去乙酰氧基微管溶素H及其类似物
阅读：701发布：2020-12-28
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1.一种由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1是杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、芳氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、亚烷基(C≤12)-Y2、稠合环烷基(C≤12)-Y2、或这些基团中的任一个的取代形式，其中
Y2是氨基、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、酰氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、或取代的酰氨基(C≤12)；
R2和R3各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、稠合环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、-亚烷基(C≤12)-环烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者R2和R3结合起来形成亚烷基(C≤12)、亚烷氧基(C≤12)、亚烷基硫基(C≤12)、或亚烷基氨基(C≤12)；
R4是环烷基(C≤12)、稠合环烷基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、取代的环烷基(C≤12)、取代的稠合环烷基(C≤12)、取代的芳烷基(C≤12)、稠合环烷基氨基(C≤12)、取代的稠合环烷基氨基(C≤12)、或由下式表示的结构：
其中：
R5是芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者是-亚烷基(C≤6)-亚芳基(C≤12)-Y3或这些基团中的任一个的取代形式；其中：
Y3是烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、氧连接的抗体、-C(O)-烷氧基(C≤12)、-C(O)-烷基氨基(C≤12)、-C(O)-二烷基氨基(C≤12)、-C(O)-芳氧基(C≤12)、-C(O)-芳氨基(C≤12)、-C(O)-Y4；或这些基团中的任一个的取代形式；其中：
Y4是氮连接的抗体或氧连接的抗体；
R6是氢、烷基(C≤8)、或取代的烷基(C≤8)；
R7是-C(O)-Y5；其中
Y5是氨基、羟基、烷氧基(C≤12)、取代的烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、氧连接的抗体、或氮连接的抗体；
X1和X2各自独立地选自共价键、-O-、-S-、-NR8-、或-NR9NR10-，其中：
R8、R9、和R10各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、或取代的环烷基(C≤12)；
X3是氢、烷基(C≤12)、或取代的烷基(C≤12)；并且
A1是-C(O)NR13-稠合亚环烷基(C≤12)；-亚烷基(C≤12)-亚杂芳基(C≤12)；-亚烷基(C≤12)-亚杂芳基(C≤12)，其中所述亚烷基被酰氨基(C≤8)或酰氧基(C≤8)基团取代；或这些基团中的任一个的取代形式，其中：
R13是氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、或取代的环烷基(C≤12)；
前提条件是当R2或R3是仲丁基，R5是苄基，R7是-CO2H，并且R1是2-N-甲基哌啶基时，X3不为氢、甲基、羟甲基、或乙酰氧基甲基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式被进一步定义为：
其中：
R1是杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、芳氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、亚烷基(C≤12)-Y2、稠合环烷基(C≤12)-Y2、或这些基团中的任一个的取代形式，其中
Y2是氨基、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、酰氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、或取代的酰氨基(C≤12)；
R2和R3各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、稠合环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、-亚烷基(C≤12)-环烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者R2和R3结合起来形成亚烷基(C≤12)、亚烷氧基(C≤12)、亚烷基硫基(C≤12)、或亚烷基氨基(C≤12)；
R4是稠合环烷基氨基(C≤12)、取代的稠合环烷基氨基(C≤12)、或由下式表示的结构：
其中：
R5是芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者是-亚烷基(C≤6)-亚芳基(C≤12)-Y3或这些基团中的任一个的取代形式；其中：
Y3是烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、氧连接的抗体、-C(O)-烷氧基(C≤12)、-C(O)-烷基氨基(C≤12)、-C(O)-二烷基氨基(C≤12)、-C(O)-芳氧基(C≤12)、-C(O)-芳氨基(C≤12)、-C(O)-Y4；或这些基团中的任一个的取代形式；其中：
Y4是氮连接的抗体或氧连接的抗体；
R6是氢、烷基(C≤8)、或取代的烷基(C≤8)；
R7是-C(O)-Y5；其中
Y5是氨基、羟基、烷氧基(C≤12)、取代的烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、氧连接的抗体、或氮连接的抗体；
X1和X2各自独立地选自-O-、-S-、-NR8-、或-NR9NR10-，其中：
R8、R9、和R10各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、或取代的环烷基(C≤12)；
X3是氢、烷基(C≤12)、或取代的烷基(C≤12)；并且
A1是-C(O)NR13-稠合亚环烷基(C≤12)；-亚烷基(C≤12)-亚杂芳基(C≤12)；-亚烷基(C≤12)-亚杂芳基(C≤12)，其中所述亚烷基被酰氨基(C≤8)或酰氧基(C≤8)基团取代；或这些基团中的任一个的取代形式，其中：
R13是氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、或取代的环烷基(C≤12)；
前提条件是当R2或R3是仲丁基，R5是苄基，R7是-CO2H，并且R1是2-N-甲基哌啶基时，X3不为氢、甲基、羟甲基、或乙酰氧基甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式被进一步定义为：
其中：
R1是杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、芳氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、亚烷基(C≤12)-Y2、稠合环烷基(C≤12)-Y2、或这些基团中的任一个的取代形式，其中
Y2是氨基、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、酰氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、或取代的酰氨基(C≤12)；
R2和R3各自独立地选自氢、环烷基(C≤12)、稠合环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、-亚烷基(C≤12)-环烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者R2和R3结合起来形成亚烷基(C≤12)、亚烷氧基(C≤12)、亚烷基硫基(C≤12)、或亚烷基氨基(C≤12)；
R5是芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者是-亚烷基(C≤6)-亚芳基(C≤12)-Y3或这些基团中的任一个的取代形式；其中：
Y3是烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、氧连接的抗体、-C(O)-烷氧基(C≤12)、-C(O)-烷基氨基(C≤12)、-C(O)-二烷基氨基(C≤12)、-C(O)-芳氧基(C≤12)、-C(O)-芳氨基(C≤12)、-C(O)-Y4；或这些基团中的任一个的取代形式；其中：
Y4是氮或氧连接的抗体；
R6是氢、烷基(C≤8)、或取代的烷基(C≤8)；
R7是-C(O)-Y5；其中
Y5是氨基、羟基、烷氧基(C≤12)、取代的烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、氧连接的抗体、或氮连接的抗体；
X1和X2各自独立地选自-O-、-S-、-NR8-、或-NR9NR10-，其中：
R8、R9、和R10各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、或取代的环烷基(C≤12)；
X3是氢、烷基(C≤12)、或取代的烷基(C≤12)；并且
X4是氨基、羟基、酰氧基(C≤8)、取代的酰氧基(C≤8)、酰氨基(C≤8)、取代的酰氨基(C≤8)。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式被进一步定义为：
其中：
R1是杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、芳氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、亚烷基(C≤12)-Y2、稠合环烷基(C≤12)-Y2、或这些基团中的任一个的取代形式，其中
Y2是氨基、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、酰氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、或取代的酰氨基(C≤12)；
R2和R3各自独立地选自氢、环烷基(C≤12)、稠合环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、-亚烷基(C≤12)-环烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者R2和R3结合起来形成亚烷基(C≤12)、亚烷氧基(C≤12)、亚烷基硫基(C≤12)、或亚烷基氨基(C≤12)；
R5是芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者是-亚烷基(C≤6)-亚芳基(C≤12)-Y3或这些基团中的任一个的取代形式；其中：
Y3是烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、氧连接的抗体、-C(O)-烷氧基(C≤12)、-C(O)-烷基氨基(C≤12)、-C(O)-二烷基氨基(C≤12)、-C(O)-芳氧基(C≤12)、-C(O)-芳氨基(C≤12)、-C(O)-Y4；或这些基团中的任一个的取代形式；其中：
Y4是氮或氧连接的抗体；并且
R6是氢、烷基(C≤8)、或取代的烷基(C≤8)；
R7是-C(O)-Y5；其中
Y5是氨基、羟基、烷氧基(C≤12)、取代的烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、氧连接的抗体、或氮连接的抗体；
X1和X2各自独立地选自-O-、-S-、-NR8-、或-NR9NR10-，其中：
R8、R9、和R10各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、或取代的环烷基(C≤12)。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式被进一步定义为：
其中：
R1是杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、芳氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、亚烷基(C≤12)-Y2、稠合环烷基(C≤12)-Y2、或这些基团中的任一个的取代形式，其中
Y2是氨基、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、酰氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、或取代的酰氨基(C≤12)；
R2和R3各自独立地选自氢、环烷基(C≤12)、稠合环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、-亚烷基(C≤12)-环烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者R2和R3结合起来形成亚烷基(C≤12)、亚烷氧基(C≤12)、亚烷基硫基(C≤12)、或亚烷基氨基(C≤12)；
R5是芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者是-亚烷基(C≤6)-亚芳基(C≤12)-Y3或这些基团中的任一个的取代形式；其中：
Y3是烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、氧连接的抗体、-C(O)-烷氧基(C≤12)、-C(O)-烷基氨基(C≤12)、-C(O)-二烷基氨基(C≤12)、-C(O)-芳氧基(C≤12)、-C(O)-芳氨基(C≤12)、-C(O)-Y4；或这些基团中的任一个的取代形式；其中：
Y4是氮或氧连接的抗体；
R7是-C(O)-Y5；其中
Y5是氨基、羟基、烷氧基(C≤12)、取代的烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、氧连接的抗体、或氮连接的抗体；并且X1和X2各自独立地选自-O-、-S-、-NR8-、或-NR9NR10-，其中：
R8、R9、和R10各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、或取代的环烷基(C≤12)。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式被进一步定义为：
其中：
R1是杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、芳氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、亚烷基(C≤12)-Y2、稠合环烷基(C≤12)-Y2、或这些基团中的任一个的取代形式，其中
Y2是氨基、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、酰氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、或取代的酰氨基(C≤12)；
R2和R3各自独立地选自氢、环烷基(C≤12)、稠合环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、-亚烷基(C≤12)-环烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者R2和R3结合起来形成亚烷基(C≤12)、亚烷氧基(C≤12)、亚烷基硫基(C≤12)、或亚烷基氨基(C≤12)；
R5是芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者是-亚烷基(C≤6)-亚芳基(C≤12)-Y3或这些基团中的任一个的取代形式；其中：
Y3是烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、氧连接的抗体、-C(O)-烷氧基(C≤12)、-C(O)-烷基氨基(C≤12)、-C(O)-二烷基氨基(C≤12)、-C(O)-芳氧基(C≤12)、-C(O)-芳氨基(C≤12)、-C(O)-Y4；或这些基团中的任一个的取代形式；其中：
Y4是氮或氧连接的抗体；并且
R7是-C(O)-Y5；其中
Y5是氨基、羟基、烷氧基(C≤12)、取代的烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、氧连接的抗体、或氮连接的抗体。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式被进一步定义为：
其中：
R2和R3各自独立地选自氢、环烷基(C≤12)、稠合环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、-亚烷基(C≤12)-环烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者R2和R3结合起来形成亚烷基(C≤12)、亚烷氧基(C≤12)、亚烷基硫基(C≤12)、或亚烷基氨基(C≤12)；
R5是芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者是-亚烷基(C≤6)-亚芳基(C≤12)-Y3或这些基团中的任一个的取代形式；其中：
Y3是烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、氧连接的抗体、-C(O)-烷氧基(C≤12)、-C(O)-烷基氨基(C≤12)、-C(O)-二烷基氨基(C≤12)、-C(O)-芳氧基(C≤12)、-C(O)-芳氨基(C≤12)、-C(O)-Y4；或这些基团中的任一个的取代形式；其中：
Y4是氮或氧连接的抗体；
R7是-C(O)-Y5；其中
Y5是氨基、羟基、烷氧基(C≤12)、取代的烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、氧连接的抗体、或氮连接的抗体；
A2是-CH2-、-CHR15-、-O-、-NH-、或-NMe-；并且
R14是烷基(C≤6)或取代的烷基(C≤6)；
其中R14和R15结合起来形成亚烷基(C≤6)或取代的亚烷基(C≤6)。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式被进一步定义为：
其中：
R2和R3各自独立地选自氢、环烷基(C≤12)、稠合环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、-亚烷基(C≤12)-环烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者R2和R3结合起来形成亚烷基(C≤12)、亚烷氧基(C≤12)、亚烷基硫基(C≤12)、或亚烷基氨基(C≤12)；
R5是芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者是-亚烷基(C≤6)-亚芳基(C≤12)-Y3或这些基团中的任一个的取代形式；其中：
Y3是烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、氧连接的抗体、-C(O)-烷氧基(C≤12)、-C(O)-烷基氨基(C≤12)、-C(O)-二烷基氨基(C≤12)、-C(O)-芳氧基(C≤12)、-C(O)-芳氨基(C≤12)、-C(O)-Y4；或这些基团中的任一个的取代形式；其中：
Y4是氮或氧连接的抗体；并且
R7是-C(O)-Y5；其中
Y5是氨基、羟基、烷氧基(C≤12)、取代的烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、氧连接的抗体、或氮连接的抗体。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式被进一步定义为：
其中：
R1是杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、亚烷基(C≤12)-Y2、稠合环烷基(C≤12)-Y2、或这些基团中的任一个的取代形式，其中
Y2是氨基、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、酰氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、或取代的酰氨基(C≤12)；
R2和R3各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、稠合环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、-亚烷基(C≤12)-环烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者R2和R3结合起来形成亚烷基(C≤12)、亚烷氧基(C≤12)、亚烷基硫基(C≤12)、或亚烷基氨基(C≤12)；
R5是芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者是-亚烷基(C≤6)-亚芳基(C≤12)-Y3或这些基团中的任一个的取代形式；其中：
Y3是烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、氧连接的抗体、-C(O)-烷氧基(C≤12)、-C(O)-烷基氨基(C≤12)、-C(O)-二烷基氨基(C≤12)、-C(O)-芳氧基(C≤12)、-C(O)-芳氨基(C≤12)、-C(O)-Y4；或这些基团中的任一个的取代形式；其中：
Y4是氮或氧连接的抗体；并且
R7是-C(O)-Y5；其中
Y5是氨基、羟基、烷氧基(C≤12)、取代的烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、氧连接的抗体、或氮连接的抗体。
10.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式被进一步定义为：
其中：
R1是杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、亚烷基(C≤12)-Y2、稠合环烷基(C≤12)-Y2、或这些基团中的任一个的取代形式，其中
Y2是氨基、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、酰氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、或取代的酰氨基(C≤12)；
R2和R3各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、稠合环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、-亚烷基(C≤12)-环烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者R2和R3结合起来形成亚烷基(C≤12)、亚烷氧基(C≤12)、亚烷基硫基(C≤12)、或亚烷基氨基(C≤12)；
R5是芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者是-亚烷基(C≤6)-亚芳基(C≤12)-Y3或这些基团中的任一个的取代形式；其中：
Y3是烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、氧连接的抗体、-C(O)-烷氧基(C≤12)、-C(O)-烷基氨基(C≤12)、-C(O)-二烷基氨基(C≤12)、-C(O)-芳氧基(C≤12)、-C(O)-芳氨基(C≤12)、-C(O)-Y4；或这些基团中的任一个的取代形式；其中：
Y4是氮或氧连接的抗体；并且
R7是-C(O)-Y5；其中
Y5是氨基、羟基、烷氧基(C≤12)、取代的烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、氧连接的抗体、或氮连接的抗体。
11.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式被进一步定义为：
其中：
R1是杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、亚烷基(C≤12)-Y2、稠合环烷基(C≤12)-Y2、或这些基团中的任一个的取代形式，其中
Y2是氨基、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、酰氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、或取代的酰氨基(C≤12)；
R2和R3各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、稠合环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、-亚烷基(C≤12)-环烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者R2和R3结合起来形成亚烷基(C≤12)、亚烷氧基(C≤12)、亚烷基硫基(C≤12)、或亚烷基氨基(C≤12)；
R5是芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者是-亚烷基(C≤6)-亚芳基(C≤12)-Y3或这些基团中的任一个的取代形式；其中：
Y3是烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、氧连接的抗体、-C(O)-烷氧基(C≤12)、-C(O)-烷基氨基(C≤12)、-C(O)-二烷基氨基(C≤12)、-C(O)-芳氧基(C≤12)、-C(O)-芳氨基(C≤12)、-C(O)-Y4；或这些基团中的任一个的取代形式；其中：
Y4是氮或氧连接的抗体；并且
R7是-C(O)-Y5；其中
Y5是氨基、羟基、烷氧基(C≤12)、取代的烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、氧连接的抗体、或氮连接的抗体。
12.根据权利要求1-6和9-11中任一项所述的化合物，其中R1是杂环烷基(C≤12)或取代的杂环烷基(C≤12)。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R1是2-N-甲基-吡咯烷基、2-N-甲基-吗啉基、2-N-甲基-哌啶基、2-N-乙基-哌啶基、2-N-异丙基-哌啶基、2-奎宁环基、2-N,N'-二甲基-哌嗪基、或2-N-甲基-氮杂环庚烷基。
14.根据权利要求12所述的化合物，其中R1是2-N-甲基-哌啶基、2-N-乙基-哌啶基、或2-N-异丙基-哌啶基。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R2是环烷基(C≤12)或取代的环烷基(C≤12)。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R2是环丙基或环丁基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R2是环丙基。
18.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R2是芳基(C≤12)或取代的芳基(C≤12)。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R2是苯基或4-氟代苯基。
20.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R2是杂环烷基(C≤12)或取代的杂环烷基(C≤12)。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R2是氧杂环丁烷基或硫杂环丁烷基。
22.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R2是稠合环烷基(C≤12)或取代的稠合环烷基(C≤12)。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中R2是3-叔丁基螺桨烷基或3-三氟甲基螺桨烷基。
24.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R2是-亚烷基(C≤12)-环烷基(C≤12)或其取代形式。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中所述亚烷基(C≤12)或取代的亚烷基(C≤12)是-CH2-或-CH(CH3)-。
26.根据权利要求24所述的化合物，其中所述环烷基(C≤12)或取代的环烷基(C≤12)是环丙基。
27.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R2是烷基(C≤12)或取代的烷基(C≤12)。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中R2是烷基(C≤12)。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中R2是丁基。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中R2是仲丁基。
31.根据权利要求27所述的化合物，其中R2是取代的烷基(C≤12)。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中R2是2,2,2-三氟乙基或2,2,2,2',2',2'-六氟异丙基。
33.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R2和R3结合起来形成亚烷基(C≤12)或取代的亚烷基(C≤12)。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中R2和R3结合起来形成亚烷基(C≤12)。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中R2和R3结合起来形成-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
36.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R2和R3结合起来形成亚烷氧基(C≤12)或取代的亚烷氧基(C≤12)。
37.根据权利要求36所述的化合物，其中R2和R3结合起来形成-CH2OCH2-。
38.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R2和R3结合起来形成亚烷基硫
基(C≤12)或取代的亚烷基硫基(C≤12)。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中R2和R3结合起来形成-CH2SCH2-。
40.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
41.根据权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中R4是环烷基(C≤12)或取代的环烷基(C≤12)。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中R4是取代的环烷基(C≤12)。
43.根据权利要求42所述的化合物，其中R4是4-羧基环己基或4-甲基羧酸酯环己基。
44.根据权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中R4是稠合环烷基(C≤12)或取代的稠合环烷基(C≤12)。
45.根据权利要求44所述的化合物，其中R4是4-甲基羧酸酯立方烷基、3-羧甲基羧酸酯螺桨烷基、或3-甲基羧酸酯螺桨烷基。
46.根据权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中R4是稠合环烷基氨基(C≤12)或取代的稠合环烷基氨基(C≤12)。
47.根据权利要求46所述的化合物，其中R4是1-(4-甲基羧酸酯立方烷基)氨基或1-(3-甲基羧酸酯螺桨烷基)氨基。
48.根据权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中R4是：
其中：
R5是芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者是-亚烷基(C≤6)-亚芳基(C≤12)-Y3或这些基团中的任一个的取代形式；其中：
Y3是烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、氧连接的抗体、-C(O)-烷氧基(C≤12)、-C(O)-烷基氨基(C≤12)、-C(O)-二烷基-氨基(C≤12)、-C(O)-芳氧基(C≤12)、-C(O)-芳氨基(C≤12)、-C(O)-Y4；或这些基团中的任一个的取代形式；其中：
Y4是氮连接的抗体或氧连接的抗体；
R6是氢、烷基(C≤8)、或取代的烷基(C≤8)；
R7是-C(O)-Y5；其中
Y5是氨基、羟基、烷氧基(C≤12)、取代的烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、氧连接的抗体、或氮连接的抗体。
49.根据权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中R4是：
其中：
R5是芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者是-亚烷基(C≤6)-亚芳基(C≤12)-Y3或这些基团中的任一个的取代形式；其中：
Y3是烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、氧连接的抗体、-C(O)-烷氧基(C≤12)、-C(O)-烷基氨基(C≤12)、-C(O)-二烷基氨基(C≤12)、-C(O)-芳氧基(C≤12)、-C(O)-芳氨基(C≤12)、-C(O)-Y4；或这些基团中的任一个的取代形式；其中：
Y4是氮连接的抗体或氧连接的抗体；并且
R7是-C(O)-Y5；其中
Y5是氨基、羟基、烷氧基(C≤12)、取代的烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、氧连接的抗体、或氮连接的抗体。
50.根据权利要求48或权利要求49所述的化合物，其中R5是芳烷基(C≤12)或取代的芳烷基(C≤12)。
51.根据权利要求50所述的化合物，其中R5是芳烷基(C≤12)。
52.根据权利要求51所述的化合物，其中R5是苄基。
53.根据权利要求50所述的化合物，其中R5是取代的芳烷基(C≤12)。
54.根据权利要求53所述的化合物，其中R5是2-氟苯基甲基、3,5-二氟苯基甲基、2,4,6-三氟苯基甲基、4-三氟甲基苯基甲基。
55.根据权利要求48或权利要求49所述的化合物，其中R5是杂芳烷基(C≤12)或取代的杂芳烷基(C≤12)。
56.根据权利要求55所述的化合物，其中R5是杂芳烷基(C≤12)。
57.根据权利要求56所述的化合物，其中R5是4-吡啶基甲基、5-(N-甲基吲哚基)甲基、2-嘧啶基甲基、2-(5-甲基嘧啶基)甲基、2-噻唑基甲基、或2-(4-甲基噻唑基)甲基。
58.根据权利要求55所述的化合物，其中R5是取代的杂芳烷基(C≤12)。
59.根据权利要求58所述的化合物，其中R5是2-(5-三氟甲基嘧啶基)甲基或2-(4-三氟甲基噻唑基)甲基。
60.根据权利要求48-59中任一项所述的化合物，其中R6是烷基(C≤12)或取代的烷
基(C≤12)。
61.根据权利要求60所述的化合物，其中R6是烷基(C≤12)。
62.根据权利要求61所述的化合物，其中R6是甲基。
63.根据权利要求48-62中任一项所述的化合物，其中R7是-CO2H。
64.根据权利要求48-62中任一项所述的化合物，其中R7是-C(O)-Y5，其中Y5是烷氧
基(C≤12)或取代的烷氧基(C≤12)。
65.根据权利要求64所述的化合物，其中R7是-C(O)-Y5，其中Y5是烷氧基(C≤12)。
66.根据权利要求65所述的化合物，其中R7是-CO2Me。
67.根据权利要求48-62中任一项所述的化合物，其中R7是-C(O)-Y5，其中Y5是氧连接的抗体或氮连接的抗体。
68.根据权利要求1-67中任一项所述的化合物，其中X1是-NR8-，其中R8是氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、或取代的环烷基(C≤12)。
69.根据权利要求68所述的化合物，其中X1是-NH-。
70.根据权利要求1-67中任一项所述的化合物，其中X1是-NR9NR10-，其中R9和R10各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、或取代的环烷基(C≤12)。
71.根据权利要求70所述的化合物，其中X1是-NHNH-。
72.根据权利要求1-71中任一项所述的化合物，其中X2是-NR8-，其中R8是氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、或取代的环烷基(C≤12)。
73.根据权利要求72所述的化合物，其中X2是-NH-。
74.根据权利要求1-71中任一项所述的化合物，其中X2是-NR9NR10-，其中R9和R10各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、或取代的环烷基(C≤12)。
75.根据权利要求74所述的化合物，其中X2是-NHNH-。
76.根据权利要求1-75中任一项所述的化合物，其中X3是烷基(C≤12)或取代的烷基(C≤12)。
77.根据权利要求76所述的化合物，其中X3是烷基(C≤12)。
78.根据权利要求77所述的化合物，其中X3是甲基。
79.根据权利要求1-78中任一项所述的化合物，其中A1是-C(O)NR13-稠合亚环烷基(C≤12)或其取代形式。
80.根据权利要求79所述的化合物，其中A1是-C(O)NH-立方烷基或-C(O)NH-螺桨烷基。
81.根据权利要求1-78中任一项所述的化合物，其中A1是-亚烷基(C≤12)-亚杂芳基(C≤12)，其中所述亚烷基被酰氨基(C≤8)或酰氧基(C≤8)基团或它们的取代形式取代。
82.根据权利要求81所述的化合物，其中所述亚杂芳基(C≤12)是2,4-噻唑二基。
83.根据权利要求81或权利要求82所述的化合物，其中所述亚烷基(C≤12)是亚乙基或进一步被酰氨基(C≤8)或酰氧基(C≤8)基团或这两种基团中的任一种的取代形式所取代的取代的亚乙基。
84.根据权利要求83所述的化合物，其中所述亚烷基(C≤12)是被酰氧基(C≤12)或取代的酰氧基(C≤12)取代的亚乙基。
85.根据权利要求84所述的化合物，其中所述亚烷基(C≤12)是-CH2CH(OAc)-。
86.根据权利要求3所述的化合物，其中X4是酰氧基(C≤12)或取代的酰氧基(C≤12)。
87.根据权利要求86所述的化合物，其中X4是乙酰基。
88.根据权利要求1-87中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式被进一步定义为：
89.一种由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐：
90.一种药物组合物，包含根据权利要求1-89中任一项所述的化合物和赋形剂。
91.根据权利要求90所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制成以乳油、以脂类组合物经由导管、经由灌洗、经由连续输注、经由输注、经由吸入、经由注射、经由局部递送、或经由局部灌注按以下方式施用：口服、脂肪内、动脉内、关节内、颅内、真皮内、病灶内、肌内、鼻内、眼内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、直肠内、鞘内、气管内、肿瘤内、脐内、阴道内、静脉内、囊内、玻璃体内、脂质体、局部、粘膜、胃肠外、直肠、结膜下、皮下、舌下、局表、经颊、透皮、阴道。
92.一种治疗对其有需要的患者的疾病或障碍的方法，包括向所述患者施用治疗有效的量的根据权利要求1-91中任一项所述的化合物或组合物。
93.根据权利要求92所述的方法，其中所述疾病或障碍是癌症。
94.根据权利要求93所述的方法，其中所述癌症是癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、或精原细胞瘤。
95.根据权利要求93所述的方法，其中所述癌症是膀胱癌、血癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、中枢神经系统癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胆囊癌、胃肠道癌、生殖器癌、泌尿生殖道癌、头部癌、肾癌、喉癌、肝癌、肺癌、肌肉组织癌、颈癌、口腔或鼻粘膜癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、脾脏癌、小肠癌、大肠癌、胃癌、睾丸癌、或甲状腺癌。
96.根据权利要求92-95中任一项所述的方法，其中所述方法还包括施用第二疗法。
97.根据权利要求96所述的方法，其中所述第二疗法是外科手术、第二化疗、放射疗法、或免疫疗法。
98.根据权利要求92-97中任一项所述的方法，其中所述患者是哺乳动物。
99.根据权利要求98所述的方法，其中所述患者是人。
100.根据权利要求92-99中任一项所述的方法，其中所述化合物施用一次。
101.根据权利要求92-99中任一项所述的方法，其中所述化合物施用两次或更多次。
102.一种抗体-药物缀合物，包含
A-L-(X)y (XI)
其中：
A是抗体；
L是共价键或双官能连接基；
X是根据权利要求1-88中任一项所述的化合物；
y是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20的整数。
103.一种制备由下式表示的化合物的方法：
其中：
R1是杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、芳氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、亚烷基(C≤12)-Y2、稠合环烷基(C≤12)-Y2、或这些基团中的任一个的取代形式；其中
Y2是氨基、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、酰氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、或取代的酰氨基(C≤12)；
R2和R3各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、稠合环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、-亚烷基(C≤12)-环烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者R2和R3结合起来形成亚烷基(C≤12)、亚烷氧基(C≤12)、亚烷基硫基(C≤12)、或亚烷基氨基(C≤12)；
R4是环烷基(C≤12)、稠合环烷基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、取代的环烷基(C≤12)、取代的稠合环烷基(C≤12)、取代的芳烷基(C≤12)、稠合环烷基氨基(C≤12)、取代的稠合环烷基氨基(C≤12)、或由下式表示的结构：
其中：
R5是芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者是-亚烷基(C≤6)-亚芳基(C≤12)-Y3或这些基团中的任一个的取代形式；其中：
Y3是烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、氧连接的抗体、-C(O)-烷氧基(C≤12)、-C(O)-烷基氨基(C≤12)、-C(O)-二烷基氨基(C≤12)、-C(O)-芳氧基(C≤12)、-C(O)-芳氨基(C≤12)、-C(O)-Y4；或这些基团中的任一个的取代形式；其中：
Y4是氮连接的抗体或氧连接的抗体；
R6是氢、烷基(C≤8)、或取代的烷基(C≤8)；
R7是-C(O)-Y5；其中
Y5是氨基、羟基、烷氧基(C≤12)、取代的烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、氧连接的抗体、或氮连接的抗体；
X1选自-NY6R8-或-NY6R9NR10-；
X2是-O-、-S-、-NR8-、或-NR9NR10-，其中：
Y6是氢或单价氨基保护基团；并且
R8、R9、和R10各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、或取代的环烷基(C≤12)；
X3是氢、烷基(C≤12)、或取代的烷基(C≤12)；并且
A1是-C(O)NR13-稠合亚环烷基(C≤12)；-亚烷基(C≤12)-亚杂芳基(C≤12)；-亚烷基(C≤12)-亚杂芳基(C≤12)，其中所述亚烷基被酰氨基(C≤8)或酰氧基(C≤8)基团取代；或这些基团中的任一个的取代形式，其中：
R13是氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、或取代的环烷基(C≤12)；
前提条件是当R2或R3是仲丁基，R5是苄基，R7是-CO2H，并且R1是2-N-甲基哌啶基时，X3不为氢、甲基、羟甲基、或乙酰氧基甲基；
所述方法包括在碱存在下使由下式表示的化合物：
其中：
R2和R3各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、稠合环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、-亚烷基(C≤12)-环烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者R2和R3结合起来形成亚烷基(C≤12)、亚烷氧基(C≤12)、亚烷基硫基(C≤12)、或亚烷基氨基(C≤12)；
R4是环烷基(C≤12)、稠合环烷基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、取代的环烷基(C≤12)、取代的稠合环烷基(C≤12)、取代的芳烷基(C≤12)、稠合环烷基氨基(C≤12)、取代的稠合环烷基氨基(C≤12)、或由下式表示的结构：
其中：
R5是芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者是-亚烷基(C≤6)-亚芳基(C≤12)-Y3或这些基团中的任一个的取代形式；其中：
Y3是烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、氧连接的抗体、-C(O)-烷氧基(C≤12)、-C(O)-烷基氨基(C≤12)、-C(O)-二烷基氨基(C≤12)、-C(O)-芳氧基(C≤12)、-C(O)-芳氨基(C≤12)、-C(O)-Y4；或这些基团中的任一个的取代形式；其中：
Y4是氮连接的抗体或氧连接的抗体；
R6是氢、烷基(C≤8)、或取代的烷基(C≤8)；
R7是-C(O)-Y5；其中
Y5是氨基、羟基、烷氧基(C≤12)、取代的烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、氧连接的抗体、或氮连接的抗体；
X1选自-NR8-或-NR9NR10-；
X2是-O-、-S-、-NR8-、或-NR9NR10-，其中：
R8、R9、和R10各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、或取代的环烷基(C≤12)；
X3是氢、烷基(C≤12)、或取代的烷基(C≤12)；并且
A1是-C(O)NR13-稠合亚环烷基(C≤12)；-亚烷基(C≤12)-亚杂芳基(C≤12)；-亚烷基(C≤12)-亚杂芳基(C≤12)，其中所述亚烷基被酰氨基(C≤8)或酰氧基(C≤8)基团取代；或这些基团中的任一个的取代形式，其中：
R13是氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、或取代的环烷基(C≤12)；
前提条件是当R2或R3是仲丁基时，X3不为氢、甲基、或羟甲基；
与由下式表示的化合物进行反应：
R1-Z (XIII)
R1是杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、芳氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、亚烷基(C≤12)-Y2、稠合环烷基(C≤12)-Y2、或这些基团中的任一个的取代形式，其中
Y2是氨基、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、酰氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、或取代的酰氨基(C≤12)；并且
Z是异氰酸酯、-C(O)-活化剂、-C(O)-芳氧基(C≤12)、或-C(O)-取代的芳氧基(C≤12)。
104.根据权利要求103所述的方法，其中所述方法还包括一个或多个去保护步骤。
105.根据权利要求103或权利要求104所述的方法，其中所述方法还包括用酰基(C≤12)或取代的酰基(C≤12)基团保护一个或多个羟基基团。
106.根据权利要求103-105中任一项所述的方法，其中所述方法还包括在碱存在下去除所述单价氨基保护基团。
107.根据权利要求103-106中任一项所述的方法，其中所述碱是吡啶、三乙胺、或二异丙基乙胺。
108.根据权利要求103-107中任一项所述的方法，其中所述方法还包括对所述化合物进行纯化。
去乙酰氧基微管溶素H及其类似物
[0001] 本申请要求提交于2015年2月25日的美国临时申请序列号62/120,613和提交于2016年1月6日的美国临时申请序列号62/275,667的优先权的权益，该两篇专利申请的全部内容以引入方式并入本文。
背景技术
1.技术领域
[0003] 2.相关领域
[0004] 微管溶素构成一类重要的有效抗肿瘤药物，其在癌化学疗法中的潜能已被认识和广泛开发( 和Richter，2005；Sasse等人，2000；Sandmann等人，2004；Chai等人，2010；Khalil等人，2006；Kubicek等人，2010a；Kubicek等人，2010b；Steinmetz等人，2004；
Steinmetz2004；Ullrich等人，2009a；Ullrich等人，2009b)。作为这些研究的结果，已经合成了多种天然存在的微管溶素(Neri等人，2006；Kazmaier等人，2013和 等人，2003)、微管溶素A-I(Pando等人，2009；Shibue等人，2010；Sasse和Menche，2007；Peltier等人，
2006)、微管溶素U(Yang等人，2013；Shibue等人，2010；Sani等人，2007a；Sani等人，2007b；
等人，2006a和 等人，2006b)和V(Shibue等人，2010；Wang等人，2013；
Sani等人，2007a；Sani等人，2007b； 等人，2006a和 等人，2006b)、
pretubulysin D(Ullrich等人，2009a；Ullrich等人，2009b)和微管溶素(I)-(X)(Chai等人，2010图1)并因此具有多种其类似物(Wipf和Wang，2007；Raghavan等人，2008；Floyd等人，2011；Patterson等人，2007；Rath等人，2012；Eirich等人，2012；Burkhart等人，2011；
Shibue等人，2011；Pando等人，2011；Shankar等人，2011；Wang等人，2007；Shankar等人，
2013；Burkhart等人，2012；Yang等人，2013；Balasubramanian等人，2008；Patterson等人，
2008；US 2010/0240701 A1；US 2011/0027274 A1；US 7,816,377 B2；WO 2009/012958 A2；
WO 2009/055562 A1；EP 2 174 947 A1；WO 2013/149185 A1；EP 2 409 983 A1，2012；WO
2012/010287 A1；WO 2012/019123 A1；WO 2004/005326 A2，2004；WO 2004/005327 A1；WO
2008/106080 A2)。通过微管解聚机制发挥细胞毒性(Khalil等人，2006；Kubicek等人，
2010a；Kubicek等人，2010b；Steinmetz等人，2004；Steinmetz，2004；Neri等人，2006)，这些化合物作为抗体药物缀合物(ADC)上的有效载荷是特别值得关注的。微管溶素类似物的开发具有临床重要性。
Steinmetz2004；Ullrich等人，2009a；Ullrich等人，2009b)。作为这些研究的结果，已经合成了多种天然存在的微管溶素(Neri等人，2006；Kazmaier等人，2013和 等人，2003)、微管溶素A-I(Pando等人，2009；Shibue等人，2010；Sasse和Menche，2007；Peltier等人，
2006)、微管溶素U(Yang等人，2013；Shibue等人，2010；Sani等人，2007a；Sani等人，2007b；
等人，2006a和 等人，2006b)和V(Shibue等人，2010；Wang等人，2013；
Sani等人，2007a；Sani等人，2007b； 等人，2006a和 等人，2006b)、
pretubulysin D(Ullrich等人，2009a；Ullrich等人，2009b)和微管溶素(I)-(X)(Chai等人，2010图1)并因此具有多种其类似物(Wipf和Wang，2007；Raghavan等人，2008；Floyd等人，2011；Patterson等人，2007；Rath等人，2012；Eirich等人，2012；Burkhart等人，2011；
Shibue等人，2011；Pando等人，2011；Shankar等人，2011；Wang等人，2007；Shankar等人，
2013；Burkhart等人，2012；Yang等人，2013；Balasubramanian等人，2008；Patterson等人，
2008；US 2010/0240701 A1；US 2011/0027274 A1；US 7,816,377 B2；WO 2009/012958 A2；
WO 2009/055562 A1；EP 2 174 947 A1；WO 2013/149185 A1；EP 2 409 983 A1，2012；WO
2012/010287 A1；WO 2012/019123 A1；WO 2004/005326 A2，2004；WO 2004/005327 A1；WO
2008/106080 A2)。通过微管解聚机制发挥细胞毒性(Khalil等人，2006；Kubicek等人，
2010a；Kubicek等人，2010b；Steinmetz等人，2004；Steinmetz，2004；Neri等人，2006)，这些化合物作为抗体药物缀合物(ADC)上的有效载荷是特别值得关注的。微管溶素类似物的开发具有临床重要性。
发明内容
[0005] 本公开提供可用于治疗癌症的微管溶素类似物。因此，本发明提供由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0006]
[0007] 其中：R1是杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、芳氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、亚烷基(C≤12)-Y2、稠合环烷基(C≤12)-Y2、或这些基团中的任一个的取代形式，其中Y2是氨基、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、酰氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、或取代的酰氨基(C≤12)；R2和R3各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、稠合环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、-亚烷基(C≤12)-环烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者R2和R3结合起来形成亚烷基(C≤12)、亚烷氧基(C≤12)、亚烷基硫基(C≤12)、或亚烷基氨基(C≤12)；R4是环烷基(C≤12)、稠合环烷基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、取代的环烷基(C≤12)、取代的稠合环烷基(C≤12)、取代的芳烷基(C≤12)、稠合环烷基氨基(C≤12)、取代的稠合环烷基氨基(C≤12)、或由下式表示的结构：
[0008]
[0009] 其中：R5是芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者是-亚烷基(C≤6)-亚芳基(C≤12)-Y3或这些基团中的任一个的取代形式；其中：Y3是烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、氧连接的抗体、-C(O)-烷氧基(C≤12)、-C(O)-烷基氨基(C≤12)、-C(O)-二烷基氨基(C≤12)、-C(O)-芳氧基(C≤12)、-C(O)-芳氨基(C≤12)、-C(O)-Y4；或这些基团中的任一个的取代形式；其中：Y4是氮连接的抗体或氧连接的抗体；R6是氢、烷基(C≤8)、或取代的烷基(C≤8)；R7是-C(O)-Y5；其中Y5是氨基、羟基、烷氧基(C≤12)、取代的烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、氧连接的抗体、或氮连接的抗体；X1和X2各自独立地选自共价键、-O-、-S-、-NR8-、或-NR9NR10-，其中：R8、R9和R10各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、或取代的环烷基(C≤12)；X3是氢、烷基(C≤12)、或取代的烷基(C≤12)；并且A1是-C(O)NR13-稠合亚环烷基(C≤12)；-亚烷基(C≤12)-亚杂芳基(C≤12)；-亚烷基(C≤12)-亚杂芳基(C≤12)，其中亚烷基被酰氨基(C≤8)或酰氧基(C≤8)基团取代；或这些基团中的任一个的取代形式，其中：R13是氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、或取代的环烷基(C≤12)；前提条件是当R2或R3是仲丁基，R5是苄基，R7是-CO2H，并且R1是2-N-甲基哌啶基时，X3不为氢、甲基、羟甲基、或乙酰氧基甲基。在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐进一步被定义为：
[0010]
[0011] 其中：R1是杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、芳氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、亚烷基(C≤12)-Y2、稠合环烷基(C≤12)-Y2、或这些基团中的任一个的取代形式，其中Y2是氨基、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、酰氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、或取代的酰氨基(C≤12)；R2和R3各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、稠合环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、-亚烷基(C≤12)-环烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者R2和R3结合起来形成亚烷基(C≤12)、亚烷氧基(C≤12)、亚烷基硫基(C≤12)、或亚烷基氨基(C≤12)；R4是稠合环烷基氨基(C≤12)、取代的稠合环烷基氨基(C≤12)、或由下式表示的结构：
[0012]
[0013] 其中：R5是芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者是-亚烷基(C≤6)-亚芳基(C≤12)-Y3或这些基团中的任一个的取代形式；其中：Y3是烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、氧连接的抗体、-C(O)-烷氧基(C≤12)、-C(O)-烷基氨基(C≤12)、-C(O)-二烷基氨基(C≤12)、-C(O)-芳氧基(C≤12)、-C(O)-芳氨基(C≤12)、-C(O)-Y4；或这些基团中的任一个的取代形式；其中：Y4是氮连接的抗体或氧连接的抗体；R6是氢、烷基(C≤8)、或取代的烷基(C≤8)；R7是-C(O)-Y5；其中Y5是氨基、羟基、烷氧基(C≤12)、取代的烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、氧连接的抗体、或氮连接的抗体；X1和X2各自独立地选自-O-、-S-、-NR8-、或-NR9NR10-，其中：
R8、R9和R10各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、或取代的环烷基(C≤12)；X3是氢、烷基(C≤12)、或取代的烷基(C≤12)；并且A1是-C(O)NR13-稠合亚环烷基(C≤12)；-亚烷基(C≤12)-亚杂芳基(C≤12)；-亚烷基(C≤12)-亚杂芳基(C≤12)，其中亚烷基被酰氨基(C≤8)或酰氧基(C≤8)基团取代；或这些基团中的任一个的取代形式，其中：R13是氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、或取代的环烷基(C≤12)；前提条件是当R2或R3是仲丁基，R5是苄基，R7是-CO2H，并且R1是2-N-甲基哌啶基时，X3不为氢、甲基、羟甲基、或乙酰氧基甲基。在一些实施方案中，所述式被进一步定义为：
R8、R9和R10各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、或取代的环烷基(C≤12)；X3是氢、烷基(C≤12)、或取代的烷基(C≤12)；并且A1是-C(O)NR13-稠合亚环烷基(C≤12)；-亚烷基(C≤12)-亚杂芳基(C≤12)；-亚烷基(C≤12)-亚杂芳基(C≤12)，其中亚烷基被酰氨基(C≤8)或酰氧基(C≤8)基团取代；或这些基团中的任一个的取代形式，其中：R13是氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、或取代的环烷基(C≤12)；前提条件是当R2或R3是仲丁基，R5是苄基，R7是-CO2H，并且R1是2-N-甲基哌啶基时，X3不为氢、甲基、羟甲基、或乙酰氧基甲基。在一些实施方案中，所述式被进一步定义为：
[0014]
[0015] 其中：R1是杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、芳氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、亚烷基(C≤12)-Y2、稠合环烷基(C≤12)-Y2、或这些基团中的任一个的取代形式，其中Y2是氨基、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、酰氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、或取代的酰氨基(C≤12)；R2和R3各自独立地选自氢、环烷基(C≤12)、稠合环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、-亚烷基(C≤12)-环烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者R2和R3结合起来形成亚烷基(C≤12)、亚烷氧基(C≤12)、亚烷基硫基(C≤12)、或亚烷基氨基(C≤12)；R5是芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者是-亚烷基(C≤6)-亚芳基(C≤12)-Y3或这些基团中的任一个的取代形式；其中：Y3是烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、氧连接的抗体、-C(O)-烷氧基(C≤12)、-C(O)-烷基氨基(C≤12)、-C(O)-二烷基氨基(C≤12)、-C(O)-芳氧基(C≤12)、-C(O)-芳氨基(C≤12)、-C(O)-Y4；或这些基团中的任一个的取代形式；其中：Y4是氮或氧连接的抗体；R6是氢、烷基(C≤8)、或取代的烷基(C≤8)；R7是-C(O)-Y5；其中Y5是氨基、羟基、烷氧基(C≤12)、取代的烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、氧连接的抗体、或氮连接的抗体；X1和X2各自独立地选自-O-、-S-、-NR8-、或-NR9NR10-，其中：R8、R9和R10各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、或取代的环烷基(C≤12)；X3是氢、烷基(C≤12)、或取代的烷基(C≤12)；并且X4是氨基、羟基、酰氧基(C≤8)、取代的酰氧基(C≤8)、酰氨基(C≤8)、取代的酰氨基(C≤8)；或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述式被进一步定义为：
[0016]
[0017] 其中：R1是杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、芳氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、亚烷基(C≤12)-Y2、稠合环烷基(C≤12)-Y2、或这些基团中的任一个的取代形式，其中Y2是氨基、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、酰氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、或取代的酰氨基(C≤12)；R2和R3各自独立地选自氢、环烷基(C≤12)、稠合环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、-亚烷基(C≤12)-环烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者R2和R3结合起来形成亚烷基(C≤12)、亚烷氧基(C≤12)、亚烷基硫基(C≤12)、或亚烷基氨基(C≤12)；R5是芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者是-亚烷基(C≤6)-亚芳基(C≤12)-Y3或这些基团中的任一个的取代形式；其中：Y3是烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、氧连接的抗体、-C(O)-烷氧基(C≤12)、-C(O)-烷基氨基(C≤12)、-C(O)-二烷基氨基(C≤12)、-C(O)-芳氧基(C≤12)、-C(O)-芳氨基(C≤12)、-C(O)-Y4；或这些基团中的任一个的取代形式；其中：Y4是氮或氧连接的抗体；并且R6是氢、烷基(C≤8)、或取代的烷基(C≤8)；R7是-C(O)-Y5；其中Y5是氨基、羟基、烷氧基(C≤12)、取代的烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、氧连接的抗体、或氮连接的抗体；X1和X2各自独立地选自-O-、-S-、-NR8-、或-NR9NR10-，其中：R8、R9和R10各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、或取代的环烷基(C≤12)；或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述式被进一步定义为：
[0018]
[0019] 其中：R1是杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、芳氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、亚烷基(C≤12)-Y2、稠合环烷基(C≤12)-Y2、或这些基团中的任一个的取代形式，其中Y2是氨基、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、酰氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、或取代的酰氨基(C≤12)；R2和R3各自独立地选自氢、环烷基(C≤12)、稠合环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、-亚烷基(C≤12)-环烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者R2和R3结合起来形成亚烷基(C≤12)、亚烷氧基(C≤12)、亚烷基硫基(C≤12)、或亚烷基氨基(C≤12)；R5是芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者是-亚烷基(C≤6)-亚芳基(C≤12)-Y3或这些基团中的任一个的取代形式；其中：Y3是烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、氧连接的抗体、-C(O)-烷氧基(C≤12)、-C(O)-烷基氨基(C≤12)、-C(O)-二烷基氨基(C≤12)、-C(O)-芳氧基(C≤12)、-C(O)-芳氨基(C≤12)、-C(O)-Y4；或这些基团中的任一个的取代形式；其中：Y4是氮或氧连接的抗体；R7是-C(O)-Y5；其中Y5是氨基、羟基、烷氧基(C≤12)、取代的烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、氧连接的抗体、或氮连接的抗体；并且X1和X2各自独立地选自-O-、-S-、-NR8-、或-NR9NR10-，其中：R8、R9和R10各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、或取代的环烷基(C≤12)；或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述式被进一步定义为：
[0020]
[0021] 其中：R1是杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、芳氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、亚烷基(C≤12)-Y2、稠合环烷基(C≤12)-Y2、或这些基团中的任一个的取代形式，其中Y2是氨基、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、酰氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、或取代的酰氨基(C≤12)；R2和R3各自独立地选自氢、环烷基(C≤12)、稠合环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、-亚烷基(C≤12)-环烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者R2和R3结合起来形成亚烷基(C≤12)、亚烷氧基(C≤12)、亚烷基硫基(C≤12)、或亚烷基氨基(C≤12)；R5是芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者是-亚烷基(C≤6)-亚芳基(C≤12)-Y3或这些基团中的任一个的取代形式；其中：Y3是烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、氧连接的抗体、-C(O)-烷氧基(C≤12)、-C(O)-烷基氨基(C≤12)、-C(O)-二烷基氨基(C≤12)、-C(O)-芳氧基(C≤12)、-C(O)-芳氨基(C≤12)、-C(O)-Y4；或这些基团中的任一个的取代形式；其中：Y4是氮或氧连接的抗体；并且R7是-C(O)-Y5；其中Y5是氨基、羟基、烷氧基(C≤12)、取代的烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、氧连接的抗体、或氮连接的抗体；或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述式被进一步定义为：
[0022]
[0023] 其中：R2和R3各自独立地选自氢、环烷基(C≤12)、稠合环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、-亚烷基(C≤12)-环烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者R2和R3结合起来形成亚烷基(C≤12)、亚烷氧基(C≤12)、亚烷基硫基(C≤12)、或亚烷基氨基(C≤12)；R5是芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者是-亚烷基(C≤6)-亚芳基(C≤12)-Y3或这些基团中的任一个的取代形式；其中：Y3是烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、氧连接的抗体、-C(O)-烷氧基(C≤12)、-C(O)-烷基氨基(C≤12)、-C(O)-二烷基氨基(C≤12)、-C(O)-芳氧基(C≤12)、-C(O)-芳氨基(C≤12)、-C(O)-Y4；或这些基团中的任一个的取代形式；其中：Y4是氮或氧连接的抗体；R7是-C(O)-Y5；其中Y5是氨基、羟基、烷氧基(C≤12)、取代的烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、氧连接的抗体、或氮连接的抗体；A2是-CH2-、-CHR15-、-O-、-NH-、或-NMe-；并且R14是烷基(C≤6)或取代的烷基(C≤6)；并且R14和R15结合起来形成亚烷基(C≤6)或取代的亚烷基(C≤6)；或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述式被进一步定义为：
[0024]
[0025] 其中：R2和R3各自独立地选自氢、环烷基(C≤12)、稠合环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、-亚烷基(C≤12)-环烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者R2和R3结合起来形成亚烷基(C≤12)、亚烷氧基(C≤12)、亚烷基硫基(C≤12)、或亚烷基氨基(C≤12)；R5是芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者是-亚烷基(C≤6)-亚芳基(C≤12)-Y3或这些基团中的任一个的取代形式；其中：Y3是烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、氧连接的抗体、-C(O)-烷氧基(C≤12)、-C(O)-烷基氨基(C≤12)、-C(O)-二烷基氨基(C≤12)、-C(O)-芳氧基(C≤12)、-C(O)-芳氨基(C≤12)、-C(O)-Y4；或这些基团中的任一个的取代形式；其中：Y4是氮或氧连接的抗体；并且R7是-C(O)-Y5；其中Y5是氨基、羟基、烷氧基(C≤12)、取代的烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、氧连接的抗体、或氮连接的抗体；或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述式被进一步定义为：
[0026]
[0027] 其中：R1是杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、亚烷基(C≤12)-Y2、稠合环烷基(C≤12)-Y2、或这些基团中的任一个的取代形式，其中Y2是氨基、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、酰氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、或取代的酰氨基(C≤12)；R2和R3各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、稠合环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、-亚烷基(C≤12)-环烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者R2和R3结合起来形成亚烷基(C≤12)、亚烷氧基(C≤12)、亚烷基硫基(C≤12)、或亚烷基氨基(C≤12)；R5是芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者是-亚烷基(C≤6)-亚芳基(C≤12)-Y3或这些基团中的任一个的取代形式；其中：Y3是烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、氧连接的抗体、-C(O)-烷氧基(C≤12)、-C(O)-烷基氨基(C≤12)、-C(O)-二烷基氨基(C≤12)、-C(O)-芳氧基(C≤12)、-C(O)-芳氨基(C≤12)、-C(O)-Y4；或这些基团中的任一个的取代形式；其中：Y4是氮或氧连接的抗体；并且R7是-C(O)-Y5；其中Y5是氨基、羟基、烷氧基(C≤12)、取代的烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、氧连接的抗体、或氮连接的抗体；或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述式被进一步定义为：
[0028]
[0029] 其中：R1是杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、亚烷基(C≤12)-Y2、稠合环烷基(C≤12)-Y2、或这些基团中的任一个的取代形式，其中Y2是氨基、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、酰氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、或取代的酰氨基(C≤12)；R2和R3各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、稠合环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、-亚烷基(C≤12)-环烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者R2和R3结合起来形成亚烷基(C≤12)、亚烷氧基(C≤12)、亚烷基硫基(C≤12)、或亚烷基氨基(C≤12)；R5是芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者是-亚烷基(C≤6)-亚芳基(C≤12)-Y3或这些基团中的任一个的取代形式；其中：Y3是烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、氧连接的抗体、-C(O)-烷氧基(C≤12)、-C(O)-烷基氨基(C≤12)、-C(O)-二烷基氨基(C≤12)、-C(O)-芳氧基(C≤12)、-C(O)-芳氨基(C≤12)、-C(O)-Y4；或这些基团中的任一个的取代形式；其中：Y4是氮或氧连接的抗体；并且R7是-C(O)-Y5；其中Y5是氨基、羟基、烷氧基(C≤12)、取代的烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、氧连接的抗体、或氮连接的抗体；或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述式被进一步定义为：
[0030]
[0031] 其中：R1是杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、亚烷基(C≤12)-Y2、稠合环烷基(C≤12)-Y2、或这些基团中的任一个的取代形式，其中Y2是氨基、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、酰氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、或取代的酰氨基(C≤12)；R2和R3各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、稠合环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、-亚烷基(C≤12)-环烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者R2和R3结合起来形成亚烷基(C≤12)、亚烷氧基(C≤12)、亚烷基硫基(C≤12)、或亚烷基氨基(C≤12)；R5是芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者是-亚烷基(C≤6)-亚芳基(C≤12)-Y3或这些基团中的任一个的取代形式；其中：Y3是烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、氧连接的抗体、-C(O)-烷氧基(C≤12)、-C(O)-烷基氨基(C≤12)、-C(O)-二烷基氨基(C≤12)、-C(O)-芳氧基(C≤12)、-C(O)-芳氨基(C≤12)、-C(O)-Y4；或这些基团中的任一个的取代形式；其中：Y4是氮或氧连接的抗体；并且R7是-C(O)-Y5；其中Y5是氨基、羟基、烷氧基(C≤12)、取代的烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、氧连接的抗体、或氮连接的抗体；或其药学上可接受的盐。
[0032] 在一些实施方案中，R1是杂环烷基(C≤12)或取代的杂环烷基(C≤12)。在一些实施方案中，R1是2-N-甲基-吡咯烷基、2-N-甲基-吗啉基、2-N-甲基-哌啶基、2-N-乙基-哌啶基、2-N-异丙基-哌啶基、2-奎宁环基、2-N,N'-二甲基-哌嗪基、或2-N-甲基-氮杂环庚烷基。在一些实施方案中，R1是2-N-甲基-哌啶基、2-N-乙基-哌啶基、或2-N-异丙基-哌啶基。
[0033] 在一些实施方案中，R2是环烷基(C≤12)或取代的环烷基(C≤12)。在一些实施方案中，R2是环丙基或环丁基。在一些实施方案中，R2是环丙基。在其它实施方案中，R2是杂环烷基(C≤12)或取代的杂环烷基(C≤12)。在一些实施方案中，R2是氧杂环丁烷基或硫杂环丁烷基。在其它实施方案中，R2是稠合环烷基(C≤12)或取代的稠合环烷基(C≤12)。在一些实施方案中，R2是
3-叔丁基螺桨烷基或3-三氟甲基螺桨烷基。在其它实施方案中，R2是-亚烷基(C≤12)-环烷基(C≤12)或其取代形式。在一些实施方案中，亚烷基(C≤12)或取代的亚烷基(C≤12)是-CH2-或-CH(CH3)-。在一些实施方案中，环烷基(C≤12)或取代的环烷基(C≤12)是环丙基。在一些实施方案中，R2是烷基(C≤12)或取代的烷基(C≤12)。在其它实施方案中，R2是烷基(C≤12)。在一些实施方案中，R2是丁基。在其它实施方案中，R2是芳基(C≤12)或取代的芳基(C≤12)。在一些实施方案中，R2是苯基或4-氟代苯基。在一些实施方案中，R2是仲丁基。在其它实施方案中，R2是取代的烷基(C≤12)。在一些实施方案中，R2是2,2,2-三氟乙基或2,2,2,2',2',2'-六氟异丙基。在其它实施方案中，R2和R3结合起来形成亚烷基(C≤12)或取代的亚烷基(C≤12)。在一些实施方案中，R2和R3结合起来形成亚烷基(C≤12)。在一些实施方案中，R2和R3结合起来形成-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。在其它实施方案中，R2和R3结合起来形成亚烷氧基(C≤12)或取代的亚烷氧基(C≤12)。在一些实施方案中，R2和R3结合起来形成-CH2OCH2-。在其它实施方案中，R2和R3结合起来形成亚烷基硫基(C≤12)或取代的亚烷基硫基(C≤12)。在一些实施方案中，R2和R3结合起来形成-CH2SCH2-。在一些实施方案中，R3是氢。
3-叔丁基螺桨烷基或3-三氟甲基螺桨烷基。在其它实施方案中，R2是-亚烷基(C≤12)-环烷基(C≤12)或其取代形式。在一些实施方案中，亚烷基(C≤12)或取代的亚烷基(C≤12)是-CH2-或-CH(CH3)-。在一些实施方案中，环烷基(C≤12)或取代的环烷基(C≤12)是环丙基。在一些实施方案中，R2是烷基(C≤12)或取代的烷基(C≤12)。在其它实施方案中，R2是烷基(C≤12)。在一些实施方案中，R2是丁基。在其它实施方案中，R2是芳基(C≤12)或取代的芳基(C≤12)。在一些实施方案中，R2是苯基或4-氟代苯基。在一些实施方案中，R2是仲丁基。在其它实施方案中，R2是取代的烷基(C≤12)。在一些实施方案中，R2是2,2,2-三氟乙基或2,2,2,2',2',2'-六氟异丙基。在其它实施方案中，R2和R3结合起来形成亚烷基(C≤12)或取代的亚烷基(C≤12)。在一些实施方案中，R2和R3结合起来形成亚烷基(C≤12)。在一些实施方案中，R2和R3结合起来形成-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。在其它实施方案中，R2和R3结合起来形成亚烷氧基(C≤12)或取代的亚烷氧基(C≤12)。在一些实施方案中，R2和R3结合起来形成-CH2OCH2-。在其它实施方案中，R2和R3结合起来形成亚烷基硫基(C≤12)或取代的亚烷基硫基(C≤12)。在一些实施方案中，R2和R3结合起来形成-CH2SCH2-。在一些实施方案中，R3是氢。
[0034] 在一些实施方案中，R4是稠合环烷基氨基(C≤12)或取代的稠合环烷基氨基(C≤12)。在一些实施方案中，R4是1-(4-甲基羧酸酯立方烷基)氨基或1-(3-甲基羧酸酯螺桨烷基)氨基。在其它实施方案中，R4是环烷基(C≤12)或取代的环烷基(C≤12)。在一些实施方案中，R4是取代的环烷基(C≤12)，诸如4-羧基环己基或4-甲基羧酸酯环己基。在其它实施方案中，R4是稠合环烷基(C≤12)或取代的稠合环烷基(C≤12)，诸如4-甲基羧酸酯立方烷基、3-羧甲基羧酸酯螺桨烷基或3-甲基羧酸酯螺桨烷基。在其它实施方案中，R4是：
[0035]
[0036] 其中：R5是芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者是-亚烷基(C≤6)-亚芳基(C≤12)-Y3或这些基团中的任一个的取代形式；其中：Y3是烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、氧连接的抗体、-C(O)-烷氧基(C≤12)、-C(O)-烷基氨基(C≤12)、-C(O)-二烷基氨基(C≤12)、-C(O)-芳氧基(C≤12)、-C(O)-芳氨基(C≤12)、-C(O)-Y4；或这些基团中的任一个的取代形式；其中：Y4是氮连接的抗体或氧连接的抗体；R6是氢、烷基(C≤8)、或取代的烷基(C≤8)；R7是-C(O)-Y5；其中Y5是氨基、羟基、烷氧基(C≤12)、取代的烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、氧连接的抗体、或氮连接的抗体。在其它实施方案中，R4是：
[0037]
[0038] 其中：R5是芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者是-亚烷基(C≤6)-亚芳基(C≤12)-Y3或这些基团中的任一个的取代形式；其中：Y3是烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、氧连接的抗体、-C(O)-烷氧基(C≤12)、-C(O)-烷基氨基(C≤12)、-C(O)-二烷基氨基(C≤12)、-C(O)-芳氧基(C≤12)、-C(O)-芳氨基(C≤12)、-C(O)-Y4；或这些基团中的任一个的取代形式；其中：Y4是氮连接的抗体或氧连接的抗体；并且R7是-C(O)-Y5；其中Y5是氨基、羟基、烷氧基(C≤12)、取代的烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、氧连接的抗体、或氮连接的抗体。
[0039] 在一些实施方案中，R5是芳烷基(C≤12)或取代的芳烷基(C≤12)。在一些实施方案中，R5是芳烷基(C≤12)。在一些实施方案中，R5是苄基。在其它实施方案中，R5是取代的芳烷基(C≤12)。在一些实施方案中，R5是2-氟苯基甲基、3,5-二氟苯基甲基、2,4,6-三氟苯基甲基、4-三氟甲基苯基甲基。在其它实施方案中，R5是杂芳烷基(C≤12)或取代的杂芳烷基(C≤12)。在其它实施方案中，R5是杂芳烷基(C≤12)。在一些实施方案中，R5是4-吡啶基甲基、5-(N-甲基吲哚基)甲基、2-嘧啶基甲基、2-(5-甲基嘧啶基)甲基、2-噻唑基甲基、或2-(4-甲基噻唑基)甲基。在其它实施方案中，R5是取代的杂芳烷基(C≤12)。在一些实施方案中，R5是2-(5-三氟甲基嘧啶基)甲基或2-(4-三氟甲基噻唑基)甲基。
[0040] 在一些实施方案中，R6是烷基(C≤12)或取代的烷基(C≤12)。在一些实施方案中，R6是烷基(C≤12)。在一些实施方案中，R6是甲基。在一些实施方案中，R7是-CO2H。在其它实施方案中，R7是-C(O)-Y5，其中Y5是烷氧基(C≤12)或取代的烷氧基(C≤12)。在一些实施方案中，R7是-C(O)-Y5，其中Y5是烷氧基(C≤12)。在一些实施方案中，R7是-CO2Me。在其它实施方案中，R7是-C(O)-Y5，其中Y5是氧连接的抗体或氮连接的抗体。
[0041] 在一些实施方案中，X1是-NR8-，其中R8是氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、或取代的环烷基(C≤12)。在一些实施方案中，X1是-NH-。在其它实施方案中，X1是-NR9NR10-，其中R9和R10各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、或取代的环烷基(C≤12)。在一些实施方案中，X1是-NHNH-。在一些实施方案中，X2是-NR8-，其中R8是氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、或取代的环烷基(C≤12)。在一些实施方案中，X2是-NH-。在其它实施方案中，X2是-NR9NR10-，其中R9和R10各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、或取代的环烷基(C≤12)。在一些实施方案中，X2是-NHNH-。
[0042] 在一些实施方案中，X3是烷基(C≤12)或取代的烷基(C≤12)。在一些实施方案中，X3是烷基(C≤12)。在一些实施方案中，X3是甲基。在一些实施方案中，A1是-C(O)NR13-稠合亚环烷基(C≤12)或其取代形式。在一些实施方案中，A1是-C(O)NH-立方烷基或-C(O)NH-螺桨烷基。在其它实施方案中，A1是-亚烷基(C≤12)-亚杂芳基(C≤12)，其中亚烷基被酰氨基(C≤8)或酰氧基(C≤8)基团或它们的取代形式取代。在一些实施方案中，亚杂芳基(C≤12)是2,4-噻唑二基。在一些实施方案中，亚烷基(C≤12)是亚乙基或进一步被酰氨基(C≤8)或酰氧基(C≤8)基团或这两种基团中任一种的取代形式所取代的取代的亚乙基。在一些实施方案中，亚烷基(C≤12)是被酰氧基(C≤12)或取代的酰氧基(C≤12)取代的亚乙基。在一些实施方案中，亚烷基(C≤12)是-CH2CH(OAc)-。在一些实施方案中，X4是酰氧基(C≤12)或取代的酰氧基(C≤12)。在一些实施方案中，X4是乙酰基。
[0043] 在一些实施方案中，所述式被进一步定义为：
[0044]
[0045]
[0046]
[0047]
[0048]
[0049]
[0050]
[0051]
[0052]
[0053]
[0054]
[0055]
[0056]
[0057]
[0058]
[0059]
[0060]
[0061]
[0062]
[0063]
[0064]
[0065]
[0066]
[0067]
[0068]
[0069]
[0070]
[0071]
[0072]
[0073]
[0074]
[0075]
[0076]
[0077]
[0078]
[0079]
[0080]
[0081]
[0082]
[0083]
[0084]
[0085]
[0086]
[0087]
[0088]
[0089]
[0090]
[0091]
[0092] 或它们药学上可接受的盐。
[0093] 在一些方面，本公开提供由下式表示的化合物：
[0094]
[0095] 或它们药学上可接受的盐。
[0096] 在另一方面，本公开提供包含本公开的化合物和赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，组合物被配制成以乳油、以脂类组合物经由导管、经由灌洗、经由连续输注、经由输注、经由吸入、经由注射、经由局部递送、或经由局部灌注按以下方式施用：口服、脂肪内、动脉内、关节内、颅内、真皮内、病灶内、肌内、鼻内、眼内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、直肠内、鞘内、气管内、肿瘤内、脐内、阴道内、静脉内、囊内、玻璃体内、脂质体、局部、粘膜、胃肠外、直肠、结膜下、皮下、舌下、局表、经颊、透皮、阴道。
[0097] 在另一方面，本公开提供治疗对其有需要的患者的疾病或障碍的方法，该方法包括向患者施用治疗有效的量的本公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，疾病或障碍是癌症。在一些实施方案中，癌症是癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、或精原细胞瘤。在一些实施方案中，癌症是膀胱癌、血癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、中枢神经系统癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胆囊癌、胃肠道癌、生殖器癌、泌尿生殖道癌、头部癌、肾癌、喉癌、肝癌、肺癌、肌肉组织癌、颈癌、口腔或鼻粘膜癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、脾脏癌、小肠癌、大肠癌、胃癌、睾丸癌、或甲状腺癌。在一些实施方案中，该方法还包括述第二疗法。在一些实施方案中，第二疗法是外科手术、第二化疗、放射疗法、或免疫疗法。在一些实施方案中，患者是哺乳动物。在一些实施方案中，患者是人。在一些实施方案中，将化合物施用一次。在其它实施方案中，将化合物施用两次或更多次。
[0098] 在另一方面，本公开提供抗体-药物缀合物，其包含：
[0099] A-L-(X)y (XI)
[0100] 其中：A是抗体；L是共价键或双官能连接基；X是本公开的化合物；y是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20的整数。
[0101] 在另一方面，本公开提供制备由下式表示的化合物的方法：
[0102]
[0103] 其中：R1是杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、芳氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、亚烷基(C≤12)-Y2、稠合环烷基(C≤12)-Y2、或这些基团中的任一个的取代形式；其中Y2是氨基、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、酰氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、或取代的酰氨基(C≤12)；R2和R3各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、稠合环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、-亚烷基(C≤12)-环烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者R2和R3结合起来形成亚烷基(C≤12)、亚烷氧基(C≤12)、亚烷基硫基(C≤12)、或亚烷基氨基(C≤12)；R4是稠合环烷基氨基(C≤12)、取代的稠合环烷基氨基(C≤12)、或由下式表示的结构：
[0104]
[0105] 其中：R5是芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者是-亚烷基(C≤6)-亚芳基(C≤12)-Y3或这些基团中的任一个的取代形式；其中：Y3是烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、氧连接的抗体、-C(O)-烷氧基(C≤12)、-C(O)-烷基氨基(C≤12)、-C(O)-二烷基氨基(C≤12)、-C(O)-芳氧基(C≤12)、-C(O)-芳氨基(C≤12)、-C(O)-Y4；或这些基团中的任一个的取代形式；其中：Y4是氮连接的抗体或氧连接的抗体；R6是氢、烷基(C≤8)、或取代的烷基(C≤8)；R7是-C(O)-Y5；其中Y5是氨基、羟基、烷氧基(C≤12)、取代的烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、氧连接的抗体、或氮连接的抗体；X1选自-NY6R8-或-NY6R9NR10-；X2是-O-、-S-、-NR8-、或-NR9NR10-，其中：Y6是氢或单价氨基保护基团；并且R8、R9和R10各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、或取代的环烷基(C≤12)；X3是氢、烷基(C≤12)、或取代的烷基(C≤12)；并且A1是-C(O)NR13-稠合亚环烷基(C≤12)；-亚烷基(C≤12)-亚杂芳基(C≤12)；-亚烷基(C≤12)-亚杂芳基(C≤12)，其中亚烷基被酰氨基(C≤8)或酰氧基(C≤8)基团取代；或这些基团中的任一个的取代形式，其中：R13是氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、或取代的环烷基(C≤12)；前提条件是当R2或R3是仲丁基，R5是苄基，R7是-CO2H，并且R1是2-N-甲基哌啶基时，X3不为氢、甲基、羟甲基、或乙酰氧基甲基；该方法包括在碱存在下使由下式表示的化合物：
[0106]
[0107] 其中：R2和R3各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、稠合环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、-亚烷基(C≤12)-环烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者R2和R3结合起来形成亚烷基(C≤12)、亚烷氧基(C≤12)、亚烷基硫基(C≤12)、或亚烷基氨基(C≤12)；R4是稠合环烷基氨基(C≤12)、取代的稠合环烷基氨基(C≤12)，或由下式表示的结构：
[0108]
[0109] 其中：R5是芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者是-亚烷基(C≤6)-亚芳基(C≤12)-Y3或这些基团中的任一个的取代形式；其中：Y3是烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、氧连接的抗体、-C(O)-烷氧基(C≤12)、-C(O)-烷基氨基(C≤12)、-C(O)-二烷基氨基(C≤12)、-C(O)-芳氧基(C≤12)、-C(O)-芳氨基(C≤12)、-C(O)-Y4；或这些基团中的任一个的取代形式；其中：Y4是氮连接的抗体或氧连接的抗体；R6是氢、烷基(C≤8)、或取代的烷基(C≤8)；R7是-C(O)-Y5；其中Y5是氨基、羟基、烷氧基(C≤12)、取代的烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、氧连接的抗体、或氮连接的抗体；X1选自NR8-或-NR9NR10-；X2是-O-、-S-、-NR8-、或-NR9NR10-，其中：R8、R9和R10各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、或取代的环烷基(C≤12)；X3是氢、烷基(C≤12)、或取代的烷基(C≤12)；并且A1是-C(O)NR13-稠合亚环烷基(C≤12)；-亚烷基(C≤12)-亚杂芳基(C≤12)；-亚烷基(C≤12)-亚杂芳基(C≤12)，其中亚烷基被酰氨基(C≤8)或酰氧基(C≤8)基团取代；或这些基团中的任一个的取代形式，其中：R13是氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、或取代的环烷基(C≤12)；前提条件是当R2或R3是仲丁基时，X3不为氢、甲基、或羟甲基；与由下式表示的化合物进行反应：
[0110] R1-Z (XIII)
[0111] R1是杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、芳氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、亚烷基(C≤12)-Y2、稠合环烷基(C≤12)-Y2、或这些基团中的任一个的取代形式，其中Y2是氨基、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、酰氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、或取代的酰氨基(C≤12)；并且Z是异氰酸酯、-C(O)-活化剂、-C(O)-芳氧基(C≤12)、或-C(O)-取代的芳氧基(C≤12)。在一些实施方案中，该方法还包括一个或多个去保护步骤。在一些实施方案中，该方法还包括用酰基(C≤12)或取代的酰基(C≤12)基团保护一个或多个羟基。在一些实施方案中，该方法还包括在碱存在下去除单价氨基保护基团。在一些实施方案中，碱是吡啶、三乙胺、或二异丙基乙胺。在一些实施方案中，该方法还包括对化合物进行纯化。
[0112] 可以预期本文描述的任何方法或组合物可根据本文描述的任何其它方法或组合物实现。例如，通过一种方法合成的化合物可用于根据不同方法制备最终化合物。
[0113] 所用词语“一个”或“一种”当在权利要求书和/或说明书中与术语“包括”联合使用时，可以意为“一个”，但是它还与“一个或多个”、“至少一个”以及“一个或多于一个”的意思一致。词语“约”意指加上或减去所述数字的5％。
[0114] 根据下述具体实施方式，本公开的其它目的、特征和优点将变得显而易见。然而，应当理解，具体实施方式和具体实施例在指出本公开的具体的实施方案的同时，仅仅以举例说明的方式给出，因为根据该具体实施方式在本公开的实质和范围内的各种变化和修改对本领域内的技术人员变得显而易见。附图说明
[0115] 以下附图构成了本说明书的部分，并包括在内以进一步展示本发明的某些方面。通过参考一个或多个这些附图并结合具体实施方式可以更好地理解本发明。
[0116] 图1-天然存在的微管溶素A、B、C、G、I；D、E、F、H；U、V；pretubulysin D(PTb-D43)和N14-去乙酰氧基微管溶素H(Tb1)的分子结构。
[0117] 图2-A：N14-去乙酰氧基微管溶素H(Tb1)、pretubulysin D(PTb-D43)和设计的类似物(Tb2-Tb41和PTb-D42)的分子结构。B：微管溶素类似物(Tb44-Tb48、PTb-D49-PTb-D51和Tb52-Tb61)的分子结构。
[0118] 图3-A：用于合成N14-去乙酰氧基微管溶素H(Tb1)的逆向合成分析和策略；B：用于形成C10-C11键的C-H活化步骤。Mep＝N-甲基-(D)-六氢吡啶羧酸；Ile＝L-异亮氨酸；Tuv＝tubuvaline；Tup＝tubuphenylalanine
[0119] 图4-微管溶素类似物在MES SA中的72小时杀伤测定
[0120] 图5-微管溶素类似物在MES SA中的细胞毒性测定。
[0121] 图6A&6B-微管溶素类似物在CMES SA Dx中的细胞毒性测定。
[0122] 图7A&7B-微管溶素类似物在HEK 293T中的细胞毒性测定。
[0123] 图8A-8C-微管溶素类似物Tb-D49-D51和Tb52-Tb63在HEK 293T(图8A)、MES SA(图8B)和MES SA Dx(图8C)中的细胞毒性测定。
[0124] 图9-25-本公开的微管溶素类似物的体外测试结果。
具体实施方式
[0125] 本公开涉及可用于治疗癌症或过度增生性疾病的新微管溶素类似物。在一些实施方案中，式中异亮氨酸的侧链被含有三元或四元环的基团取代。在一些实施方案中，该基团是环丙基或环丁基基团。
[0126] I.化合物及其制剂
[0127] A.化合物
[0128] 在一个方面，本公开提供由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0129]
[0130] 其中：R1是杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、芳氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、亚烷基(C≤12)-Y2、稠合环烷基(C≤12)-Y2、或这些基团中的任一个的取代形式，其中Y2是氨基、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、酰氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、或取代的酰氨基(C≤12)；R2和R3各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、稠合环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、-亚烷基(C≤12)-环烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者R2和R3结合起来形成亚烷基(C≤12)、亚烷氧基(C≤12)、亚烷基硫基(C≤12)、或亚烷基氨基(C≤12)；R4是环烷基(C≤12)、稠合环烷基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、取代的环烷基(C≤12)、取代的稠合环烷基(C≤12)、取代的芳烷基(C≤12)、稠合环烷基氨基(C≤12)、取代的稠合环烷基氨基(C≤12)、或由下式表示的结构：
[0131]
[0132] 其中：R5是芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)、或这些基团中的任一个的取代形式；或者是-亚烷基(C≤6)-亚芳基(C≤12)-Y3或这些基团中的任一个的取代形式；其中：Y3是烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、氧连接的抗体、-C(O)-烷氧基(C≤12)、-C(O)-烷基氨基(C≤12)、-C(O)-二烷基氨基(C≤12)、-C(O)-芳氧基(C≤12)、-C(O)-芳氨基(C≤12)、-C(O)-Y4；或这些基团中的任一个的取代形式；其中：Y4是氮连接的抗体或氧连接的抗体；R6是氢、烷基(C≤8)、或取代的烷基(C≤8)；R7是-C(O)-Y5；其中Y5是氨基、羟基、烷氧基(C≤12)、取代的烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、取代的烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、取代的二烷基氨基(C≤12)、氧连接的抗体、或氮连接的抗体；X1和X2各自独立地选自共价键、-O-、-S-、-NR8-、或-NR9NR10-，其中：R8、R9和R10各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、或取代的环烷基(C≤12)；X3是氢、烷基(C≤12)、或取代的烷基(C≤12)；并且A1是-C(O)NR13-稠合亚环烷基(C≤12)；-亚烷基(C≤12)-亚杂芳基(C≤12)；-亚烷基(C≤12)-亚杂芳基(C≤12)，其中亚烷基被酰氨基(C≤8)或酰氧基(C≤8)基团取代；或这些基团中的任一个的取代形式，其中：R13是氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、或取代的环烷基(C≤12)；前提条件是当R2或R3是仲丁基，R5是苄基，R7是-CO2H，并且R1是2-N-甲基哌啶基时，X3不为氢、甲基、羟甲基、或乙酰氧基甲基。
[0133] 另外，本公开提供的化合物示于例如上文的发明内容部分和下文的实施例和权利要求中。它们可用实施例部分中所概述的方法进行制备。本文所述的微管溶素类似物可根据例如下文实施例中所述的方法进行合成。这些方法可使用如本领域技术人员所使用的有机化学的原理和技术来进一步改进和最优化。此类原理和技术在例如March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(2007)中提出，其以引用方式并入本文。
[0134] 本文所述的微管溶素类似物可含有一个或多个不对称取代的碳或氮原子，并且可以以光学活性或外消旋形式被分离。因此，除非明确指出特定立体化学或同分异构形式，否则是指化学式的所有手性、非对映、外消旋形式、差向异构体形式，以及所有几何异构形式。化合物可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映体混合物和单独的非对映异构体存在。在一些实施方案中，获得单一非对映体。本发明的化合物的手性中心可具有S或R构型。
[0135] 可用于表示本文所述的微管溶素类似物的化学式将通常仅示出可能的几种不同互变异构体中的一种。例如，已知多种类型的酮基团与对应烯醇基团以平衡形式存在。相似地，多种类型的亚胺基团与烯胺基团以平衡形式存在。无论对给定化合物的哪个互变异构体进行描述，并且无论哪个最为普遍，都预期给定化学式的所有互变异构体。
[0136] 本文所述的微管溶素类似物还可具有的优点是：无论是用于本文所述的适应症还是其它方面，其相比于现有技术中已知的化合物均可能更有效，毒性更小，更长效，效力更大，产生的副作用更小，更易于吸收，和/或具有更好的药代动力学特征(例如，更高的口服生物利用率和/或更低的清除率)，和/或具有其它可用的药理、物理、或化学性质。
[0137] 此外，构成本文所述的微管溶素类似物的原子旨在包括此类原子的所有同位素形式。如本文所用，同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。作为示例而非限制性地，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括13C和14C。
[0138] 本文所述的微管溶素类似物也可以前药形式存在。因为已知前药能增强药物的多种期望性质(例如溶解性、生物利用率、可制备性等)，本公开的一些方法中所用的化合物可根据需要以前药的形式递送。因此，本发明设想了本发明化合物的前药以及递送前药的方法。本文所述的微管溶素类似物的前药可以通过对化合物中所存在官能团进行修饰来制备，该修饰方式使得在常规操作中或在活体内能裂解除去这种修饰而得到母体化合物。因此，前药包括例如其中羟基、氨基、或羧基基团键合到任何基团上的本文所述的化合物，当将前药施用于受治疗者时，这些基团分别裂解形成羟基、氨基、或羧酸。
[0139] 应当认识到，形成本文提供的化合物的任何盐形式的一部分的特定阴离子或阳离子并非关键，只要盐总体上是药学可接受的即可。药学上可接受的盐及其制备方法和用途的附加示例示于Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,and Use(2002)中，其以引用方式并入本文。
[0140] 有机化学领域的技术人员应该理解，许多有机化合物可与溶剂形成复合物，其中这些有机化合物与溶剂反应或它们从溶剂中沉淀或结晶。这些复合物被称为“溶剂化物”。例如，含水的复合物可被称为“水合物”。本文所述的微管溶素类似物的溶剂化物在本发明的范围之内。有机化学领域的技术人员还应当理解多种有机化合物可以多于一种结晶形式存在。例如，结晶形式可在溶剂化物与溶剂化物之间有差别。因此，本文所述的微管溶素类似物的所有结晶形式都在本公开的范围之内。
[0141] B.制剂
[0142] 在本公开的一些实施方案中，化合物包括在药物制剂之中。用于制备微球和/或微胶囊的材料是例如可生物降解/可生物侵蚀的聚合物，诸如聚泌乳激素、聚-(氰基丙烯酸异丁酯)、聚(2-羟乙基-L-谷氨酰胺)和聚(乳酸)。当配制控释肠胃外制剂时，可使用的生物相容性载体是碳水化合物(例如，葡聚糖)、蛋白质(例如，白蛋白)、脂蛋白或抗体。用于植入物的材料可为不能够生物降解的(例如，聚二甲基硅氧烷)或可生物降解的(例如，聚(己内酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)或聚(原酸酯)或它们的组合)。
[0143] 口服用途的制剂包括含有与药学上可接受的无毒赋形剂混合的活性成分(例如，本文所述的微管溶素类似物)的片剂。此类制剂是技术人员已知的。赋形剂可例如为惰性稀释剂或填充剂(例如，蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露糖醇、微晶纤维素、淀粉包括马铃薯淀粉、磷酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙、硫酸钙、或磷酸钠)；粒化剂和崩解剂(例如，纤维素衍生物包括微晶纤维素，淀粉包括马铃薯淀粉、交联羧甲基纤维素钠、藻酸盐、或藻酸)；粘结试剂(例如，蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、阿拉伯胶、藻酸、海藻酸钠、明胶、淀粉、预胶凝淀粉、微晶纤维素、硅酸镁铝、羟甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、或聚乙二醇)；以及润滑剂、助流剂和抗粘合剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、二氧化硅、氢化植物油、或滑石)。其它药物可接受的赋形剂可为着色剂、矫味剂、增塑剂、湿润剂、缓冲剂等。
[0144] 片剂可未经包衣或者其可通过已知技术包衣，从而任选地在胃肠道中延迟崩解和吸收并由此在较长时间内提供持续作用。包衣可适于以预定的方式释放活性药物(例如为了实现控释制剂)，或者其可适于直到通过胃后才释放活性药物(肠溶衣)。包衣可为糖包衣、膜包衣(例如，基于羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、丙烯酸酯共聚物、聚乙二醇类和/或聚乙烯吡咯烷酮)、或肠溶衣(例如，基于甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、邻苯二甲酸聚醋酸乙烯酯、虫胶、和/或乙基纤维素)。此外，可采用延时材料，诸如例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
[0145] II.过度增生性疾病
[0146] A.癌症及其它过度增生性疾病
[0147] 当过度增生性疾病可与致使细胞开始不可控地再产生的任何疾病相关联时，原型示例是癌症。癌症的一个要素在于细胞的正常凋亡周期中断，因此使细胞生长中断的试剂与治疗这些疾病的治疗剂一样重要。在该公开中，本文所述的微管溶素类似物可用于使得细胞计数减少，因此可潜在地用于治疗多种类型的癌细胞系。在一些方面，可以预期本文所述的微管溶素类似物事实上能够被用来治疗任何恶性肿瘤。
[0148] 可用本公开的化合物治疗的癌细胞包括但不限于来自于膀胱、血液、骨、骨髓、脑、乳腺、结肠、食道、胃肠道、牙龈、头、肾、肝脏、肺、鼻咽、颈部、卵巢、前列腺、皮肤、胃、胰腺、睾丸、舌、子宫颈、或子宫的细胞。此外，癌症可具体地为以下组织学类型，但其不限于这些：恶性肿瘤；癌；未分化性癌；巨细胞和梭形细胞癌；小细胞癌；乳头状癌；鳞状细胞癌；淋巴上皮癌；基底细胞瘤；毛基质癌；移行细胞癌；乳头状移行上皮细胞癌；腺癌；恶性胃泌素瘤；胆管癌；肝细胞癌；混合型肝细胞癌和胆管癌；小梁性腺癌；腺样囊性癌；腺瘤性息肉中腺癌；
家族性结肠息肉腺癌；实体性癌；恶性类癌瘤；细支气管肺泡癌；乳头状腺癌；嫌色细胞癌；
嗜酸细胞癌；嗜酸性腺癌；嗜碱细胞癌；透明细胞腺癌；颗粒细胞癌；滤泡腺癌；乳头状和滤泡状腺癌；无包膜形成的硬化性癌；肾上腺皮质癌；内膜样癌(endometroid carcinoma)；皮肤附属器癌；大汗腺腺癌；皮脂腺癌；盯聍腺腺癌；粘液表皮样癌；囊腺癌；乳头状囊腺癌；乳头状浆液性囊腺癌；粘液性囊腺癌；粘液性腺癌；印戒细胞癌；浸润性导管癌；髓样癌；小叶癌；炎性癌；乳腺佩吉特氏病；腺泡细胞癌；腺鳞癌；腺癌/鳞状化生；恶性胸腺瘤；恶性卵巢间质肿瘤；恶性泡膜细胞瘤；恶性粒层细胞瘤；恶性男性母细胞瘤；塞尔托利细胞癌；恶性莱迪希细胞瘤；恶性脂细胞瘤；恶性副神经节瘤；恶性乳房外副神经节瘤；嗜铬细胞瘤；皮肤丝球肉瘤；恶性黑色素瘤；无黑素性黑素瘤；浅表扩散性黑色素瘤；巨大色素痣中恶性黑色素瘤；上皮样细胞黑素瘤；恶性蓝色痣；肉瘤；纤维肉瘤；恶性纤维性组织细胞瘤；粘液肉瘤；脂肪肉瘤；平滑肌肉瘤；横纹肌肉瘤；胚胎性横纹肌肉瘤；腺泡状横纹肌肉瘤；间质肉瘤；恶性混合瘤；苗勒型混合瘤；肾胚细胞瘤；肝母细胞癌；癌肉瘤；恶性间叶瘤；恶性布伦纳瘤；恶性叶状肿瘤；滑膜肉瘤；恶性间皮瘤；无性细胞瘤；胚胎性癌；恶性畸胎瘤；恶性甲状腺肿样卵巢瘤；绒膜癌；恶性中肾瘤；血管肉瘤；恶性血管内皮瘤；卡波氏肉瘤；恶性血管外皮细胞瘤；
淋巴管肉瘤；骨肉瘤；皮质旁成骨肉瘤；软骨肉瘤；恶性成软骨细胞瘤；间叶性软骨肉瘤；骨巨细胞瘤；尤因氏肉瘤；恶性牙源性肿瘤；成釉细胞牙肉瘤；恶性成釉细胞瘤；成釉细胞纤维肉瘤；恶性松果体瘤；脊索癌；恶性神经胶质瘤；室管膜瘤；星形细胞瘤；原浆型星形细胞瘤；
纤维型星形细胞瘤；成星形细胞瘤；成胶质细胞瘤；少突神经胶质瘤；成少突神经胶质细胞瘤；原神经外胚层肿瘤；小脑肉瘤；成神经节细胞瘤；成神经细胞瘤；成视网膜细胞瘤；嗅神经源性肿瘤；恶性脑膜瘤；神经纤维肉瘤；恶性神经鞘膜瘤；恶性颗粒细胞瘤；恶性淋巴瘤；
何杰金氏病；副肉芽肿；小淋巴细胞性恶性淋巴瘤；弥散大细胞恶性淋巴瘤；滤泡性恶性淋巴瘤；蕈样肉芽肿病；其它指定的非何杰金氏淋巴瘤；恶性组织细胞增多病；多发性骨髓瘤；
肥胖细胞肉瘤；免疫增生性小肠病；白血病；淋巴性白血病；浆细胞白血病；红白血病；淋巴肉瘤细胞白血病；骨髓性白血病；嗜碱细胞性白血病；嗜酸性粒细胞白血病；单核细胞性白血病；肥大细胞白血病；巨核细胞白血病；髓系肉瘤；和毛细胞白血病。在某些方面，肿瘤可包括骨肉瘤、血管肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、尤文肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、或白血病。
家族性结肠息肉腺癌；实体性癌；恶性类癌瘤；细支气管肺泡癌；乳头状腺癌；嫌色细胞癌；
嗜酸细胞癌；嗜酸性腺癌；嗜碱细胞癌；透明细胞腺癌；颗粒细胞癌；滤泡腺癌；乳头状和滤泡状腺癌；无包膜形成的硬化性癌；肾上腺皮质癌；内膜样癌(endometroid carcinoma)；皮肤附属器癌；大汗腺腺癌；皮脂腺癌；盯聍腺腺癌；粘液表皮样癌；囊腺癌；乳头状囊腺癌；乳头状浆液性囊腺癌；粘液性囊腺癌；粘液性腺癌；印戒细胞癌；浸润性导管癌；髓样癌；小叶癌；炎性癌；乳腺佩吉特氏病；腺泡细胞癌；腺鳞癌；腺癌/鳞状化生；恶性胸腺瘤；恶性卵巢间质肿瘤；恶性泡膜细胞瘤；恶性粒层细胞瘤；恶性男性母细胞瘤；塞尔托利细胞癌；恶性莱迪希细胞瘤；恶性脂细胞瘤；恶性副神经节瘤；恶性乳房外副神经节瘤；嗜铬细胞瘤；皮肤丝球肉瘤；恶性黑色素瘤；无黑素性黑素瘤；浅表扩散性黑色素瘤；巨大色素痣中恶性黑色素瘤；上皮样细胞黑素瘤；恶性蓝色痣；肉瘤；纤维肉瘤；恶性纤维性组织细胞瘤；粘液肉瘤；脂肪肉瘤；平滑肌肉瘤；横纹肌肉瘤；胚胎性横纹肌肉瘤；腺泡状横纹肌肉瘤；间质肉瘤；恶性混合瘤；苗勒型混合瘤；肾胚细胞瘤；肝母细胞癌；癌肉瘤；恶性间叶瘤；恶性布伦纳瘤；恶性叶状肿瘤；滑膜肉瘤；恶性间皮瘤；无性细胞瘤；胚胎性癌；恶性畸胎瘤；恶性甲状腺肿样卵巢瘤；绒膜癌；恶性中肾瘤；血管肉瘤；恶性血管内皮瘤；卡波氏肉瘤；恶性血管外皮细胞瘤；
淋巴管肉瘤；骨肉瘤；皮质旁成骨肉瘤；软骨肉瘤；恶性成软骨细胞瘤；间叶性软骨肉瘤；骨巨细胞瘤；尤因氏肉瘤；恶性牙源性肿瘤；成釉细胞牙肉瘤；恶性成釉细胞瘤；成釉细胞纤维肉瘤；恶性松果体瘤；脊索癌；恶性神经胶质瘤；室管膜瘤；星形细胞瘤；原浆型星形细胞瘤；
纤维型星形细胞瘤；成星形细胞瘤；成胶质细胞瘤；少突神经胶质瘤；成少突神经胶质细胞瘤；原神经外胚层肿瘤；小脑肉瘤；成神经节细胞瘤；成神经细胞瘤；成视网膜细胞瘤；嗅神经源性肿瘤；恶性脑膜瘤；神经纤维肉瘤；恶性神经鞘膜瘤；恶性颗粒细胞瘤；恶性淋巴瘤；
何杰金氏病；副肉芽肿；小淋巴细胞性恶性淋巴瘤；弥散大细胞恶性淋巴瘤；滤泡性恶性淋巴瘤；蕈样肉芽肿病；其它指定的非何杰金氏淋巴瘤；恶性组织细胞增多病；多发性骨髓瘤；
肥胖细胞肉瘤；免疫增生性小肠病；白血病；淋巴性白血病；浆细胞白血病；红白血病；淋巴肉瘤细胞白血病；骨髓性白血病；嗜碱细胞性白血病；嗜酸性粒细胞白血病；单核细胞性白血病；肥大细胞白血病；巨核细胞白血病；髓系肉瘤；和毛细胞白血病。在某些方面，肿瘤可包括骨肉瘤、血管肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、尤文肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、或白血病。
[0149] III.细胞靶向部分
[0150] 在一些方面，本公开提供直接或通过接头缀合于细胞靶向部分的化合物。在一些实施方案中，化合物与细胞靶向部分的缀合增大化合物在治疗疾病或障碍中的功效。根据该实施方案的细胞靶向部分可例如为抗体、生长因子、激素、肽、核酸配体、小分子诸如激素、显像剂、或辅因子、或细胞因子。例如，根据该实施方案的细胞靶向部分可结合于肝癌细胞，诸如Hep3B细胞。已经示出，gp240抗原在多种黑素瘤而非正常组织中表达。因此，在一些实施方案中，本公开的化合物可用于缀合对癌细胞而非正常组织中所表达的抗原特异的抗体。
[0151] 在某些另外的实施方案中，据设想癌细胞靶向部分与多种类型的癌细胞结合。例如，8H9单克隆抗体和由其衍生的单链抗体与在乳腺癌、肉瘤和成神经细胞瘤上表达的糖蛋白结合(Onda等人，2004)。另一个的示例是美国专利公布2004/005647和Winthrop等人，2003中描述的细胞靶向剂，该细胞靶向剂结合于MUC-1，即在多种癌细胞类型上表达的抗原。因此，应当理解，在某些实施方案中，根据实施方案的细胞靶向构建体可靶向多种癌或肿瘤类型。
[0152] 另外，某些细胞表面分子在肿瘤细胞中高度表达，包括激素受体，诸如人绒毛膜促性腺素受体和促性腺激素释放素受体(Nechushtan等人，1997)。因此，对应的激素可在癌症治疗中用作细胞特异性靶向部分。另外，可使用的细胞靶向部分包括辅因子、糖、药物分子、显像剂、或荧光染料。已知多种癌细胞过表达叶酸受体，因此叶酸或其它叶酸盐衍生物可作为缀合物使用来触发本公开的缀合物和细胞之间的细胞特异性相互作用(Campbell等人，1991；Weitman等人，1992)。
