并采用10％MeOH∶乙酸乙酯洗脱。产量：60mg(56％)；(M+H)＝463.5.
[1015] 实施例3：1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-苯基脲的制备
[1016] 从4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺(140mg，0.40摩尔)和苯基异氰酸酯(72mg，0.61摩尔)出发，得到白色固体状标题化合物。该产物通过硅胶柱色谱纯化，并采用乙酸乙酯洗脱。产量：0.128g(68％)(M+H)＝462.3
[1017] 实施例4：1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-噻吩-2-基脲的制备
[1018] 从4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺(60mg，0.17摩尔)和2-噻吩基异氰酸酯(18mg，0.14摩尔)出发，在采硅胶柱色谱纯化、利用5％乙酸乙酯/甲醇洗脱之后，分离得到灰色固体状标题化合物。产量：12mg(14％)；(M+H)＝470。
[1019] 实施例5：1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-(4-甲基苯基)脲的制备
[1020] 从4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺(0.140g 0.40摩尔)和4-甲基苯基异氰酸酯(74mg，0.56摩尔)出发，分离出白色固体状标题化合物。产量：
65mg(33％)(M+H)＝476.4
[1021] 实施例6：1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-(4-氟苯基)脲的制备
[1022] 从4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺(0.140g 0.40摩尔)和4-氟苯基异氰酸酯(83mg，0.61摩尔)出发，分离出65mg(33％产量)的白色固体状标题化合物。(M+H)＝480.3
[1023] 实施例7：1-(2，4-二甲氧基苯基)-3-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-脲的制备
[1024] 从4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺(0.140g 0.40摩尔)和2，4-二甲氧基苯基异氰酸酯(131mg，0.73摩尔)出发，分离出白色固体状标题化合物。产量：
76mg(36％)；(M+H)＝522.4
[1025] 实施例8：1-(4-氯苯基)-3-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-脲的制备
[1026] 从4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺(0.140g 0.40摩尔)和4-氯苯基异氰酸酯(94mg，0.61摩尔)出发，分离出白色固体状标题化合物。产量：60mg(30％)；(M+H)＝496.3
[1027] 实施例9：1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲的制备
[1028] 从4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺(0.140g 0.40摩尔)和4-甲氧基苯基异氰酸酯(91mg，0.63摩尔)出发，分离出白色固体状标题化合物。产量：
48mg(24％)；(M+H)＝492.3
[1029] 实施例10：(4-氯苯基)-3-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲的制备
[1030] 从4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺(0.140g 0.40摩尔)和4-氯苯基异氰酸酯(94mg，0.61摩尔)出发，分离出白色固体状标题化合物。产量：60mg(30％)；(M+H)＝496.3
[1031] 实施例11：(2，4-二氟苯基)-3-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲的制备
[1032] 从4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺(0.105g 0.30摩尔)和2，4-二氟苯基异氰酸酯(71mg，0.45摩尔)出发，分离出白色固体状标题化合物。产量：
40mg(27％)；(M+H)＝498.6
[1033] 实施例12：1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-乙基脲的制备
[1034] 从4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺(0.130g 0.38摩尔)和乙基异氰酸酯(260mg，10倍过量)出发，分离出白色固体状标题化合物。产量：38mg(25％)；
(M+H)＝414.4
[1035] 实施例13：3-{[4-(4-{[(4-氟苯基)氨基甲酰基]-氨基}苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯的制备
[1036] 步骤1：2，4-二氯-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪的制备：
[1037] 在-10℃下，向搅动着的氰尿酰氯(18.4g，10mmol)在丙酮(100ml)和碎冰(500g)的混合物中添加三乙胺(30.0g，过量)和吗啉(8.7g，10mmol)的的混合物。在添加后，将反应混合物在室温下搅拌1小时，并用50ml水稀释。将分离的白色固体过滤出来，并用水洗涤。将白色固体干燥并过滤。粗制产物被测是纯的，并被用于下一步，而无需纯化。产量：18g，76％；(M+H)236.4
[1038] 步骤2：3-(4-氯-6-吗啉-1，3，5-三嗪-2-2-基氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯的制备
[1039] 向搅动着的2，4-二氯-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪(2.35g，10mmol)在丙酮(50ml)和碎冰中的混合物中缓缓添加三乙胺和1-boc-3-(氨基)氮杂环丁烷(1.72g)的混合物。将将反应混合物在室温下搅拌6小时，并将分离的白色固体过滤出来。将产物干燥并用于下一步，而无需纯化。产量：3.0g(81％)；(M+H)373
[1040] 步骤3：3-4-(4-(4-氨基苯基)-6-吗啉-1，3，5-三嗪-2-基氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备.
[1041] 将3-(4-氯-6-吗啉-1，3，5-三嗪-2-基氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.1g、3.0摩尔)、催化量的四(三苯基膦)合钯(0)(70mg、0061摩尔)、碳酸钠溶液2M(3mL)、4-氨基苯基硼酸颇哪醇酯(0.97g，4.5摩尔)、DME(100mL)的混合物回流24小时。蒸发溶剂，然TM
后将残余物溶于二氯甲烷中，并通过Celite 过滤。将有机层用水(200mL)洗涤，并在硫酸镁上干燥。将该混合物过滤，并蒸发溶剂。残余物在硅胶柱上利用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作为洗脱液色谱分离，从而得到0.86g，(68％产量)的3-4-(4-(4-氨基苯基)-6-吗啉-1，
3，5-三嗪-2-基氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。(M+H)428
[1042] 步骤4：3-{[4-(4-{[(4-氟苯基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备
[1043] 将3-{[4-(4-氨基苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.23mmol)、4-氟苯基异氰酸酯(63mg，0.46mmol)和DMAP(5mg)的混合物在室温下搅拌24小时。结束后，将反应混合物浓缩，并通过Gilson HPLC纯化，其中使用ACN/水和TFA。白色固体；产量40mg(30％)；(M+H)565.6
[1044] 实施例：143-[(4-吗啉-4-基-6-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备
[1045] 标题化合物通过如下制备，由3-{[4-(4-氨基苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(140mg，0.32mmol)、苯基异氰酸酯(58mg，0.49mmol)和DMAP(5mg)开始，将其混合物在室温下搅拌24小时。结束后，将反应混合物浓缩，并通过Gilson HPLC纯化，其中使用ACN/水和TFA。白色固体；产量40mg(31％)；
(M+H)547.6
[1046] 实施例15：3-[(4-吗啉-4-基-6-{4-[(吡啶-3-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备
[1047] 标题化合物通过如下制备：由3-{[4-(4-氨基苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(140mg，0.32mmol)、3-吡啶基异氰酸酯(70mg，0.58mmol)和DMAP(5mg)开始，将其混合物在室温下搅拌24小时。结束后，将反应混合物浓缩，并通过Gilson HPLC纯化，其中使用ACN/水和TFA。白色固体；产量40mg(23％)；
(M+H)548.7.
[1048] 实施例16：3-{[4-(4-{[(4-甲基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备
[1049] 标题化合物通过如下制备：由3-{[4-(4-氨基苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(130mg，0.27mmol)、4-甲苯基异氰酸酯(40mg，0.30mmol)和DMAP(5mg)出发，将其混合物在室温下搅拌24小时。结束后，将反应混合物浓缩，并通过Gilson HPLC纯化，其中使用ACN/水和TFA。白色固体；产量85mg(47％)；
(M+H)561.6.
[1050] 实施例17：1-{4-[4-(氮杂环丁-3-基氨基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-苯基脲的制备
[1051] 在室温下，向搅动着的3-[(4-吗啉-4-基-6-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯30mg(0.055摩尔)在
DCM(20ml)中的溶液中添加TFA(1.5ml)，并搅拌24小时。结束后，将反应混合物浓缩，并通过Gilson HPLC纯化，其中使用ACN/水和TFA。产量：20(83％)；(M+H)447.
[1052] 实施例18：1-{4-[4-(氮杂环丁-3-基氨基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲的制备
[1053] 在室温下，向搅动着的3-[(4-吗啉-4-基-6-{4-[(吡啶-3-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯30mg(0.055摩尔)在
DCM(20ml)中的溶液中添加TFA(1.5ml)，并搅拌24小时。结束后，将反应混合物浓缩，并通过Gilson HPLC纯化，其中使用ACN/水和TFA。产量：21(83％)；(M+H)448.5.
[1054] 实施例19：1-{4-[4-(氮杂环丁-3-基氨基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-(4-氟苯基)脲的制备
[1055] 在室温下，向搅动着的3-[(4-吗啉-4-基-6-{4-[(4-氟-苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯30mg(0.053摩尔)在
DCM(20ml)中的溶液中添加TFA(1.5ml)，并搅拌24小时。结束后，将反应混合物浓缩，并通过Gilson HPLC纯化，其中使用ACN/水和TFA。产量：20(83％)；(M+H)465.5.
[1056] 实施例20：1-{4-[4-(氮杂环丁-3-基氨基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-(4-甲基苯基)脲的制备
[1057] 在室温下，向搅动着的3-[(4-吗啉-4-基-6-{4-[(4-甲基-苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯130mg(0.23摩尔)
在DCM(20ml)中的溶液中添加TFA(1.5ml)，并搅动24小时。结束后，将反应混合物浓缩，并通过Gilson HPLC纯化，其中使用ACN/水和TFA。产量：40(37％)；(M+H)461.5.
[1058] 实施例21：3-[(4-吗啉-4-基-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备
[1059] 在0℃下，向搅动着的3-{[4-(4-氨基苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.47mmol)在DCM(100ml)中的混合物中缓缓添加三光气(300mg)和三乙胺(3ml)。将反应混合物搅拌15分钟，并添加4-氨基吡啶
(200mg.2.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，并浓缩。该混合物用冷水淬火，过滤分离出的固体，并将固体用水洗涤。干燥固体并通过Gilson HPLC对其纯进行化。产量
100mg(40％)；(M+H)548.6
[1060] 实施例22：1-{4-[4-(氮杂环丁-3-基氨基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲的制备
[1061] 在室温下，向搅动着的3-[(4-吗啉-4-基-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯40mg(0.073摩尔)在
DCM(20ml)中的溶液中添加TFA(1.5ml)，并搅动24小时。结束后，将反应混合物浓缩，并通过Gilson HPLC纯化，其中使用ACN/水和TFA。产量：26(81％)；(M+H)448.5.
[1062] 实施例23：1-{4-[4-吗啉-4-基-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-苯基脲的制备
[1063] 步骤1：3-(4-氯-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
[1064] 向搅动着的2，4-二氯-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪(1.5g，6.5mmol)的丙酮/碎冰悬浮液中添加8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(980mg，6.5mmol)和三乙胺(3ml)，并在室温下搅拌6小时。结束后，过滤分离的固体，并将其用水洗涤。粗产物被测足够纯用于进一步的转化。产量：2.0g(99％)；mp.118；(M+H)313.1
[1065] 步骤2：4-[4-吗啉-4-基-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯胺的制备
[1066] 将3-(4-氯-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(2.0g，6.4mmol)、催化量的四(三苯基膦)合钯(0)(100mg)、碳酸钠溶液2M(5mL)、4-氨基苯基硼酸颇哪醇酯(1.5g，6.43摩尔)、DME(200mL)的混合物回流24小时。蒸发溶剂，然TM后将残余物溶于二氯甲烷中，并通过Celite 过滤。将有机层用水(200mL)洗涤，并在硫酸镁上干燥。将该混合物过滤，并蒸发溶剂。残余物在硅胶柱上利用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作为洗脱液色谱分离，从而得到1.4g，(59％产量)的标题化合物。mp.154；(M+H)369.4.[1067] 步骤3：1-{4-[4-吗啉-4-基-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，
3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-苯基脲的制备
[1068] 标题化合物通过如下制备：由4-[4-吗啉-4-基-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯胺(120mg，0.32mmol)、苯基异氰酸酯(80mg，
0.67mmol)和DMAP(5mg)出发，将其混合物在室温下搅拌24小时。结束后，将反应混合
物浓缩，并通过Gilson HPLC纯化，其中使用ACN/水和TFA。白色固体；mp：242；产量
35mg(28％)；(M+H)488.56
[1069] 实施例24：1-(4-氟苯基)-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备
[1070] 标题化合物通过如下制备：由4-[4-吗啉-4-基-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯胺(100mg，0.27mmol)、4-氟苯基异氰酸酯
(50mg，0.36mmol)和DMAP(5mg)出发，将其混合物在室温下搅拌24小时。结束后，将反应混合物浓缩，并通过Gilson HPLC纯化，其中使用ACN/水和TFA。白色固体；mp：248；产量
86mg(86％)；(M+H)506.4
[1071] 实施例25：1-(4-甲基苯基)-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备
[1072] 标题化合物通过如下制备：由4-[4-吗啉-4-基-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯胺(100mg，0.27mmol)、4-甲苯基异氰酸酯
(60mg，0.45mmol)和DMAP(5mg)出发，将其混合物在室温下搅拌24小时。结束后，将反应混合物浓缩，并通过Gilson HPLC纯化，其中使用ACN/水和TFA。白色固体；mp：228；产量
80mg(80％)；(M+H)502.4
[1073] 遵循实施例25概括的过程，制备实施例26至32所述的化合物。
[1074] 实施例26：1-[4-(4，6-二-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-甲基脲(M+H)452.53
[1075] 实施例27：[4-(4，6-二-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酸2-羟基乙酯(M+H)483.54
[1076] 实施例28：1-[4-(4，6-二-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲(M+H)612.8
[1077] 实施例29：1-[4-(4，6-二-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-乙基脲(M+H)466.56
[1078] 实施例30：1-环丙基-3-[4-(4，6-二-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲(M+H)478.55
[1079] 实施例31：1-[4-(4，6-二-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲(M+H)515
[1080] 实施例32：1-[4-(4，6-二-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[4-(羟甲基)苯基]脲(M+H)544.6
[1081] 实施例33：4-[4-吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯胺的制备
[1082] 步骤1：4-(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)吗啉的合成
[1083] 在-78℃下，向氰尿酰氯(2.5g，13.5mmol)在CH2Cl2(150mL)中的溶液中滴加吗啉(1.14g，13.5mmol)，接着添加Et3N(3.0mL，21.5mmol)。将所得反应混合物在-78℃下搅拌20分钟，然后用CH2Cl2稀释。将有机相用水和盐水洗涤，并在MgSO4上干燥。
真空除去溶剂，从而得到白色晶体状标题化合物(3.027g，95％产量)。MS(ESI)m/z 235.1.
[1084] 步骤2：8-(4-氯-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3，2，1]辛烷的合成
[1085] 向4-(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)吗啉(2.34g，10mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中添加3-氧杂-8-氮杂双环[3，2，1]辛烷盐酸盐(1.645g，11mmol)和Et3N(4.2mL，30mmol)。将混合物在室温下搅拌整夜。将反应混合物用水和盐水洗涤，并在MgSO4上干燥。
真空除去溶剂，从而得到白色固体状标题化合物(3.0g，96％产量)。MS(ESI)m/z 312.1.[1086] 步骤3：4-[4-吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，
5-三嗪-2-基]苯胺的合成
[1087] 向10mL小瓶中添加8-(4-氯-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3，2，1]辛烷(311mg，1.0mmol)、4-氨基苯基硼酸颇哪醇酯(328mg，1.5mmol)、Pd(PPh3)4(58mg，5mol％)、1，2-二甲氧基乙烷(DME、2.5mL)和2M Na2CO3水溶液(1.5mL)。
将所得混合物在微波中130℃下加热30分钟。将反应混合物冷却至室温。将水相用EtOAc萃取，并将合并的有机相在(MgSO4)上干燥。在减压下除去溶剂，并将残余物进行HPLC分离，从而得到灰白色固体状标题化合物(280mg，76％产量)。MS(ESI)m/z369.2.
[1088] 实施例34：1-{4-[4-吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲的制备
[1089] 向4-[4-吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯胺(22mg，0.06mmol)在CHCl3(1mL)中的混合物中添加Et3N(25mL，0.18mmol)和三光气(18mg，0.06mmol)。将混合物在室温下搅拌15分钟，并添加4-氨基吡啶(17mg，
0.18mmol)。将混合物在室温下搅拌整夜。除去溶剂，并将残余物进行HPLC分离，从而得到灰白色固体状标题化合物(1TFA盐，8.8mg，24％产量)。MS(ESI)m/z 489.2.
[1090] 实 施 例35：4-[({4-[4-吗 啉-4- 基-6-(3- 氧 杂 -8-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺的制备
[1091] 遵循实施例34中所述的过程，4-[4-吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯胺(22mg，0.06mmol)、三光气(18mg，0.06mmol)和4-氨基苯甲酰胺(25mg，0.18mmol)的反应得到灰白色固体状标题化合物(10.6mg，33％产量)。MS(ESI)m/z 531.2.
[1092] 实施例36：1-{4-[4-吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲的制备
[1093] 遵循实施例34中所述的过程，4-[4-吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯胺(22mg，0.06mmol)、三光气(18mg，0.06mmol)和3-氨基吡啶(17mg，0.18mmol)的反应得到灰白色固体状标题化合物(1TFA盐，14.8mg，
41％产量)。MS(ESI)m/z 489.5.
[1094] 实施例37：1-(4-氟苯基)-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备
[1095] 遵循实施例34中所述的过程，4-[4-吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯胺(22mg，0.06mmol)、三光气(18mg，0.06mmol)和4-氟苯胺(20mg，0.18mmol)的反应得到灰白色固体状标题化合物(14.8mg，49％产量)。
MS(ESI)m/z 506.5.
[1096] 实施例38：1-[4-(羟甲基)苯基]-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备
[1097] 遵循实施例34中所述的过程，4-[4-吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯胺(22mg，0.06mmol)、三光气(18mg，0.06mmol)和4-氨基苄醇(22mg，0.18mmol)的反应得到灰白色固体状标题化合物(9.6mg，31％产
量)。MS(ESI)m/z 518.5.
[1098] 实施例39：1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备
[1099] 遵循实施例34中所述的过程，4-[4-吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯胺(22mg，0.06mmol)、三光气(18mg，0.06mmol)和4-氨基苯乙醇(24mg，0.18mmol)的反应得到灰白色固体状标题化合物(10.6mg，33％产量)。MS(ESI)m/z 532.5.
[1100] 实 施 例40：4-[({4-[4-吗 啉-4- 基-6-(3- 氧 杂 -8-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酸2-(二乙基氨基)乙酯的制备
[1101] 遵循实施例34中所述的过程，4-[4-吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯胺(22mg，0.06mmol)、三光气(18mg，0.06mmol)和普鲁卡因盐酸盐(50mg，0.18mmol)的反应得到灰白色固体状标题化合物(1TFA盐，
14.6mg，33％产量)。MS(ESI)m/z 613.6.
[1102] 实施例41：1-(4-甲基苯基)-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备
[1103] 遵循实施例34中所述的过程，4-[4-吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯胺(22mg，0.06mmol)、三光气(18mg，0.06mmol)和对-甲苯胺(20mg，0.18mmol)的反应得到灰白色固体状标题化合物(9.2mg，31％产量)。
MS(ESI)m/z 502.5.
[1104] 实施例42：1-(4-氰基苯基)-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备
[1105] 遵循实施例34中所述的过程，4-[4-吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯胺(22mg，0.06mmol)、三光气(18mg，0.06mmol)和4-氨基苄腈(21mg，0.18mmol)的反应得到灰白色固体状标题化合物(14.3mg，46％产量)。MS(ESI)m/z 513.5.
[1106] 实施例43：1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备
[1107] 遵循实施例34中所述的过程，4-[4-吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯胺(22mg，0.06mmol)、三光气(18mg，0.06mmol)和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(54mg，0.18mmol)的反应得到灰白色固体状标题化合物
(2TFA盐，3.2mg，7％产量)。MS(ESI)m/z 586.6.
[1108] 实施例44：1-异丙基-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备
[1109] 遵循实施例34中所述的过程，4-[4-吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯胺(22mg，0.06mmol)、三光气(18mg，0.06mmol)和异丙基胺(11mg，0.18mmol)的反应得到灰白色固体状标题化合物(13.6mg，50％产量)。
MS(ESI)m/z 454.5.
[1110] 实施例45：1-(2-羟基乙基)-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备
[1111] 遵循实施例34中所述的过程，4-[4-吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯胺(22mg，0.06mmol)、三光气(18mg，0.06mmol)和乙醇胺(11mg，0.18mmol)的反应得到灰白色固体状标题化合物(14.4mg，53％产量)。
MS(ESI)m/z 456.5.
[1112] 实施例46：1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-{4-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备，MS(ES+)513.62(M+H)+
[1113] 实施例47：1-{4-[4-吗啉-4-基-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲的制备，MS(ESI)m/z 489.3.
[1114] 实施例48：1-{4-[4-吗啉-4-基-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲的制备，mp 258℃；MS(ESI)m/z489.3.
[1115] 遵循实施例1，步骤3的过程，制备如下化合物。
[1116] 实施例49：1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-(2-甲基吡啶-4-基)脲MS(ESI)m/z 477.3.
[1117] 实施例50：1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[4-(2-羟基乙基)苯基]脲MS(ESI)m/z 506.4.
[1118] 实施例51：1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[4-(羟甲基)苯基]脲.
[1119] 实施例52：1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[4-(1-羟基乙基)苯基]脲MS(ESI)m/z 506.4.
[1120] 实施例53：1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲MS(ESI)m/z 530.2.
[1121] 实施例54：1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-(4-羟基苯基)脲MS(ESI)m/z 478.2.
[1122] 实施例55：1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲MS(ESI)m/z 530.5.
[1123] 实施例56：1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-{4-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基}脲MS(ESI)m/z 621.54.
[1124] 实施例57：1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[3-(1-羟基乙基)苯基]脲MS(ESI)m/z 506.3.
[1125] 实施例58：4-({[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸甲酯MS(ESI)m/z 520.3.
[1126] 实施例59：1-{4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲的制备
[1127] 步骤1：在室温下，向搅动着的NaH(50％460mg)在无水THF中的溶液中缓缓添加四氢-2H-吡喃-4-醇(1.02g，10mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，并缓缓添加2，4-二氯-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪(2.35g，10mmol)在THF(50ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌48小时，并用冰冷的水缓缓淬火。将混合物用CHCl3萃取，用水充分洗涤，并在无水MgSO4上干燥。将其过滤，浓缩，并将2-氯-4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1，3，5-三嗪通过硅胶柱色谱纯化，并采用40％乙酸乙酯∶己烷洗脱。产量：
1.5g，50％；白色固体；mp 91℃；MS(ESI)m/z 301.52
[1128] 步骤2：4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基]苯胺通过实施例1，步骤2中所述的过程制备。从2-氯-4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡
喃-4-基氧)-1，3，5-三嗪(1.5g，4.9mmol)出发，在利用硅胶柱色谱纯化、采用乙酸乙酯洗脱之后，分离出980mg(56％产量)的产物。Mp.188℃；MS(ESI)m/z 358.2.
[1129] 步 骤3：1-{4-[4-吗 啉-4-基 -6-(四 氢-2H-吡 喃-4-基 氧)-1，3，5- 三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲通过实施例1，步骤3中所述的过程制备。从4-[4-吗
啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基]苯胺(212mg.0.59mmol)出
发，分离出190mg(产量，67％)白色固体状最终产物。mp 238℃；MS(ESI)m/z 478.3.
[1130] 实施例60：1-{4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-苯基脲的制备
[1131] 1-{4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-苯基脲通过如下制备：使4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1，3，
5-三嗪-2-基]苯胺和相应的苯基异氰酸酯进行反应。产物通过Gilson，HPLC进行纯化。
MS(ESI)m/z 476.5.
[1132] 实施例61：1-{4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲的制备
[1133] 1-{4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲通过如下制备：使4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1，
3，5-三嗪-2-基]苯胺和相应的3-吡啶基异氰酸酯进行反应。产物通过Gilson，HPLC进行纯化。MS(ESI)m/z 477.53.
[1134] 实施例62：1-[4-(羟甲基)苯基]-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备
[1135] 1-[4-(羟甲基)苯基]-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲通过实施例1，步骤3的三光气步骤制备。产物通过Gilson，
HPLC纯化。MS(ESI)m/z 506.6.
[1136] 实施例63：1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备
[1137] 1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲通过实施例1，步骤3的三光气步骤制备。产物通过Gilson，
HPLC纯化。MS(ESI)m/z 491.5.
[1138] 实施例64：1-[2-(甲基氨基)乙基]-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备
[1139] 1-[2-(甲基氨基)乙基]-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲通过实施例1，步骤3的三光气步骤制备。产物通过Gilson，
HPLC纯化。MS(ESI)m/z 457.54.
