一种注射用磷酸氟达拉滨冻干制剂及其制备方法
阅读：451发布：2020-05-16
专利汇可以提供一种注射用磷酸氟达拉滨冻干制剂及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种注射用 磷酸 氟达拉滨 冻干制剂 及其制备方法，属于医药技术领域，该磷酸氟达拉滨冻干制剂主要由活性成分磷酸氟达拉滨和赋形剂制备而成，磷酸氟达拉滨和赋形剂的 质量 比为：1∶0.5～2.0。本发明的一种注射用磷酸氟达拉滨冻干制剂和 现有技术 相比，该制剂产品质地疏松，加 水 后迅速溶解复溶性好；在 真空 中进行 升华 干燥， 含水量 低， 稳定性 好，有利于产品长期贮存和临床使用；另外，该制剂的制备方法简单、运输方便、有效的降低了生产成本。，下面是一种注射用磷酸氟达拉滨冻干制剂及其制备方法专利的具体信息内容。
1.一种注射用磷酸氟达拉滨冻干制剂，其特征在于该磷酸氟达拉滨冻干制剂主要由活性成分磷酸氟达拉滨和赋形剂制备而成，磷酸氟达拉滨和赋形剂的质量比为：1:0.5～
2.0；
所述的赋形剂为乳糖、甘露醇、葡萄糖、氯化钠和甘氨酸中的一种或多种的混合物。
2.注射用磷酸氟达拉滨冻干制剂的制备方法，其特征在于制备步骤如下：将赋形剂溶解到注射用水中形成溶液，然后向溶液中加入活性炭，吸附后脱炭过滤；然后加入活性成分磷酸氟达拉滨，搅拌溶解，再向溶液中加入pH调节剂调节pH值在7.0～8.5范围内，所得溶液经过微孔滤膜两次过滤，分装后冷冻干燥，即得磷酸氟达拉滨冻干制剂；
所述的赋形剂为乳糖、甘露醇、葡萄糖、氯化钠和甘氨酸中的一种或多种的混合物；
所述的pH调节剂为0.1mol/L的磷酸或氢氧化钠溶液。
3.根据权利要求2所述的注射用磷酸氟达拉滨冻干制剂的制备方法，其特征在于所述的冷冻干燥分以下三个阶段进行：
1)预冻阶段：将灌装并半封盖的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在0.5～1.0小时内达到预冻温度，预冻温度范围为-35℃～-45℃之间，达到预冻温度后保温2小时后，即可进行升华干燥；
2)升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到13Pa～14Pa时，关闭制冷箱开关，打开冷阱制冷，并保持冷阱温度范围为-45℃～-55℃之间,隔板温度不高于-20℃，升华干燥时间在
8～12小时；
3)再干燥阶段：再干燥阶段温度不高于30℃，再干燥时间为8～12小时，即得磷酸氟达拉滨冻干制剂。
4.根据权利要求2所述的注射用磷酸氟达拉滨冻干制剂的制备方法，其特征在于所述的微孔滤膜两次过滤中，第一次的微孔滤膜的孔径为0.45μm，第二次的微孔滤膜的孔径为
0.22μm。
一种注射用磷酸氟达拉滨冻干制剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体地说是一种注射用磷酸氟达拉滨冻干制剂及其制备方法。
背景技术
[0002] 氟达拉滨是一种抗代谢的氟化嘌呤核苷类似物，它对淋巴细胞有高度的选择性，它能够抑制处于静止期细胞DNA的修复及处于分裂期细胞DNA的合成，并且具有促进这些细胞凋亡的作用，已显示出良好疗效果，目前被广泛的运用于治疗各种血液系统疾病，尤其是慢性B淋巴细胞白血病。
[0003] 磷酸氟达拉滨(Fludarabine phosphate)系由德国开发研制，由于其稳定性差，因此，在研究、临床应用、保存及其运输过程中都需要格外注意，临床应用采用冻干粉针制剂的形式较好。现有技术中，专利CN 101947208 A给出了一种供注射用的磷酸氟达拉滨组合物及其制剂方法，但该方法中冻干工艺设计复杂，对条件要求苛刻，尤其是预冻第一阶段，控制温度-11℃～-13℃，保持60～90分钟，该工艺不容易精确控制，并且在这一阶段容易出现或者已经出现预冻液冻结现象，达不到所述效果。
发明内容
[0004] 本发明的技术任务是提供一种注射用磷酸氟达拉滨冻干制剂及其制备方法。 [0005] 本发明的技术任务是按以下方式实现的，该磷酸氟达拉滨冻干制剂主要由活性成分磷酸氟达拉滨和赋形剂制备而成，磷酸氟达拉滨和赋形剂的质量比为：1∶0.5～2.0； [0006] 所述的赋形剂为乳糖、甘露醇、葡萄糖、氯化钠和甘氨酸中的一种或多种的混合物。