[0153] 因为已在各种细胞系的造血干细胞中识别出多种细胞表面受体，因此，对这些受体特异的配体或抗体可用作细胞特异性靶向部分。IL2也可在嵌合蛋白中用作细胞特异性靶向部分，以靶向IL2R+细胞。另选地，其它分子诸如B7-1、B7-2和CD40可用于特异性靶向活化T细胞(The Leucocyte Antigen Facts Book,1993,Barclay等人(编辑),Academic Press)。此外，B细胞表达CD19、CD40和IL4受体，并且可被结合这些受体的部分(诸如CD40配体、IL4、IL5、IL6和CD28)所靶定。消除免疫细胞诸如T细胞和B细胞特别用于治疗淋巴瘤。
[0154] 可用于靶向特定细胞亚群的其它细胞因子包括白介素(IL1至IL15)、粒细胞集落刺激因子、巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、白血病抑制因子、肿瘤坏死因子、转化生长因子、表皮生长因子、胰岛素样生长因子和/或成纤维细胞生长因子(Thompson(编辑)，1994,The Cytokine Handbook,Academic Press,San Diego)。在一些方面，靶向多肽是与Fn14受体结合的细胞因子，诸如TWEAK(参见例如，Winkles，2008；Zhou等人，2011以及Burkly等人，2007，它们以引用方式并入本文)。
[0155] 技术人员认识到存在多种已知细胞因子，包括血细胞生成素(四螺旋束)(例如EPO(促红细胞生成素)、IL-2(T-细胞生长因子)、IL-3(多集落CSF)、IL-4(BCGF-1、BSF-1)、IL-5(BCGF-2)、IL-6IL-4(IFN-β2、BSF-2、BCDF)、IL-7、IL-8、IL-9、IL-11、IL-13(P600)、G-CSF、IL-15(T-细胞生长因子)、GM-CSF(粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)、OSM(OM、制瘤素M)、以及LIF(白血病抑制因子))；干扰素(例如IFN-γ、IFN-α和IFN-β)；免疫球蛋白超级族(例如B7.1(CD80)和B7.2(B70、CD86))；TNF家族(例如TNF-α(恶病质素)、TNF-β(淋巴毒素、LT、LT-α)、LT-β、CD40配体(CD40L)、Fas配体(FasL)、CD27配体(CD27L)、CD30配体(CD30L)和4-1BBL))；以及未被分配给特定家族的那些(例如TGF-β、IL 1α、IL-1β、IL-1RA、IL-10(细胞因子合成抑制剂F)、IL-12(NK细胞刺激因子)、MIF、IL-16、IL-17(mCTLA-8)和/或IL-18(IGIF、干扰素-γ诱导因子))。此外，抗体重链的Fc部分能够被用来靶向Fc受体-表达细胞，诸如用IgE抗体的Fc部分来靶向肥大细胞和嗜碱粒。
[0156] 此外，在一些方面，细胞靶向部分可为肽序列或环状肽。例如，可根据实施方案使用的细胞和组织靶向肽提供于例如美国专利6,232,287；6,528,481；7,452,964；7,671,010；7,781,565；8,507,445；和8,450,278中，其各自以引用方式并入本文。
[0157] 因此，在一些实施方案中，细胞靶向部分是抗体或高亲和性多聚体。抗体和高亲和性多聚体事实上可针对任何细胞表面标记生成，因而提供用于将GrB靶向递送至任何事实上所关注的细胞群的方法。用于产生可用作细胞靶向部分的抗体的方法在下文中进行详述。用于产生与给定细胞表面标记结合的高亲和性多聚体的方法详述于美国专利公布
2006/0234299和2006/0223114中，其各自以引用方式并入本文。
2006/0234299和2006/0223114中，其各自以引用方式并入本文。
[0158] IV.治疗
[0159] A.药物制剂和给药途径
[0160] 在设想临床应用的情况下，需要以适于预期应用的形式制备药物组合物。在一些实施方案中，设想此类含有本公开的化合物的制剂。通常，这将需要制备基本上不含热原以及其它可能对人或动物有害的杂质的药物组合物。
[0161] 通常期望采用适当的盐和缓冲剂来使得递送载体稳定并使递送载体能够被靶细胞摄取。当将重组细胞引入患者时，也采用缓冲剂。本发明的含水组合物包含有效量的溶解或分散于药学上可接受的载体或水性介质中的细胞的载体。此类组合物也称为菌剂。短语“药学上或药理学上可接受的”是指在给动物或人施用时不产生不利、过敏、或其它不良反应的分子实体和组合物。如本文所用，“药学上可接受的载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。用于药学活性物质的此类介质和试剂在本领域是公知的。除了与本发明的载体或细胞不相容的任何常规介质或试剂外，预期了其在治疗组合物中的用途。还可将补充的活性成分掺入组合物中。
[0162] 本发明的活性组合物可包括典型的药物制剂。根据本发明的这些组合物的施用将通过任何常规途径进行，只要目标组织可通过该途径获得组合物即可。此类途径包括口服、鼻腔、颊面、直肠、阴道或局部途径。另选地，可通过原位、真皮内、皮下、肌内、瘤内、腹膜内、或静脉内注射施用。此类组合物通常作为如前所述的药学上可接受的组合物施用。
[0163] 活性化合物也可经非肠道或腹膜内施用。可在与表面活性剂诸如羟丙基纤维素适当混合的水中来制备作为游离碱或药物上可接受盐的活性化合物的溶液。还可在甘油、液体聚乙二醇、以及它们的混合物和油类中制备分散体。在常规储存和使用条件下，这些制剂包含防止微生物生长的防腐剂。
[0164] 适用于注射用的药学剂型包括无菌水溶液或分散体和用于临时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，该形式必须是无菌的，并且必须是达到易于注射程度的流体。其在制造和储存条件下必须是稳定的并且必须防止微生物诸如细菌和真菌的污染作用。载体可为溶剂或分散介质，包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、它们的适当混合物，以及植物油。例如利用诸如卵磷脂的包衣，在分散体的情况下保持所需颗粒大小和通过利用表面活性剂，可以维持适宜流动性。可通过多种抗菌素和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠等预防微生物的作用。在多种情况下，优选的是包括等渗剂，例如糖或氯化钠。注射组合物的长效吸收可通过在组合物中使用延缓吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶实现。
[0165] 无菌注射溶液可如下制备：将活性化合物以所需量引入到适当溶剂中，该溶剂可根据需要含有以上列举的多种其它成分；然后进行过滤灭菌。一般而言，通过将各种无菌活性成分引入到无菌载体中来制备分散剂，该无菌载体含有基本分散介质和所需的以上列举的其它成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，这些技术从先前经无菌过滤的溶液中产生活性成分粉末以及任何附加的所需成分的粉末。
[0166] 如本文所用，“药学上可接受的载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。用于药物活性物质的此类介质和试剂在本领域是公知的。除了与活性成分不相容的任何常规介质或试剂外，预期了其在治疗组合物中的用途。还可将补充的活性成分掺入组合物中。
[0167] 就口服而言，本文所述的微管溶素类似物可与赋形剂一起掺入，并以非摄入型漱口液和洁牙剂形式使用。漱口水可通过将活性成分以所需量掺入适当溶剂诸如硼酸纳溶液(Dobell’s溶液)中制备。另选地，可将活性成分掺入到包含硼酸钠、甘油和碳酸氢钾的防腐剂洗液中。也可将活性成分分散于牙粉中，包括：凝胶、糊剂、粉末和混悬液。可将活性成分以治疗有效量添加到可包括水、粘结剂、研磨剂、矫味剂、发泡剂和湿润剂的糊状牙粉中。
[0168] 本公开的组合物可以中性或盐形式配制。药学上可接受的盐包括酸加成盐(与蛋白质的游离氨基一起形成)，并且它们可与无机酸诸如盐酸或磷酸、或与有机酸例如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等一起形成。与游离羧基形成的盐还可例如源于诸如氢氧化钠、钾、铵、钙或铁的无机碱，以及诸如异丙胺、三甲胺、组氨酸、普鲁卡因等的有机碱。
[0169] 在配制时，溶液以与剂量制剂相容的方式施用，并且其用量是治疗有效的。制剂容易地以多种剂型诸如注射溶液、药物释放胶囊等施用。对于以水溶液形式非肠道给药，例如，必要时应当适当地对溶液进行缓冲，并且首先用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。这些特定的水性溶液特别适于静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内施用。就这一点而言，根据本公开，可采用的无菌水性介质将对本领域的技术人员是已知。例如，可将一个剂量溶解于1mL的等渗NaCl溶液中，并加入到1000mL的皮下灌注流体中或在指定的输注部位注射(参见例如，“Remington’s Pharmaceutical Sciences，”第15版，第1035-1038和1570-1580页)。
剂量的一些变化必须根据要治疗的受治疗者的病症而定。负责施用的人员将在任何情况下确定适于各个受治疗者的剂量。此外，对于人体施用，制剂应当满足FDA局生物制剂标准所需的无菌、致热原性和一般安全性和纯度标准。
剂量的一些变化必须根据要治疗的受治疗者的病症而定。负责施用的人员将在任何情况下确定适于各个受治疗者的剂量。此外，对于人体施用，制剂应当满足FDA局生物制剂标准所需的无菌、致热原性和一般安全性和纯度标准。
[0170] B.治疗方法
[0171] 具体地，本文公开了可用于在受治疗者(例如人类受治疗者)中治疗微生物感染和癌症的组合物。以上所述的组合物优选地以有效量施用于哺乳动物(例如，啮齿动物、人、非人灵长类、犬科动物、牛、羊、马、猫科动物等)，该有效量是能够在经治疗的受治疗者中产生期望结果(例如导致癌细胞凋亡或杀死细菌细胞)的量。本发明方法中所用的组合物的毒性和治疗功效可通过标准药物方法来确定。如医学和兽医领域内所熟知的，任一动物的剂量取决于许多因素，包括受治疗者体型、身体表面积、体重、年龄、待施用的特定组合物、施用时间和途径、总体健康状况、感染或癌症的临床症状以及同时施用的其它药物。如本文所述的组合物通常以抑制细菌细胞生长或增殖，抑制生物膜生长，或诱导癌细胞死亡(例如，诱导癌细胞凋亡)的剂量施用，如通过鉴定血液学参数(全血细胞计数-CBC)、或癌细胞的生长或增殖的减小所测的那样。在一些实施方案中，用于抑制细菌生长或诱导癌细胞凋亡的微管溶素类似物的量被计算为约0.01mg至约10,000mg/天。在一些实施方案中，该量为约1mg至约1,000mg/天。在一些实施方案中，这些剂量可基于特定患者的生物因素(诸如，药物代谢分解增加或减少，或者在口服施用的情况下消化道吸收减小)增大或减小。另外，微管溶素的衍生物可能更有效，因而实现类似的效应所需的剂量较小。此类剂量通常每天施用一次，持续一周，或者直至实现癌细胞的充分减小。
[0172] 本发明的治疗方法(其包括预防性治疗)一般来讲包括将治疗有效的量的本文所述组合物施用给对其有需要的受治疗者，包括哺乳动物，特别是人。此类治疗将适于给予患有、具有、易感染、或处于疾病、障碍、或其症状风险的受治疗者，特别是人。那些“处于风险”的受治疗者可如下进行确定：由诊断测试或者受治疗者或健康护理提供者的意见所作的任何客观或主观决定(例如，遗传测试、酶或蛋白质标记物、标记物(如本文所定义)、家族史等)。
[0173] 在一个实施方案中，本发明提供监测治疗进程的方法。该方法包括如下步骤：在患有或易感染与癌症(例如白血病)相关联的疾病或其症状的受治疗者中，测定血液学参数的变化水平，和/或用细胞表面蛋白质作为诊断标记物(其可包括例如但不限于CD34、CD38、CD90和CD117)进行癌干细胞(CSC)分析或者诊断测量(例如，筛选、测定)，其中受治疗者已被施用如本文所述的治疗剂量的组合物。可将该方法中所测的标记物水平与健康正常对照或其它患病患者中的已知标记物水平进行比较，以建立受治疗者的疾病状态。在优选的实施方案中，受治疗者中标记物的第二水平在晚于第一水平测定的时间点进行测定，并且比较这两种水平以监测疾病进程或治疗功效。在某些优选的实施方案中，受治疗者中标记物的治疗前水平在根据本文所述的方法开始治疗之前测定；然后可将该标记物的治疗前水平与治疗开始后受治疗者中标记物的水平进行比较，以确定治疗功效。
[0174] C.联合治疗
[0175] 据设想本文所述的微管溶素类似物可与附加抗微生物剂(诸如使患者所经历的一种或多种副作用减轻的抗生素或化合物)在联合治疗中一起使用。
[0176] 此外，在癌症治疗领域中结合治疗方式是极为普遍的。以下综述性讨论可与本公开的疗法联合使用的疗法。
[0177] 为了用本公开的方法和组合物治疗癌症，通常应当使肿瘤细胞或受治疗者与化合物和至少一种其它疗法相接触。这些疗法将以有效实现一个或多个疾病参数减小的联合量提供。该方法可涉及使细胞/受治疗者与两种试剂/疗法同时接触，例如使用包括两种试剂的单一组合物或药理制剂，或者通过使细胞/受治疗者与两种不同的组合物或制剂同时接触，其中一种组合物包括化合物并且另一种组合物包括其它试剂。
[0178] 另选地，本文所述的微管溶素类似物可在其它治疗之前或之后间隔数分钟至数周进行。通常应确保在每次递送的时间之间的有效时段不会超出，由此使得治疗仍能够对细胞/受治疗者发挥有利的联合效应。在所述实例中，预期使细胞与两种疗法在彼此间隔约12-24小时内，彼此间隔约6-12小时内，或仅约1-2小时的延迟时间内接触。在一些情况下，可能有利的是显著延长治疗时间；然而，其中各次施用之间相隔数天(2、3、4、5、6或7)至数周(1、2、3、4、5、6、7或8)。
[0179] 还可以设想每种化合物或其它疗法的多于一次施用将是期望的。可采用各种组合，其中本公开的化合物是“A”，并且其它疗法是“B”，如以下举例说明：
[0180] A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B B/A/A A/B/B B/B/B/A B/B/A/B
[0181] A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A B/A/B/A B/A/A/B B/B/B/A
[0182] A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A A/B/B/B B/A/B/B B/B/A/B
[0183] 还可以想到其它组合。以下综述性讨论可与本公开的化合物联合使用的癌症疗法。
[0184] 1.化学疗法
[0185] 术语“化学疗法”是指使用药物治疗癌症。“化学治疗剂”用于暗示在治疗癌症中所施用的化合物或组合物。这些试剂或药物通过其在细胞内的活性模式进行分类，例如其是否以及在何阶段影响细胞周期。另选地，试剂可基于其直接交联DNA、嵌入DNA中、或通过影响核酸合成而诱导染色体和有丝分裂畸变的能力来表征。大多数化学治疗剂归于以下类别中：烷基化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、有丝分裂抑制剂和亚硝基脲。
[0186] 化学治疗剂的示例包括：烷基化剂，例如噻替派和环磷酰胺；烷基磺酸盐，例如白消安、英丙舒凡和嗪消安；氮丙啶，例如苯佐替派、卡波醌、美妥替哌和乌瑞替哌；乙撑亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三乙撑磷酰胺、三乙撑硫化磷酰胺和三羟甲蜜胺；内酯(特别是布拉它辛和布拉它辛酮)；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康))；苔藓虫素；
callystatin；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；隐藻素(特别是隐藻素1和隐藻素8)；多拉司他汀；倍癌霉素(包括合成类似物，KW-2189和CB1-TM1)；艾榴素；水鬼蕉碱；匍枝珊瑚醇；海绵抑素；氮芥子气，例如苯丁酸氮芥、萘氮芥、胆磷酰胺、雌氮芥、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺、盐酸氧氮芥、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇、松龙苯芥、三芥环磷酰胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，例如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素，例如烯二炔抗生素(例如加利车霉素，尤其是加利车霉素γ1和加利车霉素ω1；达内霉素，包括达内霉素A及其衍生物；二膦酸盐，例如氯膦酸盐；埃斯波霉素；以及新抑癌菌素发色团和相关色蛋白烯二炔类抗生素发色团、阿克拉霉素、放线菌素、氨茴霉素、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、carabicin、洋红霉素、嗜癌菌素、色霉素类、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、阿霉素(包括吗啉代-阿霉素、氰基吗啉代-阿霉素、2-吡咯啉基-阿霉素和去氧阿霉素)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素，诸如丝裂霉素C、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素类、培洛霉素、
potfiromycin、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物，诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸、氨甲叶酸、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素，诸如卡普睾酮、屈他雄酮丙酸酯、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺类，诸如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，例如亚叶酸；醋葡醛内酯；醒磷酰胺糖苷；氨基酮戊酸；恩尿嘧啶；安吖啶；bestrabucil；比生群；
edatraxate；依达曲沙；秋水仙胺；地吖醌；elformithine；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；
硝酸镓；羟脲；香菇多糖；氯尼达明；美登木素生物碱，例如美登素和安丝菌素；丙脒腙；米托蒽醌；莫匹达谋；nitraerine；喷司他丁；苯来美特；吡柔比星；洛索蒽醌；足叶草酸；2-乙基酰肼；甲基苄肼；PSK多糖复合物)；丙亚胺；根霉素；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2’,2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯族毒素类(尤其是T-2毒素、verracurin A、漆斑菌素A和蛇形菌素)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷类，例如紫杉醇和多西紫杉醇；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂配位络合物，例如顺铂、奥沙利铂、卡铂；长春花碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺消灵；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨喋呤；卡培他滨；伊班膦酸盐；伊立替康(例如CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄醇，例如视黄酸；卡培他滨；顺铂(CDDP)、卡铂、甲苄肼、双氯乙基甲胺、环磷酰胺、喜树碱、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、亚硝基脲、更生霉素、柔红霉素、阿霉素、博来霉素、plicomycin、丝裂霉素、依托泊苷(VP16)、它莫西芬、雷洛昔芬、雌激素受体结合剂、紫杉酚、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨、法尼基蛋白转移酶抑制剂、反铂、5-氟脲嘧啶、新长春碱、长春花碱和甲氨蝶呤以及任何以上化学治疗剂的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
callystatin；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；隐藻素(特别是隐藻素1和隐藻素8)；多拉司他汀；倍癌霉素(包括合成类似物，KW-2189和CB1-TM1)；艾榴素；水鬼蕉碱；匍枝珊瑚醇；海绵抑素；氮芥子气，例如苯丁酸氮芥、萘氮芥、胆磷酰胺、雌氮芥、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺、盐酸氧氮芥、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇、松龙苯芥、三芥环磷酰胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，例如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素，例如烯二炔抗生素(例如加利车霉素，尤其是加利车霉素γ1和加利车霉素ω1；达内霉素，包括达内霉素A及其衍生物；二膦酸盐，例如氯膦酸盐；埃斯波霉素；以及新抑癌菌素发色团和相关色蛋白烯二炔类抗生素发色团、阿克拉霉素、放线菌素、氨茴霉素、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、carabicin、洋红霉素、嗜癌菌素、色霉素类、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、阿霉素(包括吗啉代-阿霉素、氰基吗啉代-阿霉素、2-吡咯啉基-阿霉素和去氧阿霉素)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素，诸如丝裂霉素C、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素类、培洛霉素、
potfiromycin、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物，诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸、氨甲叶酸、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素，诸如卡普睾酮、屈他雄酮丙酸酯、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺类，诸如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，例如亚叶酸；醋葡醛内酯；醒磷酰胺糖苷；氨基酮戊酸；恩尿嘧啶；安吖啶；bestrabucil；比生群；
edatraxate；依达曲沙；秋水仙胺；地吖醌；elformithine；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；
硝酸镓；羟脲；香菇多糖；氯尼达明；美登木素生物碱，例如美登素和安丝菌素；丙脒腙；米托蒽醌；莫匹达谋；nitraerine；喷司他丁；苯来美特；吡柔比星；洛索蒽醌；足叶草酸；2-乙基酰肼；甲基苄肼；PSK多糖复合物)；丙亚胺；根霉素；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2’,2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯族毒素类(尤其是T-2毒素、verracurin A、漆斑菌素A和蛇形菌素)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷类，例如紫杉醇和多西紫杉醇；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂配位络合物，例如顺铂、奥沙利铂、卡铂；长春花碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺消灵；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨喋呤；卡培他滨；伊班膦酸盐；伊立替康(例如CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄醇，例如视黄酸；卡培他滨；顺铂(CDDP)、卡铂、甲苄肼、双氯乙基甲胺、环磷酰胺、喜树碱、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、亚硝基脲、更生霉素、柔红霉素、阿霉素、博来霉素、plicomycin、丝裂霉素、依托泊苷(VP16)、它莫西芬、雷洛昔芬、雌激素受体结合剂、紫杉酚、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨、法尼基蛋白转移酶抑制剂、反铂、5-氟脲嘧啶、新长春碱、长春花碱和甲氨蝶呤以及任何以上化学治疗剂的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
[0187] 2.放射疗法
[0188] 放射疗法也称为放射治疗，是用电离辐射治疗癌症及其它疾病。电离辐射沉积的能量通过损坏受治疗区中细胞的遗传物质而损伤或破坏该细胞，使得这些细胞不可能继续生长。虽然辐射损坏癌细胞和正常细胞两者，但后者却能够自我修复并正常发挥功能。
[0189] 根据本发明使用的放射治疗可包括但不限于使用γ-射线、X-射线、和/或将放射性同位素定向递送给肿瘤细胞。还可以想到其它形式的DNA损伤因素，诸如微波和紫外线照射。最可能的是所有这些因素在DNA上、在DNA前体上、在DNA的复制和修复上、以及在染色体的装配和维持上引起广泛的损伤。X射线的剂量范围涵盖了从50至200伦琴的每日剂量并持续一段时间(3至4周)到2000至6000伦琴的单剂量。放射性同位素的剂量范围可宽泛地变化，并且取决于该同位素的半衰期、所发射辐射的强度和类型，以及赘生性细胞的摄取。
[0190] 放射疗法可包括使用放射标记的抗体来将辐射的剂量直接递送至癌症部位(放射免疫疗法)。抗体是响应于所存在的抗原而由主体产生的高度特异性蛋白(被免疫系统识别为外来物的物质)。一些肿瘤细胞包含引发肿瘤特异性抗体产生的特异性抗原。可在实验室中制备大量的这些抗体并将其连接到放射性物质上(该过程称为放射标记)。一旦注射到主体中，抗体就主动找出癌细胞，所述癌细胞通过辐射的细胞杀灭(细胞毒性)作用而被破坏。
该方法可使辐射损伤健康细胞的风险最小化。
该方法可使辐射损伤健康细胞的风险最小化。
[0191] 适形放疗使用与正常放射疗法治疗相同的放疗机器、线性加速器，但金属板布置于x射线束的路径中，以改变其形状来匹配癌细胞。这确保给予肿瘤更高的辐射剂量。健康周围细胞和附近结构接收较低剂量的辐射，因此使副作用的可能性减小。已经开发出称为多叶片准直器的装置，并且可作为金属板的替代形式使用。多叶片准直器由多个固定到线性加速器上的金属薄片组成。各个层可被调节成使得放射治疗束可成形为治疗区域而无需金属板。放疗机器的精确定位对于适形放疗治疗极为重要，并且专用扫描机可用于在每次治疗开始时检查内部器官的位置。
[0192] 高分辨率强度调制放射疗法也使用多叶片准直器。在该治疗期间，多叶片准直器的层在给予治疗的同时移动。该方法可能实现治疗射束的甚至更精确的成形，并且使得放射疗法的剂量在整个治疗区域之上保持恒定。
[0193] 虽然调查研究示出适形放疗和强度调制放射疗法可降低放射疗法治疗的副作用，但可能的情况是如此精确地成形治疗区域使微观癌细胞恰好阻挡在被破坏的治疗区域之外。这意指采用这些专业的放射疗法技术，癌症在未来复发的风险更高。
[0194] 科学家也一直在寻求增大放射治疗效果的方法。两种类型的研究药物对经历辐射的细胞的影响正在研究当中。辐射敏化剂使肿瘤细胞更易于被损伤，并且辐射防护剂保护正常组织免受辐射影响。还研究了过热(使用热)在使组织对辐射敏化方面的有效性。
[0195] 3.免疫疗法
[0196] 在癌症治疗的上下文中，免疫疗法通常依赖于靶向和破坏癌细胞的免疫效应细胞和分子的使用。曲妥单抗(HerceptinTM)是此类示例。免疫效应子可例如为对肿瘤细胞表面的一些标记物特异的抗体。抗体可单独充当治疗的效应子或者其可募集其它细胞以实际影响细胞杀伤。抗体也可缀合于药物或毒素(化学治疗剂、放射性核素、蓖麻毒蛋白A链、霍乱毒素、百日咳毒素等)并且仅仅充当靶向试剂。另选地，效应子可为携带间接或直接与肿瘤细胞靶标相互作用的表面分子的淋巴细胞。各种效应子细胞包括细胞毒性T细胞和NK细胞。治疗方式的联合，即定向细胞毒性活性并且抑制或减少ErbB2将在过表达ErbB2的癌的治疗中提供治疗有益效果。
[0197] 在免疫疗法的一个方面，肿瘤细胞必须带有一些可供靶向的标记物，即不存在于大部分其它细胞上的标记物。存在许多肿瘤标记物并且任何这些标记物都可适用于本发明上下文中的靶向。常见的肿瘤标记物包括癌胚抗原、前列腺特异性抗原、泌尿肿瘤相关抗原、胚胎抗原、酪氨酸酶(p97)、gp68、TAG-72、HMFG、Sialyl Lewis抗原、MucA、MucB、PLAP、雌激素受体、层黏连蛋白受体、erbB和p155。免疫疗法的一个可选方面是将抗癌效应与免疫刺激效应结合。还存在免疫刺激分子，包括：细胞因子，例如IL-2、IL-4、IL-12、GM-CSF、γ-IFN；趋化因子，例如MIP-1、MCP-1、IL-8；和生长因子，例如FLT3配体。已示出将免疫刺激分子(作为蛋白质或利用基因递送)与肿瘤抑制子结合增强抗肿瘤效果(Ju等人，2000)。此外，针对任何这些化合物的抗体可用于靶向本文所讨论的抗癌剂。
[0198] 目前正在研究或使用的免疫疗法的示例是免疫佐剂，例如牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、二硝基氯苯和芳族化合物(美国专利5,801,005和5,739,169；Hui和Hashimoto，1998；Christodoulides等人，
1998)、细胞因子疗法，例如干扰素α、β和γ；IL-1、GM-CSF和TNF(Bukowski等人，1998；
Davidson等人，1998；Hellstrand等人，1998)、基因疗法，例如TNF、IL-1、IL-2、p53(Qin等人，1998；Austin-Ward和Villaseca，1998；美国专利5,830,880和5,846,945)和单克隆抗体，例如抗神经节苷脂GM2、抗-HER-2、抗-p185抗体(Pietras等人，1998；Hanibuchi等人，
1998；美国5,824,311)。预期一种或多种抗癌疗法可与本文所述的基因沉默疗法一起使用。
1998)、细胞因子疗法，例如干扰素α、β和γ；IL-1、GM-CSF和TNF(Bukowski等人，1998；
Davidson等人，1998；Hellstrand等人，1998)、基因疗法，例如TNF、IL-1、IL-2、p53(Qin等人，1998；Austin-Ward和Villaseca，1998；美国专利5,830,880和5,846,945)和单克隆抗体，例如抗神经节苷脂GM2、抗-HER-2、抗-p185抗体(Pietras等人，1998；Hanibuchi等人，
1998；美国5,824,311)。预期一种或多种抗癌疗法可与本文所述的基因沉默疗法一起使用。
[0199] 在主动免疫疗法中，抗原肽、多肽或蛋白质、或自体或异源的肿瘤细胞组合物或“疫苗”，通常与独特的细菌佐剂一起施用(Ravindranath和Morton，1991；Morton等人，1992；Mitchell等人，1990；Mitchell等人，1993)。
[0200] 在继承性免疫疗法中，患者的循环淋巴细胞、或肿瘤渗透的淋巴细胞在体外被分离，通过淋巴因子诸如IL-2被活化，或用基因转导以使肿瘤坏死，并且再施用(Rosenberg等人，1988；1989)。
[0201] 4.外科手术
[0202] 约60％患有癌症的人将进行一些类型的手术，包括预防性、诊断性或阶段性、治疗性和姑息性手术。治疗手术是一种癌症治疗，它可与其它疗法结合应用，诸如本发明的治疗、化学疗法、放射性疗法、激素疗法、基因疗法、免疫疗法和/或另外的疗法。
[0203] 治疗手术包括切除术，其中将全部或部分癌组织物理地去除、切离和/或破坏。肿瘤切除术是指物理去除至少部分的肿瘤。除肿瘤切除术之外，手术治疗还包括激光手术、冷冻手术、电外科手术和显微镜控制的手术(Mohs’手术)。进一步预期将本发明与去除表面癌、前期癌或附带量正常组织联合应用。
[0204] 在切除部分或全部癌细胞、组织或肿瘤后，可在体内形成一个腔。可通过灌注、直接注射或在该区域局部施用附加抗癌治疗来实现治疗。此类治疗可进行重复，例如每1、2、3、4、5、6、或7天、或每1、2、3、4和5周或每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12月。这些治疗也可应用不同的剂量。
[0205] 在一些具体实施方案中，在去除肿瘤之后，据信用本公开的化合物辅助治疗在降低肿瘤复发中特别有效。另外，本公开的化合物也可用于新辅助疗法。
[0206] 5.其它试剂
[0207] 预期其它试剂可用于本公开。这些附加试剂包括免疫调节剂、影响细胞表面受体和GAP连接的上调的药剂、细胞抑制剂和分化剂、细胞粘附抑制剂、增大高增殖性细胞对细胞凋亡诱导剂敏感性的试剂、或其它生物制剂。免疫调节剂包括肿瘤坏死因子；干扰素α、β和γ；IL-2及其它细胞因子；F42K及其它细胞因子类似物；或MIP-1、MIP-1β、MCP-1、RANTES及其它趋化因子。进一步预期通过建立对高增殖性细胞的自分泌或旁分泌效应，细胞表面受体或其配体诸如Fas/Fas配体、DR4或DR5/TRAIL(Apo-2配体)的上调将加强本发明的细胞凋亡诱导能力。通过增加GAP连接数目而增加细胞间信号传导，将提高相邻高增殖性细胞群的抗高增殖性效应。在其它实施方案中，细胞抑制剂或分化剂可与本发明联合使用以提高治疗的抗过度增殖功效。设想使用细胞粘附抑制剂提高本发明的功效。细胞粘附抑制剂的示例为粘着斑激酶(FAK)抑制剂和洛伐他汀。进一步预期增加高增殖性细胞对凋亡的敏感性的其它试剂，诸如抗体c225，可以结合本发明使用来提高疗效。
[0208] 在引入胞毒化疗药物之后，癌症治疗取得了多个进展。然而，化学疗法的一个结果是发展出/获取耐药性表型和发展出多重耐药性。耐药性的发展仍然是治疗此类肿瘤的主要障碍，因此，显然需要可替代形式的方法，诸如基因疗法。
[0209] 与化学疗法、放射疗法或生物疗法联合使用的其它形式的疗法包括热疗，即患者的组织暴露于高温(高达106℉)的过程。外热或内热装置可涉及在局部、区域或全身热疗中应用。局部热疗包括将热量施予较小的区域，诸如肿瘤。热量可由体外设备利用对准肿瘤的高频波而在外部产生。内部的热量可涉及无菌探针，包括热的细线、或填充有热水的中空管、植入的微波探头或射频电极。
[0210] 可对患者的器官或肢体加热进行区域治疗，其使用产生高能的装置诸如磁体实现。另选地，抽取一些患者的血液并加热，然后灌注到将被内部加热的区域中。当癌症遍及全身时，也可实现全身热疗。热水毯、热蜡、感应线圈和温室可用于该目的。
[0211] 技术人员可参考“Remington’s Pharmaceutical Sciences”第15版，第33章，具体第624-652页。剂量的一些变化必须根据待治疗的受治疗者的病症而定。负责施用的人员将在任何情况下确定适于各个受治疗者的剂量。此外，对于人体施用，制剂应当满足FDA局生物制剂标准所需的无菌、致热原性和一般安全性和纯度标准。
[0212] 同样应当指出，任何前述疗法可被证明本身用于治疗癌症。
[0213] V.合成方法
[0214] 在一些方面，公开的本化合物可使用有机化学方法合成，如在本专利申请中所述的那样。这些方法可使用如本领域技术人员所使用的有机化学的原理和技术来进一步改进和最优化。此类原理和技术在例如March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(2007)中提出，其以引用方式并入本文。
[0215] A.工艺放大
[0216] 本文所述的合成方法可被进一步改进和优化成使用如本领域技术人员所用的工艺化学的原理和技术，间歇或连续的制备、试生产或大规模生产。此类原理和技术教导于例如Practical Process Research&Development(2000)中，其以引用方式并入。本文所述的合成方法可用于产生制备性规模量的本文所述的微管溶素类似物。
[0217] B.化学定义
[0218] 当用于化学基团的上下文时：“氢”意指-H；“羟基”意指-OH；“氧代基”意指＝O；“羰基”意指-C(＝O)-；“羧基”意指-C(＝O)OH(也书写为-COOH或-CO2H)；“卤素”独立地指-F、-Cl、-Br或-I；“氨基”意指-NH2；“羟氨基”意指-NHOH；“硝基”意指-NO2；亚氨基意指＝NH；“氰基”意指-CN；“异氰酸酯”意指-N＝C＝O；“叠氮基”意指-N3；在单价上下文中，“磷酸基”意指-OP(O)(OH)2或其去质子化形式；在二价的上下文中，“磷酸基”意指-OP(O)(OH)O-或其去质子化形式；“巯基”意指-SH；并且“硫代”意指＝S；“磺基”意指-SO3H，“磺酰基”意指-S(O)2-；并且“亚磺酰基”意指-S(O)-。
[0219] 在化学式的上下文中，符号“-”意指单键，“＝”意指双键，并且“≡”意指三键。符号“----”表示任选的键，其在存在的情况下为单键或双键。符号 表示单键或双键。因此，例如，式 包括 和 并且应当理解，没有一个此类环原子形成多于一个双键的一部分。此外，应注意共价键符号“-”在连接一个或两个立体原子时并不指示任何优选的立体化学。相反，其涵盖所有立体异构体以及它们的混合物。符号在键上垂直地绘制时(例如，对于甲基而言为 )时指示基团的连接点。应注意，
为了有助于读者明确地识别出连接点，通常仅以该方式识别较大基团的连接点。符号
意指其中连接于楔的较厚端的基团“伸出纸面”的单键。符号 意指其中连接于楔的较
厚端的基团“进入纸面”的单键。符号 意指其中在双键周围的几何结构(例如，E或Z)
未定义的单键。因此预期这两种选择以及它们的组合。本专利申请中所示结构的原子上任何未定义的化合价均暗示性表示键合于该原子的氢原子。碳原子上的粗点指示连接于该碳的氢取向成从纸张平面伸出。
为了有助于读者明确地识别出连接点，通常仅以该方式识别较大基团的连接点。符号
意指其中连接于楔的较厚端的基团“伸出纸面”的单键。符号 意指其中连接于楔的较
厚端的基团“进入纸面”的单键。符号 意指其中在双键周围的几何结构(例如，E或Z)
未定义的单键。因此预期这两种选择以及它们的组合。本专利申请中所示结构的原子上任何未定义的化合价均暗示性表示键合于该原子的氢原子。碳原子上的粗点指示连接于该碳的氢取向成从纸张平面伸出。
[0220] 当基团“R”描绘为例如下式中环系上的“浮置基团时：
[0221]
[0222] 则R可置换连接于任何环原子的任何氢原子，包括示出、暗示、或明确定义的氢，只要形成稳定的结构即可。除非另外指明，否则当基团“R”描绘为稠合环系上的“浮置基团时，如例如下式中：
[0223]
[0224] R可置换连接于任一稠环的任何环原子的任何氢。可替换的氢包括示出的氢(例如，连接于上式中氮的氢)、暗示的氢(例如，未显示出但应理解为存在的上式的氢)、明确定义氢，以及其存在取决于环原子的特性的任选的氢(例如，当X等于-CH-时，连接于基团X的氢)，只要形成稳定的结构即可。在所示的示例中，R可位于稠合环系的任一5-元或6-元环上。在上式中，括号中包含的基团“R”所紧随的下标字母“y”表示数值变量。除非另外指明，该变量可为0、1、2、或大于2的任何整数，其仅受限于环或环系的可替换氢原子的最大数。
[0225] 就下文的基团和类别而言，以下括号内的下标如下进一步定义了基团/类别：“(Cn)”定义基团/类别中碳原子的确切数目(n)。“(C≤n)”定义可处于基团/类别中的碳原子的最大数(n)，以及对于所考虑基团尽可能小的最小数，例如，应当理解基团“烯基(C≤8)”或类别“烯烃(C≤8)”中碳原子的最小数是二。例如，“烷氧基(C≤10)”命名具有1至10个碳原子的那些烷氧基基团。(Cn-n')定义基团中碳原子的最小数(n)和最大数(n')。相似地，“烷
基(C2-10)”命名具有2至10个碳原子的那些烷基基团。
基(C2-10)”命名具有2至10个碳原子的那些烷基基团。
[0226] 如本文所用，术语“饱和的”意指除如下文所述之外，如此修饰的化合物或基团不具有碳-碳双键且不具有碳-碳三键。在取代形式的饱和基团的情况下，可存在一个或多个碳氧双键或碳氮双键。并且当此类键存在时，不排除可作为酮-烯醇互变异构或亚胺/烯胺互变异构的一部分而存在的碳-碳双键。
[0227] 术语“脂族”在不存在“取代的”改性剂的情况下使用时表示如此修饰的化合物/基团是无环或环状、但非芳香烃的化合物或基团。在脂族化合物/基团中，碳原子可在直链、支链、或非芳族环(脂环族)中连接在一起。脂族化合物/基团可为由单键(烷烃/烷基)连接在一起的饱和脂族化合物/基团，或者具有一个或多个双键(烯烃/烯基)或具有一个或多个三键(炔烃/炔基)的不饱和脂族化合物/基团。
[0228] 术语“烷基”在不存在“取代的”改性剂的情况下使用时是指单价饱和脂族基团具有一个作为连接点的碳原子、直链或支链无环结构，并且不具有除碳和氢之外的原子。基i团-CH3(Me)、-CH2CH3(Et)、-CH2CH2CH3(n-Pr或丙基)、-CH(CH3)2(i-Pr、Pr或异丙基)、-CH2CH2CH2CH3(n-Bu)、-CH(CH3)CH2CH3(仲丁基)、-CH2CH(CH3)2(异丁基)、-C(CH3)3(叔-丁基、叔丁基、t-Bu或tBu)、和-CH2C(CH3)3(新戊基)是烷基基团的非限制性示例。术语“亚烷基”在不存在“取代的”改性剂的情况下使用时是指二价饱和脂族基团具有一个或两个作为连接点的饱和碳原子、直链或支链无环结构，不具有碳-碳双键或三键，并且不具有除碳和氢之外的原子。基团-CH2-(亚甲基)、-CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-和-CH2CH2CH2-是亚烷基基团的非限制性示例。术语“烷叉基”在不存在“取代的”改性剂的情况下使用时是指二价基团＝CRR'，其中R和R'独立地为氢或烷基。烷叉基基团的非限制性示例包括：＝CH2、＝CH(CH2CH3)和＝C(CH3)2。“烷烃”是指化合物H-R，其中R是烷基(该术语如上定义)。当任何这些术语与“取代的”改性剂一起使用时，一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2替代。以下基团是取代的烷基基团的非限制性示例：-CH2OH、-CH2Cl、-CF3、-CH2CN、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)CH3、-CH2OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2和-CH2CH2Cl。术语“卤代烷基”是取代的烷基的子集，其中一个或多个氢原子已被卤素基团取代，并且不存在除碳、氢和卤素之外的其它原子。基团-CH2Cl是卤代烷基的非限制性示例。术语“氟代烷基”是取代的烷基的子集，其中一个或多个氢已被氟基团取代，并且不存在除碳、氢和氟之外的其它原子。基团-CH2F、-CF3和-CH2CF3是氟代烷基基团的非限制性示例。
[0229] 术语“环烷基”在不存在“取代的”改性剂的情况下使用时是指单价饱和脂族基团具有一个作为连接点的碳原子(所述碳原子形成一个或多个非芳族环结构的一部分)、环或环状结构，不具有碳-碳双键或三键，并且不具有除碳和氢之外的原子。环烷基基团的非限制性示例包括：-CH(CH2)2(环丙基)、环丁基、环戊基、或环己基。术语“亚环烷基”在不存在“取代的”改性剂的情况下使用时是指二价饱和脂族基团具有一个或两个作为连接点的碳原子(所述碳原子形成一个或多个非芳族环结构的一部分)、环或环状结构，不具
有 碳 - 碳 双 键 或 三 键 ，并 且 不 具 有 除 碳 和 氢 之 外 的 原 子 。
是亚环烷基基团的非限制性示例。“环烷烃”是
指化合物H-R，其中R是环烷基(该术语如上定义)。当任何这些术语与“取代的”改性剂一起使用时，一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)
2NH2替代。以下基团是取代的环烷基基团的非限制性示例：-C(OH)(CH2)2、
或
有 碳 - 碳 双 键 或 三 键 ，并 且 不 具 有 除 碳 和 氢 之 外 的 原 子 。
是亚环烷基基团的非限制性示例。“环烷烃”是
指化合物H-R，其中R是环烷基(该术语如上定义)。当任何这些术语与“取代的”改性剂一起使用时，一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)
2NH2替代。以下基团是取代的环烷基基团的非限制性示例：-C(OH)(CH2)2、
或
[0230] 术语“稠合环烷基”在不存在“取代的”改性剂的情况下使用时是指单价饱和脂族基团具有一个作为连接点的碳原子、二环或二环结构或包含3维排列的多个稠合环的结构或包含一个或多个高度张力的键的多环结构，不具有碳-碳双键或三键，并且不具有除碳和氢之外的原子。稠合环烷基基团的非限制性示例包括： 术语“稠合亚环烷基”在不存在“取代的”改性剂的情况下使用时是指二价饱和脂族基团具有一个或两个作为连接点的碳原子、二环或二环结构或包含3维排列的多个稠合环的结构或包含一个或多个高度张力的键的多环结构，不具有碳-碳双键或三键，并且不具有除碳和氢之外的原子。 是稠合亚环烷基基团
的非限制性示例。“稠合环烷烃”是指化合物H-R，其中R是稠合环烷基(该术语如上定义)。稠合环烷烃的一些非限制性示例包括立方烷和螺桨烷。当任何这些术语与“取代的”改性剂一起使用时，一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2替代。以下基团是取代的稠合环烷基基团的非限制性示例：
的非限制性示例。“稠合环烷烃”是指化合物H-R，其中R是稠合环烷基(该术语如上定义)。稠合环烷烃的一些非限制性示例包括立方烷和螺桨烷。当任何这些术语与“取代的”改性剂一起使用时，一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2替代。以下基团是取代的稠合环烷基基团的非限制性示例：
[0231] 术语“烯基”在不存在“取代的”改性剂的情况下使用时是指单价不饱和脂族基团具有一个作为连接点的碳原子、直链或支链、无环结构、至少一个非芳族碳-碳双键，不具有碳-碳三键，并且不具有除碳和氢之外的原子。烯基基团的非限制性示例包括：-CH＝CH2(乙烯基)、-CH＝CHCH3、-CH＝CHCH2CH3、-CH2CH＝CH2(烯丙基)、-CH2CH＝CHCH3和-CH＝CHCH＝CH2。术语“亚烯基”在不存在“取代的”改性剂的情况下使用时是指二价不饱和脂族基团具有两个作为连接点的碳原子、直链或支链、环、环状或无环结构、至少一个非芳族碳-碳双键，不具有碳-碳三键，并且不具有除碳和氢之外的原子。基团-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)CH2-和-CH＝CHCH2-是亚烯基基团的非限制性示例。应当注意，当亚烯基基团为脂族时，一旦两端被连接，该基团并不排除形成芳族结构的一部分。术语“烯烃”是指具有式H-R的化合物，其中R是烯基(该术语如上定义)。“末端链烯”是指仅具有一个碳-碳双键的烯烃，其中该键在分子的一端形成乙烯基基团。当任何这些术语与“取代的”改性剂一起使用时，一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2替代。基团-CH＝CHF、-CH＝CHCl和-CH＝CHBr是取代的烯基基团的非限制性示例。
[0232] 术语“环烯基”在不存在“取代的”改性剂的情况下使用时是指单价不饱和脂族基团具有一个作为连接点的碳原子(所述碳原子形成一个或多个非芳族环结构的一部分)、环或环状结构、至少一个非芳族碳-碳双键、不具有碳-碳三键，并且不具有除碳和氢之外的原子。环烯基基团的一些非限制性示例中包括 术语“亚环烯基”在不存在“取代的”改性剂的情况下使用时是指二价不饱和脂族基团具有一个或两个作为连接
点的碳原子(所述碳原子形成一个或多个非芳族环结构的一部分)、环或环状结构、至少
一个非芳族碳-碳双键、不具有碳-碳三键，并且不具有除碳和氢之外的原子。
是亚环烯基的非限制性示例。应当注意，当亚环烯基基团为脂
族时，一旦两端被连接，该基团并不排除形成芳族结构的一部分。术语“环烯烃”是指具有式H-R的化合物，其中R是环烯基(该术语如上定义)。术语“烯烃(olefin)”与术语“烯烃
(alkene)”或“环烷烃”(如以上定义的那些术语)同义。当任何这些术语与“取代的”改性剂一起使用时，一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2替代。取代的环烯基的一些非限制性示例包括
点的碳原子(所述碳原子形成一个或多个非芳族环结构的一部分)、环或环状结构、至少
一个非芳族碳-碳双键、不具有碳-碳三键，并且不具有除碳和氢之外的原子。
是亚环烯基的非限制性示例。应当注意，当亚环烯基基团为脂
族时，一旦两端被连接，该基团并不排除形成芳族结构的一部分。术语“环烯烃”是指具有式H-R的化合物，其中R是环烯基(该术语如上定义)。术语“烯烃(olefin)”与术语“烯烃
(alkene)”或“环烷烃”(如以上定义的那些术语)同义。当任何这些术语与“取代的”改性剂一起使用时，一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2替代。取代的环烯基的一些非限制性示例包括
[0233] 术语“炔基”在不存在“取代的”改性剂的情况下使用时是指单价不饱和脂族基团具有一个作为连接点的碳原子、直链或支链、无环结构、至少一个碳-碳三键，并且不具有除碳和氢之外的原子。如本文所用，术语炔基并不排除一个或多个非芳族碳-碳双键的存在。基团-C≡CH、-C≡CCH3和-CH2C≡CCH3是炔基基团的非限制性示例。“炔烃”是指化合物H-R，其中R是炔基。当任何这些术语与“取代的”改性剂一起使用时，一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2替代。
[0234] 术语“芳基”在不存在“取代的”改性剂的情况下使用时是指单价不饱和芳族基团具有一个作为连接点的芳族碳原子，所述碳原子形成一个或多个六元芳族环结构的一部分，其中环原子均为碳，并且其中该基团不含有除碳和氢之外的原子。如果存在多于一个环，环可为稠合或非稠合的。如本文所用，该术语并不排除连接于所存在的第一芳族环或任何附加芳族环的一个或多个烷基或芳烷基基团(碳数限制允许)的存在。芳基基团的非限制性示例包括苯基(Ph)、甲基苯基、(二甲基)苯基、-C6H4CH2CH3(乙基苯基)、萘基、以及衍生自联苯基的单价基团。术语“亚芳基”在不存在“取代的”改性剂的情况下使用时是指二价芳族基团具有两个作为连接点的芳族碳原子，所述碳原子形成一个或多个六元芳族环结构的一部分，其中环原子均为碳，并且其中单价基团不含有除碳和氢之外的原子。如本文所用，该术语并不排除连接于所存在的第一芳族环或任何附加芳族环的一个或多个烷基、芳基或芳烷基基团(碳数限制允许)的存在。如果存在多于一个环，环可为稠合或非稠合的。未稠合的环可经由以下项中的一者或多者连接：共价键、亚烷基、或亚烯基基团(碳数限制允许)。亚芳基基团的非限制性示例包括：
[0235]
[0236] “芳烃”是指化合物H-R，其中R是芳基(该术语如上定义)。苯和甲苯是芳烃的非限制性示例。当任何这些术语与“取代的”改性剂一起使用时，一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2替代。
[0237] 术语“芳烷基”在不存在“取代的”改性剂的情况下使用时是指单价基团-亚烷基-芳基，其中术语亚烷基和芳基各自以与上文提供的定义一致的方式使用。芳烷基的非限制性示例是：苯基甲基(苄基，Bn)和2-苯基-乙基。当术语芳烷基与“取代的”改性剂一起使用时，来自于亚烷基和/或芳基基团的一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2替代。取代的芳烷基的非限制性示例是：(3-氯苯基)-甲基和2-氯-2-苯基-乙-1-基。
[0238] 术语“杂芳基”在不存在“取代的”改性剂的情况下使用时是指单价芳族基团具有一个作为连接点的芳族碳原子或氮原子，所述碳原子或氮原子形成一个或多个芳族环结构的一部分，其中至少一个环原子是氮、氧或硫，并且其中杂芳基基团不含有除碳、氢、芳族氮、芳族氧和芳族硫之外的原子。如果存在多于一个环，环可为稠合或非稠合的。如本文所用，该术语并不排除连接于芳族环或芳族环系的一个或多个烷基、芳基和/或芳烷基基团(碳数限制允许)的存在。杂芳基基团的非限制性示例包括呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、异噁唑基、甲基吡啶基、噁唑基、苯基吡啶基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、三嗪基、四唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基。术语“N-杂芳基”是指具有一个作为连接点的氮原子的杂芳基基团。术语“亚杂芳基”在不存在“取代的”改性剂的情况下使用时是指二价芳族基团，具有两个芳族碳原子、两个芳族氮原子、或一个芳族碳原子和一个芳族氮原子作为两个连接点，所述原子形成一个或多个芳族环结构的一部分，其中至少一个环原子是氮、氧或硫，并且其中二价基团不含有除碳、氢、芳族氮、芳族氧和芳族硫之外的原子。如果存在多于一个环，环可为稠合或非稠合的。未稠合的环可经由以下项中的一者或多者连接：共价键、亚烷基、或亚烯基基团(碳数限制允许)。如本文所用，该术语并不排除连接于芳族环或芳族环系的一个或多个烷基、芳基和/或芳烷基基团(碳数限制允许)的存在。亚杂芳基基团的非限制性示例包括：
[0239]
[0240] “杂芳烃”是指化合物H-R，其中R是杂芳基。吡啶和喹啉是杂芳烃的非限制性示例。当这些术语与“取代的”改性剂一起使用时，一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2替代。
[0241] 术语“杂芳烷基”在不存在“取代的”改性剂的情况下使用时是指单价基团-亚烷基-杂芳基，其中术语亚烷基和杂芳基各自以与上文提供的定义一致的方式使用。杂芳烷基的非限制性示例是：2-吡啶基甲基和2-吲唑基-乙基。当术语杂芳烷基与“取代的”改性剂一起使用时，来自于亚烷基和/或杂芳基基团的一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2替代。取代的杂芳烷基的非限制性示例是：(3-氯喹啉基)-甲基和2-氯-2-噻吩基-乙-1-基。
[0242] 术语“杂环烷基”在不存在“取代的”改性剂的情况下使用时是指单价非芳族基团具有一个作为连接点的碳原子或氮原子，所述碳原子或氮原子形成一个或多个非芳族环结构的一部分，其中至少一个环原子是氮、氧或硫，并且其中杂环烷基基团不含有除碳、氢、氮、氧和硫之外的原子。如果存在多于一个环，环可为稠合或非稠合的。如本文所用，该术语并不排除连接于环或环系的一个或多个烷基基团(碳数限制允许)的存在。另外，该术语并不排除在环或环系中存在一个或多个双键，前提条件是所得的基团仍为非芳族。杂环烷基基团的非限制性示例包括氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢硫代吡喃基、四氢吡喃基、吡喃基、环氧乙烷基和氧杂环丁烷基。术语“N-杂环烷基”是指具有一个作为连接点的氮原子的杂环烷基基团。术语“亚杂环烷基”在不存在“取代的”改性剂的情况下使用时是指二价环状基团，具有两个碳原子、两个氮原子、或一个碳原子和一个氮原子作为两个连接点，所述原子形成一个或多个环结构的一部分，其中至少一个环原子是氮、氧或硫，并且其中二价基团不含有除碳、氢、氮、氧和硫之外的原子。如果存在多于一个环，环可为稠合或非稠合的。未稠合的环可经由以下项中的一者或多者连接：共价键、亚烷基、或亚烯基基团(碳数限制允许)。如本文所用，该术语并不排除连接于环或环系的一个或多个烷基基团(碳数限制允许)的存在。另外，该术语并不排除在环或环系中存在一个或多个双键，前提条件是所得的基团仍为非芳族。亚杂环烷基基团的非限制性示例包括：
[0243]
[0244] 当这些术语与“取代的”改性剂一起使用时，一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、-S(O)2NH2、或-C(O)OC(CH3)3(叔丁氧基羰基，BOC)替代。
[0245] 术语“酰基”在不存在“取代的”改性剂的情况下使用时是指基团-C(O)R，其中R是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基或杂芳基(如以上定义的那些术语)。基团-CHO、-C(O)CH3(乙酰基，Ac)、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH(CH2)2、-C(O)C6H5、-C(O)C6H4CH3、-C(O)CH2C6H5、-C(O)(咪唑基)是酰基基团的非限制性示例。“硫代酰基”以类似方式定义，不同的是基团-C(O)R中的氧原子已被硫原子取代，即-C(S)R。术语“醛”对应于如上定义的烷烃，其中至少一个氢原子已被-CHO基团取代。当任何这些术语与“取代的”改性剂一起使用时，一个或多个氢原子(如果有的话，包括直接连接羰基或硫代羰基的氢原子)独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2替代。基团-C(O)CH2CF3、-CO2H(羧基)、-CO2CH3(甲基羧基)、-CO2CH2CH3、-C(O)NH2(氨基甲酰)和-CON(CH3)2是取代的酰基基团的非限制性示例。
[0246] 术语“烷基氨基”在不存在“取代的”改性剂的情况下使用时是指基团-NHR，其中R是烷基(该术语如上定义)。烷基氨基基团的非限制性示例包括：-NHCH3和-NHCH2CH3。术语“二烷基氨基”在不存在“取代的”改性剂的情况下使用时是指基团-NRR'，其中R和R'可各自独立地为相同或不同的烷基基团，或者R和R'可结合在一起表示亚烷基。二烷基氨基基团的非限制性示例包括：-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)和N-吡咯烷基。术语“烷氧基氨基”、“环烷基氨基”、“烯基氨基”、“环烯基氨基”、“炔基氨基”、“芳氨基”、“芳烷基氨基”、“杂芳基氨基”、“杂环烷基氨基”和“烷基磺酰基氨基”在不存在“取代的”改性剂的情况下使用时是指定义为-NHR的基团，其中R分别为烷氧基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和烷基磺酰基。芳氨基基团的非限制性示例是-NHC6H5。术语“酰氨基”(酰基氨基)在不存在“取代的”改性剂的情况下使用时是指基团-NHR，其中R是酰基(该术语如上定义)。酰氨基基团的非限制性示例是-NHC(O)CH3。术语“烷基亚氨基”在不存在“取代的”改性剂的情况下使用时是指二价基团＝NR，其中R是烷基(该术语如上定义)。术语“亚烷基氨基”是指二价基团-NH-亚烷基-、-NH-亚烷基-NH-、或-亚烷基-NH-亚烷基-。当任何这些术语与“取代的”改性剂一起使用时，一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2替代。基团-NHC(O)OCH3和-NHC(O)NHCH3是取代的酰氨基基团的非限制性示例。
[0247] 术语“烷氧基”在不存在“取代的”改性剂的情况下使用时是指基团-OR，其中R是烷基(该术语如上定义)。非限制性示例包括：-OCH3(甲氧基)、-OCH2CH3(乙氧基)、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2(异丙氧基)和-OC(CH3)3(叔丁氧基)。术语“环烷氧基”、“烯氧基”、“炔氧基”、“芳氧基”、“芳烷氧基”、“杂芳氧基”、“杂环烷氧基”和“酰氧基”在不存在“取代的”改性剂的情况下使用时是指定义为-OR的基团，其中R分别为环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和酰基。术语“亚烷氧基”是指二价基团-O-亚烷基-、-O-亚烷基-O-、或-亚烷基-O-亚烷基-。术语“烷硫基”和“酰硫基”在不存在“取代的”改性剂的情况下使用时是指基团-SR，其中R分别为烷基和酰基。术语“亚烷基硫基”是指二价基团-S-亚烷基-、-S-亚烷基-S-、或-亚烷基-S-亚烷基-。术语“醇”对应于如上定义的烷烃，其中至少一个氢原子已被羟基基团取代。术语“醚”对应于如上定义的烷烃或环烷烃，其中至少一个氢原子已被烷氧基或环烷氧基基团取代。当任何这些术语与“取代的”改性剂一起使用时，一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2替代。
[0248] 如以上所指出，在一些方面，细胞靶向部分是抗体。如本文所用，术语“抗体”旨在包括免疫球蛋白及其片段，它们对指定的蛋白或肽、或它们的片段有特异反应性。合适的抗体包括但不限于人抗体、灵长源化的抗体、去免疫的抗体、嵌合抗体、双特异性抗体、人源化抗体、缀合抗体(即，缀合或融合于其它蛋白质、放射标记物、细胞毒素的抗体)、小型模块免疫药物(“SMIPsTM”)、单链抗体、卵形抗体、抗体样分子(例如anticalins)、以及抗体片段。如本文所用，术语“抗体”也包括完整的单克隆抗体、多克隆抗体、单结构域抗体(例如，鲨单结构域抗体(例如，IgNAR或其片段))、由至少两个完整抗体形成的多特异性抗体(例如双特异性抗体)、以及抗体片段，只要它们表现出期望的生物活性即可。本文所用的抗体多肽可为任何类型(例如，IgG、IgM、IgA、IgD和IgE)。一般来讲，IgG和/或IgM是优选的，因为它们是生理状况下最常见的抗体，且因为它们在实验室条件下最容易制备。如本文所用，术语抗体还涵盖例如抗体片段，诸如完整抗体的一部分，诸如抗体的抗原结合或可变区。抗体片段的示例包括Fab、Fab’、F(ab’)2、Fc和Fv片段；三抗体；四抗体；线性抗体；单链抗体分子；以及由抗体片段形成的多特异性抗体。术语“抗体片段”也包括任何合成或遗传工程蛋白，它通过与特异性抗原结合形成复合体而像抗体一样发挥作用。例如，抗体片段包括由重链可变区和轻链可变区构成的分离片段(“Fv”片段)、其中重链可变区和轻链可变区通过肽接头连接的重组单链多肽分子(“ScFv蛋白质”)、以及由模拟超变区的氨基酸残基构成的最小识别单位。氧连接的抗体是具有使得抗体与接头或化合物之间的键经由氧原子连接的化学官能团的抗体。相似地，氮连接的抗体是具有使得抗体与接头或化合物之间的键经由氮原子连接的化学官能团的抗体。
[0249] 本专利申请上下文中的“碱”是具有可接受质子的孤对电子的化合物。碱的非限制性示例可包括三乙胺、金属氢氧化物、金属醇盐、金属氢化物、或金属烷烃。烷基锂或有机锂是由式烷基(C≤12)-Li表示的化合物。含氮碱基是烷基胺、二烷基氨基、三烷基胺、含氮杂环烷烃或杂芳烃，其中碱可接受质子形成带正电的物类。例如但不限于，含氮碱基可为4,4-二甲基吡啶、吡啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、二异丙基乙胺、或三乙胺。金属醇盐是这样的烷氧基基团：其中氧原子为连接性点，具有额外电子，并因此负电荷被金属离子电荷平衡。例如，金属醇盐可为叔丁醇钠或甲醇钾。
[0250] 在本专利申请的上下文中，“接头”是可用于使一个或多个分子与本公开的化合物连接的二价化学基团。在一些实施方案中，接头包含反应性官能团，诸如用于使一个或多个分子与本公开的化合物连接的各个端上的羧基、酰胺、胺、羟基、巯基、醛、或酮。在一些非限制性示例中，-CH2CH2CH2CH2-、-C(O)CH2CH2CH2-、-OCH2CH2NH-、-NHCH2CH2NH-、和-(OCH2CH2)n-(其中n介于1-1000之间)是接头。
[0251] “胺保护基团”是本领域中众所周知的。胺保护基团是在反应期间抑制胺基团的反应性的基团，该基团修饰分子的某些其它部分并且可易于去除而产生期望的胺。胺保护基团可至少见于Greene和Wuts，1999，其以引用方式并入本文。氨基保护基团的一些非限制性示例包括：甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等；磺酰基基团，例如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；烷氧基或芳氧基羰基基团(其与保护的胺形成聚氨酯)，例如苄氧基羰基(Cbz)、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲氧基苄氧基羰基、α,α--二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、二异丙基甲氧基羰基、异丙基氧羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基(Fmoc)、环戊氧基羰基、金刚烷氧基羰基、环己基氧基羰基、苯硫基羰基等；芳烷基基团，例如苄基、三苯甲基、苄氧基甲基等；和甲硅烷基基团，例如三甲基甲硅烷基等。另外，“胺保护基团”可为二价保护基团，使得伯胺上的两个氢原子被单一保护基团替代。在此类情况下，胺保护基团可为邻苯二甲酰亚胺类(phth)或其取代的衍生物，其中术语“取代的”如上定义。在一些实施方案中，卤化的邻苯二甲酰亚胺类衍生物可为四氯邻苯二甲酰亚胺(TCphth)。
[0252] “羟基保护基团”是本领域中众所周知的。羟基保护基团是在反应期间抑制羟基基团的反应性的基团，该基团修饰分子的某些其它部分并且可易于去除而产生期望的羟基。羟基保护基团可至少见于Greene和Wuts，1999，其以引用方式并入本文。羟基保护基团的一些非限制性示例包括：酰基基团，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等；磺酰基基团，例如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；酰氧基基团，例如苄氧基羰基(Cbz)、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲氧基苄氧基羰基、α,α--二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、二异丙基甲氧基羰基、异丙基氧羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基(Fmoc)、环戊氧基羰基、金刚烷氧基羰基、环己基氧基羰基、苯硫基羰基等；芳烷基基团，例如苄基、三苯甲基、苄氧基甲基等；和甲硅烷基基团，例如三甲基甲硅烷基等。
[0253] “硫醇保护基团”是本领域中众所周知的。硫醇保护基团是在反应期间抑制巯基基团的反应性的基团，该基团修饰分子的某些其它部分并且可易于去除而产生期望的巯基。硫醇保护基团可至少见于Greene和Wuts，1999，其以引用方式并入本文。硫醇保护基团的一些非限制性示例包括：酰基基团，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等；磺酰基基团，例如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；酰氧基基团，例如苄氧基羰基(Cbz)、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲氧基苄氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、二异丙基甲氧基羰基、异丙基氧羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基(Fmoc)、环戊氧基羰基、金刚烷氧基羰基、环己基氧基羰基、苯硫基羰基等；芳烷基基团，例如苄基、三苯甲基、苄氧基甲基等；和甲硅烷基基团，例如三甲基甲硅烷基等。
[0254] “立体异构体”或“光学异构体”是给定化合物的异构体，其中相同的原子连接于相同的其它原子，但是其中那些原子的三维构型不同。“对映体”是彼此成镜像(如左手和右手)的给定化合物的立体异构体。“非对映体”是不为对映体的给定化合物的立体异构体。手性分子包含这样的手性中心(也称为立构中心或立体中心)：其为任何点，但并非必须是原子，在分子所具有的基团使得任何两个基团的互换产生立体异构体。在有机化合物中，手性中心通常是碳、磷或硫，但其它原子也可能是有机和无机化合物中的立构中心。分子可具有多个立构中心，给予其多种立体异构体。在立体异构构型归因为四面体立体中心(例如四面体碳)的化合物中，假设可能的立体异构体总数将不超过2n，其中n是四面体立构中心的数目。具有对称性的分子在很多情况下的立体异构体数比可能最大的立体异构体数更少。对映体的50:50混合物称为外消旋的混合物。另选地，对映体的混合物可为对映体富集的，使得一种对映体以大于50％的量存在。通常，对映体和/或非对映体可使用本领域已知的技术拆分或分离。预期对于任何未定义立体化学的立构中心或手性的轴，该立构中心或手性的轴可以其R形式、S形式、或作为R和S形式的混合物(包括外消旋和非外消旋的混合物)存在。如本文所用，短语“基本上不含其它立体异构体”意指组合物包含≤15％、更优选≤10％、甚至更优选≤5％、或最优选≤1％的另一种立体异构体。
[0255] VI.实施例
[0256] 包括以下实施例来说明本发明的优选的实施方案。本领域技术人员应理解，在遵循发明人发现的代表技术的实施例中所公开的技术在本发明的实践中运行良好，因此可被认为构成本发明实践的优选模式。然而，按照本公开，本领域的技术人员应当认识到，可在公开的具体的实施方案中作出多个改变并且仍获得相似或类似的结果而不脱离本发明的实质和范围。
[0257] 实施例1-微管溶素类似物的合成
[0258] 微管溶素结构的肽性质清楚地表明，合成策略基于图3所示的三个酰胺键偶联，如对N14-去乙酰氧基微管溶素H(Tb1)情况所例示的那样。因此，如图3a所述，三个酰胺键断开导致片段Mep(N-甲基-D-六氢吡啶羧酸)、Ile(L-异亮氨酸)、Tuv(tubuvaline)和Tup(tubuphenylalanine)。然而，最令人感兴趣的微管溶素分子的断开基于醛(A)与噻唑体系(B)的C-H活化偶联(C10-C11键)，以得到噻唑基酮(C)，其不对称还原将产生对应于所期望的目标分子结构基元的噻唑基醇(D)(图3B)。
[0259] 方案1汇总了N14-去乙酰氧基微管溶素H(Tb1)的经改进的完全合成，该合成起始于已知且易得的醛1(以多克用量由(S)-Boc-缬氨酸制得)(Sohtome等人，2010；In等人，2007)。因此，对醛1与合适的噻唑基部分(2，2a-f，方案1b)基于C-H活化的偶联的简单优化研究导致这样的发现：在此前报道的条件[PhI(OCOCF3)2，TMSN3]下提供的乙酸噻唑酯2作为适于该反应的底物表现最好(Matcha等人，2014；Khemnar等人，2014；Chatgilialoglu等人，
1999；Yeung等人，2011)，偶联产物酮3的收率为81％。在BH3·SMe2存在下用(S)-CBS还原噻唑基酮3(Corey等人，1987；Deloux和Srebnik，1993；Corey和Helal，1998)，然后在层析法纯化之后产生为单一非对映异构体醇4，收率为82％。羟基化合物4制备为乙酰氧基羧酸5通过包括以下的顺序实现：脱乙酰(K2CO3，MeOH)、伯醇的选择性氧化(TEMPO，BAIB；然后NaClO2)和所得仲醇的乙酰化(Ac2O，py)，总收率为66％。羧酸5和氨基酯6(Shankar等人，2011)在i-BuOCOCl和Et3N存在下偶联产生酰胺7(91％收率)。使Boc基团从后者化合物裂解下来
(TFA)，并且使所得的胺与酰基氟8偶联(Wipf和Wang，2007)，得到如方案1a所示的肽9(i-Pr2NEt，92％)。从9去除Fmoc保护基团[N(CH2CH2NH2)3]，之后使如此产生的胺与N-甲基-(D)-六氢吡啶羧酸(10)偶联，提供微管溶素H甲酯(Tb2，62％总收率)，其需要经Me3SnOH后续处理(Nicolaou等人，2005)(甲酯和乙酸酯两者裂解)和再乙酰化(Ac2O，py)/水性处理转化为N14-去乙酰氧基微管溶素H(Tb1)(56％总收率)，如方案1a所示。
1999；Yeung等人，2011)，偶联产物酮3的收率为81％。在BH3·SMe2存在下用(S)-CBS还原噻唑基酮3(Corey等人，1987；Deloux和Srebnik，1993；Corey和Helal，1998)，然后在层析法纯化之后产生为单一非对映异构体醇4，收率为82％。羟基化合物4制备为乙酰氧基羧酸5通过包括以下的顺序实现：脱乙酰(K2CO3，MeOH)、伯醇的选择性氧化(TEMPO，BAIB；然后NaClO2)和所得仲醇的乙酰化(Ac2O，py)，总收率为66％。羧酸5和氨基酯6(Shankar等人，2011)在i-BuOCOCl和Et3N存在下偶联产生酰胺7(91％收率)。使Boc基团从后者化合物裂解下来
(TFA)，并且使所得的胺与酰基氟8偶联(Wipf和Wang，2007)，得到如方案1a所示的肽9(i-Pr2NEt，92％)。从9去除Fmoc保护基团[N(CH2CH2NH2)3]，之后使如此产生的胺与N-甲基-(D)-六氢吡啶羧酸(10)偶联，提供微管溶素H甲酯(Tb2，62％总收率)，其需要经Me3SnOH后续处理(Nicolaou等人，2005)(甲酯和乙酸酯两者裂解)和再乙酰化(Ac2O，py)/水性处理转化为N14-去乙酰氧基微管溶素H(Tb1)(56％总收率)，如方案1a所示。
[0260]
[0261] 方案1：N14-去乙酰氧基微管溶素H(Tb1)及其甲酯(Tb2)的完全合成试剂和条件：a.(a)1(2.0当量)、2(1.0当量)、TMSN3(2.0当量)、PIFA(2.0当量)、苯，23℃，16h；然后1(2.0当量)、TMSN3(2.0当量)、PIFA(2.0当量)，23℃，12h，81％；(b)(S)-CBS(0.2当量)、BH3·SMe2(1.0当量)，0→23℃，18h，82％；(c)K2CO3(4.0当量)、MeOH，23℃，3h，93％；(d)TEMPO(0.1当量)、BAIB(1.0当量)、CH2Cl2，23℃，16h，96％；(e)NaClO2(5.0当量)、NaH2PO4·H2O(12当量)、2-甲基-2-丁烯(7.5当量)、t-BuOH、THF、H2O，23℃，12h；(f)Ac2O(3.2当量)、py(3.5当量)、CH2Cl2，0→23℃，15h，74％(两步)；(g)i-BuOCOCl(2.0当量)、Et3N(4.0当量)、THF，-20℃，
30min；然后6(2.1当量)，-20→23℃，24h，91％或6(1.5当量)、HATU(3.0当量)、Et3N(6.0当量)、DMF，0→23℃，18h，74％；(h)TFA(45当量)、CH2Cl2，0→23℃，3h；(i)8(4.0当量)、i-Pr2NEt(6.0当量)、DMF，0→23℃，18h，92％(两步)；(j)N(CH2CH2NH2)3(16当量)、CH2Cl2，0→
23℃，3h；(k)10(3.0当量)、HATU(3.0当量)、Et3N(6.0当量)、DMF，0→23℃，24h，62％(两步)；(l)Me3SnOH(20当量)、1,2-二氯乙烷，回流，12h；(m)Ac2O(4.0当量)、py，0→23℃，12h，
56％(两步)；b.筛选用于C-H/C-H偶联的噻唑底物：(n)1(2.0当量)、2(1.0当量)、TMSN3(2.0当量)、PIFA(2.0当量)、苯，23℃，16h；然后1(2.0当量)、TMSN3(2.0当量)、PIFA(2.0当量)，
23℃，12h，12％-81％收率。THF＝四氢呋喃；TFA＝三氟乙酸；TMS＝三甲基甲硅烷基；PIFA＝苯基碘(III)双(三氟乙酸酯)；TEMPO＝2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基；BAIB＝二(乙酰氧基)碘代苯；DMF＝二甲基甲酰胺；HATU＝2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1-[bis(dimethyl amino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate)；(S)-CBS＝(S)-(-)-甲基-CBS-氧氮硼杂环戊烷；Boc＝叔丁氧基羰基；Fmoc＝芴基甲基氧羰基；py＝吡啶；Ac＝乙酰基；TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基；
THP＝四氢吡喃-2-基；Bn＝苄基；MOM＝甲氧基甲基。
30min；然后6(2.1当量)，-20→23℃，24h，91％或6(1.5当量)、HATU(3.0当量)、Et3N(6.0当量)、DMF，0→23℃，18h，74％；(h)TFA(45当量)、CH2Cl2，0→23℃，3h；(i)8(4.0当量)、i-Pr2NEt(6.0当量)、DMF，0→23℃，18h，92％(两步)；(j)N(CH2CH2NH2)3(16当量)、CH2Cl2，0→
23℃，3h；(k)10(3.0当量)、HATU(3.0当量)、Et3N(6.0当量)、DMF，0→23℃，24h，62％(两步)；(l)Me3SnOH(20当量)、1,2-二氯乙烷，回流，12h；(m)Ac2O(4.0当量)、py，0→23℃，12h，
56％(两步)；b.筛选用于C-H/C-H偶联的噻唑底物：(n)1(2.0当量)、2(1.0当量)、TMSN3(2.0当量)、PIFA(2.0当量)、苯，23℃，16h；然后1(2.0当量)、TMSN3(2.0当量)、PIFA(2.0当量)，
23℃，12h，12％-81％收率。THF＝四氢呋喃；TFA＝三氟乙酸；TMS＝三甲基甲硅烷基；PIFA＝苯基碘(III)双(三氟乙酸酯)；TEMPO＝2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基；BAIB＝二(乙酰氧基)碘代苯；DMF＝二甲基甲酰胺；HATU＝2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1-[bis(dimethyl amino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate)；(S)-CBS＝(S)-(-)-甲基-CBS-氧氮硼杂环戊烷；Boc＝叔丁氧基羰基；Fmoc＝芴基甲基氧羰基；py＝吡啶；Ac＝乙酰基；TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基；
THP＝四氢吡喃-2-基；Bn＝苄基；MOM＝甲氧基甲基。
[0262] 方案2汇总了pretubulysin D(PTb-D43)的完全合成，该合成起始于已知醛1(Sohtome等人，2010；In等人，2007)。用NaBH4还原醛1，之后用CBr4和PPh3对所得的醇进行溴化，得到总收率为86％的溴化物11。在n-BuLi存在下使噻唑TBS-醚12与溴化物11偶联，给出收率为76％的产物13。化合物13制备为羧酸14通过如下过程实现：脱甲硅基(TBAF)，并且氧化所得的醇(DMP；然后NaClO2)，总收率为92％。在HATU和Et3N存在下，使羧酸14与氨基酯6(Shankar等人，2011)偶联产生酰胺15(81％收率)。从后者化合物去除Boc基团(TFA)，之后使所得的胺与酰基氟8偶联(Wipf和Wang，2007)，得到肽16(i-Pr2NEt，94％)，如方案2所示。
从16去除Fmoc保护基团[N(CH2CH2NH2)3]，并且使所得的胺与N-甲基-(D)-六氢吡啶羧酸
(10)偶联，提供pretubulysin D类似物(PTb-D42，72％总收率)，其转化为pretubulysin D(PTb-D43)利用Me3SnOH(Nicolaou等人，2005)(82％收率)或LiOH(90％收率)实现，如方案2所示。
从16去除Fmoc保护基团[N(CH2CH2NH2)3]，并且使所得的胺与N-甲基-(D)-六氢吡啶羧酸
(10)偶联，提供pretubulysin D类似物(PTb-D42，72％总收率)，其转化为pretubulysin D(PTb-D43)利用Me3SnOH(Nicolaou等人，2005)(82％收率)或LiOH(90％收率)实现，如方案2所示。
[0263]
[0264] 方案2：pretubulysin D(PTb-D43)及其甲酯(PTb-D42)的完全合成试剂和条件：(a)NaBH4(1.5当量)、MeOH，0→23℃，1h，92％；(b)CBr4(2.0当量)、PPh3(2.0当量)，0→10℃，
1h，80％；(c)12(1.1当量)、n-BuLi(1.2当量，2.6M溶于己烷中)、THF，-78→0℃，3h，76％；
(d)TBAF(2.0当量；1M溶于THF中)、THF，0℃，1h，94％；(e)DMP(1.5当量)、CH2Cl2，23℃，1h，
90％；(f)NaClO2(5.4当量)、NaH2PO4·H2O(12当量)、2-甲基-2-丁烯(7.5当量)、t-BuOH、THF、H2O，23℃，1h；92％；(g)6(1.5当量)、HATU(3.0当量)、Et3N(6.0当量)、DMF，0→23℃，
18h，81％；(h)TFA(45当量)、CH2Cl2，23℃，2h；(i)8(4.1当量)、i-Pr2NEt(6.2当量)、DMF，0→
23℃，18h，94％(两步)；(j)N(CH2CH2NH2)3(16当量)、CH2Cl2，0→23℃，2h；(k)10(3.0当量)、HATU(3.0当量)、Et3N(6.0当量)、DMF，0→23℃，24h，72％(两步)；(l)Me3SnOH(20当量)、1,2-二氯乙烷，回流，12h，82％或LiOH·H2O(5.0当量)、THF、H2O，23℃，24h，90％。TBAF＝四正丁基氟化铵；DMP＝Dess-Martin高碘烷。
1h，80％；(c)12(1.1当量)、n-BuLi(1.2当量，2.6M溶于己烷中)、THF，-78→0℃，3h，76％；
(d)TBAF(2.0当量；1M溶于THF中)、THF，0℃，1h，94％；(e)DMP(1.5当量)、CH2Cl2，23℃，1h，
90％；(f)NaClO2(5.4当量)、NaH2PO4·H2O(12当量)、2-甲基-2-丁烯(7.5当量)、t-BuOH、THF、H2O，23℃，1h；92％；(g)6(1.5当量)、HATU(3.0当量)、Et3N(6.0当量)、DMF，0→23℃，
18h，81％；(h)TFA(45当量)、CH2Cl2，23℃，2h；(i)8(4.1当量)、i-Pr2NEt(6.2当量)、DMF，0→
23℃，18h，94％(两步)；(j)N(CH2CH2NH2)3(16当量)、CH2Cl2，0→23℃，2h；(k)10(3.0当量)、HATU(3.0当量)、Et3N(6.0当量)、DMF，0→23℃，24h，72％(两步)；(l)Me3SnOH(20当量)、1,2-二氯乙烷，回流，12h，82％或LiOH·H2O(5.0当量)、THF、H2O，23℃，24h，90％。TBAF＝四正丁基氟化铵；DMP＝Dess-Martin高碘烷。
[0265] 在实用而有效的合成可用的三肽Fmoc衍生物9(参见方案1)的情况下，注意力转向其用于构造所设计的在分子“左侧”(Mep)具有可变氨基酸残基的微管溶素类似物Tb3-Tb10、Tb34、Tb35(对于结构，参见图2A)。这些类似物所需的结构单元(17-26，方案3)如所述的那样制备。从9去除Fmoc保护基团[N(CH2CH2NH2)3]，之后使所得的胺与羧酸20-25、酯17和异氰酸酯18、19和26进行偶联，得到对应的四肽，其适当的官能团操纵导致目标微管溶素类似物(Tb3-Tb10，Tb34和Tb35)，收率在46％-90％范围内，如方案3所汇总的那样。
[0266]
[0267] 方案3：N14-去乙酰氧基微管溶素H类似物Tb3-Tb10、Tb34和Tb35的合成试剂和条件：(a)N(CH2CH2NH2)3(16当量)、CH2Cl2，0→23℃，3h；(b)17(6.0当量)、DMF，0→23℃，24h，Tb3为58％(两步)；或18或19或26(6.0当量)、i-Pr2NEt(6.0当量)、CH2Cl2，0→23℃，24h，Tb4为80％(两步)，Tb5为74％(两步)，Tb6为83％(两步)；或22或24或23和25(1.5当量)、HATU(1.3当量)、HOAt(1.3当量)、i-Pr2NEt(3.0当量)、DMF，0→23℃，24h，Boc-保护的Tb7为48％(两步)，Boc-保护的Tb9为52％(两步)，Boc-保护的Tb8为46％(两步)且Boc-保护的Tb10为52％(两步)；然后TFA(30当量)、CH2Cl2，0→23℃，12h，Tb8为90％，Tb10为66％；然后Ac2O(10当量)、py，0→23℃，12h，Tb7为56％(两步)，Tb9为55％(两步)；或20或21(3.0当量)、HATU(3.0当量)、Et3N(6.0当量)、DMF，0→23℃，24h，Tb34为79％(两步)，Tb35为77％(两步)。
[0268] “右端”氨基酸(Tup)用可变的氨基酸残基替代的微管溶素类似物Tb11-Tb16(对于结构，参见图2A)通过三个连续的肽偶合反应由非天然氨基酸衍生物5(参见方案1)和结构单元17、27和28合成(方案4，如实施例3所述的那样合成)，如方案4所汇总。因此，在HATU和HOAt存在下，使5分别与立方烷(29)(Nicolaou等人，2015；Wlochal等人，2014；Falkiner等人，2013；Ingalsbe等人，2010；Stepan等人，2012；Patzel等人，2004)或二环戊烷-甲酯胺(30)(Nicolaou等人，2015；Wlochal等人，2014；Falkiner等人，2013；Ingalsbe等人，2010；Stepan等人，2012；Patzel等人，2004)偶联(进一步细节参见实施例3)，分别得到二肽31(55％收率)和32(54％收率)。使如此形成的二肽暴露于TFA导致去除Boc基团，得到对应的胺，所述胺与酰基氟8在溶于DMF的i-Pr2NEt存在下偶联导致形成三肽33(76％总收率)和34(71％总收率)。最终，从33和34去除Fmoc基团[N(CH2CH2NH2)3]，之后使所得的胺与五氟苯基酯17、27和28偶联，得到微管溶素类似物Tb11-Tb16(58％-73％总收率)，如方案4所示。
[0269]
[0270] 方案4：微管溶素类似物Tb11-Tb16的合成试剂和条件：(a)29或30(1.5当量)、HATU(1.3当量)、HOAt(1.3当量)、i-Pr2NEt(4.0当量)、DMF，23℃，24h，31为55％，32为54％；(b)TFA(45当量)、CH2Cl2，23℃，18h；(c)8(4.0当量)、i-Pr2NEt(6.0当量)、DMF，23℃，24h，33为76％(两步)，34为71％(两步)；(d)N(CH2CH2NH2)3(16当量)、CH2Cl2，23℃，3h；(e)17或27或28(6.0当量)、DMF，0→23℃，24h，58-73％(两步)。(Tb11-Tb16进一步细节参见实施例3)。HOAt＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑。
[0271] 方案5汇总了类似物Tb17-Tb19的合成，这些类似物具有立方烷和[1.1.1]二环戊烷刚性官能团而非噻唑结构部分。因此，使氨基酯29(Nicolaou等人，2015；Wlochal等人，
2014；Falkiner等人，2013；Ingalsbe等人，2010；Stepan等人，2012；Patzel等人，2004)和30(Nicolaou等人，2015；Wlochal等人，2014；Falkiner等人，2013；Ingalsbe等人，2010；
Stepan等人，2012；Patzel等人，2004)与四个剩余的氨基酸残基35、6、8和N-甲基-(D)-哌啶酸(10)以及N,N-二甲基甘氨酸36偶联，得到期望的N14-去乙酰氧基微管溶素衍生物Tb17、Tb18和Tb19，总收率分别为75％、58％和72％，如方案5所述。
2014；Falkiner等人，2013；Ingalsbe等人，2010；Stepan等人，2012；Patzel等人，2004)和30(Nicolaou等人，2015；Wlochal等人，2014；Falkiner等人，2013；Ingalsbe等人，2010；
Stepan等人，2012；Patzel等人，2004)与四个剩余的氨基酸残基35、6、8和N-甲基-(D)-哌啶酸(10)以及N,N-二甲基甘氨酸36偶联，得到期望的N14-去乙酰氧基微管溶素衍生物Tb17、Tb18和Tb19，总收率分别为75％、58％和72％，如方案5所述。
[0272]
[0273] 方案5：微管溶素类似物Tb17-Tb19的合成试剂和条件：(a)29或30(1.2当量)、HATU(1.5当量)、HOAt(0.1当量)、Et3N(8.0当量)、DMF，0→23℃，4h；(b)1M NaOH(水溶液)(2.3当量)、THF，23℃，11h；(c)6(1.0当量)、HATU(1.2当量)、HOAt(0.1当量)、Et3N(6.5当量)、DMF，0→23℃，15h，39为57％(三步)，40为68％(三步)；(d)TFA(45当量)、CH2Cl2，23℃，12h；(e)8(3.0当量)、i-Pr2NEt(6.0当量)、DMF，0→23℃，24h，41为63％(两步)，42为71％(两步)；(f)N(CH2CH2NH2)3(16当量)、CH2Cl2，0→23℃，3h；(g)N-甲基-D-哌啶酸(10，6.0当量)或N,N-二甲基甘氨酸(36，6.0当量)、HATU(6.0当量)、Et3N(6.5当量)、DMF，0→23℃，12h，Tb17为75％(两步)，Tb18为58％(两步)且Tb19为72％(两步)。
[0274] 方案6汇总了微管溶素类似物Tb20-Tb23、Tb26-Tb30、Tb32和Tb33的合成，这些类似物引入了不同组合的结构基元而非N-Me-哌啶酸和异亮氨酸残基。它们的合成起始于去除二肽7的Boc基团(参见方案1)，其与Fmoc-保护的酰基氟43-48[通过依次暴露于FmocCl和DAST由其氨基酸对应物(43a-48a)制备(Wipf和Wang，2007)(76％-95％收率，两步)，参见方案6(开端)]偶联，得到三肽49-54(72％-92％收率，两步)，如方案6所示(进一步细节参见实施例3)。从这些中间体裂解Fmoc基团[N(CH2CH2NH2)3]之后，与结构单元10、22、25、36和55进行偶联，并且进一步标准处理所得的产物，导致微管溶素类似物Tb20-Tb23、Tb26-Tb30、Tb32和Tb33(39％-91％总收率)。
[0275]
[0276] 方案6：微管溶素类似物Tb20-Tb23、Tb26-Tb30、Tb32和Tb33的合成试剂和条件：(a)Fmoc-Cl(1.1当量)、Na2CO3(2.5当量)、H2O、1,4-二氧杂环己烷，23℃，6h；(b)DAST(1.2当量)、py(1.0当量)、CH2Cl2，23℃，1h，43-48为76-95％(两步)；(c)TFA(45当量)、CH2Cl2，23℃，12h；(d)43-48(4.0当量)、NMM(8.0当量)、DMF，23℃，18h，72-92％(两步)；(e)N(CH2CH2NH2)3(16当量)、CH2Cl2，0→23℃，3h；(f)N-甲基-(D)-哌啶酸(10)(2.0当量)或N,N-二甲基甘氨酸(36，1.5当量)或22(1.5当量)或25(1.5当量)或55(1.5当量)、HATU(1.3当
量)、HOAt(1.3当量)、NMM(3.0当量)、DMF，23℃，24h，Tb20为49％(两步)；然后Me3SnOH(20当量)、1,2-二氯乙烷，回流，12h；然后Ac2O(4.0当量)、py，0→23℃，12h，Tb30为54％(两步)；
Tb21为39％(两步)，Boc-保护的Tb22为49％(两步)；然后TFA(30.0当量)、CH2Cl2，23℃，12h；
然后Ac2O(10当量)、py，23℃，6h，Tb22为91％(两步)；Boc-保护的Tb23为47％(两步)；然后TFA(30当量)、CH2Cl2，23℃，12h，Tb23为73％；Tb26为85％(两步)，Tb27-Tb29为76-81％(两步)，Tb32-Tb33为75-80％(两步)。DAST＝三氟化二乙氨基硫；NMM＝N-甲基吗啉。
量)、HOAt(1.3当量)、NMM(3.0当量)、DMF，23℃，24h，Tb20为49％(两步)；然后Me3SnOH(20当量)、1,2-二氯乙烷，回流，12h；然后Ac2O(4.0当量)、py，0→23℃，12h，Tb30为54％(两步)；
Tb21为39％(两步)，Boc-保护的Tb22为49％(两步)；然后TFA(30.0当量)、CH2Cl2，23℃，12h；
然后Ac2O(10当量)、py，23℃，6h，Tb22为91％(两步)；Boc-保护的Tb23为47％(两步)；然后TFA(30当量)、CH2Cl2，23℃，12h，Tb23为73％；Tb26为85％(两步)，Tb27-Tb29为76-81％(两步)，Tb32-Tb33为75-80％(两步)。DAST＝三氟化二乙氨基硫；NMM＝N-甲基吗啉。
[0277] 微管溶素类似物Tb24和Tb25(对于结构，参见图2A)的“右端”氨基酸残基(Tup)、异亮氨酸(Ile)和“左端”(Mep)分别被56、43和10或55替代(方案7)。因此，使5与56在HATU存在下偶联得到二肽57(93％收率)。使如此形成的二肽暴露于TFA导致除去Boc基团，得到对应的胺，所述胺与酰基氟43在溶于DMF的i-Pr2NEt存在下偶联导致形成三肽58(85％总收率)。最终，从58去除Fmoc基团[N(CH2CH2NH2)3]之后，使所得的胺与N-甲基-(D)-哌啶酸(10)或55在HATU条件下进行偶联，得到微管溶素类似物Tb24(82％收率)和Tb25(97％收率)，如方案7所示。
[0278] “右侧”酰胺连接基被酰肼键替代的微管溶素类似物Tb31通过方案8所示的顺序由氨基酸衍生物5(方案1)合成。因此，通过如下过程使5转化为其甲酯(59，TMSCHN2，73％收率)并因此转化为二肽60：首先去除Boc基团(TFA)，然后使所得的胺与酰基氟片段43偶联(i-Pr2NEt，75％总收率)。后者用[N(CH2CH2NH2)3]处理以裂解Fmoc基团，并使所得的胺与N-甲基-(D)-哌啶酸偶联(10，HATU，Et3N，82％总收率)，得到三肽61。三肽61转化为其羧酸对应物(62，Me3SnOH(Nicolaou等人，2005)；Ac2O-py，75％总收率)。接着，该化合物转化为其五氟苯基酯(C6F5OH，DIC)并且后者与肼衍生物63(Viret等人，1987)在i-Pr2NEt存在下偶联，得到微管溶素类似物Tb31(73％总收率)。
[0279]
[0280] 方案7：微管溶素类似物Tb24和Tb25的合成试剂和条件：(a)56(1.5当量)、HATU(3.0当量)、Et3N(6.0当量)、DMF，23℃，18h，93％；b)TFA(45当量)、CH2Cl2，0→23℃，6h；(c)
43(4.0当量)、i-Pr2NEt(5.0当量)、DMF，0→23℃，18h，85％(两步)；(d)N(CH2CH2NH2)3(16当量)、CH2Cl2，0→23℃，3h；(e)N-甲基-(D)-哌啶酸(10)(2.0当量)或(55)(2.0当量)、HATU(1.5当量)、Et3N(3.0当量)、DMF，0→23℃，24h，Tb24为82％(两步)，Tb25为97％(两步)。
43(4.0当量)、i-Pr2NEt(5.0当量)、DMF，0→23℃，18h，85％(两步)；(d)N(CH2CH2NH2)3(16当量)、CH2Cl2，0→23℃，3h；(e)N-甲基-(D)-哌啶酸(10)(2.0当量)或(55)(2.0当量)、HATU(1.5当量)、Et3N(3.0当量)、DMF，0→23℃，24h，Tb24为82％(两步)，Tb25为97％(两步)。
[0281]
[0282] 方案8：酰肼微管溶素类似物Tb31的合成试剂和条件：(a)TMSCHN2(2M溶于Et2O中，1.2当量)、甲苯：甲醇(3：2)，23℃，30min，73％；(b)TFA(45当量)、CH2Cl2，0→23℃，12h；(c)
43(4.0当量)、i-Pr2NEt(6.0当量)、DMF，0→23℃，18h，75％(两步)；(d)N(CH2CH2NH2)3(16当量)、CH2Cl2，0→23℃，3h；(e)10(1.5当量)、HATU(1.5当量)、Et3N(3.0当量)、DMF，0→23℃，
24h，82％(两步)；(f)Me3SnOH(10当量)、1,2-二氯乙烷，回流，12h；(g)Ac2O(4.0当量)、py，0→23℃，12h，75％(两步)；(h)C6F5OH(1.5当量)、DIC(1.2当量)、CH2Cl2，0→23℃，24h；(i)63(1.2当量)、i-Pr2NEt(3.0当量)、DMF，23℃，20h，73％(两步)。DIC＝N,N’-二异丙基碳二亚胺。
43(4.0当量)、i-Pr2NEt(6.0当量)、DMF，0→23℃，18h，75％(两步)；(d)N(CH2CH2NH2)3(16当量)、CH2Cl2，0→23℃，3h；(e)10(1.5当量)、HATU(1.5当量)、Et3N(3.0当量)、DMF，0→23℃，
24h，82％(两步)；(f)Me3SnOH(10当量)、1,2-二氯乙烷，回流，12h；(g)Ac2O(4.0当量)、py，0→23℃，12h，75％(两步)；(h)C6F5OH(1.5当量)、DIC(1.2当量)、CH2Cl2，0→23℃，24h；(i)63(1.2当量)、i-Pr2NEt(3.0当量)、DMF，23℃，20h，73％(两步)。DIC＝N,N’-二异丙基碳二亚胺。
[0283]
[0284] 方案9：微管溶素类似物Tb36-Tb3的合成试剂和条件：(a)NaCN(2.0当量)、MnO2(17当量)、MeOH，0→23℃，24h，82％；(b)CH3NHOCH3·HCl(2.1当量)、i-PrMgCl(4.0当量)、THF，-20→0℃，3h，86％；(c)n-BuLi(2.5mol溶于己烷中，1.44当量)、65(1.2当量)、THF，-78→-50℃，3h，72％；(d)(S)-CBS(0.1当量)、BH3·SMe2(1.0当量)、0→23℃，24h，84％；(e)Ac2O(3.0当量)、Et3N(4当量)、0→23℃，2h，93％；(f)TBAF(1M的THF溶液，2.0当量)、THF，0→23℃，
30min，96％；(g)DMP(1.5当量)、CH2Cl2，23℃，1h，89％；(h)NaClO2(5.4当量)、NaH2PO4·H2O(12当量)、2-甲基-2-丁烯(7.5当量)、t-BuOH、THF、H2O，23℃，1h，95％；(i)6(1.5当量)、HATU(3.0当量)、Et3N(6.0当量)、DMF，0→23℃，24h，94％；(j)TFA(45当量)、CH2Cl2，0→23℃，2h；(k)8或43(4.0当量)、i-Pr2NEt(6.0当量)、DMF，0→23℃，18h，70为96％(两步)，71为
90％(两步)；(l)N(CH2CH2NH2)3(16当量)、CH2Cl2，0→23℃，3h；(m)10(1.5当量)、HATU(1.5当量)、Et3N(3.0当量)、DMF，0→23℃，24h，Tb36为62％(两步)，Tb38为66％(两步)；(n)Me3SnOH(20当量)、1,2-二氯乙烷，回流，12h；(o)Ac2O(4.0当量)、py，0→23℃，12h，Tb37为65％(两步)，Tb39为68％(两步)。
30min，96％；(g)DMP(1.5当量)、CH2Cl2，23℃，1h，89％；(h)NaClO2(5.4当量)、NaH2PO4·H2O(12当量)、2-甲基-2-丁烯(7.5当量)、t-BuOH、THF、H2O，23℃，1h，95％；(i)6(1.5当量)、HATU(3.0当量)、Et3N(6.0当量)、DMF，0→23℃，24h，94％；(j)TFA(45当量)、CH2Cl2，0→23℃，2h；(k)8或43(4.0当量)、i-Pr2NEt(6.0当量)、DMF，0→23℃，18h，70为96％(两步)，71为
90％(两步)；(l)N(CH2CH2NH2)3(16当量)、CH2Cl2，0→23℃，3h；(m)10(1.5当量)、HATU(1.5当量)、Et3N(3.0当量)、DMF，0→23℃，24h，Tb36为62％(两步)，Tb38为66％(两步)；(n)Me3SnOH(20当量)、1,2-二氯乙烷，回流，12h；(o)Ac2O(4.0当量)、py，0→23℃，12h，Tb37为65％(两步)，Tb39为68％(两步)。
[0285] 方案9示出微管溶素类似物Tb36-Tb39的合成，其中噻唑部分被吡啶结构基元(Tuv氨基酸单元之内)和多个不同的异亮氨酸取代物替代。醛1(Sohtome等人，2010；In等人，2007)通过包括以下的顺序转化为Weinreb酰胺64：甲酯形成(NaCN，MnO2，MeOH，82％收率)，之后与MeNHOCH3·HCl和i-PrMgCl进行反应(86％收率)。使64与溴吡啶65的锂衍生物(制备参见实施例3)偶联，得到酮66(72％收率)，该酮利用(S)-CBS和BH3·SMe2进行不对称还原，产生羟基化合物67(84％收率)。后者化合物制备为乙酰氧基羧酸68通过包括以下的顺序实现：乙酰化(Ac2O，py)、脱甲硅基化(TBAF)和氧化(DMP；NaClO2)，总收率为93％。68与氨基甲酯6偶联得到二肽69(94％收率)，其Boc基团裂解(TFA)产生对应的仲胺，该仲胺与酰基氟片段8和43偶联，分别得到三肽70和71(90％-96％总收率)。在HATU条件下利用D-哌啶酸(10)从后者中间体去除Fmoc[N(CH2CH2NH2)3]，分别得到微管溶素类似物Tb36和Tb38(62％-66％收率)。后者通过Me3SnOH(Nicolaou等人，2005)(甲酯和乙酸酯部分的裂解)和Ac2O、py(羟基基团的再乙酰化)的顺序作用分别转化为其羧酸对应物Tb37和Tb39，总收率为65％-68％，如方案9所示。
[0286] 微管溶素类似物Tb40和Tb41(对于结构参见图2A)的“右端”氨基酸残基(Tup)和异亮氨酸分别被75或76和46所示的结构基元替代，如方案10所示。因此，从59去除Boc基团(TFA)之后，使所得的胺与46在溶于DMF的i-Pr2NEt存在下偶联，导致形成二肽72(73％总收率)。后者用[N(CH2CH2NH2)3]处理以裂解Fmoc基团，并使所得的胺与N-甲基-(D)-哌啶酸偶联(10，HATU，Et3N，78％总收率)，得到三肽73。然后，三肽73转化为其羧酸对应物(74，Me3SnOH；Ac2O-py，74％总收率)。最终，使74与75或76在HATU条件下偶联得到微管溶素类似物Tb40(75％收率)和Tb41(76％收率)，如方案10所示(更多细节参见实施例3)。
[0287]
[0288] 方案10：微管溶素类似物Tb40和Tb41的合成试剂和条件：(a)TFA(45当量)、CH2Cl2，0→23℃，12h；(b)46(4.0当量)、i-Pr2NEt(6.0当量)、DMF，0→23℃，18h，73％(两步)；(c)N(CH2CH2NH2)3(16当量)、CH2Cl2，0→23℃，3h；(d)10(1.5当量)、HATU(1.5当量)、Et3N(3.0当量)、DMF，0→23℃，24h，78％(两步)；(e)Me3SnOH(20当量)、1,2-二氯乙烷，回流，12h；(f)Ac2O(4.0当量)、py，0→23℃，12h，74％(两步)；(g)75或76(1.2当量)、HATU(1.2当量)、Et3N(2.4当量)、DMF，23℃，18h，Tb40为75％(两步)，Tb41为76％(两步)。
[0289] 在微管溶素类似物的早期合成及其有前景的活性的启示下，已合成了附加微管溶素类似物(Tb44-Tb48、PTb-D49-PTb-D51和Tb52-Tb61)并针对几种癌细胞系进行测试。
[0290] 方案11汇总了微管溶素U(Tb54)、其甲酯(Tb53)和微管溶素V(77)的经改进的完全合成，该合成起始于已知且易得的醛78。因此，醛78与合适的噻唑基部分2的基于C-H活化的偶联导致在此前报道的条件下[PhI(OCOCF3)2、TMSN3](Matcha等人，2013；Khemnar等人，2014；Chatgilialoglu等人，1999；Yeung等人，2011)得到偶联产物酮79，收率为56％。在BH3·SMe2存在下用(S)-CBS还原噻唑基酮79(Corey等人，1987；Deloux和Srebnik，1993；
Corey和Helal，1998)，然后在层析法纯化之后产生为单一非对映异构体醇80，收率为83％。
羟基化合物80制备为乙酰氧基羧酸81通过包括以下的顺序实现：脱乙酰(K2CO3，MeOH)、伯醇的选择性氧化(TEMPO，BAIB；然后NaClO2)和所得仲醇的乙酰化(Ac2O，py)，总收率为82％。羧酸81与氨基酯6(Shankar等人，2013)在HATU和Et3N存在下偶联产生酰胺82(94％收率)。使Boc基团从后者化合物裂解下来(TFA)，并且使所得的胺与酰基氟8偶联(Wipf等人，2007)，得到如方案11所示的肽83(i-Pr2NEt，92％)。从83去除Fmoc保护基团[N(CH2CH2NH2)3]之后，使如此产生的胺与N-甲基-(D)-六氢吡啶羧酸(10)偶联，提供微管溶素U甲酯(Tb53，85％总收率)，其需要经Me3SnOH后续处理(Nicolaou等人，2005)(甲酯和乙酸酯两者裂解)和再乙酰化(Ac2O，py)/水性处理而经由微管溶素V(77)转化为微管溶素U(Tb54)(74％总收率)，如方案11所示。
Corey和Helal，1998)，然后在层析法纯化之后产生为单一非对映异构体醇80，收率为83％。
羟基化合物80制备为乙酰氧基羧酸81通过包括以下的顺序实现：脱乙酰(K2CO3，MeOH)、伯醇的选择性氧化(TEMPO，BAIB；然后NaClO2)和所得仲醇的乙酰化(Ac2O，py)，总收率为82％。羧酸81与氨基酯6(Shankar等人，2013)在HATU和Et3N存在下偶联产生酰胺82(94％收率)。使Boc基团从后者化合物裂解下来(TFA)，并且使所得的胺与酰基氟8偶联(Wipf等人，2007)，得到如方案11所示的肽83(i-Pr2NEt，92％)。从83去除Fmoc保护基团[N(CH2CH2NH2)3]之后，使如此产生的胺与N-甲基-(D)-六氢吡啶羧酸(10)偶联，提供微管溶素U甲酯(Tb53，85％总收率)，其需要经Me3SnOH后续处理(Nicolaou等人，2005)(甲酯和乙酸酯两者裂解)和再乙酰化(Ac2O，py)/水性处理而经由微管溶素V(77)转化为微管溶素U(Tb54)(74％总收率)，如方案11所示。
[0291] 方案12汇总了N14-去乙酰氧基微管溶素类似物Tb44和Tb45的合成，该合成起始于已知且易得的醛1(以多克用量由(S)-Boc-缬氨酸制备)(Sohtome等人，2010；In等人，2007)。因此，醛1与合适的噻唑基部分2的基于C-H活化的偶联导致在此前报道的条件下
[PhI(OCOCF3)2、TMSN3](Matcha等人，2013；Khemnar等人，2014；Chatgilialoglu等人，1999；
Yeung等人，2011)得到偶联产物酮3，收率为81％。在BH3·SMe2存在下用(S)-CBS还原噻唑基酮3，然后在层析法纯化之后产生为单一非对映异构体的醇4，收率为82％。羟基化合物4制备为乙酰氧基羧酸5通过包括以下的顺序实现：脱乙酰(K2CO3，MeOH)、伯醇的选择性氧化(TEMPO，BAIB；然后NaClO2)和所得仲醇的乙酰化(Ac2O，py)，总收率为66％。羧酸5和氨基酯6(Shankar等人，2013)在i-BuOCOCl和Et3N存在下偶联产生酰胺7(91％收率)。使Boc基团从后者化合物裂解下来(TFA)，并且使所得的胺与酰基氟8偶联(Wipf等人，2007)，得到如方案
12所示的肽9(i-Pr2NEt，92％)。从9去除Fmoc保护基团[N(CH2CH2NH2)3]，之后使如此形成的胺与N-Me-2-吡咯羧酸(84)或N-Me-2-咪唑羧酸(85)偶联，分别得到类似物Tb44和Tb45(各自74％，总收率)。
[PhI(OCOCF3)2、TMSN3](Matcha等人，2013；Khemnar等人，2014；Chatgilialoglu等人，1999；
Yeung等人，2011)得到偶联产物酮3，收率为81％。在BH3·SMe2存在下用(S)-CBS还原噻唑基酮3，然后在层析法纯化之后产生为单一非对映异构体的醇4，收率为82％。羟基化合物4制备为乙酰氧基羧酸5通过包括以下的顺序实现：脱乙酰(K2CO3，MeOH)、伯醇的选择性氧化(TEMPO，BAIB；然后NaClO2)和所得仲醇的乙酰化(Ac2O，py)，总收率为66％。羧酸5和氨基酯6(Shankar等人，2013)在i-BuOCOCl和Et3N存在下偶联产生酰胺7(91％收率)。使Boc基团从后者化合物裂解下来(TFA)，并且使所得的胺与酰基氟8偶联(Wipf等人，2007)，得到如方案
12所示的肽9(i-Pr2NEt，92％)。从9去除Fmoc保护基团[N(CH2CH2NH2)3]，之后使如此形成的胺与N-Me-2-吡咯羧酸(84)或N-Me-2-咪唑羧酸(85)偶联，分别得到类似物Tb44和Tb45(各自74％，总收率)。
[0292]
[0293] 方案11：微管溶素U(Tb54)、其甲酯(Tb53)和微管溶素V(83)的完全合成试剂和条件：(a)78(2.0当量)、2(1.0当量)、TMSN3(2.0当量)、PIFA(2.0当量)、苯，23℃，16h；然后77(2.0当量)、TMSN3(2.0当量)、PIFA(2.0当量)、23℃，12h，56％；(b)(S)-CBS(0.2当量)、BH3·SMe2(1.0当量)、0→23℃，18h，83％；(c)K2CO3(4.0当量)、MeOH，23℃，3h，95％；(d)TEMPO(0.1当量)、BAIB(1.0当量)、CH2Cl2，23℃，16h，98％；(e)NaClO2(5.0当量)、NaH2PO4·H2O(12当量)、2-甲基-2-丁烯(7.5当量)、t-BuOH、THF、H2O，23℃，12h；(f)Ac2O(3.2当量)、py(3.5当量)、CH2Cl2，0→23℃，15h，78％(两步)；(g)6(1.5当量)、HATU(3.0当量)、Et3N(6.0当量)、DMF，0→23℃，18h，94％；(h)TFA(45当量)、CH2Cl2，0→23℃，3h；(i)8(4.0当量)、i-Pr2NEt(6.0当量)、DMF，0→23℃，18h，92％(两步)；(j)N(CH2CH2NH2)3(16当量)、CH2Cl2，0→23℃，3h；(k)10(3.0当量)、HATU(3.0当量)、Et3N(6.0当量)、DMF，0→23℃，24h，85％(两步)；(l)Me3SnOH(20当量)、1,2-二氯乙烷，回流，12h，68％；(m)Ac2O(4.0当量)、py，0→23℃，12h，
79％；TMS＝三甲基甲硅烷基；PIFA＝苯基碘(III)双(三氟乙酸酯)；(S)-CBS＝(S)-(-)-甲基-CBS-氧氮硼杂环戊烷；TEMPO＝2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基；BAIB＝二(乙酰氧基)碘代苯；Ac＝乙酰基；py＝吡啶；THF＝四氢呋喃；HATU＝2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1-[bis(dimethyl amino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]
pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate)；DMF＝二甲基甲酰胺；TFA＝三氟乙酸；Boc＝叔丁氧基羰基；Fmoc＝芴基甲基氧羰基。
79％；TMS＝三甲基甲硅烷基；PIFA＝苯基碘(III)双(三氟乙酸酯)；(S)-CBS＝(S)-(-)-甲基-CBS-氧氮硼杂环戊烷；TEMPO＝2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基；BAIB＝二(乙酰氧基)碘代苯；Ac＝乙酰基；py＝吡啶；THF＝四氢呋喃；HATU＝2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1-[bis(dimethyl amino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]
pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate)；DMF＝二甲基甲酰胺；TFA＝三氟乙酸；Boc＝叔丁氧基羰基；Fmoc＝芴基甲基氧羰基。
[0294]
[0295] 方案12：微管溶素类似物Tb44和Tb45的合成试剂和条件：(a)1(2.0当量)、2(1.0当量)、TMSN3(2.0当量)、PIFA(2.0当量)、苯，23℃，16h；然后1(2.0当量)、TMSN3(2.0当量)、PIFA(2.0当量)，23℃，12h，81％；(b)(S)-CBS(0.2当量)、BH3·SMe2(1.0当量)，0→23℃，18h，82％；(c)K2CO3(4.0当量)、MeOH，23℃，3h，93％；(d)TEMPO(0.1当量)、BAIB(1.0当量)、CH2Cl2，23℃，16h，96％；(e)NaClO2(5.0当量)、NaH2PO4·H2O(12当量)、2-甲基-2-丁烯(7.5当量)、t-BuOH、THF、H2O，23℃，12h；(f)Ac2O(3.2当量)、py(3.5当量)、CH2Cl2，0→23℃，15h，
74％(两步)；(g)i-BuOCOCl(2.0当量)、Et3N(4.0当量)、THF，-20℃，30min；然后6(2.1当量)，-20→23℃，24h，91％或6(1.5当量)、HATU(3.0当量)、Et3N(6.0当量)、DMF，0→23℃，
18h，74％；(h)TFA(45当量)、CH2Cl2，0→23℃，3h；(i)8(4.0当量)、i-Pr2NEt(6.0当量)、DMF，
0→23℃，18h，92％(两步)；(j)N(CH2CH2NH2)3(16当量)、CH2Cl2，0→23℃，3h；(k)84或85(3.0当量)、HATU(3.0当量)、Et3N(6.0当量)、DMF，0→23℃，18h，Tb44为74％(两步)，Tb45为74％(两步)。
74％(两步)；(g)i-BuOCOCl(2.0当量)、Et3N(4.0当量)、THF，-20℃，30min；然后6(2.1当量)，-20→23℃，24h，91％或6(1.5当量)、HATU(3.0当量)、Et3N(6.0当量)、DMF，0→23℃，
18h，74％；(h)TFA(45当量)、CH2Cl2，0→23℃，3h；(i)8(4.0当量)、i-Pr2NEt(6.0当量)、DMF，
0→23℃，18h，92％(两步)；(j)N(CH2CH2NH2)3(16当量)、CH2Cl2，0→23℃，3h；(k)84或85(3.0当量)、HATU(3.0当量)、Et3N(6.0当量)、DMF，0→23℃，18h，Tb44为74％(两步)，Tb45为74％(两步)。
[0296] “右侧”酰胺连接基被各种氨基酸残基诸如29、30和75替代的微管溶素类似物Tb46、Tb47和Tb57(对于结构，参见图2B)通过方案13所示的顺序由氨基酸衍生物5(参见方案12)合成。因此，通过如下过程使5转化为其甲酯(59，TMSCHN2，73％收率)并因此转化为二肽60：首先去除Boc基团(TFA)，然后使所得的胺与酰基氟片段43偶联(i-Pr2NEt，75％总收率)。后者用[N(CH2CH2NH2)3]处理以裂解Fmoc基团，并使所得的胺与N-甲基-(D)-哌啶酸偶联(10，HATU，Et3N，82％总收率)，得到三肽61。三肽61转化为其羧酸对应物(62，Me3SnOH；
Ac2O-py，75％总收率)。最终，使62与29、30或75在HATU条件下偶联，得到微管溶素类似物Tb46(70％收率)、Tb47(72％收率)和Tb57(75％收率)，如方案13所示(更多细节参见实施例
3)。
Ac2O-py，75％总收率)。最终，使62与29、30或75在HATU条件下偶联，得到微管溶素类似物Tb46(70％收率)、Tb47(72％收率)和Tb57(75％收率)，如方案13所示(更多细节参见实施例
3)。
[0297] 方案14汇总了微管溶素类似物(Tb48，此前报道的类似物Tb32转化为其酸对应物得到)和Tb52的合成。它们的合成起始于去除二肽7的Boc基团(参见方案12)，其与Fmoc-保护的酰基氟46或88偶联，分别得到三肽52或89(88和56％收率，两步)，如方案14所示。从这些中间体裂解Fmoc基团[N(CH2CH2NH2)3]之后，与N-甲基-(D)-哌啶酸10偶联，导致微管溶素类似物Tb32(81％总收率)和Tb52(69％收率，两步)。Tb32转化为其酸对应物Tb48需要依序用Me3SnOH处理(Nicolaou等人，2005)(甲酯和乙酸酯两者裂解)和再乙酰化(Ac2O，py)/水性处理(50％总收率)，如方案14所示。
[0298]
[0299] 方案13：微管溶素类似物Tb46、Tb47和Tb57的合成试剂和条件：(a)TMSCHN2(2M溶于Et2O中，1.2当量)、甲苯：甲醇(3:2)，23℃，30min，73％；(b)TFA(45当量)、CH2Cl2，0→23℃，12h；(c)43(4.0当量)、i-Pr2NEt(6.0当量)、DMF，0→23℃，18h，75％(两步)；(d)N(CH2CH2NH2)3(16当量)、CH2Cl2，0→23℃，3h；(e)10(1.5当量)、HATU(1.5当量)、Et3N(3.0当量)、DMF，0→23℃，24h，82％(两步)；(f)Me3SnOH(20当量)、1,2-二氯乙烷，回流，12h；(g)Ac2O(4.0当量)、py，0→23℃，12h，75％(两步)；(h)29或30或75(5.0当量)、HATU(5.0当量)、Et3N(10当量)、DMF，0→23℃，16h，Tb46为70％(两步)，Tb47为72％(两步)且Tb57为75％(两步)。
[0300]
[0301] 方案14：微管溶素类似物Tb32及其酸对应物Tb48和Tb52的合成试剂和条件：(a)TFA(45当量)、CH2Cl2，23℃，12h；(b)46(4.0当量)或88(4.0当量)、i-Pr2NEt(6.0当量)、DMF，
0→23℃，18h，52为88％(两步)；89为56％(两步)；(c)N(CH2CH2NH2)3(16当量)、CH2Cl2，0→23℃，2h；(d)N-甲基-(D)-哌啶酸(10)(2.0当量)、HATU(1.3当量)、Et3N(3.0当量)、DMF，0→23℃，24h，Tb32为81％(两步)；Tb53为69％(两步)；(e)Tb32、Me3SnOH(20当量)、1,2-二氯乙烷，回流，12h；(f)Ac2O(4.0当量)、py，0→23℃，12h，50％(两步)。
0→23℃，18h，52为88％(两步)；89为56％(两步)；(c)N(CH2CH2NH2)3(16当量)、CH2Cl2，0→23℃，2h；(d)N-甲基-(D)-哌啶酸(10)(2.0当量)、HATU(1.3当量)、Et3N(3.0当量)、DMF，0→23℃，24h，Tb32为81％(两步)；Tb53为69％(两步)；(e)Tb32、Me3SnOH(20当量)、1,2-二氯乙烷，回流，12h；(f)Ac2O(4.0当量)、py，0→23℃，12h，50％(两步)。
[0302] pretubulysin通过合成其类似物(PTb-D49-PTb-D51)加以探究，这些类似物引入了不同组合的结构基元而非N-Me-哌啶酸和异亮氨酸残基(方案15)。用NaBH4还原已知醛1，之后用CBr4和PPh3对所得的醇进行溴化，得到86％总收率的溴化物11。在n-BuLi存在下使噻唑TBS-醚12与溴化物11偶联，给出收率为76％的产物13。化合物13制备为羧酸14通过如下过程实现：脱甲硅基(TBAF)，并且氧化所得的醇(DMP；然后NaClO2)，总收率为92％。羧酸14与氨基酯6(Shankar等人，2013)在HATU和Et3N存在下偶联产生酰胺15(81％收率)。从后者化合物去除Boc基团(TFA)之后，使所得的胺与酰基氟8或46偶联，分别得到肽16或86(i-
Pr2NEt，94％-95％收率)，如方案15所示。从16去除Fmoc保护基团[N(CH2CH2NH2)3]，并且使所得的胺与N-甲基-(D)-六氢吡啶羧酸(10)偶联，提供pretubulysin D类似物(PTb-D49，82％总收率)。并且从86去除Fmoc保护基团[N(CH2CH2NH2)3]，并使所得的胺与N-甲基-(D)-六氢吡啶羧酸(10)或氨基酸(87)偶联，分别得到pretubulysin D类似物(PTb-D50，81％总收率)或(PTb-D51，76％总收率)，如方案15所示。
Pr2NEt，94％-95％收率)，如方案15所示。从16去除Fmoc保护基团[N(CH2CH2NH2)3]，并且使所得的胺与N-甲基-(D)-六氢吡啶羧酸(10)偶联，提供pretubulysin D类似物(PTb-D49，82％总收率)。并且从86去除Fmoc保护基团[N(CH2CH2NH2)3]，并使所得的胺与N-甲基-(D)-六氢吡啶羧酸(10)或氨基酸(87)偶联，分别得到pretubulysin D类似物(PTb-D50，81％总收率)或(PTb-D51，76％总收率)，如方案15所示。
[0303]
[0304] 方案15：Pretubulysin类似物PTb-D49-PTb-D51的合成试剂和条件：(a)NaBH4(1.5当量)、MeOH，0→23℃，1h，92％；(b)CBr4(2.0当量)、PPh3(2.0当量)、0→10℃，1h，80％；(c)12(1.1当量)、n-BuLi(1.2当量；2.6M溶于己烷中)、THF，-78→0℃，3h，76％；(d)TBAF(2.0当量；1M溶于THF中)、THF，0℃，1h，94％；(e)DMP(1.5当量)、CH2Cl2，23℃，1h，90％；(f)NaClO2(5.4当量)、NaH2PO4·H2O(12当量)、2-甲基-2-丁烯(7.5当量)、t-BuOH、THF、H2O，23℃，1h；
92％；(g)6(1.5当量)、HATU(3.0当量)、Et3N(6.0当量)、DMF，0→23℃，18h，81％；(h)TFA(45当量)、CH2Cl2，23℃，2h；(i)8或46(4.1当量)、i-Pr2NEt(6.2当量)、DMF，0→23℃，18h，16为
94％(两步)，86为95％(两步)；(j)N(CH2CH2NH2)3(16当量)、CH2Cl2，0→23℃，2h；(k)N-甲基-D-哌啶酸(10，3.0当量)或87(3.0当量)、HATU(3.0当量)、Et3N(6.0当量)、DMF，0→23℃，
24h，PTb-D49为82％(两步)，PTb-D50为81％(两步)且PTb-D51为76％(两步)。
92％；(g)6(1.5当量)、HATU(3.0当量)、Et3N(6.0当量)、DMF，0→23℃，18h，81％；(h)TFA(45当量)、CH2Cl2，23℃，2h；(i)8或46(4.1当量)、i-Pr2NEt(6.2当量)、DMF，0→23℃，18h，16为
94％(两步)，86为95％(两步)；(j)N(CH2CH2NH2)3(16当量)、CH2Cl2，0→23℃，2h；(k)N-甲基-D-哌啶酸(10，3.0当量)或87(3.0当量)、HATU(3.0当量)、Et3N(6.0当量)、DMF，0→23℃，
24h，PTb-D49为82％(两步)，PTb-D50为81％(两步)且PTb-D51为76％(两步)。
[0305]
[0306] 方案16：微管溶素类似物Tb55和Tb56的合成试剂和条件：(a)TFA(45当量)、CH2Cl2，0→23℃，12h；(b)46(4.0当量)、i-Pr2NEt(6.0当量)、DMF，0→23℃，18h，73％(两步)；(c)N(CH2CH2NH2)3(16当量)、CH2Cl2，0→23℃，3h；(d)10(1.5当量)、HATU(1.5当量)、Et3N(3.0当量)、DMF，0→23℃，24h，78％(两步)；(e)Me3SnOH(20当量)、1,2-二氯乙烷，回流，12h；(f)Ac2O(4.0当量)、py，0→23℃，12h，74％(两步)；(g)30或90(1.2当量)、HATU(1.2当量)、Et3N(2.4当量)、DMF，0→23℃，18h，Tb55为75％(两步)且Tb56为79％(两步)。
[0307] 微管溶素类似物Tb55和Tb56(对于结构，参见图2B)的“右端”氨基酸残基(Tup)和异亮氨酸分别被30或90和46所示的结构基元替代，如方案16所示。因此，从59去除Boc基团(TFA)之后，使所得的胺与46在溶于DMF的i-Pr2NEt存在下偶联，导致形成二肽72(73％总收率)。后者用[N(CH2CH2NH2)3]处理以裂解Fmoc基团，并使所得的胺与N-甲基-(D)-哌啶酸偶联(10，HATU，Et3N，78％总收率)，得到三肽73。然后，三肽73转化为其羧酸对应物(74，Me3SnOH；Ac2O-py，74％总收率)。最终，74与30或90在HATU条件下偶联得到微管溶素类似物Tb55(75％收率)和Tb56(79％收率)，如方案16所示。