[1140] 实施例65：1-(3-乙酰基苯基)-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备
[1141] 1-(3-乙酰基苯基)-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲通过如下制备：使4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基
氧)-1，3，5-三嗪-2-基]苯胺和相应的3-乙酰基异氰酸酯进行反应。产物通过Gilson，HPLC纯化。MS(ESI)m/z 518.58.
[1142] 实施例66：1-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备
[1143] 1-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲通过如下制备：使4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡
喃-4-基氧)-1，3，5-三嗪-2-基]苯胺和相应的4-(N，N-二甲基氨基)苯基异氰酸酯进
行反应。产物通过Gilson，HPLC纯化。MS(ESI)m/z 519.61.
[1144] 实施例67：4-[3-{4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基}脲基]苯甲酸的制备
[1145] 向搅动着的4-(3-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酸甲酯(1.4g，2.69mmol)、THF(10mL)，MeOH(5mL)和H2O(2.5mL)的混合物中添加LiOH.H2O(339mg，8.07mmol)，然后回流加热8小时、浓缩、加入H2O(5mL)、接着采用2N HCl酸化。过滤固体，并将其用H2O洗涤，干燥，从而得到棕褐色固体状产物(1.3g，96％产量)；
MS(ESI)m/z＝506.3
[1146] 实施例68：N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(3-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺的制备
[1147] 将4-[3-{4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基}脲基]苯甲酸(150mg；0.297mmol)、Hunig氏碱(303μL，1.782mmol)、HBTU(563mg，1.485mmol)在2mL的NMP中的溶液在室温下搅拌1小时，然后向其中添加N’，N’-二甲基乙烷-1，2-二胺(130μL，
1.188mmol)，接着搅拌整夜。添加CH2Cl2(40mL)，并用饱和的NaHCO3和H2O洗涤。浓缩，并通过硅胶色谱CH2Cl2∶MeOH∶7N NH3的MeOH溶液(10∶1∶0.22)纯化，从而得到白色
固体状产物(98mg，57％产量)；MS(ESI)m/z＝576.4.
[1148] 实施例68：N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(3-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺HCl盐的制备
[1149] 向N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(3-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺(72mg，0.125mmol)和MeOH(1mL)中添加4N HCl的二氧杂环己烷溶
液(1mL)，并搅拌3小时。过滤固体，并将其用醚洗涤，从而得到白色固体状产物(73mg，产量＝95％)；MS(ESI)m/z＝576.4.
[1150] 实施例69：1-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲盐酸盐的制备
[1151] 根据实施例68，向搅动着的4-(3-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酸(150mg；0.297mmol)、Hunig氏碱(303μL，1.782mmol)、HBTU(563mg，1.485mmol)在2mL的NMP中的溶液中添加与其反应的1-甲基哌嗪(132μL，1.188mmol)，从而得到白色固体状1-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲(95mg，54％产量)；MS(ESI)m/z＝588.4.
[1152] 向1-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲(70mg，0.119mmol)和MeOH(1mL)中添加4N HCl的二氧杂环己烷溶液(1mL)，搅拌3小时。过滤固体，并将其用醚洗涤，从而得到白色固体状产物(74mg，产量＝100％)。
[1153] 实施例70：4-(3-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)-N-甲基苯甲酰胺的制备
[1154] 根据实施例68，向搅动着的4-(3-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酸(150mg；0.297mmol)、Hunig氏碱(303μL，1.782mmol)、HBTU(563mg，1.485mmol)在2mL的NMP中的溶液中添加与其反应的甲基胺(594μL，2M溶液，在THF中)，从而得到白色固体状产物(118mg，77％产量)；MS(ESI)m/z＝519.3。
[1155] 实施例71：N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(3-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐的制备
[1156] 根据实施例68，向搅动着的4-(3-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酸(150mg；0.297mmol)、Hunig氏碱(303μL，1.782mmol)、HBTU(563mg，1.485mmol)在2mL的NMP中的溶液添加与其反应的N1，N1，N2-三甲基乙烷-1，2-二胺
(154μL，1.188mmol)，从而得到白色固体状N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(3-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)-N-甲基苯甲酰胺(88mg，50％产量)；MS(ESI)m/z＝590.2。
[1157] 向N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(3-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)-N-甲基苯甲酰胺(55mg，0.127mmol)和MeOH(1mL)中添加4NHCl的二氧杂环己烷溶液(1mL)，并搅拌3小时。过滤固体，并将其用醚洗涤，从而得到白色固体状产物(70mg，产量＝88％)。
[1158] 实施例72：1-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-吗啉代哌啶-1-羰基)苯基)脲的制备
[1159] 根据实施例68，向搅动着的4-(3-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酸(50mg；0.099mmol)、Hunig氏碱(103μL，0.594mmol)、HBTU(188mg，0.495mmol)在1mL的NMP的溶液中添加与其反应的4-(哌啶-4-基)吗啉(67mg，
0.396mmol)。蒸发溶剂，并用HPLC纯化，从而得到产物(40.1mg，62％产量)；MS(ESI)m/z＝
658.7。
[1160] 实施例73：4-(3-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)-N-(奎宁环-3-基)苯甲酰胺的制备
[1161] 根据实施例68，向4-(3-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酸(50mg；0.099mmol)、Hunig氏碱(103μL，0.594mmol)、HBTU(188mg，0.495mmol)在2mL的NMP中的溶液中添加与其反应的奎宁环-3-胺(79mg，0.396mmol)。蒸发溶剂，并通过HPLC纯化，从而得到产物(24.3mg，40％产量)；MS(ESI)m/z＝614.7。
[1162] 实施例74：1-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)脲的制备
[1163] 根据实施例68，向4-(3-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酸(50mg；0.099mmol)、Hunig氏碱(103μL，0.594mmol)、HBTU(188mg，0.495mmol)在2mL的NMP中的溶液中添加与其反应的4-[1-吡咯烷基]哌啶(61mg，0.396mmol)。蒸发溶剂，并通过HPLC纯化，从而得到白色固体状产物(37mg，58％产量)；MS(ESI)m/z＝642.7。
[1164] 实施例75：1-(4-(1，4′-bi哌啶-1′-羰基)苯基)-3-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲的制备
[1165] 根据实施例68，向4-(3-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酸(50mg；0.099mmol)、Hunig氏碱(103μL，0.594mmol)、HBTU(188mg，0.495mmol)在2mL的NMP中的溶液中添加与其反应的1，4′-联哌啶(67mg，0.396mmol)。蒸发溶剂，并通过HPLC纯化，从而得到白色固体状产物(39mg，60％产量)；MS(ESI)m/z＝656.8。
[1166] 实施例76：1-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲的制备
[1167] 根据实施例68，向4-(3-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酸(50mg；0.099mmol)、Hunig氏碱(103μL，0.594mmol)、HBTU(188mg，0.495mmol)在2mL的NMP中的溶液中添加与其反应的N，N-二甲基哌啶-4-胺(51mg，0.396mmol)。蒸发溶剂，并通过HPLC纯化，从而得到产物(30.6mg，52％产量)；MS(ESI)m/z＝616.7。
[1168] 实施例77：1-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)脲的制备
[1169] 根据实施例68，向4-(3-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酸(50mg；0.099mmol)、Hunig氏碱(103μL，0.594mmol)、HBTU(188mg，0.495mmol)在2mL的NMP中的溶液中添加与其反应的哌嗪(34mg，0.396mmol)。蒸发溶剂，并通过HPLC纯化，从而得到产物(17.2mg，30％产量)；MS(ESI)m/z＝573.6。
[1170] 实施例78：1-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)苯基)脲的制备
[1171] 根据实施例68，向4-(3-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酸(50mg；0.099mmol)、Hunig氏碱(103μL，0.594mmol)、HBTU(188mg，0.495mmol)在2mL的NMP中的溶液中添加与其反应的吡啶-2-基甲胺(43mg，0.396mmol)。蒸发溶剂，并通过HPLC纯化，从而得到产物(9mg，15％产量)；MS(ESI)m/z＝596.6。
[1172] 3-(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
[1173] 在0℃下，通过滴加漏斗向氰尿酰氯(2.00g，10.85摩尔)在丙酮(20mL)和水(10mL)中的溶液中添加8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(1.46g，9.76摩尔)在
饱和NaHCO3水溶液(25mL)和丙酮(25mL)中的溶液，耗时15分钟。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后过滤收集白色沉淀物。将沉淀物用水(25mL)洗涤，并干燥。将粗产物通过柱色谱(30∶70乙酸乙酯∶己烷)纯化，从而得到白色固体状3-(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(1.55g)。
[1174] 制备3-(4-氯-6-(取代氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的过程：
[1175] 向3-(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.085g，0.33摩尔)和Na2CO3(0.041g，0.39摩尔)在丙酮(1mL)和水(1mL)中的溶液中
添加所需胺(0.36摩尔)。将溶液加热至55℃，并搅拌2小时，然后浓缩得到粗制氨基-三嗪，该产物直接使用无需纯化。
[1176] 遵循这个过程，制备如下化合物。
[1177] 3-(4-氯-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷：
[1178] (310.3，M+H)
[1179] 3-(4-氯-6-(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷
[1180] (296.3，M+H)
[1181] 2-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-1，3，5-三嗪-2-基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯
[1182] (385.3，M+H)
[1183] 2-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-1，3，5-三嗪-2-基氨基)乙醇
[1184] (286.3，M+H)
[1185] 4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-N-苯基-1，3，5-三嗪-2-胺
[1186] (318.3，M+H)
[1187] 4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-N-环己基-1，3，5-三嗪-2-胺[1188] (324.3，M+H)
[1189] 3-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-1，3，5-三嗪-2-基氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯
[1190] (397.3，M+H)
[1191] 制备4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(取代氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺的方法
[1192] 将在微波小瓶中的双-氨基三嗪氯化物(0.33摩尔)在甲苯(2mL)、乙醇(2mL)、和2M Na2CO3水溶液(0.700mL)中的悬浮液用N2冲洗5分钟。添加Pd(PPh3)4(0.021mg，0.018摩尔)和4-氨基苯基硼酸颇哪醇酯(0.094mg，0.43摩尔)，然后密封小瓶，并将其加TM
热至110℃1小时。将混合物冷却，并过滤通过Celite 。将
滤饼用乙酸乙酯洗涤，将滤液用盐水洗涤、干燥、并浓缩。将粗料通过HPLC(Waters系统，5-70％CH3CN在H2O中w/0.05％NH4OH)纯化，从而得到经芳基取代的三嗪化合物。遵循该过程，制备如下化合物。
[1193] 4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺
[1194] (367.4，M+H)
[1195] 4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺
[1196] (353.3，M+H)
[1197] 2-(4-(4-氨基苯基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基氨基)乙醇；(343.3，M+H)
[1198] 4-(4-氨基苯基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-N-苯基-1，3，5-三嗪-2-胺；(375.3，M+H)
[1199] 4-(4-氨基苯基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-N-环己基-1，3，5-三嗪-2-胺；(381.4，M+H)
[1200] 3-(4-(4-氨基苯基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯；(454.4，M+H)。
[1201] 制备1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(取代氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲的过程：
[1202] 准备三光气(0.034mgs，0.114摩尔)在CH2Cl2(1mL)中的溶液。添加所需三嗪苯胺衍生物(0.23摩尔)在CH2Cl2(1mL)和三乙胺(0.095mL，0.68摩尔)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌15分钟。然后，添加4-氨基吡啶(0.043mg，0.46摩尔)在THF(1mL)中的溶液，并将溶液在室温下搅拌3小时，接着浓缩并通过HPLC(Waters系统，5-70％CH3CN在H2O中w/0.05％NH4OH)纯化，从而得到1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]
辛-3-基)-6-(取代氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲衍生物。根
据这个过程制备如下化合物：
[1203] 实 施 例 79：1-(4-(4-(8- 氧 杂-3-氮 杂 双 环[3.2.1] 辛-3- 基)-6-( 哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲的制备；487.2，M+H。
[1204] 实施例80：1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲的制备；474.2，M+H。
[1205] 实施例81：1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[4-(1-羟基乙基)苯基]脲的制备
[1206] 在0℃下，向搅动着的4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺(0.140，0.40摩尔)在二氯甲烷中的混合物中添加三光气(0.25，0.84摩尔)和Et3N(3mL)。将反
应混合物在0℃下搅拌20分钟。然后向混合物中添加1-(4-氨基苯基)乙醇(0.10g，0.73摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。除去溶剂。将残余物溶于DMSO中，并置于利用乙腈缓冲TFA的HPLC中，从而得到48mg(24％)的[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三
嗪-2-基)苯基]-3-[4-(1-羟基乙基)苯基]脲。M+H 506.4。
[1207] 实施例82：1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-(2-甲基吡啶-4-基)脲的制备
[1208] 从4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺(0.140、0.40摩尔)和2-甲基-4-氨基吡啶(80mg，0.73mmol)出发，并遵循实施例81中概述的过程，通过HPLC纯化分离出1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-(2-甲基吡啶-4-基)脲。产量：60mg，27％；MS(ESI)m/z＝477.3。
[1209] 实施例83：1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[4-(羟甲基)苯基]脲的制备
[1210] 从4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺(0.140、0.40摩尔)和4-氨基苯基甲醇(100mg，0.81mmol)出发，并遵循实施例81中描述的过程，通过HPLC纯化分离出1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[4-(羟甲基)-苯基]脲。产量：58mg，26％；MS(ESI)m/z＝492.3。
[1211] 实施例84：1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[4-羟基苯基]脲的制备
[1212] 从4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺(0.140、0.40摩尔)和4-氨基苯酚(89mg，0.81mmol)出发，并遵循实施例81中概述的过程，通过HPLC纯化分离出
1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[4-羟基苯基]脲。产量：62mg，
16％；MS(ESI)m/z＝478.2。
[1213] 实施例85：1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲的制备
[1214] 从4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺(0.140、0.40摩尔)和4-三氟甲基苯胺(100mg，0.62mmol)出发，并遵循实施例81中概述的过程，通过HPLC纯化分离出1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲。产量：25mg，13％；MS(ESI)m/z＝430.2。
[1215] 实施例86：1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-{4-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基}脲的制备
[1216] 从4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺(0.140、0.40摩尔)和4-三氟甲基苯胺(140mg，0.40mmol)出发，并遵循实施例81中概述的过程，通过HPLC纯化分离出1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-{4-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基}脲。产量：40mg，16％；MS(ESI)m/z＝628.3。
[1217] 实施例87：1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲的制备
[1218] 从4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺(0.160、0.47摩尔)和2-氨基-5-三氟苯基吡啶(100mg，0.61mmol)出发，并遵循实施例81中概述的过程，通过HPLC纯化分离出1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲。产量：10mg，4.1％；MS(ESI)m/z＝531.3。
[1219] 实施例88：1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[3-(1-羟基乙基)苯基]脲的制备
[1220] 从4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺(0.160、0.47摩尔)和1-(3-氨基苯基)乙醇(100mg，0.73摩尔)出发，并遵循实施例81中概述的过程，通过HPLC纯化分离出1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[3-(1-羟基乙基)
苯基]脲。产量：10mg，4.1％；MS(ESI)m/z＝531.3。
[1221] 实施例89：1-(4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲的制备
[1222] 步骤1：2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪的制备：
[1223] 以滴加方式，向搅动着的1，3，5-三嗪的二氯单吗啉代衍生物(2.0g，8.5摩尔)在二氯甲烷200mL中添加3S-3-甲基吗啉(0.85g，8.5摩尔)和2当量的三乙胺1.7mL。添加后，将反应混合物在室温下搅拌3小时，并用水淬火。将水层用水充分洗涤，在无水MgSO4上干燥，并过滤。蒸发溶剂，将所得残余物采用二乙醚/己烷(1∶1)
粉碎，并过滤。使用该固体，而无需进一步纯化。(1.0g，40％产量).M+H 357.3.
[1224] 步骤2：4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯胺的制备：
[1225] 将2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪(1.26，4.2mmol)、碳酸钠溶液(2M、2mL)、四(三苯基膦)合钯70mg(催化量)和4-氨基苯基硼酸颇哪酯(1.37g，6.3摩尔)在DME(100mL)中的混合物加热回流2小时。蒸发溶剂，然后将TM
残余物再次溶解于二氯甲烷中，并过滤通过Celite 。蒸发溶剂，然后将残余物在首先采用
26/4己烷/乙酸乙酯、然后增加至1/1己烷/乙酸乙酯洗脱的硅胶上进行色谱分离，从而得到1.0的4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯胺
(71％产量)；M+H 357.2。
[1226] 步骤3：1-(4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲的制备：
[1227] 从4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯胺(0.160，0.44摩尔)和4-氨基吡啶(100mg，1.06摩尔)出发，并遵循实施例81中概述的过程，通过HPLC纯化分离出1-(4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲。产量：125mg，60％；MS(ESI)m/z 477.3
[1228] 实 施 例 90：1-[4-(2- 羟 基 乙 基 ) 苯 基 ]-3-(4-{4-[(3S)-3- 甲 基 吗啉-4-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)脲的制备
[1229] 从4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯胺(0.160，0.44摩尔)和4-(1-羟基乙基)苯胺(137mg，1摩尔)出发，并遵循实施例81中
概述的过程，通过HPLC纯化分离出1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-(4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)脲。产量：125mg，60％；MS(ESI)m/z 519.6
[1230] 实施例91：1-[4-(2-羟甲基1)苯基]-3-(4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)脲的制备
[1231] 从4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯胺(0.160，0.44摩尔)和4-氨基苯基甲醇(0.10g、0.81摩尔)出发，并遵循实施例81中
概述的过程，通过HPLC纯化分离出1-[4-(2-羟甲基1)苯基]-3-(4-{4-[(3S)-3-甲基吗
啉-4-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)脲。产量：55mg，16％；MS(ESI)m/z 506.3
[1232] 实施例92：1-(4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)脲的制备
[1233] 从4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯胺(0.160，0.44摩尔)和2-甲基-4-氨基吡啶(0.10g、0.92摩尔)出发，并遵循实施例81中概述的过程，通过HPLC纯化分离出1-(4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉-4-基-1，
3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)脲。产量：75mg，36％；MS(ESI)m/z 491.3[1234] 实 施 例 93：1-[4-(1- 羟 基 乙 基 ) 苯 基 ]-3-(4-{4-[(3S)-3- 甲 基 吗啉-4-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)脲的制备
[1235] 从4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯胺(0.160，0.44摩尔)和1-(4-氨基苯基)乙醇(126mg，0.92摩尔)出发，并遵循实施例81
中概述的过程，通过HPLC纯化分离出1-[4-(1-羟基乙基)苯基]-3-(4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)脲。MS(ESI)m/z 519.6
[1236] 实施例94：1-[4-(4-异丙氧基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲的制备
[1237] 步骤1：在-78℃下，向搅动着的异丙醇(250mg，4.1mmol)在无水THF(50ml)中的溶液中缓缓添加正丁基锂(2.6mL，1.6mol溶液)。将反应混合物搅拌30分钟，并向该溶液中添加2，4-二氯-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪(1.00g，4.25mmol)在THF中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌24小时，并用水淬火，用DCM萃取。所得粗产物用于下一步，无需纯化。
[1238] 步骤2：将(粗制)4-(氯-6-异丙氧基-1，2，3-三嗪-2-基)吗啉(2.91g，11.27mmol)、4-氨基-苯基硼酸颇哪醇酯(3.59g，16.4摩尔)、四(三苯基膦)合钯(120mg催化量)和碳酸钠溶液(2M，2mL)在DME(100mL)中回流24小时。除去溶剂，然后将残余
TM
物再次溶于二氯甲烷中，并过滤通过Celite 。蒸发溶剂，然后将残余物在首先采用26/4己烷/乙酸乙酯、然后增加至1/1己烷/乙酸乙酯洗脱的硅胶上进行色谱分离，从而得到
0.65g(产量18％)的4-(4-异丙氧基-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺。M+H 316.3
[1239] 步骤3：从4-(4-异丙氧基-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺(0.140，0.44摩尔)和4-氨基吡啶(100mg、1.06摩尔)出发，并遵循实施例81中概述的过程，通过HPLC纯化分离出1-[4-(4-异丙氧基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲。产量：15mg，7.8％；MS(ESI)m/z＝436.3
[1240] 实施例95：甲基4-({[4-(4-异丙氧基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸酯的制备
[1241] 将4-(4-异丙氧基-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺(1.3g，4.1mmol)、三乙胺(2ml)和4-羧甲氧基(carbomethoxy)-苯基异氰酸酯(1451mg，8.2mmol)的混合物搅拌48小时，然后用水淬火并充分洗涤。干燥有机层，并过滤。对其浓缩，并采用开始用10％乙酸乙酯∶己烷、稍后用40％乙酸乙酯∶己烷洗脱的柱色谱纯化。白色固体：600mg，30％；
MS(ESI)m/z492.5.
[1242] 实施例96：1-[4-(4-异丙 氧基-6-吗 啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基) 苯基]-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲的制备
[1243] 从4-({[4-(4-异丙氧基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸甲酯(160mg，0.33mmol)和4-甲基哌嗪出发，并遵循实验71中概述的过程，分离出80mg(44％产量)的白色固体状标题化合物。MS(ESI)m/z 281.2.
[1244] 实施例97：4-({[4-(4-异丙氧基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺的制备
[1245] 从4-({[4-(4-异丙氧基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸甲酯(200mg，0.42mmol)和4-氨基-1-甲基哌啶出发，并遵循实验71中
概述的过程，分离出65mg(27％产量)的白色固体状标题化合物。MS(ESI)m/z 574.68.
