整联蛋白属于跨膜受体家族，每种整联蛋白由一对非共价缔合 的异二聚糖蛋白α链和β链组成。α亚基包含作为其胞外域部分的重链 和轻链，具有3-4个二价阳离子结合位点；轻链还包含跨膜域和胞内 域。β亚基包含一个大的胞外域以及跨膜域和胞内域。整联蛋白为细 胞表面受体，它们结合胞外基质粘附蛋白，例如纤维蛋白原、纤连 蛋白、玻连蛋白和骨桥蛋白。这些跨膜糖蛋白根据β亚基分类。在最 近的药物开发中，β3类整联蛋白家族最受关注(W.J.Hoekstra，Current Medicinal Chemistry，1998，5，195)，不过，β5类也成为关注的焦 点。病因与强β3和β5整联蛋白成分相关的部分疾病有血栓形成(整联 蛋白α2bβ3，也称为GPIIb/IIIa)；不稳定型心绞痛(GPIIb/IIIa)；再狭 窄(GPIIb/IIIa和整联蛋白αvβ3)；关节炎、血管疾病或骨质疏松症 (αvβ3)；肿瘤血管形成、多发性硬化、神经性疾病、哮喘、血管损伤 或糖尿病性视网膜病(αvβ3或αvβ5)和肿瘤转移(αvβ3)。参见S.A. Mousa等，Emerging Therapeutic Targets，2000，4(2)148-149；W.H. Miller等，Drug Discovery Today，2000，5(9)，397-40。αvβ3的抗体 和/或低分子量化合物拮抗剂在动物模型中对以上各种疾病具有功效 (J.Samanen，Current Pharmaceutical Design，1997，3 545-584)，因 此有望成为治疗药物。多个专利介绍了能与这些整联蛋白相互作用 的化合物。例如，美国专利5,919,792 B1、6,211,191 B1、WO 01/96334 和WO 01/23376介绍了αvβ3及αvβ5整联蛋白受体拮抗剂。
本发明提供一类新型哌啶基化合物，它们选择性结合β3、β5或 两种整联蛋白受体(例如αvβ3和αvβ5)，用于治疗多种整联蛋白介导 的疾病。
本发明描述了哌啶甲酰基羧酸整联蛋白拮抗剂亲和部分的合成 方法和用途，所述亲和部分可用作显像剂的靶向剂或者引导含治疗 药物的的脂质体到达表达αvβ3、αvβ5或αvβ6整联蛋白受体的细胞。脂 质体可以携带许多治疗药物，包括但不限于类固醇、免疫抑制剂、 抗组胺剂、非类固醇平喘药、非类固醇抗炎药、环加氧酶-2抑制剂、 细胞毒性药、基因治疗药物、放射治疗药物、显像剂。
发明概述
本发明涉及以下式(I)和式(II)的哌啶基化合物及其药学上可接受 的盐、外消旋混合物和对映异构体：

式(I)

式(II)
其中
W选自-C0-6烷基(R1)、-C1-6烷基(R1a)、-C0-6烷基-芳基(R1，R8)、-C0-6 烷基-杂环基(R1，R8)、-C0-6烷氧基(R1)、-C0-6烷氧基-芳基(R1，R8)和-C0-6 烷氧基-杂环基(R1，R8)，
R1选自氢、-N(R4)2、-N(R4)(R5)、-N(R4)(R6)、-杂环基(R8)和-杂 芳基(R8)；
R1a选自-C(R4)(＝N-R4)、-C(＝N-R4)-N(R4)2、-C(＝N-R4)-N(R4)(R6)、 -C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-R4、-C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-N(R4)2、-C(＝N- R4)-N(R4)-CO2-R4、-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-C1-8烷基(R7)和-C(＝N-R4)- N(R4)-S O2-N(R4)2；
R4选自氢和-C1-8烷基(R7)；
R5选自-C(＝O)-R4、-C(＝O)-N(R4)2、-C(＝O)-环烷基(R8)、-C(＝O)- 杂环基(R8)、-C(＝O)-芳基(R8)、-C(＝O)-杂芳基(R8)、-C(＝O)-N(R4)-环 烷基(R8)、-C(＝O)-N(R4)-芳基(R8)、-CO2-R4、-CO2-环烷基(R8)、-CO2- 芳基(R8)、-C(R4)(＝N-R4)、-C(＝N-R4)-N(R4)2、-C(＝N-R4)-N(R4)(R6)、- C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-R4、-C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-N(R4)2、-C(＝N- R4)-N(R4)-CO2-R4、-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-C1-8烷基(R7)、-C(＝N-R4)- N(R4)-SO2-N(R4)2、-N(R4)-C(R4)(＝N-R4)、-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)2、- N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)(R6)、-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-R4、-N(R4)- C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)-CO2-R4、- N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-C1-8烷基(R7)、-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2- N(R4)2、-SO2-C1-8烷基(R7)、-SO2-N(R4)2、-SO2-环烷基(R8)和-SO2-芳 基(R8)；
R6选自-环烷基(R8)、-杂环基(R8)、-芳基(R8)和-杂芳基(R8)；
R7为1-2个独立选自以下的取代基：氢、-C1-8烷氧基(R9)、-NH2、 -NH-C1-8烷基(R9)、-N(C1-8烷基(R9))2、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-8烷基(R9)、 -C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-8烷基(R9)、-C(＝O)-N(C1-8烷基(R9))2、- C(＝O)-NH-芳基(R10)、-C(＝O)-环烷基(R10)、-C(＝O)-杂环基(R10)、-C(＝O)- 芳基(R10)、-C(＝O)-杂芳基(R10)、-CO2H、-CO2-C1-8烷基(R9)、-CO2-芳 基(R10)、-C(＝NH)-NH2、-SH、-S-C1-8烷基(R9)、-S-C1-8烷基-S-C1-8烷 基(R9)、-S-C1-8烷基-C1-8烷氧基(R9)、-S-C1-8烷基-NH-C1-8烷基(R9)、- SO2-C1-8烷基(R9)、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-8烷基(R9)、-SO2-N(C1-8烷 基(R9))2、-SO2-芳基(R10)、氰基、(卤素)1-3、羟基、硝基、氧代、-环 烷基(R10)、-杂环基(R10)、-芳基(R10)和-杂芳基(R10)；
R8与氮原子连接时，为1-4个独立选自以下的取代基：氢、-C1-8 烷基(R9)、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-8烷基(R9)、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH- C1-8烷基(R9)、-C(＝O)-N(C1-8烷基(R9))2、-C(＝O)-NH-芳基(R10)、-C(＝O)- 环烷基(R10)、-C(＝O)-杂环基(R10)、-C(＝O)-芳基(R10)、-C(＝O)-杂芳基 (R10)、-CO2H、-CO2-C1-8烷基(R9)、-CO2-芳基(R10)、-C(＝NH)-NH2、- SO2-C1-8烷基(R9)、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-8烷基(R9)、-SO2-N(C1-8烷 基(R9))2、-SO2-芳基(R10)、-环烷基(R10)和-芳基(R10)；当R8与碳原子 连接时，R8为1-4个独立选自以下的取代基：氢、-C1-8烷基(R9)、-C1-8 烷氧基(R9)、-O-环烷基(R10)、-O-芳基(R10)、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-8烷 基(R9)、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-8烷基(R9)、-C(＝O)-N(C1-8烷基 (R9))2、-C(＝O)-NH-芳基(R10)、-C(＝O)-环烷基(R10)、-C(＝O)-杂环基 (R10)、-C(＝O)-芳基(R10)、-C(＝O)-杂芳基(R10)、-CO2H、-CO2-C1-8烷 基(R9)、-CO2-芳基(R10)、-C(＝NH)-NH2、-SO2-C1-8烷基(R9)、-SO2-NH2、 -SO2-NH-C1-8烷基(R9)、-SO2-N(C1-8烷基(R9))2、-SO2-芳基(R10)、-SH、 -S-C1-8烷基(R9)、-S-C1-8烷基-S-C1-8烷基(R9)、-S-C1-8烷基-C1-8烷氧基 (R9)、-S-C1-8烷基-NH-C1-8烷基(R9)、-NH2、-NH-C1-8烷基(R9)、-N(C1-8 烷基(R9))2、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代、-环烷基(R10)、-杂环 基(R10)、-芳基(R10)和-杂芳基(R10)；
R9选自氢、-C1-8烷氧基、-NH2、-NH-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)2、 -C(＝O)H、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-8烷基、-C(＝O)-N(C1-8烷基)2、 -CO2H、-CO2-C1-8烷基、-SO2-C1-8烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-8烷 基、-SO2-N(C1-8烷基)2、氰基、(卤素)1-3、羟基、硝基和氧代；
R10与氮原子连接时，为1-4个独立选自以下的取代基：氢、-C1-8 烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-8烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-8烷 基、-C(＝O)-N(C1-8烷基)2、-CO2H、-CO2-C1-4烷基、-SO2-C1-8烷基、- SO2-NH2、-SO2-NH-C1-8烷基和-SO2-N(C1-8烷基)2；当R10与碳原子连 接时，R10为1-4个独立选自以下的取代基：氢、-C1-8烷基、-C1-8烷 氧基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-8烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-8烷 基、-C(＝O)-N(C1-8烷基)2、-CO2H、-CO2-C1-4烷基、-SO2-C1-8烷基、- SO2-NH2、-SO2-NH-C1-8烷基、-SO2-N(C1-8烷基)2、-NH2、-NH-C1-8烷 基、-N(C1-8烷基)2、氰基、卤素、羟基、硝基和氧代；
R2选自氢、-C1-8烷基(R7)、-C2-8烯基(R7)、-C2-8炔基(R7)、-环烷 基(R8)、-杂环基(R8)、-芳基(R8)和-杂芳基(R8)；
q为0、1、2或3；
Z选自羟基、-NH2、-NH-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)2、-O-C1-8烷基、 -O-C1-8烷基-OH、-O-C1-8烷基C1-8烷氧基、-O-C1-8烷基羰基C1-8烷基、 -O-C1-8烷基-CO2H、-O-C1-8烷基-C(O)O-C1-8烷基、-O-C1-8烷基-O- C(O)C1-8烷基、-O-C1-8烷基-NH2、-O-C1-8烷基-NH-C1-8烷基、-O-C1-8 烷基-N(C1-8烷基)2、-O-C1-8烷基酰胺、O-C1-8烷基-C(O)-NH-C1-8烷基、 -O-C1-8烷基-C(O)-N(C1-8烷基)2和-NHC(O)C1-8烷基。
本发明还涉及本发明哌啶基化合物、其药物组合物以及药物的 制备方法。
本发明还涉及治疗或改善整联蛋白受体介导的疾病的方法。
本发明的一个实施方案包括下式(I)和式(II)的靶向配体及其药学 上可接受的盐、外消旋混合物和对映异构体：

式(I)

式(II)
其中
W选自-C0-6烷基(R1)、-C1-6烷基(R1a)、-C0-6烷基-芳基(R1，R8)、-C0-6 烷基-杂环基(R1，R8)、-C0-6烷氧基(R1)、-C0-6烷氧基-芳基(R1，R8)和-C0-6 烷氧基-杂环基(R1，R8)；
R1选自氢、-N(R4)2、-N(R4)(R5)、-N(R4)(R6)、-杂环基(R8)和-杂 芳基(R8)；
R1a选自-C(R4)(＝N-R4)、-C(＝N-R4)-N(R4)2、-C(＝N-R4)-N(R4)(R6)、 -C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-R4、-C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-N(R4)2、-C(＝N- R4)-N(R4)-CO2-R4、-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-C1-8烷基(R7)和-C(＝N-R4)- N(R4)-SO2-N(R4)2；
R4选自氢和-C1-8烷基(R7)；
R5选自-C(＝O)-R4、-C(＝O)-N(R4)2、-C(＝O)-环烷基(R8)、-C(＝O)- 杂环基(R8)、-C(＝O)-芳基(R8)、-C(＝O)-杂芳基(R8)、-C(＝O)-N(R4)-环 烷基(R8)、-C(＝O)-N(R4)-芳基(R8)、-CO2-R4、-CO2-环烷基(R8)、-CO2- 芳基(R8)、-C(R4)(＝N-R4)、-C(＝N-R4)-N(R4)2、-C(＝N-R4)-N(R4)(R6)、- C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-R4、-C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-N(R4)2、-C(＝N- R4)-N(R4)-CO2-R4、-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-C1-8烷基(R7)、-C(＝N-R4)- N(R4)-SO2-N(R4)2、-N(R4)-C(R4)(＝N-R4)、-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)2、- N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)(R6)、-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-R4、-N(R4)- C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)-CO2-R4、- N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-C1-8烷基(R7)、-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2- N(R4)2、-SO2-C1-8烷基(R7)、-SO2-N(R4)2、-SO2-环烷基(R8)和-SO2-芳 基(R8)；
R6选自-环烷基(R8)、-杂环基(R8)、-芳基(R8)和-杂芳基(R8)；
R7为1-2个独立选自以下的取代基：氢、-C1-8烷氧基(R9)、-NH2、 -NH-C1-8烷基(R9)、-N(C1-8烷基(R9))2、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-8烷基(R9)、 -C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-8烷基(R9)、-C(＝O)-N(C1-8烷基(R9))2、- C(＝O)-NH-芳基(R10)、-C(＝O)-环烷基(R10)、-C(＝O)-杂环基(R10)、-C(＝O)- 芳基(R10)、-C(＝O)-杂芳基(R10)、-CO2H、-CO2-C1-8烷基(R9)、-CO2-芳 基(R10)、-C(＝NH)-NH2、-SH、-S-C1-8烷基(R9)、-S-C1-8烷基-S-C1-8烷 基(R9)、-S-C1-8烷基-C1-8烷氧基(R9)、-S-C1-8烷基-NH-C1-8烷基(R9)、- SO2-C1-8烷基(R9)、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-8烷基(R9)、-SO2-N(C1-8烷 基(R9))2、-SO2-芳基(R10)、氰基、(卤素)1-3、羟基、硝基、氧代、-环 烷基(R10)、-杂环基(R10)、-芳基(R10)和-杂芳基(R10)；
R8与氮原子连接时，为1-4个独立选自以下的取代基：氢、-C1-8 烷基(R9)、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-8烷基(R9)、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH- C1-8烷基(R9)、-C(＝O)-N(C1-8烷基(R9))2、-C(＝O)-NH-芳基(R10)、-C(＝O)- 环烷基(R10)、-C(＝O)-杂环基(R10)、-C(＝O)-芳基(R10)、-C(＝O)-杂芳基 (R10)、-CO2H、-CO2-C1-8烷基(R9)、-CO2-芳基(R10)、-C(＝NH)-NH2、- SO2-C1-8烷基(R9)、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-8烷基(R9)、-SO2-N(C1-8烷 基(R9))2、-SO2-芳基(R10)、-环烷基(R10)和-芳基(R10)；当R8与碳原子 连接时，R8为1-4个独立选自以下的取代基：氢、-C1-8烷基(R9)、-C1-8 烷氧基(R9)、-O-环烷基(R10)、-O-芳基(R10)、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-8烷 基(R9)、-NHC(＝O)-C1-8烷基(R9)、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-8烷基 (R9)、-C(＝O)-N(C1-8烷基(R9))2、-C(＝O)-NH-芳基(R10)、-NHC(＝O)-NH2、 -NHC(＝O)-NH-C1-8烷基(R9)、-NHC(＝O)-N(C1-8烷基(R9))2、- NHC(＝O)-NH-芳基(R10)、-NHC(＝O)-O-C1-8烷基(R9)、-NHC(＝O)-O-芳 基(R10)、-C(＝O)-环烷基(R10)、-C(＝O)-杂环基(R10)、-C(＝O)-芳基(R10)、 -C(＝O)-杂芳基(R10)、-NHC(＝O)-环烷基(R10)、-NHC(＝O)-杂环基(R10)、 -NHC(＝O)-芳基(R10)、-NHC(＝O)-杂芳基(R10)、-CO2H、-CO2-C1-8烷 基(R9)、-CO2-芳基(R10)、-C(＝NH)-NH2、-SO2-C1-8烷基(R9)、-SO2-NH2、 -SO2-NH-C1-8烷基(R9)、-SO2-N(C1-8烷基(R9))2、-SO2-芳基(R10)、- NHSO2-C1-8烷基(R9)、-NHSO2-芳基(R10)、-SH、-S-C1-8烷基(R9)、-S- C1-8烷基-S-C1-8烷基(R9)、-S-C1-8烷基-C1-8烷氧基(R9)、-S-C1-8烷基- NH-C1-8烷基(R9)、-NH2、-NH-C1-8烷基(R9)、-N(C1-8烷基(R9))2、氰基、 卤素、羟基、硝基、氧代、-环烷基(R10)、-杂环基(R10)、-芳基(R10)和 -杂芳基(R10)；
R9选自氢、-C1-8烷氧基、-NH2、-NH-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)2、 -C(＝O)H、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-8烷基、-C(＝O)-N(C1-8烷基)2、 -CO2H、-CO2-C1-8烷基、-SO2-C1-8烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-8烷 基、-SO2-N(C1-8烷基)2、氰基、(卤素)1-3、羟基、硝基和氧代；
R10与氮原子连接时，为1-4个独立选自以下的取代基：氢、-C1-8 烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-8烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-8烷 基、-C(＝O)-N(C1-8烷基)2、-CO2H、-CO2-C1-4烷基、-SO2-C1-8烷基、- SO2-NH2、-SO2-NH-C1-8烷基和-SO2-N(C1-8烷基)2；当R10与碳原子连 接时，R10为1-4个独立选自以下的取代基：氢、-C1-8烷基、-C1-8烷 氧基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-8烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-8烷 基、-C(＝O)-N(C1-8烷基)2、-CO2H、-CO2-C14烷基、-SO2-C1-8烷基、- SO2-NH2、-SO2-NH-C1-8烷基、-SO2-N(C1-8烷基)2、-NH2、-NH-C1-8烷 基、-N(C1-8烷基)2、氰基、卤素、羟基、硝基和氧代；
q为0、1、2或3；
R2a选自-C1-8烷基(R7)(R11)、-C2-8烯基(R7)(R11)、-C2-8炔基(R7)(R11)、 -环烷基(R7)(R11)、-杂环基(R8)(R12)、-芳基(R8)(R12)和-杂芳基(R8)(R12)；
R11选自-C1-8烷基(R14)、-O-C1-8烷基(R14)、-NH-C1-8烷基(R14)、- S-C1-8烷基(R14)、-C(＝O)C1-8烷基(R14)、-O-C(＝O)C1-8烷基(R14)、-NH- C(＝O)C1-8烷基(R14)、-C(＝O)OC1-8烷基(R14)、-C(＝O)NHC1-8烷基(R14)、 -O-C(＝O)OC1-8烷基(R14)、-O-C(＝O)NHC1-8烷基(R14)、-NH-C(＝O)OC1-8 烷基(R14)、-NH-C(＝O)NHC1-8烷基(R14)、-C(＝O)C1-8烷基C(＝O)(R14)、 -O-C(＝O)C1-8烷基C(＝O)(R14)、-NH-C(＝O)C1-8烷基C(＝O)(R14)、- C(＝O)OC1-8烷基C(＝O)(R14)、-O-C(＝O)OC1-8烷基C(＝O)(R14)、-NH- C(＝O)OC1-8烷基C(＝O)(R14)、-C(＝O)NHC1-8烷基C(＝O)(R14)、-O- C(＝O)NHC1-8烷基C(＝O)(R14)、-NH-C(＝O)NHC1-8烷基C(＝O)(R14)、
-OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-SCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-SCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-OC(＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-OC(＝O)OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-OC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-NH(C＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-NHC(＝O)OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-NHC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-SO2CH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-SO2NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-C(＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-OC(＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-OC(＝O)OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-OC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-NH(C＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-NHC(＝O)OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-NHC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-SO2CH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，和
-SO2NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)；
R12选自-C1-8烷基(R14)、-O-C1-8烷基(R14)、-NH-C1-8烷基(R14)、- S-C1-8烷基(R14)、-CH2O-C1-8烷基(R14)、-CH2NH-C1-8烷基(R14)、- CH2S-C1-8烷基(R14)、-C(＝O)C1-8烷基(R14)、-O-C(＝O)C1-8烷基(R14)、- NH-C(＝O)C1-8烷基(R14)、-CH2O-C(＝O)C1-8烷基(R14)、-CH2NH- C(＝O)C1-8烷基(R14)、-C(＝O)OC1-8烷基(R14)、-C(＝O)NHC1-8烷基(R14)、 -O-C(＝O)OC1-8烷基(R14)、-O-C(＝O)NHC1-8烷基(R14)、-NH-C(＝O)OC1-8 烷基(R14)、-NH-C(＝O)NHC1-8烷基(R14)、-CH2O-C(＝O)OC1-8烷基(R14)、 -CH2O-C(＝O)NHC1-8烷基(R14)、-CH2NH-C(＝O)OC1-8烷基(R14)、- CH2NH-C(＝O)NHC1-8烷基(R14)、-C(＝O)C1-8烷基C(＝O)(R14)、-O- C(＝O)C1-8烷基C(＝O)(R14)、-NH-C(＝O)C1-8烷基C(＝O)(R14)、-CH2O- C(＝O)C1-8烷基C(＝O)(R14)、-CH2NH-C(＝O)C1-8烷基C(＝O)(R14)、- C(＝O)OC1-8烷基C(＝O)(R14)、-O-C(＝O)OC1-8烷基C(＝O)(R14)、-NH- C(＝O)OC1-8烷基C(＝O)(R14)、-CH2O-C(＝O)OC1-8烷基C(＝O)(R14)、- CH2NH-C(＝O)OC1-8烷基C(＝O)(R14)、-C(＝O)NHC1-8烷基C(＝O)(R14)、 -OC(＝O)NHC1-8烷基C(＝O)(R14)、-NH-C(＝O)NHC1-8烷基C(＝O)(R14)、 -CH2O-C(＝O)NHC1-8烷基C(＝O)(R14)、-CH2NH-C(＝O)NHC1-8烷基 C(＝O)(R14)、
-OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-SCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-SCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-OC(＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-OC(＝O)OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-OC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-NH(C＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-NHC(＝O)OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-NHC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-SO2CH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-SO2NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-CH2OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-CH2NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-CH2SCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-CH2OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-CH2NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-CH2SCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-CH2OC(＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-CH2OC(＝O)OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-CH2OC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-CH2NH(C＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-CH2NHC(＝O)OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-CH2NHC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-C(＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-OC(＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-OC(＝O)OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-OC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-NH(C＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-NHC(＝O)OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-NHC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-SO2CH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-SO2NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-CH2OC(＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-CH2OC(＝O)OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-CH2OC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-CH2NH(C＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-CH2NHC(＝O)OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，和
-CH2NHC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)；
当R11和R12末端为C(＝O)时，R14选自氢、OH、-OC1-4烷基和NH2； 否则，R14选自-OH、-SH、COOH和-COOC1-4烷基；
Z选自羟基、-NH2、-NH-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)2、-O-C1-8烷基、 -O-C1-8烷基-OH、-O-C1-8烷基C1-8烷氧基、-O-C1-8烷基羰基C1-8烷基、 -O-C1-8烷基-CO2H、-O-C1-8烷基-C(O)O-C1-8烷基、-O-C1-8烷基-O- C(O)C1-8烷基、-O-C1-8烷基-NH2、-O-C1-8烷基-NH-C1-8烷基、-O-C1-8 烷基-N(C1-8烷基)2、-O-C1-8烷基酰胺、-O-C1-8烷基-C(O)-NH-C1-8烷基、 -O-C1-8烷基-C(O)-N(C1-8烷基)2和-NHC(O)C1-8烷基。
本发明的一个实施方案包括下式(I)和式(II)的靶向缀合物及其药 学上可接受的盐、外消旋混合物和对映异构体：

式(I)

