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治疗癌症的组合物和方法

阅读：658发布：2022-03-21

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1.式Hyp-L-N或Hyp-N的被护抗-肿瘤药，其中，
Hyp是低氧激活剂；
N是抗-肿瘤药；和
L是式 的连接基团，其中X选自
或
其中，R6是未取代的烷基或用一个或多个含杂原子基团取代的烷 基；
R7是氢、未取代的烷基或用一个或多个含杂原子基团取代的烷基； 和
Y是间隔基团，选自取代或未取代的-(CH2)n-链，n＝1-4；取代或 未取代的-(CH2)n-链，n＝1-4，其中一个碳主链原子被含杂原子基团取代； 和包括芳基的延迟释放基团。
2.如权利要求1所述的被护抗-肿瘤药，其中，所述低氧激活剂选 自缺电子硝基苯部分、缺电子硝基苯甲酸酰胺部分、硝基叠氮部分、 硝基咪唑部分、硝基噻吩部分、硝基噻唑部分、硝基噁唑部分、硝基 呋喃部分和硝基吡咯部分。
3.如权利要求2所述的被护抗-肿瘤药，其中，所述低氧激活剂是 取代或未取代的硝基咪唑部分。
4.如权利要求3所述的被护抗-肿瘤药，其中，所述低氧激活剂是 下式部分：

其中，
R2是氢；
R3是氢或C1-C6烷基；
R1是吸电子基团、未取代的C1-C6烷基、用一个或多个含杂原子 基团取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基或用一个或多个含杂原 子基团取代的C1-C6烷氧基；和
R4是吸电子基团、-H、未取代的C1-C6烷基、用一个或多个含杂 原子基团取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基或用一个或多个含 杂原子基团取代的C1-C6烷氧基。
5.如权利要求3所述的被护抗-肿瘤药，其中，所述低氧激活剂是 下式部分：

其中，
R2是氢；
R3是氢或C1-C6烷基；
R1是未取代的C1-C6烷基、用一个或多个含杂原子基团取代的 C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基或用一个或多个含杂原子基团取代 的C1-C6烷氧基；和
R4是-H、未取代的C1-C6烷基、用一个或多个含杂原子基团取代 的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、或用一个或多个含杂原子基团 取代的C1-C6烷氧基。
6.如权利要求5所述的被护抗-肿瘤药，其中，
R1是未取代的C1-C6烷基或用一个或多个含杂原子基团取代的 C1-C6烷基；和
R4是-H、未取代的C1-C6烷基、或用一个或多个含杂原子基团取 代的C1-C6烷基。
7.如权利要求6所述的被护抗-肿瘤药，其中，所述R1和R4含杂 原子基团独立地选自羟基、醚、硫醇、硫醚、亚磺酸酯、亚砜、砜、 磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、 酮、氨基、卤素和氰基。
8.如权利要求7所述的被护抗-肿瘤药，其中，
R1是未取代的C2-C6烷基，或在β位置用含杂原子基团取代的C2-C6 烷基；和
R4是-H、未取代的C2-C6烷基，或在β位置用含杂原子基团取代 的C2-C6烷基。
9.如权利要求6所述的被护抗-肿瘤药，其中，所述R1和R4中的 C1-C6烷基独立地选自甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、t-丁基、 环己基、环戊基和异丙基。
10.如权利要求6所述的被护抗-肿瘤药，其中，所述R1和R4中 的C1-C6烷基独立地选自乙基、n-丙基和n-丁基。
11.如权利要求9或10所述的被护抗-肿瘤药，其中，所述R1和 R4含杂原子基团独立地选自氨基、羧酸和酰胺基团。
12.如权利要求9或10所述的被护抗-肿瘤药，其中，所述R1和 R4取代的乙基、n-丙基、或n-丁基在β位置用含杂原子基团取代。
13.如权利要求5所述的被护抗-肿瘤药，其中，所述R1和R4含 杂原子基团独立地选自醚(-OR20)、氨基(-NH2)、单-取代氨基(-NR20H)、 双取代氨基(-NR21R22)、环C1-5烷基氨基、咪唑基、C1-6烷基哌嗪基、 吗啉基、硫醇(-SH)、硫醚-(SR20)、四唑、羧酸(-COOH)、酯(-COOR20)、 酰胺(-CONH2)、单-取代酰胺(-CONHR20)、双取代酰胺(-CONR21R22)、 N-联酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、单-取代N-联酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、双 取代N-联酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-联磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、 单-取代N-联磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、双取代N-联磺酰胺 (-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸盐(S(＝O)2OR20)、磺酰 基(S(＝O)2R20)、亚磺基(S(＝O)OH)、亚磺酸盐(S(＝O)OR20)、亚磺酰基 (S(＝O)R20)、膦基(OP(＝O)(OH)2)、磷酸盐(OP(＝O)(OR20)2)和磺酰胺 (-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21、或-S(＝O)2NR21R22)，其中R20、R21和R22 独立地选自C1-C6烷基基团。
14.如权利要求13所述的被护抗-肿瘤药，其中，
R1是未取代的C1-C6烷基、或用一个或多个含杂原子基团取代的 C1-C6烷基，和C1-C6烷基选自甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、 t-丁基、环己基、环戊基和异丙基；和
R4是-H、未取代的C1-C6烷基、或用一个或多个含杂原子基团取 代的C1-C6烷基，和C1-C6烷基选自甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n- 戊基、t-丁基、环己基、环戊基和异丙基。
15.如权利要求14所述的被护抗-肿瘤药，其中，所述R1和R4中 的C1-C6烷基各自独立地选自乙基、n-丙基、n-丁基。
16.如权利要求5所述的被护抗-肿瘤药，其中，R1是甲基或醋酸 甲酯，R2是-H，R3是-H或甲基，和R4是-H。
17.如权利要求2所述的被护抗-肿瘤药，其中，所述低氧激活剂 是下式硝基苯：

其中，
R2是氢；
R3是-H、C1-C6烷基；和
R50、R51、R52和R53独立地选自吸电子基团、H、C1-6烷基或C1-6 烷氧基；其中，所述烷基和烷氧基任意独立地用一个或多个选自下述 基团的基团取代：醚(-OR20)、氨基(-NH2)、单-取代氨基(-NR20H)、双 取代氨基(-NR21R22)、环C1-5烷基氨基、咪唑基、C1-6烷基哌嗪基、吗 啉基、硫醇(-SH)、硫醚-(SR20)、四唑、羧酸(-COOH)、酯(-COOR20)、 酰胺(-CONH2)、单-取代酰胺(-CONHR20)、双取代酰胺(-CONR21R22)、 N-联酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、单-取代N-联酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、双 取代N-联酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-联磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、 单-取代N-联磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、双取代N-联磺酰胺( -NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸盐(S(＝O)2OR20)、磺酰基 (S(＝O)2R20)、亚磺基(S(＝O)OH)、亚磺酸盐(S(＝O)OR20)、亚磺酰基 (S(＝O)R20)、膦基(OP(＝O)(OH)2)、磷酸盐(OP(＝O)(OR20)2)和磺酰胺 (-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21、或-S(＝O)2NR21R22)，其中R20、R21和R22 独立地选自C1-C6烷基基团；和其中，吸电子基团选自卤素、氰基(-CN)、 卤烷基、甲酰胺、硝基、醛基(-CHO)、酮(-COR20)、链烯基、炔基、季 氨基(-N+R20R21R22)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、单-取代酰胺 (-CONHR20)、双取代酰胺(-CONR21R22)、N-联酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、 单-取代N-联酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、双取代N-联酰胺 (-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-联磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、单-取代N-联磺 酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、双取代N-联磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、 磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸盐(S(＝O)2OR20)、磺酰基(S(＝O)2R20)和磺酰胺 (-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21、或-S(＝O)2NR21R22)，其中，R20、R21和 R22独立地是C1-C6烷基基团。
18.如权利要求1所述的被护抗-肿瘤药，其中，所述抗-肿瘤药通 过所述抗-肿瘤药中的-O-或-NR5-基团被结合到所述低氧激活剂(Hyp) 或所述连接基团(L)，其中，R5是-H或C1-C6烷基，其任意地用一个或 多个选自下述基团的基团取代：羟基、醚、硫醇、硫醚、亚磺酸酯、 亚砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸盐、酯、 酰胺、醛基、酮、氨基、卤素和氰基。
19.如权利要求1所述的被护抗-肿瘤药，其中，所述抗-肿瘤药选 自阿霉素、柔红霉素、多卡霉素、依托泊甙、双依托泊甙、康布瑞塔 卡汀A-4、长春碱、长春新碱、喜树碱、拓朴替康、5-氟尿嘧啶、AQ4N、 羟基脲、美登素、埃尼蒂恩、替斯利得、埃坡霉素、紫杉烷、卡奇霉 素、特诺利得、争光霉素、卡奇霉素、秋水仙素、阿糖胞苷、达卡巴 嗪、更生霉素、替斯利得、表阿霉素、表阿霉素衍生物、氟阿糖腺苷、 羟基脲喷司他丁、6-巯基嘌呤、氨甲蝶呤、丝裂霉素、米托蒽醌、卡铂、 顺铂、肾上腺皮质激素、甲基苯肼、紫杉烷、多西紫杉醇、紫杉酚、 特诺利得、替尼泊苷、6-硫鸟嘌呤、长春花生物碱、环磷酰胺、铂配位 络合物、蒽二酮、取代的尿素和甲基肼衍生物。
20.如权利要求19所述的被护抗-肿瘤药，其中，所述抗-肿瘤药 选自阿霉素、依托泊甙、柔红霉素、多卡霉素、康布瑞塔卡汀A-4和 拜米诺霉素。
21.如权利要求1所述的被护抗-肿瘤药，其中，因所述低氧激活 剂还原作用而释放的化合物的IC50小于约100nM。
22.如权利要求1所述的被护抗-肿瘤药，其中，所述抗-肿瘤药通 过所述抗-肿瘤药中的-O-基团被结合到所述低氧激活剂(Hyp)或连接基 团(L)，和其中，所述-O-基团被结合到所述抗-肿瘤药的芳基。
23.如权利要求22所述的被护抗-肿瘤药，其中，所述-O-基团被 结合到所述抗-肿瘤药中的取代或未取代的苯基基团上。
24.如权利要求1所述的被护抗-肿瘤药，其中，
R6是未取代的C1-C10烷基或用一个或多个含杂原子基团取代的 C1-C10烷基，所述含杂原子基团选自羟基、醚、硫醇、硫醚、亚磺酸酯、 亚砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸盐、酯、 酰胺、醛基、酮、氨基、卤素和氰基；和
R7是氢、未取代的C1-C10烷基或用一个或多个含杂原子基团取代 的C1-C10烷基，所述含杂原子基团选自羟基、醚、硫醇、硫醚、亚磺 酸酯、亚砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸盐、 酯、酰胺、醛基、酮、氨基、卤素和氰基。
25.如权利要求24所述的被护抗-肿瘤药，其中，
R6是未取代的C1-C3烷基或用一个或多个含杂原子基团取代的 C1-C3烷基，所述含杂原子基团选自羟基、醚、硫醇、硫醚、亚磺酸酯、 亚砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸盐、酯、 酰胺、醛基、酮、氨基、卤素和氰基，和
R7是氢、未取代的C1-C3烷基或用一个或多个含杂原子基团取代的 C1-C3烷基，所述含杂原子基团选自羟基、醚、硫醇、硫醚、亚磺酸酯、 亚砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸盐、酯、 酰胺、醛基、酮、氨基、卤素和氰基。
26.如权利要求1所述的被护抗-肿瘤药，其中，R6是未取代的 C1-C10烷基；和R7是氢或未取代的C1-C10烷基。
27.如权利要求26所述的被护抗-肿瘤药，其中，R6是未取代的 C1-C3烷基；和R7是氢或未取代的C1-C3烷基。
28.如权利要求27所述的被护抗-肿瘤药，其中，R6是甲基，和 R7是氢。
29.如权利要求1所述的被护抗-肿瘤药，其中，所述间隔基团Y 是未取代的-(CH2)n-链，n＝1-4；或用一个或多个含杂原子基团取代的 -(CH2)n-链，n＝1-4；所述含杂原子基团选自羟基、醚、硫醇、硫醚、亚 磺酸酯、亚砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸 盐、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、卤素和氰基。
30.如权利要求29所述的被护抗-肿瘤药，其中，X是醚基团，Y 是-(CRcRd)-，其中，Rc和Rd独立地是氢、未取代的烷基、或用一个或 多个下述基团取代的烷基：羟基、醚、硫醇、硫醚、亚磺酸酯、亚砜、 砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、 醛基、酮、氨基、卤素和氰基。
31.如权利要求30所述的被护抗-肿瘤药，其中，Rc和Rd独立地 是氢、未取代的C1-C3烷基、或用一个或多个下述基团取代的C1-C3烷 基：羟基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、酮、 氨基、卤素和氰基。
32.如权利要求30所述的被护抗-肿瘤药，其中，Y通过所述抗- 肿瘤药中的羟基氧被结合到所述抗-肿瘤药。
33.如权利要求30所述的被护抗-肿瘤药，其中，Rc是氢和Rd是 氢。
34.如权利要求33所述的被护抗-肿瘤药，其中，Y通过所述抗- 肿瘤药中的羟基氧被结合到所述抗-肿瘤药。
35.如权利要求29所述的被护抗-肿瘤药，其中，X是乙缩醛基团， Y是未取代的-(CH2)n-链，n＝3或4；或用一个或多个含杂原子基团取 代的-(CH2)n-链，n＝3或4；所述含杂原子基团选自羟基、醚、硫醇、 硫醚、亚磺酸酯、亚砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧 酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、卤素和氰基。
36.如权利要求35所述的被护抗-肿瘤药，其中，Y是 -(CReRf)-(CRgRh)-(CH2)-或-(CReRf)-(CRgRh)-(CRjRk)-(CH2)-，其中，Re、 Rf独立地是氢、未取代的C1-C3烷基、用一个或多个下述基团取代的 C1-C3烷基：羟基、醚、硫醇、硫醚、亚磺酸酯、亚砜、砜、磺酸、磺 酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、酮、氨 基、卤素和氰基，或(CReRf)是(C＝O)；Rg和Rh独立地是氢、未取代的 C1-C3烷基；用一个或多个下述基团取代的C1-C3烷基：羟基、醚、硫 醇、硫醚、亚磺酸酯、亚砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、 羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、卤素和氰基、或(CRgRh) 是(C＝O)；和Rj和Rk独立地是氢、未取代的C1-C3烷基、用一个或多 个下述基团取代的C1-C3烷基：羟基、醚、硫醇、硫醚、亚磺酸酯、亚 砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸盐、酯、酰 胺、醛基、酮、氨基、卤素和氰基，或(CRjRk)是(C＝O)。
37.如权利要求36所述的被护抗-肿瘤药，其中，Re和Rf独立地 是-H或-O-Ri，其中，Ri是-H或未取代的C1-C5烷基；和Rg和Rh独立 地是-H或-O-Ri，其中，Ri是-H或未取代的C1-C5烷基；和Rj和Rk独 立地是-H或-O-Ri，其中，Ri是-H或未取代的C1-C5烷基。
38.如权利要求37所述的被护抗-肿瘤药，其中，Re、Rf、Rg、 Rh、Rj和Rk是氢。
39.如权利要求1所述的被护抗-肿瘤药，其中，X是乙缩醛基团， Y是-(CReRf)-Rm-(CRjRk)-(CH2)-，其中，Re、Rf独立地是氢、未取代的 C1-C3烷基、用一个或多个下述基团取代的C1-C3烷基：羟基、醚、硫 醇、硫醚、亚磺酸酯、亚砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、 羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、卤素和氰基；或(CReRf) 是(C＝O)；Rj和Rk独立地是氢、未取代的C1-C3烷基、用一个或多个下 述基团取代的C1-C3烷基：羟基、醚、硫醇、硫醚、亚磺酸酯、亚砜、 砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、 醛基、酮、氨基、卤素和氰基，或(CRjRk)是(C＝O)；和Rm选自-O-、-S-、 -S(＝O)2-和-NR30-，其中，R30选自-C(＝O)R31、-C(＝O)NR31R32、-H、C1-C10 烷基或用一个或多个含杂原子基团取代的C1-C10烷基，所述含杂原子 基团选自羟基、醚、硫醇、硫醚、亚磺酸酯、亚砜、砜、磺酸、磺酸 酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、 卤素和氰基；R31和R32独立地选自C1-C10烷基或用一个或多个含杂原 子基团取代的C1-C10烷基，所述含杂原子基团选自羟基、醚、硫醇、 硫醚、亚磺酸酯、亚砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧 酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、卤素和氰基。
40.如权利要求35或39中的任一项所述的被护抗-肿瘤药，其中， Y通过所述抗-肿瘤药中的胺基团的氮被结合到所述抗-肿瘤药。
41.如权利要求1所述的被护抗-肿瘤药，其中，Y是延迟释放基 团，并具有式 其中，R10是键；R11是未取代的或 取代的芳基或杂芳基基团；R12具有式-(CR40R41)-R42-或 -(CR40R41)-CR43＝CR44-R42-，其中，R42是键或-OC(＝O)-，和R40、R41、 R42和R43独立地选自-H、未取代的C1-C10烷基和用一个或多个含杂原 子基团取代的C1-C10烷基，所述含杂原子基团选自羟基、醚、硫醇、 硫醚、亚磺酸酯、亚砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧 酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、卤素和氰基。
42.如权利要求41所述的被护抗-肿瘤药，其中，R12具有式 -(CR40R41)-R42-。
43.如权利要求42所述的被护抗-肿瘤药，其中，R40是氢。
44.如权利要求43所述的被护抗-肿瘤药，其中，R42是-OC(＝O)-， 和Y通过所述抗-肿瘤药中的胺基团的氮被结合到所述抗-肿瘤药。
45.如权利要求44所述的被护抗-肿瘤药，其中，R41是氢或未取 代的C1-C3烷基。
46.如权利要求41所述的被护抗-肿瘤药，其中，R11是未取代的 芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基、或取代的杂芳基，其中，所述 取代的芳基或取代的杂芳基独立地用一个或多个选自吸电子基团、未 取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基和取代 的C1-C6烷氧基的基团取代；其中，所述取代的烷基或烷氧基独立地用 一个或多个选自下述基团的基团取代：醚(-OR20)、氨基(-NH2)、单-取 代氨基(-NR20H)、双取代氨基(-NR21R22)、环C1-5烷基氨基、咪唑基、 C1-6烷基哌嗪基、吗啉基、硫醇(-SH)、硫醚-(SR20)、四唑、羧酸(-COOH)、 酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、单-取代酰胺(-CONHR20)、双取代酰胺 (-CONR21R22)、N-联酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、单-取代N-联酰胺 (-NHR21-C(＝O)-R20)、双取代N-联酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-联磺酰 胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、单-取代N-联磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、双取代 N-联磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸盐 (S(＝O)2OR20)、磺酰基(S(＝O)2R20)、亚磺基(S(＝O)OH)、亚磺酸盐 (S(＝O)OR20)、亚磺酰基(S(＝O)R20)、膦基(OP(＝O)(OH)2)、磷酸盐 (OP(＝O)(OR20)2)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21、或 -S(＝O)2NR21R22)，其中R20、R21和R22独立地选自C1-C6烷基基团；和 其中，吸电子基团选自卤素、氰基(-CN)、卤烷基、甲酰胺、硝基、醛 基(-CHO)、酮(-COR20)、链烯基、炔基、季氨基(-N+R20R21R22)、硫醇(-SH)、 硫醚-(SR20)、羧酸(-COOH)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、单-取代酰 胺(-CONHR20)、双取代酰胺(-CONR21R22)、N-联酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、 单-取代N-联酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、双取代N-联酰胺 (-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-联磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、单-取代N-联磺 酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、双取代N-联磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、 磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸盐(S(＝O)2OR20)、磺酰基(S(＝O)2R20)和磺酰胺 (-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21、或-S(＝O)2NR21R22)，其中R20、R21和R22 独立地选自C1-C6烷基基团。
47.如权利要求41所述的被护抗-肿瘤药，其中，R11是未取代的 芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基、或取代的杂芳基，其中所述取 代的芳基或取代的杂芳基用一个或多个选自下述基团的基团取代：-F、 -Cl、-Br、-CN、-OCH3、-NO2、-NH2、-NHR20、-NR20R21、-CH3、-CF3、 -CHF2、-CH2F、磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR20、或-S(＝O)2NR20R21)、 甲酰胺(-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR20、或-C(＝O)NR20R21)；其中，R20和 R21独立地选自C1-C6烷基基团。
48.如权利要求46所述的被护抗-肿瘤药，其中，所述取代的或未 取代的杂芳基基团选自吡啶基、哒嗪基和嘧啶酮基。
49.如权利要求46所述的被护抗-肿瘤药，其中，所述取代的或未 取代的芳基基团是取代的或未取代的苯基。
50.如权利要求41所述的被护抗-肿瘤药，其中，Y具有式：
或
其中，R13-R20中的每一个独立地选自氢、吸电子基团、未取代的 C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、和取代的C1-C6 烷氧基；其中，所述取代的烷基或烷氧基独立地被一个或多个选自下 述基团的基团取代：醚(-OR20)氨基(-NH2)、单-取代氨基(-NR20H)、双 取代氨基(-NR21R22)、环C1-5烷基氨基、咪唑基、C1-6烷基哌嗪基、吗 啉基、硫醇(-SH)、硫醚-(SR20)、四唑、羧酸(-COOH)、酯(-COOR20)、 酰胺(-CONH2)、单-取代酰胺(-CONHR20)、双取代酰胺(-CONR21R22)、 N-联酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、单-取代N-联酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、双 取代N-联酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-联磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、 单-取代N-联磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、双取代N-联磺酰胺 (-NR21R22-8(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸盐(S(＝O)2OR20)、磺酰 基(S(＝O)2R20)、亚磺基(S(＝O)OH)、亚磺酸盐(S(＝O)OR20)、亚磺酰基 (S(＝O)R20)、膦基(OP(＝O)(OH)2)、磷酸盐(OP(＝O)(OR20)2)和磺酰胺 (-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21、或-S(＝O)2NR21R22)、其中，R20、R21和 R22独立地选自C1-C6烷基基团，其中，吸电子基团选自卤素、氰基(-CN)、 卤烷基、甲酰胺、硝基、醛基(-CHO)、酮(-COR20)、链烯基、炔基、季 氨基(-N+R20R21R22)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、单-取代酰胺 (-CONHR20)、双取代酰胺(-CONR21R22)、N-联酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、 单-取代N-联酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、双取代N-联酰胺 (-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-联磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、单-取代N-联磺 酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、双取代N-联磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、 磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸盐(S(＝O)2OR20)、磺酰基(S(＝O)2R20)和磺酰胺 (-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21、或-S(＝O)2NR21R22)，其中，R20、R21和 R22独立地选自C1-C6烷基基团。
51.如权利要求50或51中的任一项所述的被护抗-肿瘤药，其中， R13-R20中的每一个独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-CN、-OCH3、-NO2、 -NH2、-NHR20、-NR20R21、-CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、磺酰胺(-S(＝O)2NH2、 -S(＝O)2NHR20、或-S(＝O)2NR20R21)、甲酰胺(-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR20、 或-C(＝O)NR20R21)；其中，R20和R21独立地选自C1-C6烷基基团、C3-C20 杂环基团、或C3-C20芳基基团，优选C1-C6烷基基团。
52.如权利要求50所述的被护抗-肿瘤药，其中，所述连接基团L 具有式：
或
53.一种被护抗-肿瘤药，其中，所述抗-肿瘤药包括一个或多个可 被保护的羟基基团或胺基团，和其中，可被保护的羟基基团或胺基团 中的一个或多个用选自Hyp-L-或Hyp-的基团取代，其中，Hyp是低氧 激活剂；和L式 的连接基团，其中，X选自
和
其中，R6是未取代的烷基或用一个或多个含杂原子基团取代的烷 基；
R7是氢、未取代的烷基或用一个或多个含杂原子基团取代的烷基； 和
Y是间隔基团，选自取代或未取代的-(CH2)n-链，n＝1-4；取代或未 取代的-(CH2)n-链，n＝1-4，其中一个碳主链原子用含杂原子基团取代； 和包括芳基的延迟释放基团。
54如权利要求53所述的被护抗-肿瘤药，其中，所述低氧激活剂 选自缺电子硝基苯部分、缺电子硝基苯甲酸酰胺部分、硝基叠氮部分、 硝基咪唑部分、硝基噻吩部分、硝基噻唑部分、硝基噁唑部分和硝基 呋喃部分和硝基吡咯部分。
55.如权利要求54所述的被护抗-肿瘤药，其中，所述低氧激活剂 是下式的硝基咪唑：

