一种供注射用的磷酸氟达拉滨组合物及其制备方法
阅读：204发布：2020-05-16
专利汇可以提供一种供注射用的磷酸氟达拉滨组合物及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及的是一种供注射用的 磷酸 氟达拉滨 组合物，含有磷酸氟达拉滨和甘露醇，其制备方法为：1）配制：将磷酸氟达拉滨及甘露醇按重量比例为1:1置配制罐中，加注射用 水 ，搅拌，用0.1mol/L磷 酸溶液 和0.1mol/L氢 氧 化钠溶液调节pH至7.7使之完全溶解，并继续搅拌使混合均匀；2）无菌过滤、分装，半加塞；3） 真空 冷冻干燥 ，即得。配方简单，工艺先进，外观成型良好， 质量 均一稳定，含量均匀准确，水分干燥彻底， 稳定性 更好。，下面是一种供注射用的磷酸氟达拉滨组合物及其制备方法专利的具体信息内容。
一种供注射用的磷酸氟达拉滨组合物，其特征在于含有磷酸氟达拉滨和甘露醇，按照如下方法制备：1）配制：将磷酸氟达拉滨及甘露醇按重量比例为1:1置配制罐中，加注射用水，搅拌，用0.1mol/L磷酸溶液和0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至7.7使之完全溶解，并继续搅拌使混合均匀；2）无菌过滤、分装：将步聚1）得到的磷酸氟达拉滨溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；3）真空冷冻干燥：a、预冻：将步聚2）分装好的磷酸氟达拉滨药液置冻干机内，分阶段进行预冻，第一阶段，设定前箱温度为–11～–13℃，保温60～90分钟，第二阶段，7～15分钟内将前箱温度降低至–40℃以下，保温120分钟使磷酸氟达拉滨药液完全冻结；b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，每小时升温1.1～1.7℃，最后干燥温度为35℃，持续2～4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。
2. —种权利要求1所述的供注射用的磷酸氟达拉滨组合物的制备方法，其特征在于制 备方法为：1)配制：将磷酸氟达拉滨及甘露醇按重量比例为1 ： 1置配制罐中，加注射用水，搅拌， 用0. lmol/L磷酸溶液和0. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至7. 7使之完全溶解，并继续搅拌 使混合均勻；2)无菌过滤、分装：将步聚1)得到的磷酸氟达拉滨溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内， 分装于西林瓶内，半加塞；3)真空冷冻干燥：a、预冻：将步聚2)分装好的磷酸氟达拉滨药液置冻干机内，分阶段进行预冻，第一阶段，设定前箱温度为-11〜_13°C，保温60〜90分钟，第二阶段，7〜15分钟内将前箱温度降低至_ 40°C以下，保温120分钟使磷酸氟达拉 滨药液完全冻结；b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为-45〜-55°C;c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，每小时升温1. 1〜1. 7°C，最后干燥 温度为35°C，持续2〜4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组 合盖扎口，经质检合格后包装，即得。
一种供注射用的磷酸氟达拉滨组合物及其制备方法
技术领域
背景技术
[0002] 磷酸氟达拉滨化学名称为化学名：9_β -D-阿糖呋喃基-2-氟腺嘌呤-5’ -磷酸分子式：CltlH13FN5O7P 分子量：365. 21。
[0004] 慢性淋巴细胞性白血病（CLL)是成人最常见的白血病，其中95%的CLL患者起源 于B细胞（B-CLL)，仅极少数属于T细胞恶性变，B-CLL被划为非何杰金淋巴瘤。以往慢性 淋巴细胞白血病（CLL)被视为不治之症，临床上采取姑息和对症治疗。核苷酸同类物氟达 拉滨具有抗低分化何杰金淋巴瘤的作用，可以用于治疗CLL。氟达拉滨治疗CLL的疗效达到 30〜70%，某些难治和复发病人可以达到肿瘤完全消退的程度。对以前未经治疗肿瘤消退 率达到80%，完全消退率达到60%。这些结果开辟了一个新的治疗策略。
[0005] 磷酸氟达拉滨稳定性差，临床使用时多采用冻干粉针的制剂形式，由于磷酸氟达 拉滨质轻，规格又小(每瓶仅含有50mg)，在制备磷酸氟达拉滨冻干粉针剂的时候很难成型， 活性成分极易在高真空环境下被抽走，导致制剂含量降低，药效减小，同时给生产批间清场 带来困难，过多的药物曝露对生产人员的健康造成了潜在的危害。为了改善这一缺陷，制备 时需添加大量的赋形剂如甘露醇等，使药物的成型性获得改善，但同时带来了新的缺陷，随 着赋形剂用量的增加，药物的复溶性能随之降低，另外辅料添加越多，潜在的配伍禁忌和临 床安全隐患也随之增加。迫切需要一种仅需添加少量赋形剂，又能改善磷酸氟达拉滨冻干 粉针剂成型性的技术方案。
[0006] CN02827903. 4公开了一种纯度> 99. 19%的氟达拉滨(高纯氟达拉滨）作为活性 成分的快速释放片剂，其仅具有限定浓度的残余污染物，没有解决上述技术缺陷。
[0007] CN200710202969. 7公开了一种治疗实体肿瘤的氟达拉滨缓释植入剂，该缓释植入 剂含抗癌有效量的氟达拉滨、缓释辅料和一定量的缓释调节剂，没有解决上述技术缺陷。
[0008] 现有公知技术均没有对以上缺陷提出改善的建议。
[0003] 化学结构式发明内容
[0009] 本发明的目的是针对以上不足之处提供供注射用的磷酸氟达拉滨组合物及其制 备方法，对磷酸氟达拉滨这一质轻，规格又小(每瓶仅含有50mg)的药物，本发明可以显著提 高其成型性能而仅需增加少量的赋形剂，最大限度的减小甚至消除了活性成分在高真空环 境下被抽走的现象，制剂含量和临床药效更有保证，不会给生产批间清场带来困难，也没有 药物曝露对生产人员的健康造成的潜在危害。由于添加赋形剂的量很小，药物的复溶性能 不会降低，也不会增加潜在的配伍禁忌和临床安全隐患。
