氟达拉滨和奈拉滨的合成方法
阅读：98发布：2020-05-11
专利汇可以提供氟达拉滨和奈拉滨的合成方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种 氟达拉滨 和奈拉滨的合成方法，所述的方法是以呋喃核糖衍 生物 为原料，在2位羟基上引入邻炔基苯 甲酸 酯，得到关键糖基给体，与嘌呤 碱 基运用Vorbrüggen糖基化反应偶联，能够高效地构建β核苷键，在金催化剂催化下，选择性脱除2＇位酯基，得重要呋喃核糖核苷，裸露的2＇羟基再经过羟基翻转和脱保护二步反应分别得到氟达拉滨和奈拉滨。本 发明 合成策略具有操作简便，原料简单易得，产物易分离、反应收率高等特点，具有较好的推广应用前景。，下面是氟达拉滨和奈拉滨的合成方法专利的具体信息内容。
1.一种氟达拉滨和奈拉滨的合成方法，其特征在于：它包括以下步骤：
（1）、2-位羟基裸露的呋喃核糖衍生物与邻炔基苯甲酸酯偶联，合成关键糖基给体I；
（2）、运用Vorbrüggen糖基化反应，将嘌呤碱基与关键糖基给体I偶联，得到ß型核糖核苷；
（3）、ß型核糖核苷在金催化剂选择性脱除2'位邻炔基苯甲酸酯基得到呋喃核糖核苷II，其中催化剂为一价金催化剂；
（4）、在2'位羟基进行磺酰化，优选三氟甲磺酰基，再经羟基翻转反应得到呋喃阿拉伯糖核苷III；
（5）、呋喃阿糖核苷III在氨气饱和的甲醇溶液中进行脱保护基反应，得到氟达拉滨；呋喃阿糖核苷III在氢氧化钠的甲醇溶液中进行脱保护基反应，得到奈拉滨；
所述的关键糖基给体I结构式为： ；
所述的呋喃核糖核苷II结构式为： ；
所述的呋喃阿拉伯糖核苷III结构式为： ；
其中R 为苯甲酰基、乙酰基、苄基中的一种取代基，优选苯甲酰基；R1为正丁基、环丙基、苯基、异丙基中的一种取代基，优选己炔基或环丙烷炔基；R2为氨基、氯基、甲氧基、羰基中的一种；R3为氟基、氨基、特戊酰氨基基、乙酰氨基、苯甲酰氨基、叔丁氧酰胺基中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种氟达拉滨和奈拉滨的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中2-位羟基裸露的呋喃核糖衍生物优选 1,3,5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖。
3.根据权利要求1所述的一种氟达拉滨和奈拉滨的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）中，反应温度优选75-80℃，反应溶剂优选乙腈。
4.根据权利要求1所述的一种氟达拉滨和奈拉滨的合成方法，其特征在于：所述步骤（3）中，所述一价金催化剂为三苯基膦三氟醋酸金。
5.根据权利要求1所述的一种氟达拉滨和奈拉滨的合成方法，其特征在于：所述步骤（3）中，反应条件是一价金催化剂量为0.05eq-0.1eq，乙醇量为4eq-8eq，H2O量为0eq-2eq，反应溶剂优选二氯甲烷。
6.根据权利要求1所述的一种氟达拉滨和奈拉滨的合成方法，其特征在于：所述步骤（4）中，羟基翻转反应以亚硝酸根离子为亲核试剂，优选亚硝酸钾。
氟达拉滨和奈拉滨的合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机合成技术领域，涉及一种氟达拉滨和奈拉滨核苷药物的新型合成方法。
背景技术
[0002] 核苷类药物在临床上被广泛应用于各种病毒性疾病和肿瘤的治疗，特别是在治疗艾滋病、肝炎及疱疹等病毒性疾病药物中发挥着无可替代的作用，一直是治疗的首选药物。在抗肿瘤方面核苷类药物用量也是逐年递增，2011年在全球最畅销的500个抗肿瘤药物中，抗代谢类占据11.45％的市场份额，而该类药物大多为核苷类。
[0003] 氟达拉滨(Fludarabine)用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，有效率在80％以上，同时对费霍奇金淋巴瘤也具有较好的疗效，联合中剂量阿糖胞苷在治疗急性髓系白血病中可有效延长患者生存期，降低复发率。目前使用氟达拉宾、环磷酰胺和利妥昔单抗(FCR)进行化学免疫治疗(CIT)是目前针对慢性淋巴细胞白血病患者的标准护理方案。该药由德国先灵(Schering)公司研制，于1991年在美国首先上市，国内已有6家企业生产该产品，其中德国先灵(南京)药业有限公司占全国市场份额的50％以上。