[0308] 微管溶素类似物Tb58-Tb61(对于结构，参见图2B)的“右端”氨基酸残基(Tup)、异亮氨酸(Ile)和“左端”(Mep)分别被91、46和10或87替代(方案17)。因此，使5与91在HATU存在下偶联得到二肽92(84％收率)。使如此形成的二肽暴露于TFA导致除去Boc基团，得到对应的胺，所述胺与酰基氟46在溶于DMF的i-Pr2NEt存在下偶联导致形成三肽93(92％总收率)。最终，从93去除Fmoc基团[N(CH2CH2NH2)3]之后，使所得的胺与N-甲基-(D)-哌啶酸(10)或87在HATU条件下进行偶联，得到微管溶素类似物Tb58(72％收率)和Tb60(77％收率)，如方案17所示(进一步细节参见实施例3)。后者通过Me3SnOH(Nicolaou等人，2005)(甲酯和乙酸酯部分的裂解)和Ac2O、py(羟基基团的再乙酰化)的顺序作用分别转化为其羧酸对应物Tb59和Tb60，总收率为68％-74％，如方案17所示。
[0309]
[0310] 方案17：微管溶素类似物Tb58-Tb61的合成试剂和条件：(a)91(1.5当量)、HATU(3.0当量)、Et3N(6.0当量)、DMF，23℃，18h，84％；b)TFA(45当量)、CH2Cl2，0→23℃，1h；(c)
46(4.0当量)、i-Pr2NEt(5.0当量)、DMF，0→23℃，18h，92％(两步)；(d)N(CH2CH2NH2)3(16当量)、CH2Cl2，0→23℃，2h；(e)N-甲基-(D)-哌啶酸(10)(2.0当量)或(87)(2.0当量)、HATU(1.5当量)、Et3N(3.0当量)、DMF，0→23℃，24h，Tb58为72％(两步)，Tb60为77％(两步)；(f)Me3SnOH(20当量)、1,2-二氯乙烷，回流，12h；(g)Ac2O(4.0当量)、py，0→23℃，12h，Tb59为
68％(两步)，Tb61为74％(两步)。
46(4.0当量)、i-Pr2NEt(5.0当量)、DMF，0→23℃，18h，92％(两步)；(d)N(CH2CH2NH2)3(16当量)、CH2Cl2，0→23℃，2h；(e)N-甲基-(D)-哌啶酸(10)(2.0当量)或(87)(2.0当量)、HATU(1.5当量)、Et3N(3.0当量)、DMF，0→23℃，24h，Tb58为72％(两步)，Tb60为77％(两步)；(f)Me3SnOH(20当量)、1,2-二氯乙烷，回流，12h；(g)Ac2O(4.0当量)、py，0→23℃，12h，Tb59为
68％(两步)，Tb61为74％(两步)。
[0311] 实施例2-一般方法和材料
[0312] 除非另外指明，否则所有的反应在氩气氛和无水溶剂、以及无水条件下进行。除非另有说明，否则在使用之前，通过使二氯甲烷(CH2Cl2)、1,2-二氯乙烷(C2H4Cl2)、四氢呋喃(THF)、甲苯、甲醇(MeOH)、二甲基甲酰胺(DMF)、二异丙基乙胺和三乙胺通过活性氧化铝柱而进行干燥(Pangborn等人，1996)。无水丙酮、乙酸乙酯和1,2-二氯-乙烷购自商业供应商并在氩气下储存。除非另外指明，否则试剂以最高商业品质购得，并且不经进一步纯化即可使用。除非另行指出，否则收率是指经色谱表征和光谱表征的(1H NMR)同质材料。
[0313] 反应通过在S-2 0.25mm E.Merck硅胶板(60F-254)上实施的薄层色谱法(TLC)来监测，并利用紫外光和磷钼酸和硫酸铈的乙醇溶液或高锰酸钾水溶液观察。利用E.Merck硅胶(60，粒度0.040-0.063mm)的快速柱色谱法如Still(Still等人，1978)所述的那样实施。
NMR光谱在BrukerDRX-600上记录，其配备有5mm DCH冷冻探针，并且对于1H NMR[δH＝7.26(CDCl3)和3.31(CD3OD)ppm]使用残余非氘代溶剂且对于13C NMR[δC＝77.00(CDCl3)和49.00(CD3OD)ppm]使用13C氘代溶剂作为内标在298K下进行校准(Fulmer等人，2010)。以下缩写用于命名峰裂数：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，b＝宽峰，ap＝表观。
NMR光谱在BrukerDRX-600上记录，其配备有5mm DCH冷冻探针，并且对于1H NMR[δH＝7.26(CDCl3)和3.31(CD3OD)ppm]使用残余非氘代溶剂且对于13C NMR[δC＝77.00(CDCl3)和49.00(CD3OD)ppm]使用13C氘代溶剂作为内标在298K下进行校准(Fulmer等人，2010)。以下缩写用于命名峰裂数：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，b＝宽峰，ap＝表观。
[0314] ATR-红外(IR)光谱在Perkin-Elmer 100系列FT-IR光谱仪上进行记录。高分辨率质谱(HRMS)在Agilent LC/MSD/TOF质谱仪上使用ESI(电雾化电离)或在Shimadzu Ion
Trap-TOF上使用ESI进行记录。旋光度在POLARTRONIC M100旋光仪上589nm处记录，并且以
10-1(deg cm2g-1)单位记录。
Trap-TOF上使用ESI进行记录。旋光度在POLARTRONIC M100旋光仪上589nm处记录，并且以
10-1(deg cm2g-1)单位记录。
[0315] 实施例3-化合物表征
[0316]
[0317] 叔丁基-(R)-甲基(4-甲基-1-氧代戊-3-基)氨基甲酸酯(1)：醛1根据此前报导于文献(Sohtone等人，2010；In等人，2007)中的过程合成。
[0318] 在0℃下，向搅拌的1a(5.0g，24.6mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液中添加Et3N(6.84mL，49.2mmol)，之后添加甲磺酰氯(2.85mL，37.0mmol)。使反应混合物升温至25℃并再搅拌
30min。然后将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)猝灭，并对两相进行分离。用CH2Cl2(3×20mL)萃取水层，并且将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到甲磺酸酯1b。在
25℃下，向搅拌的甲磺酸酯1b的DMSO(60mL)溶液中添加NaCN(3.6g，74.0mmol)。将反应混合物加热至45℃并搅拌12h。然后使反应混合物冷却至25℃，用EtOAc(30mL)稀释并倾注到水(30mL)中。用EtOAc(3×30mL)萃取水层，并用盐水(3×20mL)洗涤合并的有机层。将有机相用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→30％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈浅黄色固体的纯氰化物1c(4.1g，79％(两步))。1c：Rf＝0.36(硅胶，20％EtOAc溶于己烷中)。
30min。然后将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)猝灭，并对两相进行分离。用CH2Cl2(3×20mL)萃取水层，并且将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到甲磺酸酯1b。在
25℃下，向搅拌的甲磺酸酯1b的DMSO(60mL)溶液中添加NaCN(3.6g，74.0mmol)。将反应混合物加热至45℃并搅拌12h。然后使反应混合物冷却至25℃，用EtOAc(30mL)稀释并倾注到水(30mL)中。用EtOAc(3×30mL)萃取水层，并用盐水(3×20mL)洗涤合并的有机层。将有机相用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→30％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈浅黄色固体的纯氰化物1c(4.1g，79％(两步))。1c：Rf＝0.36(硅胶，20％EtOAc溶于己烷中)。
[0319] 在0℃下，向搅拌的NaH(矿物油中的60％分散体，1.3g，37.55mmol)的DMF(5mL)溶液中滴加1c(4.0g，18.8mmol)的DMF(30mL)溶液。在同一温度下搅拌30min之后，添加碘甲烷(3.5mL，56.3mmol)。使反应混合物缓慢升温至25℃并再搅拌2h。然后用饱和NH4Cl水溶液(20mL)猝灭反应混合物。用EtOAc(3×30mL)萃取水层，并且将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→30％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈白色固体的纯氰化物1d(3.4g，80％)。1d：Rf＝0.37(硅胶，20％EtOAc溶于己烷中)。
[0320] 在-50℃下，向搅拌的1d(3.4g，15.0mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中添加DIBAl-H(1M溶于甲苯中，50.0mL，60.0mmol)。在同一温度下搅拌1h之后，将反应混合物用MeOH(10mL)和饱和酒石酸Na/K水溶液猝灭。使反应混合物升温至25℃并再搅拌2h。然后对反应混合物进行减压浓缩以去除甲苯，并用EtOAc(3×30mL)萃取水层。用无水硫酸钠干燥合并的有机层并对其进行减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→30％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的纯醛1(2.6g，76％)。1：Rf＝0.4(硅胶，25％EtOAc溶于己烷中)。1HNMR：(CDCl3,600MHz)δ＝9.76-9.52(m,1H),4.26(td,J＝10.6,4.2Hz,1H),2.66(s,3H),2.61-2.37(m,2H),1.74(dq,J＝10.3,6.6Hz,1H),1.40(d,J＝16.1Hz,9H),0.90(dd,J
＝11.7,6.6Hz,3H),0.84(dd,J＝6.7,2.2Hz,3H)；13CNMR：(CDCl3,150MHz)δ＝201.4,156.0,
79.5,56.6,44.8,30.3,29.0,28.3,19.9,19.4,19.2；次要旋转异构体的诊断信号：13C NMR：
(CDCl3,150MHz)δ＝200.6,155.6,79.9,57.8,30.8,28.8,28.3,20.0,19.2。
＝11.7,6.6Hz,3H),0.84(dd,J＝6.7,2.2Hz,3H)；13CNMR：(CDCl3,150MHz)δ＝201.4,156.0,
79.5,56.6,44.8,30.3,29.0,28.3,19.9,19.4,19.2；次要旋转异构体的诊断信号：13C NMR：
(CDCl3,150MHz)δ＝200.6,155.6,79.9,57.8,30.8,28.8,28.3,20.0,19.2。
[0321]
[0322] (R)-甲基(4-甲基-1-(4-甲基噻唑-2-基)-1-氧代戊-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3a)：在15min内25℃下，向搅拌的醛1(115mg，0.50mmol)和4-甲基噻唑2a(25mg，0.25mmol)在无水苯(1.0mL)中的溶液分批加入TMSN3(0.066mL，0.50mmol)，然后加入苯基碘双(三氟乙酸酯)(PIFA，216mg，0.50mmol)。在25℃下搅拌12h之后，使反应混合物冷却至0℃并用Et3N(0.2mL)猝灭。在减压下去除溶剂并通过快速柱色谱法(硅胶，10％→30％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，产生呈无色油状物的酮3a(52mg，63％收率)。3a：Rf＝0.5(硅胶，
20％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 2964,2925,
1687,1434,1365,1304,1170,1149,994,949,870,771cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝
7.24-7.18(m,1H),4.40-4.15(m,1H),3.56-3.06(m,2H),2.73(d,J＝6.3Hz,3H),2.52(d,J
＝2.1Hz,3H),1.9(s,1H),1.34(d,J＝27.7Hz,9H),1.03(t,J＝6.1Hz,3H),0.89(d,J＝
6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝192.1,165.9,155.8,155.1,121.4,79.3,59.9,
59.1,40.0,31.2,28.2,20.3,19.6,17.2；次要旋转异构体的诊断信号：13C NMR：(CDCl3,
150MHz)δ＝192.3,155.0,121.2,79.0,39.6,30.9,30.1,28.3,20.2,19.5,17.2；HRMS理论值C16H26N2O3S[M+Na+]349.1562，实测值349.1556。
20％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 2964,2925,
1687,1434,1365,1304,1170,1149,994,949,870,771cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝
7.24-7.18(m,1H),4.40-4.15(m,1H),3.56-3.06(m,2H),2.73(d,J＝6.3Hz,3H),2.52(d,J
＝2.1Hz,3H),1.9(s,1H),1.34(d,J＝27.7Hz,9H),1.03(t,J＝6.1Hz,3H),0.89(d,J＝
6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝192.1,165.9,155.8,155.1,121.4,79.3,59.9,
59.1,40.0,31.2,28.2,20.3,19.6,17.2；次要旋转异构体的诊断信号：13C NMR：(CDCl3,
150MHz)δ＝192.3,155.0,121.2,79.0,39.6,30.9,30.1,28.3,20.2,19.5,17.2；HRMS理论值C16H26N2O3S[M+Na+]349.1562，实测值349.1556。
[0323]
[0324] (R)-(1-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)-4-甲基-1-氧代戊-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3b)：在15min内25℃下，向搅拌的醛1(100mg，0.43mmol)和噻唑-4-基甲醇2b(25mg，
0.22mmol)在无水苯(1.0mL)中的溶液分批加入TMSN3(0.06mL，0.43mmol)，然后加入苯基碘双(三氟乙酸酯)(PIFA，186mg，0.43mmol)。在10min内终止反应，在减压下去除溶剂并通过快速柱色谱法(硅胶，10％→60％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，产生呈白色无定形固体的酮3b(14mg，19％收率)。3b：Rf＝0.4(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c
＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3424,2965,2924,1685,1440,1389,1366,1307,1168,
1148,1066,1046,993,950,870,772cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.52(d,J＝30.6Hz,
1H),4.96-4.75(m,2H),4.57-4.01(m,1H),3.65-2.96(m,2H),2.72(d,J＝19.3Hz,3H),
2.01-1.76(m,1H),1.56(brs,1H),1.32(d,J＝19.3Hz,9H),1.03(d,J＝6.6Hz,3H),0.88
(dd,J＝10.8,6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝192.2,167.0,158.5,155.9,122.1,
79.5,61.0,59.1,40.7,39.8,31.2,28.3,20.4,19.7；次要旋转异构体的诊断信号：13C NMR：
(CDCl3,150MHz)δ＝192.3,166.6,158.3,155.8,121.8,118.9,79.2,61.0,60.4,29.8,
29.7,28.2,20.1,19.5,19.3；HRMS理论值C16H26N2O4S[M+Na+]365.1511，实测值365.1494。
0.22mmol)在无水苯(1.0mL)中的溶液分批加入TMSN3(0.06mL，0.43mmol)，然后加入苯基碘双(三氟乙酸酯)(PIFA，186mg，0.43mmol)。在10min内终止反应，在减压下去除溶剂并通过快速柱色谱法(硅胶，10％→60％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，产生呈白色无定形固体的酮3b(14mg，19％收率)。3b：Rf＝0.4(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c
＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3424,2965,2924,1685,1440,1389,1366,1307,1168,
1148,1066,1046,993,950,870,772cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.52(d,J＝30.6Hz,
1H),4.96-4.75(m,2H),4.57-4.01(m,1H),3.65-2.96(m,2H),2.72(d,J＝19.3Hz,3H),
2.01-1.76(m,1H),1.56(brs,1H),1.32(d,J＝19.3Hz,9H),1.03(d,J＝6.6Hz,3H),0.88
(dd,J＝10.8,6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝192.2,167.0,158.5,155.9,122.1,
79.5,61.0,59.1,40.7,39.8,31.2,28.3,20.4,19.7；次要旋转异构体的诊断信号：13C NMR：
(CDCl3,150MHz)δ＝192.3,166.6,158.3,155.8,121.8,118.9,79.2,61.0,60.4,29.8,
29.7,28.2,20.1,19.5,19.3；HRMS理论值C16H26N2O4S[M+Na+]365.1511，实测值365.1494。
[0325]
[0326] 4-((苄氧基)甲基)噻唑(2c)：在0℃下，向搅拌的噻唑-4-基-甲醇(50mg，0.43mmol)的DMF(1.0mL)溶液中添加NaH(矿物油中的60％分散体，26mg，0.65mmol)，然后添加BnBr(0.077mL，0.65mmol)。使反应混合物升温至25℃并再搅拌1h。然后用水(10mL)猝灭反应混合物，并且对两相进行分离。用EtOAc(3×10mL)萃取水层，并且将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→40％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈无色液体的纯化合物2c(78mg，88％)。2c：Rf＝0.45(硅胶，30％EtAOc溶于己烷中)；FT-IR(纯净) 2859,1454,1417,1361,1093,1072,875,817,735,697cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.79(q,J＝1.5Hz,1H),7.46-7.26(m,6H),4.75(d,J＝0.9Hz,2H),
4.66(s,2H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝154.8,152.8,137.8,128.3,127.7,127.6,115.5,
72.7,67.8。HRMS理论值C11H11NOS[M+H+]206.0640，实测值206.0635。
4.66(s,2H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝154.8,152.8,137.8,128.3,127.7,127.6,115.5,
72.7,67.8。HRMS理论值C11H11NOS[M+H+]206.0640，实测值206.0635。
[0327]
[0328] (R)-(1-(4-((苄氧基)甲基)噻唑-2-基)-4-甲基-1-氧代戊-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3c)：在15min内25℃下，向搅拌的醛1(56mg，0.24mmol)和4-((苄氧基)甲基)噻唑
2c(25mg，0.12mmol)的无水苯(1.0mL)溶液中分批加入TMSN3(0.03mL，0.24mmol)，然后加入苯基碘双(三氟乙酸酯)(PIFA，104mg，0.24mmol)。将反应混合物在同一温度下再搅拌1h。在减压下去除溶剂并通过快速柱色谱法(硅胶，10％→50％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，产生呈浅黄色油状物的酮3c(12mg，23％收率)。3c：Rf＝0.4(硅胶，30％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 2962,2923,2852,2108,1686,
1452,1387,1364,1305,1259,1169,1140,1108,994,949,871,740,898cm-1；1H NMR：(CD3OD,
600MHz)δ＝7.85(d,J＝23.3Hz,1H),7.43-7.26(m,5H),4.73(d,J＝3.4Hz,2H),4.67(d,J＝
3.5Hz,2H),4.28(td,J＝10.5,3.6Hz,1H),3.51(td,J＝14.0,3.8Hz,1H),3.21-3.03(m,
1H),2.72(d,J＝6.4Hz,3H),1.98-1.81(m,1H),1.28(d,J＝67.9Hz,9H),1.06(t,J＝6.9Hz,
3H),0.87(dd,J＝9.2,6.6Hz,3H)；13C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝193.5,167.8,157.8,139.3,
129.4,129.0,125.2,81.1,73.8,68.6,61.8,60.7,40.7,32.2,28.5,20.5,20.1；次要旋转异构体的诊断信号：13C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝193.7,167.9,157.8,129.6,128.8,125.2,
80.7,73.7,40.3,32.0,28.6,20.5,19.9；HRMS理论值C23H32N2O4S[M+Na+]455.1980，实测值
455.1958。
2c(25mg，0.12mmol)的无水苯(1.0mL)溶液中分批加入TMSN3(0.03mL，0.24mmol)，然后加入苯基碘双(三氟乙酸酯)(PIFA，104mg，0.24mmol)。将反应混合物在同一温度下再搅拌1h。在减压下去除溶剂并通过快速柱色谱法(硅胶，10％→50％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，产生呈浅黄色油状物的酮3c(12mg，23％收率)。3c：Rf＝0.4(硅胶，30％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 2962,2923,2852,2108,1686,
1452,1387,1364,1305,1259,1169,1140,1108,994,949,871,740,898cm-1；1H NMR：(CD3OD,
600MHz)δ＝7.85(d,J＝23.3Hz,1H),7.43-7.26(m,5H),4.73(d,J＝3.4Hz,2H),4.67(d,J＝
3.5Hz,2H),4.28(td,J＝10.5,3.6Hz,1H),3.51(td,J＝14.0,3.8Hz,1H),3.21-3.03(m,
1H),2.72(d,J＝6.4Hz,3H),1.98-1.81(m,1H),1.28(d,J＝67.9Hz,9H),1.06(t,J＝6.9Hz,
3H),0.87(dd,J＝9.2,6.6Hz,3H)；13C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝193.5,167.8,157.8,139.3,
129.4,129.0,125.2,81.1,73.8,68.6,61.8,60.7,40.7,32.2,28.5,20.5,20.1；次要旋转异构体的诊断信号：13C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝193.7,167.9,157.8,129.6,128.8,125.2,
80.7,73.7,40.3,32.0,28.6,20.5,19.9；HRMS理论值C23H32N2O4S[M+Na+]455.1980，实测值
455.1958。
[0329]
[0330] 4-((甲氧基甲氧基)甲基)噻唑(2d)：在0℃下，向搅拌的噻唑-4-基-甲醇(50mg，0.434mmol)的THF/DMF(1:1，2.0mL)溶液中添加NaH(矿物油中的60％分散体，18mg，
0.455mmol)，然后添加MOMCl(0.034mL，0.45mmol)。使反应混合物升温至25℃并再搅拌2h。
然后用水(5mL)猝灭反应混合物，并且对两相进行分离。用EtOAc(3×10mL)萃取水层，将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→50％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的纯化合物2d(65mg，94％)。2d：Rf＝0.3(硅胶，35％EtAOc溶于己烷中)；FT-IR(纯净) 2930,1417,1149,1101,1041,949,918,875,
820cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.71(dq,J＝7.4,2.6,2.1Hz,1H),7.22(dt,J＝5.3,
2.6Hz,1H),4.79-4.56(m,4H),3.43-3.19(m,3H)；13CNMR：(CDCl3,150MHz)δ＝154.2,152.9,
115.5,95.7,64.6,55.1。HRMS理论值C6H9NO2S[M+H+]160.0432，实测值160.0425。
0.455mmol)，然后添加MOMCl(0.034mL，0.45mmol)。使反应混合物升温至25℃并再搅拌2h。
然后用水(5mL)猝灭反应混合物，并且对两相进行分离。用EtOAc(3×10mL)萃取水层，将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→50％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的纯化合物2d(65mg，94％)。2d：Rf＝0.3(硅胶，35％EtAOc溶于己烷中)；FT-IR(纯净) 2930,1417,1149,1101,1041,949,918,875,
820cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.71(dq,J＝7.4,2.6,2.1Hz,1H),7.22(dt,J＝5.3,
2.6Hz,1H),4.79-4.56(m,4H),3.43-3.19(m,3H)；13CNMR：(CDCl3,150MHz)δ＝154.2,152.9,
115.5,95.7,64.6,55.1。HRMS理论值C6H9NO2S[M+H+]160.0432，实测值160.0425。
[0331]
[0332] (R)-(1-(4-((甲氧基甲氧基)甲基)噻唑-2-基)-4-甲基-1-氧代戊-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3d)：在15min内25℃下，向搅拌的醛1(72mg，0.31mmol)和化合物2d(25mg，
0.16mmol)在无水苯(1.0mL)中的溶液分批加入TMSN3(0.04mL，0.31mmol)，然后加入苯基碘双(三氟乙酸酯)(PIFA，135mg，0.31mmol)。在25℃下搅拌16h之后，TLC分析指示醛1已被完全消耗，然而仍有未反应的噻唑化合物2d存在于反应混合物中。因此，在15min内25℃下分批加入更多的醛1(72mg，0.31mmol)、TMSN3(0.04mL，0.31mmol)和PIFA(135g，0.31mmol)，并再继续搅拌12h。将反应混合物冷却至0℃并用Et3N(0.2mL)猝灭。在减压下去除溶剂并通过快速柱色谱法(硅胶，10％→50％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，产生呈无色油状物的酮3d(43mg，71％收率)。3d：Rf＝0.4(硅胶，30％EtOAc溶于己烷中)； (c＝
1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 2963,2924,2110,1688,1443,1366,1150,1050,772cm-1；
1HNMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.57(d,J＝19.8Hz,1H),4.77(d,J＝2.2Hz,4H),4.27(dt,J＝
10.4,5.2Hz,1H),3.43(s,3H),3.38-2.97(m,2H),2.72(d,J＝6.8Hz,3H),1.99-1.77(m,
1H),1.33(d,J＝30.9Hz,9H),1.01(t,J＝6.7Hz,3H),0.88(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：
(CDCl3,150MHz)δ＝192.1,166.7,155.8,155.5,123.2 96.1,79.3,64.8,58.9,55.5,39.8,
31.1,29.8,28.2,20.2,19.6；次要旋转异构体的诊断信号：13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝
192.3,166.8,155.8,155.7,123.1,96.1,79.0,64.9,59.8,39.7,30.8,29.7,28.3,20.1,
19.5；HRMS理论值C18H30N2O5S[M+Na+]409.1773，实测值409.1769。
0.16mmol)在无水苯(1.0mL)中的溶液分批加入TMSN3(0.04mL，0.31mmol)，然后加入苯基碘双(三氟乙酸酯)(PIFA，135mg，0.31mmol)。在25℃下搅拌16h之后，TLC分析指示醛1已被完全消耗，然而仍有未反应的噻唑化合物2d存在于反应混合物中。因此，在15min内25℃下分批加入更多的醛1(72mg，0.31mmol)、TMSN3(0.04mL，0.31mmol)和PIFA(135g，0.31mmol)，并再继续搅拌12h。将反应混合物冷却至0℃并用Et3N(0.2mL)猝灭。在减压下去除溶剂并通过快速柱色谱法(硅胶，10％→50％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，产生呈无色油状物的酮3d(43mg，71％收率)。3d：Rf＝0.4(硅胶，30％EtOAc溶于己烷中)； (c＝
1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 2963,2924,2110,1688,1443,1366,1150,1050,772cm-1；
1HNMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.57(d,J＝19.8Hz,1H),4.77(d,J＝2.2Hz,4H),4.27(dt,J＝
10.4,5.2Hz,1H),3.43(s,3H),3.38-2.97(m,2H),2.72(d,J＝6.8Hz,3H),1.99-1.77(m,
1H),1.33(d,J＝30.9Hz,9H),1.01(t,J＝6.7Hz,3H),0.88(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：
(CDCl3,150MHz)δ＝192.1,166.7,155.8,155.5,123.2 96.1,79.3,64.8,58.9,55.5,39.8,
31.1,29.8,28.2,20.2,19.6；次要旋转异构体的诊断信号：13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝
192.3,166.8,155.8,155.7,123.1,96.1,79.0,64.9,59.8,39.7,30.8,29.7,28.3,20.1,
19.5；HRMS理论值C18H30N2O5S[M+Na+]409.1773，实测值409.1769。
[0333]
[0334] (R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-甲基戊酰基)噻唑-4-羧酸甲酯(3e)：在15min内25℃下，向搅拌的醛1(80mg，0.35mmol)和噻唑-4-羧酸甲酯2e(25mg，0.17mmol)的无水苯(1.0mL)溶液中分批加入TMSN3(0.05mL，0.35mmol)，然后加入苯基碘双(三氟乙酸酯)(PIFA，150mg，0.35mmol)。在25℃下搅拌16h之后，TLC分析指示醛1已完全消耗，而仍有未反应的噻唑-4-羧酸甲酯2e存在于反应混合物中。因此，在15min内25℃下分批加入更多的醛1(80mg，0.35mmol)、TMSN3(0.046mL，0.35mmol)和PIFA(150mg，0.35mmol)，并继续再搅拌12h。将反应混合物冷却至0℃并用Et3N(0.2mL)猝灭。在减压下去除溶剂并通过快速柱色谱法(硅胶，10％→40％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，产生呈无色油状物的酮3e(7.7mg，12％收率)。3e：Rf＝0.35(硅胶，25％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，
CHCl3)；FT-IR(纯净) 2960,2921,2851,1743,1690,1460,1366,1335,1248,1218,
1145,995,770cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.42(d,J＝13.4Hz,1H),4.27(s,1H),3.97(d,J＝4.3Hz,3H),3.66-3.08(m,2H),2.72(d,J＝1.7Hz,3H),1.88(dt,J＝16.5,7.6Hz,
1H),1.34(d,J＝15.0Hz,9H),1.03(dd,J＝16.7,6.6Hz,3H),0.89(dd,J＝6.7,2.6Hz,3H)；
13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝192.0,167.2,161.2,155.8,148.3,133.4,79.5,59.7,58.8,
52.6,39.8,31.1,28.2,20.2,19.6；HRMS理论值C17H26N2O5S[M+Na+]393.1460，实测值
393.1448。
CHCl3)；FT-IR(纯净) 2960,2921,2851,1743,1690,1460,1366,1335,1248,1218,
1145,995,770cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.42(d,J＝13.4Hz,1H),4.27(s,1H),3.97(d,J＝4.3Hz,3H),3.66-3.08(m,2H),2.72(d,J＝1.7Hz,3H),1.88(dt,J＝16.5,7.6Hz,
1H),1.34(d,J＝15.0Hz,9H),1.03(dd,J＝16.7,6.6Hz,3H),0.89(dd,J＝6.7,2.6Hz,3H)；
13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝192.0,167.2,161.2,155.8,148.3,133.4,79.5,59.7,58.8,
52.6,39.8,31.1,28.2,20.2,19.6；HRMS理论值C17H26N2O5S[M+Na+]393.1460，实测值
393.1448。
[0335]
[0336] 4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)噻唑(2f)：在0℃下，向搅拌的噻唑-4-基-甲醇(50mg，0.43mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(0.043mL，0.48mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液添加TsOH(8.0mg，0.043mmol)。使反应混合物升温至25℃并再搅拌3h。然后用水(10mL)猝灭反应混合物，并且对两相进行分离。用CH2Cl2(3×20mL)萃取水层，并且将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→50％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的化合物2f(73mg，84％)。2f：Rf＝0.3(硅胶，30％EtAOc溶于己烷中)；FT-IR(纯净) 2940,1200,1118,1068,1033,947,905,872,814cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.76(d,J＝2.1Hz,1H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),4.91(d,J＝12.7Hz,
1H),4.75(t,J＝3.6Hz,1H),4.68(d,J＝12.7Hz,1H),3.89(ddd,J＝11.4,8.6,2.9Hz,1H),
3.63-3.42(m,1H),1.90-1.46(m,6H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝154.8,152.9,115.4,
98.1,64.7,62.0,30.4,25.3,19.2。HRMS理论值C9H13NO2S[M+Na+]222.0565，实测值
222.0559。
1H),4.75(t,J＝3.6Hz,1H),4.68(d,J＝12.7Hz,1H),3.89(ddd,J＝11.4,8.6,2.9Hz,1H),
3.63-3.42(m,1H),1.90-1.46(m,6H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝154.8,152.9,115.4,
98.1,64.7,62.0,30.4,25.3,19.2。HRMS理论值C9H13NO2S[M+Na+]222.0565，实测值
222.0559。
[0337]
[0338] ((3R)-4-甲基-1-氧代基-1-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)戊-3-基)氨基甲酸叔丁甲酯(3f)：在15min内25℃下，向搅拌的醛1(57mg，0.25mmol)和化合物2f(25mg，0.12mmol)在无水苯(1.0mL)中的溶液分批加入TMSN3(0.03mL，0.251mmol)，然后加入苯基碘双(三氟乙酸酯)(PIFA，108mg，0.25mmol)。在25℃下搅拌10h之后，使反应混合物冷却至0℃并用Et3N(0.2mL)猝灭。在减压下去除溶剂并通过快速柱色谱法(硅胶，10％→30％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，产生呈无色油状物的酮3f(29mg，55％收率)。
3f：Rf＝0.5(硅胶，20％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净)
2961,2925,2107,1690,1443,1388,1365,1260,1139,1037,949,871,772cm-1；1H NMR：
(CDCl3,600MHz)δ＝7.57(d,J＝18.8Hz,1H),4.93(dd,J＝13.2,1.2Hz,1H),4.79(q,J＝
3.5Hz,1H),4.71(dt,J＝13.0,3.5Hz,1H),4.31–4.16(m,1H),3.96-3.82(m,1H),3.57(dt,J＝11.3,4.3Hz,1H),3.32(td,J＝12.7,10.9,4.8Hz,1H),2.72(d,J＝7.2Hz,3H),1.95-1.52(m,8H),1.33(dd,J＝30.0,2.5Hz,9H),1.02(t,J＝6.1Hz,3H),0.88(d,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝192.1,166.6,156.4,155.8,122.8,98.3,79.4,64.9,62.1,59.9,
39.9,31.2,30.4,29.7,28.2,25.4,20.3,19.6,19.2；次要旋转异构体的诊断信号：13CNMR：
(CDCl3,150MHz)δ＝192.3,166.7,156.4,155.8,122.8,98.2,79.5,64.8,62.1,59.1,39.9,+
30.9,30.4,28.3,20.2,19.6,19.2；HRMS理论值C21H34N2O5S[M+Na ]449.2086，实测值
449.2093。
3f：Rf＝0.5(硅胶，20％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净)
2961,2925,2107,1690,1443,1388,1365,1260,1139,1037,949,871,772cm-1；1H NMR：
(CDCl3,600MHz)δ＝7.57(d,J＝18.8Hz,1H),4.93(dd,J＝13.2,1.2Hz,1H),4.79(q,J＝
3.5Hz,1H),4.71(dt,J＝13.0,3.5Hz,1H),4.31–4.16(m,1H),3.96-3.82(m,1H),3.57(dt,J＝11.3,4.3Hz,1H),3.32(td,J＝12.7,10.9,4.8Hz,1H),2.72(d,J＝7.2Hz,3H),1.95-1.52(m,8H),1.33(dd,J＝30.0,2.5Hz,9H),1.02(t,J＝6.1Hz,3H),0.88(d,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝192.1,166.6,156.4,155.8,122.8,98.3,79.4,64.9,62.1,59.9,
39.9,31.2,30.4,29.7,28.2,25.4,20.3,19.6,19.2；次要旋转异构体的诊断信号：13CNMR：
(CDCl3,150MHz)δ＝192.3,166.7,156.4,155.8,122.8,98.2,79.5,64.8,62.1,59.1,39.9,+
30.9,30.4,28.3,20.2,19.6,19.2；HRMS理论值C21H34N2O5S[M+Na ]449.2086，实测值
449.2093。
[0339]
[0340] 乙酸噻唑-4-基甲酯(2)：在0℃下，向搅拌的噻唑-4-基-甲醇(1.0g，8.7mmol)、Et3N(4.8mL，34.4mmol)和DMAP(0.106g，0.87mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液添加乙酸酐(2.46mL，26.05mmol)。使反应混合物升温至25℃并再搅拌1h。然后用水(10mL)猝灭反应混合物并使两相分离。用CH2Cl2(3×20mL)萃取水层，将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→40％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈无色液体的纯乙酸酯2(1.35g，99％)。2：Rf＝0.45(硅胶，40％EtAOc溶于己烷中)；FT-IR(纯净) 3111,2954,1732,1523,1440,1416,1376,1330,1226,1138,1027,971,932,876,821,738cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.74(s,1H),7.29(s,1H),5.19(s,2H),2.03(s,3H)ppm；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝170.3,153.1,151.8,117.2,61.2,20.6ppm；HRMS理论值C6H7NO2S[M+Na+]180.0090，实测值180.0089。
[0341]
[0342] 乙酸(R)-(2-(3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-甲基戊酰基)噻唑-4-基)甲酯(3)：在15min内25℃下，向搅拌的醛1(1.46g，6.36mmol)和噻唑2(0.5g，3.18mmol)在无水苯(23mL)中的溶液分批加入TMSN3(0.84mL，6.36mmol)，然后加入苯基碘双(三氟乙酸酯)
(PIFA，2.7g，6.36mmol)。在25℃下搅拌16h之后，TLC分析指示醛1已被完全消耗，然而仍有未反应的噻唑2存在于反应混合物中。因此，在15min内25℃下分批加入更多的醛1(1.46g，
6.36mmol)、TMSN3(0.84mL，6.36mmol)和PIFA(2.7g，6.36mmol)，并继续再搅拌12h。将反应混合物冷却至0℃并用Et3N(7.0mL)猝灭。在减压下去除溶剂并通过快速柱色谱法(硅胶，
10％→25％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，产生呈无色油状物的酮3(0.99g，81％收率)。3：Rf＝0.65(硅胶，40％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，CH2Cl2)；FT-IR(纯
净) 2969,2930,2878,2108,1745,1687,1442,1388,1365,1306,1223,1148,1031,995,
872,772cm-1；环境温度下1H NMR分析指示约1.7：1的旋转异构体混合物。主要的旋转异构
1
体：H NMR:(CDCl3,600MHz)δ＝7.61(s,1H),5.26(s,2H),4.27-4.23(m,1H),3.51(dd,J＝
14.4,3.6Hz,1H),3.32-3.26(m,1H),2.72(s,3H),2.13(s,3H),1.90-1.85(m,1H),1.30(s,
9H),1.02(d,J＝6.6Hz,3H),0.88(d,J＝Hz,3H)ppm；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝192.3,
170.6,167.1,155.9,153.4,124.8,79.5,61.7,60.1,40.0,31.3,28.4,21.0,20.4,
19.7ppm；次要的旋转异构体的诊断信号：1H NMR:(CDCl3,600MHz)δ＝7.58(s,1H),5.26(s,
3H),4.27-4.23(m,1H),3.32-3.29(m,1H),3.10(dd,1H,J＝13.8,10.8Hz),2.72(s,3H),
1.90-1.85(m,1H),1.35(s,6H),1.01(d,3H,J＝6.0Hz),0.88(d,3H,J＝6.0Hz)ppm；13C NMR：
(CDCl3,150MHz)δ＝192.1,170.6,162.0,155.8,153.2,124.6,79.2,61.6,59.2,39.6,
+
31.0,28.3,20.9,20.3,19.6；HRMS理论值C18H28N2O5S[M+Na]407.1611，实测值407.1594。
(PIFA，2.7g，6.36mmol)。在25℃下搅拌16h之后，TLC分析指示醛1已被完全消耗，然而仍有未反应的噻唑2存在于反应混合物中。因此，在15min内25℃下分批加入更多的醛1(1.46g，
6.36mmol)、TMSN3(0.84mL，6.36mmol)和PIFA(2.7g，6.36mmol)，并继续再搅拌12h。将反应混合物冷却至0℃并用Et3N(7.0mL)猝灭。在减压下去除溶剂并通过快速柱色谱法(硅胶，
10％→25％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，产生呈无色油状物的酮3(0.99g，81％收率)。3：Rf＝0.65(硅胶，40％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，CH2Cl2)；FT-IR(纯
净) 2969,2930,2878,2108,1745,1687,1442,1388,1365,1306,1223,1148,1031,995,
872,772cm-1；环境温度下1H NMR分析指示约1.7：1的旋转异构体混合物。主要的旋转异构
1
体：H NMR:(CDCl3,600MHz)δ＝7.61(s,1H),5.26(s,2H),4.27-4.23(m,1H),3.51(dd,J＝
14.4,3.6Hz,1H),3.32-3.26(m,1H),2.72(s,3H),2.13(s,3H),1.90-1.85(m,1H),1.30(s,
9H),1.02(d,J＝6.6Hz,3H),0.88(d,J＝Hz,3H)ppm；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝192.3,
170.6,167.1,155.9,153.4,124.8,79.5,61.7,60.1,40.0,31.3,28.4,21.0,20.4,
19.7ppm；次要的旋转异构体的诊断信号：1H NMR:(CDCl3,600MHz)δ＝7.58(s,1H),5.26(s,
3H),4.27-4.23(m,1H),3.32-3.29(m,1H),3.10(dd,1H,J＝13.8,10.8Hz),2.72(s,3H),
1.90-1.85(m,1H),1.35(s,6H),1.01(d,3H,J＝6.0Hz),0.88(d,3H,J＝6.0Hz)ppm；13C NMR：
(CDCl3,150MHz)δ＝192.1,170.6,162.0,155.8,153.2,124.6,79.2,61.6,59.2,39.6,
+
31.0,28.3,20.9,20.3,19.6；HRMS理论值C18H28N2O5S[M+Na]407.1611，实测值407.1594。
[0343]
[0344] 乙酸(2-((1R,3R)-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-1-羟基-4-甲基戊基)噻唑-4-基)甲酯(4)：向冰冷却的正搅拌的(S)-CBS催化剂(1.0M溶于THF中，0.36mL，0.36mmol)的THF(13.5mL)溶液中添加BH3·SMe2(2.0M溶于THF中，0.91mL，1.82mmol)并于0℃继续搅拌
10min。然后，将酮3(0.7g，1.82mmol)的THF(5.6mL)溶液滴加到反应混合物中并继续搅拌
18h，同时使温度逐渐升高至25℃。将反应用MeOH(10mL)猝灭并在减压下去除溶剂。使用快速柱色谱法(硅胶，10％→30％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的醇4(0.58g，82％收率)。6：Rf＝0.57(硅胶，40％EtOAc溶于己烷中)； (c＝2.0，
CH2Cl2)；FT-IR(纯净) 3383,2968,2932,1742,1686,1657,1480,1446,1388,1366,
1350,1311,1223,1154,1051,1029,982,952,866,775cm-1；1HNMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.22(s,3H),5.15(dd,J＝24,12Hz.2H)；5.04(s,1H),4.69(d,J＝10.8Hz,1H),2.73(s,3H),2.09(s,3H),2.07-2.02(m,1H),1.93-1.88(m,1H),1.76-1.71(m,1H),1.46(s,9H),0.94(d,J＝
6.6Hz,3H),0.89(d,J＝6.6Hz,3H)ppm；13C NMR:(CDCl3,150MHz)δ＝175.9,170.8,158.6,
150.6,117.8,80.7,69.2,61.9,57.9,37.9,29.8,28.6,28.5,28.4,28.3,21.1,20.3,
20.2ppm；HRMS理论值C18H30N2O5S[M+Na+]387.1948，实测值387.1934。
10min。然后，将酮3(0.7g，1.82mmol)的THF(5.6mL)溶液滴加到反应混合物中并继续搅拌
18h，同时使温度逐渐升高至25℃。将反应用MeOH(10mL)猝灭并在减压下去除溶剂。使用快速柱色谱法(硅胶，10％→30％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的醇4(0.58g，82％收率)。6：Rf＝0.57(硅胶，40％EtOAc溶于己烷中)； (c＝2.0，
CH2Cl2)；FT-IR(纯净) 3383,2968,2932,1742,1686,1657,1480,1446,1388,1366,
1350,1311,1223,1154,1051,1029,982,952,866,775cm-1；1HNMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.22(s,3H),5.15(dd,J＝24,12Hz.2H)；5.04(s,1H),4.69(d,J＝10.8Hz,1H),2.73(s,3H),2.09(s,3H),2.07-2.02(m,1H),1.93-1.88(m,1H),1.76-1.71(m,1H),1.46(s,9H),0.94(d,J＝
6.6Hz,3H),0.89(d,J＝6.6Hz,3H)ppm；13C NMR:(CDCl3,150MHz)δ＝175.9,170.8,158.6,
150.6,117.8,80.7,69.2,61.9,57.9,37.9,29.8,28.6,28.5,28.4,28.3,21.1,20.3,
20.2ppm；HRMS理论值C18H30N2O5S[M+Na+]387.1948，实测值387.1934。
[0345]
[0346] 2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酸(5):在25℃下，向搅拌的醇4(0.6g，1.55mmol)的甲醇(160mL)溶液中添加K2CO3(0.86g，
6.2mmol)。将反应混合物在同一温度下搅拌3h，然后用饱和NH4Cl水溶液(10mL)猝灭。在减压下蒸发有机溶剂并用EtOAc(3×25mL)萃取剩余的水相。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤并经Na2SO4干燥。对溶剂进行蒸发，并且使用快速柱色谱法(硅胶，30％→70％EtOAc溶液己烷中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的对应的二醇5a(0.49g，1.44mmol，93％收率)：Rf＝0.24(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝2.0，CH2Cl2)；FT-IR(纯
净) 3365,2968,2931,2874,1655,1478,1446,1391,1365,1350,1310,1256,1151,
1062,954,866,736cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.11(s,1H),5.07(s,1H),4.70-4.66(m,2H),3.92(t,J＝10.8Hz,1H),3.57(bs,1H),2.72(s,3H),2.03-1.99(m,1H),1.87(t,J＝
12Hz,1H),1.72-1.68(m,1H),1.45(s,9H),0.92(d,J＝6Hz,3H),0.88(d,J＝6.6Hz,3H,)
ppm；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.2,158.5,155.7,114.7,80.6,60.6,57.9,38.0,29.8,
28.6,28.5,28.3,20.2ppm；HRMS理论值C16H28N2O4S[M+H+]345.1843，实测值345.1830。
6.2mmol)。将反应混合物在同一温度下搅拌3h，然后用饱和NH4Cl水溶液(10mL)猝灭。在减压下蒸发有机溶剂并用EtOAc(3×25mL)萃取剩余的水相。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤并经Na2SO4干燥。对溶剂进行蒸发，并且使用快速柱色谱法(硅胶，30％→70％EtOAc溶液己烷中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的对应的二醇5a(0.49g，1.44mmol，93％收率)：Rf＝0.24(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝2.0，CH2Cl2)；FT-IR(纯
净) 3365,2968,2931,2874,1655,1478,1446,1391,1365,1350,1310,1256,1151,
1062,954,866,736cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.11(s,1H),5.07(s,1H),4.70-4.66(m,2H),3.92(t,J＝10.8Hz,1H),3.57(bs,1H),2.72(s,3H),2.03-1.99(m,1H),1.87(t,J＝
12Hz,1H),1.72-1.68(m,1H),1.45(s,9H),0.92(d,J＝6Hz,3H),0.88(d,J＝6.6Hz,3H,)
ppm；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.2,158.5,155.7,114.7,80.6,60.6,57.9,38.0,29.8,
28.6,28.5,28.3,20.2ppm；HRMS理论值C16H28N2O4S[M+H+]345.1843，实测值345.1830。
[0347] 在25℃下，向搅拌的二醇5a(0.6g，1.74mmol)的CH2Cl2(17.4mL)溶液中添加TEMPO(0.26g，0.17mmol)，然后添加二(乙酰氧基)碘代苯(BAIB，0.56g，1.74mmol)。在同一温度下搅拌16h之后，TLC分析指示原料消失。将反应混合物用Na2S2O3水溶液(10mL)猝灭，并且用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤并经Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂，并且通过快速柱色谱法(硅胶，10％→30％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的粗制醛，得到呈无色油状物的对应的羟基-醛5b(0.57g，1.67mmol，96％收率)：Rf＝0.38(硅胶，30％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，CH2Cl2)；FT-IR(纯净) 3374,3093,2969,2931,2874,1692,1655,1484,1448,1393,1365,1349,1311,1258,1154,1134,1077,
968,866,765,750cm-1；环境温度下1H NMR分析显示约7：1的旋转异构体混合物。主要的旋转异构体：1H NMR:(CDCl3,600MHz)δ＝9.96(s,1H),8.14(s,1H),5.22(s,1H),4.71(dd,J＝
10.8,1.8Hz,1H),3.97-3.92(m,1H),2.74(s,3H),2.15-2.11(m,1H),1.94-1.89(m,1H),
1.78-1.72(m,1H),1.47(s,9H),0.94(d,J＝6Hz,3H),0.91(d,J＝6Hz,3H)ppm；13C NMR：
(CDCl3,150MHz)δ＝184.6,177.3,158.7,154.9,129.3,80.9,69.1,57.9,37.7,29.8,28.5,
28.3,20.2ppm；次要的旋转异构体的诊断信号：1HNMR:(CDCl3,600MHz)δ＝9.9(s,1H),8.14
13
(s,1H),2.77(s,3H),1.51(s,9H)；C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝28.6,20.3。HRMS理论值
C16H26N2O4S[M+Na+]365.1505，实测值365.1501。
968,866,765,750cm-1；环境温度下1H NMR分析显示约7：1的旋转异构体混合物。主要的旋转异构体：1H NMR:(CDCl3,600MHz)δ＝9.96(s,1H),8.14(s,1H),5.22(s,1H),4.71(dd,J＝
10.8,1.8Hz,1H),3.97-3.92(m,1H),2.74(s,3H),2.15-2.11(m,1H),1.94-1.89(m,1H),
1.78-1.72(m,1H),1.47(s,9H),0.94(d,J＝6Hz,3H),0.91(d,J＝6Hz,3H)ppm；13C NMR：
(CDCl3,150MHz)δ＝184.6,177.3,158.7,154.9,129.3,80.9,69.1,57.9,37.7,29.8,28.5,
28.3,20.2ppm；次要的旋转异构体的诊断信号：1HNMR:(CDCl3,600MHz)δ＝9.9(s,1H),8.14
13
(s,1H),2.77(s,3H),1.51(s,9H)；C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝28.6,20.3。HRMS理论值
C16H26N2O4S[M+Na+]365.1505，实测值365.1501。
[0348] 在25℃下，向搅拌的醛5b(0.5g，1.46mmol)的t-BuOH(35mL)溶液中连续添加2-甲基-2-丁烯(1.1mL，10.9mmol)的THF(5.5mL)溶液，然后添加NaClO2(0.7g，7.84mmol)和NaH2PO4·H2O(2.4g，17.7mmol)的H2O(18mL)溶液并在25℃下继续搅拌12h。然后用HCl水溶液(1N，40mL)对反应混合物进行稀释并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所得的溶液。将合并的有机层用Na2SO4干燥并在减压下蒸发，得到期望的酸5c(0.52g，1.46mmol，定量)，其无需进一步纯化即被用于下一步骤。
[0349] 向冰冷却的正搅拌的粗制酸5c(0.52g，1.46mmol)和吡啶(0.4mL，4.6mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液滴加乙酸酐(0.42mL，4.4mmol)。将反应混合物搅拌15h，同时使温度缓慢升高至25℃。在减压下蒸发溶剂并通过快速柱色谱法(硅胶，5％MeOH溶于含1％AcOH的CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的酸5(0.43g，74％收率)。5：
(c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 2971,2931,1713,1689,1369,1217,1156,1043,731；Rf
＝0.3(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.24(d,J＝6.2Hz,1H),
5.88(dd,J＝11.5,3.0Hz,1H),4.08(td,J＝11.4,3.7Hz,1H),2.69(s,3H),2.32(ddd,J＝
15.1,11.5,3.7Hz,1H),2.16(d,J＝2.3Hz,3H),2.14(t,J＝3.0Hz,1H),1.77-1.63(m,1H),
1.43(d,J＝3.2Hz,9H),0.97(dd,J＝6.6,1.8Hz,3H),0.88-0.83(m,3H)；13C NMR：(CDCl3,
150MHz)δ＝177.1,170.2,164.4,156.4,146.2,129.1,79.6,69.4,56.4,34.7,30.4,29.7,
28.4,20.8,20.0,19.6ppm；次要旋转异构体的诊断信号：13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝
171.8,169.6,164.0,156.5,146.4,129.5,80.1,70.4,21.0,19.7,14.1。HRMS理论值
C18H29N2O6S[M+H+]401.1746，实测值401.1752。
(c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 2971,2931,1713,1689,1369,1217,1156,1043,731；Rf
＝0.3(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.24(d,J＝6.2Hz,1H),
5.88(dd,J＝11.5,3.0Hz,1H),4.08(td,J＝11.4,3.7Hz,1H),2.69(s,3H),2.32(ddd,J＝
15.1,11.5,3.7Hz,1H),2.16(d,J＝2.3Hz,3H),2.14(t,J＝3.0Hz,1H),1.77-1.63(m,1H),
1.43(d,J＝3.2Hz,9H),0.97(dd,J＝6.6,1.8Hz,3H),0.88-0.83(m,3H)；13C NMR：(CDCl3,
150MHz)δ＝177.1,170.2,164.4,156.4,146.2,129.1,79.6,69.4,56.4,34.7,30.4,29.7,
28.4,20.8,20.0,19.6ppm；次要旋转异构体的诊断信号：13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝
171.8,169.6,164.0,156.5,146.4,129.5,80.1,70.4,21.0,19.7,14.1。HRMS理论值
C18H29N2O6S[M+H+]401.1746，实测值401.1752。
[0350]
[0351] (2S,4R)-4-氨基-2-甲基-5-苯基戊酸甲酯(6)：化合物6分两步合成。首先，(2S,4R)-4-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸甲酯根据此前在文献(Shankar
等人，2013)中报道的过程产生。因此，将冰冷却的正搅拌的亚磺酰亚胺的MeOH(0.1M)溶液用含4(M)HCl的二氧杂环己烷(10.0当量)进行处理，并将反应混合物搅拌12h，同时升温至环境温度。使挥发性组分在减压下蒸发并用醚研磨所得的粗产物，提供呈白色固体的其HCl盐形式的6(40％，两步)。6的光谱数据与此前在文献(Peltier等人，2006)中报道的那些匹配。
等人，2013)中报道的过程产生。因此，将冰冷却的正搅拌的亚磺酰亚胺的MeOH(0.1M)溶液用含4(M)HCl的二氧杂环己烷(10.0当量)进行处理，并将反应混合物搅拌12h，同时升温至环境温度。使挥发性组分在减压下蒸发并用醚研磨所得的粗产物，提供呈白色固体的其HCl盐形式的6(40％，两步)。6的光谱数据与此前在文献(Peltier等人，2006)中报道的那些匹配。
[0352]
[0353] (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸甲酯(7)：在-20℃下，向搅拌的5(0.2g，
0.49mmol)和Et3N(0.27mL，1.96mmol)在THF(10mL)中的溶液滴加氯甲酸异丁酯(0.11mL，
0.88mmol)并在同一温度下继续搅拌30分钟。然后，将预冷却的(-20℃)6(0.23g，1.04mmol)的THF(4.6mL)溶液插套管加入以上反应混合物中并继续搅拌24h，同时使温度缓慢升至25℃。用乙酸乙酯(50mL)对反应混合物进行稀释并将所得的溶液用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，2％→40％EtOAc溶于己烷中)纯化所得残余物，得到呈淡黄色无定形固体的7(0.27g，0.45mmol，91％收率)。
0.49mmol)和Et3N(0.27mL，1.96mmol)在THF(10mL)中的溶液滴加氯甲酸异丁酯(0.11mL，
0.88mmol)并在同一温度下继续搅拌30分钟。然后，将预冷却的(-20℃)6(0.23g，1.04mmol)的THF(4.6mL)溶液插套管加入以上反应混合物中并继续搅拌24h，同时使温度缓慢升至25℃。用乙酸乙酯(50mL)对反应混合物进行稀释并将所得的溶液用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，2％→40％EtOAc溶于己烷中)纯化所得残余物，得到呈淡黄色无定形固体的7(0.27g，0.45mmol，91％收率)。
[0354] 另选地，在0℃下，向搅拌的5(100mg，0.25mmol)的无水DMF(2.0mL)溶液中添加HATU(285mg，0.75mmol)，之后添加Et3N(0.2mL，1.5mmol)，并且将所得的混合物在同一温度下搅拌5min。接着，添加6(83mg，0.375mmol)的无水DMF(0.5mL)溶液并继续搅拌24h，同时使温度缓慢升至25℃。用H2O(5mL)对反应混合物进行稀释，并且用EtOAc(3×20mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→50％EtOAc溶于己烷中)纯化所得残余物，得到呈淡黄色无定形固体的
7(111mg，74％)。
7(111mg，74％)。
[0355] 7：Rf＝0.52(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝2.0，CH2Cl2)；FT-IR(纯净)：3394,2970,2931,1736,1686,1541,1492,1367,1255,1220,1157,1086,1046,
-1 1
934,785cm 。环境温度下H NMR分析指示约7:1的旋转异构体混合物。主要的旋转异构体：
1H NMR:(CDCl3,600MHz)δ＝8.05(s,1H),7.33-7.25(m,5H),7.15(d,1H,J＝8.4Hz),5.98-
5.83(m,1H),4.45(s,1H),4.12(t,1H,J＝12Hz),3.67(s,3H),3.00-2.90(m,2H),2.76(s,
3H),2.66-2.63(m,1H),2.36-2.31(m,1H),2.20(s,3H),2.08-2.03(m,2H),1.78-1.61(m,
2H),1.48(s,9H),1.19(d,3H,J＝6.6Hz),1.04-1.01(m,3H),0.93-0.91(m,3H)ppm；13C NMR：
(CDCl3,150MHz)δ＝176.7,170.2,169.5,160.5,156.3,150.0,137.6,129.6,128.4,126.6,
123.4,79.5,70.8,69.3,56.5,51.8,48.4,41.2,37.8,36.5,35.1,30.5,28.4,20.9,20.1,
19.7,17.8ppm；次要旋转异构体的诊断信号：1H NMR:(CDCl3,600MHz)δ＝2.70(s,3H),2.21(s,3H)。13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.6,170.2,160.4,150.2,137.7,129.5,128.4,
126.5,123.2,79.9,51.8,48.5,41.4,37.9,35.6,30.6,28.5,28.4,21.1,20.4,19.8,
+
17.9ppm；HRMS理论值C31H45N3NaO7S[M+Na]626.2870，实测值626.2867。
-1 1
934,785cm 。环境温度下H NMR分析指示约7:1的旋转异构体混合物。主要的旋转异构体：
1H NMR:(CDCl3,600MHz)δ＝8.05(s,1H),7.33-7.25(m,5H),7.15(d,1H,J＝8.4Hz),5.98-
5.83(m,1H),4.45(s,1H),4.12(t,1H,J＝12Hz),3.67(s,3H),3.00-2.90(m,2H),2.76(s,
3H),2.66-2.63(m,1H),2.36-2.31(m,1H),2.20(s,3H),2.08-2.03(m,2H),1.78-1.61(m,
2H),1.48(s,9H),1.19(d,3H,J＝6.6Hz),1.04-1.01(m,3H),0.93-0.91(m,3H)ppm；13C NMR：
(CDCl3,150MHz)δ＝176.7,170.2,169.5,160.5,156.3,150.0,137.6,129.6,128.4,126.6,
123.4,79.5,70.8,69.3,56.5,51.8,48.4,41.2,37.8,36.5,35.1,30.5,28.4,20.9,20.1,
19.7,17.8ppm；次要旋转异构体的诊断信号：1H NMR:(CDCl3,600MHz)δ＝2.70(s,3H),2.21(s,3H)。13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.6,170.2,160.4,150.2,137.7,129.5,128.4,
126.5,123.2,79.9,51.8,48.5,41.4,37.9,35.6,30.6,28.5,28.4,21.1,20.4,19.8,
+
17.9ppm；HRMS理论值C31H45N3NaO7S[M+Na]626.2870，实测值626.2867。
[0356]
[0357] (9H-芴-9-基)甲基((2S,3S)-1-氟-3-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸酯(8)：化合物8根据此前报导于文献(Wipf和Wang，2007)中的过程合成。 (c＝0.1，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3322,2967,1842,1699,1516,1450,1332,1252,1080,1035,758,
737；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.78(d,J＝7.5Hz,2H),7.64-7.53(m,2H),7.41(t,J＝
7.2Hz,2H),7.33(t,J＝7.5Hz,2H),5.21(d,J＝8.9Hz,1H),4.50(dd,J＝38.6,5.9Hz,3H),
4.24(t,J＝6.8Hz,1H),1.98(dt,J＝12.0,5.7Hz,1H),1.58-1.35(m,1H),1.27(dt,J＝
13.5,6.9Hz,1H),1.09-0.78(m,6H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝163.6,161.1,155.9,
143.5,141.3,127.8,127.1,124.9,120.0,67.3,57.7,57.3,47.1,37.1,25.0,15.5,11.4。
737；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.78(d,J＝7.5Hz,2H),7.64-7.53(m,2H),7.41(t,J＝
7.2Hz,2H),7.33(t,J＝7.5Hz,2H),5.21(d,J＝8.9Hz,1H),4.50(dd,J＝38.6,5.9Hz,3H),
4.24(t,J＝6.8Hz,1H),1.98(dt,J＝12.0,5.7Hz,1H),1.58-1.35(m,1H),1.27(dt,J＝
13.5,6.9Hz,1H),1.09-0.78(m,6H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝163.6,161.1,155.9,
143.5,141.3,127.8,127.1,124.9,120.0,67.3,57.7,57.3,47.1,37.1,25.0,15.5,11.4。
[0358]
[0359] (2S,4R)-4-(2-((5S,8R,10R)-5-((S)-仲丁基)-1-(9H-芴-9-基)-8-异丙基-7-甲基-3,6,12-三氧代-2,11-二氧杂-4,7-二氮杂十三烷-10-基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-
5-苯基戊酸甲酯(9)：向冰冷却的正搅拌的7(0.1g，0.16mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中添加三氟乙酸(0.55mL，7.2mmol)并将反应混合物搅拌3h，同时升温至25℃。使挥发性组分在减压下蒸发，得到粗制TFA-铵盐(96mg，0.16mmol，定量)，其无需进一步纯化即被用于下一步骤。
5-苯基戊酸甲酯(9)：向冰冷却的正搅拌的7(0.1g，0.16mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中添加三氟乙酸(0.55mL，7.2mmol)并将反应混合物搅拌3h，同时升温至25℃。使挥发性组分在减压下蒸发，得到粗制TFA-铵盐(96mg，0.16mmol，定量)，其无需进一步纯化即被用于下一步骤。
[0360] 向搅拌的、冰冷却的得自先前步骤的粗制铵盐和i-Pr2NEt(0.17mL，0.99mmol)在DMF(0.68mL)中的溶液滴加Fmoc-Ile-F4(8，0.23g，0.66mmol)的DMF(0.3mL)溶液并在25℃下继续搅拌18h。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，20％→40％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，提供呈白色无定形固体的9(0.12g，0.15mmol，92％收率)。9：Rf＝0.43(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，CH2Cl2)；FT-IR(纯净)
3394,3288,3063,2964,2876,1718,1639,1539,1494,1450,1409,1370,1219,1081,1032,
935,852,804cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.00(s,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,2H),7.56(dd,J＝7.5,4.1Hz,2H),7.38(t,J＝7.5Hz,2H),7.27(dt,J＝14.4,7.4Hz,5H),7.22-7.16
(m,3H),7.08(d,J＝9.3Hz,1H),5.62(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),5.42(d,J＝9.6Hz,1H),4.53(dd,J＝9.8,6.8Hz,1H),4.40-4.27(m,3H),4.19(t,J＝7.2Hz,1H),3.61(s,3H),2.97(s,
3H),2.94(dd,J＝14.0,6.1Hz,1H),2.87(dd,J＝13.8,6.6Hz,1H),2.63-2.53(m,1H),2.31
(ddd,J＝14.9,11.4,3.1Hz,1H),2.16(s,3H),2.07-1.91(m,2H),1.74(td,J＝6.5,3.2Hz,
3H),1.59(ddt,J＝14.0,8.9,4.1Hz,2H),1.14(d,J＝7.1Hz,3H),1.01(d,J＝6.5Hz,3H),
0.97(d,J＝6.7Hz,3H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H),0.80ppm(d,J＝6.6Hz,3H)ppm；13C NMR：
(CDCl3,150MHz)δ＝176.9,173.9,170.4,170.3,160.6,156.7,150.3,144.3,144.1,141.7,
141.6,137.8,129.9,128.7,128.0,127.4,126.9,125.5,125.4,123.8,120.3,69.9,67.4,
56.1,52.1,48.6,47.5,41.4,38.0,37.7,36.8,35.0,30.3,30.0,24.2,21.1,20.4,19.9,
18.0,16.3,11.6ppm；HRMS理论值C47H58N4NaO8S[M+Na+]861.3863，实测值861.3837。
3394,3288,3063,2964,2876,1718,1639,1539,1494,1450,1409,1370,1219,1081,1032,
935,852,804cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.00(s,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,2H),7.56(dd,J＝7.5,4.1Hz,2H),7.38(t,J＝7.5Hz,2H),7.27(dt,J＝14.4,7.4Hz,5H),7.22-7.16
(m,3H),7.08(d,J＝9.3Hz,1H),5.62(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),5.42(d,J＝9.6Hz,1H),4.53(dd,J＝9.8,6.8Hz,1H),4.40-4.27(m,3H),4.19(t,J＝7.2Hz,1H),3.61(s,3H),2.97(s,
3H),2.94(dd,J＝14.0,6.1Hz,1H),2.87(dd,J＝13.8,6.6Hz,1H),2.63-2.53(m,1H),2.31
(ddd,J＝14.9,11.4,3.1Hz,1H),2.16(s,3H),2.07-1.91(m,2H),1.74(td,J＝6.5,3.2Hz,
3H),1.59(ddt,J＝14.0,8.9,4.1Hz,2H),1.14(d,J＝7.1Hz,3H),1.01(d,J＝6.5Hz,3H),
0.97(d,J＝6.7Hz,3H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H),0.80ppm(d,J＝6.6Hz,3H)ppm；13C NMR：
(CDCl3,150MHz)δ＝176.9,173.9,170.4,170.3,160.6,156.7,150.3,144.3,144.1,141.7,
141.6,137.8,129.9,128.7,128.0,127.4,126.9,125.5,125.4,123.8,120.3,69.9,67.4,
56.1,52.1,48.6,47.5,41.4,38.0,37.7,36.8,35.0,30.3,30.0,24.2,21.1,20.4,19.9,
18.0,16.3,11.6ppm；HRMS理论值C47H58N4NaO8S[M+Na+]861.3863，实测值861.3837。
[0361]
[0362] (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((2S,3S)-N,3-二甲基-2-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)戊酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸甲酯
(Tb2)：向冰冷却的正搅拌的Fmoc-衍生物9(50mg，0.059mmol)的CH2Cl2(1.49mL)溶液中添加三(2-氨基乙基)胺(0.14mL，0.98mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌3h，然后用乙酸乙酯(20mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。
如此获得的粗制胺(0.036g，0.059mmol，定量)无需进一步纯化即用于下一步骤。
(Tb2)：向冰冷却的正搅拌的Fmoc-衍生物9(50mg，0.059mmol)的CH2Cl2(1.49mL)溶液中添加三(2-氨基乙基)胺(0.14mL，0.98mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌3h，然后用乙酸乙酯(20mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。
如此获得的粗制胺(0.036g，0.059mmol，定量)无需进一步纯化即用于下一步骤。
[0363] 在0℃下，向冰冷却的正搅拌的N-甲基-(D)-哌啶酸10(25mg，0.175mmol)的DMF(2.0mL)溶液中添加HATU(67mg，0.175mmol)，然后添加以上获得的粗制胺(36mg，
0.058mmol)和Et3N(0.049mL，0.350mmol)，并且将反应混合物在25℃下搅拌24h。用H2O(5mL)对反应混合物进行稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，5％→10％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈白色无定形固体的Tb2
(0.027g，62％收率)。Tb2： (c＝0.33，MeOH)；Rf＝0.71(硅胶，5％MeOH溶于
CH2Cl2中)；FT-IR(纯净) 3389,2919,2850,1736,1639,1540,1492,1463,1410,1371,
1218,1115,1083,1036cm-1；1H NMR：(CD3OD,600MHz)δ＝8.08(s,1H),7.26-7.22(m,4H),
7.18-7.16(m,1H),5.70(dd,J＝6.12Hz,1H),4.75(d,J＝8.4Hz,1H),4.50-4.47(m,1H),
4.38-4.33(m,1H),3.58(s,3H),3.11(s,3H),2.97-2.89(m,3H),2.88-2.84(m,2H),2.63-
2.58(m,1H),2.25-2.23(m,1H),2.21(s,3H),2.15(s,3H),2.11-2.08(m,1H),2.00-1.95(m,
1H),1.89-1.81(m,2H),1.79-1.73(m,2H),1.68-1.52(m,5H),1.20-1.17(m,1H),1.14(d,J
＝7.2Hz,3H),1.03(d,J＝6.6Hz,3H,),0.98(d,J＝7.2Hz,3H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H),0.81(d,J＝6.6Hz,3H)ppm；13C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝177.8,174.8,174.7,171.3,162.2,
150.3,139.0,130.0,128.9,127.0,124.7,70.8,70.0,56.1,54.4,51.8,49.8,44.2,41.9,
38.4,37.3,37.2,35.2,31.1,30.3,25.6,25.1,23.8,20.4,20.0,19.8,17.6,15.9,
10.7ppm；HRMS理论值C39H59N5O7S[M+H+]742.4208，实测值742.4222。
0.058mmol)和Et3N(0.049mL，0.350mmol)，并且将反应混合物在25℃下搅拌24h。用H2O(5mL)对反应混合物进行稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，5％→10％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈白色无定形固体的Tb2
(0.027g，62％收率)。Tb2： (c＝0.33，MeOH)；Rf＝0.71(硅胶，5％MeOH溶于
CH2Cl2中)；FT-IR(纯净) 3389,2919,2850,1736,1639,1540,1492,1463,1410,1371,
1218,1115,1083,1036cm-1；1H NMR：(CD3OD,600MHz)δ＝8.08(s,1H),7.26-7.22(m,4H),
7.18-7.16(m,1H),5.70(dd,J＝6.12Hz,1H),4.75(d,J＝8.4Hz,1H),4.50-4.47(m,1H),
4.38-4.33(m,1H),3.58(s,3H),3.11(s,3H),2.97-2.89(m,3H),2.88-2.84(m,2H),2.63-
2.58(m,1H),2.25-2.23(m,1H),2.21(s,3H),2.15(s,3H),2.11-2.08(m,1H),2.00-1.95(m,
1H),1.89-1.81(m,2H),1.79-1.73(m,2H),1.68-1.52(m,5H),1.20-1.17(m,1H),1.14(d,J
＝7.2Hz,3H),1.03(d,J＝6.6Hz,3H,),0.98(d,J＝7.2Hz,3H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H),0.81(d,J＝6.6Hz,3H)ppm；13C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝177.8,174.8,174.7,171.3,162.2,
150.3,139.0,130.0,128.9,127.0,124.7,70.8,70.0,56.1,54.4,51.8,49.8,44.2,41.9,
38.4,37.3,37.2,35.2,31.1,30.3,25.6,25.1,23.8,20.4,20.0,19.8,17.6,15.9,
10.7ppm；HRMS理论值C39H59N5O7S[M+H+]742.4208，实测值742.4222。
[0364]
[0365] N14-去乙酰氧基微管溶素H(Tb1)：在25℃下，向搅拌的甲酯Tb2(20mg，0.027mmol)的1,2-二氯乙烷(1mL)溶液中添加Me3SnOH(97mg，0.54mmol)。使反应混合物回流12h并在减压下去除溶剂。所得的羟基酸(20mg，0.027mmol，定量)无需进一步纯化即用于后续步骤。
[0366] 向冰冷却的正搅拌的以上获得的羟基酸(20mg，0.027mmol)的吡啶(0.2mL)溶液中滴加Ac2O(0.01mL，0.1mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12h并然后在减压下去除溶剂。通过快速柱色谱法(硅胶，5％→10％MeOH/CH2Cl2)纯化粗制反应混合物，得到呈无定形无色固体的N14-去乙酰氧基微管溶素H(Tb1，11mg，56％收率)。Tb1：Rf＝0.42(硅胶5％MeOH溶于CH2Cl2中)；Tb1的光谱数据与此前报道的那些匹配。81H NMR：(CD3OD,600MHz)δ＝8.08(s,1H),7.27-7.22(m,4H),7.14-7.12(m,1H),5.71(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),4.72(d,J＝
7.8Hz,1H),4.41-4.33(m,2H),3.10(s,3H),2.98-2.87(m,4H),2.53(bs,1H),2.36(s,3H),
2.42-2.25(m,3H),2.15(s,3H),2.03-1.98(m,1H),1.89-1.57(m,9H),1.42-1.36(m,1H),
1.21-1.13(m,1H),1.16(d,J＝7.2Hz,3H),1.02(d,J＝6.0Hz,3H),0.98(d,J＝6.6Hz,3H)
ppm；13C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝181.3,175.0,173.6,171.9,171.6,162.9,151.1,139.8,
130.6,129.4,127.5,125.1,71.3,69.8,56.6,55.3,51.1,44.3,42.1,39.4,38.8,37.7,
35.7,31.2,31.1,30.8,25.6,25.6,23.8,20.9,20.6,20.4,18.9,16.4,11.3ppm。HRMS理论值C38H57N5O7S[M+H+]728.4051，实测值728.4035。
7.8Hz,1H),4.41-4.33(m,2H),3.10(s,3H),2.98-2.87(m,4H),2.53(bs,1H),2.36(s,3H),
2.42-2.25(m,3H),2.15(s,3H),2.03-1.98(m,1H),1.89-1.57(m,9H),1.42-1.36(m,1H),
1.21-1.13(m,1H),1.16(d,J＝7.2Hz,3H),1.02(d,J＝6.0Hz,3H),0.98(d,J＝6.6Hz,3H)
ppm；13C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝181.3,175.0,173.6,171.9,171.6,162.9,151.1,139.8,
130.6,129.4,127.5,125.1,71.3,69.8,56.6,55.3,51.1,44.3,42.1,39.4,38.8,37.7,
35.7,31.2,31.1,30.8,25.6,25.6,23.8,20.9,20.6,20.4,18.9,16.4,11.3ppm。HRMS理论值C38H57N5O7S[M+H+]728.4051，实测值728.4035。
[0367]
[0368] (R)-(1-羟基-4-甲基戊-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(11a)：在0℃下，向搅拌的1(1.0g，4.36mmol)的MeOH(10mL)溶液中添加NaBH4(250mg，6.55mmol)。使反应混合物升温至25℃并再搅拌1h。然后用水(2mL)猝灭反应混合物。在减压下使反应混合物浓缩以去除
MeOH，并且用EtOAc(3×20mL)萃取水层。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→50％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的纯醇11a(0.92g，92％)。11a：Rf＝0.3(硅胶，25％EtOAc溶于己烷中)； (c
＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3444,2964,1665,1398,1365,1254,1150,1049,871,
772cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝3.78(ddd,J＝11.8,10.4,3.2Hz,1H),3.53(tdd,J＝
10.9,5.1,2.4Hz,1H),3.48-3.39(m,1H),3.31(tt,J＝11.3,3.4Hz,1H),2.60(d,J＝
29.6Hz,3H),1.89(dddd,J＝14.3,11.1,5.2,3.3Hz,1H),1.63(dp,J＝10.3,6.5Hz,1H),
1.49-1.37(m,9H),1.31(ddt,J＝14.8,12.1,2.9Hz,1H),0.91(dd,J＝12.8,6.6Hz,3H),
0.82(dd,J＝13.7,6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝157.9,79.9,58.9,57.4,31.7,
29.9,28.4,28.4,20.2,20.1ppm；次要旋转异构体的诊断信号：13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝
156.2,80.0,79.9,59.7,59.0,32.2,30.5,27.9,20.0；HRMS理论值C12H25NNaO3[M+Na+]
254.1732，实测值254.1738。
MeOH，并且用EtOAc(3×20mL)萃取水层。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→50％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的纯醇11a(0.92g，92％)。11a：Rf＝0.3(硅胶，25％EtOAc溶于己烷中)； (c
＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3444,2964,1665,1398,1365,1254,1150,1049,871,
772cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝3.78(ddd,J＝11.8,10.4,3.2Hz,1H),3.53(tdd,J＝
10.9,5.1,2.4Hz,1H),3.48-3.39(m,1H),3.31(tt,J＝11.3,3.4Hz,1H),2.60(d,J＝
29.6Hz,3H),1.89(dddd,J＝14.3,11.1,5.2,3.3Hz,1H),1.63(dp,J＝10.3,6.5Hz,1H),
1.49-1.37(m,9H),1.31(ddt,J＝14.8,12.1,2.9Hz,1H),0.91(dd,J＝12.8,6.6Hz,3H),
0.82(dd,J＝13.7,6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝157.9,79.9,58.9,57.4,31.7,
29.9,28.4,28.4,20.2,20.1ppm；次要旋转异构体的诊断信号：13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝
156.2,80.0,79.9,59.7,59.0,32.2,30.5,27.9,20.0；HRMS理论值C12H25NNaO3[M+Na+]
254.1732，实测值254.1738。
[0369]
[0370] (R)-(1-溴-4-甲基戊-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(11)：在0℃下，向搅拌的11a(300mg，1.29mmol)的苯(4mL)溶液添加CBr4(860mg，2.59mmol)，然后添加PPh3(680mg，2.59mmol)。使反应混合物升温至20℃并再搅拌1h。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用己烷对其进行洗涤。在减压下去除溶剂并通过快速柱色谱法(硅胶，10％→20％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，产生呈无色油状物的纯溴代化合物11(304mg，80％)。11：Rf＝0.5(硅胶，20％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 2967,
1686,1388,1365,1255,1154,1136,873,770cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝3.73(t,J＝
12.3Hz,1H),3.41-3.14(m,2H),2.65(d,J＝8.7Hz,3H),2.19-2.01(m,1H),2.00-1.88(m,
1H),1.70(brs,1H),1.44(d,J＝9.4Hz,9H),0.92(dd,J＝6.6,4.8Hz,3H),0.83(dd,J＝9.2,
6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝156.3,79.6,60.6,33.5,30.4,30.1,28.4,20.0,
19.8,19.5ppm；次要旋转异构体的诊断信号：13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝79.2,33.2,30.3,
30.2,20.1；该化合物不可获得HRMS数据。
1686,1388,1365,1255,1154,1136,873,770cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝3.73(t,J＝
12.3Hz,1H),3.41-3.14(m,2H),2.65(d,J＝8.7Hz,3H),2.19-2.01(m,1H),2.00-1.88(m,
1H),1.70(brs,1H),1.44(d,J＝9.4Hz,9H),0.92(dd,J＝6.6,4.8Hz,3H),0.83(dd,J＝9.2,
6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝156.3,79.6,60.6,33.5,30.4,30.1,28.4,20.0,
19.8,19.5ppm；次要旋转异构体的诊断信号：13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝79.2,33.2,30.3,
30.2,20.1；该化合物不可获得HRMS数据。
[0371]
[0372] 4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑(12)：在0℃下，向搅拌的噻唑-4-基甲醇(500mg，4.34mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中添加咪唑(363mg，5.34mmol)，然后添加TBSCl(806mg，5.34mmol)。使反应混合物升温至25℃并再搅拌30min。用H2O(5mL)对反应混合物进行稀释并用CH2Cl2(3×10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，5％→10％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的纯化合物12(990mg，99％)。12：Rf＝0.6(硅胶，10％EtOAc溶于己烷中)；FT-IR(纯净) 2954,2929,2857,1524,1462,1416,1254,1131,
1096,835,776；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.76(d,J＝2.1Hz,1H),7.24(dt,J＝2.4,1.3Hz,
1H),4.92(d,J＝1.5Hz,2H),0.95(s,9H),0.12(s,6H)；13CNMR：(CDCl3,150MHz)δ＝158.3,
152.7,113.5,62.3,25.9,18.4,-5.4；HRMS理论值C10H19NOSSi[M+H+]230.1035，实测值
230.1022。
1096,835,776；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.76(d,J＝2.1Hz,1H),7.24(dt,J＝2.4,1.3Hz,
1H),4.92(d,J＝1.5Hz,2H),0.95(s,9H),0.12(s,6H)；13CNMR：(CDCl3,150MHz)δ＝158.3,
152.7,113.5,62.3,25.9,18.4,-5.4；HRMS理论值C10H19NOSSi[M+H+]230.1035，实测值
230.1022。
[0373]
[0374] (R)-(1-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-4-甲基戊-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(13)：在-78℃下，向搅拌的噻唑化合物12(0.934g，4.08mmol)的THF(12.0mL)溶液中小心地添加n-BuLi(2M溶于己烷中，2.04mL，4.08mmol)。在同一温度下搅拌
30min之后，添加溴代化合物11(1.0g，3.40mmol)的THF(2.0mL)溶液。使反应混合物缓慢升温至0℃，再搅拌1h，接着在25℃下搅拌2h，并且用饱和NH4Cl水溶液(10mL)猝灭。对两相进行分离，用EtOAc(3×20mL)萃取水层，并且将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→30％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的纯化合物13(1.4g，76％)。13：Rf＝0.4(硅胶，20％EtOAc溶于己烷中)；
(c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 2928,1692,1472,1365,1254,1137,
1091,873,777cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.08-6.92(m,1H),4.82(t,J＝1.4Hz,2H),
2.88(dddd,J＝20.9,15.3,6.9,3.2Hz,2H),2.67(d,J＝29.3Hz,3H),2.10(m,1H),1.84-
1.55(m,3H),1.44(d,J＝20.3Hz,9H),1.02(d,J＝6.6Hz,3H),1.01-0.90(m,9H),0.85(d,J
＝6.6Hz,3H),0.11(s,6H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝170.9,156.9,156.6,112.4,79.4,
62.3,30.6,30.4,30.0,28.5,25.9,20.3,20.1,19.9,19.6,18.4,-5.4ppm；次要旋转异构体的诊断信号：13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝170.5,156.8,156.5,79.1,62.3,30.8；HRMS理论值C22H43N2O3SSi[M+H+]443.2764，实测值443.2760。
30min之后，添加溴代化合物11(1.0g，3.40mmol)的THF(2.0mL)溶液。使反应混合物缓慢升温至0℃，再搅拌1h，接着在25℃下搅拌2h，并且用饱和NH4Cl水溶液(10mL)猝灭。对两相进行分离，用EtOAc(3×20mL)萃取水层，并且将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→30％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的纯化合物13(1.4g，76％)。13：Rf＝0.4(硅胶，20％EtOAc溶于己烷中)；
(c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 2928,1692,1472,1365,1254,1137,
1091,873,777cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.08-6.92(m,1H),4.82(t,J＝1.4Hz,2H),
2.88(dddd,J＝20.9,15.3,6.9,3.2Hz,2H),2.67(d,J＝29.3Hz,3H),2.10(m,1H),1.84-
1.55(m,3H),1.44(d,J＝20.3Hz,9H),1.02(d,J＝6.6Hz,3H),1.01-0.90(m,9H),0.85(d,J
＝6.6Hz,3H),0.11(s,6H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝170.9,156.9,156.6,112.4,79.4,
62.3,30.6,30.4,30.0,28.5,25.9,20.3,20.1,19.9,19.6,18.4,-5.4ppm；次要旋转异构体的诊断信号：13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝170.5,156.8,156.5,79.1,62.3,30.8；HRMS理论值C22H43N2O3SSi[M+H+]443.2764，实测值443.2760。
[0375]
[0376] (R)-(1-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)-4-甲基戊-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(14a)：在0℃下，向搅拌的化合物13(125mg，0.28mmol)的THF(4mL)溶液中添加TBAF(1M溶于THF中，
0.56mL，0.56mmol)。使反应混合物升温至25℃并再搅拌30min。用H2O(10mL)对反应混合物进行稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，30％→80％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的纯醇14a(87mg，94％)。14a：Rf＝0.2(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3414,2966,1686,1390,
1365,1157,1141,1046,869,770cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.01(d,J＝8.6Hz,1H),
4.70(d,J＝4.7Hz,2H),3.64(s,1H),3.37(d,J＝11.9Hz,1H),2.96-2.76(m,2H),2.64(d,J
＝9.7Hz,3H),2.08(dtd,J＝16.5,6.8,3.3Hz,1H),1.85-1.56(m,2H),1.42(d,J＝17.1Hz,
9H),0.92(dd,J＝6.6,2.3Hz,3H),0.82(dd,J＝6.6,2.3Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝171.5,156.6,155.9,113.7,79.4,60.7,30.5,30.3,29.9,28.4,20.2,20.2,19.9,
19.6ppm；次要旋转异构体的诊断信号：13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝171.2,156.5,156.0,
79.1,30.7,30.4；HRMS理论值C16H28N2O3S[M+Na+]351.1718，实测值351.1707。
0.56mL，0.56mmol)。使反应混合物升温至25℃并再搅拌30min。用H2O(10mL)对反应混合物进行稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，30％→80％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的纯醇14a(87mg，94％)。14a：Rf＝0.2(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3414,2966,1686,1390,
1365,1157,1141,1046,869,770cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.01(d,J＝8.6Hz,1H),
4.70(d,J＝4.7Hz,2H),3.64(s,1H),3.37(d,J＝11.9Hz,1H),2.96-2.76(m,2H),2.64(d,J
＝9.7Hz,3H),2.08(dtd,J＝16.5,6.8,3.3Hz,1H),1.85-1.56(m,2H),1.42(d,J＝17.1Hz,
9H),0.92(dd,J＝6.6,2.3Hz,3H),0.82(dd,J＝6.6,2.3Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝171.5,156.6,155.9,113.7,79.4,60.7,30.5,30.3,29.9,28.4,20.2,20.2,19.9,
19.6ppm；次要旋转异构体的诊断信号：13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝171.2,156.5,156.0,
79.1,30.7,30.4；HRMS理论值C16H28N2O3S[M+Na+]351.1718，实测值351.1707。
[0377]
[0378] (R)-(1-(4-甲酰基噻唑-2-基)-4-甲基戊-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(14b)：在25℃下，向搅拌的醇14a(85mg，0.26mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中添加DMP(165mg，0.388mmol)并继续搅拌15min。用H2O(10mL)对反应混合物进行稀释并用CH2Cl2(3×10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用NaHCO3:Na2S2O3饱和水溶液(1:1，5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→40％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的醛14b(76mg，90％)。14b：Rf＝0.4(硅胶，30％EtOAc溶于己烷中)；
(c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 2966,2750,1685,1483,1389,1365,
1141,871,770cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝9.97(d,J＝8.5Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,
1H),3.66(s,1H),3.07–2.86(m,2H),2.66(d,J＝26.1Hz,3H),2.30-2.05(m,1H),1.96-1.59(m,2H),1.42(d,J＝25.5Hz,9H),0.95(dd,J＝6.6,1.9Hz,3H),0.84(dd,J＝6.6,2.4Hz,
3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝184.4,172.4,156.5,154.7,127.8,79.2,60.2,30.5,
30.5,30.4,29.6,20.1,19.9,19.6ppm；次要旋转异构体的诊断信号：13C NMR：(CDCl3,
150MHz)δ＝172.1,156.4,154.8,127.6,79.5,30.7,20.2；HRMS理论值C16H26N2O3S[M+Na+]
349.1562，实测值349.1543。
(c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 2966,2750,1685,1483,1389,1365,
1141,871,770cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝9.97(d,J＝8.5Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,
1H),3.66(s,1H),3.07–2.86(m,2H),2.66(d,J＝26.1Hz,3H),2.30-2.05(m,1H),1.96-1.59(m,2H),1.42(d,J＝25.5Hz,9H),0.95(dd,J＝6.6,1.9Hz,3H),0.84(dd,J＝6.6,2.4Hz,
3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝184.4,172.4,156.5,154.7,127.8,79.2,60.2,30.5,
30.5,30.4,29.6,20.1,19.9,19.6ppm；次要旋转异构体的诊断信号：13C NMR：(CDCl3,
150MHz)δ＝172.1,156.4,154.8,127.6,79.5,30.7,20.2；HRMS理论值C16H26N2O3S[M+Na+]
349.1562，实测值349.1543。
[0379]
[0380] (R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酸(14)：在25℃下，向搅拌的醛14b(75mg，0.230mmol)的t-BuOH(4mL)溶液中连续添加2-甲基-2-丁烯(0.18mL，1.725mmol)的THF(1.0mL)溶液，然后添加NaClO2(112mg，1.24mmol)和NaH2PO4·H2O(440mg，2.817mmol)的H2O(1.5mL)溶液并在25℃下继续搅拌1h。然后用HCl水溶液(1N，
1mL)对反应混合物进行稀释并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机相用
Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，3％→18％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的纯酸14(73mg，92％)。14：Rf＝0.3(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 2965,2924,1723,1686,1483,
1390,1366,1156,868,771,713cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.14(d,J＝13.9Hz,1H),
3.66(s,1H),2.96(td,J＝8.2,4.2Hz,2H),2.66(d,J＝17.7Hz,3H),2.26-2.00(m,1H),1.84(dp,J＝19.7,7.6Hz,2H),1.43(d,J＝19.4Hz,9H),1.04-0.91(m,3H),0.84(dd,J＝6.7,
2.5Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝171.6,164.0,156.6,146.1,128.0,79.4,69.5,
60.0,31.1,30.6,29.8,28.4,20.1,19.6ppm；次要旋转异构体的诊断信号：13C NMR：(CDCl3,
150MHz)δ＝79.8,30.7,30.5,30.3,20.3,19.9；HRMS理论值C16H26N2O4S[M+Na+]365.1511，实测值365.1505。
1mL)对反应混合物进行稀释并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机相用
Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，3％→18％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的纯酸14(73mg，92％)。14：Rf＝0.3(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 2965,2924,1723,1686,1483,
1390,1366,1156,868,771,713cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.14(d,J＝13.9Hz,1H),
3.66(s,1H),2.96(td,J＝8.2,4.2Hz,2H),2.66(d,J＝17.7Hz,3H),2.26-2.00(m,1H),1.84(dp,J＝19.7,7.6Hz,2H),1.43(d,J＝19.4Hz,9H),1.04-0.91(m,3H),0.84(dd,J＝6.7,
2.5Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝171.6,164.0,156.6,146.1,128.0,79.4,69.5,
60.0,31.1,30.6,29.8,28.4,20.1,19.6ppm；次要旋转异构体的诊断信号：13C NMR：(CDCl3,
150MHz)δ＝79.8,30.7,30.5,30.3,20.3,19.9；HRMS理论值C16H26N2O4S[M+Na+]365.1511，实测值365.1505。
[0381]
[0382] (2S,4R)-4-(2-((R)-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸甲酯(15)：在0℃下，向搅拌的14(85mg，0.25mmol)的无水DMF(2.0mL)溶液中添加HATU(283mg，0.75mmol)，之后添加Et3N(0.2mL，1.5mmol)，并将所得的混合物在同一温度下搅拌5min。接着，添加6(82mg，0.37mmol)的无水DMF(0.5mL)溶液并继续搅拌24h，同时使温度缓慢升至25℃。用H2O(5mL)对反应混合物进行稀释，并且用EtOAc(3×10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→50％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的纯二肽15(109mg，81％)。15：Rf＝0.5(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)；
(c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 2967,2925,1735,1684,1540,1493,
1454,1365,1257,1143,776,746,700cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.93(s,1H),7.34-
7.12(m,6H),4.38(dt,J＝9.4,5.5Hz,1H),3.87(s,1H),3.63(d,J＝2.4Hz,3H),3.04-2.79
(m,4H),2.66(d,J＝20.6Hz,3H),2.62-2.52(m,1H),2.22-2.07(m,1H),2.01(ddd,J＝13.6,
9.4,3.8Hz,1H),1.76-1.74(m,1H),1.58(tdd,J＝14.5,9.9,4.4Hz,1H),1.50-1.54(m,1H),
1.43(d,J＝43.8Hz,9H),1.15(d,J＝7.1Hz,3H),0.96(dd,J＝8.4,6.6Hz,3H),0.86(t,J＝
6.5Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.6,170.5,160.7,156.5,149.6,137.7,129.5,
128.3,126.4,122.2,79.5,60.3,51.7,48.4,41.3,37.9,36.4,30.6,30.3,29.7,29.3,
28.5,20.3,19.9,17.7；HRMS理论值C29H43N3O5S[M+Na+]568.2821，实测值568.2803。