[0007] 注射用磷酸氟达拉滨冻干制剂的制备方法步骤如下：将赋形剂溶解到注射用水中形成溶液，然后向溶液中加入活性炭，吸附后脱炭过滤；然后加入活性成分磷酸氟达拉滨，搅拌溶解，再向溶液中加入pH调节剂调节pH值在7.0～8.5范围内，所得溶液经过微孔滤膜两次过滤，分装后冷冻干燥，即得磷酸氟达拉滨冻干制剂；
[0008] 所述的赋形剂为乳糖、甘露醇、葡萄糖、氯化钠和甘氨酸中的一种或多种的混合物；
[0010] 所述的冷冻干燥分以下三个阶段进行：
[0011] 1)预冻阶段：将灌装并半封盖的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在0.5～1.0小时内达到预冻温度，预冻温度范围为-35℃～-45℃之间，达到预冻温度后保温2小时后，即可进行升华干燥；
[0012] 2)升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到13Pa～14Pa时，关闭制冷箱开关，打开冷阱制冷，并保持冷阱温度范围为-45℃～-55℃之间，隔板温度不高于-20℃，升华干燥时间在8～12小时；
[0013] 3)再干燥阶段：再干燥阶段温度不高于30℃，再干燥时间为8～12小时，即得磷酸氟达拉滨冻干制剂。
[0014] 所述的微孔滤膜两次过滤中，第一次的微孔滤膜的孔径为0.45μm，第二次的微孔滤膜的孔径为0.22μm。
[0015] 本发明的一种注射用磷酸氟达拉滨冻干制剂和现有技术相比，该制剂产品质地疏松，加水后迅速溶解复溶性好；在真空中进行升华干燥，含水量低，稳定性好，有利于产品长期贮存和临床使用；另外，该制剂的制备方法简单、运输方便、有效的降低了生产成本。 具体实施方式
[0016] 实施例1～4：
[0017] 处方
[0018] 制法：称取处方量乳糖，加入1200ml注射用水，搅拌使全溶，按照0.5％、1.0％、1.5％、2.0％(g/L)加入活性炭，分别于20℃、25℃、30℃、35℃下搅拌吸附10min、15min、
20min、25min，加入磷酸氟达拉滨，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液或0.1mol/L磷酸溶液调节溶液pH值为7.0、7.5、8.0、8.5后继续搅拌使全部溶解并混合均匀，所得溶液依次经
0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，对所得半成品滤液进行检验合格后进行灌装，将灌装并半封盖的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在0.5、0.7、0.8、1.0小时内达到预冻温度，预冻温度为-35℃、-37℃、-42℃、-45℃，达到预冻温度后保温2小时，干燥箱内的真空度达到13Pa、13Pa、13.5Pa、14Pa时，关闭制冷箱开关，打开冷阱制冷，并保持冷阱温度为-45℃、-48℃、-52℃、-55℃之间，隔板温度-20℃、-22℃、-25℃、-30℃，升华干燥时间在8、10、11、12小时；之后进行再干燥，再干燥阶段温度20℃、25℃、28℃、30℃，再干燥时间8、10、11、12小时后，进行无菌密封、轧盖、经质检合格后包装，即得注射用磷酸氟达拉滨。
20min、25min，加入磷酸氟达拉滨，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液或0.1mol/L磷酸溶液调节溶液pH值为7.0、7.5、8.0、8.5后继续搅拌使全部溶解并混合均匀，所得溶液依次经