[0004] 奈拉滨(Nelarabine)用于治疗至少两种治疗方案无效或治疗后复发的T细胞急性淋巴细胞性白血病(T-ALL)和T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤(T-LBL)。该药由英国葛兰素(GSK)公司研发，于2005年10月获美国FDA批准上市，制备专利为USP5424295(1995年)，USP5747472(1998年)。
[0005] 氟达拉滨和奈拉滨都属于呋喃阿拉伯糖嘌呤核苷，阿糖嘌呤核苷的目前合成制备主要有三种路线，其中采用最广泛的是2,3,5-三-O-苄基-1-氯-D-呋喃阿拉伯糖与相应的核苷碱基进行偶联反应，该合成制备方法会产生α和β异构体，分离难度大。原料2,3,5-三-O-苄基-1-氯-D-呋喃阿拉伯糖价格较高，是阿拉伯糖经过四步反应制备，其中甲基化呋喃阿拉伯糖一步会不可避免地产生吡喃阿拉伯糖副产物。此外，采用苄基为保护基，在使用贵金属钯脱除保护基的时候，会发生脱卤现象，得到氟达拉滨和脱氟氟达拉滨(Ara-A)混合物，分离上是很是繁琐冗长，如下式：
[0006]
[0007] 第二种方法为酶催化法，如以6-甲氧基-2-氨基嘌呤与阿糖尿苷为原料，在生物酶嘌呤核苷磷酸化酶和尼奥嘧啶核苷磷酸化酶催化下，经过碱基转移反应得到奈拉滨，总收率为15％。该方法转化酶价格贵，菌种难以得到，条件控制严苛，难以工业化。
[0008] 第三种方法以鸟苷或6-氯鸟苷为起始原料，如以鸟苷为起始原料，经酰化、氟代、选择性2'-位脱乙酰基，羟基翻转，脱保护基等9步反应以8％的总收率得到氟达拉滨。该方案的瓶颈是呋喃核糖核苷2′位选择性脱乙酰基，采用碱性条件下选择性脱除乙酰基，很容易发生转酯化现象。该方法尽管原料便宜，但步骤多，收率低，尤其选择性脱除糖基2-位乙酰基的步骤，容易产生异构体，限制了工艺的放大，不具有实际应用价值，如下式：
[0009]
[0010] 综上所述，目前报道的三种合成阿糖嘌呤核苷的方法，都存在明显的不足之处，因此开发一种新的通用简洁方法来合成阿糖嘌呤核苷显得尤为重要。
发明内容
[0011] 本发明的目的就是提供一种由呋喃核糖为原料制备阿糖嘌呤核苷氟达拉滨和奈拉滨的合成方法，该合成方法反应产率高、操作简便、原料易得、产物易分离。
[0012] 本发明的氟达拉滨和奈拉滨的合成方法，是选用呋喃核糖衍生物为原料，优选1,3,5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖，在糖基2位引入邻炔基苯甲酸酯，得到关键糖基给体I，运用Vorbrüggen糖基化反应高选择性地得到β型核糖核苷，再通过金催化(一价金催化剂，优选现制备的三苯基膦三氟醋酸金Ph3PAuOTFA)选择性脱除2'位的邻炔基苯甲酸酯基，得到呋喃核糖核苷II，然后呋喃核糖核苷II 2'位进行磺酰化反应，采用亚硝酸根离子为亲核试剂进行羟基翻转，得到呋喃阿拉伯糖核苷III，最后脱除保护基制备出氟达拉滨和奈拉滨。
[0013] 所述的关键糖基给体I结构式为：
[0014] 所述的呋喃核糖核苷II结构式为：
[0015] 所述的呋喃阿拉伯糖核苷III结构式为：
[0016] 其中R为苯甲酰基、乙酰基、苄基中的一种取代基，优选苯甲酰基；R1为正丁基、环丙基、苯基、异丙基中的一种取代基，优选己炔基或环丙烷炔基；R2为氨基、氯基、甲氧基、羰基中的一种；R3为氟基、氨基、特戊酰氨基基、乙酰氨基、苯甲酰氨基、叔丁氧酰胺基中的一种。
[0017] 本发明的氟达拉滨和奈拉滨的合成方法，反应式如下：
[0018]
[0019] 所述的合成步骤为：
[0020] 1)2-位羟基裸露的呋喃核糖衍生物与邻炔基苯甲酸酯偶联，合成关键糖基给体I，优选价廉易得的1,3,5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖为原料；
