在癌症免疫疗法中有用的生物标记
阅读：903发布：2020-05-14
专利汇可以提供在癌症免疫疗法中有用的生物标记专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 所揭示的方法是基于发现当使用GV1001肽(EARPALLTSRLRFIPK；源自人类端粒酶蛋白)进行免疫接种或当视情况需要而合并使用现行的吉西他宾与卡培他宾的合并用药 治疗 时，嗜酸粒细胞趋化蛋白、MIP1α及CRP在血清及 血浆 中的含量可作为用来判断诱发免疫反应以治疗癌症的可行性的重要 生物 标记。特别是，本发明提供用来判断患者是否应施以GV1001治疗及判断是否继续进行诱发治疗的方法。，下面是在癌症免疫疗法中有用的生物标记专利的具体信息内容。
1.一种多肽在制备用于对个体进行抗癌及/或抗发炎治疗的组合物中的应用，该多肽由序列编号：1组成，其中当与罹患相同癌症及/或发炎疾病的个体的群体平均值相比时，该个体呈现基期血清嗜酸粒细胞趋化蛋白含量升高至少10％的情形。
2.如权利要求1所述的应用，其中该抗癌治疗及/或抗发炎治疗包括使用至少一种细胞生长抑制剂或细胞毒性剂进行同步治疗。
3.如权利要求2所述的应用，其中该同步治疗包括施用吉西他宾+卡培他宾(GemCap)。
4.如权利要求1所述的应用，其中该治疗是抗癌治疗。
5.如权利要求1所述的应用，其中该治疗为治疗胰腺癌。
6.如权利要求1所述的应用，其中所述组合物配制成用于以非肠胃道的方式施用。
7.如权利要求1所述的应用，其中测定血清含量的步骤是在体外进行。
在癌症免疫疗法中有用的生物标记
【技术领域】
[0002] 16肽(16-mer peptide)EARPALLTSRLRFIPK(序列编号：1，亦称为「GV1001」)是人类端粒酶的其中一段片段(WO 00/02581)。GV1001能与多种第II型人类白血球抗原(HLA)分子结合并包含推定的第I型HLA表位。该肽因此被认为能够引发复合型CD4/CD8 T-细胞反应，而复合型CD4/CD8 T-细胞反应在引发肿瘤扑杀作用及长期记忆方面上很重要。晚期胰腺癌及肺癌患者的临床研究显示在超过50％的受试者身上引发GV1001专一性T-细胞反应且在临床上没有显著毒性(请见2009，Kyte JA发表，Expert Opin Investig Drugs期刊18卷5期：687-94页)。
[0003] 延寿基金会(Life Extension foundation)在2013年6月6日刊载一篇有关慢性发炎的在线公开文献(www.lef.org)，该篇文献集中讨论有关慢性低度发炎的长期健康影响，并回顾各种发炎标记及介导物质，例如，肿瘤坏死因子(TNFα)、核因子-κB(NF-κB)、介白素、C-反应蛋白(CRP)、类花生酸、及环氧合酶(COX)及各种其它引发因子。
[0004] Guo等人(J Immunol，2001年166卷：5208-5218页)发现当受到急性炎性损伤的小鼠模型产生发炎反应时，嗜酸粒细胞趋化蛋白的mRNA与蛋白质的表现提高(upregulated)，并探讨嗜酸粒细胞趋化蛋白在嗜中性白血球招集作用中所扮演的角色为何。
[0005] 嗜酸粒细胞趋化蛋白-1、嗜酸粒细胞趋化蛋白-2及嗜酸粒细胞趋化蛋白-3(亦称为CCL11、CCL24及CCL26)是已知能招集嗜酸性白血球(eosinophil)及其它白血球的趋化因子，并借着与细胞表面的趋化因子受体(例如，CCR3)结合而引起该等趋化因子作用。
[0006] 本发明实施方式的目的是提供预测GV1001衍生药物的医疗功效及预测罹癌患者(尤其是胰腺癌患者)的患者存活期的方法。【发明内容】
[0007] TeloVac，一项针对晚期及转移型胰腺癌进行多机构合作的GV1001疫苗第三期临床试验，该项临床试验目前由凯尔杰姆维克斯公司(Kael-GemVax)的子公司杰姆维克斯有限公司(GemVax AS)资助并由英国癌症研究中心利物浦临床试验研究单位所主导进行。
[0008] 该项试验在全英国52个机构募集1062个患者接受试验。尽管接受注射疫苗的试验组与接受化疗的对照组之间的总体存活期无明显差异，然而该项试验还包括了宏远的转译研究计划。初步研究结果显示该疫苗产生显著的抗发炎反应，此结果与母公司凯尔杰姆维克斯公司正在主导的新研究高度吻合。此外，在患者子群组中鉴别出三种可能作为提高存活期指针的生物标记：嗜酸粒细胞趋化蛋白(eotaxin)、巨噬细胞发炎蛋白1α(MIP1α)及C-反应蛋白(CRP)。
[0010] 第1图图示第2组基期(baseline)、第3组基期、第2组7周及第3组10周的患者血清中的IL-4、IL-5、IL-7、IL-17、PDGF及VEGF含量(p值，未修正的克-瓦二氏检定法)。
[0011] 第2图：图示第2组及第3组的IFNγ、IL-10、IL-7、PDGF、RANTES、TNFα及VEGF的含量变化。图中亦示出正(+ve)变化与负(-ve)变化的数目及p值。
[0012] 第3图：第2组患者和第3组患者在基期及在后续治疗时的CRP含量。
[0013] 第4图：第2组患者(左图)和第3组患者(右图)在基期及后续治疗时的CRP成对分析。图中亦示出正(+ve)变化与负(-ve)变化的数目及p值。
[0014] 第5图：针对基期的IL-8含量、治疗后的IL-8含量及从基期到治疗后的IL-8绝对变化值以中位数为准分成两部分所绘示的存活期曲线图。
[0015] 第6图：针对基期的嗜酸粒细胞趋化蛋白含量、治疗后的嗜酸粒细胞趋化蛋白含量及从基期到治疗后的嗜酸粒细胞趋化蛋白绝对变化值以中位数为准分成两部分所绘示的存活期曲线图。
[0016] 第7图：针对基期的MIP1α含量、治疗后的MIP1α含量及从基期到治疗后的MIP1α绝对变化值以中位数为准分成两部分所绘示的存活期曲线图。
[0017] 第8图：针对基期的MIP1β含量、治疗后的MIP1β含量及从基期到治疗后的MIP1β绝对变化值以中位数为准分成两部分所绘示的存活期曲线图。
[0018] 第9图：针对基期的VEGF含量、治疗后的VEGF含量及从基期到治疗后的VEGF绝对变化值以中位数为准分成两部分所绘示的存活期曲线图。
[0019] 第10图：针对基期的CRP含量、治疗后的CRP含量及从基期到治疗后的CRP绝对变化值以中位数为准分成两部分所绘示的存活期曲线图。
[0020] 第11图：针对第3组在治疗后的CRP含量以中位数为准分成两部分所绘示的存活期曲线图。
[0021] 第11图为第3组CRP的存活期曲线
