用于治疗非小细胞肺癌的药物组合物及其应用
阅读：903发布：2020-05-20
专利汇可以提供用于治疗非小细胞肺癌的药物组合物及其应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开一种用于 治疗 非小细胞 肺 癌的药物组合物，包括靶向药物， 化疗药物 和中药，其中靶向药物选自 硼 替佐米、伊 马 替尼、吉非替尼和舒尼替尼中的一种或多种；化疗药物选自5-氟尿嘧啶、卡铂、表柔比星、阿霉素和 氟达拉滨 中的一种或多种；中药选自丹参、黄芪、苏木、白头翁和马齿笕中的一种或多种。本发明所述药物组合物用于治疗非小细胞肺癌均具有显著的协同治疗作用，相对于单一的药物治疗能够显著的增强抑癌效果，减少药物用量，降低化疗药物的毒 副作用 。，下面是用于治疗非小细胞肺癌的药物组合物及其应用专利的具体信息内容。
1.用于治疗非小细胞肺癌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括靶向药物、化疗药物和中药；其中，所述的的靶向和化疗药物同时给药，所述的靶向药、化疗药和中药同时给药。
2.根据权利要求1所述的用于治疗非小细胞肺癌的药物组合物，其中所述靶向药物选自硼替佐米、伊马替尼、吉非替尼和舒尼替尼中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的用于治疗非小细胞肺癌的药物组合物，其中所述化疗药物选自5-氟尿嘧啶、卡铂、表柔比星、阿霉素和氟达拉滨中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的用于治疗非小细胞肺癌的药物组合物，其中所述中药选自丹参、黄芪、苏木、白头翁和马齿笕中的一种或多种。
5.权利要求1-4中任一项的药物组合物在用于制备非小细胞肺癌药物中的应用。
用于治疗非小细胞肺癌的药物组合物及其应用
技术领域
[0001] 本发明属于药物技术领域，具体涉及用于治疗非小细胞肺癌的药物组合物及其在治疗非小细胞肺癌方面的应用。
背景技术
[0002] 肺癌是肺组织内细胞生长失去控制而导致的一种疾病。近50年来，肺癌的发病率和死亡率逐年增长，已经从20世纪的一种罕见疾病发展为当今的全球头号癌症杀手。据统计，在工业化国家和我国许多城市中，肺癌的发病率位列男性常见肿瘤第一位和女性常见恶性肿瘤第二位，并且成为恶性肿瘤中最常见的死亡原因。预计到2025年，我国每年仅死于肺癌的人数将接近100万，成为世界第一肺癌大国。
[0003] 根据肺癌细胞的分化程度和形态特征，临床上主要将肺癌分为小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)两大类，其中非小细胞肺癌占到85％左右。在全球范围NSCLC导致的死亡人数比前列腺癌、乳腺癌和结肠癌的总和还多。由于NSCLC患者早期无明显特征，尽管诊断方法和治疗手段已经有了很大的进步，70％的NSCLC癌患者初次确诊时仍已处于癌症晚期，其中约40％的患者失去手术治疗的机会。因此，化疗和靶向治疗对于晚期NSCLC癌患者至关重要。
[0004] 然而由于化疗不具选择性，难于在肿瘤局部形成有效药物浓度或治疗剂量，现行的化疗方法只对不到50％的NSCLC病人有一定作用，几乎所有的病人在化疗过程中都会转变为耐药性肺癌，导致治疗失效。单纯的提高化疗药物浓度又受到全身毒性反应的限制。
[0005] 为了克服化疗药物的缺陷，人们开始发展以细胞受体，关键基因和调控分子为靶点的分子靶向治疗。目前应用于临床治疗的分子靶向药物已有十多种。例如，靶向在慢性髓性白血病的发展中起重要作用的Abl激酶的伊马替尼，以及靶向于表皮生长因子受体相关酪氨酸激酶的伊马替尼和舒尼替尼，和通过靶向抑制蛋白酶体来阻止细胞凋亡相关蛋白质代谢的硼替佐米。相对于传统的化疗手段，靶向药物治疗具有选择性强，副作用小的特点，在肿瘤治疗中的应用已经变得越来越广泛。然而，靶向药物的临床应用也遇到许多困难。靶向药物的费用十分高昂，其有效性因个人体质不同差异非常巨大，所以并不是每个人在花费了想当昂贵的治疗费用之后都能收获满意的效果。另外靶向药物在使用过程中也不可避免的会出现耐药性现象。
