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作为PIM调节剂的6-苯基嘧啶酮类

阅读：201发布：2022-03-22

专利汇可以提供作为PIM调节剂的6-苯基嘧啶酮类专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种具有式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐：其中X、Z、R1、R2、R11和R12如说明书中所定义；其药物组合物；及其使用方法。，下面是作为PIM调节剂的6-苯基嘧啶酮类专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X是O或S；
Z是C(H)或N；
R1是 -(C6-C10)芳基、-(C6-C10)芳基-(C1-C6)烃基、1，3-苯并噁唑-2(3H)- 酮、用-C(O)NH2任选地取代的苯硫基、甲基异噁唑基或异噁唑基，其中每个-(C6-C10)芳基或-(C6-C10)芳基-(C1-C6)烃基用独立地选自以下的1个、2个或3个基团所
8 8 9 10
取代：-NHR、-NRR、-OR 、-(4-10元的)杂环烃基、-C(O)-(4-10元的 )杂环烃
6
基、-C(O)-N(E1)(C1-C6)烃基-R、-C(O)N(E7)(4-0元的)杂环烃基、-C(O)-N(E9)(C3-C10)环烃基、-C(O)-N(E10)(C1-C6)烃基-O-(C6-C10)芳基、-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(E11)(C1-C6)烃基-O-(C6-C10)芳基、-C(O)-N(E12)(C1-C6)烃基-CN、-O-(C1-C6)烃基-C(O)-OH和-C(O)-OH，并且其中每个1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮或异噁唑基用独立地选自以下的1个、2个或3
8 8 9 10
个基团所取代：-NHR、-NRR、-OR 、-(4-10元的)杂环烃基、-C(O)-(4-10元的)杂环烃
6
基、-C(O)-N(E1)(C1-C6)烃基-R、-C(O)N(E7)(4-10元的)杂环烃基、-C(O)-N(E8)(C1-C6)烃基、-C(O)-N(E9)(C3-C10)环烃基、-C(O)-N(E10)(C1-C6)烃基-O-(C6-C10)芳基、-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(E11)(C1-C6)烃基-O-(C6-C10)芳基、-C(O)-N(E12)(C1-C6)烃基-CN、-O-(C1-C6)烃基-C(O)-OH和-C(O)-OH；
R2是用选自以下的1个、2个或3个取代基任选地取代的苯基：氢、卤代、-OH和-(C1-C6)烃基；
3
R 是-(C3-C10)环烃基或-(4-10元的)杂环烃基；
4
R 是-(4-10元的)杂环烃基、-(5-10元的)杂芳基或-(C3-C10)环烃基；
5
R 是H或NH2；
6
R 是用以下基团任选地取代的-(4-10元的)杂环烃基：氧代、-(5-10元的)杂芳基或-(C3-C10)环烃基、-N[(C1-C6)烃基]2；
7
R 是用以下基团任选地取代的-(4-10元的)杂环烃基：氧代、-(5-10元的)杂芳基、-(C3-C10)环烃基或-(C6-C10)芳基；
8
R 是-(C1-C6)烃基-N(H)(4-10元的)杂环烃基、-(C1-C6)烃基-(4-10元的)杂环烃基、-(C1-C6)烃基-NH2、-(C1-C6)烃基-(5-6元的)杂芳基或-(4-10元的)杂环烃基；
9
R 是-(C1-C3)烃基；
10 3 4
R 是 -(C1-C6) 烃基 -C(O)-R、-(C1-C6) 烃基 -C(O)-N(E14)R、-(C1-C6) 烃
5
基-C(O)-N(E2)(C1-C6)烃基 -R、-(C1-C6)烃基-C(O)-N(E3)(C1-C6)烃基-N(C1-C6) 烃
7
基]2、-(C1-C6)烃基-C(O)N(E4)(C1-C6)烃基-R、在芳基基团处用独立地选自卤代或-O-(C1-C6)烃基的1个或2个基团取代的-(C1-C6)烃基-C(O)N(E4)(C1-C6)烃基-芳基；-(C1-C6)烃基-(4-10元的)杂环烃基、-(C1-C6)烃基-C(O)-N(E5)(C1-C6)烃基-(C1-C6)烃氧基、-(C1-C6)烃基-C(O)-N(E6)(C1-C6)烃基-CN或-(C1-C6)烃基-C(O)-N[(C1-C6)烃
1 3 4 6 7
基]2；其中在每个R、R、R、R 或R 中的所述-(4-10元的)杂环烃基、-(5-10元的)杂芳基、-(C3-C10)环烃基和-(C6-C10)芳基中的每个是未取代的或是在环上的任意位置用独立地选自以下的1个、2个或3个取代基独立地取代的：-(C1-C6)烃基、-NH2、用-(C1-C3)烃基任选地取代的-(4-10元的)杂环烃基、-N[(C1-C6)烃基]2、-(C1-C6)烃基-NH2、-(C1-C6)烃基-(C1-C6)烃氧基、-N(E13)C(O)-(C1-C6)烃基、用-(C1-C3)烃氧基任选地取代的-(C6-C10)芳基、卤代、-C(O)-(C1-C6)烃基、-C(O)-(5-10元的)杂芳基、-(C1-C6)烃基-OH、-OH、-C(O)O-(C1-C6)烃基、-C(O)-(4-10元的)杂环烃基、-(C1-C3)烃基-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烃氧
1 3 4 6 7
基和-(5-10元的)杂芳基，并且其中对于R、R、R、R 或R 中的任一个来说，所述-(4-10元的)杂环烃基、-(5-10元的)杂芳基、-(C3-C10)环烃基和-(C6-C10)芳基中的每一个的取代基是相同的或不同的；
R11是用独立地选自以下的1个或2个取代基所取代的苯基：卤代、-OH、-(C1-C6)烃基和-O-(C1-C6)烃基；
R12是用独立地选自以下的1个或2个取代基所取代的苯基：卤代、-(C1-C6)烃基、-NH2、-O-(C1-C6)烃基和-N(H)(C1-C6)烃基-(4-10元的)杂环烃基；并且E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E9、E10、E11、E12、E13和E14中的每一个是相同或不同的，并且是氢或-(C1-C3)烃基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I；R1是苯基或甲基苯基，其中所述苯基或甲基苯基是用-C(O)-(4-10元的)杂环烃基取代的，所述-C(O)-(4-10元的)杂环烃基在其环上的任意位置用独立地选自以下的1个、2个或3个基团任选地取代：-(C1-C3)烃基、-(C6-C10)芳基-O-(C1-C3)烃基、-O-(C1-C6)烃基、-(5-10元的)杂芳基、-C(O)-(5-10元的)杂芳基、-(4-10元的)杂环烃基、-C(O)-(4-10元的)杂环烃基、-OH、-C(O)O-(C1-C3)烃基、-N(H)C(O)-(C1-C3)烃基、-C(O)-(C1-C3)烃基、用1、2或3卤代任选地取代的-(C1-C3)烃基-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烃基-O-(C1-C6)烃基、-(C1-C6)烃基-OH、-NH2和-(C1-C6)烃基-NH2；
R2是并且
X是O。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I；R1是苯基或甲基苯基，其中所述苯基或甲基苯基是用-C(O)N(H)(C1-C6)烃基-(C3-C6)环烃基取代的；
R2是并且
X是O。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I；R1是苯基或甲基苯基，其中所述苯基或甲基苯基是用-C(O)-(4-10元的)杂环烃基取代的，所述-(O)-烃基-C(O)-(4-10元的)杂环烃基在其基团的环上任意位置用独立地选自以下的1个、2个或3个基团任选地取代：-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基、-N[(C1-C6)烃基]-C(O)-(C1-C6)烃基、-C(O)-(5-10元的)杂芳基、-(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烃基-O-(C1-C6)烃基、-C(O)-(C1-C6)烃基、-OH、-(4-10元的)杂环烃基、-(C1-C6)烃基-OH、-(5-10元的)杂芳基、-C(O)-O-(C1-C6)烃基、-C(O)-(4-10元的)杂环烃基、用-O-(C1-C6)烃基和-(C1-C6)烃基任选地取代的-(C6-C10)芳基；
R2是并且
X是O。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I；R1是苯基或甲基苯基，其中所述苯基或甲基苯基是用以下基团取代的：-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基或-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N[(C1-C6)烃基]-(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基，其中-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基或-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N[(C1-C6)烃基]-(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基基团的所述(C6-C10)芳基部分是用独立地选自卤代和-O-(C1-C6)烃基的1个或2个基团任选地取代的；
R2是并且
X是O。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I；R1是苯基或甲基苯基，其中所述苯基或甲基苯基是用-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基取代的；
R2是并且
X是O。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I；R1是苯基或甲基苯基，其中所述苯基或甲基苯基是用以下基团取代的：-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-(4-10元的)杂环烃基或-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N[(C1-C6)烃基]-(C1-C6)烃基-(4-10元的)杂环烃基，其中-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-(4-10元的)杂环烃基或-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N[(C1-C6)烃基]-(C1-C6)烃基-(4-10元的)杂环烃基基团的所述-(4-10元的)杂环烃基部分用独立地选自以下的1个、2个或3个基团任选地取代：氧代、-(C1-C6)烃基-苯基、-O-(C1-C6)烃基和-(C1-C6)烃基；
R2是并且
X是O。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I；R1是苯基或甲基苯基，其中所述苯基或甲基苯基是用-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-(4-10元的)杂环烃基取代的，其中-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-(4-10元的)杂环烃基基团的所述-(4-10元的)杂环烃基部分是用1个、2个或3个-(C1-C6)烃基基团任选地取代的；
R2是并且
X是O。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I；
R1是苯基或甲基苯基，其中所述苯基或甲基苯基是用-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-(C3-C10)环烃基取代的；
R2是并且
X是O。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I；R1是用-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-NR13R14取代的苯基或甲基苯基，其中R13和R14各自选自H和-(C1-C6)烃基；
R2是并且
X是O。
11.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(3-{[2-(3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)
嘧啶-2(1H)-酮；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(4-{[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯
基)嘧啶-2(1H)-酮；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{4-[(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)氧]苯基}嘧啶
-2(1H)-酮；
N-[(2-氟苯基)甲基]-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-
基]苯基}氧)-N-甲基乙酰胺；
2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}
氧)-N-[2-(苯氧基)乙基]乙酰胺；
2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(吡
啶-3-基甲基)乙酰胺；
N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶
-4-基]苯甲酰胺；
6-{4-[(2-氮杂环庚烷-1-基-2-氧代乙基)氧]苯基}-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧
啶-2(1H)-酮；
3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-[(5-甲基呋喃-2-
基)甲基]苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]
苯基}氧)乙酰胺；
2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(2-噻
吩基甲基)乙酰胺；
N-(2-氰基乙基)-4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲
酰胺；
N-环丙基-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}
氧)乙酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{3-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2(1H)-
酮；
2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(2-甲
基丙基)乙酰胺；
2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-甲基
-N-(2-甲基丙基)乙酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]嘧啶-2(1H)-
酮；
2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(1-甲
基哌啶-4-基)乙酰胺；
3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(2-哌啶-1-基乙
基)苯甲酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(4-{[2-(3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)
嘧啶-2(1H)-酮；
2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(四
氢呋喃-2-基甲基)乙酰胺；
N-环庚基-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}
氧)乙酰胺；
4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-甲基-N-(2-甲基丙
基)苯甲酰胺；
2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(4-甲
基环己基)乙酰胺；
N-环己基-4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺；
N-[(3-氯苯基)甲基]-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]
苯甲酰胺；
6-[3-(1，4′-联哌啶-1′-基羰基)苯基]-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮；
4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酸；
({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酸；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{3-[(2-{4-[4-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙
基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2(1H)-
酮；
6-(4-{[2-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯
基)嘧啶-2(1H)-酮；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶
-4-基]-N-甲基苯甲酰胺；
N-[(3-氯苯基)甲基]-4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]
苯甲酰胺；
2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(3-吗
啉-4-基丙基)乙酰胺；
2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}
氧)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]乙酰胺；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧
啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺；
3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(2-吗啉-4-基乙
基)苯甲酰胺；
6-[3-({2-[3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}氧)苯基]-4-(4-羟基-3-
甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮；
2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-甲基
-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺；
6-[4-({2-[(1-乙基哌啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-2-甲基苯基]-4-(4-羟基-3-甲
基苯基)嘧啶-2(1H)-酮；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{2-甲基-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]苯基}嘧啶
-2(1H)-酮；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{2-甲基-4-[(哌啶-3-基甲基)氨基]苯基}嘧啶
-2(1H)-酮；
6-{4-[(3-氨基丙基)氨基]-2-甲基苯基}-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-
酮；
2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-哌啶
-4-基乙酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]
苯基}氧)乙酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(2-甲基-4-{[(2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]氨基}苯
基)嘧啶-2(1H)-酮；
N-(3-氨基丙基)-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]
苯基}氧)乙酰胺；
6-{4-[(2-氨基乙基)氨基]-2-甲基苯基}-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-
酮；
6-(3-{[2-(3-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)
嘧啶-2(1H)-酮；
N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二
氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{4-[(1H-咪唑-4-基甲基)氨基]-2-甲基苯基}嘧啶
-2(1H)-酮；
2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(哌
啶-4-基甲基)乙酰胺；
6-(3-{[2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯
基)嘧啶-2(1H)-酮；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧
啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺；
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧
啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺；
4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-[2-(1-甲基吡咯烷
-2-基)乙基]苯甲酰胺；
6-(3-{[3-(氨基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶
-2(1H)-酮；
N-{1-[({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙
酰基]吡咯烷-3-基}-N-甲基乙酰胺；
6-(4-{[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯
基)嘧啶-2(1H)-酮；
4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(2-吗啉-4-基乙
基)苯甲酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{4-[(2-{4-[4-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙
基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮；
6-(4-{[3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧
啶-2(1H)-酮；
N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧
啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺；
6-[4-({2-[4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}氧)苯基]-4-(4-羟基-3-
甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮；
N-(呋喃-2-基甲基)-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-
基]苯基}氧)乙酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{4-[(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)氧]苯基}嘧啶
-2(1H)-酮；
2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(3-吗
啉-4-基丙基)乙酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(4-{[2-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯
基)嘧啶-2(1H)-酮；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[4-({2-氧代-2-[4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]
乙基}氧)苯基]嘧啶-2(1H)-酮；
3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-
基)丙基]苯甲酰胺；
2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}
氧)-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}乙酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(4-{[2-(4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)
嘧啶-2(1H)-酮；
4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲
基)苯甲酰胺；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧
啶-4-基]苯基}氧)-N-甲基乙酰胺；
4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(2-哌啶-1-基乙
基)苯甲酰胺；
6-(3-{[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)
嘧啶-2(1H)-酮；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧
啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代
-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺；
6-(3-{[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)
嘧啶-2(1H)-酮；
6-[3-({2-[3-(氨基甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}氧)苯基]-4-(4-羟基-3-甲基
苯基)嘧啶-2(1H)-酮；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代
-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺；
2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(2-吗
啉-4-基乙基)乙酰胺；
N-丁基-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}
氧)-N-甲基乙酰胺；
4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(3-吗啉-4-基丙
基)苯甲酰胺；
6-(4-{[3-(氨基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶
-2(1H)-酮；
N-(4-氨基环己基)-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯
甲酰胺；
4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(哌啶-4-基甲基)
苯甲酰胺；
3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-[2-(苯氧基)乙基]
苯甲酰胺；
N-(4-氨基环己基)-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-
基]苯基}氧)乙酰胺；
4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-甲基-N-(1-甲基吡
咯烷-3-基)苯甲酰胺；
N-(3-氨基丙基)-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]
苯基}氧)乙酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯基
嘧啶-2(1H)-酮；
2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-甲基
-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
N-(2-氰基乙基)-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]
苯基}氧)乙酰胺；
3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)
丙基]苯甲酰胺；
6-[4-({2-[3-(氨基甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}氧)苯基]-4-(4-羟基-3-甲基
苯基)嘧啶-2(1H)-酮；
N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢
嘧啶-4-基]苯甲酰胺；
4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基
丙基]苯甲酰胺；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧
啶-4-基]苯基}氧)-N-甲基乙酰胺；
2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(2-吗
啉-4-基乙基)乙酰胺；
2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-甲基
-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺；
2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(3-吡
咯烷-1-基丙基)乙酰胺；
N-(2-氰基乙基)-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲
酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧
啶-4-基]苯基}氧)-N-甲基乙酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(4-{[2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代乙
基]氧}苯基)嘧啶-2(1H)-酮；
6-(4-{[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)
嘧啶-2(1H)-酮；
3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲
基)苯甲酰胺；
N-[2-(2-氟苯基)乙基]-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-
基]苯甲酰胺；
2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}
氧)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]乙酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2(1H)-
酮；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(4-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)
嘧啶-2(1H)-酮；
2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(四
氢呋喃-2-基甲基)乙酰胺；
2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}
氧)-N-[3-(甲氧基)丙基]乙酰胺；
2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}
氧)-N-[2-(苯氧基)乙基]乙酰胺；
6-{4-[(2-{4-[2-(乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)氧]苯基}-4-(4-羟基
-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮；
2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-[(5-
甲基呋喃-2-基)甲基]乙酰胺；
N-(环己基甲基)-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]
苯基}氧)乙酰胺；
3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(2-噻吩基甲基)苯
甲酰胺；
N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧
啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺；
2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}
氧)-N-[2-(甲氧基)乙基]乙酰胺；
N-(环丙基甲基)-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]
苯基}氧)乙酰胺；
2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-[(5-
甲基呋喃-2-基)甲基]乙酰胺；
3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)
苯甲酰胺；
2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(吡
啶-3-基甲基)乙酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{4-[(2-{4-[2-(甲氧基)乙基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙
基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮；
N-丁基-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)
乙酰胺；
2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}
氧)-N-{2-[(1-甲基乙基)氧]乙基}乙酰胺；
2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}
氧)-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]乙酰胺；
N-环丁基-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{2-甲基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}
嘧啶-2(1H)-酮；
2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-戊基
乙酰胺；
N-[2-(2-氟苯基)乙基]-4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-
基]苯甲酰胺；
N-环己基-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺；
N-[(2-氟苯基)甲基]-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-
基]-N-甲基苯甲酰胺；
3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酸；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(3-{[2-(2-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)
嘧啶-2(1H)-酮；
6-[4-(氮杂环庚烷-1-基羰基)苯基]-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(3-{[4-(苯基甲基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)嘧啶
-2(1H)-酮；
4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(4-甲基环己基)苯
甲酰胺；
6-(3-{[2-(2-乙基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)
嘧啶-2(1H)-酮；
N-[(4-氯苯基)甲基]-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-
基]苯基}氧)乙酰胺；
N-环庚基-4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(3-{[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯基)嘧啶
-2(1H)-酮；
N-[(4-氯苯基)甲基]-4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]
苯甲酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{4-[(3-甲基哌啶-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2(1H)-
酮；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{3-[(2-{4-[2-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙
基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮；
1-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}羰基)哌啶
-4-甲酸乙酯；
N-[(3-氯苯基)甲基]-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-
基]苯基}氧)乙酰胺；
2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-戊基
乙酰胺；
2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(吡
啶-4-基甲基)乙酰胺；
N-环戊基-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}
氧)乙酰胺；
N-[(3-氯苯基)甲基]-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-
基]苯基}氧)乙酰胺；
2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(2-甲
基丙基)乙酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{4-[(2-{4-[2-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙
基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮；
2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-甲基
-N-(2-甲基丙基)乙酰胺；
N-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶
-4-基]苯基}氧)乙酰胺；
1-[({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰
基]哌啶-4-甲酸甲酯；
N-(呋喃-2-基甲基)-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-
基]苯基}氧)-N-甲基乙酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(4-{[2-氧代-2-(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)乙基]氧}苯
基)嘧啶-2(1H)-酮；
N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧
啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{4-[(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)氧]苯基}嘧啶
-2(1H)-酮；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[4-({2-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}氧)
苯基]嘧啶-2(1H)-酮；
N-(呋喃-2-基甲基)-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-
基]苯基}氧)-N-甲基乙酰胺；
N-(呋喃-2-基甲基)-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-
基]苯基}氧)乙酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[3-(哌嗪-1-基羰基)苯基]嘧啶-2(1H)-酮；
N-(呋喃-2-基甲基)-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]
苯甲酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(3-{[2-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯
基)嘧啶-2(1H)-酮；
N-环丙基-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}
氧)乙酰胺；
N-(呋喃-2-基甲基)-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-
基]-N-甲基苯甲酰胺；
2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}
氧)-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]乙酰胺；
N-环丙基-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺；
N-(环己基甲基)-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯
甲酰胺；
5-[6-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基]噻吩-2-甲酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(4-{[2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)
嘧啶-2(1H)-酮；
6-{3-[(3-氨基哌啶-1-基)羰基]苯基}-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-
酮；
1-[({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰
基]哌啶-4-甲酸乙酯；
N-丁基-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}
氧)-N-甲基乙酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[4-({2-氧代-2-[4-(苯基甲基)哌嗪-1-基]乙基}氧)
苯基]嘧啶-2(1H)-酮；
N-环己基-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}
氧)乙酰胺；
2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}
氧)-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}乙酰胺；
2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-丙基
乙酰胺；
2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(吡
啶-4-基甲基)乙酰胺；
2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}
氧)-N-{[2-(甲氧基)苯基]甲基}乙酰胺；
N-丁基-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)
乙酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{3-[(2-{4-[2-(甲氧基)乙基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙
基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮；
3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-[3-(2-氧代吡咯烷
-1-基)丙基]苯甲酰胺；
1-[({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰
基]哌啶-4-甲酸甲酯；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[3-({2-氧代-2-[4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]
乙基}氧)苯基]嘧啶-2(1H)-酮；
N-[(2-氟苯基)甲基]-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-
基]苯基}氧)-N-甲基乙酰胺；
N-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶
-4-基]苯基}氧)乙酰胺；
6-(3-{[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯
基)嘧啶-2(1H)-酮；
N-(呋喃-2-基甲基)-4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]
苯甲酰胺；
4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)
苯甲酰胺；
6-{3-[(2-{4-[2-(乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)氧]苯基}-4-(4-羟基
-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮；
N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶
-4-基]苯甲酰胺；
N-环丁基-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}
氧)乙酰胺；
N-(环己基甲基)-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]
苯基}氧)乙酰胺；
N-(环丙基甲基)-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯
甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯
甲酰胺；
4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-[(5-甲基呋喃-2-
基)甲基]苯甲酰胺；
2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N，N-二
丙基乙酰胺；
3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(4-甲基环己基)苯
甲酰胺；
2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}
氧)-N-{[2-(甲氧基)苯基]甲基}乙酰胺；
N-环丁基-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}
氧)乙酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(3-{[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯
基)嘧啶-2(1H)-酮；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[3-({2-氧代-2-[4-(苯基甲基)哌嗪-1-基]乙基}氧)
苯基]嘧啶-2(1H)-酮；
4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-{[2-(甲氧基)苯基]
甲基}苯甲酰胺；
2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}
氧)-N-[3-(甲氧基)丙基]乙酰胺；
N-(呋喃-2-基甲基)-4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-
基]-N-甲基苯甲酰胺；
3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)
苯甲酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[3-({2-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}氧)
苯基]嘧啶-2(1H)-酮；
4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(2-噻吩基甲基)苯
甲酰胺；
2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-丙基
乙酰胺；
N-[(2-氯苯基)甲基]-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-
基]苯基}氧)乙酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(3-{[2-氧代-2-(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)乙基]氧}苯
基)嘧啶-2(1H)-酮；
({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酸；
3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-{[4-(甲氧基)苯基]
甲基}苯甲酰胺；
6-(4-{[4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧
啶-2(1H)-酮；
4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(苯基甲基)苯甲
酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(3-{[2-(4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)
嘧啶-2(1H)-酮；
6-[3-({2-[4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}氧)苯基]-4-(4-羟基-3-
甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮；
N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧
啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺；
N-{1-[({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙
酰基]吡咯烷-3-基}-N-甲基乙酰胺；
1-[({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰
基]哌啶-4-甲酸乙酯；
4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-[2-(苯氧基)乙基]
苯甲酰胺；
N-环庚基-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}
氧)乙酰胺；
N-环戊基-4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺；
4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-{[3-(甲氧基)苯基]
甲基}苯甲酰胺；
6-{3-[(2-氮杂环庚烷-1-基-2-氧代乙基)氧]苯基}-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧
啶-2(1H)-酮；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{3-[(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)氧]苯基}嘧啶
-2(1H)-酮；
N-环戊基-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}
氧)乙酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{4-[(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)羰基]苯基}嘧啶
-2(1H)-酮；
2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}
氧)-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}乙酰胺；
N-环丙基-4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺；
6-{4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-
酮；
4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-{[4-(甲氧基)苯基]
甲基}苯甲酰胺；
N-环戊基-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺；
N-[1-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}羰基)吡
咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺；
6-(4-{[2-(2-乙基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)
嘧啶-2(1H)-酮；
2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}
氧)-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}乙酰胺；
6-[4-({4-[2-(乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧
啶-2(1H)-酮；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(4-{[4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]羰基}苯
基)嘧啶-2(1H)-酮；
N-环丁基-4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺；
2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N，N-二
丙基乙酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(4-{[4-(苯基甲基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)嘧啶
-2(1H)-酮；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[4-({4-[4-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]嘧
啶-2(1H)-酮；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{3-[(2-{4-[3-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙
基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮；
N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-
基]苯甲酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(3-{[2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代乙
基]氧}苯基)嘧啶-2(1H)-酮；
3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-[2-(1-甲基吡咯烷
-2-基)乙基]苯甲酰胺；
N-氮杂环丁烷-3-基-4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]
苯甲酰胺；
N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢
嘧啶-4-基]苯甲酰胺；
6-{3-[(3-氨基吡咯烷-1-基)羰基]苯基}-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-
酮；
2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}
氧)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]乙酰胺；
6-[4-({2-[3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}氧)苯基]-4-(4-羟基-3-
甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮；
6-(4-{[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)
嘧啶-2(1H)-酮；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧
啶-4-基]苯基}氧)-N-甲基乙酰胺
4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙
基)苯甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧
啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺；
2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-甲基
-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(2-哌
啶-1-基乙基)乙酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]
苯基}氧)乙酰胺；
3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(哌啶-4-基甲基)
苯甲酰胺；
3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(3-吗啉-4-基丙
基)苯甲酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(3-{[2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)
嘧啶-2(1H)-酮；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{3-[(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)羰基]苯基}嘧啶
-2(1H)-酮；
2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(4-甲
基环己基)乙酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2(1H)-
酮；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]嘧啶-2(1H)-酮；
N-环庚基-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{4-[(2-{4-[3-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙
基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮；
N-环己基-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}
氧)乙酰胺；
3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-{[2-(甲氧基)苯基]
甲基}苯甲酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]嘧啶-2(1H)-酮；
6-(3-{[3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧
啶-2(1H)-酮；
1-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}羰基)哌啶
-4-甲酸甲酯；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]嘧啶-2(1H)-酮；
N-[(2-氯苯基)甲基]-4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]
苯甲酰胺；
2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(2-吡
咯烷-1-基乙基)乙酰胺；
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧
啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺；
6-{4-[(1-乙基哌啶-4-基)氨基]-2-甲基苯基}-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶
-2(1H)-酮；
2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(2-哌
啶-1-基乙基)乙酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{2-甲基-4-[(哌啶-4-基甲基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-
酮；
2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(3-吡
咯烷-1-基丙基)乙酰胺；
6-{4-[(3-氨基哌啶-1-基)羰基]苯基}-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-
酮；
6-{3-[(4-氨基哌啶-1-基)羰基]苯基}-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-
酮；
4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(3-吡咯烷-1-基丙
基)苯甲酰胺；
3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙
基)苯甲酰胺；
N-(1-乙基哌啶-4-基)-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶
-4-基]苯基}氧)乙酰胺；
6-[4-(1，4′-联哌啶-1′-基羰基)苯基]-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮；
2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}
氧)-N-{2-[(1-甲基乙基)氧]乙基}乙酰胺；
3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(3-吡咯烷-1-基丙
基)苯甲酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(2-甲基-4-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]氨基}苯
基)嘧啶-2(1H)-酮；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{4-[(2-氧代-2-哌嗪-1-基乙基)氧]苯基}嘧啶
-2(1H)-酮；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[4-({4-[3-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]嘧
啶-2(1H)-酮；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{3-[(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)羰基]苯基}嘧啶
-2(1H)-酮；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[3-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]嘧啶-2(1H)-酮；
N-(环己基甲基)-4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯
甲酰胺；
6-[3-({4-[2-(乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧
啶-2(1H)-酮；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[4-({4-[2-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]嘧
啶-2(1H)-酮；
6-{4-[(3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]苯基}-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶
-2(1H)-酮；
6-[3-(氮杂环庚烷-1-基羰基)苯基]-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[3-({4-[2-(甲氧基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]嘧
啶-2(1H)-酮；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[3-(吗啉-4-基羰基)苯基]嘧啶-2(1H)-酮；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{3-[(3-甲基哌啶-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2(1H)-
酮；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[3-(哌啶-1-基羰基)苯基]嘧啶-2(1H)-酮；
6-{3-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-
酮；
N-[1-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}羰基)吡
咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺；
1-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}羰基)哌啶
-4-甲酸甲酯；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{3-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2(1H)-
酮；
6-{3-[(2-乙基哌啶-1-基)羰基]苯基}-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-
酮；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2(1H)-
酮；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{3-[(2-甲基吡咯烷-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2(1H)-
酮；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(3-{[4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]羰基}苯
基)嘧啶-2(1H)-酮；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[3-({4-[2-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]嘧
啶-2(1H)-酮；
3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-{[3-(甲氧基)苯基]
甲基}苯甲酰胺；
6-(3-{[4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧
啶-2(1H)-酮；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[3-({4-[3-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]嘧
啶-2(1H)-酮；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[3-({4-[4-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]嘧
啶-2(1H)-酮；
3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-甲基-N-(1-甲基哌
啶-4-基)苯甲酰胺；
N-[(2-氯苯基)甲基]-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-
基]苯基}氧)乙酰胺；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{3-[(2-氧代-2-哌嗪-1-基乙基)氧]苯基}嘧啶
-2(1H)-酮；
6-[6-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基]-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(5-甲基异噁唑-3-基)嘧啶-2(1H)-酮；
6-(5-溴-2-羟基苯基)-2-(2-氯苯基)嘧啶-4(3H)-酮；
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{2-甲基-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]苯基}吡啶
-2(1H)-酮；
6-(2-氯苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)吡啶-2(1H)-酮；
6-(3-溴苯基)-2-(2-氯苯基)嘧啶-4(3H)-酮；和
2-(2-氯苯基)-6-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-4(3H)-酮。
12.一种化合物，其选自以下化合物之一：
N-丁基-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-甲基苯甲酰胺；
3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-甲基-N-(2-甲基丙基)苯甲酰胺；
3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N，N-二丙基苯甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧
啶-4-基]-N-甲基苯甲酰胺；
4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-戊基苯甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧
啶-4-基]-N-甲基苯甲酰胺；和
N-丁基-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺。
13.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
14.一种治疗涉及PIM的疾病或疾患的方法，所述方法包括将权利要求1所述的化合物施用于需要所述治疗的患者，其中所述疾病是卵巢癌、子宫颈癌、乳腺癌、结直肠癌或恶性胶质瘤。
15.根据权利要求14所述的方法，其进一步包括施用放射治疗或一种或多种选自以下的治疗剂：喜树碱、托泊替康、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、Karenitecin、伊立替康、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、雷佐生、右雷佐生、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑、塞替派、三亚胺醌、曲他胺、去水卫矛醇、二溴卫矛醇、白消安、硫酸二甲酯、氯乙基亚硝基脲、BCNU、CCNU、赛氮芥、链唑霉素、氯脲菌素、泼尼莫司汀、雌莫司汀、丙卡巴肼、达卡巴嗪、六甲蜜胺、五甲蜜胺、替莫唑胺、顺铂、卡铂、奥沙利铂、博来霉素、更生霉素、光神霉素、雷帕霉素、丝裂霉素C、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、甲氨蝶呤、依达曲沙、甲氧苄啶、诺拉曲塞、雷替曲塞、羟基脲、5-氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、氟铁龙、恩尿嘧啶、阿糖胞苷、5-氮杂胞苷、吉西他滨、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁、反义DNA、反义RNA、反义DNA/RNA杂种、核酶、紫外辐射、长春新碱、长春碱、紫杉醇、多西他赛、L-天冬酰胺酶、激酶抑制剂、伊马替尼、米托坦、氨鲁米特、己烯雌酚、乙炔雌二醇、他莫昔芬、阿那曲唑、丙酸睾丸酮、氟甲睾酮、氟他胺、醋酸亮丙瑞林、泼尼松、己酸羟孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、干扰素-α和白细胞介素。