[0011] 首先，预冻第一阶段，设定前箱温度为-11〜-13°c，保温60〜90分钟，通过这 一过程，可以使得板层上搁置的所有磷酸氟达拉滨药液均勻达到冻结前的临界状态，所有 磷酸氟达拉滨药液均处于过饱和状态，此时只需要迅速的降温，药液即可在极短的时间内 被完全冻结，最大限度的保证了预冻的均勻性。
[0012] 接着，预冻第二阶段，7〜15分钟内将前箱温度降低至_ 40°C以下，保温120分 钟，在这一过程中，所有磷酸氟达拉滨药液在极短的时间内由过饱和状态到完全冻结，最大 限度的保证了冻结状态的一致性，同时冻结构架牢固而稳定，具有较大的升华孔道，冻结状 态的一致性可以保证后续的升温升华参数对制品影响的一致性，冻结构架牢固而稳定使得 即便是在极高的真空环境下，药物构架也不会被破坏，加之较大的升华孔道，使得水分能够 通畅的被抽走，减少了升华时水汽对药物构架的破坏。
[0014] 通过上述方法可以显著提高其成型性能而仅需添加很少量的赋形剂，最大限度的 减小甚至消除了活性成分在高真空环境下被抽走的现象，制剂含量和临床药效更有保证。
[0015] 本发明提供的供注射用的磷酸氟达拉滨组合物，具体如下：一种供注射用的磷酸氟达拉滨组合物，含有磷酸氟达拉滨和甘露醇，按照如下方法制
备：
1)配制：将磷酸氟达拉滨及甘露醇按重量比例为1 ： 1置配制罐中，加注射用水，搅拌， 用0. lmol/L磷酸溶液和0. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至7. 7使之完全溶解，并继续搅拌 使混合均勻；
2)无菌过滤、分装：将步聚1)得到的磷酸氟达拉滨溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内， 分装于西林瓶内，半加塞；
3)真空冷冻干燥：
a、预冻：将步聚2)分装好的磷酸氟达拉滨药液置冻干机内，分阶段进行预冻， 第一阶段，设定前箱温度为-11〜_13°C，保温60〜90分钟，
第二阶段，7〜15分钟内将前箱温度降低至_ 40°C以下，保温120分钟使磷酸氟达拉 滨药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为-45〜-55°C;
4C、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，每小时升温1. 1〜1. 7°C，最后干燥 温度为35°C，持续2〜4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组 合盖扎口，经质检合格后包装，即得。
备：
1)配制：将磷酸氟达拉滨及甘露醇按重量比例为1 ： 1置配制罐中，加注射用水，搅拌， 用0. lmol/L磷酸溶液和0. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至7. 7使之完全溶解，并继续搅拌 使混合均勻；
2)无菌过滤、分装：将步聚1)得到的磷酸氟达拉滨溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内， 分装于西林瓶内，半加塞；
3)真空冷冻干燥：
a、预冻：将步聚2)分装好的磷酸氟达拉滨药液置冻干机内，分阶段进行预冻， 第一阶段，设定前箱温度为-11〜_13°C，保温60〜90分钟，
第二阶段，7〜15分钟内将前箱温度降低至_ 40°C以下，保温120分钟使磷酸氟达拉 滨药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为-45〜-55°C;
4C、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，每小时升温1. 1〜1. 7°C，最后干燥 温度为35°C，持续2〜4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组 合盖扎口，经质检合格后包装，即得。
[0016] 一种供注射用的磷酸氟达拉滨组合物的制备方法为：1)配制：将磷酸氟达拉滨及甘露醇按重量比例为1 ： 1置配制罐中，加注射用水，搅拌， 用0. lmol/L磷酸溶液和0. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至7. 7使之完全溶解，并继续搅拌 使混合均勻；
2)无菌过滤、分装：将步聚1)得到的磷酸氟达拉滨溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内， 分装于西林瓶内，半加塞；
3)真空冷冻干燥：
a、预冻：将步聚2)分装好的磷酸氟达拉滨药液置冻干机内，分阶段进行预冻， 第一阶段，设定前箱温度为-11〜_13°C，保温60〜90分钟，
第二阶段，7〜15分钟内将前箱温度降低至_ 40°C以下，保温120分钟使磷酸氟达拉 滨药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为-45〜-55°C;
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，每小时升温1. 1〜1. 7°C，最后干燥 温度为35°C，持续2〜4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组 合盖扎口，经质检合格后包装，即得。
2)无菌过滤、分装：将步聚1)得到的磷酸氟达拉滨溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内， 分装于西林瓶内，半加塞；
3)真空冷冻干燥：
a、预冻：将步聚2)分装好的磷酸氟达拉滨药液置冻干机内，分阶段进行预冻， 第一阶段，设定前箱温度为-11〜_13°C，保温60〜90分钟，