[0006] 相对于西药治疗，中医药在癌症治疗中同样不可或缺。中药可以提高患者免疫功能以及抗癌能力，有助于患者顺利度过康复期.然而，单纯的中药治疗存在见效慢、疗效不确切等劣势，很少作为癌症治疗的主要手段。
[0007] 因此，当前癌症综合治疗的主要目标之一就是寻找一种能够显著提高疗效同时也有效的减少已有药物用量并降低癌细胞药物耐受性的治疗策略。
发明内容
[0008] 本发明针对现有技术的不足，提供一种包含靶向药物、化疗药物和中药的抗癌药物组合物。具体而言，本发明的药物组合物是以特定的比例混合靶向药物、化疗药物和中药，所述的的靶向和化疗药物同时给药，优选的，所述的靶向药、化疗药和中药同时给药。
[0009] 所述药物组合对NSCLC具有特异的协同治疗作用。
[0010] 在本发明中，“靶向药物”指针对肿瘤的特异性分子靶点设计的抗肿瘤治疗特异性强、治疗效果明显，同时对正常组织细胞损伤较小，不良反应较轻的化合物。本发明中优选的靶向药物选自硼替佐米、伊马替尼、吉非替尼和舒尼替尼中的一种或多种。硼替佐米是一种诱导细胞凋亡的蛋白酶体抑制剂，能够阻止癌细胞分解细胞凋亡相关蛋白。主要用于治疗多发性骨髓瘤。伊马替尼是一种Abl-Ber酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗在慢性粒细胞性白血病。吉非替尼是一种表皮细胞生长因子受体抑制剂，主要用于治疗晚期NSCLC。舒尼替尼作用于血小板衍化生长因子和血管内皮生长因子受体，主要用于治疗胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌。
[0011] “化疗药物”指通过阻断细胞分裂以抑制癌细胞的生长的化学药物。本发明中优选的化疗药物选自5-氟尿嘧啶、氟达拉滨、卡铂、阿霉素和表柔比星中的一种或多种。5-氟尿嘧啶和氟达拉滨属于抗代谢类药物。卡铂是一种DNA交联剂。阿霉素和表柔比星属于拓扑酶抑制剂类药物。
[0013] 丹参，本品为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bunge.的干燥根及根茎。春、秋二季采挖，除去泥沙，干燥。味苦，微寒；归心、肝经。具有祛瘀止痛，活血通经，清心除烦的功能。
[0014] 黄芪，本品为豆科植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao或膜荚黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.的干燥根。春、秋二季采挖，除去须根及根头，晒干。味甘，温；归肺、脾经。具有补气固表，利尿托毒，排脓，敛疮生肌的功能。
[0015] 苏木，本品为豆科云实属植物苏木Caesalpinia sappan L.的干燥心材。多于秋季采伐，除去白色边材，干燥。味甘咸，平，无毒；归心、肝、脾经。具有活血祛瘀，消肿定痛的功能。
[0016] 白头翁，茛科植物白头翁Pulsatilla chinensis(Bge.)Regel的干燥根。春、秋二季采挖，除去泥沙，干燥。味苦，寒；归胃、大肠经。具有清热解毒，凉血止痢的功能。
[0017] 马齿笕，本品为马齿苋科植物马齿苋Portulaca oleracea L.，以全草入药。味酸，寒；入大肠，肝、脾经。具有清热利湿，凉血解毒的功能。
[0018] 在上述药物组合物中，优选的，所述靶向药物为硼替佐米，所述化疗药物为5-氟尿嘧啶。
[0019] 作为一种优选实施例，本发明的药物组合物中的靶向药物为吉非替尼，化疗药物为5-氟尿嘧啶。
[0020] 优选的，所述靶向药物为硼替佐米，所述化疗药物为卡铂。
[0021] 优选的，所述靶向药物为伊马替尼，所述化疗药物为5-氟尿嘧啶。
[0022] 优选的，所述靶向药物为舒尼替尼，所述化疗药物为5-氟尿嘧啶。
[0023] 优选的，所述靶向药物为硼替佐米，所述化疗药物为表柔比星。