[0022] 第12图：(A)嗜酸粒细胞趋化蛋白的存活期曲线(高：中位存活期为493天，n＝16；低：中位存活期为239天，n＝25)。(B)：CRP的存活期曲线(高：中位存活期为222天，n＝20；
低：中位存活期为486天，n＝21)。
低：中位存活期为486天，n＝21)。
[0023] 第13图图示第2组的基期血清细胞因子数据及治疗后血清细胞因子数据的对数(log)平均数的测线图。
[0024] 第14图图示第3组的基期血清细胞因子数据及治疗后血清细胞因子数据的对数平均数。
[0025] 第15图图示各组血清中的细胞因子平均差(治疗后-基期)的测线图。值得注意的是，结果显示在第2组中有19种细胞因子在基期与在治疗后之间表现出具有统计意义的下降情形(该19种细胞因子为PDGF、IL1β、IL-1ra、IL-2、IL-4、IL-5、IL-7、IL-10、IL-12、IL-13、IL-17、G-CSF、IFNγ、嗜酸粒细胞趋化蛋白、FGFb、MIP1β、RANTES、TNFα、VEGF；而非CRP、IL-6、IL-8、IL-9、IL-15、GM-CSF、IP10、MCP1、MIP1α)，且在第3组中没有一个细胞因子表现出具有统计意义的下降情形
[0026] 第16图示出针对各组的血清中的各种细胞因子使用魏克逊符号排序检定法(Wilcoxon signed-rank test)所获得的p值，该方法是用以检定由基期到治疗后的数值升高/下降情形。如图中所见，有显著差异者(p<0.05)以灰色粗体字型表示。第2组中的该等细胞因子的降幅大于第3组，并指出在第2组中有19种细胞因子明显降低，但第3组中则无。
[0027] 第17图是针对该项研究中各组的各种细胞因子，示出治疗后血清中的细胞因子含量减去基期血清中的细胞因子含量所得的差值中位数。含量下降者以浅灰色表示，及含量升高/不变者则以深灰色表示。
[0028] 第18图图示针对该项研究中各组的血清中的每种细胞因子基期数据所建立的考氏比例风险模型(Cox proportional hazards model)。该表给出该基期数据的单变量分析结果并示出具有95％信赖区间的风险比率及p值。就第2组而言，CRP、IL-1ra、IL-2、IL-10、嗜酸粒细胞趋化蛋白及IFNγ具有显著意义(p<0.1)，就第3组而言则是CRP、IL-1ra及嗜酸粒细胞趋化蛋白具有显著意义。
[0029] 第19a图及第19b图示出第2组及第3组处于基期时的CRP含量。就第2组而言，低CRP含量得到337天的中位存活期，及对于第3组而言，低CRP含量得到373天的中位存活期。基期CRP含量预测出第3组中的中位(95％CI)总体存活期(高CRP＝250[132～451]天；低CRP＝372.5[229～517]天；p＝0.0500)，但未能预测第2组的中位总体存活期(高CRP＝195[140～
262]天；低CRP＝337[167～366]天；p＝0.2534)。
262]天；低CRP＝337[167～366]天；p＝0.2534)。
[0030] 第20a图及第20b图示第2组及第3组处于基期时的嗜酸粒细胞趋化蛋白含量。就第2组而言，高的血清嗜酸粒细胞趋化蛋白含量得到300天的中位存活期，及对于第3组而言，高的血清嗜酸粒细胞趋化蛋白含量得到451天的中位存活期。基期嗜酸粒细胞趋化蛋白含量预测出第3组中的中位(95％CI)总体存活期(高嗜酸粒细胞趋化蛋白＝451[308～623]天；低嗜酸粒细胞趋化蛋白＝238.5[178～344]天；p＝0.0135)，但未能预测第2组的中位总体存活期(高嗜酸粒细胞趋化蛋白＝299.5[167～358]天；低嗜酸粒细胞趋化蛋白＝188[102～320]天；p＝0.1138)。
[0031] 第21a图及第21b图示针对血清CRP合并血清嗜酸粒细胞趋化蛋白的基期数据使用二元变量进行比例风险模型分析。当合并基期时的变量时，利用低CRP含量加上高嗜酸粒细胞趋化蛋白含量的组合预测出第2组中的最长总体存活期(中位存活期＝337天)，及同样地预测出第3组中的最长总体存活期(中位存活期＝450天)。
[0032] 第22a图及第22b图示第2组及第3组在治疗后的血清中的CRP含量。对于第2组，低CRP含量得到337天的中位存活期，及对于第3组，低CRP含量得到450天的中位存活期。
[0033] 第23a图及第23b图示第2组及第3组在治疗后的血清中的嗜酸粒细胞趋化蛋白含量。对于第2组，高嗜酸粒细胞趋化蛋白含量得到251天的中位存活期，及对于第3组，高嗜酸粒细胞趋化蛋白含量得到364天的中位存活期。
[0034] 第24a图及第24b图示针对血清CRP合并血清嗜酸粒细胞趋化蛋白的治疗后数据使用二元变量进行比例风险模型分析。当合并变量时，利用低CRP含量加上高嗜酸粒细胞趋化蛋白含量的组合预测出第2组中的最长存活期(中位存活期＝355天)，及可同样地预测出第3组的最长存活期(中位存活期＝535天)。当合并治疗后的变量时，藉由低CRP含量加上高嗜酸粒细胞趋化蛋白含量的组合预测出第2组中的最长存活期(中位存活期＝355天)，并同样地预测出第3组中的最长存活期(中位存活期＝535天)。
[0035] 第25图图示该等实施例所采用的疫苗接种计划。【具体实施方式】
[0036] 定义
[0037] 「GV1001」表示源自端粒酶的肽，该肽具有序列编号：1的序列：EARPALLTSRLRFIPK。
[0038] 「嗜酸粒细胞趋化蛋白(eotaxin)」表示具有序列编号：2～4中的任一氨基酸序列的蛋白质(或该蛋白质的等位基因异构体或变异体或自然产生的异构体或变异体)，该等蛋白质可各别由序列编号：5～7的核酸序列中的任一核酸序列所编码。
[0039] 「CRP」是具有序列编号：8的氨基酸序列的蛋白质(或该蛋白质的等位基因异构体或变异体或其它自然产生的异构体或变异体)，该蛋白质可由序列编号：9的核酸序列所编码。
[0040] 「MIP1α」是具有序列编号：10的氨基酸序列的蛋白质(或该蛋白质的等位基因异构体或变异体或其它自然产生的异构体或变异体)，该蛋白质可由序列编号：11的核酸序列所编码。
[0041] 本发明的具体实施方式
[0042] 在一实施方式中，本发明提供一种藉由施用治疗有效量的多肽以对有需要的个体进行抗癌及/或抗发炎治疗的方法，该多肽包含序列编号：1或包含至少有8个氨基酸(例如，8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个或15个氨基酸)的序列编号：1的片段，当与一群罹患相同癌症及/或发炎疾病的个体群体或群体平均值相比时，该个体呈现血清嗜酸粒细胞趋化蛋白及/或MIP1α含量升高的情形。