[1246] 实施例98：1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲的制备
[1247] 从4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺(140mg 0.40摩尔)和4-氨基-1-甲基哌啶(70mg，0.62mmol)出发，并遵循实施例1、步骤3中概述的过程，分离出
20mg(10％产量)的白色固体状标题化合物。MS(ESI)m/z＝483.4
[1248] 实施例99：1-(4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲的制备
[1249] 从4-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯胺(0.140、0.39摩尔)和4-氨基-1-甲基哌啶(70mg，0.62mmol)出发，并遵循实施例81中概述的过程，制备并通过HPLC纯化标题化合物。产量：120mg，40％；497.4
[1250] 实施例100：1-{4-[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基]-苯基}-3-吡啶-4-基-脲的制备
[1251] 步骤1：2-氯-4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪的制备：
[1252] 在装有氮气的三口烧瓶中，将2，4-二氯-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪(610mg，2.6mmol)、三丁基二氢吡喃基锡烷(1.45g，3.89mmoL，1.5eq)和(Ph3P)2PdCl2(150mg，
0.21mmoL，0.1eq)溶于无水二氧杂环己烷(5ml)中。在搅拌下，将反应混合物加热至90℃，
16小时。为了纯化，将硅胶(10g)加入混合物中，并除去溶剂以使产物
吸附到硅胶上。将硅胶塞置于柱子上，并采用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)对混合物进行快速色谱分离，从而得到灰白色固体状产物(345mg＝47％产量)；MS(ESI)m/z 281。
[1253] 步 骤2：4-[4-(3，6-二 氢-2H- 吡 喃 -4-基 )-6-吗 啉 -4-基 -[1，3，5] 三嗪-2-基]-苯基胺的制备：
[1254] 向微波加工管中添加二甲氧基乙烷(4mL)、Na2CO3水溶液(2摩尔)(1mL，2mmoL，2eq)、(Ph3P)4Pd(101mg，0.088mmol)、4-苯胺基硼酸或酯(581mg，2.65mmoL，1.5eq)和
2-氯-4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪(500mg，1.76mmol)，然后密封容器。将混合物加热至140℃，60分钟。蒸发溶剂，然后将粗制化合物通过硅胶色谱利用CH2Cl2/乙酸乙酯(10∶1)、稍后利用CH2Cl2/MeOH/NH3(20∶1∶0.1)洗脱，从而得到灰白色固体状产物(520mg，87％产量)；MS(ESI)m/z 340.2。
[1255] 步骤3：1-{4-[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基]-苯基}-3-吡啶-4-基-脲的制备：
[1256] 在25℃下，向搅动着的三光气(140mg，0.47mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液中添加4-[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基]-苯基胺(200mg，0.59mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，添加4-氨基吡啶(166mg，1.77mmol)和NEt3(814μL，5.89mmol)，然后将反应混合物搅拌另外1小时。蒸发溶剂，然后将粗制混合物通过半制备HPLC(TFA方法)纯化，从而得到1-{4-[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-吗
啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基]-苯基}-3-吡啶-4-基-脲(75mg，22％产量)；MS(ESI)
m/z 460。
[1257] 实 施 例101：1-{4-[4- 吗 啉 -4-基-6-( 四 氢- 吡 喃 -4-基)-[1，3，5] 三嗪-2-基]-苯基}-3-吡啶-4-基-脲的制备
[1258] 将 1-{4-[4-(3，6- 二 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-6- 吗 啉 -4- 基 -[1，3，5] 三嗪-2-基]-苯基}-3-吡啶-4-基-脲(130mg，0.28mmol)和Pd-C(10％，湿的)(113mg)悬浮于甲醇/THF/CH2Cl2(4∶1∶1)(30mL)中，并氢化(在1atm压力下)3小时。完成后，
TM
通过在Celite 上过滤除去催化剂，并真空除去溶剂，从而得到粗产物，该产物通过半制备HPLC(TFA方法)纯化，从而得到(32mg＝20％产量)的1-{4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-吡
喃-4-基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-苯基}-3-吡啶-4-基-脲；MS(ESI)m/z 462。
[1259] 实施例102：1-{4-[4-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基]-苯基}-3-吡啶-4-基-脲的制备
[1260] 步骤1：3-(4-氯-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基氧)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷的制备：
[1261] 在安装有搅拌棒、在N2气氛下的三口烧瓶中，将托品碱(1g，4.24mmol)悬浮在(无水)THF(15mL)中。将混合物冷却至-78℃，并滴加BuLi(2M in THF)(5.53mL，1.2eq)，然后在30分钟内将混合物温热至25℃。向反应混合物中添加2，4-二氯-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪(996mg，4.24摩尔)，并搅拌整夜。为了后处理，添加醚(100mL)。将有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，并在MgSO4上干燥、过滤，真空除去溶剂，从而得到无色油。通过快速色谱采用CH2Cl2/MeOH/NH3(15∶1∶0.1)洗脱进行进一步纯化，从而得到白色固体状产物(600mg，42％产量)；MS(ESI)m/z 340
[1262] 步骤2：4-[4-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基]-苯基胺的制备：
[1263] 向微波加工管中添加二甲氧基乙烷(4mL)、Na2CO3水溶液(2摩尔)(1mL，2mmoL，2eq)、(Ph3P)4Pd(85mg，0.074mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基胺(482mg，2.21mmoL，1.5eq)和3-(4-氯-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三
嗪-2-基氧)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷(500mg，1.47mmol)，然后密封容器。将混合物加热至140℃，60分钟。蒸馏溶剂，然后将粗制化合物通过先采用CH2Cl2/乙酸乙酯(10∶1)、稍后采用CH2Cl2/MeOH/NH3(10∶1∶0.1)洗脱的硅胶色谱进行纯化，从而得到灰白色固体状产物(300mg，51％产量)；MS(ESI)m/z 369。
[1264] 步 骤3：1-{4-[4-(8-甲 基-8- 氮 杂- 双 环 [3.2.1]辛 -3-基 氧)-6- 吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基]-苯基}-3-吡啶-4-基-脲的制备：
[1265] 在25℃下，向搅动着的三光气(60mg，0.20mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加4-[4-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基]-苯基胺(100mg，0.25mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，并添加4-氨基吡
啶(70mg，0.75mmol)和NEt3(346μL，2.5mmol)，然后将反应混合物搅拌另外1小时。除去溶剂，然后将粗制混合物通过半制备HPLC(NH3-方法)纯化，从而得到1-{4-[4-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基]-苯基}-3-吡
啶-4-基-脲(28mg，22％产量)；MS(ESI)m/z 517。
[1266] 实施例103：4-(3-{4-[4-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基]-苯基}-脲基)-苯甲酰胺的制备
[1267] 在25℃下，向搅动着的三光气(120mg，0.40mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加4-[4-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三
嗪-2-基]-苯基胺(200mg，0.5mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，并添加4-氨基苯甲
酰胺(204mg，1.5mmol)和NEt3(692μL，5mmol)，然后将反应混合物搅拌另外1小时。除去溶剂，然后将粗制混合物通过半制备HPLC(NH3-方法)纯化，从而得到4-(3-{4-[4-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基]-苯基}-脲
基)-苯甲酰胺(42mg，15％产量)MS(ESI)m/z 559。
[1268] 实施例104：3-({4-吗啉-4-基-6-[4-(3-吡啶-4-基-脲基)-苯基]-[1，3，5]三嗪-2-基氨基}-甲基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备
[1269] 步骤1：3-[(4-氯-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基)-甲基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备：
[1270] 在0℃下，向3-氨基甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯HCl盐(945mg，4.24mmol)和NEt3(856mg，8.48mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加2，4-二氯-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪(996mg，4.24mmol)在0℃的悬浮液。将反应混合物在0℃下搅拌另外1小时，然后温热至20℃，并搅拌1至4小时以促进反应完成。将硅胶(20g)加入反应混合物中，并除去溶剂以使产物吸附到硅胶上。将硅胶塞置于柱子顶部，从而采用CH2Cl2/MeOH/NH3(20∶1∶01)洗脱液通过快速色谱纯化。在使产物级分成为整体并蒸发溶剂后，得到黄色固体状产物(750mg，46％产量)；MS(ESI)m/z 385。
[1271] 步骤2：3-{[4-(4-氨基-苯基)-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-甲基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备：
[1272] 向微波加工管中添加二甲氧基乙烷(15mL)、Na2CO3水溶液(2摩尔)(4mL，8mmoL，2eq)、(Ph3P)4Pd(317mg，0.55mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基胺(1.81g，8.30mmoL，1.5eq)和3-[(4-氯-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三
嗪-2-基氨基)-甲基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.3g，5.53mmol)，然后密封容器。将混合物加热至140℃，60分钟。蒸馏溶剂，然后将粗制化合物通过先采用CH2Cl2/乙酸乙酯(10∶1)、稍后采用CH2Cl2/MeOH/NH3(15∶1∶0.1)洗脱的硅胶色谱进行纯化，从而得到灰白色固体状产物(1.3g，53％产量)。
[1273] MS(ESI)m/z＝442
[1274] 步骤3：3-({4-吗啉-4-基-6-[4-(3-吡啶-4-基-脲基)-苯基]-[1，3，5]三嗪-2-基氨基}-甲基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备
[1275] 在25℃下，向搅动着的三光气(269mg，0.90mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加3-{[4-(4-氨基-苯基)-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-甲基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.13mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，并添加4-氨基吡啶(319mg，3.39mmol)和NEt3(1.56mL，11.3mmol)，然后将反应混合物搅拌另外1小时。在旋转
蒸发器上除去溶剂，然后将粗制产物通过半制备HPLC(TFA-方法)进行纯化，从而得到
3-({4-吗啉-4-基-6-[4-(3-吡啶-4-基-脲基)-苯基]-[1，3，5]三嗪-2-基氨基}-甲
基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(150mg，16％产量)；MS(ESI)m/z 562。
[1276] 实施例105：1-(4-{4-[(氮杂环丁-3-基甲基)-氨基]-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基}-苯基)-3-吡啶-4-基-脲的制备
[1277] 将3-({4-吗啉-4-基-6-[4-(3-吡啶-4-基-脲基)-苯基]-[1，3，5]三嗪-2-基氨基}-甲基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.18mmol)溶解在CH2Cl2(1mL)中，并添加TFA(1mL)。将其在25℃下搅拌16小时，然后在减压下出去溶剂，接着将残余物用乙腈/MeOH(1∶1)(2mL)进行处理，从而得到白色固体，该固体通过过滤收集，从而得到双-TFA盐形式的产物(59mg，46％产量)。MS(ESI)m/z 462.
[1278] 实施例106：4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-(3-吡啶-4-基脲基)苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[1279] 根据 D.W.P.M.和Lowe，C.R.的Eur.J.Org.Chem.2001、2825-2839制备4-(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
[1280] 步骤1：4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-1，3，5-三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的制备：
[1281] 向8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(0.49g，3.3mmol)在水(18mL)中的溶液中添加4-(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g，3.0mmol)在丙酮(约10mL)中的悬浮液。对悬浮液进行
磁性搅拌，同时一次性添加固体碳酸钠(0.70g，
6.6mmol)。将混合物搅拌2小时，同时在70-75℃的油浴中进行加热。在使混合物冷却至室温后，通过过滤取出标题化合物，将其用水洗涤，并在真空下干燥。
[1282] MS(ES+)411.0、412.3(M+H)+
[1283] 步骤2：4-(4-(4-氨基苯基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备：
[1284] 将4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-1，3，5-三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.4mmol)、4-氨基苯基硼酸颇哪醇酯(0.69g，3.2mmol)、和四(三苯基膦)合钯(0.28g，0.24mmol)在2M碳酸钠水溶液(3mL)和1∶1乙醇/甲苯(12mL)
中的悬浮液在微波、120℃下照射1小时。冷却后，将两相混合物用乙酸乙酯萃取两次。将萃取物用饱和
氯化钠水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥、过滤、并在减压下浓缩至干燥，从而得到标题化合物。
[1285] MS(ES+)468.1(M+H)+
[1286] 步骤3：4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-(3-吡啶-4-基脲基)苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备：
[1287] 将粗制4-(4-(4-氨基苯基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(约1.4mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，然后顺序采
用三光气(0.30g，1.0mmol)和三乙胺(2mL)进行处理。5分钟后，将混合物用4-氨基吡啶(0.53g，5.6mmol)在四氢呋喃中的溶液进行处理。将混合物在减压下浓缩，从而得到粗制
4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-(3-吡啶-4-基脲基)苯基)-1，3，
5-三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，该化合物的样品通过反相HPLC纯化，从而得到醇标题化合物。
[1288] MS(ES+)588.2(M+H)+
[1289] 实 施 例107：1-(4-(4-(8-氧 杂-3- 氮 杂 双 环[3.2.1]辛 -3-基)-6-( 哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲的制备
[1290] 将粗制4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-(3-吡啶-4-基脲基)苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(约1.4mmol)溶解在二氯甲烷
(20mL)中，并用三氟乙酸(5mL)进行处理。将混合物在减压下浓缩。向残余物中添加二乙醚，从而得到白色二-TFA盐形式的标题化合物，该化合物通过过滤收集，并在中央真空系统(house vacuum)下干燥；MS(ES+)488.1(M+H)+
[1291] 实施例108：1-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲的制备
[1292] 将在1∶1 98％甲酸和37％福尔马林(4mL)中的1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)
脲·2TFA(115mg)在75℃下加热90分钟，然后浓缩至干燥，并在HPLC上纯化，从而得到其二-TFA盐形式的标题化合物；MS(ES+)502.3(M+H)+
[1293] 实施例109：1-{4-[4-(4-苄基哌嗪-1-基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲的制备
[1294] 将在二氯甲烷(4mL)和三乙胺(0.10mL)中的1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)
脲·2TFA(130mg)先后用
苯甲醛(0.10mL)和三乙氧基硼氢化钠(80mg)进行处理。将
混合物浓缩至干燥，并在HPLC上纯化，从而得到其二-TFA盐形式的标题化合物；
MS(ES+)578.3(M+H)+。
[1295] 实施例110：1-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲的制备
[1296] 将在二氯甲烷(4mL)和三乙胺(0.12mL)中的1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)
脲·2TFA(150mg)先后用3-吡啶甲醛(0.1mL)和三乙酰氧硼氢化钠(80mg)进行处理。
将混合物浓缩至干燥，并在HPLC上进行纯化，从而得到其三-TFA盐形式的标题化合物；
MS(ES+)579.3(M+H)+
[1297] 实施例111：1-{4-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲的制备
[1298] 将在二氯甲烷(4mL)和三乙胺(1mL)中的1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲·2TFA(230mg)用乙酰氯进行处理。将混合物浓缩至干燥，并在HPLC上进行纯化，从而得到其THA盐形式的标题化合物；MS(ES+)530.3(M+H)+。
[1299] 实施例112：1-(4-{4-[4-(N，N-二甲基氨基乙酰基)哌嗪-1-基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲的制备
[1300] 将在二氯甲烷(4mL)和三乙胺(1mL)中的1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)
脲·2TFA(64mg)用二甲基氨基乙酰氯盐酸盐(100mg)进行处理。用热
喷枪对混合物进行加热，然后将其浓缩至干燥，并在HPLC上进行纯化，从而得到其二-TFA盐形式的标题化合物；
MS(ES+)573.3(M+H)+。
[1301] 实施例113：1-{4-[4-(4-异烟酰基哌嗪-1-基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲的制备
[1302] 将在二氯甲烷(4mL)和三乙胺(1mL)中的1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲·2TFA(100mg)用异烟酰氯(100mg)进行处理。将混合物浓缩至干燥，并在HPLC上进行纯化，从而得到其二-TFA盐形式的标题化合物；MS(ES+)593.1(M+H)+
[1303] 实施例114：4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸甲酯的制备
[1304] 将在二氯甲烷(2mL)、四氢呋喃(2mL)、和三乙胺(1mL)中的1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡
啶-4-基)脲·2TFA(75mg)用氯代甲酸甲酯(0.10mL)进行处理。将混合物浓缩至干燥，并在RP-HPLC上进行纯化，从而得到其TFA盐形式的标题化合物。MS(ES+)546.3(M+H)+
[1305] 实施例115：1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-氧代哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲的制备
[1306] 步骤1：1-(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)哌啶-4-酮的制备：
[1307] 向磁性搅拌的冰水(72mL)中先后添加氰尿酰氯(2.2g，12mmol)在丙酮中的溶液和在丙酮(20mL)和水(10mL)中以悬浮液形式哌啶酮一水合物盐酸盐(1.8g，12mmol)。向该混合物中添加在水(25mL)中以悬浮液形式的
碳酸氢钠(2.2g，24mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时。通过过滤收集标题化合物，将其用水洗涤，并真空干燥。
[1308] MS(ES+)248.8(M+H)+
[1309] 步骤2：1-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-1，3，5-三嗪-2-基)哌啶-4-酮的制备：
[1310] 向8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(66mL)中添加在丙酮(40mL)中以悬浮液形式的1-(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)哌啶-4-酮(2.7g，11mmol)。向该混合物中添加固体碳酸钠(2.5g，24mmol)。将悬浮液在80℃下搅拌2小时，然后冷却至室温。通过过滤收集标题化合物，将其用水洗涤，并真空干燥；MS(ES+)324.4(M+H)+
[1311] 步骤3：1-(4-(4-氨基苯基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基)哌啶-4-酮的制备：
[1312] 将1-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-1，3，5-三嗪-2-基)哌啶-4-酮(1.0g，3.1mmol)、4-氨基苯基硼酸颇哪醇酯(1.0g，4.7mmol)、和四(三苯基膦)合钯(0.20g，0.17mmol)在2M碳酸钠水溶液(3mL)和1∶1乙醇/甲苯(12mL)中的悬浮
液在微波、120℃下照射1小时。冷却后，将两相混合物用乙酸乙酯萃取两次。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥、过滤、并在减压下浓缩至干燥，从而得到金黄色
泡沫状标题化合物。
[1313] MS(ES+)＝381.6(M+H)+
[1314] 步骤4：1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-氧代哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲的制备：
[1315] 将粗制1-(4-(4-氨基苯基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基)哌啶-4-酮(约3.1mmol)和三乙胺(4mL)在二氯甲烷(30mL)中的混合物
用三光气(0.71g，2.4mmol)进行处理。然后，将混合物用4-氨基吡啶(1.8g，19mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液进行处理。将混合物在减压下浓缩至干燥，然后将残余物通过HPL进行纯化，从而得到其TFA盐形式的标题化合物。MS(ES+)501.2(M+H)+
[1316] 实施例116：1-{4-[4-(4-羟基哌啶-1-基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲的制备
[1317] 将1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-氧代哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲·TFA(56mg)溶解在甲醇/四氢呋喃(1∶1，
6mL)中，将混合物在0℃用硼氢化钠(10mg)进行处理。在温热至室温后，将混合物浓缩至残余物，然后将其同HPLC纯化，从而得到其TFA盐形式的标题化合物；MS(ES+)503.0(M+H)+[1318] 实施例117：1-(4-{4-[4-(苄基氨基)哌啶-1-基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲的制备
[1319] 将在二氯甲烷(3mL)和四氢呋喃(3mL)中的1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-氧代哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)
脲·TFA(85mg)先后用苄基胺(0.030mL)、冰醋酸(0.016mL)和三乙氧基硼氢化钠(89mg)
进行处理。反应完成后，添加甲醇，并将混合物浓缩至干燥。将残余物通过HPLC纯化，从而得到其二-TFA盐形式的标题化合物。
[1320] MS(ES+)592.3(M+H)+
[1321] 实施例118：1-(4-{4-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲的制备
[1322] 将 在 四 氢 呋 喃 (5mL)中 的 1-(4-(4-(8- 氧 杂-3- 氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-6-(4-氧代哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲·TFA(50mg)先后用甲基胺(2.0M溶液，在四氢呋喃中，0.16mL)、冰醋酸(0.009mL)和三乙氧基硼氢化钠(51mg)进行处理。反应完成后，添加甲醇，并将混合物浓缩至干燥。将残余物通过HPLC纯化，从而得到其二-TFA盐形式的标题化合物。
[1323] MS(ES+)516.3(M+H)+
[1324] 实施例119：1-(4-{4-[4-(乙基氨基)哌啶-1-基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲的制备
[1325] 将 在 四 氢 呋 喃 (5mL)中 的 1-(4-(4-(8- 氧 杂-3- 氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-6-(4-氧代哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲·TFA(50mg)先后用乙胺(2.0M溶液，在四氢呋喃中，0.16mL)、冰醋酸(0.009mL)和三乙氧基硼氢化钠(51mg)进行处理。反应完成后，添加甲醇，并将混合物浓缩至干燥。将残余物通过HPLC纯化，从而得到其二-TFA盐形式的标题化合物。
[1326] MS(ES+)530.3(M+H)+
[1327] 实施例120：1-{4-[4-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}哌啶-1-基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲的制备
[1328] 该标题化合物通过实施例118中概述的过程通过如下制备：使1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-氧代哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯
基)-3-(吡啶-4-基)脲·TFA(50mg)与N，N-二甲基乙二胺(0.026mL)进行反应，并通过
HPLC纯化，从而分离出其三-TFA盐；MS(ES+)573.7(M+H)+.
[1329] 实施例121：1-{4-[4-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲的制备
[1330] 通过使1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-氧代哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲·TFA(50mg)与1-(2-氨基乙
基)吡咯烷(0.030mL)进行反应，并且遵循实验118中涉及的过程，分离出其三-TFA盐形式的标题化合物；MS(ES+)599.8(M+H)+.
[1331] 实施例122：1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲的制备
[1332] 通过使1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-氧代哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲·TFA(40mg)与1-甲基哌嗪
(0.050mL)进行反应，并且遵循实施例118中概述的过程，在HPLC纯化后分离出其三-TFA盐形式的标题化合物；MS(ES+)585.9(M+H)+
[1333] 实施例123：1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-(2-羟基乙基氨基)哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲的制备
[1334] 从1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-氧代哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲·TFA(50mg)和乙醇胺(0.020mL)出发，
并且遵循实施例118中概述的过程，在HPLC纯化后分离出其-TFA盐形式的标题化合物；
MS(ES+)546.7(M+H)+
[1335] 实施例124：1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-(2-吗啉代乙基氨基)哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲的制备
[1336] 从1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-氧代哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲·TFA(50mg)和1-(2-氨基乙基)吗啉
(0.031mL)出发，并且遵循实施例118中概述的过程，在HPLC纯化后分离出其三-TFA盐形式的标题化合物；MS(ES+)615.9(M+H)+
[1337] 实施例125：2-(1-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-(3-吡啶-4-基脲基)苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)哌啶-4-基氨基)乙酸甲酯的制备
[1338] 从1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-氧代哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲·TFA(50mg)和氨基乙酸甲酯盐酸盐(20mg)
和三乙胺(10滴)出发，并且遵循实施例118中概述的过程，在HPLC纯化后分离出其二-TFA盐形式的标题化合物；MS(ES+)574.8(M+H)+.
[1339] 实施例126：2-(1-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-(3-吡啶-4-基脲基)苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)哌啶-4-基氨基)乙酰胺的制备
[1340] 从1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-氧代哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲·TFA(50mg)和氨基乙酰胺盐酸盐(18mg)和
三乙胺(10滴)出发，并且遵循实施例118中概述的过程，在HPLC纯化后分离出其二-TFA盐形式的标题化合物；MS(ES+)559.8(M+H)+
[1341] 实施例127：2-(1-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-(3-吡啶-4-基脲基)苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)哌啶-4-基氨基)乙酸叔丁酯的制备
[1342] 从1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-氧代哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲·TFA(60mg)和氨基乙酸叔丁酯盐酸盐(33mg)
和三乙胺(10滴)出发，并且遵循实施例118中概述的过程，在HPLC纯化后分离出其二-TFA盐形式的标题化合物；MS(ES+)616.9(M+H)+.
[1343] 实施例128：2-(1-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-(3-吡啶-4-基脲基)苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)哌啶-4-基氨基)乙酸的制备
[1344] 将 在 二 氯 甲 烷 (3mL)中 的 2-(1-(4-(8- 氧 杂-3- 氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-6-(4-(3-吡啶-4-基脲基)苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)哌啶-4-基氨基)乙酸叔丁酯(28mg)用三氟乙酸(1mL)进行处理，然后浓缩至干燥，从而得到其TFA盐形式的标题化合物。
[1345] MS(ES+)560.2(M+H)+.
[1346] 实施例129：4-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯胺的制备；MS(ES+)399.47(M+H)+。
[1347] 实 施 例 130：1-{4-[4-(1，4- 二 氧 杂 -8-氮 杂 螺[4.5] 癸-8- 基)-6- 吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲的制备；MS(ES+)519.58(M+H)+
[1348] 实 施 例 131：1-{4-[4-(1，4- 二 氧 杂 -8-氮 杂 螺[4.5] 癸-8- 基)-6- 吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲的制备；MS(ES+)519.58(M+H)+。
[1349] 实 施 例 132：1-{4-[4-(1，4- 二 氧 杂 -8-氮 杂 螺[4.5] 癸-8- 基)-6- 吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-苯基脲的制备；MS(ES+)518.59(M+H)+。
[1350] 实施例133：1-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-{4-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备；MS(ES+)561.66(M+H)+。
[1351] 实施例134：1-(4-氰基 苯基)-3-{4-[4-(1，4-二氧 杂-8-氮杂 螺[4.5]癸-8-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备；MS(ES+)543.60(M+H)+。
[1352] 实施例135：1-{4-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-(2-甲基吡啶-4-基)脲的制备；MS(ES+)533.61(M+H)+
[1353] 实施例136：1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-{4-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备；MS(ES+)513.62(M+H)+
[1354] 实施例137：1-[4-(4-吗啉-4-基-6-喹啉-3-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲的制备
[1355] HRMS：计 算 值 C28H24N8O2+H+，505.20950；测 定 值 (ESI、[M+H]+Obs ′ d)、505.2098；
[1356] HRMS：计算 值C28H24N8O2+H+，505.20950；测 定 值(ESI、[M+H]+Calc′ d)、505.2095；
[1357] 实施例138：2-( 二氟甲基)-1-(4，6-二-8-氧杂-3-氮杂双 环[3.2.1]辛-3-基-1，3，5-三嗪-2-基)-1H-苯并咪唑的制备
[1358] 将氰尿酰氯(922mg，5mmol)在丙酮(5mL)中的溶液加到冰中。然后添加8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(750mg，5mmol)和三乙胺(2.1mL，15mmol)在水性丙酮中的溶液。20分钟后，收集沉淀物，从而得到1.0g的白色粉末，该粉末是3-(4，6-二氯-1，
3，5-三嗪-2，4-二基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷和3，3′-(6-氯-1，3，5-三
嗪-2，4-二基)双(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷)的7∶3混合物。用在DMF(2.5mL)
中的2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(146mg，0.87mmol)和K2CO3(967mg，7mmol)处理该混合物18小时，然后添加8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(150mg)，从而在1小时
后，并且在通过HPLC纯化后得到3，3′-(6-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1，
3，5-三嗪-2，4-二基)双(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷)。(M+H)475
[1359] 实施例139：2-(二氟甲基)-1-[4-吗啉-4-基-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑的制备
[1360] 向搅动着的3-(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2，4-二基)(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷)(2.61g，10mmol)在丙酮/冰中的溶液中添加吗啉(900mg，12mmol)和三乙胺(5ml)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。过滤分离的白色固体，并将其用水进行洗涤。所得粗产物足够纯，并用于下一步，而无需纯化。用在DMF(2.5mL)中的2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(146mg，0.87mmol)和K2CO3(967mg，7mmol)处理该混合物18小时，从而在通过HPLC纯化后得到2-(二氟甲基)-1-[4-吗啉-4-基-6-(8-氧杂-3-氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑。(M+H)445
[1361] 实施例140：1-[4-(4-氮杂环丁-1-基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲的制备；mp 212℃；MS(ESI)m/z 433.3。
[1362] 实施例141：4-({[4-(4-氮杂环丁-1-基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸甲酯的制备；mp 212℃；MS(ESI)m/z 490.2。
[1363] 实施例142：1-[4-(4-异丙氧基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲的制备；MS(ESI)m/z 561.6。
[1364] 实施例143：4-({[4-(4-异丙氧基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺的制备
[1365] MS(ESI)m/z 575.6
[1366] 实施例144：1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(2-哌啶-1-基乙氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲的制备；MS(ESI)m/z 531.5
[1367] 实施例145：(4-{4-[4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酸
甲酯的制备；MS(ESI)m/z 650.7
[1368] 实施例146：1-环丙基-3-(4-{4-[4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯
基)脲的制备；MS(ESI)m/z 675.8
[1369] 实施例147：N′，N″′-{[6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二基]二-4，1-亚苯基}双{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲}的制
备；MS(ESI)m/z 809.9
[1370] 实施例148：1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基]
苯基}脲的制备；MS(ESI)m/z 712.8
[1371] 实施例149：1-(4-{4-[(2-氨基乙基)氨基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲的制备
[1372] HRMS：计 算 值 C23H27N9O2+H+，462.23605；测 定 值 (ESI、[M+H]+Obs ′ d)，462.2358.