(c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 2967,2925,1735,1684,1540,1493,
1454,1365,1257,1143,776,746,700cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.93(s,1H),7.34-
7.12(m,6H),4.38(dt,J＝9.4,5.5Hz,1H),3.87(s,1H),3.63(d,J＝2.4Hz,3H),3.04-2.79
(m,4H),2.66(d,J＝20.6Hz,3H),2.62-2.52(m,1H),2.22-2.07(m,1H),2.01(ddd,J＝13.6,
9.4,3.8Hz,1H),1.76-1.74(m,1H),1.58(tdd,J＝14.5,9.9,4.4Hz,1H),1.50-1.54(m,1H),
1.43(d,J＝43.8Hz,9H),1.15(d,J＝7.1Hz,3H),0.96(dd,J＝8.4,6.6Hz,3H),0.86(t,J＝
6.5Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.6,170.5,160.7,156.5,149.6,137.7,129.5,
128.3,126.4,122.2,79.5,60.3,51.7,48.4,41.3,37.9,36.4,30.6,30.3,29.7,29.3,
28.5,20.3,19.9,17.7；HRMS理论值C29H43N3O5S[M+Na+]568.2821，实测值568.2803。
[0383]
[0384] (2S,4R)-4-(2-((R)-3-((2S,3S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-N,3-二甲基戊酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸甲酯(16)：向冰冷却的正搅拌的15(80mg，0.15mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中添加三氟乙酸(0.5mL，6.63mmol)并将反应混合物搅拌2h，同时升温至25℃。使挥发性组分在减压下蒸发，得到粗制TFA-铵盐(77mg，定量)，其无需进一步纯化即被用于下一步骤。
[0385] 向搅拌的、冰冷却的得自先前步骤的粗制铵盐和i-Pr2NEt(0.19mL，1.083mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液滴加Fmoc-Ile-F8(8，255mg，0.722mmol)的DMF(0.3mL)溶液并在25℃下继续搅拌18h。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→50％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈白色无定形固体的纯三肽16(107mg，94％)。16：Rf＝0.4(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3295,2962,2924,1717,1637,1540,1495,1451,1249,1227,1083,1032,758,742,700cm-1；1H NMR：
(CDCl3,600MHz)δ＝7.89(s,1H),7.76(d,J＝7.5Hz,2H),7.59(dd,J＝7.5,4.3Hz,2H),7.39(t,J＝7.5Hz,2H),7.33-7.17(m,9H),5.49(d,J＝9.5Hz,1H),4.57(dd,J＝9.5,6.9Hz,1H),
4.38(qd,J＝10.7,7.2Hz,3H),4.22(t,J＝7.1Hz,1H),3.62(d,J＝14.0Hz,3H),2.98(m,
3H),2.93-2.74(m,4H),2.68-2.56(m,1H),2.08(dddd,J＝46.8,13.8,10.0,5.5Hz,2H),
1.91-1.56(m,6H),1.17(d,J＝7.1Hz,3H),1.03-0.96(m,6H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H),0.81
(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.6,173.3,169.5,160.6,156.4,149.8,
143.9,141.3,137.8,129.5,128.3,127.7,127.0,126.4,125.1,122.6,119.9,67.1,55.8,
51.7,48.6,47.2,41.2,38.1,37.8,36.5,31.3,30.7,29.7,27.4,23.9,20.4,20.1,19.6,
17.8,16.0,11.3；HRMS理论值C45H56N4O6S[M+Na+]803.3818，实测值803.3804。
(CDCl3,600MHz)δ＝7.89(s,1H),7.76(d,J＝7.5Hz,2H),7.59(dd,J＝7.5,4.3Hz,2H),7.39(t,J＝7.5Hz,2H),7.33-7.17(m,9H),5.49(d,J＝9.5Hz,1H),4.57(dd,J＝9.5,6.9Hz,1H),
4.38(qd,J＝10.7,7.2Hz,3H),4.22(t,J＝7.1Hz,1H),3.62(d,J＝14.0Hz,3H),2.98(m,
3H),2.93-2.74(m,4H),2.68-2.56(m,1H),2.08(dddd,J＝46.8,13.8,10.0,5.5Hz,2H),
1.91-1.56(m,6H),1.17(d,J＝7.1Hz,3H),1.03-0.96(m,6H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H),0.81
(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.6,173.3,169.5,160.6,156.4,149.8,
143.9,141.3,137.8,129.5,128.3,127.7,127.0,126.4,125.1,122.6,119.9,67.1,55.8,
51.7,48.6,47.2,41.2,38.1,37.8,36.5,31.3,30.7,29.7,27.4,23.9,20.4,20.1,19.6,
17.8,16.0,11.3；HRMS理论值C45H56N4O6S[M+Na+]803.3818，实测值803.3804。
[0386]
[0387] (2S,4R)-4-(2-((R)-3-((2S,3S)-N,3-二甲基-2-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)戊酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸甲酯(PTb-D42)：向冰冷却的正搅拌的Fmoc-衍生物16(100mg，0.13mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中添加三(2-氨基乙基)胺(0.3mL，2.1mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2h，然后用乙酸乙酯(20mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。如此获得的粗制胺(72mg，定量)无需进一步纯化即用于下一步骤。
[0388] 在0℃下，向冰冷却的正搅拌的N-甲基-(D)-哌啶酸10(57mg，0.4mmol)的DMF(2.0mL)溶液中添加HATU(151mg，0.4mmol)，然后添加以上获得的粗制胺(72mg，0.13mmol)和Et3N(0.11mL，0.8mmol)，并且将反应混合物在25℃下搅拌24h。用H2O(5mL)对反应混合物进行稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，3％→
18％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈白色无定形固体的类似物PTb-D42
(63mg，72％)。PTb-D42：Rf＝0.4(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝1.0，
CHCl3)；FT-IR(纯净) 3301,2925,2854,1735,1635,1542,1497,1198,700cm-1；1H NMR：
(CDCl3,600MHz)δ＝7.87(s,1H),7.39(d,J＝9.4Hz,1H),7.30-7.16(m,5H),7.07(s,1H),
4.79(t,J＝8.6Hz,1H),4.39(ddq,J＝9.6,7.0,3.8,3.0Hz,2H),3.64(s,3H),3.01(s,3H),
2.98(dd,J＝13.8,6.7Hz,1H),2.89(dd,J＝13.7,6.4Hz,2H),2.85-2.78(m,2H),2.61(dqd,J＝8.8,6.9,4.3Hz,1H),2.49(d,J＝11.3Hz,1H),2.24(s,3H),2.14-1.96(m,3H),1.82-
1.78(m,4H),1.75-1.45(m,6H),1.23-1.11(m,5H),0.99(d,J＝6.8Hz,3H),0.98-0.94(m,
3H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H),0.78(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.6,
174.3,173.2,169.5,160.7,149.9,137.8,129.5,128.3,126.4,122.2,69.7,62.8,58.5,
55.4,53.1,51.7,48.6,44.9,41.2,38.2,37.2,36.5,29.6,30.4,30.2,30.0,29.4,25.1,
24.6,23.3,20.1,17.9,16.0,11.0；HRMS理论值C37H58N5O5S[M+H+]684.4159，实测值
684.4142。
18％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈白色无定形固体的类似物PTb-D42
(63mg，72％)。PTb-D42：Rf＝0.4(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝1.0，
CHCl3)；FT-IR(纯净) 3301,2925,2854,1735,1635,1542,1497,1198,700cm-1；1H NMR：
(CDCl3,600MHz)δ＝7.87(s,1H),7.39(d,J＝9.4Hz,1H),7.30-7.16(m,5H),7.07(s,1H),
4.79(t,J＝8.6Hz,1H),4.39(ddq,J＝9.6,7.0,3.8,3.0Hz,2H),3.64(s,3H),3.01(s,3H),
2.98(dd,J＝13.8,6.7Hz,1H),2.89(dd,J＝13.7,6.4Hz,2H),2.85-2.78(m,2H),2.61(dqd,J＝8.8,6.9,4.3Hz,1H),2.49(d,J＝11.3Hz,1H),2.24(s,3H),2.14-1.96(m,3H),1.82-
1.78(m,4H),1.75-1.45(m,6H),1.23-1.11(m,5H),0.99(d,J＝6.8Hz,3H),0.98-0.94(m,
3H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H),0.78(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.6,
174.3,173.2,169.5,160.7,149.9,137.8,129.5,128.3,126.4,122.2,69.7,62.8,58.5,
55.4,53.1,51.7,48.6,44.9,41.2,38.2,37.2,36.5,29.6,30.4,30.2,30.0,29.4,25.1,
24.6,23.3,20.1,17.9,16.0,11.0；HRMS理论值C37H58N5O5S[M+H+]684.4159，实测值
684.4142。
[0389]
[0390] Pretubulysin D(PTb-D43)：在25℃下，向搅拌的甲酯PTb-D42(10mg，0.014mmol)的1,2-二氯乙烷(1mL)溶液中添加Me3SnOH(53.0mg，0.29mmol)。使反应混合物回流12h，通过硅藻土垫过滤并用CH2Cl2洗涤。在减压下去除溶剂并通过快速柱色谱法(硅胶，3％→18％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的pretubulysin D PTb-D43(8mg，82％)。
[0391] 另选地，在25℃下，向搅拌的PTb-D42(10mg，0.014mmol)的THF:H2O(5:1，0.5mL)溶液中添加LiOH·H2O(3.0mg，0.073mmol)的H2O(0.1mL)溶液，并且将所得的混合物在同一温度下搅拌24h。用H2O(5mL)对反应混合物进行稀释，并且用EtOAc(3×10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，3％→
18％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的pretubulysin D PTb-D43(8.8mg，90％)。PTb-D43：Rf＝0.37(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝1.0，
CHCl3)；FT-IR(纯净) 3286,2959,2924,2853,1635,1544,1497,1463,1086,751cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ8.14(d,J＝8.2Hz,1H),7.86(s,1H),
7.33-7.11(m,6H),4.81(t,J＝8.4Hz,1H),4.32(dd,J＝9.2,4.6Hz,1H),3.17(dd,J＝13.8,
8.3Hz,1H),3.00(s,3H),2.98-2.90(m,2H),2.82-2.57(m,4H),2.31(s,3H),2.09(ddd,J＝
15.5,8.6,3.1Hz,2H),1.94-1.53(m,10H),1.43(s,1H),1.19(s,1H),1.18(d,J＝6.9Hz,
3H),1.09-1.01(m,2H),0.96(d,J＝6.5Hz,3H),0.93(d,J＝6.8Hz,3H),0.86(m,1H),0.83-
0.73(m,6H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝173.3,168.5,161.8,149.5,138.3,129.4,129.3,
128.5,128.3,126.3,122.4,70.0,55.4,53.4,50.1,44.1,40.1,39.5,37.7,36.7,31.3,
30.6,30.0,29.7,29.0,24.5,23.1,20.8,20.0,19.6,17.8,16.5,15.7,11.0；HRMS理论值
C36H56N5O5S[M+H+]670.4002，实测值670.4004。
18％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的pretubulysin D PTb-D43(8.8mg，90％)。PTb-D43：Rf＝0.37(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝1.0，
CHCl3)；FT-IR(纯净) 3286,2959,2924,2853,1635,1544,1497,1463,1086,751cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ8.14(d,J＝8.2Hz,1H),7.86(s,1H),
7.33-7.11(m,6H),4.81(t,J＝8.4Hz,1H),4.32(dd,J＝9.2,4.6Hz,1H),3.17(dd,J＝13.8,
8.3Hz,1H),3.00(s,3H),2.98-2.90(m,2H),2.82-2.57(m,4H),2.31(s,3H),2.09(ddd,J＝
15.5,8.6,3.1Hz,2H),1.94-1.53(m,10H),1.43(s,1H),1.19(s,1H),1.18(d,J＝6.9Hz,
3H),1.09-1.01(m,2H),0.96(d,J＝6.5Hz,3H),0.93(d,J＝6.8Hz,3H),0.86(m,1H),0.83-
0.73(m,6H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝173.3,168.5,161.8,149.5,138.3,129.4,129.3,
128.5,128.3,126.3,122.4,70.0,55.4,53.4,50.1,44.1,40.1,39.5,37.7,36.7,31.3,
30.6,30.0,29.7,29.0,24.5,23.1,20.8,20.0,19.6,17.8,16.5,15.7,11.0；HRMS理论值
C36H56N5O5S[M+H+]670.4002，实测值670.4004。
[0392]
[0393] (2S,4R)-甲基4-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((2S,3S)-N,3-二甲基-2-(甲基吡啶酰氨基)戊酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸酯(Tb3)：向搅拌的Fmoc-保护的胺9(20mg，0.024mmol)的CH2Cl2(0.6mL)溶液中添加三(2-氨基乙基)胺(60μL，0.39mmol)并将反应混合物在25℃下搅拌3h。然后将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到对应的胺(约15mg，定量收率)，其无需进一步纯化即用于后续步骤。
[0394] 向搅拌的吡啶甲酸(18mg，0.14mmol)的无水DMF(0.7mL)溶液中添加DCC(40mg，0.19mmol)和五氟苯酚(30mg，0.16mmol)，并且将反应混合物在25℃下搅拌24h。接着过滤反应混合物并将所得的五氟苯基酯17的澄清溶液添加到以上合成的胺(15mg)中并在25℃下
搅拌24h。将反应混合物用甲苯(20mL)稀释并在减压下蒸发。使用制备型薄层色谱法(硅胶，第一洗脱液为含3％MeOH的CH2Cl2，接着第二洗脱液为含50％EtOAc的己烷)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的Tb3(10mg，58％)。Tb3：Rf＝0.03(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)；
(c＝0.5，CH2Cl2)；FT-IR(纯净) 3710,3681,3382,2967,2937,2924,
2874,2845,2826,1735,1671,1644,1591,1569,1541,1513,1456,1436,1411,1371,1346,
1321,1258,1222,1170,1142,1054,1033,1015,933,914,874,851,819,797,781,750,702,
662,638,624,610cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.55(d,J＝14.0Hz,1H),8.55(s,1H),
8.13(d,J＝7.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.81(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.40(ddd,J＝7.6,4.8,
1.1Hz,1H),7.30-7.25(m,2H),7.20(dd,J＝6.6,5.1Hz,3H),7.11(d,J＝9.2Hz,1H),5.66
(dd,J＝11.3,2.5Hz,1H),4.99(dd,J＝9.7,7.0Hz,1H),4.54(s,1H),4.39(qd,J＝9.9,
6.3Hz,1H),3.62(s,3H),3.05(s,3H),2.95(dd,J＝13.8,5.8Hz,1H),2.87(dd,J＝13.8,
6.7Hz,1H),2.60(dtt,J＝14.1,7.1,3.5Hz,1H),2.31(ddd,J＝14.6,11.4,3.0Hz,1H),2.17(s,3H),2.09-1.88(m,4H),1.74(dq,J＝14.7,8.2,7.4Hz,1H),1.72-1.55(m,3H),1.15(d,J＝7.1Hz,3H),1.02(d,J＝6.7Hz,3H),0.98(d,J＝6.6Hz,3H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H),
0.75ppm(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.8,173.3,170.3,170.3,164.3,
160.6,150.2,149.7,148.6,137.8,137.4,129.8,128.6,126.8,126.4,123.6,122.4,69.8,
56.0,54.2,52.0,48.5,41.3,37.9,37.7,36.7,35.0,30.2,29.9,24.3,21.1,20.3,19.7,
17.9,16.4,11.5ppm；HRMS理论值C38H51N5O7S[M+Na+]744.3401，实测值744.3380。
搅拌24h。将反应混合物用甲苯(20mL)稀释并在减压下蒸发。使用制备型薄层色谱法(硅胶，第一洗脱液为含3％MeOH的CH2Cl2，接着第二洗脱液为含50％EtOAc的己烷)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的Tb3(10mg，58％)。Tb3：Rf＝0.03(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)；
(c＝0.5，CH2Cl2)；FT-IR(纯净) 3710,3681,3382,2967,2937,2924,
2874,2845,2826,1735,1671,1644,1591,1569,1541,1513,1456,1436,1411,1371,1346,
1321,1258,1222,1170,1142,1054,1033,1015,933,914,874,851,819,797,781,750,702,
662,638,624,610cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.55(d,J＝14.0Hz,1H),8.55(s,1H),
8.13(d,J＝7.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.81(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.40(ddd,J＝7.6,4.8,
1.1Hz,1H),7.30-7.25(m,2H),7.20(dd,J＝6.6,5.1Hz,3H),7.11(d,J＝9.2Hz,1H),5.66
(dd,J＝11.3,2.5Hz,1H),4.99(dd,J＝9.7,7.0Hz,1H),4.54(s,1H),4.39(qd,J＝9.9,
6.3Hz,1H),3.62(s,3H),3.05(s,3H),2.95(dd,J＝13.8,5.8Hz,1H),2.87(dd,J＝13.8,
6.7Hz,1H),2.60(dtt,J＝14.1,7.1,3.5Hz,1H),2.31(ddd,J＝14.6,11.4,3.0Hz,1H),2.17(s,3H),2.09-1.88(m,4H),1.74(dq,J＝14.7,8.2,7.4Hz,1H),1.72-1.55(m,3H),1.15(d,J＝7.1Hz,3H),1.02(d,J＝6.7Hz,3H),0.98(d,J＝6.6Hz,3H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H),
0.75ppm(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.8,173.3,170.3,170.3,164.3,
160.6,150.2,149.7,148.6,137.8,137.4,129.8,128.6,126.8,126.4,123.6,122.4,69.8,
56.0,54.2,52.0,48.5,41.3,37.9,37.7,36.7,35.0,30.2,29.9,24.3,21.1,20.3,19.7,
17.9,16.4,11.5ppm；HRMS理论值C38H51N5O7S[M+Na+]744.3401，实测值744.3380。
[0395]
[0396] (2S,4R)-甲基4-(2-((2S,6S,9R,11R)-6-((S)-仲丁基)-9-异丙基-8-甲基-4,7,13-三氧代-2-苯基-12-氧杂-3,5,8-三氮杂十四烷-11-基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-
苯基戊酸酯(Tb4)：向搅拌的Fmoc-保护的胺9(18mg，0.021mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液中添加三(2-氨基乙基)胺(0.055mL，0.35mmol)并将混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将所得的残余物用CH2Cl2(0.53mL)稀释，并且添加i-Pr2NEt(0.022mL，0.128mmol)和(S)-(1-异氰酸根合乙基)苯18(0.018mL，0.128mmol)，并将混合物在25℃下搅拌24h。将反应溶液直接施加到薄层色谱上(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)，提供呈白色无定形固体的Tb4(13mg，80％)。Tb4：Rf＝0.22(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝0.5，CH2Cl2)；FT-IR(纯净) 3369,
3319,3028,2966,2929,2876,1738,1641,1614,1543,1493,1454,1411,1371,1339,1220,
1170,1128,1084,1046,999,933,853,806,781,752,701,638,601cm-1；1H NMR：(CDCl3,
600MHz)δ＝8.00(s,1H),7.32(d,J＝4.4Hz,4H),7.29-7.18(m,6H),7.09(d,J＝9.2Hz,1H),
5.61(dd,J＝11.3,2.6Hz,1H),5.51(s,1H),5.07(s,1H),4.91(t,J＝6.9Hz,1H),4.62(s,
1H),4.49(t,J＝11.0Hz,1H),4.39(ddt,J＝9.6,7.1,3.4Hz,1H),3.60(s,3H),3.03(s,3H),
2.94(dd,J＝13.8,5.8Hz,1H),2.86(dd,J＝13.7,6.7Hz,1H),2.59(dqd,J＝14.0,7.1,
4.2Hz,1H),2.27(ddd,J＝17.2,10.2,4.5Hz,1H),2.05(s,3H),2.00(ddd,J＝18.3,8.3,
3.8Hz,2H),1.78-1.70(m,1H),1.71-1.63(m,2H),1.64-1.51(m,2H),1.41(d,J＝6.8Hz,
3H),1.14(d,J＝7.1Hz,3H),0.95(d,J＝6.5Hz,3H),0.92(d,J＝6.7Hz,3H),0.86(t,J＝
7.4Hz,3H),0.81ppm(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.9,175.7,170.3,
170.2,160.5,157.6,150.2,144.4,137.7,129.8,128.8,128.6,127.3,126.8,126.2,
123.6,69.9,55.3,54.4,52.0,49.9,48.5,41.2,37.9,37.1,36.7,35.0,30.2,29.9,24.6,
23.3,20.9,20.2,19.8,17.9,16.1,11.2ppm；HRMS理论值C41H57N5O7S[M+Na+]786.3871，实测值786.3868。
苯基戊酸酯(Tb4)：向搅拌的Fmoc-保护的胺9(18mg，0.021mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液中添加三(2-氨基乙基)胺(0.055mL，0.35mmol)并将混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将所得的残余物用CH2Cl2(0.53mL)稀释，并且添加i-Pr2NEt(0.022mL，0.128mmol)和(S)-(1-异氰酸根合乙基)苯18(0.018mL，0.128mmol)，并将混合物在25℃下搅拌24h。将反应溶液直接施加到薄层色谱上(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)，提供呈白色无定形固体的Tb4(13mg，80％)。Tb4：Rf＝0.22(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝0.5，CH2Cl2)；FT-IR(纯净) 3369,
3319,3028,2966,2929,2876,1738,1641,1614,1543,1493,1454,1411,1371,1339,1220,
1170,1128,1084,1046,999,933,853,806,781,752,701,638,601cm-1；1H NMR：(CDCl3,
600MHz)δ＝8.00(s,1H),7.32(d,J＝4.4Hz,4H),7.29-7.18(m,6H),7.09(d,J＝9.2Hz,1H),
5.61(dd,J＝11.3,2.6Hz,1H),5.51(s,1H),5.07(s,1H),4.91(t,J＝6.9Hz,1H),4.62(s,
1H),4.49(t,J＝11.0Hz,1H),4.39(ddt,J＝9.6,7.1,3.4Hz,1H),3.60(s,3H),3.03(s,3H),
2.94(dd,J＝13.8,5.8Hz,1H),2.86(dd,J＝13.7,6.7Hz,1H),2.59(dqd,J＝14.0,7.1,
4.2Hz,1H),2.27(ddd,J＝17.2,10.2,4.5Hz,1H),2.05(s,3H),2.00(ddd,J＝18.3,8.3,
3.8Hz,2H),1.78-1.70(m,1H),1.71-1.63(m,2H),1.64-1.51(m,2H),1.41(d,J＝6.8Hz,
3H),1.14(d,J＝7.1Hz,3H),0.95(d,J＝6.5Hz,3H),0.92(d,J＝6.7Hz,3H),0.86(t,J＝
7.4Hz,3H),0.81ppm(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.9,175.7,170.3,
170.2,160.5,157.6,150.2,144.4,137.7,129.8,128.8,128.6,127.3,126.8,126.2,
123.6,69.9,55.3,54.4,52.0,49.9,48.5,41.2,37.9,37.1,36.7,35.0,30.2,29.9,24.6,
23.3,20.9,20.2,19.8,17.9,16.1,11.2ppm；HRMS理论值C41H57N5O7S[M+Na+]786.3871，实测值786.3868。
[0397]
[0398] (2S,4R)-甲基4-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((2S,3S)-N,3-二甲基-2-(3-苯基脲基)戊酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸酯(Tb5)：根据对合成Tb4所述的过程，获得呈无色液体的类似物Tb5(12.9mg，74％)。Tb5：Rf＝0.19(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝0.5，CH2Cl2)；FT-IR(纯净) 3351,2967,2937,
2924,2875,2845,2827,1736,1692,1642,1614,1543,1498,1442,1412,1371,1346,1311,
1217,1175,1137,1105,1053,1033,1016,911,852,804,782,732,697,645,610cm-1；1H NMR：
(CDCl3,600MHz)δ＝8.01(s,1H),7.58(s,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,2H),7.28-7.24(m,6H),
7.22-7.18(m,4H),7.09(d,J＝9.2Hz,1H),7.01(t,J＝7.4Hz,1H),6.46(s,1H),5.67(dd,J
＝11.7,2.4Hz,1H),4.78(d,J＝8.5Hz,1H),4.62-4.49(m,1H),4.40(td,J＝5.9,3.3Hz,
1H),3.61(s,3H),3.13(s,3H),2.95(dd,J＝13.8,5.8Hz,1H),2.87(dd,J＝13.8,6.6Hz,
1H),2.60(dqd,J＝14.1,7.2,4.3Hz,1H),2.36(ddd,J＝14.4,11.6,2.8Hz,1H),2.06(s,
3H),2.10-1.93(m,1H),1.79(tt,J＝17.1,6.4Hz,2H),1.72-1.63(m,1H),1.61(ddd,J＝
14.2,9.6,4.5Hz,1H),1.15(d,J＝7.1Hz,4H),0.99(d,J＝6.5Hz,3H),0.92(d,J＝7.2Hz,
3H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H),0.79ppm(d,J＝6.6Hz,3H)；13CNMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.9,
176.12 170.1,170.0,160.5,155.7,150.2,139.3,137.7,129.8,129.2,128.6,126.8,
123.7,123.2,120.1,120.0,69.9,56.4,54.6,52.0,48.5,41.2,37.8,37.1,36.7,34.9,
30.2,29.9,24.7,20.8,20.1,19.7,17.9,16.1,11.0ppm；HRMS理论值C39H53N5O7S[M+Na+]
758.3558，实测值758.3537。
2924,2875,2845,2827,1736,1692,1642,1614,1543,1498,1442,1412,1371,1346,1311,
1217,1175,1137,1105,1053,1033,1016,911,852,804,782,732,697,645,610cm-1；1H NMR：
(CDCl3,600MHz)δ＝8.01(s,1H),7.58(s,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,2H),7.28-7.24(m,6H),
7.22-7.18(m,4H),7.09(d,J＝9.2Hz,1H),7.01(t,J＝7.4Hz,1H),6.46(s,1H),5.67(dd,J
＝11.7,2.4Hz,1H),4.78(d,J＝8.5Hz,1H),4.62-4.49(m,1H),4.40(td,J＝5.9,3.3Hz,
1H),3.61(s,3H),3.13(s,3H),2.95(dd,J＝13.8,5.8Hz,1H),2.87(dd,J＝13.8,6.6Hz,
1H),2.60(dqd,J＝14.1,7.2,4.3Hz,1H),2.36(ddd,J＝14.4,11.6,2.8Hz,1H),2.06(s,
3H),2.10-1.93(m,1H),1.79(tt,J＝17.1,6.4Hz,2H),1.72-1.63(m,1H),1.61(ddd,J＝
14.2,9.6,4.5Hz,1H),1.15(d,J＝7.1Hz,4H),0.99(d,J＝6.5Hz,3H),0.92(d,J＝7.2Hz,
3H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H),0.79ppm(d,J＝6.6Hz,3H)；13CNMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.9,
176.12 170.1,170.0,160.5,155.7,150.2,139.3,137.7,129.8,129.2,128.6,126.8,
123.7,123.2,120.1,120.0,69.9,56.4,54.6,52.0,48.5,41.2,37.8,37.1,36.7,34.9,
30.2,29.9,24.7,20.8,20.1,19.7,17.9,16.1,11.0ppm；HRMS理论值C39H53N5O7S[M+Na+]
758.3558，实测值758.3537。
[0399]
[0400] (2S,4R)-4-(2-((6S,9R,11R)-6-((S)-仲丁基)-9-异丙基-2,2,8-三甲基-4,7,13-三氧代-12-氧杂-3,5,8-三氮杂十四烷-11-基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸甲酯(Tb6)：根据对合成Tb4所述的过程，获得呈无色液体的类似物Tb6(6.0mg，83％)。Tb6：
Rf＝0.25(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝0.5，CH2Cl2)；FT-IR(纯净)
3359,2951,2930,2929,2924,2870,2841,2823,1736,1700,1641,1611,1543,1496,
1440,1411,1371,1341,1311,1212,1169,1130,1115,1043,1032,1010,910,848,801,778,
722,691,644,601cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.00(s,1H),7.28-7.24(m,2H),7.19(d,J＝7.6Hz,3H),7.09(d,J＝9.1Hz,1H),5.63(d,J＝10.3Hz,1H),5.28(s,2H),4.57(d,J＝
7.5Hz,1H),4.51(t,J＝9.9Hz,1H),4.39(q,J＝9.7Hz,1H),3.61(s,3H),3.04(s,3H),2.94
(dd,J＝13.7,5.8Hz,1H),2.86(dd,J＝13.7,6.7Hz,1H),2.59(dq,J＝15.7,7.1Hz,1H),
2.29(t,J＝13.2Hz,1H),2.14(s,3H),2.05-1.96(m,2H),1.75(dq,J＝12.8,6.5Hz,2H),
1.69-1.56(m,3H),1.28(s,9H),1.14(d,J＝7.1Hz,3H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H),0.94(d,J＝
6.6Hz,3H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H),0.83ppm(d,J＝6.5Hz,5H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝
176.6,175.9,170.1,170.0,160.3,157.3,150.0,137.5,129.6,128.4,126.5,123.4,69.6,
55.7,54.3,51.8,50.2,48.3,41.0,37.6,36.8,36.5,34.8,29.9,29.7,29.5,24.5,20.8,
20.1,19.5,17.7,15.9,14.2,11.0ppm；HRMS理论值C37H57N5O7S[M+Na+]738.3871，实测值
738.3857。
Rf＝0.25(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝0.5，CH2Cl2)；FT-IR(纯净)
3359,2951,2930,2929,2924,2870,2841,2823,1736,1700,1641,1611,1543,1496,
1440,1411,1371,1341,1311,1212,1169,1130,1115,1043,1032,1010,910,848,801,778,
722,691,644,601cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.00(s,1H),7.28-7.24(m,2H),7.19(d,J＝7.6Hz,3H),7.09(d,J＝9.1Hz,1H),5.63(d,J＝10.3Hz,1H),5.28(s,2H),4.57(d,J＝
7.5Hz,1H),4.51(t,J＝9.9Hz,1H),4.39(q,J＝9.7Hz,1H),3.61(s,3H),3.04(s,3H),2.94
(dd,J＝13.7,5.8Hz,1H),2.86(dd,J＝13.7,6.7Hz,1H),2.59(dq,J＝15.7,7.1Hz,1H),
2.29(t,J＝13.2Hz,1H),2.14(s,3H),2.05-1.96(m,2H),1.75(dq,J＝12.8,6.5Hz,2H),
1.69-1.56(m,3H),1.28(s,9H),1.14(d,J＝7.1Hz,3H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H),0.94(d,J＝
6.6Hz,3H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H),0.83ppm(d,J＝6.5Hz,5H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝
176.6,175.9,170.1,170.0,160.3,157.3,150.0,137.5,129.6,128.4,126.5,123.4,69.6,
55.7,54.3,51.8,50.2,48.3,41.0,37.6,36.8,36.5,34.8,29.9,29.7,29.5,24.5,20.8,
20.1,19.5,17.7,15.9,14.2,11.0ppm；HRMS理论值C37H57N5O7S[M+Na+]738.3871，实测值
738.3857。
[0401]
[0402] (1r,2R,3r,4s,5S,6s,7R,8S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)立方烷-1-羧酸甲酯(24a)(Nicolaou等人，2015；Wlochal等人，2014；Falkiner等人，2013；Ingalsbe等人，
2010)：在25℃下，向搅拌的4-甲氧基羰基-立方烷-1-羧酸(Nicolaou等人，2015；Wlochal等人，2014；Falkiner等人，2013；Ingalsbe等人，2010)(1.3g，6.3mmol)的t-BuOH(25mL)溶液中添加Et3N(3.5mL，25.2mmol)和DPPA(2.04mL，9.45mmol)。继续搅拌1小时，然后将反应混合物加热回流12h。在减压下去除溶剂并将EtOAc(100mL)添加到无水残余物中。将溶液用盐水(3×30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→
20％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，提供呈无定形白色固体的保护的氨基酸24a
(1.26g，72％收率)。24a：Rf＝0.29(硅胶，25％EtOAc溶于己烷中)；FT-IR(纯净) 3397,
3243,3122,3011,2974,2950,2928,2849,2360,2333,1726,1713,1692,1504,1439,1364,
1314,1269,1252,1206,1164,1088,1054,1022cm–1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝5.13(brs,
1H),4.09(brs,6H),3.69(s,3H),1.44(s,9H)ppm；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝172.8,
154.0,80.0,66.4,56.1,51.6,50.2,44.7,28.4ppm；HRMS理论值C15H19NO4[M-C4H7]
222.0688，实测值222.0753。
2010)：在25℃下，向搅拌的4-甲氧基羰基-立方烷-1-羧酸(Nicolaou等人，2015；Wlochal等人，2014；Falkiner等人，2013；Ingalsbe等人，2010)(1.3g，6.3mmol)的t-BuOH(25mL)溶液中添加Et3N(3.5mL，25.2mmol)和DPPA(2.04mL，9.45mmol)。继续搅拌1小时，然后将反应混合物加热回流12h。在减压下去除溶剂并将EtOAc(100mL)添加到无水残余物中。将溶液用盐水(3×30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→
20％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，提供呈无定形白色固体的保护的氨基酸24a
(1.26g，72％收率)。24a：Rf＝0.29(硅胶，25％EtOAc溶于己烷中)；FT-IR(纯净) 3397,
3243,3122,3011,2974,2950,2928,2849,2360,2333,1726,1713,1692,1504,1439,1364,
1314,1269,1252,1206,1164,1088,1054,1022cm–1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝5.13(brs,
1H),4.09(brs,6H),3.69(s,3H),1.44(s,9H)ppm；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝172.8,
154.0,80.0,66.4,56.1,51.6,50.2,44.7,28.4ppm；HRMS理论值C15H19NO4[M-C4H7]
222.0688，实测值222.0753。
[0403]
[0404] (1r,2R,3R,4s,5s,6S,7S,8r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)立方烷-1-羧酸甲酯(25a)：在-78℃下，向搅拌的4-(叔丁氧基羰基-氨基)-立方烷-1-羧酸甲酯(290mg，
1.05mmol)的无水THF(10mL)溶液中滴加NaHMDS(1.0M溶于THF中，1.47mL，1.47mmol)。将溶液在-78℃下搅拌30分钟。接着，将MeI(0.195mL，2.1mmol)滴加到以上溶液中并在-78℃下继续搅拌15分钟。使溶液缓慢升温至25℃并搅拌18小时。反应用饱和NH4Cl溶液猝灭。在减压下去除溶剂并将EtOAc(50mL)添加到残余物中。将溶液用盐水(2×20mL)洗涤，用无水
Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速柱色谱法(10％→30％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈白色固体的25a(220mg，73％收率)。25a：Rf＝0.44(硅胶，25％EtOAc溶于己烷中)；FT-IR(纯净) 2998,2981,2968,2955,2926,2363,1716,1450,1427,1366,1351,
1318,1249,1219,1204,1191,1169,1152,1088,1039cm-1；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ＝4.10-
4.05(m,6H),3.69(s,3H),2.86(s,3H),1.43(s,9H)ppm；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝172.8,
155.1,79.9,71.6,55.7,51.6,50.5,44.1,30.9,28.5ppm；HRMS理论值C16H21NO4[M-C4H7]
236.0845，实测值236.0910。
1.05mmol)的无水THF(10mL)溶液中滴加NaHMDS(1.0M溶于THF中，1.47mL，1.47mmol)。将溶液在-78℃下搅拌30分钟。接着，将MeI(0.195mL，2.1mmol)滴加到以上溶液中并在-78℃下继续搅拌15分钟。使溶液缓慢升温至25℃并搅拌18小时。反应用饱和NH4Cl溶液猝灭。在减压下去除溶剂并将EtOAc(50mL)添加到残余物中。将溶液用盐水(2×20mL)洗涤，用无水
Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速柱色谱法(10％→30％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈白色固体的25a(220mg，73％收率)。25a：Rf＝0.44(硅胶，25％EtOAc溶于己烷中)；FT-IR(纯净) 2998,2981,2968,2955,2926,2363,1716,1450,1427,1366,1351,
1318,1249,1219,1204,1191,1169,1152,1088,1039cm-1；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ＝4.10-
4.05(m,6H),3.69(s,3H),2.86(s,3H),1.43(s,9H)ppm；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝172.8,
155.1,79.9,71.6,55.7,51.6,50.5,44.1,30.9,28.5ppm；HRMS理论值C16H21NO4[M-C4H7]
236.0845，实测值236.0910。
[0405]
[0406] 3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(22a)(Stepan等人，2012；Patzel等人，2004)：在25℃下，向搅拌的3-甲氧基羰基-双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(85mg，0.5mmol)的t-BuOH(2.0mL)溶液中添加Et3N(0.028mL，2.0mmol)和DPPA(0.162mL，
0.75mmol)。将溶液在25℃下搅拌1小时，然后加热回流22h。在减压下去除溶剂并将EtOAc(40mL)添加到残余物中。将溶液用盐水(2×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速柱色谱法(10％→20％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈白色固体的22a
(105mg，87％收率)。22a：Rf＝0.46(硅胶，25％EtOAc溶于己烷中)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ＝5.03(brs,1H),3.66(s,3H),2.27(s,6H),1.43(s,9H)ppm；13CNMR：(CDCl3,150MHz)δ＝
170.3,154.9,79.9,54.3,51.8,45.7,35.3,28.4ppm；HRMS理论值C12H19NO4[M-C4H7]
186.0688，实测值186.0754。
0.75mmol)。将溶液在25℃下搅拌1小时，然后加热回流22h。在减压下去除溶剂并将EtOAc(40mL)添加到残余物中。将溶液用盐水(2×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速柱色谱法(10％→20％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈白色固体的22a
(105mg，87％收率)。22a：Rf＝0.46(硅胶，25％EtOAc溶于己烷中)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ＝5.03(brs,1H),3.66(s,3H),2.27(s,6H),1.43(s,9H)ppm；13CNMR：(CDCl3,150MHz)δ＝
170.3,154.9,79.9,54.3,51.8,45.7,35.3,28.4ppm；HRMS理论值C12H19NO4[M-C4H7]
186.0688，实测值186.0754。
[0407]
[0408] 3-(((苄氧基)羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(23a)：
[0409] 在25℃下，向搅拌的3-甲氧基羰基-双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(300mg，1.76mmol)的甲苯(9.0mL)溶液中添加Et3N(0.73mL，5.28mmol)和DPPA(0.76mL，3.52mmol)。将溶液在25℃下搅拌30分钟，然后加热回流3h。使溶液冷却至25℃并添加苄醇(0.550mL，5.28mmol)。
将溶液在25℃下搅拌15分钟并然后加热回流4h。在减压下去除溶剂并将EtOAc(100mL)添加到残余物中。将溶液用盐水(3×30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速柱色谱法(10％→20％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈白色固体的23a(305mg，63％收率)。23a：Rf＝0.21(硅胶，25％EtOAc溶于己烷中)；FT-IR(纯净) 3336,2995,2953,
2920,2885,2851,1718,1525,1506,1455,1437,1399,1354,1287,1245,1206,1184,1155,
1090,1060,1025,915cm-1；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ＝7.37-7.31(m,5H),5.25(br HRMS,
1H),5.08(s,2H),3.68(s,3H),2.32(s,6H)ppm；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝170.0,155.1,
136.2,128.5,128.2,128.1,66.6,54.2,51.8,45.6,35.2ppm；HRMS理论值C15H17NO4[M+H+]
276.1158，实测值276.1225。
将溶液在25℃下搅拌15分钟并然后加热回流4h。在减压下去除溶剂并将EtOAc(100mL)添加到残余物中。将溶液用盐水(3×30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速柱色谱法(10％→20％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈白色固体的23a(305mg，63％收率)。23a：Rf＝0.21(硅胶，25％EtOAc溶于己烷中)；FT-IR(纯净) 3336,2995,2953,
2920,2885,2851,1718,1525,1506,1455,1437,1399,1354,1287,1245,1206,1184,1155,
1090,1060,1025,915cm-1；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ＝7.37-7.31(m,5H),5.25(br HRMS,
1H),5.08(s,2H),3.68(s,3H),2.32(s,6H)ppm；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝170.0,155.1,
136.2,128.5,128.2,128.1,66.6,54.2,51.8,45.6,35.2ppm；HRMS理论值C15H17NO4[M+H+]
276.1158，实测值276.1225。
[0410] 合成立方烷和螺桨烷羧酸22-25的一般过程：
[0411] 在25℃下，向搅拌的对应羧酸甲酯(0.5mmol)的THF(3.8mL)溶液中滴加NaOH(0.024g，0.6mmol)的MeOH(0.4mL)溶液，并且将反应混合物在同一温度下搅拌12h。在减压下去除溶剂并使所得的残余物溶解于H2O(5mL)中。对两层进行分离，并且用EtOAc(3×
30mL)萃取水层。用无水Na2SO4对合并的有机层进行干燥。对溶剂进行蒸发，以给出呈白色固体的对应羧酸。粗制羧酸无需进一步纯化即用于下一反应。
30mL)萃取水层。用无水Na2SO4对合并的有机层进行干燥。对溶剂进行蒸发，以给出呈白色固体的对应羧酸。粗制羧酸无需进一步纯化即用于下一反应。
[0412]
[0413] 3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(22)：根据对合成螺桨烷羧酸所述的一般过程，获得呈白色固体的羧酸22(118.2mg，98％)。
[0414]
[0415] 3-(((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(23c)：根据对合成螺桨烷羧酸所述的一般过程，获得呈白色固体的羧酸23c(140.3mg，97％)。
[0416]
[0417] 3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(23)：在25℃下，向搅拌的23c(116mg，0.42mmol)和(Boc)2O(120mg，0.54mmol)的MeOH(5.9mL)溶液中添加Pd/C(23.2mg，20重量％)并将反应混合物在同一温度下搅拌12h。将反应物通过硅藻土垫过滤并用MeOH洗涤。在减压下去除溶剂并通过快速柱色谱法(硅胶，5％MeOH溶于含有1％AcOH的CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈白色固体的23(81.2mg，80％)。Rf＝0.44(硅胶，5％MeOH溶于含有1％AcOH的CH2Cl2中)；FT-IR(纯净) 3032,2672,2341,2109,1771,1585,1497,1330,1281,1083,992cm-1；1H NMR：(CD3OD,600MHz)δ＝2.82(s,3H),2.32(s,6H),1.49
13
(s,9H)ppm。C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝173.6,157.1,81.5,54.8,51.6,35.6,31.8,28.8。
13
(s,9H)ppm。C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝173.6,157.1,81.5,54.8,51.6,35.6,31.8,28.8。
[0418]
[0419] 4-((叔丁氧基羰基)氨基)立方烷-1-羧酸(24)：根据对合成螺桨烷羧酸所述的一般过程，获得呈白色固体的羧酸24(130.3mg，99％)。
[0420]
[0421] 4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)立方烷-1-羧酸(25)：根据对合成螺桨烷羧酸所述的一般过程，获得呈白色固体的羧酸25(135.8mg，98％)。
[0422]
[0423] (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-2-(3-乙酰氨基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酰氨基)-N,3-二甲基戊酰氨基)-1-乙酰氧基-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯
基-戊酸甲酯(Tb7)：根据对合成Tb2所述的过程，从9去除Fmoc[N(CH2CH2NH2)3]，之后进行偶联(酸22：胺9a：HATU：Et3N/3：1：3：6)，获得呈无色液体的Boc-Tb7(15.6mg，48％，两步)。
Boc-Tb7：Rf＝0.45(硅胶，5％MeOH溶于含有1％NH4OH的CH2Cl2中)。
基-戊酸甲酯(Tb7)：根据对合成Tb2所述的过程，从9去除Fmoc[N(CH2CH2NH2)3]，之后进行偶联(酸22：胺9a：HATU：Et3N/3：1：3：6)，获得呈无色液体的Boc-Tb7(15.6mg，48％，两步)。
Boc-Tb7：Rf＝0.45(硅胶，5％MeOH溶于含有1％NH4OH的CH2Cl2中)。
[0424] 向冰冷却的正搅拌的Boc-Tb7(15.6mg，0.018mmol)的CH2Cl2(0.47mL)溶液中添加三氟乙酸(0.045mL，0.56mmol)并将反应混合物搅拌12h，同时升温至25℃。使挥发性组分在减压下蒸发，得到粗制TFA-铵盐(13.71mg，0.018mmol，定量)，其无需进一步纯化即被用于下一步骤。
[0425] 向冰冷却的正搅拌的得自先前步骤的粗制铵盐(13.71mg，0.018mmol)的吡啶(0.18mL)溶液中滴加乙酸酐(0.018mL，0.18mmol)。将反应混合物搅拌12h，同时使温度升至
25℃。通过与甲苯(0.5mL)共沸对溶剂进行减压蒸发，并且使用快速柱色谱法(硅胶，5％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈无色液体的Tb7(8.1mg，56％)。Tb7：Rf＝0.48(硅胶，5％MeOH溶于CH2Cl2中)；FT-IRνmax(膜，MeOH中)：2384,2345,2158,1780,1762,1689,-1 23
1666,1589,1553,1516,1482,1429,1395,1327,1280,1248,1181,983cm ；[α]D -23.6(c＝
1.0，MeOH)；1H NMR：(CD3OD,600MHz)δ＝8.1(s,1H),7.75(d,1H,J＝9Hz,),7.28-7.24(m,
4H),7.20-7.18(m,1H),5.71(dd,1H,J＝11.4Hz),4.78-4.75(m,1H),4.47(bs,1H),4.39-
4.35(m,1H),3.61(s,3H),3.1(s,3H),2.94-2.86(m,2H),2.65-2.59(m,1H),2.41-2.36(m,
1H),2.29(s,6H),2.28-2.23(m,1H),2.17(s,3H),2.02-1.93(m,2H),1.90(s,3H),1.89-
1.83(m,1H),1.78-1.73(m,1H),1.60-1.56(m,1H),1.16(d,3H,J＝7.2Hz),1.05(d,3H,J＝
6.6Hz),0.96-0.93(m,6H),0.81(d,3H,J＝6.6Hz)ppm；13C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝178.3,
175.1,173.8,171.8,171.8,171.7,162.7,150.8,139.5,130.4,129.3,127.4,125.2,71.2,
55.3,54.6,52.2,50.2,49.8,46.0,42.3,38.8,38.4,37.7,37.0,35.6,31.1,25.6,22.8,
20.9,20.5,19.9,18.1,16.3,11.1ppm；HRMS理论值C40H57N5O8S[M+Na+]790.3820，实测值
790.3788。
25℃。通过与甲苯(0.5mL)共沸对溶剂进行减压蒸发，并且使用快速柱色谱法(硅胶，5％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈无色液体的Tb7(8.1mg，56％)。Tb7：Rf＝0.48(硅胶，5％MeOH溶于CH2Cl2中)；FT-IRνmax(膜，MeOH中)：2384,2345,2158,1780,1762,1689,-1 23
1666,1589,1553,1516,1482,1429,1395,1327,1280,1248,1181,983cm ；[α]D -23.6(c＝
1.0，MeOH)；1H NMR：(CD3OD,600MHz)δ＝8.1(s,1H),7.75(d,1H,J＝9Hz,),7.28-7.24(m,
4H),7.20-7.18(m,1H),5.71(dd,1H,J＝11.4Hz),4.78-4.75(m,1H),4.47(bs,1H),4.39-
4.35(m,1H),3.61(s,3H),3.1(s,3H),2.94-2.86(m,2H),2.65-2.59(m,1H),2.41-2.36(m,
1H),2.29(s,6H),2.28-2.23(m,1H),2.17(s,3H),2.02-1.93(m,2H),1.90(s,3H),1.89-
1.83(m,1H),1.78-1.73(m,1H),1.60-1.56(m,1H),1.16(d,3H,J＝7.2Hz),1.05(d,3H,J＝
6.6Hz),0.96-0.93(m,6H),0.81(d,3H,J＝6.6Hz)ppm；13C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝178.3,
175.1,173.8,171.8,171.8,171.7,162.7,150.8,139.5,130.4,129.3,127.4,125.2,71.2,
55.3,54.6,52.2,50.2,49.8,46.0,42.3,38.8,38.4,37.7,37.0,35.6,31.1,25.6,22.8,
20.9,20.5,19.9,18.1,16.3,11.1ppm；HRMS理论值C40H57N5O8S[M+Na+]790.3820，实测值
790.3788。
[0426]
[0427] (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((2S,3S)-N,3-二甲基-2-(3-(甲基氨基)-双环[1.1.1]戊烷-1-羧酰氨基)戊酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-
5-苯基-戊酸酯-苯基戊酸甲酯(Tb8)：根据对合成Tb2所述的过程，从9去除Fmoc[N
(CH2CH2NH2)3]，之后进行偶联(酸23：胺9a：HATU：Et3N/3：1：3：6)，获得呈白色泡沫体的Boc-Tb8(8.7mg，46％，两步)。Boc-Tb8：Rf＝0.47(硅胶，5％MeOH溶于CH2Cl2中)。
5-苯基-戊酸酯-苯基戊酸甲酯(Tb8)：根据对合成Tb2所述的过程，从9去除Fmoc[N
(CH2CH2NH2)3]，之后进行偶联(酸23：胺9a：HATU：Et3N/3：1：3：6)，获得呈白色泡沫体的Boc-Tb8(8.7mg，46％，两步)。Boc-Tb8：Rf＝0.47(硅胶，5％MeOH溶于CH2Cl2中)。
[0428] 向冰冷却的正搅拌的Boc-Tb8(15.6mg，0.018mmol)的CH2Cl2(0.47mL)溶液中添加三氟乙酸(0.045mL，0.56mmol)并将反应混合物搅拌12h，同时升温至25℃。使挥发性组分在减压下蒸发，得到粗制TFA-铵盐。向所得的粗制物中添加Et2O(5mL)并且在减压下去除溶剂。通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH溶于含有1％NH4OH的CH2Cl2中)纯化所得的粗制物，得到呈无色液体的Tb8(6.9mg，90％)。Tb8：Rf＝0.32(硅胶，10％MeOH溶于含有1％NH4OH的CH2Cl2中)；FT-IRνmax(膜，MeOH中)：3002,2600,2334,2159,1768,1707,1688,1660,1591,1550,1509,1478,1439,1392,1329,1251,1184,1001cm-1；[α]D23-34.3(c 0.69，MeOH)；1H NMR：(CD3OD,600MHz)δ＝8.1(s,1H),7.29-7.24(m,4H),7.21-7.18(m,1H),5.72-5.70(m,
1H),4.77(d,1H,J＝9Hz),4.48(bs,1H),4.39-4.35(m,1H),3.61(s,3H),3.1(s,3H),2.94-
2.86(m,2H),2.64-2.59(m,1H),2.42-2.37(m,1H),2.35(s,3H),2.28-2.24(m,1H),2.17(s,
3H),2.05(s,6H),2.02-1.93(m,3H),1.89-1.84(m,1H),1.78-1.73(m,1H),1.61-1.57(m,
1H),1.16(d,3H,J＝6.6Hz),1.05(d,3H,J＝6.6Hz),0.96-0.93(m,6H),0.82(d,3H,J＝
6.6Hz)ppm；13CNMR：(CD3OD,150MHz)δ＝178.2,175.1,175.1,172.8,171.8,162.7,150.8,
139.5,130.4,129.3,127.4,125.2,71.2,55.3,53.3,52.2,52.0,50.2,49.6,42.3,38.8,
37.7,37.0,36.2,35.6,31.2,31.1,31.1,25.6,20.9,20.5,19.9,18.1,16.3,11.1ppm；HRMS理论值C39H57N5O7S[M+Na+]762.3871，实测值762.3847。
1H),4.77(d,1H,J＝9Hz),4.48(bs,1H),4.39-4.35(m,1H),3.61(s,3H),3.1(s,3H),2.94-
2.86(m,2H),2.64-2.59(m,1H),2.42-2.37(m,1H),2.35(s,3H),2.28-2.24(m,1H),2.17(s,
3H),2.05(s,6H),2.02-1.93(m,3H),1.89-1.84(m,1H),1.78-1.73(m,1H),1.61-1.57(m,
1H),1.16(d,3H,J＝6.6Hz),1.05(d,3H,J＝6.6Hz),0.96-0.93(m,6H),0.82(d,3H,J＝
6.6Hz)ppm；13CNMR：(CD3OD,150MHz)δ＝178.2,175.1,175.1,172.8,171.8,162.7,150.8,
139.5,130.4,129.3,127.4,125.2,71.2,55.3,53.3,52.2,52.0,50.2,49.6,42.3,38.8,
37.7,37.0,36.2,35.6,31.2,31.1,31.1,25.6,20.9,20.5,19.9,18.1,16.3,11.1ppm；HRMS理论值C39H57N5O7S[M+Na+]762.3871，实测值762.3847。
[0429]
[0430] (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-2-(4-乙酰氨基立方烷-1-羧酰氨基)-N,3-二甲基戊酰氨基)-1-乙酰氧基-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸甲酯
(Tb9)：根据对合成Tb7所述的过程，获得呈无色液体的类似物Tb9(9.7mg，52％，四步)。Tb9：
Rf＝0.52(硅胶，10％MeOH溶于含有1％NH4OH的CH2Cl2中)；FT-IRνmax(膜，MeOH中)：3013,
2671,2345,2159,2105,1776,1709,1678,1586,1552,1513,1482,1466,1425,1384,1309,
1247,1184,984cm-1； (c 0.2，MeOH)；1H NMR：(CD3OD,600MHz)δ＝8.09(s,
1H),7.68(d,1H,J＝9Hz),7.28-7.24(m,4H),7.20-7.18(m,1H),5.71(d,1H,J＝10.2Hz),
4.81-4.78(m,1H),4.60(s,2H),4.46(bs,1H),4.39-4.34(m,1H),4.10-4.07(m,4H),3.61
(s,3H),3.12(s,3H),2.94-2.86(m,2H),2.63-2.60(m,1H),2.41-2.34(m,2H),2.29-2.24
(m,1H),2.17(s,3H),2.01-1.98(m,1H),1.96(s,3H),1.90-1.84(m,1H),1.78-1.73(m,1H),
1.63-1.58(m,2H),1.16(d,3H,J＝6.6Hz),1.04(d,3H,J＝6.6Hz),0.97-0.93(m,6H),0.82
(d,3H,J＝6.6Hz)ppm；13C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝178.3,175.3,174.5,172.7,171.8,
162.7,150.8,139.4,130.4,129.4,129.3,127.4,125.2,71.2,67.9,58.8,55.1,52.2,
50.9,50.2,49.8,46.2,42.3,38.8,37.7,37.1,35.6,31.1,25.6,22.4,20.8,20.5,20.1,
+
18.1,16.3,11.1ppm；HRMS理论值C43H57N5O8S[M+Na]826.3820，实测值826.3815。
(Tb9)：根据对合成Tb7所述的过程，获得呈无色液体的类似物Tb9(9.7mg，52％，四步)。Tb9：
Rf＝0.52(硅胶，10％MeOH溶于含有1％NH4OH的CH2Cl2中)；FT-IRνmax(膜，MeOH中)：3013,
2671,2345,2159,2105,1776,1709,1678,1586,1552,1513,1482,1466,1425,1384,1309,
1247,1184,984cm-1； (c 0.2，MeOH)；1H NMR：(CD3OD,600MHz)δ＝8.09(s,
1H),7.68(d,1H,J＝9Hz),7.28-7.24(m,4H),7.20-7.18(m,1H),5.71(d,1H,J＝10.2Hz),
4.81-4.78(m,1H),4.60(s,2H),4.46(bs,1H),4.39-4.34(m,1H),4.10-4.07(m,4H),3.61
(s,3H),3.12(s,3H),2.94-2.86(m,2H),2.63-2.60(m,1H),2.41-2.34(m,2H),2.29-2.24
(m,1H),2.17(s,3H),2.01-1.98(m,1H),1.96(s,3H),1.90-1.84(m,1H),1.78-1.73(m,1H),
1.63-1.58(m,2H),1.16(d,3H,J＝6.6Hz),1.04(d,3H,J＝6.6Hz),0.97-0.93(m,6H),0.82
(d,3H,J＝6.6Hz)ppm；13C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝178.3,175.3,174.5,172.7,171.8,
162.7,150.8,139.4,130.4,129.4,129.3,127.4,125.2,71.2,67.9,58.8,55.1,52.2,
50.9,50.2,49.8,46.2,42.3,38.8,37.7,37.1,35.6,31.1,25.6,22.4,20.8,20.5,20.1,
+
18.1,16.3,11.1ppm；HRMS理论值C43H57N5O8S[M+Na]826.3820，实测值826.3815。
[0431]
[0432] (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((2S,3S)-N,3-二甲基-2-(4-(甲基氨基)立方烷-1-羧酰氨基)戊酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸
甲酯(Tb10)：根据对合成Tb8所述的过程，获得呈无色液体的类似物Tb10(14mg，56％，三步)。Tb10：Rf＝0.42(硅胶，5％MeOH溶于CH2Cl2中)；FT-IRνmax(膜，MeOH中)：2671,2337,
2158,2113,1999,1786,1760,1712,1660,1593,1572,1549,1525,1480,1442,1429,1390,
1284,1249,1159,1105,1006cm-1； (c 1.0，MeOH)；1H NMR：(CD3OD,600MHz)δ＝
8.08(s,1H),7.25-7.21(m,4H),7.18-7.15(m,1H),5.71-5.69(m,1H),4.77(d,1H,J＝9Hz),
4.40(bs,1H),4.36-4.31(m,1H),4.29-4.27(m,2H),4.19-4.17(m,2H),3.58(s,3H),3.50-
3.47(m,2H),3.12(s,3H),2.99-2.91(m,1H),2.90-2.84(m,2H),2.68(s,3H),2.40-2.35(m,
1H),2.28-2.25(m,1H),2.18(s,3H),1.99-1.90(m,2H),1.89-1.85(m,1H),1.75-1.70(m,
1H),1.62-1.56(m,1H),1.18-1.16(m,3H),1.14(d,3H,J＝7.2Hz),1.03(d,3H,J＝6.6Hz),
0.96(d,3H,J＝6.6Hz),0.94-0.91(m,3H),0.81(d,3H,J＝6.6Hz)ppm；13C NMR：(CD3OD,
150MHz)δ＝178.2,175.2,173.1,171.7,162.7,160.7,150.8,139.5,130.4,129.3,127.4,
125.2,71.3,71.2,66.9,59.3,55.3,52.2,50.2,47.6,46.1,42.2,38.8,37.7,37.2,35.6,
31.1,27.8,25.6,20.8,20.5,20.1,18.1,16.2,15.4,11.1ppm；HRMS理论值C42H57N5O7S[M+Na+]798.3871，实测值798.3840。
甲酯(Tb10)：根据对合成Tb8所述的过程，获得呈无色液体的类似物Tb10(14mg，56％，三步)。Tb10：Rf＝0.42(硅胶，5％MeOH溶于CH2Cl2中)；FT-IRνmax(膜，MeOH中)：2671,2337,
2158,2113,1999,1786,1760,1712,1660,1593,1572,1549,1525,1480,1442,1429,1390,
1284,1249,1159,1105,1006cm-1； (c 1.0，MeOH)；1H NMR：(CD3OD,600MHz)δ＝
8.08(s,1H),7.25-7.21(m,4H),7.18-7.15(m,1H),5.71-5.69(m,1H),4.77(d,1H,J＝9Hz),
4.40(bs,1H),4.36-4.31(m,1H),4.29-4.27(m,2H),4.19-4.17(m,2H),3.58(s,3H),3.50-
3.47(m,2H),3.12(s,3H),2.99-2.91(m,1H),2.90-2.84(m,2H),2.68(s,3H),2.40-2.35(m,
1H),2.28-2.25(m,1H),2.18(s,3H),1.99-1.90(m,2H),1.89-1.85(m,1H),1.75-1.70(m,
1H),1.62-1.56(m,1H),1.18-1.16(m,3H),1.14(d,3H,J＝7.2Hz),1.03(d,3H,J＝6.6Hz),
0.96(d,3H,J＝6.6Hz),0.94-0.91(m,3H),0.81(d,3H,J＝6.6Hz)ppm；13C NMR：(CD3OD,
150MHz)δ＝178.2,175.2,173.1,171.7,162.7,160.7,150.8,139.5,130.4,129.3,127.4,
125.2,71.3,71.2,66.9,59.3,55.3,52.2,50.2,47.6,46.1,42.2,38.8,37.7,37.2,35.6,
31.1,27.8,25.6,20.8,20.5,20.1,18.1,16.2,15.4,11.1ppm；HRMS理论值C42H57N5O7S[M+Na+]798.3871，实测值798.3840。
[0433]
[0434] (2S,4R)-甲基4-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((2S,3S)-N,3-二甲基-2-(嘧啶-2-羧酰氨基)戊酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸酯(Tb34)：根据对合成Tb2所述的过程，获得呈灰白色无定形固体的类似物Tb34(57mg，79％，两步)。Tb34：
(c＝1.1，MeOH)；Rf＝0.43(硅胶，MeOH:CH2Cl2:NH3＝5:100:0.1)；FT-IR(纯
净) 3380,2966,2932,2878,1731,1643,1570,1544,1534,1495,1458,1410,1373,
1222,1085,1046,1003,935,843,740,702cm-1；1H NMR(CD3OD,600MHz)δ8.95(d,J＝4.7Hz,
2H),8.09(s,1H),7.65(t,J＝4.8Hz,1H),7.27-7.21(m,4H),7.17(ddd,J＝8.5,4.4,2.0Hz,
1H),5.74(dd,J＝11.1,2.5Hz,1H),5.05(d,J＝7.0Hz,1H),4.50(m,1H),4.36(m,1H),3.59
(s,3H),3.16(s,3H),2.95-2.83(m,2H),2.65-2.57(m,1H),2.39(m,1H),2.32-2.24(m,1H),
2.16(s,3H),2.04-1.94(m,2H),1.91-1.82(m,1H),1.75(m,1H),1.71-1.64(m,1H),1.31
(dd,J＝15.0,7.7Hz,1H),1.20(m,1H),1.14(dd,J＝7.0,2.8Hz,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,
13
3H),1.02(d,J＝6.6Hz,3H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H),0.78(d,J＝6.6Hz,3H)ppm。C NMR：
(CD3OD,150MHz)δ＝176.8,176.3,172.6,169.8,169.7,162.0,160.7,157.1,156.2,148.8,
137.5,128.5,127.4,125.5,123.2,122.7,69.2,53.9,50.3,48.3,40.4,36.8,36.3,35.7,
33.6,29.0,23.2,18.8,18.5,18.0,16.1,15.7,14.6,9.5ppm；HRMS理论值C37H50N6O7S[M+Na+
]745.3354，实测值745.3347。
(c＝1.1，MeOH)；Rf＝0.43(硅胶，MeOH:CH2Cl2:NH3＝5:100:0.1)；FT-IR(纯
净) 3380,2966,2932,2878,1731,1643,1570,1544,1534,1495,1458,1410,1373,
1222,1085,1046,1003,935,843,740,702cm-1；1H NMR(CD3OD,600MHz)δ8.95(d,J＝4.7Hz,
2H),8.09(s,1H),7.65(t,J＝4.8Hz,1H),7.27-7.21(m,4H),7.17(ddd,J＝8.5,4.4,2.0Hz,
1H),5.74(dd,J＝11.1,2.5Hz,1H),5.05(d,J＝7.0Hz,1H),4.50(m,1H),4.36(m,1H),3.59
(s,3H),3.16(s,3H),2.95-2.83(m,2H),2.65-2.57(m,1H),2.39(m,1H),2.32-2.24(m,1H),
2.16(s,3H),2.04-1.94(m,2H),1.91-1.82(m,1H),1.75(m,1H),1.71-1.64(m,1H),1.31
(dd,J＝15.0,7.7Hz,1H),1.20(m,1H),1.14(dd,J＝7.0,2.8Hz,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,
13
3H),1.02(d,J＝6.6Hz,3H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H),0.78(d,J＝6.6Hz,3H)ppm。C NMR：
(CD3OD,150MHz)δ＝176.8,176.3,172.6,169.8,169.7,162.0,160.7,157.1,156.2,148.8,
137.5,128.5,127.4,125.5,123.2,122.7,69.2,53.9,50.3,48.3,40.4,36.8,36.3,35.7,
33.6,29.0,23.2,18.8,18.5,18.0,16.1,15.7,14.6,9.5ppm；HRMS理论值C37H50N6O7S[M+Na+
]745.3354，实测值745.3347。
[0435]
[0436] (2S,4R)-甲基4-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((2S,3S)-N,3-二甲基-2-(吡嗪-2-羧酰氨基)戊酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸酯(Tb35)：根据对合成Tb2所述的过程，获得呈灰白色无定形固体的类似物Tb35(56mg，77％，两步)：
(c＝1.45，MeOH)；Rf＝0.50(硅胶，MeOH:CH2Cl2:NH3＝5:100:0.1)；FT-IR(纯
净) 3387,2965,2929,2876,1735,1645,1579,1541,1516,1494,1464,1399,1371,
1258,1221,1168,1082,1046,1020,933,865,778,748,701cm-1；1H NMR(CD3OD,600MHz)δ
9.25(d,J＝1.3Hz,1H),8.81(d,J＝2.4Hz,1H),8.68(dd,J＝2.3,1.5Hz,1H),8.09(s,1H),
7.28-7.20(m,4H),7.17(m,1H),5.73(dd,J＝11.1,2.6Hz,1H),5.04(d,J＝7.0Hz,1H),4.48(m,1H),4.37(m,1H),3.54(s,3H),3.16(s,3H),2.95-2.83(m,2H),2.61(m,1H),2.43-2.35
(m,1H),2.28(t,J＝13.2Hz,1H),2.16(s,3H),2.01(m,2H),1.91-1.81(m,1H),1.74(m,1H),
1.70-1.62(m,1H),1.31(dd,J＝16.4,9.1Hz,1H),1.23-1.15(m,1H),1.14(d,J＝7.1Hz,
3H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H),1.03-0.98(m,3H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H),0.78(d,J＝6.6Hz,
3H)ppm。13C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝176.8,176.3,172.6,169.74,169.66,162.6,160.7,
148.8,147.0,143.6,142.8,137.5,128.4,127.4,125.5,123.2,69.1,53.5,50.2,48.2,
40.4,36.8,36.3,35.7,33.6,29.0,23.1,18.8,18.5,18.0,16.1,15.7,14.6,9.5ppm；HRMS理论值C37H50N6O7S[M+Na]+745.3354，实测值745.3345。
(c＝1.45，MeOH)；Rf＝0.50(硅胶，MeOH:CH2Cl2:NH3＝5:100:0.1)；FT-IR(纯
净) 3387,2965,2929,2876,1735,1645,1579,1541,1516,1494,1464,1399,1371,
1258,1221,1168,1082,1046,1020,933,865,778,748,701cm-1；1H NMR(CD3OD,600MHz)δ
9.25(d,J＝1.3Hz,1H),8.81(d,J＝2.4Hz,1H),8.68(dd,J＝2.3,1.5Hz,1H),8.09(s,1H),
7.28-7.20(m,4H),7.17(m,1H),5.73(dd,J＝11.1,2.6Hz,1H),5.04(d,J＝7.0Hz,1H),4.48(m,1H),4.37(m,1H),3.54(s,3H),3.16(s,3H),2.95-2.83(m,2H),2.61(m,1H),2.43-2.35
(m,1H),2.28(t,J＝13.2Hz,1H),2.16(s,3H),2.01(m,2H),1.91-1.81(m,1H),1.74(m,1H),
1.70-1.62(m,1H),1.31(dd,J＝16.4,9.1Hz,1H),1.23-1.15(m,1H),1.14(d,J＝7.1Hz,
3H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H),1.03-0.98(m,3H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H),0.78(d,J＝6.6Hz,
3H)ppm。13C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝176.8,176.3,172.6,169.74,169.66,162.6,160.7,
148.8,147.0,143.6,142.8,137.5,128.4,127.4,125.5,123.2,69.1,53.5,50.2,48.2,
40.4,36.8,36.3,35.7,33.6,29.0,23.1,18.8,18.5,18.0,16.1,15.7,14.6,9.5ppm；HRMS理论值C37H50N6O7S[M+Na]+745.3354，实测值745.3345。
[0437]
[0438] 4-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)-氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)立方烷-1-羧酸甲酯(31)：向搅拌的氨基甲酸酯24a(50mg，0.180mmol)的CH2Cl2(4.0mL)溶液中添加TFA(0.5mL，6.2mmol)并将混合物在25℃下搅拌4h。将反应混合物用甲苯(30mL)稀释并在减压下蒸发，得到粗制胺29(约32mg，定量)，其无需进一步纯化即用于下一步骤。
[0439] 在25℃下，向搅拌的酸5(56mg，0.139mmol)的无水DMF(0.25mL)溶液中添加i-Pr2NEt(0.1mL，0.55mmol)、HATU(68mg，0.180mmol)和HOAt(25mg，0.180mmol)并将反应混合物在25℃下搅拌30min。然后，添加此前合成的立方烷胺29(32mg)的无水DMF(0.23mL)溶液并在相同的温度下继续搅拌24h。用H2O(5mL)稀释反应混合物并用乙醚(3×20mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。使用快速柱色谱法(硅胶，10％→50％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，产生呈淡黄色无定形固体的31(43mg，55％)。31：Rf＝0.54(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝0.5，
CH2Cl2)；FT-IR(纯净) 3382,3299,2967,2937,2924,2874,2845,2826,1735,1671,
1644,1591,1569,1541,1513,1456,1436,1411,1371,1346,1321,1258,1222,1170,1142,
1054,1033,1015,933,914,874,851,819,797,781,750,702,662,638,624,610cm-1；在23℃下1H NMR分析指示约7:3的旋转异构体混合物。主要的旋转异构体：1HNMR:(CDCl3,600MHz)δ＝8.00(s,1H),7.73(s,1H),5.80(dd,J＝11.5,2.8Hz,1H),4.28-4.22(m,3H),4.20(q,J＝
5.0,4.2Hz,3H),4.10-4.03(m,1H),3.70(s,3H),2.68(s,3H),2.30(ddd,J＝15.0,11.6,
3.8Hz,1H),2.13(s,3H),1.99(t,J＝13.2Hz,1H),1.77-1.63(m,1H),1.42(s,10H),0.97(d,J＝6.8Hz,3H),0.85ppm(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝172.9,170.8,
170.4,160.4,156.4,150.0,123.8,79.7,69.4,66.7,56.1,51.8,50.6,45.4,35.2,30.7,
28.6,21.1,20.2,19.8ppm；次要的旋转异构体：1H NMR:(CDCl3,600MHz)δ＝8.00(s,1H),
7.90(s,1H),5.91(dd,J＝8.8,3.6Hz,1H),4.28-4.22(m,3H),4.20(q,J＝5.0,4.2Hz,3H),
4.13-3.98(m,1H),3.70(s,3H),2.63(s,3H),2.21(ddd,J＝14.8,8.7,2.7Hz,1H),2.14(s,
3H),1.99(t,J＝13.2Hz,1H),1.74-1.64(m,1H),1.43(s,10H),0.96(d,J＝7.4Hz,3H),
0.85ppm(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝172.9,170.5,169.6,160.4,156.1,
150.0,123.6,80.1,70.8,66.7,56.1,51.8,50.6,45.5,35.2,30.7,28.7,21.2,20.5,
+
20.0ppm；HRMS理论值C28H37N3NaO7S[M+Na]582.2244，实测值582.2238。
CH2Cl2)；FT-IR(纯净) 3382,3299,2967,2937,2924,2874,2845,2826,1735,1671,
1644,1591,1569,1541,1513,1456,1436,1411,1371,1346,1321,1258,1222,1170,1142,
1054,1033,1015,933,914,874,851,819,797,781,750,702,662,638,624,610cm-1；在23℃下1H NMR分析指示约7:3的旋转异构体混合物。主要的旋转异构体：1HNMR:(CDCl3,600MHz)δ＝8.00(s,1H),7.73(s,1H),5.80(dd,J＝11.5,2.8Hz,1H),4.28-4.22(m,3H),4.20(q,J＝
5.0,4.2Hz,3H),4.10-4.03(m,1H),3.70(s,3H),2.68(s,3H),2.30(ddd,J＝15.0,11.6,
3.8Hz,1H),2.13(s,3H),1.99(t,J＝13.2Hz,1H),1.77-1.63(m,1H),1.42(s,10H),0.97(d,J＝6.8Hz,3H),0.85ppm(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝172.9,170.8,
170.4,160.4,156.4,150.0,123.8,79.7,69.4,66.7,56.1,51.8,50.6,45.4,35.2,30.7,
28.6,21.1,20.2,19.8ppm；次要的旋转异构体：1H NMR:(CDCl3,600MHz)δ＝8.00(s,1H),
7.90(s,1H),5.91(dd,J＝8.8,3.6Hz,1H),4.28-4.22(m,3H),4.20(q,J＝5.0,4.2Hz,3H),
4.13-3.98(m,1H),3.70(s,3H),2.63(s,3H),2.21(ddd,J＝14.8,8.7,2.7Hz,1H),2.14(s,
3H),1.99(t,J＝13.2Hz,1H),1.74-1.64(m,1H),1.43(s,10H),0.96(d,J＝7.4Hz,3H),
0.85ppm(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝172.9,170.5,169.6,160.4,156.1,
150.0,123.6,80.1,70.8,66.7,56.1,51.8,50.6,45.5,35.2,30.7,28.7,21.2,20.5,
+
20.0ppm；HRMS理论值C28H37N3NaO7S[M+Na]582.2244，实测值582.2238。
[0440]
[0441] 4-(2-((5S,8R,10R)-5-((S)-仲丁基)-1-(9H-芴-9-基)-8-异丙基-7-甲基-3,6,12-三氧代-2,11-二氧杂-4,7-二氮杂十三烷-10-基)噻唑-4-羧酰氨基)立方烷-1-羧酸甲
酯(33)：根据对合成9所述的过程，获得呈无定形淡黄色固体的化合物33(43mg，76％，两步)。33：Rf＝0.37(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝0.5，CH2Cl2)；FT-IR
(纯净) 3694,3681,3382,2967,2937,2924,2874,2845,2826,1735,1671,1644,1591,
1569,1541,1513,1456,1436,1411,1371,1346,1321,1258,1222,1170,1142,1054,1033,
1015,933,914,874,851,819,797,781,750,702,662,638,624,610cm-1；1HNMR：(CDCl3,
600MHz)δ＝8.01(s,1H),7.79(s,1H),7.74(d,J＝7.5Hz,2H),7.55(dd,J＝7.3,3.5Hz,2H),
7.37(t,J＝7.4Hz,2H),7.28(t,J＝7.4Hz,2H),5.66(dd,J＝10.7,2.6Hz,1H),5.38(d,J＝
9.8Hz,1H),4.54(s,1H),4.54-4.48(m,1H),4.40-4.35(m,1H),4.32(dd,J＝10.5,7.4Hz,
1H),4.28-4.23(m,3H),4.23-4.18(m,3H),4.21-4.16(m,1H),3.70(s,3H),2.97(s,3H),
2.32(ddd,J＝14.5,11.0,2.9Hz,1H),2.15(s,3H),1.80-1.68(m,2H),1.67-1.48(m,3H),
1.01(d,J＝6.5Hz,3H),0.96(d,J＝6.7Hz,3H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H),0.79ppm(d,J＝
6.5Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝173.8,172.9,170.4,170.2,160.3,156.6,149.9,
144.1,144.0,141.5,141.5,127.9,127.3,125.3,125.3,123.9,120.2,169.8,67.2,66.7,
56.1,55.9,51.8,50.6,50.5,47.4,45.4,37.6,35.2,30.4,24.2,21.0,20.3,19.8,16.2,
14.4,11.4ppm；HRMS理论值C44H50N4NaO8S[M+Na+]817.3242，实测值817.3212。
酯(33)：根据对合成9所述的过程，获得呈无定形淡黄色固体的化合物33(43mg，76％，两步)。33：Rf＝0.37(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝0.5，CH2Cl2)；FT-IR
(纯净) 3694,3681,3382,2967,2937,2924,2874,2845,2826,1735,1671,1644,1591,
1569,1541,1513,1456,1436,1411,1371,1346,1321,1258,1222,1170,1142,1054,1033,
1015,933,914,874,851,819,797,781,750,702,662,638,624,610cm-1；1HNMR：(CDCl3,
600MHz)δ＝8.01(s,1H),7.79(s,1H),7.74(d,J＝7.5Hz,2H),7.55(dd,J＝7.3,3.5Hz,2H),
7.37(t,J＝7.4Hz,2H),7.28(t,J＝7.4Hz,2H),5.66(dd,J＝10.7,2.6Hz,1H),5.38(d,J＝
9.8Hz,1H),4.54(s,1H),4.54-4.48(m,1H),4.40-4.35(m,1H),4.32(dd,J＝10.5,7.4Hz,
1H),4.28-4.23(m,3H),4.23-4.18(m,3H),4.21-4.16(m,1H),3.70(s,3H),2.97(s,3H),
2.32(ddd,J＝14.5,11.0,2.9Hz,1H),2.15(s,3H),1.80-1.68(m,2H),1.67-1.48(m,3H),
1.01(d,J＝6.5Hz,3H),0.96(d,J＝6.7Hz,3H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H),0.79ppm(d,J＝
6.5Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝173.8,172.9,170.4,170.2,160.3,156.6,149.9,
144.1,144.0,141.5,141.5,127.9,127.3,125.3,125.3,123.9,120.2,169.8,67.2,66.7,
56.1,55.9,51.8,50.6,50.5,47.4,45.4,37.6,35.2,30.4,24.2,21.0,20.3,19.8,16.2,
14.4,11.4ppm；HRMS理论值C44H50N4NaO8S[M+Na+]817.3242，实测值817.3212。
[0442]
[0443] 4-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((2S,3S)-N,3-二甲基-2-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)-戊酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)立方烷-1-羧酸甲酯(Tb11)：根据对合成Tb3所述的过程，获得呈无色油状物的类似物Tb11(11.2mg，63％，两步)。Tb11：Rf＝0.03(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝0.5，CH2Cl2)；FT-IR(纯净) 3710,
3694,3681,2967,2937,2924,2874,2845,2826,1735,1671,1644,1591,1569,1541,1513,
1456,1436,1411,1371,1346,1321,1258,1222,1170,1142,1054,1033,1015,933,914,874,
851,819,797,781,750,702,662,638,624,610cm-1；1HNMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.01(s,1H),
7.86(s,1H),7.03(s,1H),5.68(dd,J＝10.5,3.3Hz,1H),4.74(t,J＝7.6Hz,1H),4.58(s,
1H),4.30-4.23(m,3H),4.20(dd,J＝5.9,4.2Hz,3H),3.70(s,3H),3.01(s,3H),2.87(dd,J
＝13.1,5.8Hz,1H),2.51-2.41(m,1H),2.30(ddd,J＝14.6,10.7,3.5Hz,1H),2.21(s,3H),
2.14(s,3H),2.09-1.93(m,2H),1.78(m,3H),1.68-1.54(m,3H),1.48(d,J＝13.5Hz,1H),
1.38-1.28(m,1H),1.15(dd,J＝23.1,10.3Hz,2H),1.00(d,J＝6.5Hz,3H),0.94(d,J＝
13
6.9Hz,3H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H),0.77ppm(d,J＝6.6Hz,3H)；C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝
174.5,173.7,172.9,170.4,170.2,160.4,149.9,123.8,70.0,66.7,56.1,55.6,53.1,
50.6,45.4,37.2,35.5,32.2,31.2,30.7,30.4,29.9,25.3,24.8,23.5,21.1,20.2,19.9,
16.1,14.3,11.1ppm；HRMS理论值C36H52N5O7S[M+H+]698.3582，实测值698.3591。
3694,3681,2967,2937,2924,2874,2845,2826,1735,1671,1644,1591,1569,1541,1513,
1456,1436,1411,1371,1346,1321,1258,1222,1170,1142,1054,1033,1015,933,914,874,
851,819,797,781,750,702,662,638,624,610cm-1；1HNMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.01(s,1H),
7.86(s,1H),7.03(s,1H),5.68(dd,J＝10.5,3.3Hz,1H),4.74(t,J＝7.6Hz,1H),4.58(s,
1H),4.30-4.23(m,3H),4.20(dd,J＝5.9,4.2Hz,3H),3.70(s,3H),3.01(s,3H),2.87(dd,J
＝13.1,5.8Hz,1H),2.51-2.41(m,1H),2.30(ddd,J＝14.6,10.7,3.5Hz,1H),2.21(s,3H),
2.14(s,3H),2.09-1.93(m,2H),1.78(m,3H),1.68-1.54(m,3H),1.48(d,J＝13.5Hz,1H),
1.38-1.28(m,1H),1.15(dd,J＝23.1,10.3Hz,2H),1.00(d,J＝6.5Hz,3H),0.94(d,J＝
13
6.9Hz,3H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H),0.77ppm(d,J＝6.6Hz,3H)；C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝
174.5,173.7,172.9,170.4,170.2,160.4,149.9,123.8,70.0,66.7,56.1,55.6,53.1,
50.6,45.4,37.2,35.5,32.2,31.2,30.7,30.4,29.9,25.3,24.8,23.5,21.1,20.2,19.9,
16.1,14.3,11.1ppm；HRMS理论值C36H52N5O7S[M+H+]698.3582，实测值698.3591。
[0444]
[0445] 4-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((2S,3S)-N,3-二甲基-2-(甲基吡啶酰氨基)戊酰氨基)-4-甲基-戊基)噻唑-4-羧酰氨基)立方烷-1-羧酸甲酯(Tb12)：根据对合成Tb3所述的过程，获得呈无色油状物的类似物Tb12(12.5mg，73％，两步)。Tb12：Rf＝0.04(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝0.5，CH2Cl2)；FT-IR(纯净) 3680,3381,3299,
3279,2967,2936,2875,2845,1752,1721,1646,1591,1570,1515,1485,1466,1435,1410,
1371,1310,1216,1136,1092,1052,1033,1017,999,921,872,841,819,800,771,732,695,
645,622cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.54(s,1H),8.54(d,J＝15.1Hz,1H),8.12(d,J＝
7.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.86(s,1H),7.81(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.40(ddd,J＝7.6,4.8,
1.1Hz,1H),5.71(dd,J＝10.6,3.3Hz,1H),4.97(dd,J＝9.7,7.2Hz,1H),4.58(s,1H),4.27
(dd,J＝6.2,3.9Hz,3H),4.21(dd,J＝6.2,3.9Hz,3H),3.70(s,3H),3.05(s,3H),2.31(ddd,J＝14.4,10.7,3.5Hz,1H),2.16(s,3H),2.10-2.02(m,1H),1.92(ddt,J＝9.9,6.9,3.5Hz,
1H),1.74(dp,J＝16.5,6.6Hz,3H),1.64(dtt,J＝15.0,7.4,3.7Hz,1H),1.21-1.12(m,3H),
1.00(d,J＝6.7Hz,3H),0.98(d,J＝6.6Hz,3H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H),0.74ppm(d,J＝
13
6.6Hz,3H)；C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝173.2,172.9,170.4,170.3,164.2,160.4,149.9,
149.6,148.5,137.4,126.4,123.8,122.4,69.9,66.7,56.1,54.1,51.8,50.6,50.5,45.5,
37.7,35.3,30.5,29.9,24.4,21.1,20.3,19.7,16.3,11.4ppm；HRMS理论值C35H44N5O7S[M+H+]678.2956，实测值678.2946。
3279,2967,2936,2875,2845,1752,1721,1646,1591,1570,1515,1485,1466,1435,1410,
1371,1310,1216,1136,1092,1052,1033,1017,999,921,872,841,819,800,771,732,695,
645,622cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.54(s,1H),8.54(d,J＝15.1Hz,1H),8.12(d,J＝
7.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.86(s,1H),7.81(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.40(ddd,J＝7.6,4.8,
1.1Hz,1H),5.71(dd,J＝10.6,3.3Hz,1H),4.97(dd,J＝9.7,7.2Hz,1H),4.58(s,1H),4.27
(dd,J＝6.2,3.9Hz,3H),4.21(dd,J＝6.2,3.9Hz,3H),3.70(s,3H),3.05(s,3H),2.31(ddd,J＝14.4,10.7,3.5Hz,1H),2.16(s,3H),2.10-2.02(m,1H),1.92(ddt,J＝9.9,6.9,3.5Hz,
1H),1.74(dp,J＝16.5,6.6Hz,3H),1.64(dtt,J＝15.0,7.4,3.7Hz,1H),1.21-1.12(m,3H),
1.00(d,J＝6.7Hz,3H),0.98(d,J＝6.6Hz,3H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H),0.74ppm(d,J＝
13
6.6Hz,3H)；C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝173.2,172.9,170.4,170.3,164.2,160.4,149.9,
149.6,148.5,137.4,126.4,123.8,122.4,69.9,66.7,56.1,54.1,51.8,50.6,50.5,45.5,
37.7,35.3,30.5,29.9,24.4,21.1,20.3,19.7,16.3,11.4ppm；HRMS理论值C35H44N5O7S[M+H+]678.2956，实测值678.2946。
[0446]
[0447] 4-(2-((6S,9R,11R)-6-((S)-仲丁基)-9-异丙基-2,8-二甲基-4,7,13-三氧代-12-氧杂-2,5,8-三氮杂十四烷-11-基)噻唑-4-羧酰氨基)立方烷-1-羧酸甲酯(Tb13)：根据对合成Tb3所述的过程，获得无定形黄色固体的类似物Tb13(16.9mg，64％，两步)。Tb13：Rf＝0.02(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝0.5，CH2Cl2)；FT-IR(纯净)
3680,3381,3299,3279,2967,2936,2875,2845,1752,1721,1646,1591,1570,1515,1485,
1466,1435,1410,1371,1310,1216,1136,1092,1052,1033,1017,999,921,872,841,819,
800,771,732,695,645,622cm-1；1H NMR：8.00(s,1H),7.84(s,1H),7.60(d,J＝9.1Hz,1H),
5.67(dd,J＝10.6,3.2Hz,1H),4.77(dd,J＝9.5,7.6Hz,3H),4.54(s,1H),4.25(dd,J＝6.1,
3.9Hz,3H),4.20(dt,J＝5.3,3.7Hz,3H),3.69(s,3H),3.48-3.38(m,1H),3.02(d,J＝
10.0Hz,1H),2.99(s,3H),2.90(d,J＝16.0Hz,1H),2.31-2.27(m,1H),2.27(s,6H),2.14(s,
3H),1.90(dd,J＝12.6,3.3Hz,1H),1.82-1.75(m,1H),1.78-1.69(m,1H),1.66(dt,J＝
13.6,3.7Hz,1H),1.60-1.51(m,1H),1.00(d,J＝6.6Hz,3H),0.93(d,J＝6.8Hz,3H),0.88
(t,J＝7.4Hz,3H),0.77ppm(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝173.4,172.9,
170.4,170.2,160.4,157.0,149.9,123.8,69.9,66.7,63.0,56.1,53.4,51.8,50.6,49.3,
46.0,45.4,37.3,35.4,34.2,30.5,25.8,25.2,24.5,21.0,20.2,19.7,16.1,11.3ppm；HRMS理论值C35H44N5O7S[M+H+]658.3269，实测值658.3269。
3680,3381,3299,3279,2967,2936,2875,2845,1752,1721,1646,1591,1570,1515,1485,
1466,1435,1410,1371,1310,1216,1136,1092,1052,1033,1017,999,921,872,841,819,
800,771,732,695,645,622cm-1；1H NMR：8.00(s,1H),7.84(s,1H),7.60(d,J＝9.1Hz,1H),
5.67(dd,J＝10.6,3.2Hz,1H),4.77(dd,J＝9.5,7.6Hz,3H),4.54(s,1H),4.25(dd,J＝6.1,
3.9Hz,3H),4.20(dt,J＝5.3,3.7Hz,3H),3.69(s,3H),3.48-3.38(m,1H),3.02(d,J＝
10.0Hz,1H),2.99(s,3H),2.90(d,J＝16.0Hz,1H),2.31-2.27(m,1H),2.27(s,6H),2.14(s,
3H),1.90(dd,J＝12.6,3.3Hz,1H),1.82-1.75(m,1H),1.78-1.69(m,1H),1.66(dt,J＝
13.6,3.7Hz,1H),1.60-1.51(m,1H),1.00(d,J＝6.6Hz,3H),0.93(d,J＝6.8Hz,3H),0.88
(t,J＝7.4Hz,3H),0.77ppm(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝173.4,172.9,
170.4,170.2,160.4,157.0,149.9,123.8,69.9,66.7,63.0,56.1,53.4,51.8,50.6,49.3,
46.0,45.4,37.3,35.4,34.2,30.5,25.8,25.2,24.5,21.0,20.2,19.7,16.1,11.3ppm；HRMS理论值C35H44N5O7S[M+H+]658.3269，实测值658.3269。
[0448]
[0449] 3-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)-氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)双环[1.1.1]-戊烷-1-羧酸甲酯(32)：在氮气气氛下，向搅拌的氨基甲酸苄酯23a(50mg，0.198mmol)的MeOH(4.5mL)溶液中添加10重量％碳载钯(5mg)。将气氛更换成氢气(1atm)并将混合物在25℃下搅拌4h。在TLC分析指示胺官能团完全释放之后，使混合物通过 垫过滤，用MeOH(5mL)洗涤并在减压下蒸发，产生游离胺30(约28mg，定量收
率)，其无需进一步纯化即用于下一步骤。
率)，其无需进一步纯化即用于下一步骤。
[0450] 在25℃下，向搅拌的5(57mg，0.141mmol)的无水DMF(0.3mL)溶液中添加i-Pr2NEt(0.1mL，0.564mmol)、HATU(75mg，0.198mmol)和HOAt(27mg，0.198mmol)，并且将混合物搅拌30min。接着，添加此前合成的胺30(28mg)的无水DMF(0.3mL)溶液并将该反应混合物在25℃下搅拌24h。用H2O(5mL)稀释反应混合物并用乙醚(3×20mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。使用快速柱色谱法(硅胶，10％→50％EtOAc溶于己烷中)纯化所得残余物，提供呈无定形黄色固体的32(40mg，54％)。32：
Rf＝0.60(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝0.5，CH2Cl2)；FT-IR(纯净)
3680,3381,3299,3279,2967,2936,2875,2845,1752,1721,1646,1591,1570,1515,1485,
1466,1435,1410,1371,1310,1216,1136,1092,1052,1033,1017,999,921,872,841,819,
800,771,732,695,645,622cm-1；23℃下1H NMR分析显示约2:1的旋转异构体混合物。主要的旋转异构体：1H NMR:(CDCl3,600MHz)δ＝8.01(s,1H),7.59(s,1H),5.79(dd,J＝11.6,
2.6Hz,1H),4.05(t,J＝9.4Hz,1H),3.68(s,3H),2.68(s,3H),2.46(s,6H),2.29(ddd,J＝
15.0,11.7,3.6Hz,1H),2.12(s,3H),1.74-1.63(m,1H),1.64-1.56(m,1H),1.42(s,9H),
0.97(d,J＝6.8Hz,3H),0.85ppm(d,J＝6.5Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝170.8,
170.4,170.1,161.3,156.4,149.9,123.9,79.7,69.4,56.7,54.8,52.1,45.9,36.4,35.2,
30.6,28.6,21.1,20.2,19.8ppm；次要的旋转异构体：1H NMR:(CDCl3,600MHz)δ＝8.01(s,
1H),7.81(s,1H),5.91(dd,J＝8.5,3.6Hz,1H),4.05(t,J＝9.4Hz,1H),3.68(s,3H),2.61
(s,3H),2.46(s,6H),2.20(ddd,J＝14.4,8.7,2.5Hz,1H),2.14(s,3H),1.75-1.64(m,1H),
1.64-1.55(m,1H),1.43(s,9H),0.96(d,J＝8.1Hz,3H),0.85(d,J＝6.5Hz,3H)；13C NMR：
(CDCl3,150MHz)δ＝170.4,170.2,169.6,161.4,156.5,150.1,80.1,70.9,56.7,54.8,
52.1,45.9,36.4,35.2,30.6,28.7,21.2,20.5,20.0ppm；HRMS理论值C25H37N3O7S[M+Na+]
546.2244，实测值546.2235。
Rf＝0.60(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝0.5，CH2Cl2)；FT-IR(纯净)
3680,3381,3299,3279,2967,2936,2875,2845,1752,1721,1646,1591,1570,1515,1485,
1466,1435,1410,1371,1310,1216,1136,1092,1052,1033,1017,999,921,872,841,819,
800,771,732,695,645,622cm-1；23℃下1H NMR分析显示约2:1的旋转异构体混合物。主要的旋转异构体：1H NMR:(CDCl3,600MHz)δ＝8.01(s,1H),7.59(s,1H),5.79(dd,J＝11.6,
2.6Hz,1H),4.05(t,J＝9.4Hz,1H),3.68(s,3H),2.68(s,3H),2.46(s,6H),2.29(ddd,J＝
15.0,11.7,3.6Hz,1H),2.12(s,3H),1.74-1.63(m,1H),1.64-1.56(m,1H),1.42(s,9H),
0.97(d,J＝6.8Hz,3H),0.85ppm(d,J＝6.5Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝170.8,
170.4,170.1,161.3,156.4,149.9,123.9,79.7,69.4,56.7,54.8,52.1,45.9,36.4,35.2,
30.6,28.6,21.1,20.2,19.8ppm；次要的旋转异构体：1H NMR:(CDCl3,600MHz)δ＝8.01(s,