说明书全文

作为PIM调节剂的6-苯基嘧啶酮类

发明领域

[0001] 本发明涉及用于抑制PIM的化合物、其组合物及其使用方法。

[0002] 发明背景

[0003] 由密切相关的PIM-1、PIM-2和PIM-3组成的PIM蛋白激酶家族已牵涉于多种生物学过程如细胞存活、增殖和分化。PIM-1涉及与肿瘤发生高度相关的多种信号传导通路
[在Bachmann&Moroy，Internat.J.Biochem.Cell Biol.，37，726-730(2005)中综述]。这
些中的许多涉及细胞周期进程和细胞凋亡。已显示PIM-1通过促凋亡因子Bad的失活而作
为抗凋亡因子。该发现提示PIM-1在防止细胞死亡中的直接作用，因为Bad的失活可增强
Bcl-2活性并由此促进细胞存活[Aho等人，FEBSLetters，571，43-49(2004)]。PIM-1还被认为是细胞周期进程中的正调节剂。PIM-1结合CDC25A并使其磷酸化，这导致其磷酸酶活性
的增加和G1/S转换的促进[在Losman等人，JBC，278，4800-4805(1999)中综述]。此外，
Waf
发现PIM-1使抑制G1/S进程的细胞周期蛋白激酶抑制剂p21 失活[Wang等人，Biochim.
Biophys.Act.1593，45-55(2002)]。另外，通过磷酸化的方式，Pim-1使C-TAK1失活并活化Cdc25C，这导致G2/M转换的加速[Bachman等人，JBC，279，48319-48(2004)]。

[0004] PIM-1看起来是在造血增殖中起主要作用。激酶活性的PIM-1对于gp130介导的STAT3增殖信号是必需的[Hirano等人，Oncogene 19，2548-2556，(2000)]。

[0005] PIM-1在许多肿瘤和不同类型的肿瘤细胞系中是被过度表达的或甚至是突变的并且导致基因组的不稳定性。对于在人类肿瘤中可能涉及PIM-1的实例是前列腺癌、口腔癌
和伯基特淋巴瘤(Gaidano&DallaFaver，1993)。所有的这些发现指出PIM-1在人类癌症
的引发和进程中的重要作用，并且看起来PIM-1活性的小分子抑制作用是有前途的治疗策
略。最后，PIM-2和PIM-3与PIM-1具有重叠的功能并且对多于一种同种型的抑制作用可
提供另外的治疗益处。

[0006] 因此，期望将对特异性抑制、调控和/或调节PIM的信号转导的化合物的鉴定作为治疗或预防与异常细胞增殖相关的疾病状态例如癌症的手段。

[0007] 发明概述

[0008] 本发明涉及用于抑制PIM(PIM-1、PIM-2和/或PIM-3)的化合物、其药学上可接受的盐和该化合物的药物组合物。

[0009] 本发明的一方面涉及抑制PIM功能的化合物或其药学上可接受的盐。该化合物由如本文所述的式I或II或其药学上可接受的盐而示例性地说明。

[0010] 本发明的另一方面涉及包含根据式I或II的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。

[0011] 本发明的另一方面涉及抑制细胞中的PIM的方法，所述方法包括使在其中期望抑制PIM的细胞与根据式I或II的化合物或其药学上可接受的盐相接触。

[0012] 本发明的另一方面涉及抑制细胞中的PIM的方法，所述方法包括使在其中期望抑制PIM的细胞与包含根据式I或II的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的
载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物相接触。

[0013] 本发明的另一方面涉及治疗涉及PIM的疾病或疾患的方法，所述方法包括将根据式I或II的化合物或其药学上可接受的盐施用于需要所述治疗的患者。

[0014] 本发明的另一方面涉及治疗涉及PIM的疾病或疾患的方法，所述方法包括将包含根据式I或II的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂
的药物组合物施用于需要所述治疗的患者。

[0015] 可由式I或II化合物或其药学上可接受的盐及其药物组合物治疗的疾病或疾患包括癌症。可治疗的癌症类型的非限制性实例包括卵巢癌、子宫颈癌、乳腺癌、结直肠癌和恶性胶质瘤。

[0016] 如下文所述，所述化合物、其药物组合物及其使用方法存在许多不同的方面，并且每个方面关于本发明的范围是非限制性的。如本文使用的、与“包括(including)”、“包含(containing)”或“特征为”是同义词的转换性术语“包括(comprising)”是包括的或开放式的并且不排除另外的、未陈述的元素或方法步骤。

[0017] 前述仅概述了本发明的某些方面并且实质上不意图为限制性的。以下更全面地描述这些方面和其他方面及实施方案。

[0018] 发明详述

[0019] 本发明的第一方面涉及式I或II的化合物或其药学上可接受的盐：

[0020]

[0021] 其中：

[0022] X是O或S；

[0023] Z是C(H)或N；

[0024] R1是-(C6-C10)芳基、-(C6-C10)芳基-(C1-C6)烃基、1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮、用-C(O)NH2、甲基异噁唑基或异噁唑基任选地取代的苯硫基，其中每个-(C6-C10)芳
基或-(C6-C10)芳基-(C1-C6)烃基用独立地选自以下的1个、2个或3个基团所
8 8 9 10
取代：-NHR、-NRR、-OR 、-(4-10元的)杂环烃基、-C(O)-(4-10元的 )杂环烃
6
基、-C(O)-N(E1)(C1-C6)烃基-R、-C(O)N(E7)(4-10元的)杂环烃基、-C(O)-N(E8)(C1-C6)烃基、-C(O)-N(E9)(C3-C10)环烃基、-C(O)-N(E10)(C1-C6)烃基-O-(C6-C10)芳基、-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(E11)(C1-C6)烃基-O-(C6-C10)芳基、-C(O)-N(E12)(C1-C6)烃基-CN、-O-(C1-C6)烃基-C(O)-OH和-C(O)-OH，并且其中每个1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮或异噁唑基用独
8 8 9 10
立地选自以下的1个、2个或3个基团所取代：-NHR、-NRR、-OR 、-(4-10元的)杂环
6
烃基、-C(O)-(4-10元的)杂环烃基、-C(O)-N(E1)(C1-C6)烃基-R、-C(O)N(E7)(4-10元
的)杂环烃基、-C(O)-N(E8)(C1-C6)烃基、-C(O)-N(E9)(C3-C10)环烃基、-C(O)-N(E10)
(C1-C6)烃基-O-(C6-C10)芳基、-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(E11)(C1-C6)烃基-O-(C6-C10)芳
基、-C(O)-N(E12)(C1-C6)烃基-CN、-O-(C1-C6)烃基-C(O)-OH和-C(O)-OH；

[0025] R2是用选自以下的1个、2个或3个取代基任选地取代的苯基：氢、卤代、-OH和-(C1-C6)烃基；

[0026] R3是-(C3-C10)环烃基或-(4-10元的)杂环烃基；

[0027] R4是-(4-10元的)杂环烃基、-(5-10元的)杂芳基或-(C3-C10)环烃基；

[0028] R5是H或NH2；

[0029] R6是用以下基团任选地取代的-(4-10元的)杂环烃基：氧代、-(5-10元的)杂芳基、-(C3-C10)环烃基、-N[(C1-C6)烃基]2或-(C6-C10)芳基；

[0030] R7是用以下基团任选地取代的-(4-10元的)杂环烃基：氧代、-(5-10元的)杂芳基或-(C3-C10)环烃基；

[0031] R8是-(C1-C6)烃基-N(H)(4-10元的)杂环烃基、-(C1-C6)烃基-(4-10元的)杂环烃基、-(C1-C6)烃基-NH2、-(C1-C6)烃基-(5-6元的)杂芳基或-(4-10元的)杂环烃基；

[0032] R9是-(C1-C3)烃基；

[0033] R10 是 -(C1-C6) 烃基 -C(O)-R3、-(C1-C6) 烃基 -C(O)-N(E14)R4、-(C1-C6) 烃5
基-C(O)-N(E2)(C1-C6)烃基 -R、-(C1-C6)烃基-C(O)-N(E3)(C1-C6)烃基-N(C1-C6) 烃
7
基]2、-(C1-C6)烃基-C(O)N(E4)(C1-C6)烃基-R、

[0034] 用独立地选自卤代和-O-(C1-C6)烃基的1个或2个基团在芳基基团取代的-(C1-C6)烃基-C(O)N(E4)(C1-C6)烃基-芳基、

[0035] -(C1-C6)烃基-(4-10元的)杂环烃基、

[0036] -(C1-C6)烃基-C(O)-N(E5)(C1-C6)烃基-(C1-C6)烃氧基、

[0037] -(C1-C6)烃基-C(O)-N(E6)(C1-C6)烃基-CN 或-(C1-C6)烃基-C(O)-N[(C1-C6)烃基]2；

[0038] 其中在每个R1、R3、R4、R6或R7中的所述-(4-10元的)杂环烃基、-(5-10元的)杂芳基、-(C3-C10)环烃基和-(C6-C10)芳基中的每个是未取代的或在环的任意位置用独立
地选自以下的1个、2个或3个取代基独立地取代：-(C1-C6)烃基、-NH2、用-(C1-C3)烃基任选地取代的-(4-10元的)杂环烃基、-N[(C1-C6)烃基]2、-(C1-C6)烃基-NH2、-(C1-C6)烃
基-(C1-C6)烃氧基、-N(E13)C(O)-(C1-C6)烃基、用-(C1-C3)烃氧基任选地取代的-(C6-C10)芳基、卤代、-C(O)-(C1-C6)烃基、-C(O)-(5-10元的)杂芳基、-(C1-C6)烃基-OH、-OH、-C(O)O-(C1-C6)烃基、-C(O)-(4-10元的)杂环烃基、-(C1-C3)烃基-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烃氧
1 3 4 6 7
基和-(5-10元的)杂芳基，并且其中对于R、R、R、R 或R 的任何一个，-(4-10元的)杂
环烃基、-(5-10元的)杂芳基、-(C3-C10)环烃基和-(C6-C10)芳基中的每一个的取代基可以是相同的或不同的；

[0039] R11是用独立地选自以下的1个或2个取代基所取代的苯基：卤代、-OH、-(C1-C6)烃基和-O-(C1-C6)烃基；

[0040] R12是用独立地选自以下的1个或2个取代基所取代的苯基：卤代、-(C1-C6)烃基、-O-(C1-C6)烃基、-NH2和-N(H)(C1-C6)烃基-(4-10元的)杂环烃基；并且可以是相同
的或不同的E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13和E14中的每一个是氢或-(C1-C3)烃基。

[0041] 在其他实施方案中，Z是式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中的C(H)。

[0042] 在其他实施方案中，Z是式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中的N。

[0043] 在式I或II化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，

[0044] X是O或S；

[0045] Z是C(H)或N；

[0046] R1是-(C6-C10)芳基、-(C6-C10)芳基-(C1-C6)烃基、1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮、用-C(O)NH2任选地取代的苯硫基、甲基异噁唑基或异噁唑基，其中每个-(C6-C10)芳
基或-(C6-C10)芳基-(C1-C6)烃基用独立地选自以下的1个、2个或3个基团所取
8 8 9 10
代：-NH、-NRR、-OR 、-(4-10元的)杂环烃基、-C(O)-(4-10元的)杂环烃基、-C(O)-N(E1)
6
(C1-C6)烃基-R、-C(O)N(E7)(4-10 元的 ) 杂环烃基、-C(O)-N(E9)(C3-C10)环烃
基、-C(O)-N(E10)(C1-C6)烃基-O-(C6-C10)芳基、-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(E11)(C1-C6)烃基-O-(C6-C10)芳基、-C(O)-N(E12)(C1-C6)烃基-CN、-O-(C1-C6)烃基-C(O)-OH和-C(O)-OH，并且其中每个1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮或异噁唑基用独立地选自以下的1个、2个或3
8 8 9 10
个基团所取代：-NHR、-NRR、-OR 、-(4-10元的)杂环烃基、-C(O)-(4-10元的)杂环烃
6
基、-C(O)-N(E1)(C1-C6)烃基-R、-C(O)N(E7)(4-10元的)杂环烃基、-C(O)-N(E8)(C1-C6)烃基、-C(O)-N(E9)(C3-C10)环烃基、-C(O)-N(E10)(C1-C6)烃基-O-(C6-C10)芳基、-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(E11)(C1-C6)烃基-O-(C6-C10)芳基、-C(O)-N(E12)(C1-C6)烃基-CN、-O-(C1-C6)烃基-C(O)-OH和-C(O)-OH；

[0047] R2是用选自以下的1个、2个或3个取代基任选地取代的苯基：氢、卤代、-OH和-(C1-C6)烃基；

[0048] R3是-(C3-C10)环烃基或-(4-10元的)杂环烃基；

[0049] R4是-(4-10元的)杂环烃基、-(5-10元的)杂芳基或-(C3-C10)环烃基；

[0050] R5是H或NH2；

[0051] R6是用以下基团任选地取代的-(4-10元的)杂环烃基：氧代、-(5-10元的)杂芳基或-(C3-C10)环烃基；

[0052] R7是用以下基团任选地取代的-(4-10元的)杂环烃基：氧代、-(5-10元的)杂芳基、-(C3-C10)环烃基或-(C6-C10)芳基；

[0053] R8是-(C1-C6)烃基-N(H)(4-10元的)杂环烃基、-(C1-C6)烃基-(4-10元的)杂环烃基、-(C1-C6)烃基-NH2、-(C1-C6)烃基-(5-6元的)杂芳基或-(4-10元的)杂环烃基；

[0054] R9是-(C1-C3)烃基；

[0055] R10是-(C1-C6)烃基-C(O)-R3、-(C1-C6)烃基-C(O)-N(E14)R4、

[0056] -(C1-C6)烃基-C(O)-N(E2)(C1-C6)烃基-R5、

[0057] -(C1-C6)烃基-C(O)-N(E3)(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、

[0058] -(C1-C6)烃基-C(O)N(E4)(C1-C6)烃基-R7、

[0059] 在芳基基团用独立地选自卤代或-O-(C1-C6)烃基的1个或2个基团

[0060] 所取代的-(C1-C6)烃基-C(O)N(E4)(C1-C6)烃基-芳基、

[0061] -(C1-C6)烃基-(4-10元的)杂环烃基、

[0062] -(C1-C6)烃基-C(O)-N(E5)(C1-C6)烃基-(C1-C6)烃氧基、

[0063] -(C1-C6)烃基-C(O)-N(E6)(C1-C6)烃基-CN或-(C1-C6)烃基-C(O)-N[(C1-C6)烃基]2；

[0064] 其中在每个R1、R3、R4、R6或R7中的所述-(4-10元的)杂环烃基、-(5-10元的)杂芳基、-(C3-C10)环烃基和-(C6-C10)芳基中的每个是未取代的或在环的任意位置用独
立地选自以下的1个、2个或3个取代基所取代：-(C1-C6)烃基、-NH2、用-(C1-C3)烃基任
选地取代的-(4-10元的)杂环烃基、-N[(C1-C6)烃基]2、-(C1-C6)烃基-NH2、-(C1-C6)烃
基-(C1-C6)烃氧基、-N(E13)C(O)-(C1-C6)烃基、用-(C1-C3)烃氧基任选地取代的-(C6-C10)芳基、卤代、-C(O)-(C1-C6)烃基、-C(O)-(5-10元的)杂芳基、-(C1-C6)烃基-OH、-OH、-C(O)O-(C1-C6)烃基、-C(O)-(4-10元的)杂环烃基、-(C1-C3)烃基-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烃氧
1 3 4 6 7
基和-(5-10元的)杂芳基，并且其中对于R、R、R、R 或R 中的任何一个，-(4-10元的)
杂环烃基、-(5-10元的)杂芳基、-(C3-C10)环烃基和-(C6-C10)芳基中的每一个的取代基可以是相同的或不同的；

[0065] R11是用独立地选自以下的1个或2个取代基所取代的苯基：卤代、-OH、-(C1-C6)烃基和-O-(C1-C6)烃基；

[0066] R12是用独立地选自以下的1个或2个取代基所取代的苯基：卤代、-(C1-C6)烃基、-O-(C1-C6)烃基、-NH2和-N(H)(C1-C6)烃基-(4-10元的)杂环烃基；并且

[0067] 可以是相同的或不同的E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13和E14中的每一个是氢或-(C1-C3)烃基。

[0068] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I或其药学上可接受的盐。

[0069] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式II或其药学上可接受的盐。

[0070] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I或其药学上可接受的盐，其中R1是用-C(O)-(4-10元的)杂环烃基取代的苯基或甲基苯基，所述-C(O)-(4-10元的)杂环烃
基在其环上的任意位置用独立地选自以下的1个、2个或3个基团任选地取代：-(C1-C3)烃
基、-(C6-C10)芳基-O-(C1-C3)烃基、-O-(C1-C6)烃基、-(5-10元的)杂芳基、-C(O)-(5-10元的)杂芳基、-(4-10元的)杂环烃基、-C(O)-(4-10元的)杂环烃基、-OH、-C(O)O-(C1-C3)
烃基、-N(H)C(O)-(C1-C3)烃基、-C(O)-(C1-C3)烃基、用1个、2个或3个卤代任选地取代
的-(C1-C3)烃基-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烃基-O-(C1-C6)烃基、-(C1-C6)烃基-OH、-NH2
和-(C1-C6)烃基-NH2。在本实施方案中包含在-C(O)-(4-10元的)杂环烃基基团内的
杂环烃基基团的非限制性的实例包括哌啶基、吡咯烷基、氮杂环庚烷基和哌嗪基。在本实
施方案中包含在-C(O)-(5-10元的)杂芳基基团内的杂芳基的非限制性的实例包括呋喃
基。-(4-10元的)杂环烃基基团的非限制性的实例包括吗啉基。-(5-10元的)杂芳基基
团的非限制性的实例包括吡嗪基。

[0071] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I或其药学上可接受的盐，其中R1是用-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基、-C(O)-N[(C1-C6)烃基]2或-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2取代的苯基或甲基苯基。

[0072] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I或其药学上可接受的盐，其中R1是用-C(O)-哌嗪基-苯基取代的苯基或甲基苯基，其中所述苯基基团用甲氧基或乙氧基任选
地取代。

[0073] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I或其药学上可接受的盐，其中R1是用-C(O)N(H)(C1-C6)烃基-(C3-C6)环烃基取代的苯基或甲基苯基。在本实施方案中
的-C(O)N(H)(C1-C6)烃基-(C3-C6)环烃基基团中的-(C3-C6)环烃基的一个非限制性的实例
包括环己烷。

[0074] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I或其药学上可接受的盐，其中R1是用-C(O)-(4-10元的杂环烃基)-C(O)-(O)-(C1-C6)烃基取代的苯基或甲基苯基。在本实施
方案中的-C(O)-(4-10元的杂环烃基)-C(O)-(O)-(C1-C6)烃基基团中的-(4-10元的杂环
烃基的一个非限制性的实例包括哌啶。

[0075] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I或其药学上可接受的盐，其中R1是用-(O)-烃基-C(O)-(4-10元的)杂环烃基取代的苯基或甲基苯基，所述-(O)-烃
基-C(O)-(4-10元的)杂环烃基在其基团的环上的任意位置用独立地选自以下的1个、
2个或3个基团任选地取代：-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基、-N[(C1-C6)烃基]-C(O)-(C1-C6)烃
基、-C(O)-(5-10元的)杂芳基、-(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烃基-O-(C1-C6)烃基、-C(O)-(C1-C6)烃基、-OH、-(4-10元的)杂环烃基、-(C1-C6)烃基-OH、-(5-10元的)杂芳基、-C(O)-O-(C1-C6)烃基、-C(O)-(4-10元的)杂环烃基、用-O-(C1-C6)烃基和-(C1-C6)烃基任选地取代的-(C6-C10)芳基。在本实施方案中的-(O)-烃基-C(O)-(4-10元的)杂
环烃基基团中的-(4-10元的)杂环烃基的一个非限制性的实例包括哌嗪、哌啶、吡咯烷基、吗啉基和氮杂环庚烷基。

[0076] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I或其药学上可接受的盐，其中R1是用-C(O)-N(H)(4-10元的)杂环烃基或-C(O)-N[(C1-C6)烃基]-(4-10元的)杂环烃基取
代的苯基或甲基苯基，其中(4-10元的)杂环烃基部分用独立地选自-(C1-C6)烃基和氧代
的1个或2个基团任选地取代。

[0077] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I或其药学上可接受的盐，其中R1是用-C(O)-N(H)(C3-C7)环烃基取代的苯基或甲基苯基，其中在本实施方案中的-C(O)-N(H)
(C3-C7)环烃基基团的-(C3-C7)环烃基部分用-(C1-C6)烃基任选地取代。-(C3-C7)环烃基
部分的非限制性的实例包括环丙基。

[0078] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I或其药学上可接受的盐，其中并且R1是用 -O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6) 烃基-(C6-C10)芳基或-O-(C1-C6) 烃
基-C(O)-N[(C1-C6)烃基]-(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基取代的苯基或甲基苯基，其中在本
实施方案中的-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基或-O-(C1-C6)烃
基-C(O)-N[(C1-C6)烃基]-(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基基团的(C6-C10)芳基部分用独立地
选自卤代和-O-(C1-C6)烃基的1个、2个或3个基团任选地取代。本实施方案中的(C6-C10)
芳基部分的非限制性的实例包括苯基。

[0079] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I或其药学上可接受的盐，其中R1是用-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基取代的苯基或甲基苯基。

[0080] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I或其药学上可接受的盐，其中R1是用-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-CN取代的苯基或甲基苯基。

[0081] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I或其药学上可接受的盐，其中R1是用-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-O-(C1-C6)烃基取代的苯基或甲基苯基。

[0082] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I或其药学上可接受的盐，其中R1是用-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-NH2取代的苯基或甲基苯基。

[0083] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I或其药学上可接受的盐，其中R1是用-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-N(H)(C1-C6)烃基取代的苯基或甲基苯基。

[0084] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I或其药学上可接受的盐，其中R1是用-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2取代的苯基或甲基苯基。在
本实施方案的更具体的实例中，R1是-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-N(CH2CH3)2。

[0085] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I或其药学上可接受的盐，其中R1是用-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-苯氧基取代的苯基或甲基苯基。

[0086] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I或其药学上可接受的盐，其中R1是用-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-(4-10元的)杂环烃基或-O-(C1-C6)烃
基-C(O)-N[(C1-C6)烃基]-(C1-C6)烃基-(4-10元的)杂环烃基取代的苯基或甲基苯基，
其中在本实施方案中的-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-(4-10元的)杂环烃
基或-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N[(C1-C6)烃基]-(C1-C6)烃基-(4-10元的)杂环烃基基团
的-(4-10元的)杂环烃基部分用独立地选自以下的1个、2个或3个基团任选地取代：氧
代、-(C1-C6)烃基-苯基、-O-(C1-C6)烃基和-(C1-C6)烃基。在本实施方案中的-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-(4-10元的)杂环烃基或-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N[(C1-C6)
烃基]-(C1-C6)烃基-(4-10元的)杂环烃基基团的-(4-10元的)杂环烃基部分的非限制
性的实例包括吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基和吡咯烷基。

[0087] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I或其药学上可接受的盐，其中R1是用-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-(5-10元的)杂芳基或-O-(C1-C6)烃
基-C(O)-N[(C1-C6)烃基]-(C1-C6)烃基-(5-10元的)杂芳基取代的苯基或甲基苯基，
其中-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-(5-10元的)杂芳基或-O-(C1-C6)烃
基-C(O)-N[(C1-C6)烃基]-(C1-C6)烃基-(5-10元的)杂芳基基团的-(5-10元的)杂芳基部
分用独立地选自以下的1个、2个或3个基团任选地取代：-(C1-C6)烃基-苯基、-O-(C1-C6)
烃基和-(C1-C6)烃基。在本实施方案中的-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-(5-10
元的)杂芳基和-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N[(C1-C6)烃基]-(C1-C6)烃基-(5-10元的)杂芳
基基团的-(5-10元的)杂芳基部分的非限制性的实例包括呋喃基、嘧啶基和噻吩基。

[0088] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I或其药学上可接受的盐，其中R1是用-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基或-C(O)-N[(C1-C6)烃基]-(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基取代的苯基或甲基苯基，其中在本实施方案中的-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)
芳基或-C(O)-N[(C1-C6)烃基]-(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基基团的-(C6-C10)芳基部分用
独立地选自以下的1个、2个或3个基团任选地取代：卤代、-(C1-C6)烃基和-O-(C1-C6)
烃基。在更具体的实施方案中，在本实施方案中的-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳
基或-C(O)-N[(C1-C6)烃基]-(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基基团的-(C6-C10)芳基部分
用-O-(C1-C6)烃基取代。本实施方案中的-(C6-C10)芳基部分的非限制性的实例包括苯基。

[0089] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I或其药学上可接受的盐，其中R1是用-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-(5-10元的)杂芳基或-C(O)-N[(C1-C6)烃基]-(C1-C6)烃
基-(5-10元的)杂芳基取代的苯基或甲基苯基，其中在本实施方案中的-C(O)-N(H)(C1-C6)
烃基-(5-10元的)杂芳基或-C(O)-N[(C1-C6)烃基]-(C1-C6)烃基-(5-10元的)杂芳基基
团的-(5-10元的)杂芳基部分用独立地选自以下的1个、2个或3个基团任选地取代：卤
代、-(C1-C6)烃基和-O-(C1-C6)烃基。在另一实施方案中，在本实施方案中的-C(O)-N(H)
(C1-C6)烃基-(5-10元的)杂芳基或-C(O)-N[(C1-C6)烃基]-(C1-C6)烃基-(5-10元
的)杂芳基基团的-(5-10元的)杂芳基部分用-O-(C1-C6)烃基取代。在本实施方案中
的-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-(5-10元的)杂芳基或-C(O)-N[(C1-C6)烃基]-(C1-C6)烃
基-(5-10元的)杂芳基基团的-(5-10元的)杂芳基部分的非限制性的实例包括噻吩基、
嘧啶基和呋喃基。

[0090] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I或其药学上可接受的盐，其中R1是用-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-(4-10元的)杂环烃基取代的苯基或甲基苯基，其中在本实施
方案中的C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-(4-10元的)杂环烃基基团的-(4-10元的)杂环烃基部
分用1个、2个或3个-(C1-C6)烃基基团任选地取代。-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-(4-10元
的)杂环烃基基团中的-(4-10元的)杂环烃基部分的非限制性的实例是四氢呋喃。

[0091] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I或其药学上可接受的盐，其中R1是用-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-(C3-C10)环烃基取代的苯基或甲基苯基。在本
实施方案中的-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-(C3-C10)环烃基基团的-(C3-C10)环烃基部分的非限制性的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

[0092] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I或其药学上可接受的盐，其中R1是用-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N[(C1-C6)烃基]-(C1-C6)烃基-(C3-C10)环烃基取代的苯基或甲
基苯基。在本实施方案中的-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N[(C1-C6)烃基]-(C1-C6)烃基-(C3-C10)环烃基基团的-(C3-C10)环烃基部分的非限制性的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

[0093] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I或其药学上可接受的盐，其中R1是用-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N[(C1-C6)烃基]-(C3-C10)环烃基取代的苯基或甲基苯基。在本
实施方案中的-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N[(C1-C6)烃基]-(C3-C10)环烃基基团的-(C3-C10)环
烃基部分的非限制性的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

[0094] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I或其药学上可接受的盐，其中R1是用-O-(C1-C6)烃基-C(O)OH取代的苯基或甲基苯基。

[0095] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I或其药学上可接受的盐，其中R1是用-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-O-(C6-C10)芳基取代的苯基或甲基苯基。

[0096] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I或其药学上可接受的盐，其中R1是用-N(H)(C1-C6)烃基-(4-10元的)杂环烃基或-N[(C1-C6)烃基]-(C1-C6)烃基-(4-10元
的)杂环烃基取代的苯基或甲基苯基。

[0097] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I或其药学上可接受的盐，其中R1是用-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-NR13R14取代的苯基或甲基苯基，其中R13和R14各自选自H和-(C1-C6)烃基。

[0098] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I或其药学上可接受的盐，其中R1是用-N(H)(C1-C6)烃基-N(H)(4-10元的)杂环烃基取代的苯基或甲基苯基，所述-N(H)
(C1-C6)烃基-N(H)(4-10元的)杂环烃基由(C1-C6)烃基任选地取代。

[0099] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I或其药学上可接受的盐，其中R1是用-N(H)(C1-C6)烃基-N(H)(5-10元的)杂芳基取代的苯基或甲基苯基，所述-N(H)(C1-C6)
烃基-N(H)(5-10元的)杂芳基由-(C1-C6)烃基任选地取代。

[0100] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I或其药学上可接受的盐，其中R1是用-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(4-10元的)杂环烃基取代的苯基或甲基苯基。在本实施方
案中的-(4-10元的)杂环烃基基团的非限制性的实例包括哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃、吡咯烷基和吗啉基。在本实施方案中的-(4-10元的)杂环烃基基团的更具体的实例包括哌啶
基和哌嗪基。

[0101] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I或其药学上可接受的盐，其中R1是用-N(H)(C1-C6)烃基-(5-10元的)杂芳基取代的苯基或甲基苯基，所述-N(H)(C1-C6)烃
基-(5-10元的)杂芳基由烃基任选地取代。在本实施方案中的-(5-10元的)杂芳基基团
的非限制性的实例包括咪唑基、吡唑基、呋喃基和噻吩基。-(5-10元的)杂芳基基团的具体实例是咪唑基。

[0102] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I或其药学上可接受的盐，其中R1是用-N(H)(C1-C6)烃基-NH2取代的苯基或甲基苯基。

[0103] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I或其药学上可接受的盐，其中R1是用-N(H)(C1-C6)烃基-(4-10元的)杂环烃基取代的苯基或甲基苯基，所述-N(H)(C1-C6)烃
基-(4-10元的)杂环烃基由-(C1-C6)烃基任选地取代。

[0104] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I或其药学上可接受的盐，其中R1是用-N(H)(4-10元的)杂环烃基取代的苯基或甲基苯基，所述-N(H)(4-10元的)杂环烃基
由烃基任选地取代。

[0105] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I或其药学上可接受的盐，其中R1是用-O-(C1-C6)烃基-(4-10元的)杂环烃基取代的苯基或甲基苯基。

[0106] 在以上所有实施方案中，在式I化合物或其药学上可接受的盐中的R1可另外用以下基团取代：-O-(C1-C6)烃基、-(C1-C6)烃基、卤代、-NH2或-OH。

[0107] 在以上所有实施方案中，在式II化合物或其药学上可接受的盐中的R1可另外用以下基团取代：-O-(C1-C6)烃基、-(C1-C6)烃基、卤代、-NH2或-OH。

[0108] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的以上任意实施方案中，在R1中的甲基苯基可以是邻-甲基苯基，其如下所示：

[0109] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，并且R1是苯基或苯基-(C1-C6)烃基，其中所述苯基是由在上文所述的以上任意实施方案中描述的任意R1取代
基间位或对位取代的。