其中，
R2是氢；
R3是-H或C1-C6烷基；
R1是取代的或未取代的C1-C6烷基、或取代的或未取代的C1-C6烷 氧基；和
R4是-H、取代的或未取代的C1-C6烷基、或取代的或未取代的C1- C6烷氧基；
其中，所述R1和R4中的取代的烷基和取代的烷氧基独立地用一 个或多个含杂原子基团取代，所述含杂原子基团选自醚(-OR20)、氨基 (-NH2)、单-取代氨基(-NR20H)、双取代氨基(-NR21R22)、环C1-5烷基氨 基、咪唑基、C1-6烷基哌嗪基、吗啉基、硫醇(-SH)、硫醚-(SR20)、四唑、 羧酸(-COOH)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、单-取代酰胺(-CONHR20)、 双取代酰胺(-CONR21R22)、N-联酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、单-取代N-联酰 胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、双取代N-联酰胺(-NR21R22-8(＝O)2-R20)、N-联磺 酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、单-取代N-联磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、双取 代N-联磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸盐 (S(＝O)2OR20)、磺酰基(S(＝O)2R20)、亚磺基(S(＝O)OH)、亚磺酸盐 (S(＝O)OR20)、亚磺酰基(S(＝O)R20)、膦基(OP(＝O)(OH)2)、磷酸盐 (OP(＝O)(OR20)2)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21、或 -S(＝O)2NR21R22)，其中R20、R21和R22独立地选自C1-C6烷基基团；和
L是式 的连接基团，其中，X选自R6是未取代的 C1-C3烷基或用一个或多个含杂原子基团取代的C1-C3烷基，所述含杂 原子基团选自羟基、醚、硫醇、硫醚、亚磺酸酯、亚砜、砜、磺酸、 磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、酮、 氨基、卤素和氰基；
R7是氢、未取代的C1-C3烷基或用一个或多个含杂原子基团取代的 C1-C3烷基，所述含杂原子基团选自羟基、醚、硫醇、硫醚、亚磺酸酯、 亚砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸盐、酯、 酰胺、醛基、酮、氨基、卤素和氰基；和
所述间隔基团Y是未取代的(CH2)n-链，n＝1-4；或用一个或多个含 杂原子基团取代的-(CH2)n-链，n＝1-4，所述含杂原子基团选自羟基、醚、 硫醇、硫醚、亚磺酸酯、亚砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰 胺、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、卤素和氰基；或
所述间隔基团Y是延迟释放基团，并具有式
其中，R10是键；R11是未取代的或取代的芳基，或取代或未取代的杂 芳基基团；和R12具有式-(CR40R41)-R42-或-(CR40R41)-CR43＝CR44-R42-， 其中，R42是键或-OC(＝O)-，和R40、R41、R42、和R43独立地选自-H、 未取代的C1-C10烷基和用一个或多个含杂原子基团取代的C1-C10烷基， 所述含杂原子基团选自羟基、醚、硫醇、硫醚、亚磺酸酯、亚砜、砜、 磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、 酮、氨基、卤素和氰基。
56.如权利要求53所述的被护抗-肿瘤药，包括用选自Hyp-或 Hyp-L-的基团取代的羟基基团，其中，L是-CH2-O-，和Hyp是取代或 未取代的硝基-咪唑。
57.如权利要求56所述的被护抗-肿瘤药，其中，所述硝基-咪唑 是
或
其中，
R2是氢；
R3是-H或C1-C6烷基；
R1是取代的或未取代的C1-C6烷基，或取代的或未取代的C1-C6 烷氧基；和
R4是-H、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6 烷氧基；和
其中，所述取代的烷基和取代的烷氧基用一个或多个含杂原子基 团取代，所述含杂原子基团选自醚(-OR20)、氨基(-NH2)、单-取代氨基 (-NR20H)、双取代氨基(-NR21R22)、环C1-5烷基氨基、咪唑基、C1-6烷基 哌嗪基、吗啉基、硫醇(-SH)、硫醚-(SR20)、四唑、羧酸(-COOH)、酯 (-COOR20)、酰胺(-CONH2)、单-取代酰胺(-CONHR20)、双取代酰胺 (-CONR21R22)、N-联酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、单-取代N-联酰胺 (-NHR21-C(＝O)-R20)、双取代N-联酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-联磺酰 胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、单-取代N-联磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、双取代 N-联磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸盐 (S(＝O)2OR20)、磺酰基(S(＝O)2R20)、亚磺基(S(＝O)OH)、亚磺酸盐 (S(＝O)OR20)、亚磺酰基(S(＝O)R20)、膦基(OP(＝O)(OH)2)、磷酸盐 (OP(＝O)(OR20)2)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或 -S(＝O)2NR21R22)，其中，R20、R21和R22独立地选自C1-C6烷基基团。
58.如权利要求56所述的被护抗-肿瘤药，其中，所述抗-肿瘤药 选自阿霉素、柔红霉素、多卡霉素、依托泊甙、双依托泊甙、康布瑞 塔卡汀A-4、长春碱、长春新碱、喜树碱、拓朴替康、5-氟尿嘧啶、AQ4N、 羟基脲、美登素、埃尼蒂恩、替斯利得、埃坡霉素、紫杉烷、卡奇霉 素、特诺利得、争光霉素、卡奇霉素、秋水仙素、阿糖胞苷、达卡巴 嗪、更生霉素、替斯利得、表阿霉素、表阿霉素衍生物、氟阿糖腺苷、 羟基脲喷司他丁、6-巯基嘌呤、氨甲蝶呤、丝裂霉素、米托蒽醌、卡铂、 顺铂、肾上腺皮质激素、甲基苯肼、紫杉烷、多西紫杉醇、紫杉酚、 特诺利得、替尼泊苷、6-硫鸟嘌呤、长春花生物碱、环磷酰胺、铂配位 络合物、蒽二酮、取代的尿素和甲基肼衍生物。
59.如权利要求56所述的被护抗-肿瘤药，其中，所述取代的羟基 基团直接结合到所述抗-肿瘤药中的取代或未取代的苯环上。
60.如权利要求59所述的被护抗-肿瘤药，其中，所述抗-肿瘤药 选自阿霉素、依托泊甙、多卡霉素、康布瑞塔卡汀A-4、拜米诺霉素、 和任何前述物质的类似物。
61.如权利要求56所述的被护抗-肿瘤药，其中，所述取代的羟基 基团直接结合到所述抗-肿瘤药的取代的苯环上，和所述取代的羟基基 团用低氧激活剂取代。
62.如权利要求57所述的被护抗-肿瘤药，包括用Hyp-L-取代的胺 基团，和其中，X是

和
Y是-(CReRf)-(CRgRh)-(CH2)-或-(CReRf)-(CRgRh)-(CRjRk)-(CH2)-，其 中，Re、Rf独立地是氢、未取代的C1-C3烷基；用一个或多个下述基 团取代的C1-C3烷基：羟基、醚、硫醇、硫醚、亚磺酸酯、亚砜、砜、 磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、 酮、氨基、卤素和氰基，或(CReRf)是(C＝O)；Rg和Rh独立地是氢、未 取代的C1-C3烷基；用一个或多个下述基团取代的C1-C3烷基：羟基、 醚、硫醇、硫醚、亚磺酸酯、亚砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、 磺酰胺、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、卤素和氰基， 或(CRgRh)是(C＝O)；和Rj和Rk独立地是氢、未取代的C1-C3烷基、用 一个或多个下述基团取代的C1-C3烷基：羟基、醚、硫醇、硫醚、亚磺 酸酯、亚砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸盐、 酯、酰胺、醛基、酮、氨基、卤素和氰基或(CRjRk)是(C＝O)；或
Y是-(CReRf)-Rm-(CRjRk)-(CH2)-，其中，Re和Rf独立地是氢、未 取代的C1-C3烷基；用一个或多个下述基团取代的C1-C3烷基：羟基、 醚、硫醇、硫醚、亚磺酸酯、亚砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、 磺酰胺、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、卤素和氰基， 或(CReRf)是(C＝O)；Rj和Rk独立地是氢、未取代的C1-C3烷基、用一 个或多个下述基团取代的C1-C3烷基：羟基、醚、硫醇、硫醚、亚磺酸 酯、亚砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸盐、 酯、酰胺、醛基、酮、氨基、卤素和氰基，或(CRjRk)是(C＝O)；和Rm 选自-O-、-S-、-S(＝O)2-、-S(＝O)O-和-NR30-，其中，R30选自-C(＝O)R31、 -C(＝O)NR31R32、-H、C1-C10烷基或用一个或多个含杂原子基团取代的 C1-C10烷基，所述含杂原子基团选自羟基、醚、硫醇、硫醚、亚磺酸酯、 亚砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸盐、酯、 酰胺、醛基、酮、氨基、卤素和氰基；和R31和R32独立地选自C1-C10 烷基或用一个或多个含杂原子基团取代的C1-C10烷基，所述含杂原子 基团选自羟基、醚、硫醇、硫醚、亚磺酸酯、亚砜、砜、磺酸、磺酸 酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、 卤素和氰基。
63.如权利要求62所述的被护抗-肿瘤药，其中，R1是甲基，R3 是-H或甲基，和R4是-H。
64.一种治疗癌症的方法，包括给予对象治疗有效量的权利要求1 和53的任一项中所述的被护抗-肿瘤药。
65.如权利要求64所述的方法，其中，所述被护抗-肿瘤药与下述 联合给药：有效量的一种或多种化学治疗剂、有效量的放射治疗、手 术过程或前述任何组合。
66.如权利要求65所述的方法，其中，所述一种或多种化学治疗 剂选自白消安、英丙舒凡、哌泊舒凡、苯佐替哌、卡波醌、2-脱氧-D- 葡萄糖、氯尼达明、美妥替哌、乌瑞替哌、六甲密胺、伊马替尼、三 亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺、三羟甲蜜胺、 苯丁酸氮芥、萘氮芥、雌二醇氮芥、异环磷酰胺、氮芥、盐酸氧氮芥、 苯丙氨酸氮芥、新氮芥、胆甾醇对苯乙酸氮芥、泼尼氮芥、氯异环磷 酰胺、尿嘧啶氮芥、卡氮芥、氯脲菌素、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫 司汀、达卡巴嗪、甘露醇氮芥、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、哌泊溴烷、 阿克拉霉素、放线菌素F(1)、氨茴霉素、重氮丝氨酸、争光霉素、放 线菌素、卡柔比星、嗜癌菌素、色霉素、更生霉素、柔红霉素、道诺 霉素、6-重氮基-5-氧代-1-正亮氨酸、麦考酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、 派莱霉素、普卡霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、链黑菌素、链脲菌素、 杀结核菌素、乌本美司、净司他丁、佐柔比星、二甲叶酸、蝶罗呤、 三甲曲沙、氟阿糖腺苷、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤、安西他宾、 阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、脱氧氟尿苷、 依诺他滨、氟尿苷、5-氟尿嘧啶、替加氟、L-门冬酰胺酶、百慕时、醋 葡醛内酯、醛磷酰胺糖苷、氨基果糖酸、胺苯吖啶、百垂布昔、双蒽 生、卡铂、得佛酰胺、秋水仙胺、地吖醌、埃尔鸟氨酸、依利醋铵、 依托格鲁、氟硝丁酰胺、硝酸镓、羟基脲、干扰素-α、干扰素-β、干扰 素-γ、白介素-2、香菇多糖、米托胍腙、米托蒽醌、莫哌隆、二胺硝吖 啶、喷司他丁、氮氨氮芥、吡柔比星、鬼臼酸、2-乙酰肼、甲基苯肼、 雷佐生、西佐喃、螺锗、紫杉酚、他莫昔芬、替尼泊苷、细交链孢菌 酮酸、三亚胺醌、2，2′，2″-三氯三乙基胺、尿烷、长春碱和长春新碱。
67.如权利要求64所述的方法，其中，所述癌症选自白血病、乳 腺癌、皮肤癌、骨癌、肝癌、脑癌、喉癌、胆囊癌、胰腺癌、直肠癌、 甲状旁腺癌、甲状腺癌、肾上腺癌、神经组织癌、头颈癌、胃癌、支 气管癌、肾癌、基底细胞癌、溃疡型和乳头型两种鳞状细胞癌、转移 性皮肤癌、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、前庭细胞瘤、骨髓瘤、巨细胞瘤、 小细胞肺癌、胆石、胰岛细胞瘤、原发性脑瘤、急性和慢性淋巴细胞 和粒细胞瘤、毛细胞瘤、腺瘤、增生、髓样癌、嗜铬细胞瘤、粘膜神 经瘤、肠内神经节瘤、增生性角膜神经肿瘤、马方综合症体质肿瘤、 维尔姆斯瘤、精细胞瘤、平滑肌瘤、宫颈癌和宫颈原位癌、成神经细 胞瘤、视网膜母细胞瘤、软组织肉瘤、恶性类癌瘤、局部皮肤损伤、 蕈样霉菌病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、骨源性肉瘤或其他肉瘤、恶 性高血钙症、肾细胞肿瘤、真性红细胞增多症、腺癌、多形性成胶质 细胞瘤、白血病、淋巴瘤、恶性黑素瘤和表皮样瘤。
68.如权利要求67所述的方法，其中，所述癌症选自肺癌、非小 细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌、头颈癌、卵巢癌、胰脏癌和前列腺癌。
69.治疗癌症的组合物，包括治疗有效量的权利要求1和53的任 一项中所述的被护抗-肿瘤药。
70.如权利要求69所述的组合物，进一步包括有效量的一种或多 种化学治疗剂。
71.如权利要求70所述的组合物，其中，所述化学治疗剂选自白 消安、英丙舒凡、哌泊舒凡、苯佐替哌、卡波醌、2-脱氧-D-葡萄糖、 氯尼达明、美妥替哌、乌瑞替哌、六甲密胺、伊马替尼、三亚乙基蜜 胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺、三羟甲蜜胺、苯丁酸氮 芥、萘氮芥、雌二醇氮芥、异环磷酰胺、氮芥、盐酸氧氮芥、苯丙氨 酸氮芥、新氮芥、胆甾醇对苯乙酸氮芥、泼尼氮芥、氯异环磷酰胺、 尿嘧啶氮芥、卡氮芥、氯脲菌素、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、 达卡巴嗪、甘露醇氮芥、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、哌泊溴烷、阿克 拉霉素、放线菌素F(1)、氨茴霉素、重氮丝氨酸、争光霉素、放线菌 素、卡柔比星、嗜癌菌素、色霉素、更生霉素、柔红霉素、道诺霉素、 6-重氮基-5-氧代-1-正亮氨酸、麦考酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、派莱 霉素、普卡霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、链黑菌素、链脲菌素、杀结 核菌素、乌本美司、净司他丁、佐柔比星、二甲叶酸、蝶罗呤、三甲 曲沙、氟阿糖腺苷、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤、安西他宾、阿 扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、脱氧氟尿苷、依 诺他滨、氟尿苷、5-氟尿嘧啶、替加氟、L-门冬酰胺酶、百慕时、醋葡 醛内酯、醛磷酰胺糖苷、氨基果糖酸、胺苯吖啶、百垂布昔、双蒽生、 卡铂、得佛酰胺、秋水仙胺、地吖醌、埃尔鸟氨酸、依利醋铵、依托 格鲁、氟硝丁酰胺、硝酸镓、羟基脲、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ 白介素-2、香菇多糖、米托胍腙、米托蒽醌、莫哌隆、二胺硝吖啶、喷 司他丁、氮氨氮芥、吡柔比星、鬼臼酸、2-乙酰肼、甲基苯肼、雷佐生、 西佐喃、螺锗、紫杉酚、他莫昔芬、替尼泊苷、细交链孢菌酮酸、三 亚胺醌、2，2′，2″-三氯三乙基胺、尿烷、长春碱和长春新碱。
72.如权利要求4所述的被护抗-肿瘤药，其中，
R1是吸电子基团、未取代的C1-C6烷基或用一个或多个含杂原子基 团取代的C1-C6烷基；和
R4是吸电子基团、-H、未取代的C1-C6烷基或用一个或多个含杂 原子基团取代的C1-C6烷基。
73.如权利要求72所述的被护抗-肿瘤药，其中，所述含杂原子基 团选自羟基、醚、硫醇、硫醚、亚磺酸酯、亚砜、砜、磺酸、磺酸酯、 次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、卤 素和氰基。
74.如权利要求72所述的被护抗-肿瘤药，其中，
所述R1和R4吸电子基团独立地选自卤素、氰基(-CN)、卤烷基、 甲酰胺、硝基、醛基(-CHO)、酮(-COR20)、链烯基、炔基、季氨基 (-N+R20R21R22)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、单-取代酰胺(-CONHR20)、 双取代酰胺(-CONR21R22)、N-联酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、单-取代N-联酰 胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、双取代N-联酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-联磺 酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、单-取代N-联磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、双取 代N-联磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸盐 (S(＝O)2OR20)、磺酰基(S(＝O)2R20)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或-S(＝O)2NR21R22)，其中R20、R21和R22独立地是C1-C6烷基基团。
75.如权利要求6所述的被护抗-肿瘤药，其中，所述R1和R4中 的C1-C6烷基独立地选自甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、t-丁基、 环己基、环戊基和异丙基。
76.如权利要求72所述的被护抗-肿瘤药，其中，所述R1和R4中 的C1-C6烷基独立地选自乙基、n-丙基和n-丁基。
77.如权利要求75或76中的一项所述的被护抗-肿瘤药，其中， 所述R1和R4含杂原子基团独立地选自氨基、羧酸和酰胺基团。
78.如权利要求75或76中的一项所述的被护抗-肿瘤药，其中， 所述R1和R4吸电子基团独立地选自卤素、氰基(-CN)、卤烷基、甲酰 胺、硝基、醛基(-CHO)、酮(-COR20)、链烯基、炔基、季氨基(-N+R20R21R22)、 酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、单-取代酰胺(-CONHR20)、双取代酰胺 (-CONR21R22)、N-联酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、单-取代N-联酰胺 (-NHR21-C(＝O)-R20)、双取代N-联酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-联磺酰 胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、单-取代N-联磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、双取代 N-联磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸盐 (S(＝O)2OR20)、磺酰基(S(＝O)2R20)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或-S(＝O)2NR21R22)，其中，R20、R21和R22独立地是C1-C6烷基基团。
79.如权利要求72所述的被护抗-肿瘤药，其中，所述R1和R4含 杂原子基团独立地选自醚(-OR20)、氨基(-NH2)、单-取代氨基(-NR20H)、 双取代氨基(-NR21R22)、环C1-5烷基氨基、咪唑基、C1-6烷基哌嗪基、 吗啉基、硫醇(-SH)、硫醚-(SR20)、四唑、羧酸(-COOH)、酯(-COOR20)、 酰胺(-CONH2)、单-取代酰胺(-CONHR20)、双取代酰胺(-CONR21R22)、 N-联酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、单-取代N-联酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、双 取代N-联酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-联磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、 单-取代N-联磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、双取代N-联磺酰胺 (-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸盐(S(＝O)2OR20)、磺酰 基(S(＝O)2R20)、亚磺基(S(＝O)OH)、亚磺酸盐(S(＝O)OR20)、亚磺酰基 (S(＝O)R20)、膦基(OP(＝O)(OH)2)、磷酸盐(OP(＝O)(OR20)2)和磺酰胺 (-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或-S(＝O)2NR21R22)，其中R20、R21和R22 独立地选自C1-C6烷基基团。
80.如权利要求79所述的被护抗-肿瘤药，其中，
R1是吸电子基团、未取代的C1-C6烷基或用一个或多个含杂原子基 团取代的C1-C6烷基，和C1-C6烷基选自甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、 n-戊基、t-丁基、环己基、环戊基和异丙基；和
R4是吸电子基团、-H、未取代的C1-C6烷基、或用一个或多个含 杂原子基团取代的C1-C6烷基，和C1-C6烷基选自甲基、乙基、n-丙基、 n-丁基、n-戊基、t-丁基、环己基、环戊基和异丙基。
81.如权利要求80所述的被护抗-肿瘤药，其中，所述R1和R4中 的C1-C6烷基独立地选自乙基、n-丙基、n-丁基。
82.如权利要求72所述的被护抗-肿瘤药，其中，R1是甲基或醋酸 甲酯，R2是-H，R3是-H或甲基，和R4是-H。
83.如权利要求1和53的任一项中所述的被护抗-肿瘤药，用于治 疗癌症的方法，所述方法包括给予对象治疗有效量的所述被护抗-肿瘤 药。
84.如权利要求83所述的被护抗-肿瘤药，其中，所述被护抗-肿 瘤药与下述联合给药：有效量的一种或多种化学治疗剂、有效量的放 射治疗、手术过程或任何前述组合。
85.如权利要求84所述的被护抗-肿瘤药，其中，所述一种或多种 化学治疗剂选自白消安、英丙舒凡、哌泊舒凡、苯佐替哌、卡波醌、 2-脱氧-D-葡萄糖、氯尼达明、美妥替哌、乌瑞替哌、六甲密胺、伊马 替尼、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺、三羟 甲蜜胺、苯丁酸氮芥、萘氮芥、雌二醇氮芥、异环磷酰胺、氮芥、盐 酸氧氮芥、苯丙氨酸氮芥、新氮芥、胆甾醇对苯乙酸氮芥、泼尼氮芥、 氯异环磷酰胺、尿嘧啶氮芥、卡氮芥、氯脲菌素、福莫司汀、尼莫司 汀、雷莫司汀、达卡巴嗪、甘露醇氮芥、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、 哌泊溴烷、阿克拉霉素、放线菌素F(1)、氨茴霉素、重氮丝氨酸、争 光霉素、放线菌素、卡柔比星、嗜癌菌素、色霉素、更生霉素、柔红 霉素、道诺霉素、6-重氮基-5-氧代-1-正亮氨酸、麦考酚酸、诺加霉素、 橄榄霉素、派莱霉素、普卡霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、链黑菌素、 链脲菌素、杀结核菌素、乌本美司、净司他丁、佐柔比星、二甲叶酸、 蝶罗呤、三甲曲沙、氟阿糖腺苷、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤、 安西他宾、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、脱 氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷、5-氟尿嘧啶、替加氟、L-门冬酰胺酶、 百慕时、醋葡醛内酯、醛磷酰胺糖苷、氨基果糖酸、胺苯吖啶、百垂 布昔、双蒽生、卡铂、得佛酰胺、秋水仙胺、地吖醌、埃尔鸟氨酸、 依利醋铵、依托格鲁、氟硝丁酰胺、硝酸镓、羟基脲、干扰素-α、干扰 素-β、干扰素-γ、白介素-2、香菇多糖、米托胍腙、米托蒽醌、莫哌隆、 二胺硝吖啶、喷司他丁、氮氨氮芥、吡柔比星、鬼臼酸、2-乙酰肼、 甲基苯肼、雷佐生、西佐喃、螺锗、紫杉酚、他莫昔芬、替尼泊苷、 细交链孢菌酮酸、三亚胺醌、2，2′，2″-三氯三乙基胺、尿烷、长春碱和 长春新碱。
86.如权利要求85所述的被护抗-肿瘤药，其中，所述癌症选自白 血病、乳腺癌、皮肤癌、骨癌、肝癌、脑癌、喉癌、胆囊癌、胰腺癌、 直肠癌、甲状旁腺癌、甲状腺癌、肾上腺癌、神经组织癌、头颈癌、 胃癌、支气管癌、肾癌、基底细胞癌、溃疡型和乳头型两种鳞状细胞 癌、转移性皮肤癌、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、前庭细胞瘤、骨髓瘤、巨 细胞瘤、小细胞肺癌、胆石、胰岛细胞瘤、原发性脑瘤、急性和慢性 淋巴细胞和粒细胞瘤、毛细胞瘤、腺瘤、增生、髓样癌、嗜铬细胞瘤、 粘膜神经瘤、肠内神经节瘤、增生性角膜神经肿瘤、马方综合症体质 肿瘤、维尔姆斯瘤、精细胞瘤、平滑肌瘤、宫颈癌和宫颈原位癌、成 神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、软组织肉瘤、恶性类癌瘤、局部皮肤 损伤、蕈样霉菌病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、骨源性肉瘤或其他肉 瘤、恶性高血钙症、肾细胞肿瘤、真性红细胞增多症、腺癌、多形性 成胶质细胞瘤、白血病、淋巴瘤、恶性黑素瘤和表皮样瘤。
87.如权利要求86所述的被护抗-肿瘤药，其中，所述癌症选自肺 癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌、头颈癌、卵巢癌、胰腺癌和前 列腺癌。