式(II)
其中
W选自-C0-6烷基(R1)、-C1-6烷基(R1a)、-C0-6烷基-芳基(R1，R8)、-C0-6 烷基-杂环基(R1，R8)、-C0-6烷氧基(R1)、-C0-6烷氧基-芳基(R1，R8)和-C0-6 烷氧基-杂环基(R1，R8)；
R1选自氢、-N(R4)2、-N(R4)(R5)、-N(R4)(R6)、-杂环基(R8)和-杂 芳基(R8)；
R1a选自-C(R4)(＝N-R4)、-C(＝N-R4)-N(R4)2、-C(＝N-R4)-N(R4)(R6)、 -C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-R4、-C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-N(R4)2、-C(＝N- R4)-N(R4)-CO2-R4、-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-C1-8烷基(R7)和-C(＝N-R4)- N(R4)-SO2-N(R4)2；
R4选自氢和-C1-8烷基(R7)；
R5选自-C(＝O)-R4、-C(＝O)-N(R4)2、-C(＝O)-环烷基(R8)、-C(＝O)- 杂环基(R8)、-C(＝O)-芳基(R8)、-C(＝O)-杂芳基(R8)、-C(＝O)-N(R4)-环 烷基(R8)、-C(＝O)-N(R4)-芳基(R8)、-CO2-R4、-CO2-环烷基(R8)、-CO2- 芳基(R8)、-C(R4)(＝N-R4)、-C(＝N-R4)-N(R4)2、-C(＝N-R4)-N(R4)(R6)、- C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-R4、-C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-N(R4)2、-C(＝N- R4)-N(R4)-CO2-R4、-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-C1-8烷基(R7)、-C(＝N-R4)- N(R4)-SO2-N(R4)2、-N(R4)-C(R4)(＝N-R4)、-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)2、- N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)(R6)、-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-R4、-N(R4)- C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)-CO2-R4、- N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-C1-8烷基(R7)、-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2- N(R4)2、-SO2-C1-8烷基(R7)、-SO2-N(R4)2、-SO2-环烷基(R8)和-SO2-芳 基(R8)；
R6选自-环烷基(R8)、-杂环基(R8)、-芳基(R8)和-杂芳基(R8)；
R7为1-2个独立选自以下的取代基：氢、-C1-8烷氧基(R9)、-NH2、 -NH-C1-8烷基(R9)、-N(C1-8烷基(R9))2、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-8烷基(R9)、 -C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-8烷基(R9)、-C(＝O)-N(C1-8烷基(R9))2、- C(＝O)-NH-芳基(R10)、-C(＝O)-环烷基(R10)、-C(＝O)-杂环基(R10)、-C(＝O)- 芳基(R10)、-C(＝O)-杂芳基(R10)、-CO2H、-CO2-C1-8烷基(R9)、-CO2-芳 基(R10)、-C(＝NH)-NH2、-SH、-S-C1-8烷基(R9)、-S-C1-8烷基-S-C1-8烷 基(R9)、-S-C1-8烷基-C1-8烷氧基(R9)、-S-C1-8烷基-NH-C1-8烷基(R9)、- SO2-C1-8烷基(R9)、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-8烷基(R9)、-SO2-N(C1-8烷 基(R9))2、-SO2-芳基(R10)、氰基、(卤素)1-3、羟基、硝基、氧代、-环 烷基(R10)、-杂环基(R10)、-芳基(R10)和-杂芳基(R10)；
R8与氮原子连接时，为1-4个独立选自以下的取代基：氢、-C1-8 烷基(R9)、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-8烷基(R9)、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH- C1-8烷基(R9)、-C(＝O)-N(C1-8烷基(R9))2、-C(＝O)-NH-芳基(R10)、-C(＝O)- 环烷基(R10)、-C(＝O)-杂环基(R10)、-C(＝O)-芳基(R10)、-C(＝O)-杂芳基 (R10)、-CO2H、-CO2-C1-8烷基(R9)、-CO2-芳基(R10)、-C(＝NH)-NH2、- SO2-C1-8烷基(R9)、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-8烷基(R9)、-SO2-N(C1-8烷 基(R9))2、-SO2-芳基(R10)、-环烷基(R10)和-芳基(R10)；当R8与碳原子 连接时，R8为1-4个独立选自以下的取代基：氢、-C1-8烷基(R9)、-C1-8 烷氧基(R9)、-O-环烷基(R10)、-O-芳基(R10)、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-8烷 基(R9)、-NHC(＝O)-C1-8烷基(R9)、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-8烷基 (R9)、-C(＝O)-N(C1-8烷基(R9))2、-C(＝O)-NH-芳基(R10)、-NHC(＝O)-NH2、 -NHC(＝O)-NH-C1-8烷基(R9)、-NHC(＝O)-N(C1-8烷基(R9))2、- NHC(＝O)-NH-芳基(R10)、-NHC(＝O)-O-C1-8烷基(R9)、-NHC(＝O)-O-芳 基(R10)、-C(＝O)-环烷基(R10)、-C(＝O)-杂环基(R10)、-C(＝O)-芳基(R10)、 -C(＝O)-杂芳基(R10)、-NHC(＝O)-环烷基(R10)、-NHC(＝O)-杂环基(R10)、 -NHC(＝O)-芳基(R10)、-NHC(＝O)-杂芳基(R10)、-CO2H、-CO2-C1-8烷 基(R9)、-CO2-芳基(R10)、-C(＝NH)-NH2、-SO2-C1-8烷基(R9)、-SO2-NH2、 -SO2-NH-C1-8烷基(R9)、-SO2-N(C1-8烷基(R9))2、-SO2-芳基(R10)、- NHSO2-C1-8烷基(R9)、-NHSO2-芳基(R10)、-SH、-S-C1-8烷基(R9)、-S- C1-8烷基-S-C1-8烷基(R9)、-S-C1-8烷基-C1-8烷氧基(R9)、-S-C1-8烷基- NH-C1-8烷基(R9)、-NH2、-NH-C1-8烷基(R9)、-N(C1-8烷基(R9))2、氰基、 卤素、羟基、硝基、氧代、-环烷基(R10)、-杂环基(R10)、-芳基(R10)和 -杂芳基(R10)；
R9选自氢、-C1-8烷氧基、-NH2、-NH-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)2、 -C(＝O)H、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-8烷基、-C(＝O)-N(C1-8烷基)2、 -CO2H、-CO2-C1-8烷基、-SO2-C1-8烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-8烷 基、-SO2-N(C1-8烷基)2、氰基、(卤素)1-3、羟基、硝基和氧代；
R10与氮原子连接时，为1-4个独立选自以下的取代基：氢、-C1-8 烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-8烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-8烷 基、-C(＝O)-N(C1-8烷基)2、-CO2H、-CO2-C1-4烷基、-SO2-C1-8烷基、- SO2-NH2、-SO2-NH-C1-8烷基和-SO2-N(C1-8烷基)2；当R10与碳原子连 接时，R10为1-4个独立选自以下的取代基：氢、-C1-8烷基、-C1-8烷 氧基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-8烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-8烷 基、-C(＝O)-N(C1-8烷基)2、-CO2H、-O2-C1-4烷基、-SO2-C1-8烷基、- SO2-NH2、-SO2-NH-C1-8烷基、-SO2-N(C1-8烷基)2、-NH2、-NH-C1-8烷 基、-N(C1-8烷基)2、氰基、卤素、羟基、硝基和氧代；
q为O、1、2或3；
R2a选自-C1-8烷基(R7)(R11)、-C2-8烯基(R7)(R11)、-C2-8炔基(R7)(R11)、 -环烷基(R7)(R11)、-杂环基(R8)(R12)、-芳基(R8)(R12)和-杂芳基(R8)(R12)；
R11选自-C1-8烷基(R13)、-O-C1-8烷基(R13)、-NH-C1-8烷基(R13)、- S-C1-8烷基(R13)、-C(＝O)C1-8烷基(R13)、-O-C(＝O)C1-8烷基(R13)、-NH- C(＝O)C1-8烷基(R13)、-C(＝O)OC1-8烷基(R13)、-C(＝O)NHC1-8烷基(R13)、 -O-C(＝O)OC1-8烷基(R13)、-O-C(＝O)NHC1-8烷基(R13)、-NH-C(＝O)OC1-8 烷基(R13)、-NH-C(＝O)NHC1-8烷基(R13)、-C(＝O)C1-8烷基C(＝O)(R13)、 -O-C(＝O)C1-8烷基C(＝O)(R13)、-NH-C(＝O)C1-8烷基C(＝O)(R13)、- C(＝O)OC1-8烷基C(＝O)(R13)、-O-C(＝O)OC1-8烷基C(＝O)(R13)、-NH- C(＝O)OC1-8烷基C(＝O)(R13)、-C(＝O)NHC1-8烷基C(＝O)(R13)、-O- C(＝O)NHC1-8烷基C(＝O)(R13)、-NH-C(＝O)NHC1-8烷基C(＝O)(R13)、
-OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-SCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-SCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-OC(＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-OC(＝O)OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-OC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-NH(C＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-NHC(＝O)OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-NHC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-SO2CH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-SO2NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-C(＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-OC(＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-OC(＝O)OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-OC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-NH(C＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-NHC(＝O)OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-NHC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-SO2CH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，和
-SO2NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)；
R12选自-C1-8烷基(R13)、-O-C1-8烷基(R13)、-NH-C1-8烷基(R13)、- S-C1-8烷基(R13)、-CH2O-C1-8烷基(R13)、-CH2NH-C1-8烷基(R13)、- CH2S-C1-8烷基(R13)、-C(＝O)C1-8烷基(R13)、-O-C(＝O)C1-8烷基(R13)、- NH-C(＝O)C1-8烷基(R13)、-CH2O-C(＝O)C1-8烷基(R13)、-CH2NH- C(＝O)C1-8烷基(R13)、-C(＝O)OC1-8烷基(R13)、-C(＝O)NHC1-8烷基(R13)、 -O-C(＝O)OC1-8烷基(R13)、-O-C(＝O)NHC1-8烷基(R13)、-NH-C(＝O)OC1-8 烷基(R13)、-NH-C(＝O)NHC1-8烷基(R13)、-CH2O-C(＝O)OC1-8烷基(R13)、 -CH2O-C(＝O)NHC1-8烷基(R13)、-CH2NH-C(＝O)OC1-8烷基(R13)、- CH2NH-C(＝O)NHC1-8烷基(R13)、-C(＝O)C1-8烷基C(＝O)(R13)、-O- C(＝O)C1-8烷基C(＝O)(R13)、-NH-C(＝O)C1-8烷基C(＝O)(R13)、-CH2O- C(＝O)C1-8烷基C(＝O)(R13)、-CH2NH-C(＝O)C1-8烷基C(＝O)(R13)、- C(＝O)OC1-8烷基C(＝O)(R13)、-O-C(＝O)OC1-8烷基C(＝O)(R13)、-NH- C(＝O)OC1-8烷基C(＝O)(R13)、-CH2O-C(＝O)OC1-8烷基C(＝O)(R13)、- CH2NH-C(＝O)OC1-8烷基C(＝O)(R13)、-C(＝O)NHC1-8烷基C(＝O)(R13)、 -O-C(＝O)NHC1-8烷基C(＝O)(R13)、-NH-C(＝O)NHC1-8烷基C(＝O)(R13)、 -CH2O-C(＝O)NHC1-8烷基C(＝O)(R13)、-CH2NH-C(＝O)NHC1-8烷基 C(＝O)(R13)、
-OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-SCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-SCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-OC(＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-OC(＝O)OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-OC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-NH(C＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-NHC(＝O)OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-NHC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-SO2CH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-SO2NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-CH2OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-CH2NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-CH2SCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-CH2OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-CH2NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-CH2SCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-CH2OC(＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-CH2OC(＝O)OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-CH2OC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-CH2NH(C＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-CH2NHC(＝O)OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-CH2NHC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-C(＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-OC(＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-OC(＝O)OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-OC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-NH(C＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-NHC(＝O)OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-NHC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-SO2CH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-SO2NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-CH2OC(＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-CH2OC(＝O)OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-CH2OC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-CH2NH(C＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-CH2NHC(＝O)OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，和
-CH2NHC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)；
其中当R11或R12末端为-C(＝O)-时，R13选自以下基团：
或

当R11或R12末端不为-C(＝O)-时，R13选自以下基团：






其中R12和R13中的所述单元-O-(CH2CH2O-)p-或 是分子量 为750-5000道尔顿的聚乙二醇(PEG)聚合物；
r为0-8的整数；
取代基R12和R13中的Q和Q1在特定化合物中是相同的，并且 选自十二烷酸的C11饱和链、十四烷酸的C13饱和链、十六烷酸的C15 饱和链、十八烷酸的C17饱和链、十八烯酸的C17单不饱和链以及十 八碳二烯酸的C17二不饱和链；
Z选自羟基、-NH2、-NH-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)2、-O-C1-8烷基、 -O-C1-8烷基-OH、-O-C1-8烷基C1-8烷氧基、O-C1-8烷基羰基C1-8烷基、 -O-C1-8烷基-CO2H、-O-C1-8烷基-C(O)O-C1-8烷基、-O-C1-8烷基-O- C(O)C1-8烷基、-O-C1-8烷基-NH2、-O-C1-8烷基-NH-C1-8烷基、O-C1-8 烷基-N(C1-8烷基)2、-O-C1-8烷基酰胺、-O-C1-8烷基-C(O)-NH-C1-8烷基、 -O-C1-8烷基-C(O)-N(C1-8烷基)2和-NHC(O)C1-8烷基。
本发明的另一方面包括对靶细胞敏感的治疗用脂质体组合物， 该组合物包含包裹了治疗药物的脂质体，所述脂质体包括一种或多 种靶向缀合物。靶向缀合物具有式(I)或式(II)的结构，由以下部分组 成：(a)具有极性头部和疏水性尾部的脂质，(b)具有近端和远端的亲 水聚合物，其中聚合物的近端与脂质的头部相连接，(c)连接至聚合 物远端的哌啶甲酰基羧酸化合物。
附图简述
图1A-1B是马来酰亚胺-聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(Mal- PEG-DSPE)化合物与化合物38b(实施例39)缀合形成DSPE-PEG-哌 啶甲酰基羧酸化合物缀合物之前(图1A)和之后(图1B)的HPLC色谱 图。
发明详述
1.化合物
本发明的另一方面包括式(I)化合物和式(II)化合物，其中W优选 选自-C0-4烷基(R1)、-C1-4烷基(R1a)、-C0-4烷基-芳基(R1，R8)、-C0-4烷基- 杂环基(R1，R8)、-C0-4烷氧基(R1)、-C0-4烷氧基-芳基(R1，R8)和-C0-4烷氧 基-杂环基(R1，R8)。
本发明的某些方面包括式(I)化合物和式(II)化合物，其中W优选 为-C0-4烷基(R1)或-C0-4烷基-芳基(R1，R8)。
本发明的另一方面包括式(I)化合物和式(II)化合物，其中W优选 为-C0-4烷基(R1)或-C0-4烷基-苯基(R1，R8)。
本发明的某些方面包括式(I)化合物和式(II)化合物，其中R1为- N(R4)(R6)、-杂环基(R8)或-杂芳基(R8)。
本发明的另一方面包括式(I)化合物和式(II)化合物，其中R1为- N(R4)(R6)、-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基(R8)、-四氢嘧啶基(R8)、-四 氢-1，8-萘啶基(R8)、-四氢-]H-氮杂_并[2，3-b]吡啶基(R8)或-吡啶基 (R8)。
本发明的另一方面包括式(I)化合物和式(II)化合物，其中R1为- N(R4)(R6)、-四氢嘧啶基(R8)或-四氢-1，8-萘啶基(R8)。
本发明的某些方面包括式(I)化合物和式(II)化合物，其中R1a为- C(R4)(＝N-R4)、-C(＝N-R4)-N(R4)2、-C(＝N-R4)-N(R4)(R6)、-C(＝N-R4)- N(R4)-C(＝O)-R4、-C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-N(R4)2、-C(＝N-R4)-N(R4)- CO2-R4、-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-C1-4烷基(R7)或-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2- N(R4)2。
本发明的某些方面包括式(I)化合物和式(II)化合物，其中R4为氢 或-C1-4烷基(R7)。
本发明的另一方面包括式(I)化合物和式(II)化合物，其中R4为 氢。
本发明的某些方面包括式(I)化合物和式(II)化合物，其中R5为- C(＝O)-R4、-C(＝O)-N(R4)2、-C(＝O)-环烷基(R8)、-C(＝O)-杂环基(R8)、 -C(＝O)-芳基(R8)、-C(＝O)-杂芳基(R8)、-C(＝O)-N(R4)-环烷基(R8)、- C(＝O)-N(R4)-芳基(R8)、-CO2-R4、-CO2-环烷基(R8)、-CO2-芳基(R8)、- C(R4)(＝N-R4)、-C(＝N-R4)-N(R4)2、-C(＝N-R4)-N(R4)(R6)、-C(＝N-R4)- N(R4)-C(＝O)-R4、-C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-N(R4)2、-C(＝N-R4)-N(R4)- CO2-R4、-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-C1-4烷基(R7)、-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2- N(R4)2、-N(R4)-C(R4)(＝N-R4)、-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N- R4)-N(R4)(R6)、-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-R4、-N(R4)-C(＝N-R4)- N(R4)-C(＝O)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)-CO2-R4、-N(R4)-C(＝N- R4)-N(R4)-SO2-C1-4烷基(R7)、-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-N(R4)2、- SO2-C1-4烷基(R7)、-SO2-N(R4)2、-SO2-环烷基(R8)或-SO2-芳基(R8)。
本发明的另一方面包括式(I)化合物和式(II)化合物，其中R5为- C(＝O)-R4、-C(＝O)-N(R4)2、-CO2-R4、-C(R4)(＝N-R4)、-C(＝N-R4)-N(R4)2、 -C(＝N-R4)-N(R4)(R6)、-N(R4)-C(R4)(＝N-R4)、-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)2、 -N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)(R6)、-SO2-C1-4烷基(R7)或-SO2-N(R4)2。
本发明的某些方面包括式(I)化合物和式(II)化合物，其中R6为- 杂环基(R8)或-杂芳基(R8)。
本发明的另一方面包括式(I)化合物和式(II)化合物，其中R6为- 二氢咪唑基(R8)、-四氢吡啶基(R8)、-四氢嘧啶基(R8)或-吡啶基(R8)。
本发明的某些方面包括式(I)化合物和式(II)化合物，其中R7为1- 2个独立选自以下的取代基：氢、-C1-4烷氧基(R9)、-NH2、-NH-C1-4 烷基(R9)、-N(C1-4烷基(R9))2、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基(R9)、- C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-4烷基(R9)、-C(＝O)-N(C1-4烷基(R9))2、- C(＝O)-NH-芳基(R10)、-C(＝O)-环烷基(R10)、-C(＝O)-杂环基(R10)、-C(＝O)- 芳基(R10)、-C(＝O)-杂芳基(R10)、-CO2H、-CO2-C1-4烷基(R9)、-CO2-芳 基(R10)、-C(＝NH)-NH2、-SH、-S-C1-4烷基(R9)、-S-C1-4烷基-S-C1-4烷 基(R9)、-S-C1-4烷基-C1-4烷氧基(R9)、-S-C1-4烷基-NH-C1-4烷基(R9)、- SO2-C1-4烷基(R9)、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-4烷基(R9)、-SO2-N(C1-4烷 基(R9))2、-SO2-芳基(R10)、氰基、(卤素)1-3、羟基、硝基、氧代、-环 烷基(R10)、-杂环基(R10)、-芳基(R10)或-杂芳基(R10)。
本发明的另一方面包括式(I)化合物和式(II)化合物，其中R7为1- 2个独立选自以下的取代基：氢、-C1-4烷氧基(R9)、-NH2、-NH-C1-4 烷基(R9)、-N(C1-4烷基(R9))2、(卤素)1-3、羟基或氧代。
本发明的再一方面包括式(I)化合物和式(II)化合物，其中R7为 氢。
本发明的某些方面包括式(I)化合物和式(II)化合物，其中R8与氮 原子连接时，为1-4个独立选自以下的取代基：氢、-C1-4烷基(R9)、- C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基(R9)、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-4烷基(R9)、 -C(＝O)-N(C1-4烷基(R9))2、-C(＝O)-NH-芳基(R10)、-C(＝O)-环烷基(R10)、 -C(＝O)-杂环基(R10)、-C(＝O)-芳基(R10)、-C(＝O)-杂芳基(R10)、-CO2H、 -CO2-C1-4烷基(R9)、-CO2-芳基(R10)、-C(＝NH)-NH2、-SO2-C1-4烷基(R9)、 -SO2-NH2、-SO2-NH-C1-4烷基(R9)、-SO2-N(C1-4烷基(R9))2、-SO2-芳基 (R10)、-环烷基(R10)或-芳基(R10)；当R8与碳原子连接时，R8为1-4个 独立选自以下的取代基：氢、-C1-4烷基(R9)、-C1-4烷氧基(R9)、-O-环 烷基(R10)、-O-芳基(R10)、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基(R9)、-C(＝O)-NH2、 -C(＝O)-NH-C1-4烷基(R9)、-C(＝O)-N(C1-4烷基-R11)2、-C(＝O)-NH-芳基 (R10)、-C(＝O)-环烷基(R10)、-C(＝O)-杂环基(R10)、-C(＝O)-芳基(R10)、- C(＝O)-杂芳基(R10)、-CO2H、-CO2-C1-4烷基(R9)、-CO2-芳基(R10)、- C(＝NH)-NH2、-SO2-C1-4烷基(R9)、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-4烷基(R9)、 -SO2-N(C1-4烷基(R9))2、-SO2-芳基(R10)、-SH、-S-C1-4烷基(R9)、-S-C1-4 烷基-S-C1-4烷基(R9)、-S-C1-4烷基-C1-4烷氧基(R9)、-S-C1-4烷基-NH- C1-4烷基(R9)、-NH2、-NH-C1-4烷基(R9)、-N(C1-4烷基(R9))2、氰基、 卤素、羟基、硝基、氧代、-环烷基(R10)、-杂环基(R10)、-芳基(R10)或 -杂芳基(R10)。
本发明的另一方面包括式(I)化合物和式(II)化合物，其中R8与氮 原子连接时，为1-4个独立选自以下的取代基：氢、-C1-4烷基(R9)、- C(＝O)H、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-4烷基(R9)、-C(＝O)-N(C1-4烷基 (R9))2、-CO2H、-CO2-C1-4烷基(R9)或-SO2-NH2；当R8与碳原子连接 时，R8为1-4个独立选自以下的取代基：氢、-C1-4烷基(R9)、-C1-4烷 氧基(R9)、-O-芳基(R10)、-C(＝O)H、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-4烷 基(R9)、-C(＝O)-N(C1-4烷基(R9))2、-CO2H、-CO2-C1-4烷基(R9)、-SO2- NH2、-NH2、-NH-C1-4烷基(R9)、-N(C1-4烷基(R9))2、氰基、卤素、羟 基、硝基或氧代。
本发明的再一方面包括式(I)化合物和式(II)化合物，其中R8与氮 原子连接时，为1-4个独立选自氢或-C1-4烷基(R9)的取代基；当R8与 碳原子连接时，R8为1-4个独立选自以下的取代基：氢、-C1-4烷基(R9)、 -C1-4烷氧基(R9)、-O-芳基(R10)、-NH2、-NH-C1-4烷基(R9)、-N(C1-4烷 基(R9))2、卤素、羟基或氧代。
本发明的另一方面包括式(I)化合物和式(II)化合物，其中R8与氮 原子连接时，为1-4个独立选自氢或-C1-4烷基(R9)的取代基；当R8与 碳原子连接时，R8为1-4个独立选自以下的取代基：氢、-C1-4烷基(R9)、 -C1-4烷氧基(R9)、-O-芳基(R10)或羟基。
本发明的某些方面包括式(I)化合物和式(II)化合物，其中R9为 氢、-C1-4烷氧基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)H、- C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-4烷基、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CO2H、- CO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-4烷基、-SO2- N(C1-4烷基)2、氰基、(卤素)1-3、羟基、硝基或氧代。
本发明的另一方面包括式(I)化合物和式(II)化合物，其中R9为 氢、-C1-4烷氧基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)H、- CO2H、-C(＝O)-C1-4烷氧基、(卤素)1-3、羟基或氧代。
本发明的再一方面包括式(I)的化合物，其中R9为氢、-C1-4烷氧 基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、(卤素)1-3或羟基。
本发明的某些方面包括式(I)化合物和式(II)化合物，其中R10与 氮原子连接时，为1-4个独立选自以下的取代基：氢、-C1-4烷基、- C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-4烷基、- C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-NH2、 -SO2-NH-C1-4烷基或-SO2-N(C1-4烷基)2；当R10与碳原子连接时，R10 为1-4个独立选自以下的取代基：氢、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基、- C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-4烷基、- C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-NH2、 -SO2-NH-C1-4烷基、-SO2-N(C1-4烷基)2、-NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4 烷基)2、氰基、卤素、羟基、硝基或氧代。
本发明的另一方面包括式(I)化合物和式(II)化合物，其中当(R10)1-4 与碳原子连接时，为氢、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4 烷基、-CO2H、-CO2-C1-4烷基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、 卤素、羟基、硝基或氧代。
本发明的再一方面包括式(I)化合物和式(II)化合物，其中R10为 氢。
本发明的某些方面包括式(I)化合物和式(II)化合物，其中R2为 氢、-C1-4烷基(R7)、-C2-4烯基(R7)-C2-4炔基(R7)、-环烷基(R8)、-杂环 基(R8)、-芳基(R8)或-杂芳基(R8)。
本发明的另一方面包括式(I)化合物和式(II)化合物，其中R2为 氢、-环烷基(R8)、-杂环基(R8)、-芳基(R8)或-杂芳基(R8)。
本发明的另一方面包括式(I)化合物和式(II)化合物，其中R2为 氢、-环烷基(R8)、-杂环基(R8)、-苯基(R8)、-萘基(R8)或-杂芳基(R8)。
本发明的另一方面包括式(I)化合物和式(II)化合物，其中R2为 氢、-四氢嘧啶基(R8)、-1，3-苯并二氧杂环戊烯基(R8)、-二氢苯并呋喃 基(R8)、-四氢喹啉基(R8)、-苯基(R8)、-萘基(R8)、-吡啶基(R8)、-嘧啶 基(R8)或-喹啉基(R8)。
对于上述的靶向配体和靶向缀合物，R2由下文描述的R2a替代。
本发明的某些方面包括含有式(I)化合物和式(II)化合物的组合 物，所述化合物中q为1、2或3。
本发明的某些方面包括含有式(I)化合物和式(II)化合物的组合 物，所述化合物中：
Z选自羟基、-NH2、-NH-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)2、-O-C1-8烷基、 -O-C1-8烷基-OH、-O-C1-8烷基C1-4烷氧基、-O-C1-8烷基羰基C1-4烷基、 -O-C1-8烷基-CO2H、-O-C1-8烷基-C(O)O-C1-6烷基、-O-C1-8烷基-O- C(O)C1-8烷基、-O-C1-8烷基-NH2、-O-C1-8烷基-NH-C1-8烷基、-O-C1-8 烷基-N(C1-8烷基)2、-O-C1-8烷基酰胺、-O-C1-8烷基-C(O)-NH-C1-8烷基、 -O-C1-8烷基-C(O)-N(C1-8烷基)2和-NHC(O)C1-8烷基。
本发明的某些方面包括含有下式(I)化合物的组合物：