[0021] 2)运用Vorbrüggen糖基化反应，将嘌呤碱基与(I)偶联，由于邻炔基苯甲酸酯邻基参与作用，专一性得到β型核糖核苷，该反应中温度控制很重要，反应温度优选75-80度，反应溶剂优选超干乙腈；
[0022] 3)β型核糖核苷在金催化剂选择性脱除2'位邻炔基苯甲酸酯基得到呋喃核糖核苷(II)，其中催化剂为一价金催化剂，优选现制备的三苯基膦三氟醋酸金Ph3POTFA(采用三苯基膦氯化金(Ph3PAuCl)与三氟醋酸银(AgOTFA)在二氯甲烷溶剂中制备，取上清溶液)，反应条件是优选催化剂量为(0.05eq-0.1eq)，乙醇量为(4eq-8eq)，H2O量为(0eq-2eq)，反应溶剂优选二氯甲烷；
[0023] 4)呋喃核糖核苷(II)转变为呋喃阿拉伯糖核苷III，需要经过两步反应，首先在2'位羟基进行磺酰化，优选体积位阻较小的三氟甲磺酰基，在羟基翻转这步反应，优先亚硝酸根离子为亲核试剂，优选亚硝酸钾；
[0024] 5)脱保护基反应，氟达拉滨脱保护基优选在氨气饱和的甲醇溶液中进行反应，奈拉滨脱保护基优选氢氧化钠的甲醇溶液中进行反应。
[0025] 本发明的氟达拉滨和奈拉滨的合成方法，与现有技术相比，其优点体现在：(1)提供一种新的合成策略来构建阿糖嘌呤核苷；(2)本发明首次实现由呋喃核糖衍生物为原料制备合成氟达拉滨和奈拉滨；(3)本发明首次实现金催化剂中性条件下选择性脱除酯基，避免糖基上其它酯基发生酯转移现象；(4)本发明原料简单易得，反应适用范围广泛。
具体实施方式
[0026] 实施例1
[0027] 2-O-(2-己炔苯甲酰基)-1,3,5-三-O-苯甲酰基-α-D-核糖(3)的合成，反应式为：
[0028]
[0029] 将化合物2(3.46g,5.0mmol)，CuI(47.6mg,0.25mmol)和PdCl2(PPh3)2(175.5mg,0.25mmol)溶解于40mL四氢呋喃/三乙胺混合溶剂(3:1,V:V)中。氩气保护下，缓慢滴加1-己炔(493mg,6.0mmol)。将反应体系升温到50℃反应5小时。硅胶薄层监测确认原料反应完全，反应液用硅藻土过滤除去固体，过滤物用二氯甲烷冲洗，滤液减压浓缩除去溶剂得到暗红色残留物。粗提物快速硅胶柱层析分离纯化，洗脱相为石油醚/乙酸乙酯(10:1至5:1,,V:
V)，得糖浆物3(2.73g，产率84％)。
V)，得糖浆物3(2.73g，产率84％)。
[0030] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝7.4Hz,2H),8.08(t,J＝7.1Hz,4H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.62–7.52(m,3H),7.50–7.44(m,3H),7.42–7.31(m,5H),7.05(t,J＝7.6Hz,1H),6.97(d,J＝4.3Hz,1H),5.93(dd,J＝6.5,2.0Hz,1H),5.72–5.70(m,1H),4.91–4.90(m,
1H),4.79(dd,J＝12.1,2.9Hz,1H),4.70(dd,J＝12.1,3.5Hz,1H),2.36(t,J＝7.0Hz,2H),
1.60–1.48(m,2H),1.48–1.37(m,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)；
1H),4.79(dd,J＝12.1,2.9Hz,1H),4.70(dd,J＝12.1,3.5Hz,1H),2.36(t,J＝7.0Hz,2H),
1.60–1.48(m,2H),1.48–1.37(m,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)；
[0031] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.1,165.8,165.2,164.2,134.5,133.6,133.5,133.4,132.1,130.1,130.0,129.9,129.8,129.7,129.5,129.3,128.6,128.5,128.4,126.9,
125.6,97.1,94.9,82.9,78.8,71.6,70.9,64.1,30.6,22.0,19.4,13.6；