说明书全文

发明领域

[0002]本文中描述的方法提供了可用于治疗癌症的方法、化合物和组 合物。背景
[0003]总体上说，癌症是指由异常细胞不受控制地生长和播散所引起 的100多种疾病中的其中一种，其形式表现为为实体肿瘤(solid tumors)、淋巴瘤和非实体癌症(non-solid cancers)，诸如白血病。癌细 胞不像正常那样，正常细胞达到成熟时，并且然后在需要替代时才繁 殖，癌细胞则无限地生长和分裂，从而挤压附近的细胞，并最终播散 到身体的其他部位，直到它们停止扩散(progression)。一旦癌细胞离 开肿瘤进行转移，它们将通过血流或淋巴系统传播到达身体的其他部 位，在那里，癌细胞开始繁殖并发展成新的肿瘤。这类肿瘤扩散现象 使得癌症具有致命的危险性。尽管在诊断、常规患者护理、手术技术， 以及局部和全身辅助性治疗中已经取得了巨大的进步，因癌症引起的 死亡中的大部分依然是由于癌细胞转移(metastases)和对传统治疗包 括放射治疗和化学治疗具有抗性的其他癌症所致。
[0004]放射治疗通常仅仅对早期和中期癌症的癌症治疗，即当癌症局 限于局部时才有效，而对已经转移的晚期阶段的疾病则是无效果的。 化学治疗在疾病的整个阶段都是有效的，然而可能具有严重的副作用， 例如呕吐、白血细胞含量低下、脱发、体重减轻及放射治疗和化学治 疗的其他毒性作用。因为这些严重的副作用，许多癌症患者没有完成 或无法成功地完成化学治疗方案。放射治疗和抗癌药物的副作用可以 看成由靶向特异性不足所致。抗癌症药物通常静脉内给药，或在更少 的情况下口服给药，在患者的大多数正常组织以及目标肿瘤中循环。 如果该药物对正常细胞有毒性，那么该循环作用会导致正常细胞死亡， 从而产生副作用，而且，药物对正常细胞毒性的越大，副作用就越严 重。由于这些问题和其他问题，一些高细胞毒性的化学治疗试剂，即 对癌细胞IC50值达到纳摩尔或亚-纳摩尔级的试剂，没能成功地开发成 为批准药物。
[0005]药物前体已经被研究，作为减低不想要的毒性或药物的其他一 些负作用而同时不丧失疗效的手段。药物前体是这样的药物，其经化 学修饰使它失去活性，但是给药之后，在体内被代谢或被转化为活性 形式的药物。例如，在改善药物靶向作用(targeting)所做的努力中， 开发出了药物前体，该药物前体在低氧条件下被激活。低氧产生生物 还原环境，并且某些抗-癌症剂已被转化为药物前体，该药物前体在此 种低氧环境下被激活。参见Naylor et al.，May 2001，Mini.Rev.Med.1 (1)：17-29和Denny，2001，Eur.J.Med Chem.36：577-595的评述。“低氧 (Hypoxia)”是指低氧水平的条件；大部分直径大于大约1mm的实体 肿瘤含有低氧区(参见参考文献Coleman，1988，J.Nat.Canc.Inst.80： 310；和Vaupel et al.，Cancer Res.49：6449)。
[0006]随着肿瘤生长，它需要血液供应，并且因此需要生长出新的血 管系统。支持肿瘤生长的新的血管系统常常是高度无序的，这使得很 大部分的肿瘤是血管化不足(under-vascularized)，并且经历间歇的血 管阻塞。肿瘤的血管结构可以通过至少两种不同的途径来显著地赋予 癌症在药物治疗中存活下来的能力。首先，如果药物必需通过血流到 达癌，那么就没有足量的药物到达肿瘤的血管化不足的、低氧区域。 第二，如果药物需要一定程度的氧才有效，那么药物在肿瘤低氧区的 效果将会是较差的。
[0007]然而，反过来说，低氧环境有助于还原活动，还原活动可以被 用来产生许多化学基团的还原衍生物(参见参考文献Workman et al.， 1993，Cancer and Metast.Rev.12：73-82)，并且生物还原性药物前体化合 物已经被开发出来利用此种低氧环境。这些药物前体包括抗生素丝裂 霉素C(MMC)和泊非霉素(POR)，N-氧化物，诸如替拉扎明 (Tirapazamine)(TRZ；参见参考文献Zeeman et al.，1986，Inst.J.Radiot. Oncol.Biol.Phys.12：1239)，奎宁，诸如吲哚醌E09(indoloquinone E09) (参见参考文献Bailey et al.，1992，Int.J.Radiot.Oncol.Biol.Phys. 22：649)，cyclopropamitosenes(EP-A-0868137)，和米托蒽醌(AQ4N)的叔 胺-N-氧化物类似物，其被细胞色素P450 3A4激活(参见参考文献 Patterson，1993，Cancer Metast.Rev.12：119；和Patterson，1994，Biochem. Pharm.Oncol.Res.6：533)。
[0008]其他生物还原活性药物前体化合物包括硝基咪唑衍生物，已经 报道其作为放射-增敏剂(radio-sensitizing agents)(参见专利公开 EP312858和WO91/11440)和化学治疗剂的增强剂(参见美国专利 4,921,963)用于癌症放射治疗。硝基咪唑也已经被连接到抗癌制剂PARP 5-溴异喹啉(bromoisoquinolinone)(参见参考文献Parveen et al.，Jul.1999， Bioorg.Med.Chem.Lett.，9：2031-36)。然而，硝基咪唑部分本身对正常 细胞微微具有细胞毒性，这是因为它经历氧化还原循环，并在氧化的 条件下产生过氧化物。
[0009]含有连接有各种抗肿瘤药的硝基咪唑的生物还原活性药物前体 化合物已描述于A 2-NITROIMIDAZOLE CARBAMATE PRODRUG OF                                               5 -AMINO-1-(CHLOROMETHYL)-3-[5，6，7-TRIMETHOXYINDOL-2-YL) CARBONYL]-1，2-DIHYDRO-3-BENZ[E]INDOLE(AMINO-SECO-CBI- TMI)FOR USE WITH ADEPT AND GDEPT，M.P.Hay et al.，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9(1999)2237-2242和PCT公开WO 00/64864中。在这些文献里描述的所有药物前体中，硝基咪唑直接连 接到氨基甲酸酯连接物上，并且，抗-肿瘤药在氮上通过氨基甲酸酯被 保护起来，或在碳上通过酯连接物被保护起来。
[0010]因此，依然需要提供药物来治疗癌症。如果此种药物能比现有 的药物更有效地靶向癌细胞，并且具有较少、较轻的副作用，它们将 是特别有益处的。本化合物和方法帮助满足该需求。概述
[0011]本专利描述了治疗癌症的化合物、组合物和方法。
[0012]本发明提供了式为Hyp-L-N或Hyp-N的被护抗-肿瘤药 (protected anti-neoplastic agent)，其中Hyp是低氧激活剂(hypoxic activator)；N是抗-肿瘤药；和L是由式 所示的连接基团， 其中X选自： 或 
其中，R6是未取代的烷基或用一个或多个含杂原子基团(heteroatom containing groups)取代的烷基；R7是氢、未取代的烷基或用一个或多 个含杂原子基团取代的烷基；和Y是间隔基团(spacer group)，选自： 取代或未取代的-(CH2)n-链，n＝1-4；取代或未取代的-(CH2)n-链，n＝1-4， 其中，一个碳主链原子被含杂原子基团取代；和包括芳基的延迟释放 基团(delayed release group)。
[0013]低氧激活剂可以是缺电子硝基苯部分(electron deficient nitrobenzene moieties)、缺电子硝基苯甲酸酰胺部分(electron deficient nitrobenzoic acid amide moietie)、硝基叠氮部分(nitroazole moieties)、 硝基咪唑部分(nitroimidazole moieties)、硝基噻吩部分(nitrothiophene moieties)、硝基噻唑部分(nitrothiazole moieties)、硝基噁唑部分 (nitrooxazole moieties)、硝基呋喃部分(nitrofuran moieties)和硝基吡 咯部分(nitropyrrole moieties)。在一种方案中，低氧激活剂是取代或 未取代的硝基咪唑部分。
[0014]在一种方案中，低氧激活剂是下式部分：
其中R2是氢；R3是氢或C1-C6烷基；R1是吸电子基团(electron withdrawing group)、未取代的C1-C6烷基、用一个或多个含杂原子基团 取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、或用一个或多个含杂原子 基团取代的C1-C6烷氧基；R4是吸电子基团、-H、未取代的C1-C6烷 基、用一个或多个含杂原子基团取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷 氧基、或用一个或多个含杂原子基团取代的C1-C6烷氧基。具体的吸电 子基团和对烷基和烷氧基的取代作用详细地描述于详细描述部分中。
[0015]在另一种方案中，低氧激活剂是下式部分：
其中R2是氢；R3是氢或C1-C6烷基；R1是未取代的C1-C6烷基、用一 个或多个含杂原子基团取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、或 用一个或多个含杂原子基团取代的C1-C6烷氧基；和R4是-H、未取代 的C1-C6烷基、用一个或多个含杂原子基团取代的C1-C6烷基、未取代 的C1-C6烷氧基、或用一个或多个含杂原子基团取代的C1-C6烷氧基。 对烷基和烷氧基的具体取代作用详细地描述于详细描述部分中。
[0016]在另一种方案中，低氧激活剂是下式硝基苯：
其中R2是氢；R3是-H、C1-C6烷基；和R50、R51、R52和R53独立地选 自吸电子基团、H、C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中烷基和烷氧基任选地 独立地用一个或多个基团取代。具体的吸电子基团和对烷基和烷氧基 的取代作用详细地描述于详细描述部分中。
[0017]在另一种方案中，通过抗-肿瘤药中的羟基氧或胺氮，抗-肿瘤药 被结合到低氧激活剂(Hyp)或连接基团(L)上。当抗-肿瘤药通过-O-基团 结合到低氧激活剂(Hyp)或连接基团(L)时，-O-基团可以被结合到抗-肿 瘤药的芳基基团上，并且那个芳基基团可以是取代或未取代的苯基。
[0018]可以使用的抗-肿瘤药的例子包括但不限于：阿霉素、柔红霉素、 多卡霉素(duocarmycin)、依托泊甙、双依托泊甙(duetoposide)、康 布瑞塔卡汀A-4(Combretastatin A-4)、长春碱、长春新碱、喜树碱、 拓朴替康(topotecan)、5-氟尿嘧啶、AQ4N、羟基脲、美登素、埃尼 蒂恩(enediyenes)、替斯利得、埃坡霉素(epothilones)、紫杉烷(taxane)、 卡奇霉素(calicheamicins)、特诺利得(tedanolides)、争光霉素、卡奇霉 素、秋水仙素、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、替斯利得、表阿霉 素、表阿霉素衍生物、氟阿糖腺苷(fludarabine)、羟基脲喷司他丁 (hydroxyureapentostatin)、6-巯基嘌呤、氨甲蝶呤、丝裂霉素、米托蒽 醌、卡铂、顺铂、肾上腺皮质激素、甲基苯肼、紫杉烷(taxanes)、多 烯紫杉醇(docetaxel)、紫杉酚(paclitaxel)、特诺利得、替尼泊苷、6- 硫鸟嘌呤、长春花生物碱、环磷酰胺、铂配位络合物(platinum coordination complexes)、蒽二酮(anthracenediones)、取代尿素和甲基 肼衍生物。
[0019]经低氧激活剂还原作用而释放的化合物的IC50小于约100nM。
[0020]在一种方案中，X是醚基团和Y是-(CRcRd)-，其中，Rc和Rd 独立地是氢、未取代的烷基或用一个或多个含杂原子基团取代的烷基。 在一种方案中，Rc和Rd是氢。在一种方案中，Rc和Rd是氢，且Y通 过抗-肿瘤药中的羟基基团的氧被附着到抗-肿瘤药上。
[0021]在一种方案中，X是乙缩醛基团和Y是未取代的-(CH2)n-链，n＝3 或4；或用一个或多个含杂原子基团取代的-(CH2)n-链，n＝3或4。在一 种方案中，X和Y如先前的句子中所描述的，并且Y通过抗-肿瘤药中 的胺基团中的氮被附着到抗-肿瘤药上。
[0022]在Y是延迟释放基团的例子中，Y具有式 其中，R10是键；R11是未取代的或取代的芳基或杂芳基基团；和R12 具有式-(CR40R41)-R42-或-(CR40R41)-CR43＝CR44-R42-，其中，R42是键或 -OC(＝O)-，和R40、R41、R42和R43独立地选自-H、未取代的C1-C10烷 基和用一个或多个含杂原子基团取代的C1-C10烷基。
[0023]在一种方案中，R11是未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂 芳基或取代的杂芳基，其中，取代的芳基或取代的杂芳基独立地用一 个或多个选自吸电子基团、未取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、 未取代的C1-C6烷氧基和取代的C1-C6烷氧基的基团取代；其中，取代 的烷基或烷氧基独立地用一个或多个选自下述基团的基团取代：醚 (-OR20)、氨基(-NH2)、单-取代氨基(-NR20H)、双取代氨基(-NR21R22)、 环C1-5烷基氨基、咪唑基、C1-6烷基哌嗪基(allkylpiperazinyl)、吗啉基、 硫醇(-SH)、硫醚-(SR20)、四唑、羧酸(-COOH)、酯(-COOR20)、酰胺 (-CONH2)、单-取代酰胺(-CONHR20)、双取代酰胺(-CONR21R22)、N-联 酰胺(N-connected amide)(-NH2-C(＝O)-R20)、单-取代N-联酰胺 (-NHR21-C(＝O)-R20)、双取代N-联酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-联磺 酰胺(N-connected sulfonamide)(-NH2-S(＝O)2-R20)、单-取代N-联磺酰胺 (-NHR21-S(＝O)2-R20)、双取代N-联磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基 (sulphoxy)(-S(＝O)2OH)、磺酸盐(S(＝O)2OR20)、磺酰基(S(＝O)2R20)、亚 磺基(sulphixy)(S(＝O)OH)、亚磺酸盐(S(＝O)OR20)、亚磺酰基(S(＝O)R20)、 膦基(phosphonooxy)(OP(＝O)(OH2)、磷酸盐(OP(＝O)(OR20)2)和磺酰 胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21、或-S(＝O)2NR21R22)，其中，R20、R21 和R22独立地选自C1-C6烷基基团；和其中，吸电子基团选自卤素、氰 基(-CN)、卤烷基、甲酰胺、硝基、醛基(-CHO)、酮(-COR20)、链烯基、 炔基、季氨基(quaternary amino)(-N+R20R21R22)、硫醇(-SH)、硫醚-(SR20)、 羧酸(-COOH)、酯(-COOOR20)、酰胺(-CONH2)、单-取代酰胺 (-CONHR20)、双取代酰胺(-CONR21R22)、N-联酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、 单-取代N-联酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、双取代N-联酰胺 (-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-联磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、单-取代N-联磺 酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、双取代N-联磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、 磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸盐(S(＝O)2OR20)、磺酰基(S(＝O)2R20)和磺酰胺 (-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或-S(＝O)2NR21R22)，其中，R20、R21和R22 独立地选自C1-C6烷基基团。
[0024]在一种方案中，R11是未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂 芳基或取代的杂芳基，其中，取代的芳基或取代的杂芳基用一个或多 个选自下述基团的基团取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OCH3、-NO2、-NH2、 -NHR20、-NR20R21、-CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、磺酰胺(-S(＝O)2NH2、 -S(＝O)2NHR20或-S(＝O)2NR20R21)、碳酰胺(-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR20或-C(＝O)NR20R21)；其中，R20和R21独立地选自C1-C6烷基基团。
[0025]在一种方案中，R11是取代的或未取代的吡啶基、哒嗪基和嘧啶 酮。在一种方案中，R11是取代的或未取代的苯基。
[0026]在一种方案中，Y具有式： 或 
其中，R13-R20中的每一个独立地选自氢、吸电子基团、未取代的C1-C6 烷基、取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基和取代的C1-C6烷氧 基；其中，取代的烷基或烷氧基独立地被一个或多个基团取代。具体 的吸电子基团和对烷基和烷氧基的取代作用详细地描述于详细描述部 分。
[0027]在一种方案中，连接基团L具有式： 或 
[0028]通过给予患者治疗上有效剂量的被护抗-肿瘤药，被护抗-肿瘤药 可以用于治疗癌症。在这些方法中，被护抗-肿瘤药可以单独给药，或 与有效剂量的一种或多种化学治疗剂、有效量的放射治疗、手术程序 或前述的任何组合联合给药。可以使用的化学治疗剂详细地描述于详 细描述部分。
[0029]可以被治疗的癌症详细地描述于详细描述部分，并包括肺癌、 非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌、头颈癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺 癌。详细描述
[0030]在该详细描述部分首先给出了定义，这些定义有利于理解本专 利中描述的化合物、组合物和方法。然后概括描述了可以用于治疗癌 症的药物前体，然后描述了这些化合物中的各种组分，包括(1)低氧激 活剂基团、(2)抗-肿瘤药和(3)连接基团。然后描述了使用化合物进行治 疗的方法，包括对可以被治疗的癌症的描述，随后是制剂、传递方式、 剂量等的描述，其用于本专利描述的化合物和方法。然后描述了制备 化合物的方法，随后描述了联合治疗(combination therapies)，其中该 专利中描述的化合物与其他治疗联合使用，最后，给出了本专利描述 的化合物、组合物和方法的例子。定义
[0031]为了帮助理解本专利描述的化合物、组合物和方法，提供了下 述定义，并且除非另外定义，本文中所使用的所有技术和科学术语具 有本文中使用的化合物和方法所属领域的技术人员所给予它们的意 义。
[0032]如本文中所使用的，″一(a)″或″一(an)″指″至少一个″或″ 一个或多个″。
[0033]如本文中所使用的，除非上下文另外明确说明，″烷基(alkyl) ″包括含有碳和氢的任何脂肪族基团，包括含有烷基基团的直链、支链、 环状和含碳环的烷基基团。
[0034]如本文中所使用的，″抗-肿瘤药(anti-neoplastic agent)″、″抗- 肿瘤剂(anti-tumor agent)″或″抗-癌剂(anti-cancer agent)″通常是指 用于治疗癌症的任何试剂。此类试剂可以单独使用，或与其他化合物 联合使用，并且可以减轻、减少、改善、预防瘤、肿瘤或癌症，或将 与瘤、肿瘤或癌症相关的临床症状或诊断标记置于或维持在缓解 (remission)状态。抗-肿瘤药包括但不限于抗血管生成剂、烷化剂、 抗代谢药、微管蛋白聚合干扰剂(microtubulin polymerization perturbers) (例如紫杉醇)、某些天然产物、铂配位络合物、蒽二酮、取代的尿素、 甲基肼衍生物、肾上腺皮质激素抑制剂、某些激素和拮抗剂、抗-癌多 糖和某些药草或其他植物提取物。
[0035]如本文中所使用的，″抗-肿瘤治疗(anti-neoplastic treatment)″、 ″癌症治疗(cancer therapy)″、″癌症治疗(cancer treatment)″或″癌症 的治疗(treatment of cancer)″指通过减少身体内癌细胞的数量或生长， 特别是(但不限于)通过杀死或停止癌细胞的生长和分裂，来改善瘤、 肿瘤或癌症症状或延迟瘤、肿瘤或癌症的进展的任何方法。
[0036]如本文中所使用的，″生物还原化合物(bioreductive compound) ″指在氧化-还原反应中接受电子的化合物。
[0037]如本文中所使用的，″癌症(cancer)”是指由异常细胞不受控 制的生长和扩散所引起的100多种疾病中的其中一种，其形式表现为 实体肿瘤、淋巴瘤和非实体癌症，诸如白血病。
[0038]如本文中所使用的，″恶性的(malignant)″指能够转移，生长 和位置失去控制的细胞。
[0039]如本文中所使用的，″瘤(neoplasm)″(瘤形成(neoplasia))或″肿瘤 (tumor)″指异常的新细胞或组织生长，其可以是良性或恶性的。
[0040]如本文中所使用的，″药物前体(prodrug)″是这样的化合物， 其在给药之后，被代谢或被转化为在至少一种特性上具有活性或更大 活性的形式。为了产生药物前体，药学上具有活性的化合物可以进行 化学修饰，以减少其活性或使它失活，但是化学修饰是这样的，当经 代谢或其他生物学过程作用之后，产生化合物的活性形式。相对于药 物，药物前体可以具有例如改变了的代谢稳定性或传输特征、较少的 副作用或较低的毒性、或改善了的味道(参见参考文献Nogrady，1985， Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，Oxford University Press， New York，第388-392页)。药物前体也可以使用非药物化合物制备而 得。被护抗-肿瘤药
[0041]本专利中描述的可以用于治疗癌症的特定的药物前体被称为″ 被护抗-肿瘤药″。在一种方案中，被护抗-肿瘤药具有式Hyp-L-N或 Hyp-N，其中，Hyp是低氧激活剂；L是连接基团；N是抗-肿瘤药。 可以用于这些被护抗-肿瘤药的各种低氧激活剂、连接基团和抗-肿瘤药 描述于下面的低氧激活剂、连接基团和抗-肿瘤药部分。
[0042]在一种方案中，被护抗-肿瘤药是这样的抗-肿瘤药，其中，存在 于抗-肿瘤药中的一个或多个羟基/或胺基团受到低氧激活剂基团，Hyp 的保护，Hyp或者直接结合到胺或羟基基团或者通过连接基团L结合 到胺或羟基基团。可以使用的抗-肿瘤药、低氧激活剂和连接基团描述 于下面的抗-肿瘤药、低氧激活剂和连接基团部分中。当抗-肿瘤药中的 胺或羟基基团受到保护时，羟基基团中的氢或附着到胺基团的氮上一 个或多个部分通过结合保护基团而被替换，即通过结合Hyp-基团或 Hyp-L-基团而被替换。在一种方案中，胺是伯胺，和其中一个氢被保 护基团替换。
[0043]下面的示意图显示了将低氧激活剂通过连接基团L附着到羟基 的氧和胺的氮上。
抗-肿瘤药                            被护抗-肿瘤药
[0044]一般来说，抗-肿瘤药中任何数量的胺和任何数量的羟基基团都 可以被保护起来。在一种方案中，抗-肿瘤药中的一个胺基团受到保护。 在另一方案中，抗-肿瘤药中的一个羟基受到保护。如果在抗-肿瘤药中 的一个以上的羟基和/或胺基团受到保护，那么保护基团可以是相同的 或可以是不同的。
[0045]在一种方案中，抗-肿瘤药中的被护基团是羟基，该羟基被附着 到抗-肿瘤药的芳环或杂芳环上。芳环或杂芳环可以是取代的或未取代 的，并可以与一个或多个额外的环稠合，这些额外的环可以是芳香族 的或非芳香族的，并可以含有任何数量的杂环原子。在一种方案中， 被护羟基被附着到抗-肿瘤药的苯环上，苯环可以是取代的或未取代的， 并可以与一个或多个额外的环稠合，这些额外的环可以是芳香族的或 非芳香族的的，并可以含有任何数量的杂环原子。
[0046]在本部分描述的所有方案中，被护胺或被护羟基可以直接结合 到任何低氧激活剂，或通过本专利中描述的任何连接基团结合到任何 低氧激活剂上。
[0047]抗-肿瘤药中可以被保护的基团的特性：如上所述，抗-肿瘤药中 的羟基和胺基团可以以直接或通过连接物的方式，附着到低氧激活剂 上而得以被保护。可以被保护的其他基团包括基于硫的基团(sulfur based groups)、醛基基团和酮基基团。
[0048]被护抗-肿瘤药可以释放抗-肿瘤药或修饰的抗-肿瘤药，包括″ 超级毒素(Super Toxins)″：依据抗-肿瘤药是否直接结合到低氧激活 剂，如果抗-肿瘤药通过连接基团结合到低氧激活剂的话则依据连接基 团的性质，经低氧激活剂还原释放的分子或者是抗-肿瘤药或者是修饰 的抗-肿瘤药，其包括一些或所有附着到抗-肿瘤药的连接基团。如本专 利中所使用的，″修饰的抗-肿瘤药″指这样的物质，其从被护抗-肿瘤药 释放出来，并不同于抗-肿瘤药本身。例如，具有式Hyp-L-N的被护抗 -肿瘤药被低氧激活剂还原之后，可以产生式L-N的修饰的抗-肿瘤药。 当低氧激活剂还原释放修饰的抗-肿瘤药时，附着到抗-肿瘤药的连接基 团可以经历重排或降解，产生或者未修饰的抗-肿瘤药或一些其他修饰 的抗-肿瘤药。
[0049]这方面的被保护抗-肿瘤药的常见例子描述于连接基团部分。
[0050]因低氧激活剂还原作用而释放的分子可以不同于正被保护的抗 -肿瘤药的现象将被本领域技术人员所认识到。这列举在下面的实施例 中，其中一个实施例显示，被护抗-肿瘤药可以通过将阿霉素连接到低 氧激活剂形成被护抗-肿瘤药而合成，该被护抗-肿瘤药释放毒性远大于 阿霉素的含亚胺正离子(iminium)的阿霉素衍生物。
[0051]描述在本专利中的被护抗-肿瘤药通常显示出比先前的化合物 更大的效率和/或更小的副作用。例如，本专利中描述的某些被护抗- 肿瘤药被连接于非常有效力的细胞毒性剂，″超级毒素(super toxins)″ 上，或被低氧条件激活，释放出非常有效力的细胞毒性剂，″超级毒素 (super toxins)″，其在NCI肿瘤细胞系组中，对大部分的癌细胞系具 有小于100nM的IC50值。考虑被护抗-肿瘤药可能的毒性，即使被护 抗-肿瘤药依然产生可能引起不想要的副作用的超氧化物，相比起现有 的化合物，那些副作用被大大减少，原因是：在摩尔级水平上，由于 被护抗-肿瘤药释放的抗-癌剂具有高毒性的性质的缘故，必需给予更少 的被护抗-肿瘤药。通常地，(也许描述在A 2-NITROIMIDAZOLE CARBAMATE                                      PRODRUG OF5-AMINO-1-(CHLOROMETHYL)-3-[5，6，7-TRIMETHOXYINDOL-2- YL)CARBONYL]-1，2-DIHYDRO-3-BENZ[E]INDOLE(AMINO-SECO-C BI-TMI)FOR USE WITH ADEPT AND GDEPT，M.P.Hay et al.， Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9(1999)2237-2242，和PCT公 开WO 00/64864中的化合物例外)，描述在本专利中的、释放″超级毒 素″的被保护抗-肿瘤药可以以比迄今为止已知的硝基咪唑药物前体低 得多的剂量使用。这些较低的剂量在氧含量正常的组织中产生较少的 超氧化物(参见下面的论述)。
[0052]被保护抗-肿瘤药可以被用来释放许多本专利抗-肿瘤药部分中 描述的抗-肿瘤药。
[0053]被护抗-肿瘤药可以具有减少的毒性：相对于它们体内转化成的 药物，被护抗-肿瘤药也许具有小得多(至少小10倍和直到小至一百万 倍)的毒性。减少的毒性因在连接物L的附着位置进行修饰而引起(如 在被护抗-肿瘤药受到激活释放出用于药物合成的同样的细胞毒性剂的 例子中)或因去除所述低氧激活剂(Hyp)产生细胞毒性所需要的部分而 引起。在任一情况中，被护抗-肿瘤药依靠低氧激活剂部分的激活作用， 在低氧组织中被转化为相应的毒性药物，从而导致低氧激活剂部分被 清除掉，并伴随释放或产生抗-肿瘤药或修饰形式的抗-肿瘤药。
[0054]不考虑抗-肿瘤药N是否选择用于掺合入被护抗-肿瘤药或由被 护抗-肿瘤药释放，在一种方案中，以掩蔽或减少抗-肿瘤药细胞毒素活 性的方式，将连接物和低氧激活剂部分附着到抗-肿瘤药N。掩蔽效果 会变化，并可以取决于待被释放的抗-肿瘤药的细胞毒素活性。典型地， 被护抗-肿瘤药相比起抗-肿瘤药显示出减少至少约10倍的细胞毒性活 性，并可以显示减少约一百万倍左右的细胞毒性活性。在一种方案中， 被护抗-肿瘤药的细胞毒素活性比抗-肿瘤药的细胞毒素活性小约100 倍至约10,000倍。如一个实施例，对于IC50为1nM的抗-肿瘤药，被 护抗-肿瘤药的相应IC50可能是1μM或更大。
[0055]在一种方案中，描述在本专利中的被护抗-肿瘤药包括如抗-肿瘤 药N，可以以产生被护抗-肿瘤药方式连接到低氧激活剂的任何试剂， 所产生的被护抗-肿瘤药作为细胞毒性剂，比起抗-肿瘤药或修饰的抗- 肿瘤药活性小至少约10倍至约1,000,000倍，典型地约100至约10,000 倍，所述抗-肿瘤药或修饰的抗-肿瘤药在低氧条件由被护抗-肿瘤药释 放出来。
[0056]被护抗-肿瘤药可能的作用机制：硝基咪唑先前已经被用于形成 某些推断的抗-癌剂的药物前体，包括PARP抑制剂(参见参考文献 Parveen et al.，1999，Bioorganic and Medicinal Letters 9：2031-2036)，氮 芥，其被硝基咪唑激活但不释放(参见参考文献Lee et al.，1998， Bioorganic and Medicinal Letters 8：1741-1744)和描述在A 2-NITROIMIDAZOLE CARBAMATE PRODRUG OF 5-AMINO-1-(CHLOROMETHYL)-3-[5，6，7-TRIMETHOXYINDOL-2-Y L)CARBONYL]-1，2-DIHYDRO-3-BENZ[E]INDOLE(AMINO-SECO-CB I-TMI)FOR USE WITH ADEPT AND GDEPT，M.P.Hay et al.， Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9(1999)2237-2242和PCT公 开WO 00/64864中的试剂。PARP抑制剂显示由化学的方式释放，但是 没有提供细胞培养数据。氮芥在细胞培养数据中显示具有活性，并在 常氧和低氧毒性之间具有选择性，尽管没有进行准确的测量，但可以 说在DNA修复机制正常的细胞中大7倍。
[0057]本专利中描述的被护抗-肿瘤药在各种方面都不同于此类已知 的药物前体，包括但不限于释放的抗-肿瘤药的性质、低氧激活剂与抗- 肿瘤药的连接性质、更好的副作用特性、存在一个以上的低氧激活剂 部分、或这些性质的某些组合。不受理论限制地，在总体上理解了低 氧-激活的药物前体的药物代谢动力学和特别地理解了本专利描述的被 护抗-肿瘤药基础上，被护抗-肿瘤药的这些优点可以被更好地被理解。
[0058]在一种方案中，被护抗-肿瘤药包括作为低氧激活剂的硝基咪 唑。在没有氧的情况下，硝基咪唑被细胞色素P450还原酶转化为含自 由基的部分。如果硝基咪唑被适当地共价结合到另一部分上，对自由 基形式的硝基咪唑进一步还原可以导致释放那一部分。然而，在氧存 在下，自由基与氧反应形成超氧化物和亲代硝基咪唑。超氧化物是细 胞毒素，因此，人们认为在常氧组织中产生超氧化物导致产生不利的 副作用。
[0059]某些含硝基咪唑的药物前体也可以被激活，而不论DT黄递酶 产生的氧张力，其可以在常氧的细胞中产生激活作用，因此产生有害 的副作用。然而，假如对于特定的被护抗-肿瘤药，该常氧激活途径产 生明显的副作用，那么，技术人员可以选择另一被护抗-肿瘤药，其含 有一个以上的低氧-激活的部分，以减少或消除此种副作用。
[0060]不受理论限制地，在激活剂是硝基咪唑的受保护抗-肿瘤药的情 况下，低氧激活剂在低氧条件下，通过正被还原成羟基胺或胺的硝基 基团而被激活，并伴随释放出低氧激活剂附着到的那部分分子。激活 过程显示在下面的示意图中。尽管显示的示意图列举了低氧激活剂和 受保护抗-肿瘤药剩余部分之间的醚连接，类似的机制将应用于附着低 氧激活剂的乙缩醛基团。例如，对于含有硝基咪唑作为低氧激活剂的 被护抗-肿瘤药，当低氧激活剂附着到乙缩醛基团时，低氧激活剂的还 原作用至少最初将释放醛，当低氧激活剂附着到醚基团时，至少最初 将释放醇。不受理论限制地，下述示意图提供了由一种形式的低氧激 活剂释放的机制。
低氧激活剂
[0061]总体上说，低氧激活剂可以是一旦低氧激活剂发生低氧还原作 用之时，能够释放出抗-肿瘤药或修饰形式的抗-肿瘤药的任何基团。在 一种方案中，低氧激活剂是这样的基团，其能在低氧条件下一旦低氧 激活剂还原便释放出抗-肿瘤药或修饰形式的抗-肿瘤药，但是在常氧条 件下，基本上不释放出任何抗-肿瘤药或修饰形式的抗-肿瘤药。
[0062]低氧激活剂的例子包括但是不限于基于下述的部分：缺电子硝 基苯、缺电子硝基苯甲酸酰胺、硝基叠氮、硝基咪唑、硝基噻吩、硝 基噻唑、硝基噁唑、硝基呋喃和硝基吡咯，其中这些类部分中的每一 个可以是取代的或未取代的。在一种方案中，低氧激活剂是取代的硝 基咪唑。在一种方案中，低氧激活剂是取代的硝基苯。本领域技术人 员将知道如何去取代这些和其他可能的基团，以为能够在本专利描述 的低氧条件下进行还原作用的基团提供氧化还原电势。例如，并如在 下面将更详细描述的，一种方案的低氧激活剂是可以用各种基团取代 的硝基咪唑。在进一步的例子中，噻吩、呋喃、噻唑和部分可以用一 个或多个供电子基团，包括但不限于甲基或甲氧基或胺基团取代，以 获得理想范围的氧化还原电势。在另一例子中，硝基吡咯部分可能需 要用吸电子基团包括但不限于氰基、甲酰胺、-CF3和磺酰胺基团取代， 以获得理想范围的氧化还原电势。一般来说，本领域技术人员将知道 如何通过取代吸电子基团、供电子基团或这些基团的组合，来改变低 氧激活剂的氧化还原电势。作为非限制性例子，可以使用强吸电子基 团，诸如氰基、砜、磺酰胺、甲酰胺或-CF3，通过使用温和吸电子基 团诸如-CH2、-F、-C、-Br，或通过在低氧激活剂和强吸电子基团之间 加入亚甲基间隔，可以对氧化还原电势进行微调。
[0063]在低氧激活剂是硝基咪唑的例子中，在一种方案中，低氧激活 剂具有下式：
[0064]其中，波浪型键表示低氧激活剂附着到连接基团或抗-肿瘤药的 位置。在另一方案中，低氧激活剂具有下式：
[0065]其中，波浪型键表示低氧激活剂附着到连接基团或抗-肿瘤药的 位置。
[0066]在上面低氧激活剂(I & II)的一种方案中，R2是氢；R3是-H或 C1-C6烷基；R1选自C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，其中，烷基或烷氧基 任选地用一个或多个含杂原子基团取代；和R4选自-H、C1-C6烷基或 C1-C6烷氧基，其中，烷基或烷氧基任选地用一个或多个含杂原子基团 取代。
[0067]在上面低氧激活剂(I & II)的一种方案中，R2是氢；R3是-H或 C1-C6烷基；R1是C1-C6烷基，其中，烷基任选地用一个或多个含杂原 子基团取代；和R4选自-H或C1-C6烷基，其中，烷基任选地用一个 或多个含杂原子基团取代。
[0068]在上面低氧激活剂(I & II)的一种方案中，R2是氢；R3是-H或 C1-C6烷基；和R1和R4各自独立地是-H或C1-C6烷基；其中，烷基任 选地用一个或多个含杂原子基团取代，这些含杂原子基团选自羟基、 醚、硫醇、硫醚、亚磺酸酯、亚砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、 磺酰胺、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、卤素和氰基； 优选羟基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、酮、 氨基、卤素和氰基；优选羟基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸盐、酯、 酰胺、醛基、酮、氨基、卤素和氰基；前提条件是R1不是氢。
[0069]在一种方案中，R2是氢；R3是-H或C1-C6烷基；和R1和R4各 自独立地是H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，烷基或烷氧基任选地由选 自下述基团中的一个或多个基团取代：醚(-OR20)、氨基(-NH2)、单-取 代氨基(-NR20H)、双取代氨基(-NR21R22)、环C1-5烷基氨基、咪唑基、 C1-6烷基哌嗪基、吗啉基、硫醇(-SH)、硫醚-(SR20)、四唑、羧酸(-COOH)、 酯(-COR20)、酰胺(-CONH2、单-取代酰胺(-CONHR20)、双取代酰胺 (-CONR21R22)、N-联酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、单-取代N-联酰胺 (-NHR21-C(＝O)-R20)、双取代N-联酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-联磺酰 胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、单-取代N-联磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、双取代 N-联磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸盐 (S(＝O)2OR20)、磺酰基(S(＝O)2R20)、亚磺基(S(＝O)OH)、亚磺酸盐 (S(＝O)OR20)、亚磺酰基(S(＝O)R20)、膦基(OP(＝O)(OH)2)、磷酸盐 (OP(＝O)(OR20)2)、和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21、或 -S(＝O)2NR21R22)，其中，R20、R21和R22各自独立地选自C1-C6烷基基 团、C3-C20杂环基团或C3-C20芳基基团，优选C1-C6烷基基团；条件是 R1不是氢。
[0070]在上面低氧激活剂(I & II)的一种方案中，R2是氢；R3是-H或 C1-C3烷基；和R1和R4各自独立地是-H或选自甲基、乙基、n-丙基、 n-丁基、n-戊基、t-丁基、环己基、环戊基和异丙基的烷基，其中，烷 基任意地用一个或多个含杂原子基团取代；条件是R1不是氢。
[0071]在上面低氧激活剂(I & II)的一种方案中，R2是氢；R3是-H或 C1-C3烷基；和R1和R4各自独立地是-H或选自甲基、乙基、n-丙基、 n-丁基、n-戊基、t-丁基、环己基、环戊基和异丙基的烷基，其中，烷 基任意地用一个或多个含杂原子基团取代，这些含杂原子基团选自羟 基、醚、硫醇、硫醚、亚磺酸酯、亚砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰 胺、磺酰胺、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、卤素和氰 基；优选羟基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、 酮、氨基、卤素和氰基；条件是R1不是氢。
[0072]在上面低氧激活剂(I & II)的一种方案中，R2是氢；R3是-H或 C1-C3烷基；和R1和R4各自独立地是-H或选自甲基、乙基、n-丙基、 n-丁基、n-戊基、t-丁基、环己基、环戊基和异丙基的烷基，其中，烷 基任意地用一个或多个含杂原子基团取代，所述含杂原子基团选自醚 (-OR20)氨基(-NH2)、单-取代氨基(-NR20H)、双取代氨基(-NR21R22)、环 C1-5烷基氨基、咪唑基、C1-6烷基哌嗪基、吗啉基、硫醇(-SH)、硫醚 -(SR20)、四唑、羧酸(-COOH)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、单-取代 酰胺(-CONHR20)、双取代酰胺(-CONR21R22)、N-联酰胺( -NH2-C(＝O)-R20)、单-取代N-联酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、双取代N-联 酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-联磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、单-取代N- 联磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、双取代N-联磺酰胺 (-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸盐(S(＝O)2OR20)、磺酰 基(S(＝O)2R20)、亚磺基(S(＝O)OH)、亚磺酸盐(S(＝O)OR20)、亚磺酰基 (S(＝O)R20)、膦基(OP(＝O)(OH)2)、磷酸盐(OP(＝O)(OR20)2)和磺酰胺 (-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR2或-S(＝O)2NR21R22)，其中，R20、R21和R22 各自独立地选自C1-C6烷基基团、C3-C20杂环基团或C3-C20芳基基团， 优选C1-C6烷基基团；条件是R1不是氢。
[0073]在上面低氧激活剂(I & II)的一种方案中，R2是氢；R3是-H或 C1-C3烷基；和R1和R4各自独立地是选自甲基、乙基、n-丙基或n-丁 基的烷基，每一个烷基任意地被含杂原子基团取代，特别是胺基团、 羧酸基团或酰胺基团。
[0074]在上述低氧激活剂(I & II)的一种方案中，R2是氢，和R1和R3 是上述任何方案，和R4是C1-C3烷基，其任意地被含杂原子基团取代， 特别是胺基团、羧酸基团或酰胺基团。
[0075]在上述低氧激活剂(I & II)的一种方案中，R2是氢，R1、R3和R4 各自独立地是乙基、n-丙基或n-丁基，每一个任意被含杂原子基团取 代，特别是胺基团、羧酸基团或酰胺基团。
[0076]在上述低氧激活剂(I & II)的一种方案中，R2是氢；R3是氢或 C1-C3烷基；R1是甲基、醋酸甲酯或乙基、n-丙基或n-丁基，每一个任 意地被胺基团、羧酸基团或酰胺基团取代，和R4是氢或C1-C3烷基。
[0077]在上述低氧激活剂(I & II)的一种方案中，R2是氢；R3是氢或 C1-C3烷基；R1是甲基、醋酸甲酯或乙基、n-丙基或n-丁基，每一个任 意地被胺基团、羧酸基团或酰胺基团取代，和R4是氢。
[0078]在上述低氧激活剂(I & II)的一种方案中，R2是氢，R1是具有空 间位阻的烷基基团，R3和R4各自独立地是-H或C1-C6烷基，其任意地 被一个或多个含杂原子基团取代。在一种方案中，R2是氢，R1是甲基， R3和R4各自独立地是-H或C1-C6烷基，其任意地被一个或多个含杂原 子基团取代。在一种方案中，R2是氢，R1是醋酸甲酯，以及R3和R4 各自独立地是-H或C1-C6烷基，其任意地被一个或多个含杂原子基团 取代。
[0079]在上述低氧激活剂(I & II)的一种方案中，R1、R3和R4是上述任 何方案，且R2选自-H或C1-6烷基，其任意地被一个或多个含杂原子基 团取代。在一种方案中，R1、R3和R4是上述任何方案，且R2是-H、 甲基、n-戊基、t-丁基、环己基、环戊基或异丙基，所有这些基团都任 意地被一个或多个含杂原子基团取代，杂原子基团选自羟基、醚、硫 醇、硫醚、亚磺酸酯、亚砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、 羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、卤素和氰基；优选羟基、 醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、卤素 和氰基。在一种方案中，R1、R3和R4是上述任何方案，和R2是H、 C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，烷基或烷氧基任意地用一个或多个选自选 自下述基团的基团取代：醚(-OR20)、氨基(-NH2)、单-取代氨基(-NR20H)、 双取代氨基(-NR21R22)、环C1-5烷基氨基、咪唑基、C1-6烷基哌嗪基、 吗啉基、硫醇(-SH)、硫醚-(SR20)、四唑、羧酸(-COOH)、酯(-COOR20)、 酰胺(-CONH2)、单-取代酰胺(-CONHR20)、双取代酰胺(-CONR21R22)、 N-联酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、单-取代N-联酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、双 取代N-联酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-联磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、 单-取代N-联磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、双取代N-联磺酰胺 (-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸盐(S(＝O)2OR20)、磺酰 基(S(＝O)2R20)、亚磺基(S(＝O)OH)、亚磺酸盐(S(＝O)OR20)、亚磺酰基 (S(＝O)R20)、膦基(OP(＝O)(OH)2)、磷酸盐(OP(＝O)(OR20)2)和磺酰胺 (-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或-S(＝O)2NR21R22)，其中，R20、R21和R22 各自独立地选自C1-C6烷基基团、C3-C20杂环基团或C3-C20芳基基团， 优选C1-C6烷基基团。
[0080]在上面所有方案的硝基咪唑低氧激活剂中，对于R1和R4，在一 种方案中，烷基基团上的杂原子取代基可以在烷基基团的β位置上。 例如，但不限于，在β位置乙基可以被甲氧基取代，得到 -(CH2)-CH2-O-CH3。
[0081]在低氧激活剂是硝基咪唑的情况下，在另一方案中，低氧激活 剂具有式：
[0082]其中，波状键表明低氧激活剂附着到连接基团或抗-肿瘤药的位 置。在另一方案中，低氧激活剂具有式：
[0083]其中，波状键表明低氧激活剂附着到连接基团或抗-肿瘤药的位 置。
[0084]在上述低氧激活剂(III & IV)的一种方案中，R2是氢；R3是-H或 C1-C6烷基；R1选自吸电子基团、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，其中，烷 基或烷氧基任意地用一个或多个含杂原子基团取代；和R4选自吸电子 基团、-H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，其中，烷基或烷氧基任意地被 一个或多个含杂原子基团取代。在本段描述的低氧激活剂的一种方案 中，R1和R4之中至少一个是吸电子基团。
[0085]在上述低氧激活剂(III & IV)的一种方案中，R2是氢；R3是-H或 C1-C6烷基；R1选自吸电子基团或C1-C6烷基，其中烷基任意地用一个 或多个含杂原子基团取代；R4选自吸电子基团、-H或C1-C6烷基，其 中，烷基任意地用一个或多个含杂原子基团取代。在本段描述的低氧 激活剂的一种方案中，R1和R4之中至少一个是吸电子基团。
[0086]在上述低氧激活剂(III & IV)的一种方案中，R2是氢；R3是-H或 C1-C6烷基；R1和R4各自独立地是吸电子基团、-H或C1-C6烷基；其 中烷基任意地用一个或多个含杂原子基团取代，杂原子基团选自羟基、 醚、硫醇、硫醚、亚磺酸酯、亚砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、 磺酰胺、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、卤素和氰基； 优选羟基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、酮、 氨基、卤素和氰基；优选羟基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸盐、酯、 酰胺、醛基、酮、氨基、卤素和氰基；其中，吸电子基团选自卤素、 氰基(-CN)、卤烷基、甲酰胺、硝基、醛基(-CHO)、酮(-COR20)、链烯 基、炔基、季氨基(-N+R20R21R22)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、单- 取代酰胺(-CONHR20)、双取代酰胺(-CONR21R22)、N-联酰胺 (-NH2-C(＝O)-R20)、单-取代N-联酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、双取代N- 联酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-联磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、单-取代 N-联磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、双取代N-联磺酰胺 (-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸盐(S(＝O)2OR20)、磺酰 基(S(＝O)2R20)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或-S(＝O)2NR21R22)， 其中R20、R21和R22各自独立地选自C1-C6烷基基团、C3-C20杂环基团 或C3-C20芳基基团，优选C1-C6烷基基团；条件是R1不是氢。在本段 描述的低氧激活剂的一种方案中，R1和R4之中至少一个是吸电子基团。
[0087]在上述低氧激活剂(III & IV)的一种方案中，R2是氢；R3是-H或 C1-C6烷基；R1和R4各自独立地是吸电子基团、H、C1-C6烷基或C1-C6 烷氧基，烷基或烷氧基任意地被一个或多个选自下述基团的基团取代： 醚(-OR20)、氨基(-NH2)、单-取代氨基(-NR20H)、双取代氨基(-NR21R22)、 环C1-5烷基氨基、咪唑基、C1-6烷基哌嗪基、吗啉基、硫醇(-SH)、硫 醚-(SR20)、四唑、羧酸(-COOH)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、单-取 代酰胺(-CONHR20)、双取代酰胺(-CONR21R22)、N-联酰胺 (-NH2-C(＝O)-R20)、单-取代N-联酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)双取代N-联 酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-联磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、单-取代N- 联磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、双取代N-联磺酰胺 (-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸盐(S(＝O)2R20)、磺酰基 (S(＝O)2R20)、亚磺基(S(＝O)OH)、亚磺酸盐(S(＝O)OR20)、亚磺酰基 (S(＝O)R20)、膦基(OP(＝O)(OH)2)、磷酸盐(OP(＝O)(OR20)2)和磺酰胺 (-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或-S(＝O)2NR21R22)，其中R20、R21和R22 各自独立地选自C1-C6烷基基团、C3-C20杂环基团或C3-C20芳基基团， 优选C1-C6烷基基团；其中，吸电子基团选自卤素、氰基(-CN)、卤烷 基、甲酰胺、硝基、醛基(-CHO)、酮(-COR20)、链烯基、炔基、季氨基 (-N+R20R21R22)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、单-取代酰胺(-CONHR20)、 双取代酰胺(-CONR21R22)、N-联酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、单-取代N-联酰 胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、双取代N-联酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-联磺 酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、单-取代N-联磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、双 取代N-联磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸盐 (S(＝O)2R20)、磺酰基(S(＝O)2R20)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21 或-S(＝O)2NR21R22)，其中，R20、R21和R22各自独立地选自C1-C6烷基 基团、C3-C20杂环基团或C3-C20芳基基团，优选C1-C6烷基基团；条件 是R1不是氢。在本段描述的低氧激活剂的一种方案中，R1和R4之中 至少一个是吸电子基团。
[0088]在上述低氧激活剂(III & IV)的一种方案中，R2是氢；R3是-H或 C1-C3烷基；R1和R4各自独立地是吸电子基团、-H或选自甲基、乙基、 n-丙基、n-丁基、n-戊基、t-丁基、环己基、环戊基和异丙基的烷基， 其中，烷基任意地用一个或多个含杂原子基团取代；其中，吸电子基 团选自卤素、氰基(-CN)、卤烷基、甲酰胺、硝基、醛基(-CHO)、酮 (-COR20)、链烯基、炔基、季氨基(-N+R20R21R22)、酯(-COOR20)、酰胺 (-CONH2)、单-取代酰胺(-CONHR20)、双取代酰胺(-CONR21R22)、N-联 酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、单-取代N-联酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、双取代 N-联酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-联磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、单-取 代N-联磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、双取代N-联磺酰胺 (-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸盐(S(＝O)2OR20)、磺酰 基(S(＝O)2R20)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或-S(＝O)2NR21R22)， 其中，R20、R21和R22各自独立地选自C1-C6烷基基团、C3-C20杂环基 团或C3-C20芳基基团，优选C1-C6烷基基团；条件是R1不是氢。在本 段描述的低氧激活剂的一种方案中，R1和R4之中至少一个是吸电子基 团。
[0089]在上述低氧激活剂(III & IV)的一种方案中，R2是氢；R3是-H或 C1-C3烷基；R1和R4各自独立地是吸电子基团、-H或选自甲基、乙基、 n-丙基、n-丁基、n-戊基、t-丁基、环己基、环戊基和异丙基的烷基， 其中烷基任意地用一个或多个含杂原子基团取代，含杂原子基团选自 羟基、醚、硫醇、硫醚、亚磺酸酯、亚砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺 酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、卤素和 氰基；优选羟基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、 酮、氨基、卤素和氰基；其中，吸电子基团选自卤素、氰基(-CN)、卤 烷基、甲酰胺、硝基、醛基(-CHO)、酮(-COR20)、链烯基、炔基、季氨 基(-N+R20R21R22)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、单-取代酰胺 (-CONHR20)、双取代酰胺(-CONR21R22)、N-联酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、 单-取代N-联酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、双取代N-联酰胺 (-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-联磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、单-取代N-联磺 酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、双取代N-联磺酰胺(-NR21R22-S(-O)2-R20)、 磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸盐(S(＝O)2OR20)、磺酰基(S(＝O)2R20)和磺酰胺 (-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或-S(＝O)2NR21R22)，其中，R20、R21和R22 各自独立地选自C1-C6烷基基团、C3-C20杂环基团或C3-C20芳基基团， 优选C1-C6烷基基团；条件是R1不是氢。在本段描述的低氧激活剂的 一种方案中，R1和R4之中至少一个是吸电子基团。
[0090]在上述低氧激活剂(III & IV)的一种方案中，R2是氢；R3是-H或 C1-C3烷基；R1和R4各自独立地是吸电子基团、-H或选自甲基、乙基、 n-丙基、n-丁基、n-戊基、t-丁基、环己基、环戊基和异丙基的烷基， 其中，烷基任意地用一个或多个含杂原子基团取代，含杂原子基团选 自醚(-OR20)、氨基(-NH2)、单-取代氨基(-NR20H)、双取代氨基(-NR21R22)、 环C1-5烷基氨基、咪唑基、C1-6烷基哌嗪基、吗啉基、硫醇(-SH)、硫 醚-(SR20)、四唑、羧酸(-COOH)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、单- 取代酰胺(-CONHR20)、双取代酰胺(-CONR21R22)、N-联酰胺 (-NH2-C(＝O)-R20)、单-取代N-联酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、双取代N- 联酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-联磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、单-取代 N-联磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、双取代N-联磺酰胺 (-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸盐(S(＝O)2OR20)、磺酰 基(S(＝O)2R20)、亚磺基(S(＝O)OH)、亚磺酸盐(S(＝O)OR20)、亚磺酰基 (S(＝O)R20)、膦基(OP(＝O)(OH)2)、磷酸盐(OP(＝O)(OR20)2)和磺酰胺 (-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或-S(＝O)2NR21R22)，其中R20、R21和R22 各自独立地选自C1-C6烷基基团、C3-C20杂环基团或C3-C20芳基基团， 优选C1-C6烷基基团；其中，吸电子基团选自卤素、氰基(-CN)、卤烷 基、甲酰胺、硝基、醛基(-CHO)、酮(-COR20)、链烯基、炔基、季氨基 (-N+R20R21R22)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、单-取代酰胺(-CONHR20)、 双取代酰胺(-CONR21R22)、N-联酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、单-取代N-联酰 胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、双取代N-联酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-联磺 酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、单-取代N-联磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、双取 代N-联磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸盐 (S(＝O)2OR20)、磺酰基(S(＝O)2R20)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或-S(＝O)2NR21R22)，其中R20、R21和R22各自独立地选自C1-C6烷基基 团、C3-C20杂环基团或C3-C20芳基基团，优选C1-C6烷基基团；条件是 R1不是氢。在本段描述的低氧激活剂的一种方案中，R1和R4之中至少 一个是吸电子基团。
[0091]在上述低氧激活剂(III & IV)的一种方案中，R2是氢；R3是-H或 C1-C3烷基；R1和R4各自独立地选自氰基、卤烷基、甲酰胺、甲基、 乙基、n-丙基或n-丁基，每一个任意地被含杂原子基团，特别是被胺 基团、羧酸基团或酰胺基团取代。在本段描述的低氧激活剂的一种方 案中，R1和R4之中至少一个是吸电子基团。
[0092]在上述低氧激活剂(III & IV)的一种方案中，R2是氢，R1和R3 是任何上面描述的方案，和R4是C1-C3烷基，其任意地被含杂原子基 团，特别是胺基团、羧酸基团或酰胺基团取代。
[0093]在上述低氧激活剂(III & IV)的一种方案中，R2是氢，以及R1、 R3和R4各自独立地是乙基、n-丙基或n-丁基，每一个任意地被含杂原 子基团，特别是胺基团、羧酸基团或酰胺基团取代。
[0094]在上述低氧激活剂(III & IV)的一种方案中，R2是氢；R3是氢或 C1-C3烷基；R1是甲基、醋酸甲酯或乙基、n-丙基或n-丁基，每一个任 意地被胺基团、羧酸基团或酰胺基团取代，和R4是氢或C1-C3烷基。
[0095]在上述低氧激活剂(III & IV)的一种方案中，R2是氢；R3是氢或 C1-C3烷基；R1是甲基、醋酸甲酯或乙基、n-丙基或n-丁基、每一个任 意地被胺基团、羧酸基团或酰胺基团取代，和R4是氢。
[0096]在上述低氧激活剂(III & IV)的一种方案中，R2是氢，R1是具有 空间位阻的烷基，以及R3和R4各自独立地是-H或C1-C6烷基，任意地 被一个或多个含杂原子基团取代。在一种方案中，R2是氢，R1甲基， 以及R3和R4各自独立地是-H或C1-C6烷基，其任意地被一个或多个含 杂原子基团取代。在一种方案中，R2是氢，R1是醋酸甲酯，以及R3 和R4各自独立地是-H或C1-C6烷基，其任意地被一个或多个含杂原子 基团取代。
[0097]在另一方案的硝基咪唑低氧激活剂中，低氧激活剂选自下述其 中一种，
或