式(I)
其中所述化合物选自下列化合物：
  化合物 W   R1 R2 q 立体构型   Z     1 -CH2-Ph(3-R1)   -NH-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基 H 0   OH     2 -(CH2)2-Ph(3- R1)   -NH-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基 H 0   OH     3 -CH2-Ph(3-R1)   -NH-1，4，5，6-四氢-5-OH-嘧啶-   2-基 喹啉-3-基 0   OH     4 -(CH2)3-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 喹啉-3-基 0   OH     5 -(CH2)3-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 1，2，3，4-四氢-喹啉- 3-基 0   OH     5-1 -(CH2)3-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 1，2，3，4-四氢-喹啉- 3-基 0 异构体1   OH     5-2 -(CH2)3-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 1，2，3，4-四氢-喹啉- 3-基 0 异构体2   OH     5-3 -(CH2)3-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 1，2，3，4-四氢-喹啉- 3-基 0 异构体3   OH     5-4 -(CH2)3-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 1，2，3，4-四氢-喹啉- 3-基 0 异构体4   OH     6 Ph(3-R1)   -NH-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基 吡啶-3-基 2   OH     7 Ph(3-R1)   -NH-1，4，5，6-四氢-5-OH-嘧啶-   2-基 吡啶-3-基 2   OH     8 -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 吡啶-3-基 2   OH     9 -(CH2)3-R1   -NH-吡啶-2-基 吡啶-3-基 2   OH     10 Ph(3-R1)   -NH-1，4，5，6-四氢-5-OH-嘧啶-   2-基 (6-OCH3)-吡啶-3- 基 2   OH     11 -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 1，3-苯并二氧杂环 戊烯-5-基 1   OH     12 Ph(3-R1)   -NH-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基 喹啉-3-基 2   OH     13 -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[ 1，8]萘啶-2-基 苯基 1   OH     14 -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 1，3-苯并二氧杂环 戊烯-5-基 0   OH     15 -(CH2)3-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 1，3-苯并二氧杂环 戊烯-5-基 0   OH     16 -CH2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 1，3-苯并二氧杂环 戊烯-5-基 0   OH     17 -(CH2)3-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 (6-OCH3)-吡啶-3- 基 0   OH     18 -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 1，4，5，6-四氢-2-Me- 嘧啶-5-基 1   OH     19 -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 1，2，3，4-四氢-喹啉- 3-基 1   OH
  化合物   W   R1   R2   q   立体构型   Z     19-1   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基   1，2，3，4-四氢-喹啉-   3-基   1   异构体1   OH     19-2   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基   1，2，3，4-四氢-喹啉-   3-基   1   异构体2   OH     19-3   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基   1，2，3，4-四氢-喹啉-   3-基   1   异构体3   OH     19-4   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基   1，2，3，4-四氢-喹啉-   3-基   1   异构体4   OH     20   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基   1，3-苯并二氧杂环   戊烯-5-基   2   OH     21   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基   (6-OCH3)-吡啶-3-   基   2   OH     21a   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基   (6-OCH3)-吡啶-3-   基   2   异构体a   OH     21b   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基   (6-OCH3)-吡啶-3-   基   2   异构体b   OH     22   -(CH2)3-R1   -NH-吡啶-2-基   喹啉-3-基   2   OH     23   -(CH2)3-R1   -NH-吡啶-2-基   1，3-苯并二氧杂环   戊烯-5-基   2   OH     24   -(CH2)3-R1   -NH-吡啶-2-基   1，3-苯并二氧杂环   戊烯-5-基   0   OH     25   -(CH2)3-R1   -NH-吡啶-2-基   (6-OCH3)-吡啶-3-   基   2   OH     26   -(CH2)3-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基   1，3-苯并二氧杂环   戊烯-5-基   1   OH     27   Ph(3-R1)   -NH-1，4，5，6-四氢-5-OH-嘧啶   2-基   1，3-苯并二氧杂环   戊烯-5-基   1   OH     28   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基   (6-OCH3)-吡啶-3-   基   1   OH     28a   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基   (6-OCH3)-吡啶-3-   基   1   异构体a   OH     28b   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基   (6-OCH3)-吡啶-3-   基   1   异构体b   OH     29   -(CH2)3-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基   喹啉-3-基   1   OH     30   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基   (3-F)苯基   1   OH     30a   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基   (3-F)苯基   1   异构体a   OH     30b   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基   (3-F)苯基   1   异构体b   OH     31   -(CH2)3-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基   (3-F)苯基   1   OH     32   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基   喹啉-3-基   1   OH     33   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基   (4-F)苯基   1   OH     34   -(CH2)3-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基   (4-F)苯基   1   OH     35   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基   (2-CH3)嘧啶-5-基   1   OH
 化合物   W   R1 R2 q 立体构型     Z     36   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 2，3-二氢-苯并呋喃 -6-基 1     OH     36a   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 2，3-二氢-苯并呋喃 -6-基 1 异构体a     OH     36b   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 2，3-二氢-苯并呋喃 -6-基 1 异构体b     OH     37   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 (3，5-二氟)-苯基 1     OH     38   -(CH2)3-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 (3，5-二氟)-苯基 1     OH     39   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 (3-CF3)-苯基 1     OH     40   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 (4-OCF3)-苯基 1     OH     41   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 (3-F-4-Ph)-苯基 1     OH     42   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 (3-F-4-OCH3)-苯基 1     OH     43   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 (4-Oph)-苯基 1     OH     44   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 异喹啉-4-基 1     OH     45   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 吡啶-3-基 1     OH     46   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 二氢苯并呋喃-5-基 1     OH     47   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 (2，4-OCH3)-嘧啶-5- 基 1     OH     48   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 (2-OCH3)-嘧啶-5- 基 1     OH     49   Ph(3-R1)   -NH-1，4，5，6-四氢-5-OH-嘧啶-   2-基 喹啉-3-基 2     OH     50   Ph(3-R1)   -NH-1，4，5，6-四氢-吡啶-2-基 喹啉-3-基 2     OH     51   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 喹啉-3-基 2     OH     52   Ph(3-R1)   -NH-3，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基 1，3-苯并二氧杂环 戊烯-5-基 2     OH     53   Ph(3-R1)   -NH-3，4，5，6-四氢-吡啶-2-基 1，3-苯并二氧杂环 戊烯-5-基 2     OH     54   Ph(3-R1)   -NH-1，4，5，6-四氢-5-OH-嘧啶-   2-基 1，3-苯并二氧杂环 戊烯-5-基 2     OH     55   -CH2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 1，3-苯并二氧杂环 戊烯-5-基 2     OH     56   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 萘-2-基 1     OH     56a   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 萘-2-基 1 异构体a     OH     56b   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 萘-2-基 1 异构体b     OH     57   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 5，6，7，8-四氢-喹啉- 3-基 1 外消旋物     OH     58a   -(CH2)3-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 5，6，7，8-四氢-喹啉- 3-基 0 异构体a     OH     58b   -(CH2)3-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 5，6，7，8-四氢-喹啉- 3-基 0 异构体b     OH     59   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 (3-OCH3)苯基 1 外消旋物     OH     60   -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 (4-OCH3)苯基 1 外消旋物     OH
 化合物 W   R1 R2 q 立体构型   Z     61 -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 H 1   OH     62 -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 四氢呋喃-3-基 1 外消旋物   OH     63 -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 噻吩-2-基 1 外消旋物   OH     64 -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 (3-F)苯基 1 外消旋物   NH2     65 -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 2，3-二氢-苯并[1，4]- 二_英-6-基 1 外消旋物   OH     66 -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 (3-SCH3)苯基 1 外消旋物   OH     67 -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 N-甲基-1，2，3，4-四 氢-喹啉-3-基 1 外消旋物   OH     68 -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 H 1   -O-乙   基     69 -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 H 1   -O-2-丙   基     70 -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 H 1   -O-叔   丁基     71 -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 H 1   -O-正   辛基     72 -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 H 1   -O-仲   丁基     73 -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 H 1   -O-甲   基     74 -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 H 1 外消旋物   -O-   CH2-   OC(O)-   叔丁基     75 -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 (3-(NMe2)苯基 1 外消旋物   OH     76 -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 (3-OMe-4-OH)苯基 1 外消旋物   OH     76a -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 (3-OMe-4-OH)苯基 1 异构体a   OH     77 Ph(3-R1)   -NH-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基 (3-F)苯基 1 外消旋物   OH     78 -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 (3-NHEt)苯基 1 外消旋物   OH     79 -(CH2)2-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 (3-NHMe)苯基 1 外消旋物   OH     80 -(CH2)3-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 二氢苯并呋喃-6-基 0   OH
本发明的某些方面包括含有下式(II)化合物的组合物：

式(II)
其中W、R1、R2、q和Z如上文中定义，并优选为
  化合物 W     R1 R2     q 立体构型   Z     81 -(CH2)3-R1     5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基 (3-F)苯基     1 外消旋物   OH
本发明的某些方面包括含有式(I)化合物的组合物，所述化合物 选自下列式(I)化合物：
(1)W为-CH2-Ph(3-R1)；R1为-NH-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基；R2为H， q为0且Z为OH；
(2)W为-(CH2)2-Ph(3-R1)；R1为-NH-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基；R2为 H，q为0且Z为OH；
(3)W为-CH2-Ph(3-R1)；R1为-NH-1，4，5，6-四氢-5-OH-嘧啶-2-基；R2 为-3-喹啉基，q为0且Z为OH；
(4)W为-(CH2)3-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-3-喹 啉基，q为0且Z为OH；
(5)W为-(CH2)3-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-1，2，3，4- 四氢-3-喹啉基，q为0且Z为OH
(6)W为-Ph(3-R1)；R1为-NH-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基；R2为-3-吡啶 基，q为2且Z为OH；
(7)W为-Ph(3-R1)；R1为-NH-1，4，5，6-四氢-5-OH-嘧啶-2-基；R2为- 3-吡啶基，q为2且Z为OH；
(8)W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-3-吡 啶基，q为2且Z为OH；
(9)W为-(CH2)3-R1；R1为-NH-吡啶-2-基；R2为-3-吡啶基，q为2 且Z为OH；
(10)W为-Ph(3-R1)；R1为-NH-1，4，5，6-四氢-5-OH-嘧啶-2-基；R2为- (6-MeO)吡啶-3-基，q为2且Z为OH；
(11)W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-1，3-苯 并二氧杂环戊烯-5-基，q为1且Z为OH；
(12)W为-Ph(3-R1)；R1为-NH-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基；R2为-3-喹啉 基，q为2且Z为OH；
(13)W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-Ph，q 为1且Z为OH；
(14)W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-1，3-苯 并二氧杂环戊烯-5-基，q为0且Z为OH；
(15)W为-(CH2)3-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-1，3-苯 并二氧杂环戊烯-5-基，q为0且Z为OH；
(16)W为-CH2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-1，3-苯并 二氧杂环戊烯-5-基，q为0且Z为OH；
(17)W为-(CH2)3-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-(6-MeO) 吡啶-3-基，q为0且Z为OH；
(18)W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-1，4，5，6- 四氢-2-Me-嘧啶-5-基，q为1且Z为OH；
(19)W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-1，2，3，4- 四氢-3-喹啉基，q为1且Z为OH；
(20)W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-1，3-苯 并二氧杂环戊烯-5-基，q为2且Z为OH；
(21)W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-(6-MeO) 吡啶-3-基，q为2且Z为OH；
(22)W为-(CH2)3-R1；R1为-NH-吡啶-2-基；R2为-3-喹啉基，q为2 且Z为OH；
(23)W为-(CH2)3-R1；R1为-NH-吡啶-2-基；R2为-1，3-苯并二氧杂环 戊烯-5-基，q为2且Z为OH；
(24)W为-(CH2)3-R1；R1为-NH-吡啶-2-基；R2为-1，3-苯并二氧杂环 戊烯-5-基，q为0且Z为OH；
(25)W为-(CH2)3-R1；R1为-NH-吡啶-2-基；R2为-(6-MeO)吡啶-3-基， q为2且Z为OH；
(26)W为-(CH2)3-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-1，3-苯 并二氧杂环戊烯-5-基，q为1且Z为OH；
(27)W为-Ph(3-R1)；R1为-NH-1，4，5，6-四氢-5-OH-2-嘧啶基；R2为-1，3- 苯并二氧杂环戊烯-5-基，q为1且Z为OH；
(28)W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-(6-MeO) 吡啶-3-基，q为1且Z为OH；
(29)W为-(CH2)3-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-3-喹 啉基，q为1且Z为OH；
(30)W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-(3- F)Ph，q为1且Z为OH；
(31)W为-(CH2)3-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-(3- F)Ph，q为1且Z为OH；
(32)W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-3-喹 啉基，q为1且Z为OH；
(33)W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-(4- F)Ph，q为1且Z为OH；
(34)W为-(CH2)3-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-(4- F)Ph，q为1且Z为OH；
(35)W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-(2-Me) 嘧啶-5-基，q为1且Z为OH；
(36)W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-2，3-二 氢-苯并呋喃-6-基，q为1且Z为OH；
(37)W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-(3，5- F2)Ph，q为1且Z为OH；
(38)W为-(CH2)3-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-(3，5- F2)Ph，q为1且Z为OH；
(39)W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-(3- CF3)Ph，q为1且Z为OH；
(40)W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-(4- OCF3)Ph，q为1且Z为OH；
(41)W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-(3-F- 4-Ph)Ph，q为1且Z为OH；
(42)W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-(3-F- 4-OMe)Ph，q为1且Z为OH；
(43)W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-(4- OPh)Ph，q为1且Z为OH；
(44)W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-4-异 喹啉基，q为1且Z为OH；
(45)W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-3-吡 啶基，q为1且Z为OH；
(46)W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-5-二 氢苯并呋喃基，q为1且Z为OH；
(47)W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-2，4- (OMe)2-嘧啶-5-基，q为1且Z为OH；
(48)W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-(2-OMe) 嘧啶-5-基，q为1且Z为OH；
(49)W为-Ph(3-R1)；R1为-NH-1，4，5，6-四氢-5-OH-嘧啶-2-基；R2为- 3-喹啉基，q为2且Z为OH；
(50)W为-Ph(3-R1)；R1为-NH-3，4，5，6-四氢-吡啶-2-基；R2为-3-喹啉 基，q为2且Z为OH；
(51)W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-3-喹 啉基，q为2且Z为OH；
(52)W为-Ph(3-R1)；R1为-NH-3，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基；R2为-1，3-苯 并二氧杂环戊烯-5-基，q为2且Z为OH；
(53)W为-Ph(3-R1)；R1为-NH-3，4，5，6-四氢-吡啶-2-基；R2为-1，3-苯 并二氧杂环戊烯-5-基，q为2且Z为OH；
(54)W为-Ph(3-R1)；R1为-NH-1，4，5，6-四氢-5-OH-嘧啶-2-基；R2为- 1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，q为2且Z为OH；
(55)W为-CH2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-1，3-苯并 二氧杂环戊烯-5-基，q为2且Z为OH；
(56)W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-2-萘 基，q为1且Z为OH。
本发明的另一方面包括含有式(I)化合物的组合物，所述化合物 选自下列式(I)化合物：
(1)W为-(CH2)3-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-1，2，3，4- 四氢-3-喹啉基，q为0且Z为OH；
(2)W为-(CH2)3-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-1，3-苯 并二氧杂环戊烯-5-基，q为0且Z为OH；
(3)W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-1，2，3，4- 四氢-3-喹啉基，q为1且Z为OH；
(4)W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-(6-MeO) 吡啶-3-基，q为1且Z为OH；
(5)W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-(3-F)Ph， q为1且Z为OH；
(6)W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-3-喹啉 基，q为1且Z为OH；
(7)W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-(2-Me) 嘧啶-5-基，q为1且Z为OH；
(8)W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-2，3-二 氢-苯并呋喃-6-基，q为1且Z为OH；
(9)W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-4-异喹 啉基，q为1且Z为OH；
(10)W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-3-吡啶 基，q为1且Z为OH；
(11)W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-2，4- (OMe)2-嘧啶-5-基，q为1且Z为OH；
(12)W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-(2-OMe) 嘧啶-5-基，q为1且Z为OH。
本发明的另一方面包括这样的式(I)化合物：其中W为-(CH2)3- R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-1，2，3，4-四氢-3-喹啉基，q 为0且Z为OH。
本发明的另一方面包括这样的式(I)化合物：其中W为-(CH2)3- R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基，q为0且Z为OH。
本发明的另一方面包括这样的式(I)化合物：其中W为-(CH2)2- R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-1，2，3，4-四氢-3-喹啉基，q 为1且Z为OH。
本发明的另一方面包括这样的式(I)化合物：其中W为-(CH2)2- R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-(6-MeO)吡啶-3-基，q为 1且Z为OH。
本发明的另一方面包括这样的式(I)化合物：其中W为-(CH2)2- R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-(3-F)Ph，q为1且Z为 OH。
本发明的另一方面包括这样的式(I)化合物：其中W为-(CH2)2- R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-3-喹啉基，q为1且Z为 OH。
本发明的另一方面包括这样的式(I)化合物：其中W为-(CH2)2- R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-(2-Me)嘧啶-5-基，q为1 且Z为OH。
本发明的另一方面包括这样的式(I)化合物：其中W为-(CH2)2- R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-2，3-二氢-苯并呋喃-6-基， q为1且Z为OH。
本发明的另一方面包括这样的式(I)化合物：其中W为-(CH2)2- R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-4-异喹啉基，q为1且Z 为OH。
本发明的另一方面包括这样的式(I)化合物：其中W为-(CH2)2- R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-3-吡啶基，q为1且Z为 OH。
本发明的另一方面包括这样的式(I)化合物：其中W为-(CH2)2- R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-2，4-(OMe)2-嘧啶-5-基，q 为1且Z为OH。
本发明的另一方面包括这样的式(I)化合物：其中W为-(CH2)2- R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-(2-OMe)嘧啶-5-基，q为 1且Z为OH。
本发明的某些方面包括下式(I)的化合物及其药学上可接受的 盐、外消旋混合物和对映异构体：

式(I)
其中W、R1、R2、R6、R8、R9、q和Z如上文中定义；并且优选：
W为-C0-4烷基(R1)或-C0-4烷基-苯基(R1，R8)；
R1为-NH(R6)；
R2为氢、-四氢嘧啶基(R8)、-1，3-苯并二氧杂环戊烯基(R8)、-二 氢苯并呋喃基(R8)、-四氢喹啉基(R8)、-苯基(R8)、-萘基(R8)、-吡啶基 (R8)、-嘧啶基(R8)或-喹啉基(R8)。
R6为-二氢咪唑基(R8)、-四氢吡啶基(R8)、-四氢嘧啶基(R8)或-吡 啶基(R8)；
R8与氮原子连接时，为1-4个独立选自氢或-C1-4烷基(R9)的取代 基；当R8与碳原子连接时，R8为1-4个独立选自以下的取代基：氢、 -C1-4烷基(R9)、-C1-4烷氧基(R9)、-O-芳基(R10)或羟基；
R9为氢、-C1-4烷氧基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、(卤 素)3或羟基；
q为1、2或3；
Z选自羟基、-NH2、-NH-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)2、-O-C1-8烷基、 -O-C1-8烷基-OH、-O-C1-8烷基C1-8烷氧基、-O-C1-8烷基羰基C1-8烷基、 -O-C1-8炕基-CO2H、-O-C1-8烷基-C(O)O-C1-8烷基、-O-C1-8烷基-O- C(O)C1-8烷基、-O-C1-8烷基-NH2、-O-C1-8烷基-NH-C1-8烷基、-O-C1-8 烷基．N(C1-8烷基)2、-O-C1-8烷基酰胺、-O-C1-8烷基-C(O)-NH-C1-8烷基、 -O-C1-8烷基-C(O)-N(C1-8烷基)2和-NHC(O)C1-8烷基。
本发明的某些方面包括为以下式(I.2)化合物的式(I)化合物及其药 学上可接受的盐、外消旋混合物和对映异构体：