第二阶段，7〜15分钟内将前箱温度降低至_ 40°C以下，保温120分钟使磷酸氟达拉 滨药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为-45〜-55°C;
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，每小时升温1. 1〜1. 7°C，最后干燥 温度为35°C，持续2〜4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组 合盖扎口，经质检合格后包装，即得。
[0017] 经冻干的产品中仅含磷酸氟达拉滨、甘露醇和pH调节剂，成品中组分与原料中比 例没有实质性变化。
[0018] 在配制过程中，优选采用25mg/ml (以磷酸氟达拉滨计）的配制浓度，此时的灌装 量为2ml/支。在这一配制浓度下，即可以很好的保证灌装量的准确性，又具有比较短的冷 冻干燥时间，可以缩短生产周期并节约能源。当然，也可以采用其他配制浓度，比如10〜 25mg/ml (以磷酸氟达拉滨计，对应的灌装量是5〜2ml/支）都是可行的，其制备出的供注 射用的磷酸氟达拉滨组合物在质量上与优选配制浓度是相当的，所不同的是需要更长的冷 冻干燥时间，生产周期会延长，耗费的能源也更多。
[0019] 本发明供注射用的磷酸氟达拉滨组合物及其制备方法，对磷酸氟达拉滨这一质 轻，规格又小(每瓶仅含有50mg)的药物，本发明可以显著提高其成型性能而仅需添加很少 量的赋形剂，最大限度的减小甚至消除了活性成分在高真空环境下被抽走的现象，制剂含 量和临床药效更有保证，不会给生产批间清场带来困难，也没有药物曝露对生产人员的健 康造成的潜在危害。由于仅需添加很少量的赋形剂，药物的复溶性能不会降低，也不会增加 潜在的配伍禁忌和临床安全隐患。本发明大大提高了供注射用的磷酸氟达拉滨组合物的成 型性能，制备的供注射用的磷酸氟达拉滨组合物外观成型良好，质量均一稳定，含量均勻准 确，水分干燥彻底，在运输和贮存过程中的稳定性更好。本发明制备工艺简单，方便可行，重 复性好，生产成本较低，很容易实现工业化大生产，从而可以产生可观的经济和社会效益。
具体实施方式
[0020] 下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅 是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
[0021] 为保证试验结果的一致性，本发明实施例所使用了相同的原料、辅料、西林瓶及胶
[0022] 实施例1 ：处方：
磷酸氟达拉滨 500g
甘露醇 500g
注射用水 加至 20Kg
配制：
将磷酸氟达拉滨及甘露醇置配制罐中，加注射用水至20Kg，搅拌，用0. lmol/L磷酸溶 液和0. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至7. 7使之完全溶解，并继续搅拌使混合均勻； 无菌过滤、分装：
将磷酸氟达拉滨溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，按2ml/支的装量分装于西林瓶内， 半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的磷酸氟达拉滨药液置冻干机内，将前箱温度降低至-40°C以下， 保温至磷酸氟达拉滨药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度低于_45°C ；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，最后干燥温度为35°C，持续3小时， 至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装， 即得供注射用的磷酸氟达拉滨组合物。
磷酸氟达拉滨 500g
甘露醇 500g
注射用水 加至 20Kg
配制：
将磷酸氟达拉滨及甘露醇置配制罐中，加注射用水至20Kg，搅拌，用0. lmol/L磷酸溶 液和0. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至7. 7使之完全溶解，并继续搅拌使混合均勻； 无菌过滤、分装：
将磷酸氟达拉滨溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，按2ml/支的装量分装于西林瓶内， 半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的磷酸氟达拉滨药液置冻干机内，将前箱温度降低至-40°C以下， 保温至磷酸氟达拉滨药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度低于_45°C ；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，最后干燥温度为35°C，持续3小时， 至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装， 即得供注射用的磷酸氟达拉滨组合物。
[0023] 实施例2 ： 处方：磷酸氟达拉滨 500g
甘露醇 500g
注射用水 加至 40Kg
配制：
将磷酸氟达拉滨及甘露醇置配制罐中，加注射用水至40Kg，搅拌，用0. lmol/L磷酸溶 液和0. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至7. 7使之完全溶解，并继续搅拌使混合均勻； 无菌过滤、分装：
将磷酸氟达拉滨溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，按4ml/支的装量分装于西林瓶内， 半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的磷酸氟达拉滨药液置冻干机内，将前箱温度降低至-40°C以下， 保温至磷酸氟达拉滨药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度低于_45°C ；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，最后干燥温度为35°C，持续3小时， 至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装， 即得供注射用的磷酸氟达拉滨组合物。[0024] 实施例3 ：