[0098]在这些方案的硝基咪唑低氧激活剂中，R1、R2、R3和R4如上面 的任何方案所述。
[0099]在一种方案中，对于任何低氧激活剂，R1、R3和R4是任何上述 方案，R2选自-H或C1-6烷基，其任意地被一个或多个含杂原子基团取 代。在一种方案中，R1、R3和R4是任何上述方案，R2是-H、甲基、n- 戊基、t-丁基、环己基、环戊基或异丙基，所有这些基团都任意地被一 个或多个含杂原子基团取代，含杂原子基团选自羟基、醚、硫醇、硫 醚、亚磺酸酯、亚砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、 羧酸盐、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、卤素和氰基；优选羟基、醚、 硫醇、硫醚、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、卤素和氰 基。在一种方案中，R1、R3和R4是上述任何方案，R2是H、C1-C6烷 基或C1-C6烷氧基，烷基或烷氧基任意地被一种或多种选自下述基团的 基团取代：醚(-OR20)、氨基(-NH2)、单-取代氨基(-NR20H)、双取代氨 基(-NR21R22)、环C1-5烷基氨基、咪唑基、C1-6烷基哌嗪基、吗啉基、 硫醇(-SH)、硫醚-(SR20)、四唑、羧酸(-COOH)、酯(-COOR20)、酰胺 (-CONH2)、单-取代酰胺(-CONHR20)、双取代酰胺(-CONR20R21)、N-联 酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、单-取代N-联酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、双取代 N-联酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-联磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、单-取 代N-联磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、双取代N-联磺酰胺 (-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸盐(S(＝O)2OR20)、磺酰 基(S(＝O)2R20)、亚磺基(S(＝O)OH)、亚磺酸盐(S(＝O)OR20)、亚磺酰基 (S(＝O)R20)、膦基(OP(＝O)(OH)2)、磷酸盐(OP(＝O)(OR20)2)和磺酰胺 (-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或-S(＝O)2NHR21R22，其中，R1、R21和R22 各自独立地选自C1-C6烷基基团、C3-C20杂环基团或C3-C20芳基基团， 优选C1-C6烷基基团。
[0100]在低氧激活剂是硝基苯的情况下，在一种方案中，低氧激活剂 具有式：
[0101]其中，R2和R3如上面任何方案所定义的，R50、R51、R52和R53 独立地是吸电子基团、H、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述烷基或烷氧基 任意地被一个或多个选自下述基团的基团所取代：醚(-OR20)、氨基 (-NH2)、单-取代氨基(-NR20H)、双取代氨基(-NR21R22)、环C1-5烷基氨 基、咪唑基、C1-6烷基哌嗪基、吗啉基、硫醇(-SH)、硫醚-(SR20)、四唑、 羧酸(-COOH)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、单-取代酰胺(-CONHR20)、 双取代酰胺(-CONR21R22)、N-联酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、单-取代N-联酰 胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、双取代N-联酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-联磺 酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、单-取代N-联磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、双取 代N-联磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸盐 (S(＝O)2OR20)、磺酰基(S(＝O)2R20)、亚磺基(S(＝O)OH)、亚磺酸盐 (S(＝O)OR20)、亚磺酰基(S(＝O)R20)、膦基(OP(＝O)(OH)2)、磷酸盐 (OP(＝O)(OR20)2)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或 -S(＝O)2NR21R22)，其中R20、R21和R22各自独立地选自C1-C6烷基基团、 C3-C20杂环基团或C3-C20芳基基团，优选C1-C6烷基基团；其中，吸电 子基团选自卤素、氰基(-CN)、卤烷基、甲酰胺、硝基、醛基(-CHO)、 酮(-COR20)、链烯基、炔基、季氨基(-N+R20R21R22)、酯(-COOR20)、酰 胺(-CONH2)、单-取代酰胺(-CONHR20)、双取代酰胺(-CONR21R22)、N- 联酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、单-取代N-联酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、双取 代N-联酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-联磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、单- 取代N-联磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、双取代N-联磺酰胺( -NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸盐(S(＝O)2OR20)、磺酰基 (S(＝O)2R20)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或-S(＝O)2NR21R22)， 其中R20、R21和R22各自独立地选自C1-C6烷基基团、C3-C20杂环基团 或C3-C20芳基基团，优选C1-C6烷基基团。
[0102]在一种方案中，R50、R51、R52和R53中的至少其中一个是吸电 子基团。在一种方案中，R50和R52中的至少其中一个是吸电子基团。
[0103]在一种方案中，一个或多个苯环碳原子被杂原子取代。在一种 方案中，如果其中一个碳环原子如果被氮取代的话，得到吡啶基基团。
[0104]在硝基苯低氧激活剂的另一种方案中，低氧激活剂具有式：
[0105]在该方案的硝基苯中，R2、R3、R50、R51、R52和R53如上面任 何方案所描述。在一种方案中，R50、R51、R52和R53中至少其中之一是 吸电子基团。在一种方案中，R52是吸电子基团。在一种方案中，一个 或多个苯环碳原子被杂原子取代。在一种方案中，如果其中一个碳环 原子被氮取代，得到吡啶基基团。连接基团(L)
[0106]如果存在于被护抗-肿瘤药中的话，连接基团L，将低氧激活剂 连接到抗-肿瘤药。也就是说，被护抗-肿瘤药具有式Hyp-L-N。
[0107]一般来说，连接基团是这样的基团，其经低氧激活剂还原之后， 能够从低氧激活剂切割下来，产生修饰的肿瘤药剂，修饰的肿瘤药剂 或者本身是肿瘤药剂，或者通过重排、降解或其他化学修饰产生肿瘤 药剂。本专利其他地方包括了从低氧激活剂切割下来的修饰的肿瘤药 剂所经历的此种重排和降解的具体例子。
[0108]在一种方案中，连接基团是式 其中，X或者是 醚或者是乙缩醛基团，Y是间隔基团，如下面更加详细描述的。在式 中，在X基团上的波状键显示了X结合到低氧激活剂 的位点，在Y基团上的波状键显示了Y结合到抗-肿瘤药的位点。X基团：
[0109]在一种方案中，X是下述醚(XI)或乙缩醛(X2)基团中的其中之 一， 或 
其中，X基团左手边的波浪线表示结合到低氧激活剂的位点，X基团 右手边的波浪线表示结合到Y基团的位点。
[0110]在一种方案中，R6是未取代的烷基或用一个或多个含杂原子基 团取代的烷基；和R7是氢、未取代的烷基或用一个或多个含杂原子基 团取代的烷基。
[0111]在一种方案中，R6是未取代的C1-C10烷基或用一个或多个含杂 原子基团取代的C1-C10烷基，R7是氢、未取代的C1-C10烷基或用一个 或多个含杂原子基团取代的C1-C10烷基，其中，对于R6和R7，含杂原 子基团含有一个或多个羟基、醚、硫醇、硫醚、亚磺酸酯、亚砜、砜、 磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、 酮、氨基、卤素和氰基；优选羟基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸盐、 酯、酰胺、醛基、酮、氨基、卤素和氰基。在一种方案中，R6是未取 代的C1-C10烷基。
[0112]在一种方案中，R6是未取代的C1-C3烷基或用一个或多个含杂 原子基团取代的C1-C3烷基，R7是氢、未取代的C1-C3烷基或用一个或 多个含杂原子基团取代的C1-C3烷基，其中，对于R6和R7，含杂原子 基团含有一个或多个羟基、醚、硫醇、硫醚、亚磺酸酯、亚砜、砜、 磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、 酮、氨基、卤素和氰基；优选羟基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸盐、 酯、酰胺、醛基、酮、氨基、卤素和氰基。在一种方案中，R6是未取 代的C1-C3烷基。
[0113]在一种方案中，R7是氢，R6是未取代的C1-C3烷基或用一个或 多个含杂原子基团取代的C1-C3烷基，含杂原子基团选自羟基、醚、硫 醇、硫醚、亚磺酸酯、亚砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、 羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、卤素和氰基；优选羟基、 醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、卤素 和氰基。
[0114]在一种方案中，R6是未取代的C1-C10烷基，R7是氢或未取代的 C1-C10烷基。
[0115]在一种方案中，R6是未取代的C1-C3烷基，和R7是氢或未取代 的C1-C3烷基。
[0116]在一种方案中，R6是甲基，和R7是氢。
[0117]Y基团：一般来说，Y可以是任何基团，其使得经低氧激活剂还 原之后，所释放出的修饰的抗-肿瘤药是具有细胞毒性，或释放的修饰 抗-肿瘤药发生重排、降解或其他化学转化，以产生细胞毒性剂。
[0118]在一种方案中，Y是未取代的-(CH2)n-链，n＝1-4；或用一个或多 个含杂原子基团取代的-(CH2)n-链，n＝1-4。在一种方案中，Y是未取代 的-(CH2)n-链，n＝1-4；或用一个或多个含杂原子基团取代的-(CH2)n-链， n＝1-4，所述含杂原子基团选自羟基、醚、硫醇、硫醚、亚磺酸酯、亚 砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸盐、酯、酰 胺、醛基、酮、氨基、卤素和氰基；优选羟基、醚、硫醇、硫醚、羧 酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、卤素和氰基。
[0119]在一种方案中，X是醚基团X1，和Y是-(CRcRd)-，其中，Rc 和Rd独立地是氢、未取代的C1-C3烷基或用一个或多个下述基团取代 的C1-C3烷基：羟基、醚、硫醇、硫醚、亚磺酸酯、亚砜、砜、磺酸、 磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、酮、 氨基、卤素和氰基；优选羟基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸盐、酯、 酰胺、醛基、酮、氨基、卤素和氰基。在一种方案中，X和Y如在前 面的句子所述，并且Y通过抗-肿瘤药中的羟基基团的氧，被结合到抗 -肿瘤药；即被护抗-肿瘤药包括甲酰乙缩醛(formacetal)基团，并具 有式Hyp-O-(CH2)-O-N′，其中，抗-肿瘤药是N′-OH。
[0120]在一种方案中，X是醚基团X1，和Y是-(CH2)-。在一种方案 中，X是醚基团X1，Y是-(CH2)-，并且Y通过抗-肿瘤药中的羟基基 团的氧，被结合到抗-肿瘤药；即被护抗-肿瘤药包括甲酰乙缩醛基团， 并具有式Hyp-O-(CH2)-O-N′，其中，抗-肿瘤药是N′-OH。
[0121]在一种方案中，X是乙缩醛基团X2，和Y是未取代的C3-C4 亚烷基链，用一个或多个含杂原子基团取代的C3-C4亚烷基链。在一种 方案中，X是乙缩醛基团X2，和Y是未取代的C3-C4亚烷基链或用一 个或多个含杂原子基团取代的C3-C4亚烷基链，所述含杂原子基团选自 羟基、醚、硫醇、硫醚、亚磺酸酯、亚砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺 酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、卤素和 氰基；优选羟基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、 酮、氨基、卤素和氰基。在一种方案中，X是乙缩醛基团X2，Y如任 何前面的句子所述，并且，Y通过抗-肿瘤药中的胺基团的氮被结合到 抗-肿瘤药；即被护抗-肿瘤药具有式Hyp-O-(取代的或未取代的C3-C4 亚烷基)-NR-N′，其中，抗-肿瘤药N是N′-NRR′。
[0122]Y是C3亚烷基：在一种方案中，X是乙缩醛基团X2，和Y是 -(CReRf)-(CRgRh)-(CH2)-，其中，Re、Rf、Rg和Rh独立地是氢、未取代 的C1-C3烷基或用一个或多个下述基团取代的C1-C3烷基：羟基、醚、 硫醇、硫醚、亚磺酸酯、亚砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰 胺、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、卤素和氰基；优选 羟基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、 卤素和氰基。在一种方案中，Re和Rf结合在一起可以形成＝O基团； 即-(CReRf)-是-C(O)-。在一种方案中，Rg和Rh结合在一起可以形成＝O基团；即-(CRgRh)-是-C(O)-。在一种方案中，Re和Rf各自独立地选自 -H和-O-Ri，其中，Ri是未取代的C1-C5烷基。在一种方案中，Rg和Rh 各自独立地选自-H和-O-Ri，其中Ri是未取代的C1-C5烷基。在一种方 案中，X是乙缩醛基团X2，Y是如本段前面的句子中描述的任何方案， 并且Y通过抗-肿瘤药中的胺基团的氮被结合到抗-肿瘤药；即被护抗- 肿瘤药具有式Hyp-O-(取代的或未取代的C3-C4亚烷基)-NR-N′，其中， 抗-肿瘤药N是N′-NRR′。
[0123]Y是C4亚烷基：在一种方案中，X是乙缩醛基团X2，和Y是 -(CReRf)-(CRgRh)-(CRjRk)-(CH2)-，其中Re、Rf、Rg、Rh、Rj和Rk独立 地是氢、未取代的C1-C3烷基或被一个或多个下述基团取代的C1-C3烷 基：羟基、醚、硫醇、硫醚、亚磺酸酯、亚砜、砜、磺酸、磺酸酯、 次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、乙醛、酮、氨基、卤 素和氰基；优选羟基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、 醛基、酮、氨基、卤素和氰基。在一种方案中，Re和Rf结合在一起形 成＝O基团；即-(CReRf)-是-C(O)-。在一种方案中，Rg和Rh结合在一起 形成＝O基团；即-(CRgRh)-是-C(O)-。在一种方案中，Rj和Rk结合在一 起形成＝O基团；即-(CRjRk)-是-C(O)-。在一种方案中，Re和Rf各自独 立地选自-H和O-Ri，其中，Ri是-H或未取代的C1-C5烷基。在一种方 案中，Rg和Rh各自独立地选自-H和-O-Ri，其中，Ri是-H或未取代的 C1-C5烷基。在一种方案中，Rj和Rk各自独立地选自-H和-O-Ri，其中， Ri是-H或未取代的C1-C5烷基。在一种方案中，X是乙缩醛基团X2， Y是如本段前面的句子中描述的任何方案，并且Y通过抗-肿瘤药中的 胺基团的氮被结合到抗-肿瘤药；即被护抗-肿瘤药具有式Hyp-O-(取代 的或未取代的C3-C4亚烷基)-NR-N′，其中，抗-肿瘤药N是N′-NRR′。
[0124]Y是用一个杂链基团取代的C4亚烷基：在一种方案中，X是乙 缩醛基团X2，和Y是-(CReRf)-Rm-(CRjRk)-(CH2)-，其中，Re、Rf、Rg、 Rh、Rj、和Rk如前面所定义的，Rm选自-O-、-S-、-S(＝O)2-、-S(＝O)O-和-NR30-，其中，R30选自-C(＝O)R31、-C(＝O)NR31R32、-H、C1-C10烷基 或用一个或多个含杂原子基团取代的C1-C10烷基，所述含杂原子基团 选自羟基、醚、硫醇、硫醚、亚磺酸酯、亚砜、砜、磺酸、磺酸酯、 次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、卤 素和氰基；优选羟基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、 醛基、酮、氨基、卤素和氰基。其中，R31和R32各自独立地选自C1-C10 烷基或用一个或多个含杂原子基团取代的C1-C10烷基，所述含杂原子 基团选自羟基、醚、硫醇、硫醚、亚磺酸酯、亚砜、砜、磺酸、磺酸 酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、 卤素和氰基；优选羟基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、 醛基、酮、氨基、卤素和氰基。
[0125]Y含有延迟释放基团：在一种方案中，选择Y基团，以便经低 氧激活剂还原作用释放的修饰的抗-肿瘤药，在释放之后被转化为抗- 肿瘤药或抗-肿瘤药的一些活性衍生物。在一种方案中，该降解通过单 分子降解而发生，单分子分离(unimolecular segregation)的半衰期在 约0.01秒和约30秒之间。在一种方案中，该降解通过单分子降解而发 生，单分子分离的半衰期在约0.5秒和约5秒之间。
[0126]在Y的该延迟释放方案中，抗-肿瘤药或抗-肿瘤药的一些活性 衍生物不但在被护抗-肿瘤药发生低氧还原的位置被输送，也在周围组 织被输送。发生这种情况的原因是在修饰的抗-肿瘤药降解释放出抗- 肿瘤药或抗-肿瘤药的活性衍生物之前，因低氧激活剂的还原作用而释 放的修饰的抗-肿瘤药有时间扩散到周围组织中。
[0127]在一种延迟释放方案中，Y具有式 其中， R11是未取代的或取代的芳基或杂芳基基团，R10是将R11基团结合到连 接物中的X基团上的键或基团，并且，R12是将R11基团结合到抗-肿瘤 药的键或基团。
[0128]在一种方案中，X是醚基团，和Y具有式 R10、R11和R12如本部分任何方案中所描述的。
[0129]总体上说，R11可以是任何未取代的或取代的芳基或杂芳基基 团，所述芳基或杂芳基基团可以是单环基团或可以是稠环体系。
[0130]可以被使用的稠环体系的例子包括但不限于萘基、喹啉或异喹 啉。
[0131]在一种方案中，芳基或杂芳基基团不是单环或稠环5元芳香环 体系。
[0132]在一种方案中，芳基或杂芳基基团结合到R10和R12基团的位点 通常可以是可以结合取代基基团的任何环原子，并且那将使得能消去 R10和R12基团。在一种方案中，芳基或杂芳基基团可以是允许1，6消 除或1，4消除的任何基团。
[0133]在一种方案中，取代的芳基或杂芳基基团用一个或多个选自吸 电子基团、取代的或未取代的，和取代的或未取代的烷氧基基团取代。
[0134]在一种方案中，取代的芳基或杂芳基基团用一个或多个选自下 述基团的基团取代：吸电子基团、未取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6 烷基、未取代的C1-C6烷氧基和取代的C1-C6烷氧基；其中，取代的烷 基或烷氧基用一个或多个选自下述基团的基团取代：醚(-OR20)、氨基 (-NH2)、单-取代氨基(-NR20H)、双取代氨基(-NR21R22)、环C1-5烷基氨 基、咪唑基、C1-6烷基哌嗪基、吗啉基、硫醇(-SH)、硫醚-(SR20)、四唑、 羧酸(-COOH)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、单-取代酰胺(-CONHR20)、 双取代酰胺(-CONR21R22)、N-联酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、单-取代N-联酰 (-NHR21-C(＝O)-R20)、双取代N-联酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-联酰磺 胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、单-取代N-联磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、双取代 N-联磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸盐 (S(＝O)2OR20)、磺酰基(S(＝O)2R20)、亚磺基(S(＝O)OH)、亚磺酸盐 (S(＝O)OR20)、亚磺酰基(S(＝O)R20)、膦基(OP(＝O)(OH)2)、磷酸盐 (OP(＝O)(OR20)2)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或 -S(＝O)2NR21R22)，其中R20、R21和R22各自独立地选自C1-C6烷基基团、 C3-C20杂环基团或C3-C20芳基基团、优选C1-C6烷基基团；和其中，吸 电子基团选自卤素、氰基(-CN)、卤烷基、甲酰胺、硝基、醛基(-CHO)、 酮(-COR20)、链烯基、炔基、季氨基(-N+R20R21R22)、酯(-COOR20)、酰 胺(-CONH2)、单-取代酰胺(-CONHR20)、双取代酰胺(-CONR21R22)、N- 联酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、单-取代N-联酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、双取 代N-联酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-联磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、单- 取代N-联磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、双取代N-联磺酰胺 (-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸盐(S(＝O)2OR20)、磺酰 基(S(＝O)2R20)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或 -S(＝O)2NR21R22)；其中R20、R21和R22各自独立地选自C1-C6烷基基团、 C3-C20杂环基团或C3-C20芳基基团，优选C1-C6烷基基团。
[0135]在一种方案中，取代的芳基或杂芳基基团用一个或多个选自下 述基团的基团取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OCH3、-NO2、-NH2、-NHR20、 -NR20R21、-CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR20或-S(＝O)2NR20R21)、甲酰胺(-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR20或 -C(＝O)NR20R21)；其中，R20和R21各自独立地选自C1-C6烷基基团、 C3-C20杂环基团，或C3-C20芳基基团，优选C1-C6烷基基团。
[0136]可以被使用的单环杂芳基基团的例子包括但不限于吡啶基、哒 嗪基和嘧啶基。在所有单环杂芳基基团中，杂芳基基团结合到R10和 R12基团的位点通常可以是可以结合取代基基团的任何环原子，并且那 将使得能消去R10和R12基团。
[0137]在一种方案中，R11是未取代的或未取代的芳基，特别是未取代 的或取代的苯基。在一种方案中，R11是未取代的或取代的苯基，其中， R10和R12基团相互邻位或对位；即Y具有式： 或 
[0138]在一种方案中，R13-R20各自独立地选自吸电子基团、未取代的 C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基和取代的C1-C6 烷氧基；其中，取代的烷基或烷氧基用一个或多个选自下述基团的基 团取代：醚(-OR20)、氨基(-NH2)、单-取代氨基(-NR20H)、双取代氨基 (-NR21R22)、环C1-5烷基氨基、咪唑基、C1-6烷基哌嗪基、吗啉基、硫 醇(-SH)、硫醚-(SR20)、四唑、羧酸(-COOH)、酯(-COOR20)、酰胺 (-CONH2)、单-取代酰胺(-CONHR20)、双取代酰胺(-CONR21R22)、N-联 酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、单-取代N-联酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、双取代 N-联酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-联磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、单-取 代N-联磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、双取代N-联磺酰胺 (-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸盐(S(＝O)2OR20)、磺酰 基(S(＝O)2R20)、亚磺基(S(＝O)OH)、亚磺酸盐(S(＝O)OR20)、亚磺酰基 (S(＝O)R20)、膦基(OP(＝O)(OH)2)、磷酸盐(OP(＝O)(OR20)2)和磺酰胺 (-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或-S(＝O)2NR21R22)，其中，R20、R21和R22 各自独立地选自C1-C6烷基基团、C3-C20杂环基团或C3-C20芳基基团， 优选C1-C6烷基基团；和其中，吸电子基团选自卤素、氰基(-CN)、卤 烷基、甲酰胺、硝基、醛基(-CHO)、酮(-COR20)、链烯基、炔基、季氨 基(-N+R20R21R22)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、单-取代酰胺 (-CONHR20)、双取代酰胺(-CONR21R22)、N-联酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、 单-取代N-联酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、双取代N-联酰胺 (-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-联磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、单-取代N-联磺 酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、双取代N-联磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、 磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸盐(S(＝O)2OR20)、磺酰基(S(＝O)2R20)和磺酰胺 (-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或-S(＝O)2NR21R22)，其中R20、R21和R22 各自独立地选自C1-C6烷基基团、C3-C20杂环基团或C3-C20芳基基团， 优选C1-C6烷基基团。
[0139]在一种方案中，R13-R20各自独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-OCH3、 -NO2、-NH2、-NHR20、-NR20R21、-CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、磺酰 胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR20或-S(＝O)2NR20R21)、碳酰胺(-C(＝O)NH2、 -C(＝O)NHR20或-C(＝O)NR20R21)；其中，R20和R21各自独立地选自C1-C6 烷基基团、C3-C20杂环基团或C3-C20芳基基团，优选C1-C6烷基基团。
[0140]在一种方案中，R13-R20各自独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-OCH3、 -NO2、-NH2、-NHR20、-NR20R21、-CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、磺酰 胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR20或-S(＝O)2NR20R21)、碳酰胺(-C(＝O)NH2、 -C(＝O)NHR20或-C(＝O)NR20R21)；其中，R20和R21各自独立地选自C1-C6 烷基基团、C3-C20杂环基团或C3-C20芳基基团，优选C1-C6烷基基团； 和C1-C10烷基或用一个或多个含杂原子基团取代的C1-C10烷基，所述 含杂原子基团选自羟基、醚、硫醇、硫醚、亚磺酸酯、亚砜、砜、磺 酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、 酮、氨基、卤素和氰基；优选羟基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸盐、 酯、酰胺、醛基、酮、氨基、卤素和氰基。
[0141]在一种方案中，R10基团是键，R11基团被直接结合到X连接物 基团。在一种方案中，X基团是醚X1，R10基团是键，R11是未取代的 或取代的苯基，其中，R10和R12基团相互邻位或对位；即连接基团L 具有式： 或 
和其中，R13-R20是上面任何方案所描述的。
[0142]R12基团：R12通常是能够将芳基或杂芳基基团R11连接到抗-肿 瘤药的可被保护基团上的任何基团，并且，一旦修饰的抗-肿瘤药降解， 这将产生抗-肿瘤药或抗-肿瘤药的细胞毒性衍生物，而修饰的抗-肿瘤 药因低氧激活剂的还原作用被释放出来。
[0143]在一种方案中，R12具有式-(CR40R41)-R42-，其中，R40和R41各 自独立地选自-H、C1-C10烷基或用一个或多个含杂原子基团取代的 C1-C10烷基，所述含杂原子基团选自羟基、醚、硫醇、硫醚、亚磺酸酯、 亚砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸盐、酯、 酰胺、乙醛、酮、氨基、卤素和氰基；优选羟基、醚、硫醇、硫醚、 羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、卤素和氰基；R42是键或 -OC(＝O)-。在一种方案中，R12具有式-(CR40R41)-R42-，其中，R40是-H和R41选自C1-C10烷基或用一个或多个含杂原子基团取代的C1-C10烷 基，所述含杂原子基团选自羟基、醚、硫醇、硫醚、亚磺酸酯、亚砜、 砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、 醛基、酮、氨基、卤素和氰基；优选羟基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、 羧酸盐、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、卤素和氰基；R42是键或-OC(＝O)-。 在一种方案中，R40、R41和R42如本段任何前述句子中描述的，前提是 仅仅当抗-肿瘤药通过抗-肿瘤药中的胺的氮连接到连接基团时，R42才 是-OC(＝O)-。在一种方案中，R40和R41是氢。
[0144]在一种方案中，R12是-CH2-，并且R12被结合到肿瘤药剂中的羟 基氧上。在一种方案中，R12是-CH2-，并且R12被结合到肿瘤药剂中的 胺基团的氮上。在一种方案中，R12是-CH2-O-C(＝O)-，并且R12被结合 到肿瘤药剂中的胺基团的氮上。
[0145]在一种方案中，R12具有式-(CR40R41)-CR43＝CR44-R42-，其中， R40、R41和R42如上所述，以及R43和R44各自独立地选自-H、C1-C10 烷基或用一个或多个含杂原子基团取代的C1-C10烷基，所述含杂原子 基团选自羟基、醚、硫醇、硫醚、亚磺酸酯、亚砜、砜、磺酸、磺酸 酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、 卤素和氰基；优选羟基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸盐、酯、酰胺、 醛基、酮、氨基、卤素和氰基。在一种方案中，R12具有式 -(CR40R41)-CR43＝CR44-R42-，其中，R40、R41和R42如上所述，和R43和 R44是-H。抗-肿瘤药(N)
[0146]一般而言，抗-肿瘤药N可以是任何试剂，其能够使用上述低氧 激活剂和连接基团而得以被保护，并在低氧激活剂发生还原作用后释 放产生细胞毒性抗-肿瘤药或修饰的抗-肿瘤药。
[0147]在一种方案中，N是细胞毒性剂，IC50小于100微摩尔(microM)， 并任意地小于1微摩尔，这用对敏感细胞系(sensitive cell line)药物 治疗24小时后，NCI筛选测定获得的LC50进行定义。在一种方案中， 细胞毒性剂的IC50小于10纳摩尔。在一种方案中，N是阿霉素。在一 种方案中，N是通过连接基团连接到低氧激活剂的阿霉素，这样，低 氧激活剂的还原作用释放IC50在低纳摩尔范围内的修饰的阿霉素。
[0148]在一种方案中，N选自美登素、埃尼蒂恩、替斯利得、埃坡霉 素、紫杉烷、卡奇霉素和特诺利得。在一种方案中，N选自依托泊甙、 长春碱、长春新碱、拓朴替康、5-氟尿嘧啶、AQ4N和羟基脲。
[0149]可以掺入到被护抗-肿瘤药或从被护抗-肿瘤药释放出来的其他 抗-肿瘤药包括但不限于争光霉素、卡奇霉素、秋水仙素、环磷酰胺、 阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、替斯利得、阿霉素和阿 霉素-样化合物诸如表阿霉素和衍生物、埃尼蒂恩、埃坡霉素、依托泊 甙、康布瑞塔卡汀A-4、氟阿糖腺苷、5-氟尿嘧啶或其药物前体诸如 Roche出售的Xeloda、羟基脲、羟基脲喷司他丁、美登素、6-巯基嘌呤、 氨甲蝶呤、丝裂霉素、米托蒽醌、含铂试剂包括但不限于卡铂和顺铂、 肾上腺皮质激素、甲基苯肼、紫杉烷包括但不限于多烯紫杉醇和紫杉 酚、特诺利得、替尼泊苷、6-硫鸟嘌呤、拓朴替康和长春花生物碱包括 但不限于长春碱和长春新碱。
[0150]可以掺入到被护抗-肿瘤药或从被护抗-肿瘤药释放出来的其他 抗-肿瘤药包括但不限于抗血管生成剂、烷化剂、抗代谢药、微管蛋白 聚合干扰剂(例如紫杉酚)、某些天然产物、铂配位络合物、蒽二酮、取 代的尿素、甲基肼衍生物、肾上腺皮质激素抑制剂、某些激素和拮抗 剂、抗-癌多糖和某些药草或其他植物提取物。
[0151]在一种方案中，可以通过使用本文中描述的低氧激活剂和连接 基团而被保护的抗-肿瘤药是一类细胞毒性抗生素，称之为蒽环类抗肿 瘤抗生素(anthracyclines)。蒽环类抗肿瘤抗生素包括但不限于阿柔比 星、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、伊达比星、米托蒽醌、吡柔比星 和瓦如比星(Valrubicin)和前述物质的任何类似物。蒽环类抗肿瘤抗 生素类似物是本领域熟知的，并包括在蒽环类抗肿瘤抗生素这一类中， 蒽环类抗肿瘤抗生素可以通过使用本文中描述的低氧激活剂和连接基 团而得以保护。
[0152]可以掺入到被护抗-肿瘤药或从被护抗-肿瘤药释放出来的其他 抗-肿瘤药包括本部分描述的任何前述试剂的类似物。凭借本领域技术 人员的知识和在该专利中的教导，他们将知道如何去鉴定和合成前述 物质的类似物，并知道如何去保护前述物质的类似物以产生本专利描 述的被护抗-肿瘤药。
[0153]将抗-肿瘤药结合到连接基团或低氧激活剂：抗-肿瘤药或者直接 或通过连接基团(L)被结合到低氧激活剂(Hyp)；即，被护抗-肿瘤药的 结构是Hyp-N或Hyp-L-N。通常，低氧激活剂或连接基团可以被结合 到能够进行结合并给出抗-肿瘤药的药物前体的抗-肿瘤药的任何部分。
[0154]在一种方案中，低氧激活剂或连接基团被结合到抗-肿瘤药的羟 基或胺基团上。在一种方案中，羟基上的氢和胺基团上的一个或多个 取代基用连接到低氧激活剂或连接基团中的部分的键取代。在这种方 式中，抗-肿瘤药可以通过各种基团被结合到低氧激活剂或连接基团， 这些基团包括但不限于醚、氨基甲酸酯、碳酸酯、乙缩醛、酰胺和胺。 在一种方案中，低氧激活剂或连接基团通过醚、胺或氨基甲酸酯被结 合到抗-肿瘤药。
[0155]抗-肿瘤药N可以表示为N′-Z，其中，Z是-OH或-NRaRb，和 N′表示抗-肿瘤药的剩余部分(remainder)。Ra和Rb是这样的，即NRaRb是伯胺、仲胺或叔胺基团。通常，-NRaRb是能够通过置换Ra和Rb中 的其中一个或两个而结合到低氧激活剂或连接基团的任何胺类基团。 在一种方案中，Z是-NH2。在一种方案中，Z是-NHRa。
[0156]在一种方案中，Z是羟基，该羟基被结合到抗-肿瘤药中的芳基。 在一种方案中，结合羟基的芳基是苯基或取代的苯基。取代的苯基可 以是稠环体系的一部分。
[0157]在一种方案中，一旦受到低氧激活剂或连接基团的保护，抗-肿 瘤药被结合到低氧激活剂或连接基团，这用下面其中一种途径进行： N′——OH→N′——O——连接物或低氧激活剂的剩余部分                  (醚)
连接物或低氧激活剂的剩余部分
                  (酯)
连接物或低氧激活剂的剩余部分
               (碳酸酯)
N′——NRaRb→N′——NRa——连接物或低氧激活剂的剩余部分
                                        (胺)
连接物或低氧激活剂的剩余部分
           (氨基甲酸酯)
连接物或低氧激活剂的剩余部分
                 (酰胺)
[0158]在一种方案中，一旦受到低氧激活剂或连接基团的保护，或者 通过醚连接物或者通过氨基甲酸酯连接物，抗-肿瘤药被结合到低氧激 活剂或连接基团，如上面所示。
[0159]除了胺氮，在抗-肿瘤药中的其他氮也可以通过使用本专利中描 述的低氧激活剂和连接基团进行保护。可以被保护的氮基团的例子包 括但不限于酰胺基团、杂环胺(包括但不限于吲哚、咪唑和苯并咪唑)， 和异喹啉的氮。在酰胺的情况下，在一种方案中，直接结合到抗-肿瘤 药氮的基团不是氨基甲酸酯。
[0160]在一种方案中，抗-肿瘤药使用被护抗-肿瘤药的治疗方法
[0161]被护抗-肿瘤药可以被用于治疗癌症。在此种方法中，将有效数 量的被护抗-肿瘤药给药于对象。通常，对象可以是任何人或非人哺乳 动物。优选的对象是人类对象。其他特定的对象包括但不限于非人灵 长类动物、狗、猫、农畜、马。在一种方案中，被护抗-肿瘤药单独给 药。在一种方案中，被护抗-肿瘤药与一种或多种额外的抗-癌症试剂联 合给药。在一种方案中，被护抗-肿瘤药与治疗性癌症治疗(therapeutic cancer treatment)联合给药，包括但不限于手术和放射治疗。被护抗- 肿瘤药通常将以药物组合物的形式给药。可以使用的各种药物组合物 描述于本专利的制剂部分。
[0162]被护抗-肿瘤药和它们的药物组合物可以被用于治疗对象，特别 是人类对象中的任何类型的癌症。可以被治疗的癌症包括但不限于白 血病、乳腺癌、皮肤癌、骨癌、肝癌、脑癌、喉癌、胆囊癌、胰腺癌、 直肠癌、甲状旁腺癌、甲状腺癌、肾上腺癌、神经组织癌、头颈癌、 胃癌、支气管癌、肾癌、基底细胞癌(basal cell carcinoma)、溃疡型和 乳头型鳞状细胞癌、转移性皮肤癌、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、前庭细胞 瘤(veticulum cell sarcoma)、骨髓瘤、巨细胞瘤、小细胞肺癌、胆石、 胰岛细胞瘤、原发性脑瘤、急性和慢性淋巴细胞和粒细胞瘤、毛细胞 瘤、腺瘤、增生、髓样癌、嗜铬细胞瘤、粘膜神经瘤(mucosal neuromns)、 肠内神经节瘤(intestinal ganglloneuromas)、增生性角膜神经瘤 (hyperplastic corneal nerve tumor)、马方综合症体质肿瘤(marfanoid habitus tumor)、维尔姆斯瘤、精细胞瘤、平滑肌瘤、宫颈癌和宫颈原 位癌、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、软组织肉瘤、恶性类癌瘤、 局部皮肤损伤、蕈样霉菌病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、骨源性肉瘤 或其他肉瘤、恶性高血钙症、肾细胞肿瘤、真性红细胞增多症、腺癌、 多形性成胶质细胞瘤、白血病、淋巴瘤、恶性黑素瘤和表皮样瘤。