[0024] 优选的，所述靶向药物为舒尼替尼，所述化疗药物为阿霉素。
[0025] 优选的，所述靶向药物为伊马替尼，所述化疗药物为阿霉素。
[0026] 优选的，所述靶向药物为吉非替尼，所述化疗药物为阿霉素。
[0027] 优选的，所述靶向药物为舒尼替尼，所述化疗药物为表柔比星。
[0028] 优选的，所述靶向药物为硼替佐米，所述化疗药物为氟达拉滨。
[0029] 优选的，所述靶向药物为硼替佐米，所述化疗药物为5-氟尿嘧啶，所述中药为选自丹参、黄芪、苏木、白头翁和马齿笕中的一种或多种。
[0030] 优选的，所述靶向药物为吉非替尼，所述化疗药物为5-氟尿嘧啶，所述中药为选自丹参、黄芪、苏木、白头翁和马齿笕中一种。
[0031] 优选的，所述靶向药物为硼替佐米，所述化疗药物为卡铂，所述中药为选自丹参、黄芪、苏木、白头翁和马齿笕中一种。
[0032] 优选的，所述靶向药物为伊马替尼，所述化疗药物为5-氟尿嘧啶，所述中药为选自丹参、黄芪、苏木、白头翁和马齿笕中一种或多种。
[0033] 优选的，所述靶向药物为舒尼替尼，所述化疗药物5-氟尿嘧啶，所述中药为选自丹参、黄芪、苏木、白头翁和马齿笕中一种或多种。
[0034] 优选的，所述靶向药物为硼替佐米，所述化疗药物为表柔比星，所述中药为选自丹参、黄芪、苏木、白头翁和马齿笕中一种或多种。
[0035] 优选的，所述靶向药物为舒尼替尼，所述化疗药物为阿霉素，所述中药为选自丹参、黄芪、苏木、白头翁和马齿笕中一种或多种。
[0036] 优选的，所述靶向药物为伊马替尼，所述化疗药物为阿霉素，所述中药为选自丹参、黄芪、苏木、白头翁和马齿笕中的一种或多种。
[0037] 优选的，所述靶向药物为吉非替尼，所述化疗药物为阿霉素，所述中药为选自丹参、黄芪、苏木、白头翁和马齿笕中的一种或多种。
[0038] 优选的，所述靶向药物为舒尼替尼，所述化疗药物为表柔比星，所述中药为选自丹参、黄芪、苏木、白头翁和马齿笕中的一种或多种。
[0039] 优选的，所述靶向药物为硼替佐米，所述化疗药物为氟达拉滨，所述中药为选自丹参、黄芪、苏木、白头翁和马齿笕中的一种或多种。
[0040] 本发明的药物组合物在用于制备非小细胞肺癌药物中的应用。
[0041] 本发明通过系统的研究不同抗癌药物组合对NSCLC的组合治疗作用。发现特定的靶向药物、化疗药物和中药具有不同程度的协同增效作用。细胞实验证明本发明所述药物组合可有效的杀死肺癌细胞，抑制肺癌细胞增殖。本方法可以有效的减少药物用量，降低药物毒性，克服单一药物抗性。附图说明
[0042] 图1：不同药物单独作用下A549细胞的生长曲线。(A)硼替佐米作用下A549细胞的生长曲线；(B)吉非替尼作用下A549细胞的生长曲线；(C)伊马替尼作用下A549细胞的生长曲线；(D)舒尼替尼作用下A549细胞的生长曲线；(E)5-氟尿嘧啶作用下A549细胞的生长曲线；(F)氟达拉滨作用下A549细胞的生长曲线；(G)表柔比星作用下A549细胞的生长曲线；(H)阿霉素作用下A549细胞的生长曲线；(I)卡铂作用下A549细胞的生长曲线。
[0043] 图2：不同药物组合作用下A549细胞的Fa-CI曲线。(A)硼替佐米和5-氟尿嘧啶的组合作用下A549细胞的Fa-CI曲线；(B)吉非替尼和5-氟尿嘧啶的组合作用下A549细胞的Fa-CI曲线；(C)硼替佐米和卡铂的组合作用下A549细胞的Fa-CI曲线；(D)伊马替尼和5-氟尿嘧啶的组合作用下A549细胞的Fa-CI曲线；(E)舒尼替尼和5-氟尿嘧啶的组合作用下A549细胞的Fa-CI曲线；(F)硼替佐米和表柔比星的组合作用下A549细胞的Fa-CI曲线；(G)舒尼替尼和阿霉素的组合作用下A549细胞的Fa-CI曲线；(H)伊马替尼和阿霉素的组合作用下A549细胞的Fa-CI曲线；(I)吉非替尼和阿霉素的组合作用下A549细胞的Fa-CI曲线；(J)舒尼替尼和表柔比星的组合作用下A549细胞的Fa-CI曲线；(K)硼替佐米和氟达拉滨的组合作用下A549细胞的Fa-CI曲线；