[1373] 实施例150：1-{4-[4-苯胺基-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲的制备
[1374] HRMS：计 算 值 C27H26N8O2+H+，495.22515；测 定 值 (ESI、[M+H]+Obs ′ d)，495.2249.
[1375] 实施例151：4-({[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺的制备
[1376] MS(ESI)m/2308.6；HRMS：计 算 值C32H41N9O4+H+，616.33543；测 定 值 (ESI，[M+H]+Obs ′d)，616.3347；HRMS：计算 值C32H41N9O4+H+，616.33543；测 定值 (ESI，[M+H]+Calc′d)、616.3354；
[1377] 实施例152：1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]脲的制备
[1378] MS(ESI)m/z 575.3；HRMS：计算值C29H34N8O5+H+，575.27249；测定 值(ESI、[M+H]+Obs′ d)，575.2722；HRMS：计算 值C29H34N8O5+H+，575.27249；测 定值 (ESI，[M+H]+Calc′d)、575.2725.
[1379] 实施例153：1-(4-{4-[(2-羟基乙基)氨基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲的制备；MS(ESI)m/z 463.5.
[1380] 实施例154：1-{4-[4-(氮杂环丁-3-基氨基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲的制备；MS(ESI)m/z 474.5
[1381] 实施例155：1-(4-{4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲的制备；MS(ESI)m/
z532.6.
[1382] 实施例156：1-(4-{4-[(3-氨基丙基)氨基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲的制备；MS(ESI)m/z 476.5.
[1383] 实施例157：1-(4-{4-[(4-环戊基哌嗪-1-基)氨基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲的制备；MS(ESI)m/z571.7[1384] 实施例158：1-{4-[4-异丙氧基-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，
3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；MS(ESI)m/z 462.53
[1385] 实施例159：1-{4-[4-异丙氧基-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲的制备
[1386] 实施例160：1-{4-[4-氯-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲的制备；MS(ESI)m/z 438.8
[1387] 实施例161：1-[4-(4-甲基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲的制备；MS(ESI)m/z 391.5
[1388] 实施例162：4-({[4-(4-甲基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸甲酯的制备；MS(ESI)m/z 449.2
[1389] 实施例163：1-{4-[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲的制备；MS(ESI)m/z584.7
[1390] 实施例164：4-({[4-(4-甲基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺的制备；MS(ESI)m/z 530.63
[1391] 实施例165：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-4-({[4-(4-甲基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺的制备；MS(ESI)m/
z518.6
[1392] 实 施 例 166：1-[4-(4- 甲 基 -6- 吗 啉-4- 基 -1，3，5- 三 嗪 -2- 基 ) 苯基]-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲的制备；MS(ESI)m/z 516.6.
[1393] 实施例167：1-(4-{[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲的制备
[1394] HRMS：计 算 值 C31H39N9O4+H+，602.31978；测 定 值 (ESI、[M+H]+Obs ′ d)，602.3192；
[1395] 实施例168：1-[4-({4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]-3-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲的制备；HRMS：计算值
C33H44N10O4+H+，645.36198；测定值(ESI，[M+H]+Obs′d)、645.3615；
[1396] 实施例169：1-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-[(哌啶-4-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲的制备；MS(ESI)m/z 515.6
[1397] 实施例170：1-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-[(2-哌啶-4-基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲的制备；MS(ESI)m/
z529.65.
[1398] 实施例171：1-{4-[4-(3-甲基咪唑烷-1-基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲的制备；MS(ESI)m/z 487.5
[1399] 实施例172：1-{4-[4-(3-甲基四氢嘧啶-1(2H)-基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲的制备；MS(ESI)m/z501.6[1400] 实施例173：1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(2-哌啶-1-基乙氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲的制备；MS(ESI)m/z 530.6
[1401] 实施例174：1-(4-{4-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲的制备；MS(ESI)
m/z 521.58
[1402] 实施例175：1-(4-{4-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲的制备；MS(ESI)m/z 618.7
[1403] 实施例176：(4-{4-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酸2-羟基乙酯的制备；MS(ESI)m/z 489.53
[1404] 实施例177：1-(4-{4-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-甲基脲的制备；MS(ESI)m/z
458.52
[1405] 实施例178：1-环丙基-3-(4-{4-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)脲的制备；MS(ESI)m/z484.56
[1406] 实施例179：1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-{4-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯基}脲的制备
[1407] MS (ESI)m/z 642.4；HRMS：计 算 值 C34H43N9O4+H+，642.35108；测 定 值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，642.3491；
[1408] 实施例180：1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(哌啶-3-基甲氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲的制备；MS(ESI)m/z 516.61
[1409] 实施例181：1-{4-[4-(4-氨基丁氧基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲的制备；MS(ESI)m/z 490.57
[1410] 实施例182：1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(2-哌啶-4-基乙氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲的制备；MS(ESI)m/z 530.63
[1411] 实施例183：1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(哌啶-4-基甲氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲的制备；MS(ESI)m/z 516.61
[1412] 实施例184：4-({[4-(4-丁基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸的制备；MS(ESI)m/z 476.53
[1413] 实施例185：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-({[4-(4-异丙氧基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-甲基苯甲酰胺的制备；MS(ESI)m/z 562.6[1414] 实施例186：1-[4-(4-丁基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-吡
啶-4-基脲的制备；MS(ESI)m/z 433.5
[1415] 实施例187：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-({[4-(4-异丙氧基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺的制备；MS(ESI)m/z548.67
[1416] 实施例188：4-({[4-(4-丁基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸甲酯的制备；MS(ESI)m/z 490.56.
[1417] 实施例189：1-(4-{4-吗啉-4-基-6-[(1S、4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲的制备
[1418] HRMS：计算值C24H26N8O3+H+，475.22006；测定值(ESI、[M+H]+Obs′d)，475.2201[1419] 实 施 例190：1-{4-[4-( 甲 基 氨 基)-6-(8- 氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲的制备；MS(ESI)m/z 432.49
[1420] 实 施 例191：1-{4-[4-( 乙 基 氨 基)-6-(8- 氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲的制备；MS(ESI)m/z 446.52
[1421] 实施例192：1-{4-[4-(二甲基氨基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲的制备；MS(ESI)m/z 446.52.
[1422] 实施例193：1-{4-[4-(异丙基氨基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲的制备；MS(ESI)m/z 460.54
[1423] 实施例194：1-{4-[4-(二乙基氨基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲的制备；MS(ESI)m/z 474.57
[1424] 实施例195：4-({[4-(4-氮杂环丁-1-基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸的制备；mp 204℃；MS(ESI)m/z 476.2；
[1425] 实施例196：1-[4-(4-氮杂环丁-1-基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲的制备；mp 170℃；MS(ESI)m/z558.2
[1426] 实施例197：4-({[4-(4-氮杂环丁-1-基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基苯甲酰胺的制备
[1427] MS(ESI)m/z 280.7；
[1428] 实施例198：4-({[4-(4-丁基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基苯甲酰胺的制备
[1429] 实施例199：1-{4-[4-(1-乙氧基乙烯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲的制备；MS(ESI)m/z 447.499
[1430] 实施例200：1-{4-[4-(2-甲氧基乙氧基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲的制备
[1431] HRMS：计 算 值 C22H25N7O4+H+，452.20408；测 定 值 (ESI，[M+H]+Obs ′ d)，452.2047；
[1432] 实施例201：1-(二乙基氨基甲酰基)-4-[({4-[4-吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]吡啶盐的制
备
[1433] HRMS：计算值C30H38N9O4+H+，589.31195；测定值(ESI、[M+H]+)、589.3035；
[1434] 实施例202：1-(4-{4-[乙基(甲基)氨基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲的制备；MS(ESI)m/z 460.54
[1435] 实施例203：1-{4-[4-(仲-丁基氨基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲的制备；MS(ESI)m/z 474.57
[1436] 实施例204：1-{4-[4-{[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基}-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲的制备；MS(ESI)m/
z 492.54
[1437] 实施例205：1-(4-{4-[双(2-羟基乙基)氨基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲的制备；MS(ESI)m/z 506.57
[1438] 实施例206：1-(4-{4-[(1S、4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲的制备；MS(ESI)m/z 499.58
[1439] 实施例207：1-{4-[4-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲的制备；MS(ESI)
m/z 592.71
[1440] 实施例208：1-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-[(4-哌嗪-1-基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲的制备；MS(ESI)m/
z578.68
[1441] 实施例209：1-[4-(4-乙酰基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲的制备；MS(ESI)m/z 419.406
[1442] 实施例210：1-(4-{4-吗啉-4-基-6-[(1S、4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-{4-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]
苯基}脲的制备；MS (ESI)m/z 654.3；HRMS：计算值C35H43N9O4+H+，654.35108；测定值(ESI-FTMS、[M+H]1+)、654.35129；
[1443] 实施例211：4-[({4-[4-(2-甲氧基乙氧基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酸甲酯的制备
[1444] HRMS：计算值C25H28N6O6+H+，509.21431；测定值(ESI，[M+H]+Obs′d)，509.214.[1445] 实施例212：1-甲基-3-(4-{4-[(1-甲基乙基)氨基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)脲的制备；MS(ESI)m/z 397.48
[1446] 实施例213：1-环丙基-3-(4-{4-[(1-甲基乙基)氨基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)脲的制备；MS(ESI)m/z 423.52
[1447] 实施例214：1-(2-羟基乙基)-3-(4-{4-[(1-甲基乙基)氨基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)脲的制备；MS(ESI)m/z427.51
[1448] 实施例215：1-(4-{4-[(1-甲基乙基)氨基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲的制备；MS(ESI)m/z 460.54
[1449] 实施例216：1-(4-{4-[(1-甲基乙基)氨基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]脲的制
备；MS(ESI)m/z 460.54
[1450] 实施例217：1-(4-{4-[(1-甲基乙基)氨基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲的制备；
MS(ESI)m/z 557.70
[1451] 实施例218：1-{4-[(2，2-二甲基肼基)羰基]苯基}-3-(4-{4-[(1-甲基乙基)氨基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)脲的制
备；MS(ESI)m/z 545.65
[1452] 实施例219：4-{[(4-{4-[(1-甲基乙基)氨基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}-N-吡咯烷-1-基苯甲酰胺的制备；MS(ESI)m/z 571.69
[1453] 实施例220：1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-3-(4-{4-[(1-甲基乙基)氨基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)脲的制
备；MS(ESI)m/z 546.68
[1454] 实施例221：1-[4-(羟甲基)苯基]-3-(4-{4-[(1-甲基乙基)氨基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)脲的制备；MS(ESI)m/
z489.58
[1455] 实 施 例222：1-[4-(2-羟 基 乙 基)苯 基 ]-3-(4-{4-[(1-甲 基 乙 基) 氨基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)脲的制备；MS(ESI)m/z 503.61
[1456] 实施例223：1-{4-[4-(1-羟基乙基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲的制备；MS(ESI)m/z 421.46
[1457] 实施例224：1-[4-(4，6-二-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲的制备；MS(ESI)m/z 514.59
[1458] 实施例225：4-({[4-(4-乙基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸甲酯的制备；MS(ESI)m/z 462.51
[1459] 实施例226：4-[({4-[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酸甲酯的制备；MS(ESI)m/z 516.55
[1460] 实施例227：4-[({4-[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酸的制备；MS(ESI)m/z 502.53
[1461] 实施例228：1-(4-{4-吗啉-4-基-6-[2-(吡啶-4-基氨基)乙基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲的制备
[1462] HRMS：计 算 值 C26H27N9O2+H+，498.23605；测 定 值 (ESI，[M+H]+Obs ′ d)，498.2383；
[1463] 实施例229：1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备
[1464] HRMS：计 算 值 C31H39N9O3+H+，586.32486；测 定 值 (ESI，[M+H]+Obs ′ d)、586.3245；
[1465] 实施例230：1-(4-乙酰基苯基)-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备
[1466] HRMS：计 算 值 C28H31N7O4+H+，530.25103；测 定 值 (ESI，[M+H]+Obs ′ d)、530.2508；
[1467] 实施例231：4-({[4-(4-丁基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]苯甲酰胺的制备；MS(ESI)m/z 546.676
[1468] 实 施 例 232：1-[4-(4- 丁 基 -6- 吗 啉-4- 基 -1，3，5- 三 嗪 -2- 基 ) 苯基]-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲的制备
[1469] MS(ESI)m/z 559.4.
[1470] 实施例233：4-({[4-(4-乙基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸的制备；MS(ESI)m/z 448.483
[1471] 实施例234：1-甲基-3-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备
[1472] HRMS：计 算 值 C23H30N8O3+H+，467.25136；测 定 值 (ESI，[M+H]+Obs ′ d)，467.2525.
[1473] 实施例235：1-{4-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲的制备
[1474] HRMS：计 算 值 C27H31N9O3+H+，530.26226；测 定 值 (ESI，[M+H]+Obs ′ d)，530.2638；
[1475] 实 施 例 236：1-[4-(4- 乙 基 -6- 吗 啉-4- 基 -1，3，5- 三 嗪 -2- 基 ) 苯基]-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲的制备；MS(ESI)m/z 531.1
[1476] 实施例237：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-({[4-(4-乙基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺的制备
[1477] 实施例238：1-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4-乙基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲的制备；MS(ESI)m/z 558.711
[1478] 实施例239：1-[4-(4-丁基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[4-(羟甲基)苯基]脲的制备；MS(ESI)m/z 462.554.
[1479] 实施例240：4-[({4-[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基苯甲酰胺的制备；MS(ESI)m/z 586.721
[1480] 实 施 例 241：1-[4-(4- 丁 基 -6- 吗 啉-4- 基 -1，3，5- 三 嗪 -2- 基 ) 苯基]-3-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)脲的制备；MS(ESI)m/z 586.741
[1481] 实施例242：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-({[4-(4-乙基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-甲基苯甲酰胺的制备；MS(ESI)m/z532.649
[1482] 实施例243：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-({[4-(4-甲氧基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-甲基苯甲酰胺的制备；MS(ESI)m/z 534.62
[1483] 实施例244：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-({[4-(4-甲氧基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺的制备；MS(ESI)m/z520.60
[1484] 实施例245：4-({[4-(4-甲氧基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺的制备；MS(ESI)m/z520.60
[1485] 实 施 例246：1-[4-(4-甲 氧 基-6- 吗 啉-4- 基-1，3，5- 三 嗪-2- 基) 苯基]-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲的制备；MS(ESI)m/z 532.61
[1486] 实施例247：1-{4-[(3，3-二甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-[4-(4-甲氧基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲的制备；MS(ESI)m/z 546.63
[1487] 实施例248：4-({[4-(4-甲氧基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺的制备；MS(ESI)m/z 560.66
[1488] 实施例249：1-(4-乙烯基苯基)-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备；MS(ESI)m/z 514.3；
[1489] HRMS：计算值C28H31N7O3+H+，514.25611；测定值(ESI，[M+H]+Obs′d)，514.2561[1490] 实 施 例250：1-{4-[(4-甲 基 哌 嗪-1- 基 )甲 基] 苯 基 }-3-{4-[4- 吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备；
[1491] HRMS：计算值C32H41N9O3+H+，600.34051；测定值(ESI，[M+H]+Obs′d)，600.3405[1492] 实施例251：4-({[4-(4-乙基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯甲酰胺的制备；MS(ESI)m/z621.77
[1493] 实 施 例 252：1-[4-(4- 丁 基 -6- 吗 啉-4- 基 -1，3，5- 三 嗪 -2- 基 ) 苯基]-3-[4-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)苯基]脲的制备；MS(ESI)m/z 532.71
[1494] 实施例253：4-({[4-(4-丁基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯甲酰胺的制备；MS(ESI)m/z649.82.
[1495] 实 施 例 254：1-[4-(4- 丁 基 -6- 吗 啉-4- 基 -1，3，5- 三 嗪 -2- 基 ) 苯基]-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}脲的制备；MS(ESI)m/z 544.728
[1496] 实施例255：1-[4-(4-丁基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-(4-甲酰基苯基)脲的制备；MS(ESI)m/z 461.2.
[1497] 实施例256：(1R，4R)-5-(4-吗啉-4-基-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯的制备；
mp 192℃；MS(ESI)m/z 574.3
[1498] 实施例257：叔丁基(1R，4R)-5-[4-(4-{[(4-乙酰基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯的制备；mp 202℃；MS(ESI)m/z 615.3；
[1499] 实施例258：1-(4-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲的制备；MS(ESI)m/z 476.54
[1500] 实施例259：1-{4-[4-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲的制备；MS(ESI)m/
z 476.54
[1501] 实施例260：1-{4-[4-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲的制备；MS(ESI)m/
z 476.54
[1502] 实施例261：1-(4-{4-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲的制备；MS(ESI)m/
z 490.57
[1503] 实施例262：1-{4-[4-(叔-丁基氨基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲的制备；MS(ESI)m/z 474.57
[1504] 实施例263：4-({[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺的制备；
[1505] mp 296-298℃；MS(ESI)m/z 298.6；
[1506] HRMS：计 算 值 C31H33N9O4+H+，596.27283；测 定 值 (ESI，[M+H]+Obs ′ d)，596.2724；
[1507] HRMS：计算 值C31H33N9O4+H+，596.27283；测 定 值(ESI，[M+H]+Calc′ d)，596.2728
[1508] 实施例264：1-[4-(4，6-二-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲的制备；
[1509] HRMS：计 算 值 C32H39N9O3+H+，598.32486；测 定 值 (ESI，[M+H]+Obs ′ d)，598.3247；
[1510] HRMS：计算 值C32H39N9O3+H+，598.32486；测 定 值(ESI，[M+H]+Calc′ d)，598.3249；
[1511] 实施例265：1-[4-(4，6-二-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲的制备；
[1512] HRMS：计 算 值 C33H41N9O3+H+，612.34051；测 定 值 (ESI，[M+H]+Obs ′ d)，612.3402；
[1513] 实 施 例 266：1-{4-[2-( 二 甲 基 氨 基) 乙 氧 基 ] 苯 基 }-3-{4-[4- 吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备
[1514] HRMS：计 算 值 C30H38N8O4+H+，575.30888；测 定 值 (ESI，[M+H]+Obs ′ d)，575.3088；
[1515] HRMS：计算 值C30H38N8O4+H+，575.30888；测 定 值(ESI，[M+H]+Calc′ d)，575.3089.
[1516] 实施例267：1-(4-{4-[2-(1，3-二氧杂环己-2-基)乙基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲的制备
[1517] HRMS：计算值C25H29N7O4+H+，492.23538；测定值(ESI，[M+H]+Obs′d)，492.2364[1518] 实施例268：1-(4-{4-[2，5-双(羟甲基)吡咯烷-1-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲的制备
[1519] HRMS：计算值C25H30N8O4+H+，507.24628；测定值(ESI，[M+H]+Obs′d)，507.2471[1520] 实施例269：4-({[4-(4-丁基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}苯甲酰胺的制备；MS(ESI)m/z
638.773
[1521] 实施例270：1-{4-[(4-苄基哌啶-1-基)羰基]苯基}-3-[4-(4-丁基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲的制备；MS(ESI)m/z 633.821
[1522] 实施例271：4-({[4-(4-乙基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺的制备；MS(ESI)m/z 545.3
[1523] 实施例272：4-({[4-(4-丁基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺的制备；MS(ESI)m/z 573.4
[1524] 实施例273：1-{4-[4-(6-羟基-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲的制备；MS(ESI)m/z 504.551
[1525] 实施例274：1-(4-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲的制备；MS(ESI)m/z 462.56
[1526] 实施例275：1-[4-(4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基}-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲的制备；MS(ESI)m/z 476.59
[1527] 实施例276：1-{4-[4-吗啉-4-基-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲的制备；MS(ESI)m/z 488.60
[1528] 实施例277：1-(4-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲的制备；MS(ESI)m/z 517.64
[1529] 实施例278：1-{4-[4-(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}丙基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲的制备；MS(ESI)m/z 505.63
[1530] 实施例279：1-{4-[4-(3-羟基丙基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲的制备；MS(ESI)m/z 435.49
[1531] 实施例280：1-{4-[4-吗啉-4-基-6-(3-氧代丙基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲的制备；MS(ESI)m/z 433.47
[1532] 实施例281：7-(4-吗啉-4-基-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯的制备
[1533] HRMS：计算值C30H37N9O5+H+，604.29904；测定值(ESI，[M+H]+Obs′d)，604.2993[1534] 实施例282：1-{4-[4-(6、8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲的制备
[1535] HRMS：计算值C24H26N8O4+H+，491.21498；测定值(ESI、[M+H]+Obs′d)、491.2155[1536] 实施例283：1-{4-[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)脲的制备；MS(ESI)
m/z 612.759
[1537] 实施例284：4-[({4-[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]苯甲酰胺的制备；MS(ESI)m/z 572.694
[1538] 实施例285：1-[4-(4，6-二-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}脲的制备；MS(ESI)m/z625.78
[1539] 实施例286：N-[4-(4，6-二-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺的制备；MS(ESI)m/z 506.61
[1540] 实施例287：1-[4-(4，6-二-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[4-(羟甲基)苯基]脲的制备；MS(ESI)m/z 543.63
[1541] 实施例288：1-[4-(4，6-二-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}脲的制备；MS(ESI)m/z 556.67
[1542] 实施例289：1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-3-[4-(4，6-二-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲的制备；MS(ESI)m/
z600.73
[1543] 实施例290：1-{4-[4-吗啉-4-基-6-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲的制备；MS(ESI)m/z 503.57
[1544] 实 施 例 291：1-{4-[4-(7- 甲 基 -9- 氧 杂 -3，7- 二 氮 杂 双 环 [3.3.1]壬-3-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲的制备；MS(ESI)m/z 517.60.
[1545] 实 施 例292：1-{4-[4-(7- 乙 酰 基-9-氧 杂-3，7- 二 氮 杂 双 环 [3.3.1]壬-3-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲的制备；MS(ESI)m/z545.61
[1546] 实施例293：1-(4-{4-[7-(甲基磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲的制备；MS(ESI)
m/z 581.66
[1547] 实施例294：1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-[4-(4-吗啉-4-基-6-丙基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲的制备；MS(ESI)m/z 517.4
[1548] 实施例295：1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-3-[4-(4-乙基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲的制备；MS(ESI)m/z 492.2
[1549] 实 施 例 296：1-[4-(4- 乙 基 -6- 吗 啉-4- 基 -1，3，5- 三 嗪 -2- 基 ) 苯基]-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲的制备；MS(ESI)m/z 503
[1550] 实施例297：1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-{4-[4-(2-甲基丙基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备；MS(ESI)m/z 530.701
[1551] 实施例298：1-{4-[(3，3-二甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-[4-(4-乙基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲的制备；MS(ESI)m/z 544.684
[1552] 实施例299：4-({[4-(4-乙基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(1-甲基氮杂环丁-3-基)苯甲酰胺的制备
[1553] MS(ESI)m/z 517.3；
[1554] MS(ESI)m/z 259.2；
[1555] 实施例300：4-[({4-[4-(1-甲基乙基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酸甲酯的制备
[1556] mp 218℃；
[1557] MS(ESI)m/z 477.3
[1558] 实施例301：4-[({4-[4-(1-甲基乙基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酸的制备
[1559] MS(ESI)m/z 463.3
[1560] 实施例302：(1R，4R)-5-{4-[4-({[4-(1-羟基乙基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁
酯的制备
[1561] MS(ESI)m/z 617.4
[1562] 实施例303：1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-{4-[4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯
基}脲的制备
[1563] HRMS：计 算 值 C33H41N9O3+H+，612.34051；测 定 值 (ESI，[M+H]+Obs ′ d)，612.3402；
[1564] HRMS：计算 值C33H41N9O3+H+，612.34051；测 定 值(ESI，[M+H]+Calc′ d)，612.3405
[1565] 实施例304：1-{4-[4-(1-甲基乙基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲的制备；MS(ESI)m/z 544.66
[1566] 实施例305：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[({4-[4-(1-甲基乙基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺的制备；MS(ESI)m/
z532.65
[1567] 实施例306：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-4-[({4-[4-(1-甲基乙基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺的制备；
MS(ESI)m/z 546.68.