处方：
磷酸氟达拉滨 500g
甘露醇 IKg
注射用水 加至 20Kg
配制：
将磷酸氟达拉滨及甘露醇置配制罐中，加注射用水至20Kg，搅拌，用0. lmol/L磷酸溶 液和0. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至7. 7使之完全溶解，并继续搅拌使混合均勻； 无菌过滤、分装：
将磷酸氟达拉滨溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，按2ml/支的装量分装于西林瓶内， 半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的磷酸氟达拉滨药液置冻干机内，将前箱温度降低至-40°C以下， 保温至磷酸氟达拉滨药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度低于_45°C ；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，最后干燥温度为35°C，持续3小时， 至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装， 即得供注射用的磷酸氟达拉滨组合物。
甘露醇 500g
注射用水 加至 40Kg
配制：
将磷酸氟达拉滨及甘露醇置配制罐中，加注射用水至40Kg，搅拌，用0. lmol/L磷酸溶 液和0. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至7. 7使之完全溶解，并继续搅拌使混合均勻； 无菌过滤、分装：
将磷酸氟达拉滨溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，按4ml/支的装量分装于西林瓶内， 半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的磷酸氟达拉滨药液置冻干机内，将前箱温度降低至-40°C以下， 保温至磷酸氟达拉滨药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度低于_45°C ；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，最后干燥温度为35°C，持续3小时， 至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装， 即得供注射用的磷酸氟达拉滨组合物。[0024] 实施例3 ：
处方：
磷酸氟达拉滨 500g
甘露醇 IKg
注射用水 加至 20Kg
配制：
将磷酸氟达拉滨及甘露醇置配制罐中，加注射用水至20Kg，搅拌，用0. lmol/L磷酸溶 液和0. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至7. 7使之完全溶解，并继续搅拌使混合均勻； 无菌过滤、分装：
将磷酸氟达拉滨溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，按2ml/支的装量分装于西林瓶内， 半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的磷酸氟达拉滨药液置冻干机内，将前箱温度降低至-40°C以下， 保温至磷酸氟达拉滨药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度低于_45°C ；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，最后干燥温度为35°C，持续3小时， 至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装， 即得供注射用的磷酸氟达拉滨组合物。
[0025] 实施例4 ： 处方：磷酸氟达拉滨 500g
乳糖 500g
注射用水 加至 20Kg
配制：
将磷酸氟达拉滨及乳糖置配制罐中，加注射用水至20Kg，搅拌，用0. lmol/L磷酸溶液 和0. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至7. 7使之完全溶解，并继续搅拌使混合均勻； 无菌过滤、分装：
将磷酸氟达拉滨溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，按2ml/支的装量分装于西林瓶内， 半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的磷酸氟达拉滨药液置冻干机内，将前箱温度降低至-40°C以下， 保温至磷酸氟达拉滨药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度低于_45°C ；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，最后干燥温度为35°C，持续3小时， 至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装， 即得供注射用的磷酸氟达拉滨组合物。
乳糖 500g
注射用水 加至 20Kg
配制：
将磷酸氟达拉滨及乳糖置配制罐中，加注射用水至20Kg，搅拌，用0. lmol/L磷酸溶液 和0. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至7. 7使之完全溶解，并继续搅拌使混合均勻； 无菌过滤、分装：