[0110] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，并且R1是苯基或苯基-(C1-C6)烃基，其中所述苯基是由在上文所述的任意实施方案中描述的任意R1取代基间
位取代的。

[0111] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，并且R1是苯基或苯基-(C1-C6)烃基，其中所述苯基是由在上文中的任意实施方案中描述的任意R1取代基对位
取代的。

[0112] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，并且R1是苯基或甲基苯基，其中所述苯基是由在上文中的任意实施方案中描述的任意R1取代基间位或对位取代
的。

[0113] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，并且R1是苯基或甲基苯基，其中所述苯基是由在上文中的任意实施方案中描述的任意R1取代基间位取代的。

[0114] 在式I化合物或其药学上可接受的盐另一实施方案中，并且R1是苯基或甲基苯基，其中所述苯基是由在上文中的任意实施方案中描述的任意R1取代基对位取代的。

[0115] 在式I化合物的另一实施方案中，并且R2是用甲基和-OH取代的苯基。

[0116] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，并且R2是

[0117] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R3是-(C3-C6)环烃基或-(4-6元的)杂环烃基。

[0118] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R3是-(C3-C6)环烃基。

[0119] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R3是-(4-6元的)杂环烃基。

[0120] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R4是-(4-6元的)杂环烃基、-(5-9元的)杂芳基或-(C3-C6)环烃基。

[0121] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R4是-(4-6元的)杂环烃基。

[0122] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R4是-(5-6元的)杂芳基。

[0123] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R4是-(C3-C6)环烃基。

[0124] 在式I的另一实施方案中，R5是H或NH2。

[0125] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R5是H。

[0126] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R5是NH2。

[0127] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R6是用以下任选地取代的-(4-6元的)杂环烃基：氧代、-(5-6元的)杂芳基、-(C3-C6)环烃基、-N[(C1-C4)烃基]2
或苯基。

[0128] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R6是用氧代任选地取代的-(4-6元的)杂环烃基。

[0129] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R6是-(5-6元的)杂芳基。

[0130] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R6是-(C3-C6)环烃基。

[0131] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R6是-N[(C1-C4)烃基]2。

[0132] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R6是苯基。

[0133] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R7是用以下任选地取代的-(4-6元的)杂环烃基：氧代、-(5-6元的)杂芳基或-(C3-C6)环烃基。

[0134] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R7是用氧代任选地取代的-(4-6元的)杂环烃基。

[0135] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R7是-(5-6元的)杂芳基。

[0136] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R7是-(C3-C6)环烃基。

[0137] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R8是-(C1-C4)烃基-N(H)(4-6元的)杂环烃基、-(C1-C4)烃基-(4-6元的)杂环烃基、-(C1-C4)烃基-NH2、-(C1-C4)烃
基-(5-6元的)杂芳基、或-(4-6元的)杂环烃基。

[0138] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R8是-(C1-C4)烃基-N(H)(4-6元的)杂环烃基。

[0139] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R8是-(C1-C4)烃基-(4-6元的)杂环烃基。

[0140] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R8是-(C1-C4)烃基-NH2。

[0141] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R8是-(C1-C4)烃基-(5-6元的)杂芳基。

[0142] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R8是-(4-6元的)杂环烃基。

[0143] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R9是甲基。

[0144] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R10是-(C1-C4)烃3 4
基 -C(O)-R、-(C1-C4) 烃基 -C(O)-N(H)R、-(C1-C6) 烃基 -C(O)-N(H)(C1-C6) 烃
5
基-R、-(C1-C4)烃基-C(O)-N(H)(C1-C4)烃基-N(C1-C6)烃基]2、-(C1-C4)烃基-C(O)N(H)
7
(C1-C4)烃基-R、在芳基基团用独立地选自卤代和-O-(C1-C6)烃基的1个或2个基团取
代的-(C1-C6)烃基-C(O)N(H)(C1-C4)烃基-芳基、-(C1-C6)烃基-(4-10元的)杂环烃
基、-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-(C1-C6)烃氧基、-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)
3 4 5 7
(C1-C6)烃基-CN或-(C1-C6)烃基-C(O)-N[(C1-C6)烃基]2，其中R、R、R 和R 如以上任意
实施方案所定义。

[0145] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R10是-(C1-C4)烃基-C(O)-R3，3
其中R 如以上任意实施方案所定义。

[0146] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R10是-(C1-C4)烃基-C(O)-N(H)4 4
R，其中R 如以上任意实施方案所定义。

[0147] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R10是-(C1-C4)烃基-C(O)-N(H)5 5
(C1-C4)烃基-R，其中R 如以上任意实施方案所定义。

[0148] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R10是-(C1-C4)烃基-C(O)-N(H)(C1-C4)烃基-N(H)[(C1-C4)烃基]2。

[0149] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R10是-(C1-C4)烃基-C(O)N(H)7 7
(C1-C4)烃基-R，其中R 如以上任意实施方案所定义。

[0150] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R10是在芳基基团用独立地选自卤代和-O-(C1-C3)烃基的1个或2个基团取代的-(C1-C6)烃基-C(O)N(H)(C1-C4)烃基-芳
基。

[0151] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R10是-(C1-C6)烃基-(4-6元的)杂环烃基。

[0152] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R10是-(C1-C4)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-(C1-C4)烃氧基。

[0153] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R10是-(C1-C4)烃基-C(O)-N(H)(C1-C4)烃基-CN。

[0154] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R10是-(C1-C4)烃基-C(O)-N[(C1-C4)烃基]2。

[0155] R1、R3、R4、R6或R7的以上任一实施方案的所述-(4-10元的)杂环烃基、-(5-10元的)杂芳基、-(C3-C10)环烃基和-(C6-C10)芳基中的每个可以是未取代的或用独立地选
自以下的1个、2个或3个取代基在环上的任意位置独立地取代的：-(C1-C4)烃基、-NH2、
用-(C1-C3)烃基任选地取代的-(4-6元的)杂环烃基、-N[(C1-C4)烃基]2、-(C1-C6)烃
基-NH2、-(C1-C4)烃基-(C1-C4)烃氧基、-N(H)C(O)-(C1-C4)烃基、用-(C1-C3)烃氧基
任选地取代的苯基、卤代、-C(O)-(C1-C4)烃基、-C(O)-(5-6元的)杂芳基、-(C1-C3)烃
基-OH、-OH、-C(O)O-(C1-C4)烃基、-C(O)-(4-6元的)杂环烃基、-(C1-C3)烃基-苯
1 3 4 6 7
基、-(C1-C3)烃氧基和-(5-6元的)杂芳基，并且对于R、R、R、R 或R 中的任何一个，-(4-6元的)杂环烃基、-(5-6元的)杂芳基、-(C3-C6)环烃基和苯基中的每一个取代基可以是相
同的或不同的。

[0156] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R11是用独立地选自以下的1个或2个取代基所取代的苯基：卤代、-OH、-(C1-C4)烃基和-O-(C1-C4)烃基。

[0157] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R12是用独立地选自以下的1个或2个取代基所取代的苯基：卤代、-(C1-C4)烃基、-O-(C1-C4)烃基、-NH2和-N(H)(C1-C4)烃基-(4-6元的)杂环烃基。

[0158] 在式I或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，每个E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12和E13是H。

[0159] 以上公开的所有式I化合物包括每个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、X、Y、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12和E13的任何公开的可选择的方面或实施方案与R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、X、Y、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12和E13的任何其他公开的可选择的方面或实施方案组合以及任何这样的组合的任何药学上可接受的盐和立体异构体。

[0160] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是用-C(O)-(4-10元的)杂环烃基取代的苯基，所述-C(O)-(4-10元的)杂环烃基在其环上的任意位置用独立
地选自以下的1个、2个或3个基团任选地取代：-(C1-C3)烃基、-(C6-C10)芳基-O-(C1-C3)
烃基、-O-(C1-C6)烃基、-(5-10元的)杂芳基、-C(O)-(5-10元的)杂芳基、-(4-10元的)
杂环烃基、-C(O)-(4-10元的)杂环烃基、-OH、-C(O)O-(C1-C3)烃基、-N(H)C(O)-(C1-C3)烃基、-C(O)-(C1-C3)烃基、用1个、2个或3个卤代任选地取代的-(C1-C3)烃基-(C6-C10)芳
基、-(C1-C6)烃基-O-(C1-C6)烃基、-(C1-C6)烃基-OH、-NH2和-(C1-C6)烃基-NH2；

[0161] R2是并且

[0162] X是O。

[0163] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是用以下基团取代的苯基：-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基、-C(O)-N[(C1-C6)烃基]2或-C(O)-N(H)(C1-C6)烃
基-N[(C1-C6)烃基]2；

[0164] R2是并且

[0165] X是O。

[0166] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是用-C(O)-哌嗪基-苯基取代的苯基，其中所述苯基基团任选地用甲氧基或乙氧基取代；

[0167] R2是并且

[0168] X是O。

[0169] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是用-C(O)N(H)(C1-C6)烃基-(C3-C6)环烃基取代的苯基；

[0170] R2是并且

[0171] X是O。

[0172] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是用-C(O)-(4-10元的杂环烃基)-C(O)-(O)-(C1-C6)烃基取代的苯基；

[0173] R2是并且

[0174] X是O。

[0175] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是用-(O)-烃基-C(O)-(4-10元的)杂环烃基取代的苯基，所述-(O)-烃基-C(O)-(4-10元的)杂
环烃基在其基团的环上的任意位置用独立地选自以下的1个、2个或3个基团任选地取
代：-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基、-N[(C1-C6)烃基]-C(O)-(C1-C6)烃基、-C(O)-(5-10元的)
杂芳基、-(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烃基-O-(C1-C6)烃基、-C(O)-(C1-C6)烃
基、-OH、-(4-10元的)杂环烃基、-(C1-C6)烃基-OH、-(5-10元的)杂芳基、-C(O)-O-(C1-C6)烃基、-C(O)-(4-10元的)杂环烃基、用-O-(C1-C6)烃基和-(C1-C6)烃基任选地取代
的-(C6-C10)芳基；

[0176] R2是并且

[0177] X是O。

[0178] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是用以下基团取代的苯基：-C(O)-N(H)(4-10元的)杂环烃基或-C(O)-N[(C1-C6)烃基]-(4-10元的)杂环烃基，
其中(4-10元的)杂环烃基部分是用独立地选自-(C1-C6)烃基和氧代的1个或2个基团任
选地取代的；

[0179] R2是并且

[0180] X是O。

[0181] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是用-C(O)-N(H)(C3-C7)环烃基取代的苯基，其中在本实施方案中的-C(O)-N(H)(C3-C7)环烃基基团
的-(C3-C7)环烃基部分用-(C1-C6)烃基任选地取代；

[0182] R2是并且

[0183] X是O。

[0184] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是用以下基团取代的苯基：-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基或-O-(C1-C6)烃
基-C(O)-N[(C1-C6)烃基]-(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基，其中在本实施方案中的-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6) 烃基-(C6-C10)芳基或-O-(C1-C6) 烃基-C(O)-N[(C1-C6) 烃基]-(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基基团的(C6-C10)芳基部分用独立地选自卤代和-O-(C1-C6)
烃基的1个、2个或3个基团任选地取代；

[0185] R2是并且

[0186] X是O。

[0187] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是用-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基取代的苯基；

[0188] R2是并且

[0189] X是O。

[0190] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是用-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-CN取代的苯基；

[0191] R2是并且

[0192] X是O。

[0193] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是用-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-O-(C1-C6)烃基取代的苯基；

[0194] R2是并且

[0195] X是O。

[0196] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是用以下基团取代的苯基：-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-(4-10元的)杂环烃基或-O-(C1-C6)
烃基-C(O)-N[(C1-C6)烃基]-(C1-C6)烃基-(4-10元的)杂环烃基，其中在本实施方案
中的-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-(4-10元的)杂环烃基或-O-(C1-C6)烃
基-C(O)-N[(C1-C6)烃基]-(C1-C6)烃基-(4-10元的)杂环烃基基团的-(4-10元的)杂环
烃基部分用独立地选自以下的1个、2个或3个基团任选地取代：氧代、-(C1-C6)烃基-苯
基、-O-(C1-C6)烃基和-(C1-C6)烃基；

[0197] R2是并且

[0198] X是O。

[0199] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是用以下基团取代的苯基：-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-(5-10元的)杂芳基或-O-(C1-C6)
烃基-C(O)-N[(C1-C6)烃基]-(C1-C6)烃基-(5-10元的)杂芳基，其中-O-(C1-C6)烃
基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-(5-10元的)杂芳基或-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N[(C1-C6)烃
基]-(C1-C6)烃基-(5-10元的)杂芳基基团的-(5-10元的)杂芳基部分用独立地选自以
下的1个、2个或3个基团任选地取代：-(C1-C6)烃基-苯基、-O-(C1-C6)烃基和-(C1-C6)烃
基；

[0200] R2是并且

[0201] X是O。

[0202] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是用以下基团取代的苯基：-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基或-C(O)-N[(C1-C6)烃基]-(C1-C6)
烃基-(C6-C10)芳基，其中在本实施方案中的-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基
或-C(O)-N[(C1-C6)烃基]-(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基基团的-(C6-C10)芳基部分用独立地
选自以下的1个、2个或3个基团任选地取代：卤代、-(C1-C6)烃基和-O-(C1-C6)烃基；

[0203] R2是并且

[0204] X是O。

[0205] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是用以下基团取代的苯基：-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-(5-10元的)杂芳基或-C(O)-N[(C1-C6)烃基]-(C1-C6)烃
基-(5-10元的)杂芳基，其中在本实施方案中的-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-(5-10元的)杂
芳基或-C(O)-N[(C1-C6)烃基]-(C1-C6)烃基-(5-10元的)杂芳基基团的-(5-10元的)
杂芳基部分用独立地选自以下的1个、2个或3个基团任选地取代：卤代、-(C1-C6)烃基
和-O-(C1-C6)烃基；

[0206] R2是并且

[0207] X是O。

[0208] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是用-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-(4-10元的)杂环烃基取代的苯基，其中在本实施方案中的-C(O)-N(H)
(C1-C6)烃基-(4-10元的)杂环烃基基团的-(4-10元的)杂环烃基部分用1个、2个或3
个-(C1-C6)烃基基团任选地取代；

[0209] R2是并且

[0210] X是O。

[0211] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是用-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-(C3-C10)环烃基取代的苯基；

[0212] R2是并且

[0213] X是O。

[0214] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是用-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N[(C1-C6)烃基]-(C1-C6)烃基-(C3-C10)环烃基取代的苯基；

[0215] R2是并且

[0216] X是O。

[0217] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是用-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N[(C1-C6)烃基]-(C1-C6)烃基-(C3-C10)环烃基取代的苯基；

[0218] R2是并且

[0219] X是O。

[0220] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是用-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N[(C1-C6)烃基]-(C3-C10)环烃基取代的苯基；

[0221] R2是并且

[0222] X是O。

[0223] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是用-O-(C1-C6)烃基-C(O)OH取代的苯基；

[0224] R2是并且

[0225] X是O。

[0226] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是用-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-O-(C6-C10)芳基取代的苯基；

[0227] R2是并且

[0228] X是O。

[0229] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是用以下基团取代的苯基：-N(H)(C1-C6)烃基-(4-10元的)杂环烃基或-N[(C1-C6)烃基]-(C1-C6)烃基-(4-10
元的)杂环烃基；

[0230] R2是并且

[0231] X是O。

[0232] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是用-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-NR13R14取代的苯基或甲基苯基，其中R13和R14各自选自H
和-(C1-C6)烃基；

[0233] R2是并且

[0234] X是O。

[0235] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是用-N(H)(C1-C6)烃基-N(H)(4-10元的)杂环烃基取代的苯基或甲基苯基，所述-N(H)(C1-C6)烃基-N(H)(4-10
元的)杂环烃基由(C1-C6)烃基任选地取代；

[0236] R2是并且

[0237] X是O。

[0238] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是用-N(H)(C1-C6)烃基-N(H)(5-10元的)杂芳基取代的苯基或甲基苯基，所述-N(H)(C1-C6)烃基-N(H)(5-10
元的)杂芳基由-(C1-C6)烃基任选地取代；

[0239] R2是并且

[0240] X是O。

[0241] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是用-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(4-10元的)杂环烃基取代的苯基或甲基苯基；

[0242] R2是并且

[0243] X是O。

[0244] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是用-N(H)(C1-C6)烃基-(5-10元的)杂芳基取代的苯基或甲基苯基，所述-N(H)(C1-C6)烃基-(5-10元的)杂
芳基由烃基任选地取代；

[0245] R2是并且

[0246] X是O。

[0247] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是用-N(H)(C1-C6)烃基-NH2取代的苯基或甲基苯基；

[0248] R2是并且

[0249] X是O。

[0250] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是用-N(H)(C1-C6)烃基-(4-10元的)杂环烃基取代的苯基或甲基苯基，所述-N(H)(C1-C6)烃基-(4-10元的)
杂环烃基由-(C1-C6)烃基任选地取代；

[0251] R2是并且

[0252] X是O。

[0253] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是用-N(H)(4-10元的)杂环烃基取代的苯基或甲基苯基，所述-N(H)(4-10元的)杂环烃基由烃基任选地取
代；

[0254] R2是并且

[0255] X是O。

[0256] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是用-O-(C1-C6)烃基-(4-10元的)杂环烃基取代的苯基或甲基苯基；

[0257] R2是并且

[0258] X是O。

[0259] 在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是用-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-NH2取代的苯基或甲基苯基；

[0260] R2是并且

[0261] X是O。

[0262] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I；

[0263] R1是用-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-N(H)(C1-C6)烃基取代的苯基或甲基苯基；

[0264] R2是并且

[0265] X是O。

[0266] 在另一实施方案中，所述化合物是根据式I；

[0267] R1是用-O-(C1-C6)烃基-C(O)-N(H)(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2取代的苯基或甲基苯基；

[0268] R2是并且

[0269] X是O。

[0270] 本发明的另一方面涉及包含根据式I或式II化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。

[0271] 本发明的另一方面涉及抑制细胞中的PIM的方法，所述方法包括使在其中期望抑制PIM的细胞与根据式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐相接触。

[0272] 本发明的另一方面涉及抑制细胞中的PIM的方法，所述方法包括使在其中期望抑制PIM的细胞与包含根据式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受
的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物相接触。

[0273] 本发明的另一方面涉及治疗涉及PIM的疾病或疾患的方法，所述方法包括将根据式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐施用于需要所述治疗的患者。可治疗的所述
疾病或疾患的非限制性的实例包括诸如以下的癌症：卵巢癌、子宫颈癌、乳腺癌、结直肠癌和恶性胶质瘤。

[0274] 本发明的另一方面涉及治疗涉及PIM的疾病或疾患的方法，所述方法包括将包含根据式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释
剂的药物组合物施用于需要所述治疗的患者。可治疗的所述疾病或疾患的非限制性的实例
包括诸如以下的癌症：卵巢癌、子宫颈癌、乳腺癌、结直肠癌和恶性胶质瘤。

[0275] 本发明的另一方面涉及治疗涉及PIM的疾病或疾患的方法，所述方法包括将根据式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐组合放射治疗和/或一种或多种选自以下
的治疗剂施用于需要所述治疗的患者：喜树碱、托泊替康、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、Karenitecin、伊立替康、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、雷佐生、右雷佐生、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑、塞替派、三亚胺醌、曲他胺、雷帕霉素、去水卫矛醇、二溴卫矛醇、白消安、硫酸二甲酯、氯乙基亚硝基脲、BCNU、CCNU、赛氮芥、链唑霉素、氯脲菌素、泼尼莫司汀、雌莫司汀、丙卡巴肼、达卡巴嗪、六甲蜜胺、五甲蜜胺、替莫唑胺、顺铂、卡铂、奥沙利铂、博来霉素、更生霉素、光神霉素、丝裂霉素C、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、甲氨蝶呤、依达曲沙、甲氧苄啶、诺拉曲塞、雷替曲塞、羟基脲、5-氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、氟铁龙、恩尿嘧啶、阿糖胞苷、5-氮杂胞苷、吉西他滨、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁、反义DNA、反义RNA、反义DNA/RNA杂种、核酶、紫外辐射、长春新碱、长春碱、紫杉醇、多西他赛、L-天冬酰胺酶、激酶抑制剂、伊马替尼、米托坦、氨鲁米特、己烯雌酚、乙炔雌二醇、他莫昔芬、阿那曲唑、丙酸睾丸酮、氟甲睾酮、氟他胺、醋酸亮丙瑞林、泼尼松、己酸羟孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、干扰素-α和白细胞介素。在更具体的实施方案中，所述组合是与雷帕霉素。

[0276] 在另一实施方案中，式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐选自来自以下表1或表2的化合物的一种。在表1和表2中的化合物仅为示例性的，并且不以任何方式限制
本发明的范围。

[0277] 表1

[0278]

[0279]

[0280]

[0281]

[0282]

[0283]

[0284]

[0285]

[0286]

[0287]

[0288]

[0289]

[0290]

[0291]

[0292]

[0293]

[0294]

[0295]

[0296]

[0297]

[0298]

[0299]

[0300]

[0301]

[0302]

[0303]

[0304]

[0305]

[0306]

[0307]

[0308]

[0309]

[0310]

[0311]

[0312]

[0313]

[0314]

[0315]

[0316]

[0317]

[0318]

[0319]

[0320]

[0321]

[0322]

[0323]

[0324]

[0325]

[0326]

[0327]

[0328]

[0329]

[0330] 表II

[0331]

[0332]

[0333]

[0334] 可使用技术人员公知的方法，如果必要，通过在本领域技术人员知道的如何操作的反应物、试剂或反应条件下进行任何适当的取代制备上表中的化合物。

[0335] 在另一实施方案中，式I或式II的化合物选自表1中的化合物。

[0336] 在另一实施方案中，式I或式II的化合物选自表2中的化合物。

[0337] 缩写和定义

[0338] 下列缩写和术语贯穿本文具有所标明的含义：

[0339] 缩写含义

[0340]Ac 乙酰基
℃ 摄氏度
CBZ CarboBenZoxy＝苄氧基羰基
D 双重峰
DIPEA N，N-二异丙基乙胺
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EI 电子碰撞电离
Et 乙基
G 克
GC 气相色谱
h或hr 小时
HOAc 乙酸
HOBt 羟基苯并三唑
HPLC 高压液相色谱
l或L 升
M 摩尔的或摩尔浓度
M 多重峰
Me 甲基
Mesyl 甲磺酰基
Mg或mg 毫克
MHz 兆赫(频率)
Min 分钟
mL 毫升
mM 毫摩尔的
Mmol 毫摩尔
Mol或mol 摩尔
MS 质谱分析
MTBE 甲基叔丁基醚
N 当量的或当量浓度
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
nM 纳摩尔的
NMO N-甲基吗啉氧化物
NMR 核磁共振波谱
Ph 苯基
PhOH 苯酚
PPTS 对甲苯磺酸吡啶鎓
Q 四重峰
RT或rt 室温
Sat’d 饱和的
S 单峰
t 三重峰
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMOF 原甲酸三甲酯
TMS 三甲基硅烷基
Tosyl 对甲苯磺酰基
uL 微升
uM 微摩尔或微摩尔的
LS/MSD 一种类型的液相色谱质谱仪
PPh3 三苯基膦

[0341]

[0342]

[0343] 定义

[0344] 如本说明书中所用的，下列词语和短语通常意欲具有如下文所阐明的含义，除非使用它们的上下文以其他方式指明或它们被清楚地定义为意指不同的事物。

[0345] 符号“-”意指单键和/或特定基团与母体部分的连接的点，“＝”意指双键，“≡”意指三键，意指单键或双键。当基团被描绘为从其母体式去除时，符号将被用在理论上被断裂的键的末端以便从其母体结构式分开所述基团。因此，-(C1-C6)烃
基-(C6-C10)芳基基团与母体部分的连接的点在这一基团的-(C1-C6)烃基部分。

[0346] 当化学结构被描绘或描述时，除非以其他方式明确地说明，所有的碳都被假定为具有氢取代以符合四价。例如，在下文示意的左手边的结构中，有隐含的九个氢。所述九个氢被描绘于右手的结构中。有时结构中特定的原子在本文的式中被描述为具有作为取代的
一个氢或多个氢(清楚定义的氢)，例如-CH2CH2-。本领域普通技术人员应当理解的是，前
面提到的描写技巧在化学领域中是常见的以使以其他方式复杂的结构的描述变得简短和
简明。

[0347]

[0348] 如果基团“R”被描绘为在环体系上“浮动的”，例如在式：

[0349]

[0350] 中，那么除非以其他方式定义，取代基“R”可位于环体系的任何原子上，假定替代来自环原子中的一个原子的描绘的、隐含的或明确定义的氢，只要形成稳定的结构。

[0351] 如果基团“R”被描绘为稠环体系上“浮动的”，例如在式：

[0352]

[0353] 中，那么除非以其他方式定义，取代基“R”可位于稠环体系的任何原子上，假定替代来自环原子中的一个原子的描绘的氢(例如在上文式中的-NH-)、隐含的氢(例如上文式中的，当氢没有被示出但被理解为存在时)或明确定义的氢(例如当上文式中，“X”相当于＝CH-时)，只要形成稳定的结构。在所描述的实例中，“R”基团可位于稠环体系的5元或
6元环上。在上文描绘的式中，当y是例如2时，那么两个“R”可位于环体系的任何两个原
子上，再次假定每一个取代环上描绘的、隐含的或明确定义的氢。

[0354] 当基团“R”被描绘为存在于含有饱和的碳的环体系上时，如例如在式：

[0355]

[0356] 中，其中，在这一实例中，“y”可以是不止为一，假定每一个取代环上现有的描绘的、隐含的或明确定义的氢；那么，除非以其他方式定义，当所得到的结构是稳定的时，两个“R”可位于同一个碳上。简单的实例是当R是甲基基团时，在所描绘的环的一个碳(“环”碳)上可存在成对的二甲基。在另一个实例中，在相同的碳上的两个R，包括该碳，可形成环，因此产生具有如例如式：

[0357]

[0358] 中描绘的环的螺环环(“螺环基(spirocyclyl)”基团)结构。

[0359] “(C1-C6)烃基”意欲包含地意指C1-C6直链或支链结构和其组合。例如“C6烃基”可指正己基、异己基以及类似物。(C1-C6)烃基意欲非限制性地包括(C1-C4)烃基和(C1-C3)烃基。(C1-C6)烃基基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基和类似物。在这一申请中，烃基意指烷基、烯基和炔基残基(以及其组合)；其意欲包括乙烯基、丙烯基、异戊二烯基和类似物。因此，当具有特定数目的碳的烃基残基被命名时，意欲包含所有具有这一数目的碳的几何异构体；因此，例如，“丁基”或“C4烃基”意指包括正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异丁烯基和丁-2-炔基基团，并且例如“丙基”或“C3烃基”每一个包括正丙基、丙烯基和异丙基。

[0360] “(C3-C10)环烃基”意指非芳香族的单环或多环的环体系，其包括约3至10个碳原子。(C3-C10)环烃基意欲非限制性地包括(C5-C6)环烃基。单环环烃基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基和类似物。多环环烃基的非限制性实例包括1-萘烷、冰片基、金刚烷基和类似物。环烃基可以是稠环体系或桥环体系或者螺环的体系。

[0361] “亚烃基”是烃基的子集并且是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链的二价基团，其不包含不饱和并且具有一至六个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基和类似物。亚烃基是指与烃基相同但是具有两个连接点的并且尤其是充分饱和的残基。亚烃基的实例包括亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和二甲基亚丙基(-CH2C(CH3)2CH2-)。

[0362] “亚烃基”当被任选地取代时，可含有自身含有不饱和的烃基取代。

[0363] “(C1-C6)烃氧基”是指基团O-(C1-C6)烃基，其中术语“(C1-C6)烃基”是如上文所定义的。“(C1-C6)烃氧基”意欲非限制性地包括(C1-C4)烃氧基和(C1-C3)烃氧基。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基以及类似物。

[0364] “(C6-C10)芳基”意指单价的六元至十元单环或多环的环，其中单环的环是芳香族的，并且多环的环中的至少一个环是芳香族的。“(C6-C10)芳基”意欲包括“(C6)芳基”。芳基的代表性的非限制性实例包括苯基、萘基和茚满基以及类似物。

[0365] “-(C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基”意欲指经由(C1-C6)亚烃基基团与母体结构连接的(C6-C10)芳基部分。实例包括苄基、苯乙基和类似物。

[0366] 在一些实例中，如本领域中的一名普通技术人员所理解的，芳香族体系上的两个相邻的基团可以稠合在一起以形成环结构。稠合的环结构可含有杂原子并且可以任选地被
一个或多个基团取代。此外应当注意的是这些稠合的基团的饱和的碳(即饱和的环结构)
可含有两个取代基团。

[0367] “稠合的多环”或“稠合的环体系”是指多环的环体系，其包含桥连的或稠合的环；也就是说，其中两个环在它们的环结构中具有不止一个的共有的原子。在这一申请中，稠合的多环和稠合的环体系包括非芳香族的和芳香族的体系。通常，但不必须，稠合的多环共有一套邻位的原子，例如萘或1，2，3，4-四氢萘。就这一定义而言，螺环体系不是稠合的多环，但是本发明的稠合的多环的环体系本身可具有经由稠合的多环的单个的环原子与其连接
的螺环。

[0368] “卤素”或“卤”是指氟、氯、溴或碘。“卤代烃基”和“卤代芳基”属类上分别是指由一个或多个卤素取代的烃基和芳基基团。“卤代烃基”的非限制性实例包括-CH2F、-CHCl2或-CF3。

[0369] “杂原子”是指O、S、N或P。

[0370] “(4-10元)杂环烃基”是指由碳原子和来自选自氮、磷、氧和硫的一个至五个杂原子组成的稳定的四元至十元环取代基。为了本发明的目的，杂环烃基取代基可以是单环的或多环的环体系，其可包括稠合的或桥连的环体系以及螺环体系。“(4-10元)杂环烃基”
意欲包括但不限于(4-6元)杂环烃基。

[0371] “(5-10元)杂芳基”是指由碳原子和来自选自氮、磷、氧和硫的一个至五个杂原子组成的稳定的五元至十元环取代基。为了本发明的目的，杂芳基取代基可以是单环的或多环的环体系，其可包括稠合的或桥连的环体系以及螺环体系。“(5-10元)杂芳基”意欲包
括但不限于(5-6元)杂芳基。

[0372] 在上文的杂芳基和杂环烃基取代基中，氮、磷、碳和硫原子可任选地被氧化为各种氧化态。在具体的实例中，基团-S(O)0-2-分别指-S-(硫化物)、-S(O)-(亚砜)
和-SO2-(砜)。为了方便起见，氮，特别但不排它地是被定义为环芳香族氮的那些，意指包括它们相应的N-氧化物形式，尽管在特定的实例中没有明确地这样定义。因此，对于具有
例如吡啶环的本发明的化合物来说，相应的吡啶基-N-氧化物意图作为本发明的另一种化
合物而被包括。此外，环氮原子可任选地被季铵化并且环取代基可以是部分或完全饱和的
或者芳香族的。

[0373] (4-10元)杂环烃基和(5-10元)杂芳基基团的非限制性实例包括但不限于氮杂环丁基、吖啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、二噁烷基、吲嗪基、萘啶基、全氢化吖庚因基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹噁啉基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、四氢异醌醇基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、三唑基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、醌醇基、异醌醇基、十氢异醌醇基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氧磷杂环戊烷基(dioxaphospholanyl)、噁二唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基和四氢喹啉基。

[0374] “(5-10元)杂芳基”的其他实例包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。稠合的、桥连的和螺环的部分也包括在这一定义的范围内。