[1568] 实施例307：N-(1-甲基氮杂环丁-3-基)-4-[({4-[4-(1-甲基乙基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺的制备；MS(ESI)m/
z530.63
[1569] 实施例308：1-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-{4-[4-(1-甲基乙基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备；MS(ESI)m/z 572.72
[1570] 实施例309：4-[({4-[4-(1-甲基乙基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]-N-吡啶-4-基苯甲酰胺的制备；MS(ESI)m/z 538.61
[1571] 实施例310：4-[({4-[4-(1-甲基乙基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]-N-吡啶-3-基苯甲酰胺的制备；MS(ESI)m/z 538.61
[1572] 实施例311：N-环丁基-4-[({4-[4-(1-甲基乙基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺的制备；MS(ESI)m/z 515.62
[1573] 实施例312：1-{4-[4，6-二-(1S、4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲的制备；MS(ESI)m/z 583.70[1574] 实施例313：1-{4-[4，6-二-(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基-1，
3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-(4-哌嗪-1-基苯基)脲的制备；MS(ESI)m/z 569.67
[1575] 实施例314：1-{4-[4，6-二-(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲的制备；MS(ESI)m/z 583.70[1576] 实施例315：1-(2-氟乙基)-3-{4-[4-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨
基}-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备；
MS(ESI)m/z 561.6
[1577] 实施例316：1-环丙基-3-{4-[4-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备；MS(ESI)m/z555.71
[1578] 实施例317：1-甲基-3-{4-[4-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备；MS(ESI)m/z
529.67
[1579] 实施例318：4-[({4-[4-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺的制备；MS(ESI)m/z 634.745
[1580] 实施例319：1-{4-[4-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-苯基脲；MS(ESI)m/z 591.72
[1581] 实 施 例 320：1-[4-(4- 乙 基 -6- 吗 啉-4- 基 -1，3，5- 三 嗪 -2- 基 ) 苯基]-3-{4-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯基}脲的制备
[1582] MS m/z 08-301429LMS.
[1583] 实施例321：4-({[4-(4-乙基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺的制备
[1584] MS(ESI)m/z 539.4；
[1585] MS(ESI)m/z 270.2.
[1586] 实施例322：1-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-{4-[4-(2-甲基丙基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备；MS(ESI)m/z 558.711
[1587] 实施例323：1-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-{4-[4-(2-甲基丙基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备；MS(ESI)m/z586.765
[1588] 实施例324：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-4-[({4-[4-(2-甲基丙基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺的制备；
MS(ESI)m/z 560.727
[1589] 实 施 例 325：1- 甲 基 -3-(4-{4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-6-[(4-哌嗪-1-基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)脲的制备；MS(ESI)m/z 515.62
[1590] 实 施 例 326：1- 环 丙 基 -3-(4-{4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-6-[(4-哌嗪-1-基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)脲的制备；MS(ESI)m/z 541.66
[1591] 实 施 例327：1-(2-氟 乙 基 )-3-(4-{4-(8-氧 杂 -3-氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-6-[(4-哌嗪-1-基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)脲的制备；MS(ESI)m/z547.64
[1592] 实施例328：1-(2-羟基 乙基)-3-(4-{4-(8-氧杂 -3-氮杂双 环[3.2.1]辛-3-基)-6-[(4-哌嗪-1-基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)脲的制备；MS(ESI)m/z545.65
[1593] 实施例329：4-{[(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-[(4-哌嗪-1-基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺的制备；
MS(ESI)m/z 620.72
[1594] 实施例330：1-(4-{4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-[(4-哌嗪-1-基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-苯基脲的制备；MS(ESI)m/z 577.69[1595] 实施例331：1-甲基-3-{4-[4-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-6-(8-氧
杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备；MS(ESI)m/z
529.67
[1596] 实施例332：1-环丙基-3-{4-[4-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备；MS(ESI)m/z555.71
[1597] 实施例333：1-(2-氟乙基)-3-{4-[4-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备；
MS(ESI)m/z 561.69
[1598] 实施例334：4-[({4-[4-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺的制备；MS(ESI)m/z 634.745.
[1599] 实施例335：1-{4-[4-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-苯基脲的制备；MS(ESI)m/
z591.72；
[1600] 实施例336：1-(2，3′-联吡啶-4-基)-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备
[1601] MS(ESI)m/z 566.4；HRMS：计算值C30H31N9O3+H+，566.26226；测定 值(ESI，[M+H]+Calc′d)，566.2623
[1602] 实施例337：1-{4-[4-(4-甲基苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲的制备
[1603] MS(ESI)m/z 593.5
[1604] 实施例338：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-4-[({4-[4-(4-甲基苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺的制备；
MS(ESI)m/z 595.5
[1605] 实施例339：1-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}-3-{4-[4-(4-甲基苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备
[1606] MS(ESI)m/z 593.4
[1607] 实施例340：1-{4-[4-(4-甲基苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲的制备.MS(ESI)m/z 468.3
[1608] 实施例341：1-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}-3-[4-(4-乙基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲的制备；MS(ESI)m/z 531.4
[1609] 实施例342：4-[({4-[4-(4-甲基苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酸的制备，MS(ESI)m/z 511.4
[1610] 实施例343：1-{4-[4-(4-甲基苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲的制备；MS(ESI)m/z 565.4.
[1611] 实施例344：4-[({4-[4-(4-甲基苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酸甲酯的制备；MS(ESI)m/z 525.4
[1612] 实施 例345：1-{4-[4-(二 甲基 氨 基)哌 啶-1-基] 苯基}-3-[4-(4- 吗啉-4-基-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲的制备；MS(ESI)m/z 578.745
[1613] 实施例346：1-[4-(4-吗啉-4-基-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲的制备；MS (ESI)m/z 454.1
[1614] (2S，5R)-吡咯烷-2，5-二基二甲醇盐酸盐的制备
[1615] 将((2S，5R)-1-苄基吡咯烷-2，5-二基)二甲醇(2.2g，10mmol)溶于乙醇/四氢呋喃(200mL，1∶1)中，然后将混合物用10％碳上钯(250mg)进行处理。将悬浮液在50psiTM的氢气下摇动，直到氢气的消耗停止。将混合物过滤通过Celite
硅藻土垫，并用乙醇洗+
脱。将滤液浓缩至干燥，从而得到金色油状标题化合物，该化合物长期储存会
凝固。MS(ES)+
＝132.2(M+H)
[1616] ((2S，5R)-1-(4-氯-6-(4-硝苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)吡咯烷-2，5-二基)二甲醇的制备
[1617] 将2，4-二氯-6-(4-硝苯基)-1，3，5-三嗪(2.2g，8.0mmol)在丙酮(40mL)中的混合物加入磁性搅动的冰水(60mL)中。将该混合物先后用(2S，5R)-吡咯烷-2，5-二基二甲醇盐酸盐(1.0g，6.0mmol)在丙酮/水(20mL，3∶1)中的溶液和碳酸氢钠(1.0g，12mmol)在水(12mL)中的悬浮液进行处理。在0℃下搅拌30分钟后，将该混合物先后用额外量的在水(3mL)中的(2S，5R)-吡咯烷-2，5-二基二甲醇盐酸盐(0.26g，1.6mmol)和在水(5mL)中的碳酸氢钠(0.35g)进行处理。将悬浮液搅拌整夜，同时恢复到室温。通过Büchner过滤收集标题化合物，将其用水洗涤并在中央真空系统下干燥。质谱的化合物识别通过在乙醇中((2S，5R)-1-(4-氯-6-(4-硝苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)吡咯烷-2，5-二基)二甲+ +
醇与过量吗啉的反应产物的分析来实现。MS(ES)＝417.2(M+吗啉-Cl)
[1618] ((2S，5R)-1-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(4-硝苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)吡咯烷-2，5-二基)二甲醇的制备
[1619] 将((2S，5R)-1-(4-氯-6-(4-硝苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)吡咯烷-2，5-二基)二甲醇(0.91g，2.5mmol)、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(0.37g，2.5mmol)在乙醇(13mL)中的悬浮液用三乙胺(1mL)进行处理，并在微波反应器中在130℃下加热20分钟。将反应混合物通过自动快速色谱(甲醇/氯仿)进行纯化，从而得到石榴桃色泡沫状+ +标题化合物。MS(ES)＝443.2(M+H)
[1620] 8-(4-((2S，5R)-2，5-双 ((叔 -丁 基 二 甲 基 硅 烷 基 氧) 甲 基) 吡 咯烷-1-基)-6-(4-硝苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
[1621] 将((2S，5R)-1-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(4-硝苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)吡咯烷-2，5-二基)二甲醇(约2.7mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液
顺序用叔丁基二甲基氯硅烷(1.0g，6.8mmol)和咪唑(0.55g，8.1mmol)进行处理。将所得悬浮液在室温下搅拌整夜，然后用水淬火。将水相用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物在无水硫酸镁上干燥、过滤、并在减压下浓缩至干燥。将粗残余物通过自动快速色谱(己烷+ +
/乙酸乙酯)纯化，从而得到标题材料。MS(ES)＝671.4(M+H)
[1622] 4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-((2S，5R)-2，5-双((叔-丁基二甲基硅烷基氧)甲基)吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺的制备
[1623] 将碳上钯(10％、50mg)和8-(4-((2S，5R)-2，5-双((叔-丁基二甲基硅烷基氧)甲基)吡咯烷-1-基)-6-(4-硝苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.55g，1.2mmol)在四氢呋喃(20mL)中的悬浮液在氢气球下搅拌整夜。将混合物过TM
滤通过Celite 硅藻土垫，并在减压下浓缩，从而得到黄褐色泡沫状标题化合物(0.42g，+ +
80％)。MS(ES)＝642.4(M+H)
[1624] 实施例347：1-(4-{4-[(2R，5S)-2，5-双(羟甲基)吡咯烷-1-基]-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲的制备
[1625] 将4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-((2S，5R)-2，5-双((叔-丁基二甲基硅烷基氧)甲基)吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺(0.16mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液顺序用三乙胺(1.6mmoL，210μL)和在二氯甲烷(500μL)中的三光气(24mg，0.08mmol)溶液进行处理。5分钟后，将该混合物用4-氨基吡啶(45mg，0.48mmol)在温四氢呋喃中的溶液进行处理。1小时后，将反应混合物用甲醇进行淬火，并浓缩至干燥。
将粗残余物用氯化氢在甲醇中的饱和溶液进行处理。脱硅烷化完成后，将混合物浓缩至干燥，然后将残余物通过反相高效液相色谱进行纯化，其中使用Phenomenex Prodigy柱运行
5％乙腈/95％的0.1％三氟乙酸水溶液至50％乙腈的梯度洗脱25分钟。浓缩后，得到三氟+ +
乙酸盐形式的标题化合物(132mg)。MS(ES)＝533.3(M+H)
[1626] 实施例348：1-(4-{4-[(2R，5S)-2，5-双(羟甲基)吡咯烷-1-基]-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲的制备
[1627] 将4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-((2S，5R)-2，5-双((叔-丁基二甲基硅烷基氧)甲基)吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺(0.16mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液顺序用三乙胺(1.6mmoL，210μL)和在二氯甲烷(500μL)中的三光气(24mg，0.08mmol)进行处理。5分钟后，将该混合物用4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(61mg，
0.32mmol)进行处理。1小时后，将反应混合物用甲醇进行淬火，并浓缩至干燥。将粗残余物用氯化氢在甲醇中的饱和溶液进行处理。脱硅烷化完成后，将混合物浓缩至干燥，然后将残余物通过反相高效液相色谱进行纯化，其中使用Phenomenex Prodigy柱运行5％乙腈/95％的0.1％三氟乙酸水溶液至50％乙腈的梯度洗脱25分钟。浓缩后，得到三氟乙酸盐+ +
形式的标题化合物(100mg)。MS(ES)＝630.4(M+H)
[1628] 实施例349：1-(6-氯吡啶-3-基)-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备.HRMS：计算值C25H27ClN8O3+H+，523.19674；测定值(ESI，[M+H]+Obs′d)，523.1975.
[1629] 实施例350：1-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-{4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}脲的制备；MS(ESI)m/
z614.8
[1630] 实施例351：1-(4-氨基苯基)-3-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲的制备；MS(ESI)m/z 477.1
[1631] 实施例352：N-[4-({[4-(4，6-二-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-N2、N2-二甲基氨基乙酰胺的制备
[1632] 将4-(4，6-二-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺(50mg，0.127mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)和三乙胺(0.120mL)中，然后添加到在二氯甲烷(0.5mL)中的三光气(17mg)溶液中。搅拌5分钟，然后添加N-(4-氨基苯基)-N2，N2-二甲基氨基乙酰胺(27mg，0.14mmol)。通过HPLC纯化，得到TFA盐形式的标题化合物；
31.8mg(35％)(M+H)m/z 614.3。
[1633] 实施例353：N-[4-({[4-(4，6-二-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-2-吡咯烷-1-基乙酰胺的制备
[1634] 将4-(4，6-二-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺(50mg，0.127mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)和三乙胺(0.120mL)中，然后添加到在二氯甲烷(0.5mL)中的三光气(17mg)溶液中。搅拌5分钟，然后添加N-(4-氨基苯基)-2-吡咯
烷-1-基乙酰胺(30mg，0.14mmol)。通过Gilson HPLC纯化，得到TFA盐形式的标题化合物；63.1mg(66％)(M+H)m/z640.3。
[1635] 实施例354：1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-甲基脲的制备
[1636] 如示意图1所示制备，其中在第二亲核芳族取代步骤中使用可商购的4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。在使用甲基胺形成脲后，将Boc-哌嗪中间体用TFA进行处理，从而得到标题化合物。(M+H)516.3
[1637] 实施例355：1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-环丙基脲的制备
[1638] 如示意图1所示制备，其中在第二亲核芳族取代步骤中使用可商购的4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。在使用环丙基胺形成脲后，将Boc-哌嗪中间体用TFA进行处理，从而得到标题化合物。(M+H)542.3
[1639] 实施例356：1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(2-氟乙基)脲的制备
[1640] 如示意图1所示制备，其中在第二亲核芳族取代步骤中使用可商购的4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。在使用2-氟乙胺形成脲后，将Boc-哌嗪中间体用TFA进行处理，从而得到标题化合物。(M+H)548.3
[1641] 实施例357：1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(2-羟基乙基)脲的制备
[1642] 如示意图1所示制备，其中在第二亲核芳族取代步骤中使用可商购的4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。在使用2-氨基乙醇形成脲后，将Boc-哌嗪中间体用TFA进行处理，从而得到标题化合物。(M+H)546.3
[1643] 实施例358：4-(3-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺的制备
[1644] 如示意图1所示制备，其中在第二亲核芳族取代步骤中使用可商购的4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。在使用4-氨基苯甲酰胺形成脲后，将Boc-哌嗪中间体用TFA进行处理，从而得到标题化合物。(M+H)621.3
[1645] 实施例359：1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-苯基脲的制备
[1646] 如示意图1所示制备，其中在第二亲核芳族取代步骤中使用可商购的4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。在使用苯胺形成脲后，将Boc-哌嗪中间体用TFA进行处理，从而得到标题化合物。(M+H)578.3
[1647] 实施例360：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(哌啶-4-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-乙基脲的制备
[1648] 如示意图1所示制备，其中在第二亲核芳族取代步骤中使用可商购的4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁基酯。在使用乙胺形成脲后，将Boc-哌嗪中间体用TFA进行处理，从而得到标题化合物。(M+H)453.6.
[1649] 实施例361：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(哌啶-4-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-乙基脲的制备
[1650] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N1-甲基苯-1，4-二胺。(M+H)614.3
[1651] 如下化合物所需要的苯-1，4-二胺中间体如示意图4所示制备。
[1652] 实施例362：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(哌啶-4-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-乙基脲的制备
[1653] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用1-(4-氨基苯基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺。(M+H)640.4
[1654] 1-(4-氨基苯基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺的制备：
[1655] 如示意图4所示，由4-氟硝基苯和适当的胺制备。
[1656] 实施例363：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(哌啶-4-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-乙基脲的制备
[1657] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用N1-(2-甲氧基乙基)苯-1，4-二胺。(M+H)587.3
[1658] N1-(2-甲氧基乙基)苯-1，4-二胺的制备：
[1659] 如示意图4所示，由4-氟硝基苯和适当的胺制备。
[1660] 实施例364：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(哌啶-4-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-乙基脲的制备
[1661] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用2-(4-氨基苯基氨基)乙醇。(M+H)573.3
[1662] 2-(4-氨基苯基氨基)乙醇的制备：
[1663] 如示意图4所示，由4-氟硝基苯和适当的胺制备。
[1664] 实施例365：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(哌啶-4-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-乙基脲的制备
[1665] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用N1-(1-甲基哌啶-4-基)苯-1，4-二胺。(M+H)626.3
[1666] N1-(1-甲基哌啶-4-基)苯-1，4-二胺的制备：
[1667] 如示意图4所示，由4-氟硝基苯和适当的胺制备。
[1668] 实施例366：1-(4-(4，6-二(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)脲的制备
[1669] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的4-(4-氨基苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。在脲形成后，将the Boc-哌啶中间体用TFA进行处理，从而得到标题化合物。(M+H)612.3.
[1670] 实施例367：1-(4-(4，6-二(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)脲的制备
[1671] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的4-((二甲基氨基)甲基)苯胺。(M+H)571.3
[1672] 实施例368：1-(4-(氨基甲基)苯基)-3-(4-(4，6-二(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲的制备
[1673] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的4-氨基苄基氨基甲酸叔丁酯。在脲形成后，将Boc-胺中间体用TFA进行处理，从而得到标题化合物。(M+H)543.3[1674] 实施例369：1-(4-(4，6-二(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)脲的制备
[1675] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺。(M+H)597.3
[1676] 实施例370：1-(4-(4，6-二(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)脲的制备
[1677] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯胺。(M+H)656.4
[1678] 如下化合物所需要的4-(烷氧基)苯胺中间体如示意图5所示制备。
[1679] 实施例371：1-(4-(4，6-二(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)脲的制备
[1680] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯胺。(M+H)627.3
[1681] 4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯胺的制备：
[1682] 如示意图5所示，由4-氟硝基苯和适当的醇制备。
[1683] 实施例372：1-(4-(4，6-二(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)脲的制备
[1684] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用2-(4-氨基苯氧基)乙醇。(M+H)574.3
[1685] 2-(4-氨基苯氧基)乙醇的制备：
[1686] 如示意图5所示，由4-硝基苯和适当的醇制备。
[1687] 实施例373：N-(4-(3-(4-(4，6-二(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺的制备
[1688] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的N-(4-氨基苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺。(M+H)614.3
[1689] 实施例374：N-(4-(3-(4-(4，6-二(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺的制备
[1690] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的N-(4-氨基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺。(M+H)669.4
[1691] 实施例375：N-(4-(3-(4-(4，6-二(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺的制备
[1692] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的N-(4-氨基苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺。(M+H)640.3
[1693] 实施例376：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(异丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲的制备
[1694] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的吡啶-3-胺。(M+H)461.2[1695] 实施例377：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(异丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲的制备
[1696] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的吡啶-4-胺。(M+H)461.2[1697] 实施例378：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(异丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲的制备
[1698] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺。(M+H)558.3
[1699] 实施例379：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(异丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲的制备
[1700] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺。(M+H)572.3
[1701] 实施例380：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(异丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)脲的制备
[1702] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的4-(4-氨基苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。在脲形成后，将Boc-哌嗪中间体用TFA进行处理，从而得到标题化合物。(M+H)558.3
[1703] 实施例381：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(异丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)脲的制备
[1704] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的4-((二甲基氨基)甲基)苯胺。(M+H)517.3.
[1705] 实施例382：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(异丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(氨基甲基)苯基)脲的制备
[1706] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的4-氨基苄基氨基甲酸叔丁酯。在脲形成后，将Boc-胺中间体用TFA进行处理，从而得到标题化合物。(M+H)489.3[1707] 实施例383：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(异丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)脲的制备
[1708] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺。(M+H)543.3
[1709] 实施例384：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(异丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)脲的制备
[1710] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯胺。(M+H)573.3
[1711] 实施例385：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(异丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)脲的制备
[1712] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯胺。(M+H)547.3
[1713] 4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯胺的制备：
[1714] 如示意图5所示，由4-氟硝基苯和适当的醇制备。
[1715] 实施例386：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(异丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)脲的制备
[1716] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺。(M+H)559.3
[1717] 实施例387：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(异丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)脲的制备
[1718] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。在脲形成后，将Boc-胺中间体用TFA进行处理，从而得到标题化合物。
(M+H)544.3
[1719] 实施例388：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(异丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)脲的制备
[1720] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用1-(4-氨基苯基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺。(M+H)586.4
[1721] 实施例389：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲的制备
[1722] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺。(M+H)572.3
[1723] 实施例390：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)脲的制备
[1724] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的4-((二甲基氨基)甲基)苯胺。(M+H)531.3
[1725] 实施例391：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(异丙基(甲基)氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)脲的制
备
[1726] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯胺。(M+H)561.3
[1727] 实施例392：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-硫代吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲的制备(示意图6)
[1728] 步骤1：8-(4-氯-6-(4-硝苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备：
[1729] 制备2，4-二氯-6-(4-硝苯基)-1，3，5-三嗪(1.25g，4.61mmol)在丙酮(20mL)和冰水(20mL)中的溶液。向其中滴加3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-盐酸盐(0.655g，4.38mmol)和碳酸氢钠(0.775g，9.22mmol)在丙酮(15mL)和水(15mL)中的悬浮液，耗时
10分钟。将所得棕褐色溶液在0℃下搅拌2小时，然后逐步温热至室温，18小时。过滤浅棕色悬浮液，并将其用水进行洗涤。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，其中使用在二氯甲烷中的0-1.5％的甲醇进行洗脱，从而得到灰白色固体状8-(4-氯-6-(4-硝苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.89g，56％)。(M+H)348.1
[1730] 步骤2：8-(4-(4-硝苯基)-6-硫代吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备：
[1731] 制备8-(4-氯-6-(4-硝苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.450g，1.29mmol)在丙酮(5mL)和水(10mL)中的溶液。向其中先后添加碳酸钠(0.274g，2.59摩尔)和硫代吗啉(0.134mL，1.42mmol)。将所得浅棕褐色悬浮液在60℃下搅拌2.5小时。过滤悬浮液，并将固体用水洗涤，并在真空下干燥，从而得到白色固体状
8-(4-(4-硝苯基)-6-硫代吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛
烷(0.455g，85％)。HRMS415.1546(M+H，计算值)，415.1526(M+H，测定值)
[1732] 步骤3：4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-硫代吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺的制备：
[1733] 制备8-(4-(4-硝苯基)-6-硫代吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.418g，1.01mmol)在吡啶(3ml)和DMF(6ml)中的悬浮液。然后添加
氯化锡(II)二水合物(0.569g，2.52mmol)，并将灰白色悬浮液在室温下搅拌16小时，此时悬浮液为浅黄色。过滤悬浮液，将其用甲醇洗涤，并浓缩。LCMS表明，反应未进行至完全。
将粗产物溶于DMF(6ml)和吡啶(3ml)中，然后添加额外的氯化锡(II)二水合物(0.569g，
2.52mmol)。将该溶液在室温下搅拌18小时，然后过滤。将沉淀物用甲醇洗涤，将滤液浓缩，从而得到黄色固体状4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-硫代吗啉代-1，
3，5-三嗪-2-基)苯胺(0.195g，50％)。(M+H)385.1
[1734] 步骤4：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-硫代吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲的制备：
[1735] 利用如示意图1所示在二氯甲烷中的三光气和三乙胺形成脲的方法，但使用可商购吡啶-3-胺作为胺组分。通过HPLC(在水中的5-95％乙腈20分钟，0.05TFA缓冲，Waters Atlants柱)的纯化得到灰白色固体状1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]
辛-8-基)-6-硫代吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲(0.032g，
63％)。(M+H)505.2
[1736] 实施例393：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-硫代吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲的制备
[1737] 如示意图6所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的吡啶-4-胺。产量：28mg(54％)；(M+H)505.2
[1738] 实施例394：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-硫代吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲的制备
[1739] 如示意图6所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺。产量：44mg(73％)；(M+H)602.3.