式(I.2)
其中W、R1、R6、R8、R9、q和Z如上文中定义；并且优选：
W为-C0-4烷基(R1)或-C0-4烷基一苯基(R1，R8)；
R1为-NH(R6)、-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基(R8)、-四氢嘧啶基 (R8)、-四氢-1，8-萘啶基(R8)、-四氢-1H-氮杂_并[2，3-b]吡啶基(R8)或- 吡啶基(R8)；
R6为-二氢咪唑基(R8)、-四氢吡啶基(R8)、-四氢嘧啶基(R8)或-吡 啶基(R8)；
R8与氮原子连接时，为1-4个独立选自氢或-C1-4烷基(R9)的取代 基；当R8与碳原子连接时，R8为1-4个独立选自以下的取代基：氢、 -C1-4烷基(R9)、-C1-4烷氧基(R9)、-O-芳基(R10)或羟基；
R9为氢、-C1-4烷氧基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、(卤 素)3或羟基；
q为1、2或3；
Z选自羟基、-NH2、-NH-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)2、-O-C1-8烷基、 -O-C1-8烷基-OH、-O-C1-8烷基C1-8烷氧基、O-C1-8烷基羰基C1-8烷基、 -O-C1-8烷基-CO2H、-O-C1-8烷基-C(O)O-C1-8烷基、-O-C1-8烷基-O- C(O)C1-8烷基、-O-C1-8烷基-NH2、-O-C1-8烷基-NH-C1-8烷基、-O-C1-8 烷基-N(C1-8烷基)2、-O-C1-8烷基酰胺、-O-C1-8烷基-C(O)-NH-C1-8烷基、 -O-C1-8烷基-C(O)-N(C1-8烷基)2和-NHC(O)C1-8烷基。
本发明的另一方面包括这样的式(I.2)化合物：其中R1为- NH(R6)、-四氢嘧啶基(R8)或-四氢-1，8-萘啶基(R8)；所有其它变量如上 文中定义。
本发明的某些方面包括为以下式(I.3)化合物的式(I)化合物及其药 学上可接受的盐、外消旋混合物和对映异构体：

式(I.3)
其中W、R1、R2、R6、R8、R9和Z如上文中定义；并且优选：
W为-C0-4烷基(R1)或-C0-4烷基-苯基(R1，R8)；
R1为-NH(R6)、-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基(R8)、-四氢嘧啶基 (R8)、-四氢-1，8-萘啶基(R8)、-四氢-1H-氮杂_并[2，3-b]吡啶基(R8)或- 吡啶基(R8)；
R2为氢、-四氢嘧啶基(R8)、-1，3-苯并二氧杂环戊烯基(R8)、-二 氢苯并呋喃基(R8)、-四氢喹啉基(R8)、-苯基(R8)、-萘基(R8)、-吡啶基 (R8)、-嘧啶基(R8)或-喹啉基(R8)；
R6为-二氢咪唑基(R8)、-四氢吡啶基(R8)、-四氢嘧啶基(R8)或-吡 啶基(R8)；
R8与氮原子连接时，为1-4个独立选自氢或-C1-4烷基(R9)的取代 基；当R8与碳原子连接时，R8为1-4个独立选自以下的取代基：氢、 -C1-4烷基(R9)、-C1-4烷氧基(R9)、-O-芳基(R10)或羟基；
R9为氢、-C1-4烷氧基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、(卤 素)1-3或羟基；
Z选自羟基、-NH2、-NH-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)2、-O-C1-8烷基、 -O-C1-8烷基-OH、-O-C1-8烷基C1-8烷氧基、-O-C1-8烷基羰基C1-8烷基、 -O-C1-8烷基-CO2H、-O-C1-8烷基-C(O)O-C1-8烷基、-O-C1-8烷基-O- C(O)C1-8烷基、-O-C1-8烷基-NH2、-O-C1-8烷基-NH-C1-8烷基、-O-C1-8 烷基-N(C1-8烷基)2、-O-C1-8烷基酰胺、-O-C1-8烷基-C(O)-NH-C1-8烷基、 -O-C1-8烷基-C(O)-N(C1-8烷基)2和-NHC(O)C1-8烷基。
本发明的另一方面包括这样的式(I.3)化合物：其中R1为- NH(R6)、-四氢嘧啶基(R8)或-四氢-1，8-萘啶基(R8)；所有其它变量如上 文中定义。
本发明的某些方面包括为以下式(I.4)化合物的式(I)化合物及其药 学上可接受的盐、外消旋混合物和对映异构体：

式(I.4)
其中R2和Z如上文中定义；R2进一步选自-2-苯并呋喃基、-3- 苯并呋喃基、-4-苯并呋喃基、-5-苯并呋喃基、-6-苯并呋喃基、-7-苯 并呋喃基、-苯并[b]噻吩-2-基、-苯并[b]噻吩-3-基、-苯并[b]噻吩-4- 基、-苯并[b]噻吩-5-基、-苯并[b]噻吩-6-基、-苯并[b]噻吩-7-基、-1H- 吲哚-2-基、-1H-吲哚-3-基、-1H-引哚-4-基、-1H-吲哚-5-基、-1H-吲 哚-6-基、-1H-吲哚-7-基、-2-苯并_唑基、-4-苯并_唑基、-5-苯并_ 唑基、-6-苯并_唑基、-7-苯并_唑基、-2-苯并噻唑基、-3-苯并噻唑 基、-4-苯并噻唑基、-5-苯并噻唑基、-6-苯并噻唑基、-7-苯并噻唑基、 -1H-苯并咪唑基-2-基、-1H-苯并咪唑基-4-基、-1H-苯并咪唑基-5-基、 -1H-苯并咪唑基-6-基、-1H-苯并咪唑基-7-基、-2-喹啉基、-3-喹啉基、 -4-喹啉基、-5-喹啉基、-6-喹啉基、-7-喹啉基、-8-喹啉基、-2H-1-苯 并吡喃-2-基、-2H-1-苯并吡喃-3-基、-2H-1-苯并吡喃-4-基、-2H-1-苯 并吡喃-5-基、-2H-1-苯并吡喃-6-基、-2H-1-苯并吡喃-7-基、-2H-1-苯 并吡喃-8-基、-4H-1-苯并吡喃-2-基、-4H-1-苯并吡喃-3-基、-4H-1-苯 并吡喃-4-基、-4H-1-苯并吡喃-5-基、-4H-1-苯并吡喃-6-基、-4H-1-苯 并吡喃-7-基、-4H-1-苯并吡喃-8-基、-1H-2-苯并吡喃-1-基、-1H-2-苯 并吡喃-3-基、-1H-2-苯并吡喃-3-基、-1H-2-苯并吡喃-5-基、-1H-2-苯 并吡喃-6-基、-1H-2-苯并吡喃-7-基、-1H-2-苯并吡喃-8-基、-1，2，3，4- 四氢-1-萘基、-1，2，3，4-四氢-2-萘基、-1，2，3，4-四氢-5-萘基、-1，2，3，4-四 氢-6-萘基、-2，3-二氢-2-苯并呋喃基、-2，3-二氢-3-苯并呋喃基、-2，3- 二氢-4-苯并呋喃基、-2，3-二氢-5-苯并呋喃基、-2，3-二氢-6-苯并呋喃 基、-2，3-二氢-7-苯并呋喃基、-2，3-二氢苯并[b]噻吩-2-基、-2，3-二氢 苯并[b]噻吩-3-基、-2，3-二氢苯并[b]噻吩-4-基、-2，3-二氢苯并[b]噻吩 -5-基、-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-基、-2，3-二氢苯并[b]噻吩-7-基、-2，3- 二氢-1H-吲哚-2-基、-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基、-2，3-二氢-1H-吲哚-4- 基、-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基、-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基、-2，3-二氢-1H- 吲哚-7-基、-2，3-二氢-2-苯并_唑基、-2，3-二氢-4-苯并_唑基、-2，3- 二氢-5-苯并_唑基、-2，3-二氢-6-苯并_唑基、-2，3-二氢-7-苯并_唑 基、-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-基，-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基、-2，3- 二氢-1H-苯并咪唑-5-基、-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-6-基、-2，3-二氢-1H- 苯并咪唑-7-基、-3，4--二氢-1(2H)-喹啉基、-1，2，3，4-四氢-2-喹啉基、- 1，2，3，4-四氢-3-喹啉基、-1，2，3，4-四氢-4-喹啉基、-1，2，3，4-四氢-5-喹啉 基、-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基、-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基、-1，2，3，4-四氢-8- 喹啉基、-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基、-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3- 基、-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基、-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-基、- 3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基、-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基、-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃-8-基、-3，4-二氢-4H-1-苯并吡喃-2-基、-3，4-二氢- 4H-1-苯并吡喃-3-基、-3，4-二氢-4H-1-苯并吡喃-4-基、-3，4-二氢-4H-1- 苯并吡喃-5-基、-3，4-二氢-4H-1-苯并吡喃-6-基、-3，4-二氢-4H-1-苯并 吡喃-7-基、-3，4-二氢-4H-1-苯并吡喃-8-基、-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃- 2-基、-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-3-基，-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-4-基、 -3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-5-基，-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基、-3，4- 二氢-1H-2-苯并吡喃-7-基和-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-8-基，上述基团 在有效化合价允许的情况下，任选被至多7个取代基取代，当所述 取代基与氮原子连接时，取代基独立选自甲基；而当所述取代基与 碳原子连接时，取代基独立选自甲基、甲氧基或氟；
Z选自羟基、-NH2、-NH-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)2、-O-C1-8烷基、 -O-C1-8烷基-OH、-O-C1-8烷基C1-8烷氧基、-O-C1-8烷基羰基C1-8烷基、 -O-C1-8烷基-CO2H、-O-C1-8烷基-C(O)O-C1-8烷基、-O-C1-8烷基-O- C(O)C1-8烷基、-O-C1-8烷基-NH2、-O-C1-8烷基-NH-C1-8烷基、-O-C1-8 烷基-N(C1-8烷基)2、-O-C1-8烷基酰胺、-O-C1-8烷基-C(O)-NH-C1-8烷基、 -O-C1-8烷基-C(O)-N(C1-8烷基)2和-NHC(O)C1-8烷基。
本发明化合物也可以药学上可接受的盐形式存在。对于医药用 途，本发明化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”(参见 International J.Pharm.，1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1977(1 月)，66，1，1)。其它盐仍然可以用于制备本发明化合物或它们的药 学上可接受的盐。典型的有机酸或无机酸包括但不限于盐酸、氢溴 酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、 乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲 酸、扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、扑姆酸、2-萘磺 酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟乙酸。 典型的有机碱或无机碱包括但不限于碱式盐或阳离子盐，例如苄星、 氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、萄甲胺、普鲁卡因、铝、 钙、锂、镁、钾、钠和锌。
本发明化合物的前药包括在本发明范围内。通常，这样的前药 是化合物的官能衍生物，它们在体内易于转化为所需化合物。因此， 在本发明的治疗方法中，术语“给予”应当包括用具体公开的化合 物治疗所述各种病症，或者用未具体公开但是在给予受治疗者后在 体内转化为具体化合物的化合物治疗所述各种病症。选择和制备合 适前药衍生物的常规方法参见例如“ Design of Prodrugs”，H.Bundgaard 编辑，Elsevier，1985。
当本发明化合物具有至少一个手性中心时，它们可因此以对映 异构体形式存在。当化合物具有两个以上手性中心时，它们还可以 非对映异构体形式存在。当本发明化合物的制备过程产生立体异构 体的混合物时，这些异构体可通过常规技术(例如制备型色谱)分离。 这些化合物可以制备为外消旋形式或者通过立体有择合成或拆分制 备为各对映异构体或非对映异构体。这些化合物可通过标准技术折 分它们的对映异构体或非对映异构体组分。应当理解的是所有立体 异构体、外消旋混合物、非对映异构体和对映异构体都包括在本发 明范围内。
在制备本发明化合物的任何过程中，可能需要保护任何有关分 子的敏感性或反应性基团。这种保护可通过常规的保护基团实现， 例如参见 Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编 辑，Plenum Press，1973；T.W.Greene & P.G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991。保护基团可用本领 域已知的方法在随后的合适阶段脱去。
此外，化合物的一些晶形可以多晶型物形式存在，而且这样的 多晶型物包括在本发明范围内。另外，一些化合物可与水(即水合物) 或普通有机溶剂形成溶剂化物，而且这样的溶剂化物也包括在本发 明范围内。
本文使用的下列术语具有以下含义：
术语“Ca-b”(其中a和b为整数，是指规定的碳原子数目)是指 烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基或者作为某个基团前缀的烷基 部分包含a-b个碳原子。例如C1-3表示包含1、2或3个碳原子的基 团。
术语“烷基”是指任选取代的饱和或部分不饱和的支链、直链 或环状一价烃基，由烷烃分子的一个碳原子脱去一个氢原子而形成 连接点后产生。术语“烯基”是指任选取代并具有至少一个碳-碳双 键的部分不饱和的支链或直链一价烃基，由烯烃分子的一个碳原子 脱去一个氢原子而形成连接点后产生。烯基的双键可为顺式或反式 构象。术语“炔基”是指任选取代并具有至少一个碳-碳三键的部分 不饱和的支链或直链一价烃基，由炔烃分子的一个碳原子脱去一个 氢原子而形成连接点后产生。术语“烷氧基”是指任选取代的饱和 或部分不饱和的支链或直链一价烃基，由烷烃、烯烃或炔烃分子的 一个氧原子脱去氢原子而形成连接点后产生。烷基、烯基、炔基或 烷氧基任选在该基团中或末端碳原子上(就链而言)被有效饱和价允许 个数的取代基取代。
术语“-C1-8烷基(Rx)”(其中x为整数，是指某种指定的取代基) 是指Rx取代基可在烷基链中、末端碳原子上取代，类似地，烯基、 炔基或烷氧基可被指定数目的Rx取代基在有效化学键价允许情况下 取代。术语“-C0-8烷基(Rx)”是指Rx取代基也可在没有烷基连接基 情况下，在连接点直接取代(其中C0为Rx取代基的占位符，Rx取代 基直接键接到连接点)。
术语“环烷基”是指饱和或部分不饱和的环状一价烃基，与烷 基、链烷基、烯基和炔基的定义一致。环烷基的定义特别包括稠合 多环环系，其中一个或多个环为芳族环并且一个或多个环为饱和或 部分不饱和的(应当理解的是这种基团也可出现在芳族环中)。例如， 环烷基是3-8个碳原子的饱和或部分不饱和的单环烷基(衍生自例如 环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷或环庚烷等分子)；9-12个碳原子 的饱和或部分不饱和的稠合或苯并稠合环烷基；或者13-20个碳原子 的饱和或部分不饱和的稠合或苯并稠合三环或多环烷基。
术语“杂环基”是指一个或多个碳原子独立被相同或不同的杂 原子置换的饱和或部分不饱和的环烷基。杂环基的定义特别包括稠 合多环环系，其中一个或多个环为芳族环并且一个或多个环为饱和 或部分不饱和的(应当理解的是这种基团也可出现在芳族环中)。置换 碳原子的典型杂原子包括但不限于N、O、S等。例如，杂环基为饱 和或部分不饱和的5元单环烷基环，其中至少1个环碳原子被N、O 或S原子置换，并且任选还包含一个O原子(置换烷基环另一个环碳 原子)或者一个N原子(置换烷基另一个环碳原子)；饱和或部分不饱 和的6元单环烷基环，其中烷基环的1-3个环碳原子被N原子置换， 并且任选1个环碳原子被O或S原子置换或者2个环碳原子被O或 S原子置换；上文定义的饱和或部分不饱和的5-6元杂环与下文定义 的杂芳基稠合；饱和、部分不饱和或苯并稠合的9-10元双环烷基， 其中至少1个环碳原子被N、O或S原子置换，并且还任选双环烷 基的另外1-2个环碳原子被N、O或S原子置换；或者饱和、部分不 饱和或苯并稠合的11-20元多环烷基，其中至少1个环碳原子被N、 O或S原子置换，并且还任选多环烷基的另外1-3个环碳原子被N 原子置换。饱和或部分不饱和的杂环基的实例包括但不限于2-吡咯 啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、2-咪唑啉基、咪唑 烷基、二氢咪唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、四氢 嘧啶基、哌嗪基、二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、四氢-1，8-萘啶基、 四氢-1H-氮杂_并[2，3-b]吡啶基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、1，2，3，4- 四氢-3-喹啉基或二氢苯并呋喃基。
术语“芳基”是指一价芳族烃基，由芳族环系中的一个碳原子 脱去一个氢原子而形成该基团的连接点后产生。例如，芳基衍生自5-6 个碳原子的不饱和芳族单环环系(例如苯基，衍生自苯)；9-10个碳原 子的不饱和芳族双环环系(例如萘基，衍生自萘)；或者13-14个碳原 子的不饱和芳族三环环系(例如蒽基，衍生自蒽)。术语“芳族环系” 是指具有“芳族”共轭π电子系统的不饱和环或多环环系。芳基的 定义特别排除其中一个或多个环为饱和或部分不饱和环的稠合环 系。典型的芳基包括但不限于蒽基、萘基、薁基、苯基等。
术语“杂芳基”是指一价杂芳族基团，由杂芳族环系中的一个 原子脱去一个氢原子而形成该基团的连接点后产生。术语“杂芳族 环系”是指其中一个或多个碳原子各自独立被杂原子置换的芳族环 系。置换碳原子的典型杂原子包括但不限于N、O、S等。杂芳族环 系定义特别排除其中一个或多个环为饱和或部分不饱和的稠合环 系。例如，杂芳基衍生自5元杂芳族单环环系，其中至少1个环原 子为N、O或S原子并且任选还包含1-3个N原子；6元杂芳族单环 环系，其中1-3个环原子为N原子；9元杂芳族稠合双环环系，其中 至少1个环原子为N、O或S原子并且任选还包含1-3个N原子；10 元杂芳族稠合双环环系，其中1-3个环原子为N原子；13-14元杂芳 族稠合三环环系，其中至少1个环原子为N、O或S原子并且任选 还包含1-3个N原子；或者15-20元杂芳族稠合多环环系，其中至少 1个环原子为N、O或S原子并且任选还包含1-3个N原子。典型的 杂芳基包括但不限于噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、 二氢吲哚基、吲嗪基、异苯并呋喃基、异喹啉基、异噻唑基、异_ 唑基、萘啶基、_唑基、菲啶基、菲咯啉基、嘌呤基、吡喃基、吡 嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹 啉基、喹喔啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基等。
术语“独立(地)”是指当一个基团被不止一个取代基取代时，所 述取代基可以相同或不同。术语“非独立(地)”是指取代基为指定组 合的结构变量。
根据本文公开内容中使用的标准命名规则，首先描述指定侧链 的末端部分，然后描述朝向连接点方向的相邻官能团。因此，例如 “苯基C1-6烷基酰胺基C1-6烷基”取代基是指下式的基团：