将磷酸氟达拉滨溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，按2ml/支的装量分装于西林瓶内， 半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的磷酸氟达拉滨药液置冻干机内，将前箱温度降低至-40°C以下， 保温至磷酸氟达拉滨药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度低于_45°C ；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，最后干燥温度为35°C，持续3小时， 至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装， 即得供注射用的磷酸氟达拉滨组合物。
[0026] 实施例5 ： 处方：磷酸氟达拉滨 500g乳糖 IKg
注射用水 加至 20Kg
配制：
将磷酸氟达拉滨及乳糖置配制罐中，加注射用水至20Kg，搅拌，用0. lmol/L磷酸溶液 和0. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至7. 7使之完全溶解，并继续搅拌使混合均勻； 无菌过滤、分装：
将磷酸氟达拉滨溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，按2ml/支的装量分装于西林瓶内， 半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的磷酸氟达拉滨药液置冻干机内，将前箱温度降低至-40°C以下， 保温至磷酸氟达拉滨药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度低于_45°C ；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，最后干燥温度为35°C，持续3小时， 至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装， 即得供注射用的磷酸氟达拉滨组合物。
注射用水 加至 20Kg
配制：
将磷酸氟达拉滨及乳糖置配制罐中，加注射用水至20Kg，搅拌，用0. lmol/L磷酸溶液 和0. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至7. 7使之完全溶解，并继续搅拌使混合均勻； 无菌过滤、分装：
将磷酸氟达拉滨溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，按2ml/支的装量分装于西林瓶内， 半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的磷酸氟达拉滨药液置冻干机内，将前箱温度降低至-40°C以下， 保温至磷酸氟达拉滨药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度低于_45°C ；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，最后干燥温度为35°C，持续3小时， 至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装， 即得供注射用的磷酸氟达拉滨组合物。
[0027] 实施例6 ： 处方：磷酸氟达拉滨 500g
右旋糖酐 500g
注射用水 加至 20Kg
配制：
将磷酸氟达拉滨及右旋糖酐置配制罐中，加注射用水至20Kg，搅拌，用0. lmol/L磷酸 溶液和0. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至7. 7使之完全溶解，并继续搅拌使混合均勻； 无菌过滤、分装：
将磷酸氟达拉滨溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，按2ml/支的装量分装于西林瓶内， 半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的磷酸氟达拉滨药液置冻干机内，将前箱温度降低至-40°C以下， 保温至磷酸氟达拉滨药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度低于_45°C ；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，最后干燥温度为35°C，持续3小时， 至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装， 即得供注射用的磷酸氟达拉滨组合物。
右旋糖酐 500g
注射用水 加至 20Kg
配制：
将磷酸氟达拉滨及右旋糖酐置配制罐中，加注射用水至20Kg，搅拌，用0. lmol/L磷酸 溶液和0. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至7. 7使之完全溶解，并继续搅拌使混合均勻； 无菌过滤、分装：
将磷酸氟达拉滨溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，按2ml/支的装量分装于西林瓶内， 半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的磷酸氟达拉滨药液置冻干机内，将前箱温度降低至-40°C以下， 保温至磷酸氟达拉滨药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度低于_45°C ；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，最后干燥温度为35°C，持续3小时， 至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装， 即得供注射用的磷酸氟达拉滨组合物。