[1740] 实施例395：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-硫代吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)脲的制备
[1741] 如示意图6所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的4-((二甲基氨基)甲基)苯胺。产量：19mg(34％)；(M+H)561.3.
[1742] 实施例396：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-硫代吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)脲的制备
[1743] 如示意图6所示制备，在脲形成步骤中，使用4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯胺。产量：35mg(59％)；(M+H)591.3.
[1744] 实施例397：1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲的制备
[1745] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的吡啶-4-胺。产量：44mg(75％)；(M+H)491.2
[1746] 实施例398：1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲的制备
[1747] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的吡啶-3-胺。产量：46mg(79％)；(M+H)491.2
[1748] 实施例399：1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲的制备
[1749] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的4-((二甲基氨基)甲基)苯胺。产量：57mg(81％)；(M+H)588.3
[1750] 实施例400：1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)脲的制备
[1751] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺。产量：56mg(79％)；(M+H)589.3
[1752] 实施例401：1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)脲的制备
[1753] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的4-((二甲基氨基)甲基)苯胺。产量：28mg(43％)；(M+H)547.3
[1754] 实施例402：1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)脲的制备
[1755] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯胺。产量：50mg(72％)；(M+H)577.3
[1756] 实施例403：1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)脲的制备
[1757] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯胺。产量：41mg(57％)；(M+H)603.3
[1758] 实施例404：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲的制备(示意图7)
[1759] 步骤1：8-(4-氯-6-(4-硝苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备：如示意图6所述、实施例392的步骤1所述制备。
[1760] 步 骤 2：8-(4-(3，6- 二 氢-2H- 吡 喃-4- 基)-6-(4- 硝 苯 基 )-1，3，5- 三嗪-2-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备：
[1761] 在微波小瓶中装入8-(4-氯-6-(4-硝苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.440g，1.27摩尔)。然后添加甲苯(6mL)，并将溶液用氮气冲洗10分钟。加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.088g，0.076mmol)和三丁基(3，6-二氢-2H-吡
喃-4-基)锡烷(0.567g，1.52mmol)。密封小瓶，并通过微波将其加热至100℃，40分钟。添加额外的三丁基(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)锡烷(0.283g，0.76摩尔)和四(三苯基膦)
合钯(0)(0.022g，0.019mmol)，并通过微波将悬浮液加热至110℃另外90分钟。然后，将悬TM
浮液冷却至室温，并过滤通过Celite 。将滤饼用乙酸乙酯洗涤，将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化，其中采用在二氯甲烷中的0-2％甲醇洗脱，从而得到浅黄色固体状
8-(4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-(4-硝苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)-3-氧杂-8-氮
杂双环[3.2.1]辛烷(0.430g，86％)。HRMS396.1666(M+H，计算值)，396.1668(M+H，测定值)
[1762] 步骤3：4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺的制备：
[1763] 将
铁粉(0.071g，1.27摩尔)在乙酸(2ml)中的混合物加热至55℃，15分钟。然后加水(2ml)并关闭油浴。然后，将8-(4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-(4-硝苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.100g，0.253mmol)在乙酸乙酯
(2ml)中的溶液加入这个温热的溶液中，耗时5分钟。将混合物冷却至RT，并搅拌16小时。
将混合物通过如下用乙酸乙酯进行萃取：轻轻倒入(4X)含有饱和碳酸钠的水溶液的分液漏斗中。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥，并浓缩，从而得到4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺
(0.068g，74％)，该产物用在下一步中，无需纯化。(M+H)366.4.
[1764] 步骤4：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲的制备：
[1765] 利用如示意图1所示在二氯甲烷中的三光气和三乙胺形成脲的方法，但使用可商购吡啶-4-胺作为胺组分。通过HPLC(在水中的5-95％乙腈20分钟，0.05TFA缓冲，Waters Atlants柱)的纯化得到浅黄色固体状1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]
辛-8-基)-6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)
脲(0.034g，75％)。(M+H)486.2
[1766] 实施例405：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲
的制备：
[1767] 如示意图7所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺。产量：44mg(82％)；(M+H)583.3
[1768] 实施例406：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲的制备：
[1769] 如示意图7所示制备；典型的合成如下所述。
[1770] 4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺的制备：
[1771] 制 备 8-(4-(3，6- 二 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-6-(4- 硝 苯 基 )-1，3，5- 三嗪-2-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(如实施例DJR-51，步骤2所述制备)(0.260g，0.658mmol)在乙酸乙酯(5ml)、甲醇(5ml)、和二氯甲烷(2ml-由于SM在EA/甲醇中的不良溶解性而添加)中的溶液，然后添加10％碳上钯(0.078g，30重量％)。将烧瓶用氢气(气球)进行冲洗，并在氢气
正压下搅拌16小时。添加额外的碳上钯(0.039g)，将悬浮液用氢气(气球)冲洗，并搅拌额外3小时。将烧瓶用氢气冲洗，并搅拌额外1小时。将TM
悬浮液过滤通过Celite ，将滤饼用乙酸乙酯洗涤，并将滤液浓缩，从而得到灰白色固体状
4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三
嗪-2-基)苯胺(0.220g，91％)。HRMS 368.2080(M+H，计算值)，368.2085(M+H，测定值).[1772] 1-(4-(4-(3-氧 杂 -8- 氮 杂 双 环[3.2.1] 辛 -8- 基)-6-( 四 氢 -2H- 吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲的制备：
[1773] 利用如示意图1所示在二氯甲烷中的三光气和三乙胺形成脲的方法，但使用可商购吡啶-4-胺作为胺组分。通过HPLC(在水中的5-95％乙腈20分钟，0.05TFA缓冲，Waters Atlants柱)的纯化得到灰白色固体状1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]
辛-8-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲。
(M+H)488.2.
[1774] 实施例407：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲的制备：
[1775] 如示意图7所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺。产量：54mg(79％)；(M+H)585.3
[1776] 实施例408：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)脲的制
备：
[1777] 如示意图7所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯胺。产量：49mg(73％)；(M+H)572.3
[1778] 实施例409：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)脲的制备：
[1779] 如示意图7所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的4-((二甲基氨基)甲基)苯胺。产量：21mg(33％)；(M+H)544.3
[1780] 实 施 例 410：1-(4-(4-((1S、4S)-2- 氧 杂 -5- 氮 杂 双 环 [2.2.1]庚-5-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲的
制备：
[1781] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的吡啶-4-胺。产量：45mg(70％)；(M+H)489.2
[1782] 实 施 例 411：1-(4-(4-((1S、4S)-2- 氧 杂 -5- 氮 杂 双 环 [2.2.1]庚-5-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲的
制备：
[1783] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的吡啶-3-胺。产量：60mg(95％)；(M+H)489.2
[1784] 实 施 例 412：1-(4-(4-((1S、4S)-2- 氧 杂 -5- 氮 杂 双 环 [2.2.1]庚-5-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌
嗪-1-基)苯基)脲的制备：
[1785] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺。产量：69mg(90％)；(M+H)586.3
[1786] 实 施 例 413：1-(4-(4-((1S、4S)-2- 氧 杂 -5- 氮 杂 双 环 [2.2.1]庚-5-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-((4-甲基哌
嗪-1-基)甲基)苯基)脲的制备：
[1787] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺。产量：73mg(94％)；(M+H)600.3
[1788] 实 施 例 414：1-(4-(4-((1S、4S)-2- 氧 杂 -5- 氮 杂 双 环 [2.2.1]庚-5-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基甲
基)苯基)脲的制备：
[1789] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺。产量：56mg(75％)；(M+H)571.3
[1790] 实施例415：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲的制备：
[1791] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的吡啶-3-胺。产量：44mg(66％)；(M+H)503.2
[1792] 实施例416：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲的制备：
[1793] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的吡啶-4-胺。产量：35mg(53％)；(M+H)503.2
[1794] 实施例417：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲的制备：
[1795] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺。产量：58mg(62％)；(M+H)600.3
[1796] 实施例418：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)脲的制备：
[1797] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺。产量：41mg(45％)；(M+H)585.5
[1798] 实施例419：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)脲的制备：
[1799] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯胺。产量：43mg(47％)；(M+H)589.3
[1800] 实施例420：(R)-1-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲的制备：
[1801] 如示意图7所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的吡啶-3-胺。产量：45mg(77％)；(M+H)476.2.
[1802] 实施例421：(R)-1-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲的制备：
[1803] 如示意图7所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺。产量：53mg(75％)；(M+H)573.3
[1804] 实施例422：(R)-1-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)脲的制备：
[1805] 如示意图7所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。在脲形成后，将Boc-哌嗪中间体用TFA进行处理，从而得到标题化合物。产量：63mg(90％)；(M+H)559.3
[1806] 实施例423：1-(4-(4-((R)-3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲的制备：
[1807] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用(S)-4-(4-氨基苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯。在脲形成后，将Boc-哌嗪中间体用TFA进行处理，从而得到标题化合物。产量：60mg(71％)；(M+H)573.3
[1808] (S)-叔丁基4-(4-氨基苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的制备：
[1809] 如示意图4所示，由4-氟硝基苯和适当的胺制备。
[1810] 实施例424：1-(4-(4-((R)-3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲的制备：
[1811] 如示意图7所示制备，在脲形成步骤中，使用(R)-4-(4-氨基苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯。在脲形成后，将Boc-哌嗪中间体用TFA进行处理，从而得到标题化合物。产量：68mg(90％)；(M+H)573.3
[1812] (R)-叔丁基4-(4-氨基苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的制备：
[1813] 如示意图4所示，由4-氟硝基苯和适当胺制备。
[1814] 实施例425：1-(4-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-(4-(4-((R)-3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲的制备：
[1815] 如示意图7所示制备，在脲形成步骤中，使用(3，5-顺式)-4-(4-氨基苯基)-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。在脲形成后，将Boc-哌嗪中间体用TFA进行处理，从而得到标题化合物。产量：67mg(77％)；(M+H)587.3.
[1816] (3，5-顺式)-叔丁基4-(4-氨基苯基)-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸酯的制备：
[1817] 如示意图4所示，由4-氟硝基苯和适当胺制备。
[1818] 实施例426：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-sulf氧吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲的制备：
[1819] 如示意 图6所示 制备。制 备1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮 杂双 环[3.2.1]辛-8-基)-6-硫代吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯
基)脲(0.020g，0.033mmol)在乙腈(1.5ml)和水(0.5ml)中的溶液，并添加过硫酸氢钾制剂(0.020g，0.033mmol)。将该溶液在室温下搅拌16小时。将悬浮液用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠洗涤。将有机相用盐水洗涤、干燥并浓缩，然后通过HPLC(在水中的5-95％乙腈20分钟，0.05TFA缓冲，Waters Atlants柱)纯化，从而得到白色固体状1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-次硫酸(sulfoxy)吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯
基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲的亚砜的TFA盐(0.0029g，14％)。(M+H)618.4
[1820] 实施例427：(R)-1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲的制备：
[1821] 如示意图7所示制备，在脲形成步骤中，使用4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯胺。产量：34mg(51％)；(M+H)562.3
[1822] 实施例428：(R)-1-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲的制备：
[1823] 如示意图7所示制备，在脲形成步骤中，使用4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺。产量：66mg(93％)；(M+H)587.3
[1824] 实施例429：(R)-1-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲的制备：
[1825] 如示意图7所示制备，在脲形成步骤中，使用4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯胺。产量：66mg(91％)；(M+H)601.4
[1826] 4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯胺的制备：
[1827] 如示意图4所示，由4-氟硝基苯和适当胺制备。
[1828] 实施例430：(R)-1-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲的制备：
[1829] 如示意图7所示制备，在脲形成步骤中，使用1-(4-氨基苯基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺。产量：69mg(95％)；(M+H)601.4
[1830] 实施例431：(R)-1-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲的制备：
[1831] 如示意图7所示制备，在脲形成步骤中，使用(4-氨基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮。产量：38mg(52％)；(M+H)601.3
[1832] 如示意图8所示制备的(4-氨基苯基)(哌嗪-1-基)甲酮中间体被用于制备如下化合物。
[1833] 实施例432：(R)-1-(4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲的制备：
[1834] 如示意图7所示制备，在脲形成步骤中，使用(4-氨基苯基)(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮。产量：68mg(89％)；(M+H)629.3
[1835] (4-氨基苯基)(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮的制备：
[1836] 如示意图8所示由4-硝基苯甲酰氯和适当胺制备。
[1837] 实施例433：(R)-1-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)脲的制备：
[1838] 如示意图7所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺。产量：69mg(99％)；(M+H)574.3
[1839] 实施例434：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)脲的制备：
[1840] 如示意图7所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺。产量：32mg(43％)；(M+H)599.3
[1841] 实施例435：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)脲的制备：
[1842] 如示意图7所示制备，在脲形成步骤中，使用4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯胺。产量：51mg(66％)；(M+H)613.4
[1843] 实施例436：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基)脲的制备：
[1844] 如示意图7所示制备，在脲形成步骤中，使用4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯胺。产量：11mg(14％)；(M+H)611.3
[1845] 4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯胺的制备：
[1846] 如示意图4所示，由4-氟硝基苯和适当胺制备。
[1847] 实施例437：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)脲
的制备：
[1848] 如示意图7所示制备，在脲形成步骤中，使用1-(4-氨基苯基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺。产量：28mg(36％)；(M+H)613.4
[1849] 实施例438：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲的制备：
[1850] 如示意图7所示制备，在脲形成步骤中，使用(4-氨基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮。产量：36mg(46％)；(M+H)613.3
[1851] 实施例439：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)脲的制
备：
[1852] 如示意图7所示制备，在脲形成步骤中，使用(4-氨基苯基)(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮。产量：41mg(50％)；(M+H)641.3
[1853] 以下1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-脲化合物如示意图9所示制备。
[1854] 实施例440：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)脲的制备：
[1855] 步骤1：(R)-4-(4-氯-6-(4-硝苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)-3-甲基吗啉的制备：
[1856] 制备2，4-二氯-6-(4-硝苯基)-1，3，5-三嗪(1.25g，4.61mmol)和碳酸氢钠(0.775g，9.22mmol)在丙酮(20mL)和冰水(20mL)中的溶液。向其中在5分钟内滴加
(R)-3-甲基吗啉(0.466g，4.61mmol)。将所得棕褐色溶液在0℃下搅拌2小时，然后逐步温热至室温，耗时18小时。过滤浅棕色的悬浮液，并将其用水洗涤，从而得到浅棕色固体状(R)-4-(4-氯-6-(4-硝苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)-3-甲基吗啉(1.40g，90％)。HRMS
336.0857(M+H，计算值)，336.0845(M+H，测定值)
[1857] 步骤2：8-(4-((R)-3-甲基吗啉代)-6-(4-硝苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备：
[1858] 制备(R)-4-(4-氯-6-(4-硝苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)-3-甲基吗啉(0.94g，2.80mmol)在丙酮(10mL)和冰水(10mL)中的溶液。向其中在10分钟内滴加3-氧杂-8-氮
杂双环[3.2.1]辛烷-盐酸盐(0.419g，2.80mmol)和碳酸氢钠(0.470g，5.60mmol)在
丙酮(10mL)和水(10mL)中的悬浮液。将所得棕褐色溶液在0℃下搅拌2小时，然后注
入温热至室温，耗时3小时。过滤浅棕色悬浮液，并将其用水洗涤，从而得到棕色固体状8-(4-氯-6-(4-硝苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷
(0.964g，83％)。HRMS413.1931(M+H、calc.)、413.1936(M+H、obs.)
[1859] 步骤3：4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺的制备：
[1860] 制备8-(4-((R)-3-甲基吗啉代)-6-(4-硝苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.915g，2.22mmol)在乙酸乙酯(10ml)、甲醇(10ml)、和
二氯甲烷(5ml-由于SM在EA/甲醇中的不良溶解性而添加)的溶液，然后添加10％碳上
钯(0.270g，30重量％)。将烧瓶用氢气(气球)进行冲洗，并在氢气正压下搅拌16小时。
TM
将悬浮液过滤通过Celite ，将滤饼用乙酸乙酯洗涤，并将滤液浓缩，从而得到灰白色固体状4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三
嗪-2-基)苯胺(0.587g，69％)。(M+H)383.3
[1861] 步骤4：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)脲的制备：
[1862] 利用如示意图1所示在二氯甲烷中的三光气和三乙胺形成脲的方法，但使用可商购4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺作为胺组分。通过HPLC(在水中的5-95％乙腈20分钟，0.05TFA缓冲，Waters Atlants柱)的纯化得到浅黄色固体状1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-乙
基哌嗪-1-基)苯基)脲(0.0761g，95％)。(M+H)614.3
[1863] 实施例441：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)脲的制备：
[1864] 如示意图9所示制备，在脲形成步骤中，使用4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯胺。产量：82mg(100％)；(M+H)628.4
[1865] 实施例442：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基)脲的制备：
[1866] 如示意图9所示制备，在脲形成步骤中，使用4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯胺。产量：32mg(39％)；(M+H)626.3
[1867] 实施例443：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)脲的
制备：
[1868] 如示意图9所示制备，在脲形成步骤中，使用1-(4-氨基苯基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺。产量：77mg(93％)；(M+H)628.4
[1869] 实施例444：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲的制备：
[1870] 如示意图9所示制备，在脲形成步骤中，使用(4-氨基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮。产量：43mg(52％)；(M+H)628.3
[1871] 实施例445：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)脲的制备：
[1872] 如示意图9所示制备，在脲形成步骤中，使用(4-氨基苯基)(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮。产量：72mg(84％)；(M+H)656.4
[1873] 实施例446：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)脲的制
备：
[1874] 如示意图9所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺。产量：74mg(94％)；(M+H)601.3
[1875] 实施例447：1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)脲的制备：
[1876] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺。产量：80mg(99％)；(M+H)602.3
[1877] 实施例448：1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)脲的制备：
[1878] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯胺。产量：74mg(88％)；(M+H)616.4
[1879] 实施例449：1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)脲的制备：
[1880] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用1-(4-氨基苯基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺。产量：80mg(96％)；(M+H)616.4
[1881] 实施例450：1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲的制备：
[1882] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用(4-氨基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮。产量：79mg(95％)；(M+H)616.3
[1883] 实施例451：1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)脲的制备：
[1884] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用(4-氨基苯基)(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮。产量：18mg(20％)；(M+H)644.4
[1885] 实施例452：4-(3-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)-N，N-二甲基苯甲酰胺的制备：
[1886] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用4-氨基-N，N-二甲基苯甲酰胺。产量：43mg(57％)；(M+H)561.3
[1887] 实施例453：1-(4-(4，6-双((R)-3-甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)脲的制备：
[1888] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺。产量：61mg(79％)；(M+H)573.3
[1889] 实施例454：4-(3-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺的制备：
[1890] 如示意图7所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的4-氨基苯甲酰胺。产量：22mg(21％)；(M+H)530.2
[1891] 实施例455：4-(3-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)-N，N-二甲基苯甲酰胺的制备：
[1892] 如示意图7所示制备，在脲形成步骤中，使用可商购的4-氨基-N，N-二甲基苯甲酰胺。产量：22mg(21％)；(M+H)558.3
[1893] 实施例456：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)脲的制备：
[1894] 如示意图7所示制备，在脲形成步骤中，使用(4-氨基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮。产量：41mg(36％)；(M+H)584.3
[1895] (4-氨基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮的制备：
[1896] 如示意图8所示，由4-硝基苯甲酰氯和适当胺制备。
[1897] 实施例457：4-(3-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯
甲酰胺的制备：
[1898] 如示意图7所示制备，在脲形成步骤中，使用4-氨基-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺。产量：36mg(32％)；(M+H)601.3
[1899] 4-氨基-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺的制备：
[1900] 如示意图8所示，由4-硝基苯甲酰氯和适当胺制备。
[1901] 实施例458：4-(3-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)-N-(2-(甲基氨基)乙基)苯甲
酰胺的制备：
[1902] 如示意图7所示制备，在脲形成步骤中，使用2-(4-氨基苯甲酰氨基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯。在脲形成后，将Boc-胺中间体用TFA进行处理，从而得到标题化合物。产量：25mg(22％)；(M+H)587.3
[1903] 2-(4-氨基苯甲酰氨基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯的制备：
[1904] 如示意图8所示，由4-硝基苯甲酰氯和适当胺制备。
[1905] 实施例459：4-(3-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲
基苯甲酰胺的制备：
[1906] 如示意图7所示制备，在脲形成步骤中，使用4-氨基-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺。产量：10mg(9％)；(M+H)615.3
[1907] 4-氨基-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺的制备：
[1908] 如示意图8所示，由4-硝基苯甲酰氯和适当胺制备。
[1909] 实施例460：1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)脲的制备：
[1910] 如示意图7所示制备，在脲形成步骤中，使用(4-氨基苯基)(吗啉代)甲酮。产量：25mg(21％)；(M+H)600.3
[1911] (4-氨基苯基)(吗啉代)甲酮的制备：
[1912] 如示意图8所示，由4-硝基苯甲酰氯和适当胺制备。
[1913] 实施例461：1-(4-(2-氨基乙基氨基)苯基)-3-(4-(4，6-二(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲的制备：
[1914] 如示意图1所示制备，在脲形成步骤中，使用经二-Boc保护的N1-(2-氨基乙基)苯-1，4-二胺。在脲形成后，将二-Boc-胺中间体用TFA进行处理，从而得到标题化合物。产量：x mg(x％)；HRMS 572.3092(M+H，计算值)，572.3098(M+H，测定值).
[1915] 经二-Boc保护的N1-(2-氨基乙基)苯-1，4-二胺的制备：
[1916] 如示意图4所示，由4-氟硝基苯和适当的胺制备。
[1917] 实施例462：4-({[4-(4-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺的制备
[1918] 步骤1：4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸苯酯的制备
[1919] 在-10℃下，向4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(25.0g，114mmol)和吡啶(4mL，57mmol)在无水二氯甲烷(250mL)中的溶液中滴加氯甲酸苯酯(12mL，114mmol)。将反应混合物在-10℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，并用水(2x70mL)洗涤。将有机层在无水Na2SO4上，并浓缩得到粗产物。然后，将粗产物溶于二乙醚(15mL)中，并超声处理10分钟，然后添加戊烷(30mL)。过滤所得固体，并将其用戊烷洗涤，从而得到4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸苯酯(26g，88％产量).