[0163]特别地，被护抗-肿瘤药可以被用于治疗包含明显的低氧组织区 域的癌症。此类癌症包括但不限于肺癌，特别是非小细胞肺癌、乳腺 癌、结肠癌、头颈癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌。这些癌症中若干 种癌症以示范性的目的论述于下。本领域技术人员将认识到癌症化学 治疗常常涉及同时或连续给予各种抗-癌试剂，并且如下面将进一步描 述地，被护抗-肿瘤药可以与本文种描述的方法所提供的治疗方法组合 使用。因此，在对含有可用被护抗-肿瘤药进行治疗的低氧区域的示范 性癌症的描述中，也描述了示范性的联合治疗方法。
[0164]在美国，肺癌困扰100,000多位男性和50,000多位女性，他们 中的大部分在诊断的一年内死亡，这使得肺癌成为癌症死亡的首要原 因。目前肺癌治疗的方案包括化疗，其和或不和放疗或手术结合。被 护抗-肿瘤药——包括那些释放目前用于治疗各种形式的肺癌的化学治 疗剂的被护抗-肿瘤药——可以被用于治疗肺癌，这例如通过替换组合 中的非-低氧-激活形式的药物进行，并且其他被护抗-肿瘤药可以用于 已有的组合治疗中。各种组合化学治疗方案已被报道用于治疗小细胞 肺癌，包括由环磷酰胺、阿霉素和长春新碱(CAV)组成的组合；依托 泊甙和顺铂(VP-16)组成的组合；和环磷酰胺、阿霉素和VP-16 (CAVP-16)组成的组合。对于非小细胞肺癌，已经报道了从组合化学治 疗(依托泊甙加上顺铂)治疗方法受益的适度存活(Modest survival)。本 专利描述的被护抗-肿瘤药可以基于上面列举的每一化学治疗剂。
[0165]类似地，若干不同的细胞毒性药物已经至少产生卵巢癌的临时 消退现象(temporary regression)。卵巢治疗中最具活性的药物是烷化 剂，包括环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、塞替 哌、顺铂和卡铂。目前卵巢癌的联合治疗包括顺铂或卡铂与环磷酰胺 联合，间隔3-4周，进行6至8个周期。本文中描述的化合物和方法提 供了这些试剂中的每一个的药物前体形式和治疗卵巢癌的方法，其中， 本文中描述的被护抗-肿瘤药以此种联合的方式使用，或者替代目前使 用的试剂或加入目前使用的试剂。
[0166]在美国，前列腺癌是男性中最常见的恶性疾病(malignancy)， 在55岁以上的男性中是第二大最常见的癌症死亡原因，并且已经报道 该癌主要由低氧组织组成。已经报道了若干化学治疗方案用于激素治 疗之后复发的晚期疾病。治疗前列腺癌的试剂包括雌二醇氮芥磷酸盐、 泼尼氮芥和顺铂，并且，本文中描述的化合物和方法提供了这些药物 中的每一个的药物前体形式，以及使用此类试剂治疗癌症的方法。联 合化学治疗也可以被用于治疗前列腺癌，包括用雌二醇氮芥磷酸盐加 泼尼氮芥和顺铂，和5-氟尿嘧啶、苯丙氨酸氮芥和羟基脲进行治疗。 本文中描述的化合物和方法提供了这些试剂中的每一个的药物前体形 式，和治疗前列腺癌的方法，其中，被护抗-肿瘤药以此种联合方式被 使用，或者替代目前使用的试剂或者加入目前使用的试剂。
[0167]在美国，大肠癌是第二大最常见的癌症死亡原因，同样地，是 特征为具有低氧区域的癌症。尽管已经证明对患有晚期结肠直肠癌的 患者进行化学治疗只有微小的作用，5-氟尿嘧啶是该疾病最有效的治疗 试剂。5-氟尿嘧啶在单独使用或与其他药物组合使用时有作用，但是只 有15％至50％的可能性将可测量肿瘤块(tumor masses)减小50％或 更多。因此，使用本文中描述的化合物和方法获得的5-FU低氧-激活 的药物前体形式，和使用那药物前体治疗结肠癌的方法，为满足对该 疾病更好的治疗方法的未满足的需求提供了重大的治疗益处和治疗潜 力。
[0168]在治疗方法的一种方案中，被护抗-肿瘤药可以被用于各种已知 的癌症治疗方法，包括但不限于″抗体靶向的酶药物前体治疗 ″(anti-body-directed-enzyme prodrug therapy)(ADEPT)、″病毒靶向的酶药 物前体治疗(virus-directed-enzyme prodrug therapy)(VDPT)″、基因靶向 的酶药物前体治疗″(gene-directed-enzyme prodrug therapy)(GDEPT)、和 ″细菌靶向的酶药物前体治疗″(bacteria-directed-enzyme prodrug therapy)(BDEPT)。被护抗-肿瘤药的一般用途不限于前述治疗方法。制剂、给药方式、剂量等
[0169]被护抗-肿瘤药通常将配制成药物组合物，给予对象。本部分描 述的是当使用本专利中描述的被护抗-肿瘤药治疗癌症时，可以使用的 给药方式、制剂和剂量。
[0170]用于治疗癌症的被护抗-肿瘤药的给药方式可以受到任何方法 的影响，这些方法使得能将药物前体输送到作用位置，即肿瘤的低氧 区域。许多癌症药物以静脉注射的方式给药，被护抗-肿瘤药可以配成 制剂用于此种给药方式，不但包括随时可注射的制剂 (ready-for-injection formulations)，也包括冻干或浓缩的制剂，其在注 射之前分别须再水合或稀释。除了这些制剂，可以对被护抗-肿瘤药进 行配制，以用于口服途径给药、十二指肠内途径给药、肠胃外途径注 射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或灌输)给药、局部途径给药和直 肠途径给药。本领域技术人员将认识到被护抗-肿瘤药可以被内脏中的 细菌激活。如果此种激活作用是不想要的，那么执行者可以采用这样 的给药途径或制剂，其使得在被护抗-肿瘤药进入大肠或结肠之前被吸 收。实际的给药途径和相应的受保护抗-肿瘤药制剂将取决于正被治疗 的癌症类型、选择给药的被护抗-肿瘤药、癌症的严重性、和患者的年 龄、体重和身体状况和其他因素。
[0171]类似地，被护抗-肿瘤药的给药数量，以及因此包含在给药剂量 和包括该剂量的产品中的被护抗-肿瘤药的数量将取决于正被治疗的患 者、癌症的严重性、癌症的位置、给药速率、药物前体的特性(例如溶 解性和细胞毒性)、被护抗-肿瘤药释放的细胞毒性剂和开处方医师的判 断。然而，有效剂量通常在每kg体重约0.001到约100mg范围内，优 选约1至约35mg/kg/天范围内，单次剂量或分次剂量给药。对于体重 70kg的人，量约0.05至约7g/天，优选约0.2至约2.5g/天。在某些情 况下，低于上述范围较低限值的剂量可以是多于足够剂量的，而在其 他情况下，还可以使用更大的剂量，而不会引起任何有害的副作用； 较大的剂量也分成若干小剂量在一天内给药。
[0172]被护抗-肿瘤药的制剂可以是适用于口服给药的形式，如片剂、 胶囊、药丸、粉末、持续释放制剂、溶液、和悬浮液；对于肠胃外注 射给药，如无菌的溶液、悬浮液或乳状液；对于局部给药，如药膏或 乳剂；和对于直肠给药，如栓剂。被护抗-肿瘤药的制剂可以是单位剂 量形式，适合于一次给予准确的剂量，并通常将包括常规的药物载体 或赋形剂。
[0173]合适的药物载体包括惰性稀释液或填充剂、水和各种有机溶剂。 如果需要，药物组合物包括额外组分诸如矫味剂、粘合剂、赋形剂和 类似物。因此，对于口服给药，含有各种赋形剂诸如柠檬酸的片剂可 以与各种分解剂诸如淀粉、褐藻酸，和某些复合硅酸盐一起应用，以 及和粘合剂诸如蔗糖、凝胶和阿拉伯胶一起应用。此外，润滑剂诸如 硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和云母可以被用于制备片剂形式的本文描 述的被护抗-肿瘤药制剂。类似类型的固体组合物可以用于软和硬的填 充凝胶的胶囊中。因此，优选材料包括乳糖或奶糖和高分子量的聚乙 二醇。如果希望将水悬浮液或酏剂用于口服给药，其中的药物前体可 以与各种甜味剂或矫味剂、着色物质或染料组合，如果需要，可以与 乳化剂或悬浮剂组合，以及和稀释剂诸如水、乙醇、丙二醇、丙三醇 或它们的组合结合起来。
[0174]示范性的肠胃外给药形式包括在无菌水溶液中的低氧-激活的 药物前体溶液或悬浮液，无菌水溶液例如含水丙二醇或右旋糖溶液。 如果需要，此种剂量形式可以进行适当的缓冲。
[0175]依据此公开，制备具有特定数量的活性药物的各种药物组合物 的方法对本领域技术人员来说已知的，或将是显而易见的。例如，参 见Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company， Philadelphia，Pa.，17th Edition(1984)。制备被护抗-肿瘤药的方法
[0176]本专利中描述的被护抗-肿瘤药可以用各种方法制备。依据下面 实施例中描述的合成方法和他们的合成医用化学知识，本领域技术人 员将能够用简单直接的方式合成被护抗-肿瘤药。联合治疗
[0177]在使用被护抗-肿瘤药治疗癌症的方法的一种方案中，被护抗- 肿瘤药可以与有效数量的一种或多种化学治疗剂、有效量的放射治疗、 合适的手术过程或此类附加治疗方法的组合联合给药。
[0178]当被护抗-肿瘤药与一种或多种其他治疗方法联合使用时，被护 抗-肿瘤药和其他治疗可以同时给予或分开给予。例如，如果被护抗- 肿瘤药与其他化学治疗剂一起给药时，两种试剂可以同时给药或可以 以一定的给药时间间隔依序给药。本领域技术人员将知道同时和依序 给予药剂的方法和给药之间可能的时间间隔。
[0179]药剂可以以同样或不同的制剂给药，和可以通过同样和不同的 途径给药。
[0180]可以与本专利中描述的被护抗-肿瘤药联合使用的化学治疗剂 包括但不限于白消安、英丙舒凡、哌泊舒凡、苯佐替哌、卡波醌、2- 脱氧-D-葡萄糖、氯尼达明(lonidamine)、美妥替哌、乌瑞替哌、六甲 密胺、伊马替尼(imatinib)、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙 基硫代磷酰胺、三羟甲蜜胺(trimethylolomelamine)、苯丁酸氮芥、萘 氮芥、雌二醇氮芥、异环磷酰胺、氮芥、盐酸氧氮芥、苯丙氨酸氮芥、 新氮芥、胆甾醇对苯乙酸氮芥、泼尼氮芥、氯异环磷酰胺、尿嘧啶氮 芥、卡氮芥、氯脲菌素、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、达卡巴嗪、 甘露醇氮芥、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、哌泊溴烷、阿克拉霉素、放 线菌素F(1)、氨茴霉素、重氮丝氨酸、争光霉素、放线菌素、卡柔比 星、嗜癌菌素、色霉素、更生霉素、柔红霉素、道诺霉素、6-重氮基-5- 氧代-1-正亮氨酸、麦考酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、派莱霉素、普卡 霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、链黑菌素、链脲菌素、杀结核菌素、乌 本美司、净司他丁、佐柔比星、二甲叶酸、蝶罗呤、三甲曲沙、氟阿 糖腺苷、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤、安西他宾、阿扎胞苷、6- 氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、脱氧氟尿苷、依诺他滨、 氟尿苷、5-氟尿嘧啶、替加氟、L-门冬酰胺酶、百慕时(pulmozyme)、 醋葡醛内酯、醛磷酰胺糖苷、氨基果糖酸、胺苯吖啶、百垂布昔 (bestrabucil)、双蒽生、卡铂、得佛酰胺(defofamide)、秋水仙胺、 地吖醌、埃尔鸟氨酸(elfornithine)、依利醋铵、依托格鲁、氟硝丁酰 胺、硝酸镓、羟基脲、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、白介素-2、香 菇多糖、米托胍腙、米托蒽醌、莫哌隆、二胺硝吖啶、喷司他丁、氮 氨氮芥(phenamet)、吡柔比星、鬼臼酸、2-乙酰肼(ethylhydrazide)、 甲基苯肼、雷佐生、西佐喃、螺锗、紫杉酚、他莫昔芬、替尼泊苷、 细交链孢菌酮酸、三亚胺醌、2，2′，2″-三氯三乙基胺、尿烷、长春碱、 环磷酰胺和长春新碱。其他可以使用的化学治疗剂包括铂衍生物，包 括但不限于顺铂、卡铂和氧铂(oxoplatin)。
[0181]在一种形式中，本专利中描述的被护抗-肿瘤药可以与肿瘤转移 (antiangeogenisis)抑制剂联合使用，肿瘤转移抑制剂包括但不限于阿 瓦斯汀和类似治疗剂。在一种方案的联合治疗方法中，患者用肿瘤转 移抑制剂治疗，随后用被护抗-肿瘤药治疗。在一种形式的联合治疗方 法中，患者用肿瘤转移抑制剂治疗，随后用被护抗-肿瘤药和另一化学 治疗剂治疗，另一化学治疗剂包括但不限于顺铂。在这些使用肿瘤转 移抑制剂的联合治疗方法的一种方案中，该方法被用于治疗乳腺癌。
[0182]在一种方案中，被护抗-肿瘤药与抗-癌剂一起给药，抗-癌剂或 直接或间接起作用，来抑止低氧诱导因子1α(HIF1α)或抑止蛋白质或 酶，诸如葡萄糖转运蛋白或VEGF，其表达或活性因HIF1α水平增加 而被增加。适合用于本文中描述的方法和组合物这一方案的HIF1α抑 制剂包括P13激酶抑制剂；LY294002；雷帕霉素；组蛋白去乙酰化酶 抑制剂诸如[(E)-(1S，4S，10S，21R)-7-[(Z)-亚乙基]-4，21-二异丙基-2-氧杂 -12，13-二噻-5，8，20，23-四氮杂双环(tetraazabicyclo)-[8，7，6]-二十三烷基 (tricos)-16-烯-3，6，9，19，22-戊酮(FR901228，酯肽类(depsipeptide))；热激 蛋白90(Hsp90)抑制剂诸如格尔德霉素、17-烯丙基氨基-格尔德霉素(17- AAG)，和其他格尔德霉素类似物，和根赤壳菌素和根赤壳菌素衍生物， 诸如KF58333；金雀异黄素；茚满酮；斯他菌素；蛋白激酶-1(MEK-1) 抑制剂诸如PD98059(2′-氨基-3′-甲氧基黄酮)；PX-12(1-甲基丙基2-咪 唑基二硫化物)；侧耳素菌素PX-478；喹喔啉1，4-二氧化物；丁酸纳 (NaB)；硝普钠(SNP)和其他NO供体；微管抑制剂诸如新生霉素、 panzem(2-甲氧基雌二醇或2-ME2)、长春新碱、紫杉烷、埃坡霉素、替 斯利得，和任何前述物质的衍生物；香豆素；巴比妥酸和硫代巴比妥 酸类似物；喜树碱；和YC-1和它的衍生物，YC-1是Biochem.Pharmacol.， 15 Apr 2001，61(8)：947-954中描述的化合物，该参考文献通过参考并入 本文。
[0183]在另一形式中，被护抗-肿瘤药与抗-血管生成剂一起给药，抗- 血管生成剂包括但不限于选自下述的抗血管生成剂：血管生长抑素， 一种抑制或对抗VEGF作用的试剂、巴马司他、卡托普利、软骨起源 的抑制剂(cartilage derived inhibitor)、金雀异黄素、内皮生长抑素、 白介素、熏草菌素A、醋酸甲羟孕酮、重组人血小板因子4、紫杉酚、 太可咖兰(tecogalan)、沙利度胺、凝血酶敏感蛋白、TNP-470和阿瓦 斯汀(Avastin)。用于本文中中描述的方法和组合物给出的联合治疗目 的的其他有用的血管生成抑制剂包括Cox-2抑止剂如塞来考昔 (celecoxib)(Celebrex)、双氯芬酸(Voltaren)、依托度酸(Lodine)、非 诺洛芬(Nalfon)、吲哚美辛(Indocin)、酮洛芬(Orudis、Oruvail)、酮洛酸 (Toradol)、噁丙嗪(Daypro)、萘丁美酮(Relafen)、舒林酸(Clinoril)、托 美丁(Tolectin)、罗非考昔(rofecoxib)(Vioxx)、布洛芬(Advil)、萘普生 (Aleve、Naprosyn)、阿斯匹林和对乙氨基苯酚(Tylenol)。此外，因为丙 酮酸在血管生成中发挥重要的作用，丙酮酸盐模拟物和糖酵解抑制剂 如卤素丙酮酸盐，包括溴丙酮酸盐，可以与抗-血管生成化合物和被护 抗-肿瘤药联合使用，用于治疗癌症。在一种方案中，被护抗-肿瘤药与 抗-血管生成剂和另一抗-癌剂一起用于治疗癌症，抗-癌剂包括但不限 于选自烷化剂(akylators)、顺铂、卡铂和微管装配(microtubule assembly)抑制剂的细胞毒性剂。
[0184]除了被护抗-肿瘤药与上述试剂联合外，本文中描述的本方法和 组合物提供了被护抗-肿瘤药和其他抗癌症药物的各种协同联合作用。 本领域技术人员将容易地确定与本文中描述的被护抗-肿瘤药“协同 (synergistically)”作用的抗癌症药物。例如参考文献Vendetti， ″Relevance of Transplantable Animal-Tumor Systems to the Selection of New Agents for Clinical Trial，″Pharmacological Basis of Cancer Chemotherapy，Williams and Wilkins，Baltimore，1975和Simpson Herren et al.，1985，″Evaluation of In Vivo Tumor Models for Predicting Clinical Activity for Anticancer Drugs，″Proc.Am.Assoc.Cancer Res.26：330，描述 了帮助确定两种药物是否协同作用的方法，这两篇文献中的每一篇都 通过参考并入本文。尽管根据本文中描述的方法，协同作用不是获得 治疗效果所必需的，但协同作用能提高治疗结果。如果两药物的联合 给药方案(combination dose regimen)产生比单个试剂在最佳和最大耐 受剂量时的总和明显更好的肿瘤细胞杀死结果，可以说两药物具有治 疗协同作用。″协同作用程度(degree of synergy)″可以定义为由最佳 联合给药方案杀死的肿瘤细胞的纯对数值(net log)减去由最具活性的 单个试剂的最佳剂量杀死的肿瘤细胞的纯对数值。认为大于10倍(一 个对数级)的细胞杀死差异最终表明具有治疗协同作用。
[0185]当被护抗-肿瘤药与另一抗-癌剂一起使用时，至少在一些方案 中，被护抗-肿瘤药将在开始用其他一种药物或其它几种药物治疗之前 给药，并且通常在与其他一种药物或几种药物一起治疗的整个治疗期 间持续给药。在一些方案中，相比起不存在被护抗-肿瘤药给药的情况 下，与被护抗-肿瘤药同时给药的药物将以较低剂量输送，并任意地传 递一段较长的时间。此类“低剂量”治疗可以包括，例如，与根据本文 描述的方法给予的被护抗-肿瘤药一起给予抗-癌症药物，抗-癌症药物 包括但不限于紫杉醇、多西紫杉醇(docetaxel)、阿霉素、顺铂或卡铂， 给药剂量比批准剂量低，给药时间较长。通过更有效地杀死癌细胞或 使癌细胞生长停止以及减少其他治疗所具有的不利副作用，相比起目 前实施的治疗方法，这些方法可以用于提高患者治疗结果。在一种方 案中，其他抗-癌剂或试剂将以被护抗-肿瘤药不同时给予时所应用的相 同剂量水平给药。因此，当与被护抗-肿瘤药联合使用时，附加的抗- 癌剂或者以不使用被护抗-肿瘤药时那些试剂所使用的标准剂量给药， 或者以少于那些标准剂量给药。因此，根据本文描述的方法进行的被 护抗-肿瘤药的给药使得医师能用现有(或以后批准的)的药物以较低 的剂量(低于目前使用的剂量)来治疗癌症，从而改善一些或所有此 类药物的毒性副作用。对于特定患者的准确剂量在患者之间有所变化， 这取决于许多因素，包括所使用的药物组合，被治疗的特定疾病，和 患者的状况和病史，但根据本文教导，仅仅使用本领域普通技术人员 的技术就能够确定剂量。
[0186]对于已知的和批准的抗肿瘤药剂的特定给药方案(即推荐有效 剂量)对医师来说是已知的，并在例如产品描述中给出，产品描述参见 Physician′s Desk Reference 2003，(Physicians′Desk Reference，57th Ed) Medical Economics Company，Inc.，Oradell，N.J和/或可以从Federal Drug Administration获得。下面也给出了某些抗癌症药物的示范性给药 方案。
[0187]癌症药物通常可以分类为烷化剂、蒽环类抗生素、抗生素、芳 香酶(aromatase)抑制剂、二膦酸盐、环氧合酶抑制剂、雌激素受体 调节子、叶酸拮抗剂、无机砷酸盐、微管抑制剂、修饰剂、亚硝脲、 核苷酸类似物、破骨细胞抑制剂、含铂化合物、视黄醛、拓扑异构酶1 抑制剂、拓扑异构酶2抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂。根据本文中描述 的方法，被护抗-肿瘤药可以与任何这些类型中的任何抗-癌症药物同时 给药，或者可以在用任何此类药物或此类药物的组合进行治疗之前或 者之后给药。此外，被护抗-肿瘤药可以与生物治疗(例如用干扰素、白 介素、集落刺激因子(colony stimulating factors)和单克隆抗体治疗) 联合给药。用于治疗癌症的生物制剂是本领域已知的，包括例如曲妥 珠(trastuzumab)(Herceptin)、托西莫(tositumomab)和131I托西莫 (Bexxar)、妥昔(rituximab)(Rituxan)。然而，在一种方案中，与被护 抗-肿瘤药同时给药的抗-癌症药物不是拓扑异构酶抑制剂。
[0188]可以用于实施本文描述的方法的烷化剂包括但不限于白消安 (马利兰Myleran，Busulfex)、苯丁酸氮芥(瘤可宁Leukeran)、异环磷酰 胺(带有或不带有美司钠(MESNA))、环磷酰胺(Cytoxan，Neosar)、 glufosfamide、苯丙氨酸氮芥、L-PAM(Alkeran)、达卡巴嗪(DTIC-Dome) 和temozolamide(Temodar)。根据本文中描述的方法，被护抗-肿瘤药与 烷化剂同时给药，以治疗癌症。在一种方案中，癌症是慢性骨髓性白 血病，多发性骨髓瘤或多形性成胶质细胞瘤。在一个例子中，化合物 2-双[(2-氯乙基)氨基]四-氢-2H-1，3，2-苯唑磷杂环己烷 (oxazaphosphorine)，2-氧化物，通常也称之为环磷酰胺，是用于治疗下 述疾患的烷化剂：III期和IV期的恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、 蕈样霉菌病、成神经细胞瘤、卵巢腺癌、视网膜母细胞瘤和乳腺癌。 对于诱导治疗，环磷酰胺以1500-1800mg/m2的剂量给药，其在3-5天 的时间里，分剂量静脉内给药；对于维持治疗，每7-10天给药350-550 mg/m2，或一周2次给药110-185mg/m2。根据本文描述的方法，被护 抗-肿瘤药与环磷酰胺同时给药，环磷酰胺以此种剂量给药，或比正常 的环磷酰胺单独给药剂量要低和/或持续时间要长。
[0189]蒽环类抗生素可以用于实施本文描述的方法，包括但不限于阿 霉素(Adriamycin、Doxil、Rubex)，米托蒽醌(Novantrone)，伊达比星 (Idamycin)，瓦如比星(Valstar)和表阿霉素(Ellence)。根据本文描述的方 法，被护抗-肿瘤药与蒽环类抗生素同时给药，以治疗癌症。在一种形 式中，癌症是急性非淋巴细胞白血病、卡波西肉瘤、前列腺癌、膀胱 癌、卵巢转移癌和乳腺癌。如一个实施例，化合物(8S，10S)-10-[(3-氨基 -2，3，6-三脱氧-α-L-lyxo-己吡喃糖基)氧代]-8-乙醇酰-7，8，9，10-四氢 -6，8，11-三羟基-甲氧基-5，12-萘并萘二酮(naphthacenedione)，更经常地称 为阿霉素，是从链霉菌Streptomyces peucetius var.caesius培养物分离得 到的细胞毒性蒽环类抗生素。阿霉素已被成功地用于在播散性瘤形成 情况(disseminated neoplastic conditions)下产生退化现象，播散性瘤 形成情况诸如急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、维尔姆斯瘤、 成神经细胞瘤、软组织癌和骨癌、乳腺癌、卵巢癌、移行细胞膀胱癌 (transitional cell bladder carcinoma)、甲状腺瘤、何杰金氏和非何杰金 氏两种类型淋巴瘤、支气管癌和胃癌。阿霉素通常在30-75mg/m2的剂 量范围内，以21天间隔单次静脉内注射给药；以20mg/m2的剂量每周 一次静脉注射；或以30mg/m2的剂量连续3天每天给药，每四周重复 一次。根据本文中描述的方法，被护抗-肿瘤药在以此剂量(或低于该 剂量)给予阿霉素之前开始同时给药，并在给予阿霉素之后继续同时 给药。
[0190]可用于实施本文描述的方法的抗生素包括但不限于更生霉素、 放线菌素D(Cosmegen)、争光霉素(Blenoxane)、柔红霉素和道诺霉素 (Cerubidine、Danuoxome)。根据本文描述的方法，被护抗-肿瘤药与抗 生素同时给药来治疗癌症。在一种方案中，癌症是选自急性淋巴细胞 白血病、其他白血病和卡波西肉瘤的癌症。
[0191]可用于实施本文中描述的方法的芳香酶抑制剂包括但不限于阿 那曲唑(Arimidex)和来曲唑(Femara)。根据本文中描述的方法，被护抗- 肿瘤药与芳香酶抑制剂同时给药，以治疗癌症。在一种方案中，癌症 是乳腺癌。
[0192]用于实施本文描述的方法的双膦酸盐抑制剂包括但不限于唑来 瞵酸盐(zoledronate)(Zometa)。根据本文描述的方法，被护抗-肿瘤药 与双膦酸盐抑制剂同时给药，以治疗癌症。在一种形式中，癌症选自 多发性骨髓瘤，由实体肿瘤形成的骨转移或前列腺癌。
[0193]可以用于实施本文描述的方法的环氧合酶抑制剂包括但不限于 塞来考昔(Celebrex)。根据本文描述的方法，被护抗-肿瘤药与环氧合 酶抑制剂同时给药，以治疗癌症。在一种形式中，癌症是结肠癌，或 被称为家族性腺瘤样息肉病的癌前症状(pre-cancerous condition)。
[0194]可以用于实施本文描述的方法的雌激素受体调节剂包括但不限 于他莫昔芬(Nolvadex)和氟维司群(fulvestrant)(Faslodex)。根据本文描述 的方法，被护抗-肿瘤药与雌激素受体调节剂同时给药，以治疗癌症。 在一种形式中，癌症是乳腺癌，或治疗是给予药物来预防乳腺癌的发 生或复发。
[0195]可以用于实施本文描述的方法的叶酸拮抗剂包括但不限于氨甲 蝶呤和三甲曲沙(tremetrexate)。根据本文描述的方法，被护抗-肿瘤药 与叶酸拮抗剂同时给药，以治疗癌症。在一种形式中，癌症是骨肉瘤。 如一个例子，化合物N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基(pteridinyl))甲基甲基 氨基]苄基]-L-谷氨酸，通常被称为氨甲蝶呤，是抗叶酸药物，其已被 用于治疗妊娠性绒毛膜癌和治疗患有绒毛膜腺瘤和葡萄胎的患者。它 也可用于治疗晚期恶性淋巴瘤，和治疗蕈样霉菌病的晚期病例。氨甲 蝶呤按如下方式给药。对于绒毛膜癌，每天以15至30mg的剂量肌肉 内注射给药，给予5天的一个疗程，这样的疗程随需要而重复，疗程 之间插入一周或多周的休息时间。对于白血病，以30mg/m2的剂量， 一周2次肌肉内注射给药。对于蕈样霉菌病，以50mg的剂量每周一 次肌肉内注射给药，或可选择地，以25mg的剂量，每周两次肌肉内 注射给药。根据本文描述的方法，被护抗-肿瘤药与氨甲蝶呤以这样的 剂量(或低于该剂量)给药。5-甲基-6-[[(3，4，5-三甲氧基苯基)-氨基]甲 基]-2，4-喹唑啉二胺(quinazolinediamine)(通常称为三甲曲沙)是另一抗 叶酸药物，其可以与被护抗-肿瘤药同时给药。
[0196]可以用于实施本文描述的方法的无机砷酸盐包括但不限于三氧 化二砷(Trisenox)。根据本文描述的方法，被护抗-肿瘤药与无机砷酸盐 同时给药，以治疗癌症。在一种形式中，癌症是顽固性急性早幼粒细 胞白血病(APL)。
[0197]可以用于实施本文描述的方法的微管抑制剂(如本文中所使用 的，″微管抑制剂″是干扰微管装配或解体的任何试剂)包括但不限于长 春新碱(Oncovin)、长春碱(Velban)、紫杉醇(Taxol、Paxene)、长春瑞宾 (Navelbine)、多西紫杉醇(泰索帝(Taxotere))、埃博霉素B或D或两者 之一的衍生物和替斯利得或它的衍生物。根据本文描述的方法，被护 抗-肿瘤药与微管抑制剂同时给药，以治疗癌症。在一种形式中，癌症 是卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、卡波西肉瘤和乳房或卵巢起源的 转移性癌症。如一个例子，化合物22-氧代-长春花碱，也常称为长春 新碱，是从常见的长春花属植物(Vinca rosea，Linn.)中获得的碱，并可 用于治疗急性白血病。它也已显示可与其他溶瘤细胞试剂联合使用， 用于治疗何杰金氏病、淋巴肉瘤、网状细胞肉瘤、横纹肌肉瘤、成神 经细胞瘤和维尔姆斯瘤。长春新碱每周一次静脉内给药，对儿童剂量 为2mg/m2，对成年人剂量为1.4mg/m2。根据本文描述的方法，被护 抗-肿瘤药与这种剂量的长春新碱同时给药。在一种方案中，被护抗- 肿瘤药不是在用微管抑制剂诸如紫杉烷进行治疗之前用药，而是启动 微管抑制剂治疗时同时给药，或在启动微管抑制剂治疗后的几天至一 周内给予被护抗-肿瘤药。
[0198]可以用于实施本文描述的方法的修饰剂包括但不限于亚叶酸 (Wellcovorin)，其与其他药物诸如5-氟尿嘧啶一起使用以治疗结肠直肠 癌。根据本文描述的方法，被护抗-肿瘤药与修饰剂或另一抗-癌剂同时 给药，以治疗癌症。在一种方案中，癌症是结肠癌。在一种方案中， 修饰剂是增加细胞摄取葡萄糖的能力的化合物，包括但不限于化合物 N-羟基脲。已经报道N-羟基脲增加细胞摄取2-脱氧葡萄糖的能力(参见 参考文献Smith et al.，1999，Cancer Letters 141：85，该参考文献通过参 考并入本文)，在报道的增加被护抗-肿瘤药吸收或与本文描述的被护抗 -肿瘤药给药一起治疗白血病的给药水平给予N-羟基脲，是本文提供的 治疗方法的一种方案。在另一此类方案中，被护抗-肿瘤药与一氧化氮 或一氧化氮前体诸如有机亚硝酸盐或spermineNONOate同时给药，以 治疗癌症，因为后一化合物刺激葡萄糖的吸收，并因此刺激被护抗-肿 瘤药的吸收。
[0199]可以用于实施本文描述的方法的亚硝脲包括但不限于甲基苯肼 (Matulane)、洛莫司汀、CCNU(CeeBU)、卡氮芥(BCNU，BiCNU，Gliadel Wafer)和雌二醇氮芥(Emcyt)。根据本文描述的方法，被护抗-肿瘤药与 硝基脲同时给药，以治疗癌症。在一种形式中，癌症是前列腺癌或胶 质母细胞瘤包括复发性多形性胶质母细胞瘤。
[0200]可以用于实施本文描述的方法的核苷类似物包括但不限于巯基 嘌呤、6-MP(Purinethol)、氟尿嘧啶、5-FU(Adrucil)、硫鸟嘌呤、6-TG (Thioguanine)、羟基脲(Hydrea)、阿糖胞苷(Cytosar-U、DepoCyt)、氟尿 苷(FUDR)、氟阿糖腺苷(Fludara)、喷司他丁(Nipent)、克拉屈滨 (Leustatin、2-CdA)、吉西他宾(Gemzar)和卡培他宾(capecitabine) (Xeloda)。根据本文描述的方法，被护抗-肿瘤药与核苷类似物同时给 药，以治疗癌症。在一种形式中，癌症是B-细胞淋巴细胞白血病(CLL)、 毛细胞白血病、胰腺癌、转移性乳腺癌、非小细胞肺癌或转移性结肠 直肠癌。如一个例子，化合物5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮 (pyrimidinedione)，也通常被称为5-氟尿嘧啶，是代谢药核苷类似物， 其有效地缓解认为手术或其他手段无法治愈的患者的结肠癌、直肠癌、 乳腺癌、胃癌和胰腺癌。在最初治疗时，5-氟尿嘧啶以12mg/m2的剂 量静脉内给药，一天一次，连续4天，日剂量不超过800mg。如果在 治疗期间任何时候都没有发现毒性，在第6、8、10、和12天静脉内给 药6mg/kg，在第5、7、9、或11天不治疗。对于体弱危险患者的或营 养不足的患者，日剂量6mg/kg，给药3天，日剂量不超过400mg。如 果在治疗期间任何时候都没有发现毒性，可以在第5、7和9天以3 mg/kg的剂量给药。在第4、6、或8天不治疗。任一时间表的注射顺 序注射构成一个疗程。根据本文描述的方法，被护抗-肿瘤药与以该剂 量给予的5-FU同时给药，或与药物前体形式Xeloda以相应调整的剂 量同时给药。作为另一个例子，化合物2-氨基-1，7-二氢-6H-嘌呤-6-硫 酮，也常称为6-硫鸟嘌呤，是核苷类似物，其有效地治疗急性非-淋巴 细胞白血病。6-硫鸟嘌呤以每天2mg/kg体重的剂量口服给药。总日剂 量可以一次给药。如果以该剂量水平给药4周之后，没有改善，剂量 可以谨慎地增加到3mg/kg/天。根据本文描述的方法，被护抗-肿瘤药 与该剂量(或低于该剂量)的6-TG同时给药。
[0201]可以用于实施本文描述的方法的破骨细胞抑制剂包括但不限于 帕米膦酸盐(pamidronate)(Aredia)。根据本文描述的方法，被护抗-肿瘤 药与破骨细胞抑制剂同时给药，以治疗癌症。在一种方案中，癌症是 乳腺癌的溶骨转移癌(osteolytic bone metastases)，并且一种或多种附 加的抗-癌剂也可以与被护抗-肿瘤药同时给药。
[0202]可以用于实施本文描述的方法的铂化合物包括但不限于顺铂 (Platinol)和卡铂(Paraplatin)。根据本文描述的方法，被护抗-肿瘤药与铂 化合物同时给药，以治疗癌症。在一种形式中，癌症是转移性睾丸癌、 转移性卵巢癌、卵巢癌和移行细胞膀胱癌。作为一个例子，化合物顺- 二胺二氯铂(II)，常称为顺铂，被用于缓和性治疗转移性睾丸和卵巢肿 瘤，和用于治疗不适合进行手术或放射性治疗的移行细胞膀胱癌，。当 用于晚期膀胱癌时，顺铂以50-70mg/m2的剂量静脉内注射给药，每3 至4周进行一次。根据本文描述的方法，被护抗-肿瘤药与顺铂共同给 药，而顺铂以这些剂量(或较低剂量)给药。一种或多种额外的抗-癌 剂可以与该铂化合物和被护抗-肿瘤药同时给药。如一个例子，Platinol、 Blenoxane和Velbam可以与被护抗-肿瘤药同时给药。而另一例子， Platinol和Adriamycin可以与被护抗-肿瘤药同时给药。
[0203]可以用于实施本文描述的方法的视黄醛包括但不限于维A酸、 ATRA(Vesanoid)、阿利维A酸(alitretinoin)(Panretin)和视黄醛(Targretin)。 根据本文描述的方法，被护抗-肿瘤药与视黄醛同时给药，以治疗癌症。 在一种形式中，癌症选自APL、卡波西肉瘤和T-细胞淋巴瘤。
[0204]可以用于实施本文描述的方法的拓扑异构酶1抑制剂包括但不 限于拓朴替康(Hycamtin)和伊立替康(Camptostar)。根据本文描述的方 法，被护抗-肿瘤药与拓扑异构酶1抑制剂同时给药，以治疗癌症。在 一种形式中，癌症是卵巢转移癌、结肠转移癌或直肠转移癌或小细胞 肺癌。然而，如上所指出的，在本文描述的方法的一种方案中，被护 抗-肿瘤药给药可以在拓扑异构酶1抑制剂给药之前进行，或在拓扑异 构酶1抑制剂给药之后进行，或既在拓扑异构酶1抑制剂给药之前也 在其之后进行，但是它们不同时给药。
[0205]可以用于实施本文描述的方法的拓扑异构酶2抑制剂包括但不 限于依托泊甙、VP-16(Vepesid)、替尼泊苷、VM-26(Vumon)和依托泊 甙磷酸盐(Etopophos)。根据本文描述的方法，被护抗-肿瘤药与拓扑异 构酶2抑制剂同时给药，以治疗癌症。在一种形式中，癌症选自顽固 性睾丸肿瘤、顽固性急性淋巴细胞白血病(ALL)和小细胞肺癌。然而， 如上所指出的，在本文描述的方法的一种方案中，被护抗-肿瘤药给药 可以在拓扑异构酶2抑制剂给药之前进行，或在拓扑异构酶2抑制剂 给药之后进行，或既在拓扑异构酶2抑制剂给药之前也在其之后进行， 但是它们不同时给药。
[0206]可以用于实施本文描述的方法的酪氨酸激酶抑制剂包括但不限 于伊马替尼(Gleevec)。根据本文描述的方法，被护抗-肿瘤药与酪氨酸 激酶抑制剂同时给药，以治疗癌症。在一种形式中，癌症是CML或转 移性或不可切除的恶性肠胃道间质瘤。
[0207]因此，本文中描述的是治疗癌症的方法，其中，被护抗-肿瘤药 或其药学上可接受的盐和一种和多种额外的抗-癌剂一起投药予患者。 此类其他抗-癌剂的具体形式不受限制地包括5-甲基-6-[[(3，4，5-三甲氧 基苯基)氨基]-甲基]-2，4-喹唑啉二胺或其药学上可接受的盐； (8S，10S)-10-(3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-L-lyxo-己吡喃糖基)氧代]-8-乙醇酰 -7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-1-甲氧基-5，12-萘并萘二酮或其药学上可 接受的盐；5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮或其药学上可接受的盐；2-氨基 -1，7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮或其药学上可接受的盐；22-氧代-长春花碱或 其药学上可接受的盐；2-二[(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1，3，2-苯唑磷杂环 己烷，2-氧化物或其药学上可接受的盐；N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲 基]-甲基氨基]苄基]-L-谷氨酸或其药学上可接受的盐；或顺-二胺二氯 铂(II)。本文中描述的方法通常可适用于所有癌症，但在实体肿瘤治疗 中具有特别显著的治疗效果，实体肿瘤的特征是广泛的低氧组织区域。 可以用本文中描述的方法治疗的特定癌症在下面部分被论述。实施例
[0208]下述实施例举例说明了本专利描述的各种化合物、组合物和方 法。这些实施例绝不是为了限制权利要求书的范围。                           实施例1
           基于硝基咪唑的低氧激活剂部分的合成
[0209]本实施例举例说明了合成基于硝基咪唑的、低氧激活剂部分中 间产物的方法，该中间产物用于本文中描述的合成被护抗-肿瘤药的方 法。另外的合成方法在实施例7中给出。在A部分中，提供了由盐酸 乙基肌氨酸(ethyl sarcosine hydrochloride)合成下述物质的示范性方法。
      N-1-甲基-2-硝基-5-羟甲基咪唑
[0210](3-甲基-2-硝基-3H-咪唑-4-基)-甲醇是本专利中称为″硝基咪唑 伯醇″的例子。因为醇上的伯碳受到谷胱甘肽-S-转化酶攻击或类似机制 的缘故，含有该低氧激活剂的被护抗-肿瘤药在某些细胞中甚至在常氧 条件下也被激活，以及因为对该碳原子进一步的取代作用可以减少或 消除此种不想要的激活作用，在本专利中也描述了仲醇形式，其指″硝 基咪唑仲醇″。此类硝基咪唑仲醇的合成在本实施例B部分提供。
[0211] A部分。硝基咪唑伯醇的合成。下述方案提供了由乙基肌氨酸合 成硝基咪唑伯醇(图解方案中的化合物2)的方法。在该图解方案中， 盐酸乙基肌氨酸首先被转化为乙基-N-甲酸基-C-盐酸甲酰肌氨酸 (formyl sarcosine hydrochloride)；进行此种转化的合适的方法描述于 参考文献Jones，1949，J Am.Chem.Soc.71：644中，该文献通过参考并入 本文。然后将后一化合物转化为在本方案中称为″硝基咪唑酯″(本图解 方案化合物1)的化合物；进行此种转化的合适的方法描述于参考文献 Asato et al.，1972，J.Med.Chem.15：1086中，该文献通过参考并入本文。 然后，将硝基咪唑酯转化为硝基咪唑伯醇；进行此种转化的合适的方 法描述于Parveen et al.，1999，Bioorg.Med.Chem.Lett.9：2031中，该文 献通过参考并入本文。
所有显示于下的例子具有在位置1携带甲基基团的硝基咪唑部分。该 甲基基团可以选择性地是带有空间位阻的烷基基团或本专利所描述的 其他基团。此种类似物将可以用于减少2硝基基团对体内双电子还原 作用的反应性，双电子还原作用由氧不敏感酶(oxygen insensitive enzymes)诸如DT黄递酶催化进行。通过降低欲被氧不敏感酶激活的 被护抗-肿瘤药的能力，对低氧肿瘤的选择性将得到增强。通过使用上 述图解方案，并用位阻N烷基甘氨酸酯(N alkyl glycine ester)诸如N 新戊基甘氨酸酯(N neopentyl glycine ester)来替代N甲基甘氨酸酯(N methylglycine ester)，可以合成此种位阻类似物(hindered groups)。其 他可以考虑使用的位阻类似物包括但不限于t-丁基、环己基、环戊基、 异丙基或任何杂原子取代变体。
[0212] B部分。硝基咪唑仲醇的合成。如上所述，本部分描述的是硝基 咪唑仲醇，和它的合成方法。在下面图解三个方案中示出的三个不同 的示范性方法中，或者是硝基咪唑酯(在A部分的方案以及下面图解方 案中的化合物1)，或者是硝基咪唑伯醇(在A部分的方案以及下面图解 方案中的化合物2)被转化为硝基咪唑仲醇，该转化或者通过使用铈试 剂进行(下面的第二个图解方案；参见Takeda et al.，Organic Syntheses， Volume 76，page 228 et seq.和本文中引用的参考文献，它们通过参考整 体并入本文)；或者通过使用钛试剂进行(下面的第一、三个图解方案； 参见Imwinkelried et al.Organic Syntheses，Volume CV 8，page 495 et seq. 和本文中引用的参考文献，它们通过参考整体并入本文)。
[0213]硝基咪唑伯醇和仲醇(化合物A，参见下图)可以再转化为氯甲酸 酯(化合物B，参见下图)和氯甲基醚(化合物C，参见下图)化合物，如本 文所述，显示于下。               R＝H或Me