[0375] 当基团被称为“-(C1-C6)烃基-(4-10元)杂环烃基”时，所述杂环烃基经由亚烃基、次烃基或亚炔基(alkylidyne)基团中的一个与母体结构连接。实例包括(4-甲基哌
嗪-1-基)甲基、(吗啉-4-基)甲基、(吡啶-4-基)甲基、2-(噁唑啉-2-基)乙基、
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-丁烯基以及类似物。杂环烃基基团的杂环基和相应的亚烃基、
次烃基或亚炔基部分均可任选地被取代。

[0376] “任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生时的实例和其不发生的实例。本领域的一名普通技术人员应当理解，对于被描述为含有一个或多个任选的取代基的任何分子来说，只有空间上可实行
的和/或合成上可行的化合物意味着是被包括的。除非以其他方式说明，“任选地取代的”意指“取代的或未取代的”，并且是指一定时期内随后的所有修饰。因此，例如，在术语“任选地取代的芳烃基”中，分子的“烃基”部分和“芳基”部分两者可以被取代或可以未被取代。
示例性任选的取代的列表在下文“取代的”的定义中提供。

[0377] “饱和的桥环体系”指非芳香族的双环或多环的环体系。这种体系可含有分离的或共轭的不饱和，但在其核结构中无芳香族环或杂芳香族环(但其上可具有芳香族取代)。例如，六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃、2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-茚、7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷和1，2，3，4，4a，5，8，8a-八氢-萘均被包括在类别“饱和的桥环体系”中。

[0378] “螺环基”或“螺环的环”是指来源于另一个环的特定的环碳的环。例如，如下文所描绘的，饱和的桥环体系(环B和B’)的环原子，但不是桥头原子，可以是饱和的桥环体系和与其连接的螺环基(环A)之间的共有原子。螺环基可以是碳环的或杂脂环的。

[0379]

[0380] 本发明的化合物中的一些可具有芳香族杂环体系的亚氨基、氨基、氧代或羟基取代基。为了本公开的目的，应当理解的是这些亚氨基、氨基、氧代或羟基取代基可分别以它们相应的互变异构形式即氨基、亚氨基、羟基或氧代存在。

[0381] 本发明的化合物或它们的药学上可接受的盐在它们的结构中可具有不对称的碳原子、氧化的硫原子或季铵化的氮原子。

[0382] 本发明的化合物和它们的药学上可接受的盐可作为单一的立体异构体、外消旋物以及作为对映异构体和非对映异构体的混合物存在。化合物也可作为几何异构体存在。所
有这些单一的立体异构体、外消旋物及其混合物以及几何异构体意欲在本发明的范围内。

[0383] 假定当为了构建化合物的目的而考虑本发明的化合物的属类描述时，这种构建导致稳定结构的产生。也就是说，本领域的一名普通的技术人员应当认识到通常未被认为是
稳定化合物(也就是说，空间上可实行的和/或合成上可行的，如上文)的理论上的一些构
成。

[0384] 当具有其结合结构的特定的基团被表示为是与两个配偶子结合的时；也就是说，一个二价基团，例如-OCH2-，那么应当理解的是除非以其他方式明确地说明，两个配偶子中的任一个可在一个末端与特定的基团结合而另一个配偶子必须与特定基团的另一个末端
结合。所说明的另一种方式，例如，二价基团将不如所描绘的方向所限制的而被构建。

[0385] “-OCH2-”意指不仅仅指所示的“-OCH2-”还指“-CH2O-”。

[0386] 除了上文中所陈述的各种的实施方案，本发明还包括的是本文所描述的实施方案的组合。

[0387] 用于从立体异构体的外消旋的混合物或非外消旋的混合物制备和/或分离和离析单一的立体异构体的方法是本领域中熟知的。例如，可使用手性合成子或手性试剂制备
或使用常规技术解析光学活性的(R)-和(S)-异构体。对映异构体(R-和S-异构体)可
通过本领域中一名普通的技术人员已知的方法来解析，例如通过：可例如通过结晶而分离
的非对映异构的盐或络合物的形成；经由可例如通过结晶、一种对映异构体与对映异构体
特异性试剂的选择性反应(例如酶氧化或还原)、之后分离改性的和未改性的对映异构体
而分离的非对映异构的衍生物的形成；或手性条件下的气相-液相或液相色谱法，例如在
手性支持物诸如具有结合的手性配体的二氧化硅上或在手性溶剂存的条件下。应当理解的
是当所期望的对映异构体通过以上描述的分离程序之一转化为另一种化学个体时，可能需
要另外的步骤以释出所期望的对映异构体形式。可选择地，具体的对映异构体可通过使用
光学活性的试剂、底物、催化剂或溶剂的非对称合成或通过将一种对映异构体通过非对称
转化而转化为另一种来合成。对于以特定对映异构体富集的对映异构体的混合物，主要组
分的对映异构体可通过重结晶被进一步富集(具有伴随而来的收率上的损失)。

[0388] 出于本发明目的，“患者”包括人类和其他动物，尤其是哺乳动物，或其他生物。因此，所述方法可应用于人类治疗和兽医应用。在优选的实施方案中，患者是哺乳动物，并且在最优选的实施方案中，患者是人类。

[0389] “激酶依赖性疾病或疾患”是指依赖于一种或多种蛋白激酶的活性的病理疾患。激酶直接或间接参与包括增殖、粘着、迁移、分化和侵入的多种细胞活性的信号传导通路。与激酶活性相关的疾病包括肿瘤生长、支持实体瘤生长的病理的新血管形成，并且与过度的局部血管化的其他疾病相关，所述其他疾病包括例如眼部疾病(糖尿病性视网膜病、与年
龄相关的黄斑退行性改变以及类似疾病)和炎症(银屑病、类风湿性关节炎以及类似疾
病)。

[0390] 不希望被理论所束缚，磷酸酶作为激酶的关联物也可在“激酶依赖性疾病或疾患”中起作用，也就是说，例如蛋白底物的激酶磷酸化和磷酸酶去磷酸化。因此本发明的化合物在如本文所描述的调节激酶活性的同时，还可直接或间接调节磷酸酶活性。对于相关的或以其他方式互相依赖的激酶或激酶家族，这一另外的调节，如果存在的话，可以是与本发明的化合物的活性协同的(或非协同的)。在任何实例中，如之前所阐明的，本发明的化合物
对于治疗部分由细胞增殖的非正常水平(即肿瘤生长)、程序性细胞死亡(细胞凋亡)、细
胞迁移和侵入以及与肿瘤生长相关的血管发生表征的疾病来说是有用的。

[0391] “治疗上有效的量”是当被施用于患者时改善疾病的症状的本发明化合物的量。构成“治疗上有效的量”的本发明化合物的量将取决于化合物、疾病状态和其严重度、有待治疗的患者的年龄以及类似因素而变化。治疗上有效的量可由本领域中的一名普通技术人员考虑他们的知识和这一公开内容而常规确定。

[0392] “癌”是指细胞增殖的疾病状态，包括但不限于：心脏的：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺的：支气管癌(扁平细胞，未分化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌)、肺泡的(细支气管的)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、chondromatous hanlartoma、inesothelioma；胃肠的：食道(扁平细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛瘤(insulinorna)、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽肿瘤)、小肠(腺癌(adenocarcinorna)、淋巴癌、类癌瘤、卡波济肉瘤(Karposi′s sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺瘤、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；
生殖泌尿道：肾(腺癌、维尔姆斯瘤[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(扁平
细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、osteochronfroma(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎(osteitis defornian))、脑膜(脑膜瘤、meningiosarcoma、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性恶性胶质瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜成神经细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科的：子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(子宫颈癌、肿瘤前宫颈非典型增生)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌]、粒层
细胞-膜细胞癌、SertoliLeydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、阴户(扁平细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、扁平细胞癌、葡萄状肉瘤[胚胎性横纹肌肉瘤]、输卵管(癌)；血液的：血液(髓细胞性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细
胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍金奇病、非霍金奇淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、扁平细胞癌、卡波济肉瘤(Karposi′s sarcoma)、黑痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、银屑病；以及肾上腺：成神经细胞瘤。因此，如本文中提供的，术语“癌细胞”包括由上文确定的疾患中的任何一种所损害的细胞。

[0393] “药学上可接受的酸加成盐”是指保留了游离碱的生物学效力的并且不是生物学上或其他方面不期望的那些盐，由无机酸例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和类似物，以及有机酸例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸和类似物形成。

[0394] “药学上可接受的碱加成盐”包括来源于无机碱例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝的盐以及类似物的那些。示例性的盐是铵、钾、钠、钙和镁盐。来自药学上可接受的有机的无毒碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺、仲胺、叔胺、包括天然存在的取代的胺的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂和类似物的盐。示例性有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因(参见，例如S.M.Berge等人“Pharmaceutical Salts(药学的盐)，”J.Pharm.Sci.，1977；66：1-19，其通过引用并入本文)。

[0395] “前药”是指体内转化(通常迅速地)以产生前式的母体化合物的化合物，例如通过在血液中水解。常见的实例包括但不限于具有带有羧酸部分的活性形式的化合物的
酯和酰胺的形式。本发明化合物的药学上可接受的酯的实例包括但不限于烃基酯(例如
具有约一个和约六个之间的碳)，所述烃基基团是直链或支链的。可接受的酯还包括环烃
基酯和芳基烃基酯，例如但不限于苄基。本发明的化合物的药学上可接受的酰胺的实例
包括但不限于伯酰胺、以及仲和叔烃基酰胺(例如具有约一个和约六个之间的碳)。本
发明的化合物的酰胺和酯可根据常规方法制备。前药的详尽的讨论提供于T.Higuchi和
V.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems(作为新递送系统的前药)，”theA.
C.S.Symposium Series第14卷和Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计
中生物可逆的载体)，Edward B.Roche编辑，AmericanPharmaceutical Association and
Pergamon Press，1987中，其都适用于所有目的地通过引用并入本文。

[0396] “代谢物”是指通过动物或人体内的代谢或生物转化产生的化合物或者其盐的分解或终产物；例如生物转化为更有极性的分子(诸如通过氧化、还原或水解)或生物转化为
轭合物(参见Goodman和Gilman，″The Pharmacological Basis of Therapeutics(治
疗的药理学基础)″第8版增刊，Pergamon Press，Gilman等人(编辑)，1990对于生物转
化的讨论)。如本文所用的，本发明的化合物或其盐的代谢物在体内可以是化合物的生物
上活性的形式。在一个实例中，可使用前药以便在体内释放生物学上活性的形式，即代谢
物。在另一个实例中，生物学上活性的代谢物是偶然发现的，也就是说，本身没有进行前药设计。根据本公开内容，用于本发明的化合物的代谢物的活性的测定对于本领域的一名技
术人员是已知的。

[0397] 此外，本发明的化合物可以非溶剂化的形式以及与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇和类似物的溶剂化的形式存在。通常，对于本发明的目的来说，溶剂化的形式被认为是等同于非溶剂化的形式。在本文所有方面和实施方案中描述的本发明的所有化合物都意欲
包括其溶剂化和非溶剂化形式。

[0398] 预期本发明包括使用标准有机合成技术(包括组合化学)或通过生物方法例如细菌消化、代谢、酶转化以及类似方法制备的化合物。

[0399] 如本文所用的，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖人类中疾病状态的治疗，其中疾病状态是由非正常的细胞增殖和侵入所表征的，并且所述治疗包括以下中的至少一种：(i)在人类中预防疾病状态的发生，尤其是当这个人对疾病状态是易感的但是
还没有被诊断为患有该疾病状态时；(ii)抑制疾病状态，即阻止其发展；和(iii)缓解疾病状态，即导致疾病状态的衰退。如本领域中已知的，对于系统递送对局部递送、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、药物相互作用和疾患的严重度来说，调整可能是必须的，并且其通过本领域的一名普通技术人员使用常规实验将是可确定的。

[0400] 本领域的一名普通技术人员应当理解，某些结晶的蛋白-配体复合物，尤其是PIM-配体复合物，以及它们相应的X射线结构坐标可被用来揭示对于理解本文所描述的激
酶的生物学活性来说有用的新的结构信息。还有，上文提到的蛋白的关键的结构特征，尤其是配体结合位点的形状在用于设计或鉴定激酶的选择性的调节剂的方法中和解释具有相
似特征的其他蛋白的结构中是有用的。具有作为它们的配体组分的本发明化合物的这种蛋
白-配体复合物是本发明的一个方面。

[0401] 还有，本领域的一名普通的技术人员应当理解，这种适合的X-射线质量晶体可被用作鉴定能够与激酶结合并调节激酶活性的候选剂的方法的一部分。这种方法可由下列
方面表征：a)将定义构象中激酶的配体结合结构域的信息(例如，如由上文描述的适当的
X-射线质量晶体获得的X-射线结构坐标所定义的)引入适合的计算机程序，其中该计算机
程序产生配体结合结构域的三维结构的模型，b)在计算机程序中引入候选剂的三维结构的
模型，c)将候选剂的模型叠加在配体结合结构域的模型上，和d)评估候选剂模型是否空间
上拟合于配体结合结构域。方面a-d并不必须以前面提到的顺序进行。这种方法可进一步
包括：使用三维结构的模型进行合理的药物设计以及联同计算机建模来选择有潜力的候选
剂。

[0402] 此外，本领域的一名技术人员应当理解这种方法可进一步包括：在用于激酶调节的生物学活性测定中使用如此确定的空间上拟合配体结合结构域的候选剂，并在测定中确
定所述候选剂是否调节激酶活性。这种方法还可包括将所确定的调节激酶活性的候选剂施
用于患有通过激酶调节可治疗的疾患(例如上文所描述的那些)的哺乳动物。

[0403] 同样，本领域的一名技术人员应当理解本发明的化合物可用于评价测试剂与含有激酶的配体结合结构域的分子或分子复合物相关联的能力的方法中。这种方法可由下列方
面表征：a)使用从激酶的适合的x-射线质量晶体获得的结构坐标生成激酶结合袋的计算
机模型，b)使用计算机算法进行测试剂和结合袋的计算机模型之间的拟合操作，和c)分析
拟合操作的结果以定量测试剂和结合袋的计算机模型之间的关联。

[0404] 一般施用

[0405] 在另一个方面，本发明提供了含有依照本发明的PIM的抑制剂和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。在其他的实施方案中，施用优选地通过口服途径。纯的形式的或适当的药物组合物形式的本发明的化合物或它们的药学上可接受的盐的施用
可经由所接受的施用方式或用于相似功用的剂中的任一种来进行。因此施用可以，例如、口服地、鼻地、胃肠外地(静脉内的、肌肉内的或皮下的)、局部地、经皮地、阴道内地、膀胱内地、脑池内的或直肠地，以固体、半固体、冷冻干燥的粉末的形式或液体剂型，例如，诸如片剂、栓剂、丸剂、软弹性和硬明胶胶囊、粉末、溶液、悬浮液或喷雾剂或类似物，优选地以适于精确剂量的简单施用的单位剂型。

[0406] 组合物可包括常规的药学载体或赋形剂以及作为所述活性剂或一种活性剂的本发明的化合物，并且此外，可包括其他的药剂，药学上的剂、载体、佐剂等等。本发明的组合物可与通常被施用于正在治疗癌的患者的抗癌的或其他的剂组合使用。佐剂包括防腐剂、
加湿剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、乳化剂和分散剂。可通过不同的抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸以及类似物确保预防微生物的作用。还可期望的是包括等渗剂例如糖、氯化钠和类似物。可通过使用延迟吸收的剂例如单硬脂酸
铝和明胶实现可注射的药物形式的持续吸收。

[0407] 如果期望，本发明的药物组合物还可包括较少量辅助物质例如加湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂以及类似物例如诸如柠檬酸、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸
酯、丁羟甲苯等。

[0408] 适于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌的水或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液以及用于重新形成无菌的可注射的溶液或分散液的无菌粉末。适合的水或非
水载体、稀释剂、溶剂或介质的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油和类似物)、其适合的混合物、植物油(例如橄榄油)以及可注射的有机酯例如油酸乙酯。例如通
过使用包被诸如卵磷脂，通过在分散液的情况下维持所需要的颗粒大小以及通过使用表面
活性剂可保持适当的流动性。

[0409] 一种优选的施用途径是口服的，使用可根据有待治疗的疾病状态的严重性的程度调节的常规的日常给药方案。

[0410] 用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和小颗粒。在这些固体剂型中，活性化合物与以下物质混合：至少一种惰性的惯用的赋形剂(或载体)例如柠檬酸钠或磷酸二钙或者(a)填充剂或添加剂，如例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，如例如纤维素衍生物、淀粉、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)保湿剂，如例如甘油，(d)崩解剂，如例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、交联羧甲基纤维素钠、复合硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液缓凝剂，如例如石蜡，(f)吸收加速剂，如例如季铵化合物，(g)加湿剂，如例如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁和类似物，(h)吸附剂，如例如高岭土和膨润土，以及(i)润滑剂，如例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包括缓冲剂。

[0411] 可使用包被和壳体例如肠衣和本领域内熟知的其他物质来制备上文描述的固体剂型。它们可含有乳浊剂，并且还可具有在肠道的某一部分以延迟的方式释放一种或多种
活性化合物的这种组合物。可使用的内含的组合物的实例是聚合的物质和蜡。如果适合，
活性化合物还可以是微胶囊形式的，具有上文提到的赋形剂中的一种或多种。

[0412] 用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。例如通过将本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及任选的药学上的佐剂溶解、分散等
在载体例如，诸如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇和类似物；溶解剂和乳化剂，如例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺；
油，尤其是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇以及山梨聚糖的脂肪酸酯；或这些物质的混合物以及类似物中，以由此形成溶液或悬浮
液来制备这种剂型。

[0413] 除了活性化合物以外，悬浮液可含有悬浮剂，如例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或这些物质的混合物以及类似物。

[0414] 用于直肠施用的组合物是例如可通过将本发明的化合物与例如在常温是固体但在体温是液体并因此在适合的体腔中融化并在其中释放活性组分的适合的非刺激性赋形
剂或载体诸如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备的栓剂。

[0415] 用于本发明的化合物的局部施用的剂型包括软膏、粉末、喷雾和吸入剂。如所需要的，将活性组分在无菌条件下与生理上可接受的载体和任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼膏、粉末和溶液也被视为在本发明的范围内。

[0416] 通常，取决于想用的施用模式，药学上可接受的组合物将含有约1％至约99％重量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以及99％至1％重量的适合的药物赋形剂。
在一个实施例中，组合物将是约5％至约75％重量的本发明的化合物或其药学上可接受的
盐，其余为适合的药物赋形剂。

[0417] 对于本领域的那些技术人员来说，制备这种剂型的实际方法是已知的或者是明显的，例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)，第18版，(Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1990)。在任何情况下，为了根据本发明的教导治疗疾病状态，有待施用的组合物将含有有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

[0418] 本发明的化合物或其药学上可接受的盐以取决于包括所使用的特定化合物的活性、化合物作用的代谢稳定性和持续的时间、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用的模式和时间、排泄的速度、药物组合、特定疾病状态的严重性以及宿主经历的治疗的多种因素而变化的治疗上有效的量来施用。本发明的组合物可以每天约0.1至约1,000mg的范围
内的剂量水平施用于患者。对于具有约70千克体重的正常的成年人来说，一个实例是在每
千克体重每天约0.01至约100mg范围内的剂量。但所使用的特定的剂量可变化。例如剂
量可取决于包括患者的需求、有待治疗的疾患的严重性以及正在使用的化合物的药学活性
的许多因素。对于特定的患者的最佳剂量的确定对于本领域的一名普通技术人员来说是熟
知的。

[0419] 本发明的化合物作为筛选剂的功用

[0420] 为了在筛选与例如PIM结合的候选剂的方法中使用本发明的化合物，将蛋白结合至支持物并且向测定加入本发明的化合物。可选择地，本发明的化合物结合于支持物并且
加入蛋白。可在其中寻找新的结合剂的候选剂的种类可包括特异性抗体、在化学文库的筛
选中鉴定的非天然的结合剂、肽类似物等。其中特别感兴趣的是用于具有对人类细胞低毒
性的候选剂的筛选测定。为了这一目的可使用许多种测定，包括体外标记的蛋白-蛋白结
合测定、电泳迁移率变动测定、蛋白结合的免疫测定、功能测定(磷酸化测定等)以及类似
测定。

[0421] 候选剂与例如PIM的结合的确定可以许多方式完成。在一个实施例中，候选剂(本发明的化合物)是例如用荧光的或放射性的部分标记的并且直接确定结合。例如，这可通
过将所有或部分PIM蛋白与固体支持物连接，加入标记的剂(例如本发明的化合物，其中至
少一个原子被可检测的同位素取代)，清洗过量的试剂并确定标记的量是否在固体支持物
上存在来完成。如本领域中已知的可使用不同的封闭和清洗步骤。

[0422] 如本文使用的，术语“标记的”意指包括用提供可检测信号的化合物直接或间接的标记，所述化合物例如放射性同位素、荧光标记、酶、抗体、颗粒例如磁性颗粒、化学发光的标记或特异的结合分子以及类似物。特异的结合分子包括成对物，例如生物素和链霉抗生素蛋白、地高辛和抗地高辛剂以及类似物。如上文所概述的，对于特异结合的部分，互补的部分通常依照已知的程序使用为检测提供的分子来标记。标记可直接或间接提供可检测的
信号。

[0423] 在一些实施方案中，组分中只有一种被标记。例如，可使用125I或用荧光团在酪氨125
酸位置标记PIM蛋白。可选择地，可使用不同的标记，使用用于蛋白的 I例如和用于候选
剂的荧光团标记不止一种组分。

[0424] 本发明的化合物还可被用作竞争剂以筛选另外的候选药物。如本文使用的，术语“候选的生物活性剂”或“候选药物”或语法上的等同的词描述有待检测生物活性的任何分子，例如蛋白、寡肽、小的有机分子、多糖、多核苷酸等。它们能够直接或间接改变细胞增殖表型或包括核酸序列和蛋白序列的细胞增殖序列的表达。在其他实例中，筛选细胞增殖蛋
白结合和/或活性的改变。在筛选蛋白结合或活性的实例中，一些实施方案不包括已经已
知的与特定蛋白结合的分子。本文描述的测定的示例性实施方案包括在其内源天然状态不
与靶蛋白结合的候选剂，本文称为“外源的”剂。在一个实例中，外源的剂还不包括抗PIM的抗体。

[0425] 候选剂可包括多种化学种类，尽管通常它们是具有大于约100并小于约2,500道尔顿的分子量的有机分子。候选剂包括对于与蛋白结构上相互作用尤其是氢结合和亲脂结
合来说必须的官能团，并且通常至少包括胺、羰基、羟基、醚或羧基基团，例如官能化学基团中的至少两种。候选剂常常包括由上文的官能团中的一种或多种取代的环碳或杂环结构和
/或芳香族的或聚芳香族的结构。还在包括肽、糖类、脂肪酸、类固醇、嘌呤、嘧啶、衍生物、结构类似物或其组合的生物分子中发现候选剂。

[0426] 可从包括合成或天然化合物的文库的多种来源获得候选剂。例如，对于多种有机化合物和生物分子的随机和定向的合成来说，许多方法是可用的，包括随机寡核苷酸的表
达。可选择地，细菌、真菌、植物和动物提取物的形式的天然化合物的文库是可得的或容易产生的。另外，通过常规的化学、物理和生物化学方法容易地修饰天然或合成产生的文库和化合物。已知的药理学剂可经受定向的或随机的化学修饰例如酰化、烃基化、酯化、酰胺化(amidification)以产生结构类似物。

[0427] 在一个实施例中，候选剂的结合通过使用竞争性结合测定来确定。在这一实施例中，竞争剂是已知的与IGF1R结合的结合部分，例如抗体、肽、结合配偶子、配体等。在某些情况下，在候选剂和所述结合部分之间有竞争性结合，所述结合部分替代候选剂。

[0428] 在某些实施方案中，候选剂被标记。候选剂或竞争剂或者两者首先被加至PIM蛋白足以允许结合(如果存在)的一段时间。可在有助于最佳活性的任何温度，通常是4℃至
40℃进行孵育。

[0429] 可选择最佳活性的孵育时间段，但是也可将孵育时间段优化以有助于迅速的高通量筛选。通常0.1和1小时之间的时间段是足够的。过量的试剂通常被除掉或洗掉。之后
加入第二组分，随后标记的组分的存在或不存在指示结合。

[0430] 在一个实施例中，首先加入竞争剂，之后是候选剂。竞争剂的替代是候选剂与PIM结合并因此能够与PIM结合并潜在地调节PIM活性的指示。在这一实施方案中，可标记任一种组分。因此，例如，如果标记了竞争剂，在洗涤溶液中的标记的存在指示经由所述剂的替代。可选择地，如果标记了候选剂，在支持物上的标记的存在指示替代。

[0431] 在可选择的实施方案中，先加入候选剂，并孵育和清洗，之后是竞争剂。经由竞争剂的结合的不存在可指示候选剂是以较高的亲和力与PIM结合的。因此，如果候选剂被标记，支持物上标记的存在，加上竞争剂结合的缺乏，可指示候选剂是能够与PIM结合的。

[0432] 鉴定PIM的结合位点是有价值的。可以多种方法完成这一鉴定。在一个实施方案中，一旦PIM被鉴定为与候选剂结合，则将PIM片段化或修饰并且重复测定以鉴定结合的必
要组分。

[0433] 通过包括如上文的将候选剂与PIM组合以及确定PIM的生物学活性的变化的步骤的对能够调节PIM活性的候选剂的筛选来检测调节。因此，在这一实施方案中，候选剂应当与之结合(尽管这并不是必须的)并改变其如本文所定义的生物学或生物化学活性。方法
包括体外筛选的方法和对细胞的细胞生存力、形态学以及类似性质上的改变的体内筛选。

[0434] 可选择地，差别筛选可被用于鉴定与天然PIM结合但不能与修饰的PIM结合的候选药物。

[0435] 阳性对照和阴性对照可被用于测定。例如，所有对照和测试样品可以至少三份进行以获得统计学上显著的结果。样品的孵育为足以使剂与蛋白结合的一段时间。孵育之后，将样品洗去非特异性结合的原料并且结合的通常是标记的剂的量被确定。例如，当使用放
射标记时，可在闪烁计数器中对样品计数以确定所结合的化合物的量。

[0436] 筛选测定中可包括多种其他的试剂。这包括如盐、中性蛋白的试剂，例如白蛋白、洗涤剂等，其被用来促进最佳的蛋白-蛋白结合和/或减少非特异性或背景相互作用。也可使用以其他方式提高测定的效率的试剂，例如蛋白酶抑制剂、核酸酶抑制剂、抗微生物剂等。可以提供必需的结合的任何顺序加入混合物的组分。

[0437] 本领域的一名普通的技术人员应当理解的是一些结晶的蛋白-配体复合物，尤其是PIM-配体复合物和它们对应的X射线结构坐标可被用来显示对于理解本文所描述的PIM
激酶的生物学活性来说有用的新的结构信息。还有，上文提到的蛋白的关键的结构特征，尤其是配体结合位点的形状在用于设计或鉴定PIM激酶的选择性调节剂的方法中和在解析
具有相似特征的其他蛋白的结构中是有用的。这种复合物的配体可包括如本文所描述的本
发明的化合物。

[0438] 还有，本领域的一名普通的技术人员应当理解的是这种适合的X-射线质量晶体可被用作鉴定能够与PIM激酶结合并调节PIM激酶活性的候选剂的方法的一部分。这种方
法可由下列方面表征；a)将定义构象中PIM激酶的配体结合结构域的信息(例如，如由上
文描述的适当的X-射线质量晶体获得的X-射线结构坐标所定义的)引入适合的计算机程
序，其中计算机程序产生配体结合结构域的三维结构的模型，b)在计算机程序中引入候选
剂的三维结构的模型，c)将候选剂的模型叠加在配体结合结构域的模型上，和d)评估候选
剂模型是否空间上拟合于配体结合结构域。方面a-d并不必须以前面提到的顺序进行。这
种方法可进一步包括：使用三维结构的模型进行合理的药物设计，以及联同计算机建模选
择有潜力的候选剂。

[0439] 此外，本领域的一名普通的技术人员应当理解的是这种方法可进一步包括：在用于PIM激酶调节的生物学活性测定中使用如此确定的空间上拟合配体结合结构域的候选
剂，并在测定中确定所述候选剂是否调节PIM激酶活性。这种方法还可包括将所确定的调
节PIM激酶活性的候选剂施用于患有通过PIM激酶调节可治疗的疾患(例如上文所描述的
那些)的哺乳动物。

[0440] 同样本领域的一名技术人员应当理解的是本发明的化合物可用于评价测试剂与含有PIM激酶的配体结合结构域的分子或分子复合物相关联的能力的方法中。这种方法可
由下列方面表征：a)使用从PIM激酶的适合的x-射线质量晶体获得的结构坐标生成PIM激
酶结合袋的计算机模型，b)使用计算机算法进行测试剂和结合袋的计算机模型之间的拟合
操作，和c)分析拟合操作的结果以定量测试剂和结合袋的计算机模型之间的关联。

[0441] 合成程序

[0442] 通常，以下列出的化合物通过LC-MS鉴定，和/或通过1H-NMR(最通常为400MHz)进行分离和表征。使用以下中的至少一种来进行液相色谱-质谱(LC-MS)分析：
Hewlett-Packard Series 1100MSD、Agilent1100 Series LC/MSD(可从德国的Agilent
Technologies DeutschlandGmbH of Waldbronn获得)或者Waters 8-通道MUX系统(可
从马萨诸塞州的Waters Corporation of Milford获得)。根据对其观察的质量[M+1]或
[M+Na]离子(正模式)或[M-1]离子(负模式)来鉴定化合物。使用VarianAS400分光光
1
度计(400MHz，可从德国的达姆施塔特的Varian GmbH获得)获取化合物的 H-NMR数据。

[0443] 化合物合成

[0444] 可通过方案1所描述的合成途径合成为4，6-二芳基嘧啶-2(1H)-酮类的本发明的化合物。商业上可获得的4-羟基-3-甲基-苯甲醛(1)与合适地取代的4-乙酰氨基-苯
乙酮通过将混合物在碱，诸如氢氧化钠或氢氧化钾存在下加热而缩合，以获得烯酮(2)，并伴随着苯胺的脱酰基作用。在酸性条件和加热下，与脲反应获得嘧啶-2(1H)-酮(3)，然后
其可用合适的醛通过还原性烃基化进一步衍生以获得4，6-二芳基嘧啶-2(1H)-酮类(4)
的化合物(即经还原性烃基化HC(O)-R’→-R8)。

[0445] 方案1

[0446]

[0447] 其中对苯胺(3)被二烃基化的为4，6-二芳基嘧啶-2(1H)-酮类的本发明的化合物可通过如方案2中所描述的Buchwald偶联来合成。商业上可获得的合适地取代的
4-溴-苯甲酸通过在酸性条件下，在甲醇中加热来酯化。然后，甲酯(6)在无氧下，与钯催
8 9
化剂、配体、碱和合适的胺N(H)RR 一起加热，以获得二取代的苯胺(7)。与合适地官能化
的苯乙酮的缩合通常通过在碱，诸如氢化钠存在下将该混合物加热来进行，以获得二酮中
间体(8)。与脲在酸性条件和加热下反应获得嘧啶-2(1H)-酮(9)。

[0448] 方案2

[0449]

[0450] 其中Ra是H或-(C1-C6)烃基，且R8和R9如说明书中所定义。

[0451] 其中对苯胺(4)为芳基醚的为4，6-二芳基嘧啶-2(1H)-酮类的本发明的化合物可通过如方案3所描述的合适地取代的烃基溴或芳基溴的苯酚烃基化来合成。商业上可获
得的合适地取代的4-羟基-苯乙酮(10)与合适的烃基溴或芳基溴(BrR10)在DMF和碱，诸
如K2CO3存在下一起加热以获得对应的取代的醚(11)。然后，该醚可与4-乙酰氨基-2-甲基
苯乙酮通过在碱，诸如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，加热混合物来缩合，以获得烯酮(12)。
与脲在酸性条件和加热下反应获得嘧啶-2(1H)-酮(13)。