[1920] 1H NMR(300MHz，CDCl3)： 7.4(m，2H)，7.2(m，3H)，7.0(s，1H)，1.3(s，12H)
[1921] 步骤2：1-甲基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)脲的制备
[1922] 将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸苯酯(26g，76.6mmol))、2.0M甲基胺/THF(265mL，530mmol)在150mL的THF中的混合物在室温下搅拌
6小时，然后从反应混合物中蒸馏除去过量溶剂；将残余物溶于水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层在无水Na2SO4上干燥，在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，其中使用在石油醚中的5-60％乙酸乙酯作为洗脱液，从而得到白色固体状1-甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-脲.(20g，88％产量)。
[1923] 1H NMR(300MHz，CDCl3)： 6.7(s，1H)，5.0(s，1H)，2.8(s，3H)，1.2(s，12H)
[1924] 步骤3：4-(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)吗啉的制备
[1925] 将吗啉(9.5mL，108mmol)加入氰尿酰氯(20g，108mmol)在氯仿(10mL)中的溶液中，并在-5℃下搅拌1小时。将反应混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取。将有机层在无水Na2SO4上干燥、过滤、并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶(100-200目)柱色谱纯化，其中使用在石油醚中的5％乙酸乙酯作为洗脱液，从而得到4-(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)吗啉(10g，39％产量)。
[1926] 步骤4：1-(4-(4-氯-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-甲基脲的制备
[1927] 将 化 合 物 4-(4，6- 二 氯 -1，3，5- 三 嗪 -2- 基 )吗 啉 (10g，42.7mmol)、Pd(PPh3)4(2.46g，2.1mmol)、1-甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-脲.(11.7g，42.4mmol)和1N Na2CO3(168mL，168mmol)在脱气1，2-二甲氧基乙烷(400mL)中的混合物在N2气氛下加热至65℃，8小时。过滤反应混合物，并将其用水稀释，用乙酸乙酯萃取，接着用水、盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶(100-200目)柱色谱纯化，其中使用在石油醚中的20-60％乙酸乙酯作为洗脱液，从而得到1-(4-(4-氯-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-甲基脲(5.0g，34％产量)。
[1928] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：： 8.2(d，2H)，7.6(d，2H)，6.6(br，1H)，4.0(m，2H)，3.8(m，6H)，2.8(s，3H)
[1929] 步骤5：1-(4-(4-(4-氨基苯基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-甲基脲的制备
[1930] 标题化合物遵循实施例462步骤4的过程制备，其中使用1-(4-(4-氯-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-甲基脲和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺。产量2g，45％产率
[1931] 步骤6：4-氨基甲酰基苯基氨基甲酸苯酯的制备
[1932] 在-10℃下，向4-氨基苯甲酰胺(5.0g，36.7mmol)和吡啶(2.9g，36.7mmol)在无水CH2Cl2(100mL)中的溶液中滴加氯甲酸苯酯(6.9g，44.1mmol)，在-10℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用CH2Cl2(100mL)稀释，并用水(2x 70mL)洗涤。将有机层在无水Na2SO4上，并浓缩得到粗产物。然后，将粗产物溶于二乙醚(15mL)中，并超声处理10分钟，然后添加戊烷(30mL)。过滤所得固体，并将其用戊烷洗涤，从而得到4-氨基甲酰基苯基氨基甲酸苯酯(7.2g，77％产量)。
[1933] 步骤7：4-({[4-(4-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺的制备
[1934] 在室温下，向1-(4-(4-(4-氨基苯基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-甲基脲(0.6g，1.5mmol)和三乙胺(4-5mL)在无水DMF(10mL)中的溶液中添加4-氨基甲酰基苯基氨基甲酸苯酯(1.15g，4.5mmol)，然后在氮气氛下将混合物加热至90℃，10小时。在冷却至室温后，将反应混合物用冰水淬火，并过滤所得固体，从而得到粗产物。将粗产物通过制备HPLC纯化，从而得到4-({[4-(4-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺(45mg，5.3％产率)。
[1935] 实施例463：1-{4-[4-(3，5-二甲基吗啉-4-基)-6-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲的制备
[1936] 步骤1：4-(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)-3，5-二甲基吗啉的制备
[1937] 标题化合物遵循实施例462步骤3的过程制备，其中使用氰尿酰氯和3，5-二甲基吗啉。产量5g，35％产率
[1938] 1H NMR(300MHz，CDCl3)： 2.8(m，2H)，1.2(d，6H).
[1939] 步骤2：1-(4-(4-氯-6-(3，5-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-甲基脲的制备
[1940] 标题化合物遵循实施例462步骤4的过程制备，其中使用4-(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)-3，5-二甲基吗啉和1-甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-脲。产量1.15g，16％产率
[1941] 步骤3：1-(4-(4-(4-氨基苯基)-6-(3，5-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-甲基脲的制备
[1942] 标题化合物遵循实施例462步骤4的过程制备，其中使用1-(4-(4-氯-6-(3，5-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-甲基脲和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺。产量2g，86％产率
[1943] 步骤4：吡啶-3-基氨基甲酸苯酯的制备
[1944] 标题化合物遵循实施例462步骤6的过程制备，其中使用3-氨基吡啶和氯甲酸苯酯。产量7g，62％产率
[1945] 步骤5：1-{4-[4-(3，5-二甲基吗啉-4-基)-6-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲的制备
[1946] 标题化合物遵循实施例462步骤7的过程制备，其中使用1-(4-(4-(4-氨基苯基)-6-(3，5-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-甲基脲和吡啶-3-基氨基甲酸苯酯。产量77mg，6％产率
[1947] 实施例464：4-[({4-[4-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺的
制备
[1948] 步骤1：3-(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
[1949] 标题化合物遵循实施例462步骤3的过程制备，其中使用氰尿酰氯和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷。产量10g，47％产率
[1950] 步骤2：1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-甲基脲的制备
[1951] 标题化合物遵循实施例462步骤4的过程制备，其中使用3-(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷和1-甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-脲。产量5g，29％产率
[1952] 步骤3：1-(4-(4-(4-氨基苯基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-甲基脲的制备
[1953] 标题化合物遵循实施例462步骤4的过程制备，其中使用1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-甲基脲和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺。产量2.8g，49％产率
[1954] 步骤4：4-[({4-[4-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺的制备
[1955] 标题化合物遵循实施例462步骤7的过程制备，其中使用1-(4-(4-(4-氨基苯基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-甲基脲
和4-氨基甲酰基苯基氨基甲酸苯酯。产量90mg，13％产率
[1956] 实施例4653-[({4-[4-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺的
制备
[1957] 步骤1：3-羧氨基甲酰基苯基氨基甲酸苯酯的制备
[1958] 标题化合物遵循实施例462步骤6的过程制备，其中使用3-氨基苯甲酰胺和氯甲酸苯酯。产量7g，74％产率
[1959] 步骤2：3-[({4-[4-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺的制备
[1960] 标题化合物遵循实施例462步骤7的过程制备，其中使用1-(4-(4-(4-氨基苯基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-甲基脲
和3-氨基甲酰基苯基氨基甲酸苯酯。产量90mg，13％产率
[1961] 实施例：466：3-({[4-(4-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺的制备
[1962] 标题化合物遵循实施例462步骤7的过程制备，其中使用1-(4-(4-(4-氨基苯基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-甲基脲和3-氨基甲酰基苯基氨基甲酸苯
酯。产量51mg，4％产率
[1963] 实施例467：1-甲基-3-[4-(4-吗啉-4-基-6-{4-[(吡啶-3-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲的制备
[1964] 标题化合物遵循实施例462步骤7的过程制备，其中使用1-(4-(4-(4-氨基苯基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-甲基脲和吡啶-3-基氨基甲酸苯酯。产量
77mg，6％产率
[1965] 实施例468：1-甲基-3-[4-(4-吗啉-4-基-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲的制备
[1966] 步骤1：吡啶-4-基氨基甲酸苯酯的制备
[1967] 标题化合物遵循实施例462步骤6的过程制备，其中使用4-氨基吡啶和氯甲酸苯酯。产量6g，534％产率
[1968] 步骤2：1-甲基-3-[4-(4-吗啉-4-基-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲的制备
[1969] 标题化合物遵循实施例462步骤7的过程制备，其中使用1-(4-(4-(4-氨基苯基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-甲基脲和吡啶-4-基氨基甲酸苯酯。产量
75mg，3.9％产率
[1970] 实施例469：3-[({4-[4-(3，5-二甲基吗啉-4-基)-6-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺的制备
[1971] 标题化合物遵循实施例462步骤7的过程制备，其中使用1-(4-(4-(4-氨基苯基)-6-(3，5-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-甲基脲和3-氨基甲酰基苯
基氨基甲酸苯酯。产量56mg，4.1％产率
[1972] 实施例470：4-[({4-[4-(3，5-二甲基吗啉-4-基)-6-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺的制备
[1973] 标题化合物遵循实施例462步骤7的过程制备，其中使用1-(4-(4-(4-氨基苯基)-6-(3，5-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-甲基脲和4-氨基甲酰基苯
基氨基甲酸苯酯。产量70mg，12.8％产率
[1974] 实 施 例 471：1- 甲 基 -3-{4-[4-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1]辛-3-基)-6-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}
脲的制备
[1975] 标题化合物遵循实施例462步骤7的过程制备，其中使用1-(4-(4-(4-氨基苯基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-甲基脲
和吡啶-4-基氨基甲酸苯酯。产量51mg，4％产率
[1976] 实施例472：1-{4-[4-(3，5-二甲基吗啉-4-基)-6-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲的制备
[1977] 标题化合物遵循实施例462步骤7的过程制备，其中使用1-(4-(4-(4-氨基苯基)-6-(3，5-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-甲基脲和吡啶-4-基氨基甲酸苯酯。产量15mg，0.8％产率
[1978] 实施例473：N-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-2，2-二氟乙酰胺的制备
[1979] 步骤1：4，4’-(6-氯-1，3，5-三嗪-2，4-二基)二吗啉的制备
[1980] 在0℃下，将吗啉(8.71g，100mmol)在100mL的二氯甲烷中的溶液滴加到氰尿酰氯(9.22g，50.0mmol)和三乙胺(10.1g，100mmol)在200mL的二氯甲烷中的混合物中。然后，将反应混合物在0℃下搅拌1小时，并缓缓温热至室温。在室温下搅拌1小时后，过滤反应混合物以除去三乙胺盐酸盐。将滤液浓缩，从而得到白色固体状4，4’-(6-氯-1，3，5-三嗪-2，4-二基)二吗啉(14.2g，100产量)。HPLC：Rt＝2.43min；MS 286、288[M+H]
[1981] 步骤2：4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺的制备
[1982] 将4，4′-(6-氯-1，3，5-三嗪-2，4-二基)二吗啉(1.40g，4.90mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(2.62g，11.9mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(282mg，0.240mmol)在2M碳酸钠水溶液(10mL，20mmol)和40mL的DME中的混合
物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物用300mL乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。将有机层
浓缩，并通过快速色谱(ISCO，120g硅胶柱，用0-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，从而得到
4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺(0.68g，40％产量)。HPLC：Rt＝2.09min；
MS 343[M+H]
[1983] 步骤3：N-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-2，2-二氟乙酰胺的制备
[1984] 向2，2- 二 氟 乙 酸 (20mg，0.21mmol)、HBTU(76mg，0.2mmol)、和 DIEA(52mg，0.40mmol)在2mL的DMF中的混合物中添加4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺
(40mg，0.12mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌16小时。然后，将反应混合物冷却至室温，并通过反相色谱纯化，从而得到N-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-2，
2-二氟乙酰胺(23mg，46％产量)。HPLC：Rt＝2.19min；MS 421[M+H]
[1985] 实施例474：N-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺的制备
[1986] 将4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺(40mg，0.12mmol)、咪唑烷-2-硫代酮(15mg，0.15mmol)和氯化汞(II)(40mg，0.15mmol)在2mL的DMF中的混合物在140℃TM下搅拌16小时。然后，将反应混合物冷却至室温，并过滤通过Celite 。将滤液浓缩，并通过反相色谱纯化，从而得到N-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺(9.0mg，22％产量)。HPLC：Rt＝1.74min；MS 411[M+H]
[1987] 实施例475：2，4-二吗啉-4-基-6-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-1，3，5-三嗪的制备
[1988] 步骤1：4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苄腈的制备
[1989] 标题化合物遵循实施例473步骤2的过程制备，其中使用4，4’-(6-氯-1，3，5-三嗪-2，4-二基)二吗啉和4-氰基苯基-硼酸。产量86mg，50％产率；HPLC：Rt＝2.60min；MS 353[M+H]
[1990] 步骤2：2，4-二吗啉-4-基-6-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-1，3，5-三嗪的制备[1991] 将4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苄腈(11mg，0.031mmol)、叠氮化钠(5.5mg，0.085mmol)和三乙胺盐酸盐(6.0mg，0.043mmol)在2mL的DMF中的混合物在120℃下搅拌6小时。然后将反应混合物冷却至室温，并通过反相色谱纯化，从而得到2，4-二吗啉-4-基-6-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-1，3，5-三嗪。产量12mg，97％产率；HPLC：Rt＝2.09min；MS 394[M-H]
[1992] 实施例476：1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-甲基脲的制备
[1993] 步骤1：1-甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-脲的制备
[1994] 将2-(4-异氰酸根合苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(750mg，3.06mmol)、2.0M甲基胺/THF(2.3mL，4.60mmol)在50mL的THF中的混合物在室温下搅拌6小时。然后将反应混合物浓缩，从而得到1-甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-脲。(760mg，90％产量)。Rt＝2.21min；277[M+H]
[1995] 步骤2：1-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-甲基脲的制备[1996] 标题化合物遵循实施例473步骤2的过程制备，其中使用4，4′-(6-氯-1，3，5-三嗪-2，4-二基)二吗啉和1-甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-脲。产量13mg，11％产率；HPLC：Rt＝1.98min；MS 400[M+H]
[1997] 实施例477：2-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-N-吡啶-3-基乙酰胺的制备
[1998] 步骤1：2-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)乙酸的制备
[1999] 将4，4′-(6-氯-1，3，5-三嗪-2，4-二基)二吗啉(285mg，1.0mmol)、2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸(315mg，1.2mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(58mg，0.05mmol)在2M碳酸钠水溶液(3mL，8mmol)和20mL的DME中的混合物在80℃下搅拌2小时。然后，将反应混合物用50mL的乙酸乙酯稀释，并用1N NaOH(50mL，三次)萃取。将合并的水层中和至pH＝6。然后，将水溶液用乙酸乙酯(50mL，三次)萃
取。将合并的有机层用饱和的碳酸钠和盐水洗涤。接着，将有机层在无水硫酸钠上干燥，并浓缩，从而得到2-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)乙酸(68mg，18％产率)。
HPLC：Rt＝2.04min；MS 386[M+H]
[2000] 步骤2：2-[4-(4，6-二吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-N-吡啶-3-基乙酰胺的制备
[2001] 标题化合物遵循实施例473步骤3的过程制备，其中使用2-(4-(4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)乙酸和3-氨基吡啶。产量21mg，44％产率；HPLC：Rt＝
1.91min；MS 462[M+H]
[2002] ((2S，5R)-1-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-硝苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)吡咯烷-2，5-二基)二甲醇的制备
[2003] 将((2S，5R)-1-(4-氯-6-(4-硝苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)吡咯烷-2，5-二基)二甲醇(1.3g，2.7mmol)、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(0.51g，3.4mmol)在乙醇(15mL)中的悬浮液用三乙胺(1.35mL，10mmol)进行处理，并用热喷枪简单加热至回流。将反应混合物通过自动快速色谱(甲醇/氯仿)纯化，从而得到石榴桃色泡沫状标题化合+ +
物。MS(ES)＝443.2(M+H)
[2004] 3-(4-((2S，5R)-2，5-双 (( 叔 丁 基 二 甲 基 硅 烷 基 氧) 甲 基) 吡 咯烷-1-基)-6-(4-硝苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
[2005] 将((2S，5R)-1-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-硝苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)吡咯烷-2，5-二基)二甲醇(1.5g，3.4mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液先后用叔丁基二甲基氯硅烷(1.3g，8.5mmol)和咪唑(0.69g，10mmol)进行处理。将所得悬浮液在室温下搅拌整夜，并用水淬火。将水相用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物在无水硫酸镁上干燥、过滤、并在减压下浓缩至干燥。将粗残余物(桃色固体)用在以下步骤+ +
中，而无需进一步纯化。MS(ES)＝671.4(M+H)
[2006] 4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-((2S，5R)-2，5-双((叔-丁基二甲基硅烷基氧)甲基)吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺的制备
[2007] 将碳上钯(10％、100mg)和粗制3-(4-((2S，5R)-2，5-双((叔丁基二甲基silyl氧)甲基)吡咯烷-1-基)-6-(4-硝苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(3.4mmol最大值)在四氢呋喃(30mL)中的悬浮液在50psi的氢气下摇动8
TM
小时。将混合物过滤通过Celite 硅藻土垫，并在减压下浓缩，从而得到橘色泡沫状标题化+ +
合物。MS(ES)＝642.4(M+H)
[2008] 实施例667：1-(4-{4-[(2R，5S)-2，5-双(羟甲基)吡咯烷-1-基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲的制备
[2009] 将4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-((2S，5R)-2，5-双((双-丁基二甲基硅烷基氧)甲基)吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺(0.24g，0.37mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液先后用三乙胺(500μL)和在二氯甲烷(1mL)中的三光气(56mg)进行处理。5分钟后，将混合物用4-氨基吡啶(70mg)在温四氢呋喃中的溶液进行处理。1小时后，将反应混合物用甲醇淬火，并浓缩至干燥。将粗残余物中的一半用氯化氢在甲醇中的饱和溶液进行处理。在完成脱硅烷化后，将混合物浓缩至干燥，然后将残余物通过反相高效液相色谱纯化，其中使用Phenomenex Prodigy柱运行5％乙腈/95％的0.1％三氟乙酸水溶液至50％乙腈的梯度洗脱25分钟。浓缩后，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物(75mg)。
+ +
MS(ES)＝533.3(M+H)
[2010] 实施例668：1-(4-{4-[(2R，5S)-2，5-双(羟甲基)吡咯烷-1-基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲的制备
[2011] 将4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-((2S，5R)-2，5-双((叔-丁基二甲基硅烷基氧)甲基)吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺(0.25g，0.39mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液先后用三乙胺(500μL)和在二氯甲烷(1mL)中的三光气(59mg，0.08mmol)进行处理。5分钟后，将混合物用4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(150mg)进行处
理。1小时后，将反应混合物采用甲醇淬火，并浓缩至干燥。将粗残余物氯化氢在甲醇中的饱和溶液进行处理。在完成脱硅烷化后，将混合物浓缩至干燥，然后将残余物通过反相高效液相色谱纯化，其中使用Phenomenex Prodigy柱运行5％乙腈/55％的0.1％三氟乙酸水溶液至50％乙腈的梯度洗脱15分钟。浓缩后，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物(130mg)。
+ +
MS(ES)＝630.4(M+H)
[2012] 实施例8231-[4-(4，6-二-3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲的制备
[2013] 向氰尿酰氯(0.368g，2mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中先后添加3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷.HCO2H(0.718g，4.1mmol)、Et3N(0.98mL，7mmol)。将所得反应混合物搅拌24小时，然后用CH2Cl2稀释。将有机相用1N HCl水溶液洗涤(3X)并在MgSO4上干燥。在真空下出去溶剂，从而得到白色固体状9，9′-(6-氯-1，3，5-三嗪-2，4-二基)双(3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷)(0.15g，95％产率)。
[2014] 向10mL小瓶中添加9，9′-(6-氯-1，3，5-三嗪-2，4-二基)双(3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷)(150mg，0.406mmol)、4-氨基苯基硼酸颇哪醇酯(133mg，
0.61mmol)、Pd(PPh3)4(10mg)、甲苯(1mL)、EtOH(1mL)和2MNa2CO3水溶液(0.305mL)。将所得混合物在
微波炉中、120℃下加热20分钟。将反应混合物冷却至室温。将水相用EtOAc洗涤，然后将合并的有机相在(MgSO4)上干燥。减压下除去溶剂，然后将残余物进行HPLC分离，从而得到白色固体状4-(4，6-二(3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1，3，
5-三嗪-2-基)苯胺(120mg)。
[2015] 向4-(4，6-二(3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯胺(120mg，0.281mmol)在CH2Cl2中的溶液中添加Et3N(0.237mL，1.69mmol)和三光气(42mg，0.14mmol)。将混合物在室温下搅拌15分钟，并添加4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(107mg，0.56mmol)。将混合物在室温下搅拌整夜。除去溶剂，并将残余物进行HPLC分离，从而得到标题化合物(1TFA盐)MS(ESI)m/z 644.3306。
[2016] (6S)-6-羟基-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备(示意图10)
[2017] 步骤1：(2R’，5S’)-1-叔丁基2，5-二甲基1H-吡咯-1，2，5(2H，5H)-三羧酸酯(顺-二酯)遵循文献Organic Letters 2004，6(18)，3055-8中所述的过程合成。
[2018] 步骤2：顺-二酯到(2R’，5S’)-叔丁基2，5-双(羟甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸酯(顺-二醇)的还原
[2019] 在0℃下，向(2R’，5S’)-1-叔丁基2，5-二甲基1H-吡咯-1，2，5(2H、5H)-三羧酸酯(6.6g，23.1mmol)在THF(100mL)中的溶液中缓缓添加LiBH4溶液(2M，在THF中，34.7mL，69.4mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时，然后再冷却至0℃。将HCl溶液(1M，30mL)添加到反应混合物中，并搅拌10分钟，然后采用EtOAc稀释。分离有机层，然后将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空除去
有机溶剂，从而得到粗产物，该产物通过快速色谱纯化，其中在硅胶中采用EtOAc∶Hex∶MeOH(50∶50∶10)洗脱，从而得到顺式-二醇(3.8g，72％)。
[2020] 步骤3：(2R’，5S’)-2，5-双((叔-丁基二甲基硅烷基氧)甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁基酯的制备
[2021] 向顺式-二醇(3.57g，15.6mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加TBSCl(5.16g，34.3mmol)和咪唑(3.18g，46.7mmol)。将混合物在微波炉(150瓦特)中、80℃下加热30分钟。冷却至室温，将混合物溶于水(50mL)和EtOAc(50mL)中。分离有机层，然后将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空除去有机溶剂，从而得到粗产物，该粗产物通过快速色谱纯化，其中在硅胶中采用EtOAc∶Hex(10∶90)洗脱，从而得到标题化合物(7.12g，98％)。
[2022] 步骤4：(2R’，3S’，5R’)-2，5-双((叔-丁基二甲基硅烷基氧)甲基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(反式-醇)的合成