取代基的连接点也可通过短划线表示，然后是相邻的官能团， 最后为末端官能团，例如-(C1-6)烷基-羰基-NH-(C1-6)烷基-苯基。
分子中具体位置的任何取代基或变量的定义独立于它们在该分 子中其它位置的定义。应当理解的是，本发明化合物上的取代基和 取代型式可以由本领域普通技术人员选择，以便提供化学上稳定并 且利用本领域已知的技术和本文描述的方法很容易合成的化合物。
整联蛋白是广泛表达的钙或镁依赖性α或β异二聚体细胞表面受 体家族，它们结合细胞外基质粘附蛋白，例如纤维蛋白原、纤连蛋 白、玻连蛋白和骨桥蛋白。整联蛋白受体是具有大型胞外域的跨膜 糖蛋白(GP’s)，并且根据至少8种已知的β亚基和14种α亚基分类(S.A. Mousa等，Emerging Theraupeutic Targets，2000，4，(2)，143-153)。
例如，β1亚家族包括最多整联蛋白，其中不同的α亚基与不同 的β亚基(β3、β5、β6和β8)缔合(S.A.Mousa等，Emerging Theraupeutic Targets，2000，4，(2)，144-147)。病因与强αvβ3、αvβ5和αIIbβ3(也 称为GPIIb/IIIa)整联蛋白成分相关的一些疾病包括不稳定型心绞痛、 血栓栓塞性疾病或动脉粥样硬化(GPIIb/IIIa)；血栓形成或再狭窄 (GPIIb/IIIa或αvβ3)；再狭窄(αvβ3和GPIIb/IIIa)；类风湿性关节炎、 血管疾病或骨质疏松症(αvβ3)；肿瘤血管形成、肿瘤转移、肿瘤生长、 多发性硬化、神经性疾病、哮喘、血管损伤或糖尿病性视网膜病(αvβ3 或αvβ5)；以及血管生成(αvβ3和αvβ5)(S.A.Mousa等，Emerging Theraupeutic Targets，2000，4，(2)，148-149；W.H.Miller等，Drug Discovery Today，2000，5(9)，397-407；S.A.Mousa等，Exp.Opin.Ther. Patents，1999，9(9)，1237-1248)。最近的药物开发中，β3亚基已受 到明显的关注(W.J.Hoekstra，Current Medicinal Chemistry，1998，5， 195)。αvβ3的抗体和/或低分子量化合物拮抗剂在动物模型中具有功 效(J.Samanen，Current Pharmaceutical Design，1997，3，545)，因 此具有开发为药物的前景。
在由主要配体玻连蛋白获得生物活性精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸 (RGD)构象的肽后，已经用常规方法设计了整联蛋白拮抗剂。RGD 基序是许多细胞外基质、血液及细胞表面蛋白的常见细胞附着序列， 约20种已知整联蛋白的一半结合包含RGD的粘着配体。为了发现 具有整联蛋白选择性的RGD肽，对具有限制构象和侧翼残基改变的 肽进行了研究。具体地讲，RGD序列与GPIIb/IIIa相互作用的结构 要求、一系列非肽模拟物对血小板聚集以及与胞外基质相互作用的 抑制潜力已有文献介绍(D.Varon等，Thromb.Haemostasis，1993， 70(6)，1030-1036)。迭代合成环肽和脂环族肽以及计算机建模提供了 有效的选择剂作为非肽αv整联蛋白(如αvβ3)拮抗剂设计平台。
整联蛋白拮抗剂被认为可用于抑制骨吸收(S.B.Rodan和G.A. Rodan，Integrin Function In Osteoclasts，Journal of Endocrinology， 1997，154：S47-S56)。在脊椎动物中，骨吸收通过破骨细胞的作用 介导，破骨细胞是多核大细胞，直径可达约400mm，它们吸收矿化 组织，主要是碳酸钙和磷酸钙。破骨细胞为活跃的游动细胞，沿着 骨表面迁移，并能与骨结合，分泌必要的酸和蛋白酶，从而实现骨 矿化组织的再吸收。更具体地说，破骨细胞被认为存在至少两种生 理状态，即分泌状态和迁移或游动状态。在分泌状态下，破骨细胞 为扁平的，通过紧密连接区(密封区)附着于骨基质，变得高度极化， 形成皱褶缘并分泌溶酶体酶和质子，从而再吸收骨。破骨细胞与骨 表面的粘连是骨吸收的重要的初始步骤。在迁移或游动状态下，破 骨细胞迁移穿过骨基质，直至它们再次附着于骨上才参与再吸收。
整联蛋白参与破骨细胞附着、活化和迁移。破骨细胞(例如大鼠、 鸡、小鼠和人的破骨细胞)上最丰富的整联蛋白受体为αvβ3整联蛋白 受体，它被认为在骨中与包含RGD序列的基质蛋白相互作用。抗αvβ3 抗体在体外阻断骨吸收，说明这种整联蛋白在再吸收过程中起着关 键作用。越来越多的证据表明，αvβ3配体可有效用于抑制哺乳动物 体内破骨细胞介导的骨吸收。
当前人们关注的主要骨疾病为骨质疏松症、恶性肿瘤高钙血症、 由于骨转移引起的骨质减少症、牙周病、甲状旁腺机能亢进、类风 湿性关节炎的关节周糜烂、佩吉特病(Paget′s disease)、固定性骨质减 少症和糖皮质激素诱发性骨质疏松症。所有这些病症的特征是由骨 吸收(即分解)与骨形成失去平衡而导致的骨丢失，并且在整个生命期 以平均每年约14％的速率继续发展。然而，各部位骨更新的速率不 同；例如，椎骨的小梁骨和颌的牙槽骨比长骨皮质更新快一些。骨 丢失可能性直接与更新有关，并且绝经后不久椎骨骨丢失每年可超 过5％，绝经导致骨折风险增高。
在美国，目前约2000万人因骨质疏松而发生可检测的椎骨骨折。 另外，每年约有250,000人由于骨质疏松而发生髋部骨折。这种临床 状况在前2年里伴有12％的死亡率，而30％的患者骨折后需要疗养 院护理。患有上述所有病症的个体将受益于使用骨吸收抑制药物的 治疗。
此外，已发现αvβ3配体可用于治疗和/或抑制再狭窄(即心脏瓣 膜矫正术后再狭窄)、动脉粥样硬化、糖尿病性视网膜病、黄斑变性 和血管生成(即新血管形成)以及抑制病毒病。
而且，人们认为肿瘤生长依赖于足够的血液供给，而血液供应 又依赖于肿瘤内新血管生长；因此，在动物模型中抑制血管生成可 引起肿瘤消退(Harrison′s Principles of Internal Medicine，1991，第12 版)。因此，抑制血管生成的αvβ3拮抗剂可通过抑制肿瘤生长用于治 疗癌症(Brooks等，Cell，1994，79，1157-1164)。还有证据表明，血 管生成是关节疾病发生和持续的关键因素，而且血管整联蛋白αvβ3 可能是炎性关节炎的首选靶。因此，抑制血管生成的αvβ3拮抗剂可 能代表一种治疗关节疾病(例如类风湿性关节炎)的新型治疗方法(C. M.Storgard等，Decreased Angiogenesis and Arthritic Disease in Rabbits Treated with an αvβ3 Antagonist，J.Clin.Invest.，1999，103，47-54)。
抑制αvβ5整联蛋白受体也可预防新血管形成。已证实，αvβ5 的单克隆抗体在兔角膜和鸡绒膜尿囊膜模型中抑制VEGF诱导的血 管生成(M.C.Friedlander等，Science，1995，270，1500-1502)。因此， αvβ5拮抗剂可用于治疗和预防黄斑变性、糖尿病性视网膜病、癌症 和转移性肿瘤生长。
抑制αv整联蛋白受体也可通过作为其它β亚基(例如αvβ6和αvβ8) 的拮抗剂预防血管生成和炎症(Melpo Christofidou-Solomidou等， Expression and Function of Endothelial Cell on Integrin Receptors in Wound-Induced Human Angiogenesis in Human Skin/SCID 25 Mice Chimeras，American Journal of Pathology，1997，151，975-83；Xiao-Zhu Huang等，Inactivation of the Integrin β6 Subunit Gene Reveals a Role of Epithelial Integrins in Regulating Inflamnation in the Lungs and Skin， Journal of Cell Biology，1996，133，921-28)。
αv整联蛋白的拮抗剂可抑制创伤或手术引起的粘连或将其降低 到最低限度。术后粘连造成伤口愈合过程异常。在该过程中，细胞 粘连和成纤维细胞迁移起主要作用。创伤性损伤、外科手术、手术 中正常组织处理或外科手术中的出血破坏腹膜和暴露腹膜基质，导 致释放炎性介质并增加毛细血管通透性。随后释放炎性细胞，继而 形成纤维蛋白凝块。形成粘连，并随着成纤维细胞和炎性细胞继续 浸润这种富含纤维蛋白的胞外基质而不断强化。胞外基质由作为αv 整联蛋白配体的粘着蛋白组成。为了抑制术后发生粘连，αv拮抗剂 的应用可以经由胃肠外、皮下、静脉内、口服、局部或者透皮途径。 αv整联蛋白拮抗剂可在术前、术中或术后给予。外科手术期间给予 时，所述拮抗剂可通过气雾剂、药垫、凝胶、药膜、海绵、溶液、 混悬液或类似合适的药学上可接受的载体给予到进行手术的部位。
本发明的一个方面为包含适合药物的载体和任何本发明化合物 的组合物或药物。例如，本发明包括由本发明化合物和适合药物的 载体混合而成的组合物或药物。又如，本发明包括制备组合物或药 物的方法，该方法包括将上述任何化合物和适合药物的载体混合。 再如，本发明包括含一种或多种本发明化合物以及适合药物的载体 的组合物或药物。
本文所用的术语“组合物”包括含有规定量规定成分的产品以 及由特定量特定成分组合而直接或间接获得的的任何产品，所述产 品用于治疗或改善αv整联蛋白介导的疾病或者用作药物。
本发明化合物为αv整联蛋白抑制剂，可用于治疗或改善αv整联 蛋白介导的疾病。本发明的一方面包括为αv整联蛋白受体或其亚型 的选择性抑制剂的化合物。在本发明的另一方面中，所述抑制剂对 αvβ3整联蛋白受体或αvβ5整联蛋白受体具有独立选择性。本发明的 一方面还包括为αv整联蛋白受体或其亚型组合抑制剂的化合物。在 本发明的另一方面中，所述化合物抑制剂同时拮抗αvβ3整联蛋白和 αvβ5整联蛋白受体亚型。
本发明的一方面包括治疗或改善有需要的受治疗者的αv整联蛋 白介导的疾病的方法，该方法包括对所述受治疗者给予治疗有效量 的式(I)化合物或其组合物。
本文所用的术语“治疗有效量”或“有效量”是指研究人员、 兽医、内科医生或其它临床医生确定的活性化合物或药物对组织系 统、动物或人引起生物学或医学反应的剂量，所述反应包括减轻所 治疗的疾病或病症的症状。
本发明的一个方面包括对有需要的对象预防αv整联蛋白介导的 疾病的预防方法，该方法包括对所述对象给予预防有效量的式(I)化 合物或其组合物。
本发明的再一方面包括含治疗有效量的式(I)化合物的药物的制 备方法，所述药物用于预防、治疗或改善有需要的受治疗者的αv整 联蛋白介导的疾病。
术语“给予”应当根据本发明的方法理解，由此本发明的各化 合物或其组合物可以在治疗过程中的不同时间单独治疗性给予，或 者以分开的或单一的联合药物同时治疗性给予。预防性给药可在αv 整联蛋白介导的疾病或病症的症状特征出现前进行，以便预防所述 疾病或病症，或者延迟其发展。因此，应当理解的是，本发明包括 同时或交替的治疗性或预防性治疗的所有方案。
本文所用的术语“受治疗者”是指动物，优选哺乳动物，最优 选人，它们是治疗、观察或实验的对象，存在(或易于)患上与αv整 联蛋白或其亚型表达相关的疾病或病症的风险，或者患有与αv整联 蛋白或其亚型表达相关的疾病或病症。
术语“αv整联蛋白介导的疾病”是指αv整联蛋白或其亚型表达 导致的病理学上不受调控的或调控异常的细胞增殖性病症和疾病。
术语“不受调控(的)”是指调控细胞增殖(例如肿瘤细胞)过程被 破坏。术语“调控异常(的)”是指病原引起的异常细胞生长。术语“亚 型”是指αv类整联蛋白受体中的具体αv整联蛋白受体，例如αvβ3 整联蛋白受体或αvβ5整联蛋白受体。
术语“不受调控或调控异常的细胞增殖性病症和疾病”是指通 过多细胞生物中一个或多个亚群细胞的增殖对生物产生损害(例如不 适或预期寿命减少)的病症。这类病症可见于不同类型的动物和人， 包括但不限于癌症、伴随癌症的病症、动脉粥样硬化、移植引起的 血管病变、新生内膜形成、乳头瘤、肺纤维化、肺纤维变性、肾小 球性肾炎、肾小球硬化症、先天性多囊肾发育不良、肾纤维化、糖 尿病性视网膜病、黄斑变性、牛皮癣、骨质疏松症、骨吸收、炎性 关节炎、类风湿性关节炎、再狭窄或粘连。
术语“癌症”是指(但不限于)神经胶质瘤、肺癌、乳腺癌、结肠 直肠癌、前列腺癌、胃癌、食道癌、白血病、黑素瘤、基底细胞癌 和淋巴瘤。术语“伴随癌症的病症”是指(但不限于)不受调控或调控 异常的细胞增殖、肿瘤生长、肿瘤血管形成、血管病和血管生成。 术语“血管生成”是指(但不限于)不受调控或调控异常的新血管组织 增生，包括但不限于内皮细胞、血管平滑肌细胞、周皮细胞和成纤 维细胞。术语“骨质疏松症”是指(但不限于)破骨细胞的形成或活化， 导致骨吸收。术语“再狭窄”是指(但不限于)支架内狭窄和血管移植 再狭窄。
术语“αv整联蛋白表达”是指αv整联蛋白或其亚型的表达，导 致不受调控或调控异常的细胞增殖，不受调控或调控异常的细胞增 殖的细胞和原因如下：
1.非正常表达αv整联蛋白或其亚单位的细胞，
2.瘤形成细胞，
3.生长因子、缺氧、瘤形成或疾病过程的刺激作用，
4.导致αv整联蛋白或其亚型组成型表达的突变。
αv整联蛋白或其亚型的表达包括αv整联蛋白或其亚型的选择性 表达、αvβ3整联蛋白或αvβ5整联蛋白亚型的选择性表达、多种αv 整联蛋白亚型的表达、或者αvβ3整联蛋白和αvβ5整联蛋白亚型的同 时表达。通过本领域公知方法测定不适当或异常水平的αv整联蛋白 或其亚型的表达。
本发明的另一方面包括治疗或改善有需要的受治疗者的选择性 αvβ3整联蛋白介导的疾病的方法，该方法包括对所述受治疗者给予 治疗有效量的式(I)化合物或其组合物。
本发明的另一方面包括治疗或改善有需要的受治疗者的选择性 αvβ5整联蛋白介导的疾病的方法，该方法包括对所述受治疗者给予 治疗有效量的式(I)化合物或其组合物。
本发明的另一方面包括治疗或改善有需要的受治疗者的αvβ3和 αvβ5整联蛋白同时介导的疾病的方法，该方法包括对所述受治疗者 给予治疗有效量的式(I)化合物或其组合物。
本发明的一个方面包括抑制αv整联蛋白介导的肿瘤活动的方 法，该方法包括将有效量的式(I)化合物或其组合物给予到肿瘤或肿 瘤周围的微环境。
术语“肿瘤活动”是指不受调控或调控异常的细胞增殖以及血 管生成过程或在肿瘤周围内皮微环境中供应肿瘤的新血管系统的形 成。
术语“肿瘤”是指由于遗传不稳定或突变而不受调控或调控异 常地增殖的肿瘤细胞以及因致病条件导致内皮细胞不受调控或调控 异常地增殖的内皮。在本发明范围内，肿瘤本身不一定表达αv整联 蛋白或其亚型，并且不限于原发肿瘤也不限于原发肿瘤转移引起的 继发肿瘤。术语“给予到肿瘤”是指将式(I)化合物或其组合物给予 到肿瘤表面、肿瘤细胞表面或者肿瘤周围的内皮微环境。
术语“抑制αv整联蛋白介导的肿瘤活动”包括通过限制它的血 液供给减弱肿瘤生长以及通过阻止血管生成过程进一步防止形成新 的血管供应系统。
本发明的一个方面包括治疗或改善病理性表达αv整联蛋白或其 亚型的细胞介导的疾病的方法。
术语“病理性表达αv整联蛋白的细胞介导的疾病”是指(但不限 于)选自以下的病症：癌症、伴随癌症的病症、糖尿病性视网膜病、 黄斑变性、骨质疏松症、骨吸收、炎性关节炎、类风湿性关节炎或 再狭窄。
本发明的一个方面包括使有需要的受治疗者的肿瘤持续消退的 方法，该方法包括对所述受治疗者给予有效量的式(I)化合物或其组 合物；其中所述化合物或其组合物与治疗药物结合并将治疗药物输 送到肿瘤或者肿瘤周围的微环境；并且所述治疗药物引起凋亡或者 减弱不受调控或调控异常的细胞增殖。
术语“与治疗药物缀合”和“输送治疗药物”是指式(I)化合物 或其组合物通过本领域技术人员已知的结合方法与治疗药物结合； 其中所述化合物或其组合物作为拮抗肿瘤或其微环境中的αv整联蛋 白受体的靶向剂；并且所述缀合方法促进并选择性输送治疗药物到 肿瘤或其微环境。
术语“治疗药物”包括但不限于锝99，是指本领域技术人员已 知的显像剂。
本发明的一个方面包括利用式(I)化合物或其组合物与一种或多 种抗肿瘤(或细胞)增殖疗法(包括化学疗法、放射疗法、基因疗法或 免疫疗法)有利地联合用药以预防、治疗或改善αv整联蛋白介导的疾 病的方法。
联合疗法可包括：
1.同时给予式(I)化合物或其组合物和化疗药物以预防、治疗或 改善αv整联蛋白介导的疾病，
2.序贯给予式(I)化合物或其组合物和化疗药物以预防、治疗或 改善αv整联蛋白介导的疾病，
3.给予含式(I)化合物和化疗药物的组合物以预防、治疗或改善 αv整联蛋白介导的疾病，或
4.同时给予含式(I)化合物的单独组合物和含化疗药物的单独组 合物以预防、治疗或改善αv整联蛋白介导的疾病。
例如，本发明化合物可与至少一种其它化疗药物联合应用以治 疗多种不同的癌症，而且有助于减少使用针对具体癌症或细胞增殖 疾病的推荐化疗药物的剂量。因此，本发明化合物在某个治疗方案 中可以是在给予推荐用于治疗特定癌的特定化疗药物前、给予化疗 药物期间或者用特定的化疗药物治疗之后给予。
术语“化疗药物”包括但不限于抗血管生成剂、抗肿瘤药、细 胞毒性药、细胞增殖抑制剂等。术语“治疗或改善”包括但不限于 促进恶性肿瘤根除、抑制恶性肿瘤发展或促使恶性肿瘤停滞。例如， 在一个给药方案中，作为抗血管生成剂的本发明抑制剂化合物可与 至少一种其它细胞毒性化合物(例如DNA烷化剂)一起给药。
优选的抗肿瘤药选自克拉屈滨(2-氯-2’-脱氧-(β)-D-腺苷)、苯丁 酸氮芥(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯丁酸)、DTIC-Dome(5-(3，3-二甲基-1- 三氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺)、铂化疗药物和非铂化疗药物。含铂的抗 肿瘤药包括但不限于顺铂(CDDP)(顺-二氯二胺铂)。不含铂的抗肿瘤 药包括但不限于阿霉素(多柔比星)、氨基蝶呤、博来霉素、喜树碱、 洋红霉素、考布他汀、环磷酰胺、阿糖胞苷、更生霉素、柔红霉素、 表柔比星、依托泊苷(VP-16)、5-氟尿嘧啶(5FU)、曲妥单抗放线菌素- D、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、他莫昔芬、泰素、泰索帝、噻替派、长 春花碱、长春新碱、长春瑞滨以及它们的衍生物和前药。各种抗肿 瘤药以治疗有效量给予，治疗有效量根据所用的药物、要治疗或改 善的恶性肿瘤类型、以及其它条件按照本领域公知的方法变化。
本领域技术人员能够理解的是，化疗药物的合适剂量通常大致 为已在临床治疗中采用的剂量，临床治疗中的化疗药物是单独给予 的或联合其它化疗药物给予的。举例来说，顺铂和其它DNA烷化剂 等药物广泛用于治疗癌症。顺铂在临床应用中的有效剂量为约 20mg/m2，每3周给药5天，总共3个疗程。顺铂不能口服吸收，因 此必须经静脉内、皮下、瘤内或腹膜内注射给药。其它有效药物包 括干扰DNA复制、有丝分裂和染色体分离的化合物。这类化疗药物 包括阿霉素(多柔比星)、依托泊苷、维拉帕米或鬼臼毒素等，广泛用 于临床肿瘤治疗。这些化合物通过静脉内推注给予，剂量为约25mg/m2 至约75mg/m2，给药间隔21天(多柔比星)，或者静脉给予剂量约 35mg/m2至约50mg/m2(依托泊苷)或以两倍静脉内剂量口服。破坏多 核苷酸前体合成和保真性的药物(例如5-氟尿嘧啶(5-FU))优选用于靶 肿瘤。虽然毒性很大，但5-FU通常经静脉内给药使用，剂量为约 3mg/kg/天至约15mg/kg/天。
本发明的另一方面包括联合给予本发明化合物和放射性治疗的 方法。本文使用的“放射性治疗”是指将有需要的受治疗者暴露于 辐射的治疗方法。本领域技术人员熟知这类治疗方法。放射治疗法 的合适方案与已在临床治疗中使用的方案相似，临床治疗中放射性 治疗法单独使用或联合其它化疗药物使用。
本发明的一个方面包括联合给予本发明化合物和基因治疗的方 法或者本发明化合物用作基因治疗手段的方法。术语“基因治疗” 是指针对肿瘤发展过程中的血管形成内皮细胞或肿瘤组织的治疗。 基因治疗策略包括修复有缺陷的抑癌基因、细胞转导或用反义DNA (编码生长因子及其受体的相应基因)转染以及利用“自杀基因”。术 语“基因治疗手段”是指利用靶向载体影响血管生物学特性，所述 靶向载体包含偶联组合的阳离子纳米粒和αv靶向配体；由此基因被 选择性输送到血管生成性血管(参见Hood，J.D.等，Tumor Regression by Targeted Gene Delivery to the Neovasculature，Science，2002年6 月28日，296，2404-2407)。
本发明的另一方面包括治疗或改善有需要的受治疗者的αv整联 蛋白介导性肿瘤的方法，该方法包括对受治疗者给予有效量的基因 治疗组合产品，所述产品包含式(I)化合物或其组合物和基因治疗药 物；该产品被直接输送或“播种”到肿瘤或其微环境以拮抗肿瘤或 其微环境的αv整联蛋白受体。
术语“直接输送或‘播种’到肿瘤”包括应用式(I)化合物或其 组合物作为基因治疗手段，由此本发明化合物或其组合物起靶向剂 的作用，将缀合物导向预定的作用部位(即肿瘤血管内皮细胞或肿瘤 细胞)。因为作为靶向剂的αv整联蛋白抑制剂与其相应的αv整联蛋 白受体位点的特异性相互作用，所以本发明化合物可以局部高浓度 被给予到目标αv整联蛋白受体或其亚型或者它们附近，从而更有效 地治疗αv整联蛋白介导的疾病。
本发明的另一方面包括联合给予本发明化合物和免疫治疗的方 法。本文使用的“免疫治疗”是指由特定蛋白的特异性抗体针对参 与肿瘤发展的所述蛋白进行治疗。例如，抗血管内皮生长因子的单 克隆抗体已用于治疗癌症。
本发明的另一方面包括对有需要的受治疗者进行肿瘤显像的方 法，该方法包括对受治疗者有益地同时给予有效量的式(I)化合物或 其组合物；所述化合物或其组合物缀合并输送非侵袭性肿瘤显像剂 到肿瘤或者肿瘤周围微环境。
术语“与非侵袭性肿瘤显像剂缀合”并“输送非侵袭性肿瘤显 像剂”是指式(I)化合物或其组合物通过本领域技术人员已知的缀合 方法与显像剂结合；所述化合物或其组合物作为拮抗肿瘤或其微环 境中的αv整联蛋白受体的靶向剂；所述缀合方法促进并选择性输送 显像剂到肿瘤或其微环境(参见PCT申请号WO00/35887、 WO00/35492、WO00/35488或WO99/58162)。术语“显像剂”包括 但不限于锝99，是指本领域技术人员已知的显像剂。术语“缀合方法” 包括但不限于将化合物连接到连接基，然后与显像剂螯合基缀合， 缀合方法是指本领域技术人员已知的方法。
由于细胞粘附分子αvβ3和αvβ5在某些疾病(例如肿瘤血管形成和 肿瘤转移)中具有关键作用，并且它们在正常的非增殖性组织中的含 量极低，所以αvβ3和αvβ5整联蛋白受体拮抗剂在非侵袭性显像及治疗 中是潜在的有效工具。显现并定量整联蛋白表达的能力使得可以更 好地理解疾病的进程，例如肿瘤生长和现有治疗方法的功效。
αvβ3和αvβ5整联蛋白受体拮抗剂以及更优选的本发明靶向配体 可以用放射性元素(例如125I、18F、11C、64Cu等)标记，用于显像(例如 正电子发射断层扫描(PET)显像)或患者的放射性治疗。本文描述的靶 向配体或亲和部分可以与适当官能化的放射性试剂按照常规化学方 法反应，以获得放射性标记的亲和部分。例如，放射性药物分子可 以用化合物A1合成，其中R2A包含R15取代的芳环，所述R15是含反 应性官能团(例如胺、醇或羧酸)的PEG链。化合物A1可以与各种活 化的放射性标记的分子或含反应性官能团(例如p-18F-苯甲酸)的其它 诊断试剂偶合，得到化合物A2。
流程A

类似地，利用各种试剂、保护基团和本领域技术人员已知的方 法，化合物A1可以与对羟基苯甲酸偶合，然后用放射性标记的亲电 子试剂(例如18氟乙基甲苯磺酸酯或18氟乙基溴)烷基化苯酚的羟基， 得到化合物B1。
流程B