[0452] 方案3

[0453]

[0454] 其中Ra是H或-(C1-C6)烃基，且R10如说明书中所定义。

[0455] 实施例1

[0456] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{2-甲基-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]苯基}-嘧啶-2(1H)-酮

[0457] 步骤1

[0458] (E)-1-(4-氨基-2-甲基苯基)-3-(4-羟基-3-甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(2)

[0459] 将EtOH(30mL)和氢氧化钾(6.0g，109.5mmol)加入到圆底烧瓶。将混合物搅拌直到均匀，然后加入商业上可获得的4-羟基-3-甲基苯甲醛(3.0g，21.9mmol)和商业上可获
得的4-乙酰氨基-2-甲基苯乙酮(4.2g，21.9mmol)。将反应加热至80℃过夜，冷却至室温，并经旋转蒸发浓缩。将固体溶解于H2O，并用1N HCl中和，直到pH＝7。混合物的水溶液用
EtOAc萃取5次。将合并的EtOAc层浓缩，并在硅胶柱上纯化(1∶1EtOAc∶己烷)以获得
(E)-1-(4-氨基-2-甲基苯基)-3-(4-羟基-3-甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(2)(3.1g，收
率55％)。

[0460] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.64(dd，2H)，7.37(s，2H)，6.81(d，1H)，6.42(m，2H)，+5.87(d，2H)，2.38(d，4H)，2.15(s，2H)；C17H17NO2的MS(EI)：268.2(MH)。

[0461] 步骤2

[0462] 6-(4-氨基-2-甲基苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮(3)

[0463] 将(E)-1-(4-氨基-2-甲基苯基)-3-(4-羟基-3-甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(2)(1.5g，5.6mmol)、EtOH(10mL)、于二噁烷中的4N HCl(20mL，80mmol)和脲(1.74g，
29.1mmol)加入到密封的压力容器中。将压力容器密封，并加热至110℃过夜。加入另1g脲，并加热另外的5h。然后，将反应冷却至室温，经旋转蒸发浓缩，并在硅胶柱上纯化(10∶90至20∶80MeOH∶EtOAc)以获得6-(4-氨基-2-甲基苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)
嘧啶-2(1H)-酮(3)(1.1g，收率64％)。

[0464] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.21(br s，1H)，8.01(d，1H)，7.91(dd，1H)，7.49(s，2H)，7.41(d，1H)，7.36(s，2H)，7.23(br s，2H)，7.17(s，1H)，7.11(d，1H)，6.67(br s，2H)，+
2.42(s，3H)，2.19(s，3H)；C18H17N3O2的MS(EI)：308.2(MH)。

[0465] 步骤3

[0466] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{2-甲基-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2(1H)-酮

[0467] 将6-(4-氨基-2-甲基苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮(3)(30mg，0.10mmol)、1，2二氯乙烷(2.0mL)、乙酸(0.1mL)和商业上可获得的N-Boc-4-甲酰
基哌啶(29uL，0.14mmol)加入到圆底烧瓶。将反应在室温下搅拌15分钟，然后加入三乙
酰氧基硼氢化钠(30mg，0.14mmol)。继续在室温下搅拌过夜。然后反应用饱和NaHCO3淬
灭，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，并浓缩至干燥。然后，将产生的油状物溶解于4N HCl/
二噁烷(1.0mL)，并使其在室温下放置30min，或直到完成脱Boc保护基。倾出4N HCl/二
噁烷，并用EtOAc清洗残留的固体产物4次。然后，将产生的橙色固体溶解于MeOH，并通
过制备型HPLC(5-85％AmAc/ACN的梯度，15min)纯化，以获得产物4-(4-羟基-3-甲基苯
基)-6-{2-甲基-4-[(哌啶-4基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2(1H)-酮，其冻干后为其醋酸
盐(24mg，收率59％)。

[0468] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.91(s，1H)，7.82(dd，1H)，7.20(d，1H)，6.84(d，1H)，6.79(s，1H)，6.50(m，2H)，6.19(br t，1H)，2.99(m，4H)，2.48(m，2H)，2.33(s，3H)，2.20(s，+
3H)，1.82(s，3H)，1.73(m，4H)，1.10(m，1H)；C24H28N4O2的MS(EI)：405.4(MH)。

[0469] 实施例2

[0470] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{2-甲基-4-[(哌啶-3基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2(1H)-酮

[0471] 以类似于实施例1的方式合成4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{2-甲基-4-[(哌啶-3-基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2(1H)-酮，其中用从ArchCorp购买的N-Boc-3-甲酰基
哌啶代替N-Boc-4-甲酰基哌啶。通过制备型HPLC的纯化获得12mg(收率30％)的4-(4-羟
基-3-甲基苯基)-6-{2-甲基-4-[(哌啶-3基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2(1H)-酮的醋
酸盐。

[0472] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.91(s，1H)，7.82(dd，1H)，7.20(d，1H)，6.84(d，1H)，6.79(s，1H)，6.50(m，2H)，6.19(br t，1H)，2.90(m，4H)，2.48(m，1H)，2.33(s，3H)，2.24(m，
1H)，2.20(s，3H)，1.89(s，1H)，1.83(m，1H)，1.75(m，1H)，1.59(m，1H)，1.23(m，1H)，1.13(m，+
1H)；C24H28N4O2的MS(EI)：405.2(MH)。

[0473] 实施例3

[0474] 6-{4-[(3-氨基丙基)氨基]-2-甲基苯基}-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮

[0475] 以类似于实施例1的方式合成6-{4-[(3-氨基丙基)氨基]-2-甲基苯基}-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮，其中用从Oakwood购买的3-(1，3-二氧
代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-丙醛代替N-Boc-4-甲酰基哌啶。然后，邻苯二甲酰胺保护
的产物用肼一水合物(过量)脱保护。通过制备型HPLC的纯化获得6.0mg(收率16％)的
6-{4-[(3-氨基丙基)氨基]-2-甲基苯基}-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮的
醋酸盐。

[0476] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.91(s，1H)，7.82(dd，1H)，7.22(d，1H)，6.84(d，1H)，6.79(s，1H)，6.49(m，2H)，6.15(br t，1H)，3.18(m，2H)，2.72(t，2H)，2.38(s，3H)，2.20(s，+
3H)，1.89(s，3H)，1.68(q，2H)；C21H24N4O2的MS(EI)：365.4(MH)。

[0477] 实施例4

[0478] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(2-甲基-4-{[(2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]氨基}苯基)嘧啶-2(1H)-酮

[0479] 以类似于实施例1的方式合成4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(2-甲基-4-{[(2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]氨基}苯基)嘧啶-2(1H)-酮，其中用从Maybridge购买的4-甲
酰基-2-甲基咪唑代替N-Boc-4-甲酰基哌啶。通过制备型HPLC的纯化获得11.0mg(收率
27％)的4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(2-甲基-4-{[(2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]
氨基}苯基)嘧啶-2(1H)-酮的醋酸盐。

[0480] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.91(s，1H)，7.82(d，1H)，7.21(brd，1H)，6.89(d，1H)，6.80(m，2H)，6.55(m，2H)，6.30(br t，1H)，4.10(br s，2H)，2.32(s，3H)，2.21(s，3H)，+
2.18(s，3H)，1.90(s，3H)；C23H23N5O2的MS(EI)：402.4(MH)。

[0481] 实施例5

[0482] 6-{4-[(2-氨基乙基)氨基]-2-甲基苯基}-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮

[0483] 以类似于实施例1的方式合成6-{4-[(2-氨基乙基)氨基]-2-甲基苯基}-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮，其中用从Aldrich购买的N-Boc-2-氨
基乙醛代替N-Boc-4-甲酰基哌啶。通过制备型HPLC的纯化获得5.0mg(收率18％)的
6-{4-[(2-氨基乙基)氨基]-2-甲基苯基}-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮的
醋酸盐。

[0484] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.92(s，1H)，7.80(d，1H)，7.21(d，1H)，6.85(d，1H)，6.79(s，1H)，6.50(m，2H)，6.10(br t，1H)，3.15(m，2H)，2.73(t，2H)，2.31(s，3H)，2.20(s，+
3H)，1.81(s，3H)；C20H22N4O2的MS(EI)：351.2(MH)。

[0485] 实施例6

[0486] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{4-[(1H-咪唑-4-基甲基)氨基]-2-甲基苯基}嘧啶-2(1H)-酮

[0487] 以类似于实施例1的方式合成′4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{4-[(1H-咪唑-4-基甲基)氨基]-2-甲基苯基}嘧啶-2(1H)-酮，其中用从Aldrich购买的4(5)-咪
唑甲醛代替N-Boc-4-甲酰基哌啶。通过制备型HPLC的纯化获得13.0mg(收率33％)
的4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{4-[(1H-咪唑-4-基甲基)氨基]-2-甲基苯基}嘧
啶-2(1H)-酮的醋酸盐。

[0488] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.92(s，1H)，7.80(d，1H)，7.60(s，1H)，7.21(br s，1H)，7.00(br s，1H)，6.89(d，1H)，6.79(s，1H)，6.58(m，2H)，6.37(br t，1H)，4.20(br s，+
2H)，2.38(s，3H)，2.20(s，3H)，1.81(s，2H)；C22H21N5O2的MS(EI)：388.2(MH)。

[0489] 实施例7

[0490] 6-{4-[(1-乙基哌啶-4-基)氨基]-2-甲基苯基}-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮

[0491] 以类似于实施例1的方式合成6-{4-[(1-乙基哌啶-4-基)氨基]-2-甲基苯基}-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮，其中用从Acros购买的1-乙基-4-哌
啶酮代替N-Boc-4-甲酰基哌啶。通过制备型HPLC的纯化获得11.0mg(收率26％)
的6-{4-[(1-乙基哌啶-4-基)氨基]-2-甲基苯基}-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧
啶-2(1H)-酮的醋酸盐。

[0492] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.91(s，1H)，7.82(dd，1H)，7.20(d，1H)，6.84(d，1H)，6.79(s，1H)，6.50(m，2H)，5.98(d，1H)，3.35(m，1H)，2.82(br d，2H)，2.38(m，5H)，2.20(s，+
3H)，2.09(t，2H)，1.89(m，5H)，1.40(q，2H)，1.00(t，3H)；C25H30N4O2的MS(EI)：419.4(MH)。

[0493] 实施例8

[0494] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(2-甲基-4-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]氨基}苯基)嘧啶-2(1H)-酮

[0495] 以类似于实施例1的方式合成4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(2-甲基-4-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]氨基}苯基)嘧啶-2(1H)-酮，其中用从Aldrich购买的1-甲
基-2-咪唑甲醛代替N-Boc-4-甲酰基哌啶。通过制备型HPLC的纯化获得32.0mg(收率
79％)的4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(2-甲基-4-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]
氨基}苯基)嘧啶-2(1H)-酮的醋酸盐。

[0496] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.91(s，1H)，7.82(dd，1H)，7.21(brd，1H)，7.10(s，1H)，6.84(d，1H)，6.79(m，2H)，6.50(m，2H)，6.59(br t，1H)，4.38(d，2H)，3.62(s，3H)，+
2.57(s，3H)，2.20(s，3H)，1.89(m，2H)；C23H23N5O2的MS(EI)：402.4(MH)。

[0497] 实施例9

[0498] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{2-甲基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2(1H)-酮

[0499] 以类似于实施例1的方式合成4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{2-甲基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2(1H)-酮，其中用从Apollo Chem购买的四
氢吡喃基-4-甲醛代替N-Boc-4-甲酰基哌啶。通过制备型HPLC的纯化获得12.0mg(收率
18％)的4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{2-甲基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]
苯基}嘧啶-2(1H)-酮的醋酸盐。

[0500] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.91(s，1H)，7.82(d，1H)，7.23(brd，1H)，6.90(d，1H)，6.80(s，1H)，6.50(m，2H)，6.21(br t，1H)，3.91(dd，2H)，3.02(t，2H)，2.36(s，3H)，2.20(s，+
3H)，1.89(s，1H)，1.80(m，2H)，1.72(d，2H)，1.32(q，2H)；C24H27N3O3的MS(EI)：406.2(MH)。

[0501] 实施例10

[0502] 6-[4-({2-[(1-乙基哌啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-2-甲基苯基]-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮

[0503] 以类似于实施例1的方式合成6-[4-({2-[(1-乙基哌啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-2-甲基苯基]-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮，其中用从Aldrich
购买的N-Boc-2-氨基乙醛代替N-Boc-4-甲酰基哌啶。然后将产生的脱Boc保护基的
产物(50mg，0.143mmol)溶解于1，2二氯乙烷(2.0mL)、乙酸(0.1mL)、1-乙基-4-哌啶
(18ul，0.143mmol)和NaBH(OAC)3(45mg，0.214mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，浓缩，用NaHCO3(饱和)萃取，并溶解于甲醇。通过制备型HPLC的纯化获得24.0mg(收率36％)的
6-[4-({2-[(1-乙基哌啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-2-甲基苯基]-4-(4-羟基-3-甲基
苯基)嘧啶-2(1H)-酮的醋酸盐。

[0504] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.93(s，1H)，7.81(d，1H)，7.21(brd，1H)，6.88(d，1H)，6.80(s，1H)，6.51(m，2H)，6.05(br t，1H)，3.18(m，6H)，2.80(m，6H)，2.30(m，3H)，2.20(s，+
3H)，1.89(s，3H)，1.80(m，2H)，1.21(q，2H)，1.00(t，3H)；C27H35N5O2的MS(EI)：462.5(MH)。

[0505] 实施例11

[0506] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]嘧啶-2(1H)-酮

[0507] 步骤1

[0508] 4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯

[0509] 将MeOH(25mL)和商业上可获得的4-溴-2-甲基苯甲酸(7.0g，32.8mmol)加入到圆底烧瓶中。然后，将4N HCL/二噁烷(25mL)加入到不溶的混合物，并回流搅拌3h。浓
缩反应。将EtOAc和H2O加入到浆料，并分配。EtOAc层用NaHCO3(饱和)洗涤3次，用盐
水洗涤，并用Na2SO4干燥，并浓缩以获得淡棕色油状4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(6.7g，收率
89％)。

[0510] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.64(dd，2H)，7.37(s，2H)，6.81(d，1H)，6.42(m，2H)，+5.87(d，2H)，2.38(d，4H)，2.15(s，2H)；C17H17NO2的MS(EI)：268.2(MH)。

[0511] 步骤2

[0512] 2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

[0513] 将4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(500mg，2.18mmol)、二噁烷(5.0mL)、Cs2CO3(1.4g，4.36mmol)和Xantphos(92.0mg，0.16mmol)加入到压力容器。搅拌混合物，并将氮气鼓入
反应，持续5分钟，然后加入醋酸钯(II)(58mg，0.08mmol)和商业上可获得的N-甲基哌嗪
(0.26mL，2.62mmol)。然后将该容器密封，并加热至100℃过夜。将反应冷却，并通过硅藻土过滤。然后浓缩上清液，并柱纯化(5∶95EtOAc∶己烷)以获得2-甲基-4-(4-甲基哌
嗪-1-基)苯甲酸甲酯(480mg，收率89％)。

[0514] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.78(d，1H)，6.81(m，2H)，3.79(s，3H)，3.30(t，4H)，+2.40(t，4H)，2.21(s，3H)；C23H26N4O2的MS(EI)：249.2(MH)。

[0515] 步骤3

[0516] 1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-(2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烷-1，3-二酮

[0517] 将NaH(175mg，4.4mmol)和DME(5.0mL)加入到压力容器。将2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸酯(420mg，1.69mmol)和商业上可获得的4-羟基-3-甲基苯乙酮(254mg，
1.69mmol)在2mL DME中的混合物滴加到NaH/DME溶液。将反应密封，并加热至115℃，持续
3天。将反应冷却，用水淬灭，并用4N HCl酸化，直到形成黄色沉淀物(pH＝9-10)。将黄色沉淀物萃取到EtOAc，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩以获得黄色固体1-(4-羟基-3-甲
基苯基)-3-(2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烷-1，3-二酮(356mg，收率57％)。

[0518] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.3(br s，1δH)，7.70(m，3H)，6.80(m，3H)，3.30(m，+4H)，2.50(m，8H)，2.21(m，4H)；C22H26N2O3的MS(EI)：367.2(MH)。

[0519] 步骤4

[0520] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2(1H)-酮

[0521] 将1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-(2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烷-1，3-二酮(500mg，0.41mmol)、于二噁烷中的4N HCl(2.0mL)和脲(491mg，8.2mmol)加
入到密封的压力容器。将压力容器密封，并加热至110℃过夜。然后，将反应冷却至室温，并倾倒以除去二噁烷，并用NaHCO3中和，直到形成沉淀物(pH＝7)。收集沉淀物，并经制
备型HPLC(5-80％TFA)纯化以获得4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(2-甲基-4-(4-甲基哌
嗪-1-基)苯基)嘧啶-2(1H)-酮的TFA盐。将TFA盐转化成HCl盐(38.0mg，收率7％)。

[0522] 1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.88(br s，1H)，7.81(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.10(s，1H)，7.05(m，2H)，6.97(d，1H)，4.12(br s，2H)，3.61(br s，3H)，3.21(m，3H)，3.00(s，1H)，+
2.53(s，3H)，2.28(s，3H)；C23H26N4O2的MS(EI)：390.2(MH)。

[0523] 实施例12：

[0524] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{2-甲基-4-[(哌啶-4-基甲基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮

[0525] 步骤1

[0526] 4-((4-乙酰基-3-甲基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

[0527] 将商业上可获得的4-羟基-2-甲基苯乙酮(500mg，3.3mmol)、DMF(5mL)、商业上可获得的4-溴甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(900mg，3.3mmol)和K2CO3(500mg，3.63mmol)加
入到圆底烧瓶。将反应加热至70℃，持续9h，或直到反应完成。过滤掉沉淀物，并浓缩上清液，并在硅胶柱上用20∶80EtOAc∶己烷纯化以获得4-((4-乙酰基-3-甲基苯氧基)甲
基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(636mg，收率55％)。

[0528] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(d，1H)，6.71(s，2H)，4.20(br s，2H)，3.82(d，2H)，2.77(m，2H)，2.59(d，6H)，1.95(m，1H)，1.82(br d，2H)，1.42(s，9H)，1.22(m，2H)；C20H29NO4+
的MS(EI)：248.2(MH-Boc)。

[0529] 步骤2

[0530] (E)-4-((4-(3-(4-羟基-3-甲基苯基)丙烯酰基)-3-甲基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

[0531] 将EtOH(10mL)和氢氧化钾(507mg，9.05mmol)加入到圆底烧瓶。搅拌混合物，直到均匀，然后加入商业上可获得的4-羟基-3-甲基苯甲醛(247mg，1.81mmol)和4-((4-乙酰基-3-甲基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(630mg，1.81mmol)。将反应加热至80℃，
持续5h，冷却至室温，然后经旋转蒸发浓缩。将产物干法上样到硅胶柱，并通过快速色谱法(1∶1EtOAc∶己烷)纯化以获得(E)-4-((4-(3-(4-羟基-3-甲基苯基)丙烯酰基)-3-甲
基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg，收率47％)。

[0532] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.82(d，1H)，6.82(m，2H)，3.98(m，1H)，3.90(d，1H)，2.70(br s，2H)，2.42(s，3H)，1.95(m，1H)，1.77(br d，2H)，1.40(s，9H)；C28H35NO5的MS(EI)：
464.3(M-H)。

[0533] 步骤3

[0534] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(2-甲基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)嘧啶-2(1H)-酮

[0535] 将(E)-4-((4-(3-(4-羟基-3-甲基苯基)丙烯酰基)-3-甲基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.215mmol)、于二噁烷中的4N HCl(2.0mL)和脲(64mg，
1.07mmol)加入到密封的压力容器。将压力容器密封，并加热至110℃过夜。然后，将反应冷却至室温，经旋转蒸发浓缩，并经制备型HPLC(5-85％AmAc)纯化以获得4-(4-羟基-3-甲
基苯基)-6-(2-甲基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)嘧啶-2(1H)-酮(6.0mg，收率7％)。

[0536] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.96(br s，1H)，7.81(d，1H)，7.38(dd，1H)，6.91(m，4H)，3.85(d，2H)，2.98(d，4H)，2.35(s，3H)，2.19(s，3H)，1.88(s，3H)，1.75(d，4H)，1.20(br +
q，3H)；C24H27N3O3的MS(EI)：406.4(MH)。

[0537] 方案4

[0538]

[0539] 实施例13

[0540] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(5-甲基异噁唑-3-基)嘧啶-2(1H)-酮

[0541] 步骤1

[0542] (E)-1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-(5-甲基异噁唑-3-基)丙-2-烯-1-酮

[0543] 将商业上可获得的5-甲基异噁唑-3-甲醛(518mg，4.66mmol)加入到商业上可获得的4’-羟基-3’-甲基苯乙酮(700mg，4.66mmol)和NaOH(365mg，9.1mmol)在10mL
纯EtOH中的混合物。将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入5mL水，且反应混合物用
浓HCl酸化至pH 5-6。过滤沉淀物，用水洗涤，并干燥以获得(E)-1-(4-羟基-3-甲基苯
基)-3-(5-甲基异噁唑-3-基)丙-2-烯-1-酮。C14H13NO3的MS(EI)：244(MH+)。

[0544] 步骤2

[0545] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(5-甲基异噁唑-3-基)嘧啶-2(1H)-酮

[0546] 将(E)-1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-(5-甲基异噁唑-3-基)丙-2-烯-1-酮(200mg，0.8mmol)和脲(56mg，4.0mmol)在4M HCl/二噁烷(5mL)中的混合物在密封容器中
加热至120℃，过夜。冷却后，粗反应混合物通过反相HPLC纯化以获得9mg产物。
1

[0547] H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.89(s，1H)，7.79(d，1H)，7.38(s，1H)，6.92(d，1H)，6.82(s，1H)，2.20(s，3H)，1.88(s，3H)。C15H13N3O3的MS(EI)：284(MH+)。

[0548] 方案5

[0549]

[0550] 实施例14

[0551] 5-[6-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基]噻吩-2-甲酰胺

[0552] 步骤1

[0553] (E)-5-(3-(2-氯苯基)丙烯酰基)噻吩-2-羧酸：

[0554] 将商业上可获得的5-乙酰基噻吩-2-羧酸(1.0g，5.9mmol)和商业上可获得的2-氯苯甲醛(670uL，5.9mmol)溶解于30mL甲醇。将溶液在冰浴中冷却，并加入固体氢氧化
钠(940mg，23.5mmol)。除去冷却浴，并将反应在室温下搅拌2小时。然后，将反应在50℃
下加热另外2小时。加入浓HCl以将pH降至3。过滤反应，用水洗涤，并风干以获得1.5g
+
产物。C14H9ClO3S的MS(EI)：292(MH)。

[0555] 步骤2

[0556] 5-[6-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酸

[0557] 将(E)-5-(3-(2-氯苯基)丙烯酰基)噻吩-2-羧酸(1.0g，3.4mmol)、脲(1.0g，16.6mmol)和叔丁醇钠(1.6g，16.6mmol)悬浮于17mL的1，4-二噁烷。将反应混合物在80℃
下搅拌过夜。冷却后，通过加入1M HCl中和悬浮液。过滤沉淀物，用水洗涤，并风干以获
1
得740mg产物。HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.89(s，1H)，7.63(m，2H)，7.56(t，1H)，7.50(t，+
1H)，7.24(d，1H)，7.07(s，1H)；C15H9ClN2O3S的MS(EI)：332(MH)。

[0558] 步骤3

[0559] 5-[6-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基]噻吩-2-甲酰胺：

[0560] 将5-[6-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酸(100mg，0.30mmol)悬浮于1mL甲酰胺。将反应混合物在200℃下搅拌30分钟。冷却后，将沉淀物
过滤，将其溶解于1mL二甲基甲酰胺，并通过反相HPLC纯化。分离30mg产物。

[0561] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.22(s，1H)，8.14(s，1H)，8.08(d，1H)，7.78(d，1H)，+7.65(m，3H)，7.59(t，1H)，7.52(t，1H)，7.17(br s，1H)；C15H10ClN3O2S的MS(EI)：331(MH)。

[0562] 方案6

[0563]

[0564]

[0565] 实施例15

[0566] 6-[6-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基]-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮

[0567] 步骤1

[0568] 2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基硼酸：

[0569] -78℃和氮气下，将BuLi(1.6M在己烷中，8.8mL)滴加到商业上可获得的5-溴-3H-苯并噁唑-2-酮(1.0g，4.6mmol)的无水THF(28mL)溶液，将反应混合物在-40℃
下搅拌1小时，并加入硼酸三甲酯(2.13mL)。使得反应混合物升至室温，并搅拌过夜。加入
1N HCl(50mL)，并搅拌30分钟，然后用EtOAc萃取。干燥有机层，并浓缩以获得固体2-氧
代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基硼酸，将其干燥并用于下一步骤。

[0570] 步骤2

[0571] 2，4-二氯-6-(2-氯苯基)嘧啶

[0572] 将商业上可获得的2-氯苯基硼酸(2.20g，14.1mmol)、Pd(OAc)2(282mg)、PPh3(660mg)加入到商业上可获得的2，4，6-三氯吡啶(5.16g，28.2mmol)的THF(40mL)溶
液，随后加入Na2CO3(28.2mL，1M)。将反应加热至60℃，持续3小时，使反应完成。将混合物在EtOAc和水之间分配。有机层用饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。残留物通过色谱法纯化为
白色固体2，4-二氯-6-(2-氯苯基)嘧啶(2.72g，75％)。

[0573] 步骤3

[0574] 6-[6-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基]-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮

[0575] 将2，4-二氯-6-(2-氯苯基)嘧啶(150mg)、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基硼酸(104mg)、Pd(dppf)Cl2(15mg)、1M NaHCO3(0.5mL)和THF(5mL)装入到圆底烧
瓶。将反应混合物在70℃下搅拌2小时，然后加入4mL浓HCl。将反应加热至90℃，持续5
小时。将混合物过滤、浓缩并通过制备型HPLC纯化以获得产物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：
δ11.00(s，br，2H)，7.81-7.75(m，2H)，7.62-7.43(m，3H)，7.12-7.00(m，3H)。C17H10ClN3O3的MS(EI)：339(MH+)。

[0576] 方案7

[0577]

[0578] 实施例16

[0579] 4-(6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基)苯甲酸

[0580] 步骤1

[0581] (E)-4-(3-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)苯甲酸

[0582] 将商业上可获得的4-甲酰基苯甲酸(15.0g，0.1mol)和商业上可获得的4’-羟基-3’-甲基苯乙酮(15.0g，0.1mol)溶解于150mL甲醇和50mL水中。溶液用冰-水浴冷
却，向其加入氢氧化钾(28.0g，0.5mol)。将反应混合物搅拌过夜。将产生的混合物倾倒于
600mL冰-水，用1MHCl酸化至pH＝4-5，过滤，用水(200mL)洗涤，并在空气中干燥。获得
25g(87％)的淡黄色固体。

[0583] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.20(br，1H)，10.11(s，1H)，8.00-8.15(m，3H)，+7.78(m，2H)，6.65(m，4H)，2.40(s，3H)。C17H14O4的MS(EI)：283(MH)。

[0584] 步骤2

[0585] 4-(6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基)苯甲酸

[0586] 将(E)-4-(3-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)苯甲酸(14.7g，52.1mmol)和脲(15.6g，0.26mol)悬浮于200mL的于二噁烷中的4NHCl溶液，并将反应混
合物加热至回流，过夜，然后冷却至室温。将产生的混合物真空浓缩以除去二噁烷。将残留物悬浮于20mL甲醇，过滤，用50mL水洗涤，并在空气中干燥。获得8.3g(51％)的淡黄色粉
末。

[0587] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.25(s，1H)，8.28(m，2H)，7.92-8.05(m，4H)，+7.58(s，1H)，6.95(m，1H)，2.18(s，3H)。C18H14N2O4的MS(EI)：323(MH)。

[0588] 实施例17

[0589] 4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(3-吗啉-4-基丙基)苯甲酰胺

[0590] 将4-(6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基)苯甲酸(化合物265，15.5mg，48umol)和3-吗啉代丙-1-胺(5.8mg，40umol)溶解于二氯乙烷(1.25mL)
和N，N-二甲基甲酰胺(0.79mL)。向该溶液加入1-羟基苯并三唑(6.8mg，50umol)，随后
加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺甲碘化物(17.8mg，60umol)。将反应
混合物在室温下搅拌15小时，并真空浓缩。通过反相HPLC纯化反应混合物以获得5mg产
1
物。H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.64-8.69(m，1H)，8.19-8.27(m，3H)，7.94-8.01(m，3H)，
7.86-7.91(d，1H)，7.50(s，1H)，6.88-6.95(d，1H)，3.54-3.60(m，4H)，3.27-3.36(m，4H)，
2.29-2.41(m，4H)，2.21(s，3H)，1.65-1.77(m，2H)。MS(EI)：449.5(MH+)。

[0591] 实施例18

[0592] 4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯甲酰胺

[0593] 以类似于实施例17的方式合成4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯甲酰胺，其中用商业上可获得的3-(吡咯
烷-1-基)丙-1-胺代替3-吗啉代丙-1-胺。

[0594] 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.74(m，1H)，8.21-8.29(m，3H)，7.97-8.01(m，2H)，7.85-7.91(d，1H)，7.51(s，1H)，6.89-6.95(d，1H)2.20(s，3H)，1.66-1.79(m，8H)。MS(EI)：
433.5(MH+)。

[0595] 实施例19

[0596] 6-[4-(1，4′-联哌啶-1′-基羰基)苯基]-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮

[0597] 以类似于实施例17的方式合成6-[4-(1，4′-联哌啶-1′-基羰基)苯基]-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮，其中用商业上可获得的1，4′-联哌啶代
替3-吗啉代丙-1-胺。

[0598] 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.25(s，1H)，8.16-8.21(d，1H)，7.98(s，1H)，7.84-7.90(d，1H)，7.51-7.57(d，2H)，7.46(s，1H)，6.88-6.94(d，1H)，4.47-4.59(d，2H)，
2.96-3.11(m，2H)，2.68-2.85(m，2H)，2.43-2.50(m，1H)，2.21(s，3H)，1.76-1.89(m，1H)，
1.61-1.73(m，1H)，1.32-1.53(m，8H)。MS(EI)：473.6(MH+)。

[0599] 实施例20

[0600] 4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]苯甲酰胺

[0601] 以类似于实施例17的方式合成4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]苯甲酰胺，其中用商业上可获得的
2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙胺代替3-吗啉代丙-1-胺。

[0602] 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.65-8.73(m，1H)，8.20-8.27(m，2H)，7.94-8.01(m，2H)，7.86-7.92(d，1H)，7.50(s，1H)，6.88-6.94(d，1H)，3.28-3.36(m，2H)，2.96-3.03(m，
2H)，2.26(s，3H)，2.21(s，3H)，2.06-2.19(m，2H)，1.85-2.04(m，2H)，1.60-1.73(m，2H)，
1.40-1.55(m，2H)。MS(EI)：433.5(MH+)。

[0603] 实施例21

[0604] 4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺

[0605] 以类似于实施例17的方式合成4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺，其中用商业上可获得的2-(吡咯
烷-1-基)乙胺代替3-吗啉代丙-1-胺。

[0606] 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.64-8.70(m，1H)，8.20-8.29(m，3H)，7.95-8.02(m，3H)，7.85-7.91(d，1H)，7.50(s，1H)，6.89-6.94(d，1H)，3.38-3.48(m，4H)，2.60-2.67(m，
2H)，2.52-2.58(m，2H)，2.21(s，3H)，1.68-1.73(m，4H)。MS(EI)：419.5(MH+)。