[0043] 一相关实施方式是有关一种用来判断是否对有需要的个体施行(instigate)抗癌及/或抗发炎治疗的方法，其中该抗癌治疗及/或抗发炎治疗包括：施用多肽且该多肽包含序列编号：1或包含至少有8个氨基酸的序列编号：1的片段；及该方法包括当与罹患相同癌症及/或发炎性疾病的个体群体或群体平均值相比时，若该个体呈现血清嗜酸粒细胞趋化蛋白及/或MIP1α含量升高的情形，则判断为阳性结果(positive determination)，表示该治疗是合理的。
[0044] 如从实施例所显现出来的，本案发明人发现，当接受本发明所示药物治疗的癌症患者呈现高基期血清嗜酸粒细胞趋化蛋白含量且合并呈现低基期血清CRP含量时，这些患者的中位存活期达到最高。此外，还发现该些在治疗后呈现相同组合情况(高嗜酸粒细胞趋化蛋白、低CRP)的患者是该些具有最高中位存活期的患者。
[0045] 因此，根据本发明，本发明的疗法较佳为接受该治疗的患者是该些在治疗之前表现出高嗜酸粒细胞趋化蛋白及/或MIP1α含量且合并表现出低CRP含量的患者–此外该等含量的高低是相对于普通群众的平均值(或中位数)或相对于该相关患者群组的平均值或中位数来进行判断。
[0046] 本发明各种实施例所施用的有效剂量可能依据实际的给药途径而改变。若该多肽作为疫苗施用时，用量范围通常为0.5微克至500毫克，且较佳用量范围介于10微克至1000微克之间，特别是介于20微克至200微克之间。当该多肽作为抗发炎剂施用时，这些范围亦可作为用量借鉴，但例如若是以静脉注射或动脉注射方式施用该多肽时，可能要根据个体的病情情况、体重及年龄来调整用量。
[0047] 在相关实施例中，可依据所属技术领域中众所皆知的标准化分析方法–免疫分析法(例如较佳为ELISA)测定嗜酸粒细胞趋化蛋白及/或MIP1α升高的含量(level)，但也可采用能测定适当标靶细胞上此等细胞因子(cytokines)或适当标靶分子的活性的分析方法。若分析方法极为灵敏且精确，即使相较于标准值而言是极小的增量也可辨别出来，反之，较不灵敏或较不精确的分析法可能与标准值有较大的偏差。通常，就用来检测正常值范围内的特定细胞因子的既定分析方法而言，若该细胞因子含量超过该等正常值时，认为嗜酸粒细胞趋化蛋白及/或MIP1α含量可能会升高。一般而言。嗜酸粒细胞趋化蛋白及/或MIP1α的基期含量升高至少10％，但也可能升高更多：至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％及甚至至少100％。
[0048] 本发明的另一实施方式是关于一种藉由施用治疗有效量的多肽以对有需要的个体进行抗癌及/或抗发炎治疗的方法，该多肽包含序列编号：1或包含至少有8个氨基酸的序列编号：1的片段，其中若该个体在经过该治疗的初期阶段之后呈现血清中CRP含量下降的情形，则在该治疗的初期阶段之后继续进行该治疗。此意味着，该治疗作用已被驱动，但后续测量CRP以评估该疗法的功效。若血清中的CRP无下降或升高(请参见上述分析法灵敏度的相关内容)，本发明的发现在探讨使用GV1001衍生多肽(GV1001-derived polypeptide)持续治疗患者对于患者是否有益，意味着可考虑终结这部分的治疗并转用其它可能的替代方案或缓解性治疗。
[0049] 此实施方式还关于一种用来判断使用多肽治疗个体的治疗功效的方法，该多肽包含序列编号：1或包含至少有8个氨基酸的序列编号：1的片段，该方法包括在该治疗的初始阶段之后测定该个体中的血清CRP含量，及比较在该治疗初始阶段之前及之后的血清CRP含量，当该血清含量下降表示该治疗有效，从而使存活时间增加。
[0050] 该血清CRP含量下降通常应下降至少10％，但也可能进一步下降：至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％及甚至是至少80％。
[0051] 上述实施方式集中在GV1001衍生多肽的使用上，但在本发明的重要实施方式中，该抗癌及/或抗发炎治疗包括使用至少一种细胞生长抑制剂或细胞毒性剂进行同步治疗(concurrent treatment)。例如，该同步治疗可包括如目前实例般施用GemCap(吉西他宾+卡培他宾)，但取决于实际的癌症或发炎疾病，可根据本发明使用GV1001衍生多肽且合并施用适合用于治疗该实际疾病的细胞生长抑制剂或细胞毒性剂。
[0052] 本发明极重要的实施方式是该治疗为抗癌治疗，且较佳为治疗胰腺癌。然而，亦可考虑用于治疗其它类型的癌症，且该癌症可选自以下群组：上皮癌、非上皮癌及混合癌。上皮癌可能是癌(carcinoma)或腺癌(adenocarcinoma)两种，及非上皮癌或混合癌通常是脂肉瘤、纤维肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、胶质瘤、神经胚细胞瘤、髓母细胞瘤、恶性黑色素瘤、恶性脑脊髓膜瘤、神经纤维肉瘤、白血病、骨髓增生性疾病、淋巴瘤、血管肉瘤、卡波西肉瘤、恶性畸胎瘤、无性胚胎瘤(dysgerminoma)、精原细胞瘤或绒膜瘤(choriosarcoma)。
[0053] 又，癌症的解剖位置可能在身体中的任一处。因此，癌症可能位在眼、鼻、嘴、舌、咽喉、食道、胃、大肠、直肠、膀胱、输尿管、尿道、肾脏、肝脏、胰腺、甲状腺、肾上腺、乳房、皮肤、中枢神经系统、外围神经系统、脑膜、血管系统、睪丸、卵巢、子宫、子宫颈、脾脏、骨骼或软骨。
[0054] 通常以非肠胃道方式施用该多肽，且当作为疫苗施用时，一般经由皮下或经由皮内施用该多肽。若最期望得到的是抗发炎效果，亦可利用静脉或动脉途径给药。
[0055] 上述血清含量的检测是在体外进行。通常以酵素免疫测定法(ELISA)来检测血清样本以测定血清中的细胞因子含量。
[0056] 以上讨论的所有实施方式中，该多肽较佳为序列编号：1(即，该16肽本身)或序列编号：1的至少有8个氨基酸的片段；即是，可预期到在该GV1001衍生多肽中未必纳入更多个氨基酸。
