一种制备2,3,5-三-O-三苄基-1-氯-D-阿拉伯呋喃糖的方法
阅读：902发布：2020-05-18
专利汇可以提供一种制备2,3,5-三-O-三苄基-1-氯-D-阿拉伯呋喃糖的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且2，3，5-三-O-苄基-1-氯-D-阿拉伯呋喃糖是用于生产奈拉滨、 氟达拉滨 、环胞苷等抗癌药的重要中间体，本 发明 涉及一种制备2，3，5-三-O-苄基-1-氯-D-阿拉伯呋喃糖的方法，该方法可获得固态的目标产物，便于储存、运输和使用。，下面是一种制备2,3,5-三-O-三苄基-1-氯-D-阿拉伯呋喃糖的方法专利的具体信息内容。
一种制备2，3，5-三-O-三苄基-1-氯-D-阿拉伯呋喃糖的
方法
发明领域
[0001] 本发明涉及抗癌药物中间体2，3，5-三-O-苄基-1-氯-D-阿拉伯呋喃糖的制备方法。技术背景
[0002] 2，3，5-三-O-三苄基-1-氯-D-阿拉伯呋喃糖是制备抗癌药奈拉滨、氟达拉滨、阿糖胞苷、阿糖腺苷等抗癌药的重要中间体。现有的技术得到的2，3，5-三-O-苄基-1-氯-D-阿拉伯呋喃糖都是一种油状物，不便于储存、运输和使用，一般是先制成如式(III)的2，3，5-三-O-苄基-1-O-对硝基苯甲酰基-D-阿拉伯呋喃糖，在使时再临时氯化制得2，3，5-三-O-苄基-1-氯-D-阿拉伯呋喃糖(李叶青，陆明，吕春绪，陆鸿飞.氟达拉宾的合成.江苏化工，2005，33(3)：121～123)。
[0003]
[0004] 文献：李立威，代旭勇，程志刚.2，3，5-三-O-苄基-1-O-对硝基苯甲酰基-D-阿拉伯呋喃糖的合成.中国医药工业杂志，2007，38(12)：834～835.公开了一种式(III)的合成路线，最后是由式(II)与对硝基苯甲酰氯反应得到式(III)的化合物。
[0005] 很显然，使用式(III)氯化后得到式(I)，比使用式(II)氯化后得到式(I)多了两个步骤，物料消耗和能耗都增加，需要的工时也增加很多，收率会因此大大降低。
[0006] 因此，找到一种由式(II)氯化后得到式(I)并且是一种稳定的固体状态的合成方法就很有必要了。
发明内容
[0007] 实现本发明的第一步就是制备如式(II)所示的2，3，5-三-O-苄基-D-阿拉伯呋喃糖，参考文献：李立威，代旭勇，程志刚.2，3，5-三-O-苄基-1-O-对硝基苯甲酰基-D-阿拉伯呋喃糖的合成.中国医药工业杂志，2007，38(12)：834～835.可制得式(II)，合成路线如下图所示。
[0008]
[0009] 由化合物(II)制备化合物(I)，在梁平，尹先清，李卫佳.奈拉滨的合成研究进展.精细化工中间体，2008，38(5)：8～10中公开了一种合成路线，如下图所示：
[0010]
[0011] 按照该路线试验，发现反应时间10个小时以上才能够反应完全，将溶剂换成1，2-二氯乙烷，反应温度升高到80℃以上，发现反应速度加快，可在2小时左右达到反应终点，但由于1，2-二氯乙烷的沸点比较高，需要较高的温度和较长的时间浓缩，且很难彻底将溶剂蒸干。而且，使用二氯亚砜做氯化剂虽然有一些优点，比如产物是氯化氢和二氧化硫等气体而容易分离等，但这些产物的排放对环境的污染比较大，需要增加尾气吸收装置，附产物是混合物，没有再利用的价值。
[0012] 在以上研究的基础上，我们考虑使用氯化氢气体做氯化剂，以三氯乙腈做为反应介质，在回流状态下反应2～4小时有比较好的收率。反应路线如下图所示：
[0013]
[0014] 但是，不管是用哪种氯化剂和反应介质，反应完浓缩后得到的产物都是一种油状物，为了改善产品我们对重结晶的溶剂和方法做了充分的研究，结果发现饱和醋酸酯类溶剂可以作为重结晶的溶剂，特别是醋酸乙酯和醋酸甲酯。将油状物在这些溶剂中加热溶解后，冷却，产品会以固态的形式结晶出来。
[0015] 为了更好的说明本发明，下面列举一些具体的实施例。
具体实施方式
[0016] 列举下面的实施例对本发明作进一步的说明。应该正确理解的是：这些实施例仅仅用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以在这些实施例的基础上，对本发明的简单改进，都属于本发明要求保护的范围。
[0017] 实施例1：
[0018] 制备2，3，5-三-O-苄基-1-氯-D-阿拉伯呋喃糖
[0019] 步骤一：2，3，5-三-O-苄基-D-阿拉伯呋喃糖38g(0.1mol)，三氯乙腈200ml，置500ml三口瓶中，通入干燥的氯化氢气体，加热至回流，反应2小时后，TLC检测反应物斑点基本消失(甲苯/甲醇9∶1)。减压回收三氯乙腈至干，得浅黄色油状物43.0g。
[0020] 步骤二：取上步油状物，加入乙酸乙酯300ml，加热使溶解，加入活性炭0.5g，加热回流20min，趁热过滤，滤液冷至室温后，开始慢慢有固体析出，再用冰水浴将其冷至0℃以下，保持4小时，过滤，得白色固体，于50℃真空干燥，得2，3，5-三-O-苄基-1-氯-D-阿拉伯呋喃糖36.5g(含量：99.3％(HPLC)，收率：88.7％，mp.：123～126℃)。
[0021] 实施例2：
[0022] 制备2，3，5-三-O-苄基-1-氯-D-阿拉伯呋喃糖
[0023] 步骤一：2，3，5-三-O-苄基-D-阿拉伯呋喃糖38g(0.1mol)，二氯甲烷200ml，置500ml三口瓶中，冰水浴冷却至5℃以下，滴加二氯亚砜12.3ml，2小时内滴加完毕，加热使回流，反应12小时后，TLC检测反应物斑点基本消失(甲苯/甲醇9∶1)。减压回二氯甲烷收至干，得浅黄色油状物45.6g。
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