0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，对所得半成品滤液进行检验合格后进行灌装，将灌装并半封盖的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在0.5、0.7、0.8、1.0小时内达到预冻温度，预冻温度为-35℃、-37℃、-42℃、-45℃，达到预冻温度后保温2小时，干燥箱内的真空度达到13Pa、13Pa、13.5Pa、14Pa时，关闭制冷箱开关，打开冷阱制冷，并保持冷阱温度为-45℃、-48℃、-52℃、-55℃之间，隔板温度-20℃、-22℃、-25℃、-30℃，升华干燥时间在8、10、11、12小时；之后进行再干燥，再干燥阶段温度20℃、25℃、28℃、30℃，再干燥时间8、10、11、12小时后，进行无菌密封、轧盖、经质检合格后包装，即得注射用磷酸氟达拉滨。
[0019] 实施例5～8：
[0020] 处方
[0021] 制法：称取处方量乳糖，加入1200ml注射用水，搅拌使全溶，按照0.5％、1.0％、1.5％、2.0％(g/L)加入活性炭，分别于20℃、25℃、30℃、35℃下搅拌吸附10min、15min、
20min、25min，加入磷酸氟达拉滨，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液或0.1mol/L磷酸溶液调节溶液pH值为7.0、7.5、8.0、8.5后继续搅拌使全部溶解并混合均匀，所得 溶液依次经
0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，对所得半成品滤液进行检验合格后进行灌装，将灌装并半封盖的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在0.5、0.7、0.8、1.0小时内达到预冻温度，预冻温度为-35℃、-37℃、-42℃、-45℃，达到预冻温度后保温2小时，干燥箱内的真空度达到13Pa、13Pa、13.5Pa、14Pa时，关闭制冷箱开关，打开冷阱制冷，并保持冷阱温度为-45℃、-48℃、-52℃、-55℃之间，隔板温度-20℃、-22℃、-25℃、-30℃，升华干燥时间在8、10、11、12小时；之后进行再干燥，再干燥阶段温度20℃、25℃、28℃、30℃，再干燥时间8、10、11、12小时后，进行无菌密封、轧盖、经质检合格后包装，即得注射用磷酸氟达拉滨。
20min、25min，加入磷酸氟达拉滨，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液或0.1mol/L磷酸溶液调节溶液pH值为7.0、7.5、8.0、8.5后继续搅拌使全部溶解并混合均匀，所得 溶液依次经
0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，对所得半成品滤液进行检验合格后进行灌装，将灌装并半封盖的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在0.5、0.7、0.8、1.0小时内达到预冻温度，预冻温度为-35℃、-37℃、-42℃、-45℃，达到预冻温度后保温2小时，干燥箱内的真空度达到13Pa、13Pa、13.5Pa、14Pa时，关闭制冷箱开关，打开冷阱制冷，并保持冷阱温度为-45℃、-48℃、-52℃、-55℃之间，隔板温度-20℃、-22℃、-25℃、-30℃，升华干燥时间在8、10、11、12小时；之后进行再干燥，再干燥阶段温度20℃、25℃、28℃、30℃，再干燥时间8、10、11、12小时后，进行无菌密封、轧盖、经质检合格后包装，即得注射用磷酸氟达拉滨。
[0022] 实施例9～12：
[0023] 处方
[0024] 制法：称取处方量乳糖，加入1200ml注射用水，搅拌使全溶，按照0.5％、1.0％、1.5％、2.0％(g/L)加入活性炭，分别于20℃、25℃、30℃、35℃下搅拌吸附10min、15min、
20min、25min，加入磷酸氟达拉滨，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液或0.1mol/L磷酸溶液调节溶液pH值为7.0、7.5、8.0、8.5后继续搅拌使全部溶解并混合均匀，所得溶液依次经