[0214]上面的化合物A、B和C在低氧-激活的被护抗-肿瘤药合成中 用作中间产物，其中，它们用来封阻被护抗-肿瘤药中的羟基、氨基和 其他基团。                       实施例2
                       依托泊甙
[0215]下面是含有酚基团的抗-肿瘤药的预示性例子。
[0216]使用实施例中描述的1-甲基-2-硝基-5-溴甲基-咪唑试剂，抗肿 瘤药物可以在它的酚位置特异性地进行烷基化，该烷基化在中等强度 的碱的温和条件下，诸如碳酸钾在无水溶剂诸如DMF中进行。可选择 地，通过使用处于DMF中的三苯基膦和异丙基偶氮二羧酸酯，上述烷 基化作用会受到甲基-2-硝基-5-羟甲基-咪唑和依托泊甙之间的 Mitsunobu条件(Mitsunobu conditions)影响。类似的反应和实验提供 于Toki，et.al.，Journal of Organic Chemistry，2002，67，1866-1872中，在 实施例1上。下述结构式提供了此类结构的非限制性例子。
[0217]携带对位或邻位苯甲醇的硝基咪唑烷基酚醚可以被用于与类似 于上面描述的依托泊甙的酚基团形成醚连接。通过首先将苄醇转化为 溴化物，然后在上述导致形成期望的醚连接的标准烷基化条件下与依 托泊甙反应，携带对位或邻位苄醇的硝基咪唑烷基酚醚可以进行偶联， 以与依托泊甙的酚形成醚。可选择地，上述Mitsunobu条件可以用于形 成希望的醚。下面的结构式提供了此类结构的非限制性例子。
                    实施例3
              康布瑞塔卡汀A-4和类似物
[0218]下面是含有酚基团的抗-肿瘤药的预示性例子。
[0219]康布瑞塔卡汀A-4是强效的微管抑止剂，并拥有单个酚基团， 该酚基团被认为对于化合物的细胞毒性活性是必需的。存在有这样康 布瑞塔卡汀A-4类似物，该类似物与康布瑞塔卡汀A-4唯一差别是酚 基团被氨基基团取代，并比康布瑞塔卡汀A-4效力更大。将这两种化 合物进行修饰，并使它们失去活性，然后使用本专利描述的被护抗-肿 瘤药进行低氧释放(对于康布瑞塔卡汀类似物汇总的综述，参见：Nam， N，Current Medicinal Chemistry，2003，10，1697-1722)。这些活性类似物中 的许多可以按照下面描述的，以类似的方式进行保护。
[0220]康布瑞塔卡汀A-4和它的氨基类似物的结构显示于下(A-4： X＝O，R1＝H和氨基类似物：X＝NH和R1＝H)
[0221]下面的保护基团可以被用于保护康布瑞塔卡汀A-4和类似物中 的羟基或胺基团，其中，*表示结合位点当X是O或NH时的药物前体