掺入显像分子的其它方法包括但不限于烷基化、用酸酐和酰氯 酰化、与不同的羧酸偶合反应、用醛和酮还原性胺化等。
本领域技术人员能够理解的是，上述实施例中描述了将所需放 射性标记物结合到式(I)化合物和式(II)化合物，但并不包括所有的结 合，仅仅提供采用已知合成方法进行已知化学过程的例子。
本发明的一个方面包括含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和 药学上可接受的载体的组合物。属于本发明的组合物可根据常规制 药技术制备。本发明组合物还可(但非必需)使用药学上可接受的载 体。
术语“药学上可接受的”是指分子实体和组合物在适当给予动 物或人后不会产生有害反应、过敏反应或其它不当反应。本发明同 样包括兽医学用途，而“药学上可接受的”制剂包括临床用和/或兽 用制剂。
组合物可根据给药需要的制剂形式采用各种不同的剂型，包括 但不限于静脉内(推注和滴注)、口服、鼻内、透皮、局部应用(闭合 型或非闭合型)、以及腹膜内、皮下、肌内、瘤内或胃肠外注射，所 有使用剂型为制药领域普通技术人员所熟知。组合物可包含剂量单 位，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌胃肠外溶液剂 或混悬剂、定量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装 置或栓剂；经口、胃肠外、鼻内、舌下或直肠给予，或者通过吸入 或吹入给予。适于口服给予的组合物包括固体剂型，例如丸剂、片 剂、囊片剂、胶囊剂(以上各剂型包括立即释放、定时释放和持续释 放制剂)、颗粒剂和散剂；以及液体剂型，例如溶液剂、糖浆剂、酏 剂、乳剂和混悬剂。有效用于胃肠外给药的剂型包括无菌溶液剂、 乳剂和混悬剂。或者，组合物为适于每周一次或每月一次给药的剂 型；例如，活性化合物的不溶性盐(如癸酸盐)可以配制为肌内注射的 贮库制剂。制备口服剂型的组合物时，可使用一种或多种常用药用 载体，包括必要的惰性药用赋形剂，例如水、二元醇、油、一元醇、 矫味剂、防腐剂、着色剂、糖浆剂等；制备口服液体剂型时，可使 用的载体有例如淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩 解剂等。
本文含药物组合物的剂量单位(片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、 栓剂、定量液体制剂等)将包含适量的活性成分，而这样的剂量是给 予上述治疗有效量所必须的。组合物可包含约0.001mg至约5000mg 的活性化合物或其前体药物，并且可以配制为任何剂型，只要适合 用于受治疗者的给药方式。
本发明的一方面中的治疗有效量为每天每千克体重约0.001mg- 1000mg。本发明的另一方面中的有效量为每天每千克体重约0.001mg 至约500mg。本发明的再一方面的有效量为每天每千克体重约 0.001mg至约300mg。化合物可根据每天约1至约5次的剂量方案给 予，更优选每天给予1-3次。
对于口服给药，优选组合物为片剂形式，所述片剂可包含 0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.5mg、1.0mg、2.5mg、5.0mg、10.0mg、 15.0mg、25.0mg、50.0mg、100mg、150mg、200mg、250mg和500mg 对所治疗患者的症状调节剂量的活性成分。本领域技术人员很容易 确定应当给予的最佳剂量，并且依据所治疗特定患者的相关因素(年 龄、体重、饮食和给药时间)、所治疗疾病的严重程度、所用化合物、 给药方式和制剂规格而变化。可采用每日给予或周期后给予。
对于制备固体组合物例如片剂，将主要活性成分与药用载体混 合，例如常规片剂成分(如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、 硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)和其它药用稀释剂(如水)，形 成含本发明化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合的固体预制组 合物。如果指出这些预制组合物是均匀的，是指活性成分均匀地分 散于该组合物中，这样很容易将组合物细分为同样的有效剂型(例如 片剂、丸剂和胶襄剂)。然后将这种固体预制组合物细分为上述类型 的含0.001mg至约5000mg本发明活性成分的单位剂型。组合物的片 剂或丸剂可以采用包衣或者其它的复合方式，从而提供具有延长作 用优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量 组分，后者以包膜形式包裹前者。这两种组分可通过肠溶层分开， 肠溶层防止在胃中崩解，使得内部组分完整通过胃，进入十二指肠， 或者使得延迟释放。这样的肠溶层或包衣可使用多种物质，这类物 质包括许多聚合酸以及虫胶、乙酰醇和醋酸纤维素等物质。
对于口服给药用片剂或胶囊剂，活性药物成分可任选混合口服、 无毒的药学上可接受的惰性载体，例如乙醇、甘油、水等。此外， 必要时，适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可掺入混合物 中。适当的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β 乳糖)、玉米甜味剂、天然及合成的树胶(例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或 油酸钠)、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩 解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
可掺入式(I)化合物的口服或注射给药用液体剂型包括水性溶液 剂、适当调味的糖浆剂、水性或油性混悬剂、食用油(例如棉籽油、 芝麻油、椰子油或花生油)调味的乳剂、以及酏剂和类似的药用溶媒。 水性混悬剂的合适分散剂或悬浮剂包括合成及天然的树胶，例如西 黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、甲基纤 维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。适当调味的悬浮剂或分散剂的液体 剂型还可包括合成及天然的树胶，例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、甲基 纤维素等。对于胃肠外给予，需要无菌混悬剂和溶液剂。当需要静 脉内给药时，使用通常包含合适防腐剂的等渗制剂。
本领域技术人员同样知道，通过注射由溶于惰性液体载体中的 活性成分组成的制剂，本发明化合物也可经胃肠外给予。注射制剂 可包括混合在一起的活性成分和合适的惰性液体载体。可接受的液 体载体包括植物油(例如花生油、棉籽油、芝麻油等)和有机溶剂(例 如丙酮缩甘油(solketal)、甘油等)。或者，也可使用胃肠外水性制剂。 例如，可接受的水性溶剂包括水、林格氏溶液(Ringer′s solution)和等 渗盐水溶液。另外，无菌不挥发性油通常用作水性制剂的溶剂或悬 浮剂。所述制剂通过将活性成分溶解或悬浮于液体载体制备，最终 制剂所含活性成分为0.005-10％(重量)。可适当使用其它添加剂，包 括防腐剂、等渗剂、增溶剂、稳定剂和镇痛剂。
方便的是，式(I)化合物可以日单剂量给予，或者将每日总剂量 分2-4次给予。此外，本发明化合物可经局部使用合适的鼻内载体以 鼻内剂型给药，或者用本领域普通技术人员熟知的透皮贴剂经透皮 途径给药。为了以透皮传递系统形式给药，在整个剂量方案中当然 是连续剂量给予而不是间歇剂量给予。
由于易于给药，片剂和胶囊剂为方便口服的剂量单位剂型，其 中采用固体药用载体。如果需要，可通过标准技术将片剂制成糖衣 片或肠溶片。对于胃肠外给药，载体通常包括无菌水，但也可包括 其它成分，例如助溶成分或防腐成分。也可制备注射混悬剂，其中 可使用适当液体载体、悬浮剂等。
本发明组合物还包括缓慢释放本发明化合物的组合物。所述组 合物包括缓慢释放载体(通常为聚合物载体)和本发明化合物。制备缓 慢释放的制剂时，首先将缓慢释放载体(通常为聚合物载体)和本发明 化合物溶于或分散于有机溶剂中，然后将获得的有机溶液加入水溶 液，获得水包油型乳液。优选所述水溶液包含表面活性剂。然后， 蒸发水包油型乳液的有机溶剂，获得含缓慢释放载体和本发明化合 物的粒子的胶体悬浮液。缓慢释放的生物降解载体也为本领域所熟 知。这些物质可以形成包裹活性化合物并且可在合适的环境(例如， 水溶液、酸性、碱性环境等)中缓慢降解/溶解的粒子，因此在体液中 降解/溶解，并释放其中的活性化合物。所述粒子优选为纳米粒子(即 直径为约1-500nm，优选约50-200nm，最优选约100nm)。
本发明还提供制备本发明药物组合物的方法。将活性成分的式(I) 化合物按照常规药物配制技术与药用载体充分混合，载体可根据给 药所需的制剂形式采用各种不同的剂型。制备口服剂型的组合物时， 可使用任何常用的药物介质。对于固体口服剂型，合适的载体和添 加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。 对于液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二元醇、油、一 元醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等。另外，活性药物组分的液体剂 型中可以混合入适当调味的悬浮剂或分散剂，例如合成及天然的树 胶，包括例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等。其它可用的分 散剂包括甘油等。
本发明化合物还可以脂质体输送系统形式给予，例如小单层脂 质体、大单层脂质体和多层脂质体。本领域公知的含脂质体的输送 系统用各种磷脂(例如胆固醇、硬脂胺或卵磷脂)制备。
2.靶向配体和靶向缀合物
本发明的另一个实施方案涉及哌啶甲酰基羧酸整联蛋白拮抗剂 靶向配体的合成法和生物应用。这些靶向配体可以与显像剂(放射性 标记试剂等)或脂质体一起用于靶向表达αvβ3、αvβ5或αvβ6整联蛋白 受体的细胞。
本发明的靶向配体和靶向缀合物将各自采用取代基W、R1、R1a、 R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、q和Z的任何上述定义，并且与适当 的R2a、R14、R11、R12和R13任意组合。下文提供R2a、R14、R11、R12 和R13的优选实施方案。
本发明的某些方面包括式(I)和式(II)的靶向配体和靶向缀合物， 其中各结构式的变量如上文中定义，并且R2a为-C1-4烷基(R7)(R11)、- C2-4烯基(R7)(R11)，、-C2-4炔基(R7)(R11)、-环烷基(R8)(R12)、-杂环基 (R8)(R12)、-芳基(R8)(R12)或-杂芳基(R8)(R12)。
本发明的另一方面包括式(I)和式(II)的靶向配体和靶向缀合物， 其中各结构式的变量如上文中定义，并且R2a为-环烷基(R8)(R12)、-杂 环基(R8)(R12)、-芳基(R8)(R12)或-杂芳基(R8)(R12)。
本发明的另一方面包括式(I)和式(II)的靶向配体和靶向缀合物， 其中各结构式的变量如上文中定义，并且R2a为-环烷基(R8)(R11)、-杂 环基(R8)(R12)、-苯基(R8)(R12)、-萘基(R8)(R12)或-杂芳基(R8)(R12)。
本发明的另一方面包括式(I)和式(II)的靶向配体和靶向缀合物， 其中各结构式的变量如上文中定义，并且R2a为-四氢嘧啶基(R8)(R12)、 -1，3-苯并二氧杂环戊烯基(R8)(R12)、-二氢苯并呋喃基(R8)(R12)、-四氢 喹啉基(R8)(R12)、-苯基(R8)(R12)、-萘基(R8)(R12)、-吡啶基(R8)(R12)、- 嘧啶基(R8)(R12)或-喹啉基(R8)(R12)。
本发明另一些方面包括上文定义的式(I)和式(II)的靶向配体，其 中各个变量如上文中定义，并且R11选自-C1-8烷基(R14)、-O-C1-8烷基 (R14)、-NH-C1-8烷基(R14)、-S-C1-8烷基(R14)、-C(＝O)C1-8烷基(R14)、- O-C(＝O)C1-8烷基(R14)、-NH-C(＝O)C1-8烷基(R14)、-C(＝O)OC1-8烷基 (R14)、-C(＝O)NHC1-8烷基(R14)、-O-C(＝O)OC1-8烷基(R14)、-O- C(＝O)NHC1-8烷基(R14)、-O-C(＝O)C1-8烷基C(＝O)(R14)、-NH-C(＝O)C1-8 烷基C(＝O)(R14)、-C(＝O)OC1-8烷基C(＝O)(R14)、-O-C(＝O)OC1-8烷基 C(＝O)(R14)、-NH-C(＝O)OC1-8烷基C(＝O)(R14)、-C(＝O)NHC1-8烷基 C(＝O)(R14)、-O-C(＝O)NHC1-8烷基C(＝O)(R14)、-NH-C(＝O)NHC1-8烷 基C(＝O)(R14)、
-SCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-SO2NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-C(＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-OC(＝O)OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-OC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-NHC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
和-SO2NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)。
本发明的某些方面包括式(I)和式(II)的靶向配体，其中各个变量 如上文中定义，并且R11选自-C1-8烷基(R14)、-O-C1-8烷基(R14)、-NH- C1-8烷基(R14)、-S-C1-8烷基(R14)、-C(＝O)C1-8烷基(R14)、-O-C(＝O)C1-8 烷基(R14)、-NH-C(＝O)C1-8烷基(R14)、-C(＝O)OC1-8烷基(R14)、- C(＝O)NHC1-8烷基(R14)、-O-C(＝O)OC1-8烷基(R14)、-O-C(＝O)NHC1-8 烷基(R14)、-O-C(＝O)C1-8烷基C(＝O)(R14)、-NH-C(＝O)C1-8烷基 C(＝O)(R14)、-C(＝O)OC1-8烷基C(＝O)(R14)、-O-C(＝O)OC1-8烷基 C(＝O)(R14)、-NH-C(＝O)OC1-8烷基C(＝O)(R14)、-C(＝O)NHC1-8烷基 C(＝O)(R14)、-O-C(＝O)NHC1-8烷基C(＝O)(R14)和-NH-C(＝O)NHC1-8烷 基C(＝O)(R14)。
本发明的某些方面包括式(I)和式(II)的靶向配体，其中各个变量 如上文中定义，并且R12选自-C1-6烷基(R14)、-O-C1-6烷基(R14)、-NH- C1-4烷基(R14)、-S-C1-6烷基(R14)、-CH2O-C1-6烷基(R14)、-CH2NH-C1-6 烷基(R14)、-CH2S-C1-6烷基(R14)、-C(＝O)C1-6烷基(R14)、-O-C(＝O)C1-6 烷基(R14)、-NH-C(＝O)C1-8烷基(R14)、-CH2O-C(＝O)C1-8烷基(R14)、- CH2NH-C(＝O)C1-6烷基(R14)、-C(＝O)OC1-6烷基(R14)、-C(＝O)NHC1-6烷 基(R14)、-O-C(＝O)OC1-6烷基(R14)、-O-C(＝O)NHC1-6烷基(R14)、-NH- C(＝O)OC1-6烷基(R14)、-NH-C(＝O)NHC1-6烷基(R14)、-NH-C(＝O)C1-6 烷基C(＝O)(R14)、-CH2O-C(＝O)C1-8烷基C(＝O)(R14)、-NH-C(＝O)NHC1-8 烷基C(＝O)(R14)、-CH2O-C(＝O)NHC1-8烷基C(＝O)(R14)、-CH2NH- C(＝O)NHC1-8烷基C(＝O)(R14)、
-OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-SCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-OC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-NH(C＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-NHC(＝O)OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-NHC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-SO2CH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-SO2NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-CH2OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-CH2NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-CH2SCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R14)，
-CH2OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-OC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-NH(C＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-NHC(＝O)OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-NHC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-CH2OC(＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-CH2NH(C＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，
-CH2NHC(＝O)OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)，和
-CH2NHC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R14)。
本发明的另一方面包括式(I)和式(II)的靶向配体，其中结构式中 各变量如上文中定义，并且当R11和R12末端为C(＝O)时，R14选自氢、 OH、-OC1-4烷基和NH2；否则，R14选自-OH、-SH、COOH和-COOC1-4 烷基。
本发明另一些方面包括上文定义的式(I)和式(II)的靶向缀合物， 其中各个变量如上文中定义，并且R11选自-C1-8烷基(R13)、-O-C1-8烷 基(R13)、-NH-C1-8烷基(R13)、-S-C1-8烷基(R13)、-C(＝O)C1-8烷基(R13)、 -O-C(＝O)C1-8烷基(R13)、-NH-C(＝O)C1-8烷基(R13)、-C(＝O)OC1-8烷基 (R13)、-C(＝O)NHC1-8烷基(R13)、-O-C(＝O)OC1-8烷基(R13)、-O- C(＝O)NHC1-8烷基(R13)、-O-C(＝O)C1-8烷基C(＝O)(R13)、-NH-C(＝O)C1-8 烷基C(＝O)(R13)、-C(＝O)OC1-8烷基C(＝O)(R13)、-O-C(＝O)OC1-8烷基 C(＝O)(R13)、-NH-C(＝O)OC1-8烷基C(＝O)(R13)、-C(＝O)NHC1-8烷基 C(＝O)(R13)、-O-C(＝O)NHC1-8烷基C(＝O)(R13)、-NH-C(＝O)NHC1-8烷 基C(＝O)(R13)、
-SCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-SO2NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-C(＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-OC(＝O)OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-OC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-NHC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
和-SO2NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)。
本发明的某些方面包括式(I)和式(II)的靶向缀合物，其中各个变 量如上文中定义，并且R11选自-C1-8烷基(R13)、-O-C1-8烷基(R13)、- NH-C1-8烷基(R13)、-S-C1-8烷基(R13)、-C(＝O)C1-8烷基(R13)、-O-C(＝O)C1-8 烷基(R13)、-NH-C(＝O)C1-8烷基(R13)、-C(＝O)OC1-8烷基(R13)、- C(＝O)NHC1-8烷基(R13)、-O-C(＝O)OC1-8烷基(R13)、-O-C(＝O)NHC1-8 烷基(R13)、-O-C(＝O)C1-8烷基C(＝O)(R13)、-NH-C(＝O)C1-8烷基 C(＝O)(R13)、-C(＝O)OC1-8烷基C(＝O)(R13)、-O-C(＝O)OC1-8烷基 C(＝O)(R13)、-NH-C(＝O)OC1-8烷基C(＝O)(R13)、-C(＝O)NHC1-8烷基 C(＝O)(R13)、-O-C(＝O)NHC1-8烷基C(＝O)(R13)和-NH-C(＝O)NHC1-8烷 基C(＝O)(R13)。
本发明的某些方面包括式(I)和式(II)的靶向缀合物，其中各个变 量如上文中定义，并且R12选自-C1-6烷基(R13)、-O-C1-6烷基(R13)、- NH-C1-4烷基(R13)、-S-C1-6烷基(R13)、-CH2O-C1-6烷基(R13)、-CH2NH- C1-6烷基(R13)、-CH2S-C1-6烷基(R13)、-C(＝O)C1-6烷基(R13)、-O-C(＝O)C1-6 烷基(R13)、-NH-C(＝O)C1-8烷基(R13)、-CH2O-C(＝O)C1-8烷基(R13)、- CH2NH-C(＝O)C1-6烷基(R13)、-C(＝O)OC1-6烷基(R13)、-C(＝O)NHC1-6烷 基(R13)、-O-C(＝O)OC1-6烷基(R13)、-O-C(＝O)NHC1-6烷基(R13)、-NH- C(＝O)OC1-6烷基(R13)、-NH-C(＝O)NHC1-6烷基(R13)、-NH-C(＝O)C1-6 烷基C(＝O)(R13)、-CH2O-C(＝O)C1-8烷基C(＝O)(R13)、-NH-C(＝O)NHC1-8 烷基C(＝O)(R13)、-CH2O-C(＝O)NHC1-8烷基C(＝O)(R13)、-CH2NH- C(＝O)NHC1-8烷基C(＝O)(R13)、
-CH2NH-C(＝O)NHC1-8alkylC(＝O)(R13)，
-OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-SCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-OC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-NH(C＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-NHC(＝O)OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-NHC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-SO2CH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-SO2NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-CH2OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-CH2NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-CH2SCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-CH2OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-OC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-NH(C＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-NHC(＝O)OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-NHC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-CH2OC(＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-CH2NH(C＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-CH2NHC(＝O)OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，和
-CH2NHC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)；
其中当R11或R12末端为-C(＝O)-时，R13选自以下基团：
和

当R11或R12末端不为-C(＝O)-时，R13选自以下基团：



和

本发明的某些方面包括式(I)化合物和式(II)化合物，其中各个变 量如上文中定义，并且R12选自-CH2O-C1-6烷基(R13)、-CH2NH-C1-6烷 基(R13)、-CH2S-C1-6烷基(R13)、-NH-C(＝O)C1-8烷基(R13)、-CH2NH- C(＝O)C1-6烷基(R13)、-NH-C(＝O)NHC1-6烷基(R13)、-NH-C(＝O)C1-6烷 基C(＝O)(R13)、
-OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-NH(C＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-CH2OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-CH2NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-CH2SCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-NH(C＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，和
-CH2NH(C＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)。
其中当R11或R12末端为-C(＝O)-时，R13选自以下基团：

和

当R11或R12末端不为-C(＝O)-时，R13选自以下基团：



和

本发明的某些方面包括式(I)和式(II)的靶向缀合物，其中各个变 量如上文中定义，并且R12选自：
-CH2-O-(CH2)4(R13)-，
-CH2-NH-(CH2)4(R13)-，
-CH2-S-(CH2)4(R13)-，
-CH2-O-(CH2)6(R13)-，
-CH2-NH-(CH2)6(R13)-，
-CH2-S-(CH2)6(R13)-，
-NH-C(＝O)-(CH2)4(R13)-，
-NH-C(＝O)-(CH2)7(R13)-，
-NH-C(＝O)NH-(CH2)3(R13)-，
-NH-C(＝O)NH-(CH2)6(R13)-，
-CH2NH-C(＝O)NH-(CH2)2(R13)-，
-CH2NH-C(＝O)NH-(CH2)5(R13)-，
-NHC(＝O)-(CH2)2-C(＝O)(R13)-，
-NHC(＝O)-(CH2)3-C(＝O)(R13)-，
-NHC(＝O)-(CH2)4-C(＝O)(R13)-，
-OCH2CH2OCH2CH2(R13)-，
-NHCH2CH2OCH2CH2(R13)-，
-OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2(R13)-，
-NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2(R13)-，
-OCH2CH2OCH2C(＝O)(R13)-，
-OCH2CH2OCH2CH2OCH2C(＝O)(R13)-，
-NHC(＝O)CH2OCH2CH2(R13)-，
-NHC(＝O)CH2OCH2CH2OCH2CH2(R13)-，
-CH2OCH2CH2OCH2CH2(R13)-，
-CH2NHCH2CH2OCH2CH2(R13)-，
-CH2SCH2CH2OCH2CH2(R13)-，
-CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2(R13)-，
-CH2NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2(R13)-，
-CH2SCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2(R13)-，
-CH2NHC(＝O)CH2OCH2C(＝O)(R13)-，和
-NHC(＝O)CH2OCH2C(＝O)(R13)-；
其中当R11或R12末端为-C(＝O)-时，R13选自以下基团：

