吸入式抗肺癌靶向药物制剂
阅读：308发布：2020-05-12
专利汇可以提供吸入式抗肺癌靶向药物制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 属于 生物 医药技术领域，特别是涉及一种吸入式抗 肺 癌靶向药物制剂。通过将紫金砂提取物制备成干粉吸入剂，使其能够有效达到肺部，并沉积于肺泡，达到靶向抗肺癌的效果。，下面是吸入式抗肺癌靶向药物制剂专利的具体信息内容。
1.吸入式抗肺癌靶向药物制剂，其特征是，该制剂的活性成分为紫金砂乙醇提取物，所述紫金砂乙醇提取物是指按照以下制备方式获得的乙醇提取物：
（1）将紫金砂药材以乙醇为溶剂，按照乙醇提取法加热回流提取，并将提取物低压真空浓缩得到粗提物；
（2）将粗提物溶解于石油醚中，过滤，取固体；
（3）将固体溶解于10-30%乙醇中，在大孔树脂上吸附后，用乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干，即为乙醇提取物；
该吸入式抗肺癌靶向药物制剂为干粉吸入剂；干粉吸入剂的制备方法为，将紫金砂乙醇提取物溶解于水、乙醇、乙二醇中的一种或两种以上溶剂中，形成紫金砂乙醇提取物溶液，然后再将该紫金砂乙醇提取物溶液通过喷雾干燥的方式制粒后，研磨形成粉末后与可药用干粉吸入剂辅料进行混合即成；所述可药用干粉吸入剂辅料包括分散性助剂、pH稳定调节剂、稀释剂以及大粒度载体，其中分散性助剂选自络氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸中的一种或几种；pH稳定调节剂选自磷酸盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓冲溶液；稀释剂选在乳糖或甘露醇。
吸入式抗肺癌靶向药物制剂
技术领域
背景技术
[0002] 肺癌是目前常见的恶性肿瘤之一，在全球范围内，肺癌的发病率和死亡率都呈上升态势，这种趋势在中国等发展中国家尤为显著。在我国，肺癌的发病率和死亡率已居所有恶性肿瘤之首，其中男性发病率和死亡率均居第一位，女性发病率居第二位，仅次于乳腺癌，死亡率则居第一位。为了控制肺癌发病率和死亡率的增长，我国卫生部已经将肺癌列为癌症防治的非重点。
[0003] 肺癌的治疗方式包括有化学治疗、放射治疗和外科治疗。虽然外科手术是根治肺癌的唯一方式，但是在我国长期的中药应用中，中药对于稳定瘤灶、延长带瘤生存时间、减轻放化疗毒副作用等方面都表现出了一定的疗效和优势。中医药对肺癌的治疗作用已经越来越得到广泛研究者和临床应用者的关注。
[0005] 紫金砂中主要含有香豆素类、挥发油等成分。专利CN101104009中公开了紫金砂提取物及其提取方法和提取物在制备治疗炎性疾病和/或疼痛的药物或产品的用途。专利CN 101002809公开了紫金砂的水提物和醇提物，并进一步公开了提取物具有镇痛、抗溃疡及解痉作用，以及对胃痛、腹痛、消化性溃疡、胃肠平滑肌痉挛、支气管平滑肌的疗效。
[0006] 目前现有技术中未见有将其提取物用于癌症，或者更为具体的肺癌治疗领域。
[0007] 干粉吸入剂是一种治疗呼吸道和/或肺部疾病的药物递送系统方面的给药方式，相较于常规的片剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂等剂型具有很大的优势和应用潜力。具体来说，由于片剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂等都属于全身代谢的药品，因此其发挥药效的剂量会受到吸收等问题的影响，同时由于其属于全身代谢药品，因而容易引起过敏等副反应，但是干粉吸入剂可以直接通过呼吸道抵达肺部，因此具有靶向性，且具有低剂量高效果的优势。