当X只是NH时的药物前体

[0222]将第三硝基咪唑结构连接到母体康布瑞塔卡汀A-4不是最佳 的，这是因为所得到的碳酸盐由于普通酯酶(general esterases)的缘故 在体内是不稳定的。起始康布瑞塔卡汀A-4可以商购得到。氨基类似 物可以按照Ohsumi，K，J.Med.Chem.，41(16)，3022-3032，1998中所报 道进行合成。其他类似物的合成也可以参见参考文献Nam，N，Current Medicinal Chemistry，2003，10，1697-1722所描述的。                         实施例4
                       多卡霉素家族
[0223]下面是含有酚基团的抗-肿瘤药的预示性例子。
[0224]本专利中描述的低氧激活技术也可以应用于多卡霉素家族。简 单烷基连接被描述于本专利的其他地方，并可以通过上面为依托泊甙 描述的方法直接合成。与多卡霉素的酚形成的低级连接物连接(lower linker connection)可以通过上面为依托泊甙描述的方法直接合成。许 多多卡霉素类似物已被合成，本领域技术人员将认识到，在该位置上 的游离酚，称为O-R，可以用本专利中描述的被护抗-肿瘤药技术进行 保护。(参见类似物选择的参考文献：Denny，W，A，Current Medicinal Chemistry，2001，533-44 and Searcey，M，Current Pharin.Discovery，2002， 8，1375-89.)
[0225]X可以是各种基团，包括但不限于卤素和sulfonolate，特别是-Cl。 使用上面为依托泊甙描述的试剂，显示的低氧激活的药物前体可以直 接合成，其中，星号表示连接到多卡霉素的酚或胺。                          实施例5
                 拜米诺霉素和相关类似物
[0226]下面是含有半缩醛胺(hemiaminal)基团的抗-肿瘤药的预示性例 子。
[0227]相对柔红霉素来说，拜米诺霉素(Barminomycin)是天然产物。 拜米诺霉素充当柔红霉素的预激活烷基化类似物，携带有半缩醛胺官 能性，半缩醛胺官能性平衡水的消除，以形成活性亚胺(Moufarij，M.A.， et.al.，Chemico-Biological Interactions，138，2001，137-153)。该增加的官 能性产生细胞毒性，其相对于柔红霉素或阿霉素增加约1000倍。
[0228]该毒素已成为专利申请JP4187096的主题，该专利申请以一种 描述模糊的方式与抗体联合使用，该抗体对拜米诺霉素和特异性抗原 具有双重识别作用。
[0229]拜米诺霉素可以用由1-甲基-2-硝基-5-羟甲基咪唑衍生而来的 硝基苯基碳酸酯(nitrophenyl carbonate)在半缩醛胺官能团的氮上进行 区域专一性修饰，以产生上面示出的产物，其中，R1显示在下面(左手 边结构)，星号表示连接到氮。可选择性地，拜米诺霉素半缩醛胺上的 氮，可以与前述携带对位或邻位苄醇的硝基咪唑烷基酚醚上的硝基苯 基碳酸酯反应，以产生拜米诺霉素类似物，其中，R1的例子显示于下(右 手边结构)，星号表示连接到氮。
                      实施例6
               氨茴霉素和相关类似物
[0230]下面是含有半缩醛胺基团的抗-肿瘤药的预示性例子。
[0231]氨茴霉素是天然的抗癌产物，其中，已经鉴定到了氨茴霉素的 许多天然相关物，诸如茅屋霉素(tomaymcycin)、西伯利亚霉素、奇 卡霉素A(chicamycinA)、新安拉霉素A和B和DC-81和其他物质。许多合成类似物已基于这些天然产物被合成得到，它们的合成方法已 详细综述于Kamal A.，et.al.，Current Medicinal Chemistry-Anti-Cancer-Agents，2002，2，215-254中。这些抗-癌剂具有共 同的、重要的特征：作为半缩醛胺(在下面的氨茴霉素结构中，R1＝H和 R2＝H)存在于水溶剂中。该半缩醛胺部分与亚胺形式平衡，当药物结合 在DNA的小沟(minor groove)中时，亚胺能够交联到DNA鸟嘌呤中 的N2上。该交联活动是这些化合物的细胞毒性和它们的抗肿瘤活性的 原因所在。

[0232]在试图制备出由大肠杆菌(E Coli)硝基还原酶引发的药物前体 的形式中，Thurston已将半缩醛胺中的N以对位硝基苯基氨基甲酸酯 作为药物前体形式的方法进行保护。通过络合到肿瘤特异性抗体，该 硝基还原酶最终以肿瘤特异性方式被输送。该方法通常称为ADEPT。 由于还原势能较低的缘故，硝基苄基基团不能被哺乳动物酶还原。在 报刊杂志(Sagnou，M.J.，Bioorganic and Medicinal Letters，2000，10，2082) 或专利US 6608192 B1和相关文件中，都没有提到使用低氧特异性释放 机制靶向肿瘤的低氧区域。我们预想使用与上面为拜米诺霉素描述的 试剂相同的试剂，将氨茴霉素体系制成药物前体。这些反应将产生氨 茴霉素药物前体，其中，R2是H或烷基基团诸如甲基，这取决于对氨 茴霉素所进行的溶剂预处理(水、甲醇或其他醇)，和其中R1以类似 于拜米诺霉素例子的方式显示于下，星号表示结合到半缩醛胺的氮上。
                        实施例7
              N-1-甲基-2-硝基-5-羟甲基-咪唑的合成
进行下面的合成程序以合成N-1-甲基-2-硝基-5-羟甲基-咪唑。