[0607] 实施例22

[0608] 4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺

[0609] 以类似于实施例17的方式合成4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺，其中用商业上可获得的2-(哌啶-1-基)
乙胺代替3-吗啉代丙-1-胺。

[0610] 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.56-8.63(m，1H)，8.19-8.27(m，3H)，7.93-8.00(m，3H)，7.85-7.91(d，1H)，7.50(s，1H)，6.88-6.94(d，1H)，3.36-3.45(m，4H)，2.34-2.48(m，
3H)，2.20(s，3H)，1.46-1.55(m，4H)，1.34-1.43(m，3H)。MS(EI)：433.5(MH+)。

[0611] 实施例23

[0612] 4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺

[0613] 以类似于实施例17的方式合成4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺，其中用商业上可获得的N，
1-二甲基吡咯烷-3-胺代替3-吗啉代丙-1-胺。

[0614] 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.15-8.26(m，3H)，7.98(s，1H)，7.84-7.91(d，1H)，7.42-7.54(m，2H)，6.86-6.94(d，1H)，4.16(s，1H)，2.63-3.03(m，4H)，2.27-2.45(m，4H)，
2.20(s，3H)，1.76-2.02(m，3H)。MS(EI)：419.5(MH+)。

[0615] 实施例24

[0616] N-氮杂环丁烷-3-基-4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺

[0617] 以类似于实施例17的方式合成N-氮杂环丁烷-3-基-4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺，其中用商业上可获得的3-氨基氮杂环丁
烷-1-羧酸叔丁酯代替3-吗啉代丙-1-胺，然后在酸性条件下脱Boc保护基。

[0618] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.39(s，1H)，8.25(d，2H)，8.03-7.98(m，2H)，7.88(d，1H)，7.50(s，1H)，7.03-6.82(m，3H)，4.82-4.76(m，1H)，3.82-3.73(m，4H)，2.20(s，
3H)。MS(EI)：377(MH+)。

[0619] 实施例25

[0620] 6-(4-{[3-(氨基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮

[0621] 以类似于实施例8的方式合成6-(4-{[3-(氨基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮，其中用商业上可获得的哌啶-3-基甲基
氨基甲酸叔丁酯代替3-吗啉代丙-1-胺，然后在酸性条件下脱Boc保护基。

[0622] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.39(s，1H)，8.20(d，2H)，7.97(s，1H)，7.87(d，1H)，7.52(d，2H)，7.46(s，1H)，6.91(d，1H)，3.12-2.82(m，4H)，2.68-2.62(m，2H)，2.20(s，3H)，
1.88-1.24(m，5H)。MS(EI)：419(MH+)。

[0623] 实施例26

[0624] 4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(哌啶-4-基甲基)苯甲酰胺

[0625] 以类似于实施例17的方式合成4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(哌啶-4-基甲基)苯甲酰胺，其中用商业上可获得的4-(氨基甲基)
哌啶-1-羧酸叔丁酯代替3-吗啉代丙-1-胺，然后在酸性条件下脱Boc保护基。

[0626] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.68(t，1H)，8.43(s，1H)，8.23(d，2H)，7.98(d，3H)，7.87(dd，1H)，7.49(s，1H)，6.91(d，1H)，3.20-3.18(m，2H)，3.10-3.06(m，4H)，
2.64-2.54(m，1H)，2.20(s，3H)，1.74-1.66(m，2H)，1.24-1.14(m，2H)。MS(EI)：419(MH+)。

[0627] 以类似于实施例17的方式制备以下实施例27-79，其中可进行商业上可获得的反应物和/或试剂的适当取代，以完成这些化合物。本领域技术人员能够容易地确认何种反
应物和试剂需要被取代。本领域技术人员能够容易地在市场上获得制备这些化合物所必须
的这些反应物和/或试剂。

[0628] 实施例27

[0629] 6-{4-[(3-氨基哌啶-1-基)羰基]苯基}-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[0630] MS(EI)：405(MH+)。

[0631] 实施例28

[0632] N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺：

[0633] MS(EI)：433(MH+)。

[0634] 实施例29

[0635] 4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯甲酰胺：

[0636] MS(EI)：430(MH+)。

[0637] 实施例30

[0638] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2(1H)-酮：

[0639] MS(EI)：405(MH+)。

[0640] 实施例31

[0641] 4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺：

[0642] MS(EI)：435(MH+)。

[0643] 实施例32

[0644] 6-(4-{[3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[0645] MS(EI)：447(MH+)。

[0646] 实施例33

[0647] 4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺：

[0648] MS(EI)：406(MH+)。

[0649] 实施例34

[0650] N-(2-氰基乙基)-4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺：

[0651] MS(EI)：375(MH+)。

[0652] 实施例35

[0653] N-(呋喃-2-基甲基)-4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺：

[0654] MS(EI)：402(MH+)。

[0655] 实施例36

[0656] 4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺：

[0657] MS(EI)：413(MH+)。

[0658] 实施例37

[0659] N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺：

[0660] MS(EI)：447(MH+)。

[0661] 实施例38

[0662] N-(环丙基甲基)-4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺：

[0663] MS(EI)：376(MH+)。

[0664] 实施例39

[0665] 4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]苯甲酰胺：

[0666] MS(EI)：416(MH+)。

[0667] 实施例40

[0668] 4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-{[2-(甲氧基)苯基]甲基}苯甲酰胺：

[0669] MS(EI)：442(MH+)。

[0670] 实施例41

[0671] N-(呋喃-2-基甲基)-4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-甲基苯甲酰胺：

[0672] MS(EI)：416(MH+)。

[0673] 实施例42

[0674] 4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(2-噻吩基甲基)苯甲酰胺：

[0675] MS(EI)：418(MH+)。

[0676] 实施例43

[0677] 4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-戊基苯甲酰胺：

[0678] MS(EI)：392(MH+)。

[0679] 实施例44

[0680] 6-(4-{[4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[0681] MS(EI)：485(MH+)。

[0682] 实施例45

[0683] 4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(苯基甲基)苯甲酰胺：

[0684] MS(EI)：412(MH+)。

[0685] 实施例46

[0686] 4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-[2-(苯氧基)乙基]苯甲酰胺：

[0687] MS(EI)：442(MH+)。

[0688] 实施例47

[0689] N-环戊基-4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺：

[0690] MS(EI)：390(MH+)。

[0691] 实施例48

[0692] 4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}苯甲酰胺：

[0693] MS(EI)：442(MH+)。

[0694] 实施例49

[0695] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{4-[(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2(1H)-酮：

[0696] MS(EI)：469(MH+)。

[0697] 实施例50

[0698] N-环丙基-4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺：

[0699] MS(EI)：362(MH+)。

[0700] 实施例51

[0701] 6-{4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[0702] MS(EI)：433(MH+)。

[0703] 实施例52

[0704] 4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}苯甲酰胺：

[0705] MS(EI)：442(MH+)。

[0706] 实施例53

[0707] N-[1-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}羰基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺：

[0708] MS(EI)：447(MH+)。

[0709] 实施例54

[0710] 6-[4-({4-[2-(乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[0711] MS(EI)：463(MH+)。

[0712] 实施例55

[0713] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(4-{[4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[0714] MS(EI)：489(MH+)。

[0715] 实施例56

[0716] N-环丁基-4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺：

[0717] MS(EI)：376(MH+)。

[0718] 实施例57

[0719] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(4-{[4-(苯基甲基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[0720] MS(EI)：481(MH+)。

[0721] 实施例58

[0722] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[4-({4-[4-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]嘧啶-2(1H)-酮：

[0723] MS(EI)：497(MH+)。

[0724] 实施例59

[0725] N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺：

[0726] MS(EI)：448(MH+)。

[0727] 实施例60

[0728] 4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-甲基-N-(2-甲基丙基)苯甲酰胺：

[0729] MS(EI)：392(MH+)。

[0730] 实施例61

[0731] N-环己基-4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺：

[0732] MS(EI)：404(MH+)。

[0733] 实施例62

[0734] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2(1H)-酮：

[0735] MS(EI)：404(MH+)。

[0736] 实施例63

[0737] N-[(3-氯苯基)甲基]-4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺：

[0738] MS(EI)：446(MH+)。

[0739] 实施例64

[0740] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2(1H)-酮：

[0741] MS(EI)：390(MH+)。

[0742] 实施例65

[0743] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]嘧啶-2(1H)-酮：

[0744] MS(EI)：392(MH+)。

[0745] 实施例66

[0746] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]嘧啶-2(1H)-酮：

[0747] MS(EI)：376(MH+)。

[0748] 实施例67

[0749] 1-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}-羰基)哌啶-4-羧酸甲酯：

[0750] MS(EI)：448(MH+)。

[0751] 实施例68

[0752] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]嘧啶-2(1H)-酮：

[0753] MS(EI)：390(MH+)。

[0754] 实施例69

[0755] N-[(2-氯苯基)甲基]-4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺：

[0756] MS(EI)：446(MH+)。

[0757] 实施例70

[0758] N-[2-(2-氟苯基)乙基]-4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺：

[0759] MS(EI)：444(MH+)。

[0760] 实施例71

[0761] 6-[4-(氮杂环庚烷-1-基羰基)苯基]-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[0762] C24H25N3O3的MS(EI)：404(MH+)。

[0763] 实施例72

[0764] 4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(4-甲基环己基)苯甲酰胺：

[0765] MS(EI)：418(MH+)。

[0766] 实施例73

[0767] N-环庚基-4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺：

[0768] MS(EI)：418(MH+)。

[0769] 实施例74

[0770] N-[(4-氯苯基)甲基]-4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺：

[0771] MS(EI)：446(MH+)。

[0772] 实施例75

[0773] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{4-[(3-甲基哌啶-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2(1H)-酮：

[0774] MS(EI)：404(MH+)。

[0775] 实施例76

[0776] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[4-({4-[3-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]嘧啶-2(1H)-酮：

[0777] MS(EI)：497(MH+)。

[0778] 实施例77

[0779] N-(环己基甲基)-4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺：

[0780] MS(EI)：418(MH+)。

[0781] 实施例78

[0782] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[4-({4-[2-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]嘧啶-2(1H)-酮：

[0783] MS(EI)：497(MH+)。

[0784] 实施例79

[0785] 6-{4-[(3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]苯基}-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[0786] MS(EI)：418(MH+)。

[0787] 方案8

[0788]

[0789] 实施例80

[0790] 3-(6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基)苯甲酸

[0791] 步骤1

[0792] (E)-3-(3-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)苯甲酸

[0793] 将商业上可获得的3-甲酰基苯甲酸(15.0g，0.1mol)和商业上可获得的4’-羟基-3’-甲基苯乙酮(15.0g，0.1mol)溶解于150mL甲醇和50mL水中。溶液用冰水浴冷却，向其加入氢氧化钾(28.0g，0.5mol)。将反应混合物搅拌过夜。将产生的混合物倾倒于600mL
冰水，用1N HCl酸化至pH＝4-5，过滤，用水(200mL)、甲醇(100mL)洗涤，并在空气中干燥。
获得19g(67％)的淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.18(br，1H)，10.39(s，1H)，
8.38(s，1H)，8.15(m，1H)，7.95(m，4H)，7.75(d，1H)，7.60(m，1H)，6.95(d，1H)，2.20(s，3H)。
MS(EI)：283(MH+)。

[0794] 步骤2

[0795] 3-(6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基)苯甲酸

[0796] 将(E)-3-(3-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)苯甲酸(15.0g，53.0mmol)和脲(16.0g，0.27mol)悬浮于200mL的于二噁烷中的4NHCl溶液，并将反应混
合物加热至回流，过夜，然后冷却至室温。将产生的混合物真空浓缩以除去二噁烷。将残留物悬浮于150mL 2-丙醇，过滤，用50mL 2-丙醇洗涤，在空气中干燥。获得8.1g(48％)的
淡黄色粉末。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.40(s，1H)，8.60(s，1H)，8.35(m，1H)，8.18(m，
1H)，8.00(s，1H)，7.90(m，1H)，7.65(m，1H)，7.55(m，1H)，6.95(m，1H)，2.18(s，3H)。MS(EI)：
+
323(MH)。

[0797] 实施例81

[0798] 3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(3-吗啉-4-基丙基)苯甲酰胺

[0799] 将3-(6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基)苯甲酸(化合物289，15.5mg，48umol)和商业上可获得的3-吗啉代丙-1-胺(5.8mg，40umol)溶解于二氯
乙烷(1.25mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.79mL)。向该溶液加入商业上可获得的1-羟基苯
并三唑(6.8mg，50umol)，随后加入商业上可获得的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳
二亚胺甲碘化物(17.8mg，60umol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时，并真空浓缩。通
1
过反相HPLC纯化反应混合物以获得5mg产物。H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.65(t，1H)，
8.51(s，1H)，8.28-8.23(m，2H)，8.02-7.96(m，2H)，7.87(dd，1H)，7.63(t，1H)，7.46(s，1H)，
6.92(d，1H)，3.56(t，4H)，3.36-3.32(m，2H)，2.40-2.33(m，6H)，2.20(s，3H)，1.78-1.68(m，
2H)。MS(EI)：450(MH+)。

[0800] 实施例82

[0801] 3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺

[0802] 以类似于实施例81的方式合成3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺，其中用商业上可获得的2-(哌啶-1-基)
乙胺代替3-吗啉代丙-1-胺。

[0803] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.60(t，1H)，8.51(s，1H)，8.26(d，2H)，8.00(d，1H)，7.96(s，1H)，7.87(dd，1H)，7.64(t，1H)，7.46(s，1H)，6.92(d，1H)，3.45-3.41(m，2H)，
2.48-2.45(m，2H)，2.44-2.40(m，4H)，1.54-1.47(m，4H)，1.42-1.36(m，2H)。MS(EI)：
434(MH+)。

[0804] 实施例83

[0805] 6-{3-[(4-氨基哌啶-1-基)羰基]苯基}-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮

[0806] 以类似于实施例81的方式合成6-{3-[(4-氨基哌啶-1-基)羰基]苯基}-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮，其中用商业上可获得的哌啶-4-基氨基
甲酸叔丁酯代替3-吗啉代丙-1-胺，然后在酸性条件下脱Boc保护基。

[0807] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.39(s，1H)，8.24(d，1H)，8.14(s，1H)，7.97(s，1H)，7.88(dd，1H)，7.62(t，1H)，7.54(d，1H)，7.49(s，1H)，6.91(s，1H)，6.91(d，1H)，
4.46-4.37(m，1H)，3.15-2.93(m，4H)，2.20(s，3H)，1.96-1.73(m，2H)，1.41-1.28(m，2H)。
MS(EI)：405(MH+)。

[0808] 实施例84

[0809] 3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺

[0810] 以类似于实施例81的方式合成3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺，其中用商业上可获得的2-(吡咯
烷-1-基)乙胺代替3-吗啉代丙-1-胺。

[0811] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.66(t，1H)，8.52(s，1H)，8.26(d，2H)，8.02-7.96(m，2H)，7.87(dd，1H)，7.64(t，1H)，7.46(s，1H)，6.92(d，1H)，3.46-3.41(m，2H)，
2.65(t，2H)，2.57-2.53(m，4H)，2.20(s，3H)，1.94-1.87(m，4H)。MS(EI)：419(MH+)。

[0812] 实施例85

[0813] 3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯甲酰胺

[0814] 以类似于实施例81的方式合成3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯甲酰胺，其中用商业上可获得的3-(吡咯
烷-1-基)丙-1-胺代替3-吗啉代丙-1-胺。

[0815] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.72(t，1H)，8.51(s，1H)，8.28(d，2H)，8.01-7.96(m，2H)，7.87(dd，1H)，7.63(t，1H)，7.47(s，1H)，6.92(d，1H)，3.38-3.32(m，2H)，
2.58-2.50(m，6H)，2.20(s，3H)，1.78-1.68(m，6H)。MS(EI)：434(MH+)。

[0816] 实施例86

[0817] 3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺

[0818] 以类似于实施例81的方式合成3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺，其中用商业上可获得的2-吗啉代乙胺
代替3-吗啉代丙-1-胺。

[0819] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.60(t，1H)，8.51(s，1H)，8.28-8.25(m，2H)，8.01(d，1H)，7.96(s，1H)，7.87(dd，1H)，7.64(t，1H)，7.46(s，1H)，6.92(d，1H)，3.58(t，
2H)，3.46-3.36(m，6H)，2.47-2.42(m，4H)，2.20(s，3H)。MS(EI)：435(MH+)。

[0820] 实施例87

[0821] 6-(3-{[3-(氨基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮

[0822] 以类似于实施例81的方式合成6-(3-{[3-(氨基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮，其中用商业上可获得的3-(氨基甲基)
哌啶-1-羧酸叔丁酯代替3-吗啉代丙-1-胺，然后在酸性条件下脱Boc保护基。

[0823] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.39(s，1H)，8.23(d，1H)，8.14(s，1H)，7.97(s，1H)，7.88(dd，1H)，7.62-7.54(m，2H)，7.48(s，1H)，6.92(d，1H)，3.10-2.98(m，4H)，
2.69-2.64(m，2H)，2.20(s，3H)，1.89-1.84(m，1H)，1.65-1.58(m，2H)，1.48-1.36(m，1H)，
1.29-1.24(m，1H)。MS(EI)：419(MH+)。

[0824] 实施例88

[0825] 3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]苯甲酰胺

[0826] 以类似于实施例81的方式合成3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]苯甲酰胺，其中用商业上可获得的
2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙胺代替3-吗啉代丙-1-胺。

[0827] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.69(t，1H)，8.51(s，1H)，8.28-8.26(m，2H)，8.01-7.96(m，2H)，7.87(dd，1H)，7.64(t，1H)，7.46(s，1H)，6.93(d，1H)，3.36-3.33(m，
2H)，3.02-2.98(m，1H)，2.27(s，3H)，2.20(s，3H)，2.18-2.10(m，2H)，2.04-1.89(m，2H)，
1.70-1.62(m，2H)，1.56-1.44(m，2H)。MS(EI)：434(MH+)。

[0828] 实施例89

[0829] N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺

[0830] 以类似于实施例81的方式合成N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺，其中用商业上可获得的(1-乙
基吡咯烷-2-基)甲胺代替3-吗啉代丙-1-胺。

[0831] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.64(t，1H)，8.51(s，1H)，8.29-8.24(m，2H)，8.01-7.96(m，2H)，7.88(dd，1H)，7.64(t，1H)，7.46(s，1H)，6.92(d，1H)，3.18-3.06(m，4H)，
2.93-2.88(m，1H)，2.72-2.66(m，1H)，2.38-2.30(m，1H)，2.20(s，3H)，2.19-2.17(m，1H)，
1.86-1.62(m，4H)，1.06(t，3H)。MS(EI)：434(MH+)。

[0832] 实施例90

[0833] 6-{3-[(3-氨基吡咯烷-1-基)羰基]苯基}-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮

[0834] 以类似于实施例81的方式合成6-{3-[(3-氨基吡咯烷-1-基)羰基]苯基}-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮，其中用商业上可获得的吡咯烷-3-基氨
基甲酸叔丁酯代替3-吗啉代丙-1-胺，然后在酸性条件下脱Boc保护基。

[0835] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.31(s，1H)，8.26-8.22(m，2H)，7.97(s，1H)，7.88(d，1H)，7.68-7.59(m，2H)，7.48(s，1H)，6.92(d，1H)，3.68-3.57(m，4H)，3.19-3.14(m，
1H)，2.20(s，3H)，2.08-1.98(m，1H)，1.78-1.69(m，1H)。MS(EI)：391(MH+)。

[0836] 实施例91

[0837] 3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(哌啶-4-基甲基)苯甲酰胺

[0838] 以类似于实施例81的方式合成3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(哌啶-4-基甲基)苯甲酰胺，其中用商业上可获得的4-(氨基甲基)
哌啶-1-羧酸叔丁酯代替3-吗啉代丙-1-胺，然后在酸性条件下脱Boc保护基。

[0839] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.69(t，1H)，8.52(s，1H)，8.42(s，1H)，8.27(d，1H)，8.02(d，1H)，7.96(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.63(t，1H)，7.45(s，1H)，6.92(d，1H)，3.20(t，
2H)，3.11(d，2H)，2.63(t，2H)，2.20(s，3H)，1.78-1.72(m，3H)，1.28-1.18(m，2H)。MS(EI)：
419(MH+)。

[0840] 实施例92

[0841] N-(4-氨基环己基)-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺

[0842] 以类似于实施例81的方式合成N-(4-氨基环己基)-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺，其中用商业上可获得的环己烷-1，4-二胺
代替3-吗啉代丙-1-胺。

[0843] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.49-8.40(m，3H)，8.25(d，1H)，8.00-7.96(m，2H)，7.86(dd，1H)，7.62(t，1H)，7.44(s，1H)，6.92(d，1H)，3.81-3.73(m，1H)，2.84-2.76(m，1H)，
2.20(s，3H)，1.96-1.88(m，4H)，1.44-1.28(m，4H)。MS(EI)：419(MH+)。

[0844] 实施例93

[0845] 3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-[2-(苯氧基)乙基]苯甲酰胺

[0846] 以类似于实施例81的方式合成3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-[2-(苯氧基)乙基]苯甲酰胺，其中用商业上可获得的2-苯氧基乙胺
代替3-吗啉代丙-1-胺。

[0847] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.90(t，1H)，8.55(s，1H)，8.48(s，1H)，8.28(d，1H)，8.03(d，1H)，7.96(s，1H)，7.86(dd，1H)，7.64(t，1H)，7.46(s，1H)，7.29-7.27(m，2H)，
6.99-6.91(m，4H)，4.15(t，2H)，3.71-3.66(m，2H)，2.20(s，3H)。MS(EI)：442(MH+)。

[0848] 以类似于实施例81的方式制备以下实施例94-156，其中可进行商业上可获得的反应物和/或试剂的适当取代，以完成这些化合物。本领域技术人员能够容易地确认何种
反应物和试剂需要被取代。本领域技术人员能够容易地在市场上获得制备这些化合物所必
须的这些反应物和/或试剂。

[0849] 实施例94

[0850] 3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯甲酰胺：

[0851] MS(EI)：430(MH+)。

[0852] 实施例95

[0853] N-(2-氰基乙基)-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺：

[0854] MS(EI)：375(MH+)。

[0855] 实施例96

[0856] 3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺：

[0857] MS(EI)：406(MH+)。

[0858] 实施例97

[0859] N-[2-(2-氟苯基)乙基]-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺：

[0860] MS(EI)：444(MH+)。

[0861] 实施例98

[0862] 3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(2-噻吩基甲基)苯甲酰胺：

[0863] MS(EI)：418(MH+)。

[0864] 实施例99

[0865] 3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯甲酰胺：

[0866] C26H31N5O3的MS(EI)：462(MH+)。

[0867] 实施例100

[0868] 3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺：

[0869] MS(EI)：413(MH+)。

[0870] 实施例101

[0871] N-环丁基-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺：

[0872] MS(EI)：376(MH+)。

[0873] 实施例102

[0874] N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺：

[0875] MS(EI)：447(MH+)。

[0876] 实施例103

[0877] 3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]苯甲酰胺：

[0878] MS(EI)：416(MH+)。

[0879] 实施例104

[0880] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{3-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2(1H)-酮：

[0881] MS(EI)：404(MH+)。

[0882] 实施例105

[0883] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺：

[0884] MS(EI)：421(MH+)。

[0885] 实施例106

[0886] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[3-(哌嗪-1-基羰基)苯基]嘧啶-2(1H)-酮：

[0887] MS(EI)：391(MH+)。

[0888] 实施例107

[0889] N-(呋喃-2-基甲基)-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺：

[0890] MS(EI)：402(MH+)。

[0891] 实施例108

[0892] N-(呋喃-2-基甲基)-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-甲基苯甲酰胺：

[0893] MS(EI)：416(MH+)。

[0894] 实施例109

[0895] N-环丙基-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺：

[0896] MS(EI)：362(MH+)。

[0897] 实施例110

[0898] N-(环己基甲基)-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺：

[0899] MS(EI)：418(MH+)。

[0900] 实施例111

[0901] 6-{3-[(3-氨基哌啶-1-基)羰基]苯基}-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[0902] MS(EI)：405(MH+)。

[0903] 实施例112

[0904] 3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]苯甲酰胺：

[0905] MS(EI)：447(MH+)。

[0906] 实施例113

[0907] N-(环丙基甲基)-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺：

[0908] MS(EI)：376(MH+)。

[0909] 实施例114

[0910] 3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(4-甲基环己基)苯甲酰胺：

[0911] MS(EI)：418(MH+)。

[0912] 实施例115

[0913] 3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺：

[0914] MS(EI)：413(MH+)。

[0915] 实施例116

[0916] 3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}苯甲酰胺：

[0917] MS(EI)：442(MH+)。

[0918] 实施例117

[0919] N-环戊基-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺：

[0920] MS(EI)：390(MH+)。

[0921] 实施例118

[0922] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-甲基苯甲酰胺：

[0923] MS(EI)：407(MH+)。

[0924] 实施例119

[0925] N-丁基-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺：

[0926] MS(EI)：378(MH+)。

[0927] 实施例120

[0928] N-[(3-氯苯基)甲基]-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺：

[0929] MS(EI)：446(MH+)。

[0930] 实施例121

[0931] 6-[3-(1，4′-联哌啶-1′-基羰基)苯基]-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[0932] MS(EI)：473(MH+)。

[0933] 实施例122

[0934] N-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-甲基苯甲酰胺：

[0935] MS(EI)：421(MH+)。

[0936] 实施例123

[0937] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{3-[(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2(1H)-酮：

[0938] MS(EI)：469(MH+)。

[0939] 实施例124

[0940] N-环庚基-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺：

[0941] MS(EI)：418(MH+)。

[0942] 实施例125

[0943] 3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-{[2-(甲氧基)苯基]甲基}苯甲酰胺：

[0944] MS(EI)：442(MH+)。

[0945] 实施例126

[0946] 6-(3-{[3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[0947] MS(EI)：447(MH+)。

[0948] 实施例127

[0949] N-环己基-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯甲酰胺：

[0950] MS(EI)：404(MH+)。

[0951] 实施例128

[0952] N-[(2-氟苯基)甲基]-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-甲基苯甲酰胺：

[0953] MS(EI)：444(MH+)。

[0954] 实施例129

[0955] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(3-{[4-(苯基甲基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[0956] MS(EI)：481(MH+)。

[0957] 实施例130

[0958] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(3-{[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[0959] MS(EI)：420(MH+)。

[0960] 实施例131

[0961] 1-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}羰基)哌啶-4-羧酸乙酯：

[0962] MS(EI)：462(MH+)。

[0963] 实施例132

[0964] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{3-[(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2(1H)-酮：

[0965] MS(EI)：475(MH+)。

[0966] 实施例133

[0967] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[3-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]嘧啶-2(1H)-酮：

[0968] MS(EI)：376(MH+)。

[0969] 实施例134

[0970] 6-[3-({4-[2-(乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[0971] MS(EI)：463(MH+)。

[0972] 实施例135

[0973] 3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-甲基-N-(2-甲基丙基)苯甲酰胺：

[0974] MS(EI)：392(MH+)。

[0975] 实施例136

[0976] 3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N，N-二丙基-苯甲酰胺：

[0977] MS(EI)：406(MH+)。

[0978] 实施例137

[0979] 6-[3-(氮杂环庚烷-1-基羰基)苯基]-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[0980] MS(EI)：404(MH+)。

[0981] 实施例138

[0982] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[3-({4-[2-(甲氧基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]嘧啶-2(1H)-酮：

[0983] MS(EI)：449(MH+)。

[0984] 实施例139

[0985] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[3-(吗啉-4-基羰基)苯基]嘧啶-2(1H)-酮：

[0986] MS(EI)：392(MH+)。

[0987] 实施例140

[0988] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{3-[(3-甲基哌啶-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2(1H)-酮：

[0989] MS(EI)：404(MH+)。

[0990] 实施例141

[0991] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[3-(哌啶-1-基羰基)苯基]嘧啶-2(1H)-酮：

[0992] MS(EI)：390(MH+)。

[0993] 实施例142

[0994] 6-{3-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[0995] MS(EI)：433(MH+)。

[0996] 实施例143

[0997] N-[1-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}-羰基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺：

[0998] MS(EI)：447(MH+)。

[0999] 实施例144

[1000] 1-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}-羰基)哌啶-4-羧酸甲酯：

[1001] MS(EI)：448(MH+)。

[1002] 实施例145

[1003] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{3-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]苯基}-嘧啶-2(1H)-酮：

[1004] MS(EI)：406(MH+)。

[1005] 实施例146

[1006] 6-{3-[(2-乙基哌啶-1-基)羰基]苯基}-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[1007] MS(EI)：418(MH+)。

[1008] 实施例147

[1009] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2(1H)-酮：

[1010] MS(EI)：405(MH+)。

[1011] 实施例148

[1012] N-丁基-3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-甲基苯甲酰胺：

[1013] MS(EI)：392(MH+)。

[1014] 实施例149

[1015] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{3-[(2-甲基吡咯烷-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2(1H)-酮：

[1016] MS(EI)：390(MH+)。

[1017] 实施例150

[1018] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(3-{[4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[1019] MS(EI)：489(MH+)。

[1020] 实施例151

[1021] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[3-({4-[2-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)-苯基]嘧啶-2(1H)-酮：

[1022] MS(EI)：497(MH+)。

[1023] 实施例152

[1024] 3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}苯甲酰胺：

[1025] MS(EI)：442(MH+)。

[1026] 实施例153

[1027] 6-(3-{[4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[1028] MS(EI)：485(MH+)。

[1029] 实施例154

[1030] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[3-({4-[3-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]嘧啶-2(1H)-酮：

[1031] MS(EI)：497(MH+)。

[1032] 实施例155

[1033] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[3-({4-[4-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]嘧啶-2(1H)-酮：

[1034] MS(EI)：497(MH+)。

[1035] 实施例156

[1036] 3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺：

[1037] MS(EI)：433(MH+)。

[1038] 方案9

[1039]

[1040] 实施例157

[1041] ({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酸

[1042] 步骤1

[1043] (E)-2-(3-(3-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)苯氧基)乙酸

[1044] 将2-(3-甲酰基苯氧基)乙酸乙酯(20.8g，0.1mol)和4’-羟基-3’-甲基苯乙酮(15.0g，0.1mol)溶解于150mL甲醇和50mL水中。溶液用冰水浴冷却，向其加入氢
氧化钾(21.0g，0.375mol)。将反应混合物搅拌过夜。将产生的混合物倾倒于600mL冰
水，用1N HCl酸化至pH＝4-5，并用乙酸乙酯(4X200mL)萃取。合并的有机层用水和盐
水(各200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。获得的黄色油状物在高度真空
1
下干燥，获得20g(64％)的淡黄色固体。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.95(s，1H)，8.40(br，
1H)，7.80(s，1H)，7.65(m，2H)，7.22-7.55(m，5H)，6.85(d，1H)，4.75(s，2H)，2.22(s，3H)。
+
MS(EI)：313(MH)。

[1045] 步骤2

[1046] ({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酸

[1047] 将(E)-2-(3-(3-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)苯氧基)乙酸(15.0g，48.0mmol)和脲(14.4g，0.24mol)悬浮于200mL的于二噁烷中的4N HCl溶液，并
将反应混合物加热至回流，过夜，然后冷却至室温。将产生的混合物真空浓缩以除去二噁
烷。将残留物悬浮于150mL 2-丙醇，并在90℃的油浴中加热10分钟，然后自然冷却至室
温。过滤悬浮液，用50mL 2-丙醇洗涤，并在空气中干燥。获得9.2g(54％)的黄色粉末。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.39(s，1H)，8.00(s，1H)，7.90(m，1H)，7.75(m，1H)，7.65(s，
1H)，7.40-7.55(m，2H)，7.16(m，1H)，6.95(m，1H)，4.80(s，2H)，2.20(s，3H)。MS(EI)：
+
353(MH)。