[0028] 实施例7 ： 处方：磷酸氟达拉滨 500g
葡萄糖 IKg
注射用水 加至 20Kg
配制：将磷酸氟达拉滨及葡萄糖置配制罐中，加注射用水至20Kg，搅拌，用0. lmol/L磷酸溶 液和0. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至7. 7使之完全溶解，并继续搅拌使混合均勻； 无菌过滤、分装：
将磷酸氟达拉滨溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，按2ml/支的装量分装于西林瓶内， 半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的磷酸氟达拉滨药液置冻干机内，将前箱温度降低至-40°C以下， 保温至磷酸氟达拉滨药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度低于_45°C ；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，最后干燥温度为35°C，持续3小时， 至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装， 即得供注射用的磷酸氟达拉滨组合物。
葡萄糖 IKg
注射用水 加至 20Kg
配制：将磷酸氟达拉滨及葡萄糖置配制罐中，加注射用水至20Kg，搅拌，用0. lmol/L磷酸溶 液和0. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至7. 7使之完全溶解，并继续搅拌使混合均勻； 无菌过滤、分装：
将磷酸氟达拉滨溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，按2ml/支的装量分装于西林瓶内， 半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的磷酸氟达拉滨药液置冻干机内，将前箱温度降低至-40°C以下， 保温至磷酸氟达拉滨药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度低于_45°C ；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，最后干燥温度为35°C，持续3小时， 至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装， 即得供注射用的磷酸氟达拉滨组合物。
[0029] 实施例8 ： 处方：磷酸氟达拉滨 500g
甘露醇 500g
注射用水 加至 20Kg
配制：
将磷酸氟达拉滨及甘露醇置配制罐中，加注射用水至20Kg，搅拌，用0. lmol/L磷酸溶 液和0. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至7. 7使之完全溶解，并继续搅拌使混合均勻； 无菌过滤、分装：
将磷酸氟达拉滨溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，按2ml/支的装量分装于西林瓶内， 半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的磷酸氟达拉滨药液置冻干机内，分阶段进行预冻， 第一阶段，设定前箱温度为_irC，保温80分钟，
第二阶段，7分钟内将前箱温度降低至_ 40°C以下，保温120分钟使磷酸氟达拉滨药液 完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为-45〜-55°C;
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，每小时升温1.7°C，最后干燥温度 为35°C，持续3小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎 口，经质检合格后包装，即得供注射用的磷酸氟达拉滨组合物。
甘露醇 500g
注射用水 加至 20Kg
配制：
将磷酸氟达拉滨及甘露醇置配制罐中，加注射用水至20Kg，搅拌，用0. lmol/L磷酸溶 液和0. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至7. 7使之完全溶解，并继续搅拌使混合均勻； 无菌过滤、分装：
将磷酸氟达拉滨溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，按2ml/支的装量分装于西林瓶内， 半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的磷酸氟达拉滨药液置冻干机内，分阶段进行预冻， 第一阶段，设定前箱温度为_irC，保温80分钟，
第二阶段，7分钟内将前箱温度降低至_ 40°C以下，保温120分钟使磷酸氟达拉滨药液 完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为-45〜-55°C;
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，每小时升温1.7°C，最后干燥温度 为35°C，持续3小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎 口，经质检合格后包装，即得供注射用的磷酸氟达拉滨组合物。
[0030] 实施例9 ： 处方：磷酸氟达拉滨 500g
甘露醇 500g
注射用水 加至 40Kg
配制：
将磷酸氟达拉滨及甘露醇置配制罐中，加注射用水至40Kg，搅拌，用0. lmol/L磷酸溶液和0. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至7. 7使之完全溶解，并继续搅拌使混合均勻； 无菌过滤、分装：