1H),7.81(s,1H),5.91(dd,J＝8.5,3.6Hz,1H),4.05(t,J＝9.4Hz,1H),3.68(s,3H),2.61
(s,3H),2.46(s,6H),2.20(ddd,J＝14.4,8.7,2.5Hz,1H),2.14(s,3H),1.75-1.64(m,1H),
1.64-1.55(m,1H),1.43(s,9H),0.96(d,J＝8.1Hz,3H),0.85(d,J＝6.5Hz,3H)；13C NMR：
(CDCl3,150MHz)δ＝170.4,170.2,169.6,161.4,156.5,150.1,80.1,70.9,56.7,54.8,
52.1,45.9,36.4,35.2,30.6,28.7,21.2,20.5,20.0ppm；HRMS理论值C25H37N3O7S[M+Na+]
546.2244，实测值546.2235。
[0451]
[0452] 3-(2-((5S,8R,10R)-5-((S)-仲丁基)-1-(9H-芴-9-基)-8-异丙基-7-甲基-3,6,12-三氧代-2,11-二氧杂-4,7-二氮杂十三烷-10-基)噻唑-4-羧酰氨基)双环[1.1.1]戊烷-
1-羧酸甲酯(34)：根据对合成9所述的过程，获得呈无定形浅黄色固体的化合物34(41mg，
71％，两步)。34：Rf＝0.42(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1，CH2Cl2)；FT-
IR(纯净) 3680,3381,3299,3279,2967,2936,2875,2845,1752,1721,1646,1591,
1570,1515,1485,1466,1435,1410,1371,1310,1216,1136,1092,1052,1033,1017,999,
921,872,841,819,800,771,732,695,645,622cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.02(s,
1H),7.74(d,J＝7.5Hz,2H),7.59(s,1H),7.55(dd,J＝7.1,4.1Hz,2H),7.37(t,J＝7.4Hz,
2H),7.28(t,J＝7.5Hz,2H),5.64(d,J＝9.4Hz,1H),5.39(d,J＝9.6Hz,1H),4.55-4.46(m,
1H),4.50(s,1H),4.41-4.27(m,2H),4.18(t,J＝7.2Hz,1H),3.69(s,3H),2.97(s,3H),2.47(s,6H),2.35-2.29(m,1H),2.15(s,3H),2.06(m,1H),1.79-1.70(m,2H),1.65-1.48(m,2H),
1.00(d,J＝6.6Hz,3H),0.97(d,J＝6.7Hz,3H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H),0.79ppm(d,J＝
6.5Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝173.8,170.3,170.3,170.1,161.3,156.6,150.0,
144.1,144.0,141.5,141.5,127.9 127.3,125.3,125.3,124.0,120.2,69.6,67.2,56.0,
56.0,54.8,52.1,47.4,45.9,37.6,36.4,34.9,30.2,29.9,24.1,21.0,20.3,19.8,16.2,
11.4ppm；HRMS理论值C47H58N4NaO8S[M+Na+]861.3868，实测值861.3867。
1-羧酸甲酯(34)：根据对合成9所述的过程，获得呈无定形浅黄色固体的化合物34(41mg，
71％，两步)。34：Rf＝0.42(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1，CH2Cl2)；FT-
IR(纯净) 3680,3381,3299,3279,2967,2936,2875,2845,1752,1721,1646,1591,
1570,1515,1485,1466,1435,1410,1371,1310,1216,1136,1092,1052,1033,1017,999,
921,872,841,819,800,771,732,695,645,622cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.02(s,
1H),7.74(d,J＝7.5Hz,2H),7.59(s,1H),7.55(dd,J＝7.1,4.1Hz,2H),7.37(t,J＝7.4Hz,
2H),7.28(t,J＝7.5Hz,2H),5.64(d,J＝9.4Hz,1H),5.39(d,J＝9.6Hz,1H),4.55-4.46(m,
1H),4.50(s,1H),4.41-4.27(m,2H),4.18(t,J＝7.2Hz,1H),3.69(s,3H),2.97(s,3H),2.47(s,6H),2.35-2.29(m,1H),2.15(s,3H),2.06(m,1H),1.79-1.70(m,2H),1.65-1.48(m,2H),
1.00(d,J＝6.6Hz,3H),0.97(d,J＝6.7Hz,3H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H),0.79ppm(d,J＝
6.5Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝173.8,170.3,170.3,170.1,161.3,156.6,150.0,
144.1,144.0,141.5,141.5,127.9 127.3,125.3,125.3,124.0,120.2,69.6,67.2,56.0,
56.0,54.8,52.1,47.4,45.9,37.6,36.4,34.9,30.2,29.9,24.1,21.0,20.3,19.8,16.2,
11.4ppm；HRMS理论值C47H58N4NaO8S[M+Na+]861.3868，实测值861.3867。
[0453]
[0454] 3-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((2S,3S)-N,3-二甲基-2-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)-戊酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯
(Tb14)：根据对合成Tb3所述的过程，获得呈无色油状物的类似物Tb14(10.3mg，59％，两步)。Tb14：Rf＝0.03(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝0.5，CH2Cl2)；FT-IR
(纯净) 3708,3681,3664,3381,3360,3299,3281,2966,2937,2924,2875,2825,1743,
1670,1642,1535,1489,1439,1412,1371,1348,1309,1277,1205,1143,1099,1054,1033,
1015,936,920,851,795,732,696,663,644,623cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.01(s,
1H),7.64(s,1H),7.06(s,1H),5.65(dd,J＝11.1,2.8Hz,1H),4.75(t,J＝8.2Hz,1H),4.53
(s,1H),3.69(s,3H),3.01(s,3H),2.88-2.82(m,1H),2.47(s,6H),2.31(ddd,J＝14.8,
11.2,3.3Hz,1H),2.24-2.17(m,3H),2.14(s,3H),2.07-1.92(m,2H),1.84-1.70(m,3H),
1.68-1.55(m,2H),1.53-1.44(m,1H),1.37-1.27(m,2H),1.21-1.07(m,2H),0.99(d,J＝
6.5Hz,3H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H),0.77ppm(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝174.5,173.7,170.4,170.3,170.1,161.3,150.1,124.0,124.0,
69.8,55.6,54.8,53.1,52.1,52.1,45.9,45.2,37.2,36.4,35.1,30.7,30.3,30.2,29.9,
25.3,24.7,23.5,21.1,20.3,19.9,16.2,11.2ppm；HRMS理论值C33H52N5O7S[M+H+]662.3582，实测值662.3572。
(Tb14)：根据对合成Tb3所述的过程，获得呈无色油状物的类似物Tb14(10.3mg，59％，两步)。Tb14：Rf＝0.03(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝0.5，CH2Cl2)；FT-IR
(纯净) 3708,3681,3664,3381,3360,3299,3281,2966,2937,2924,2875,2825,1743,
1670,1642,1535,1489,1439,1412,1371,1348,1309,1277,1205,1143,1099,1054,1033,
1015,936,920,851,795,732,696,663,644,623cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.01(s,
1H),7.64(s,1H),7.06(s,1H),5.65(dd,J＝11.1,2.8Hz,1H),4.75(t,J＝8.2Hz,1H),4.53
(s,1H),3.69(s,3H),3.01(s,3H),2.88-2.82(m,1H),2.47(s,6H),2.31(ddd,J＝14.8,
11.2,3.3Hz,1H),2.24-2.17(m,3H),2.14(s,3H),2.07-1.92(m,2H),1.84-1.70(m,3H),
1.68-1.55(m,2H),1.53-1.44(m,1H),1.37-1.27(m,2H),1.21-1.07(m,2H),0.99(d,J＝
6.5Hz,3H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H),0.77ppm(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝174.5,173.7,170.4,170.3,170.1,161.3,150.1,124.0,124.0,
69.8,55.6,54.8,53.1,52.1,52.1,45.9,45.2,37.2,36.4,35.1,30.7,30.3,30.2,29.9,
25.3,24.7,23.5,21.1,20.3,19.9,16.2,11.2ppm；HRMS理论值C33H52N5O7S[M+H+]662.3582，实测值662.3572。
[0455]
[0456] 3-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((2S,3S)-N,3-二甲基-2-(甲基吡啶酰氨基)戊酰氨基)-4-甲基-戊基)噻唑-4-羧酰氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(Tb15)：根据对合成Tb3所述的过程，获得呈无色油状物的类似物Tb15(9.8mg，58％，两步)。Tb15：Rf＝0.05(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝0.5，CH2Cl2)；FT-IR(纯净) 3708,3681,
3664,3381,3360,3299,3281,2966,2937,2924,2875,2825,1743,1670,1642,1535,1489,
1439,1412,1371,1348,1309,1277,1205,1143,1099,1054,1033,1015,936,920,851,795,
732,696,663,644,623cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.55(d,J＝9.1Hz,1H),8.54(s,
1H),8.12(d,J＝7.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.81(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.44-
7.34(m,1H),5.69(dd,J＝11.0,2.9Hz,1H),4.98(dd,J＝9.7,7.0Hz,1H),4.55(s,1H),3.69(s,3H),3.05(s,3H),2.48(s,6H),2.31(ddd,J＝14.6,11.0,3.3Hz,1H),2.16(s,3H),2.09-
2.03(m,1H),1.97-1.89(m,1H),1.73(ddt,J＝19.9,13.4,6.7Hz,1H),1.64(ddp,J＝14.9,
7.4,4.4,3.8Hz,1H),1.21-1.12(m,1H),1.01(d,J＝6.7Hz,3H),0.97(d,J＝6.6Hz,3H),
0.90(t,J＝7.4Hz,3H),0.74ppm(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝173.2,
170.3,170.3,170.2,164.2,161.3,150.1,149.7,148.6,137.4,126.4,124.0,122.4,69.8,
56.1,54.9,54.8,54.1,52.1,45.9,37.7,36.4,35.1,30.3,29.9,24.3,21.1,20.3,19.7,
+
16.4,11.5ppm；HRMS理论值C32H44N5O7S[M+H]642.2956，实测值642.2970。
3664,3381,3360,3299,3281,2966,2937,2924,2875,2825,1743,1670,1642,1535,1489,
1439,1412,1371,1348,1309,1277,1205,1143,1099,1054,1033,1015,936,920,851,795,
732,696,663,644,623cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.55(d,J＝9.1Hz,1H),8.54(s,
1H),8.12(d,J＝7.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.81(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.44-
7.34(m,1H),5.69(dd,J＝11.0,2.9Hz,1H),4.98(dd,J＝9.7,7.0Hz,1H),4.55(s,1H),3.69(s,3H),3.05(s,3H),2.48(s,6H),2.31(ddd,J＝14.6,11.0,3.3Hz,1H),2.16(s,3H),2.09-
2.03(m,1H),1.97-1.89(m,1H),1.73(ddt,J＝19.9,13.4,6.7Hz,1H),1.64(ddp,J＝14.9,
7.4,4.4,3.8Hz,1H),1.21-1.12(m,1H),1.01(d,J＝6.7Hz,3H),0.97(d,J＝6.6Hz,3H),
0.90(t,J＝7.4Hz,3H),0.74ppm(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝173.2,
170.3,170.3,170.2,164.2,161.3,150.1,149.7,148.6,137.4,126.4,124.0,122.4,69.8,
56.1,54.9,54.8,54.1,52.1,45.9,37.7,36.4,35.1,30.3,29.9,24.3,21.1,20.3,19.7,
+
16.4,11.5ppm；HRMS理论值C32H44N5O7S[M+H]642.2956，实测值642.2970。
[0457]
[0458] 3-(2-((6S,9R,11R)-6-((S)-仲丁基)-9-异丙基-2,8-二甲基-4,7,13-三氧代-12-氧杂-2,5,8-三氮杂十四烷-11-基)噻唑-4-羧酰氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯
(Tb16)：根据对合成Tb3所述的过程，获得呈无色油状物的类似物Tb16(12.5mg，69％，两步)。Tb16：Rf＝0.02(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝0.5，CH2Cl2)；FT-IR
(纯净) 3708,3681,3664,3381,3360,3299,3281,2966,2937,2924,2875,2825,1743,
1670,1642,1535,1489,1439,1412,1371,1348,1309,1277,1205,1143,1099,1054,1033,
1015,936,920,851,795,732,696,663,644,623cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.01(s,
1H),7.67(s,1H),7.64(s,1H),5.65(dd,J＝11.1,2.8Hz,1H),4.77(dd,J＝9.3,7.4Hz,1H),
4.49(s,1H),1.11-1.06(m,1H),3.68(s,3H),3.15-3.02(m,1H),3.00(s,3H),3.00-2.91(m,
1H),2.47(s,6H),2.32(m,7H),2.13(s,3H),2.10-2.02(m,1H),1.81(dtt,J＝13.7,9.7,
4.9Hz,1H),1.77-1.71(m,1H),1.57(ddp,J＝14.9,7.4,4.5,3.8Hz,1H),0.99(d,J＝6.6Hz,
3H),0.95(d,J＝6.7Hz,3H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H),0.78(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：
(CDCl3,150MHz)δ＝173.4,170.3,170.2,170.1,161.3,150.0,124.0(2C),69.8,62.7,
56.2,54.8,53.6,52.1,45.9,45.8,37.2,36.4,35.1,30.3,29.9,24.4,21.0,20.3,19.8,
16.2,11.4ppm；HRMS理论值C35H44N5O7S[M+H+]622.3269，实测值622.3278。
(Tb16)：根据对合成Tb3所述的过程，获得呈无色油状物的类似物Tb16(12.5mg，69％，两步)。Tb16：Rf＝0.02(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝0.5，CH2Cl2)；FT-IR
(纯净) 3708,3681,3664,3381,3360,3299,3281,2966,2937,2924,2875,2825,1743,
1670,1642,1535,1489,1439,1412,1371,1348,1309,1277,1205,1143,1099,1054,1033,
1015,936,920,851,795,732,696,663,644,623cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.01(s,
1H),7.67(s,1H),7.64(s,1H),5.65(dd,J＝11.1,2.8Hz,1H),4.77(dd,J＝9.3,7.4Hz,1H),
4.49(s,1H),1.11-1.06(m,1H),3.68(s,3H),3.15-3.02(m,1H),3.00(s,3H),3.00-2.91(m,
1H),2.47(s,6H),2.32(m,7H),2.13(s,3H),2.10-2.02(m,1H),1.81(dtt,J＝13.7,9.7,
4.9Hz,1H),1.77-1.71(m,1H),1.57(ddp,J＝14.9,7.4,4.5,3.8Hz,1H),0.99(d,J＝6.6Hz,
3H),0.95(d,J＝6.7Hz,3H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H),0.78(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：
(CDCl3,150MHz)δ＝173.4,170.3,170.2,170.1,161.3,150.0,124.0(2C),69.8,62.7,
56.2,54.8,53.6,52.1,45.9,45.8,37.2,36.4,35.1,30.3,29.9,24.4,21.0,20.3,19.8,
16.2,11.4ppm；HRMS理论值C35H44N5O7S[M+H+]622.3269，实测值622.3278。
[0459]
[0460] (2S,4R)-4-(4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-甲基丁酰氨基)立方烷-1-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸甲酯(39)：在0℃下，向搅拌的氨基酯29(100mg，
0.36mmol)的无水DMF(2.5mL)溶液中添加Et3N(0.35mL，2.4mmol)，并且继续搅拌15分钟。然后添加保护的氨基酸35(70mg，0.3mmol)和HOAt(4.0mg，0.03mmol)，之后添加HATU
(171.0mg，0.45mmol)并将反应混合物在25℃下搅拌4h。在减压下去除溶剂并添加EtOAc
(100mL)。将所得的溶液用盐水(3×20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗制酯
37，其无需进一步纯化即用于下一步骤。
0.36mmol)的无水DMF(2.5mL)溶液中添加Et3N(0.35mL，2.4mmol)，并且继续搅拌15分钟。然后添加保护的氨基酸35(70mg，0.3mmol)和HOAt(4.0mg，0.03mmol)，之后添加HATU
(171.0mg，0.45mmol)并将反应混合物在25℃下搅拌4h。在减压下去除溶剂并添加EtOAc
(100mL)。将所得的溶液用盐水(3×20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗制酯
37，其无需进一步纯化即用于下一步骤。
[0461] 向粗制酯37的THF(3.0mL)溶液中添加1N NaOH(水溶液，0.72mL)，并将反应混合物在25℃下搅拌11h。在通过TLC色谱法确立皂化完成之后，在0℃下用1N HCl将溶液中和至pH＝3。在减压下去除溶剂并将EtOAc(100mL)添加到残余物中。将溶液用盐水(2×10mL)洗涤，用Na2SO4干燥、过滤并浓缩，以产生期望的羧酸，其无需进一步纯化即用于下一步骤。
[0462] 在0℃下，向搅拌的粗制羧酸的无水DMF(1.6mL)溶液中顺序加入氨基酯6(56mg，0.25mmol)、Et3N(0.23mL，1.64mmol)、HOAt(2.8mg，0.02mmol)和HATU(120mg，0.3mmol)。在环境温度下搅拌15h之后，在减压下去除溶剂并将EtOAc(100mL)添加到残余物中。将所得的溶液用盐水(3×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)纯化，提供呈无色无定形固体的三肽39(80.0mg，57％，三步)。39：Rf＝
0.23(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝0.35，CHCl3)；FT-IR(纯净)
3302,2966,2926,1736,1659,1525,1455,1366,1318,1153,935,840,748,701cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝7.33-7.26(m,2H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),7.15(d,J＝7.2Hz,2H),6.68(brs,1H),5.36(brs,1H),4.22(m,1H),4.02(m,6H),3.67(s,3H),2.90-2.74(m,6H),2.57
(m,1H),2.25(m,1H),1.91(m,1H),1.57(m,1H),1.47(s,9H),1.15(d,J＝6.5Hz,3H),0.95
(d,J＝5.8Hz,3H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H)ppm；13C NMR:(CDCl3,150MHz)δ＝177.0,171.5,
170.2,157.0,137.5,129.5,128.4,126.6,80.4,66.6,64.3,57.8,51.8,49.8,48.0,44.8,
40.8,37.2,36.3,30.2,28.4,26.2,19.9,18.5,17.4ppm；HRMS理论值C33H45N3O6[M+Na+]
602.3206，实测值602.3183。
0.23(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝0.35，CHCl3)；FT-IR(纯净)
3302,2966,2926,1736,1659,1525,1455,1366,1318,1153,935,840,748,701cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝7.33-7.26(m,2H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),7.15(d,J＝7.2Hz,2H),6.68(brs,1H),5.36(brs,1H),4.22(m,1H),4.02(m,6H),3.67(s,3H),2.90-2.74(m,6H),2.57
(m,1H),2.25(m,1H),1.91(m,1H),1.57(m,1H),1.47(s,9H),1.15(d,J＝6.5Hz,3H),0.95
(d,J＝5.8Hz,3H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H)ppm；13C NMR:(CDCl3,150MHz)δ＝177.0,171.5,
170.2,157.0,137.5,129.5,128.4,126.6,80.4,66.6,64.3,57.8,51.8,49.8,48.0,44.8,
40.8,37.2,36.3,30.2,28.4,26.2,19.9,18.5,17.4ppm；HRMS理论值C33H45N3O6[M+Na+]
602.3206，实测值602.3183。
[0463]
[0464] (2S,4R)-4-(4-((S)-2-((2S,3S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-N,3-二甲基-戊酰氨基)-3-甲基丁酰氨基)立方烷-1-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸甲酯(41)：
向搅拌的Boc-氨基甲酸酯39(25.0mg，0.043mmol)的无水CH2Cl2(5.0mL)溶液中添加三氟乙酸(1.0mL)并且在25℃下继续搅拌12h。在减压下去除溶剂并将无水DMF(0.3mL)添加到残余物中。使所得的溶液冷却至0℃，添加i-Pr2NEt(33mg，0.26mmol)并将反应混合物在同一温度下搅拌15分钟。然后，在0℃下，将酰基氟8(46mg，0.13mmol)的无水DMF(0.1mL)溶液滴加以上混合物中，并且在0℃下继续搅拌15min，再在25℃下搅拌24h。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并将所得的溶液用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈无色无定形固体的四肽41(22mg，63％收率，两步)。41：Rf＝0.32(硅胶，5％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝1.4，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3306,2961,2926,2876,2854,
2200,1726,1672,1636,1511,1466,1452,1407,1376,1313,1246,1215,1170,1139,1112,
1080,1031cm–1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝7.76(d,J＝7.4Hz,2H),7.58(d,J＝6.3Hz,2H),
7.40(t,J＝7.1Hz,2H),7.35-7.27(m,3H),7.26-7.17(m,2H),7.15(d,J＝7.3Hz,2H),6.59
(s,1H),5.40(d,J＝9.3Hz,1H),5.35(d,J＝8.5Hz,1H),4.54(m,2H),4.40(dd,J＝10.5,
7.3Hz,1H),4.35(dd,J＝10.5,7.3Hz,1H),4.21(t,J＝6.7Hz,2H),4.05-3.82(m,6H),3.66
(s,3H),3.09(s,3H),2.86-2.75(m,2H),2.56(d,J＝6.9Hz,1H),2.29(td,J＝12.6,6.5Hz,
1H),1.91(ddd,J＝13.4,9.0,4.1Hz,1H),1.79-1.70(m,2H),1.61-1.50(m,2H),1.43(s,
1H),1.15(d,J＝7.1Hz,3H),0.98(dd,J＝15.3,6.4Hz,3H),0.93-0.85(m,6H),0.81(d,J＝
6.5Hz,3H)ppm；13C NMR(CDCl3,150MHz)δ＝176.9,173.7,171.3,169.0,156.2,143.8,
141.3,137.5,129.5,128.4,127.7,127.0,126.6,125.1,120.0,67.0,66.4,57.8,55.1,
51.8,49.7,48.0,47.2,44.8,40.7,37.9,37.2,36.3,30.7,29.7,25.5,24.2,19.6,18.4,
+
17.4,15.4,11.1ppm；HRMS理论值C49H58N4O7[M+Na]837.4204，实测值837.4169。
向搅拌的Boc-氨基甲酸酯39(25.0mg，0.043mmol)的无水CH2Cl2(5.0mL)溶液中添加三氟乙酸(1.0mL)并且在25℃下继续搅拌12h。在减压下去除溶剂并将无水DMF(0.3mL)添加到残余物中。使所得的溶液冷却至0℃，添加i-Pr2NEt(33mg，0.26mmol)并将反应混合物在同一温度下搅拌15分钟。然后，在0℃下，将酰基氟8(46mg，0.13mmol)的无水DMF(0.1mL)溶液滴加以上混合物中，并且在0℃下继续搅拌15min，再在25℃下搅拌24h。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并将所得的溶液用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈无色无定形固体的四肽41(22mg，63％收率，两步)。41：Rf＝0.32(硅胶，5％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝1.4，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3306,2961,2926,2876,2854,
2200,1726,1672,1636,1511,1466,1452,1407,1376,1313,1246,1215,1170,1139,1112,
1080,1031cm–1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝7.76(d,J＝7.4Hz,2H),7.58(d,J＝6.3Hz,2H),
7.40(t,J＝7.1Hz,2H),7.35-7.27(m,3H),7.26-7.17(m,2H),7.15(d,J＝7.3Hz,2H),6.59
(s,1H),5.40(d,J＝9.3Hz,1H),5.35(d,J＝8.5Hz,1H),4.54(m,2H),4.40(dd,J＝10.5,
7.3Hz,1H),4.35(dd,J＝10.5,7.3Hz,1H),4.21(t,J＝6.7Hz,2H),4.05-3.82(m,6H),3.66
(s,3H),3.09(s,3H),2.86-2.75(m,2H),2.56(d,J＝6.9Hz,1H),2.29(td,J＝12.6,6.5Hz,
1H),1.91(ddd,J＝13.4,9.0,4.1Hz,1H),1.79-1.70(m,2H),1.61-1.50(m,2H),1.43(s,
1H),1.15(d,J＝7.1Hz,3H),0.98(dd,J＝15.3,6.4Hz,3H),0.93-0.85(m,6H),0.81(d,J＝
6.5Hz,3H)ppm；13C NMR(CDCl3,150MHz)δ＝176.9,173.7,171.3,169.0,156.2,143.8,
141.3,137.5,129.5,128.4,127.7,127.0,126.6,125.1,120.0,67.0,66.4,57.8,55.1,
51.8,49.7,48.0,47.2,44.8,40.7,37.9,37.2,36.3,30.7,29.7,25.5,24.2,19.6,18.4,
+
17.4,15.4,11.1ppm；HRMS理论值C49H58N4O7[M+Na]837.4204，实测值837.4169。
[0465]
[0466] (2S,4R)-4-(4-((S)-2-((2S,3S)-N,3-二甲基-2-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)戊酰氨基)-3-甲基丁酰氨基)立方烷-1-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸甲酯(Tb17)：在0℃下，向搅拌的Fmoc-四肽41(7.0mg，0.0086mmol)的无水CH2Cl2(0.5mL)溶液中添加三(2-氨基乙基)胺(22μL，0.14mmol)并继续搅拌3h，同时使温度逐渐升高至25℃。用EtOAc(50mL)稀释反应混合物并将所得的溶液用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。用DMF(0.2mL)稀释所得的残余物并冷却至0℃。然后，顺序加入Et3N(12.0μL)、N-甲基-(D)-哌啶酸10(7.4mg，0.05mmol)和HATU(20mg，0.05mmol)并在25℃下继续搅拌12h。在减压下去除溶剂并将EtOAc(50mL)添加到残余物中。将溶液用盐水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型TLC(5％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，提供呈白色无定形固体的化合物Tb17(4.6mg，75％收率，两步)。Tb17：Rf＝0.27(硅胶，5％MeOH溶于CH2Cl2中)；
(c＝0.23，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3270,2961,2921,2849,1733,1718,
1685,1654,1646,1636,1624,1618,1578,1558,1540,1521,1506,1497,1473,1463,1457,
1436,1418cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝7.28(d,J＝7.4Hz,2H),7.23-7.19(m,1H),7.15(d,J＝7.5Hz,2H),6.56(brs,1H),5.34(d,J＝8.6Hz,1H),4.71(brs,2H),4.54(s,1H),4.21(dd,J＝19.8,15.7Hz,1H),4.08-3.91(m,6H),3.66(s,3H),3.10(dd,J＝14.1,6.9Hz,3H),
2.91(s,1H),2.82(d,J＝6.4Hz,3H),2.76(s,1H),2.57(dd,J＝12.2,7.8Hz,2H),2.43(s,
1H),2.36-2.32(m,1H),2.31-2.19(m,3H),2.00(s,1H),1.94-1.86(m,2H),1.61-1.51(m,
3H),1.49-1.45(m,1H),1.42(t,J＝7.3Hz,3H),1.15(d,J＝7.1Hz,3H),1.03-0.94(m,3H),
13
0.89(m,5H),0.80(d,J＝6.6Hz,3H)ppm；C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.9,171.5,171.4,
169.2,166.0,137.6,129.5,128.4,126.6,70.6,66.5,57.8,51.8,49.7,47.9,45.8,44.8,
42.1,40.7,37.2,36.3,33.4,31.9,29.7,29.4,26.5,24.8,22.7,19.6,17.4,15.3,14.1,
12.9,10.7,8.6ppm；HRMS理论值C41H59N5O6[M+H+]718.4465，实测值718.4534。
(c＝0.23，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3270,2961,2921,2849,1733,1718,
1685,1654,1646,1636,1624,1618,1578,1558,1540,1521,1506,1497,1473,1463,1457,
1436,1418cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝7.28(d,J＝7.4Hz,2H),7.23-7.19(m,1H),7.15(d,J＝7.5Hz,2H),6.56(brs,1H),5.34(d,J＝8.6Hz,1H),4.71(brs,2H),4.54(s,1H),4.21(dd,J＝19.8,15.7Hz,1H),4.08-3.91(m,6H),3.66(s,3H),3.10(dd,J＝14.1,6.9Hz,3H),
2.91(s,1H),2.82(d,J＝6.4Hz,3H),2.76(s,1H),2.57(dd,J＝12.2,7.8Hz,2H),2.43(s,
1H),2.36-2.32(m,1H),2.31-2.19(m,3H),2.00(s,1H),1.94-1.86(m,2H),1.61-1.51(m,
3H),1.49-1.45(m,1H),1.42(t,J＝7.3Hz,3H),1.15(d,J＝7.1Hz,3H),1.03-0.94(m,3H),
13
0.89(m,5H),0.80(d,J＝6.6Hz,3H)ppm；C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.9,171.5,171.4,
169.2,166.0,137.6,129.5,128.4,126.6,70.6,66.5,57.8,51.8,49.7,47.9,45.8,44.8,
42.1,40.7,37.2,36.3,33.4,31.9,29.7,29.4,26.5,24.8,22.7,19.6,17.4,15.3,14.1,
12.9,10.7,8.6ppm；HRMS理论值C41H59N5O6[M+H+]718.4465，实测值718.4534。
[0467]
[0468] (2S,4R)-4-(4-((S)-2-((2S,3S)-2-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)-N,3-二甲基戊酰氨基)-3-甲基丁酰氨基)立方烷-1-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸甲酯(Tb18)：根据对合成Tb17所述的过程，获得呈无色油状物的类似物Tb18(9.8mg，58％收率，两步)。Tb18：Rf＝0.20(硅胶，5％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝0.40，CHCl3)；FT-IR(纯净)
2959,2922,2851,2360,2337,1736,1729,1690,1658,1640,1631,1621,1546,1530,1515,
1484,1469,1463,1452,1443,1412,1378,1278,1260,1203,1172,1143,845cm-1；1H NMR：
(600MHz,CDCl3)δ＝9.99(s,1H),7.90(s,1H),7.28(t,J＝7.3Hz,2H),7.23-7.18(m,1H),
7.14(d,J＝7.3Hz,2H),6.83(s,1H),5.39(d,J＝8.4Hz,1H),4.77(m,1H),4.53(d,J＝
9.0Hz,1H),4.20(m,1H),3.99(d,J＝26.1Hz,6H),3.65(s,3H),3.19-3.09(m,3H),2.94-
2.86(m,1H),2.82(d,J＝6.2Hz,2H),2.68(s,3H),2.57(d,J＝4.0Hz,1H),2.44(m,2H),2.29(m,2H),2.01(m,1H),1.93–1.88(m,1H),1.57(m,1H),1.40(t,J＝6.7Hz,3H),1.15(d,J＝
7.1Hz,3H),0.99(dd,J＝26.7,6.0Hz,3H),0.93-0.86(m,5H),0.83ppm(d,J＝13.4Hz,3H)；
13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.9,173.0,171.4,169.1,168.0,137.6,129.5,128.4,
126.6,66.4,57.8,51.8,49.6,49.5,48.0,46.5,44.8,40.8,37.2,36.3,31.9,29.7,29.4,
22.7,19.5,18.5,17.4,16.3,15.3,14.1,11.0,8.7ppm；HRMS理论值C38H55N5O6[M+H+]
678.4152，实测值678.4165。
2959,2922,2851,2360,2337,1736,1729,1690,1658,1640,1631,1621,1546,1530,1515,
1484,1469,1463,1452,1443,1412,1378,1278,1260,1203,1172,1143,845cm-1；1H NMR：
(600MHz,CDCl3)δ＝9.99(s,1H),7.90(s,1H),7.28(t,J＝7.3Hz,2H),7.23-7.18(m,1H),
7.14(d,J＝7.3Hz,2H),6.83(s,1H),5.39(d,J＝8.4Hz,1H),4.77(m,1H),4.53(d,J＝
9.0Hz,1H),4.20(m,1H),3.99(d,J＝26.1Hz,6H),3.65(s,3H),3.19-3.09(m,3H),2.94-
2.86(m,1H),2.82(d,J＝6.2Hz,2H),2.68(s,3H),2.57(d,J＝4.0Hz,1H),2.44(m,2H),2.29(m,2H),2.01(m,1H),1.93–1.88(m,1H),1.57(m,1H),1.40(t,J＝6.7Hz,3H),1.15(d,J＝
7.1Hz,3H),0.99(dd,J＝26.7,6.0Hz,3H),0.93-0.86(m,5H),0.83ppm(d,J＝13.4Hz,3H)；
13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.9,173.0,171.4,169.1,168.0,137.6,129.5,128.4,
126.6,66.4,57.8,51.8,49.6,49.5,48.0,46.5,44.8,40.8,37.2,36.3,31.9,29.7,29.4,
22.7,19.5,18.5,17.4,16.3,15.3,14.1,11.0,8.7ppm；HRMS理论值C38H55N5O6[M+H+]
678.4152，实测值678.4165。
[0469]
[0470] (2S,4R)-4-(3-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-甲基丁酰氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸甲酯(40)：根据对合成39所述的过程，获得呈无色无定形固体的三肽40(90mg，68％，三步)。40：Rf＝0.25(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝0.33，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3312,2966,2923,1735,1665,
1530,1455,1367,1275,1260,1216,1151,1054,1033,1015,939,882,764,749,702cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝7.28(t,J＝7.3Hz,2H),7.22(t,J＝7.3Hz,1H),7.12(d,J＝7.3Hz,
2H),6.55(br,1H),5.38(br,1H),4.15(d,J＝3.8Hz,1H),3.90(d,J＝9.8Hz,1H),3.66(s,
3H),2.87-2.71(m,6H),2.54(m,1H),2.20(s,7H),1.89(m,1H),1.58-1.53(m,1H),1.47(s,
9H),1.15(d,J＝7.1Hz,3H),0.93(d,J＝5.3Hz,3H),0.85(d,J＝6.4Hz,3H)ppm；13C NMR：
(CDCl3,150MHz)δ＝176.8,171.0,168.6,157.1,137.4,129.5,128.4,126.6,80.5,64.9,
53.6,51.9,48.3,44.8,40.5,37.6,37.1,36.3,30.3,28.4,25.9,19.8,18.5,17.4ppm；HRMS理论值C30H45N3O6[M+Na+]566.3206，实测值566.3196。
1530,1455,1367,1275,1260,1216,1151,1054,1033,1015,939,882,764,749,702cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝7.28(t,J＝7.3Hz,2H),7.22(t,J＝7.3Hz,1H),7.12(d,J＝7.3Hz,
2H),6.55(br,1H),5.38(br,1H),4.15(d,J＝3.8Hz,1H),3.90(d,J＝9.8Hz,1H),3.66(s,
3H),2.87-2.71(m,6H),2.54(m,1H),2.20(s,7H),1.89(m,1H),1.58-1.53(m,1H),1.47(s,
9H),1.15(d,J＝7.1Hz,3H),0.93(d,J＝5.3Hz,3H),0.85(d,J＝6.4Hz,3H)ppm；13C NMR：
(CDCl3,150MHz)δ＝176.8,171.0,168.6,157.1,137.4,129.5,128.4,126.6,80.5,64.9,
53.6,51.9,48.3,44.8,40.5,37.6,37.1,36.3,30.3,28.4,25.9,19.8,18.5,17.4ppm；HRMS理论值C30H45N3O6[M+Na+]566.3206，实测值566.3196。
[0471]
[0472] (2S,4R)-4-(3-((S)-2-((2S,3S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-N,3-二甲基戊酰氨基)-3-甲基丁酰氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸
甲酯(42)：根据对合成41所述的过程，获得呈无色无定形固体的四肽42(23mg，71％，两步)。
42：Rf＝0.48(硅胶，5％MeOH溶于CH2Cl2)； (c＝0.94，CHCl3)；FT-IR(纯净)
3243,2961,2920,2881,2854,1726,1645,1538,1452,1372,1296,1242,1211,1170,
1134,1085,1036,991,924cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝7.76(d,J＝7.4Hz,2H),7.57(d,J＝7.3Hz,2H),7.40(t,J＝7.3Hz,2H),7.30(dt,J＝20.6,7.3Hz,3H),7.22(dd,J＝15.3,
7.7Hz,2H),7.12(d,J＝7.3Hz,2H),6.40(s,1H),5.39(dd,J＝17.7,8.2Hz,2H),4.55-4.50
(m,1H),4.44(d,J＝11.4Hz,1H),4.40(dd,J＝10.7,7.5Hz,1H),4.35(dd,J＝10.5,7.1Hz,
1H),4.20(dd,J＝12.1,5.4Hz,1H),4.14(m,1H),3.67(s,3H),3.05(s,3H),2.80(m,2H),
2.57-2.49(m,1H),2.29-2.22(m,1H),2.18(s,6H),1.89(ddd,J＝13.4,8.9,4.3Hz,1H),
1.76(d,J＝6.9Hz,1H),1.57-1.51(m,2H),1.41(t,J＝7.3Hz,3H),1.14(d,J＝7.0Hz,3H),
0.95(dd,J＝13.3,6.4Hz,3H),0.92-0.87(m,5H),0.79(d,J＝6.5Hz,3H)ppm；13C NMR
(CDCl3,150MHz)δ＝176.8,173.8,169.8,168.4,156.2,143.8,141.3,137.4,129.5,128.4,
127.7,127.0,126.6,125.1,120.0,67.0,62.8,53.6,51.9,48.3,47.2,45.8,40.5,38.0,
37.1,36.3,30.7,29.7,25.2,24.3,19.59,18.3,17.4,15.3,11.2,8.6ppm；HRMS理论值
C46H58N4O7[M+Na+]801.4204，实测值801.4203。
甲酯(42)：根据对合成41所述的过程，获得呈无色无定形固体的四肽42(23mg，71％，两步)。
42：Rf＝0.48(硅胶，5％MeOH溶于CH2Cl2)； (c＝0.94，CHCl3)；FT-IR(纯净)
3243,2961,2920,2881,2854,1726,1645,1538,1452,1372,1296,1242,1211,1170,
1134,1085,1036,991,924cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝7.76(d,J＝7.4Hz,2H),7.57(d,J＝7.3Hz,2H),7.40(t,J＝7.3Hz,2H),7.30(dt,J＝20.6,7.3Hz,3H),7.22(dd,J＝15.3,
7.7Hz,2H),7.12(d,J＝7.3Hz,2H),6.40(s,1H),5.39(dd,J＝17.7,8.2Hz,2H),4.55-4.50
(m,1H),4.44(d,J＝11.4Hz,1H),4.40(dd,J＝10.7,7.5Hz,1H),4.35(dd,J＝10.5,7.1Hz,
1H),4.20(dd,J＝12.1,5.4Hz,1H),4.14(m,1H),3.67(s,3H),3.05(s,3H),2.80(m,2H),
2.57-2.49(m,1H),2.29-2.22(m,1H),2.18(s,6H),1.89(ddd,J＝13.4,8.9,4.3Hz,1H),
1.76(d,J＝6.9Hz,1H),1.57-1.51(m,2H),1.41(t,J＝7.3Hz,3H),1.14(d,J＝7.0Hz,3H),
0.95(dd,J＝13.3,6.4Hz,3H),0.92-0.87(m,5H),0.79(d,J＝6.5Hz,3H)ppm；13C NMR
(CDCl3,150MHz)δ＝176.8,173.8,169.8,168.4,156.2,143.8,141.3,137.4,129.5,128.4,
127.7,127.0,126.6,125.1,120.0,67.0,62.8,53.6,51.9,48.3,47.2,45.8,40.5,38.0,
37.1,36.3,30.7,29.7,25.2,24.3,19.59,18.3,17.4,15.3,11.2,8.6ppm；HRMS理论值
C46H58N4O7[M+Na+]801.4204，实测值801.4203。
[0473]
[0474] (2S,4R)-4-(3-((S)-2-((2S,3S)-N,3-二甲基-2-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)戊酰氨基)-3-甲基丁酰氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸甲酯
(Tb19)：根据对合成Tb14所述的过程，获得呈白色无定形固体的最终类似物Tb19(5mg，
72％，两步)。Tb19：Rf＝0.34(硅胶，5％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝0.25，
CHCl3)；FT-IR(纯净) 3288,2961,2921,2854,1730,1681,1645,1528,1497,1457,
1376,1242,1215,1166,1134,1090,1067cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝7.31-7.26(m,2H),
7.23-7.20(m,1H),7.12(d,J＝7.2Hz,2H),6.48(brs,1H),5.38(d,J＝8.6Hz,1H),4.66
(brs,2H),4.46(d,J＝8.8Hz,1H),4.15(dd,J＝14.2,5.3Hz,1H),3.66(s,3H),3.10(m,4H),
2.85(s,1H),2.80(m,3H),2.57-2.50(m,2H),2.44-2.38(m,1H),2.36-2.31(m,1H),2.29-
2.23(m,2H),2.16(s,6H),1.92-1.86(m,2H),1.63(m,2H),1.57-1.50(m,2H),1.42(t,J＝
7.3Hz,3H),1.14(d,J＝7.1Hz,3H),0.98-0.92(m,3H),0.92-0.86(m,5H),0.86-0.81(m,
2H),0.78(d,J＝6.6Hz,3H)ppm；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.8,173.8,170.0,168.8,
168.4,137.4,129.5,128.4,126.6,70.6,62.7,53.6,51.9,48.3,45.8,44.7,40.5,37.6,
37.1,36.3,31.9,30.7,29.7,29.4,26.5,25.0,22.7,19.6,18.3,17.4,15.3,14.1,10.8,
8.6ppm；HRMS理论值C38H59N5O6[M+H+]682.4465，实测值682.4553。
(Tb19)：根据对合成Tb14所述的过程，获得呈白色无定形固体的最终类似物Tb19(5mg，
72％，两步)。Tb19：Rf＝0.34(硅胶，5％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝0.25，
CHCl3)；FT-IR(纯净) 3288,2961,2921,2854,1730,1681,1645,1528,1497,1457,
1376,1242,1215,1166,1134,1090,1067cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝7.31-7.26(m,2H),
7.23-7.20(m,1H),7.12(d,J＝7.2Hz,2H),6.48(brs,1H),5.38(d,J＝8.6Hz,1H),4.66
(brs,2H),4.46(d,J＝8.8Hz,1H),4.15(dd,J＝14.2,5.3Hz,1H),3.66(s,3H),3.10(m,4H),
2.85(s,1H),2.80(m,3H),2.57-2.50(m,2H),2.44-2.38(m,1H),2.36-2.31(m,1H),2.29-
2.23(m,2H),2.16(s,6H),1.92-1.86(m,2H),1.63(m,2H),1.57-1.50(m,2H),1.42(t,J＝
7.3Hz,3H),1.14(d,J＝7.1Hz,3H),0.98-0.92(m,3H),0.92-0.86(m,5H),0.86-0.81(m,
2H),0.78(d,J＝6.6Hz,3H)ppm；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.8,173.8,170.0,168.8,
168.4,137.4,129.5,128.4,126.6,70.6,62.7,53.6,51.9,48.3,45.8,44.7,40.5,37.6,
37.1,36.3,31.9,30.7,29.7,29.4,26.5,25.0,22.7,19.6,18.3,17.4,15.3,14.1,10.8,
8.6ppm；HRMS理论值C38H59N5O6[M+H+]682.4465，实测值682.4553。
[0475]
[0476] (S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-环丙基乙酸(43a)：向搅拌的Na2CO3(2.3g)的水(34mL)溶液中添加(S)-2-氨基-2-环丙基乙酸(1.0g，8.68mmol)。使所得的溶液冷却至0℃，并且在同一温度下滴加1,4-二氧杂环己烷(21.7mL)。在10min内0℃下，将Fmoc-Cl(2.48g，9.59mmol)的二氧杂环己烷(21.7mL)溶液滴加到以上反应混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌2h，接着在25℃下搅拌6h。在减压下蒸发溶剂并使所得的残余物溶解于水(150mL)中。用EtOAc(4×150mL)萃取水层。然后，将水层用1(M)HCl酸化至pH 2并用EtOAc(4×100mL)萃取。将所得的有机层合并并用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发，得到白色固体。将固体与己烷(60mL)一起搅拌1h，然后滗出己烷。使白色固体溶解于沸腾的乙酸乙酯(50mL)中。然后将己烷(100mL)滴加到以上溶液中，同时轻微温热。使溶液却至室温并保持于0℃以进行结晶。通过过滤分离结晶的白色固体，用己烷(2×50mL)洗涤并真空干燥，得到呈白色固体的43a(2.45g，84％收率)。43a： (c 1.0，CH2Cl2)；FT-IR
(纯净) 2669,2335,2159,2106,1785,1689,1550,1489,1463,1433,1369,1296,1253,
1172,1128,1001cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.76(d,2H,J＝7.2Hz),7.60-7.59(m,
2H),7.41-7.39(m,2H),7.32-7.30(m,2H),5.36(d,1H,J＝6),4.45-4.39(m,2H),4.24-4.21(m,1H),3.83-3.81(m,1H),1.14-1.13(m,1H),0.65-0.46(m,5H)ppm。13C NMR：(CDCl3,
150MHz)δ＝176.6,156.2,143.9,143.8,141.4,127.9,127.2,125.2,125.1,120.1,67.3,
57.4,47.3,13.9,3.4ppm；HRMS理论值C20H19NO4[M+Na+]360.1206，实测值360.1193。
(纯净) 2669,2335,2159,2106,1785,1689,1550,1489,1463,1433,1369,1296,1253,
1172,1128,1001cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.76(d,2H,J＝7.2Hz),7.60-7.59(m,
2H),7.41-7.39(m,2H),7.32-7.30(m,2H),5.36(d,1H,J＝6),4.45-4.39(m,2H),4.24-4.21(m,1H),3.83-3.81(m,1H),1.14-1.13(m,1H),0.65-0.46(m,5H)ppm。13C NMR：(CDCl3,
150MHz)δ＝176.6,156.2,143.9,143.8,141.4,127.9,127.2,125.2,125.1,120.1,67.3,
57.4,47.3,13.9,3.4ppm；HRMS理论值C20H19NO4[M+Na+]360.1206，实测值360.1193。
[0477]
[0478] (9H-芴-9-基)甲基(S)-(1-环丙基-2-氟-2-氧乙基)氨基甲酸酯(43)：在25℃下，向搅拌的43a(0.2g，0.59mmol)和吡啶(0.048mL，0.59mmol)的CH2Cl2(3.55mL)溶液中滴加(二乙氨基)三氟化硫(0.095mL，0.71mmol)的CH2Cl2(0.6mL)溶液。将反应混合物在25℃下搅拌1h，然后用CH2Cl2(30mL)稀释。将溶液用冰冷却的水(2×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并从CH2Cl2/己烷重结晶，得到呈白色固体的酰基氟化物43(0.17g，85％收率)。43：(c 1.0，CH2Cl2)；FT-IR(纯净) 2668,2345,2109,1775,1627,1581,
1482,1364,1213,1132,1001cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.78(d,2H,J＝7.2Hz),7.60-
7.58(m,2H),7.43-7.40(m,2H),7.33(t,2H,J＝7.2Hz),5.29-5.28(m,1H),4.49-4.41(m,
2H),4.23(t,1H,J＝6.6Hz),3.86-3.83(m,1H),1.19-1.12(m,1H),0.76-0.48(m,5H)ppm。13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝162.16(d,J＝370.5Hz),155.8,143.7,141.5,127.9,127.3,
125.1,120.1,67.5,56.9(d,J＝60Hz),47.2,12.8,3.8(d,J＝28.5)ppm。该化合物不可获得HRMS数据。
1482,1364,1213,1132,1001cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.78(d,2H,J＝7.2Hz),7.60-
7.58(m,2H),7.43-7.40(m,2H),7.33(t,2H,J＝7.2Hz),5.29-5.28(m,1H),4.49-4.41(m,
2H),4.23(t,1H,J＝6.6Hz),3.86-3.83(m,1H),1.19-1.12(m,1H),0.76-0.48(m,5H)ppm。13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝162.16(d,J＝370.5Hz),155.8,143.7,141.5,127.9,127.3,
125.1,120.1,67.5,56.9(d,J＝60Hz),47.2,12.8,3.8(d,J＝28.5)ppm。该化合物不可获得HRMS数据。
[0479]
[0480] (9H-芴-9-基)甲基(1-(氟羰基)环丁基)氨基甲酸酯(44)：根据对化合物43所述的过程，制备呈白色固体的化合物44(430mg，76％收率)。44：1HNMR(CDCl3,600MHz)δ7.77(d,J＝7.5Hz,2H),7.63-7.52(m,2H),7.40(t,J＝7.4Hz,2H),7.32(t,J＝7.3Hz,2H),5.48(s,1H),4.50-4.33(m,2H),4.28-4.16(m,1H),2.69-2.51(m,2H),2.48-2.26(m,2H),2.11-1.95(m,2H)ppm。13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝163.1,155.0,143.6,141.3,127.7,127.1,124.9,
120.0,66.9,57.2,47.1,31.1,15.1ppm。
120.0,66.9,57.2,47.1,31.1,15.1ppm。
[0481]
[0482] (9H-芴-9-基)甲基(1-(氟羰基)环丙基)氨基甲酸酯(45)：根据对化合物43所述的过程，制备呈白色固体的化合物45(440mg，90％收率)。45：1HNMR(CDCl3,600MHz)δ7.83-7.70(m,2H),7.64-7.51(m,2H),7.46-7.37(m,2H),7.34-7.28(m,2H),5.55-5.35(m,1H),4.65-4.40(m,2H),4.30-4.15(m,1H),1.80-1.58(m,2H),1.45-1.25(m,2H)ppm；13C NMR：(CDCl3,
150MHz)δ＝163.4,156.0,143.6,141.3,127.8,127.1,124.9,120.0,67.2,47.1,32.6,
19.4,19.0ppm。
150MHz)δ＝163.4,156.0,143.6,141.3,127.8,127.1,124.9,120.0,67.2,47.1,32.6,
19.4,19.0ppm。
[0483]
[0484] (9H-芴-9-基)甲基(S)-(1-氟-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸酯(46)：根据对化合物43所述的过程，制备呈白色固体的化合物46(355mg，91％收率)。46：1H NMR(CDCl3,
600MHz)δ7.83-7.70(d,J＝6.8Hz,2H),7.59(s,2H),7.44-7.38(m,2H),7.35-7.28(m,2H),
5.19(s,1H),4.55-4.40(m,,3H),4.26-4.18(m,1H),2.35-2.15(m,1H),1.10-0.85(m,6H)
ppm。13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝162.3,156.0,143.5,141.3,127.8,127.1,124.9,120.0,
67.3,58.1,47.1,30.4,18.8,17.6ppm。
600MHz)δ7.83-7.70(d,J＝6.8Hz,2H),7.59(s,2H),7.44-7.38(m,2H),7.35-7.28(m,2H),
5.19(s,1H),4.55-4.40(m,,3H),4.26-4.18(m,1H),2.35-2.15(m,1H),1.10-0.85(m,6H)
ppm。13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝162.3,156.0,143.5,141.3,127.8,127.1,124.9,120.0,
67.3,58.1,47.1,30.4,18.8,17.6ppm。
[0485]
[0486] (9H-芴-9-基)甲基(S)-(1-环己基-2-氟-2-氧乙基)氨基甲酸酯(47)：根据对化合物43所述的过程，制备呈白色固体的化合物47(360mg，95％收率)。47：1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.77(d,J＝7.4Hz,2H),7.59(d,J＝7.3Hz,2H),7.44-7.38(m,2H),7.33(t,J＝
7.4Hz,2H),5.14(d,J＝8.5Hz,1H),4.58-4.43(m,3H),4.23(t,J＝6.6Hz,1H),1.96-1.84
(m,1H),1.83-1.77(m,2H),1.76-1.61(m,3H),1.34-1.23(m,2H),1.19-1.05(m,3H)ppm。
13CNMR：(CDCl3,150MHz)δ＝162.3,155.9,143.5,141.4,127.8,127.1,125.0,120.0,67.2,
57.8,47.2,40.0,29.2,28.0,25.8,25.7,25.6ppm。
7.4Hz,2H),5.14(d,J＝8.5Hz,1H),4.58-4.43(m,3H),4.23(t,J＝6.6Hz,1H),1.96-1.84
(m,1H),1.83-1.77(m,2H),1.76-1.61(m,3H),1.34-1.23(m,2H),1.19-1.05(m,3H)ppm。
13CNMR：(CDCl3,150MHz)δ＝162.3,155.9,143.5,141.4,127.8,127.1,125.0,120.0,67.2,
57.8,47.2,40.0,29.2,28.0,25.8,25.7,25.6ppm。
[0487]
[0488] (9H-芴-9-基)甲基(S)-(2-氟-1-(4-氟代苯基)-2-氧乙基)氨基甲酸酯(48)：根据对化合物43所述的过程，制备呈白色固体的化合物48(357mg，90％收率)。48：1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.77(d,J＝7.5Hz,2H),7.62-7.51(m,2H),7.45-7.33(m,4H),7.31(t,J＝7.4Hz,
2H),7.16-7.01(m,2H),5.60(d,J＝6.6Hz,1H),5.50(d,J＝5.8Hz,1H),4.65-4.38(m,2H),
4.22(t,J＝6.3Hz,1H)ppm。13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝168.7,163.3,160.9,155.2,143.4,
141.3,129.4,127.8,127.1,124.9,120.1,116.6,67.4,56.5,47.0ppm。
2H),7.16-7.01(m,2H),5.60(d,J＝6.6Hz,1H),5.50(d,J＝5.8Hz,1H),4.65-4.38(m,2H),
4.22(t,J＝6.3Hz,1H)ppm。13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝168.7,163.3,160.9,155.2,143.4,
141.3,129.4,127.8,127.1,124.9,120.1,116.6,67.4,56.5,47.0ppm。
[0489]
[0490] (2S,4R)-4-(2-((5S,8R,10R)-5-环丙基-1-(9H-芴-9-基)-8-异丙基-7-甲基-3,6,12-三氧代-2,11-二氧杂-4,7-二氮杂十三烷-10-基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸甲酯(49)：向冰冷却的正搅拌的7(0.18g，0.30mmol)的CH2Cl2(7.2mL)溶液中添加三氟乙酸(1.04mL，13.6mmol)并将反应混合物搅拌6h，同时升温至25℃。使挥发性组分在减压下蒸发，得到粗制TFA-铵盐(151.8mg，0.30mmol，定量)，其无需进一步纯化即被用于下一步骤。
[0491] 向搅拌的、冰冷却的得自先前步骤的粗制铵盐和N-甲基吗啉(0.27mL，2.41mmol)的DMF(1.2mL)溶液中滴加酰基氟化物43(0.35g，1.02mmol)的DMF(0.6mL)溶液并在25℃下继续搅拌18h。将反应混合物用乙酸乙酯(120mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。使用快速柱色谱法(60％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈白色泡沫体的49(0.21g，83％收率，两步)。49：Rf＝0.36(硅胶60％EtOAc溶于己烷中)； (c 0.1，CH2Cl2)；FT-IR(纯净) 3395,3301,2966,1719,1646,1536,1492,1450,1410,1370,1300,1219,1104,1081,1041,935,759cm-1；1HNMR：(CDCl3,
600MHz)δ＝8.02(s,1H),7.76(d,2H,J＝7.2Hz),7.60-7.58(m,2H),7.40(t,2H,J＝7.2Hz),
7.32-7.27(m,4H),7.23-7.21(m,3H),7.09(d,J＝9.0Hz,1H),5.71-5.67(m,2H),4.57-4.53(m,1H),4.45-4.38(m,1H),4.37-4.31(m,3H),4.22(t,1H,J＝7.2Hz),3.63(s,3H),2.99(s,
3H),2.98-2.94(m,1H),2.91-2.87(m,1H),2.64-2.58(m,1H),2.39-2.34(m,1H),2.18(s,
3H),2.1-2.0(m,3H),1.82-1.76(m,2H),1.65-1.59(m,3H),1.17(d,4H,J＝7.2Hz),1.05(d,
3H,J＝6.0Hz),0.86(d,3H,J＝6.6Hz),0.67-0.63(m,1H),0.58-0.54(m,1H),0.49-0.43(m,
3H)ppm；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.7,173.1,170.2,170.1,160.4,156.2,150.1,
144.0,143.9,141.4,137.6,129.7,128.5,127.8,127.2,126.7,125.3,125.2,123.6,
120.1,69.3,67.1,60.5,53.9,51.9,48.4,47.3,41.1,37.8,36.6,34.9,29.8,21.2,20.9,
20.1,19.8,17.8,14.3,14.2,3.7,2.2ppm；HRMS理论值C46H54N4O8S[M+Na+]845.3555，实测值
845.3521。
600MHz)δ＝8.02(s,1H),7.76(d,2H,J＝7.2Hz),7.60-7.58(m,2H),7.40(t,2H,J＝7.2Hz),
7.32-7.27(m,4H),7.23-7.21(m,3H),7.09(d,J＝9.0Hz,1H),5.71-5.67(m,2H),4.57-4.53(m,1H),4.45-4.38(m,1H),4.37-4.31(m,3H),4.22(t,1H,J＝7.2Hz),3.63(s,3H),2.99(s,
3H),2.98-2.94(m,1H),2.91-2.87(m,1H),2.64-2.58(m,1H),2.39-2.34(m,1H),2.18(s,
3H),2.1-2.0(m,3H),1.82-1.76(m,2H),1.65-1.59(m,3H),1.17(d,4H,J＝7.2Hz),1.05(d,
3H,J＝6.0Hz),0.86(d,3H,J＝6.6Hz),0.67-0.63(m,1H),0.58-0.54(m,1H),0.49-0.43(m,
3H)ppm；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.7,173.1,170.2,170.1,160.4,156.2,150.1,
144.0,143.9,141.4,137.6,129.7,128.5,127.8,127.2,126.7,125.3,125.2,123.6,
120.1,69.3,67.1,60.5,53.9,51.9,48.4,47.3,41.1,37.8,36.6,34.9,29.8,21.2,20.9,
20.1,19.8,17.8,14.3,14.2,3.7,2.2ppm；HRMS理论值C46H54N4O8S[M+Na+]845.3555，实测值
845.3521。
[0492]
[0493] (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((S)-2-环丙基-N-甲基-2-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)乙酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸甲酯
(Tb20)：向冰冷却的正搅拌的Fmoc-衍生物49(0.050g，0.060mmol)的CH2Cl2(1.5mL)溶液中添加三(2-氨基乙基)胺(0.15mL，0.99mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌3h，然后用乙酸乙酯(60mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。如此获得的粗制胺(36.5mg，0.06mmol，定量)无需进一步纯化即用于下一步骤。
(Tb20)：向冰冷却的正搅拌的Fmoc-衍生物49(0.050g，0.060mmol)的CH2Cl2(1.5mL)溶液中添加三(2-氨基乙基)胺(0.15mL，0.99mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌3h，然后用乙酸乙酯(60mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。如此获得的粗制胺(36.5mg，0.06mmol，定量)无需进一步纯化即用于下一步骤。
[0494] 向搅拌的N-甲基-(D)-哌啶酸10(17.2mg，0.12mmol)的DMF(0.3mL)溶液中添加HATU(68.4mg，0.18mmol)、HOAt(24.5mg，0.18mmol)并将混合物在25℃下搅拌10min。向反应混合物中添加以上粗制胺(36.5mg，0.06mmol)和N-甲基吗啉(0.019mL，0.18mmol)的DMF
(0.3mL)溶液，并且将所得的黄色溶液在25℃下搅拌24h。将反应混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。使用快速柱色谱法(5％MeOH溶于含有0.5％NH4OH的CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈无色液体的Tb20(0.022g，49％收率，两步)。
Tb20：Rf＝0.41(5％硅胶MeOH溶于CH2Cl2中)；FT-IR(纯净) 3008,2891,2158,1771,
1703,1590 1523,1484,1469,1396,1384,1319,1250,1108,1063,1006,917cm-1；
(c 0.2，MeOH)；1H NMR：(CD3OD,600MHz)δ＝8.10(s,1H),7.28-7.25(m,4H),
7.21-7.18(m,1H),5.80(dd,J＝11.4Hz,1H),4.52-4.49(m,1H),4.39-4.35(m,1H),4.23(d,J＝9.0Hz,1H),3.61(s,3H),3.09(s,3H),3.06-3.05(m,1H),2.95-2.87(m,3H),2.65-2.59
(m,1H),2.45-2.40(m,1H),2.34(s,3H),2.30-2.20(m,2H),2.16(s,3H),2.08-1.98(m,1H),
1.89-1.81(m,3H),1.80-1.72(m,2H),1.67-1.61(m,2H),1.25-1.19(m,1H),1.19(d,J＝
6.6Hz,3H),1.06(d,J＝6.6Hz,3H),0.88(d,J＝7.2Hz,3H),0.74-0.69(m,1H),0.58-0.54
(m,1H),0.42-0.38(m,1H)ppm；13C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝178.3,174.9,171.8,171.7,
162.8,150.8,139.4,130.5,129.4,129.3,127.4,125.2,70.9,70.1,56.6,55.0,52.2,
50.2,44.4,42.3,38.9,37.7,35.6,31.3,30.7,25.9,24.0,20.9,20.4,20.3,18.1,14.3,
4.5,3.6ppm；HRMS理论值C38H55N5O7S[M+H+]726.3895，实测值726.3918。
(0.3mL)溶液，并且将所得的黄色溶液在25℃下搅拌24h。将反应混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。使用快速柱色谱法(5％MeOH溶于含有0.5％NH4OH的CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈无色液体的Tb20(0.022g，49％收率，两步)。
Tb20：Rf＝0.41(5％硅胶MeOH溶于CH2Cl2中)；FT-IR(纯净) 3008,2891,2158,1771,
1703,1590 1523,1484,1469,1396,1384,1319,1250,1108,1063,1006,917cm-1；
(c 0.2，MeOH)；1H NMR：(CD3OD,600MHz)δ＝8.10(s,1H),7.28-7.25(m,4H),
7.21-7.18(m,1H),5.80(dd,J＝11.4Hz,1H),4.52-4.49(m,1H),4.39-4.35(m,1H),4.23(d,J＝9.0Hz,1H),3.61(s,3H),3.09(s,3H),3.06-3.05(m,1H),2.95-2.87(m,3H),2.65-2.59
(m,1H),2.45-2.40(m,1H),2.34(s,3H),2.30-2.20(m,2H),2.16(s,3H),2.08-1.98(m,1H),
1.89-1.81(m,3H),1.80-1.72(m,2H),1.67-1.61(m,2H),1.25-1.19(m,1H),1.19(d,J＝
6.6Hz,3H),1.06(d,J＝6.6Hz,3H),0.88(d,J＝7.2Hz,3H),0.74-0.69(m,1H),0.58-0.54
(m,1H),0.42-0.38(m,1H)ppm；13C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝178.3,174.9,171.8,171.7,
162.8,150.8,139.4,130.5,129.4,129.3,127.4,125.2,70.9,70.1,56.6,55.0,52.2,
50.2,44.4,42.3,38.9,37.7,35.6,31.3,30.7,25.9,24.0,20.9,20.4,20.3,18.1,14.3,
4.5,3.6ppm；HRMS理论值C38H55N5O7S[M+H+]726.3895，实测值726.3918。
[0495]
[0496] (2S,4R)-4-(2-((6S,9R,11R)-6-环丙基-9-异丙基-2,8-二甲基-4,7,13-三氧代-12-氧杂-2,5,8-三氮杂十四烷-11-基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸甲酯
(Tb21)：根据对合成Tb20所述的过程，获得呈无色液体的类似物Tb21(5.4mg，39％，两步)。
Tb21：Rf＝0.39(5％硅胶MeOH溶于CH2Cl2中)； (c 0.5，MeOH)；FT-IR(纯净)
2669,2374 2335,2159,2106,1795,1767,1692,1586,1566,1511,1478,1442,1379,
1348,1247cm-1；1H NMR：(CD3OD,600MHz)δ＝8.1(s,1H),7.28-7.24(m,4H),7.21-7.18(m,
1H),5.81-5.78(m,1H),4.52-4.49(m,1H),4.39-4.35(m,1H),3.61(s,3H),3.10(s,3H),
2.95-2.86(m,3H),2.65-2.59(m,1H),2.45-2.40(m,1H),2.37(s,3H),2.27-2.25(m,1H),
2.16(s,3H),2.02-1.98(m,1H),1.90-1.86(m,1H),1.78-1.73(m,1H),1.21-1.19(m,1H),
1.16(d,J＝7.2Hz,3H),1.06(d,J＝6.6Hz,3H),0.87(d,J＝6.6H,3H),0.72-0.69(m,1H),
0.64-0.60(m,1H),0.58-0.54(m,1H),0.43-0.39(m,1H)ppm；13C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝
178.2,174.8,171.9,171.7,162.7,150.8,139.4,130.5,130.4,129.3,127.4,125.2,70.8,
63.1,57.5,54.3,52.2,50.2,49.5,45.8,42.3,38.6,37.7,35.6,30.7,20.8,20.4,20.2,
18.1,14.5,4.4,3.3ppm；HRMS理论值C35H51N5O7S[M+H+]686.3582，实测值686.3599。
(Tb21)：根据对合成Tb20所述的过程，获得呈无色液体的类似物Tb21(5.4mg，39％，两步)。
Tb21：Rf＝0.39(5％硅胶MeOH溶于CH2Cl2中)； (c 0.5，MeOH)；FT-IR(纯净)
2669,2374 2335,2159,2106,1795,1767,1692,1586,1566,1511,1478,1442,1379,
1348,1247cm-1；1H NMR：(CD3OD,600MHz)δ＝8.1(s,1H),7.28-7.24(m,4H),7.21-7.18(m,
1H),5.81-5.78(m,1H),4.52-4.49(m,1H),4.39-4.35(m,1H),3.61(s,3H),3.10(s,3H),
2.95-2.86(m,3H),2.65-2.59(m,1H),2.45-2.40(m,1H),2.37(s,3H),2.27-2.25(m,1H),
2.16(s,3H),2.02-1.98(m,1H),1.90-1.86(m,1H),1.78-1.73(m,1H),1.21-1.19(m,1H),
1.16(d,J＝7.2Hz,3H),1.06(d,J＝6.6Hz,3H),0.87(d,J＝6.6H,3H),0.72-0.69(m,1H),
0.64-0.60(m,1H),0.58-0.54(m,1H),0.43-0.39(m,1H)ppm；13C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝
178.2,174.8,171.9,171.7,162.7,150.8,139.4,130.5,130.4,129.3,127.4,125.2,70.8,
63.1,57.5,54.3,52.2,50.2,49.5,45.8,42.3,38.6,37.7,35.6,30.7,20.8,20.4,20.2,
18.1,14.5,4.4,3.3ppm；HRMS理论值C35H51N5O7S[M+H+]686.3582，实测值686.3599。
[0497]
[0498] (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-((S)-2-(3-乙酰氨基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酰氨基)-2-环丙基-N-甲基乙酰氨基)-1-乙酰氧基-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸甲酯(Tb22)：根据对合成Tb20所述的过程，获得呈无色液体的化合物Boc-Tb22
(17mg，49％，两步)。根据对Tb7所述的过程(N-Boc去保护，之后进行N-Ac保护)，得到呈无色液体的化合物Tb22(14.7mg，91％)。Tb22：Rf＝0.63(5％硅胶MeOH溶于CH2Cl2中)；
(c 2.0，MeOH)；FT-IR(纯净) 2998,2675,2159,2116,1776,1707,1692,
1586,1509,1462,1423,1394,1331,1278,1242,1182,1066,978cm-1；1H NMR：(CD3OD,
600MHz)δ＝8.11(s,1H),7.28-7.25(m,4H),7.21-7.18(m,1H),5.80-5.78(m,1H),4.51-
4.48(m,1H),4.39-4.37(m,1H),4.19-4.17(m,1H),3.61(s,3H),3.06(s,3H),2.95-2.86(m,
2H),2.65-2.59(m,1H),2.45-2.39(m,1H),2.31(s,6H),2.16(s,3H),2.02-1.98(m,1H),
1.91(s,3H),1.89-1.84(m,1H),1.78-1.73(m,1H),1.29-1.23(m,1H),1.17(d,J＝7.2Hz,
3H),1.07(d,J＝6.0Hz,3H),0.87(d,J＝6.6Hz,3H),0.77-0.68(m,1H),0.65-0.60(m,1H),
0.55-0.50(m,1H)ppm；13C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝178.3,174.9,173.8,171.7,171.5,
162.7,150.8,139.5,130.4,129.3,127.4,125.2,70.8,57.4,55.5,54.7,52.2,50.2,45.9,
42.3,38.8,38.3,37.7,35.6,30.7,30.1,22.8,20.9,20.4,20.2,18.1,14.1,4.6,3.7ppm；
+
HRMS理论值C39H53N5O8S[M+H]774.3507，实测值774.3475。
(17mg，49％，两步)。根据对Tb7所述的过程(N-Boc去保护，之后进行N-Ac保护)，得到呈无色液体的化合物Tb22(14.7mg，91％)。Tb22：Rf＝0.63(5％硅胶MeOH溶于CH2Cl2中)；
(c 2.0，MeOH)；FT-IR(纯净) 2998,2675,2159,2116,1776,1707,1692,
1586,1509,1462,1423,1394,1331,1278,1242,1182,1066,978cm-1；1H NMR：(CD3OD,
600MHz)δ＝8.11(s,1H),7.28-7.25(m,4H),7.21-7.18(m,1H),5.80-5.78(m,1H),4.51-
4.48(m,1H),4.39-4.37(m,1H),4.19-4.17(m,1H),3.61(s,3H),3.06(s,3H),2.95-2.86(m,
2H),2.65-2.59(m,1H),2.45-2.39(m,1H),2.31(s,6H),2.16(s,3H),2.02-1.98(m,1H),
1.91(s,3H),1.89-1.84(m,1H),1.78-1.73(m,1H),1.29-1.23(m,1H),1.17(d,J＝7.2Hz,
3H),1.07(d,J＝6.0Hz,3H),0.87(d,J＝6.6Hz,3H),0.77-0.68(m,1H),0.65-0.60(m,1H),
0.55-0.50(m,1H)ppm；13C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝178.3,174.9,173.8,171.7,171.5,
162.7,150.8,139.5,130.4,129.3,127.4,125.2,70.8,57.4,55.5,54.7,52.2,50.2,45.9,
42.3,38.8,38.3,37.7,35.6,30.7,30.1,22.8,20.9,20.4,20.2,18.1,14.1,4.6,3.7ppm；
+
HRMS理论值C39H53N5O8S[M+H]774.3507，实测值774.3475。
[0499]
[0500] (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((S)-2-环丙基-N-甲基-2-(4-(甲氨基)立方烷-1-羧酰氨基)乙酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸甲酯(Tb23)：根据对合成Tb20所述的过程，获得呈无色液体的预中间体Boc-Tb23(8.1mg，47％，两步)。根据对Tb10所述的过程(N-Boc的去保护)，得到呈无色液体的类似物Tb23(5.22mg，
73％)。
73％)。
[0501] Tb23：Rf＝0.52(5％硅胶MeOH溶于含有0.5％NH4OH的CH2Cl2)； (c 0.1，MeOH)；FT-IR(纯净) 2675,2352,2159,2109,1788,1707,1588,1525,1482,1466,1445,
1427,1329,1249,1003cm-1；1HNMR：(CD3OD,600MHz)δ＝8.11(s,1H),7.28-7.23(m,4H),
7.19-7.17(m,1H),5.81-5.79(m,1H),4.56-4.46(m,1H),4.40-4.38(m,1H),4.04-3.97(m,
1H),3.61(s,3H),3.14-3.12(m,2H),3.09(s,3H),2.95-2.87(m,3H),2.65-2.59(m,1H),
2.45-2.40(m,1H),2.35(s,3H),2.16(s,3H),2.02-1.98(m,2H),1.91-1.86(m,1H),1.78-
1.73(m,1H),1.17(d,J＝7.2Hz,3H),1.07(d,J＝6.0Hz,3H),0.89(d,J＝6.0Hz,3H),0.75-
0.69(m,1H),0.68-0.59(m,1H),0.57-0.49(m,1H),0.46-0.39(m,1H)ppm；13C NMR：(CD3OD,
150MHz)δ＝178.3,171.8,171.7,163.1,162.7,150.8,139.5,130.5,130.4,129.3,127.4,
125.3,70.9,69.8,59.5,55.3,52.2,50.2,49.8,44.9,42.3,38.9,37.8,35.7,30.7,30.2,
28.6,20.9,20.4,20.3,18.1,14.3,4.8,3.8ppm；HRMS理论值C41H53N5O7S[M+H+]760.3738，实测值760.3729。
1427,1329,1249,1003cm-1；1HNMR：(CD3OD,600MHz)δ＝8.11(s,1H),7.28-7.23(m,4H),
7.19-7.17(m,1H),5.81-5.79(m,1H),4.56-4.46(m,1H),4.40-4.38(m,1H),4.04-3.97(m,
1H),3.61(s,3H),3.14-3.12(m,2H),3.09(s,3H),2.95-2.87(m,3H),2.65-2.59(m,1H),
2.45-2.40(m,1H),2.35(s,3H),2.16(s,3H),2.02-1.98(m,2H),1.91-1.86(m,1H),1.78-
1.73(m,1H),1.17(d,J＝7.2Hz,3H),1.07(d,J＝6.0Hz,3H),0.89(d,J＝6.0Hz,3H),0.75-
0.69(m,1H),0.68-0.59(m,1H),0.57-0.49(m,1H),0.46-0.39(m,1H)ppm；13C NMR：(CD3OD,
150MHz)δ＝178.3,171.8,171.7,163.1,162.7,150.8,139.5,130.5,130.4,129.3,127.4,
125.3,70.9,69.8,59.5,55.3,52.2,50.2,49.8,44.9,42.3,38.9,37.8,35.7,30.7,30.2,
28.6,20.9,20.4,20.3,18.1,14.3,4.8,3.8ppm；HRMS理论值C41H53N5O7S[M+H+]760.3738，实测值760.3729。
[0502]
[0503] (2S,4R)-甲基4-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((S)-2-环丙基-N-甲基-2-((R)-1-甲基吡咯烷-2-羧酰氨基)乙酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸酯(Tb26)：根据对合成Tb20所述的过程，通过三(2-氨基乙基)胺的作用去除Fmoc-基团，之后与(S)-N-甲基-吡咯烷-2-羧酸偶联，得到呈灰白色无定形固体的酯Tb26(13mg，85％，两步)。Tb26： (c＝0.55，MeOH)；Rf＝0.46(硅胶，MeOH:CH2Cl2:NH3＝7.5:100:
0.5)；FT-IR(纯净) 3382,3086,2967,2876,2851,2791,1735,1642,1540,1494,1455,
1412,1370,1309,1258,1219,1170,1140,1082,1045,1000,933,852,830,782,746,701cm-1；1H NMR(CD3OD,600MHz)δ8.08(s,1H),7.27-7.21(m,4H),7.19-7.14(m,1H),5.78(dd,J＝
11.5,2.6Hz,1H),4.49(m,1H),4.35(d,J＝8.6Hz,2H),3.59(s,3H),3.16-3.11(m,1H),3.07(s,3H),2.89(m,,4H),2.63-2.57(m,1H),2.44-2.33(m,5H),2.28-2.22(m,1H),2.20-2.15
(m,1H),2.14(s,3H),1.98(m,1H),1.88-1.83(m,1H),1.81-1.72(m,3H),1.21(m,1H),1.14
(d,J＝7.1Hz,3H),1.04(d,J＝6.5Hz,3H),0.84(d,J＝6.6Hz,3H),0.70-0.64(m,1H),0.61-
13
0.56(m,1H),0.51(dt,J＝14.9,4.9Hz,1H),0.37(dt,J＝15.1,4.9Hz,1H)ppm；C NMR：
(CD3OD,150MHz)δ＝176.3,174.1,172.9,169.74,169.73,160.7,148.8,137.5,128.4,
127.4,125.5,123.2,68.8,67.9,55.4,52.1,50.2,48.3,40.3,39.6,36.9,35.7,33.6,
29.7,28.8,22.8,18.9,18.4,18.1,16.1,12.5,2.3,1.1ppm；HRMS理论值C37H53N5O7S[M+H+]
712.3738，实测值712.3747。
0.5)；FT-IR(纯净) 3382,3086,2967,2876,2851,2791,1735,1642,1540,1494,1455,
1412,1370,1309,1258,1219,1170,1140,1082,1045,1000,933,852,830,782,746,701cm-1；1H NMR(CD3OD,600MHz)δ8.08(s,1H),7.27-7.21(m,4H),7.19-7.14(m,1H),5.78(dd,J＝
11.5,2.6Hz,1H),4.49(m,1H),4.35(d,J＝8.6Hz,2H),3.59(s,3H),3.16-3.11(m,1H),3.07(s,3H),2.89(m,,4H),2.63-2.57(m,1H),2.44-2.33(m,5H),2.28-2.22(m,1H),2.20-2.15
(m,1H),2.14(s,3H),1.98(m,1H),1.88-1.83(m,1H),1.81-1.72(m,3H),1.21(m,1H),1.14
(d,J＝7.1Hz,3H),1.04(d,J＝6.5Hz,3H),0.84(d,J＝6.6Hz,3H),0.70-0.64(m,1H),0.61-
13
0.56(m,1H),0.51(dt,J＝14.9,4.9Hz,1H),0.37(dt,J＝15.1,4.9Hz,1H)ppm；C NMR：
(CD3OD,150MHz)δ＝176.3,174.1,172.9,169.74,169.73,160.7,148.8,137.5,128.4,
127.4,125.5,123.2,68.8,67.9,55.4,52.1,50.2,48.3,40.3,39.6,36.9,35.7,33.6,
29.7,28.8,22.8,18.9,18.4,18.1,16.1,12.5,2.3,1.1ppm；HRMS理论值C37H53N5O7S[M+H+]
712.3738，实测值712.3747。
[0504]
[0505] (2S,4R)-甲基4-(2-((1R,3R)-3-(1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-N-甲基环丙烷羧酰氨基)-1-乙酰氧基-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸酯
(51)：根据对合成化合物49所述的过程，获得呈灰白色无定形固体的化合物51(46mg，72％，两步)。51： (c＝0.72，MeOH)；Rf＝0.55(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)；FT-IR
(纯净) 3332,2966,2303,1729,1651,1542,1492,1450,1402,1369,1329,1223,1170,
1082,1033,935,782,759,741,701cm-1；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.05(s,1H),7.78(d,J＝
7.5Hz,2H),7.62(d,J＝7.4Hz,2H),7.37(t,J＝7.3Hz,2H),7.28(dd,J＝13.3,6.8Hz,2H),
7.25-7.19(m,4H),7.18-7.12(m,1H),5.69(d,J＝10.9Hz,1H),4.40(d,J＝5.1Hz,1H),4.33(m,2H),4.22-4.17(m,1H),3.58(s,3H),3.05(s,3H),2.86(m,2H),2.56(m,1H),2.37-2.31
(m,1H),2.30-2.23(m,1H),2.09(s,3H),1.94(s,2H),1.72-1.64(m,1H),1.38(m,1H),1.17
(m,1H),1.10(d,J＝7.1Hz,3H),1.08-1.03(m,1H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H),0.93-0.83(m,
2H),0.78(d,J＝6.4Hz,3H)ppm；13C NMR：(150MHz,CD3OD)δ＝176.3,174.4,171.2,170.0,
160.7,156.2,148.8,143.3,140.7,137.5,128.4,127.3,126.8,126.1,125.4,124.1,
123.1,118.9,68.7,65.6,50.2,48.3,40.3,36.8,35.7,35.1,33.7,29.2,28.8,20.1,18.9,
18.5,18.2,16.1,12.6,12.5ppm；HRMS理论值C45H52N4O8S[M+Na+]831.3398，实测值
831.3391。
(51)：根据对合成化合物49所述的过程，获得呈灰白色无定形固体的化合物51(46mg，72％，两步)。51： (c＝0.72，MeOH)；Rf＝0.55(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)；FT-IR
(纯净) 3332,2966,2303,1729,1651,1542,1492,1450,1402,1369,1329,1223,1170,
1082,1033,935,782,759,741,701cm-1；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.05(s,1H),7.78(d,J＝
7.5Hz,2H),7.62(d,J＝7.4Hz,2H),7.37(t,J＝7.3Hz,2H),7.28(dd,J＝13.3,6.8Hz,2H),
7.25-7.19(m,4H),7.18-7.12(m,1H),5.69(d,J＝10.9Hz,1H),4.40(d,J＝5.1Hz,1H),4.33(m,2H),4.22-4.17(m,1H),3.58(s,3H),3.05(s,3H),2.86(m,2H),2.56(m,1H),2.37-2.31
(m,1H),2.30-2.23(m,1H),2.09(s,3H),1.94(s,2H),1.72-1.64(m,1H),1.38(m,1H),1.17
(m,1H),1.10(d,J＝7.1Hz,3H),1.08-1.03(m,1H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H),0.93-0.83(m,
2H),0.78(d,J＝6.4Hz,3H)ppm；13C NMR：(150MHz,CD3OD)δ＝176.3,174.4,171.2,170.0,
160.7,156.2,148.8,143.3,140.7,137.5,128.4,127.3,126.8,126.1,125.4,124.1,
123.1,118.9,68.7,65.6,50.2,48.3,40.3,36.8,35.7,35.1,33.7,29.2,28.8,20.1,18.9,
18.5,18.2,16.1,12.6,12.5ppm；HRMS理论值C45H52N4O8S[M+Na+]831.3398，实测值
831.3391。
[0506]
[0507] (2S,4R)-甲基4-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-4-甲基-3-(N-甲基-1-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)环丙烷羧酰氨基)戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸酯(Tb27)：
根据对合成Tb20所述的过程，获得呈灰白色无定形固体的类似物Tb27(46mg，81％，两步)。
Tb27： (c＝0.90，MeOH)；Rf＝0.29(硅胶，20％MeOH溶于EtOAc中)；FT-IR(纯
净) 3280,2937,2855,2795,1736,1661,1542,1493,1454,1404,1370,1259,1222,
1170,1141,1123,1084,1038,1000,935,837,783,744,701cm-1；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ
8.07(s,1H),7.28-7.20(m,4H),7.20-7.13(m,1H),5.66(dd,J＝11.4,2.5Hz,1H),4.35(m,
2H),3.59(s,3H),3.13(s,3H),2.97(d,J＝11.6Hz,1H),2.88(ddd,J＝30.4,13.7,7.0Hz,
2H),2.60(ddd,J＝10.9,10.5,7.1Hz,2H),2.36(ddd,J＝15.1,11.6,3.8Hz,1H),2.32-2.25(m,1H),2.23(s,3H),2.21-2.15(m,1H),2.10(s,3H),1.97(ddd,J＝13.7,9.8,3.7Hz,1H),
1.88-1.76(m,3H),1.73(ddd,J＝14.3,10.5,4.0Hz,1H),1.66(t,J＝11.7Hz,1H),1.63-
1.55(m,2H),1.47(ddd,J＝10.3,7.5,5.2Hz,1H),1.36-1.30(m,1H),1.23(ddd,J＝10.3,
7.3,5.4Hz,1H),1.17-1.15(m,1H),1.14(d,J＝5.5Hz,3H),1.01(d,J＝6.6Hz,3H),0.88-
0.84(m,1H),0.83(d,J＝6.6Hz,3H)ppm；13C NMR：(150MHz,CD3OD)δ＝176.3,173.4,170.6,
170.0,169.9,160.7,148.8,137.5,128.4,127.4,125.4,123.2,68.5,68.0,54.6,50.2,
48.3,42.3,40.3,36.9,35.7,34.7,33.6,29.2,29.0,23.9,22.1,18.9,18.42,18.35,16.1,
12.8,12.4ppm；HRMS理论值C37H53N5O7S[M+H+]712.3738，实测值712.3753。
根据对合成Tb20所述的过程，获得呈灰白色无定形固体的类似物Tb27(46mg，81％，两步)。
Tb27： (c＝0.90，MeOH)；Rf＝0.29(硅胶，20％MeOH溶于EtOAc中)；FT-IR(纯
净) 3280,2937,2855,2795,1736,1661,1542,1493,1454,1404,1370,1259,1222,
1170,1141,1123,1084,1038,1000,935,837,783,744,701cm-1；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ
8.07(s,1H),7.28-7.20(m,4H),7.20-7.13(m,1H),5.66(dd,J＝11.4,2.5Hz,1H),4.35(m,
2H),3.59(s,3H),3.13(s,3H),2.97(d,J＝11.6Hz,1H),2.88(ddd,J＝30.4,13.7,7.0Hz,
2H),2.60(ddd,J＝10.9,10.5,7.1Hz,2H),2.36(ddd,J＝15.1,11.6,3.8Hz,1H),2.32-2.25(m,1H),2.23(s,3H),2.21-2.15(m,1H),2.10(s,3H),1.97(ddd,J＝13.7,9.8,3.7Hz,1H),
1.88-1.76(m,3H),1.73(ddd,J＝14.3,10.5,4.0Hz,1H),1.66(t,J＝11.7Hz,1H),1.63-
1.55(m,2H),1.47(ddd,J＝10.3,7.5,5.2Hz,1H),1.36-1.30(m,1H),1.23(ddd,J＝10.3,
7.3,5.4Hz,1H),1.17-1.15(m,1H),1.14(d,J＝5.5Hz,3H),1.01(d,J＝6.6Hz,3H),0.88-
0.84(m,1H),0.83(d,J＝6.6Hz,3H)ppm；13C NMR：(150MHz,CD3OD)δ＝176.3,173.4,170.6,
170.0,169.9,160.7,148.8,137.5,128.4,127.4,125.4,123.2,68.5,68.0,54.6,50.2,
48.3,42.3,40.3,36.9,35.7,34.7,33.6,29.2,29.0,23.9,22.1,18.9,18.42,18.35,16.1,
12.8,12.4ppm；HRMS理论值C37H53N5O7S[M+H+]712.3738，实测值712.3753。
[0508]
[0509] (2S,4R)-甲基-4-(2-((1R,3R)-3-(1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-N-甲基环丁烷羧酰氨基)-1-乙酰氧基-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸酯
(50)：根据对合成化合物49所述的过程，获得呈灰白色无定形固体的化合物50(52mg，77％，两步)。50： (c＝0.31，MeOH)；Rf＝0.61(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)；FT-IR
(纯净) 3346,2923,1728,1660,1542,1494,1451,1397,1223,1085,1046,759,741,
701cm-1；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.05(s,1H),7.79(d,J＝7.5Hz,2H),7.64(m,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,2H),7.32-7.26(m,2H),7.25-7.19(m,3H),7.18-7.13(m,1H),5.76(d,J＝8.8Hz,
1H),4.37(m,2H),4.31(m,1H),4.23-4.18(m,1H),3.57(s,3H),2.94-2.78(m,6H),2.63-
2.51(m,2H),2.37-2.28(m,2H),2.16(s,3H),2.10(m,1H),2.01-1.90(m,5H),1.82(m,1H),
1.67(ddd,J＝14.3,10.5,4.0Hz,1H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H),1.00(d,J＝6.4Hz,3H),0.79
(d,J＝4.5Hz,3H)ppm；13C NMR：(150MHz,CD3OD)δ＝176.3,174.4,172.5,170.0,160.7,
154.5,148.8,143.3,140.6,137.5,128.4,127.3,126.8,126.1,125.4,124.1,123.1,
118.9,69.0,65.5,58.9,50.2,48.3,40.3,36.8,35.7,33.8,30.5,30.4,29.0,28.8,20.1,
19.0,18.6,18.3,16.1,13.7ppm；HRMS理论值C46H54N4O8S[M+Na+]845.3555，实测值
845.3536。
(50)：根据对合成化合物49所述的过程，获得呈灰白色无定形固体的化合物50(52mg，77％，两步)。50： (c＝0.31，MeOH)；Rf＝0.61(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)；FT-IR
(纯净) 3346,2923,1728,1660,1542,1494,1451,1397,1223,1085,1046,759,741,
701cm-1；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.05(s,1H),7.79(d,J＝7.5Hz,2H),7.64(m,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,2H),7.32-7.26(m,2H),7.25-7.19(m,3H),7.18-7.13(m,1H),5.76(d,J＝8.8Hz,
1H),4.37(m,2H),4.31(m,1H),4.23-4.18(m,1H),3.57(s,3H),2.94-2.78(m,6H),2.63-
2.51(m,2H),2.37-2.28(m,2H),2.16(s,3H),2.10(m,1H),2.01-1.90(m,5H),1.82(m,1H),
1.67(ddd,J＝14.3,10.5,4.0Hz,1H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H),1.00(d,J＝6.4Hz,3H),0.79
(d,J＝4.5Hz,3H)ppm；13C NMR：(150MHz,CD3OD)δ＝176.3,174.4,172.5,170.0,160.7,
154.5,148.8,143.3,140.6,137.5,128.4,127.3,126.8,126.1,125.4,124.1,123.1,
118.9,69.0,65.5,58.9,50.2,48.3,40.3,36.8,35.7,33.8,30.5,30.4,29.0,28.8,20.1,
19.0,18.6,18.3,16.1,13.7ppm；HRMS理论值C46H54N4O8S[M+Na+]845.3555，实测值
845.3536。
[0510]
[0511] (2S,4R)-甲基4-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-4-甲基-3-(N-甲基-1-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)环丁烷羧酰氨基)戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸酯(Tb28)：
根据对合成Tb20所述的过程，获得呈灰白色无定形固体的类似物Tb28(36mg，83％，两步)。
Tb28： (c＝0.55，MeOH)；Rf＝0.27(硅胶，20％MeOH溶于EtOAc中)；FT-IR(纯净)
3279,2937,2854,2794,1735,1657,1541,1493,1455,1398,1370,1308,1262,1221,
1170,1141,1117,1085,1048,934,785,746,701cm-1；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.08(s,1H),
7.28-7.19(m,4H),7.17(m,1H),5.78-5.71(m,1H),4.39-4.31(m,2H),3.59(s,3H),3.03-
2.94(m,2H),2.93-2.81(m,5H),2.71(d,J＝10.2Hz,1H),2.61(m,2H),2.44-2.39(m,1H),
2.38-2.33(m,2H),2.30(s,3H),2.25-2.20(m,1H),2.18(s,3H),2.12(m,1H),2.01-1.94(m,
2H),1.89-1.77(m,4H),1.76-1.70(m,1H),1.64(m,3H),1.38-1.31(m,1H),1.14(d,J＝
7.1Hz,3H),1.01(d,J＝6.6Hz,3H),0.83(d,J＝6.6Hz,3H)ppm；13C NMR：(150MHz,CD3OD)δ＝
176.3,172.0,171.4,170.1,170.0,160.7,148.8,137.5,128.5,127.4,125.5,123.2,68.8,
68.0,59.2,54.7,50.2,48.3,42.3,40.3,36.9,35.7,33.7,31.0,30.8,29.3,28.8,23.9,
22.1,19.0,18.6,18.5,16.1,13.9ppm；HRMS理论值C38H55N5O7S[M+H+]726.3895，实测值
726.3924。
根据对合成Tb20所述的过程，获得呈灰白色无定形固体的类似物Tb28(36mg，83％，两步)。
Tb28： (c＝0.55，MeOH)；Rf＝0.27(硅胶，20％MeOH溶于EtOAc中)；FT-IR(纯净)
3279,2937,2854,2794,1735,1657,1541,1493,1455,1398,1370,1308,1262,1221,
1170,1141,1117,1085,1048,934,785,746,701cm-1；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.08(s,1H),
7.28-7.19(m,4H),7.17(m,1H),5.78-5.71(m,1H),4.39-4.31(m,2H),3.59(s,3H),3.03-
2.94(m,2H),2.93-2.81(m,5H),2.71(d,J＝10.2Hz,1H),2.61(m,2H),2.44-2.39(m,1H),
2.38-2.33(m,2H),2.30(s,3H),2.25-2.20(m,1H),2.18(s,3H),2.12(m,1H),2.01-1.94(m,
2H),1.89-1.77(m,4H),1.76-1.70(m,1H),1.64(m,3H),1.38-1.31(m,1H),1.14(d,J＝
7.1Hz,3H),1.01(d,J＝6.6Hz,3H),0.83(d,J＝6.6Hz,3H)ppm；13C NMR：(150MHz,CD3OD)δ＝
176.3,172.0,171.4,170.1,170.0,160.7,148.8,137.5,128.5,127.4,125.5,123.2,68.8,
68.0,59.2,54.7,50.2,48.3,42.3,40.3,36.9,35.7,33.7,31.0,30.8,29.3,28.8,23.9,
22.1,19.0,18.6,18.5,16.1,13.9ppm；HRMS理论值C38H55N5O7S[M+H+]726.3895，实测值
726.3924。
[0512]
[0513] (2S,4R)-甲基4-(2-((5S,8R,10R)-1-(9H-芴-9-基)-5-(4-氟代苯基)-8-异丙基-7-甲基-3,6,12-三氧代-2,11-二氧杂-4,7-二氮杂十三烷-10-基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸酯(54)：根据对合成化合物49所述的过程，获得呈灰白色无定形固体的化合物54(58mg，84％，两步)。54： (c＝0.72，MeOH)；Rf＝0.49(硅胶，50％EtOAc溶
于己烷中)；FT-IR(纯净) 3398,2966,1727,1650,1604,1539,1508,1493,1451,1408,
1370,1222,1162,1080,1044,837,760,741,702cm-1；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.04(s,1H),
7.95-7.87(m,1H),7.78(d,J＝7.3Hz,2H),7.69-7.60(m,2H),7.49(dd,J＝8.2,5.1Hz,2H),
7.37(t,J＝7.4Hz,2H),7.31-7.23(m,2H),7.23-7.17(m,3H),7.12(dt,J＝24.2,7.8Hz,
3H),5.62(m,1H),5.44(d,J＝10.6Hz,1H),4.46(m,1H),4.38-4.29(m,2H),4.21(m,1H),
3.52(s,3H),2.93-2.80(m,4H),2.61-2.53(m,1H),2.39-2.29(m,2H),2.11(s,3H),1.99-
1.94(m,1H),1.87-1.80(m,1H),1.70(ddd,J＝14.2,10.4,4.0Hz,1H),1.11(d,J＝7.1Hz,
3H),1.01(d,J＝6.4Hz,3H),0.94-0.80(m,3H),0.63(m,2H)ppm；13CNMR：(150MHz,CD3OD)δ＝
176.3,171.4,170.0,169.5,162.2,160.6,155.8,148.7,143.2,140.6,137.4,131.7,
129.9,128.4,127.3,126.8,126.2,125.4,124.2,123.2,118.9,114.9,69.0,66.1,55.4,
54.7,50.2,48.2,40.3,36.8,35.7,33.5,29.2,28.7,19.0,18.9,18.5,18.4,16.1ppm；HRMS理论值C49H53FN4O8S[M+Na+]899.3460，实测值899.3452。
于己烷中)；FT-IR(纯净) 3398,2966,1727,1650,1604,1539,1508,1493,1451,1408,
1370,1222,1162,1080,1044,837,760,741,702cm-1；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.04(s,1H),
7.95-7.87(m,1H),7.78(d,J＝7.3Hz,2H),7.69-7.60(m,2H),7.49(dd,J＝8.2,5.1Hz,2H),
7.37(t,J＝7.4Hz,2H),7.31-7.23(m,2H),7.23-7.17(m,3H),7.12(dt,J＝24.2,7.8Hz,
3H),5.62(m,1H),5.44(d,J＝10.6Hz,1H),4.46(m,1H),4.38-4.29(m,2H),4.21(m,1H),
3.52(s,3H),2.93-2.80(m,4H),2.61-2.53(m,1H),2.39-2.29(m,2H),2.11(s,3H),1.99-