[0057] 在一般实施方式中提供嗜酸粒细胞趋化蛋白及/或MIP1α及/或CRP在抗癌及/或抗发炎治疗中(特别是当该治疗涉及施用包含序列编号：1或包含至少有8个氨基酸的序列编号：1片段的多肽时)作为预后标记的用途。如上述，典型的用途是作为可在适当分析方法中被捕获或测定的试剂，故本发明在此方面亦涵盖使用能与该三种细胞因子其中任一者进行专一性结合的抗体及其它试剂。一引人关注的实施例是有关一种调节有需要的个体体内嗜酸粒细胞趋化蛋白及/或MIP1α及/或CRP的活性的方法，该方法包括施用治疗有效量的如文中所界定的多肽，此一方法将能解决因个体体内这些细胞因子的异常含量所造成的负面影响。因此，此实施例有关此等多肽作为嗜酸粒细胞趋化蛋白及/或MIP1α及/或CRP的调节子的用途。
[0058] 最后，本发明的另一实施方式是关于一种试剂盒，该试剂盒包括：
[0059] a)含有以上所讨论的GV1001衍生多肽的药学组合物；及
[0060] b)用于测定血清嗜酸粒细胞趋化蛋白浓度的手段及/或用于测定血清MIP1α浓度的手段及/或用于测定血清CRP浓度的手段。此等手段可例如采适当的免疫分析形式。
[0061] 实施例
[0062] TeloVac试验在全英国52个机构募集1062个患者。接受疫苗接种的受试组及接受化疗(GemCap治疗，参见下方说明)的对照组之间在总体存活期方面无明显差异，但该项试验包括一项仍在评估中的宏远转译研究计划。然而，结果显示该疫苗产生显著的抗发炎反应，且疫苗接种与化疗同时施用能提供一种可产生免疫反应且兼具增进抗发炎效果的有效方法。重要的是在一患者子群组中鉴别出回应疫苗接种而提高存活期的生物标记。
[0063] 材料及方法
[0064] TeloVac试验始于2007年1月，该试验是针对局部晚期及转移性胰腺癌就使用吉西他宾与卡培他宾(GemCap)治疗进行合并用药疗法以及使用GV1001进行同步性及接续性化学-免疫疗法做比较。
[0065] 疫苗接种计划
[0066] 第25图图示所采取的疫苗接种计划如下：在第一周内(第1周，且较佳在周一、周三及周五)施以三次GV1001皮内注射，并在第2周、第3周、第4周及第6周内每周注射一次疫苗。此后，每个月施打一次GV1001。于进行所有GV1001注射前10～15分钟在大致相同位置处以皮内注射方式施打颗粒球巨噬细胞株刺激因子(GM-CSF)。
[0067] 罹患晚期胰腺癌的患者具有很短的预期寿命，且患者的免疫系统会快速衰败。故使得用于诱发免疫反应的手段有限。因此，重要的是使用频繁接种疫苗方案以尽快诱发有效的免疫反应。根据另一种已证实可在晚期胰腺癌患者体内诱发免疫反应的肽疫苗所用的类似方案来拟定GV1001的疫苗接种方案，该GV1001的疫苗接种方案在治疗的头六周内施以积极疫苗接种。
[0068] 发炎性细胞因子分析
[0069] 使用Luminex多重细胞因子分析法(Luminex multiplex cytokine analysis)对取第1周(基期)及第10周(吉西他宾+卡培他宾+GV1001)的血清样本(仅3组)进行分析。分析出总共26种的细胞因子，并利用ELISA分析CRP的含量。
[0070] 所分析的样本总览：
[0071]
[0072]
[0073]
[0074] 灰色：分析血浆
[0075] 斜体：分析血清
[0076] 第1组：患者仅接受GemCap治疗，即是使用吉西他宾(Gemcitabine，每周静脉注射一次)与卡培他宾(Capecitabine，每日服用两次药锭)合并用药对胰腺癌患者进行目前公认的标准化疗疗程。第2组：患者接受GemCap治疗之后，接着在第7周使用GV1001进行治疗。第3组：患者再整个治疗期间同步接受GemCap与GV1001治疗。
[0077] 细胞因子(Cytokines)
[0078] 对受测试的某些细胞因子进行分类：
[0079] 刺激免疫功能相关因子：
[0080] 干扰素-γ(INF-γ)免疫刺激作用
[0081] 介白素-12(IL-12(p70))免疫刺激作用
[0082] 介白素-1β(IL-1β)免疫刺激作用
[0083] 介白素-6(IL-6)免疫刺激作用
[0084] 肿瘤坏死因子α(TNF-α)免疫刺激作用
[0085] 抑制免疫功能相关因子：
[0086] 介白素-10(IL-10)免疫抑制作用
[0087] 介白素-1Ra(IL-1Ra)免疫抑制作用
[0088] 介白素-4(IL-4)免疫抑制作用
[0089] 血管内皮生长因子(VEGF)免疫抑制作用
[0090] 趋化功能相关因子：
[0091] 嗜酸粒细胞趋化蛋白(eotaxin)趋化作用
[0092] 介白素-8(IL-8)趋化作用
[0093] 干扰素-γ诱导蛋白-10(IP-10)趋化作用
[0094] 单核球趋化蛋白-1(MCP-1)趋化作用
[0095] 巨噬细胞炎性蛋白1α(MIP-1α)趋化作用
[0096] 巨噬细胞炎症蛋白1β(MIP-1β)趋化作用
[0097] 调节活化正常T细胞表达及分泌因子(RANTES)趋化作用
[0098] 血管重建功能相关因子：
[0099] 碱性纤维维母细胞生长因子(FGF basic)血管重建作用
[0100] BB型血小板衍生性生长因子(PDGF-BB)血管重建作用
[0101] VEGF血管重建作用
[0102] 患者血清分析
[0103] 细胞因子分析结果：
[0104] 以下表1中示出第2组及第3组基期(即，治疗前)血清样本与第2组第7周(GemCap)血清样本及与第3组第10周(GemCap和GV1001)血清样本的克-瓦二氏比较结果。克-瓦二氏检定法(Kruskal-Wallis testing)鉴别出18种含量显著不同的细胞因子；随后进行邦佛朗尼-霍母法(Bonferroni-Holm)校正之后，这些细胞因子之中有8种细胞因子仍有显著意义。
[0105] 结果
[0106] 表1至表6及第1图至第24图显示该等结果。
[0107] 相较于单独使用GemCap进行治疗而言，在使用GV1001/GemCap治疗之后，有7种细胞因子(IL-4、IL-5、IL-7、IL-17、PDGF、VEGF及RANTES)处于明显较高浓度。使用原始未校正的双尾式曼惠二氏检定法(2-tailed Mann-Whitney PDGF)时，以PDGF(p<0.0001)及RANTES(p＝0.002)的浓度水平最为显著。接着进行邦佛朗尼-霍母法校正，PDGF及RANTES两者的浓度水平依然显著(见表2及第1图)。
[0108] GemCap治疗造成血液的血清部分(而非血浆)中有数种细胞因子含量降低(治疗前与治疗后做比较)；在有GV1001存在下，此下降情形并不明显(见表3及第2图)。