将磷酸氟达拉滨溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，按4ml/支的装量分装于西林瓶内， 半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的磷酸氟达拉滨药液置冻干机内，分阶段进行预冻， 第一阶段，设定前箱温度为_ 13°C，保温90分钟，
第二阶段，15分钟内将前箱温度降低至_ 40°C以下，保温120分钟使磷酸氟达拉滨药 液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为-45〜-55°C;
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，每小时升温1.3°C，最后干燥温度 为35°C，持续3小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎 口，经质检合格后包装，即得供注射用的磷酸氟达拉滨组合物。
甘露醇 500g
注射用水 加至 40Kg
配制：
将磷酸氟达拉滨及甘露醇置配制罐中，加注射用水至40Kg，搅拌，用0. lmol/L磷酸溶液和0. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至7. 7使之完全溶解，并继续搅拌使混合均勻； 无菌过滤、分装：
将磷酸氟达拉滨溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，按4ml/支的装量分装于西林瓶内， 半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的磷酸氟达拉滨药液置冻干机内，分阶段进行预冻， 第一阶段，设定前箱温度为_ 13°C，保温90分钟，
第二阶段，15分钟内将前箱温度降低至_ 40°C以下，保温120分钟使磷酸氟达拉滨药 液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为-45〜-55°C;
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，每小时升温1.3°C，最后干燥温度 为35°C，持续3小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎 口，经质检合格后包装，即得供注射用的磷酸氟达拉滨组合物。
[0031] 实施例10 ： 处方：磷酸氟达拉滨 500g
甘露醇 500g
注射用水 加至 25Kg
配制：
将磷酸氟达拉滨及甘露醇置配制罐中，加注射用水至25Kg，搅拌，用0. lmol/L磷酸溶 液和0. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至7. 7使之完全溶解，并继续搅拌使混合均勻； 无菌过滤、分装：
将磷酸氟达拉滨溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，按2. 5ml/支的装量分装于西林瓶 内，半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的磷酸氟达拉滨药液置冻干机内，分阶段进行预冻， 第一阶段，设定前箱温度为_12°C，保温60分钟，
第二阶段，9分钟内将前箱温度降低至_ 40°C以下，保温120分钟使磷酸氟达拉滨药液 完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为-45〜-55°C;
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，每小时升温1.4°C，最后干燥温度 为35°C，持续2小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎 口，经质检合格后包装，即得供注射用的磷酸氟达拉滨组合物。
甘露醇 500g
注射用水 加至 25Kg
配制：
将磷酸氟达拉滨及甘露醇置配制罐中，加注射用水至25Kg，搅拌，用0. lmol/L磷酸溶 液和0. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至7. 7使之完全溶解，并继续搅拌使混合均勻； 无菌过滤、分装：
将磷酸氟达拉滨溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，按2. 5ml/支的装量分装于西林瓶 内，半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的磷酸氟达拉滨药液置冻干机内，分阶段进行预冻， 第一阶段，设定前箱温度为_12°C，保温60分钟，
第二阶段，9分钟内将前箱温度降低至_ 40°C以下，保温120分钟使磷酸氟达拉滨药液 完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为-45〜-55°C;
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，每小时升温1.4°C，最后干燥温度 为35°C，持续2小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎 口，经质检合格后包装，即得供注射用的磷酸氟达拉滨组合物。
[0032] 实施例11 ： 处方：磷酸氟达拉滨 500g
甘露醇 500g
注射用水 加至 40Kg
配制：将磷酸氟达拉滨及甘露醇置配制罐中，加注射用水至40Kg，搅拌，用0. lmol/L磷酸溶 液和0. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至7. 7使之完全溶解，并继续搅拌使混合均勻； 无菌过滤、分装：