1.94(m,1H),1.87-1.80(m,1H),1.70(ddd,J＝14.2,10.4,4.0Hz,1H),1.11(d,J＝7.1Hz,
3H),1.01(d,J＝6.4Hz,3H),0.94-0.80(m,3H),0.63(m,2H)ppm；13CNMR：(150MHz,CD3OD)δ＝
176.3,171.4,170.0,169.5,162.2,160.6,155.8,148.7,143.2,140.6,137.4,131.7,
129.9,128.4,127.3,126.8,126.2,125.4,124.2,123.2,118.9,114.9,69.0,66.1,55.4,
54.7,50.2,48.2,40.3,36.8,35.7,33.5,29.2,28.7,19.0,18.9,18.5,18.4,16.1ppm；HRMS理论值C49H53FN4O8S[M+Na+]899.3460，实测值899.3452。
[0514]
[0515] (2S,4R)-甲基4-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((S)-2-(4-氟代苯基)-N-甲基-2-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)乙酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯
基戊酸酯(Tb29)：根据对合成Tb20所述的过程，获得呈灰白色无定形固体的类似物Tb29
(27mg，76％，两步)。Tb29： (c＝0.63，MeOH)；Rf＝0.56(硅胶，10％MeOH溶于
EtOAc中)；FT-IR(纯净) 3386,2940,1736,1645,1541,1494,1408,1371,1222,1083,
1034,838,746,702cm-1；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.03(s,1H),7.54-7.48(m,2H),7.24-7.17(m,4H),7.15(m,2H),5.84(s,1H),5.42(d,J＝10.9Hz,1H),4.50(m,1H),4.32(m,1H),3.54
(s,3H),3.02-2.97(m,1H),2.87(s,3H),2.85-2.81(m,2H),2.73(m,1H),2.60-2.54(m,1H),
2.37-2.30(m,1H),2.22(m,4H),2.17(s,3H),2.12-2.07(m,1H),1.99-1.93(m,1H),1.87-
1.75(m,3H),1.73-1.66(m,2H),1.59(dd,J＝26.0,11.5Hz,2H),1.36-1.29(m,1H),1.13(d,J＝7.1Hz,3H),1.04(d,J＝6.5Hz,3H),0.91(d,J＝6.5Hz,3H)ppm；13CNMR：(150MHz,CD3OD)δ＝176.3,171.9,170.8,170.0,169.4,162.2,160.6,148.7,137.4,131.3,129.9,128.4,
127.3,125.4,123.2,115.1,69.0,68.1,54.6,53.5,50.2,48.2,47.6,42.3,40.3,36.9,
35.7,33.5,29.1,28.8,23.8,22.0,18.9,18.5,18.3,16.1ppm；HRMS理论值C41H54FN5O7S[M+H+]780.3801，实测值780.3808。
基戊酸酯(Tb29)：根据对合成Tb20所述的过程，获得呈灰白色无定形固体的类似物Tb29
(27mg，76％，两步)。Tb29： (c＝0.63，MeOH)；Rf＝0.56(硅胶，10％MeOH溶于
EtOAc中)；FT-IR(纯净) 3386,2940,1736,1645,1541,1494,1408,1371,1222,1083,
1034,838,746,702cm-1；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.03(s,1H),7.54-7.48(m,2H),7.24-7.17(m,4H),7.15(m,2H),5.84(s,1H),5.42(d,J＝10.9Hz,1H),4.50(m,1H),4.32(m,1H),3.54
(s,3H),3.02-2.97(m,1H),2.87(s,3H),2.85-2.81(m,2H),2.73(m,1H),2.60-2.54(m,1H),
2.37-2.30(m,1H),2.22(m,4H),2.17(s,3H),2.12-2.07(m,1H),1.99-1.93(m,1H),1.87-
1.75(m,3H),1.73-1.66(m,2H),1.59(dd,J＝26.0,11.5Hz,2H),1.36-1.29(m,1H),1.13(d,J＝7.1Hz,3H),1.04(d,J＝6.5Hz,3H),0.91(d,J＝6.5Hz,3H)ppm；13CNMR：(150MHz,CD3OD)δ＝176.3,171.9,170.8,170.0,169.4,162.2,160.6,148.7,137.4,131.3,129.9,128.4,
127.3,125.4,123.2,115.1,69.0,68.1,54.6,53.5,50.2,48.2,47.6,42.3,40.3,36.9,
35.7,33.5,29.1,28.8,23.8,22.0,18.9,18.5,18.3,16.1ppm；HRMS理论值C41H54FN5O7S[M+H+]780.3801，实测值780.3808。
[0516]
[0517] (2S,4R)-甲基4-(2-((5S,8R,10R)-5-环己基-1-(9H-芴-9-基)-8-异丙基-7-甲基-3,6,12-三氧代-2,11-二氧杂-4,7-二氮杂十三烷-10-基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-
5-苯基戊酸酯(53)：根据对合成化合物49所述的过程，获得呈灰白色无定形固体的化合物
53(64mg，92％，两步)。53： (c＝0.90，CHCl3)；Rf＝0.44(硅胶，50％EtOAc溶于
己烷中)；FT-IR(纯净) 3293,2930,2853,2325,1720,1639,1537,1495,1450,1410,
-1 1
1371,1293,1219,1138,1081,1028,758,742,701cm ；H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),
7.76(d,J＝7.5Hz,2H),7.63-7.53(m,2H),7.40(t,J＝7.3Hz,2H),7.30(m,3H),7.23(m,
3H),7.11(d,J＝9.1Hz,1H),5.64(d,J＝10.9Hz,1H),5.48(d,J＝9.4Hz,1H),4.53(m,2H),
4.46-4.32(m,3H),4.21(m,1H),3.63(s,3H),2.98(s,3H),2.95(m,1H),2.89(m,1H),2.63
(m,1H),2.33(dd,J＝19.3,7.2Hz,1H),2.16(s,3H),2.10-1.97(m,2H),1.84-1.52(m,9H),
1.26(m,2H),1.17(d,J＝7.0Hz,3H),1.17-1.13(m,2H),1.08-1.04(m,1H),1.03(d,J＝
6.5Hz,3H),0.83(d,J＝6.4Hz,3H)ppm；13C NMR：(150MHz,CDCl3)δ＝176.6,173.3,169.9,
160.3,156.3,150.0,143.9,143.7,141.3,137.5,129.6,128.4,127.6,127.0,126.5,
125.1,123.4,119.9,69.5,66.9,55.8,51.7,48.2,47.2,41.0,40.8,37.7,36.4,34.6,
30.4,30.0,27.7,26.1,25.8,20.8,20.0,19.6,17.7ppm；HRMS理论值C49H60FN4O8S[M+Na+]
887.4024，实测值887.3991。
5-苯基戊酸酯(53)：根据对合成化合物49所述的过程，获得呈灰白色无定形固体的化合物
53(64mg，92％，两步)。53： (c＝0.90，CHCl3)；Rf＝0.44(硅胶，50％EtOAc溶于
己烷中)；FT-IR(纯净) 3293,2930,2853,2325,1720,1639,1537,1495,1450,1410,
-1 1
1371,1293,1219,1138,1081,1028,758,742,701cm ；H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),
7.76(d,J＝7.5Hz,2H),7.63-7.53(m,2H),7.40(t,J＝7.3Hz,2H),7.30(m,3H),7.23(m,
3H),7.11(d,J＝9.1Hz,1H),5.64(d,J＝10.9Hz,1H),5.48(d,J＝9.4Hz,1H),4.53(m,2H),
4.46-4.32(m,3H),4.21(m,1H),3.63(s,3H),2.98(s,3H),2.95(m,1H),2.89(m,1H),2.63
(m,1H),2.33(dd,J＝19.3,7.2Hz,1H),2.16(s,3H),2.10-1.97(m,2H),1.84-1.52(m,9H),
1.26(m,2H),1.17(d,J＝7.0Hz,3H),1.17-1.13(m,2H),1.08-1.04(m,1H),1.03(d,J＝
6.5Hz,3H),0.83(d,J＝6.4Hz,3H)ppm；13C NMR：(150MHz,CDCl3)δ＝176.6,173.3,169.9,
160.3,156.3,150.0,143.9,143.7,141.3,137.5,129.6,128.4,127.6,127.0,126.5,
125.1,123.4,119.9,69.5,66.9,55.8,51.7,48.2,47.2,41.0,40.8,37.7,36.4,34.6,
30.4,30.0,27.7,26.1,25.8,20.8,20.0,19.6,17.7ppm；HRMS理论值C49H60FN4O8S[M+Na+]
887.4024，实测值887.3991。
[0518]
[0519] (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((S)-2-环丙基-N-甲基-2-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)乙酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸
(Tb30)：根据对合成Tb1所述的过程，类似物Tb20转化为类似物Tb30并且获得为无色油状物(12mg，54％，两步)。Tb30：Rf＝0.4(10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝0.1，CHCl3)；
FT-IR(纯净) 2921,2851,1727,1555,1463,1379,1267,1095,1017,914,730cm-1；1H
NMR：(CD3OD,600MHz)δ＝8.08(s,1H),7.25-7.20(m,4H),7.15(tt,J＝5.5,3.0Hz,1H),5.78(dd,J＝11.2,2.7Hz,1H),4.49-4.27(m,2H),4.16(d,J＝9.1Hz,1H),3.17-3.07(m,1H),
3.05(s,3H),3.02-2.94(m,1H),2.92(dt,J＝9.7,5.3Hz,2H),2.60-2.41(m,3H),2.39(s,
3H),2.28(t,J＝13.8Hz,1H),2.13(s,3H),2.07-1.58(m,9H),1.40(qt,J＝12.8,3.8Hz,
1H),1.15-1.16(m,1H),1.17(dd,J＝12.2,7.7Hz,3H),1.03(d,J＝6.5Hz,3H),0.86(d,J＝
6.6Hz,3H),0.69(tdd,J＝8.5,6.0,4.5Hz,1H),0.65-0.59(m,1H),0.55(dq,J＝9.9,4.9Hz,
1H),0.43-0.33(m,1H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝181.76,174.87,173.11,171.72,
171.54,162.73,151.02,139.70,130.53,129.28,127.34,125.04,79.48,70.89,69.58,
56.50,55.28,51.15,44.02,41.92,39.42,39.10,35.60,30.90,30.76,25.44,23.62,
+
20.86,20.44,20.31,18.89,14.16,4.50,3.60；HRMS理论值C37H53N5O7S[M+H]712.3744，实测值712.3767。
(Tb30)：根据对合成Tb1所述的过程，类似物Tb20转化为类似物Tb30并且获得为无色油状物(12mg，54％，两步)。Tb30：Rf＝0.4(10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝0.1，CHCl3)；
FT-IR(纯净) 2921,2851,1727,1555,1463,1379,1267,1095,1017,914,730cm-1；1H
NMR：(CD3OD,600MHz)δ＝8.08(s,1H),7.25-7.20(m,4H),7.15(tt,J＝5.5,3.0Hz,1H),5.78(dd,J＝11.2,2.7Hz,1H),4.49-4.27(m,2H),4.16(d,J＝9.1Hz,1H),3.17-3.07(m,1H),
3.05(s,3H),3.02-2.94(m,1H),2.92(dt,J＝9.7,5.3Hz,2H),2.60-2.41(m,3H),2.39(s,
3H),2.28(t,J＝13.8Hz,1H),2.13(s,3H),2.07-1.58(m,9H),1.40(qt,J＝12.8,3.8Hz,
1H),1.15-1.16(m,1H),1.17(dd,J＝12.2,7.7Hz,3H),1.03(d,J＝6.5Hz,3H),0.86(d,J＝
6.6Hz,3H),0.69(tdd,J＝8.5,6.0,4.5Hz,1H),0.65-0.59(m,1H),0.55(dq,J＝9.9,4.9Hz,
1H),0.43-0.33(m,1H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝181.76,174.87,173.11,171.72,
171.54,162.73,151.02,139.70,130.53,129.28,127.34,125.04,79.48,70.89,69.58,
56.50,55.28,51.15,44.02,41.92,39.42,39.10,35.60,30.90,30.76,25.44,23.62,
+
20.86,20.44,20.31,18.89,14.16,4.50,3.60；HRMS理论值C37H53N5O7S[M+H]712.3744，实测值712.3767。
[0520]
[0521] (2S,4R)-甲基4-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((S)-2-环己基-N-甲基-2-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)乙酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸酯(Tb33)：根据对合成Tb20所述的过程，获得呈灰白色无定形固体的类似物Tb33(42mg，75％，两步)。Tb33： (c＝0.65，MeOH)；Rf＝0.21(硅胶，5％MeOH溶于CH2Cl2中)；FT-IR
(纯净) 3391,2932,2854,1736,1644,1541,1495,1453,1411,1371,1259,1221,1142,
-1 1
1121,1084,1049,1033,781,744,702cm ；H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.09(s,1H),7.24(m,
4H),7.18(t,J＝6.6Hz,1H),5.70(d,J＝11.0Hz,1H),4.71(d,J＝7.6Hz,1H),4.48(m,1H),
4.39-4.32(m,1H),3.59(s,3H),3.11(s,3H),3.05(d,J＝10.8Hz,1H),2.89(m,3H),2.60
(ddd,J＝17.1,8.8,5.4Hz,1H),2.41-2.34(m,1H),2.31(s,3H),2.27-2.20(m,1H),2.14(s,
3H),1.98(ddd,J＝13.5,9.8,3.4Hz,1H),1.88-1.66(m,11H),1.65-1.55(m,2H),1.33(m,
4H),1.24-1.17(m,1H),1.14(d,J＝7.1Hz,3H),1.12-1.05(m,2H),1.03(d,J＝6.5Hz,3H),
0.81(d,J＝6.5Hz,3H)ppm；13C NMR：(150MHz,CD3OD)δ＝176.3,173.0,172.3,169.8,169.7,
160.7,148.8,137.5,128.5,127.4,125.5,123.2,69.3,68.0,54.5,53.5,50.3,48.2,42.4,
40.4,39.1,36.9,35.7,33.7,29.4,29.3,29.0,27.7,25.24,25.17,25.0,23.7,21.9,18.8,
18.5,18.3,16.1ppm；HRMS理论值C41H61N5O7S[M+H+]768.4364，实测值768.4379。
(纯净) 3391,2932,2854,1736,1644,1541,1495,1453,1411,1371,1259,1221,1142,
-1 1
1121,1084,1049,1033,781,744,702cm ；H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.09(s,1H),7.24(m,
4H),7.18(t,J＝6.6Hz,1H),5.70(d,J＝11.0Hz,1H),4.71(d,J＝7.6Hz,1H),4.48(m,1H),
4.39-4.32(m,1H),3.59(s,3H),3.11(s,3H),3.05(d,J＝10.8Hz,1H),2.89(m,3H),2.60
(ddd,J＝17.1,8.8,5.4Hz,1H),2.41-2.34(m,1H),2.31(s,3H),2.27-2.20(m,1H),2.14(s,
3H),1.98(ddd,J＝13.5,9.8,3.4Hz,1H),1.88-1.66(m,11H),1.65-1.55(m,2H),1.33(m,
4H),1.24-1.17(m,1H),1.14(d,J＝7.1Hz,3H),1.12-1.05(m,2H),1.03(d,J＝6.5Hz,3H),
0.81(d,J＝6.5Hz,3H)ppm；13C NMR：(150MHz,CD3OD)δ＝176.3,173.0,172.3,169.8,169.7,
160.7,148.8,137.5,128.5,127.4,125.5,123.2,69.3,68.0,54.5,53.5,50.3,48.2,42.4,
40.4,39.1,36.9,35.7,33.7,29.4,29.3,29.0,27.7,25.24,25.17,25.0,23.7,21.9,18.8,
18.5,18.3,16.1ppm；HRMS理论值C41H61N5O7S[M+H+]768.4364，实测值768.4379。
[0522]
[0523] (2S,4R)-甲基4-(2-((5S,8R,10R)-1-(9H-芴-9-基)-5,8-二异丙基-7-甲基-3,6,12-三氧代-2,11-二氧杂-4,7-二氮杂十三烷-10-基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸酯(52)：根据对合成化合物49所述的过程，获得呈灰白色无定形固体的化合物52(61mg，
88％，两步)。52： (c＝1.10，CHCl3)；Rf＝0.41(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)；
FT-IR(纯净) 3396,3304,2965,2875,1721,1647,1537,1495,1451,1410,1370,1296,
1220,1172,1140,1105,1082,1029,934,851,805,757,742,702,665cm-1；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.76(d,J＝7.5Hz,2H),7.59(d,J＝6.9Hz,2H),7.40(t,J＝7.4Hz,
2H),7.34-7.26(m,4H),7.24-7.20(m,3H),7.10(d,J＝9.2Hz,1H),5.65(dd,J＝11.3,
2.0Hz,1H),5.49(d,J＝9.5Hz,1H),4.53(m,1H),4.45-4.33(m,3H),4.22(t,J＝7.2Hz,1H),
3.63(s,3H),2.98(s,3H),2.97-2.93(m,1H),2.89(dd,J＝13.8,6.6Hz,1H),2.62(m,1H),
2.33(ddd,J＝14.6,11.5,2.8Hz,1H),2.18(s,3H),2.12-2.06(m,1H),2.05-1.98(m,2H),
1.81-1.75(m,1H),1.63(m,2H),1.17(d,J＝7.1Hz,3H),1.03(dd,J＝6.5,2.6Hz,6H),0.95
13
(d,J＝6.7Hz,4H),0.83(d,J＝6.6Hz,3H).ppm；C NMR：(150MHz,CDCl3)δ＝176.6,173.4,
170.0,160.3,156.4,150.0,143.9,143.8,141.3,137.5,129.6,128.4,127.7,127.0,
126.5,125.1,123.4,120.0,69.5,67.0,56.2,51.7,48.3,47.2,41.0,37.6,36.4,34.7,
31.0,30.0,20.8,20.1,20.0,19.6,17.6,17.1ppm；HRMS理论值C46H56N4O8S[M+Na+]
847.3711，实测值847.3681。
88％，两步)。52： (c＝1.10，CHCl3)；Rf＝0.41(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)；
FT-IR(纯净) 3396,3304,2965,2875,1721,1647,1537,1495,1451,1410,1370,1296,
1220,1172,1140,1105,1082,1029,934,851,805,757,742,702,665cm-1；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.76(d,J＝7.5Hz,2H),7.59(d,J＝6.9Hz,2H),7.40(t,J＝7.4Hz,
2H),7.34-7.26(m,4H),7.24-7.20(m,3H),7.10(d,J＝9.2Hz,1H),5.65(dd,J＝11.3,
2.0Hz,1H),5.49(d,J＝9.5Hz,1H),4.53(m,1H),4.45-4.33(m,3H),4.22(t,J＝7.2Hz,1H),
3.63(s,3H),2.98(s,3H),2.97-2.93(m,1H),2.89(dd,J＝13.8,6.6Hz,1H),2.62(m,1H),
2.33(ddd,J＝14.6,11.5,2.8Hz,1H),2.18(s,3H),2.12-2.06(m,1H),2.05-1.98(m,2H),
1.81-1.75(m,1H),1.63(m,2H),1.17(d,J＝7.1Hz,3H),1.03(dd,J＝6.5,2.6Hz,6H),0.95
13
(d,J＝6.7Hz,4H),0.83(d,J＝6.6Hz,3H).ppm；C NMR：(150MHz,CDCl3)δ＝176.6,173.4,
170.0,160.3,156.4,150.0,143.9,143.8,141.3,137.5,129.6,128.4,127.7,127.0,
126.5,125.1,123.4,120.0,69.5,67.0,56.2,51.7,48.3,47.2,41.0,37.6,36.4,34.7,
31.0,30.0,20.8,20.1,20.0,19.6,17.6,17.1ppm；HRMS理论值C46H56N4O8S[M+Na+]
847.3711，实测值847.3681。
[0524]
[0525] (2S,4R)-甲基4-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((S)-N,3-二甲基-2-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)丁酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸酯
(Tb32)：根据对合成Tb20所述的过程，获得呈灰白色无定形固体的类似物Tb32(34mg，80％，两步)。Tb32： (c＝1.28，MeOH)；Rf＝0.51(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)；FT-
IR(纯净) 3388,2940,2874,2794,1736,1645,1541,1496,1411,1371,1258,1221,
1171,1142,1116,1084,1047,1001,933,831,782,747,702cm-1；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ
8.08(s,1H),7.27-7.20(m,4H),7.19-7.14(m,1H),5.71(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),4.70(d,J＝7.4Hz,1H),4.48(m,1H),4.35(dtd,J＝10.6,7.0,3.7Hz,1H),3.59(s,3H),3.10(s,3H),
2.97(d,J＝11.3Hz,1H),2.88(ddd,J＝30.1,13.7,7.0Hz,2H),2.67(d,J＝10.3Hz,1H),
2.64-2.56(m,1H),2.37(ddd,J＝14.4,11.3,2.9Hz,1H),2.27-2.25(m,1H),2.24(s,3H),
2.18-2.16(m,1H),2.15(s,3H),2.09(td,J＝13.7,6.8Hz,1H),1.98(ddd,J＝13.7,9.8,
3.6Hz,1H),1.79(m,4H),1.68-1.66(m,1H),1.58(tdd,J＝21.0,11.8,8.9Hz,2H),1.32(m,
1H),1.14(d,J＝7.1Hz,3H),1.02(m,6H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H),0.81(d,J＝6.6Hz,3H)
13
ppm；C NMR：(150MHz,CD3OD)δ＝176.4,173.3,173.1,169.9,169.8,160.8,148.9,137.6,
128.5,127.5,125.6,123.3,69.3,68.5,54.7,54.1,50.3,48.3,42.8,40.5,36.9,35.8,
33.7,29.62,29.60,29.1,24.1,22.3,18.9,18.6,18.5,18.3,16.6,16.2ppm；HRMS理论值
C38H57N5O7S[M+H+]728.4051，实测值728.4060。
(Tb32)：根据对合成Tb20所述的过程，获得呈灰白色无定形固体的类似物Tb32(34mg，80％，两步)。Tb32： (c＝1.28，MeOH)；Rf＝0.51(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)；FT-
IR(纯净) 3388,2940,2874,2794,1736,1645,1541,1496,1411,1371,1258,1221,
1171,1142,1116,1084,1047,1001,933,831,782,747,702cm-1；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ
8.08(s,1H),7.27-7.20(m,4H),7.19-7.14(m,1H),5.71(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),4.70(d,J＝7.4Hz,1H),4.48(m,1H),4.35(dtd,J＝10.6,7.0,3.7Hz,1H),3.59(s,3H),3.10(s,3H),
2.97(d,J＝11.3Hz,1H),2.88(ddd,J＝30.1,13.7,7.0Hz,2H),2.67(d,J＝10.3Hz,1H),
2.64-2.56(m,1H),2.37(ddd,J＝14.4,11.3,2.9Hz,1H),2.27-2.25(m,1H),2.24(s,3H),
2.18-2.16(m,1H),2.15(s,3H),2.09(td,J＝13.7,6.8Hz,1H),1.98(ddd,J＝13.7,9.8,
3.6Hz,1H),1.79(m,4H),1.68-1.66(m,1H),1.58(tdd,J＝21.0,11.8,8.9Hz,2H),1.32(m,
1H),1.14(d,J＝7.1Hz,3H),1.02(m,6H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H),0.81(d,J＝6.6Hz,3H)
13
ppm；C NMR：(150MHz,CD3OD)δ＝176.4,173.3,173.1,169.9,169.8,160.8,148.9,137.6,
128.5,127.5,125.6,123.3,69.3,68.5,54.7,54.1,50.3,48.3,42.8,40.5,36.9,35.8,
33.7,29.62,29.60,29.1,24.1,22.3,18.9,18.6,18.5,18.3,16.6,16.2ppm；HRMS理论值
C38H57N5O7S[M+H+]728.4051，实测值728.4060。
[0526]
[0527] (2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羰基)-L-苯基丙氨酸甲酯(57)：在25℃下，向搅拌的噻唑酸5(116mg，0.29mmol)的无水DMF(1.9mL)溶液中添加HATU(330mg，0.87mmol)，之后添加L-苯丙氨酸甲酯(94mg，
0.44mmol)和Et3N(0.24mL，1.74mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液，并且将所得的混合物在同一温度下搅拌18h。用H2O(50mL)对反应混合物进行稀释，并且用EtOAc(3×50mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，20％→40％EtOAc溶于己烷中)纯化所得残余物，得到呈淡黄色无定形固体的57(150mg，93％)。57：Rf＝0.55(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)；环境温度下1H NMR分析指示约2:1的旋转异构体混合物。主要的旋转异构体：1H NMR:(CDCl3,600MHz)δ＝8.03(s,1H),
7.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.31-7.13(m,5H),5.79(d,J＝11.6Hz,1H),5.05-4.98(m,1H),4.06(dt,J＝12.5,7.7Hz,1H),3.71(s,3H),2.68(s,3H),2.34-2.21(m,1H),2.15(s,3H),2.06-
1.98(m,1H),1.76-1.66(m,2H),1.52-1.45(m,1H),1.44(s,9H),0.99(d,J＝7.02Hz,3H),
0.87(d,J＝7.02Hz,3H)ppm；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝171.6,170.4,170.1,160.3,
156.2,149.1,135.9,129.2,128.5,127.0,123.9,79.4,69.1,56.3,53.1,52.3,38.1,34.5,
30.3,28.3,28,0,20.8,20.0,19.5ppm；次要旋转异构体的诊断信号：1H NMR:(CDCl3,
600MHz)δ＝8.04(s,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),5.91(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),2.66(s,3H),
1.42(s,9H),0.95(d,J＝6.5Hz,3H),0.86(d,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝
171.5,169.9,169.4,160.3,156.1,149.3,135.9,129.2,128.5,127.0,123.8,79.6,70.4,
56.3,53.2,52.3,38.0,34.7,29.6,28.3,28.0,20.9,20.2,19.7ppm；HRMS理论值C28H39N3O7S[M+Na+]584.2406，实测值584.2401。
0.44mmol)和Et3N(0.24mL，1.74mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液，并且将所得的混合物在同一温度下搅拌18h。用H2O(50mL)对反应混合物进行稀释，并且用EtOAc(3×50mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，20％→40％EtOAc溶于己烷中)纯化所得残余物，得到呈淡黄色无定形固体的57(150mg，93％)。57：Rf＝0.55(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)；环境温度下1H NMR分析指示约2:1的旋转异构体混合物。主要的旋转异构体：1H NMR:(CDCl3,600MHz)δ＝8.03(s,1H),
7.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.31-7.13(m,5H),5.79(d,J＝11.6Hz,1H),5.05-4.98(m,1H),4.06(dt,J＝12.5,7.7Hz,1H),3.71(s,3H),2.68(s,3H),2.34-2.21(m,1H),2.15(s,3H),2.06-
1.98(m,1H),1.76-1.66(m,2H),1.52-1.45(m,1H),1.44(s,9H),0.99(d,J＝7.02Hz,3H),
0.87(d,J＝7.02Hz,3H)ppm；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝171.6,170.4,170.1,160.3,
156.2,149.1,135.9,129.2,128.5,127.0,123.9,79.4,69.1,56.3,53.1,52.3,38.1,34.5,
30.3,28.3,28,0,20.8,20.0,19.5ppm；次要旋转异构体的诊断信号：1H NMR:(CDCl3,
600MHz)δ＝8.04(s,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),5.91(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),2.66(s,3H),
1.42(s,9H),0.95(d,J＝6.5Hz,3H),0.86(d,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝
171.5,169.9,169.4,160.3,156.1,149.3,135.9,129.2,128.5,127.0,123.8,79.6,70.4,
56.3,53.2,52.3,38.0,34.7,29.6,28.3,28.0,20.9,20.2,19.7ppm；HRMS理论值C28H39N3O7S[M+Na+]584.2406，实测值584.2401。
[0528]
[0529] (2-((1R,3R)-3-((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-环丙基-N-甲基乙酰氨基)-1-乙酰氧基-4-甲基戊基)噻唑-4-羰基)-L-苯基丙氨酸甲酯(58)：向冰冷却的正搅拌的57(0.17g，0.27mmol)的CH2Cl2(4.5mL)溶液中添加三氟乙酸(1.5mL)并将反应混合物搅拌6h，同时升温至25℃。使挥发性组分在减压下蒸发，得到粗制TFA-铵盐(定量)，其无需进一步纯化即被用于下一步骤。
[0530] 向搅拌的、冰冷却的得自先前步骤的粗制铵盐和N,N-二异丙基乙胺(0.24mL，1.37mmol)的DMF(2.7mL)溶液中添加酰基氟化物43(0.37g，1.1mmol)并在25℃下继续搅拌
18h。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)和盐水(2×
50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。使用快速柱色谱法(硅胶，40％→70％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈白色泡沫体的58(0.18g，85％收率)。58：Rf＝0.36(硅胶50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IRνmax(纯净)：3312,2960,1743,
-1 1
1717,1646,1537,1494,1450,1411,1369,1221,1104,1081,1042,759,741,702cm ；H NMR：
(CDCl3,600MHz)δ＝8.07(s,1H),7.81-7.51(m,5H),7.43-7.11(m,8H),5.88-5.79(m,1H),
5.72(dd,J＝11.4,2.5Hz,1H),5.06(dd,J＝6.4,6.4Hz,1H),4.62-4.53(m,1H),4.38-4.29
(m,3H),4.23-4.16(m,1H),3.72(s,3H),3.28-3.18(m,2H),2.96(s,3H),2.41-2.33(m,1H),
2.17(s,3H),2.14-2.05(m,1H),1.84-1.70(m,1H),1.25-1.14(m,1H),1.09(d,J＝6.8Hz,
3H),0.96-0.90(m,1H),0.87(d,J＝6.7Hz,3H),0.69-0.62(m,1H),0.61-0.52(m,1H),0.52-
0.43(m,2H)ppm；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝172.8,171.5,169.9,169.8,160.0,155.9,
149.0,143.7,143.6,141.0,135.7,129.1,128.3,127.4,126.8,125.0,123.9,119.7,69.0,
66.7,55.4,53.6,52.9,52.1,46.9,37.9,34.1,29.4,29.1,20.6,19.8,19.5,13.8,3.4,
1.9ppm；HRMS理论值C43H48N4O8S[M+Na+]803.3091，实测值803.3086。
18h。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)和盐水(2×
50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。使用快速柱色谱法(硅胶，40％→70％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈白色泡沫体的58(0.18g，85％收率)。58：Rf＝0.36(硅胶50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IRνmax(纯净)：3312,2960,1743,
-1 1
1717,1646,1537,1494,1450,1411,1369,1221,1104,1081,1042,759,741,702cm ；H NMR：
(CDCl3,600MHz)δ＝8.07(s,1H),7.81-7.51(m,5H),7.43-7.11(m,8H),5.88-5.79(m,1H),
5.72(dd,J＝11.4,2.5Hz,1H),5.06(dd,J＝6.4,6.4Hz,1H),4.62-4.53(m,1H),4.38-4.29
(m,3H),4.23-4.16(m,1H),3.72(s,3H),3.28-3.18(m,2H),2.96(s,3H),2.41-2.33(m,1H),
2.17(s,3H),2.14-2.05(m,1H),1.84-1.70(m,1H),1.25-1.14(m,1H),1.09(d,J＝6.8Hz,
3H),0.96-0.90(m,1H),0.87(d,J＝6.7Hz,3H),0.69-0.62(m,1H),0.61-0.52(m,1H),0.52-
0.43(m,2H)ppm；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝172.8,171.5,169.9,169.8,160.0,155.9,
149.0,143.7,143.6,141.0,135.7,129.1,128.3,127.4,126.8,125.0,123.9,119.7,69.0,
66.7,55.4,53.6,52.9,52.1,46.9,37.9,34.1,29.4,29.1,20.6,19.8,19.5,13.8,3.4,
1.9ppm；HRMS理论值C43H48N4O8S[M+Na+]803.3091，实测值803.3086。
[0531]
[0532] (2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((S)-2-环丙基-N-甲基-2-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)乙酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羰基)-L-苯基丙氨酸甲酯(Tb24)：根据对合成Tb2所述的过程，获得呈灰白色无定形固体的类似物Tb24(109mg，82％，两步)。Tb24：Rf＝0.51(硅胶，7％MeOH/2％NH4OH/CH2Cl2)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净)
3396,2937,2855,1744,1670,1643,1541,1494,1412,1370,1219,1082,1048,1033,832,
-1 1
751,702cm ；H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.98(s,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.23-7.16(m,4H),7.12-7.08(m,2H),5.64(dd,J＝11.5,2.6Hz,1H),4.97(dt,J＝8.5,6.1Hz,1H),
4.49-4.44(m,1H),4.35-4.25(m,1H),3.67(s,3H),3.23-3.08(m,2H),2.91(s,3H),2.90-
2.81(m,1H),2.27(dd,J＝11.6,3.4Hz,1H),2.22(bs,3H),2.09(s,3H),2.00(t,J＝14.4Hz,
1H),1.87-1.29(m,5H),1.25-1.09(m,3H),0.96(d,J＝6.5Hz,3H),0.85-0.81(m,1H),0.76
(d,J＝6.6Hz,3H),0.60(dq,J＝9.0,5.1,4.5Hz,1H),0.54-0.43(m,1H),0.35(ddt,J＝
30.5,9.7,4.8Hz,2H)ppm；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝173.7,172.8,171.7,170.2,170.0,
160.2,149.2,135.8,129.3,128.5,127.1,124.0,69.7,69.1,55.2,53.0,52.3,44.4,38.6,
38.1,34.4,30.3,29.7,29.6,29.2,24.9,23.2,20.8,19.9,19.5,13.7,3.9,2.5ppm；HRMS理论值C35H50N5O7S[M+H+]684.3431，实测值684.3435。
3396,2937,2855,1744,1670,1643,1541,1494,1412,1370,1219,1082,1048,1033,832,
-1 1
751,702cm ；H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.98(s,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.23-7.16(m,4H),7.12-7.08(m,2H),5.64(dd,J＝11.5,2.6Hz,1H),4.97(dt,J＝8.5,6.1Hz,1H),
4.49-4.44(m,1H),4.35-4.25(m,1H),3.67(s,3H),3.23-3.08(m,2H),2.91(s,3H),2.90-
2.81(m,1H),2.27(dd,J＝11.6,3.4Hz,1H),2.22(bs,3H),2.09(s,3H),2.00(t,J＝14.4Hz,
1H),1.87-1.29(m,5H),1.25-1.09(m,3H),0.96(d,J＝6.5Hz,3H),0.85-0.81(m,1H),0.76
(d,J＝6.6Hz,3H),0.60(dq,J＝9.0,5.1,4.5Hz,1H),0.54-0.43(m,1H),0.35(ddt,J＝
30.5,9.7,4.8Hz,2H)ppm；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝173.7,172.8,171.7,170.2,170.0,
160.2,149.2,135.8,129.3,128.5,127.1,124.0,69.7,69.1,55.2,53.0,52.3,44.4,38.6,
38.1,34.4,30.3,29.7,29.6,29.2,24.9,23.2,20.8,19.9,19.5,13.7,3.9,2.5ppm；HRMS理论值C35H50N5O7S[M+H+]684.3431，实测值684.3435。
[0533]
[0534] (2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((S)-2-环丙基-N-甲基-2-((R)-1-甲基吡咯烷-2-羧酰氨基)乙酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羰基)-L-苯基丙氨酸甲酯(Tb25)：根据对合成Tb2所述的过程，由甲基-(D)-脯氨酸合成呈灰白色无定形固体的类似物Tb25(58mg，97％收率)。Tb25：Rf＝0.54(硅胶，7％MeOH/2％NH4OH溶于CH2Cl2中)； (c＝1.0，
CHCl3)；FT-IR(纯净) 3350,2962,2875,2790,1745,1669,1645,1540,1495,1412,
1369,1218,1082,1046,935,830,752,702cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.98(s,1H),
7.80(d,J＝9.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.26-7.14(m,3H),7.10(d,J＝7.4Hz,2H),
5.64(dd,J＝11.5,2.6Hz,1H),4.97(dt,J＝8.1,6.2Hz,1H),4.49-4.45(m,1H),4.35(t,J＝
8.5Hz,1H),3.67(s,3H),3.17(dq,J＝14.7,7.9,6.9Hz,2H),3.05(dt,J＝9.1,4.3Hz,1H),
2.91(s,3H),2.34(bs,3H),2.33-2.25(m,2H),2.09(s,3H),2.01(t,J＝13.0Hz,1H),1.77-
1.62(m,4H),1.21-1.09(m,2H),0.96(d,J＝6.5Hz,3H),0.86-0.81(m,1H),0.75(d,J＝
6.5Hz,3H),0.58(tt,J＝8.6,4.8Hz,1H),0.47(tt,J＝9.3,4.4Hz,1H),0.36-0.30(m,2H)
13
ppm；C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝173.6,172.9,171.7,170.2,170.0,160.2,149.2,135.8,
129.3,128.5,127.1,124.0,69.1,68.6,56.3,55.2,53.0,52.3,51.9,41.1,38.1,34.3,
30.6,29.7,29.2,23.9,20.8,19.9,19.4,13.6,3.6,2.1ppm；HRMS理论值C34H48N5O7S[M+H+]
670.3274，实测值670.3269。
CHCl3)；FT-IR(纯净) 3350,2962,2875,2790,1745,1669,1645,1540,1495,1412,
1369,1218,1082,1046,935,830,752,702cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.98(s,1H),
7.80(d,J＝9.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.26-7.14(m,3H),7.10(d,J＝7.4Hz,2H),
5.64(dd,J＝11.5,2.6Hz,1H),4.97(dt,J＝8.1,6.2Hz,1H),4.49-4.45(m,1H),4.35(t,J＝
8.5Hz,1H),3.67(s,3H),3.17(dq,J＝14.7,7.9,6.9Hz,2H),3.05(dt,J＝9.1,4.3Hz,1H),
2.91(s,3H),2.34(bs,3H),2.33-2.25(m,2H),2.09(s,3H),2.01(t,J＝13.0Hz,1H),1.77-
1.62(m,4H),1.21-1.09(m,2H),0.96(d,J＝6.5Hz,3H),0.86-0.81(m,1H),0.75(d,J＝
6.5Hz,3H),0.58(tt,J＝8.6,4.8Hz,1H),0.47(tt,J＝9.3,4.4Hz,1H),0.36-0.30(m,2H)
13
ppm；C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝173.6,172.9,171.7,170.2,170.0,160.2,149.2,135.8,
129.3,128.5,127.1,124.0,69.1,68.6,56.3,55.2,53.0,52.3,51.9,41.1,38.1,34.3,
30.6,29.7,29.2,23.9,20.8,19.9,19.4,13.6,3.6,2.1ppm；HRMS理论值C34H48N5O7S[M+H+]
670.3274，实测值670.3269。
[0535]
[0536] 2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酸甲酯(59)：在25℃下，向搅拌的羧酸5(190mg，0.47mmol)在甲苯(1.8mL)和MeOH(1.2mL)中的溶液添加TMSCHN2(2.0M溶于Et2O中，1.2当量，0.29mL，0.57mmol)。将所得的混合物在25℃下搅拌30min并然后减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，20％→50％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，产生呈无色油状物的对应的酯59(142mg，73％收率)。59：Rf＝0.65(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净)：3119,2970,1742,
1688,1481,1453,1391,1367,1343,1217,1156,1132,1095,1046,952,945,868,772,673cm
-1。环境温度下1H NMR分析指示约3:1的旋转异构体混合物。主要的旋转异构体：1HNMR：
(CDCl3,600MHz)δ＝8.10(s,1H),5.84(dd,J＝11.7,2.2Hz,1H),4.08-4.00(m,1H),3.89(s,
3H),2.66(s,3H),2.33-2.24(m,1H),2.12-2.08(m,1H),2.11(s,3H),1.74-1.58(m,1H),
1.39(s,9H),0.93(d,J＝6.6Hz,3H),0.82(d,J＝6.7Hz,3H)ppm；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝171.6,170.1,161.7,156.3,146.8,127.8,79.3,70.1,69.4,56.3,52.4,34.7,30.3,
28.3,20.8,20.0,19.5ppm；次要旋转异构体的诊断信号：1H NMR:(CDCl3,600MHz)δ＝8.12(s,1H),5.91(dd,J＝9.9,2.7Hz,1H),1.38(s,9H),0.88(d,J＝6.7Hz,3H),0.86(d,J＝
6.6Hz,1H)。13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝170.3,169.5,161.6,155.6,146.9,127.9,79.6,
70.0,69.3,58.0,51.3,38.1,32.8,28.4,21.0,20.2,19.8ppm；HRMS理论值C19H30N2O6S[M+Na+]437.1722，实测值437.1720。
1688,1481,1453,1391,1367,1343,1217,1156,1132,1095,1046,952,945,868,772,673cm
-1。环境温度下1H NMR分析指示约3:1的旋转异构体混合物。主要的旋转异构体：1HNMR：
(CDCl3,600MHz)δ＝8.10(s,1H),5.84(dd,J＝11.7,2.2Hz,1H),4.08-4.00(m,1H),3.89(s,
3H),2.66(s,3H),2.33-2.24(m,1H),2.12-2.08(m,1H),2.11(s,3H),1.74-1.58(m,1H),
1.39(s,9H),0.93(d,J＝6.6Hz,3H),0.82(d,J＝6.7Hz,3H)ppm；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝171.6,170.1,161.7,156.3,146.8,127.8,79.3,70.1,69.4,56.3,52.4,34.7,30.3,
28.3,20.8,20.0,19.5ppm；次要旋转异构体的诊断信号：1H NMR:(CDCl3,600MHz)δ＝8.12(s,1H),5.91(dd,J＝9.9,2.7Hz,1H),1.38(s,9H),0.88(d,J＝6.7Hz,3H),0.86(d,J＝
6.6Hz,1H)。13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝170.3,169.5,161.6,155.6,146.9,127.9,79.6,
70.0,69.3,58.0,51.3,38.1,32.8,28.4,21.0,20.2,19.8ppm；HRMS理论值C19H30N2O6S[M+Na+]437.1722，实测值437.1720。
[0537]
[0538] 2-((5S,8R,10R)-5-环丙基-1-(9H-芴-9-基)-8-异丙基-7-甲基-3,6,12-三氧代-2,11-二氧杂-4,7-二氮杂十三烷-10-基)噻唑-4-羧酸甲酯(60)：根据对合成58所述的过
程，在Boc-裂解/HATU-偶联顺序之后合成Fmoc-保护的二肽60并分离为粘稠的黄色油状物(160mg，75％，两步)。60：Rf＝0.27(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，
CHCl3)；FT-IRνmax(纯净)：2963,1719,1639,1499,1450,1370,1324,1218,1103,1043,759,-1 1
742cm ；H NMR:(CDCl3,600MHz)δ＝8.12(s,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,2H),7.58(dd,J＝7.5,
4.3Hz,2H),7.38(t,J＝7.5Hz,2H),7.32-7.27(m,2H),5.77(dd,J＝11.7,2.7Hz,1H),5.69
(d,J＝8.5Hz,1H),4.54(dd,J＝13.7,8.3Hz,1H),4.34(d,J＝7.3Hz,2H),4.31(t,J＝
8.0Hz,1H),4.20(t,J＝7.0Hz,1H),3.93(s,3H),2.98(s,3H),2.39(ddd,J＝15.0,11.7,
3.3Hz,1H),2.17(s,3H),1.79-1.71(m,1H),1.16-1.09(m,1H),1.00(d,J＝6.5Hz,3H),
0.92-0.86(m,1H),0.83(d,J＝6.6Hz,3H),0.68-0.60(m,1H),0.56-0.50(m,1H),0.49-0.41(m,2H)ppm；13C NMR:(CDCl3,150MHz)δ＝171.0,169.1,168.1,159.6,154.0,144.8,141.9,
139.2,125.8,125.6,125.0,123.1,117.9,67.3,64.9,53.5,51.7,50.5,45.1,32.3,27.6,
27.4,18.8,18.0,17.7,12.0,1.6,0.0ppm；HRMS理论值C34H39N3NaO7S[M+Na+]656.2406，实测值656.2399。
程，在Boc-裂解/HATU-偶联顺序之后合成Fmoc-保护的二肽60并分离为粘稠的黄色油状物(160mg，75％，两步)。60：Rf＝0.27(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，
CHCl3)；FT-IRνmax(纯净)：2963,1719,1639,1499,1450,1370,1324,1218,1103,1043,759,-1 1
742cm ；H NMR:(CDCl3,600MHz)δ＝8.12(s,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,2H),7.58(dd,J＝7.5,
4.3Hz,2H),7.38(t,J＝7.5Hz,2H),7.32-7.27(m,2H),5.77(dd,J＝11.7,2.7Hz,1H),5.69
(d,J＝8.5Hz,1H),4.54(dd,J＝13.7,8.3Hz,1H),4.34(d,J＝7.3Hz,2H),4.31(t,J＝
8.0Hz,1H),4.20(t,J＝7.0Hz,1H),3.93(s,3H),2.98(s,3H),2.39(ddd,J＝15.0,11.7,
3.3Hz,1H),2.17(s,3H),1.79-1.71(m,1H),1.16-1.09(m,1H),1.00(d,J＝6.5Hz,3H),
0.92-0.86(m,1H),0.83(d,J＝6.6Hz,3H),0.68-0.60(m,1H),0.56-0.50(m,1H),0.49-0.41(m,2H)ppm；13C NMR:(CDCl3,150MHz)δ＝171.0,169.1,168.1,159.6,154.0,144.8,141.9,
139.2,125.8,125.6,125.0,123.1,117.9,67.3,64.9,53.5,51.7,50.5,45.1,32.3,27.6,
27.4,18.8,18.0,17.7,12.0,1.6,0.0ppm；HRMS理论值C34H39N3NaO7S[M+Na+]656.2406，实测值656.2399。
[0539]
[0540] 甲基-2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((S)-2-环丙基-N-甲基-2-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)乙酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酸酯(61)：根据对合成Tb2所述的过程，通过三(2-氨基乙基)胺的作用去除Fmoc-基团，之后与N-甲基-(D)-哌啶酸(10)偶联，得到呈灰白色无定形固体的三肽61(109mg，82％，两步)。61：Rf＝0.23(硅胶，7％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3378,2941,2794,1740,1643,
1496,1412,1371,1325,1218,1099,1047,990,935,845,756cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.11(s,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,1H),5.80(d,J＝11.4Hz,1H),4.33(t,J＝8.6Hz,1H),
3.91(s,3H),2.97(s,3H),2.70-2.46(m,1H),2.40-2.17(m,6H),2.14(s,3H),1.88-1.47(m,
6H),1.46-1.35(m,1H),1.32-1.10(m,3H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H),0.78(d,J＝6.4Hz,3H),
0.69-0.57(m,1H),0.56-0.49(m,1H),0.47-0.28(m,2H).ppm；13C NMR:(CDCl3,150MHz)δ＝
173.1,172.7,171.3,170.0,161.6,146.7,127.8,69.4,69.3,55.4,52.4,52.3,44.4,39.7,
34.5,30.2,29.7,24.9,23.0,22.9,20.8,19.9,19.5,13.5,3.8,2.4ppm；HRMS理论值
C26H41N4O6S[M+H+]537.2747，实测值537.2746。
1496,1412,1371,1325,1218,1099,1047,990,935,845,756cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.11(s,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,1H),5.80(d,J＝11.4Hz,1H),4.33(t,J＝8.6Hz,1H),
3.91(s,3H),2.97(s,3H),2.70-2.46(m,1H),2.40-2.17(m,6H),2.14(s,3H),1.88-1.47(m,
6H),1.46-1.35(m,1H),1.32-1.10(m,3H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H),0.78(d,J＝6.4Hz,3H),
0.69-0.57(m,1H),0.56-0.49(m,1H),0.47-0.28(m,2H).ppm；13C NMR:(CDCl3,150MHz)δ＝
173.1,172.7,171.3,170.0,161.6,146.7,127.8,69.4,69.3,55.4,52.4,52.3,44.4,39.7,
34.5,30.2,29.7,24.9,23.0,22.9,20.8,19.9,19.5,13.5,3.8,2.4ppm；HRMS理论值
C26H41N4O6S[M+H+]537.2747，实测值537.2746。
[0541]
[0542] 2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((S)-2-环丙基-N-甲基-2-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)-乙酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酸(62)：在25℃下，向搅拌的甲酯61(105mg，
0.2mmol)的1,2-二氯乙烷(2.0mL)溶液中添加Me3SnOH(0.35g，2.0mmol)。使反应混合物回流12h并在减压下去除溶剂。所得的羟基酸(定量)无需进一步纯化即用于后续步骤。
0.2mmol)的1,2-二氯乙烷(2.0mL)溶液中添加Me3SnOH(0.35g，2.0mmol)。使反应混合物回流12h并在减压下去除溶剂。所得的羟基酸(定量)无需进一步纯化即用于后续步骤。
[0543] 向冰冷却的正搅拌的以上获得的羟基酸(0.2mmol)的吡啶(2.0mL)溶液中滴加Ac2O(0.07mL，0.78mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12h并然后在减压下去除溶剂。通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH/2％NH4OH/CH2Cl2→16％MeOH/4％NH4OH/CH2Cl2)纯化粗制反应混合物，得到呈浅黄色粘稠油状物的对应的酸62(74mg，75％，两步)。62：Rf＝0.35(硅胶，
16％MeOH/4％NH4OH/CH2Cl2)；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.01(bs,1H),5.76(d,J＝11.2Hz,
1H),5.26(d,J＝4.7Hz,1H),4.24(bs,1H),3.31-2.72(m,6H),2.71-2.18(m,5H),2.10(s,
3H),1.95-1.79(m,1H),1.79-1.51(m,4H),1.45-1.06(m,2H),0.97-0.65(m,7H),0.64-0.16(m,4H)ppm；13C NMR:(CDCl3,150MHz)δ＝172.6,171.0,170.0,169.9,165.9,151.9,125.2,
69.7,68.6,54.7,53.4,53.1,42.8,34.7,29.8,29.6,28.7,23.9,22.1,20.9,20.0,19.7,
+
13.3,3.9,2.7ppm。HRMS理论值C25H39N4O6S[M+H]523.2590，实测值523.2589。
16％MeOH/4％NH4OH/CH2Cl2)；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.01(bs,1H),5.76(d,J＝11.2Hz,
1H),5.26(d,J＝4.7Hz,1H),4.24(bs,1H),3.31-2.72(m,6H),2.71-2.18(m,5H),2.10(s,
3H),1.95-1.79(m,1H),1.79-1.51(m,4H),1.45-1.06(m,2H),0.97-0.65(m,7H),0.64-0.16(m,4H)ppm；13C NMR:(CDCl3,150MHz)δ＝172.6,171.0,170.0,169.9,165.9,151.9,125.2,
69.7,68.6,54.7,53.4,53.1,42.8,34.7,29.8,29.6,28.7,23.9,22.1,20.9,20.0,19.7,
+
13.3,3.9,2.7ppm。HRMS理论值C25H39N4O6S[M+H]523.2590，实测值523.2589。
[0544]
[0545] (2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((S)-2-环丙基-N-甲基-2-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)乙酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-L-苯基丙氨酸甲酯(Tb31)：向冰冷却的正搅拌的以上合成的酸62(70mg，0.13mmol)的CH2Cl2(1.3mL)溶液中添加DIC(25mg，
0.16mmol)，然后添加五氟苯酚(37mg，0.20mmol)并将反应混合物在25℃下搅拌24h。通过烧结漏斗过滤得到澄清溶液，对其进行浓缩并用于下一步骤而无需进一步纯化。
0.16mmol)，然后添加五氟苯酚(37mg，0.20mmol)并将反应混合物在25℃下搅拌24h。通过烧结漏斗过滤得到澄清溶液，对其进行浓缩并用于下一步骤而无需进一步纯化。
[0546] 在Ar和25℃下，将五氟苯基酯(0.045mmol)的DMF(0.2mL)溶液添加到搅拌的肼基苯基丙氨酸11(63，10mg，0.05mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.024mL，0.13mmol)的DMF(0.3mL)溶液中。将所得的反应混合物在25℃下搅拌20h，然后在减压下浓缩至干。通过制备型板色谱法(硅胶，10％MeOH/1％NH4OH/CH2Cl2)纯化所得的残余物，得到呈白色无定形固体的Tb31(22mg，73％收率，两步)。Tb31：Rf＝0.61(硅胶，10％MeOH/1％NH4OH/CH2Cl2)；
(c＝0.5，CHCl3)；FT-IR(纯净) 2922,2852,1740,1644,1496,1456,1371,1219,1146,
752,701cm-1；1HNMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.60(d,J＝5.7Hz,1H),7.95(s,1H),7.33-7.05(m,
7H),5.64(dd,J＝11.6,2.6Hz,1H),4.84(bs,1H),4.50-4.43(m,1H),4.34(t,J＝8.6Hz,
1H),4.01-3.96(m,1H),3.67(s,3H),3.12(dd,J＝14.0,5.4Hz,1H),2.99-2.94(m,1H),2.93(s,3H),2.44-2.36(m,2H),2.25(ddd,J＝15.0,11.7,3.5Hz,1H),2.17(s,3H),2.09(s,3H),
2.04-1.92(m,1H),1.80-1.42(m,5H),1.38-1.27(m,1H),1.21-1.08(m,2H),0.94(d,J＝
6.6Hz,3H),0.74(d,J＝6.7Hz,3H),0.63-0.56(m,1H),0.51-0.44(m,1H),0.41-0.28(m,2H)ppm；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝171.6,170.5,170.3,168.2,167.6,157.7,145.7,133.7,
126.7,126.2,124.7,121.4,67.3,66.8,61.6,53.0,52.7,49.7,42.2,34.8,32.2,32.1,
28.1,27.2,26.8,22.7,20.8,18.4,17.4,17.0,11.4,1.4,0.0ppm；HRMS理论值C35H51N6O7S[M+H+]699.3540，实测值699.3542。
(c＝0.5，CHCl3)；FT-IR(纯净) 2922,2852,1740,1644,1496,1456,1371,1219,1146,
752,701cm-1；1HNMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.60(d,J＝5.7Hz,1H),7.95(s,1H),7.33-7.05(m,
7H),5.64(dd,J＝11.6,2.6Hz,1H),4.84(bs,1H),4.50-4.43(m,1H),4.34(t,J＝8.6Hz,
1H),4.01-3.96(m,1H),3.67(s,3H),3.12(dd,J＝14.0,5.4Hz,1H),2.99-2.94(m,1H),2.93(s,3H),2.44-2.36(m,2H),2.25(ddd,J＝15.0,11.7,3.5Hz,1H),2.17(s,3H),2.09(s,3H),
2.04-1.92(m,1H),1.80-1.42(m,5H),1.38-1.27(m,1H),1.21-1.08(m,2H),0.94(d,J＝
6.6Hz,3H),0.74(d,J＝6.7Hz,3H),0.63-0.56(m,1H),0.51-0.44(m,1H),0.41-0.28(m,2H)ppm；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝171.6,170.5,170.3,168.2,167.6,157.7,145.7,133.7,
126.7,126.2,124.7,121.4,67.3,66.8,61.6,53.0,52.7,49.7,42.2,34.8,32.2,32.1,
28.1,27.2,26.8,22.7,20.8,18.4,17.4,17.0,11.4,1.4,0.0ppm；HRMS理论值C35H51N6O7S[M+H+]699.3540，实测值699.3542。
[0547]
[0548] (R)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(64)：在25℃下，向搅拌的醛1(Sohtome等人，2010；In等人，2007)(1.0g，4.36mmol)的MeOH(20mL)溶液中添加NaCN(438mg，8.94mmol)并继续搅拌15min。然后将反应混合物冷却至0℃，并且分批加入MnO2(6.5g，75.22mmol)并继续搅拌24h，同时使温度缓慢升高至25℃。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用MeOH对其进行洗涤。在减压下去除溶剂并通过快速柱色谱法(硅胶，5％→15％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈白色无定形固体的酯64a(0.92g，82％)；Rf＝0.5(硅胶，10％EtOAc溶于己烷中)；64a： (c＝0.5，
CHCl3)；FT-IR(纯净) 2967,1741,1689,1436,1388,1365,1251,1141,953,722cm-1；1H
NMR:(CDCl3,600MHz)δ＝3.91(s,1H),3.63(d,J＝8.3Hz,3H),2.71(d,J＝21.6Hz,3H),2.58(ddd,J＝20.9,14.4,4.4Hz,1H),2.53-2.40(m,1H),1.78(q,J＝8.8,6.7Hz,1H),1.43(d,J
＝11.9Hz,9H),0.92(t,J＝5.6Hz,3H),0.86(d,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR:(CDCl3,150MHz)δ＝
172.3,155.8,79.5,59.3,51.6,36.3,30.9,28.5,28.4,20.3,19.6；次要旋转异构体的诊断信号：13CNMR:(CDCl3,150MHz)δ＝172.1,155.7,79.1,60.3,51.6,36.0,30.5,28.5,28.4,
20.1,19.5；HRMS理论值C13H25NO4[M+Na+]282.1681，实测值282.1667。
CHCl3)；FT-IR(纯净) 2967,1741,1689,1436,1388,1365,1251,1141,953,722cm-1；1H
NMR:(CDCl3,600MHz)δ＝3.91(s,1H),3.63(d,J＝8.3Hz,3H),2.71(d,J＝21.6Hz,3H),2.58(ddd,J＝20.9,14.4,4.4Hz,1H),2.53-2.40(m,1H),1.78(q,J＝8.8,6.7Hz,1H),1.43(d,J
＝11.9Hz,9H),0.92(t,J＝5.6Hz,3H),0.86(d,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR:(CDCl3,150MHz)δ＝
172.3,155.8,79.5,59.3,51.6,36.3,30.9,28.5,28.4,20.3,19.6；次要旋转异构体的诊断信号：13CNMR:(CDCl3,150MHz)δ＝172.1,155.7,79.1,60.3,51.6,36.0,30.5,28.5,28.4,
20.1,19.5；HRMS理论值C13H25NO4[M+Na+]282.1681，实测值282.1667。
[0549] 在25℃下，向搅拌的64a(1.0g，3.85mmol)的THF(30mL)溶液中添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(790mg，8.09mmol)并搅拌15min。然后使反应混合物冷却至-20℃，并且滴加i-PrMgCl(2M溶液溶于乙醚中，7.7mL，15.4mmol)并继续搅拌3h，同时使温度缓慢升高至0℃。将反应用饱和NH4Cl水溶液(20mL)猝灭。对两相进行分离，用EtOAc(3×20mL)萃取水层，并且将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，20％→
80％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈浅黄色油状物的纯Weinreb酰胺64
(0.95g，86％)。64：Rf＝0.3(硅胶，20％EtOAc溶于己烷中)。 (c＝0.5，CHCl3)；
-1 1
FT-IR(纯净) 2967,1685,1444,1386,1364,1149,1002,951,873,772cm ；64：H NMR:
(CDCl3,600MHz)δ＝3.91(s,1H),3.65(d,J＝11.6Hz,3H),3.10(d,J＝13.9Hz,3H),2.72(d,J＝9.9Hz,3H),2.67(d,J＝18.8Hz,1H),2.62-2.50(m,1H),1.84(s,1H),1.39(d,J＝
18.4Hz,9H),0.90(t,J＝6.3Hz,3H),0.83(dd,J＝6.7,1.9Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝172.9,155.8,79.2,61.1,59.8,34.0,32.2,31.0,28.4,28.3,20.2,19.6ppm；次要旋转异构体的诊断信号：13C NMR：(CDCl3，150MHz)δ＝172.3,155.7,78.8,61.1,33.7,31.5,
30.3,28.3,28.3,20.1,19.5ppm；HRMS理论值C14H28N2O4[M+Na+]311.1947，实测值311.1929。
80％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈浅黄色油状物的纯Weinreb酰胺64
(0.95g，86％)。64：Rf＝0.3(硅胶，20％EtOAc溶于己烷中)。 (c＝0.5，CHCl3)；
-1 1
FT-IR(纯净) 2967,1685,1444,1386,1364,1149,1002,951,873,772cm ；64：H NMR:
(CDCl3,600MHz)δ＝3.91(s,1H),3.65(d,J＝11.6Hz,3H),3.10(d,J＝13.9Hz,3H),2.72(d,J＝9.9Hz,3H),2.67(d,J＝18.8Hz,1H),2.62-2.50(m,1H),1.84(s,1H),1.39(d,J＝
18.4Hz,9H),0.90(t,J＝6.3Hz,3H),0.83(dd,J＝6.7,1.9Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝172.9,155.8,79.2,61.1,59.8,34.0,32.2,31.0,28.4,28.3,20.2,19.6ppm；次要旋转异构体的诊断信号：13C NMR：(CDCl3，150MHz)δ＝172.3,155.7,78.8,61.1,33.7,31.5,
30.3,28.3,28.3,20.1,19.5ppm；HRMS理论值C14H28N2O4[M+Na+]311.1947，实测值311.1929。
[0550]
[0551] 2-溴-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶(65)：在0℃下，向搅拌的(6-溴吡啶-2-基)甲醇(2.0g，10.63mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中添加咪唑(0.890g，13.08mmol)，然后添加TBSCl(2.0g，13.08mmol)。使反应混合物升温至25℃并再搅拌30min。
用H2O(20mL)对反应混合物进行稀释并用CH2Cl2(3×20mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法纯化(硅胶，
5％→20％EtOAc溶于己烷中)所得的残余物，得到呈无色油状物的纯化合物65(3.2g，
99％)。65：Rf＝0.5(硅胶，10％EtOAc溶于己烷中)；FT-IR(纯净) 2954,2929,2857,
1585,1559,1410,1256,1151,1126,845,780,676；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.56(t,J＝
7.7Hz,1H),7.47(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),4.80(s,2H),0.95(s,9H),
0.11(s,6H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝163.2,140.9,139.0,126.0,118.6,65.4,25.9,
18.3,-5.4；HRMS理论值C12H20BrNOSi[M+H+]302.0576，实测值302.0562。
用H2O(20mL)对反应混合物进行稀释并用CH2Cl2(3×20mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法纯化(硅胶，
5％→20％EtOAc溶于己烷中)所得的残余物，得到呈无色油状物的纯化合物65(3.2g，
99％)。65：Rf＝0.5(硅胶，10％EtOAc溶于己烷中)；FT-IR(纯净) 2954,2929,2857,
1585,1559,1410,1256,1151,1126,845,780,676；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.56(t,J＝
7.7Hz,1H),7.47(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),4.80(s,2H),0.95(s,9H),
0.11(s,6H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝163.2,140.9,139.0,126.0,118.6,65.4,25.9,
18.3,-5.4；HRMS理论值C12H20BrNOSi[M+H+]302.0576，实测值302.0562。
[0552]
[0553] (R)-(1-(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-4-甲基-1-氧代戊-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(66)：在-78℃下，向搅拌的溴吡啶65(500mg，1.66mmol)的THF(5.0mL)溶液中小心地添加n-BuLi(2.6M溶于己烷中，0.8mL，2.0mmol)。在同一温度下搅拌30min之后，添加Weinreb酰胺64(400mg，1.386mmol)的THF(2.0mL)溶液。使反应混合物缓慢升温至-50℃，再搅拌2h，并且用饱和NH4Cl水溶液(10mL)猝灭。对两相进行分离，用EtOAc(3×20mL)萃取水层，并且将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法纯化(硅胶，10％→30％EtOAc溶于己烷中)所得的残余物，得到呈无色油状物的纯酮
66(538mg，72％)。66：Rf＝0.4(硅胶，20％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，
CHCl3)；FT-IR(纯净) 3335,2957,2929,1696,1365,1255,1117,1074,838,778cm-1；1H
NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.80(ddt,J＝21.8,15.4,7.7Hz,2H),7.65(dt,J＝18.1,8.6Hz,
1H),4.90-4.77(m,2H),4.32-4.13(m,1H),3.50(dd,J＝14.1,4.0Hz,1H),3.27-2.93(m,
1H),2.70(d,J＝5.1Hz,3H),1.84(s,1H),1.26(d,J＝73.2Hz,9H),1.02(d,J＝6.6Hz,3H),
0.95(d,J＝7.5Hz,9H),0.86(d,J＝6.6Hz,3H),0.39-0.29(m,1H),0.19-0.05(m,6H)；13C NMR(CDCl3,150MHz)δ＝200.3,160.7,155.8,152.1,137.4,123.5,120.0,79.0,65.9,59.9,
39.1,31.3,28.1,25.8,20.3,19.6,18.3,-5.4；次要旋转异构体的诊断信号：13C NMR：
(CDCl3,150MHz)δ＝200.7,161.3,157.4,152.3,148.5,136.6,123.3,121.7,78.7,65.9,
59.1,38.6,31.0,28.3,26.5,20.2,19.5,-6.3；HRMS理论值C24H42N2O4Si[M+H+]473.2812，实测值473.2790。
66(538mg，72％)。66：Rf＝0.4(硅胶，20％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，
CHCl3)；FT-IR(纯净) 3335,2957,2929,1696,1365,1255,1117,1074,838,778cm-1；1H
NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.80(ddt,J＝21.8,15.4,7.7Hz,2H),7.65(dt,J＝18.1,8.6Hz,
1H),4.90-4.77(m,2H),4.32-4.13(m,1H),3.50(dd,J＝14.1,4.0Hz,1H),3.27-2.93(m,
1H),2.70(d,J＝5.1Hz,3H),1.84(s,1H),1.26(d,J＝73.2Hz,9H),1.02(d,J＝6.6Hz,3H),
0.95(d,J＝7.5Hz,9H),0.86(d,J＝6.6Hz,3H),0.39-0.29(m,1H),0.19-0.05(m,6H)；13C NMR(CDCl3,150MHz)δ＝200.3,160.7,155.8,152.1,137.4,123.5,120.0,79.0,65.9,59.9,
39.1,31.3,28.1,25.8,20.3,19.6,18.3,-5.4；次要旋转异构体的诊断信号：13C NMR：
(CDCl3,150MHz)δ＝200.7,161.3,157.4,152.3,148.5,136.6,123.3,121.7,78.7,65.9,
59.1,38.6,31.0,28.3,26.5,20.2,19.5,-6.3；HRMS理论值C24H42N2O4Si[M+H+]473.2812，实测值473.2790。
[0554]
[0555] ((1R,3R)-1-(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-1-羟基-4-甲基戊-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(67)：向经冰冷却的正搅拌的(S)-CBS催化剂(1.0M溶于甲苯中，0.016mL，0.016mmol)的THF(2mL)溶液中添加BH3·SMe2(2.0M溶于THF中，0.08mL，
0.167mmol)并于0℃继续搅拌10min。然后，将酮66(75mg，0.167mmol)的THF(0.5mL)溶液滴加到反应混合物中并继续搅拌24h，同时使温度逐渐升高至25℃。将反应用MeOH(2mL)猝灭并在减压下去除溶剂。使用柱色谱法(硅胶，10％→50％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的醇67(63g，84％收率)。67：Rf＝0.3(硅胶，20％EtOAc溶于己烷中)；
(c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3425,2957,2927,2855,1690,1663,
1461,1365,1254,1153,1113,837,776,670cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.67(t,J＝
7.7Hz,1H),7.39-7.31(m,2H),4.88-4.71(m,2H),4.50(dd,J＝20.9,3.3Hz,1H),3.91(brs,
1H),2.75(s,3H),1.92(s,1H),1.68-1.62(m,2H),1.48(d,J＝14.5Hz,9H),0.95(d,J＝
1.4Hz,9H),0.90(dd,J＝12.7,6.5Hz,6H),0.11(d,J＝2.6Hz,6H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝162.1,160.0,157.8,137.1,118.5,117.9,80.0,71.0,66.1,66.0,58.5,38.5,30.0,
28.4,25.9,20.1,18.3,-5.3；HRMS理论值C24H44N2O4Si[M+Na+]475.2968，实测值475.2952。
0.167mmol)并于0℃继续搅拌10min。然后，将酮66(75mg，0.167mmol)的THF(0.5mL)溶液滴加到反应混合物中并继续搅拌24h，同时使温度逐渐升高至25℃。将反应用MeOH(2mL)猝灭并在减压下去除溶剂。使用柱色谱法(硅胶，10％→50％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的醇67(63g，84％收率)。67：Rf＝0.3(硅胶，20％EtOAc溶于己烷中)；
(c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3425,2957,2927,2855,1690,1663,
1461,1365,1254,1153,1113,837,776,670cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.67(t,J＝
7.7Hz,1H),7.39-7.31(m,2H),4.88-4.71(m,2H),4.50(dd,J＝20.9,3.3Hz,1H),3.91(brs,
1H),2.75(s,3H),1.92(s,1H),1.68-1.62(m,2H),1.48(d,J＝14.5Hz,9H),0.95(d,J＝
1.4Hz,9H),0.90(dd,J＝12.7,6.5Hz,6H),0.11(d,J＝2.6Hz,6H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝162.1,160.0,157.8,137.1,118.5,117.9,80.0,71.0,66.1,66.0,58.5,38.5,30.0,
28.4,25.9,20.1,18.3,-5.3；HRMS理论值C24H44N2O4Si[M+Na+]475.2968，实测值475.2952。
[0556]
[0557] 乙酸(1R,3R)-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-1-(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-4-甲基戊基酯(68a)：在0℃下，向搅拌的醇67(150mg，
0.332mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中添加Et3N(0.18mL，1.33mmol)，然后添加乙酸酐(0.09mL，
0.99mmol)和DMAP(4.0mg，0.03mmol)。使反应混合物升温至25℃并再搅拌2h。用H2O(5mL)对反应混合物进行稀释并用CH2Cl2(3×10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用盐水
(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→30％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的乙酸酯68a(154mg，94％收率)。68a：Rf＝
0.5(硅胶，20％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净)
3319,2959,2891,1722,1662,1441,1367,1190,1121,1059,1035,923,840cm-1；1H NMR：
(CDCl3,600MHz)δ＝7.64(td,J＝7.8,3.7Hz,1H),7.38(t,J＝7.2Hz,1H),7.10(dd,J＝
19.6,7.7Hz,1H),5.54(dd,J＝11.2,2.9Hz,1H),4.93-4.65(m,2H),4.07(s,1H),2.67(s,
3H),2.25-2.15(m,1H),2.11(d,J＝1.5Hz,3H),1.93-1.79(m,1H),1.62(s,1H),1.43(d,J＝
1.5Hz,9H),0.94(s,12H),0.84(d,J＝6.5Hz,3H),0.10(s,6H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝
170.4,161.0,158.8,156.2,137.1,118.9,118.6,79.0,73.2,66.1,56.8,34.9,30.5,28.4,+
28.4,25.9,21.1,20.0,19.6,18.3,-5.4；HRMS理论值C26H46N2O5Si[M+Na]517.3074，实测值
517.3053。
0.332mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中添加Et3N(0.18mL，1.33mmol)，然后添加乙酸酐(0.09mL，
0.99mmol)和DMAP(4.0mg，0.03mmol)。使反应混合物升温至25℃并再搅拌2h。用H2O(5mL)对反应混合物进行稀释并用CH2Cl2(3×10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用盐水
(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→30％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的乙酸酯68a(154mg，94％收率)。68a：Rf＝
0.5(硅胶，20％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净)
3319,2959,2891,1722,1662,1441,1367,1190,1121,1059,1035,923,840cm-1；1H NMR：
(CDCl3,600MHz)δ＝7.64(td,J＝7.8,3.7Hz,1H),7.38(t,J＝7.2Hz,1H),7.10(dd,J＝
19.6,7.7Hz,1H),5.54(dd,J＝11.2,2.9Hz,1H),4.93-4.65(m,2H),4.07(s,1H),2.67(s,
3H),2.25-2.15(m,1H),2.11(d,J＝1.5Hz,3H),1.93-1.79(m,1H),1.62(s,1H),1.43(d,J＝
1.5Hz,9H),0.94(s,12H),0.84(d,J＝6.5Hz,3H),0.10(s,6H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝
170.4,161.0,158.8,156.2,137.1,118.9,118.6,79.0,73.2,66.1,56.8,34.9,30.5,28.4,+
28.4,25.9,21.1,20.0,19.6,18.3,-5.4；HRMS理论值C26H46N2O5Si[M+Na]517.3074，实测值
517.3053。
[0558]
[0559] 乙酸(1R,3R)-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-1-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)-4-甲基戊基酯(68b)：在0℃下，向搅拌的化合物68a(150mg，0.30mmol)的THF(4mL)溶液中添加TBAF(1M溶于THF中，0.6mL，0.6mmol)。使反应混合物升温至25℃并再搅拌30min。用H2O(10mL)对反应混合物进行稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法纯化(硅胶，30％→
80％EtOAc溶于己烷中)所得的残余物，得到呈无色油状物的纯醇68b(110mg，96％)。68b：Rf＝0.2(硅胶，40％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净)
3437,2965,2922,1743,1671,1578,1456,1367,1228,1152,1131,1044,752cm-1；1HNMR：
(CDCl3,600MHz)δ＝7.64(td,J＝7.7,2.2Hz,1H),7.14(ddd,J＝31.2,13.0,7.7Hz,2H),
5.62(ddd,J＝40.2,10.5,3.0Hz,1H),4.72(s,2H),4.24–3.73(m,2H),2.69(s,3H),2.18
(dtd,J＝14.9,7.6,4.5Hz,1H),2.13(d,J＝4.0Hz,3H),1.93(ddd,J＝14.9,12.0,2.9Hz,
1H),1.65(ddd,J＝13.2,10.1,6.7Hz,1H),1.44(d,J＝2.0Hz,9H),0.94(dd,J＝6.6,2.2Hz,
13
3H),0.85(dd,J＝6.8,4.7Hz,3H)；C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝170.4,159.0,158.3,156.2,
137.4,119.4,118.7,79.1,73.0,63.6,57.8,34.9,30.4,28.4,28.4,21.0,19.9,19.6；HRMS理论值C20H32N2O5[M+Na+]403.2209，实测值403.2193。
80％EtOAc溶于己烷中)所得的残余物，得到呈无色油状物的纯醇68b(110mg，96％)。68b：Rf＝0.2(硅胶，40％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净)
3437,2965,2922,1743,1671,1578,1456,1367,1228,1152,1131,1044,752cm-1；1HNMR：
(CDCl3,600MHz)δ＝7.64(td,J＝7.7,2.2Hz,1H),7.14(ddd,J＝31.2,13.0,7.7Hz,2H),
5.62(ddd,J＝40.2,10.5,3.0Hz,1H),4.72(s,2H),4.24–3.73(m,2H),2.69(s,3H),2.18
(dtd,J＝14.9,7.6,4.5Hz,1H),2.13(d,J＝4.0Hz,3H),1.93(ddd,J＝14.9,12.0,2.9Hz,
1H),1.65(ddd,J＝13.2,10.1,6.7Hz,1H),1.44(d,J＝2.0Hz,9H),0.94(dd,J＝6.6,2.2Hz,
13
3H),0.85(dd,J＝6.8,4.7Hz,3H)；C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝170.4,159.0,158.3,156.2,
137.4,119.4,118.7,79.1,73.0,63.6,57.8,34.9,30.4,28.4,28.4,21.0,19.9,19.6；HRMS理论值C20H32N2O5[M+Na+]403.2209，实测值403.2193。
[0560]
[0561] 乙酸(1R,3R)-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-1-(6-甲酰基吡啶-2-基)-4-甲基戊基酯(68c)：在25℃下，向搅拌的醇68b(120mg，0.315mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中添加DMP(201mg，0.47mmol)并继续搅拌1h。用H2O(10mL)对反应混合物进行稀释并用CH2Cl2(3×
10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用NaHCO3:Na2S2O3饱和水溶液(1:1，5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→40％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的纯醇68c(106mg，89％)。68c：Rf＝0.5(硅胶，30％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 2968,2925,1744,
-1 1
1714,1686,1590,1456,1366,1226,1151,1131,1046,754cm ；H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝
10.04(s,1H),7.97-7.72(m,2H),7.49(ddd,J＝21.7,6.3,2.6Hz,1H),5.69(ddd,J＝36.7,
10.6,2.9Hz,1H),3.97(d,J＝130.6Hz,1H),2.71(s,3H),2.28-2.19(m,1H),2.15(d,J＝
1.6Hz,3H),1.99(ddd,J＝15.0,11.9,3.1Hz,1H),1.68(td,J＝6.6,3.7Hz,1H),1.43(d,J＝
3.2Hz,9H),0.95(dd,J＝6.6,1.9Hz,3H),0.86(dd,J＝6.7,2.1Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,
150MHz)δ＝193.5,170.5,160.9,156.2,152.3,137.7,124.7,120.2,79.2,73.0,56.8,
34.8,30.4,28.4,28.3,21.0,20.0,19.6；HRMS理论值C20H30N2O5[M+Na+]401.2052，实测值
401.2051。
10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用NaHCO3:Na2S2O3饱和水溶液(1:1，5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→40％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的纯醇68c(106mg，89％)。68c：Rf＝0.5(硅胶，30％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 2968,2925,1744,
-1 1
1714,1686,1590,1456,1366,1226,1151,1131,1046,754cm ；H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝
10.04(s,1H),7.97-7.72(m,2H),7.49(ddd,J＝21.7,6.3,2.6Hz,1H),5.69(ddd,J＝36.7,
10.6,2.9Hz,1H),3.97(d,J＝130.6Hz,1H),2.71(s,3H),2.28-2.19(m,1H),2.15(d,J＝
1.6Hz,3H),1.99(ddd,J＝15.0,11.9,3.1Hz,1H),1.68(td,J＝6.6,3.7Hz,1H),1.43(d,J＝
3.2Hz,9H),0.95(dd,J＝6.6,1.9Hz,3H),0.86(dd,J＝6.7,2.1Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,
150MHz)δ＝193.5,170.5,160.9,156.2,152.3,137.7,124.7,120.2,79.2,73.0,56.8,
34.8,30.4,28.4,28.3,21.0,20.0,19.6；HRMS理论值C20H30N2O5[M+Na+]401.2052，实测值
401.2051。
[0562]
[0563] 6-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-甲基戊基)吡啶甲酸(68)：在25℃下，向搅拌的醛68c(100mg，0.264mmol)的t-BuOH(4mL)溶液中连续地添加2-甲基-2-丁烯(0.2mL，1.98mmol)的THF(1.0mL)溶液，然后添加NaClO2(129mg，1.42mmol)和NaH2PO4·H2O(505mg，3.24mmol)的H2O(1.5mL)溶液并在25℃下继续搅拌1h。然后用HCl水溶液(1N，1mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机相用Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，3％→18％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的纯酸68(99mg，95％)。68：Rf＝0.3(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 2966,2928,1742,1671,1387,
1367,1227,1148,1046,750,666cm-1；1HNMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.11(t,J＝6.8Hz,1H),
7.92(td,J＝7.7,3.6Hz,1H),7.56(dd,J＝15.8,7.8Hz,1H),5.66(ddd,J＝33.8,10.3,
3.1Hz,1H),3.96(d,J＝110.9Hz,1H),2.69(s,3H),2.26-2.15(m,1H),2.14(s,3H),1.93
(ddd,J＝14.9,11.7,3.2Hz,1H),1.57,(s,1H),1.44(d,J＝5.6Hz,9H),0.94(t,J＝7.5Hz,
3H),0.85(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝170.4,163.9,159.5,156.2,
145.7,139.2,124.8,122.7,79.4,72.5,56.9,34.8,31.1,30.4,28.3,20.9,19.9,19.5。
HRMS理论值C20H30N2O6[M+H+]417.2002，实测值417.1984。
1367,1227,1148,1046,750,666cm-1；1HNMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.11(t,J＝6.8Hz,1H),
7.92(td,J＝7.7,3.6Hz,1H),7.56(dd,J＝15.8,7.8Hz,1H),5.66(ddd,J＝33.8,10.3,
3.1Hz,1H),3.96(d,J＝110.9Hz,1H),2.69(s,3H),2.26-2.15(m,1H),2.14(s,3H),1.93
(ddd,J＝14.9,11.7,3.2Hz,1H),1.57,(s,1H),1.44(d,J＝5.6Hz,9H),0.94(t,J＝7.5Hz,
3H),0.85(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝170.4,163.9,159.5,156.2,
145.7,139.2,124.8,122.7,79.4,72.5,56.9,34.8,31.1,30.4,28.3,20.9,19.9,19.5。
HRMS理论值C20H30N2O6[M+H+]417.2002，实测值417.1984。
[0564]
[0565] (2S,4R)-4-(6-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-甲基戊基)甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸甲酯(69)：在0℃下，向搅拌的68(30mg，
0.076mmol)的无水DMF(1.0mL)溶液中添加HATU(87mg，0.22mmol)，之后添加Et3N(0.06mL，
1.488mmol)，并且将所得的混合物在同一温度下搅拌5min。接着，添加6(25mg，0.114mmol)的无水DMF(0.2mL)溶液并继续搅拌24h，同时使温度缓慢升至25℃。用H2O(2mL)对反应混合物进行稀释，并且用EtOAc(3×10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，30％→90％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的纯二肽69(43mg，94％)。69：Rf＝0.4(硅胶，40％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3377,2969,2929,
1738,1683,1517,1453,1367,1228,1157,1048,766,701cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝
8.05(ddd,J＝8.8,7.7,1.1Hz,1H),7.80(td,J＝7.8,4.0Hz,2H),7.39(ddd,J＝16.6,7.8,
1.1Hz,1H),7.30-7.11(m,5H),5.62(ddd,J＝47.1,10.6,2.7Hz,1H),4.43(qdd,J＝10.2,
6.7,3.7Hz,1H),4.19-3.97(m,1H),3.62(d,J＝9.6Hz,3H),2.98-2.86(m,2H),2.66(s,3H),
2.61(dtt,J＝11.5,8.5,5.8Hz,1H),2.15(d,J＝1.6Hz,3H),2.13-2.01(m,2H),1.86(ddd,J＝14.9,11.8,2.8Hz,1H),1.68(s,1H),1.68-1.59(m,1H),1.45(s,9H),1.18(dd,J＝7.1,
1.8Hz,3H),0.95(dd,J＝6.6,4.2Hz,3H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.6,170.4,163.5,158.9,156.2,149.2,138.2,137.5,129.5,128.3,126.5,122.5,
121.1,79.2,72.8,56.7,51.8,48.3,41.0,37.9,36.4,35.1,30.5,28.4,21.0,20.2,19.9,
19.6,17.6；HRMS理论值C33H47N3O7[M+Na+]620.3312，实测值620.3292。
0.076mmol)的无水DMF(1.0mL)溶液中添加HATU(87mg，0.22mmol)，之后添加Et3N(0.06mL，
1.488mmol)，并且将所得的混合物在同一温度下搅拌5min。接着，添加6(25mg，0.114mmol)的无水DMF(0.2mL)溶液并继续搅拌24h，同时使温度缓慢升至25℃。用H2O(2mL)对反应混合物进行稀释，并且用EtOAc(3×10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，30％→90％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的纯二肽69(43mg，94％)。69：Rf＝0.4(硅胶，40％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3377,2969,2929,
1738,1683,1517,1453,1367,1228,1157,1048,766,701cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝
8.05(ddd,J＝8.8,7.7,1.1Hz,1H),7.80(td,J＝7.8,4.0Hz,2H),7.39(ddd,J＝16.6,7.8,
1.1Hz,1H),7.30-7.11(m,5H),5.62(ddd,J＝47.1,10.6,2.7Hz,1H),4.43(qdd,J＝10.2,
6.7,3.7Hz,1H),4.19-3.97(m,1H),3.62(d,J＝9.6Hz,3H),2.98-2.86(m,2H),2.66(s,3H),
2.61(dtt,J＝11.5,8.5,5.8Hz,1H),2.15(d,J＝1.6Hz,3H),2.13-2.01(m,2H),1.86(ddd,J＝14.9,11.8,2.8Hz,1H),1.68(s,1H),1.68-1.59(m,1H),1.45(s,9H),1.18(dd,J＝7.1,
1.8Hz,3H),0.95(dd,J＝6.6,4.2Hz,3H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.6,170.4,163.5,158.9,156.2,149.2,138.2,137.5,129.5,128.3,126.5,122.5,
121.1,79.2,72.8,56.7,51.8,48.3,41.0,37.9,36.4,35.1,30.5,28.4,21.0,20.2,19.9,
19.6,17.6；HRMS理论值C33H47N3O7[M+Na+]620.3312，实测值620.3292。
[0566]
[0567] (2S,4R)-4-(6-((5S,8R,10R)-5-((S)-仲丁基)-1-(9H-芴-9-基)-8-异丙基-7-甲基-3,6,12-三氧代-2,11-二氧杂-4,7-二氮杂十三烷-10-基)甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸甲酯(70)：向冰冷却的正搅拌的69(30mg，0.047mmol)的CH2Cl2(1.0mL)溶液中添加三氟乙酸(0.16mL，2.142mmol)并将反应混合物搅拌2h，同时升温至25℃。使挥发性组分在减压下蒸发，得到粗制TFA-铵盐(30mg，定量)，其无需进一步纯化即被用于下一步骤。
[0568] 向搅拌的、冰冷却的得自先前步骤的粗制铵盐和i-Pr2NEt(0.06mL，0.33mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液滴加Fmoc-Ile-F8(8，80mg，0.22mmol)的DMF(0.3mL)溶液并在25℃下继续搅拌18h。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→50％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的纯三肽70(40mg，96％)。70：Rf＝0.5(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3291,2964,
1724,1678,1645,1520,1452,1230,1033,741cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.06(d,J＝
7.7Hz,1H),7.87-7.71(m,4H),7.58(dd,J＝7.6,4.3Hz,2H),7.44-7.14(m,11H),5.52-5.31(m,2H),4.55(dd,J＝9.7,6.8Hz,2H),4.50-4.29(m,3H),4.21(t,J＝7.3Hz,1H),3.59(s,
3H),2.96(dd,J＝13.8,6.3Hz,1H),2.93(s,3H),2.70-2.56(m,1H),2.17(s,3H),2.12-2.00(m,2H),1.91-1.57(m,6H),1.18(d,J＝7.1Hz,3H),1.04-0.96(m,6H),0.92(t,J＝7.4Hz,
4H),0.82(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.5,173.5,170.2,163.4,
158.7,156.4,149.3,143.9,141.3,138.3,137.5,129.6,128.3,127.7,127.0,126.5,
125.1,122.2,121.2,119.9,73.1,67.0,55.8,51.8,48.1,47.2,40.8,37.7,37.4,37.3,
36.4,34.8,30.0,29.4,23.9,20.9,20.0,19.6,17.5,16.0,11.2。HRMS理论值C49H60N4O8[M+Na+]855.4309，实测值855.4280。
1724,1678,1645,1520,1452,1230,1033,741cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.06(d,J＝
7.7Hz,1H),7.87-7.71(m,4H),7.58(dd,J＝7.6,4.3Hz,2H),7.44-7.14(m,11H),5.52-5.31(m,2H),4.55(dd,J＝9.7,6.8Hz,2H),4.50-4.29(m,3H),4.21(t,J＝7.3Hz,1H),3.59(s,
3H),2.96(dd,J＝13.8,6.3Hz,1H),2.93(s,3H),2.70-2.56(m,1H),2.17(s,3H),2.12-2.00(m,2H),1.91-1.57(m,6H),1.18(d,J＝7.1Hz,3H),1.04-0.96(m,6H),0.92(t,J＝7.4Hz,
4H),0.82(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.5,173.5,170.2,163.4,
158.7,156.4,149.3,143.9,141.3,138.3,137.5,129.6,128.3,127.7,127.0,126.5,
125.1,122.2,121.2,119.9,73.1,67.0,55.8,51.8,48.1,47.2,40.8,37.7,37.4,37.3,
36.4,34.8,30.0,29.4,23.9,20.9,20.0,19.6,17.5,16.0,11.2。HRMS理论值C49H60N4O8[M+Na+]855.4309，实测值855.4280。
[0569]
[0570] (2S,4R)-4-(6-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((2S,3S)-N,3-二甲基-2-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)戊酰氨基)-4-甲基戊基)甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸甲酯
(Tb38)：向冰冷却的正搅拌的Fmoc-衍生物70(40mg，0.048mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中添加三(2-氨基乙基)胺(0.11mL，0.769mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2h，然后用乙酸乙酯(10mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。如此获得的粗制胺(30mg，定量)无需进一步纯化即用于下一步骤。
(Tb38)：向冰冷却的正搅拌的Fmoc-衍生物70(40mg，0.048mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中添加三(2-氨基乙基)胺(0.11mL，0.769mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2h，然后用乙酸乙酯(10mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。如此获得的粗制胺(30mg，定量)无需进一步纯化即用于下一步骤。
[0571] 在0℃下，向冰冷却的正搅拌的N-甲基-(D)-哌啶酸10(21mg，0.147mmol)的DMF(1.5mL)溶液中添加HATU(56mg，0.147mmol)，然后添加以上获得的粗制胺(30mg，
0.049mmol)和Et3N(0.04mL，0.295mmol)，并且将反应混合物在25℃下搅拌24h。用H2O(5mL)对反应混合物进行稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，3％→18％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的类似物Tb38(23mg，66％)。Tb38：Rf＝0.5(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝1.0，
CHCl3)；FT-IR(纯净) 3377,2959,2926,1738,1674,1641,1516,1453,1371,1229,
1052,702cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.06(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.81(t,J＝7.8Hz,
1H),7.74(d,J＝9.3Hz,1H),7.39-7.32(m,1H),7.26(t,J＝7.3Hz,2H),7.22-7.14(m,3H),
7.05(d,J＝9.4Hz,1H),5.39(dd,J＝11.5,2.2Hz,1H),4.79(dd,J＝9.6,7.6Hz,1H),4.56
(s,1H),4.44(tdd,J＝9.7,6.8,4.2Hz,1H),3.59(s,3H),2.95(s,3H),2.94-2.85(m,3H),
2.62(dqd,J＝8.9,7.1,4.4Hz,1H),2.53(s,1H),2.23(s,3H),2.16(d,J＝5.8Hz,4H),2.09-
1.97(m,2H),1.89-1.74(m,4H),1.73-1.46(m,7H),1.44-1.30(m,1H),1.17(dd,J＝7.0,
3.4Hz,3H),0.98(d,J＝6.6Hz,6H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H),0.79(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：