具体实施方式
[0044] 下面结合图表和实施例对本发明做进一步说明。
[0045] 实施例1：评估了不同靶向药物与化疗药物的组合对NSCLC细胞系的作用。
[0046] 细胞培养：实验中所测试的NSCLC细胞系为获自ATCC的A549细胞。所用细胞培养基为补充有10％胎牛血清(FBS)、100U／mL盘尼西林和100μg／mL链霉素的RPMI medium1640培养液，在37℃、体积分数为5％的CO2培养箱中培养，细胞呈贴壁生长，实验时均取对数生长期细胞。
[0047] 筛选分两部分进行：
[0048] a.在第一组实验中，测定暴露于NSCLC细胞系中72小时之后各药物的半数抑制浓度(IC50)值。具体步骤如下：
[0049] 收集对数期细胞，接种于96孔板，每孔加入100μL，调整细胞悬液浓度使得每孔含有2000-4000个细胞。培养24小时后，将细胞暴露于不同浓度的药物中。药物浓度保持7-8个浓度梯度，并设空白组和阳性对照组，每浓度设5个复孔。培养72小时后，每孔加入
20μL MTT溶液(5mg／ml，即0.5％MTT)，继续培养4h，2000r／min离心96孔板，利用虹吸原理弃去培养液。每孔加入150μL二甲基亚砜，置摇床上振荡10min。在酶标仪490nm波长处测量各孔的吸光值(OD值)。按下列公式计算细胞生长抑制率：生长抑制率=(1-实验组吸光度值／对照组吸光度值)×100％。实验重复三次。绘制剂量效应曲线(图1)并计算每种药物的IC50值如表1所示。
20μL MTT溶液(5mg／ml，即0.5％MTT)，继续培养4h，2000r／min离心96孔板，利用虹吸原理弃去培养液。每孔加入150μL二甲基亚砜，置摇床上振荡10min。在酶标仪490nm波长处测量各孔的吸光值(OD值)。按下列公式计算细胞生长抑制率：生长抑制率=(1-实验组吸光度值／对照组吸光度值)×100％。实验重复三次。绘制剂量效应曲线(图1)并计算每种药物的IC50值如表1所示。
[0050] 表1：单一药物的作用于NSCLC细胞系IC50值
[0051]
[0052] b.在第二组实验中，测定了以上提及的各种抗癌药物组合对NSCLC细胞系的抑制作用。实验中药物以固定剂量比例组合，该固定剂量比例对应于单独每种药物的单一IC50值。药物浓度保持78个浓度梯度。最终以Chou-Talalay方程计算联合指数(CI)来评价药物组合的增效作用：
[0053]
[0054] 在公式中，(Dx)1和(Dx)2表示两种药物单独存在时抑制率达到x％的浓度。(D)1和(D)2表示两种药物同时存在时抑制率达到x％的浓度。CI<1、=1、和>1分别表示协同、累加和拮抗作用(Chou TC and Talalay P.Adv.Enzyme Regul.1984，22，27-55)。CompuSyn软件(ComboSyn，Inc，Paramus，NJ)用于CI联合指数分析(图2)。由于在细胞毒性实验中，高抑制率时的组合效应相对于低抑制率更加重要，因此我们定义了一个加权的CI来量化组合效应：CIwt=[CI50+2CI75+3CI90+4CI95]／10，下标代表不同的抑制率。表2提供了不同剂量组合作用于A549细胞系时所获得的的联合指数(CI)。
[0055] 表2：药物组合作用于A549细胞系时所获得的CI值
[0056]
[0057]
[0058] 实验结果显示：
[0059] 硼替佐米和5-氟尿嘧啶的组合具有极强的协同作用(CI<0.1)。
[0060] 吉非替尼和5-氟尿嘧啶，硼替佐米和卡铂，伊马替尼和5-氟尿嘧啶三个组合具有强的协同作用(0.1
[0061] 舒尼替尼和5-氟尿嘧啶，硼替佐米和表柔比星，舒尼替尼和阿霉素，伊马替尼和阿霉素，吉非替尼和阿霉素，舒尼替尼和表柔比星六个组合具有协同作用(0.3
[0062] 硼替佐米和氟达拉滨的组合具有弱的协同作用(0.85
[0063] 实施例2：评估了丹参对靶向药及化疗药组合抗癌作用的影响。