[0109] 相较于仅接受GemCap治疗的患者而言，接受GV1001/GemCap治疗的患者血清中的C-反应蛋白含量显著降低(见第3图)。从基期(治疗前)到经GemCap治疗后(n＝38)或从基期(治疗前)到经GemCap并GV1001治疗后(n＝41)在CRP含量上无显著差异(见第4图)。
[0110] CRP含量的初期粗存活率分析表示，在治疗之前[处于基期]，没有证据可显示第2组或第3组中的总体存活期与CRP含量(正常值范围为6毫克/公升)之间的关联性。此外，第2组经治疗之后，总体存活期与CRP含量(正常值范围为9毫克/公升)无关。反之，第3组经治疗后，相较于具有高CRP含量的患者(中位存活期为222天；p＝0.0002)而言，低CRP含量具有较高的总体存活期及中位存活期(486天)(请见第11图)。在不受理论束缚的情况下，较之于该些未针对疫苗做出CRP含量下降的响应的患者而言，针对该疫苗做出CRP含量降低的响应的患者似乎具有明显较长的存活时间。
[0111] 在第3组中，嗜酸粒细胞趋化蛋白或MIP1α的高基期含量与存活期大幅增加有关(见第6图及第7图)。与初期治疗之后的CRP情况一样，需藉由使其它预后标准中的潜在偏差减至最小来确认此关联性，但却效果显著。令人有些惊讶的是，从以下数据可清楚看出使用GV1001进行治疗似乎不能调控血清中的嗜酸粒细胞趋化蛋白或MIP1α含量：
[0112]
[0113]
[0114] 血清分析：
[0115] 表1示出第2组基期血清、第3组基期血清、第2组第7周(GemCap)血清与第3组第10周(GemCap和GV1001)血清的克-瓦二氏比较结果。
[0116] 表2中示出第2组第7周(GemCap)血清样本与第3组第10周(GemCap和GV1001)血清样本的比较结果。
[0117] 曼-惠二氏分析显示，相较于第2组仅接受GemCap治疗7周的患者的血清样本而言，第3组接受GemCap与GV1001治疗10周的患者血清样本中的IL-17、IL-4、IL-5、IL-7、PDGF、RANTES及VEGF含量明显升高。然而，接着进行邦佛朗尼-霍母校正(Bonferroni-Holm correction)后，仅有PDGF仍保有显著意义。第1图中示出第2组及第3组在基期及治疗后的IL-4、IL-5、IL7、IL-17、PDGF和VEGF细胞因子的比较图。
[0118] 针对以下项目进行成对分析：
[0119] ·处于基期及经GemCap治疗7周的第2组患者。
[0120] ·处于基期及经GemCap与GV1001治疗10周的第3组患者。
[0121] 表3中示出此等检定的总体p值结果。
[0122] 第2组患者与第3组患者的p值有着明显差异。成对魏克逊分析结果显示，第2组患者在基期与经GemCap治疗7周后，两者之间有19种细胞因子含量呈现明显差异，且在进行邦佛朗尼-霍母校正后，此19种有明显差异的细胞因子减少为10种。然而，在第3组中，患者在基期与经GV1001/GemCap治疗10周后，两者之间仅GM-CSF达到具有显著性(p＝0.052)，并且在进行邦佛朗尼-霍母校正后，GM-CSF也不再具有显著性。
[0123] 第2图中示出针对第2组及第3组两组患者进行成对分析以用于挑选细胞因子的数据图。该图亦包含从基期到治疗后的患者样本中可见的正变化与负变化的数目。在大多数的第2组患者中，从基期到第7周(即，在GemCap治疗期间)所分析的细胞因子逐渐下降。此结果与第3组的结果形成对比，在第3组中，正变化与负变化的数目的分布相对均匀。
[0124] C–反应蛋白的结果：
[0125] 分析血清中的CRP含量。第3图示出第2组及第3组患者在基期时与经治疗后血清中的CRP含量。该数据显示基期时的CRP含量没有显著差异，然而，治疗后的分析结果则显示出显著差异，接受GV1001/GemCap治疗的患者的CRP含量明显低于仅接受GemCap治疗的患者的CRP含量。表4示出CRP数据依照组别及基期与治疗后进行汇整的统计资料。
[0126] 如同该细胞因子数据一般进行成对分析，且分析结果示于第4图中。从基期到治疗后，在第2组及第3组中皆无显著差异。
[0127] 血浆分析
[0128] 细胞因子的结果：
[0129] 表4中示出第1组第14周(GemCap)与第3组第14周(GemCap及GV1001)的血浆样本的比较情形，两者间无显著差异。表5中示出第1组第26周(GemCap)与第3组第26周(GemCap及GV1001)的血浆样本的比较情形，两者间无显著差异。如同该血清分析一般，使用成对魏克逊检定法对血浆进行分析，以用于进行以下表6中的p值比较：
[0130] ·处于基期且随后施以GemCap治疗14周的第1组患者。
[0131] ·处于基期且随后施以GemCap与GV1001治疗14周的第3组患者。
[0132] ·处于基期且随后施以GemCap治疗26周的第1组患者。
[0133] ·处于基期且随后施以GemCap与GV1001治疗26周的第3组患者。
[0134] 注意到，在接受GemCap治疗后的血清中所见到的细胞因子下降情形，在血浆中不复见。在第3组第14周的患者中仅在RANTES上看到显著差异，在经过GemCap与GV1001治疗之后RANTES的含量下降，然而，此下降情形在经过邦佛朗尼-霍母校正之后不再具有显著意义。
[0135] 存活期分析
[0136] 血清细胞因子：
[0137] 针对基期及治疗后的细胞因子含量及细胞因子含量的绝对变化值进行初期存活期分析，以显示IL-8(第5图)、嗜酸粒细胞趋化蛋白(第6图)、MIP1α(第7图)、MIP1β(第8图)及VEGF(第9图)对于接受单种治疗组或接受双种治疗组的存活期的影响。
[0138] CRP：
[0139] 尽管初期存活期分析指出基期CRP对存活期有影响，但此影响未能达到统计上的显著意义。然而，第3组在治疗后的CRP含量确实呈现出与存活期差异之间有着明显相关性(高CRP的中位存活期为222天，低CRP的中位存活期为486天，p＝0.002，见第11图)，在第2组中未能见到此情形(第10图)。
[0140]
[0141]
[0142]
[0143]
[0144]
[0145] 表3、图中示出第2组基期对第2组第7周以及第3组基期对第3组第10周的成对比较的p值
[0146]
[0147] 表4、CRP数据的汇总统计数据
[0148]
[0149] 表5A、第1组第14周(Gem-Cap)血浆与第3组第14周(Gem-Cap及GV1001)血浆的比较[0150]