(CDCl3,150MHz)δ＝176.5,174.3,173.4,170.3,163.4,158.7,149.2,138.3,137.4,129.6,
128.3,126.5,122.1,121.1,73.2,69.7,55.4,52.9,51.8,48.1,44.9,40.8,37.8,37.4,
37.1,36.9,36.4,35.0,30.4,30.0,29.3,25.1,24.5,23.3,21.0,20.0,19.6,17.5,16.0,
10.9；HRMS理论值C41H62N5O7[M+H+]736.4649，实测值736.4666。
0.049mmol)和Et3N(0.04mL，0.295mmol)，并且将反应混合物在25℃下搅拌24h。用H2O(5mL)对反应混合物进行稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，3％→18％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的类似物Tb38(23mg，66％)。Tb38：Rf＝0.5(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝1.0，
CHCl3)；FT-IR(纯净) 3377,2959,2926,1738,1674,1641,1516,1453,1371,1229,
1052,702cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.06(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.81(t,J＝7.8Hz,
1H),7.74(d,J＝9.3Hz,1H),7.39-7.32(m,1H),7.26(t,J＝7.3Hz,2H),7.22-7.14(m,3H),
7.05(d,J＝9.4Hz,1H),5.39(dd,J＝11.5,2.2Hz,1H),4.79(dd,J＝9.6,7.6Hz,1H),4.56
(s,1H),4.44(tdd,J＝9.7,6.8,4.2Hz,1H),3.59(s,3H),2.95(s,3H),2.94-2.85(m,3H),
2.62(dqd,J＝8.9,7.1,4.4Hz,1H),2.53(s,1H),2.23(s,3H),2.16(d,J＝5.8Hz,4H),2.09-
1.97(m,2H),1.89-1.74(m,4H),1.73-1.46(m,7H),1.44-1.30(m,1H),1.17(dd,J＝7.0,
3.4Hz,3H),0.98(d,J＝6.6Hz,6H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H),0.79(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：
(CDCl3,150MHz)δ＝176.5,174.3,173.4,170.3,163.4,158.7,149.2,138.3,137.4,129.6,
128.3,126.5,122.1,121.1,73.2,69.7,55.4,52.9,51.8,48.1,44.9,40.8,37.8,37.4,
37.1,36.9,36.4,35.0,30.4,30.0,29.3,25.1,24.5,23.3,21.0,20.0,19.6,17.5,16.0,
10.9；HRMS理论值C41H62N5O7[M+H+]736.4649，实测值736.4666。
[0572]
[0573] (2S,4R)-4-(6-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((2S,3S)-N,3-二甲基-2-((R)-1-甲基哌啶-2羧酰氨基)戊酰氨基)-4-甲基戊基)甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸(Tb39)：
在25℃下，向搅拌的甲酯Tb39(20mg，0.027mmol)的1,2-二氯乙烷(1mL)溶液中添加Me3SnOH(98mg，0.544mmol)。使反应混合物回流12h并在减压下去除溶剂。所得的羟基酸(20mg，定量)无需进一步纯化即用于后续步骤。
在25℃下，向搅拌的甲酯Tb39(20mg，0.027mmol)的1,2-二氯乙烷(1mL)溶液中添加Me3SnOH(98mg，0.544mmol)。使反应混合物回流12h并在减压下去除溶剂。所得的羟基酸(20mg，定量)无需进一步纯化即用于后续步骤。
[0574] 向冰冷却的正搅拌的以上获得的羟基酸(20mg，0.029mmol)的吡啶(0.2mL)溶液中滴加Ac2O(0.01mL，0.1mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12h并然后在减压下去除溶剂。通过快速柱色谱法(硅胶，5％→15％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化粗制反应混合物，得到呈无色油状物的Tb39(13mg，68％收率)。Tb39：Rf＝0.32(硅胶10％MeOH溶于CH2Cl2中)；(c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3286,2959,2924,2853,1635,1544,
-1 1
1497,1463,1086,751cm ；H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.30(s,1H),8.06(dt,J＝7.8,
1.7Hz,1H),7.83(t,J＝7.8Hz,1H),7.37(dd,J＝15.1,7.8Hz,1H),7.32-7.17(m,6H),5.67-
5.42(m,1H),4.80(dd,J＝9.6,8.3Hz,1H),4.57-4.26(m,1H),3.07(d,J＝4.6Hz,3H),3.02
(d,J＝6.7Hz,1H),2.98-2.85(m,2H),2.63(s,1H),2.53(d,J＝10.8Hz,1H),2.24(d,J＝
13.5Hz,3H),2.15(d,J＝8.0Hz,5H),2.06-1.74(m,6H),1.36(q,J＝12.9Hz,6H),1.23-1.16(m,2H),1.14(d,J＝7.0Hz,3H),0.97(dd,J＝9.4,6.6Hz,6H),0.94-0.88(m,3H),0.84(dd,J＝6.4,3.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝177.5,173.7,173.3,170.6,164.3,158.8,
148.7,138.4,137.6,129.3,128.5,126.6,122.4,121.4,74.0,69.9,55.5,53.2,48.8,
44.5,42.2,41.1,36.8,36.1,34.9,34.6,30.1,30.0,24.9,24.6,23.2,21.0,20.1,20.0,
19.9,16.7,15.9,10.9。HRMS理论值C40H60N5O7[M+H+]722.4493，实测值722.4471。
-1 1
1497,1463,1086,751cm ；H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.30(s,1H),8.06(dt,J＝7.8,
1.7Hz,1H),7.83(t,J＝7.8Hz,1H),7.37(dd,J＝15.1,7.8Hz,1H),7.32-7.17(m,6H),5.67-
5.42(m,1H),4.80(dd,J＝9.6,8.3Hz,1H),4.57-4.26(m,1H),3.07(d,J＝4.6Hz,3H),3.02
(d,J＝6.7Hz,1H),2.98-2.85(m,2H),2.63(s,1H),2.53(d,J＝10.8Hz,1H),2.24(d,J＝
13.5Hz,3H),2.15(d,J＝8.0Hz,5H),2.06-1.74(m,6H),1.36(q,J＝12.9Hz,6H),1.23-1.16(m,2H),1.14(d,J＝7.0Hz,3H),0.97(dd,J＝9.4,6.6Hz,6H),0.94-0.88(m,3H),0.84(dd,J＝6.4,3.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝177.5,173.7,173.3,170.6,164.3,158.8,
148.7,138.4,137.6,129.3,128.5,126.6,122.4,121.4,74.0,69.9,55.5,53.2,48.8,
44.5,42.2,41.1,36.8,36.1,34.9,34.6,30.1,30.0,24.9,24.6,23.2,21.0,20.1,20.0,
19.9,16.7,15.9,10.9。HRMS理论值C40H60N5O7[M+H+]722.4493，实测值722.4471。
[0575]
[0576] (2S,4R)-4-(6-((5S,8R,10R)-5-环丙基-1-(9H-芴-9-基)-8-异丙基-7-甲基-3,6,12-三氧代-2,11-二氧杂-4,7-二氮杂十三烷-10-基)甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-5-苯基
戊酸甲酯(71)：向冰冷却的正搅拌的69(15mg，0.023mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液中添加三氟乙酸(0.08mL，1.071mmol)并将反应混合物搅拌2h，同时升温到25℃。使挥发性组分在减压下蒸发，得到粗制TFA-铵盐(15mg，定量)，其无需进一步纯化即被用于下一步骤。
戊酸甲酯(71)：向冰冷却的正搅拌的69(15mg，0.023mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液中添加三氟乙酸(0.08mL，1.071mmol)并将反应混合物搅拌2h，同时升温到25℃。使挥发性组分在减压下蒸发，得到粗制TFA-铵盐(15mg，定量)，其无需进一步纯化即被用于下一步骤。
[0577] 向搅拌的、冰冷却的得自先前步骤的粗制铵盐和i-Pr2NEt(0.03mL，0.33mmol)在DMF(0.7mL)中的溶液滴加Fmoc-Ile-F(43，38mg，0.11mmol)的DMF(0.2mL)溶液并在25℃下继续搅拌18h。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→70％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的纯三肽71(18.5mg，90％)。71：Rf＝0.3(硅胶，
50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3374,2924,
2853,1735,1643,1519,1453,1372,1231,1050,843,738,702cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.07(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.82(t,J＝7.7Hz,1H),7.76(t,J＝9.2Hz,3H),7.60(dd,J
＝7.7,3.4Hz,2H),7.45-7.35(m,4H),7.35-7.28(m,3H),7.24-7.13(m,4H),5.70(d,J＝
8.5Hz,1H),5.45(d,J＝11.1Hz,1H),4.50(s,1H),4.45(dq,J＝9.6,4.2Hz,1H),4.41-4.28
(m,3H),4.22(t,J＝7.3Hz,1H),3.58(s,3H),3.06-2.94(m,1H),2.94-2.88(m,3H),2.62(s,
1H),2.16(s,3H),2.13-1.99(m,2H),1.85(t,J＝13.5Hz,1H),1.82(s,1H),1.65(ddd,J＝
14.1,9.8,4.3Hz,2H),1.18(d,J＝7.1Hz,3H),1.01(d,J＝6.5Hz,3H),0.86(q,J＝10.8,
7.8Hz,3H),0.67-0.37(m,4H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.5,172.8,170.3,163.3,
158.7,156.1,149.2,143.9,141.3,138.3,137.5,129.6,128.3,127.7,127.1,126.5,
125.2,122.2,121.2,120.0,72.9,67.0,53.6,51.8,48.1,47.2,40.8,37.7,36.5,35.0,
29.7,21.0,20.0,19.8,17.5,14.2,3.4,2.1；HRMS理论值C48H56N4O8[M+Na+]839.3996，实测值839.3374。
50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3374,2924,
2853,1735,1643,1519,1453,1372,1231,1050,843,738,702cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.07(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.82(t,J＝7.7Hz,1H),7.76(t,J＝9.2Hz,3H),7.60(dd,J
＝7.7,3.4Hz,2H),7.45-7.35(m,4H),7.35-7.28(m,3H),7.24-7.13(m,4H),5.70(d,J＝
8.5Hz,1H),5.45(d,J＝11.1Hz,1H),4.50(s,1H),4.45(dq,J＝9.6,4.2Hz,1H),4.41-4.28
(m,3H),4.22(t,J＝7.3Hz,1H),3.58(s,3H),3.06-2.94(m,1H),2.94-2.88(m,3H),2.62(s,
1H),2.16(s,3H),2.13-1.99(m,2H),1.85(t,J＝13.5Hz,1H),1.82(s,1H),1.65(ddd,J＝
14.1,9.8,4.3Hz,2H),1.18(d,J＝7.1Hz,3H),1.01(d,J＝6.5Hz,3H),0.86(q,J＝10.8,
7.8Hz,3H),0.67-0.37(m,4H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.5,172.8,170.3,163.3,
158.7,156.1,149.2,143.9,141.3,138.3,137.5,129.6,128.3,127.7,127.1,126.5,
125.2,122.2,121.2,120.0,72.9,67.0,53.6,51.8,48.1,47.2,40.8,37.7,36.5,35.0,
29.7,21.0,20.0,19.8,17.5,14.2,3.4,2.1；HRMS理论值C48H56N4O8[M+Na+]839.3996，实测值839.3374。
[0578]
[0579] (2S,4R)-4-(6-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((S)-2-环丙基-N-甲基-2-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)乙酰氨基)-4-甲基戊基)甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸甲酯
(Tb36)：向冰冷却的正搅拌的Fmoc-衍生物71(12mg，0.014mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中添加三(2-氨基乙基)胺(0.03mL，0.235mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2h，然后用乙酸乙酯(10mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。如此获得的粗制胺(10mg，定量)无需进一步纯化即用于下一步骤。
(Tb36)：向冰冷却的正搅拌的Fmoc-衍生物71(12mg，0.014mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中添加三(2-氨基乙基)胺(0.03mL，0.235mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2h，然后用乙酸乙酯(10mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。如此获得的粗制胺(10mg，定量)无需进一步纯化即用于下一步骤。
[0580] 在0℃下，向冰冷却的正搅拌的N-甲基-(D)-哌啶酸10(4.5mg，0.031mmol)的DMF(1.0mL)溶液中添加HATU(18mg，0.047mmol)，然后添加以上获得的粗制胺(10mg，
0.015mmol)和Et3N(0.01mL，0.094mmol)，并且将反应混合物在25℃下搅拌24h。用H2O(5mL)对反应混合物进行稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，3％→18％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的类似物Tb36(6.5mg，62％)。Tb36：Rf＝0.4(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝1.0，
CHCl3)；FT-IR(纯净) 3387,2960,2927,1735,1646,1623,1572,1522,1455,1232,
1028,840cm-1；1H NMR:(CDCl3,600MHz)δ＝8.06(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.81(t,J＝7.7Hz,
1H),7.76(d,J＝9.3Hz,1H),7.37(dt,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.25(q,J＝6.8,5.9Hz,3H),7.19(td,J＝5.7,5.3,2.4Hz,3H),5.46(dd,J＝11.6,2.3Hz,1H),4.57(s,1H),4.48-4.34(m,
2H),3.58(s,3H),2.93(d,J＝16.5Hz,5H),2.61(dddd,J＝11.6,8.7,7.1,4.3Hz,1H),2.53-
2.39(m,1H),2.24(s,3H),2.15(d,J＝6.0Hz,4H),2.04(ddt,J＝16.3,11.4,5.6Hz,2H),
1.89-1.76(m,3H),1.75-1.49(m,5H),1.34(s,1H),1.27-1.20(m,2H),1.17(dd,J＝7.1,
3.4Hz,3H),0.99(t,J＝6.6Hz,3H),0.82(d,J＝6.6Hz,3H),0.69-0.57(m,1H),0.53(ddt,J
＝12.8,8.6,3.2Hz,1H),0.46-0.33(m,2H)；13C NMR:(CDCl3,150MHz)δ＝176.5,174.0,
172.7,170.3,163.3,158.9,149.4,138.3,137.4,129.6,128.3,126.5,122.2,121.2,72.8,
69.7,55.4,52.1,51.8,48.1,44.6,40.8,37.7,36.4,35.0,34.9,30.6,29.8,29.1,25.2,
23.3,21.0,19.9,19.6,17.5,13.9,3.7,2.5。HRMS理论值C40H57N5O7[M+H+]720.4336，实测值
720.4339。
0.015mmol)和Et3N(0.01mL，0.094mmol)，并且将反应混合物在25℃下搅拌24h。用H2O(5mL)对反应混合物进行稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，3％→18％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的类似物Tb36(6.5mg，62％)。Tb36：Rf＝0.4(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝1.0，
CHCl3)；FT-IR(纯净) 3387,2960,2927,1735,1646,1623,1572,1522,1455,1232,
1028,840cm-1；1H NMR:(CDCl3,600MHz)δ＝8.06(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.81(t,J＝7.7Hz,
1H),7.76(d,J＝9.3Hz,1H),7.37(dt,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.25(q,J＝6.8,5.9Hz,3H),7.19(td,J＝5.7,5.3,2.4Hz,3H),5.46(dd,J＝11.6,2.3Hz,1H),4.57(s,1H),4.48-4.34(m,
2H),3.58(s,3H),2.93(d,J＝16.5Hz,5H),2.61(dddd,J＝11.6,8.7,7.1,4.3Hz,1H),2.53-
2.39(m,1H),2.24(s,3H),2.15(d,J＝6.0Hz,4H),2.04(ddt,J＝16.3,11.4,5.6Hz,2H),
1.89-1.76(m,3H),1.75-1.49(m,5H),1.34(s,1H),1.27-1.20(m,2H),1.17(dd,J＝7.1,
3.4Hz,3H),0.99(t,J＝6.6Hz,3H),0.82(d,J＝6.6Hz,3H),0.69-0.57(m,1H),0.53(ddt,J
＝12.8,8.6,3.2Hz,1H),0.46-0.33(m,2H)；13C NMR:(CDCl3,150MHz)δ＝176.5,174.0,
172.7,170.3,163.3,158.9,149.4,138.3,137.4,129.6,128.3,126.5,122.2,121.2,72.8,
69.7,55.4,52.1,51.8,48.1,44.6,40.8,37.7,36.4,35.0,34.9,30.6,29.8,29.1,25.2,
23.3,21.0,19.9,19.6,17.5,13.9,3.7,2.5。HRMS理论值C40H57N5O7[M+H+]720.4336，实测值
720.4339。
[0581]
[0582] (2S,4R)-4-(6-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((S)-2-环丙基-N-甲基-2-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)乙酰氨基)-4-甲基戊基)甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸(Tb37)：
在25℃下，向搅拌的甲酯Tb36(12mg，0.016mmol)的1,2-二氯乙烷(1mL)溶液中添加Me3SnOH(60mg，0.33mmol)。使反应混合物回流12h并在减压下去除溶剂。所得的羟基酸(12mg，定量)无需进一步纯化即用于后续步骤。
在25℃下，向搅拌的甲酯Tb36(12mg，0.016mmol)的1,2-二氯乙烷(1mL)溶液中添加Me3SnOH(60mg，0.33mmol)。使反应混合物回流12h并在减压下去除溶剂。所得的羟基酸(12mg，定量)无需进一步纯化即用于后续步骤。
[0583] 向冰冷却的正搅拌的以上获得的羟基酸(12mg，0.018mmol)的吡啶(0.2mL)溶液中滴加Ac2O(0.006mL，0.072mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12h并然后在减压下去除溶剂。通过快速柱色谱法(硅胶，5％→15％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化粗制反应混合物，得到呈无色油状物的Tb37(7.6mg，65％收率)。Tb37：Rf＝0.2(硅胶10％MeOH溶于CH2Cl2中)；(c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3285,2957,2927,2843,1714,1638,
1544,1497,1463,1082,752cm-1；1H NMR:(CDCl3,600MHz)δ＝8.32(d,J＝8.8Hz,1H),8.07(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.84(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(dd,J＝13.9,7.8Hz,2H),7.33-7.15
(m,5H),5.53(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.57-4.28(m,2H),3.00(d,J＝11.3Hz,3H),2.99-
2.87(m,2H),2.62(s,1H),2.51(d,J＝11.2Hz,1H),2.25(s,3H),2.21-2.16(m,1H),2.14(d,J＝5.8Hz,3H),2.11-1.76(m,6H),1.53(s,4H),1.47-1.34(m,1H),1.31-1.18(m,3H),1.14
(d,J＝7.0Hz,3H),0.96(d,J＝6.6Hz,3H),0.84(d,J＝6.6Hz,3H),0.63(d,J＝8.4Hz,1H),
0.53(t,J＝8.7Hz,1H),0.45-0.34(m,2H)；13C NMR:(CDCl3,150MHz)δ＝177.4,173.7,
172.6,170.8,164.3,158.7,148.6,138.5,137.5,129.3,128.5,126.6,122.7,121.5,73.9,
69.9,55.5,52.4,48.6,44.4,42.2,41.1,38.3,37.0,36.1,34.9,30.4,29.9,25.0,23.3,
21.1,21.0,19.6,16.6,13.7,3.6,2.5；HRMS理论值C39H56N5O7[M+H+]706.4180，实测值
706.4186。
1544,1497,1463,1082,752cm-1；1H NMR:(CDCl3,600MHz)δ＝8.32(d,J＝8.8Hz,1H),8.07(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.84(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(dd,J＝13.9,7.8Hz,2H),7.33-7.15
(m,5H),5.53(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.57-4.28(m,2H),3.00(d,J＝11.3Hz,3H),2.99-
2.87(m,2H),2.62(s,1H),2.51(d,J＝11.2Hz,1H),2.25(s,3H),2.21-2.16(m,1H),2.14(d,J＝5.8Hz,3H),2.11-1.76(m,6H),1.53(s,4H),1.47-1.34(m,1H),1.31-1.18(m,3H),1.14
(d,J＝7.0Hz,3H),0.96(d,J＝6.6Hz,3H),0.84(d,J＝6.6Hz,3H),0.63(d,J＝8.4Hz,1H),
0.53(t,J＝8.7Hz,1H),0.45-0.34(m,2H)；13C NMR:(CDCl3,150MHz)δ＝177.4,173.7,
172.6,170.8,164.3,158.7,148.6,138.5,137.5,129.3,128.5,126.6,122.7,121.5,73.9,
69.9,55.5,52.4,48.6,44.4,42.2,41.1,38.3,37.0,36.1,34.9,30.4,29.9,25.0,23.3,
21.1,21.0,19.6,16.6,13.7,3.6,2.5；HRMS理论值C39H56N5O7[M+H+]706.4180，实测值
706.4186。
[0584]
[0585] 2-((5S,8R,10R)-1-(9H-芴-9-基)-5,8-二异丙基-7-甲基-3,6,12-三氧代-2,11-二氧杂-4,7-二氮杂十三烷-10-基)噻唑-4-羧酸甲酯(72)：根据对合成化合物58所述的过程，通过TFA的作用去除Boc-基团，之后与化合物46偶联，得到呈灰白色无定形固体的化合物72(31mg，73％，两步)。72： (c＝1.40，CHCl3)；Rf＝0.53(硅胶，50％EtOAc溶
于己烷中)；FT-IR(纯净) 3294,2963,2875,1720,1638,1502,1479,1450,1410,1370,
1323,1296,1216,1099,1027,991,936,915,852,757,742,665cm-1；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ＝8.13(s,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,2H),7.58(d,J＝7.4Hz,2H),7.39(t,J＝7.4Hz,2H),
7.33-7.28(m,2H),5.72(dd,J＝11.4,2.2Hz,1H),5.49(d,J＝9.5Hz,1H),4.51(dd,J＝9.4,
5.5Hz,2H),4.40-4.30(m,2H),4.21(t,J＝7.0Hz,1H),3.94(s,3H),2.97(s,3H),2.41-2.32(m,1H),2.29-2.16(m,1H),2.14(s,3H),2.00(td,J＝13.1,6.6Hz,1H),1.78-1.71(m,1H),
1.03-0.97(m,6H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.79(d,J＝6.6Hz,3H)ppm；13C NMR(150MHz,
CDCl3)δ＝173.5,171.1,170.0,161.6,156.4,146.8,143.8,141.2,127.8,127.6,127.0,
125.1,119.9,69.6,66.9,56.2,52.5,47.2,34.3,30.9,29.8,20.8,20.1,20.0,19.6,
17.0ppm；HRMS理论值C34H41N3O7S[M+Na+]658.2557，实测值658.2553。
于己烷中)；FT-IR(纯净) 3294,2963,2875,1720,1638,1502,1479,1450,1410,1370,
1323,1296,1216,1099,1027,991,936,915,852,757,742,665cm-1；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ＝8.13(s,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,2H),7.58(d,J＝7.4Hz,2H),7.39(t,J＝7.4Hz,2H),
7.33-7.28(m,2H),5.72(dd,J＝11.4,2.2Hz,1H),5.49(d,J＝9.5Hz,1H),4.51(dd,J＝9.4,
5.5Hz,2H),4.40-4.30(m,2H),4.21(t,J＝7.0Hz,1H),3.94(s,3H),2.97(s,3H),2.41-2.32(m,1H),2.29-2.16(m,1H),2.14(s,3H),2.00(td,J＝13.1,6.6Hz,1H),1.78-1.71(m,1H),
1.03-0.97(m,6H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.79(d,J＝6.6Hz,3H)ppm；13C NMR(150MHz,
CDCl3)δ＝173.5,171.1,170.0,161.6,156.4,146.8,143.8,141.2,127.8,127.6,127.0,
125.1,119.9,69.6,66.9,56.2,52.5,47.2,34.3,30.9,29.8,20.8,20.1,20.0,19.6,
17.0ppm；HRMS理论值C34H41N3O7S[M+Na+]658.2557，实测值658.2553。
[0586]
[0587] 2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((S)-N,3-二甲基-2-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)丁酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酸甲酯(73)：根据对合成Tb2所述的过程，获得呈灰白色无定形固体的化合物73(22mg，78％，两步)。73： (c＝1.40，MeOH)；Rf＝0.54
(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)；FT-IR(纯净) 3386,2960,2874,2794,1740,1641,
-1 1
1485,1412,1389,1371,1324,1217,1100,1046,990,935,845,779,765cm ；H NMR(600MHz,CD3OD)δ＝8.37(s,1H),5.71(dd,J＝11.4,2.3Hz,1H),4.70(d,J＝7.1Hz,1H),4.41(m,2H),
3.92(s,3H),3.10(s,3H),3.09-3.06(m,1H),2.87(d,J＝10.3Hz,1H),2.39-2.29(m,4H),
2.27-2.19(m,1H),2.15(s,3H),2.14-2.08(m,1H),1.90-1.77(m,3H),1.72(d,J＝13.0Hz,
1H),1.68-1.56(m,2H),1.42-1.33(m,1H),1.03-0.99(m,6H),0.97(d,J＝6.8Hz,3H),0.81
(d,J＝6.6Hz,3H)ppm；13CNMR(150MHz,CD3OD)δ＝172.9,172.1,171.0,169.7,160.9,145.5,
127.6,69.3,67.9,54.5,54.1,50.8,42.4,33.7,29.4,29.3,28.8,23.6,21.8,18.8,18.43,
18.42,18.3,16.3ppm；HRMS理论值C26H42N4O6S[M+Na+]561.2717，实测值561.2700。
(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)；FT-IR(纯净) 3386,2960,2874,2794,1740,1641,
-1 1
1485,1412,1389,1371,1324,1217,1100,1046,990,935,845,779,765cm ；H NMR(600MHz,CD3OD)δ＝8.37(s,1H),5.71(dd,J＝11.4,2.3Hz,1H),4.70(d,J＝7.1Hz,1H),4.41(m,2H),
3.92(s,3H),3.10(s,3H),3.09-3.06(m,1H),2.87(d,J＝10.3Hz,1H),2.39-2.29(m,4H),
2.27-2.19(m,1H),2.15(s,3H),2.14-2.08(m,1H),1.90-1.77(m,3H),1.72(d,J＝13.0Hz,
1H),1.68-1.56(m,2H),1.42-1.33(m,1H),1.03-0.99(m,6H),0.97(d,J＝6.8Hz,3H),0.81
(d,J＝6.6Hz,3H)ppm；13CNMR(150MHz,CD3OD)δ＝172.9,172.1,171.0,169.7,160.9,145.5,
127.6,69.3,67.9,54.5,54.1,50.8,42.4,33.7,29.4,29.3,28.8,23.6,21.8,18.8,18.43,
18.42,18.3,16.3ppm；HRMS理论值C26H42N4O6S[M+Na+]561.2717，实测值561.2700。
[0588]
[0589] 2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((S)-N,3-二甲基-2-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)丁酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酸(74)：根据对合成62所述的过程，得到呈无色油状物的酸74(20mg，74％，两步)。74：FT-IR(纯净) 3400,2961,2873,1750,1637,1473,1370,
1222,1044,778；Rf＝0.3(硅胶，16％MeOH/4％NH4OH/CH2Cl2)；1H NMR：(CD3OD,600MHz)δ＝
7.88(s,1H),5.64(s,1H),4.57(d,J＝7.3Hz,1H),3.16(s,2H),3.03(s,3H),2.63(s,1H),
2.46(s,3H),2.27-2.11(m,2H),2.04(s,3H),2.03(s,2H),2.02-1.82(m,2H),1.72(d,J＝
17.1Hz,2H),1.61(qd,J＝13.1,3.6Hz,2H),1.42(s,1H),1.01-0.82(m,9H),0.74(s,3H)
ppm；13C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝174.5,171.7,168.6,155.0,124.8,79.0,71.6,68.8,
56.7,56.2,43.6,35.9,31.2,30.9,30.7,24.8,23.0,20.9,20.6,20.5,20.4,20.3,
18.3ppm。HRMS理论值C25H41N4O6S[M+H+]525.2747，实测值525.2741。
1222,1044,778；Rf＝0.3(硅胶，16％MeOH/4％NH4OH/CH2Cl2)；1H NMR：(CD3OD,600MHz)δ＝
7.88(s,1H),5.64(s,1H),4.57(d,J＝7.3Hz,1H),3.16(s,2H),3.03(s,3H),2.63(s,1H),
2.46(s,3H),2.27-2.11(m,2H),2.04(s,3H),2.03(s,2H),2.02-1.82(m,2H),1.72(d,J＝
17.1Hz,2H),1.61(qd,J＝13.1,3.6Hz,2H),1.42(s,1H),1.01-0.82(m,9H),0.74(s,3H)
ppm；13C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝174.5,171.7,168.6,155.0,124.8,79.0,71.6,68.8,
56.7,56.2,43.6,35.9,31.2,30.9,30.7,24.8,23.0,20.9,20.6,20.5,20.4,20.3,
18.3ppm。HRMS理论值C25H41N4O6S[M+H+]525.2747，实测值525.2741。
[0590]
[0591] (2S,4R)-4-氨基-5-(4-氟代苯基)-2-甲基戊酸甲酯(75)：根据对合成6所述的过程，获得呈白色固体的其HCl盐形式的化合物75(90mg，52％，两步)。75： (c＝
0.1，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3389,2915,2034,1734,1601,1510,1435,1224,1158,1090,
826,815,769cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.46(s,2H),7.27(s,2H),7.03(s,2H),3.64(s,3H),3.14(d,J＝206.4Hz,3H),2.02(s,3H),1.19(s,3H)ppm；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝175.6,162.8,161.2,131.2,115.8,52.5,52.4,39.3,36.1,18.1,17.2ppm；HRMS理论值
C13H18FNO2[M+H+]240.1400，实测值240.1400。
0.1，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3389,2915,2034,1734,1601,1510,1435,1224,1158,1090,
826,815,769cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.46(s,2H),7.27(s,2H),7.03(s,2H),3.64(s,3H),3.14(d,J＝206.4Hz,3H),2.02(s,3H),1.19(s,3H)ppm；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝175.6,162.8,161.2,131.2,115.8,52.5,52.4,39.3,36.1,18.1,17.2ppm；HRMS理论值
C13H18FNO2[M+H+]240.1400，实测值240.1400。
[0592]
[0593] (2S,4R)-4-氨基-2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)戊酸甲酯(76)：根据对合成6所述的过程，获得呈浅黄色固体的其HCl盐形式的化合物76(120mg，64％，两步)。75：(c＝0.1，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3397,2935,1728,1613,1509,1474,1378,
1330,1251,1204,1159,1131,741cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.39(s,2H),7.62(d,1H),
7.26-7.04(m,4H),3.79(s,3H),3.60(s,1H),3.56(s,3H),3.29-3.0(m,3H),2.24-1.93(m,
3H),1.19(s,3H)ppm；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.0,137.2,128.8,127.6,121.8,
119.1,118.8,109.4,107.4,52.1,51.7,36.5,36.3,32.8,29.4,17.8ppm；HRMS理论值
C16H22N2O2[M+Na+]275.1760，实测值275.1750。
1330,1251,1204,1159,1131,741cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.39(s,2H),7.62(d,1H),
7.26-7.04(m,4H),3.79(s,3H),3.60(s,1H),3.56(s,3H),3.29-3.0(m,3H),2.24-1.93(m,
3H),1.19(s,3H)ppm；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.0,137.2,128.8,127.6,121.8,
119.1,118.8,109.4,107.4,52.1,51.7,36.5,36.3,32.8,29.4,17.8ppm；HRMS理论值
C16H22N2O2[M+Na+]275.1760，实测值275.1750。
[0594]
[0595] (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((S)-N,3-二甲基-2-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)丁酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-5-(4-氟代苯基)-2-甲基戊酸甲
酯(Tb40)：在25℃下，向搅拌的酸74(10mg，0.019mmol)的无水DMF(0.5mL)溶液中添加HATU(8.3mg，0.022mmol)，之后添加氟代化合物75(5.2mg，0.022mmol)和Et3N(0.006mL，
0.0456mmol)的DMF(0.1mL)溶液，并且在同一温度下继续搅拌18h。用H2O(5mL)对反应混合物进行稀释，并且用EtOAc(3×10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用盐水(2×
5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，3％→15％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈淡黄色无定形固体的类似物Tb40(10.6mg，75％)。
Tb40：Rf＝0.5(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IRνmax(纯
-1 1
净)：2956,2922,2852,1736,1645,1542,1509,1463,1371,1221,830cm ；H NMR：(CDCl3,
600MHz)δ＝8.01(s,1H),7.22-7.15(m,2H),7.11(t,J＝9.4Hz,2H),7.03-6.91(m,2H),5.68(dd,J＝11.3,2.7Hz,1H),4.76(dd,J＝9.5,6.5Hz,1H),4.56(s,1H),4.34(tdd,J＝10.2,
6.7,3.9Hz,1H),3.63(s,3H),3.03(d,J＝12.8Hz,3H),2.98-2.80(m,3H),2.61(dqd,J＝
9.1,7.1,4.4Hz,1H),2.49(q,J＝6.8Hz,1H),2.35(ddd,J＝14.8,11.3,3.3Hz,1H),2.25(s,
3H),2.16(s,3H),2.11-1.92(m,4H),1.86-1.46(m,7H),1.37(d,J＝13.3Hz,1H),1.17(d,J
＝7.1Hz,3H),1.06-0.95(m,9H),0.79(d,J＝6.6Hz,3H)；13CNMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.5,
173.4,170.1,169.7,162.5,160.3,149.9,133.2,130.9,123.6,115.3,115.1,69.7,69.3,
55.4,53.7,51.7,48.6,44.9,40.3,37.6,36.4,34.5,30.7,30.5,29.9,29.5,25.1,23.3,
20.8,20.1,20.0,19.6,17.9,17.6,17.2；HRMS理论值C38H56FN5O7S[M+Na+]768.3782，实测值
768.3790。
酯(Tb40)：在25℃下，向搅拌的酸74(10mg，0.019mmol)的无水DMF(0.5mL)溶液中添加HATU(8.3mg，0.022mmol)，之后添加氟代化合物75(5.2mg，0.022mmol)和Et3N(0.006mL，
0.0456mmol)的DMF(0.1mL)溶液，并且在同一温度下继续搅拌18h。用H2O(5mL)对反应混合物进行稀释，并且用EtOAc(3×10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用盐水(2×
5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，3％→15％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈淡黄色无定形固体的类似物Tb40(10.6mg，75％)。
Tb40：Rf＝0.5(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IRνmax(纯
-1 1
净)：2956,2922,2852,1736,1645,1542,1509,1463,1371,1221,830cm ；H NMR：(CDCl3,
600MHz)δ＝8.01(s,1H),7.22-7.15(m,2H),7.11(t,J＝9.4Hz,2H),7.03-6.91(m,2H),5.68(dd,J＝11.3,2.7Hz,1H),4.76(dd,J＝9.5,6.5Hz,1H),4.56(s,1H),4.34(tdd,J＝10.2,
6.7,3.9Hz,1H),3.63(s,3H),3.03(d,J＝12.8Hz,3H),2.98-2.80(m,3H),2.61(dqd,J＝
9.1,7.1,4.4Hz,1H),2.49(q,J＝6.8Hz,1H),2.35(ddd,J＝14.8,11.3,3.3Hz,1H),2.25(s,
3H),2.16(s,3H),2.11-1.92(m,4H),1.86-1.46(m,7H),1.37(d,J＝13.3Hz,1H),1.17(d,J
＝7.1Hz,3H),1.06-0.95(m,9H),0.79(d,J＝6.6Hz,3H)；13CNMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.5,
173.4,170.1,169.7,162.5,160.3,149.9,133.2,130.9,123.6,115.3,115.1,69.7,69.3,
55.4,53.7,51.7,48.6,44.9,40.3,37.6,36.4,34.5,30.7,30.5,29.9,29.5,25.1,23.3,
20.8,20.1,20.0,19.6,17.9,17.6,17.2；HRMS理论值C38H56FN5O7S[M+Na+]768.3782，实测值
768.3790。
[0596]
[0597] (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((S)-N,3-二甲基-2-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)丁酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-3-
基)戊酸甲酯(Tb41)：根据对合成Tb40所述的过程，合成呈浅黄色油状物的类似物41。Tb40：
Rf＝0.3(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IRνmax(纯净)：
-1 1
2922,2852,1736,1644,1465,1373,1221,742cm ；H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.06(s,1H),
7.68-7.56(m,1H),7.29(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),7.22-7.13(m,2H),7.12-7.03(m,2H),6.92(d,J＝6.5Hz,1H),5.63(ddd,J＝11.6,7.5,2.5Hz,1H),4.75(dd,J＝9.5,6.7Hz,1H),4.51
(td,J＝15.1,12.2,6.8Hz,2H),3.75(d,J＝1.1Hz,3H),3.61(s,3H),3.16-3.00(m,2H),
2.97(d,J＝15.8Hz,3H),2.90(s,1H),2.62(ddt,J＝11.9,9.0,5.9Hz,1H),2.48(s,1H),
2.29-2.20(m,3H),2.16(d,J＝7.8Hz,3H),2.13-1.91(m,4H),1.83-1.47(m,8H),1.40-1.31(m,1H),1.16(dd,J＝7.1,2.5Hz,3H),1.07-0.93(m,10H),0.78(dd,J＝6.7,3.7Hz,3H)；
13CNMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.7,174.4,173.4,170.1,169.7,160.4,150.2,136.9,128.4,
127.6,123.5,121.6,119.2,118.9,110.0,109.1,69.3,55.4,53.7,51.7,47.9,45.0,37.9,
36.6,34.4,32.7,31.5,30.7,30.5,29.9,29.7,25.1,23.3,20.8,20.2,20.0,19.6,17.9,
17.6,17.3；HRMS理论值C41H60N6O7S[M+Na+]803.4142，实测值803.4141。
基)戊酸甲酯(Tb41)：根据对合成Tb40所述的过程，合成呈浅黄色油状物的类似物41。Tb40：
Rf＝0.3(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IRνmax(纯净)：
-1 1
2922,2852,1736,1644,1465,1373,1221,742cm ；H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.06(s,1H),
7.68-7.56(m,1H),7.29(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),7.22-7.13(m,2H),7.12-7.03(m,2H),6.92(d,J＝6.5Hz,1H),5.63(ddd,J＝11.6,7.5,2.5Hz,1H),4.75(dd,J＝9.5,6.7Hz,1H),4.51
(td,J＝15.1,12.2,6.8Hz,2H),3.75(d,J＝1.1Hz,3H),3.61(s,3H),3.16-3.00(m,2H),
2.97(d,J＝15.8Hz,3H),2.90(s,1H),2.62(ddt,J＝11.9,9.0,5.9Hz,1H),2.48(s,1H),
2.29-2.20(m,3H),2.16(d,J＝7.8Hz,3H),2.13-1.91(m,4H),1.83-1.47(m,8H),1.40-1.31(m,1H),1.16(dd,J＝7.1,2.5Hz,3H),1.07-0.93(m,10H),0.78(dd,J＝6.7,3.7Hz,3H)；
13CNMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.7,174.4,173.4,170.1,169.7,160.4,150.2,136.9,128.4,
127.6,123.5,121.6,119.2,118.9,110.0,109.1,69.3,55.4,53.7,51.7,47.9,45.0,37.9,
36.6,34.4,32.7,31.5,30.7,30.5,29.9,29.7,25.1,23.3,20.8,20.2,20.0,19.6,17.9,
17.6,17.3；HRMS理论值C41H60N6O7S[M+Na+]803.4142，实测值803.4141。
[0598]
[0599] 乙酸(R)-(2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基戊酰基)噻唑-4-基)甲基酯(79)：在3分钟内25℃下，向搅拌的醛78(383mg，1.78mmol)和噻唑化合物2(140mg，0.89mmol)的无水乙腈(17.8mL)溶液中滴加TMSN3(0.18mL，1.33mmol)，然后滴加苯基碘双(三氟乙酸酯)
(PIFA，574mg，1.33mmol)。在25℃下搅拌12小时之后，在3分钟内25℃下分批加入更多的醛
78(383mg，1.78mmol)、TMSN3(0.18mL，1.33mmol)和PIFA(574mg，1.33mmol)，并且继续再搅拌12小时。使反应混合物冷却至0℃并用Et3N(1.46mL)猝灭。在减压下去除溶剂并通过快速柱色谱法(硅胶，10％→30％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，产生呈无色油状物的酮
79(186mg，56％收率)。79：Rf＝0.34(硅胶，25％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.3，
CHCl3)；FT-IR(纯净) 3368,3104,2965,2932,2876,1742,1690,1512,1443,1390,
1365,1308,1223,1168,1111,1029,1009,935,866,779,725cm-1；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ
7.61(s,1H),5.26(s,2H),4.85(d,J＝9.0Hz,1H),3.97(dd,J＝9.0,6.2Hz,1H),3.27(d,J＝
4.4Hz,2H),2.13(s,3H),1.91(dd,J＝12.8,6.4Hz,1H),1.37(s,9H),0.99-0.90(m,6H)ppm
；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝192.5,170.5,167.1,155.5,153.4,124.8,79.1,61.5,53.1,
41.0,32.1,28.3,20.9,19.3,18.4ppm；HRMS理论值C17H26N2O5S[M+Na]+393.1455，实测值
393.1459。
(PIFA，574mg，1.33mmol)。在25℃下搅拌12小时之后，在3分钟内25℃下分批加入更多的醛
78(383mg，1.78mmol)、TMSN3(0.18mL，1.33mmol)和PIFA(574mg，1.33mmol)，并且继续再搅拌12小时。使反应混合物冷却至0℃并用Et3N(1.46mL)猝灭。在减压下去除溶剂并通过快速柱色谱法(硅胶，10％→30％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，产生呈无色油状物的酮
79(186mg，56％收率)。79：Rf＝0.34(硅胶，25％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.3，
CHCl3)；FT-IR(纯净) 3368,3104,2965,2932,2876,1742,1690,1512,1443,1390,
1365,1308,1223,1168,1111,1029,1009,935,866,779,725cm-1；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ
7.61(s,1H),5.26(s,2H),4.85(d,J＝9.0Hz,1H),3.97(dd,J＝9.0,6.2Hz,1H),3.27(d,J＝
4.4Hz,2H),2.13(s,3H),1.91(dd,J＝12.8,6.4Hz,1H),1.37(s,9H),0.99-0.90(m,6H)ppm
；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝192.5,170.5,167.1,155.5,153.4,124.8,79.1,61.5,53.1,
41.0,32.1,28.3,20.9,19.3,18.4ppm；HRMS理论值C17H26N2O5S[M+Na]+393.1455，实测值
393.1459。
[0600]
[0601] 乙酸(2-((1R,3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-羟基-4-甲基戊基)噻唑-4-基)甲基酯(80)：向冰冷却的正搅拌的(S)-CBS催化剂(1M溶于THF中，0.13mL，0.13mmol)的THF
(6.5mL)溶液中添加BH3·THF(1M溶于THF中，0.65mL，0.65mmol)并在0℃下继续搅拌10分
钟。然后，将酮79(242mg，0.65mmol)的THF(2.5mL)溶液滴加到反应混合物中并继续搅拌18小时，同时使温度逐渐升高至25℃。用MeOH(5.0mL)猝灭反应并在减压下去除溶剂。将所得的残余物溶解于EtOAc(50mL)中并用盐水(2×20mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→40％EtOAc溶于己烷中)纯化残余物，得到呈无色油状物的醇80(201mg，83％收率)。80：Rf＝0.35(硅胶，30％EtOAc溶于己烷中)；
(c＝0.65，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3351,2964,2931,1742,1685,1525,
1390,1366,1312,1247,1171,1027,868,776cm-1；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.23(s,1H),5.16(dd,J＝26.4,12.7Hz,2H),5.09(s,1H),4.97(d,J＝10.6Hz,1H),4.56(d,J＝9.3Hz,1H),
3.77-3.70(m,1H),2.11(s,3H),1.99(t,J＝12.7,,1H),1.81(t,J＝11.6Hz,1H),1.77-1.70(m,1H),1.44(s,9H),0.98-0.91(m,6H)ppm；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.3,170.7,
157.9,150.5,117.6,80.4,69.1,61.8,52.3,42.1,32.2,28.3,21.0,19.4,18.4ppm；HRMS理+
论值C17H28N2O5S[M+Na]395.1611，实测值395.1595。
(6.5mL)溶液中添加BH3·THF(1M溶于THF中，0.65mL，0.65mmol)并在0℃下继续搅拌10分
钟。然后，将酮79(242mg，0.65mmol)的THF(2.5mL)溶液滴加到反应混合物中并继续搅拌18小时，同时使温度逐渐升高至25℃。用MeOH(5.0mL)猝灭反应并在减压下去除溶剂。将所得的残余物溶解于EtOAc(50mL)中并用盐水(2×20mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→40％EtOAc溶于己烷中)纯化残余物，得到呈无色油状物的醇80(201mg，83％收率)。80：Rf＝0.35(硅胶，30％EtOAc溶于己烷中)；
(c＝0.65，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3351,2964,2931,1742,1685,1525,
1390,1366,1312,1247,1171,1027,868,776cm-1；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.23(s,1H),5.16(dd,J＝26.4,12.7Hz,2H),5.09(s,1H),4.97(d,J＝10.6Hz,1H),4.56(d,J＝9.3Hz,1H),
3.77-3.70(m,1H),2.11(s,3H),1.99(t,J＝12.7,,1H),1.81(t,J＝11.6Hz,1H),1.77-1.70(m,1H),1.44(s,9H),0.98-0.91(m,6H)ppm；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.3,170.7,
157.9,150.5,117.6,80.4,69.1,61.8,52.3,42.1,32.2,28.3,21.0,19.4,18.4ppm；HRMS理+
论值C17H28N2O5S[M+Na]395.1611，实测值395.1595。
[0602]
[0603] (1R,3R)-1-羟基-1-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)-4-甲基戊-3-基氨基甲酸叔丁酯(81a)：在25℃下，向搅拌的醇80(183mg，0.49mmol)的甲醇(15.0mL)溶液中添加K2CO3
(265mg，1.92mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌3h，然后用饱和NH4Cl水溶液(3.0mL)猝灭。
在减压下去除溶剂。将残余物用EtOAc(10mL)稀释并用盐水(2×15mL)洗涤。用Na2SO4对有机层进行干燥。对溶剂进行蒸发，并且使用快速柱色谱法(硅胶，10％→70％EtOAc溶液己烷中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的对应的二醇81a(154mg，95％收率)：Rf＝0.25(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝0.61，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3332,
2963,2931,2874,1685,1528,1467,1429,1391,1366,1312,1250,1170,1065,1021,973,
868,755cm-1；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.13(s,1H),5.11(s,1H),4.95(d,J＝8.0Hz,1H),
4.74(s,2H),4.61(d,J＝9.0Hz,1H),3.78-3.70(m,1H),2.02-1.93(m,1H),1.85-1.78(m,
1H),1.74(dt,J＝19.3,6.6Hz,2H),1.45(s,9H),0.98-0.92(m,6H)ppm；13C NMR：(CDCl3,
150MHz)δ＝176.3,157.9,155.6,114.5,80.3,69.0,61.0,52.3,42.0,32.2,28.3,19.3,
18.3ppm；HRMS理论值C15H26N2O4S[M+Na]+353.1505，实测值353.1493。
(265mg，1.92mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌3h，然后用饱和NH4Cl水溶液(3.0mL)猝灭。
在减压下去除溶剂。将残余物用EtOAc(10mL)稀释并用盐水(2×15mL)洗涤。用Na2SO4对有机层进行干燥。对溶剂进行蒸发，并且使用快速柱色谱法(硅胶，10％→70％EtOAc溶液己烷中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的对应的二醇81a(154mg，95％收率)：Rf＝0.25(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝0.61，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3332,
2963,2931,2874,1685,1528,1467,1429,1391,1366,1312,1250,1170,1065,1021,973,
868,755cm-1；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.13(s,1H),5.11(s,1H),4.95(d,J＝8.0Hz,1H),
4.74(s,2H),4.61(d,J＝9.0Hz,1H),3.78-3.70(m,1H),2.02-1.93(m,1H),1.85-1.78(m,
1H),1.74(dt,J＝19.3,6.6Hz,2H),1.45(s,9H),0.98-0.92(m,6H)ppm；13C NMR：(CDCl3,
150MHz)δ＝176.3,157.9,155.6,114.5,80.3,69.0,61.0,52.3,42.0,32.2,28.3,19.3,
18.3ppm；HRMS理论值C15H26N2O4S[M+Na]+353.1505，实测值353.1493。
[0604]
[0605] (1R,3R)-1-(4-甲酰基噻唑-2-基)-1-羟基-4-甲基戊-3-基氨基甲酸叔丁酯(81b)：在25℃下，向搅拌的二醇81a(154mg，0.475mmol)的CH2Cl2(5.0mL)溶液中添加TEMPO(7.5mg，0.0475mmol)，然后添加二(乙酰氧基)碘代苯(BAIB，153mg，0.475mmol)。在25℃下搅拌16小时之后，将反应混合物用Na2S2O3水溶液(5.0mL)猝灭。在减压下去除溶剂。将残余物用EtOAc(80mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤。用Na2SO4对有机层进行干燥。在减压下蒸发溶剂，并且通过快速柱色谱法(硅胶，10％→40％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的粗制醛，得到呈无色油状物的对应的羟基-醛81b(153mg，98％收率)；Rf＝
0.37(硅胶，30％EtOAc溶于己烷中)； (c＝0.81，CHCl3)；FT-IR(纯净)
3345,3099,2963,2930,2874,1691,1522,1488,1430,1391,1366,1312,1249,1169,1128,
1071,1020,1008,974,868,777,701cm–1；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H),8.14(s,1H),
5.30(d,J＝4.3Hz,1H),5.03-4.94(m,1H),4.59(d,J＝9.4Hz,1H),3.79-3.66(m,1H),2.11-
2.02(m,1H),1.86-1.78(m,1H),1.75(dt,J＝13.2,6.6Hz,1H),1.45(s,9H),1.00-0.92(m,
6H)ppm；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝184.4,177.5,158.1,154.9,128.8,80.5,69.0,52.3,
41.7,32.2,28.3,19.4,18.4ppm；HRMS理论值C15H24N2O4S[M+Na]+351.1349，实测值
351.1344。
0.37(硅胶，30％EtOAc溶于己烷中)； (c＝0.81，CHCl3)；FT-IR(纯净)
3345,3099,2963,2930,2874,1691,1522,1488,1430,1391,1366,1312,1249,1169,1128,
1071,1020,1008,974,868,777,701cm–1；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H),8.14(s,1H),
5.30(d,J＝4.3Hz,1H),5.03-4.94(m,1H),4.59(d,J＝9.4Hz,1H),3.79-3.66(m,1H),2.11-
2.02(m,1H),1.86-1.78(m,1H),1.75(dt,J＝13.2,6.6Hz,1H),1.45(s,9H),1.00-0.92(m,
6H)ppm；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝184.4,177.5,158.1,154.9,128.8,80.5,69.0,52.3,
41.7,32.2,28.3,19.4,18.4ppm；HRMS理论值C15H24N2O4S[M+Na]+351.1349，实测值
351.1344。
[0606]
[0607] 2-((1R,3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-羟基-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酸(81)：在25℃下，向搅拌的醛81b(121mg，0.365mmol)的t-BuOH(9.0mL)溶液中连续地添加2-甲基-2-丁烯(0.3mL，2.74mmol)的THF(1.5mL)溶液，然后添加NaClO2(178mg，1.98mmol)和NaH2PO4·H2O(0.7g，4.46mmol)的H2O(4.5mL)溶液并在25℃下继续搅拌12小时。然后，用HCl水溶液(1N，4mL)对反应混合物进行稀释，并且在减压下去除溶剂。将残余物用EtOAc(200mL)稀释并用盐水(2×15mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并在减压下蒸发，得到粗制酸，其无需进一步纯化即用于下一步骤。
[0608]
[0609] 2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酸(81)：向冰冷却的正搅拌的得自上一步骤反应的粗制酸(95mg)的CH2Cl2(2.8mL)溶液中添加DMAP(3.4mg，0.03mmol)、Et3N(0.23mL，1.65mmol)，然后滴加乙酸酐(0.08mL，0.82mmol)。将反应混合物搅拌15h，同时使温度缓慢升高至25℃。在减压下去除溶剂。将所得残余物用EtOAc(120mL)稀释并用盐水(2×10mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，5％→15％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化粗制酸，得到呈无色油状物的81(83mg，78％收率，两步中)。Rf＝0.35(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝
1.0，MeOH)；FT-IR(纯净) 3336,2967,1751,1697,1615,1486,1365,1219,1170,1086,
1041,1015,974,919,865,828,800,773,701cm-1；1H NMR(CD3OD,600MHz)δ8.10(s,1H),6.85(s,1H),6.21(s,1H),3.73-3.55(m,1H),2.27-2.17(m,1H),2.15(s,3H),2.08-1.99(m,1H),
1.74-1.64(m,1H),1.42(s,9H),0.97-0.82(m,6H)ppm；13C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝171.9,
169.6,165.1,156.4,150.9,122.7,77.8,69.6,51.0,36.5,32.4,26.8,18.8,17.6,
16.6ppm；HRMS理论值C17H26N2O6S[M+Na]+409.1404，实测值409.1412。
1.0，MeOH)；FT-IR(纯净) 3336,2967,1751,1697,1615,1486,1365,1219,1170,1086,
1041,1015,974,919,865,828,800,773,701cm-1；1H NMR(CD3OD,600MHz)δ8.10(s,1H),6.85(s,1H),6.21(s,1H),3.73-3.55(m,1H),2.27-2.17(m,1H),2.15(s,3H),2.08-1.99(m,1H),
1.74-1.64(m,1H),1.42(s,9H),0.97-0.82(m,6H)ppm；13C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝171.9,
169.6,165.1,156.4,150.9,122.7,77.8,69.6,51.0,36.5,32.4,26.8,18.8,17.6,
16.6ppm；HRMS理论值C17H26N2O6S[M+Na]+409.1404，实测值409.1412。
[0610]
[0611] (2S,4R)-甲基4-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸酯(82)：向搅拌的81(20mg，0.05mmol)的无水DMF(0.5mL)溶液中添加胺6(26.8mg，0.10mmol)、Et3N(0.04mL，0.31mmol)，并且将HATU(60mg，
0.16mmol)在0℃下添加到以上溶液中。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在25℃下搅拌
4h。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用乙酸乙酯(60mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤并经Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→40％EtOAc溶于己烷中)纯化所得残余物，得到呈无色油状物的82(28.7mg，94％)。82：Rf＝0.63(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝0.89，CHCl3)；FT-IR(纯净)：3341,3110,2967,2930,
1736,1711,1662,1540,1495,1456,1435,1390,1367,1303,1247,1220,1171,1084,1042,
1018,974,921,867,833,774,753,702cm-1；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.31-7.27(m,2H),7.23-7.19(m,3H),7.12(d,J＝9.1Hz,1H),6.04(dd,J＝10.8,2.9Hz,1H),4.50-
4.30(m,2H),3.84-3.74(m,1H),3.63(s,3H),2.95(dd,J＝13.7,5.9Hz,1H),2.87(dd,J＝
13.7,6.7Hz,1H),2.66-2.55(m,1H),2.17(s,3H),2.16-2.11(m,1H),2.01(ddd,J＝13.6,
9.5,3.8Hz,1H),1.96-1.89(m,1H),1.75(dt,J＝12.9,6.5Hz,1H),1.62-1.57(m,1H),1.43
(s,9H),1.16(d,J＝7.1Hz,3H),1.00-0.90(m,6H)ppm；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.6,
170.3,170.0,160.4,155.6,150.0,137.6,129.5,128.4,126.5,123.3,79.4,69.6,51.8,
51.4,48.4,41.2,37.9,37.7,36.4,32.7,28.3,20.8,19.1,17.7ppm；HRMS理论值C30H43N3O7S[M+Na]+612.2714，实测值612.2697。
0.16mmol)在0℃下添加到以上溶液中。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在25℃下搅拌
4h。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用乙酸乙酯(60mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤并经Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→40％EtOAc溶于己烷中)纯化所得残余物，得到呈无色油状物的82(28.7mg，94％)。82：Rf＝0.63(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝0.89，CHCl3)；FT-IR(纯净)：3341,3110,2967,2930,
1736,1711,1662,1540,1495,1456,1435,1390,1367,1303,1247,1220,1171,1084,1042,
1018,974,921,867,833,774,753,702cm-1；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.31-7.27(m,2H),7.23-7.19(m,3H),7.12(d,J＝9.1Hz,1H),6.04(dd,J＝10.8,2.9Hz,1H),4.50-
4.30(m,2H),3.84-3.74(m,1H),3.63(s,3H),2.95(dd,J＝13.7,5.9Hz,1H),2.87(dd,J＝
13.7,6.7Hz,1H),2.66-2.55(m,1H),2.17(s,3H),2.16-2.11(m,1H),2.01(ddd,J＝13.6,
9.5,3.8Hz,1H),1.96-1.89(m,1H),1.75(dt,J＝12.9,6.5Hz,1H),1.62-1.57(m,1H),1.43
(s,9H),1.16(d,J＝7.1Hz,3H),1.00-0.90(m,6H)ppm；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.6,
170.3,170.0,160.4,155.6,150.0,137.6,129.5,128.4,126.5,123.3,79.4,69.6,51.8,
51.4,48.4,41.2,37.9,37.7,36.4,32.7,28.3,20.8,19.1,17.7ppm；HRMS理论值C30H43N3O7S[M+Na]+612.2714，实测值612.2697。
[0612]
[0613] (2S,4R)-甲基4-(2-((6S,9R,11R)-6-仲丁基-9-异丙基-2,2-二甲基-4,7,13-三氧代-3,12-二氧杂-5,8-二氮杂十四烷-11-基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸酯
(83)：向冰冷却的正搅拌的82(17.8mg，0.03mmol)的CH2Cl2(2.0mL)溶液中添加三氟乙酸(0.40mL)并将反应混合物搅拌6小时，同时升温到25℃。在减压下去除溶剂，得到粗制TFA-铵盐，其无需进一步纯化即被用于下一步骤反应。
(83)：向冰冷却的正搅拌的82(17.8mg，0.03mmol)的CH2Cl2(2.0mL)溶液中添加三氟乙酸(0.40mL)并将反应混合物搅拌6小时，同时升温到25℃。在减压下去除溶剂，得到粗制TFA-铵盐，其无需进一步纯化即被用于下一步骤反应。
[0614] 向搅拌的冰冷却的得自前一步骤的粗制铵盐的DMF(0.50mL)溶液中添加Et3N(0.04mL，0.30mmol)和Boc-Ile-OH(8)(14.0mg，0.06mmol)，然后添加HATU(45.6mg，
0.12mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在25℃下搅拌12h。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→70％EtOAc溶于己烷中)纯化所得残余物，得到呈白色无定形固体的83(19.4mg，92％收率，2步)。Rf＝0.43(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)；
(c＝0.855，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3303,2965,2934,2877,1738,1682,
1648,1536,1492,1456,1368,1314,1292,1228,1171,1084,1044,1021,938,867,828,781,
753,701cm-1；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.30-7.26(m,2H),7.25-7.18(m,3H),
7.16(d,J＝9.2Hz,1H),6.05(d,J＝9.7Hz,1H),5.92(dd,J＝10.7,2.8Hz,1H),4.94(s,1H),
4.44-4.36(m,1H),4.15-4.07(m,1H),3.85-3.75(m,1H),3.63(s,3H),2.97(dd,J＝13.8,
6.0Hz,1H),2.88(dd,J＝13.7,6.8Hz,1H),2.67-2.55(m,1H),2.18(s,3H),2.16-2.10(m,
1H),2.05-1.94(m,2H),1.92(s,1H),1.81(dt,J＝19.1,6.5Hz,1H),1.62(ddd,J＝14.2,
10.0,4.3Hz,1H),1.58-1.50(m,1H),1.44(s,9H),1.16(d,J＝7.1Hz,3H),1.14-1.08(m,
13
1H),1.00-0.82(m,12H)ppm；C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.6,171.7,170.0,169.9,
160.4,156.1,150.0,137.6,129.5,128.4,126.5,123.3,80.1,69.7,59.7,51.7,50.0,
48.5,41.3,37.8,37.7,36.4,35.4,32.2,28.3,24.7,20.8,19.1,17.8,17.6,15.8,
11.0ppm；HRMS理论值C36H54N4O8S[M+Na]+725.3555，实测值725.3553。
0.12mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在25℃下搅拌12h。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→70％EtOAc溶于己烷中)纯化所得残余物，得到呈白色无定形固体的83(19.4mg，92％收率，2步)。Rf＝0.43(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)；
(c＝0.855，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3303,2965,2934,2877,1738,1682,
1648,1536,1492,1456,1368,1314,1292,1228,1171,1084,1044,1021,938,867,828,781,
753,701cm-1；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.30-7.26(m,2H),7.25-7.18(m,3H),
7.16(d,J＝9.2Hz,1H),6.05(d,J＝9.7Hz,1H),5.92(dd,J＝10.7,2.8Hz,1H),4.94(s,1H),
4.44-4.36(m,1H),4.15-4.07(m,1H),3.85-3.75(m,1H),3.63(s,3H),2.97(dd,J＝13.8,
6.0Hz,1H),2.88(dd,J＝13.7,6.8Hz,1H),2.67-2.55(m,1H),2.18(s,3H),2.16-2.10(m,
1H),2.05-1.94(m,2H),1.92(s,1H),1.81(dt,J＝19.1,6.5Hz,1H),1.62(ddd,J＝14.2,
10.0,4.3Hz,1H),1.58-1.50(m,1H),1.44(s,9H),1.16(d,J＝7.1Hz,3H),1.14-1.08(m,
13
1H),1.00-0.82(m,12H)ppm；C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.6,171.7,170.0,169.9,
160.4,156.1,150.0,137.6,129.5,128.4,126.5,123.3,80.1,69.7,59.7,51.7,50.0,
48.5,41.3,37.8,37.7,36.4,35.4,32.2,28.3,24.7,20.8,19.1,17.8,17.6,15.8,
11.0ppm；HRMS理论值C36H54N4O8S[M+Na]+725.3555，实测值725.3553。
[0615]
[0616] (2S,4R)-甲基4-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-4-甲基-3-((2S,3S)-3-甲基-2-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)戊酰氨基)戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸酯
(Tb53)：向冰冷却的正搅拌的Fmoc-衍生物83(16.0mg，0.023mmol)的CH2Cl2(2.5mL)溶液中添加三(2-氨基乙基)胺(0.04mL，0.3mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2h，然后用乙酸乙酯(5mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。
如此获得的粗制胺无需进一步纯化即用于下一步骤。
(Tb53)：向冰冷却的正搅拌的Fmoc-衍生物83(16.0mg，0.023mmol)的CH2Cl2(2.5mL)溶液中添加三(2-氨基乙基)胺(0.04mL，0.3mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2h，然后用乙酸乙酯(5mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。
如此获得的粗制胺无需进一步纯化即用于下一步骤。
[0617] 在0℃下，向冰冷却的正搅拌的(D)-N-甲基-哌啶酸10(6.6mg，0.05mmol)的DMF(0.5mL)溶液中添加HATU(26mg，0.07mmol)，然后添加以上获得的粗制胺(10mg，0.02mmol)和Et3N(0.02mL，0.14mmol)，并且将反应混合物在25℃下搅拌24h。用H2O(2mL)对反应混合物进行稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液
(2mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，3％→
15％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈白色无定形固体的类似物Tb53(14.1mg，
85％，两步)。Tb53：Rf＝0.50(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝0.69，
MeOH)；FT-IR(纯净) 3640,3401,2963,2939,2878,1734,1656,1545,1499,1455,1383,
1255,1232,1147,1117,1087,1050,1033,842,787,741,702cm-1；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ
8.09(s,1H),7.34-7.19(m,4H),7.17(t,J＝6.8Hz,1H),5.93(dd,J＝11.0,2.5Hz,1H),
4.39-4.30(m,1H),4.21(d,J＝8.4Hz,1H),4.03-3.95(m,1H),3.59(s,3H),3.06(d,J＝
10.1Hz,1H),2.92-2.84(m,2H),2.81(s,1H),2.64-2.56(m,1H),2.34(s,3H),2.32-2.20(m,
2H),2.15(s,3H),2.09-2.03(m,1H),1.99(ddd,J＝13.6,9.8,3.6Hz,1H),1.93-1.84(m,
2H),1.83-1.77(m,2H),1.72(ddd,J＝14.1,10.4,3.9Hz,2H),1.68-1.55(m,3H),1.41-1.34(m,1H),1.26-1.17(m,1H),1.14(d,J＝7.1Hz,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H),0.97-0.73(m,
9H)ppm；13C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝176.3,172.1,171.7,169.8,169.7,160.7,148.8,
137.4,128.4,127.4,125.5,123.2,69.2,68.1,57.4,54.5,50.3,49.9,48.3,42.3,40.4,
36.9,36.1,35.7,35.5,31.9,29.3,23.8,23.7,21.9,18.8,17.6,16.4,16.1,14.3,9.1ppm；
HRMS理论值C38H57N5O7S[M+Na]+750.3871，实测值750.3860。
(2mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，3％→
15％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈白色无定形固体的类似物Tb53(14.1mg，
85％，两步)。Tb53：Rf＝0.50(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝0.69，
MeOH)；FT-IR(纯净) 3640,3401,2963,2939,2878,1734,1656,1545,1499,1455,1383,
1255,1232,1147,1117,1087,1050,1033,842,787,741,702cm-1；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ
8.09(s,1H),7.34-7.19(m,4H),7.17(t,J＝6.8Hz,1H),5.93(dd,J＝11.0,2.5Hz,1H),
4.39-4.30(m,1H),4.21(d,J＝8.4Hz,1H),4.03-3.95(m,1H),3.59(s,3H),3.06(d,J＝
10.1Hz,1H),2.92-2.84(m,2H),2.81(s,1H),2.64-2.56(m,1H),2.34(s,3H),2.32-2.20(m,
2H),2.15(s,3H),2.09-2.03(m,1H),1.99(ddd,J＝13.6,9.8,3.6Hz,1H),1.93-1.84(m,
2H),1.83-1.77(m,2H),1.72(ddd,J＝14.1,10.4,3.9Hz,2H),1.68-1.55(m,3H),1.41-1.34(m,1H),1.26-1.17(m,1H),1.14(d,J＝7.1Hz,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H),0.97-0.73(m,
9H)ppm；13C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝176.3,172.1,171.7,169.8,169.7,160.7,148.8,
137.4,128.4,127.4,125.5,123.2,69.2,68.1,57.4,54.5,50.3,49.9,48.3,42.3,40.4,
36.9,36.1,35.7,35.5,31.9,29.3,23.8,23.7,21.9,18.8,17.6,16.4,16.1,14.3,9.1ppm；
HRMS理论值C38H57N5O7S[M+Na]+750.3871，实测值750.3860。
[0618]
[0619] (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-羟基-4-甲基-3-((2S,3S)-3-甲基-2-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)戊酰氨基)戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸：微管溶素V(77)：
在25℃下，向搅拌的甲酯Tb53(11mg，0.015mmol)的无水CH2Cl2(1.0mL)溶液中添加Me3SnOH(27mg，0.15mmol)。将反应混合物加热回流12小时。使反应混合物冷却并在减压下去除溶剂。通过快速柱色谱法(硅胶，3％→20％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的粗制羟基酸，得到呈白色无定形固体的微管溶素V(77)(6.8mg，68％收率)。微管溶素V：Rf＝0.40(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝0.185，MeOH)；IR(膜) 3286,2962,2927,2295,
1647,1545,1455,1312,1219,1123,1082,771,700,663cm-1；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.03(s,1H),7.28-7.19(m,4H),7.18-7.14(m,1H),4.80(d,J＝10.4Hz,1H),4.57(s,1H),4.38-
4.32(m,1H),4.20(d,J＝8.8Hz,1H),4.08(dd,J＝8.6,5.6Hz,1H),3.19(dd,J＝14.6,
7.4Hz,1H),3.10(d,J＝11.7Hz,1H),3.01(d,J＝10.2Hz,1H),2.92(d,J＝6.1Hz,2H),2.56-
2.50(m,1H),2.41(d,J＝12.2Hz,1H),2.36(s,3H),2.15-2.10(m,1H),2.01-1.95(m,1H),
1.94-1.80(m,4H),1.78(d,J＝13.2Hz,1H),1.73(d,J＝13.8Hz,1H),1.66-1.58(m,3H),
1.40-1.37(m,1H),1.33-1.27(m,3H),1.25-1.19(m,1H),1.15(d,J＝6.7Hz,3H),0.99(d,J
＝6.7Hz,3H),0.95(dd,J＝6.7,3.1Hz,3H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)ppm；13C NMR：(CD3OD,
150MHz)δ＝177.3,171.7,171.4,168.6,161.2,148.8,137.5,128.5,127.3,125.4,122.4,
67.8,66.7,58.0,54.2,50.8,48.8,41.3,40.2,38.8,37.2,35.5,31.8,28.8,28.5,24.0,
22.5,20.8,17.6,16.7,16.7,14.2,9.2ppm；HRMS理论值C35H53N5O6S[M+H]+672.3789，实测值
672.3790。
在25℃下，向搅拌的甲酯Tb53(11mg，0.015mmol)的无水CH2Cl2(1.0mL)溶液中添加Me3SnOH(27mg，0.15mmol)。将反应混合物加热回流12小时。使反应混合物冷却并在减压下去除溶剂。通过快速柱色谱法(硅胶，3％→20％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的粗制羟基酸，得到呈白色无定形固体的微管溶素V(77)(6.8mg，68％收率)。微管溶素V：Rf＝0.40(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝0.185，MeOH)；IR(膜) 3286,2962,2927,2295,
1647,1545,1455,1312,1219,1123,1082,771,700,663cm-1；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.03(s,1H),7.28-7.19(m,4H),7.18-7.14(m,1H),4.80(d,J＝10.4Hz,1H),4.57(s,1H),4.38-
4.32(m,1H),4.20(d,J＝8.8Hz,1H),4.08(dd,J＝8.6,5.6Hz,1H),3.19(dd,J＝14.6,
7.4Hz,1H),3.10(d,J＝11.7Hz,1H),3.01(d,J＝10.2Hz,1H),2.92(d,J＝6.1Hz,2H),2.56-
2.50(m,1H),2.41(d,J＝12.2Hz,1H),2.36(s,3H),2.15-2.10(m,1H),2.01-1.95(m,1H),
1.94-1.80(m,4H),1.78(d,J＝13.2Hz,1H),1.73(d,J＝13.8Hz,1H),1.66-1.58(m,3H),
1.40-1.37(m,1H),1.33-1.27(m,3H),1.25-1.19(m,1H),1.15(d,J＝6.7Hz,3H),0.99(d,J
＝6.7Hz,3H),0.95(dd,J＝6.7,3.1Hz,3H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)ppm；13C NMR：(CD3OD,
150MHz)δ＝177.3,171.7,171.4,168.6,161.2,148.8,137.5,128.5,127.3,125.4,122.4,
67.8,66.7,58.0,54.2,50.8,48.8,41.3,40.2,38.8,37.2,35.5,31.8,28.8,28.5,24.0,
22.5,20.8,17.6,16.7,16.7,14.2,9.2ppm；HRMS理论值C35H53N5O6S[M+H]+672.3789，实测值
672.3790。
[0620]
[0621] (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-4-甲基-3-((2S,3S)-3-甲基-2-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)戊酰氨基)戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸：微管溶素U(Tb54)：向冰冷却的正搅拌的以上获得的羟基酸微管溶素V(77)(5.0mg，0.007mmol)的吡啶(1.0mL)溶液中滴加Ac2O(0.5mL)。将反应混合物在25℃下搅拌12h并然后在减压下去除溶剂。通过快速柱色谱法(硅胶，3％→15％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化粗制反应混合物，得到呈无定形无色固体的微管溶素U(Tb54)(4.2mg，79％收率)。微管溶素U(Tb545)：Rf＝0.43(硅胶，
10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝0.10，MeOH)；FT-IR(纯净) 3287,3028,
2960,2928,2855,1748,1649,1544,1496,1463,1370,1312,1221,1144,1087,1034,943,
784,735,700cm-1；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.07(s,1H),7.28-7.18(m,4H),7.17-7.12(m,
1H),5.91(d,J＝9.0Hz,1H),4.36(s,1H),4.21(d,J＝8.4Hz,1H),4.00-3.94(m,1H),3.09
(d,J＝11.7Hz,1H),2.99(d,J＝9.7Hz,1H),2.92(d,J＝5.1Hz,2H),2.58-2.51(m,1H),2.37(s,3H),2.28-2.21(m,2H),2.15(s,3H),2.12-2.09(m,1H),2.02-1.96(m,1H),1.92-1.85
(m,2H),1.84-1.76(m,2H),1.74-1.69(m,1H),1.68-1.56(m,4H),1.34-1.30(m,1H),1.23-
1.19(m,1H),1.16(d,J＝6.3Hz,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H),0.97-0.80(m,9H)ppm；13CNMR：
(CD3OD,150MHz)δ＝171.8,169.8,169.7,160.7,149.0,137.7,137.2,128.4,127.3,125.3,
124.1,123.0,69.3,67.8,57.6,54.4,50.0,49.2,42.2,39.8,36.1,35.5,31.8,29.1,28.9,
28.8,23.9,23.6,21.7,18.7,17.5,17.0,16.5,14.3,9.0ppm；HRMS理论值C37H55N5O7S[M+H]+
714.3895，实测值714.3901。
10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝0.10，MeOH)；FT-IR(纯净) 3287,3028,
2960,2928,2855,1748,1649,1544,1496,1463,1370,1312,1221,1144,1087,1034,943,
784,735,700cm-1；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.07(s,1H),7.28-7.18(m,4H),7.17-7.12(m,
1H),5.91(d,J＝9.0Hz,1H),4.36(s,1H),4.21(d,J＝8.4Hz,1H),4.00-3.94(m,1H),3.09
(d,J＝11.7Hz,1H),2.99(d,J＝9.7Hz,1H),2.92(d,J＝5.1Hz,2H),2.58-2.51(m,1H),2.37(s,3H),2.28-2.21(m,2H),2.15(s,3H),2.12-2.09(m,1H),2.02-1.96(m,1H),1.92-1.85
(m,2H),1.84-1.76(m,2H),1.74-1.69(m,1H),1.68-1.56(m,4H),1.34-1.30(m,1H),1.23-
1.19(m,1H),1.16(d,J＝6.3Hz,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H),0.97-0.80(m,9H)ppm；13CNMR：
(CD3OD,150MHz)δ＝171.8,169.8,169.7,160.7,149.0,137.7,137.2,128.4,127.3,125.3,
124.1,123.0,69.3,67.8,57.6,54.4,50.0,49.2,42.2,39.8,36.1,35.5,31.8,29.1,28.9,
28.8,23.9,23.6,21.7,18.7,17.5,17.0,16.5,14.3,9.0ppm；HRMS理论值C37H55N5O7S[M+H]+
714.3895，实测值714.3901。
[0622]
[0623] (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((2S,3S)-N,3-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-羧酰氨基)戊酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸甲酯
(Tb44)：根据对合成Tb53所述的过程，通过三(2-氨基乙基)胺的作用去除Fmoc基团，之后与N-Me-2-吡咯羧酸84偶联，得到呈灰白色无定形固体的类似物Tb44(54mg，74％，两步)。
Tb44：Rf＝0.44(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.25，MeOH)；FT-IR(纯
净) 2966,2876,1736,1630,1540,1492,1435,1371,1285,1220,1170,1095,1054,731,
702,673cm^(-1)；1H NMR：(CD3OD,600MHz)δ＝8.08(s,1H),7.27-7.20(m,4H),7.19-7.13(m,
1H),6.85-6.80(m,1H),6.76(dd,J＝3.9,1.7Hz,1H),6.06(dd,J＝3.9,2.6Hz,1H),5.72
(dd,J＝11.3,2.4Hz,1H),4.87(d,J＝8.9Hz,1H),4.48(m,1H),4.35(m,1H),3.86(s,3H),
3.59(s,3H),3.14(s,3H),2.88(m,2H),2.65-2.57(m,1H),2.38(ddd,J＝14.5,11.3,2.9Hz,
1H),2.25(m,1H),2.16(s,3H),2.02-1.94(m,2H),1.89-1.80(m,1H),1.74(ddd,J＝14.3,
10.5,4.0Hz,1H),1.66(m,1H),1.33-1.17(m,2H),1.14(d,J＝7.1Hz,3H),1.02(d,J＝
6.6Hz,3H),1.00(d,J＝6.7Hz,3H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H),0.82(d,J＝6.6Hz,3H)ppm；13C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝176.3,173.7,169.83,169.79,161.8,160.7,148.8,137.5,128.5,
127.7,127.4,125.5,124.3,123.2,112.4,106.4,69.3,53.0,50.3,48.2,47.6,40.3,36.8,
35.7,35.6,34.7,33.7,29.1,23.7,18.8,18.5,18.0,16.1,14.4,9.3ppm；HRMS理论值
C38H53N5O7S[M+Na]+746.3558，实测值746.3564。
(Tb44)：根据对合成Tb53所述的过程，通过三(2-氨基乙基)胺的作用去除Fmoc基团，之后与N-Me-2-吡咯羧酸84偶联，得到呈灰白色无定形固体的类似物Tb44(54mg，74％，两步)。
Tb44：Rf＝0.44(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.25，MeOH)；FT-IR(纯
净) 2966,2876,1736,1630,1540,1492,1435,1371,1285,1220,1170,1095,1054,731,
702,673cm^(-1)；1H NMR：(CD3OD,600MHz)δ＝8.08(s,1H),7.27-7.20(m,4H),7.19-7.13(m,
1H),6.85-6.80(m,1H),6.76(dd,J＝3.9,1.7Hz,1H),6.06(dd,J＝3.9,2.6Hz,1H),5.72
(dd,J＝11.3,2.4Hz,1H),4.87(d,J＝8.9Hz,1H),4.48(m,1H),4.35(m,1H),3.86(s,3H),
3.59(s,3H),3.14(s,3H),2.88(m,2H),2.65-2.57(m,1H),2.38(ddd,J＝14.5,11.3,2.9Hz,
1H),2.25(m,1H),2.16(s,3H),2.02-1.94(m,2H),1.89-1.80(m,1H),1.74(ddd,J＝14.3,
10.5,4.0Hz,1H),1.66(m,1H),1.33-1.17(m,2H),1.14(d,J＝7.1Hz,3H),1.02(d,J＝
6.6Hz,3H),1.00(d,J＝6.7Hz,3H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H),0.82(d,J＝6.6Hz,3H)ppm；13C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝176.3,173.7,169.83,169.79,161.8,160.7,148.8,137.5,128.5,
127.7,127.4,125.5,124.3,123.2,112.4,106.4,69.3,53.0,50.3,48.2,47.6,40.3,36.8,
35.7,35.6,34.7,33.7,29.1,23.7,18.8,18.5,18.0,16.1,14.4,9.3ppm；HRMS理论值
C38H53N5O7S[M+Na]+746.3558，实测值746.3564。
[0624]
[0625] (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((2S,3S)-N,3-二甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-羧酰氨基)戊酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸甲酯
(Tb45)：根据对合成Tb53所述的过程，通过三(2-氨基乙基)胺的作用去除Fmoc基团，之后与N-Me-2-咪唑羧酸85偶联，得到呈灰白色无定形固体的类似物Tb45(54mg，74％，两步)。
Tb45：Rf＝0.33(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.50，MeOH)；FT-IR(纯
净) 3389,2965,2876,1735,1646,1536,1496,1474,1370,1285,1220,1084,1047,
1033,752,702cm^(-1)；1H NMR：(CD3OD,600MHz)δ＝8.08(s,1H),7.27-7.21(m,5H),7.19-
7.14(m,1H),7.01(d,J＝0.5Hz,1H),5.72(dd,J＝11.2,2.5Hz,1H),4.90(d,J＝7.1Hz,1H),
4.46(m,1H),4.36(m,1H),4.00(s,3H),3.59(s,3H),3.14(s,3H),2.95-2.83(m,2H),2.60
(m,1H),2.38(ddd,J＝14.6,11.3,2.9Hz,1H),2.26(dd,J＝15.3,11.2Hz,1H),2.15(s,3H),
2.07-1.91(m,3H),1.90-1.83(m,1H),1.74(m,1H),1.67(m,1H),1.26-1.18(m,1H),1.14(d,J＝7.1Hz,3H),1.03(m,6H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H),0.81(d,J＝6.6Hz,3H)ppm；13C NMR：
(CD3OD,150MHz)δ＝176.8,176.3,172.8,169.8,160.7,158.4,148.8,137.7,137.5,128.5,
127.4,126.7,125.53,125.45,123.2,69.2,53.1,50.3,48.2,40.4,36.8,36.1,35.7,33.9,
33.7,29.0,23.1,18.8,18.5,18.1,16.1,15.7,14.5,9.5ppm；HRMS理论值C37H52N6O7S[M+Na]+747.3510，实测值747.3492。
(Tb45)：根据对合成Tb53所述的过程，通过三(2-氨基乙基)胺的作用去除Fmoc基团，之后与N-Me-2-咪唑羧酸85偶联，得到呈灰白色无定形固体的类似物Tb45(54mg，74％，两步)。
Tb45：Rf＝0.33(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.50，MeOH)；FT-IR(纯
净) 3389,2965,2876,1735,1646,1536,1496,1474,1370,1285,1220,1084,1047,
1033,752,702cm^(-1)；1H NMR：(CD3OD,600MHz)δ＝8.08(s,1H),7.27-7.21(m,5H),7.19-
7.14(m,1H),7.01(d,J＝0.5Hz,1H),5.72(dd,J＝11.2,2.5Hz,1H),4.90(d,J＝7.1Hz,1H),
4.46(m,1H),4.36(m,1H),4.00(s,3H),3.59(s,3H),3.14(s,3H),2.95-2.83(m,2H),2.60
(m,1H),2.38(ddd,J＝14.6,11.3,2.9Hz,1H),2.26(dd,J＝15.3,11.2Hz,1H),2.15(s,3H),
2.07-1.91(m,3H),1.90-1.83(m,1H),1.74(m,1H),1.67(m,1H),1.26-1.18(m,1H),1.14(d,J＝7.1Hz,3H),1.03(m,6H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H),0.81(d,J＝6.6Hz,3H)ppm；13C NMR：
(CD3OD,150MHz)δ＝176.8,176.3,172.8,169.8,160.7,158.4,148.8,137.7,137.5,128.5,
127.4,126.7,125.53,125.45,123.2,69.2,53.1,50.3,48.2,40.4,36.8,36.1,35.7,33.9,
33.7,29.0,23.1,18.8,18.5,18.1,16.1,15.7,14.5,9.5ppm；HRMS理论值C37H52N6O7S[M+Na]+747.3510，实测值747.3492。
[0626]
[0627] (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((S)-2-环丙基-N-甲基-2-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)乙酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-立方烷-1-羧酸甲酯
(Tb46)：在0℃下，向搅拌的62(11mg，0.02mmol)的无水DMF(0.5mL)溶液中添加HATU(38mg，
0.1mmol)，之后添加Et3N(0.03mL，0.2mmol)，并且将所得的混合物在同一温度下搅拌5min。
接着，添加29(30mg，0.1mmol)的无水DMF(0.2mL)溶液并继续搅拌16h，同时使温度缓慢升至
25℃。用H2O(5mL)对反应混合物进行稀释，并且用EtOAc(3×10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，
05％→20％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈白色无定形固体的Tb46(9.6mg，
70％)。Tb46：Rf＝0.55(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝0.345，MeOH)；
FT-IR(纯净)：2935,1722,1646,1532,1491,1371,1311,1217,1092,1044,749cm-1；1H NMR：
(CD3OD,600MHz)δ＝8.16(s,1H),5.79(dd,J＝11.4,2.5Hz,1H),4.57(s,1H),4.46(s,1H),
4.24(dd,J＝6.2,3.9Hz,3H),4.21(d,J＝9.1Hz,1H),4.17(dd,J＝6.2,4.0Hz,3H),3.71(s,
3H),3.06(s,3H),2.95(d,J＝11.6Hz,1H),2.61(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),2.40(ddd,J＝
14.8,11.5,3.3Hz,1H),2.29(d,J＝12.0Hz,1H),2.22(s,3H),2.15(s,3H),2.14-2.09(m,
1H),1.88-1.82(m,1H),1.80-1.74(m,2H),1.65(dd,J＝18.3,8.6Hz,1H),1.61-1.53(m,
1H),1.36-1.30(m,1H),1.23-1.15(m,1H),1.02(d,J＝6.5Hz,3H),0.84(d,J＝6.6Hz,3H),
0.71-0.64(m,1H),0.63-0.57(m,1H),0.53(td,J＝9.8,4.9Hz,1H),0.37(td,J＝9.8,
5.0Hz,1H)ppm；13C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝173.1,172.9,172.5,169.9,169.8,160.6,
148.7,123.4,68.9,68.4,66.2,55.4,54.7,52.9,50.1,49.5,47.6,44.3,42.6,33.6,29.4,+
28.8,24.1,22.3,18.8,18.4,18.2,12.3,2.4,1.5ppm；HRMS理论值C35H47N5O7S[M+Na]
704.3088，实测值704.3091。
(Tb46)：在0℃下，向搅拌的62(11mg，0.02mmol)的无水DMF(0.5mL)溶液中添加HATU(38mg，
0.1mmol)，之后添加Et3N(0.03mL，0.2mmol)，并且将所得的混合物在同一温度下搅拌5min。
接着，添加29(30mg，0.1mmol)的无水DMF(0.2mL)溶液并继续搅拌16h，同时使温度缓慢升至
25℃。用H2O(5mL)对反应混合物进行稀释，并且用EtOAc(3×10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，
05％→20％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈白色无定形固体的Tb46(9.6mg，
70％)。Tb46：Rf＝0.55(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝0.345，MeOH)；
FT-IR(纯净)：2935,1722,1646,1532,1491,1371,1311,1217,1092,1044,749cm-1；1H NMR：
(CD3OD,600MHz)δ＝8.16(s,1H),5.79(dd,J＝11.4,2.5Hz,1H),4.57(s,1H),4.46(s,1H),
4.24(dd,J＝6.2,3.9Hz,3H),4.21(d,J＝9.1Hz,1H),4.17(dd,J＝6.2,4.0Hz,3H),3.71(s,
3H),3.06(s,3H),2.95(d,J＝11.6Hz,1H),2.61(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),2.40(ddd,J＝
14.8,11.5,3.3Hz,1H),2.29(d,J＝12.0Hz,1H),2.22(s,3H),2.15(s,3H),2.14-2.09(m,
1H),1.88-1.82(m,1H),1.80-1.74(m,2H),1.65(dd,J＝18.3,8.6Hz,1H),1.61-1.53(m,
1H),1.36-1.30(m,1H),1.23-1.15(m,1H),1.02(d,J＝6.5Hz,3H),0.84(d,J＝6.6Hz,3H),
0.71-0.64(m,1H),0.63-0.57(m,1H),0.53(td,J＝9.8,4.9Hz,1H),0.37(td,J＝9.8,
5.0Hz,1H)ppm；13C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝173.1,172.9,172.5,169.9,169.8,160.6,
148.7,123.4,68.9,68.4,66.2,55.4,54.7,52.9,50.1,49.5,47.6,44.3,42.6,33.6,29.4,+
28.8,24.1,22.3,18.8,18.4,18.2,12.3,2.4,1.5ppm；HRMS理论值C35H47N5O7S[M+Na]
704.3088，实测值704.3091。
[0628]
[0629] 3-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((S)-2-环丙基-N-甲基-2-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)乙酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯
(Tb47)：在0℃下，向搅拌的62(11mg，0.02mmol)的无水DMF(0.5mL)溶液中添加HATU(38mg，
0.1mmol)，之后添加Et3N(0.03mL，0.2mmol)，并且将所得的混合物在同一温度下搅拌5min。
接着，添加29(25mg，0.1mmol)的无水DMF(0.2mL)溶液并继续搅拌16h，同时使温度缓慢升至
25℃。用H2O(5mL)对反应混合物进行稀释，并且用EtOAc(3×10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，
05％→20％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈白色无定形固体的Tb47(9.3mg，
72％)。Tb47：Rf＝0.54(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝0.24，MeOH)；FT-