[1048] 实施例158

[1049] 2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(3-吗啉-4-基丙基)乙酰胺

[1050] 将({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}-氧)乙酸(化合物222，17mg，48umol)和3-吗啉代丙-1-胺(5.8mg，40umol)溶解于二氯乙
烷(1.25mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.79mL)。向该溶液加入1-羟基苯并三唑(6.8mg，
50umol)，随后加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺甲碘化物(17.8mg，
60umol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时，并真空浓缩。通过反相HPLC纯化反应混
1
合物以获得4mg产物。H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.31(s，1H)，8.17(t，1H)，7.96(s，
1H)，7.87(dd，1H)，7.75(d，1H)，7.68(s，1H)，7.47(t，1H)，7.38(s，1H)，7.17(dd，1H)，
6.92(d，1H)，4.61(s，2H)，3.61(t，4H)，3.21-3.16(m，2H)，2.30-2.22(m，6H)，2.20(s，3H)，
1.63-1.57(m，2H)。MS(EI)：480(MH+)。

[1051] 实施例159

[1052] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{3-[(2-氧代-2-哌嗪-1-基乙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮

[1053] 以类似于实施例158的方式合成4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{3-[(2-氧代-2-哌嗪-1-基乙基)氧]苯基}-嘧啶-2(1H)-酮，其中用商业上可获得的哌嗪代替
3-吗啉代丙-1-胺。

[1054] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.29(s，1H)，7.98(s，1H)，7.88(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.65(s，1H)，7.47-7.40(m，2H)，7.12(dd，1H)，6.91(d，1H)，4.92(s，2H)，2.80(t，4H)，
2.68(t，4H)，2.20(s，3H)。MS(EI)：421(MH+)。

[1055] 实施例160

[1056] N-(2-氨基乙基)-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺

[1057] 以类似于实施例158的方式合成N-(2-氨基乙基)-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺，其中用商业上可获得的乙
烷-1，2-二胺代替3-吗啉代丙-1-胺。

[1058] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.39(s，1H)，8.35(t，1H)，7.98(s，1H)，7.87(dd，1H)，7.76(d，1H)，7.69(s，1H)，7.48-7.42(m，2H)，7.16(dd，1H)，6.90(d，1H)，4.63(s，2H)，
3.31-3.26(m，2H)，2.78(t，2H)，2.20(s，3H)。MS(EI)：395(MH+)。

[1059] 实施例161

[1060] N-(3-氨基丙基)-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺

[1061] 以类似于实施例158的方式合成N-(3-氨基丙基)-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺，其中用商业上可获得的丙
烷-1，3-二胺代替3-吗啉代丙-1-胺。

[1062] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.41-8.37(m，2H)，7.93(s，1H)，7.84(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.63(s，1H)，7.44(t，1H)，7.33(s，1H)，7.15(dd，1H)，6.90(d，1H)，4.59(s，
2H)，3.26-3.21(m，2H)，2.83(t，2H)，2.20(s，3H)，1.75-1.68(m，2H)。MS(EI)：409(MH+)。

[1063] 实施例162

[1064] 6-(3-{[2-(3-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)-嘧啶-2(1H)-酮

[1065] 以类似于实施例158的方式合成6-(3-{[2-(3-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮，其中用商业上可获得的哌啶-3-基
氨基甲酸叔丁酯代替3-吗啉代丙-1-胺，然后在酸性条件下脱Boc保护基。

[1066] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.35(s，1H)，7.96(s，1H)，7.87(dd，1H)，7.71(d，1H)，7.63(d，1H)，7.44(t，1H)，7.38(s，1H)，7.12(dd，1H)，6.90(d，1H)，4.93(s，2H)，
3.70-3.66(m，2H)，3.07-2.90(m，3H)，2.20(s，3H)，1.89-1.84(m，2H)，1.40-1.31(m，2H)。
MS(EI)：435(MH+)。

[1067] 实施例163

[1068] N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺

[1069] 以类似于实施例 158的方式合成N-[(1-乙基吡咯烷 -2-基) 甲基]-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰
胺，其中用商业上可获得的(1-乙基吡咯烷-2-基)甲胺代替3-吗啉代丙-1-胺。

[1070] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.27(s，1H)，7.96-7.92(m，2H)，7.86(dd，1H)，7.74(d，1H)，7.68(s，1H)，7.47(t，1H)，7.38(s，1H)，7.16(dd，1H)，6.90(d，1H)，4.63(s，
2H)，3.05-2.97(m，3H)，2.70-2.62(m，2H)，2.20(s，3H)，2.19-2.06(m，2H)，1.72-1.43(m，
4H)，0.975(t，3H)。MS(EI)：464(MH+)。

[1071] 实施例164

[1072] 2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺

[1073] 以类似于实施例158的方式合成2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯氧基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺，其中用商业上可获得的4-(氨
基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替3-吗啉代丙-1-胺，然后在酸性条件下脱Boc保护基。

[1074] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.41(s，1H)，8.24(t，1H)，7.95(s，1H)，7.86(dd，1H)，7.75(d，1H)，7.68(s，1H)，7.47(t，1H)，7.37(s，1H)，7.17(dd，1H)，6.91(d，1H)，
4.63(s，2H)，3.11-3.03(m，4H)，2.58(t，2H)，2.20(s，3H)，1.62(d，3H)，1.20-1.11(m，2H)。
MS(EI)：450(MH+)。

[1075] 实施例165

[1076] 6-(3-{[2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮

[1077] 以类似于实施例158的方式合成6-(3-{[2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮，其中用商业上可获得的吡咯
烷-3-基氨基甲酸叔丁酯代替3-吗啉代丙-1-胺，然后在酸性条件下脱Boc保护基。

[1078] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.31(s，1H)，7.97(s，1H)，7.87(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.64(s，1H)，7.45(t，1H)，7.37(s，1H)，7.12(dd，1H)，6.90(d，1H)，4.81(s，2H)，
3.69-3.62(m，2H)，3.19-3.12(m，3H)，2.20(s，3H)，2.08-2.01(m，1H)，1.89-1.83(m，1H)，
1.65-1.58(m，1H)。MS(EI)：421(MH+)。

[1079] 实施例166

[1080] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺

[1081] 以类似于实施例158的方式合成N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺，其中用商业上可获
得的N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺代替3-吗啉代丙-1-胺。

[1082] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.31(s，1H)，8.04(t，1H)，7.96(s，1H)，7.87(d，1H)，7.75(d，1H)，7.69(s，1H)，7.47(t，1H)，7.39(s，1H)，7.17(dd，1H)，6.91(d，1H)，4.61(s，
2H)，3.28-3.21(m，2H)，2.32(t，2H)，2.21(s，3H)，2.13(s，3H)。MS(EI)：423(MH+)。

[1083] 实施例167

[1084] 2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-甲基-N-(2-甲基丙基)乙酰胺

[1085] 以类似于实施例158的方式合成2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-甲基-N-(2-甲基丙基)乙酰胺，其中用商业上可获得
的N，2-二甲基丙-1-胺代替3-吗啉代丙-1-胺。

[1086] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.49(s，1H)，7.96(s，1H)，7.87(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.56(s，1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.35(s，1H)，7.12-7.08(m，1H)6.90(d，1H)，4.96(s，2H)，
3.18(t，2H)，3.02(s，3H)，2.20(s，3H)，1.91-1.86(m，1H)，0.92-0.79(m，6H)。MS(EI)：
422(MH+)。

[1087] 实施例168

[1088] 2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)乙酰胺

[1089] 以类似于实施例158的方式合成2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)乙酰胺，其中用商业上可获得
的2-(吡咯烷-1-基)乙胺代替3-吗啉代丙-1-胺。

[1090] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.29(s，1H)，8.10(t，1H)，7.96(s，1H)，7.87(dd，1H)，7.75(d，1H)，7.69(1H)，7.47(t，1H)，7.38(s，1H)，7.17(dd，1H)，6.92(d，1H)，4.61(s，2H)，
3.30-3.24(m，4H)，2.48-2.41(m，4H)，2.20(s，3H)，1.65-1.62(m，4H)。MS(EI)：450(MH+)。

[1091] 实施例169

[1092] N-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺

[1093] 以类似于实施例158的方式合成N-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺，其中用商业上可获
得的N1，N1-二乙基乙烷-1，2-二胺代替3-吗啉代丙-1-胺。

[1094] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.31(s，1H)，8.01-7.97(m，2H)，7.87(d，1H)，7.75(d，1H)，7.69(s，1H)，7.47(t，1H)，7.39(s，1H)，7.17(d，1H)，6.91(d，1H)，4.61(s，2H)，
3.23-3.18(m，4H)，2.48-2.42(m，4H)，2.20(s，3H)，0.92(t，6H)。MS(EI)：452(MH+)。

[1095] 实施例170

[1096] 2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(2-哌啶-1-基乙基)乙酰胺

[1097] 以类似于实施例158的方式合成2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(2-哌啶-1-基乙基)乙酰胺，其中用商业上可获得的
2-(哌啶-1-基)乙胺代替3-吗啉代丙-1-胺。

[1098] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.30(s，1H)，8.00(t，1H)，7.96(s，1H)，7.87(dd，1H)，7.75(d，1H)，7.69(s，1H)，7.47(t，1H)，7.38(s，1H)，7.17(dd，1H)，6.91(d，1H)，
4.61(s，2H)，3.28-3.22(m，2H)，2.38-2.29(m，6H)，2.20(s，3H)，1.48-1.42(m，4H)，
1.37-1.31(m，2H)。MS(EI)：464(MH+)。

[1099] 实施例171

[1100] 2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)乙酰胺

[1101] 以类似于实施例158的方式合成2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)乙酰胺，其中用商业上可获得
的2-(哌啶-1-基)乙胺代替3-吗啉代丙-1-胺。

[1102] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.28(s，1H)，8.24(t，1H)，7.95(s，1H)，7.87(dd，1H)，7.74(d，1H)，7.67(s，1H)，7.47(t，1H)，7.38(s，1H)，7.16(dd，1H)，6.90(d，1H)，
4.61(s，2H)，3.22-2.16(m，2H)，2.45-2.38(m，6H)，2.20(s，3H)，1.68-1.58(m，6H)。MS(EI)：
464(MH+)。

[1103] 实施例172

[1104] 2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-{2-[(1-甲基乙基)氧]乙基}乙酰胺

[1105] 以类似于实施例158的方式合成2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-{2-[(1-甲基乙基)氧]乙基}乙酰胺，其中用商业上
可获得的2-异丙氧基乙胺代替3-吗啉代丙-1-胺。

[1106] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.51(s，1H)，8.12(t，1H)，7.95(s，1H)，7.86(d，1H)，7.74(d，1H)，7.69(s，1H)，7.47(t，1H)，7.37(s，1H)，7.16(d，1H)，6.91(dd，1H)，4.61(s，
2H)，3.58-3.48(m，2H)，3.36-3.23(m，3H)，2.20(s，3H)，1.09-1.05(m，6H)。MS(EI)：
438(MH+)。

[1107] 实施例173

[1108] 2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]乙酰胺

[1109] 以类似于实施例158的方式合成2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]乙酰胺，其中用商业
上可获得的2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙胺代替3-吗啉代丙-1-胺。

[1110] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.30(s，1H)，8.25(t，1H)，7.96(s，1H)，7.87(dd，1H)，7.75(d，1H)，7.68(s，1H)，7.47(t，1H)，7.39(s，1H)，7.17(dd，1H)，6.92(d，1H)，
4.61(s，2H)，3.22-3.18(m，2H)，2.20(s，3H)，2.17(s，3H)，2.05-1.97(m，3H)，1.88-1.73(m，
2H)，1.61-1.53(m，2H)，1.42-1.34(m，2H)。MS(EI)：464(MH+)。

[1111] 实施例174

[1112] N-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺

[1113] 以类似于实施例158的方式合成N-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺，其中用商业上可获
得的N1，N1-二甲基丙烷-1，3-二胺代替3-吗啉代丙-1-胺。

[1114] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.30(s，1H)，8.26(t，1H)，7.96(s，1H)，7.87(dd，1H)，7.74(d，1H)，7.68(s，1H)，7.47(t，1H)，7.38(s，1H)，7.17(dd，1H)，6.91(d，1H)，
4.61(s，2H)3.21-3.16(m，2H)，2.28-2.21(m，2H)，2.20(s，3H)，2.10(s，6H)，1.61-1.53(m，
2H)。MS(EI)：438(MH+)。

[1115] 实施例175

[1116] 6-[3-({2-[3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}氧)苯基]-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮

[1117] 以类似于实施例158的方式合成6-[3-({2-[3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}氧)苯基]-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮，其中用
商业上可获得的N，N-二乙基吡咯烷-3-胺代替3-吗啉代丙-1-胺。

[1118] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.36(s，1H)，7.97(s，1H)，7.88(d，1H)，7.71(d，1H)，7.63(s，1H)，7.44(t，1H)，7.37(s，1H)，7.12(d，1H)，6.91(d，1H)，4.86(s，2H)，
3.82-3.62(m，3H)，3.25-3.17(m，2H)，2.59-2.53(m，4H)，2.20(s，3H)，2.08-1.98(m，1H)，
1.82-1.74(m，1H)，0.98-0.91(m，6H)。MS(EI)：478(MH+)。

[1119] 实施例176

[1120] 2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺

[1121] 以类似于实施例158的方式合成2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺，其中用商业
上可获得的N，1-二甲基吡咯烷-3-胺代替3-吗啉代丙-1-胺。

[1122] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.30(s，1H)，7.96(s，1H)，7.88(d，1H)，7.70(d，1H)，7.61(s，1H)，7.47-7.42(m，1H)，7.36(s，1H)，7.13-7.09(m，1H)，6.90(d，1H)，4.94(d，2H)，
4.54-4.98(m，1H)，2.90(s，3H)，2.78-2.54(m，2H)，2.38-2.32(m，1H)，2.22(s，3H)，2.20(s，
3H)，2.18-2.02(m，2H)，1.78-1.64(m，1H)。MS(EI)：450(MH+)。

[1123] 实施例177

[1124] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(3-{[2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代乙基]氧}-苯基)嘧啶-2(1H)-酮

[1125] 以类似于实施例158的方式合成4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(3-{[2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)嘧啶-2(1H)-酮，其中用商业上
可获得的1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷代替3-吗啉代丙-1-胺。

[1126] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.28(s，1H)，7.97(s，1H)，7.87(d，1H)，7.70(d，1H)，7.61(d，1H)，7.44(t，1H)，7.38(d，1H)，7.11(d，1H)，6.90(d，1H)，4.95(d，2H)，
3.58-3.47(m，4H)，2.70-2.64(m，2H)，2.58-2.56(m，1H)，2.51-2.48(m，1H)，2.22(s，3H)，
2.20(s，3H)，1.94-1.88(m，1H)，1.81-1.74(m，1H)。MS(EI)：450(MH+)。

[1127] 实施例178

[1128] 2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]乙酰胺

[1129] 以类似于实施例158的方式合成2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]乙酰胺，其中用商业上可
获得的3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺代替3-吗啉代丙-1-胺。

[1130] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.44(s，1H)，8.25(t，1H)，7.95(s，1H)，7.86(d，1H)，7.76(d，1H)，7.72(s，1H)，7.59(s，1H)，7.48(t，1H)，7.39(s，1H)，7.19(dd，1H)，7.15(s，
1H)，6.91(d，1H)，6.86(s，1H)，4.61(s，2H)，3.96(t，2H)，3.16-3.12(m，2H)，2.20(s，3H)，
1.92-1.86(m，2H)。MS(EI)：461(MH+)。

[1131] 实施例179

[1132] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-甲基乙酰胺

[1133] 以类似于实施例158的方式合成N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-甲基乙酰胺，其中用商
业上可获得的N1，N1，N2-三甲基乙烷-1，2-二胺代替3-吗啉代丙-1-胺。

[1134] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.30(s，1H)，7.96(s，1H)，7.87(d，1H)，7.68(d，1H)，7.61(d，1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.36(s，1H)，7.13-7.09(m，1H)，6.90(d，1H)，4.96(s，
2H)，2.95(s，3H)，2.48-2.40(m，2H)，2.34-2.31(m，2H)，2.20(s，6H)，2.11(s，3H)。MS(EI)：
438(MH+)。

[1135] 实施例180

[1136] 2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺

[1137] 以类似于实施例158的方式合成2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺，其中用商业上
可获得的N，1-二甲基哌啶-4-胺代替3-吗啉代丙-1-胺。

[1138] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.27(s，1H)，7.96(s，1H)，7.86(d，1H)，7.70(d，1H)，7.61(s，1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.36(d，1H)，7.10(d，1H)，6.90(d，1H)，4.96(d，2H)，
4.23-4.16(m，1H)，2.82(m，5H)，2.20(s，3H)，2.18(s，3H)，2.01-1.88(m，2H)，1.84-1.63(m，
3H)，1.47-1.44(m，1H)。MS(EI)：464(MH+)。

[1139] 实施例181

[1140] N-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-甲基乙酰胺

[1141] 以类似于实施例158的方式合成N-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-甲基乙酰胺，其中用商
业上可获得的N1，N1，N3-三甲基丙烷-1，3-二胺代替3-吗啉代丙-1-胺。

[1142] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.31(s，1H)，7.96(s，1H)，7.87(dd，1H)，7.01(t，1H)，7.62(d，1H)，7.46-7.37(m，2H)，7.12-7.08(m，1H)，6.90(d，1H)，4.96(d，2H)，
3.46-3.38(m，2H)，2.92(s，3H)，2.27(t，1H)，2.20(s，3H)，2.19-2.17(m，1H)，2.14(s，3H)，
2.10(s，3H)，1.88-1.82(m，1H)，1.62-1.58(m，1H)。MS(EI)：452(MH+)。

[1143] 实施例182

[1144] 6-(3-{[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)-嘧啶-2(1H)-酮

[1145] 以类似于实施例158的方式合成6-(3-{[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮，其中用商业上可获得的1-乙基哌
嗪代替3-吗啉代丙-1-胺。

[1146] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.37(s，1H)，7.96(s，1H)，7.87(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.62(s，1H)，7.44(t，1H)，7.37(s，1H)，7.12(dd，1H)，6.90(d，1H)，4.96(s，2H)，
3.51-3.46(m，4H)，2.46-2.40(m，2H)，2.38-2.32(m，4H)，2.20(s，3H)，0.99(t，3H)。MS(EI)：
450(MH+)。

[1147] 实施例183

[1148] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺

[1149] 以类似于实施例158的方式合成N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺，
其中用商业上可获得的N1-乙基-N2，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺代替3-吗啉代丙-1-胺。

[1150] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.32(s，1H)，7.96(s，1H)，7.86(d，1H)，7.69(d，1H)，7.60(d，1H)，7.44(t，1H)，7.35(s，1H)，7.12-7.08(m，1H)，6.90(d，1H)，4.94(d，2H)，
3.34-3.30(m，2H)，2.50-2.32(m，4H)，2.20(s，6H)，2.11(s，3H)，1.21-1.02(m，3H)。MS(EI)：
452(MH+)。

[1151] 实施例184

[1152] 6-(3-{[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)-嘧啶-2(1H)-酮

[1153] 以类似于实施例158的方式合成6-(3-{[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮，其中用商业上可获得的1，
4′-联哌啶代替3-吗啉代丙-1-胺。

[1154] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.29(s，1H)，7.97(s，1H)，7.87(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.61(s，1H)，7.44(t，1H)，7.37(s，1H)，7.12(dd，1H)，6.90(d，1H)，5.01-4.89(m，
2H)，4.35(d，1H)，3.91(d，1H)，3.03(t，2H)，2.58(t，1H)，2.42-2.38(m，4H)，2.20(s，3H)，
1.74(t，2H)，1.46-1.24(m，8H)。MS(EI)：504(MH+)。

[1155] 实施例185

[1156] 6-[3-({2-[3-(氨基甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}氧)苯基]-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮

[1157] 以类似于实施例158的方式合成6-[3-({2-[3-(氨基甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}氧)苯基]-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮，其中用商业上可获得的哌
啶-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯代替3-吗啉代丙-1-胺，然后在酸性条件下脱Boc保护基。

[1158] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.39(s，1H)，7.49(s，1H)，7.85(dd，1H)，7.74-7.58(m，2H)，7.44-7.35(m，2H)，7.09(dd，1H)，6.90(d，1H)，5.01-4.91(m，2H)，
3.98-3.78(m，2H)，3.10-2.95(m，2H)，2.70-2.62(m，2H)，2.20(s，3H)，1.88-1.32(m，5H)。
MS(EI)：450(MH+)。

[1159] 实施例186

[1160] 2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙酰胺

[1161] 以类似于实施例158的方式合成2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙酰胺，其中用商业上可获得的
2-吗啉代乙胺代替3-吗啉代丙-1-胺。

[1162] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.35(s，1H)，8.04(t，1H)，7.96(s，1H)，7.87(dd，1H)，7.75(d，1H)，7.69(s，1H)，7.47(t，1H)，7.39(s，1H)，7.18(dd，1H)，6.91(d，1H)，
4.61(s，2H)，3.52(t，4H)，3.30-3.24(m，2H)，2.40-2.32(m，6H)，2.20(s，3H)。MS(EI)：
466(MH+)。

[1163] 实施例187

[1164] N-丁基-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-甲基乙酰胺

[1165] 以类似于实施例158的方式合成N-丁基-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-甲基乙酰胺，其中用商业上可获得的
N-甲基丁-1-胺代替3-吗啉代丙-1-胺。

[1166] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.44(s，1H)，7.96(s，1H)，7.87(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.60(d，1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.36(s，1H)，7.10(d，1H)，6.90(d，1H)，4.92(s，
2H)，3.32-3.25(m，2H)，2.92(s，3H)，2.20(s，3H)，1.62-1.40(m，2H)，1.38-1.16(m，2H)，
0.94-0.80(m，3H)。MS(EI)：422(MH+)。

[1167] 实施例188

[1168] N-(4-氨基环己基)-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺

[1169] 以类似于实施例158的方式合成N-(4-氨基环己基)-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺，其中用商业上可获得的环己
烷-1，4-二胺代替3-吗啉代丙-1-胺。

[1170] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.44(s，1H)，8.01(d，1H)，7.95(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.74(d，1H)，7.68(s，1H)，7.46(t，1H)，7.36(s，1H)，7.16(dd，1H)，6.92(d，1H)，
4.59(s，2H)，3.60-3.56(m，1H)，2.78-2.72(m，1H)，2.20(s，3H)，1.87-1.77(m，4H)，
1.46-1.37(m，4H)。MS(EI)：450(MH+)。

[1171] 实施例189

[1172] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]氧}-苯基)嘧啶-2(1H)-酮

[1173] 以类似于实施例158的方式合成4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)嘧啶-2(1H)-酮，其中用商业上可获得的1-甲基
哌嗪代替3-吗啉代丙-1-胺。

[1174] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.19(s，1H)，7.97(s，1H)，7.88(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.62(s，1H)，7.45(t，1H)，7.37(s，1H)，7.12(dd，1H)，6.90(d，1H)，4.96(s，2H)，
3.50-3.44(m，4H)，2.38-2.36(m，2H)，2.30-2.28(m，2H)，2.20(s，3H)，2.18(s，3H)。MS(EI)：
435(MH+)。

[1175] 以类似于实施例17的方式制备以下实施例190-244，其中可进行商业上可获得的反应物和/或试剂的适当取代，以完成这些化合物。本领域技术人员能够容易地确认何种
反应物和试剂需要被取代。本领域技术人员能够容易地在市场上获得制备这些化合物所必
须的这些反应物和/或试剂。

[1176] 实施例190

[1177] N-(2-氰基乙基)-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺：

[1178] MS(EI)：405(MH+)。

[1179] 实施例191

[1180] 2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-[3-(甲氧基)丙基]乙酰胺：

[1181] MS(EI)：424(MH+)。

[1182] 实施例192

[1183] 2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]乙酰胺：

[1184] MS(EI)：446(MH+)。

[1185] 实施例193

[1186] N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺：

[1187] MS(EI)：477(MH+)。

[1188] 实施例194

[1189] N-丁基-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺：

[1190] MS(EI)：408(MH+)。

[1191] 实施例195

[1192] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(3-{[2-(3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氧}-苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[1193] MS(EI)：434(MH+)。

[1194] 实施例196

[1195] N-[(2-氟苯基)甲基]-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-甲基乙酰胺：

[1196] MS(EI)：474(MH+)。

[1197] 实施例197

[1198] 2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-[2-(苯氧基)乙基]乙酰胺：

[1199] MS(EI)：472(MH+)。

[1200] 实施例198

[1201] 2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺：

[1202] MS(EI)：443(MH+)。

[1203] 实施例199

[1204] N-(环丙基甲基)-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺：

[1205] MS(EI)：406(MH+)。

[1206] 实施例200

[1207] 2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(2-甲基丙基)乙酰胺：

[1208] MS(EI)：408(MH+)。

[1209] 实施例201

[1210] 2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-戊基乙酰胺：

[1211] MS(EI)：422(MH+)。

[1212] 实施例202

[1213] 2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺：

[1214] MS(EI)：443(MH+)。

[1215] 实施例203

[1216] N-环戊基-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺：

[1217] MS(EI)：420(MH+)。

[1218] 实施例204

[1219] N-[(3-氯苯基)甲基]-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺：

[1220] MS(EI)：476(MH+)。

[1221] 实施例205

[1222] N-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺：

[1223] MS(EI)：474(MH+)。

[1224] 实施例206

[1225] N-(呋喃-2-基甲基)-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-甲基乙酰胺：

[1226] MS(EI)：446(MH+)。

[1227] 实施例207

[1228] N-(呋喃-2-基甲基)-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺：

[1229] MS(EI)：432(MH+)。

[1230] 实施例208

[1231] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(3-{[2-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氧}-苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[1232] MS(EI)：505(MH+)。

[1233] 实施例209

[1234] N-环丙基-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺：

[1235] MS(EI)：392(MH+)。

[1236] 实施例210

[1237] 2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-丙基乙酰胺：

[1238] MS(EI)：394(MH+)。

[1239] 实施例211

[1240] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{3-[(2-{4-[2-(甲氧基)乙基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮：

[1241] MS(EI)：479(MH+)。

[1242] 实施例212

[1243] 1-[({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰基]哌啶-4-羧酸甲酯：

[1244] MS(EI)：478(MH+)。

[1245] 实施例213

[1246] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[3-({2-氧代-2-[4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]乙基}氧)苯基]嘧啶-2(1H)-酮：

[1247] MS(EI)：519(MH+)。

[1248] 实施例214

[1249] 6-(3-{[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)-嘧啶-2(1H)-酮：

[1250] MS(EI)：463(MH+)。

[1251] 实施例215

[1252] 6-{3-[(2-{4-[2-(乙氧基) 乙基] 哌嗪-1- 基}-2-氧代乙基)氧] 苯基}-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[1253] MS(EI)：493(MH+)。

[1254] 实施例216

[1255] N-(环己基甲基)-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺：

[1256] MS(EI)：448(MH+)。

[1257] 实施例217

[1258] 2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-{[2-(甲氧基)苯基]甲基}乙酰胺：

[1259] MS(EI)：472(MH+)。

[1260] 实施例218

[1261] N-环丁基-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺：

[1262] MS(EI)：406(MH+)。

[1263] 实施例219

[1264] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(3-{[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]氧}-苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[1265] MS(EI)：420(MH+)。

[1266] 实施例220

[1267] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[3-({2-氧代-2-[4-(苯基甲基)哌嗪-1-基]乙基}氧)苯基]嘧啶-2(1H)-酮：

[1268] MS(EI)：511(MH+)。

[1269] 实施例221

[1270] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[3-({2-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}氧)苯基]嘧啶-2(1H)-酮：

[1271] MS(EI)：450(MH+)。

[1272] 实施例222

[1273] N-[(2-氯苯基)甲基]-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺：

[1274] MS(EI)：476(MH+)。

[1275] 实施例223

[1276] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(3-{[2-氧代-2-(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)乙基]氧}苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[1277] MS(EI)：499(MH+)。

[1278] 实施例224

[1279] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(3-{[2-(4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)-嘧啶-2(1H)-酮：

[1280] MS(EI)：434(MH+)。

[1281] 实施例225

[1282] 6-[3-({2-[4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}氧)苯基]-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[1283] MS(EI)：515(MH+)。

[1284] 实施例226

[1285] N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺：

[1286] MS(EI)：478(MH+)。

[1287] 实施例227

[1288] N-{1-[({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰基]吡咯烷-3-基}-N-甲基乙酰胺：

[1289] MS(EI)：477(MH+)。

[1290] 实施例228

[1291] 1-[({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰基]哌啶-4-羧酸乙酯：

[1292] MS(EI)：492(MH+)。

[1293] 实施例229

[1294] N-环庚基-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺：

[1295] MS(EI)：448(MH+)。

[1296] 实施例230

[1297] 6-{3-[(2-氮杂环庚烷-1-基-2-氧代乙基)氧]苯基}-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[1298] MS(EI)：434(MH+)。

[1299] 实施例231

[1300] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{3-[(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮：

[1301] MS(EI)：420(MH+)。

[1302] 实施例232

[1303] 2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}乙酰胺：

[1304] MS(EI)：472(MH+)。

[1305] 实施例233

[1306] 2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}乙酰胺：

[1307] MS(EI)：472(MH+)。

[1308] 实施例234

[1309] 2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N，N-二丙基乙酰胺：

[1310] MS(EI)：436(MH+)。

[1311] 实施例235

[1312] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{3-[(2-{4-[3-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮：

[1313] MS(EI)：527(MH+)。

[1314] 实施例236

[1315] 2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)乙酰胺：

[1316] MS(EI)：436(MH+)。

[1317] 实施例237

[1318] 2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(4-甲基环己基)乙酰胺：

[1319] MS(EI)：448(MH+)。

[1320] 实施例238

[1321] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{3-[(2-{4-[4-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮：

[1322] MS(EI)：527(MH+)。

[1323] 实施例239

[1324] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(3-{[2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氧}-苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[1325] MS(EI)：436(MH+)。

[1326] 实施例240

[1327] N-环己基-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺：

[1328] MS(EI)：434(MH+)。

[1329] 实施例241

[1330] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(3-{[2-(2-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氧}-苯基)-嘧啶-2(1H)-酮：

[1331] MS(EI)：434(MH+)。

[1332] 实施例242

[1333] 6-(3-{[2-(2-乙基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)-嘧啶-2(1H)-酮：

[1334] MS(EI)：448(MH+)。

[1335] 实施例243

[1336] N-[(4-氯苯基)甲基]-2-({3-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺：

[1337] MS(EI)：476(MH+)。

[1338] 实施例244

[1339] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{3-[(2-{4-[2-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮：

[1340] MS(EI)：527(MH+)。

[1341] 方案10

[1342]

[1343] 实施例245

[1344] ({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酸

[1345] 步骤1

[1346] (E)-2-(4-[3-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯基]苯氧基)乙酸

[1347] 将商业上可获得的2-(4-甲酰基苯氧基)乙酸乙酯(20.0g，0.1mol)和商业上可获得的4’-羟基-3’-甲基苯乙酮(15.0g，0.1mol)溶解于200mL甲醇和50mL水中。溶液
用冰水浴冷却，向其加入氢氧化钾(22.0g，0.392mol)。将反应混合物搅拌过夜。将产生的混合物倾倒于600mL冰水，用1N HCl酸化至pH＝4-5，并用乙酸乙酯(4X200mL)萃取。合
并的有机层用水和盐水(各200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。获得的黄
+
色油状物在高度真空下干燥，获得10g(33％)的淡黄色固体。MS(EI)：313(MH)。