[0233]酯：根据参考文献Asato G；Berkelhammer，G.，J.Med.Chem. 1972，15，1086中描述的方法，合成N-1-甲基-2-硝基-5-羰基乙氧咪唑 (carboethoxyimidazole)。在涉及C-甲酰化的步骤中，对于规定的碱 (prescribed base)，KOtBU用NaH替代。产物用H1 NMR表征。
[0234]醇：酯水解成酸之后，将酯官能性还原成伯醇。将处于THF(1500 mL)中的酸(49mmol)和三乙基胺(71mmol)的混合物冷却到-10℃，然后 向该混合物逐滴加入丁基氯甲酸酯(71mmol)，并搅拌30m。将温度提 高到-5℃，并搅拌30m。一旦起始物质消失后，将NaBH4(263mmol) 缓慢加入到反应混合物中，然后在30m时间里加入水(200mL)。再30 m过后，将反应混合物在无水Na2SO4垫上过滤，在旋转蒸发器中去除 挥发物，使用乙酸乙酯，在硅-胶柱层析上纯化残留物，以产生基本上 纯的固体，其经EtOAc-己烷重结晶产生纯的产物。产物用LC-MS和 HI NMR表征，用LC-MS表征结果是在适当的分子量上显示出明显的 峰。
[0235]N-1-甲基-5-硝基-2-羟甲基-咪唑的合成
[0236]在室温下，向酯(商业渠道获得)(2g，10mmol)和THF(100mL) 的混合物逐滴加入LiBH4(2M，于THF中，2mL)。加入LiBH4溶液后， 混合物再搅拌20小时。一旦起始物质消失，将饱和的K2CO3水溶液(1 mL)加入到反应混合物中，混合物搅拌1小时之后，将甲醇(10mL)加 入到反应混合物中。进行过虑和急骤柱层析(洗脱液EtOAc∶己烷＝1∶ 1(v/v))，得到白色固体形式的纯的醇(1g，65％)。产物用H1 NMR表征。                    实施例8
                  溴化物的合成
[0237]利用文献中已知的若干种方法，从根据实施例7和1制备的相 应的醇，能容易地制备溴化物。在一种此类方法中，将处于无水CH2Cl2中的N-1-甲基-2-硝基-5-羟甲基-咪唑(1当量，1.8摩尔)和二异丙基乙基 胺(2当量)溶液加入到PPh3-Br2复合物(商业渠道获得或在溶液中原位 制备而得，3.5摩尔)溶液，而同时将温度维持在0℃，并在0℃中，搅 拌反应混合物，直到TLC分析显示起始物质完全消失。真空中除去挥 发物，利用硅胶层析纯化残留物，以产生想要的溴化物，试剂B。产 物用H1 NMR表征。
[0238]类似地，由N-1-乙基-5-硝基-2-羟甲基-硝基咪唑合成相应的5- 硝基咪唑衍生物。合成实施例9、10和11柔红霉素的逆合成通用方案，该柔红霉素受到
           通过各种延迟释放基团连接的低氧激活剂的保护
在下述方案中，这些实施例提供了用于合成三种形式的化合物H的合 成图解方案。

                      实施例9
上述图解方案中化合物H的合成，其中R1是硝基，R2是氢
1：中间产物C的合成，其中R1是硝基，R2是氢
[0239]向100mL圆底烧瓶加入A，其中R1是硝基，R2是氢，可商购 试剂(100mg)；B(110mg)；K2CO3(200mg)和丙酮(无水的，1mL)的混 合物。将该混合物加热回流4小时。反应完成之后，利用过滤的方法 通过滤纸将固体去除，急骤层析(洗脱液EtOAc∶己烷(50∶50(v/v))) 之后，得到纯的产物C(145mg)。2：C的还原：中间产物D的合成，其中R1是硝基，R2是氢：：
[0240]向100mL圆底烧瓶加入C(145mg)、LiBH4(2M，于THF中， 1mL)和无水THF(5mL)的混合物。然后将溶液在室温搅拌24小时。 反应结束后，进行急骤层析纯化，得到纯的醇D(87mg)。3：碳酸盐中间产物F的合成，其中R1是硝基，R2是氢
[0241]向10mL圆底烧瓶加入下述物质的混合物：C，其中R1是硝基， R2是氢(87mg)；THF(2mL)；吡啶(0.1mL)和p-硝基苯酚氯甲酸酯(87 mg)。将溶液在室温搅拌5小时。进行急骤层析纯化，得到纯的产物(120 mg)。4：化合物H的合成，其中R1是硝基，R2是氢
[0242]向25mL圆底烧瓶加入F(20mg)、DMF(1mL)、柔红霉素HCl盐(25mg)和DIEA(二异丙基乙基胺)(0.1mL)的混合物。将溶液在室温搅 拌4小时。反应完成之后，将混合物注入10mL二氯甲烷，并用盐水 (3×5mL)洗涤。进行急骤层析纯化，得到纯的产物(30mg)。
[0243]克隆形成试验(Clonogenic Assay)                     实施例10
          化合物H的合成，其中R1是氰、R2是氟
1：中间产物C的合成，其中R1是氟、R2是氟
[0244]向100mL圆底烧瓶加入A，其中R1是氟、R2是氟(120mg)； B(100mg)；K2CO3(310mg)和丙酮(无水的，2mL)的混合物。将该混合 物加热回流4小时。反应完成之后，反应混合物用EtOAc(20mL)稀释， 利用过滤的方法通过滤纸去除固体，并且有机溶液用5％K2CO3(3×10 mL)洗涤。进行蒸发得到白色固体C，其中R1是氟、R2是氟。2：C的还原，其中R1是氟、R2是氟：中间产物D的合成，其中R1 是氟、R2是氟：
[0245]向100mL圆底烧瓶加入C，其中R1是氟、R2是氟(来自上面的 反应)、LiBH4(2M，于THF中，0.2mL)和无水THF(10mL)的混合物。 然后将溶液在室温搅拌24小时。反应完成之后，进行急骤层析纯化， 得到纯的醇D，其中R1是氟、R2是氟。3：碳酸盐中间产物F的合成，其中R1是氟、R2是氟
[0246]向10mL圆底烧瓶加入下述物质的混合物：C，其中R1是氟、 R2是氟(0.45mmol)，THF(2mL)、吡啶(0.1mL)和p-硝基苯酚氯甲酸酯 (0.54mg)。将溶液在室温搅拌5小时。进行急骤层析纯化，得到纯的 产物。4：化合物H的合成，其中R1是氟、R2是氟
[0247]向25mL圆底烧瓶加入下述物质的混合物：F，其中R1是氟、 R2是氟(8.8mg)；DMF(1mL)；柔红霉素HCl盐(10mg)和DIEA(0.1mL)。 将溶液在室温搅拌4小时。反应完成之后，将混合物注入10mL二氯 甲烷，并用盐水(3×5mL)洗涤。进行急骤层析纯化，得到纯的产物(6.6 mg)。                     实施例11
        化合物H的合成，其中R1是氟、R2是氢：
1：中间产物C的合成，其中R1是氟、R2是氢
[0248]向100mL圆底烧瓶加入4-羟基-2-氟苯甲酸(1g)、甲醇(10mL) 和浓硫酸(98％，0.1mL)。将该混合物加热回流10小时。反应完成之后， 将混合物注入100mL冰水中，并进行过滤，得到纯的白色产物A(1g)， 其中，R1是氟、R2是氢。
[0249]向100mL圆底烧瓶加入下述物质的混合物：A，其中R1是氟、 R2是氢(100mg)；B(100mg)；K2CO3(200mg)和丙酮(无水的，1mL)。 将该混合物加热回流4小时。反应完成之后，将反应混合物注入水(10 mL)中，并用EtOAc(3×15mL)萃取。然后用5％K2CO3(aq.，3×10mL) 洗涤合并的有机溶液，以去除过量的A，然后用Na2SO4进行干燥。进 行蒸发，得到淡黄色固体C(130mg)，其中R1是氟、R2是氢。2：C的还原，其中R1是氟、R2是氢：中间产物D的合成，其中R1是 氟、R2是氢：
[0250]向100mL圆底烧瓶加入下述物质的混合物：C，其中R1是氟、 R2是氢(100mg)；LiBH4(2M，于THF中，1mL)和无水THF(5mL)。 然后将溶液在室温搅拌24小时。反应完成之后，进行急骤层析纯化， 得到纯的醇D，其中R1是氟、R2是氢(60mg)。3：碳酸盐中间产物F的合成，其中R1是氟、R2是氢：
[0251]向10mL圆底烧瓶加入下述物质的混合物：C，其中R1是氟、 R2是氢(10mg)；THF(2mL)；吡啶(0.1mL)和p-硝基苯酚氯甲酸酯(10 mg)。将溶液在室温搅拌5小时。进行急骤层析纯化，得到纯的产物(14 mg)。4：化合物H的合成，其中R1是氟、R2是氢：
[0252]向25mL圆底烧瓶加入下述物质的混合物：F(8.5mg)，其中R1 是氟、R2是氢；DMF(1mL)；柔红霉素HCl盐(10.7mg)和DIEA (0.1mL)。将溶液在室温搅拌2小时。反应完成之后，将混合物注入10 mL二氯甲烷，并用盐水(3×5mL)洗涤。进行急骤层析，得到纯的产物。
[0253]实施例9、10和11中合成的产物用LC-MS表征，具有适当分 子量的主峰。                     实施例12

用 N-1-甲基-2-硝基-5-(溴甲基)-咪唑对 10-羟基喜树碱进行烷基化作用
[0254]在本领域使用过无数次的标准条件下，对10-羟基喜树碱的酚羟 基基团进行的烷基化作用，对10- 羟基喜树碱的酚部分进行了烷基化： 在室温下，将无水、去除气体的DMF中的10-羟基喜树碱(2当量，0.1 毫摩尔)；无水K2CO3(3当量)和相关硝基咪唑溴化物(1当量)的混合物 搅拌大约16小时，在旋转蒸发器中去除挥发物。用硅胶层析纯化残留 物，产生想要的醚，其在本实施例12中给出(5-硝基)。化合物用LC-MS 表征，在适当分子量显示出主峰。                      实施例13

用 N-1-甲基-S-硝基-2-(溴甲基)-咪唑对 10-羟基喜树碱进行烷基化作用
[0255]用与上面实施例12中描述的方法相类似的方式进行烷基化作 用、纯化和表征。                     实施例14
                     生物学试验
下面的生物学测定方法被用于表征各种被护抗-肿瘤药。
A)克隆形成毒性测定(Clonogenic Toxicity Assay)
介绍
[0256]为了测定药物是否是有效的抗-癌剂，我们使用克隆形成试验作 为严谨型试验，对细胞存活进行测定。通过特异性地测定细胞是否能 够生长并形成大于50个细胞的集落，集落发生测定方法测量存活细胞 的繁殖能力。简言之，细胞用药物急性暴露(acute exposure)处理， 然后将药物移去。对细胞进行胰酶消化处理，以形成单细胞悬浮液， 并将已知数量的细胞铺平板，进行温育直到集落形成。对集落进行计 数，通过将形成于处理组中的集落数和形成于未处理的对照中的集落 数量相比较，计算出细胞存活值。为了测定药物在缺氧条件下是否具 有选择性毒性，将细胞暴露于药物，或者是在空气中(常氧的)或者 完全无氧(缺氧的)。术语“好氧的”(aerobic)和“常氧的”(normoxic)可以 交替使用。实验方法
[0257]在开始处理之前，将指数生长的人H460细胞(从ATCC获得) 以每板在2.5和5×105细胞之间的接种量接种在60mm刻痕玻璃板 (notched glass plates)中，并生长在补充有10％胎牛血清的RPMI培 养基中2天。在实验那天，在完全培养基中制备已知浓度的药物贮存 物(stock)，向每个板中加入2ml。将玻璃板密封到密封铝容器中，该 密封铝容器装备有阀以控制气流。为了达到气相和液相之间的完全平 衡，在振荡的同时，对每个容器进行一系列的气体交换。对容器进行 抽真空，并冲入或者是检定的缺氧气体混合物(95％氮和5％二氧化碳) 或有氧气体混合物(95％空气或者5％二氧化碳)。特别地，在20psi充 气之前，每个容器抽真空至真空度为负26英寸水银汞柱，并保持15 秒，然后在充气之后再保持15秒。连续5次抽真空并充气之后，在对 容器进行最后的抽真空并用想要的气体混合物在高于大气压0.5psi的 压力下重新充满每一容器之前，将容器再保持5分钟。将细胞在37℃ 下温育2小时。处理结束时，将板从每个容器移出，并迅速地去除细 胞中的药物。板用磷酸盐缓冲液和胰蛋白酶-EDTA溶液洗涤，并然在 37℃胰酶消化5分钟。分开的细胞用培养基加上血清中和，在100xg 旋转5分钟。以近似1×106细胞/ml的浓度重新悬浮细胞，并稀释10 倍，获得贮存浓聚物用于铺平板。利用Coulter Z2颗粒计数器进行计算， 测定每一贮存物的准确浓度。将已知数量的细胞铺平板，并在不受干 扰的情况下，放置于温育器中7到10天之间。用含有0.25％结晶紫染 料的95％乙醇溶液将集落固定并染色。对大于50个细胞的集落进行计 数，并测定存活分数。结果
[0258]在上面的克隆形成试验(暴露于化合物2小时)中，在常氧(空气) 和缺氧条件之间，柔红霉素对照没有显示出显著的毒性差异。IC 90 (90％的菌落形成受到抑制)是0.5微摩尔，经多次实验，数据范围是0.2 微摩尔至1微摩尔范围内。
[0259]在同样的低氧状态下，实施例9的化合物的IC 90是4微摩尔， 经多次实验，数据范围在2微摩尔至5微摩尔。常氧的数据非常引入 注目，在最高浓度20微摩尔时没有观察到毒性，对于该测定，20微摩 尔是在细胞培养基中溶解度的极限值。在正常的空气条件下，实施例9 的化合物显示明显缺少毒性，这表明实施例9化合物是极具选择性的 化合物。
[0260]在同样的低氧状态下，实施例10的化合物的IC 90是1微摩尔， 经多次实验，数据范围是0.5微摩尔至2微摩尔。常氧的数据非常引人 注目，在最高浓度10微摩尔时没有观察到毒性，对于该测定，10微摩 尔是在细胞培养基中溶解度的极限值。在正常的空气条件下，实施例 10的化合物显示明显缺少毒性，这表明实施例10化合物是极具选择性 的化合物。
[0261]在一个实验中，在同样的低氧状态下，实施例11的化合物的IC 90是1微摩尔。在一个实验中，在常氧条件下，IC50近似5微摩尔。 因此，实施例11的化合物在缺氧和常氧条件之间显示出良好的选择性。低氧激活的药物前体的细胞内激活作用
生物学测定
导言
[0262]为了测定药物前体化合物是否能被细胞还原酶还原，并因此导 致释放出活性药物，我们已经测定了细胞培养基中药物的新陈代谢， 该细胞在有氧或缺氧条件下暴露于药物前体。实验方法
[0263]将10羟基喜树碱和实施例12中描述的化合物(2硝基咪唑10 羟基喜树碱)贮存物在无酚红的RPMI中稀释到30uM，并补充10mM HEPES和10％胎牛血清。收获指数生长的H460细胞，将1×107细胞直 接重新悬浮于1ml含药物的培养基中。将仅仅是贮存物的药物和含有 药物的细胞放置在60mm刻痕玻璃板中，并暴露于前述缺氧或有氧气 体中。所有组在37℃温育3小时。为了结束处理和从培养基提取药物， 将所有组转移到微量离心管(microfuge tube)中，并在15000xg旋转3 分钟，以沉淀细胞。去除上清液，并用冰乙酸酸化(最终浓度为10％)。 通过加入等体积的乙酸乙酯、混合、离心并去除上层有机相，从RPMI 培养基萃取药物。在旋转快速真空系统中(rotary speed vacuum system)， 对所有样品抽真空至干燥。将干样品保存在-20℃。  #  组  培养基   暴露  1  无药物  RPMI培养基+  10％FBS   缺氧  2  ～30μM 10-OH  喜树碱  RPMI培养基+  10％FBS   缺氧  3  ～30μM实施例12化合物  RPMI培养基+  10％FBS   缺氧  4  ～30μM实施例12化合物，含有细胞  RPMI培养基+  10％FBS   缺氧  5  无药物  RPMI培养基+  10％FBS   需氧  6  ～30μM10-OH  喜树碱  RPMI培养基+  10％FBS   需氧  7  ～30μM实施例12化合物  RPMI培养基+  10％FBS   需氧  8  ～30μM实施例12化合物，含有细胞  RPMI培养基+  10％FBS   需氧解释
[0264]从下面的分析报告可以看出，只有在缺氧条件下和在H460细 胞存在下，实施例12的化合物才被引发释放母体10羟基-喜树碱。释 放程度(试验4)是显著的，超过半数的实施例12化合物完全转化。 LC-MS分析显示，除了下面定量的一个峰之外，在10羟基喜树碱选择 性波长为370nm处，在LC图中没有显著的峰。所有其他对照反应显 示，没有可检测的10羟基喜树碱释放，包括对含有实施例12化合物 的H460细胞进行的有氧温育的对照反应。这些结果证明，实施例12 的化合物具有高选择性(缺氧对低氧)释放机制。         实施例12化合物的细胞测定分析报告   样品ID   10-羟基喜树碱   UV峰面积   (370nm)   实施例12化合   物UV峰面积   (370nm)   比率：10-羟基   喜树碱/实施例   12化合物   无药物，缺氧   0   0   -   10-OH喜树碱   无氧(-30μM)   1280   0   -   实施例12化合   物，   缺氧(～30μM)   ～0   938.3   ～0％   实施例12化合   物，含细胞，缺   氧(～30μM)   733.3   829.8   88％   无药物，需氧   0   0   -   10-OH喜树碱，   需氧(～30μM)   820.4   0   -   实施例12化合   物，   需氧(～30μM)   ～0   272.0   ～0％   实施例12化合   物，含细胞，需   氧(～30μM)   ～0   634.4   ～0％
                            实施例15
                阿霉素和相关化合物的药物前体
下面是本专利描述的被护抗-肿瘤药的预示性例子。
[0265]该实施例描述了释放高细胞毒性的阿霉素衍生物的示范性被护 抗-肿瘤药。本领域技术人员将认识到，阿霉素、表阿霉素和道诺霉素 以及已被合成并将继续被合成的这些化合物的无数类似物和衍生物， 代表了基于本文教导能容易地被转化为被护抗-肿瘤药的一类化合物。 该实施例举例说明了在低氧条件下释放高细胞毒性化合物的被护抗-肿 瘤药。高细胞毒性的道诺霉素衍生物描述于参考文献Bakina and Farquhar，1999，Anti-cancer Drug Design 14：507中，该文献通过参考并 入本文。该实施例的A部分举例说明了释放此种高细胞毒性衍生物(在 这里指阿霉素衍生物)，和包括一个低氧-激活部分的被护抗-肿瘤药。 该实施例的B部分举例说明了这样的药物前体，其包括一种以上的此 类部分。该实施例的C部分举例说明了这样的药物前体，其包括新颖 的二价阳离子衍生物。
[0266] A部分。低氧激活的阿霉素衍生物药物前体。仅具有单个游离 氨基基团的阿霉素、道诺霉素、表阿霉素及其衍生物的该单个游离氨 基基团，可以容易地用本文中描述的低氧激活剂进行修饰，以产生具 有下面结构的被护抗-肿瘤药(DOX是阿霉素或不同于游离氨基的其中 一个前述相关化合物)：   R＝烷基或杂原子取    代的烷基    R1＝H，Me    R2＝H
[0267]在低氧状态下，低氧-激活部分被除去，从而释放下面的高细胞 毒性化合物，如下面亚胺正离子DOX(或超级Dox)所示。
                  亚胺正离子DOX
[0268]本文被护抗-肿瘤药的“超级DOX”类似物的另一示范性药物前 体的方案显示于下。
[0269] B部分。需要去除多个低氧-激活部分的低氧激活的阿霉素衍生 物药物前体。在本实施例的A部分中描述的方法可以用来产生具有两 个或多个低氧-激活部分的被护抗-肿瘤药。一个具有三个此类部分的示 范性被护抗-肿瘤药显示于下(X在C部分进行定义)。
[0270] C部分。低氧激活的阿霉素二胺衍生物药物前体。根据本文中描 述的合成方法，可以用氨基乙基部分对阿霉素衍生化，以产生二价阳 离子阿霉素衍生物，其具有高细胞毒性，并且比阿霉素更牢固地结合 DNA。被护抗-肿瘤药的一个例子具有下面的结构(在下面的结构中， X代表阿霉素、道诺霉素、表阿霉素和它们的天然发生衍生物和合成 衍生物中存在的任何不同的部分)：
[0271]一旦低氧-激活释放，化合物被质子化，将carboxamates转化为 相应的胺。通过将阿霉素或阿霉素衍生物与HC(O)CH2NHCO2R(其中， R如上面定义)反应，形成药物前体，这首先在NaB(OAc)3H存在下反 应，然后在R′CO2Cl(其中R′是C1-6低级烷基)和碱存在下反应。                      实施例16
                   依托泊甙的药物前体
下面是本专利中描述的被护抗-肿瘤药的预示性例子。
[0272]依托泊甙是强效非-嵌入性DNA拓扑异构酶II抑制剂。根据 本文中描述的合成方法，技术人员可以容易地形成被护抗-肿瘤药，该 被护抗-肿瘤药如下描述在低氧条件下释放依托泊甙。低氧-激活的部分 通过醚连接物，在酚羟基位置被结合到依托泊甙。
[0273]这些连接物可以由本文中描述的其他有用的中间产物试剂提 供，显示于下。这些试剂可以容易地从相应的醇制备而得。 R＝H，Me(前提是至少一个R是H)
[0274]下面的两个示范性药物前体，标记为A和B和从依托泊甙形成 它们的方案显示于下。

3eq                           Hunig’s碱                 B
                       实施例17
                 长春花生物碱的药物前体
下面是本专利中描述的被护抗-肿瘤药的预示性例子。
[0275]释放长春碱(或另一长春花生物碱)的被护抗-肿瘤药，可以使用 同实施例16中描述的基本上类似的合成方法，由下面的方案(通过结合 在羟基上，吲哚NH可以选择性地结合到低氧-激活部分)中描述的长春 碱(或另一长春花生物碱)制备而得。
                        (前提是至少一个R′
                        是H)
释放长春新碱的被护抗-肿瘤药用类似的方法制备，以长春新碱起始。
                       实施例18
                    拓朴替康的药物前体
下面是本专利中描述的被护抗-肿瘤药的预示性例子。
[0276]释放拓朴替康的被护抗-肿瘤药，可以使用同实施例16中描述 的基本上类似的合成方法，由下面的方案中显示的拓朴替康制备而得。
                          R′＝H或Me
                          (前提是至少一个R′是H)
                         实施例19
                      紫杉烷的药物前体
下面是本专利中描述的被护抗-肿瘤药的预示性例子。
[0277]释放紫杉醇、多西紫杉醇或另一紫杉烷的被护抗-肿瘤药，可以 使用同实施例16中描述的合成方法基本上类似的合成方法，由紫杉醇 (或多西紫杉醇或另一紫杉烷)制备，以制备结构上类似于下面显示的结 构的化合物。
[0278]如在上面结构中所表示的，此类被护抗-肿瘤药可以具有一个、 两个、三个或四个低氧-激活的部分。在一些方案中，这些低氧-激活的 部分选自下面示出的那些部分：
                         实施例21
                      5-FU的药物前体
下面是本专利中描述的被护抗-肿瘤药的预示性例子。
[0279]使用同实施例16中描述的合成方法基本上类似的合成方法，释 放5-氟尿嘧啶(5-FU)的被护抗-肿瘤药可以由5-FU制备而得。一种此类 药物前体具有如下所示的结构。
另一被护抗-肿瘤药结合有两个低氧-激活部分，一个如上面的结构中所 示，另一个是其他环氮。
                        实施例21
                     烷化剂的药物前体
下面是本专利中描述的被护抗-肿瘤药的预示性例子。
[0280]使用同实施例16中描述的合成方法基本上类似的合成方法，释 放烷化剂的被护抗-肿瘤药可以由下面的方案中所示的物质制备而得。 被护抗-肿瘤药环磷酰胺被用来举例说明化合物的这方面和本文中描述 的方法。根据本文描述的方法，使用下面的示范性合成方法，可以合 成该被护抗-肿瘤药。                   合成

                        实施例22
                    羟基脲的药物前体
下面是本专利中描述的被护抗-肿瘤药的预示性例子。
[0281]使用同实施例16中描述的合成方法基本上类似的合成方法，释 放羟基脲(HU)的被护抗-肿瘤药可以由羟基脲制备而得。HU(由 Bristol-Myers Squibb作为Hydrea出售)是抗-白血病药物，其作用机制 是抑制DNA合成酶核糖核苷酸还原酶。已经显示，HU有效抵抗脑肿 瘤(脑膜瘤)。

                          实施例23
                  硝基咪唑-20-喜树碱的药物前体
下面是本专利中描述的被护抗-肿瘤药的预示性例子。
[0282]制备示范性喜树碱被护抗-肿瘤药的方法的典型例子显示于下。
R＝H或Me
(前提是一个R′是H)                                               低氧引发的药物前体
[0283]通过用氢碘酸对羟甲基咪唑衍生物进行去甲基化作用，和用溴 乙酸甲酯对它重新进行烷基化作用，可以合成咪唑上的N醋酸甲酯部 分。一旦药物前体形成，便任意地用氢氧化钠去除甲氧酯(methoxy ester)，然后进行酸处理，以恢复喜树碱的活性内酯。
[0284]可选择地，喜树碱内酯可以水解成开放形式，和用氯甲基硝基 咪唑或氯甲氧基甲基硝基咪唑衍生物衍生醇部分。该硝基咪唑衍生物 在咪唑的1位置不必携带羧酸基团，但是通过具有上述空间受阻烷基 基团，赋予由DT黄递酶引起两电子还原作用以稳定性，如上所述。该 反应可以通过对游离羧酸和醇进行双烷化基作用，然后对酯进行碱水 解而实施，得到游离酸以获得溶解性，和掩蔽必需醇官能性的硝基咪 唑药物前体部分。在体内低氧状态下发生的药物前体释放作用将导致 释放出醇。随后在肿瘤的酸性条件下与羧酸发生的环化作用将产生活 性喜树碱。使用本领域已知的许多喜树碱类似物中的意作为待被保护 的药物，此种喜树碱类似物可以类似的方法制备，以产生被护抗-肿瘤 药。                           实施例24
                   多卡霉素的硝基咪唑药物前体
下面是本专利中描述的被护抗-肿瘤药的预示性例子。
[0285]许多多卡霉素类似物和它们的药物前体是已知的(参见美国专 利5,985,909、PCT专利公布US02/17210和美国专利申请公布 2003/0050331 A1)。这些类似物或药物前体中没有一个通过与多卡霉素 的酚基团形成稳定的醚连接，来利用硝基咪唑引发释放多卡霉素。硝 基咪唑多卡霉素被护抗-肿瘤药的典型例子显示于下，其中酚氧如所示 的与硝基咪唑形成醚的方式得到保护。在一种形式中，该合成以游离 多卡霉素酚和硝基咪唑衍生物起始，其中硝基咪唑衍生物携带溴甲基 或氯甲基基团作为醚连接的前体。R1可以是H、甲基或低级烷基；R2可 以是COOR、CN或NO2；X可以Cl、Br、I或磺酸酯；R3和R4可以 如PCT/US02/17210中所述。在硝基咪唑上的R5基团可以是甲基或位 阻的烷基，如上所述。
[0286]所有本文中引用的参考文献、专利和专利申请通过参考整体并 入本文，并入程度同每一参考文献、专利和专利申请通过参考各自整 体并入本文一样。相关申请
[0001]本申请要求美国临时申请60/465,281和美国临时申请 60/458,845的优先权权益。其中，美国临时申请60/465,281于2003年 4月21日提交，名称为治疗癌症的组合物和方法，发明人为Mark Matteucci和Photon Rao；美国临时申请60/458,845于2003年3月28 日提交，名称为治疗癌症的组合物和方法，发明人为Mark Matteucci 和Photon Rao，这两个临时专利申请的内容整体包括在本文中。
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