IR(纯净)：3309,2929,1742,1645,1535,1489,1349,1205,1049cm-1；1H NMR：(CD3OD,
600MHz)δ＝8.15(s,1H),5.77(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),4.57(s,2H),4.47(s,1H),4.21(d,J＝9.1Hz,1H),3.70(s,3H),3.06(s,3H),2.93(d,J＝11.6Hz,1H),2.57(d,J＝8.9Hz,1H),
2.44(s,6H),2.42-2.37(m,1H),2.26(dd,J＝21.6,8.9Hz,1H),2.20(s,3H),2.13(s,3H),
2.11-2.06(m,1H),1.86-1.81(m,1H),1.80-1.74(m,2H),1.67-1.62(m,1H),1.61-1.54(m,
1H),1.32(m,1H),1.19(ddd,J＝13.3,8.3,4.2Hz,1H),1.02(d,J＝6.5Hz,3H),0.84(d,J＝
6.6Hz,3H),0.70-0.65(m,1H),0.62-0.57(m,1H),0.52(td,J＝9.9,5.0Hz,1H),0.36(td,J
＝9.8,5.0Hz,1H)ppm；13C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝173.2,172.9,169.8,169.7,169.6,
161.6,148.8,123.5,68.8,68.4,54.6,53.4,52.8,50.3,47.5,44.7,42.5,35.2,33.5,
29.4,28.7,24.1,22.3,18.8,18.3,18.2,12.3,2.3,1.4ppm；HRMS理论值C32H47N5O7S[M+Na]+
668.3088，实测值668.3081。
(Tb47)：在0℃下，向搅拌的62(11mg，0.02mmol)的无水DMF(0.5mL)溶液中添加HATU(38mg，
0.1mmol)，之后添加Et3N(0.03mL，0.2mmol)，并且将所得的混合物在同一温度下搅拌5min。
接着，添加29(25mg，0.1mmol)的无水DMF(0.2mL)溶液并继续搅拌16h，同时使温度缓慢升至
25℃。用H2O(5mL)对反应混合物进行稀释，并且用EtOAc(3×10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，
05％→20％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈白色无定形固体的Tb47(9.3mg，
72％)。Tb47：Rf＝0.54(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝0.24，MeOH)；FT-
IR(纯净)：3309,2929,1742,1645,1535,1489,1349,1205,1049cm-1；1H NMR：(CD3OD,
600MHz)δ＝8.15(s,1H),5.77(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),4.57(s,2H),4.47(s,1H),4.21(d,J＝9.1Hz,1H),3.70(s,3H),3.06(s,3H),2.93(d,J＝11.6Hz,1H),2.57(d,J＝8.9Hz,1H),
2.44(s,6H),2.42-2.37(m,1H),2.26(dd,J＝21.6,8.9Hz,1H),2.20(s,3H),2.13(s,3H),
2.11-2.06(m,1H),1.86-1.81(m,1H),1.80-1.74(m,2H),1.67-1.62(m,1H),1.61-1.54(m,
1H),1.32(m,1H),1.19(ddd,J＝13.3,8.3,4.2Hz,1H),1.02(d,J＝6.5Hz,3H),0.84(d,J＝
6.6Hz,3H),0.70-0.65(m,1H),0.62-0.57(m,1H),0.52(td,J＝9.9,5.0Hz,1H),0.36(td,J
＝9.8,5.0Hz,1H)ppm；13C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝173.2,172.9,169.8,169.7,169.6,
161.6,148.8,123.5,68.8,68.4,54.6,53.4,52.8,50.3,47.5,44.7,42.5,35.2,33.5,
29.4,28.7,24.1,22.3,18.8,18.3,18.2,12.3,2.3,1.4ppm；HRMS理论值C32H47N5O7S[M+Na]+
668.3088，实测值668.3081。
[0630]
[0631] (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((S)-N,3-二甲基-2-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)丁酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸(Tb48)：根据对合成Tb54所述的过程，通过三甲基羟基锡的作用去除甲酯和OAc，之后用乙酸酐进行再乙酰化，得到呈灰白色无定形固体的酸类似物Tb48(12mg，50％，两步)。Tb48：Rf＝0.33(硅胶，
50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝0.75，MeOH)；FT-IR(纯净) 2962,2303,
1752,1642,1543,1496,1408,1370,1221,1087,1034,749,704cm^(-1)；1HNMR：(CD3OD,
600MHz)δ＝8.08(s,1H),7.25-7.22(m,4H),7.18-7.14(m,1H),5.73(dd,J＝10.8,2.7Hz,
1H),4.68(d,J＝7.2Hz,1H),4.41-4.32(m,2H),3.14-3.11(m,1H),3.09(s,3H),3.00(d,J＝
10.4Hz,1H),2.95-2.88(m,2H),2.53(m,1H),2.46-2.41(m,1H),2.38(s,3H),2.37-2.33(m,
1H),2.28(dd,J＝25.0,12.7Hz,1H),2.15(s,3H),2.12-2.06(m,1H),2.00(ddd,J＝13.5,
9.7,3.9Hz,1H),1.94-1.90(m,2H),1.81(d,J＝13.2Hz,1H),1.75(d,J＝13.6Hz,1H),1.72-
1.59(m,3H),1.45-1.36(m,1H),1.16(d,J＝7.0Hz,3H),1.02(m,6H),0.98(d,J＝6.7Hz,
3H),0.82(d,J＝6.6Hz,3H)ppm；13C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝181.6,173.0,172.9,169.8,
169.5,160.7,149.1,137.8,128.6,127.2,125.3,122.9,69.2,68.3,54.6,54.0,49.4,
42.6,39.8,38.2,37.8,33.5,29.5,29.4,29.0,24.0,22.1,18.8,18.5,18.4,18.3,17.2,
16.5ppm；HRMS理论值C37H55N5O7S[M+H]+714.3895，实测值714.3871。
50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝0.75，MeOH)；FT-IR(纯净) 2962,2303,
1752,1642,1543,1496,1408,1370,1221,1087,1034,749,704cm^(-1)；1HNMR：(CD3OD,
600MHz)δ＝8.08(s,1H),7.25-7.22(m,4H),7.18-7.14(m,1H),5.73(dd,J＝10.8,2.7Hz,
1H),4.68(d,J＝7.2Hz,1H),4.41-4.32(m,2H),3.14-3.11(m,1H),3.09(s,3H),3.00(d,J＝
10.4Hz,1H),2.95-2.88(m,2H),2.53(m,1H),2.46-2.41(m,1H),2.38(s,3H),2.37-2.33(m,
1H),2.28(dd,J＝25.0,12.7Hz,1H),2.15(s,3H),2.12-2.06(m,1H),2.00(ddd,J＝13.5,
9.7,3.9Hz,1H),1.94-1.90(m,2H),1.81(d,J＝13.2Hz,1H),1.75(d,J＝13.6Hz,1H),1.72-
1.59(m,3H),1.45-1.36(m,1H),1.16(d,J＝7.0Hz,3H),1.02(m,6H),0.98(d,J＝6.7Hz,
3H),0.82(d,J＝6.6Hz,3H)ppm；13C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝181.6,173.0,172.9,169.8,
169.5,160.7,149.1,137.8,128.6,127.2,125.3,122.9,69.2,68.3,54.6,54.0,49.4,
42.6,39.8,38.2,37.8,33.5,29.5,29.4,29.0,24.0,22.1,18.8,18.5,18.4,18.3,17.2,
16.5ppm；HRMS理论值C37H55N5O7S[M+H]+714.3895，实测值714.3871。
[0632]
[0633] (R)-1-丁基哌啶-2-羧酸(78)：在氩气条件25℃下，向搅拌的D-哌啶酸78a(200mg，1.5mmol)的无水甲醇(3mL)溶液中添加10％Pd/C(50mg)，之后添加环丙烷甲醛(0.12mL，
1.7mmol)。将氩气球用氢气替换，添加附加醛(0.06mL，0.08mmol)并且将反应混合物在25℃下搅拌20h。使反应混合物通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，5％→20％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈白色固体的酸78
(11.4mg，86％)。78：Rf＝0.5(硅胶，15％MeOH溶于CH2Cl2中)；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝
4.07(s,1H),3.58(d,J＝12.7Hz,1H),3.37-3.25(m,1H),3.25-3.13(m,1H),2.81(td,J＝
12.7,12.1,5.5Hz,1H),2.61(t,J＝11.8Hz,1H),2.16(d,J＝14.2Hz,1H),1.90-1.71(m,
3H),1.68-1.58(m,3H),1.39(t,J＝12.4Hz,1H),1.31-1.17(m,2H),0.84(t,J＝7.3Hz,3H)
；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝171.0,68.0,55.7,51.3,28.0,25.4,22.4,21.6,19.8,13.2；
HRMS理论值C10H19NO2[M+H+]186.1494，实测值186.1489。
1.7mmol)。将氩气球用氢气替换，添加附加醛(0.06mL，0.08mmol)并且将反应混合物在25℃下搅拌20h。使反应混合物通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，5％→20％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈白色固体的酸78
(11.4mg，86％)。78：Rf＝0.5(硅胶，15％MeOH溶于CH2Cl2中)；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝
4.07(s,1H),3.58(d,J＝12.7Hz,1H),3.37-3.25(m,1H),3.25-3.13(m,1H),2.81(td,J＝
12.7,12.1,5.5Hz,1H),2.61(t,J＝11.8Hz,1H),2.16(d,J＝14.2Hz,1H),1.90-1.71(m,
3H),1.68-1.58(m,3H),1.39(t,J＝12.4Hz,1H),1.31-1.17(m,2H),0.84(t,J＝7.3Hz,3H)
；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝171.0,68.0,55.7,51.3,28.0,25.4,22.4,21.6,19.8,13.2；
HRMS理论值C10H19NO2[M+H+]186.1494，实测值186.1489。
[0634]
[0635] (2S,4R)-4-(2-((R)-3-((2S,3S)-2-((R)-1-丁基哌啶-2-羧酰氨基)-N,3-二甲基戊酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸甲酯(PTb-D49)：向冰冷却的正搅拌的Fmoc-衍生物16(15mg，0.02mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中添加三(2-氨基乙基)胺(0.04mL，0.3mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2h，然后用乙酸乙酯(5mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。如此获得的粗制胺
(10mg，定量)无需进一步纯化即用于下一步骤。
(10mg，定量)无需进一步纯化即用于下一步骤。
[0636] 在0℃下，向冰冷却的正搅拌的(R)-1-丁基哌啶-2-羧酸79(10mg，0.05mmol)的DMF(0.5mL)溶液中添加HATU(21mg，0.05mmol)，然后添加以上获得的粗制胺(10mg，0.02mmol)和Et3N(0.01mL，0.11mmol)，并且将反应混合物在25℃下搅拌24h。用H2O(2mL)对反应混合物进行稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液(2mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，3％→
15％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的类似物PTb-D49(11.4mg，
82％)。PTb-D49：Rf＝0.4(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝1.0，CHCl3)；
FT-IR(纯净) 3292,2958,2928,2873,1735,1671,1636,1541,1497,1460,1260,1198,
1096,700cm-1；1HNMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.88(s,1H),7.36(d,J＝9.3Hz,1H),7.26-7.16(m,5H),4.78(t,J＝9.0Hz,1H),4.47-4.33(m,2H),3.63(d,J＝8.0Hz,3H),3.07(dt,J＝
12.4,3.9Hz,1H),3.02(s,3H),2.97(dd,J＝13.8,6.6Hz,1H),2.91-2.78(m,3H),2.71(dd,J＝10.3,3.6Hz,1H),2.65-2.52(m,2H),2.16-2.08(m,2H),2.04(ddd,J＝13.9,9.4,4.1Hz,
1H),1.94(td,J＝11.6,2.7Hz,1H),1.89-1.50(m,9H),1.41(ddt,J＝17.1,12.9,5.8Hz,
3H),1.27(dt,J＝24.3,7.5Hz,4H),1.16(d,J＝7.1Hz,3H),0.97(dd,J＝6.7,5.3Hz,6H),
0.90(td,J＝7.3,1.6Hz,6H),0.79(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.6,
174.8,173.1,169.6,160.7,149.8,137.8,129.5,128.3,126.4,122.3,68.0,57.2,53.1,
51.7,51.4,48.6,41.2,38.2,37.4,36.5,30.2,30.1,29.8,29.7,29.4,24.7,24.6,23.4,
20.6,20.1,19.6,17.9,16.5,15.8,14.1,11.3,11.1；HRMS理论值C40H63N5O5S[M+Na+]
748.4448，实测值748.4437。
15％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的类似物PTb-D49(11.4mg，
82％)。PTb-D49：Rf＝0.4(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝1.0，CHCl3)；
FT-IR(纯净) 3292,2958,2928,2873,1735,1671,1636,1541,1497,1460,1260,1198,
1096,700cm-1；1HNMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.88(s,1H),7.36(d,J＝9.3Hz,1H),7.26-7.16(m,5H),4.78(t,J＝9.0Hz,1H),4.47-4.33(m,2H),3.63(d,J＝8.0Hz,3H),3.07(dt,J＝
12.4,3.9Hz,1H),3.02(s,3H),2.97(dd,J＝13.8,6.6Hz,1H),2.91-2.78(m,3H),2.71(dd,J＝10.3,3.6Hz,1H),2.65-2.52(m,2H),2.16-2.08(m,2H),2.04(ddd,J＝13.9,9.4,4.1Hz,
1H),1.94(td,J＝11.6,2.7Hz,1H),1.89-1.50(m,9H),1.41(ddt,J＝17.1,12.9,5.8Hz,
3H),1.27(dt,J＝24.3,7.5Hz,4H),1.16(d,J＝7.1Hz,3H),0.97(dd,J＝6.7,5.3Hz,6H),
0.90(td,J＝7.3,1.6Hz,6H),0.79(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.6,
174.8,173.1,169.6,160.7,149.8,137.8,129.5,128.3,126.4,122.3,68.0,57.2,53.1,
51.7,51.4,48.6,41.2,38.2,37.4,36.5,30.2,30.1,29.8,29.7,29.4,24.7,24.6,23.4,
20.6,20.1,19.6,17.9,16.5,15.8,14.1,11.3,11.1；HRMS理论值C40H63N5O5S[M+Na+]
748.4448，实测值748.4437。
[0637]
[0638] (2S,4R)-4-(2-((R)-3-((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-N,3-二甲基丁酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸甲酯(86)：向冰冷却的正搅拌的15(40mg，0.15mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中添加三氟乙酸(0.25mL，3.31mmol)并将反应混合物搅拌2h，同时升温到25℃。使挥发性组分在减压下蒸发，得到粗制TFA-铵盐
(38mg，定量)，其无需进一步纯化即被用于下一步骤。
(38mg，定量)，其无需进一步纯化即被用于下一步骤。
[0639] 向搅拌的、冰冷却的得自先前步骤的粗制铵盐和i-Pr2NEt(0.1mL，0.51mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液滴加86a(255mg，0.722mmol)的DMF(0.2mL)溶液并在25℃下继续搅拌
18h。将反应混合物用乙酸乙酯(5mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→70％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈白色无定形固体的纯三肽86(53mg，95％)。77：Rf＝0.3(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3300,2962,2926,1721,
1638,1541,1495,1451,1296,1235,1085,1029,758,741,701cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.89(s,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,2H),7.63-7.55(m,2H),7.39(q,J＝8.3,7.9Hz,2H),7.31(dt,J＝15.0,8.5Hz,4H),7.24-7.12(m,4H),5.55(d,J＝9.4Hz,1H),4.54(dd,J＝9.4,
6.2Hz,1H),4.44-4.33(m,3H),4.30-4.16(m,1H),3.63(s,3H),2.96(s,3H),2.94-2.74(m,
3H),2.72-2.56(m,1H),2.17-2.09(m,1H),2.09-1.99(m,2H),1.72(d,J＝6.6Hz,1H),1.68-
1.55(m,3H),1.17(d,J＝7.1Hz,3H),1.02(d,J＝6.7Hz,3H),1.00-0.89(m,6H),0.82(d,J＝
6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.6,173.1,169.5,160.6,156.5,149.8,143.9,
141.3,137.8,129.5,128.3,127.7,127.0,126.4,125.1,122.3,120.0,67.0,58.8,56.4,
51.7,48.6,47.2,41.2,38.1,36.5,31.2,30.2,30.0,29.3,20.4,20.1,19.8,19.7,17.8,
17.3；HRMS理论值C44H54N4O6S[M+Na+]789.3662，实测值789.3631。
18h。将反应混合物用乙酸乙酯(5mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→70％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈白色无定形固体的纯三肽86(53mg，95％)。77：Rf＝0.3(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3300,2962,2926,1721,
1638,1541,1495,1451,1296,1235,1085,1029,758,741,701cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.89(s,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,2H),7.63-7.55(m,2H),7.39(q,J＝8.3,7.9Hz,2H),7.31(dt,J＝15.0,8.5Hz,4H),7.24-7.12(m,4H),5.55(d,J＝9.4Hz,1H),4.54(dd,J＝9.4,
6.2Hz,1H),4.44-4.33(m,3H),4.30-4.16(m,1H),3.63(s,3H),2.96(s,3H),2.94-2.74(m,
3H),2.72-2.56(m,1H),2.17-2.09(m,1H),2.09-1.99(m,2H),1.72(d,J＝6.6Hz,1H),1.68-
1.55(m,3H),1.17(d,J＝7.1Hz,3H),1.02(d,J＝6.7Hz,3H),1.00-0.89(m,6H),0.82(d,J＝
6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.6,173.1,169.5,160.6,156.5,149.8,143.9,
141.3,137.8,129.5,128.3,127.7,127.0,126.4,125.1,122.3,120.0,67.0,58.8,56.4,
51.7,48.6,47.2,41.2,38.1,36.5,31.2,30.2,30.0,29.3,20.4,20.1,19.8,19.7,17.8,
17.3；HRMS理论值C44H54N4O6S[M+Na+]789.3662，实测值789.3631。
[0640]
[0641] (2S,4R)-4-(2-((R)-3-((S)-N,3-二甲基-2-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)丁酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸甲酯(PTb-D50)：向冰冷却的正搅拌的Fmoc-衍生物86(15mg，0.02mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中添加三(2-氨基乙基)胺
(0.04mL，0.3mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2h，然后用乙酸乙酯(5mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。如此获得的粗制胺
(10mg，定量)无需进一步纯化即用于下一步骤。
(0.04mL，0.3mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2h，然后用乙酸乙酯(5mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。如此获得的粗制胺
(10mg，定量)无需进一步纯化即用于下一步骤。
[0642] 在0℃下，向冰冷却的正搅拌的N-甲基-(D)-哌啶酸10(8mg，0.05mmol)的DMF(0.5mL)溶液中添加HATU(21mg，0.05mmol)，然后添加以上获得的粗制胺(10mg，0.02mmol)和Et3N(0.01mL，0.11mmol)，并且将反应混合物在25℃下搅拌24h。用H2O(2mL)对反应混合物进行稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液
(2mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，3％→
15％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的类似物PTb-D50(10.6mg，
81％)。PTb-D50：Rf＝0.5(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝1.0，CHCl3)；
FT-IR(纯净) 3300,2926,2853,1735,1670,1636,1541,1497,1370,1260,1198,1169,
1033,745,700cm-1；1HNMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.87(s,1H),7.40(d,J＝9.3Hz,1H),7.24(d,J＝2.1Hz,3H),7.22-7.16(m,2H),7.13(d,J＝9.4Hz,1H),4.81-4.70(m,1H),4.40(tdd,J＝
10.2,7.0,4.2Hz,2H),3.63(d,J＝10.0Hz,3H),3.01(s,3H),2.97(q,J＝9.0,8.0Hz,1H),
2.89(dq,J＝16.2,9.8,7.5Hz,2H),2.84-2.78(m,2H),2.66-2.57(m,1H),2.53-2.47(m,
1H),2.26(s,3H),2.06(dddd,J＝39.1,21.0,9.7,4.5Hz,4H),1.87-1.78(m,2H),1.74-1.64(m,2H),1.62(ddd,J＝14.2,9.9,4.5Hz,3H),1.55-1.49(m,1H),1.40-1.33(m,1H),1.23-
1.14(m,3H),1.04-0.93(m,9H),0.79(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.6,
174.4,173.1,169.5,160.7,149.9,137.9,129.5,128.3,126.4,122.2,69.7,58.5,55.4,
54.1,51.7,48.6,45.0,41.2,38.2,36.5,30.9,30.5,30.2,30.0,29.7,29.4,25.1,23.3,
20.1,19.9,19.6,18.2,17.9；HRMS理论值C36H55N5O5S[M+H+]670.4002，实测值670.3997。
(2mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，3％→
15％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的类似物PTb-D50(10.6mg，
81％)。PTb-D50：Rf＝0.5(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝1.0，CHCl3)；
FT-IR(纯净) 3300,2926,2853,1735,1670,1636,1541,1497,1370,1260,1198,1169,
1033,745,700cm-1；1HNMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.87(s,1H),7.40(d,J＝9.3Hz,1H),7.24(d,J＝2.1Hz,3H),7.22-7.16(m,2H),7.13(d,J＝9.4Hz,1H),4.81-4.70(m,1H),4.40(tdd,J＝
10.2,7.0,4.2Hz,2H),3.63(d,J＝10.0Hz,3H),3.01(s,3H),2.97(q,J＝9.0,8.0Hz,1H),
2.89(dq,J＝16.2,9.8,7.5Hz,2H),2.84-2.78(m,2H),2.66-2.57(m,1H),2.53-2.47(m,
1H),2.26(s,3H),2.06(dddd,J＝39.1,21.0,9.7,4.5Hz,4H),1.87-1.78(m,2H),1.74-1.64(m,2H),1.62(ddd,J＝14.2,9.9,4.5Hz,3H),1.55-1.49(m,1H),1.40-1.33(m,1H),1.23-
1.14(m,3H),1.04-0.93(m,9H),0.79(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.6,
174.4,173.1,169.5,160.7,149.9,137.9,129.5,128.3,126.4,122.2,69.7,58.5,55.4,
54.1,51.7,48.6,45.0,41.2,38.2,36.5,30.9,30.5,30.2,30.0,29.7,29.4,25.1,23.3,
20.1,19.9,19.6,18.2,17.9；HRMS理论值C36H55N5O5S[M+H+]670.4002，实测值670.3997。
[0643]
[0644] (2S,4R)-4-(2-((R)-3-((S)-2-((R)-1-丁基哌啶-2-羧酰氨基)-N,3-二甲基丁酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸甲酯(PTb-D51)：向冰冷却的正搅拌的Fmoc-衍生物86(15mg，0.02mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中添加三(2-氨基乙基)胺
(0.04mL，0.3mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2h，然后用乙酸乙酯(5mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。如此获得的粗制胺
(10mg，定量)无需进一步纯化即用于下一步骤。
(0.04mL，0.3mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2h，然后用乙酸乙酯(5mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。如此获得的粗制胺
(10mg，定量)无需进一步纯化即用于下一步骤。
[0645] 在0℃下，向冰冷却的正搅拌的(R)-1-丁基哌啶-2-羧酸78(10mg，0.05mmol)的DMF(0.5mL)溶液中添加HATU(21mg，0.05mmol)，然后添加以上获得的粗制胺(10mg，0.02mmol)和Et3N(0.01mL，0.11mmol)，并且将反应混合物在25℃下搅拌24h。用H2O(2mL)对反应混合物进行稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液(2mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，3％→
15％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的类似物PTb-D51(10.6mg，
76％)。PTb-D51：Rf＝0.5(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝1.0，CHCl3)；
FT-IR(纯净) 3298,2958,2928,2857,1735,1671,1636,1542,1497,1260,1169,1094,
744,700cm-1；1HNMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.88(d,J＝2.9Hz,1H),7.36(d,J＝9.2Hz,1H),
7.25-7.17(m,5H),4.75(t,J＝8.5Hz,1H),4.47-4.31(m,2H),3.64(s,3H),3.08(d,J＝
11.8Hz,1H),3.01(s,3H),3.00-2.93(m,1H),2.89(dd,J＝13.7,6.8Hz,1H),2.85-2.81(m,
1H),2.80(s,1H),2.73(dd,J＝10.4,3.7Hz,1H),2.66-2.56(m,2H),2.21-1.90(m,6H),
1.89-1.50(m,8H),1.43(d,J＝11.4Hz,2H),1.37-1.22(m,3H),1.16(dd,J＝7.2,3.4Hz,
3H),1.04-0.94(m,9H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H),0.79(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,
150MHz)δ＝176.6,174.8,173.2,169.6,160.7,149.9,137.8,129.5,128.3,126.4,122.3,
67.9,57.0,54.1,51.7,51.3,48.6,41.2,38.6,38.2,36.5,31.0,30.2,30.1,29.7,29.6,
29.4,24.5,23.4,20.7,20.4,20.1,19.8,19.6,18.2,17.9,14.1；HRMS理论值C36H55N5O5S[M+Na+]734.4291，实测值734.4298。
15％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的类似物PTb-D51(10.6mg，
76％)。PTb-D51：Rf＝0.5(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝1.0，CHCl3)；
FT-IR(纯净) 3298,2958,2928,2857,1735,1671,1636,1542,1497,1260,1169,1094,
744,700cm-1；1HNMR：(CDCl3,600MHz)δ＝7.88(d,J＝2.9Hz,1H),7.36(d,J＝9.2Hz,1H),
7.25-7.17(m,5H),4.75(t,J＝8.5Hz,1H),4.47-4.31(m,2H),3.64(s,3H),3.08(d,J＝
11.8Hz,1H),3.01(s,3H),3.00-2.93(m,1H),2.89(dd,J＝13.7,6.8Hz,1H),2.85-2.81(m,
1H),2.80(s,1H),2.73(dd,J＝10.4,3.7Hz,1H),2.66-2.56(m,2H),2.21-1.90(m,6H),
1.89-1.50(m,8H),1.43(d,J＝11.4Hz,2H),1.37-1.22(m,3H),1.16(dd,J＝7.2,3.4Hz,
3H),1.04-0.94(m,9H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H),0.79(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,
150MHz)δ＝176.6,174.8,173.2,169.6,160.7,149.9,137.8,129.5,128.3,126.4,122.3,
67.9,57.0,54.1,51.7,51.3,48.6,41.2,38.6,38.2,36.5,31.0,30.2,30.1,29.7,29.6,
29.4,24.5,23.4,20.7,20.4,20.1,19.8,19.6,18.2,17.9,14.1；HRMS理论值C36H55N5O5S[M+Na+]734.4291，实测值734.4298。
[0646]
[0647] (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-3-(1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-N-甲基环戊烷-1-羧酰氨基)-1-乙酰氧基-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸甲酯(89)：根据对合成化合物9所述的过程，通过TFA的作用去除Boc-基团，之后使所得的胺与化合物88偶联，得到呈灰白色无定形固体的化合物89(20mg，56％，两步)。89：Rf＝0.33(硅胶，
50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝0.21，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3312,2960,
2874,1732,1644,1541,1495,1451,1370,1224,1087,1047,741,702cm^(-1)；1H NMR：
(CDCl3,600MHz)δ＝8.02(s,1H),7.75(dd,J＝7.4,3.9Hz,2H),7.59(m,2H),7.38(dd,J＝
16.3,7.9Hz,2H),7.32-7.26(m,3H),7.22-7.16(m,3H),7.12-7.06(m,1H),5.83-5.75(m,
1H),5.20-5.14(s,1H),4.50-4.42(m,2H),4.41-4.35(m,1H),4.20(t,J＝6.5Hz,1H),3.62
(s,3H),2.90(s,3H),2.86-2.82(m,1H),2.60-2.53(m,1H),2.38-2.27(m,3H),2.18(s,3H),
2.15-2.11(m,1H),2.00-1.93(m,1H),1.85-1.77(m,2H),1.72-1.67(m,2H),1.63-1.54(m,
6H),1.11(d,J＝7.1Hz,3H),1.02(d,J＝6.4Hz,3H),0.86(d,J＝6.4Hz,3H)ppm；13C NMR：
(CDCl3,150MHz)δ＝176.6,172.8,170.9,170.3,160.4,154.4,150.0,143.9,141.4,137.6,
129.6,128.4,127.7,127.0,126.5,125.0,123.4,120.0,99.8,69.1,67.7,66.1,51.8,
48.3,47.4,41.0,37.6,36.4,34.8,29.9,24.5,24.4,21.0,20.3,19.8,17.7ppm；HRMS理论值C47H56N4O8S[M+Na]+859.3711，实测值859.3694。
50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝0.21，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3312,2960,
2874,1732,1644,1541,1495,1451,1370,1224,1087,1047,741,702cm^(-1)；1H NMR：
(CDCl3,600MHz)δ＝8.02(s,1H),7.75(dd,J＝7.4,3.9Hz,2H),7.59(m,2H),7.38(dd,J＝
16.3,7.9Hz,2H),7.32-7.26(m,3H),7.22-7.16(m,3H),7.12-7.06(m,1H),5.83-5.75(m,
1H),5.20-5.14(s,1H),4.50-4.42(m,2H),4.41-4.35(m,1H),4.20(t,J＝6.5Hz,1H),3.62
(s,3H),2.90(s,3H),2.86-2.82(m,1H),2.60-2.53(m,1H),2.38-2.27(m,3H),2.18(s,3H),
2.15-2.11(m,1H),2.00-1.93(m,1H),1.85-1.77(m,2H),1.72-1.67(m,2H),1.63-1.54(m,
6H),1.11(d,J＝7.1Hz,3H),1.02(d,J＝6.4Hz,3H),0.86(d,J＝6.4Hz,3H)ppm；13C NMR：
(CDCl3,150MHz)δ＝176.6,172.8,170.9,170.3,160.4,154.4,150.0,143.9,141.4,137.6,
129.6,128.4,127.7,127.0,126.5,125.0,123.4,120.0,99.8,69.1,67.7,66.1,51.8,
48.3,47.4,41.0,37.6,36.4,34.8,29.9,24.5,24.4,21.0,20.3,19.8,17.7ppm；HRMS理论值C47H56N4O8S[M+Na]+859.3711，实测值859.3694。
[0648]
[0649] (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-4-甲基-3-(N-甲基-1-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)环戊烷-1-羧酰氨基)戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-甲基-5-苯基戊酸甲酯
(Tb52)：根据对合成Tb53所述的过程，通过三(2-氨基乙基)胺的作用去除Fmoc-基团，之后使所得的胺与N-甲基-(D)-六氢吡啶羧酸(10)偶联，得到呈灰白色无定形固体的类似物
Tb52(3.0mg，69％，两步)。Tb52：Rf＝0.35(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c
＝0.13，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3381,3186,2956,2930,2873,1736,1676,1640,1542,
1
1492,1453,1401,1370,1258,1222,1169,1086,1046,933,751,701,659cm^(-1)；H NMR：
(CD3OD,600MHz)δ＝8.08(s,1H),7.28-7.20(m,4H),7.19-7.15(m,1H),5.75-5.70(m,1H),
4.37-4.32(m,1H),3.76(d,J＝10.9Hz,1H),3.59(s,3H),3.48-3.44(m,1H),3.12-3.07(m,
1H),3.00(s,3H),2.88(ddd,J＝25.5,13.6,6.9Hz,2H),2.79(s,3H),2.62-2.53(m,3H),
2.34-2.30(m,1H),2.29-2.19(m,3H),2.15(s,3H),2.13-2.10(m,1H),2.08-2.03(m,1H),
2.00-1.89(m,4H),1.83-1.69(m,6H),1.62(d,J＝12.6Hz,2H),1.15(d,J＝7.1Hz,3H),1.02(d,J＝6.6Hz,3H),0.86(d,J＝6.4Hz,3H)ppm；13C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝176.3,170.2,
170.1,166.0,160.8,156.7,148.8,137.5,128.4,127.4,125.5,123.1,66.9,54.3,50.3,
48.3,41.0,40.3,36.9,36.7,35.7,35.1,33.6,28.7,28.6,28.1,23.2,23.0,22.0,20.4,
18.9,18.8,18.7,16.1ppm；HRMS理论值C39H57N5O7S[M+Na]+762.3871，实测值762.3855。
(Tb52)：根据对合成Tb53所述的过程，通过三(2-氨基乙基)胺的作用去除Fmoc-基团，之后使所得的胺与N-甲基-(D)-六氢吡啶羧酸(10)偶联，得到呈灰白色无定形固体的类似物
Tb52(3.0mg，69％，两步)。Tb52：Rf＝0.35(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c
＝0.13，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3381,3186,2956,2930,2873,1736,1676,1640,1542,
1
1492,1453,1401,1370,1258,1222,1169,1086,1046,933,751,701,659cm^(-1)；H NMR：
(CD3OD,600MHz)δ＝8.08(s,1H),7.28-7.20(m,4H),7.19-7.15(m,1H),5.75-5.70(m,1H),
4.37-4.32(m,1H),3.76(d,J＝10.9Hz,1H),3.59(s,3H),3.48-3.44(m,1H),3.12-3.07(m,
1H),3.00(s,3H),2.88(ddd,J＝25.5,13.6,6.9Hz,2H),2.79(s,3H),2.62-2.53(m,3H),
2.34-2.30(m,1H),2.29-2.19(m,3H),2.15(s,3H),2.13-2.10(m,1H),2.08-2.03(m,1H),
2.00-1.89(m,4H),1.83-1.69(m,6H),1.62(d,J＝12.6Hz,2H),1.15(d,J＝7.1Hz,3H),1.02(d,J＝6.6Hz,3H),0.86(d,J＝6.4Hz,3H)ppm；13C NMR：(CD3OD,150MHz)δ＝176.3,170.2,
170.1,166.0,160.8,156.7,148.8,137.5,128.4,127.4,125.5,123.1,66.9,54.3,50.3,
48.3,41.0,40.3,36.9,36.7,35.7,35.1,33.6,28.7,28.6,28.1,23.2,23.0,22.0,20.4,
18.9,18.8,18.7,16.1ppm；HRMS理论值C39H57N5O7S[M+Na]+762.3871，实测值762.3855。
[0650]
[0651] 3-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((S)-N,3-二甲基-2-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)丁酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(Tb55)：在25℃下，向搅拌的酸74(5mg，0.01mmol)的无水DMF(0.4mL)溶液中添加HATU(4.3mg，
0.012mmol)，之后添加胺30(1.6mg，0.012mmol)和Et3N(0.003mL，0.024mmol)的DMF(0.1mL)溶液，并且在同一温度下继续搅拌18h。用H2O(5mL)对反应混合物进行稀释，并且用EtOAc(3×10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用盐水(2×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，3％→15％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈淡黄色无定形固体的类似物Tb55(10.6mg，75％)。Tb55：Rf＝0.4(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR (纯净)：2924,2853,1742,1674,
1644,1533,1489,1349,1204,1049,754；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.04(s,1H),7.65(s,
1H),5.68(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.74(t,J＝7.7Hz,1H),4.56(s,1H),3.71(s,3H),3.02
(s,3H),2.91(s,1H),2.49(s,6H),2.38-2.30(m,2H),2.25(s,3H),2.16(s,3H),2.08-1.99
(m,2H),1.57(d,J＝42.2Hz,6H),1.43-1.15(m,2H),1.01(dd,J＝6.7,1.7Hz,6H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H),0.79(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝173.4,170.1,170.0,
169.9,161.1,149.8,123.7,69.7,69.5,55.4,54.9,54.6,53.7,51.8,51.7,45.7,44.9,
36.2,34.9,30.7,30.5,30.0,29.7,25.1,23.2,20.8,20.1,20.0,19.6,17.9；HRMS理论值
C32H49N5O7S[M+Na+]670.3250，实测值670.3241。
0.012mmol)，之后添加胺30(1.6mg，0.012mmol)和Et3N(0.003mL，0.024mmol)的DMF(0.1mL)溶液，并且在同一温度下继续搅拌18h。用H2O(5mL)对反应混合物进行稀释，并且用EtOAc(3×10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用盐水(2×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，3％→15％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈淡黄色无定形固体的类似物Tb55(10.6mg，75％)。Tb55：Rf＝0.4(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR (纯净)：2924,2853,1742,1674,
1644,1533,1489,1349,1204,1049,754；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.04(s,1H),7.65(s,
1H),5.68(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.74(t,J＝7.7Hz,1H),4.56(s,1H),3.71(s,3H),3.02
(s,3H),2.91(s,1H),2.49(s,6H),2.38-2.30(m,2H),2.25(s,3H),2.16(s,3H),2.08-1.99
(m,2H),1.57(d,J＝42.2Hz,6H),1.43-1.15(m,2H),1.01(dd,J＝6.7,1.7Hz,6H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H),0.79(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝173.4,170.1,170.0,
169.9,161.1,149.8,123.7,69.7,69.5,55.4,54.9,54.6,53.7,51.8,51.7,45.7,44.9,
36.2,34.9,30.7,30.5,30.0,29.7,25.1,23.2,20.8,20.1,20.0,19.6,17.9；HRMS理论值
C32H49N5O7S[M+Na+]670.3250，实测值670.3241。
[0652]
[0653] 2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸甲酯(79b)：在-20℃下，向搅拌的3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸22(10mg，0.04mmol)和
Et3N(0.006mL)的THF(1mL)溶液中添加氯甲酸异丁酯(0.006mL，0.05mmol)。在同一温度下+ -
搅拌30min之后，过滤掉沉淀的Et3NHCl 。在-20℃下，将乙腈(0.5mL)和TMSCHN2(2M溶于己烷中，0.04mL，0.08mmol)添加到滤液中，并且将混合物搅拌18h，使温度逐渐升高至室温。然后添加乙醚(5mL)，并且用10％柠檬酸水溶液和饱和NaHCO3萃取混合物。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→80％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈浅黄色固体的重氮酮79a(定量收率)。79a：Rf＝0.3(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝5.29(s,1H),4.97(s,1H),2.24(s,6H),1.44(s,9H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝190.7,154.7,79.9,54.0,53.4,45.3,40.4,28.4。
Et3N(0.006mL)的THF(1mL)溶液中添加氯甲酸异丁酯(0.006mL，0.05mmol)。在同一温度下+ -
搅拌30min之后，过滤掉沉淀的Et3NHCl 。在-20℃下，将乙腈(0.5mL)和TMSCHN2(2M溶于己烷中，0.04mL，0.08mmol)添加到滤液中，并且将混合物搅拌18h，使温度逐渐升高至室温。然后添加乙醚(5mL)，并且用10％柠檬酸水溶液和饱和NaHCO3萃取混合物。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→80％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈浅黄色固体的重氮酮79a(定量收率)。79a：Rf＝0.3(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝5.29(s,1H),4.97(s,1H),2.24(s,6H),1.44(s,9H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝190.7,154.7,79.9,54.0,53.4,45.3,40.4,28.4。
[0654] 使以上所获的重氮酮79a悬浮于MeOH(0.6mL)中，并逐渐添加苯甲酸银(2mg，0.01mmol)的Et3N(0.2mL)溶液，同时在超声波浴中对混合物进行超声处理。在室温下，反应在30min内完成。使甲醇蒸发并将残余物溶解于EtOAc(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液萃取。
将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→50％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈浅黄色固体的纯的同系化酯79b(7.6mg，
68％)。79b：Rf＝0.4(硅胶，30％EtOAc溶于己烷中)；FT-IR (纯净)：3359,2977,2918,
1705,1502,1366,1271,1253,1204,1172,1154,1015,781；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝4.92(s,1H),3.66(s,3H),2.58(s,2H),1.99(s,6H),1.44(s,9H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝
171.8,118.9,53.5,51.5,45.8,35.6,32.9,28.4。
将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→50％EtOAc溶于己烷中)纯化所得的残余物，得到呈浅黄色固体的纯的同系化酯79b(7.6mg，
68％)。79b：Rf＝0.4(硅胶，30％EtOAc溶于己烷中)；FT-IR (纯净)：3359,2977,2918,
1705,1502,1366,1271,1253,1204,1172,1154,1015,781；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝4.92(s,1H),3.66(s,3H),2.58(s,2H),1.99(s,6H),1.44(s,9H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝
171.8,118.9,53.5,51.5,45.8,35.6,32.9,28.4。
[0655]
[0656] 甲基2-(3-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((S)-N,3-二甲基-2-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)丁酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)(Tb56)：
在0℃下，向搅拌的氨基甲酸酯79b(12mg，0.05mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液中添加TFA
(0.16mL，2.1mmol)并将混合物搅拌30min，同时使温度逐渐升高至25℃。使反应混合物在减压下蒸发，得到粗制胺79(10mg，定量)，其无需进一步纯化即用于下一步骤。
在0℃下，向搅拌的氨基甲酸酯79b(12mg，0.05mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液中添加TFA
(0.16mL，2.1mmol)并将混合物搅拌30min，同时使温度逐渐升高至25℃。使反应混合物在减压下蒸发，得到粗制胺79(10mg，定量)，其无需进一步纯化即用于下一步骤。
[0657] 在0℃下，向搅拌的酸74(5mg，0.01mmol)的无水DMF(0.4mL)溶液中添加HATU(5mg，0.012mmol)和Et3N(0.003mL，0.024mmol)并将反应混合物在25℃下搅拌30min。然后添加此前合成的胺79(2mg，0.012mmol)的无水DMF(0.2mL)溶液并在同一温度下继续搅拌18h。用H2O(5mL)对反应混合物进行稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。使用快速柱色谱法(硅胶，2％→15％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，产生呈无色无定形固体的类似物Tb56(5mg，79％)。
Tb56：Rf＝0.4(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯
净) 2922,2851,1741,1671,1644,1535,1489,1466,1371,1259,1220,1046,934cm-1；1H
NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.02(s,1H),7.58(s,1H),7.08(s,1H),5.67(dd,J＝11.4,2.6Hz,
1H),4.74(s,1H),4.53(s,1H),3.69(s,3H),3.02(s,3H),2.90(d,J＝11.3Hz,1H),2.64(s,
2H),2.53(s,1H),2.33(ddd,J＝14.8,11.3,3.2Hz,1H),2.24(s,3H),2.20(s,6H),2.16(s,
3H),2.03(d,J＝34.2Hz,2H),1.61(d,J＝10.9Hz,6H),1.23(d,J＝27.9Hz,2H),1.06-0.95
(m,9H),0.79(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝173.4,171.7,170.1,170.0,
160.9,150.2,123.5,69.7,69.5,55.4,53.9,53.7,51.5,45.9,45.0,35.6,34.8,34.0,
30.7,30.5,30.0,29.7,25.1,23.3,22.7,20.8,20.2,20.0,19.6,17.9ppm；HRMS理论值
C33H51N5O7S[M+Na+]684.3407，实测值684.3404。
Tb56：Rf＝0.4(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯
净) 2922,2851,1741,1671,1644,1535,1489,1466,1371,1259,1220,1046,934cm-1；1H
NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.02(s,1H),7.58(s,1H),7.08(s,1H),5.67(dd,J＝11.4,2.6Hz,
1H),4.74(s,1H),4.53(s,1H),3.69(s,3H),3.02(s,3H),2.90(d,J＝11.3Hz,1H),2.64(s,
2H),2.53(s,1H),2.33(ddd,J＝14.8,11.3,3.2Hz,1H),2.24(s,3H),2.20(s,6H),2.16(s,
3H),2.03(d,J＝34.2Hz,2H),1.61(d,J＝10.9Hz,6H),1.23(d,J＝27.9Hz,2H),1.06-0.95
(m,9H),0.79(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝173.4,171.7,170.1,170.0,
160.9,150.2,123.5,69.7,69.5,55.4,53.9,53.7,51.5,45.9,45.0,35.6,34.8,34.0,
30.7,30.5,30.0,29.7,25.1,23.3,22.7,20.8,20.2,20.0,19.6,17.9ppm；HRMS理论值
C33H51N5O7S[M+Na+]684.3407，实测值684.3404。
[0658]
[0659] (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((S)-2-环丙基-N-甲基-2-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)乙酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)-5-(4-氟代苯基)-2-甲基戊酸甲酯(Tb57)：在25℃下，向搅拌的酸62(10mg，0.019mmol)的无水DMF(0.5mL)溶液中添加HATU(35mg，0.09mmol)，之后添加氟代化合物75(22mg，0.09mmol)和Et3N(0.05mL，0.2mmol)的DMF(0.1mL)溶液，并且在同一温度下继续搅拌16h。用H2O(5mL)对反应混合物进行稀释，并且用EtOAc(3×10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用盐水(2×5mL)洗涤，经
Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，3％→15％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的类似物Tb57(10.6mg，75％)。Tb57：Rf＝0.4(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR (纯净)：2939,1735,1645,
1542,1509,1222,1160,844,754cm-1；1HNMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.02(s,1H),7.22-7.14(m,
2H),7.09(d,J＝9.2Hz,1H),7.01(t,J＝8.6Hz,1H),6.97(td,J＝8.7,2.7Hz,2H),5.74(dd,J＝11.6,2.8Hz,1H),4.53(s,1H),4.42-4.30(m,2H),3.63(s,3H),3.00(s,3H),2.97-2.79
(m,4H),2.59(dddd,J＝32.2,14.5,7.0,3.8Hz,3H),2.38(ddd,J＝15.0,11.5,3.4Hz,1H),
2.31(s,3H),2.16(d,J＝4.9Hz,3H),2.04(dddt,J＝36.0,13.8,9.4,4.8Hz,2H),1.92-1.38(m,8H),1.17(d,J＝7.1Hz,3H),1.02(d,J＝6.6Hz,3H),0.83(d,J＝6.6Hz,3H),0.74-0.65
(m,1H),0.58(tt,J＝9.1,4.9Hz,1H),0.44(ddt,J＝29.7,9.8,4.8Hz,2H)；13C NMR：(CDCl3,
150MHz)δ＝176.57,170.08,160.36,149.93,133.26,130.91,130.62,123.58,115.81,
115.67,115.30,115.16,69.01,56.27,55.44,51.89,51.77,48.56,41.86,40.29,39.89,
38.92,37.55,36.44,34.54,29.80,29.69,20.85,19.95,19.52,18.11,17.62,13.71,3.84,
2.56次要旋转异构体的诊断信号：13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.4,169.8,160.9,133.1,
130.8,130.6,115.7,115.4,115.2,52.0,51.6,48.7,41.2,37.4,37.0,34.6,18.3,
17.3ppm；HRMS理论值C38H54FN5O7S[M+Na+]766.3626，实测值766.3599。
Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，3％→15％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈无色油状物的类似物Tb57(10.6mg，75％)。Tb57：Rf＝0.4(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR (纯净)：2939,1735,1645,
1542,1509,1222,1160,844,754cm-1；1HNMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.02(s,1H),7.22-7.14(m,
2H),7.09(d,J＝9.2Hz,1H),7.01(t,J＝8.6Hz,1H),6.97(td,J＝8.7,2.7Hz,2H),5.74(dd,J＝11.6,2.8Hz,1H),4.53(s,1H),4.42-4.30(m,2H),3.63(s,3H),3.00(s,3H),2.97-2.79
(m,4H),2.59(dddd,J＝32.2,14.5,7.0,3.8Hz,3H),2.38(ddd,J＝15.0,11.5,3.4Hz,1H),
2.31(s,3H),2.16(d,J＝4.9Hz,3H),2.04(dddt,J＝36.0,13.8,9.4,4.8Hz,2H),1.92-1.38(m,8H),1.17(d,J＝7.1Hz,3H),1.02(d,J＝6.6Hz,3H),0.83(d,J＝6.6Hz,3H),0.74-0.65
(m,1H),0.58(tt,J＝9.1,4.9Hz,1H),0.44(ddt,J＝29.7,9.8,4.8Hz,2H)；13C NMR：(CDCl3,
150MHz)δ＝176.57,170.08,160.36,149.93,133.26,130.91,130.62,123.58,115.81,
115.67,115.30,115.16,69.01,56.27,55.44,51.89,51.77,48.56,41.86,40.29,39.89,
38.92,37.55,36.44,34.54,29.80,29.69,20.85,19.95,19.52,18.11,17.62,13.71,3.84,
2.56次要旋转异构体的诊断信号：13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝176.4,169.8,160.9,133.1,
130.8,130.6,115.7,115.4,115.2,52.0,51.6,48.7,41.2,37.4,37.0,34.6,18.3,
17.3ppm；HRMS理论值C38H54FN5O7S[M+Na+]766.3626，实测值766.3599。
[0660]
[0661] (1R,4r)-4-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(92)：在0℃下，向搅拌的5(100mg，0.25mmol)的无水DMF(2.0mL)溶液中添加HATU(285mg，0.75mmol)，之后添加Et3N(0.2mL，1.5mmol)，并且将所得的混合物在同一温度下搅拌5min。接着，添加91(60mg，0.37mmol)的无水DMF
(0.5mL)溶液并继续搅拌18h，同时使温度缓慢升至25℃。用H2O(5mL)对反应混合物进行稀释，并且用EtOAc(3×10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，经
Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→50％EtOAc溶于己烷中)纯化所得残余物，得到呈白色无定形固体的92(113mg，84％)。92：Rf＝0.5(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净)：2936,1735,1687,1663,1540,1492,
-1 1
1368,1220,1154,1130,1040,771,732cm 。H NMR:(CDCl3,600MHz)δ＝8.02(d,J＝2.1Hz,
1H),7.12-7.01(m,1H),5.82(dd,J＝11.6,2.9Hz,1H),4.14-3.84(m,2H),3.67(d,J＝
1.5Hz,3H),2.71(s,3H),2.35-2.20(m,2H),2.15(s,2H),2.15-2.11(m,3H),2.10-1.98(m,
3H),1.62(d,J＝15.2Hz,2H),1.44(s,9H),1.37-1.22(m,3H),0.97(dd,J＝8.3,6.5Hz,3H),
0.86(dd,J＝6.6,2.9Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝175.7,170.4,160.0,150.1,
139.7,128.2,123.3,79.4,69.2,56.4,51.6,48.4,47.7,42.4,35.0,32.1,31.9,30.4,
28.3,27.8,20.9,20.0,19.5；次要的旋转异构体的诊断信号：13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝
175.6,170.1,156.3,150.3,142.4,131.0,123.1,79.8,70.9,51.6,47.4,42.3,35.4,32.0,
31.7,30.5,28.4,27.8,21.0,19.7ppm；HRMS理论值C26H41N3O7S[M+Na+]562.2563，实测值
562.2572。
(0.5mL)溶液并继续搅拌18h，同时使温度缓慢升至25℃。用H2O(5mL)对反应混合物进行稀释，并且用EtOAc(3×10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，经
Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→50％EtOAc溶于己烷中)纯化所得残余物，得到呈白色无定形固体的92(113mg，84％)。92：Rf＝0.5(硅胶，50％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净)：2936,1735,1687,1663,1540,1492,
-1 1
1368,1220,1154,1130,1040,771,732cm 。H NMR:(CDCl3,600MHz)δ＝8.02(d,J＝2.1Hz,
1H),7.12-7.01(m,1H),5.82(dd,J＝11.6,2.9Hz,1H),4.14-3.84(m,2H),3.67(d,J＝
1.5Hz,3H),2.71(s,3H),2.35-2.20(m,2H),2.15(s,2H),2.15-2.11(m,3H),2.10-1.98(m,
3H),1.62(d,J＝15.2Hz,2H),1.44(s,9H),1.37-1.22(m,3H),0.97(dd,J＝8.3,6.5Hz,3H),
0.86(dd,J＝6.6,2.9Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝175.7,170.4,160.0,150.1,
139.7,128.2,123.3,79.4,69.2,56.4,51.6,48.4,47.7,42.4,35.0,32.1,31.9,30.4,
28.3,27.8,20.9,20.0,19.5；次要的旋转异构体的诊断信号：13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝
175.6,170.1,156.3,150.3,142.4,131.0,123.1,79.8,70.9,51.6,47.4,42.3,35.4,32.0,
31.7,30.5,28.4,27.8,21.0,19.7ppm；HRMS理论值C26H41N3O7S[M+Na+]562.2563，实测值
562.2572。
[0662]
[0663] (1R,4r)-4-(2-((5S,8R,10R)-1-(9H-芴-9-基)-5,8-二异丙基-7-甲基-3,6,12-三氧代-2,11-二氧杂-4,7-二氮杂十三烷-10-基)噻唑-4-羧酰氨基)环己烷-1-羧酸甲酯
(93)：向冰冷却的正搅拌的92(100mg，0.18mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中添加三氟乙酸
(0.57mL，7.4mmol)并将反应混合物搅拌2h，同时升温到25℃。使挥发性组分在减压下蒸发，得到粗制TFA-铵盐(96mg，0.17mmol，定量)，其无需进一步纯化即被用于下一步骤。
(93)：向冰冷却的正搅拌的92(100mg，0.18mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中添加三氟乙酸
(0.57mL，7.4mmol)并将反应混合物搅拌2h，同时升温到25℃。使挥发性组分在减压下蒸发，得到粗制TFA-铵盐(96mg，0.17mmol，定量)，其无需进一步纯化即被用于下一步骤。
[0664] 向搅拌的、冰冷却的得自先前步骤的粗制铵盐和i-Pr2NEt(0.2mL，1.11mmol)在DMF(1.2mL)中的溶液滴加Fmoc化合物46(253mg，0.74mmol)的DMF(0.3mL)溶液并在25℃下继续搅拌18h。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，20％→40％EtOAc溶于己烷中)纯化所得残余物，得到呈白色无定形固体的93(120mg，92％收率，两步)。93：Rf＝0.3(硅胶，60％EtOAc溶于己烷中)； (c＝1.0，CHCl3)；FT-IR(纯净) 2959,
1724,1647,1538,1493,1450,1370,1256,1221,1037,910,760,732cm-1；1HNMR：(CDCl3,
600MHz)δ＝8.04(s,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,2H),7.58(d,J＝7.5Hz,2H),7.39(t,J＝7.5Hz,
2H),7.34-7.27(m,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),5.67(dd,J＝11.4,2.6Hz,1H),5.48(d,J＝
9.5Hz,1H),4.52(dd,J＝9.6,5.6Hz,2H),4.43-4.30(m,2H),4.21(t,J＝7.3Hz,1H),3.92
(tdt,J＝12.1,8.4,4.1Hz,1H),3.67(s,3H),2.98(s,3H),2.40-2.23(m,2H),2.16(s,3H),
2.14(d,J＝3.9Hz,2H),2.12-1.99(m,5H),1.69-1.56(m,2H),1.40-1.28(m,2H),1.02(dd,J＝10.0,6.7Hz,6H),0.95(d,J＝6.8Hz,3H),0.81(d,J＝6.6Hz,3H)；13CNMR：(CDCl3,150MHz)δ＝175.7,173.4,169.9,159.9,156.4,150.2,143.9,143.7,141.2,127.6,127.0,125.0,
123.4,119.9,69.4,67.0,60.3,56.2,51.6,47.7,47.2,42.3,34.6,32.1,30.9,29.9,27.8,
21.0,20.8,20.1,20.0,19.6,17.1,14.2ppm；HRMS理论值C41H52N4O8S[M+Na+]783.3404，实测值783.3413。
1724,1647,1538,1493,1450,1370,1256,1221,1037,910,760,732cm-1；1HNMR：(CDCl3,
600MHz)δ＝8.04(s,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,2H),7.58(d,J＝7.5Hz,2H),7.39(t,J＝7.5Hz,
2H),7.34-7.27(m,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),5.67(dd,J＝11.4,2.6Hz,1H),5.48(d,J＝
9.5Hz,1H),4.52(dd,J＝9.6,5.6Hz,2H),4.43-4.30(m,2H),4.21(t,J＝7.3Hz,1H),3.92
(tdt,J＝12.1,8.4,4.1Hz,1H),3.67(s,3H),2.98(s,3H),2.40-2.23(m,2H),2.16(s,3H),
2.14(d,J＝3.9Hz,2H),2.12-1.99(m,5H),1.69-1.56(m,2H),1.40-1.28(m,2H),1.02(dd,J＝10.0,6.7Hz,6H),0.95(d,J＝6.8Hz,3H),0.81(d,J＝6.6Hz,3H)；13CNMR：(CDCl3,150MHz)δ＝175.7,173.4,169.9,159.9,156.4,150.2,143.9,143.7,141.2,127.6,127.0,125.0,
123.4,119.9,69.4,67.0,60.3,56.2,51.6,47.7,47.2,42.3,34.6,32.1,30.9,29.9,27.8,
21.0,20.8,20.1,20.0,19.6,17.1,14.2ppm；HRMS理论值C41H52N4O8S[M+Na+]783.3404，实测值783.3413。
[0665]
[0666] (1R,4r)-4-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((S)-N,3-二甲基-2-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)丁酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(Tb58)：向冰冷却的正搅拌的Fmoc-衍生物93(50mg，0.065mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中添加三(2-氨基乙基)胺(0.16mL，1.05mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2h，然后用乙酸乙酯(20mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。如此获得的粗制胺(30mg，定量)无需进一步纯化即用于下一步骤。
[0667] 在0℃下，向冰冷却的正搅拌的N-甲基-(D)-哌啶酸10(24mg，0.17mmol)的DMF(0.5mL)溶液中添加HATU(64mg，0.17mmol)，然后添加以上获得的粗制胺(30mg，0.055mmol)和Et3N(0.04mL，0.33mmol)，并且将反应混合物在25℃下搅拌24h。用H2O(5mL)对反应混合物进行稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，5％→
10％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈白色无定形固体的Tb58(31mg，72％收率，两步)。Tb58： (c＝0.1，CHCl3)；Rf＝0.4(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)；
FT-IR(纯净) 2938,2859,1737,1645,1540,1493,1371,1258,1221,1128,1036,753cm
-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.03(s,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,2H),5.67(dd,J＝11.4,
2.5Hz,1H),4.75(dd,J＝9.4,6.6Hz,1H),4.54(s,1H),3.92(dtt,J＝12.0,8.3,4.1Hz,1H),
3.68(s,3H),3.02(s,3H),2.89(d,J＝16.1Hz,1H),2.48(d,J＝10.7Hz,1H),2.39-2.28(m,
2H),2.24(s,3H),2.16(s,3H),2.14(s,1H),2.11-1.97(m,5H),1.84-1.46(m,8H),1.40-
1.14(m,4H),1.06-0.95(m,9H),0.78(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝175.7,
174.3,173.4,170.0,162.5,160.0,150.2,123.4,69.7,69.5,55.4,53.7,51.7,47.7,44.9,
42.4,34.8,32.1,32.1,30.7,30.5,29.9,29.7,27.8,25.1,23.3,20.8,20.2,20.0,19.6,
17.9ppm；HRMS理论值C33H53N5O7S[M+Na+]786.3563，实测值786.3559。
10％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈白色无定形固体的Tb58(31mg，72％收率，两步)。Tb58： (c＝0.1，CHCl3)；Rf＝0.4(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)；
FT-IR(纯净) 2938,2859,1737,1645,1540,1493,1371,1258,1221,1128,1036,753cm
-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.03(s,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,2H),5.67(dd,J＝11.4,
2.5Hz,1H),4.75(dd,J＝9.4,6.6Hz,1H),4.54(s,1H),3.92(dtt,J＝12.0,8.3,4.1Hz,1H),
3.68(s,3H),3.02(s,3H),2.89(d,J＝16.1Hz,1H),2.48(d,J＝10.7Hz,1H),2.39-2.28(m,
2H),2.24(s,3H),2.16(s,3H),2.14(s,1H),2.11-1.97(m,5H),1.84-1.46(m,8H),1.40-
1.14(m,4H),1.06-0.95(m,9H),0.78(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝175.7,
174.3,173.4,170.0,162.5,160.0,150.2,123.4,69.7,69.5,55.4,53.7,51.7,47.7,44.9,
42.4,34.8,32.1,32.1,30.7,30.5,29.9,29.7,27.8,25.1,23.3,20.8,20.2,20.0,19.6,
17.9ppm；HRMS理论值C33H53N5O7S[M+Na+]786.3563，实测值786.3559。
[0668]
[0669] (1R,4r)-4-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((S)-N,3-二甲基-2-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)丁酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)环己烷-1-羧酸(Tb59)：在25℃下，向搅拌的甲酯Tb58(10mg，0.01mmol)的1,2-二氯乙烷(1mL)溶液中添加Me3SnOH(136mg，
0.75mmol)。使反应混合物回流12h并在减压下去除溶剂。所得的羟基酸(10mg，0.01mmol，定量)无需进一步纯化即用于后续步骤。
0.75mmol)。使反应混合物回流12h并在减压下去除溶剂。所得的羟基酸(10mg，0.01mmol，定量)无需进一步纯化即用于后续步骤。
[0670] 向冰冷却的正搅拌的以上获得的羟基酸(10mg，0.01mmol)的吡啶(0.5mL)溶液中滴加Ac2O(0.01mL，0.1mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12h并然后在减压下去除溶剂。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→20％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化粗制反应混合物，得到呈无色油状物的Tb59(6.6mg，68％收率)。Tb59：Rf＝0.2(硅胶10％MeOH溶于CH2Cl2中)；
(c＝0.1，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3290,2934,2857,1750,1645,1542,
1495,1454,1412,1371,1259,1222,1125,1044,766cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.05(s,1H),7.24-7.02(m,2H),5.68(dd,J＝11.4,2.6Hz,1H),4.75(dd,J＝9.3,6.7Hz,1H),
4.54(s,1H),4.05-3.84(m,1H),3.04(s,3H),2.93(d,J＝9.5Hz,1H),2.54(s,1H),2.34
(ddd,J＝14.9,11.4,3.2Hz,2H),2.26(s,3H),2.19(d,J＝3.8Hz,1H),2.17(s,3H),2.13(d,J＝13.6Hz,2H),2.07(q,J＝7.3Hz,3H),1.65(t,J＝20.2Hz,7H),1.47-1.29(m,4H),1.23
(s,1H),1.06-0.94(m,9H),0.79(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝179.1,
174.9,173.5,170.1,170.1,160.1,150.1,123.5,69.5,55.4,53.9,47.7,44.7,42.0,34.8,
32.1,32.0,30.6,30.3,29.9,29.7,27.7,25.0,23.2,20.8,20.5,20.1,20.0,19.6,
18.0ppm；HRMS理论值C32H51N5O7S[M+Na+]772.3407，实测值672.3380。
(c＝0.1，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3290,2934,2857,1750,1645,1542,
1495,1454,1412,1371,1259,1222,1125,1044,766cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.05(s,1H),7.24-7.02(m,2H),5.68(dd,J＝11.4,2.6Hz,1H),4.75(dd,J＝9.3,6.7Hz,1H),
4.54(s,1H),4.05-3.84(m,1H),3.04(s,3H),2.93(d,J＝9.5Hz,1H),2.54(s,1H),2.34
(ddd,J＝14.9,11.4,3.2Hz,2H),2.26(s,3H),2.19(d,J＝3.8Hz,1H),2.17(s,3H),2.13(d,J＝13.6Hz,2H),2.07(q,J＝7.3Hz,3H),1.65(t,J＝20.2Hz,7H),1.47-1.29(m,4H),1.23
(s,1H),1.06-0.94(m,9H),0.79(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝179.1,
174.9,173.5,170.1,170.1,160.1,150.1,123.5,69.5,55.4,53.9,47.7,44.7,42.0,34.8,
32.1,32.0,30.6,30.3,29.9,29.7,27.7,25.0,23.2,20.8,20.5,20.1,20.0,19.6,
18.0ppm；HRMS理论值C32H51N5O7S[M+Na+]772.3407，实测值672.3380。
[0671]
[0672] (1R,4r)-4-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((S)-2-((R)-1-丁基哌啶-2-羧酰氨基)-N,3-二甲基丁酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(Tb60)；向冰冷却的正搅拌的Fmoc-衍生物82(50mg，0.065mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中添加三(2-氨基乙基)胺(0.16mL，1.05mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2h，然后用乙酸乙酯(20mL)稀释。
将溶液用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。如此获得的粗制胺(30mg，定量)无需进一步纯化即用于下一步骤。
将溶液用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。如此获得的粗制胺(30mg，定量)无需进一步纯化即用于下一步骤。
[0673] 在0℃下，向冰冷却的正搅拌的酸78(31mg，0.17mmol)的DMF(0.5mL)溶液中添加HATU(64mg，0.17mmol)，然后添加以上获得的粗制胺(30mg，0.055mmol)和Et3N(0.04mL，
0.33mmol)，并且将反应混合物在25℃下搅拌24h。用H2O(5mL)对反应混合物进行稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水
(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，5％→10％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈白色无定形固体的Tb60(21mg，77％收率，两步)。Tb60：
(c＝0.1，CHCl3)；Rf＝0.4(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)；FT-IR(纯净)
2929,2857,1736,1646,1541,1493,1454,1370,1323,1258,1221,1129,1048,767cm
-1 1
；H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.02(s,1H),7.21(d,J＝9.7Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),
5.66(dd,J＝11.4,2.6Hz,1H),4.74(dd,J＝9.5,6.7Hz,1H),4.53(s,1H),3.91(dtt,J＝
12.0,8.2,4.1Hz,1H),3.67(s,3H),3.11-3.03(m,1H),3.01(s,2H),2.78(s,3H),2.69(td,J＝10.0,6.5Hz,1H),2.57(td,J＝11.7,5.7Hz,1H),2.30(dddd,J＝23.7,15.9,11.8,3.5Hz,
2H),2.15(s,3H),2.11-1.96(m,5H),1.92(t,J＝11.3Hz,1H),1.74(dd,J＝23.8,10.0Hz,
2H),1.66-1.48(m,5H),1.45-1.18(m,8H),0.99(dd,J＝6.6,2.0Hz,6H),0.94(d,J＝6.7Hz,
3H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H),0.77(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝175.7,
174.8,173.4,170.0,162.4,159.9,150.2,123.3,69.5,68.0,57.1,55.3,53.6,51.6,51.3,
47.7,42.3,38.5,34.8,32.1,30.7,29.9,29.8,29.6,27.7,24.6,23.4,20.8,20.6,20.0,
20.0,19.6,17.8,14.1ppm；HRMS理论值C36H59N5O7S[M+Na+]728.4033，实测值728.4009。
0.33mmol)，并且将反应混合物在25℃下搅拌24h。用H2O(5mL)对反应混合物进行稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取所得的溶液。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水
(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，5％→10％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化所得的残余物，得到呈白色无定形固体的Tb60(21mg，77％收率，两步)。Tb60：
(c＝0.1，CHCl3)；Rf＝0.4(硅胶，10％MeOH溶于CH2Cl2中)；FT-IR(纯净)
2929,2857,1736,1646,1541,1493,1454,1370,1323,1258,1221,1129,1048,767cm
-1 1
；H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.02(s,1H),7.21(d,J＝9.7Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),
5.66(dd,J＝11.4,2.6Hz,1H),4.74(dd,J＝9.5,6.7Hz,1H),4.53(s,1H),3.91(dtt,J＝
12.0,8.2,4.1Hz,1H),3.67(s,3H),3.11-3.03(m,1H),3.01(s,2H),2.78(s,3H),2.69(td,J＝10.0,6.5Hz,1H),2.57(td,J＝11.7,5.7Hz,1H),2.30(dddd,J＝23.7,15.9,11.8,3.5Hz,
2H),2.15(s,3H),2.11-1.96(m,5H),1.92(t,J＝11.3Hz,1H),1.74(dd,J＝23.8,10.0Hz,
2H),1.66-1.48(m,5H),1.45-1.18(m,8H),0.99(dd,J＝6.6,2.0Hz,6H),0.94(d,J＝6.7Hz,
3H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H),0.77(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝175.7,
174.8,173.4,170.0,162.4,159.9,150.2,123.3,69.5,68.0,57.1,55.3,53.6,51.6,51.3,
47.7,42.3,38.5,34.8,32.1,30.7,29.9,29.8,29.6,27.7,24.6,23.4,20.8,20.6,20.0,
20.0,19.6,17.8,14.1ppm；HRMS理论值C36H59N5O7S[M+Na+]728.4033，实测值728.4009。
[0674]
[0675] (1R,4r)-4-(2-((1R,3R)-1-乙酰氧基-3-((S)-N,3-二甲基-2-((R)-1-甲基哌啶-2-羧酰氨基)丁酰氨基)-4-甲基戊基)噻唑-4-羧酰氨基)环己烷-1-羧酸(Tb61)：在25℃下，向搅拌的甲酯Tb60(10mg，0.01mmol)的1,2-二氯乙烷(1mL)溶液中添加Me3SnOH(128mg，
0.71mmol)。使反应混合物回流12h并在减压下去除溶剂。所得的羟基酸(10mg，0.01mmol，定量)无需进一步纯化即用于后续步骤。
0.71mmol)。使反应混合物回流12h并在减压下去除溶剂。所得的羟基酸(10mg，0.01mmol，定量)无需进一步纯化即用于后续步骤。
[0676] 向冰冷却的正搅拌的以上获得的羟基酸(10mg，0.01mmol)的吡啶(0.5mL)溶液中滴加Ac2O(0.01mL，0.1mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12h并然后在减压下去除溶剂。通过快速柱色谱法(硅胶，10％→20％MeOH溶于CH2Cl2中)纯化粗制反应混合物，得到呈无色油状物的Tb61(7.7mg，74％收率)。Tb61：Rf＝0.4(硅胶20％MeOH溶于CH2Cl2中)；
(c＝0.1，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3398,2957,2933,2861,1755,1645,
1572,1543,1497,1451,1411,1371,1220,1046,755cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.06(s,1H),7.32(d,J＝10.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),5.68(d,J＝11.3Hz,1H),4.76(dd,J＝10.4,6.2Hz,1H),4.55(s,1H),3.93(d,J＝10.3Hz,1H),3.10(d,J＝12.6Hz,1H),3.03
(s,3H),2.77(dd,J＝10.4,3.3Hz,1H),2.60(td,J＝12.1,5.6Hz,1H),2.39-2.28(m,2H),
2.16(s,3H),2.12-1.92(m,7H),1.83-1.69(m,2H),1.64(d,J＝14.0Hz,5H),1.48-1.21(m,
9H),1.01(d,J＝6.8Hz,6H),0.96(d,J＝7.0Hz,3H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H),0.79(d,J＝
6.9Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝174.6,173.5,170.1,170.1,160.0,150.1,123.5,
69.6,67.9,56.9,55.5,53.8,51.3,47.8,42.3,34.8,32.1,30.7,30.0,29.7,29.7,29.4,
27.8,24.5,23.3,20.8,20.6,20.1,20.0,19.6,17.8,14.1ppm；HRMS理论值C35H57N5O7S[M+Na+
]714.3876，实测值714.3849。
(c＝0.1，CHCl3)；FT-IR(纯净) 3398,2957,2933,2861,1755,1645,
1572,1543,1497,1451,1411,1371,1220,1046,755cm-1；1H NMR：(CDCl3,600MHz)δ＝8.06(s,1H),7.32(d,J＝10.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),5.68(d,J＝11.3Hz,1H),4.76(dd,J＝10.4,6.2Hz,1H),4.55(s,1H),3.93(d,J＝10.3Hz,1H),3.10(d,J＝12.6Hz,1H),3.03
(s,3H),2.77(dd,J＝10.4,3.3Hz,1H),2.60(td,J＝12.1,5.6Hz,1H),2.39-2.28(m,2H),
2.16(s,3H),2.12-1.92(m,7H),1.83-1.69(m,2H),1.64(d,J＝14.0Hz,5H),1.48-1.21(m,
9H),1.01(d,J＝6.8Hz,6H),0.96(d,J＝7.0Hz,3H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H),0.79(d,J＝
6.9Hz,3H)；13C NMR：(CDCl3,150MHz)δ＝174.6,173.5,170.1,170.1,160.0,150.1,123.5,
69.6,67.9,56.9,55.5,53.8,51.3,47.8,42.3,34.8,32.1,30.7,30.0,29.7,29.7,29.4,
27.8,24.5,23.3,20.8,20.6,20.1,20.0,19.6,17.8,14.1ppm；HRMS理论值C35H57N5O7S[M+Na+
]714.3876，实测值714.3849。
[0677] 实施例4-生物活性
[0678] i.细胞毒性测定
[0679] 将细胞在T75烧瓶中培养至约50％-80％汇合度，并且用胰蛋白酶收集成单细胞悬浮液。将细胞以每孔五百个(500)接种到组织培养板的50μL/孔培养基中，并且在37℃下温育18-24小时。将化合物用DMSO稀释为400×的最终期望浓度。然后将DMSO的系列稀释液在培养基中进行稀释，最终DMSO浓度为0.25％，并将50μL/孔的最终稀释液添加到细胞中(Vf＝100μL)。在铺板和处理后，将细胞再放回培养箱中72小时。CellTiter-Glo试剂根据制造商的说明书制备并且以100μL/孔添加到培养物中。CellTiter-Glo允许通过定量细胞内ATP浓度来进行代谢活性细胞的相对计数。在环境室温下与CellTiter-Glo一起温育5分钟之后，将125μL/孔的Cell Titer Glo/细胞裂解液转移到黑色测定板中，然后在30分钟内于光度计中对其进行读取。获自未接受任何处理的培养物(仅细胞培养基)的发光读数设定为
100％对照，并且所有其它发光值根据这些对照归一化(例如，归一化的RLU，相对发光单位)。
100％对照，并且所有其它发光值根据这些对照归一化(例如，归一化的RLU，相对发光单位)。
[0680] ii.细胞系
[0681] MES SA和MES SA/Dx细胞为子宫肉瘤。MES SA Dx细胞系由MES SA产生，以实现MDR1的上调。MES-SA/Dx细胞表现出对多种化学治疗剂(包括柔红霉素、更生霉素、长春新碱、紫杉醇、秋水仙碱)的明显交叉抗性和对丝裂霉素C和美法仑的适度交叉抗性。293T细胞是人胚肾细胞系。
[0682] iii.活性
[0683] 通过美国国家癌症研究所(National Cancer Institute，NCI)的体外细胞系筛选计划(In Vitro Cell Line Screening Project，IVCLSP)，针对多种细胞系，即代表白血病、黑素瘤、肺、结肠、脑部、卵巢、乳腺、前列腺和肾类癌症的NCI-60人癌细胞系组，评估多种合成化合物(即Tb1-Tb23)的活性，并且结果汇总显示于表1中。如这些数据所示，微管溶素Tb12、Tb15、Tb17-Tb19和Tb22未通过单剂量测试(10μM)，而其余部分(Tb1-Tb11、Tb13、Tb14、Tb16、Tb20、Tb21和Tb23)则发展成以较低浓度来进一步测试。最有潜力的是Tb1、Tb2、Tb11、Tb14和Tb20，表现出针对白血病、非小细胞肺、结肠、CNS、黑素瘤、卵巢、肾、前列腺和乳腺癌细胞系始终有效的活性，如由表1所示的其所选的GI50值显示的那样。微管溶素Tb11(白血病：GI50＝159pM；非小细胞肺癌：GI50＝331pM；结肠癌：GI50＝1140pM；CNS癌：GI50＝1150pM；黑素瘤：GI50＝349pM；卵巢癌：GI50＝489pM；肾癌：GI50＝768pM；前列腺癌：GI50＝
1130pM；乳腺癌：GI50＝428pM)、Tb14(白血病：GI50＝64pM；非小细胞肺癌：GI50＝156pM；结肠癌：GI50＝433pM；CNS癌：GI50＝382pM；黑素瘤：GI50＝137pM；卵巢癌：GI50＝256pM；肾癌：GI50＝364pM；前列腺癌：GI50＝449pM；乳腺癌：GI50＝267pM)和Tb20(白血病：GI50＝98pM；非小细胞肺癌：GI50＝247pM；结肠癌：GI50＝263pM；CNS癌：GI50＝345pM；黑素瘤：GI50＝35pM；卵巢癌：GI50＝49pM；肾癌：GI50＝270pM；前列腺癌：GI50＝211pM；乳腺癌：GI50＝44pM)表现出最显著的活性。因为关注于在某些其它细胞系中的活性，使这些以及剩余的化合物(Tb1-Tb41、PTb-D42和PTb-D43)针对MES SA(子宫肉瘤细胞)、MES SA DX(多药物抗性子宫肉瘤细胞)和HEK 293T(人胚肾细胞)经受进一步测试。如表2所示，这些化合物中的几种表现出皮摩尔效力，最有效的为Tb1(MES SA：IC50＝340pM；HEK 293T：IC50＝20pM)、Tb2(MES SA：IC50＝
200pM；HEK 293T：IC50＝30pM)、Tb11(MES SA：IC50＝840pM；HEK 293T：IC50＝260pM)、Tb14(MES SA：IC50＝350pM；HEK 293T：IC50＝110pM)、Tb20(MES SA：IC50＝46pM；HEK 293T：IC50＝
47pM)、Tb26(MES SA：IC50＝200pM；HEK 293T：IC50＝120pM)、Tb32(MES SA：IC50＝12pM；HEK
293T：IC50＝2pM)、Tb33(MES SA：IC50＝66pM；HEK 293T：IC50＝48pM)、Tb36(MES SA：IC50＝
308pM；HEK 293T：IC50＝631pM)、Tb38(MES SA：IC50＝357pM；HEK 293T：IC50＝574pM)和Tb39(MES SA：IC50＝891pM；HEK 293T：IC50＝194pM)。特别令人印象深刻是化合物Tb20、Tb32和Tb33表现的效力。已知微管溶素为Pgp泵剂的底物(Xiangming等人，2013；Kaur等人，2006；
Szakacs等人，2006)，如由所观察的所有受试微管溶素(除Tb28、Tb32和Tb33之外)的低活性支持的那样。就此而言，后者类似物针对MDR细胞系MES SA DX的相对较高效力是值得注意的(Tb28：MES SA DX：IC50＝81.72nM；Tb32：MES SA DX：IC50＝1.29nM；Tb33：MES SA DX：IC50＝101nM)。
1130pM；乳腺癌：GI50＝428pM)、Tb14(白血病：GI50＝64pM；非小细胞肺癌：GI50＝156pM；结肠癌：GI50＝433pM；CNS癌：GI50＝382pM；黑素瘤：GI50＝137pM；卵巢癌：GI50＝256pM；肾癌：GI50＝364pM；前列腺癌：GI50＝449pM；乳腺癌：GI50＝267pM)和Tb20(白血病：GI50＝98pM；非小细胞肺癌：GI50＝247pM；结肠癌：GI50＝263pM；CNS癌：GI50＝345pM；黑素瘤：GI50＝35pM；卵巢癌：GI50＝49pM；肾癌：GI50＝270pM；前列腺癌：GI50＝211pM；乳腺癌：GI50＝44pM)表现出最显著的活性。因为关注于在某些其它细胞系中的活性，使这些以及剩余的化合物(Tb1-Tb41、PTb-D42和PTb-D43)针对MES SA(子宫肉瘤细胞)、MES SA DX(多药物抗性子宫肉瘤细胞)和HEK 293T(人胚肾细胞)经受进一步测试。如表2所示，这些化合物中的几种表现出皮摩尔效力，最有效的为Tb1(MES SA：IC50＝340pM；HEK 293T：IC50＝20pM)、Tb2(MES SA：IC50＝
200pM；HEK 293T：IC50＝30pM)、Tb11(MES SA：IC50＝840pM；HEK 293T：IC50＝260pM)、Tb14(MES SA：IC50＝350pM；HEK 293T：IC50＝110pM)、Tb20(MES SA：IC50＝46pM；HEK 293T：IC50＝
47pM)、Tb26(MES SA：IC50＝200pM；HEK 293T：IC50＝120pM)、Tb32(MES SA：IC50＝12pM；HEK
293T：IC50＝2pM)、Tb33(MES SA：IC50＝66pM；HEK 293T：IC50＝48pM)、Tb36(MES SA：IC50＝
308pM；HEK 293T：IC50＝631pM)、Tb38(MES SA：IC50＝357pM；HEK 293T：IC50＝574pM)和Tb39(MES SA：IC50＝891pM；HEK 293T：IC50＝194pM)。特别令人印象深刻是化合物Tb20、Tb32和Tb33表现的效力。已知微管溶素为Pgp泵剂的底物(Xiangming等人，2013；Kaur等人，2006；
Szakacs等人，2006)，如由所观察的所有受试微管溶素(除Tb28、Tb32和Tb33之外)的低活性支持的那样。就此而言，后者类似物针对MDR细胞系MES SA DX的相对较高效力是值得注意的(Tb28：MES SA DX：IC50＝81.72nM；Tb32：MES SA DX：IC50＝1.29nM；Tb33：MES SA DX：IC50＝101nM)。
[0684] 表1：对于微管溶素Tb1-Tb23的所选NCI-60细胞毒性人癌细胞系组数据[(GI50nM)a[0685]
[0686]
[0687] aGI50＝抑制50％生长的化合物浓度；b意指生长％。
[0688] 表2：对于微管溶素Tb1-Tb41、PTb-D42和PTb-D43IC50值(以nM计)的针对癌细胞系MES SA、MES SA DX和HEK 293Ta的细胞毒性数据
[0689]
[0690]
[0691] aIC50＝化合物针对细胞生长的50％抑制浓度；MES SA＝子宫肉瘤细胞系；MES SA DX＝具有明显多药抗性的MES SA细胞系；HEK 293T＝人胚肾细胞系。
[0692] 表3：对于HEK 293T和MES SA细胞系的化合物IC50(以nM计)
[0693]化合物 HEK 293T IC50(nM) MES SA IC50(nM)
PTb-D49 >100 >100
PTb-D50 >100 >100
PTb-D51 >100 >100
Tb-52 5.78 7.18
Tb-53 0.56 0.92
Tb-54 0.73 6.21
Tb-55 0.35 0.93
Tb-56 1.79 ～2.732
Tb-57 ～105.4 ～89.31
Tb-58 3.83 6.164
Tb-59 >100 >100
Tb-60 >100 >100
Tb-61 >100 >100
PTb-D49 >100 >100
PTb-D50 >100 >100
PTb-D51 >100 >100
Tb-52 5.78 7.18
Tb-53 0.56 0.92
Tb-54 0.73 6.21
Tb-55 0.35 0.93
Tb-56 1.79 ～2.732
Tb-57 ～105.4 ～89.31
Tb-58 3.83 6.164
Tb-59 >100 >100
Tb-60 >100 >100
Tb-61 >100 >100
[0694] *************
[0695] 按照本公开，本文所公开和要求保护的所有组合物和/或方法无需过度实验便可以制备和实施。虽然已根据优选的实施方案描述本发明的组合物和方法，但对于本领域的技术人员显而易见的是在不脱离本发明的概念、实质和范围的情况下可以对本发明的组合物和/或方法以及本文所述方法的各个步骤或各个步骤间的顺序作出改变。更具体地，显而易见的是化学和生理相关的某些试剂可以替代本文所述的试剂，同时实现相同或类似的结果。对本领域技术人员显而易见的是，所有此类类似的替代方式和修改形式被认为落在如附加权利要求所定义的本发明的实质、范围和概念之内。
[0696] V.参考文献
[0697] 按照文献提供的补充本文所述内容的示例性程序细节或其它细节的程度，下列参考文献特别引入本文作为参考：
[0698] Anderson,N.G.,Practical Process Research&Development-A Guide For Organic Chemists，第2版，Academic Press,New York,2012。
[0699] Balasubramanian等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,18,2996-2999,2008。
[0700] Burkhart等人，Eur.J.Org.Chem.,3050-3059,2011。
[0701] Burkhart等人，RSC Advances,2,3785-3790,2012。
[0702] Chai等人，Chem.Biol.,2010。
[0703] Chatgilialoglu等人，Chem.Rev.,99,1991-2070,1999。
[0704] Corey和Helal，Angew Chem.，国际版，37:1986,1998。
[0705] Corey等人，J.Am.Chem.Soc.,109:5551,1987。
[0706] Deloux和Srebnik,Chem.Rev.,93:763,1993。
[0707] 和Richter,Molecular Diversity,9,141-147,2005。
[0708] 等人，Angew.Chem.国际版，45,7235-7239,2006b。
[0709] 等人，Angew.Chem.,118,7393-7397,2006a。
[0710] Eirich等人，Mol.BioSyst.,8,2067-2075,2012。
[0711] EP 2 174 947 A1
[0712] EP 2 409 983 A1
[0713] Falkiner等人Org.Process Res.Dev.,17:1503-1509,2013。
[0714] Floyd等人，ChemMedChem,6,49-53,2011。
[0715] Fulmer等人，Organometallics，29,2176-2179,2010。
[0716] Greene’s Protective Groups in Organic Chemistry,Wuts和Greene编辑，1973[0717] 等人，Pure Appl.Chem.,75,167-178,2003。
[0718] In等人，Arch.Pharm.Res.,30:695,2007。
[0719] Ingalsbe等人，Synthesis,1:98-102,2010。
[0720] Kaur等人，Biochem J.,396:235,2006。
[0721] Kazmaier等人，The Open Natural Products Journal,6,12-30,2013。
[0722] Khalil等人，ChemBioChem,7,678-683,2006。
[0723] Khemnar等人，Synlett,25(1),110-114,2014。
[0724] Kubicek等人，Angew.Chem.国际版，49,4809-4812,2010b。
[0725] Kubicek等人，Chem.,122,4919-4922,2010a。
[0726] Li等人，C.Adv.Synth.Catal.,352,2588-2598,2010。
[0727] March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,2007。
[0728] Matcha和Antonchick,Angew.Chem.国际版，52,2082-2086,2013
[0729] Neri等人，ChemMedChem,1,175-180,2006。
[0730] Nicolaou等人，Angew.Chem.,国际版，44:1378,2005。
[0731] Nicolaou等人，ChemMedChem,2015，出版中。
[0732] Pando等人，B.Org.Lett.,11,5567-5569,2009。
[0733] Pando等人，J.Am.Chem.Soc.,133,7692-7695,2011。
[0734] Pangborn等人，Organometallics,15,1518-1520,1996。
[0735] Patterson等人，Chem.Eur.J.,13,9534-9541,2007。
[0736] Patterson等人，J.Org.Chem.,73,4362-4369,2008。
[0737] Patzel等人，Eur.J.Org.Chem.,493-498,2004。
[0738] Peltier等人，J.Am.Chem.Soc.,128,16018-16019,2006。
[0739] Raghavan等人，J.Med.Chem.,51,1530-1533,2008。
[0740] Rath等人，Br.J.Pharmacol.,167,1048-1061,2012。
[0741] Reddy等人，B.Synthesis,4203-4207,2009。
[0742] Remington’s Pharmaceutical Sciences，第15版，1035-1038和1570-1580,1990。
[0743] Remington’s Pharmaceutical Sciences，第15版，3:624-652,1990。
[0744] Sandmann等人，Chem.Biol.,11,1071-1079,2004。
[0745] Sani等人，Angew.Chem.国际版，46,3526-3529,2007b。
[0746] Sani等人，Angew.Chem.,119,3596-3599,2007a。
[0747] Sasse等人，J.Antibiot,53,879-885,2000。
[0748] Sasse等人，Nat.Chem.Biol.,3,87-89,2007。
[0749] Shankar等人，Org.Biomol.Chem.,11,2273-2287,2013。
[0750] Shankar等人，Synlett,1673-1676,2011。
[0751] Shibue等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,21,431-434,2011。
[0752] Shibue等人，Chem.Eur.J.,16,11678-11688,2010。
[0753] Sohtome等人，Angew.Chem.，国际版，49:7299,2010。
[0754] Steinmetz等人，Angew.Chem.,116,4996-5000,2004。
[0755] Stepan等人，J.Med.Chem.,55:3414,2012。
[0756] Still等人，J.Org.Chem.,43,2923-2925,1978。
[0757] Szakacs等人，Nature.Rev.Drug Disc.,5:219,2005。
[0758] Telvekar等人，H.M.Tetrahedron Lett.,50,5056-5058,2009。
[0759] Ullrich等人，Angew.Chem.国际版，48,4422-4425,2009b。
[0760] Ullrich等人，Angew.Chem.,121,4486-4489,2009a。
[0761] 美国专利申请2010/0240701A1
[0762] 美国专利申请2011/0027274A1
[0763] 美国专利No.7,816,377B2
[0764] Viret等人，Tetrahedron,43:891,1987。
[0765] Wang等人，Chem.Biol.Drug Des.,70,75-86,2007。
[0766] Wang等人，V.Chin.J.Chem,31,40-48,2013。
[0767] Wipf和Wang，Org.Lett.,9,1605-1607,2007。
[0768] Wlochal等人，Org.Lett.,16:4094-4097,2014。
[0769] WO 2004/005326 A2
[0770] WO 2004/005327 A1
[0771] WO 2008/106080 A2。
[0772] WO 2009/012958 A2
[0773] WO 2009/055562 A1
[0774] WO 2012/010287 A1
[0775] WO 2012/019123 A1
[0776] WO 2013/149185 A1
[0777] Xiangming等人，Mini Rev.Med.Chem.,11:1572,2013。
[0778] Yang等人，Chem Asian J.,8,1213-1222,2013。
[0779] Yang等人，Tetrahedron Lett.,54,2986-2988,2013。
[0780] Yeung等人，Chem.Rev.,111,1215-1292,2011。
[0781] Zhou等人，Angew.Chem.国际版，48,7094-7097,2009。
[0782] ***
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