[0151] 表5B、第1组第26周(Gem-Cap)血浆与第3组第26周(Gem-Cap及GV1001)血浆的比较[0152]
[0153]
[0154] 进一步分析结果
[0155] 第13图图示第2组的基期血清细胞因子数据及治疗后血清细胞因子数据的对数(log)平均数的测线图。
[0156] 第14图图示第3组的基期血清细胞因子数据及治疗后血清细胞因子数据的对数平均数。
[0157] 第15图图示各组血清中的细胞因子平均差(治疗后-基期)的测线图。
[0158] 值得注意的是，该等分析结果显示在第2组的血清中有19种细胞因子在基期与治疗后的数值之间表现出具有统计意义的下降情形(该19种细胞因子为PDGF、IL1β、IL-1ra、IL-2、IL-4、IL-5、IL-7、IL-10、IL-12、IL-13、IL-17、G-CSF、IFNγ、嗜酸粒细胞趋化蛋白、FGFb、MIP1β、RANTES、TNFα、VEGF；而非CRP、IL-6、IL-8、IL-9、IL-15、GM-CSF、IP10、MCP1、MIP1α)，然而在第3组中没有一个细胞因子表现出具有统计意义的下降情形。由第16图可看出此结果，第16图提供针对各组的各种细胞因子使用魏克逊符号排序检定法所获得的p值，该方法是用以检定由基期至治疗后的数值升高/下降情形。如图中所见，有显著差异者以灰色粗体字型表示。第2组中的细胞因子的降幅大于第3组，并指出在第2组中有19种细胞因子明显降低，但第3组中则无。
[0159] 第17图是针对该项研究中各组及各种细胞因子，示出治疗后血清中的细胞因子含量减去基期血清中的细胞因子含量所得的差值中位数。含量下降者以浅灰色表示，且含量升高/不变者则以深灰色表示。
[0160] 第18图图示针对该项研究中各组的血清中的每种细胞因子基期数据所建立的考氏比例风险模型。该表提供该基期数据的单变量分析结果并示出具有95％信赖区间的风险比率及p值。就第2组而言，CRP、IL-1ra、IL-2、IL-10、嗜酸粒细胞趋化蛋白及IFNγ具有显著意义(p<0.1)，就第3组而言则是CRP、IL-1ra及嗜酸粒细胞趋化蛋白具有显著意义。
[0161] 第19a图及第19b图示出第2组及第3组处于基期时的血清CRP含量。就第2组而言，低CRP含量可得到337天的中位存活期，及对于第3组而言，低CRP含量可得到373天的中位存活期。基期CRP含量预测出第3组中的中位(95％CI)总体存活期(高CRP＝250[132～451]天；低CRP＝372.5[229～517]天；p＝0.0500)，但未能预测第2组的中位总体存活期(高CRP＝
195[140～262]天；低CRP＝337[167～366]天；p＝0.2534)。
195[140～262]天；低CRP＝337[167～366]天；p＝0.2534)。
[0162] 第20a图及第20b图示第2组及第3组处于基期时的嗜酸粒细胞趋化蛋白含量。就第2组而言，高的血清嗜酸粒细胞趋化蛋白含量得到300天的中位存活期，及对于第3组而言，高的血清嗜酸粒细胞趋化蛋白含量得到451天的中位存活期。基期嗜酸粒细胞趋化蛋白含量预测出第3组中的中位(95％CI)总体存活期(高嗜酸粒细胞趋化蛋白＝451[308～623]天；低嗜酸粒细胞趋化蛋白＝238.5[178～344]天；p＝0.0135)，但未能预测第2组的中位总体存活期(高嗜酸粒细胞趋化蛋白＝299.5[167～358]天；低嗜酸粒细胞趋化蛋白＝188[102～320]天；p＝0.1138)。
[0163] 第21a图及第21b图示针对血清CRP合并血清嗜酸粒细胞趋化蛋白的基期数据使用二元变量进行比例风险模型分析。当合并基期的变量时，利用低血清CRP含量加上高血清嗜酸粒细胞趋化蛋白含量的组合预测出第2组中的最长总体存活期(中位存活期＝337天)，并同样预测出第3组中的最长总体存活期(中位存活期＝450天)。
[0164] 第22a图及第22b图示第2组及第3组在治疗后的血清CRP含量。对于第2组，低血清CRP含量得到337天的中位存活期，及对于第3组，低血清CRP含量得到450天的中位存活期。
[0165] 第23a图及第23b图示第2组及第3组在治疗后的血清嗜酸粒细胞趋化蛋白含量。对于第2组，高血清嗜酸粒细胞趋化蛋白含量得到251天的中位存活期，及对于第3组，高血清嗜酸粒细胞趋化蛋白含量得到364天的中位存活期。
[0166] 第24a图及第24b图示针对血清CRP合并血清嗜酸粒细胞趋化蛋白的治疗后数据使用二元变量进行比例风险模型分析。当合并变量时，利用低CRP含量加上高嗜酸粒细胞趋化蛋白含量的组合预测出第2组中的最长存活期(中位存活期＝355天)，并同样地预测出第3组中的最长存活期(中位存活期＝535天)。当合并治疗后的变量时，利用低CRP含量加上高嗜酸粒细胞趋化蛋白含量的组合预测出第2组中的最长存活期(中位存活期＝355天)，并同样地预测出第3组中的最长存活期(中位存活期＝535天)。
[0167] 生物序列资料
[0168] 序列编号：1；GV1001氨基酸序列：
[0169] EARPALLTSRLRFIPK
[0170] 序列编号：2；人嗜酸粒细胞趋化蛋白(人嗜酸粒细胞趋化蛋白1)(CCL11趋化因子(C-C基序)配体11)；蛋白质；UniProt识别编号：P51671；长度：97个氨基酸，分子量：10.732kDa：
[0171] MKVSAALLWLLLIAAAFSPQGLAGPASVPTTCCFNLANRKIPLQRLESYRRITSGKCPQKAVIFKTKLAKDICADPKKKWVQDSMKYLDQKSPTPKP
[0172] 序列编号：3；人嗜酸粒细胞趋化蛋白2(CCL24)；蛋白质；UniProt识别编号：O00175；长度：119个氨基酸，分子量：13.134kDa：
[0173] MAGLMTIVTSLLFLGVCAHHIIPTGSVVIPSPCCMFFVSKRIPENRVVSYQLSSRSTCLKAGVIFTTKKGQQFCGDPKQEWVQRYMKNLDAKQKKASPRARAVAVKGPVQRYPGNQTTC
[0174] 序列编号：4；人嗜酸粒细胞趋化蛋白3(CCL26)；蛋白质；UniProt识别编号：Q9Y258；长度：94个氨基酸，分子量：10.648kDa：
[0175] MMGLSLASAVLLASLLSLHLGTATRGSDISKTCCFQYSHKPLPWTWVRSYEFTSNSCSQRAVIFTTKRGKKVCTHPRKKWVQKYISLLKTPKQL