将磷酸氟达拉滨溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，按4ml/支的装量分装于西林瓶内， 半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的磷酸氟达拉滨药液置冻干机内，分阶段进行预冻， 第一阶段，设定前箱温度为_ 10°C，保温70分钟，
第二阶段，10分钟内将前箱温度降低至_ 40°C以下，保温120分钟使磷酸氟达拉滨药 液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为-45〜-55°C;
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，每小时升温1. 1°C，最后干燥温度 为35°C，持续3小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎 口，经质检合格后包装，即得供注射用的磷酸氟达拉滨组合物。
甘露醇 500g
注射用水 加至 40Kg
配制：将磷酸氟达拉滨及甘露醇置配制罐中，加注射用水至40Kg，搅拌，用0. lmol/L磷酸溶 液和0. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至7. 7使之完全溶解，并继续搅拌使混合均勻； 无菌过滤、分装：
将磷酸氟达拉滨溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，按4ml/支的装量分装于西林瓶内， 半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的磷酸氟达拉滨药液置冻干机内，分阶段进行预冻， 第一阶段，设定前箱温度为_ 10°C，保温70分钟，
第二阶段，10分钟内将前箱温度降低至_ 40°C以下，保温120分钟使磷酸氟达拉滨药 液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为-45〜-55°C;
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，每小时升温1. 1°C，最后干燥温度 为35°C，持续3小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎 口，经质检合格后包装，即得供注射用的磷酸氟达拉滨组合物。
[0033] 实施例12 ： 处方：磷酸氟达拉滨 500g
甘露醇 500g
注射用水 加至 50Kg
配制：
将磷酸氟达拉滨及甘露醇置配制罐中，加注射用水至50Kg，搅拌，用0. lmol/L磷酸溶 液和0. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至7. 7使之完全溶解，并继续搅拌使混合均勻； 无菌过滤、分装：
将磷酸氟达拉滨溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，按5ml/支的装量分装于西林瓶内， 半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的磷酸氟达拉滨药液置冻干机内，分阶段进行预冻， 第一阶段，设定前箱温度为_irC，保温80分钟，
第二阶段，13分钟内将前箱温度降低至_ 40°C以下，保温120分钟使磷酸氟达拉滨药 液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为-45〜-55°C;
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，每小时升温1.5°C，最后干燥温度 为35°C，持续4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎 口，经质检合格后包装，即得供注射用的磷酸氟达拉滨组合物。
甘露醇 500g
注射用水 加至 50Kg
配制：
将磷酸氟达拉滨及甘露醇置配制罐中，加注射用水至50Kg，搅拌，用0. lmol/L磷酸溶 液和0. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至7. 7使之完全溶解，并继续搅拌使混合均勻； 无菌过滤、分装：
将磷酸氟达拉滨溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，按5ml/支的装量分装于西林瓶内， 半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的磷酸氟达拉滨药液置冻干机内，分阶段进行预冻， 第一阶段，设定前箱温度为_irC，保温80分钟，
第二阶段，13分钟内将前箱温度降低至_ 40°C以下，保温120分钟使磷酸氟达拉滨药 液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为-45〜-55°C;
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，每小时升温1.5°C，最后干燥温度 为35°C，持续4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎 口，经质检合格后包装，即得供注射用的磷酸氟达拉滨组合物。
[0034] 实施例13 ：按实施例1〜12各分别制备供注射用的磷酸氟达拉滨组合物，再分别检查外观、复溶 性、含量、含量均勻度及有关物质，其结果见表1 :
从表1可以看出，本发明的技术方案(实施例8〜12)与现有技术(实施例1〜7)比较， 可以同时保证磷酸氟达拉滨组合物的成型性能和复溶性能，含量及含量均勻度的质量控制 水平更高，有关物质无明显变化，具有明显优势。
从表1可以看出，本发明的技术方案(实施例8〜12)与现有技术(实施例1〜7)比较， 可以同时保证磷酸氟达拉滨组合物的成型性能和复溶性能，含量及含量均勻度的质量控制 水平更高，有关物质无明显变化，具有明显优势。
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