[0008] 干粉吸入剂是通过将微粉化的药物和/或载体以单剂量或多剂量储库形式，采用特殊的干粉吸入装置，由患者主动或被动吸入雾化药物智呼吸道乃至肺部的制剂。目前干粉吸入剂已经被广泛的用于肺病相关的治疗领域。
发明内容
[0009] 本发明的目的在于提供一种新的吸入式抗肺癌靶向药物制剂，通过将紫金砂提取物制备成干粉吸入剂，使其能够有效达到肺部，并沉积于肺泡，达到靶向抗肺癌的效果。
[0010] 为了实现这一发明目的，我们公开了一种新的吸入式抗肺癌靶向药物制剂，该制剂主要包括紫金砂乙醇提取物。
[0011] 进一步地，我们公开了所述紫金砂乙醇提取物是指按照以下制备方式获得的乙醇提取物：
[0013] （2）将粗提物溶解于石油醚中，过滤，取固体；
[0016] 第二步骤中，粗提物多次通过石油醚溶解，直到加入石油醚后颜色不再发生变化为止。
[0017] 第三步骤中，可以采用超声等助溶方式将固体完全溶解于水中。
[0018] 特别要说明的是，第一步骤中乙醇为60%-70%的乙醇。
[0019] 第三步骤中乙醇的洗脱程序为：先用4-8倍BV的10-40%乙醇洗去杂质，除杂流速为1.5-6BV/h，再用3-10倍BV的60-95%乙醇洗脱，洗脱流速为3-9BV/h，收集后者洗脱部分。其中BV是指树脂柱内装载树脂的体积，该体积称为床，容积(bed volume)，简写为BV。
[0020] 同时，我们还进一步公开了该吸入式抗肺癌靶向药物制剂为干粉吸入剂。
[0021] 具体地，该干粉吸入剂的制备方法为，将紫金砂乙醇提取物溶解于水、乙醇、乙二醇中的一种或两种以上溶剂中，形成紫金砂乙醇提取物溶液，然后再将该紫金砂乙醇提取物溶液通过喷雾干燥的方式制粒后，研磨形成粉末后与可药用干粉吸入剂辅料进行混合即成。
[0022] 这里所说的可药用干粉吸入剂辅料包括分散性助剂、pH稳定调节剂、稀释剂以及大粒度载体。其中分散性助剂选自络氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸中的一种或几种；pH稳定调节剂选自磷酸盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓冲溶液。稀释剂选在乳糖或甘露醇。
[0023] 其中喷雾干燥是在无菌条件下，10.335Kpa至51.675Kpa的压力条件下进行。干燥气的温度条件为进口温度150℃至250℃，出口温度为70℃至150℃。氮气流速为650kg/小时至750kg/小时。
[0024] 采用本发明公开的技术方案后，具有以下有益效果：
[0025] （1）本发明将紫金砂的乙醇提取物制成干粉吸入剂，可以直接将紫金砂乙醇提取物运送至肺部发挥抗肺癌效果，减少药剂用量，同时能够显著提高靶部位的药剂浓度，减少全身毒副作用，安全性更高，不良反应更低。
[0027] 图1为给药后组织分布图。
具体实施方式
[0028] 为了更好的理解本发明，下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述。
[0030] 实施例1
[0032] （2）将粗提物溶解于石油醚中，过滤，取固体，再次将固体溶解于石油醚中，然后再次过滤，取固体，多次重复直到加入石油醚混摇时无颜色变化；
[0033] （3）将步骤（2）多次溶解处理后获得的固体溶解于10-30%乙醇中，分散溶解后，在HP20大孔树脂上吸附，树脂柱径高比为1:8，先用6倍BV的10-40%乙醇洗去杂质，除杂流速为1.5-6BV/h，再用8倍BV的60-95%乙醇洗脱，洗脱流速为3-9BV/h，收集后者洗脱部分。其中BV是指树脂柱内装载树脂的体积，该体积称为床，容积(bed volume)，简写为BV。收集洗脱液，蒸干，即为乙醇提取物。