[2023] 在0℃下，向(2R’，5S’)-2，5-双((叔-丁基二甲基硅烷基氧)甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁基酯(4.8g，10.5mmol)在THF(50mL)中的溶液中缓缓添加BH3DMS溶液(2M，在THF中，6.97mL，13.9mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时，然后再冷却至0℃。将NaOH溶液(5M，12.6mL，63.2mmol)加入反应混合物中，然后添加H2O2(30％，6.33mL，
62.0mmol)。将所得混合物搅拌5小时，然后用EtOAc稀释。分离有机层，将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空除去有机溶剂，从而得到粗产物，该粗产物通过快速色谱纯化，其中在硅胶中采用EtOAc∶Hex(30∶70)洗脱，从而得到标题化合物(3.8g，77％)。
[2024] 步骤5：反式醇的苄基保护
[2025] 向(2R’，3S’，5R’)-2，5-双((叔-丁基二甲基硅烷基氧)甲基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.515g，5.3mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加NaH(60％，
0.423g，10.6mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，并添加苄基溴(1.085g，6.3mmol)和TBAI(0.195g，0.5mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时，并通过添加饱和NH4Cl溶液(20mL)淬火。真空浓缩，然后将残余物溶于水和EtOAc中。分离有机层，然后将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空除去有机溶剂，从而得到粗产物，该粗产物通过快速色谱纯化，其中在硅胶中采用EtOAc∶Hex(10∶90)洗脱，从而得到无色油状(2R’，3S’，5R’)-2，5-双((叔-丁基二甲基硅烷基氧)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.0g，100％)。
[2026] 步骤6：(2R’，3S’，5R’)-3-(苄基氧)-2，5-双(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(苄基氧二醇)
[2027] 在0℃下，向(2R’，3S’，5R’)-3-(苄基氧)-2，5-双((叔-丁基二甲基硅烷基氧)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(3.0g，5.3mmol)在THF(50mL)中的溶液中缓缓添加TBAF溶液(1M，在THF中，21.8mL，21.8mmol)。将所得混合物在室温下搅拌6小时，并通过添加饱和NH4Cl溶液(10mL)淬火。真空浓缩，然后将残余物用水和EtOAc进行处理。
分离有机层，然后将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。
真空除去有机溶剂，从而得到粗产物，该粗产物通过快速色谱纯化，其中在硅胶中采用EtOAc∶Hex∶MeOH(50∶50∶5)洗脱，从而得到标题化合物(1.15g，62.5％)。
[2028] 步骤7：通过环化合成(6S’)-6-(苄基氧)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
[2029] 向(2R’，3S’，5R’)-3-(苄基氧)-2，5-双(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.15g，3.4mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加NaH(60％，0.409g，10.2mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，冷却至0℃。将p-TsCl(0.65g，3.4mmol)在THF(5mL)中的溶液缓缓加入该混合物中。然后，将反应混合物在室温下搅拌12小时，并通过添加饱和NH4Cl溶液(20mL)淬火。真空浓缩，然后将残余物溶于水和EtOAc中。分离有机层，然后将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空除去有机溶剂，从而得到粗产物，该粗产物通过快速色谱纯化，其中在硅胶中采用EtOAc∶Hex(20∶80)洗脱，从而得到灰白色固体状标题化合物(716mg，66％)。表I中的化合物通过前述方法制成。
[2030] 表1
[2031]
[2032]
[2033]
[2034]
[2035]
[2036]
[2037]
[2038]
[2039]
[2040]
[2041]
[2042]
[2043]
[2044]
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[2046]
[2047]
[2048]
[2049]
[2050]
[2051]
[2052]
[2053]
[2054]
[2055]
[2056]
[2057]
[2058]
[2059]
[2060]
[2061]
[2062]
[2063]
[2064]
[2065]
[2066]
[2067]
[2068]
[2069]
[2070]
[2071]
[2072]
[2073]
[2074]
[2075]
[2076] 生物评估
[2077] mTOR激酶试验方法
[2078] 如下以DELFIA形式在96孔板中利用纯化酶进行人mTOR试验(参见Toral-Barza等人的Biochem Biophys.Res.Commun.2005年6月24日；332(1)：304-10)。首先在激酶试验缓冲液(10mM HEPES(pH 7.4)、50mMNaCL，50mM β-甘油磷酸、10mM MnCl2、0.5mM DTT、
0.25mM微囊藻毒素(microcystin)LR和100mg/mL BSA)中稀释酶。在各孔中，将12μL稀释过的酶与0.5μL测试抑制剂或对照载剂二甲基亚砜(DMSO)简单混合。激酶反应通过
如下启动：添加12.5μL含有ATP和His6-S6K的激酶试验缓冲液，从而得到25μL的含
有800ng/mL FLAG-TOR、100mMATP和1.25mM His6-S6K的最终反应体积。在轻柔振荡下，将反应板在室温下培养2小时(1-6小时为线性)，然后通过添加25μL终止缓冲液(20mM HEPES(pH 7.4)、20mM EDTA、20mM EGTA)结束培养。在室温下，采用经铕-N1-ITC(Eu)(每个
抗体10.4个Eu，PerkinElmer)标记的单克隆抗-P(T389)-p70S6K抗体(1A5，Cell
Signaling)进行磷酸化的(Thr-389)His6-S6K的DELFIA检测。DELFIA试验缓冲液和增强溶液可以购自PerkinElmer。将45μL的经终止的激酶反应混合物转移到含有55μL PBS的MaxiSorp板(Nunc)上。使His6-S6K附着2小时，此后抽吸各孔，并用PBS洗涤一次。添加100μL具有40ng/mL Eu-P(T389)-S6K抗体的DELFIA试验缓冲液。在轻柔振荡下，抗体结合继续1小时。然后，抽吸各孔，并用含有0.05％Tween-20的PBS(PBST)洗涤4次。将
100μL的DELFIA增强溶液添加到各孔中，并在PerkinElmer Victor型读板器中对该板读数。所得数据用于评估酶活性和潜在抑制剂的酶抑制作用。
[2079] PI3K-α和PI3K-γ
荧光偏振试验方案
[2080] 反应缓冲液是：20mM HEPES、pH 7.5、2mM MgCl2、0.05％CHAPS；和0.01％ME(新鲜添加)。终止/探测缓冲液是：100mMHEPES(pH 7.5)、4mM EDTA、0.05％CHAPS；ATP 20mM在水中；PIP2(diC8，Echelon，Salt Lake City Utah cat # P-4508)1mM，在水中(MW＝856.5)。GST-GRP在10％甘油中为1.75mg/mL或1.4mg/mL。红色检测剂(TAMRA)为2.5μM。
Nunc 384-孔聚丙烯荧光板用于PI3K试验。
[2081] 该试验通过如下运行：每孔放入5μL稀释过的酶，然后添加5μL稀释过的化合物(或9.5μL，随后0.5μL在DMSO中的化合物)，并混合。接着，添加10μL底物以启动该反应。将样品培养30-60分钟，然后通过添加20μL终止/探测混合物来终止培养。用反应缓冲液稀释PI3K(例如，将5μL或7.5μL添加到620μL反应缓冲液中)，并且每孔使用5μL稀释过的酶。向每孔中添加5μL的反应缓冲液，或者在缓冲液中稀释过的药物(例如
4μL/100，所以在反应物中最终DMSO为1％)。反复移液来混合样品。或者，可将酶稀释到
1215μL。在该情况下，向每孔中添加9.8μL，并添加0.2μL在DMSO中的混合物。
[2082] 为了制备1mL底物溶液，混合955μL反应缓冲液、40μL PIP2、和2.5μL ATP。将10μL底物添加到各孔中，以启动反应。这导致每个反应20μM PIP2和25μM ATP。终止/检测混合物通过将4μL红色检测剂和1.6μL或2.0μL GST-GRP与1mL终止缓冲液进行混合来制备，这产生了10nM探针和70nM GST-GRP终止缓冲液。向每孔中添加20μL的终止/探测混合物，来终止反应。在保持红色探针溶液变深30-90分钟后，读板。对于0点，将即将添加底物前，将终止/探测混合物加入酶中。为了另外对照，将终止/探测混合物添加到缓冲液(没有酶)和底物中或仅缓冲液(没有底物)中。汇集的PI3K制剂具有0.25mg/mL的
蛋白质浓度。推荐的反应物具有0.06μL每20μL(0.015μg/20μL)或0.01125μg/15μL或0.75μg/mL的蛋白质浓度。
[2083] 在具有TAMRA
过滤器的机器上读板。单位为mP，其中无酶对照组的读数为约190-220mP单位。30分钟后，完全活化酶使荧光偏振降低到70-100mP。活性化合物使mP值几乎升高至对照值或120-150mP单位。
[2084] 体外细胞培养物生长试验方法
[2085] 所用细胞系是人乳腺MDA-MB-361细胞系、人前列腺PC3-mm2细胞系和人前列腺LNCap肿瘤细胞系。将细胞涂覆96孔培养板中，每孔约3000个细胞。涂覆1天后，将在DMSO中的各种浓度的PI3K抑制剂添加到细胞中(细胞试验中的最终DMSO浓度为0.25％)。药物治疗后3天，通过染料MTS(一种公认的体外细胞繁殖指示剂)的细胞介导的代谢转化来确定活细胞
密度。细胞生长试验通过使用购自Promega Corporation(Madison，WI)的
试剂盒、并且按照制造商提供的方案进行。通过在490nm下测量吸光度，获得MTS试验结果。相对于未经治疗的对照细胞生长来评估化合物对细胞繁殖的影响。赋予50％生长抑制的药物浓度被定为IC50(μM)。
[2086] hSMG-1激酶试验
[2087] 人SMG-1(hSMG-1)激酶试验采用由瞬时
转染的HEK293细胞制备的重组hSMG-1蛋白质和由细胞肿瘤抑制基因gene p53衍生得到的GST-p53(aa 1-70)融合底物蛋白质。
如下形式在96孔板中进行常规试验。首先在激酶试验缓冲液(10mM HEPES(pH 7.4)、50mM NaCL，0.2mM DTT、50mM β-甘油磷酸、0.5μM微囊藻毒素LR和10mM MnCl2)中稀释酶。在各孔中，将12μL稀释过的酶与0.5μL测试抑制剂或对照载剂二甲基亚砜(DMSO)简单混合。激酶反应通过如下启动：添加12.5μL含有ATP和GST-p53的激酶试验缓冲液，从而得到25μL的含有400-800ng/mLFLAG-hSMG-1、0.5μg GST-p53、100μM ATP最终反应体积。
该反应在室温下实施1.0小时，然后通过添加25μL终止液终止反应。将试验溶液然后转移到具有MaxiSorp表面(Nunc#439454)的FluoroNunc板上。该板在室温下培养2小时(4℃
下整夜)，以实现底物蛋白质结合到该板上。抽吸该板，并用PBS洗涤。磷-底物蛋白通过与在100μLDELFIA试验缓冲液(PerkinElmer #1244-111)的125ng的经铕标记的抗小鼠第二抗体(PerkinElmer AD2027)和一级磷(S15)-p53单克隆抗体(Cell Signal #9286)一起培养来探测。然后洗涤该板，并将其与100μl的DELFIA增强溶液(PerkinElmer #1244-105)一起培养0.5小时。并在Victor型读板器(PerkinElmer)中记录DELFIA试验结果。所得
数据用于评估酶活性和潜在抑制剂的酶抑制作用。
[2088] 表2表示所述PI3K-α、PI3K-γ、和mTOR激酶试验的结果。
[2089] 表2
[2090]实施例 IC50 PI3K-αnM IC50PI3K-γnM IC50mTOR M
1 3 29 0.0013
2 2 35 0.001
3 3 27 0.00385
4 2 23 0.0017
5 17 438 0.0063
6 6 53 0.006
7 ＞10000 ＞100000 ＞4,0000
8 20 220 0.008
9 10 65 0.004
10 75 289 0.068
11 61 528 0.00925
12 248 815 0.011
13 51 879 0.0115
14 25 154 0.00845
15 23 177 0.0025
16 ＞10,000 ＞100000 0.01205
17 8 90 0.01395
18 9 71 0.036
19 23 206 0.039
20 41 258 0.0305
21 22 92 0.00175
22 12 142 0.00475
23 18 51 0.00205
24 22 99 0.0027
25 58 105 0.00405
26 680 10,000 0.0025
27 1230 ＞10,000 0.00415
28 54 5550 0.00095
29 2690 ＞10,000 0.0028
30 2120 ＞10,000 0.00265
31 142 3520 0.00049
32 45 2540 0.00029
33 NA NA 0.091
34 9 95 0.00049
35 6 54 0.00021
36 17 150 0.00051
37 39 155 0.00195
38 7 91 0.00028
39 14 75 0.00032
40 21 136 0.00066
41 69 122 0.0013
42 86 290 0.00335
43 28 35 0.00165
44 NA NA 0.0135
45 NA NA 0.0036
46 208 4920 0.024
47 13 52 0.0016
48 6 40 0.0018
49 3 21 0.01
50 1 21 0.002
51 1 15 0.0019
52 2 38 0.001
53 45 403 0.024
54 10 88 0.00475
55 205 1580 0.05
56 122 444 0.015
57 8 74 0.0165
58 13 85 0.0025
59 3 30 0.00105
60 5 36 0.0018
61 9 32 0.00076
62 2 24 0.00068
63 5 36 0.00195
64 1457 1190 1.5
65 15 83 0.00505
66 7 30 0.00165
67 6 48 0.00145
68 0.3 7 0.00057
69 0.4 8 0.00085
70 2 20 0.0007
71 0.4 8 0.00067
72 2 19 0.00085
73 0.3 7 0.00077
74 0.4 8 0.00063
75 0.6 10 0.00075
76 0.4 8 0.00067
77 0.3 4 0.00068
78 3 23 0.00085
79 773 193 0.0051
80 851 2120 0.00715
81 2 38 0.001
82 3 21 0.0089
83 1 15 0.0019
84 10 88 0.00475
85 45 403 0.018
86 122 444 0.01
87 205 1580 0.05
88 8 74 0.0165
89 10 31 0.0016
90 8 42 0.00083
91 6 73 0.00071
92 11 92 0.00235
93 12 133 0.00855
94 5 56 0.001
95 48 101 0.00275
96 NA NA 0.0012
97 NA NA 0.0011
98 1350 9000 2.1
99 1520 7500 0.46
100 5 38 0.0035
101 6 33 0.00044
102 6 84 0.0061
103 3 73 0.0053
104 19 234 0.015
105 14 112 0.0305
106 393 1840 0.00755
107 115 1490 0.019
108 586 4150 0.019
109 1460 2960 0.0735
110 884 3510 0.029
111 116 1830 0.0023
112 488 777 0.012
113 NA NA 0.0037
114 106 1180 0.00315
115 109 2000 0.0032
116 1740 2310 0.0027
117 177 3000 0.083
118 379 297 0.195
119 1240 7530 0.14
120 262 1550 0.079
121 1850 4000 0.0435
122 1160 9500 0.0745
123 760 6350 0.115
124 1650 9650 0.155
125 840 8750 0.016
126 510 5510 0.0195
127 1390 4730 0.0515
128 1330 10,000 0.031
129 7217 10,000 2.35
130 14 132 0.008
131 25 336 0.0145
132 14 234 0.026
133 39 8890 0.043
134 20 183 0.0245
135 15 143 0.034
136 208 4920 0.024
137 9 117 0.00855
138 123.5 459 0.0435
139 24 43 0.074
140 27 100 0.027
141 241 3380 0.026
142 3 50 0.0011
143 2 22 0.0012
144 NA NA NA
145 574 1000 0.009
146 ＞10000 ＞100000 0.003
147 1930 6830 0.006
148 300 620 0.008
149 889 1400 0.08
150 832 ＞10,000 0.005
151 0.6 8117 0.007
152 2 5 0.002
153 868 10,000 0.015
154 275 3820 0.064
155 2300 4940 0.016
156 746 10,000 0.053
157 1451 7090 0.17
158 300 1290 0.007
159 133 3920 0.002
160 358 9070 0.007
161 39 155 0.03
162 10 495 0.023
163 2 9 0.0039
164 378 1380 4
165 9 101 0.028
166 4 33 0.06
167 0.8 7 0.00068
168 1 3 0.0036
169 408 7960 0.0083
170 384 9500 0.004
171 300 9500 0.0012
172 435 10,000 0.008
173 1210 10,000 0.084
174 861 727 0.0021
175 549 453 0.0048
176 1120 3730 0.022
177 5840 4120 0.0016
178 ＞10,000 ＞10,000 0.014
179 1 13 0.001
180 531 8000 0.0016
181 426 6730 0.011
182 308 5000 0.003
183 526 11000 0.014
184 30 143 0.004
185 1 18 0.0029
186 28 221 0.006
187 3 24 0.0035
188 7540 2380 0.011
189 19 203 0.028
190 780 1320 0.0063
191 435 4630 0.016
192 1120 453 0.043
193 401 3133 0.0008
194 NA NA 0.027
195 115 498 0.021
196 6 55 0.013
197 2 36 0.024
198 2 33 0.002
199 44 144 0.001
200 14 128 0.0065
201 28 606 0.0009
202 NA NA 0.0055
203 NA NA 0.001
204 NA NA 0.0035
205 NA NA 0.002
206 NA NA 0.056
207 NA NA 0.00084
208 Na NA 0.0005
209 24 99 0.009
210 6 31 NA
211 80 108 0.006
212 902 8770 0.0064
213 5280 10,000 0.0095
214 2670 10,000 0.0029
215 187 3160 0.0012
216 521 7030 0.003
217 253 3230 0.0032
218 279 2780 0.0026
219 561 8280 0.0059
220 275 2830 0.0035
221 214 4280 0.0027
222 152 572 0.0005
223 2 200 NA
224 444 5870 0.0004
225 109 388 0.047
226 75 294 0.062
227 23 81 0.0073
228 46 280 0.051
229 19 70 0.00077
230 22 119 0.0012
231 4 63 0.0025
232 6 37 0.083
233 55 121 0.0079
234 4534 9534 NA
235 3206 4110 NA
236 3 15 0.011
237 2 23 0.003
238 1 10 0.0036
239 11 38 0.0032
240 1 6 0.0016
241 6 23 0.009
242 2 24 0.007
243 1 9 0.0077
244 1 9 0.0051
245 1 13 0.01
246 1 12 0.015
247 2 5 0.019
248 2 18 0.0064
249 25 216 0.002
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632 15.0 74.5 0.001
633 11.5 175.0 0.001
634 6.0 121.5 0.000
635 22.0 377.5 0.000
636 231.0 468.5 0.027
637 21.5 190.5 0.004
638 16.0 113.5 0.002
639 14.5 123.0 0.001
640 345.0 795.0 2.800
641 88.5 275.5 0.007
642 69.0 254.5 0.001
643 6.2 42.5 0.007
644 7.8 59.5 0.001
645 105.0 230.5 0.120
646 23.0 85.5 0.006
647 24.3 107.0 0.003
648 2.0 27.0 0.003
649 6.4 38.0 0.006
650 23.5 103.5 0.022
651 71.0 247.5 0.014
652 36.0 84.5 0.004
653 4.1 34.0 0.007
654 6.0 70.0 0.008
655 91.5 745.5 0.625
656 73.0 651.0 0.019
657 11.5 127.5 0.385
658 41.5 265.0 0.020
659 3621.0 10000.0 0.720
660 7.5 168.5 0.305
661 56.5 461.5 0.580
662 34.3 197.0 0.770
663 47.3 296.0 0.590
664 NA NA NA
665 71.0 283.5 0.445
666 11.5 662.5 0.000
667 102 1081 0.000405
668 122 625.000 0.00056
669 8.0 89.0 0.00048
670 5.0 53.0 0.000212
671 17.5 150.5 0.000505
672 39.5 154.5 0.00195
673 7.0 98.7 0.00043
674 14.0 74.5 0.000325
675 21.0 135.5 0.00066
676 69.5 122.0 0.0013
677 86.5 290.0 0.00335
678 21.3 45.3 0.001168
679 1575.0 9500.0 0.0135
680 504.0 2083.0 0.0036
681 2547 ＞10,000 0.091
682 84.3 1282.5 0.0885
683 121.3 1329.0 0.025
684 154.3 2345.0 0.0235
685 7.0 26.5 0.000825
686 77.0 540.0 0.026
687 4.0 39.5 0.00485
688 3.0 35.5 0.008
689 217.4 2482 0.03902
690 5.0 83.5 0.000525
691 6.0 199.0 0.00135
692 3.2 29.0 0.00375
693 69.0 289.0 0.00135
694 2.0 40.0 0.000245
695 4.0 70.5 0.00028
696 4.5 73.5 0.000275
697 2.7 42.7 0.000459
698 2.7 44.7 0.000302
699 5.0 62.5 0.0003
700 2.5 41.5 0.00053
701 2.0 25.0 0.00036
702 6.5 125.5 0.000555
703 1.5 23.5 0.00051
704 7217 ＞10,000 2.35
705 13.5 132.0 0.0124
706 25.5 336.0 0.0145
707 14.0 234.5 0.034
708 39.5 8890.5 0.043
709 20.0 182.5 0.0245
710 15.5 143.5 0.034
711 207.5 4919.5 0.02
712 9.5 117.0 0.00855
713 36.0 444.0 0.0009
714 15.5 69.0 0.00645
715 59.5 146.5 0.006
716 NA NA NA
717 444.0 5874.0 0.000395
718 40.5 210.5 0.055
719 17.5 96.0 0.00015
720 0.4 7.0 0.0077
721 0.6 10.5 0.00565
722 0.8 9.5 0.0145
723 1.3 13.5 0.0225
724 1.5 4.0 0.0185
725 2.0 20.5 0.0082
726 25.0 216.5 0.0025
727 21.0 189.5 0.000805
728 10.5 47.0 0.00038
729 14.5 100.0 0.00185
730 15.5 64.5 0.0043
731 33.0 413.0 0.059
732 44.0 478.0 0.069
733 31.5 412.0 0.0755
734 25.5 210.0 0.0595
735 26.5 289.5 0.1225
736 9.5 53.5 0.0036
737 7.0 30.0 0.00445
738 NA NA NA
739 NA NA NA
740 11.5 34.5 0.00405
741 2188 4981 2.80
742 97.0 166.0 0.145
743 368.0 711.0 0.19
744 1501.0 3693.0 0.068
745 764.0 533.0 0.47
746 23.5 99.0 0.001265
747 40.0 44.0 0.00345
748 NA NA NA
749 59.0 163.5 0.002
750 NA NA NA
751 143.0 403.5 0.003
752 1.2 18.5 0.00029
753 2.0 31.0 0.000315
754 3.0 28.0 0.000327
755 2.0 26.5 0.00057
756 0.5 7.0 0.0002
757 5.5 37.5 0.00028
758 2.0 16.0 0.00017
759 2.0 38.0 0.00016
760 4.3 28.3 0.00021
761 2.0 19.0 0.00012
762 2.7 19.7 0.000428
763 3.0 24.0 0.000445
764 8.5 67.5 0.00021
765 8.5 78.5 0.000195
766 24.0 85.5 0.001315
767 2.1 17.0 0.0002
768 1.2 18.5 0.000115
769 2.1 17.5 0.00023
770 30.5 99.0 0.00027
771 19.5 66.0 0.000215
772 0.8 9.5 0.00029
773 3.0 36.5 0.000305
774 2.0 41.5 0.00023
775 2.5 46.5 0.00023
776 3.0 29.5 0.000345
777 4.0 39.0 0.000265
778 11.5 126.0 0.00028
779 4.2 49.7 0.00023
780 NA NA NA
781 136.0 374.5 0.0305
782 124.5 251.5 0.11
783 346.0 736.0 0.295
784 40.5 174.0 0.088
785 6.0 45.5 0.0555
786 30.5 129.0 0.089
787 10.5 145.5 0.0585
788 13.0 160.0 0.026
789 870.0 1163.0 0.059
790 244.0 593.0 0.065
791 12.5 64.5 0.00068
792 3.3 35.5 0.00081
793 1.0 15.0 0.00042
794 4.1 26.0 0.00063
795 2.7 26.5 0.000425
796 2.6 31.5 0.00039
797 11.5 76.0 0.0013
798 4.1 43.5 0.000445
799 5.0 71.5 0.0005
800 5.5 35.5 0.00072
801 5.0 38.0 0.000455
802 3.5 23.0 0.000675
803 3.0 29.0 0.00019
804 6.0 59.5 0.000425
805 6.5 64.0 0.000415
806 4.5 47.0 0.00024
807 Na NA NA
808 381.0 1261.0 0.26
809 395.0 2189.0 0.067
810 2.8 30.5 0.00205
811 3.2 33.5 0.0015
812 2.8 30.5 0.002
813 3.1 30.0 0.0019
814 0.8 10.0 0.00105
815 1.9 24.0 0.000765
816 2.4 26.0 0.001065
817 NA NA NA
818 37.7 185.0 0.002
819 44.0 357.5 0.017
820 6.1 67.0 0.000515
821 9.3 58.3 0.0034
822 3.0 31.5 0.000335
823 661.0 2788.0 0.0000015
824 2 17 NA
825 2 13 NA
826 15 96 1.200
827 71.000 283.500 445.000
828 47.333 296.000 590.000
829 34.333 197.000 770.000
830 2.125 10.800 0.393
831 0.950 7.500 0.635
832 1.350 10.500 1.250
833 2.575 8.250 0.430
834 0.750 10.000 0.255
835 4.150 18.500 8.550
836 5.000 17.500 4.050
837 11.900 75.000 1.450
838 4.950 24.500 0.965
839 6.650 29.000 2.500
840 5.150 15.000 1.700
841 6.500 107.500 0.990
842 3.550 54.500 0.325
843 28.500 291.000 1500.000
844 21.000 237.500 345.000
845 0.250 2.750 1.300
846 3.500 22.500 485.000
847 10.500 87.500 165.000
848 1.050 6.000 2.200
849 0.300 3.167 0.865
850 0.650 6.100 1.200
851 0.850 5.600 1.010
852 0.400 5.550 1.250
853 0.300 5.050 1.400
854 8.840 164.000 260.000
855 54.000 864.000 305.000
856 28.500 532.000 11.000
857 10.000 145.500 660.000
858 5.000 134.500 290.000
859 17.850 239.500 830.000
860 57.000 434.500 150.000
861 4.000 56.000 425.000
862 23.500 154.000 835.000
863 2.100 8.000 3.600
864 1.000 7.500 5.250
865 2.450 12.000 1.350
866 1.600 16.500 0.980
867 0.400 7.000 0.610
868 0.650 4.500
869 0.600 6.500
[2091]
[2092]
[2093]
[2094]
[2095]
[2096]
[2097]
[2098]
[2099]
[2100]
[2101]
[2102]
[2103]
[2104]
[2105]
[2106]
[2107]
[2108]
[2109]
[2110]
[2111]
[2112]
[2113]
[2114]
[2115]
[2116]
[2117]
[2118]
[2119]
[2120]
[2121]
[2122]
[2123] 表3示出了所述hSMG-1激酶试验的结果。
[2124] 表3
[2125]实施例 hSMG-1 IC50(μM)
462 0.001
463 0.510
464 0.003
465 0.005
466 0.000
467 0.000
468 ＜0.000
469 0.130
470 0.195
471 0.005
472 0.200
473 3.650
474 5.650
475 ＞20
476 0.019
477 9.250
[2126] 表4示出了所述MDA-MB-361、PC3-mm2、和LNCap试验的结果
[2127] 表4
[2128]
[2129]
[2130]
[2131]
[2132]
[2133]
[2134]
[2135]
[2136]
[2137]
[2138]
[2139]
[2140]
[2141]
[2142]
[2143]
[2144]
[2145]
[2146]
[2147]
[2148]
[2149]
[2150]
[2151]
[2152]
[2153]
[2154]
[2155]
[2156]
[2157]
[2158]