和

当R11或R12末端不为-C(＝O)-时，R13选自以下基团：


和

本发明的某些方面包括含式(I)化合物和式(II)化合物的组合物， 其中R12和R13中的所述-O-(CH2CH2O-)p-或 是分子量为 750-5000道尔顿的聚乙二醇(PEG)聚合物。
本发明的某些方面包括含式(I)化合物和式(II)化合物的组合物， 其中R12和R13中的所述-O-(CH2CH2O-)p-或 是分子量为 2000-5000道尔顿的聚乙二醇(PEG)聚合物。
本发明的某些方面包括含式(I)化合物和式(II)化合物的组合物， 其中R12和R13中的所述-O-(CH2CH2O-)p-或 是选自2000 道尔顿(PEG 2000)、3400道尔顿(PEG 3400)或5000道尔顿(PEG 5000) 的聚乙二醇(PEG)聚合物。
本发明的某些方面包括含式(I)化合物和式(II)化合物的组合物， 其中r为0-8的整数。
本发明的某些方面包括含式(I)化合物和式(II)化合物的组合物， 其中取代基R12和R13中的Q和Q1在特定化合物中是相同的，并且 选自十二烷酸的C11饱和链、十六烷酸的C15饱和链、十八烷酸的C17 饱和链、十八烯酸的C17单不饱和链以及十八碳二烯酸的C17二不饱 和链。
本发明的某些方面包括含式(I)化合物和式(II)化合物的组合物， 其中取代基R12和R13中的Q和Q1在特定化合物中是相同的，并且 选自十六烷酸的C15饱和链、十八烷酸的C17饱和链以及十八烯酸的 C17单不饱和链。
本发明的某些方面包括含式(I)化合物和式(II)化合物的组合物， 其中取代基R12和R13中的Q和Q1在特定化合物中是相同的，并且 是十八烷酸的C17饱和链。
本发明的另一方面包括式(I)化合物和式(II)化合物，其中W优选 选自-C0-4烷基(R1)、-C1-4烷基(R1a)、-C0-4烷基-芳基(R1，R8)、-C0-4烷基- 杂环基(R1，R8)、-C0-4烷氧基(R1)、-C0-4烷氧基-芳基(R1，R8)和-C0-4烷氧 基-杂环基(R1，R8)；
R1为-N(R4)(R6)、-杂环基(R8)或-杂芳基(R8)；
R1a为-C(R4)(＝N-R4)、-C(＝N-R4)-N(R4)2、-C(＝N-R4)-N(R4)(R6)、- C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-R4、-C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-N(R4)2、-C(＝N- R4)-N(R4)-CO2-R4、-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-C1-4烷基(R7)或-C(＝N-R4)- N(R4)-SO2-N(R4)2；
R4为氢或-C1-4烷基(R7)；
R5为-C(＝O)-R4、-C(＝O)-N(R4)2、-C(＝O)-环烷基(R8)、-C(＝O)-杂 环基(R8)、-C(＝O)-芳基(R8)、-C(＝O)-杂芳基(R8)、-C(＝O)-N(R4)-环烷 基(R8)、-C(＝O)-N(R4)-芳基(R8)、-CO2-R4、-CO2-环烷基(R8)、-CO2-芳 基(R8)、-C(R4)(＝N-R4)、-C(＝N-R4)-N(R4)2、-C(＝N-R4)-N(R4)(R6)、- C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-R4、-C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-N(R4)2、-C(＝N- R4)-N(R4)-CO2-R4、-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-C1-4烷基(R7)、-C(＝N-R4)- N(R4)-SO2-N(R4)2、-N(R4)-C(R4)(＝N-R4)、-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)2、- N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)(R6)、-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-R4、-N(R4)- C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)-CO2-R4、- N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-C1-4烷基(R7)、-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2- N(R4)2、-SO2-C1-4烷基(R7)、-SO2-N(R4)2、-SO2-环烷基(R8)或-SO2-芳 基(R8)；
R6为-杂环基(R8)或-杂芳基(R8)；
R7为1-2个独立选自以下的取代基：氢、-C1-4烷氧基(R9)、-NH2、 -NH-C1-4烷基(R9)、-N(C1-4烷基(R9))2、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基(R9)、 -C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-4烷基(R9)、-C(＝O)-N(C1-4烷基(R9))2、- C(＝O)-NH-芳基(R10)、-C(＝O)-环烷基(R10)、-C(＝O)-杂环基(R10)、-C(＝O)- 芳基(R10)、-C(＝O)-杂芳基(R10)、-CO2H、-CO2-C1-4烷基(R9)、-CO2-芳 基(R10)、-C(＝NH)-NH2、-SH、-S-C1-4烷基(R9)、-S-C1-4烷基-S-C1-4烷 基(R9)、-S-C1-4烷基-C1-4烷氧基(R9)、-S-C1-4烷基-NH-C1-4烷基(R9)、- SO2-C1-4烷基(R9)、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-4烷基(R9)、-SO2-N(C1-4烷 基(R9))2、-SO2-芳基(R10)、氰基、(卤素)1-3、羟基、硝基、氧代、-环 烷基(R10)、-杂环基(R10)、-芳基(R10)或-杂芳基(R10)；
R8与氮原子连接时，为1-4个独立选自以下的取代基：氢、-C1-4 烷基(R9)、-C(＝O)H、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-4烷基(R9)、-C(＝O)- N(C1-4烷基(R9))2、-CO2H、-CO2-C1-4烷基(R9)或-SO2-NH2；当R8与碳 原子连接时，R8为1-4个独立选自以下的取代基：氢、-C1-4烷基(R9)、 -C1-4烷氧基(R9)、-O-芳基(R10)、-C(＝O)H、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH- C1-4烷基(R9)、-C(＝O)-N(C1-4烷基(R9))2、-CO2H、-CO2-C1-4烷基(R9)、 -SO2-NH2、-NH2、-NH-C1-4烷基(R9)、-N(C1-4烷基(R9))2、氰基、卤素、 羟基、硝基或氧代；
R9为氢、-C1-4烷氧基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、- C(＝O)H、-C(＝O)-NH2、C(＝O)-NH-C1-4烷基、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、- CO2H、-CO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-4烷基、 -SO2-N(C1-4烷基)2、氰基、(卤素)1-3、羟基、硝基或氧代；
R10与氮原子连接时，为1-4个独立选自以下的取代基：氢、-C1-4 烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-4烷 基、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、- SO2-NH2、-SO2-NH-C1-4烷基或-SO2-N(C1-4烷基)2；当R10与碳原子连 接时，R10为1-4个独立选自以下的取代基：氢、-C1-4烷基、-C1-4烷 氧基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-4烷 基、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、- SO2-NH2、-SO2-NH-C1-4烷基、-SO2-N(C1-4烷基)2、-NH2、-NH-C1-4烷 基、-N(C1-4烷基)2、氰基、卤素、羟基、硝基或氧代；
R2a为-环烷基(R8)(R11)、-杂环基(R8)(R12)、-芳基(R8)(R12)或-杂芳 基(R8)(R12)；
q为1、2或3。
R11选自-C1-8烷基(R13)、-O-C1-8烷基(R13)、-NH-C1-8烷基(R13)、- S-C1-8烷基(R13)、-C(＝O)C1-8烷基(R13)、-O-C(＝O)C1-8烷基(R13)、-NH- C(＝O)C1-8烷基(R13)、-C(＝O)OC1-8烷基(R13)、-C(＝O)NHC1-8烷基(R13)、 -O-C(＝O)OC1-8烷基(R13)、-O-C(＝O)NHC1-8烷基(R13)、-O-C(＝O)C1-8烷 基C(＝O)(R13)、-NH-C(＝O)C1-8烷基C(＝O)(R13)、-C(＝O)OC1-8烷基 C(＝O)(R13)、-O-C(＝O)OC1-8烷基C(＝O)(R13)、-NH-C(＝O)OC1-8烷基 C(＝O)(R13)、-C(＝O)NHC1-8烷基C(＝O)(R13)、-O-C(＝O)NHC1-8烷基 C(＝O)(R13)、-NH-C(＝O)NHC1-8烷基C(＝O)(R13)、
-SCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-SO2NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-C(＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-OC(＝O)OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-OC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-NHC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
和-SO2NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)；
R12选自-C1-6烷基(R13)、-O-C1-6烷基(R13)、-NH-C1-4烷基(R13)、- S-C1-6烷基(R13)、-CH2O-C1-6烷基(R13)、-CH2NH-C1-6烷基(R13)、- CH2S-C1-6烷基(R13)、-C(＝O)C1-6烷基(R13)、-O-C(＝O)C1-6烷基(R13)、- NH-C(＝O)C1-8烷基(R13)、-CH2O-C(＝O)C1-8烷基(R13)、-CH2NH- C(＝O)C1-6烷基(R13)、-C(＝O)OC1-6烷基(R13)、-C(＝O)NHC1-6烷基(R13)、 -O-C(＝O)OC1-6烷基(R13)、-O-C(＝O)NHC1-6烷基(R13)、-NH-C(＝O)OC1-6 烷基(R13)、-NH-C(＝O)NHC1-6烷基(R13)、-NH-C(＝O)C1-6烷基 C(＝O)(R13)、-CH2O-C(＝O)C1-8烷基C(＝O)(R13)、-NH-C(＝O)NHC1-8烷 基C(＝O)(R13)、-CH2O-C(＝O)NHC1-8烷基C(＝O)(R13)、-CH2NH- C(＝O)NHC1-8烷基C(＝O)(R13)、
-OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-SCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-OC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-NH(C＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-NHC(＝O)OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-NHC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-SO2CH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-SO2NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-CH2OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-CH2NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-CH2SCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-CH2OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-OC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-NH(C＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-NHC(＝O)OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-NHC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-CH2OC(＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-CH2NH(C＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-CH2NHC(＝O)OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，和
-CH2NHC(＝O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)；
其中当R11或R12末端为-C(＝O)-时，R13选自以下基团：

和

当R11或R12末端不为-C(＝O)-时，R13选自以下基团：



其中R12和R13中的所述-O-(CH2CH2O-)p-或 是分子量为 750-5000道尔顿的聚乙二醇(PEG)聚合物；
r为0-8的整数；
取代基R12和R13中的Q和Q1在特定化合物中是相同的，并且 选自十二烷酸的C11饱和链、十六烷酸的C15饱和链、十八烷酸的C17 饱和链、十八烯酸的C17单不饱和链以及十八碳二烯酸的C17二不饱 和链；
Z选自羟基、-NH2、-NH-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)2、-O-C1-8烷基、 -O-C1-8烷基-OH、-O-C1-8烷基C1-4烷氧基、-O-C1-8烷基羰基C1-4烷基、 -O-C1-8烷基-CO2H、-O-C1-8烷基-C(O)O-C1-6烷基、-O-C1-8烷基-O- C(O)C1-8烷基、-O-C1-8烷基-NH2、-O-C1-8烷基-NH-C1-8烷基、-O-C1-8 烷基-N(C1-8烷基)2、-O-C1-8烷基酰胺、-O-C1-8烷基-C(O)-NH-C1-8烷基、 -O-C1-8烷基-C(O)-N(C1-8烷基)2和-NHC(O)C1-8烷基。
本发明的某些方面包括式(I)化合物和式(II)化合物，其中：
W优选为-C0-4烷基(R1)或-C0-4烷基-芳基(R1，R8)；
R1为-N(R4)(R6)、-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基(R8)、-四氢嘧啶 基(R8)、-四氢-1，8-萘啶基(R8)、-四氢-1H-氮杂_并[2，3-b]吡啶基(R8) 或-吡啶基(R8)；
R1a为-C(R4)(＝N-R4)，-C(＝N-R4)-N(R4)2，-C(＝N-R4)-N(R4)(R6)，
-C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-R4，-C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-N(R4)2，
-C(＝N-R4)-N(R4)-CO2-R4，-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-C1-4烷基(R7)或
-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-N(R4)2；
R4为氢或-C1-4烷基(R7)；
R5为-C(＝O)-R4、-C(＝O)-N(R4)2、-C(＝O)-环烷基(R8)、-C(＝O)-杂 环基(R8)、-C(＝O)-芳基(R8)、-C(＝O)-杂芳基(R8)、-C(＝O)-N(R4)-环烷 基(R8)、-C(＝O)-N(R4)-芳基(R8)、-CO2-R4、-CO2-环烷基(R8)、-CO2-芳 基(R8)、
-C(R4)(＝N-R4)，-C(＝N-R4)-N(R4)2，-C(＝N-R4)-N(R4)(R6)，
-C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-R4，-C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-N(R4)2，
-C(＝N-R4)-N(R4)-CO2-R4，-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-C1-4烷基(R7)，
-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-N(R4)2，-N(R4)-C(R4)(＝N-R4)，-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)2，
-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)(R6)，-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-R4，
-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-N(R4)2，-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)-CO2-R4，
-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-C1-4烷基(R7)、-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)- SO2-N(R4)2、-SO2-C1-4烷基(R7)、-SO2-N(R4)2、-SO2-环烷基(R8)或-SO2- 芳基(R8)。
R6为-杂环基(R8)或-杂芳基(R8)；
R7为1-2个独立选自以下的取代基：氢、-C1-4烷氧基(R9)、-NH2、 -NH-C1-4烷基(R9)、-N(C1-4烷基(R9))2、(卤素)1-3、羟基或氧代；
R8与氮原子连接时，为1-4个独立选自氢或-C1-4烷基(R9)的取代 基；当R8与碳原子连接时，R8为1-4个独立选自以下的取代基：氢、 -C1-4烷基(R9)、-C1-4烷氧基(R9)、-O-芳基(R10)、-NH2、-NH-C1-4烷基(R9)、 -N(C1-4烷基(R9))2、卤素、羟基或氧代；
R9为氢、-C1-4烷氧基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、- C(＝O)H、-CO2H、-C(＝O)-C1-4烷氧基、(卤素)1-3、羟基或氧代；
当(R10)1-4与碳原子连接时，(R10)1-4为氢、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基、 -C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-CO2H、-CO2-C1-4烷基、-NH2、-NH-C1-4 烷基、-N(C1-4烷基)2、卤素、羟基、硝基或氧代；
R2a为-环烷基(R7)(R11)、-杂环基(R8)(R12)、-苯基(R8)(R12)、-萘基 (R8)(R12)或-杂芳基(R8)(R12)；
q为1、2或3；
R11选自-C1-8烷基(R13)、-O-C1-8烷基(R13)、-NH-C1-8烷基(R13)、- S-C1-8烷基(R13)、-C(＝O)C1-8烷基(R13)、-O-C(＝O)C1-8烷基(R13)、-NH- C(＝O)C1-8烷基(R13)、-C(＝O)OC1-8烷基(R13)、-C(＝O)NHC1-8烷基(R13)、 -O-C(＝O)OC1-8烷基(R13)、-O-C(＝O)NHC1-8烷基(R13)、-O-C(＝O)C1-8烷 基C(＝O)(R13)、-NH-C(＝O)C1-8烷基C(＝O)(R13)、-C(＝O)OC1-8烷基 C(＝O)(R13)、-O-C(O)OC1-8烷基C(＝O)(R13)、-NH-C(＝O)OC1-8烷基 C(＝O)(R13)、-C(＝O)NHC1-8烷基C(＝O)(R13)、-O-C(＝O)NHC1-8烷基 C(＝O)(R13)和-NH-C(＝O)NHC1-8烷基C(＝O)(R13)；
R12选自-CH2O-C1-6烷基(R13)、-CH2NH-C1-6烷基(R13)、-CH2S-C1-6 烷基(R13)、-NH-C(＝O)C1-8烷基(R13)、-CH2NH-C(＝O)C1-6烷基(R13)、 -NH-C(＝O)NHC1-6烷基(R13)、-NH-C(＝O)C1-6烷基C(＝O)(R13)、
-OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，
-NH(C＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-CH2OCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-CH2NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-CH2SCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2CH2(R13)，
-NH(C＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)，和
-CH2NH(C＝O)CH2O(CH2CH2O)rCH2C(＝O)(R13)；
其中当R11或R12末端为-C(＝O)-时，R13选自以下基团：
和

当R11或R12末端不为-C(＝O)-时，R13选自以下基团：



和

其中R12和R13中的所述-O-(CH2CH2O-)p-或 是分子量为 2000-5000道尔顿的聚乙二醇(PEG)聚合物；
r为0-8的整数；
取代基R12和R13中的Q和Q1在特定化合物中是相同的，并且 选自十六烷酸的C15饱和链、十八烷酸的C17饱和链以及十八烯酸的 C17单不饱和链；
Z选自羟基、-NH2、-NH-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)2、-O-C1-8烷基、 -O-C1-8烷基-OH、-O-C1-8烷基C1-4烷氧基、-O-C1-8烷基羰基C1-4烷基、 -O-C1-8烷基-CO2H、-O-C1-8烷基-C(O)O-C1-6烷基、-O-C1-8烷基-O- C(O)C1-8烷基、-O-C1-8烷基-NH2、-O-C1-8烷基-NH-C1-8烷基、-O-C1-8 烷基-N(C1-8烷基)2、-O-C1-8烷基酰胺、-O-C1-8烷基-C(O)-NH-C1-8烷基、 -O-C1-8烷基-C(O)-N(C1-8烷基)2和-NHC(O)C1-8烷基。
本发明的另一方面包括式(I)化合物和式(II)化合物，其中：
W优选为-C0-4烷基(R1)或-C0-4烷基-苯基(R1，R8)；
R1为-N(R4)(R6)、-四氢嘧啶基(R8)或-四氢-1，8-萘啶基(R8)；
R1a为-C(R4)(＝N-R4)，-C(＝N-R4)-N(R4)2，-C(＝N-R4)-N(R4)(R6)， -C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-R4，-C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-N(R4)2， -C(＝N-R4)-N(R4)-CO2-R4，-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-C1-4烷基(R7)或 -C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-N(R4)2；
R4为氢；
R5为-C(＝O)-R4，-C(＝O)-N(R4)2，-CO2-R4，-C(R4)(＝N-R4)，-C(＝N-R4)-N(R4)2， -C(＝N-R4)-N(R4)(R6)，-N(R4)-C(R4)(＝N-R4)，-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)2， -N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)(R6)，-SO2-C1-4烷基(R7)或-SO2-N(R4)2；
R6为-二氢咪唑基(R8)、-四氢吡啶基(R8)、-四氢嘧啶基(R8)或-吡 啶基(R8)；
R7为氢；
R8与氮原子连接时，为1-4个独立选自氢或-C1-4烷基(R9)的取代 基；当R8与碳原子连接时，R8为1-4个独立选自以下的取代基：氢、 -C1-4烷基(R9)、-C1-4烷氧基(R9)-O-芳基(R10)或羟基；
R9为氢、-C1-4烷氧基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、(卤 素)1-3或羟基；
R10为氢；
R2a为-四氢嘧啶基(R8)(R12)、-1，3-苯并二氧杂环戊烯基(R8)(R12)、 -二氢苯并呋喃基(R8)(R12)、-四氢喹啉基(R8)(R12)、-苯基(R8)(R12)、- 萘基(R8)(R12)、-吡啶基(R8)(R12)、-嘧啶基(R8)(R12)或-喹啉基(R8)(R12)；
q为1或2；
R12选自
-CH2-O-(CH2)4(R13)-，
-CH2-NH-(CH2)4(R13)-，
-CH2-S-(CH2)4(R13)-，
-CH2-O-(CH2)6(R13)-，
-CH2-NH-(CH2)6(R13)-，
-CH2-S-(CH2)6(R13)-，
-NH-C(＝O)-(CH2)4(R13)-，
-NH-C(＝O)-(CH2)7(R13)-，
-NH-C(＝O)NH-(CH2)3(R13)-，
-NH-C(＝O)NH-(CH2)6(R13)-，
-CH2NH-C(＝O)NH-(CH2)2(R13)-，
-CH2NH-C(＝O)NH-(CH2)5(R13)-，
-NHC(＝O)-(CH2)2-C(＝O)(R13)-，
-NHC(＝O)-(CH2)3-C(＝O)(R13)-，
-NHC(＝O)-(CH2)4-C(＝O)(R13)-，
-OCH2CH2OCH2CH2(R13)-，
-NHCH2CH2OCH2CH2(R13)-，
-OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2(R13)-，
-NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2(R13)-，
-OCH2CH2OCH2C(＝O)(R13)-，
-OCH2CH2OCH2CH2OCH2C(＝O)(R13)-，
-NHC(＝O)CH2OCH2CH2(R13)-，
-NHC(＝O)CH2OCH2CH2OCH2CH2(R13)-，
-CH2OCH2CH2OCH2CH2(R13)-，
-CH2NHCH2CH2OCH2CH2(R13)-，
-CH2SCH2CH2OCH2CH2(R13)-，
-CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2(R13)-，
-CH2NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2(R13)-，
-CH2SCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2(R13)-，
-CH2NHC(＝O)CH2OCH2C(＝O)(R13)-，和
-NHC(＝O)CH2OCH2C(＝O)(R13)-；
其中当R11或R12末端为-C(＝O)-时，R13选自以下基团：