0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，对所得半成品滤液进行检验合格后进行灌装，将灌装并半封盖的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在0.5、0.7、0.8、1.0小时内达到预冻温度，预冻温度为-35℃、-37℃、-42℃、-45℃，达到预冻温度后保温2小时，干燥箱内的真空度达到13Pa、13Pa、13.5Pa、14Pa时，关闭制冷箱开关，打开冷阱制冷，并保持冷阱温度为-45℃、-48℃、-52℃、-55℃，隔板温度-20℃、-22℃、-25℃、-30℃，升华干燥时间在8、10、11、12小时；之后进行再干燥，再干燥阶段温度20℃、25℃、28℃、30℃，再干燥时间
8、10、11、12小时后，进行无菌密封、轧盖、经质检合格后包装，即得注射用磷酸氟达拉滨。 [0025] 实施例13：
20min、25min，加入磷酸氟达拉滨，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液或0.1mol/L磷酸溶液调节溶液pH值为7.0、7.5、8.0、8.5后继续搅拌使全部溶解并混合均匀，所得溶液依次经
0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，对所得半成品滤液进行检验合格后进行灌装，将灌装并半封盖的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在0.5、0.7、0.8、1.0小时内达到预冻温度，预冻温度为-35℃、-37℃、-42℃、-45℃，达到预冻温度后保温2小时，干燥箱内的真空度达到13Pa、13Pa、13.5Pa、14Pa时，关闭制冷箱开关，打开冷阱制冷，并保持冷阱温度为-45℃、-48℃、-52℃、-55℃，隔板温度-20℃、-22℃、-25℃、-30℃，升华干燥时间在8、10、11、12小时；之后进行再干燥，再干燥阶段温度20℃、25℃、28℃、30℃，再干燥时间
8、10、11、12小时后，进行无菌密封、轧盖、经质检合格后包装，即得注射用磷酸氟达拉滨。 [0025] 实施例13：
[0026] 处方
[0027] 制法：称取处方量甘露醇，加入1200ml注射用水，搅拌使全溶，按照1.0％(g/L)加入活性炭，分别于25℃下搅拌吸附15min，加入磷酸氟达拉滨，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液或0.1mol/L磷酸溶液调节溶液pH值为7.5后继续搅拌使全部溶解并混合均匀，所得溶液依次经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，对所得半成品滤液进行检验合格后进行灌装，将灌装并半封盖的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在0.8小时内达到预冻温度，预冻温度为-42℃，达到预冻温度后保温2小时，干燥箱内的真空度达到13.5Pa时，关闭制冷箱开关，打开冷阱制冷，并保持冷阱温度为-52℃，隔板温度-25℃，升华干燥时间10小时；之后进行再干燥，再干燥阶段温度28℃，再干燥时间10小时后，进行无菌密封、轧盖、经质检合格后包装，即得注射用磷酸氟达拉滨。
[0028] 实施例14：
[0029] 处方
[0030] 制法：称取处方量葡萄糖、乳糖，加入1200ml注射用水，搅拌使全溶，按照1.0％(g/L)加入活性炭，分别于25℃下搅拌吸附15min，加入磷酸氟达拉滨，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液或0.1mol/L磷酸溶液调节溶液pH值为7.5后继续搅拌使全部溶解并混合均匀，所得溶液依次经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，对所得半成品滤液进行检验合格后进行灌装，将灌装并半封盖的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在0.8小时内达到预冻温度，预冻温度为-42℃，达到预冻温度后保温2小时，干燥箱内的真空度达到13.5Pa时，关闭制冷箱开关，打开冷阱制冷，并保持冷阱温度为-52℃，隔板 温度-25℃，升华干燥时间10小时；之后进行再干燥，再干燥阶段温度28℃，再干燥时间10小时后，进行无菌密封、轧盖、经质检合格后包装，即得注射用磷酸氟达拉滨。