125.6,97.1,94.9,82.9,78.8,71.6,70.9,64.1,30.6,22.0,19.4,13.6；
[0032] HRMS(ESI+):m/z calcd for:C39H34O9[M+Na]+:669.2101,found:669.2107。
[0033] 实施例2
[0034] 核糖核苷(4)的合成，反应式为：
[0035]
[0036] 将碱基(1.2mmol,1.2eq)悬浮于超干乙腈溶剂(15mL)中。氩气保护下，加入BSA(4.0mmol,4eq)，反应体系升温至60℃反应30分钟，反应液变为澄清溶液。冷却到室温，将溶解于乙腈(2mL)溶剂中的化合物3(1.0mmo1.0eq)注入反应液中。冰浴下将TMSOTf(4.0mmol,4.0eq)缓慢滴加入上述反应体系中，继续搅拌20分钟后，升温至80℃再反应4小时。薄层点板监测反应完全，将反应液倒入饱和NaHCO3(30mL)溶液中，用二氯甲烷萃取(2×30mL)。有机层再分别用饱和NaHCO3，饱和盐水萃取2次,无水Na2SO4干燥，减压蒸馏旋干溶剂得粗提物。粗提物快速硅胶柱层析分离纯化，洗脱相为二氯甲烷/甲醇(100:1至30:1,V:V)，得化合物4。
[0037] 实施例3
[0038] 核糖核苷II的合成，反应式为：
[0039]
[0040] 称取化合物4(1.0mmol,1.0eq)于25mL单口烧瓶中，加入15.0mL精制的二氯甲烷溶剂溶解。室温氩气保护下，加入去离子水(1.0eq)和无水乙醇(6.0eq)继续20分钟。在此期间，现制三苯基膦三氟醋酸金(Ph3PAuTFA)催化剂(0.3mL,0.05eq)。三苯基膦三氟醋酸金的方法：准确称取三氟醋酸银(0.5eq)于试管中，加入精致二氯甲烷(3.0mL)溶解，锡箔纸包裹避光搅拌，再称取三苯基膦氯化金(0.5eq)置于试管中，室温搅拌5分钟充分反应后，静置分层，取上清液体0.3mL注射到反应烧瓶中，继续反应5小时左右，硅胶薄层监测确认反应完全后。将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物采用快速中压柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇(50:1到30:1,V:V)，得到固体化合物II。
[0041] 实施例4
[0042] 2-氟-9-(3,5-二-O-苯甲酰基-2-O-三氟甲磺酰基-β-D-呋喃核糖)腺苷(6)的合成，反应式为：
[0043]
[0044] 将化合物II-1(1.00g,2.0mmol)投入50mL单口烧瓶中，加入20mL二氯甲烷和缚酸剂吡啶(0.4mL,5.0mmol)。反应体系在-20℃下搅拌十分钟后，用注射器分3次注入三氟甲磺酸酐，继续搅拌5小时后，加入饱和NaHCO3溶液(30mL)淬灭反应。反应液用二氯甲烷萃取(2×20mL)。有机层再分别用饱和NaHCO3溶液(20mL×2)、饱和NaCl溶液(20mL×2)洗涤两遍，无水Na2SO4干燥，减压旋蒸除去溶剂，得残留物1.20g，产率为95％。
[0045] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.17–8.06(m,2H),8.05–7.96(m,2H),7.87(s,1H),7.64(t,J＝7.5Hz,1H),7.56(t,J＝7.4Hz,1H),7.49(t,J＝7.8Hz,2H),7.42(t,J＝7.7Hz,2H),6.32(brs,2H),6.29–6.25(m,2H),6.22-6.20(m,1H),4.85(dd,J＝12.4,3.1Hz,1H),4.78-
4.75(m,1H),4.65(dd,J＝12.4,4.1Hz,1H)；
4.75(m,1H),4.65(dd,J＝12.4,4.1Hz,1H)；
[0046] HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C25H20F4N5O8S:626.0969；found:626.0968。
[0047] 实施例5