[1348] 步骤2

[1349] ({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酸

[1350] 将(E)-2-(4-[3-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯基]苯氧基)乙酸(10.0g，32.0mmol)和脲(5.9g，0.10mol)悬浮于150mL的于二噁烷中的4N HCl溶液，并将
反应混合物加热至回流，过夜，然后冷却至室温。将产生的混合物真空浓缩以除去二噁烷。
将残留物悬浮于100mL 2-丙醇，并在90℃的油浴中加热10分钟，然后让其自然冷却至室
温。过滤悬浮液，用50mL 2-丙醇洗涤，并在空气中干燥。获得4.0g(35％)的黄色粉末。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.76(s，1H)，8.15(s，1H)，8.04(s，1H)，7.94(d，1H)，7.46(s，+
1H)，7.13(d，2H)，7.03(d，1H)，7.03(d，1H)，4.86(s，2H)，2.21(s，3H)。MS(EI)：353(MH)。

[1351] 实施例246

[1352] 2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(2-哌啶-1-基乙基)乙酰胺

[1353] 将({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-乙酸(化合物266，17mg，48umol)和2-吗啉代乙胺(5.2mg，40umol)溶解于二氯乙烷(1.25mL)
和N，N-二甲基甲酰胺(0.79mL)。向该溶液加入1-羟基苯并三唑(6.8mg，50umol)，随后加
入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺甲碘化物(17.8mg，60umol)。将反应混合
1
物在室温下搅拌15小时，并真空浓缩。通过反相HPLC纯化反应混合物以获得5mg产物。H
NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.23(s，1H)，8.14(d，2H)，8.03(t，1H)，7.94(s，1H)，7.85(d，1H)，
7.33(s，1H)，7.09(dd，2H)，6.90(d，1H)，4.59(s，2H)，3.27-3.24(m，2H)，2.37-2.33(m，6H)，
2.20(s，3H)，1.49-1.44(m，4H)，1.38-1.34(m，2H)。MS(EI)：464(MH+)。

[1354] 实施例247

[1355] 2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-哌啶-4-基乙酰胺

[1356] 以类似于实施例246的方式合成2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}-氧)-N-哌啶-4-基乙酰胺，其中用商业上可获得的4-氨基哌
啶-1-羧酸叔丁酯代替2-吗啉代乙胺，然后在酸性条件下脱Boc保护基。

[1357] 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.10(d，2H)，8.02(d，1H)，7.97(s，1H)，7.83(dd，1H)，7.31(s，1H)，7.08(d，2H)，6.96(d，1H)，4.57(s，2H)，3.62(m，2H)，2.63(m，4H)，2.2(m，
4H)，1.72(m，2H)，1.55(m，2H)。MS(EI)：465.2(MH+)。

[1358] 实施例248

[1359] 2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺

[1360] 以类似于实施例246的方式合成2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺，其中用商业上可获得的
1-甲基哌嗪代替2-吗啉代乙胺。

[1361] 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.12(d，2H)，8.03(d，1H)，7.93(s，1H)，7.86(dd，1H)，7.35(s，1H)，7.09(d，2H)，6.90(d，1H)，5.0(s，1H)，4.57(s，2H)，3.57(m，1H)，2.62(m，
4H)，2.20(s，3H)，2.02(s，3H)，1.75(m，2H)，1.59(m，2H)。MS(EI)：449.2(MH+)。

[1362] 实施例249

[1363] N-(1-乙基哌啶-4-基)-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺

[1364] 以类似于实施例246的方式合成N-(1-乙基哌啶-4-基)-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺，其中用商业上可获
得的1-乙基哌嗪代替2-吗啉代乙胺。

[1365] 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.13(d，2H)，8.05(d，1H)，7.94(s，1H)，7.84(dd，1H)，7.33(s，1H)，7.08(d，2H)，6.91(d，1H)，4.58(s，2H)，2.81(s，2H)，2.29(m，2H)，2.20(s，
2H)，1.88(m，6H)，1.70(m，2H)，1.49(m，2H)，0.98(t，2H)。MS(EI)：463.2(MH+)。

[1366] 以类似于实施例246的方式制备以下实施例250，其中可进行商业上可获得的反应物和/或试剂的适当取代，以完成这些化合物。本领域技术人员能够容易地确认何种反
应物和试剂需要被取代。本领域技术人员能够容易地在市场上获得制备这一化合物所必须
的这些反应物和/或试剂。

[1367] 实施例250

[1368] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{4-[(2-氧代-2-哌嗪-1-基乙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮：

[1369] MS(EI)：421(MH+)。

[1370] 实施例251

[1371] N-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺

[1372] 以类似于实施例246的方式合成N-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺，其中用商业上可获
得的N1，N1-二乙基-N2-甲基乙烷-1，2-胺代替2-吗啉代乙胺。

[1373] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.28(s，1H)，8.14(d，2H)，8.01(s，1H)，7.95(s，1H)，7.84(d，1H)，7.34(s，1H)，7.09(dd，2H)，6.91(dd，1H)，4.59(s，2H)，3.28-3.18(m，4H)，
2.48-2.46(m，4H)，2.20(s，3H)，0.97-0.93(m，6H)。MS(EI)：452(MH+)。

[1374] 实施例252

[1375] 6-[4-({2-[3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}氧)苯基]-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮

[1376] 以类似于实施例246的方式合成6-[4-({2-[3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}氧)苯基]-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮，其中用
商业上可获得的N，N-二乙基吡咯烷-3-胺代替2-吗啉代乙胺。

[1377] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.35(s，1H)，8.10(d，2H)，7.95(s，1H)，7.84(d，1H)，7.31(s，1H)，7.06(d，2H)，6.90(d，1H)，4.86(d，2H)，3.78-3.68(m，3H)，3.04-2.98(m，2H)，
2.62-2.54(m，4H)，2.20(s，3H)，2.06-1.98(m，1H)，1.68-1.56(m，1H)，0.98-0.92(m，6H)。
MS(EI)：478(MH+)。

[1378] 实施例253

[1379] 6-(4-{[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)-嘧啶-2(1H)-酮

[1380] 以类似于实施例246的方式合成6-(4-{[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮，其中用商业上可获得的1，
4′-联哌啶代替2-吗啉代乙胺。

[1381] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.25(s，1H)，8.10(d，2H)，7.94(s，1H)，7.85(d，1H)，7.31(s，1H)，7.05(d，2H)，6.90(d，1H)，4.96(d，2H)，4.38(d，1H)，3.88(d，2H)，
3.09-3.01(m，2H)，2.48-2.42(m，4H)，2.20(s，3H)，1.78-1.72(m，2H)，1.52-1.32(m，8H)。
MS(EI)：504(MH+)。

[1382] 实施例254

[1383] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺

[1384] 以类似于实施例246的方式合成N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺，其中用商业上可获
得的N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺代替2-吗啉代乙胺。

[1385] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.24(s，1H)，8.13(d，2H)，8.07(t，1H)，7.94(s，1H)，7.85(d，1H)，7.33(s，1H)，7.13-7.08(m，2H)，6.90(d，1H)，4.61(s，2H)，3.26-3.22(m，2H)，
2.34(t，2H)，2.20(s，3H)，2.16(s，6H)。MS(EI)：423(MH+)。

[1386] 以类似于实施例254的方式制备以下实施例255，其中可进行商业上可获得的反应物和/或试剂的适当取代，以完成这些化合物。本领域技术人员能够容易地确认何种反
应物和试剂需要被取代。本领域技术人员能够容易地在市场上获得制备这一化合物所必须
的这些反应物和/或试剂。

[1387] 实施例255

[1388] N-(2-氨基乙基)-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺：

[1389] MS(EI)：395(MH+)。

[1390] 实施例256

[1391] N-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺

[1392] 以类似于实施例246的方式合成N-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺，其中用商业上可获
得的N1，N1-二甲基丙烷-1，3-二胺代替2-吗啉代乙胺。

[1393] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.28-8.24(m，2H)，8.13(d，2H)，7.93(s，1H)，7.84(d，1H)，7.33(s，1H)，7.09(d，2H)，6.90(d，1H)，4.59(s，2H)，3.22-3.18(m，2H)，
2.24(t，2H)，2.20(s，3H)，2.18(s，6H)，1.62-1.56(m，2H)。MS(EI)：438(MH+)。

[1394] 实施例257

[1395] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺

[1396] 以类似于实施例246的方式合成N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰
胺，其中用商业上可获得的N1-乙基-N2，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺代替2-吗啉代乙胺。

[1397] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.30(s，1H)，8.10(d，2H)，7.94(s，1H)，7.84(d，1H)，7.31(s，1H)，7.06-7.03(m，2H)，6.90(d，1H)，4.96(d，2H)，3.34-3.30(m，2H)，2.50-2.32(m，
4H)，2.22(s，3H)，2.20(s，3H)，2.18(s，3H)，1.20-1.02(m，3H)。MS(EI)：452(MH+)。

[1398] 以类似于实施例246的方式制备以下实施例258-333，其中可进行商业上可获得的反应物和/或试剂的适当取代，以完成这些化合物。本领域技术人员能够容易地确认何
种反应物和试剂需要被取代。本领域技术人员能够容易地在市场上获得制备这些化合物所
必须的这些反应物和/或试剂。

[1399] 实施例258

[1400] N-(-氨基丙基)-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺：

[1401] MS(EI)：409(MH+)。

[1402] 实施例259

[1403] 2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙酰胺：

[1404] MS(EI)：465(MH+)。

[1405] 实施例260

[1406] 2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺：

[1407] MS(EI)：463(MH+)。

[1408] 实施例261

[1409] 6-[4-({2-[3-(氨基甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}氧)苯基]-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[1410] MS(EI)：449(MH+)。

[1411] 实施例262

[1412] N-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-甲基乙酰胺：

[1413] MS(EI)：451(MH+)。

[1414] 实施例263

[1415] 2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺：

[1416] MS(EI)：449(MH+)。

[1417] 实施例264

[1418] 2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)乙酰胺：

[1419] MS(EI)：463(MH+)。

[1420] 实施例265

[1421] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-甲基乙酰胺：

[1422] MS(EI)：437(MH+)。

[1423] 实施例266

[1424] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(4-{[2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代乙基]氧}-苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[1425] MS(EI)：449(MH+)。

[1426] 实施例267

[1427] 6-(4-{[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)-嘧啶-2(1H)-酮：

[1428] MS(EI)：449(MH+)。

[1429] 实施例268

[1430] 2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]乙酰胺：

[1431] MS(EI)：460(MH+)。

[1432] 实施例269

[1433] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(4-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]氧}-苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[1434] MS(EI)：435(MH+)。

[1435] 实施例270

[1436] 2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)乙酰胺：

[1437] MS(EI)：436(MH+)。

[1438] 实施例271

[1439] 2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-[2-(苯氧基)乙基]乙酰胺：

[1440] MS(EI)：472(MH+)。

[1441] 实施例272

[1442] 6-{4-[(2-{4-[2-(乙氧基) 乙基] 哌嗪-1- 基}-2-氧代乙基)氧] 苯基}-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[1443] MS(EI)：493(MH+)。

[1444] 实施例273

[1445] 2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]乙酰胺：

[1446] MS(EI)：446(MH+)。

[1447] 实施例274

[1448] N-(环己基甲基)-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺：

[1449] MS(EI)：448(MH+)。

[1450] 实施例275

[1451] N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺：

[1452] MS(EI)：477(MH+)。

[1453] 实施例276

[1454] 2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-[2-(甲氧基)乙基]乙酰胺：

[1455] MS(EI)：410(MH+)。

[1456] 实施例277

[1457] N-(环丙基甲基)-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺：

[1458] MS(EI)：406(MH+)。

[1459] 实施例278

[1460] N-{1-[({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-乙酰基]吡咯烷-3-基}-N-甲基乙酰胺：

[1461] MS(EI)：477(MH+)。

[1462] 实施例279

[1463] 6-(4-{[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)-嘧啶-2(1H)-酮：

[1464] MS(EI)：463(MH+)。

[1465] 实施例280

[1466] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{4-[(2-{4-[4-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮：

[1467] MS(EI)：527(MH+)。

[1468] 实施例281

[1469] 6-[4-({2-[4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}氧)苯基]-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[1470] MS(EI)：515(MH+)。

[1471] 实施例282

[1472] N-(呋喃-2-基甲基)-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺：

[1473] MS(EI)：432(MH+)。

[1474] 实施例283

[1475] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{4-[(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮：

[1476] MS(EI)：406(MH+)。

[1477] 实施例284

[1478] 2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(3-吗啉-4-基丙基)乙酰胺：

[1479] MS(EI)：479(MH+)。

[1480] 实施例285

[1481] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(4-{[2-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氧}-苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[1482] MS(EI)：505(MH+)。

[1483] 实施例286

[1484] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[4-({2-氧代-2-[4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]乙基}氧)苯基]嘧啶-2(1H)-酮：

[1485] MS(EI)：519(MH+)。

[1486] 实施例287

[1487] 2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}乙酰胺：

[1488] MS(EI)：472(MH+)。

[1489] 实施例288

[1490] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(4-{[2-(4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)-嘧啶-2(1H)-酮：

[1491] MS(EI)：434(MH+)。

[1492] 实施例289

[1493] 2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺：

[1494] MS(EI)：443(MH+)。

[1495] 实施例290

[1496] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{4-[(2-{4-[2-(甲氧基)乙基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮：

[1497] MS(EI)：479(MH+)。

[1498] 实施例291

[1499] 2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-{2-[(1-甲基乙基)氧]乙基}乙酰胺：

[1500] MS(EI)：438(MH+)。

[1501] 实施例292

[1502] 2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]乙酰胺：

[1503] MS(EI)：492(MH+)。

[1504] 实施例293

[1505] 2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-戊基乙酰胺：

[1506] MS(EI)：422(MH+)。

[1507] 实施例294

[1508] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(4-{[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)-嘧啶-2(1H)-酮：

[1509] MS(EI)：420(MH+)。

[1510] 实施例295

[1511] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{4-[(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮：

[1512] MS(EI)：422(MH+)。

[1513] 实施例296

[1514] 6-{4-[(2-氮杂环庚烷-1-基-2-氧代乙基)氧]苯基}-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[1515] MS(EI)：434(MH+)。

[1516] 实施例297

[1517] 2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(2-噻吩基甲基)乙酰胺：

[1518] MS(EI)：448(MH+)。

[1519] 实施例298

[1520] N-环丙基-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺：

[1521] MS(EI)：392(MH+)。

[1522] 实施例299

[1523] N-(2-氰基乙基)-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺：

[1524] MS(EI)：405(MH+)。

[1525] 实施例300

[1526] N-[(3-氯苯基)甲基]-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺：

[1527] MS(EI)：476(MH+)。

[1528] 实施例301

[1529] 2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(2-甲基丙基)乙酰胺：

[1530] MS(EI)：408(MH+)。

[1531] 实施例302

[1532] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{4-[(2-{4-[2-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮：

[1533] MS(EI)：527(MH+)。

[1534] 实施例303

[1535] 2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-甲基-N-(2-甲基丙基)乙酰胺：

[1536] MS(EI)：422(MH+)。

[1537] 实施例304

[1538] 1-[({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰基]哌啶-4-羧酸甲酯：

[1539] MS(EI)：478(MH+)。

[1540] 实施例305

[1541] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(4-{[2-氧代-2-(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)乙基]氧}-苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[1542] MS(EI)：499(MH+)。

[1543] 实施例306

[1544] N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺：

[1545] MS(EI)：478(MH+)。

[1546] 实施例307

[1547] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{4-[(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮：

[1548] MS(EI)：420(MH+)。

[1549] 实施例308

[1550] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[4-({2-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-氧)苯基]嘧啶-2(1H)-酮：

[1551] MS(EI)：450(MH+)。

[1552] 实施例309

[1553] N-(呋喃-2-基甲基)-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-甲基乙酰胺：

[1554] MS(EI)：446(MH+)。

[1555] 实施例310

[1556] 2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]乙酰胺：

[1557] MS(EI)：477(MH+)。

[1558] 实施例311

[1559] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(4-{[2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氧}-苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[1560] MS(EI)：436(MH+)。

[1561] 实施例312

[1562] 1-[({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧-)乙酰基]哌啶-4-羧酸乙酯：

[1563] MS(EI)：492(MH+)。

[1564] 实施例313

[1565] N-丁基-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-甲基乙酰胺：

[1566] MS(EI)：422(MH+)。

[1567] 实施例314

[1568] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-[4-({2-氧代-2-[4-(苯基甲基)哌嗪-1-基]乙基}氧)苯基]嘧啶-2(1H)-酮：

[1569] MS(EI)：511(MH+)。

[1570] 实施例315

[1571] N-环己基-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺：

[1572] MS(EI)：434(MH+)。

[1573] 实施例316

[1574] 2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}乙酰胺：

[1575] MS(EI)：472(MH+)。

[1576] 实施例317

[1577] 2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺：

[1578] MS(EI)：443(MH+)。

[1579] 实施例318

[1580] 2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-{[2-(甲氧基)苯基]甲基}乙酰胺：

[1581] MS(EI)：472(MH+)。

[1582] 实施例319

[1583] N-丁基-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}-氧)乙酰胺：

[1584] MS(EI)：408(MH+)。

[1585] 实施例320

[1586] N-[(2-氟苯基)甲基]-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-甲基乙酰胺：

[1587] MS(EI)：474(MH+)。

[1588] 实施例321

[1589] N-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺：

[1590] MS(EI)：474(MH+)。

[1591] 实施例322

[1592] N-环丁基-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺：

[1593] MS(EI)：406(MH+)。

[1594] 实施例323

[1595] 2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N，N-二丙基乙酰胺：

[1596] MS(EI)：436(MH+)。

[1597] 实施例324

[1598] 2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-[3-(甲氧基)丙基]乙酰胺：

[1599] MS(EI)：424(MH+)。

[1600] 实施例325

[1601] 2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-丙基乙酰胺：

[1602] MS(EI)：394(MH+)。

[1603] 实施例326

[1604] N-环戊基-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺：

[1605] MS(EI)：420(MH+)。

[1606] 实施例327

[1607] 6-(4-{[2-(2-乙基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)-嘧啶-2(1H)-酮：

[1608] MS(EI)：448(MH+)。

[1609] 实施例328

[1610] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-(4-{[2-(3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)-嘧啶-2(1H)-酮：

[1611] MS(EI)：434(MH+)。

[1612] 实施例329

[1613] N-环庚基-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺：

[1614] MS(EI)：448(MH+)。

[1615] 实施例330

[1616] 6-(4-{[2-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氧}苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮：

[1617] MS(EI)：448(MH+)。

[1618] 实施例331

[1619] 2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)-N-(4-甲基环己基)乙酰胺：

[1620] MS(EI)：448(MH+)。

[1621] 实施例332

[1622] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{4-[(2-{4-[3-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)-酮：

[1623] MS(EI)：527(MH+)。

[1624] 实施例333

[1625] N-[(2-氯苯基)甲基]-2-({4-[6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基]苯基}氧)乙酰胺：

[1626] MS(EI)：476(MH+)。

[1627] 方案11

[1628]

[1629] 实施例334

[1630] 6-(5-溴-2-羟基苯基)-2-(2-氯苯基)嘧啶-4(3H)-酮

[1631] 步骤1

[1632] 1-(5-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酮(15)

[1633] 0℃和氮气气氛下，将1-(5-溴-2-羟基苯基)乙酮(4.67g，21.7mmol)加入到氢化钠(60％油状分散体；1.125g，28mmol)在无水DMF(80mL)中的浆料。在相同的温度下搅
拌1h后，滴加氯甲醚(工业用，90％；2.35g，26mmol)。使反应混合物逐渐升至室温，并搅拌
4h。然后通过将反应混合物倾倒于饱和NH4Cl(水溶液)(100mL)将其淬灭。然后，反应混合
物用8∶1Et2O/EtOAc(2x150mL)萃取。合并的有机层用水(4x80mL)、盐水(60mL)洗涤，用
MgSO4干燥。通过快速色谱法(9∶1己烷/EtOAc)纯化后，获得无色油状标题化合物(15)
(4.44g，收率79％)。

[1634] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.09(d，1H)，5.27(s，2H)，3.51(s，3H)，2.62(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3) 155.6，136.2，133.0，130.6，
117.0，114.5，94.8，56.7，31.9.C8H7BrO2的MS(GC-MS)：214，216(MH+)。

[1635] 步骤2

[1636] 1-(5-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-4-甲氧基丁烷-1，3-二酮(16)

[1637] 室温和氮气气氛下，将1-(5-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酮(15，4.435g，17.1mmol)的无水THF(30mL)溶液一部分加入到氢化钠(60％油状分散体；1.49g，37mmol)
和碳酸二乙酯(6.0mL，49mmol)在无水THF(70mL)中的浆料中。将混合物在80℃下搅
拌5h。当通过LC-MS确认反应完成时，将混合物冷却至室温，并通过将其倾入1∶1冰
/1NNaHSO4(100mL)淬灭。随后用Et2O(2x150mL)萃取。合并的有机层用水(80mL)、盐水
(60mL)洗涤，然后用MgSO4干燥。通过快速色谱法(9∶1至8∶2己烷/EtOAc)纯化后，
获得无色油状标题化合物(16)(4.403g，78％收率)。

[1638] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.7(s，1H，烯醇)，7.94(m，1H)，7.55(dd，1H)，7.43(d，1H，烯醇)，7.12(d，1H)，7.09(d，1H，烯醇)，5.96(s，1H，烯醇)，5.25(s，2H)，4.26(q，2H，烯醇)，4.18(q，2H)，4.11(q，2H，烯醇)，3.97(s，2H)，3.50(s，3H)，1.35(t，3H，烯醇)，1.25(t，
3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ192.0，173.6(烯醇)，167.9，167.4(烯醇)，156.0，154.9(烯醇)，137.2，134.5(烯醇)，133.6，132.2(烯醇)，128.6(烯醇)，125.2(烯醇)，117.1(烯醇)，116.9，114.8(烯醇)，114.5(烯醇)，94.9，61.4，60.7(烯醇)，60.6，56.8，56.6(烯醇)，50.6，21.3，14.5( 烯醇 )，14.4(烯醇 )，14.3。C13H5BrO5 的MS(LC-MS，ESI)：330，+
332(MH)。

[1639] 步骤3

[1640] 6-(5-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-2-(2-氯苯基)嘧啶-4(3H)-酮(17)

[1641] 将1-(5-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-4-甲氧基丁烷-1，3-二酮(16，780mg，2.36mmol)、盐酸苯甲脒(457mg，2.39mmol)、碳酸钾(705mg，5.10mmol)和无水二噁烷
(16mL)装入100-mL圆底烧瓶。氮气气氛下，将混合物在110℃下搅拌16h。当通过LC-MS
确认反应完成时，将混合物冷却至室温，并倾入1N NaHSO4(50mL)。随后用EtOAc(2x80mL)
萃取。合并的有机层用水(40mL)、盐水(30mL)洗涤，然后用MgSO4干燥。通过快速色谱法
(96∶4CH2Cl2/CH3OH)纯化后，获得无色油状标题化合物(17)(574mg，收率57％)。

[1642] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.98(br s，1H)，8.05(dd，1H)，7.56-7.73(m，3H)，7.50(dt，1H)，7.24(d，1H)，7.00(br s，1H)5.35(s，2H)，3.42(s，3H)；C18H14BrClN2O3 的+
MS(GC-MS)：420，422(MH)。

[1643] 步骤4

[1644] 6-(5-溴-2-羟基苯基)-2-(2-氯苯基)嘧啶-4(3H)-酮(344)

[1645] 在甲醇(5mL)中的6-(5-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-2-(2-氯苯基)嘧啶-4(3H)-酮(17，158mg，0.37mmol)用4M HCl的二噁烷溶液(0.8mL，3.2mmol)在40℃下
处理3h。白色固体标题产物(344)(109mg，收率78％)从溶液中沉淀出来，其通过过滤分
离，并用热甲醇洗涤。

[1646] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.7(br s，1H)，8.13(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.66(d，1H)，7.60(dt，1H)，7.53(dt，1H)，7.47(dd，1H)，7.22(s，1H)，6.91(d，1H)；C16H10BrClN2O2 的+
MS(GC-MS)：376，378(MH)。

[1647] 方案12

[1648]

[1649] 实施例335

[1650] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{2-甲基-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]苯基}-吡啶-2(1H)-酮

[1651] (E)-N-(4-(3-(4-羟基-3-甲基苯基)丙烯酰基)-3-甲基苯基)乙酰胺

[1652] 将4-羟基-3-甲基苯甲醛(1.0g，7.3mmol)加入到N-(4-乙酰基-3-甲基苯基)乙酰胺(1.3g，7.0mmol)和NaOH(1.4g，36mmol)在25mL纯EtOH中的混合物。将反应混合
物在室温下搅拌18小时。加入5mL水，且反应混合物用浓HCl酸化至pH 5-6。水层用2份
25mL EOAc萃取，并分离各层。有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。产生的产物用于下一步骤，且不用进一步纯化。C19H19NO3的MS(EI)：310(MH+)。

[1653] 步骤2

[1654] (E)-N-(3-甲基-4-(3-(3-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)苯基)丙烯酰基)-苯基)乙酰胺

[1655] 将300mg H2SO4/SiO2(催化量)和3，4-二氢-2H-吡喃(500mg，5.9mmol)加入到(E)-N-(4-(3-(4-羟基-3-甲基苯基)丙烯酰基)-3-甲基苯基)乙酰胺(100mg，0.32mmol)
的DCM溶液。反应混合物在室温下搅拌1h。过滤产生的浆料，减压浓缩，并通过柱色谱法
(EtOAc/己烷，10％至50％梯度)纯化产物，产生80mg(78％)的标题化合物。C24H27NO4的
MS(EI)：394(MH+)。

[1656] 步骤3

[1657] 6-(4-氨基-2-甲基苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)吡啶-2(1H)-酮

[1658] 将(E)-N-(3-甲基-4-(3-(3-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)苯基)丙烯酰基)苯基)乙酰胺(100mg，0.25mmol)、DMF(2.0mL)、Cs2CO3(200mg)和2-乙酰氨基乙酰胺
(180mg，1.55mmol)加入到圆底烧瓶。将反应混合物加热至140℃，持续1h，冷却至室温，过滤，并减压浓缩。

[1659] 然后，将产生的油状物溶解于4N HCl/二噁烷(5.0mL)和1mLDMF，并加热至90℃，持续12h。使得产生的混合物冷却至室温，并减压浓缩。产生的产物用于下一步骤，且不用+
进一步纯化。C19H18N2O2的MS(EI)：307(MH)。

[1660] 步骤4

[1661] 4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{2-甲基-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]-苯基}吡啶-2(1H)-酮

[1662] 将6-(4-氨基-2-甲基苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)吡啶-2(1H)-酮(76mg，0.25mmol)、1，2二氯乙烷(5.0mL)、乙酸(0.1mL)和N-Boc-4-甲酰基哌啶(0.65mg，
0.30mmol)加入到圆底烧瓶。将反应在室温下搅拌15分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠
(85mg，0.40mmol)。在室温下继续搅拌10分钟。然后，将反应减压浓缩。然后，将产生的油状物溶解于4N HCl/二噁烷(5.0mL)，并在45℃下搅拌1h。将产生的浆料冷却至室温，然
后滤掉沉淀物。然后，将产生的固体溶解于MeOH，并通过制备型HPLC(15-40％NH4OAc/ACN
的梯度)纯化以获得4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-{2-甲基-4-[(哌啶-4-基甲基)氨
1
基]苯基}吡啶-2(1H)-酮的醋酸盐(16mg，2步总收率14％)。H NMR(400MHz，d6-DMSO)
δ7.47(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.06(d，1H)，6.85(d，1H)，6.45(m，2H)，6.36(s，1H)，6.27(s，
1H)，5.95(t，1H)，2.98(m，2H)，2.91(t，1H)，2.48(m，2H)，2.22(s，3H)，2.16(s，3H)，1.72(m，+
4H)，1.09(m，1H)；C25H29N3O2的MS(EI)：404(MH)。

[1663] 实施例336

[1664] 6-(2-氯苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)吡啶-2(1H)-酮

[1665] 通过类似于实施例345的程序制备6-(2-氯苯基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)吡啶-2(1H)-酮，其中商业上可获得的1-(2-氯苯基)乙酮代替N-(4-乙酰基-3-甲基苯
1
基)乙酰胺。H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ9.85(br s，1H)，7.60-7.42(m，7H)，6.84(d，1H)，+
6.56(br s，2H)，2.16(s，3H)。C18H14ClNO2的MS(EI)：312(MH)。

[1666] 实施例337

[1667] 6-(3-溴苯基)-2-(2-氯苯基)嘧啶-4(3H)-酮

[1668] 以类似于实施例334的方式合成6-(3-溴苯基)-2-(2-氯苯基)嘧啶-4(3H)-酮。

[1669] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ13.01(br.s，1H)，8.24(s，1H)，8.09(d，1H)，7.72-7.69(m，2H)，7.65-7.56(m，2H)，7.53-7.43(m，2H)，7.04(s，1H)。MS(EI)：363(MH+)。

[1670] 实施例338

[1671] 2-(2-氯苯基)-6-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-4(3H)-酮

[1672] 以类似于实施例334的方式合成2-(2-氯苯基)-6-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-4(3H)-酮。

[1673] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.9(m，2H)，7.8(dd，1H)，7.5(m，3H)，6.9(d，1H)，6.8(s，1H)。MS(EI)：313(MH+)。

[1674] 化合物具有抗PIM(其中在整个申请中PIM指PIM-1、PIM-2和/或PIM-3)激酶活性的活性。因此，本发明的化合物还可用于治疗与PIM激酶活性相关的增殖性病症。

[1675] PIM测定方案

[1676] PIM激酶活性可经由使用基于荧光素酶的化学发光定量剩余的ATP通过监测ATP的肽底物依赖性水解来测量。为了评价化合物，将0.5ul溶解于DMSO的化合物加入到10ul
溶解于测定缓冲液(20mMHEPES pH 7.5、10mM MgCl2、0.03％Triton和1mM DTT)的PIM-1、
PIM-2和/或PIM-3中。在大约室温下预孵育约30分钟后，通过加入10ul在测定缓冲液中
的ATP和底物肽AKRRRLSA引发反应。将反应混合物在室温下孵育大约120min，并可通过加
入10ul Kinase-Glo(Promega)和在Victor读数仪(Perkin Elmer)中测量化学发光来定
量反应的进程。使用省略化合物的反应来测定最大反应进程。从反应中省略化合物和酶可
用于测定零反应进程。

[1677] 已测定表1和2中的化合物的PIM(PIM-1、PIM-2和/或PIM-3)抑制活性(IC50值)，且这些化合物具有小于5000nM的PIM IC50值。表1和2的化合物的一个优选的组具
有小于5000nM的PIM-1 IC50值。表1和2的化合物的另一个优选的组具有小于2000nM的
PIM-1 IC50值。表1和2的化合物的另一个优选的组具有小于1000nM的PIM-1IC50值。表
1和2的化合物的另一个优选的组具有小于500nM的PIM-1IC50值。表1和2的化合物的另
一个优选的组具有小于200nM的PIM-1IC50值。表1和2的化合物的另一个优选的组具有小
于100nM的PIM-1IC50值。表1和2的化合物的另一个优选的组具有小于50nM的PIM-1IC50
值。表1和2的化合物的另一个优选的组具有小于25nM的PIM-1IC50值。表1和2的化
合物的另一个优选的组具有小于5000nM的PIM-3IC50值。表1和2的化合物的另一个优
选的组具有小于2000nM的PIM-3IC50值。表1和2的化合物的另一个优选的组具有小于
1000nM的PIM-3IC50值。表1和2的化合物的另一个优选的组具有小于500nM的PIM-3IC50
值。表1和2的化合物的另一个优选的组具有小于200nM的PIM-3IC50值。表1和2的化
合物的另一个优选的组具有小于100nM的PIM-3IC50值。表1和2的化合物的另一个优选
的组具有小于50nM的PIM-3IC50值。表1和2的化合物的另一个优选的组具有小于20nM
的PIM-3IC50值。表1和2的化合物的另一个优选的组具有小于5000nM的PIM-2IC50值。

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作为PIM调节剂的6-苯基嘧啶酮类

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