[0034] 实施例2
[0035] 将实施例1中获得的紫金砂乙醇提取物溶解于水中形成紫金砂乙醇提取物溶液，然后采用药品级的喷雾干燥器对溶液进行喷雾干燥制粒。喷雾干燥是在无菌条件下，10.335Kpa至51.675Kpa的压力条件下进行。干燥气的温度条件为进口温度150℃至250℃，出口温度为70℃至150℃。氮气流速为650kg/小时至750kg/小时。
[0036] 这里无菌条件可以利用多种方法来维持。例如可以对相应的元件进行蒸汽消毒，并在消毒后利用无菌的氮气吹扫，除去残留蒸汽并维持正内压。
[0037] 系统内的压力利用无菌过滤的氮气来维持，直到喷雾干燥过程完成。
[0038] 形成紫金砂乙醇提取物颗粒研磨成粉后，与可药用干粉吸入剂辅料混合形成以紫金砂乙醇提取物为主药成分的吸入式抗肺癌靶向药物制剂。
[0039] 这里所说的可药用干粉吸入剂辅料包括分散性助剂、pH稳定调节剂、稀释剂以及大粒度载体。其中分散性助剂选自络氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸中的一种或几种；pH稳定调节剂选自磷酸盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓冲溶液。稀释剂选在乳糖或甘露醇。
[0040] 分散助剂的主要作用是分散紫金砂乙醇提取物粉末，防止颗粒之间彼此团聚和黏连的作用。
[0041] pH稳定调节剂的作用是将干粉吸入剂溶解后的pH稳定在省力适宜的pH的作用。
[0042] 稀释剂的作用主要是起到在主药含量与其他科药物辅料汉的基础上填充增加干粉吸入剂颗粒重量到所述填充量或者吸入量的作用。
[0043] 在本实施例中，我们优选按照以下配方混合形成吸入式抗肺癌靶向药物制剂：
[0044] 表1：
[0045]
[0046] 实施例3
[0047] 体外沉积率（FPF）是考察干粉吸入剂空气动力学李静分布的最直观的指标，能够用以表征DPI在肺部的有效沉积量。FPF是指60L/min标准流速条件下，能沉积到肺部的有效微细粒子剂量，在数据计算中则表现为二到七级的药物沉积量之和，将二到七级的药物沉积量之和作为相应的配方干粉吸入剂的FPF值。当FPF值在大于12%时可以认为是有效沉积于肺部。
[0048] 基于此，我们对实施例2中的配方进行了FPF实验，样品1-15均具有良好的沉积率，表明本发明公开的干粉吸入剂可以将其中所含的紫金砂乙醇提取物送至肺部发挥疗效，其乳糖对沉积率的效果优于甘露醇，乳糖含量的增加会进一步提高沉积率。
[0049] 实施例4
[0050] 选取实施例2中的样品13作为考察吸入后组织分布研究。
[0051] 选取72只大鼠，通过肺部吸入样品13，剂量为100ug/kg，并且于给药后1、2、3、4、6、9小时将大鼠处死，取大鼠心、肝、脾、肺、肾、脑和睾丸（子宫、卵巢），洗净、吸干残留水、称重，加入生理盐水（组织重量与生理盐水体积比1:3），制成匀浆液。
[0052] 吸取匀浆液100μL于2mL的离心管内，加入内标液10μL，400μL的碳酸钠溶液（0.2M）摇振，乙醚与二氯甲烷体积比8:1混合而成的混合液1mL，涡旋混合5min，离心5min，离心转速12000r/min，吸取上清液1.5mL，低温旋转浓缩至干，残渣用甲醇复溶后，离心，并将上清液用UHPLC-MS/MS分析。这里所说的低温是指35℃左右。
[0053] 组织分布图见图1，可以看出，药品在肺部的浓度显著高于其他部分，且在心、肝、脑、睾丸中无分布，因此毒副作用小。
[0054] 实施例5
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