[0031] 实施例15：
[0032] 处方
[0033] 制法：称取处方量氯化钠，加入1200ml注射用水，搅拌使全溶，按照1.0％(g/L)加入活性炭，分别于25℃下搅拌吸附15min，加入磷酸氟达拉滨，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液或0.1mol/L磷酸溶液调节溶液pH值为7.5后继续搅拌使全部溶解并混合均匀，所得溶液依次经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，对所得半成品滤液进行检验合格后进行灌装，将灌装并半封盖的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在0.8小时内达到预冻温度，预冻温度为-42℃，达到预冻温度后保温2小时，干燥箱内的真空度达到13.5Pa时，关闭制冷箱开关，打开冷阱制冷，并保持冷阱温度为-52℃，隔板温度-25℃，升华干燥时间10小时；之后进行再干燥，再干燥阶段温度28℃，再干燥时间10小时后，进行无菌密封、轧盖、经质检合格后包装，即得注射用磷酸氟达拉滨。
[0034] 实施例16：
[0035] 处方
[0036] 制法：称取处方量甘氨酸，加入1200ml注射用水，搅拌使全溶，按照1.0％(g/L)加入活性炭，分别于25℃下搅拌吸附15min，加入磷酸氟达拉滨，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液或0.1mol/L磷酸溶液调节溶液pH值为7.5后继续搅拌使全部溶解并混合均匀，所得溶液依次经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，对所得半成品滤液进行检验合格后进行灌装，将灌装并半封盖的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行 预冻，并使半成品在0.8小时内达到预冻温度，预冻温度为-42℃，达到预冻温度后保温2小时，干燥箱内的真空度达到13.5Pa时，关闭制冷箱开关，打开冷阱制冷，并保持冷阱温度为-52℃，隔板温度-25℃，升华干燥时间10小时；之后进行再干燥，再干燥阶段温度28℃，再干燥时间10小时后，进行无菌密封、轧盖、经质检合格后包装，即得注射用磷酸氟达拉滨。
[0037] 对实施例1～16中所制得的制剂进行外观、复溶性进行考察，发现实施例中所有冻干粉针成型良好，呈疏松状块状物，在加入注射用水后均能较快的溶解，所得溶液的澄清度合格。
[0038] 实验例：
[0039] 对实施例2制得的成品进行稳定性考察。
[0040] (1)影响因素试验
[0041] 将本发明实施例2制得的成品制剂置于光强度4500lx、60℃恒温箱、25℃RH92.5％条件下，分别于第5、10天取样，分别考察性状、酸度、溶液澄清度与颜色、有关物质和含量的变化，试验结果见表1、表2。
[0042] 表1影响因素试验考察结果
[0043]
[0044] 表2影响因素试验考察结果
[0045]
[0046]
[0047] (2)加速试验
[0048] 将本发明实施例2制得的成品制剂置于40℃RH75％恒温恒湿箱中，分别于0、1、2、3、6月取样，按重点考察检测项目，结果见表3、表4。
[0049] 表3加速试验考察结果
[0050]
[0051] 表4加速试验考察结果
[0052]
[0053] 以上结果表明：按照实施例2制得的成品在40℃相对湿度为75％的 条件下，经过6个月的考察，制剂的性状、酸度、溶液澄清度与颜色、有关物质和含量的测定结果与实验前同批制剂样品分析结果基本一致，产品冻形美观、复溶性好、各项指标无明显变化，产品质
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