[0064] 丹参水提液的制备：80g丹参3次煎煮药液经真空抽滤器过滤，浓缩成约40ml药液，放入真空干燥箱中干燥，按100％浓度计算得率。取lg水提物，加入10ml超纯水，溶解、离心，取上清液，再经0.22μm微孔滤膜除菌，制成母液浓度100mg／ml，置-20℃冰箱备用。
[0065] 细胞实验步骤和方法均和实施例1相同，不同点在于增加了一组加药组，其中靶向和化疗药物组合的量不变，但增加了10mg／ml的丹参水提液。结果如表3所示，在加入丹参水提液后，靶向和化疗药物组合作用于A549细胞的IC50值均有一定程度的下降，表明丹参水提物能够增强靶向和化疗药物组合的抗癌作用。
[0066] 实施例3：评估了黄芪对靶向药及化疗药组合抗癌作用的影响。
[0067] 黄芪水提液的制备：80g黄芪3次煎煮药液经真空抽滤器过滤，浓缩成约40ml药液，放入真空干燥箱中干燥，按100％浓度计算得率。取lg水提物，加入10ml超纯水，溶解、离心，取上清液，再经0.22μm微孔滤膜除菌，制成母液浓度100mg／ml，置-20℃冰箱备用。
[0068] 细胞实验步骤和方法均和实施例1相同，不同点在于增加了一组加药组，其中靶向和化疗药物组合的量不变，但增加了10mg／ml的黄芪水提液。结果如表3所示，在加入黄芪水提液后，靶向和化疗药物组合作用于A549细胞的IC50值均有一定程度的下降，表明黄芪水提物能够增强靶向和化疗药物组合的抗癌作用。
[0069] 实施例4：评估了苏木对靶向药及化疗药组合抗癌作用的影响。
[0070] 苏木水提液的制备：80g苏木3次煎煮药液经真空抽滤器过滤，浓缩成约40ml药液，放入真空干燥箱中干燥，按100％浓度计算得率。取lg水提物，加入10ml超纯水，溶解、离心，取上清液，再经0.22μm微孔滤膜除菌，制成母液浓度100mg／ml，置-20℃冰箱备用。
[0071] 细胞实验步骤和方法均和实施例1相同，不同点在于增加了一组加药组，其中靶向和化疗药物组合的量不变，但增加了10mg／ml的苏木水提液。结果如表3所示，在加入苏木水提液后，靶向和化疗药物组合作用于A549细胞的IC50值均有一定程度的下降，表明苏木水提物能够增强靶向和化疗药物组合的抗癌作用。
[0072] 实施例5：评估了白头翁对靶向药及化疗药组合抗癌作用的影响。
[0073] 白头翁水提液的制备：80g白头翁3次煎煮药液经真空抽滤器过滤，浓缩成约40ml药液，放入真空干燥箱中干燥，按100％浓度计算得率。取lg水提物，加入10ml超纯水，溶解、离心，取上清液，再经0.22μm微孔滤膜除菌，制成母液浓度100mg／ml，置-20℃冰箱备用。
[0074] 细胞实验步骤和方法均和实施例1相同，不同点在于增加了一组加药组，其中靶向和化疗药物组合的量不变，但增加了10mg／ml的白头翁水提液。结果如表3所示，在加入白头翁水提液后，靶向和化疗药物组合作用于A549细胞的IC50值均有一定程度的下降，表明白头翁水提物能够增强靶向和化疗药物组合的抗癌作用。
[0075] 实施例6：评估了马齿笕对靶向药及化疗药组合抗癌作用的影响。
[0076] 马齿笕水提液的制备：80g马齿笕3次煎煮药液经真空抽滤器过滤，浓缩成约40ml药液，放入真空干燥箱中干燥，按100％浓度计算得率。取lg水提物，加入10ml超纯水，溶解、离心，取上清液，再经0.22μm微孔滤膜除菌，制成母液浓度100mg／ml，置-20℃冰箱备用。
[0077] 细胞实验步骤和方法均和实施例1相同，不同点在于增加了一组给药组，其中靶向和化疗药物组合的量不变，但增加了10mg／ml的马齿笕水提液。结果如表3所示，在加入马齿笕水提液后，靶向和化疗药物组合作用于A549细胞的IC50值均有一定程度的下降，表明马齿笕水提物能够增强靶向和化疗药物组合的抗癌作用。
[0078] 表3：不同中药对靶向和化疗药物组合作用于NSCLC细胞系的影响
[0079]
[0080] 以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。
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