[0176] 序列编号：5；人嗜酸粒细胞趋化蛋白(人嗜酸粒细胞趋化蛋白1)(CCL11趋化因子(C-C基序)配体11)；核酸；NCBI GeneBank识别编号：NM_002986.2：
[0177] ATGGGCAAAGGCTTCCCTGGAATCTCCCACACTGTCTGCTCCCTATAAAAGGCAGGCAGATGGGCCAGAGGAGCAGAGAGGCTGAGACCAACCCAGAAACCACCACCTCTCACGCCAAAGCTCACACCTTCAGCCTCCAACATGAAGGTCTCCGCAGCACTTCTGTGGCTGCTGCTCATAGCAGCTGCCTTCAGCCCCCAGGGGCTCGCTGGGCCAGCTTCTGTCCCAACCACCTGCTGCTTTAACCTGGCCAATAGGAAGATACCCCTTCAGCGACTAGAGAGCTACAGGAGAATCACCAGTGGCAAATGTCCCCAGAAAGCTGTGATCTTCAAGACCAAACTGGCCAAGGATATCTGTGCCGACCCCAAGAAGAAGTGGGTGCAGGATTCCATGAAGTATCTGGACCAAAAATCTCCAACTCCAAAGCCATAAATAATCACCATTTTTGAAACCAAACCAGAGCCTGAGTGTTGCCTAATTTGTTTTCCCTTCTTACAATGCATTCTGAGGTAACCTCATTATCAGTCCAAAGGGCATGGGTTTTATTATATATATATATTTTTTTTTTTAAAAAAAAAACGTATTGCATTTAATTTATTGAGGCTTTAAAACTTATCCTCCATGAATATCAGTTATTTTTAAACTGTAAAGCTTTGTGCAGATTCTTTACCCCCTGGGAGCCCCAATTCGATCCCCTGTCACGTGTGGGCAATGTTCCCCCTCTCCTCTCTTCCTCCCTGGAATCTTGTAAAGGTCCTGGCAAAGATGATCAGTATGAAAATGTCATTGTTCTTGTGAACCCAAAGTGTGACTCATTAAATGGAAGTAAATGTTGTTTTAGGAATACATAAAGTATGTGCATATTTTATTATAGTCACTAGTTGTAATTTTTTTGTGGGAAATCCACACTGAGCTGAGGGGG
[0178] 序列编号：6；人嗜酸粒细胞趋化蛋白2(CCL24)；核酸；NCBI GeneBank识别编号：NM_002991.2：
[0179] ATGGCAGGCCTGATGACCATAGTAACCAGCCTTCTGTTCCTTGGTGTCTGTGCCCACCACATCATCCCTACGGGCTCTGTGGTCATCCCCTCTCCCTGCTGCATGTTCTTTGTTTCCAAGAGAATTCCTGAGAACCGAGTGGTCAGCTACCAGCTGTCCAGCAGGAGCACATGCCTCAAGGCAGGAGTGATCTTCACCACCAAGAAGGGCCAGCAGTTCTGTGGCGACCCCAAGCAGGAGTGGGTCCAGAGGTACATGAAGAACCTGGACGCCAAGCAGAAGAAGGCTTCCCCTAGGGCCAGGGCAGTGGCTGTCAAGGGCCCTGTCCAGAGATATCCTGGCAACCAAACCACCTGCTAA
[0180] 序列编号：7；人嗜酸粒细胞趋化蛋白3(CCL26)；核酸；NCBI GeneBank识别编号：NM_006072.4：
[0181] CTGGAATTGAGGCTGAGCCAAAGACCCCAGGGCCGTCTCAGTCTCATAAAAGGGGATCAGGCAGGAGGAGTTTGGGAGAAACCTGAGAAGGGCCTGATTTGCAGCATCATGATGGGCCTCTCCTTGGCCTCTGCTGTGCTCCTGGCCTCCCTCCTGAGTCTCCACCTTGGAACTGCCACACGTGGGAGTGACATATCCAAGACCTGCTGCTTCCAATACAGCCACAAGCCCCTTCCCTGGACCTGGGTGCGAAGCTATGAATTCACCAGTAACAGCTGCTCCCAGCGGGCTGTGATATTCACTACCAAAAGAGGCAAGAAAGTCTGTACCCATCCAAGGAAAAAATGGGTGCAAAAATACATTTCTTTACTGAAAACTCCGAAACAATTGTGACTCAGCTGAATTTTCATCCGAGGACGCTTGGACCCCGCTCTTGGCTCTGCAGCCCTCTGGGGAGCCTGCGGAATCTTTTCTGAAGGCTACATGGACCCGCTGGGGAGGAGAGGGTGTTTCCTCCCAGAGTTACTTTAATAAAGGTTGTTCATAGAGTTGACTTGTTCAT
[0182] 序列编号：8；人CRP(C-反应蛋白)；蛋白质；UniProt识别编号：Q5VVP7；长度：102个氨基酸，分子量：11.632kDa：
[0183] MEKLLCFLVLTSLSHAFGQTDMSRKAFVFPKESDTSYVSLKAPLTKPLKAFTVCLHFYTELSSTHEINTIYLGGPFSPNVLNWRALKYEVQGEVFTKPQLWP
[0184] 序列编号：9；人CRP(C-反应蛋白)；核酸；NCBI GeneBank识别编号：NM_000567.2：AAGGCAAGAGATCTAGGACTTCTAGCCCCTGAACTTTCAGCCGAATACATCTTTTCCAAAGGAGTGAATTCAGGCCCTTGTATCACTGGCAGCAGGACGTGACCATGGAGAAGCTGTTGTGTTTCTTGGTCTTGACCAGCCTCTCTCATGCTTTTGGCCAGACAGACATGTCGAGGAAGGCTTTTGTGTTTCCCAAAGAGTCGGATACTTCCTATGTATCCCTCAAAGCACCGTTAACGAAGCCTCTCAAAGCCTTCACTGTGTGCCTCCACTTCTACACGGAACTGTCCTCGACCCGTGGGTACAGTATTTTCTCGTATGCCACCAAGAGACAAGACAATGAGATTCTCATATTTTGGTCTAAGGATATAGGATACAGTTTTACAGTGGGTGGGTCTGAAATATTATTCGAGGTTCCTGAAGTCACAGTAGCTCCAGTACACATTTGTACAAGCTGGGAGTCCGCCTCAGGGATCGTGGAGTTCTGGGTAGATGGGAAGCCCAGGGTGAGGAAGAGTCTGAAGAAGGGATACACTGTGGGGGCAGAAGCAAGCATCATCTTGGGGCAGGAGCAGGATTCCTTCGGTGGGAACTTTGAAGGAAGCCAGTCCCTGGTGGGAGACATTGGAAATGTGAACATGTGGGACTTTGTGCTGTCACCAGATGAGATTAACACCATCTATCTTGGCGGGCCCTTCAGTCCTAATGTCCTGAACTGGCGGGCACTGAAGTATGAAGTGCAAGGCGAAGTGTTCACCAAACCCCAGCTGTGGCCCTGAGGCCCAGCTGTGGGTCCTGAAGGTACCTCCCGGTTTTTTACACCGCATGGGCCCCACGTCTCTGTCTCTGGTACCTCCCGCTTTTTTACACTGCATGGTTCCCACGTCTCTGTCTCTGGGCCTTTGTTCCCCTATATGCATTGCAGGCCTGCTCCACCCTCCTCAGCGCCTGAGAATGGAGGTAAAGTGTCTGGTCTGGGAGCTCGTTAACTATGCTGGGAAACGGTCCAAAAGAATCAGAATTTGAGGTGTTTTGTTTTCATTTTTATTTCAAGTTGGACAGATCTTGGAGATAATTTCTTACCTCACATAGATGAGAAAACTAACACCCAGAAAGGAGAAATGATGTTATAAAAAACTCATAAGGCAAGAGCTGAGAAGGAAGCGCTGATCTTCTATTTAATTCCCCACCCATGACCCCCAGAAAGCAGGAGGGCATTGCCCACATTCACAGGGCTCTTCAGTCTCAGAATCAGGACACTGGCCAGGTGTCTGGTTTGGGTCCAGAGTGCTCATCATCATGTCATAGAACTGCTGGGCCCAGGTCTCCTGAAATGGGAAGCCCAGCAATACCACGCAGTCCCTCCACTTTCTCAAAGCACACTGGAAAGGCCATTAGAATTGCCCCAGCAGAGCAGATCTGCTTTTTTTCCAGAGCAAAATGAAGCACTAGGTATAAATATGTTGTTACTGCCAAGAACTTAAATGACTGGTTTTTGTTTGCTTGCAGTGCTTTCTTAATTTTATGGCTCTTCTGGGAAACTCCTCCCCTTTTCCACACGAACCTTGTGGGGCTGTGAATTCTTTCTTCATCCCCGCATTCCCAATATACCCAGGCCACAAGAGTGGACGTGAACCACAGGGTGTCCTGTCAGAGGAGCCCATCTCCCATCTCCCCAGCTCCCTATCTGGAGGATAGTTGGATAGTTACGTGTTCCTAGCAGGACCAACTACAGTCTTCCCAAGGATTGAGTTATGGACTTTGGGAGTGAGACATCTTCTTGCTGCTGGATTTCCAAGCTGAGAGGACGTGAACCTGGGACCACCAGTAGCCATCTTGTTTGCCACATGGAGAGAGACTGTGAGGACAGAAGCCAAACTGGAAGTGGAGGAGCCAAGGGATTGACAAACAACAGAGCCTTGACCACGTGGAGTCTCTGAATCAGCCTTGTCTGGAACCAGATCTACACCTGGACTGCCCAGGTCTATAAGCCAATAAAGCCCCTGTTTACTTGAAAAAAAAAA
[0185] 序列编号：10；人MIP1α(CCL3趋化因子(C-C基序)配体3)；蛋白质；UniProt识别编号：P10147；长度：92个氨基酸，分子量：10.085kDa：
[0186] MQVSTAALAVLLCTMALCNQFSASLAADTPTACCFSYTSRQIPQNFIADYFETSSQCSKPGVIFLTKRSRQVCADPSEEWVQKYVSDLELSA
[0187] 序列编号：11；人MIP1α(CCL3趋化因子(C-C基序)配体3)；核酸；NCBI GeneBank识别编号：NM_002983.2：
[0188] AGCTGGTTTCAGACTTCAGAAGGACACGGGCAGCAGACAGTGGTCAGTCCTTTCTTGGCTCTGCTGACACTCGAGCCCACATTCCGTCACCTGCTCAGAATCATGCAGGTCTCCACTGCTGCCCTTGCTGTCCTCCTCTGCACCATGGCTCTCTGCAACCAGTTCTCTGCATCACTTGCTGCTGACACGCCGACCGCCTGCTGCTTCAGCTACACCTCCCGGCAGATTCCACAGAATTTCATAGCTGACTACTTTGAGACGAGCAGCCAGTGCTCCAAGCCCGGTGTCATCTTCCTAACCAAGCGAAGCCGGCAGGTCTGTGCTGACCCCAGTGAGGAGTGGGTCCAGAAATATGTCAGCGACCTGGAGCTGAGTGCCTGAGGGGTCCAGAAGCTTCGAGGCCCAGCGACCTCGGTGGGCCCAGTGGGGAGGAGCAGGAGCCTGAGCCTTGGGAACATGCGTGTGACCTCCACAGCTACCTCTTCTATGGACTGGTTGTTGCCAAACAGCCACACTGTGGGACTCTTCTTAACTTAAATTTTAATTTATTTATACTATTTAGTTTTTGTAATTTATTTTCGATTTCACAGTGTGTTTGTGATTGTTTGCTCTGAGAGTTCCCCTGTCCCCTCCCCCTTCCCTCACACCGCGTCTGGTGACAACCGAGTGGCTGTCATCAGCCTGTGTAGGCAGTCATGGCACCAAAGCCACCAGACTGACAAATGTGTATCGGATGCTTTTGTTCAGGGCTGTGATCGGCCTGGGGAAATAATAAAGATGCTCTTTTAAAAGGTAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
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