[0048] 2-氟-9-(3,5-二-O-苯甲酰基--β-D-呋喃阿拉伯糖)腺苷(7)的合成，反应式为：
[0049]
[0050] 将化合物6(500mg,0.8mmol)，亚硝酸钾(340mg,4.0mmol)和18-冠醚-6(21mg,0.08mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中。反应体系室温搅拌24小时后，加入30mL二氯甲烷。反应液分别用用去离子水(20mL×2)、饱和NaCl溶液(30mL×2)洗涤两遍，无水Na2SO4干燥，减压旋蒸除去溶剂。残留物经硅胶柱层析分离，洗脱溶剂为二氯甲烷/甲醇(60:
1至30:1，V:V)，得白色固体7(0.35g，产率为89％)。
1至30:1，V:V)，得白色固体7(0.35g，产率为89％)。
[0051] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.20(s,1H),8.08(d,J＝7.3Hz,2H),7.99(d,J＝7.3Hz,2H),7.72(t,J＝7.2Hz,1H),7.66(t,J＝7.2Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,2H),7.51(t,J＝7.7Hz,2H),6.34(d,J＝4.4Hz,1H),6.30(d,J＝4.6Hz,1H),5.64-5.62(m,1H),4.76(dd,J＝11.6,6.9Hz,1H),4.73–4.62(m,2H),4.54-4.50(m,1H).
[0052] 13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ166.0,165.5,159.1(d,1JCF＝202.3Hz),157.9,151.1(d,3JCF＝19.9Hz),141.1,134.3,134.0,130.0(C×2),129.9,129.7(C×2),129.5,129.3(C×2),129.2(C×2),117.1(d,4JCF＝4.0Hz),84.6,79.3,79.2,73.4,64.6.
[0053] HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C24H20FN5O6:494.1476；found:494.1478。
[0054] 实施例6
[0055] 氟达拉滨的合成，反应式为：
[0056]
[0057] 将化合物7(300mg,0.61mmol)投入25mL耐压管中，快速加入10mL氨气饱和甲醇溶液，密封瓶口。反应液在40℃下反应6小时后，减压旋蒸除去溶剂。浓缩物采用快速硅胶柱层析分离纯化，洗脱溶剂为二氯甲烷/甲醇(20:1至10:1，V:V)，得到产物氟达拉滨0.156g，产率为90％。m.p.:260-262。
[0058] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.17(s,1H),7.77(s,2H),6.10(d,J＝5.0Hz,1H),5.67(d,J＝5.4Hz,1H),5.57(d,J＝4.6Hz,1H),5.11(t,J＝5.4Hz,1H),4.17–4.09(m,2H),
3.77–3.48(m,1H),3.69–3.59(m,2H)；
3.77–3.48(m,1H),3.69–3.59(m,2H)；
[0059] 13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ159.0(d,1JCF＝203.7Hz),157.9(d,3JCF＝21.4Hz),151.1(d,3JCF＝20.4Hz),141.0,117.1(d,4JCF＝3.5Hz),84.5,84.1,76.0,75.2,61.2；
[0060] HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C10H13FN5O4:286.0952；found:286.0952。
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