和

当R11或R12末端不为-C(＝O)-时，R13选自以下基团：

和

其中R12和R13中的所述-O-(CH2CH2O-)p-或 是选自2000 道尔顿(PEG 2000)、3400道尔顿(PEG 3400)或5000道尔顿(PEG 5000) 的聚乙二醇(PEG)聚合物；
r为0-8的整数；
取代基R12和R13中的Q和Q1在特定化合物中是相同的，并且 为十八烷酸的C17饱和链；
Z选自羟基、-NH2、-NH-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)2、-O-C1-8烷基、 -O-C1-8烷基-OH、-O-C1-8烷基C1-4烷氧基、-O-C1-8烷基羰基C1-4烷基、 -O-C1-8烷基-CO2H、-O-C1-8烷基-C(O)O-C1-6烷基、-O-C1-8烷基-O- C(O)C1-8烷基、-O-C1-8烷基-NH2、-O-C1-8烷基-NH-C1-8烷基、-O-C1-8 烷基-N(C1-8烷基)2、-O-C1-8烷基酰胺、-O-C1-8烷基-C(O)-NH-C1-8烷基、 -O-C1-8烷基-C(O)-N(C1-8烷基)2和-NHC(O)C1-8烷基。
3.脂质体
本发明的再一方面提供靶脂质体。
本发明的另一方面包括对靶细胞敏感的治疗用脂质体组合物， 该组合物包含：
(i)由包裹了治疗药物的预制脂质体所组成的脂质体组合物；
(ii)多个靶向缀合物，每个缀合物由以下部分组成：(a)具有极 性头部和疏水性尾部的脂质，(b)具有近端和远端的亲水聚合物，其 中聚合物的近端与脂质的头部相连接，(c)连接在聚合物远端的靶向 配体。将脂质体组合物与选自多种缀合物的缀合物混合，可以形成 所述对靶细胞敏感的治疗用脂质体组合物。
当系统给药时，靶向脂质体可用于输送治疗药物至靶细胞。靶 脂质体的优点是它们可以导向至患病细胞的特定区域，同时避免使 化疗药物与正常组织接触。具体地讲，稳定的长循环脂质体(LCL)包 被有水溶性聚合物柔性链，可阻止单核吞噬细胞系统(尤其是肝和脾) 摄取脂质体。为了使脂质体从注射部位到达预定靶部位或靶细胞， 常常必需延长循环时间。
迄今为止，应用了包括以下的靶脂质体：长循环、接枝聚乙二 醇的免疫脂质体(Allen，T.M.等，Journal of Controlled Release，91，(2003) 115-122)；由远端偶合了RGD肽的聚乙二醇包被的长循环脂质体 (Storm等，Journal of Controlled Release，39，(1996)153-161)。
研究的重点在于实现长循环脂质体的位点特异性给药。在一种 方法中，靶向配体(例如本文描述的)被连接到脂质体的表面。这种方 法中靶向配体与脂质体脂质组分的极性头部残基结合，这样受到表 面接枝的聚合物链的干扰，抑制了结合配体与其预定靶的相互作用 (Klibanov，A.L.等，Biochim.Biophys.Acta.，1062：142-148(1991)； Hansen，C.B.等，Biochim.Biophys.Acta，1239：133-144(1995))。
在另一种方法中，靶向配体连接到聚合物链的游离端，形成脂 质体的表面包衣(Allen.T.M.等，Biochim.Biophys.Acta，1237：99-108 (1995)；Blume，G.等，Biochim.Biophys.Acta，1149：180-184(1993))。 已描述了两种制备具有连接至表面聚合物链远端的靶向配体的脂质 体的方法。一种方法包括制备包含末端官能化的脂质-聚合物衍生物 的脂囊泡，所述衍生物也就是游离聚合物端是反应性或“活化的” 的脂质-聚合物缀合物。这类活化的缀合物包含在脂质体组合物中， 并且在脂质体形成后，活化的聚合物端与靶向配体反应。这种方法 的缺点是很难使所有的活化端都与配体反应。此方法还需要后续步 骤，以使未反应的配体与脂质体组合物分离。
在另一种方法中，在形成脂质体时，脂质-聚合物-配体缀合物包 含在脂质组合物中。这种方法的缺点是部分有价值的配体面对脂质 体内部的水性隔室，不能够与预定靶相互作用。
3.A脂质体的定义和命名
除非另有说明，否则术语“孵育”是指允许所选组分(例如脂质 或脂质缀合物)穿透并进入脂质体的脂双层的时间、温度和脂质体脂 质组成的条件。
除非另有说明，否则术语“预制的脂质体”是指预先形成完整 的单层脂囊泡或多层脂囊泡。
除非另有说明，否则术语“对细胞敏感的”或“对靶细胞敏感 的”是指脂质体包含与其共价结合的配体或亲和部分，并且这些配 体或亲和部分对特定细胞表达的受体具有结合亲和性。
除非另有说明，否则术语“治疗用脂质体组合物”是指在脂质 体的水性空间或脂双层包裹了治疗药物的脂质体。
除非另有说明，否则术语“囊泡形成性脂质”是指任何能够形 成稳定胶束或脂质体组合物一部分的脂质，通常包含1-2个疏水性烃 链或类固醇基团，并且在极性头部分可以包含化学反应性基团，例 如胺、酸、酯、醛或醇。
3.B靶脂质体
脂质体是球形囊泡，由包封了水相且同心排列的脂双层构成。 脂质体用作治疗药物的递药载体，药物包含在水相或脂双层中。药 物以脂质体包裹形式给予有很多优点，根据具体的药物，这些优点 包括例如降低药物毒性、改变药代动力学或者改善药物溶解性。配 制的脂质体包括亲水性聚合物链，表面包衣时，也就是所谓的Stealth_ 或长循环脂质体，还具有另外一个优点，由于单核吞噬细胞系统除 去脂质体的数量部分减少，所以血液循环寿命较长。为了使脂质体 从注射部位到达预定靶部位或靶细胞，常常必需延长循环时间。
靶脂质体，也称为免疫脂质体，具有连接至脂质体表面的靶向 配体或亲和部分。当系统给药时，靶向脂质体将包裹的治疗药物给 予靶组织、靶部位或靶细胞。因为靶脂质体定向到特定区域或细胞， 所以健康组织没有接触到治疗药物。靶向配体通过与脂质体脂质成 分的极性头部残基共价偶合，可以直接连接脂质体表面(参见例如美 国专利5,013,556)。但是，这种方法主要适用于在表面没有接合聚合 物链的脂质体，因为聚合物链会干扰靶向配体与其预定靶的相互作 用(Klibanov，A.L.等，Biochim.Biophys.Acta.，1062：142-148(1991)； Hansen，C.B等，Biochim.Biophys.Acta，1239：133-144(1995))。
或者，靶向配体可连接到聚合物链的游离端，形成脂质体的表 面包衣(Allen.T.M.等，Biochim.Biophys.Acta，1237：99-108(1995)； Blume，G.等，Biochim.Biophys.Acta，1149：180-184(1993))。在 此方法中，靶向配体暴露于预定靶，并且很容易与其相互作用。
因此，本发明的另一方面包括脂质体组合物，该组合物由包含 作为靶向配体的哌啶甲酰基羧酸化合物的脂质体组成。哌啶甲酰基 羧酸化合物被结合到脂质体中，形成脂质-聚合物-化合物缀合物，本 文也称为脂质-聚合物-配体缀合物。如上所述，哌啶甲酰基羧酸化合 物作为αvβ3、αvβ5和/或αvβ6整联蛋白受体拮抗剂，将脂质体靶向表达 一种或多种上述受体的细胞。以下几个小节描述脂质体组分(包括脂 质体脂质和治疗药物)、连接靶向配体的脂质体的制备方法、以及脂 质体组合物的用法，脂质体组合物用于治疗以细胞表达αvβ3、αvβ5和 /或αvβ6整联蛋白受体为特征的疾病。
3.C.脂质体脂质组分
适合用于本发明组合物的脂质体包括主要由囊泡形成性脂质组 成的脂质体。这类襄泡形成性脂质可以在水中自发形成双层囊泡， 例如磷脂，其疏水部分与双分子膜的内部疏水区接触，而其头部朝 向双分子膜的外部极性表面。能够进入脂双层的脂质(例如胆固醇及 其各种类似物)也可用于脂质体。
囊泡形成性脂质优选具有两个烃链(典型的是酰基链)和极性或非 极性的头部。有许多合成的囊泡形成性脂质和天然存在的囊泡形成 性脂质，包括磷脂如卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、磷脂酰肌醇 和鞘磷脂，其中两个烃链长度通常为约14-22个碳原子，并且具有不 同的不饱和度。酰基链具有不同饱和度的上述脂质和磷脂可以购买 获得，或者按照公开的方法制备。其它合适的脂质包括糖脂类、脑 苷脂类和固醇类(例如胆固醇)。
阳离子脂质也适合用于本发明的脂质体，阳离子脂质可以是脂 质体组合物的次要组分、主要组分或唯一组分。典型的阳离子脂质 具有亲脂性部分，例如固醇、酰基链或二酰基链，并且整个脂质具 有净正电荷。优选，脂质的头部带有正电荷。例如，阳离子脂质包 括1，2-二油氧基-3-(三甲基氨基)丙烷(DOTAP)；N-[1-(2，3-双十四烷氧 基)丙基]-N，N-二甲基-N-羟基乙基溴化铵(DMRIE)；N-[1-(2，3-二油氧 基)丙基]-N，N-二甲基-N-羟基乙基溴化铵(DORIE)；N-[1-(2，3-二油氧 基)丙基]-N，N，N-三甲基氯化铵(DOTMA)；3-[N-(N′，N′-二甲基氨基乙 烷)氨基甲酰基]胆固醇(DC-Chol)；和二甲基双十八烷基铵(DDAB)。 阳离子囊泡形成性脂质还可是与阳离子脂质(例如聚赖氨酸或其它聚 胺脂质)衍生的中性脂质(例如二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE))或两性 脂质(例如磷脂)。例如，中性脂质(DOPE)可以用聚赖氨酸衍生，形成 阳离子脂质。
可以选择囊泡形成性脂质，从而实现特定程度的流动性或刚性、 控制脂质体在血清中的稳定性、控制靶向缀合物(在下文描述)插入的 有效条件、和/或控制脂质体包裹的药物的释放速率。通过掺入相对 高刚性的脂质(例如具有相对高的相转变温度如60℃的脂质)，得到具 有更高刚性的脂双层或液晶双层的脂质体。刚性(即饱和的)脂质有助 于脂双层中的膜具有更高刚性。已知其它脂质成分(例如胆固醇)也有 助于脂双层结构的膜刚性。
另一方面，通过掺入相对高流动性的脂质，可以获得脂质流动 性，所述高流动性的脂质具有液态至液晶相转变温度相对较低(例如 在室温或室温以下)的脂质相。
脂质体还包括用亲水聚合物衍生的囊泡形成性脂质。在例如美 国专利5,013,556中所介绍的那样，脂质体组合物中包含的这类衍生 脂质形成围绕脂质体的亲水聚合物链表面包衣。与缺乏这类包衣的 脂质体相比，亲水聚合物链表面包衣有效增加了脂质体的血液循环 寿命。
适合用亲水聚合物衍生的囊泡形成性脂质包括任何上述脂质， 尤其是磷脂，例如二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)。
适合与囊泡形成性脂质衍生的亲水聚合物包括聚乙烯吡咯烷 酮、聚乙烯甲基醚、聚甲基_唑啉、聚乙基_唑啉、聚羟丙基_唑 啉、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺、 聚羟丙基甲基丙烯酸酯、聚羟基乙基丙烯酸酯、羟甲基纤维素、羟 乙基纤维素、聚乙二醇、聚天冬酰胺(aspartamide)和亲水肽序列。所 用的聚合物可以是均聚物、嵌段共聚物或无规共聚物。
优选的亲水聚合物链为聚乙二醇(PEG)，PEG链的分子量优选为 500-10,000道尔顿，更优选为750-10,000道尔顿，再更优选为750-5000 道尔顿。PEG的甲氧基或乙氧基封闭的类似物也是优选的亲水聚合 物，有各种大小的聚合物(例如120-20,000道尔顿)市售产品。
用亲水聚合物衍生的囊泡形成性脂质的制备已在例如美国专利 5,395,619中介绍。还介绍了包含这类衍生脂质的脂质体的制备方法， 脂质体制剂中通常包含1-20摩尔％上述衍生脂质(参见例如美国专利 5,013,556)。
3.D.脂质体的制备
已描述了制备具有靶向配体的脂质体的各种方法，其中靶向配 体连接在聚合物链的远端，而聚合物链又连接在脂质体上。一种方 法包括制备脂囊泡，脂囊泡包含末端官能化的脂质-聚合物衍生物， 也就是游离聚合物端是反应性或“活化的”的脂质-聚合物缀合物(参 见例如美国专利6,326,353和6,132,763)。这类活化的缀合物包含在 脂质体组合物中，并且在脂质体形成后，活化的聚合物端与靶向配 体反应。在另一种方法中，在形成脂质体时，脂质-聚合物-配体缀合 物包含在脂质组合物中(参见例如美国专利6,224,903、5,620,689)。在 又一种方法中，将脂质-聚合物-配体缀合物的胶束溶液与脂质体的悬 浮液一起孵育，并且脂质-聚合物-配体缀合物被插入预制的脂质体(参 见例如美国专利6,056,973，6,316,024)。
包含俘获的药物并在表面连接了靶向配体的脂质体(即靶向性治 疗用脂质体)可通过上述任何方法制备。优选的制备方法是插入法， 将预制的脂质体与靶向缀合物孵育，使得靶向缀合物插入脂双层中。 在这种方法中，脂质体可通过各种不同的技术制备，例如参见Szoka， F.，Jr.等，Ann.Rev.Biophys.Bioeng，9：467(1980)，下文中将描述 支持本发明的脂质体制备的具体例子。典型的脂质体是多层囊泡 (MLV)，它们可以通过简单脂质膜水合技术制成。在此过程中，将上 述类型的脂质体形成性脂质的混合物溶于合适的有机溶剂，在容器 中蒸发，形成薄膜，然后用水性介质覆盖。用于形成MLV的脂质膜 水合物大小通常为约0.1-10微米。
脂质体可以包含用亲水聚合物衍生的囊泡形成性脂质，以便在 脂质体表面形成亲水聚合物链表面包衣。任选加入脂质-聚合物缀合 物，因为在下述插入步骤后，脂质体将包括脂质-聚合物-靶向配体。 在形成脂质体时，向脂质混合物中加入额外的聚合物链，脂质-聚合 物缀合物形式导致脂质体脂双层的内表面和外表面的聚合物链均延 长。通常在形成脂质体时如下实现脂质-聚合物缀合物的加入：混合 1-20摩尔％聚合物衍生的脂质和剩余脂质体形成性组分(例如囊泡形 成性脂质)。美国专利5,013,556、5,631,018和5,395,619介绍了制备 聚合物衍生的脂质以及形成聚合物包衣的脂质体的示例方法，这些 专利通过引用结合到本文。能够理解的是，亲水聚合物可以稳定地 偶合脂质，或者通过不稳定键偶合，这就允许包被的脂质体在血流 中循环时或响应刺激物而脱去聚合物链包衣。
脂质体还包含治疗药物或诊断药物，在下文中提供示例性药物。 通过标准方法将所选药物掺混到脂质体中，包括(i)通过脂质膜与药物 的水溶液进行水合而被动俘获水溶性化合物，(ii)通过含药物的脂质 膜进行水合而被动俘获亲油性化合物，(iii)依靠内部/外部脂质体pH 梯度装载可电离药物。也可使用其它方法，例如逆相蒸发。
在形成脂质体后，可以筛选脂质体，以获得粒径基本均匀的脂 质体，通常为约0.01-0.5微米，更优选0.03-0.40微米。一种有效筛 选REV和MLV的方法包括，将脂质体水性悬浮液挤压通过一系列 聚碳酸酯膜，所选聚碳酸酯膜孔径为0.03-0.2微米，通常为0.05微 米、0.08微米、0.1微米或0.2微米。聚碳酸酯膜孔径与挤出通过该 膜所产生的脂质体的最大粒径大致对应，在制剂被挤出通过相同膜 两次以上后更是如此。均化方法也可用于将脂质体粒径降低至100nm 以下(Martin，F.J.，SPECIALIZED DRUG DELIVERY SYSTEMS- MANUFACTURING AND PRODUCTION TECHNOLOGY，P.Tyle 编辑，Marcel Dekker，New York，p.267-316(1990))。
在形成脂质体后，结合靶向配体以获得对靶细胞敏感的治疗用 脂质体。通过预制脂质体与按照上文描述方法制备的脂质-聚合物-配 体缀合物孵育而结合靶向配体。在可使所述缀合物有效插入脂质体 双分子层的条件下，将预制脂质体与缀合物孵育。更具体地讲，上 述两种组分一起孵育的条件是可实现缀合物的插入，并且靶向配体 朝向脂质体表面外，因此靶向配体可与其关联受体相互作用。能够 理解的是，靶向缀合物插入脂质体的有效条件根据多个变量确定， 包括所需插入速率(孵育温度越高，插入速率越快)、可安全加热配体 并不影响其活性的温度、以及脂质和脂质组合物的较小相转变温度。 也能够理解的是，溶剂(例如两性溶剂，包括聚乙二醇和乙醇)或洗涤 剂的存在可以改变插入作用。
脂质-聚合物-配体缀合物形式的靶向缀合物与水性溶剂混合时， 通常形成胶束溶液。将缀合物的胶束溶液与预制脂质体悬浮液混合， 使缀合物插入脂质体脂双层。本发明的另一方面包括多个靶向缀合 物，例如靶向缀合物的胶束溶液，用于制备靶向治疗用脂质体组合 物。每个缀合物由以下部分组成：(a)具有极性头部和疏水性尾部的 脂质，(b)具有近端和远端的亲水聚合物，其中聚合物的近端与脂质 的头部相连接，(c)连接在聚合物远端的靶向配体。
本发明还包括配制靶细胞敏感性治疗用脂质体组合物的方法。 所述方法包括以下步骤：(i)提供脂质体制剂，它由包裹了治疗药物的 预制脂质体所组成；(ii)提供由以下部分组成的靶向缀合物：(a)具有 极性头部和疏水性尾部的脂质，(b)具有近端和远端的亲水聚合物， 其中聚合物的近端与脂质的头部相连接，(c)连接在聚合物远端的靶 向配体哌啶甲酰基羧酸化合物；(iii)将脂质体制剂和靶向缀合物混 合，形成对靶细胞敏感的治疗用脂质体组合物。在一个实施方案中， 混合过程包括在一定条件下孵育，使得所选靶向缀合物插入到所选 脂质体制剂的脂质体中。
3.E.治疗用途和药物
脂质体包括包裹形式的治疗药物或诊断药物。包裹形式包括药 物包封在脂质体的水相核和水相空间以及药物包封在脂质体的脂双 层中。可用于本发明组合物的药物是多种多样的，下面给出适合治 疗和诊断应用的药物例子。
脂质体中的靶向配体用于引导脂质体至携带αvβ3、αvβ5和/或αvβ6 整联蛋白受体的区域、组织或细胞。将脂质体靶向这样的区域实现 了位置特异性给予所包裹的药物。病因与强αvβ3、αvβ5和αIIbβ3(也称 为GPIIb/IIIa)整联蛋白成分相关的一些疾病包括但不限于不稳定型心 绞痛、血栓栓塞性疾病或动脉粥样硬化(GPIIb/IIIa)；血栓形成或再狭 窄(GPIIb/IIIa或αvβ3)；再狭窄(αvβ3和GPIIb/IIIa)；类风湿性关节炎、 血管疾病或骨质疏松症(αvβ3)；肿瘤血管形成、肿瘤转移、肿瘤生长、 多发性硬化、神经性疾病、哮喘、血管损伤或糖尿病性视网膜病(αvβ3 或αvβ5)；以及血管生成(αvβ3和αvβ5)。
此外，已发现αvβ3配体可用于治疗和/或抑制再狭窄(即心脏瓣膜 矫正术后再狭窄)、动脉粥样硬化、糖尿病性视网膜病、黄斑变性和 血管生成(即新血管形成)以及抑制病毒病。因此，给予适当的治疗药 物后可增强上述的疗效。
而且，肿瘤生长依赖于足够的血液供给，而血液供应又依赖于 肿瘤内新血管生长；因此，在动物模型中抑制血管生成可引起肿瘤 消退(Harrison′s Principles of Internal Medicine，1991，第12版)。因此， 含有抑制血管生成的治疗药物的靶向αvβ3的脂质体，可通过抑制肿瘤 生长而治疗癌症(Brooks等，Cell， 79：1157-1164(1994))。还有证据 表明，血管生成是关节疾病发生和持续的关键因素，而且血管整联 蛋白αvβ3可能是炎性关节炎的首选靶。因此，用靶向αvβ3的脂质体给 予抗血管生成药物或适当治疗药物治疗关节炎，可能代表一种治疗 关节疾病(例如类风湿性关节炎)的新型治疗方法(C.M.Storgard等，J. Clin.Invest.， 103：47-54(1999))。
抑制αvβ5整联蛋白受体也可预防新血管形成。已证实，αvβ5的 单克隆抗体在兔角膜和鸡绒膜尿囊膜模型中抑制VEGF诱导的血管 生成(M.C.Friedlander等，Science，270：1500-1502(1995))。因此， 包含适当治疗药物的靶向αvβ5的脂质体可用于治疗和预防黄斑变性、 糖尿病性视网膜病、癌症和转移性肿瘤生长。
抑制αv整联蛋白受体也可通过作为其它β亚基(例如αvβ6和αvβ8) 的拮抗剂预防血管生成和炎症(Melpo Christofidou-Solomidou等， American Journal of Pathology， 151，975-83(1997)；Xiao-Zhu Huang 等，Journal of Cell Biology， 133，921-28(1996))，再次说明对于需 要治疗血管生成或炎症的疾病状态，含适当治疗药物的靶向αvβ6的 脂质体可提供一种新型疗法。
αv整联蛋白的拮抗剂可抑制创伤或手术引起的粘连或将其降低 到最低限度。术后粘连造成伤口愈合过程异常。在该过程中，细胞 粘连和成纤维细胞迁移起主要作用。创伤性损伤、外科手术、手术 中正常组织处理或外科手术中的出血破坏腹膜和暴露腹膜基质，导 致释放炎性介质并增加毛细血管通透性。随后释放炎性细胞，继而 形成纤维蛋白凝块。形成粘连，并随着成纤维细胞和炎性细胞继续 浸润这种富含纤维蛋白的胞外基质而不断强化。胞外基质由作为αv 整联蛋白配体的粘着蛋白组成。含适当治疗药物的靶向αv整联蛋白 的脂质体可在术前、术中或术后给予。
治疗药物包括具有以下治疗活性的天然及合成的化合物，包括 但不限于类固醇、免疫抑制剂、抗组胺剂、非类固醇平喘药、非类 固醇抗炎药、环加氧酶-2抑制剂、细胞毒性药、基因治疗药物、放 射治疗药物和显像剂，它们可用于靶向脂质体。
这些化合物的实例包括(a)类固醇，例如倍氯米松、甲泼尼龙、 倍他米松、泼尼松、地塞米松和氢化可的松；(b)免疫抑制剂，例如 FK-506型免疫抑制剂；(c)抗组胺剂(H1-组胺拮抗剂)，例如溴苯那敏、 氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉 林、曲吡那敏、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、三甲泼拉嗪、阿扎他定、 赛庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、 氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、脱乙氧羰基氯雷他定 (descarboethoxyloratadine)等；(d)非类固醇平喘药，例如b2-激动剂(特 布他林、奥西那林、非诺特罗、异他林、沙丁胺醇、比托特罗、沙 美特罗和吡布特罗)、茶碱、色甘酸钠、阿托品、异丙托溴铵、白三 烯拮抗剂(扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、伊拉司特、泊比司特、 SKB-106，203)、白三烯生物合成抑制剂(齐留通、BAY-1005)；(e)非 类固醇抗炎药(NSAID)，例如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯_洛芬、布 氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、 吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛 芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫_洛芬)、乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美 辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、 呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美 丁、齐多美辛和佐美酸)、芬那酸衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲 芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、联苯基羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯 柳)、昔康类(伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸(乙 酰水杨酸、柳氮磺吡啶)和吡唑啉酮类(阿扎丙宗、bezpiperylon、非普 拉宗、莫非布宗、羟布宗、保泰松)；(f)环加氧酶-2(COX-2)抑制剂， 例如塞来考昔、罗非考昔和帕瑞考昔；(g)降胆固醇药，例如HMG-CoA 还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐 他汀和其它他汀)、螯合剂(考来烯胺和考来替泊)、烟酸、非诺贝酸 衍生物(吉非贝齐、氯贝特、非诺贝特和苯扎贝特)和普罗布考；(h)抗 糖尿病药，例如胰岛素、磺酰脲类、双胍类(二甲双胍)、α-葡糖苷酶 抑制剂(阿卡波糖)和格列酮类(曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、 MCC-555、BRL49653等)；(l)TNF干扰药，例如TNF的抗体 (REMICADE_或可溶性TNF受体(例如ENBREL_)；(h)抗胆碱能药， 例如毒蕈碱拮抗剂(异丙托铵和噻托铵)；(i)抗代谢药，例如硫唑嘌呤 和6-巯基嘌呤，以及细胞毒性抗癌化疗药物。
在一个实施方案中，包裹的治疗药物为细胞毒性药。这类药物 可以是蒽环类抗生素(包括但不限于多柔比星、柔红霉素、表柔比星 和伊达比星)及其盐和类似物。细胞毒性药还可以是铂化合物，例如 顺铂、卡铂、奥马铂、奥沙利铂、折尼铂、恩洛铂、洛铂、螺铂、((-)-(R)-2- 氨基甲基吡咯烷(1，1-环丁烷二甲酸)铂)、(SP-4-3(R)-1，1-环丁烷-二甲 酸(2-)-(2-甲基-1，4-丁二胺-N，N′)铂)、奈达铂和(双-乙酸-氨合物-二氯- 环己胺-铂(IV))。细胞毒性药还可以是拓扑异构酶1抑制剂，包括但 不限于托泊替康、依立替康、(7-(4-甲基哌嗪子基-亚甲基)-10，11-乙二 氧基-20(S)-喜树碱)、7-(2-(N-异丙基氨基)乙基)-(20S)-喜树碱、9-氨 基喜树碱和9-硝基喜树碱。细胞毒性药还可以是长春花属生物碱， 例如长春新碱、长春花碱、长春罗新、长春罗定、长春瑞滨和长春 地辛。包裹的治疗药物还可以是血管生成抑制剂，例如血管生长抑 素、内皮生长抑素和TNFα。
核酸类也可用作治疗药物。DNA核酸和RNA核酸(包括片段和 类似物)可用于治疗多种疾病，目标特异性基因的编码序列可以从 DNA序列数据库(例如GenBank或EMBL)获取。例如，多核苷酸被 描述用于治疗病毒疾病、恶性病和炎性疾病，例如囊肿性纤维化、 腺苷脱氨酶缺乏和AIDS。可通过给予肿瘤抑制基因(例如APC、 DPC4、NF-1、NF-2、MTS1、RB、p53、WT1、BRCA1、BRCA2和 VHL)来治疗癌症。也可给予以下核酸来治疗指出的病症：HLA-B7， 肿瘤、结肠直肠癌、黑素瘤；IL-2，癌症，尤其是乳腺癌、肺癌和肿 瘤；IL-4，癌症；TNF，癌症；IGF-1反义，脑肿瘤；IFN，成神经 细胞瘤：GM-CSF，肾细胞癌；MDR-1，癌症，尤其是晚期癌症、乳 腺癌和卵巢癌；HSV胸苷激酶、脑肿瘤、头颈部肿瘤、间皮瘤、卵 巢癌。
多核苷酸可以是由其靶的互补序列组成的反义DNA寡核苷酸， 通常是信使RNA(mRNA)或mRNA前体。mRNA包含功能的遗传信 息，或者反义寡核苷酸的识别、取向及结合钝化目标mRNA，防止 它翻译成为蛋白。根据生化实验测定这样的反义分子，证实蛋白从 特定RNA翻译，一旦知道RNA序列，就可以设计出将通过互补 Watson-Crick碱基对与其结合的反义分子。这类反义分子通常包含 10-30个碱基对，更优选10-25个碱基对，最优选15-20个碱基对。 可以修饰反义寡核苷酸，以增强耐核酸酶水解的能力，这样的类似 物包括硫代磷酸酯、甲基膦酸酯、磷酸二酯和对乙氧基寡核苷酸(WO 97/07784)。包裹的药物还可以是核酶或催化性RNA。
3.F.示例性脂质体组合物
制备了脂质体以支持本发明，见实施例40。脂质体包含具有下 式(1a)结构的脂质-聚合物-配体缀合物：

式(1a)
可理解的是，所述靶向配体或靶向缀合物存在两个对映异构体，尽 管并不知道这些对映异构体的绝对构型。可理解的是，其中一个对 映异构体的活性明显高于另一个对映异构体的活性。两种对映异构 体可以通过常规手性分离技术拆分，活性最高的对映异构体优选用 于实施本发明。
其中，Q和Q1对应于十八烷酸的C17链， 部分对应于 分子量为3400道尔顿的聚乙二醇。
如实施例40所述，预制脂质体用脂质HSPC、胆固醇和mPEG- DSPE制备。利用铵离子梯度遥控装载，治疗药物多柔比星也被装载 到脂质体中。将不同浓度的式(1a)靶向缀合物与固定量脂质体孵育， 使其插入预制脂质体。制备了三种脂质体制剂，不同之处仅在于插 入到预制脂质体最外面的脂双层的靶向配体数量。如实施例40所述， 制备了每个脂质体含18、31和63个配体的脂质体。
具有下式(1b)结构的化合物也适合用作脂质体靶向缀合物，通过 插入转移到预制脂质体中：

式(1b)
其中R8、 Q和Q1可以为：
靶向缀合物
编号    R8       Q/Q1
                                                                 
TA-1    OCH3    PEG 2000    十八烷酸的C17链
TA-2    OCH3    PEG 5000    十八烷酸的C17链
TA-3    OCH3    PEG 2000    十六烷酸的C15链
TA-4    OCH3    PEG 3400    十六烷酸的C15链
TA-5    OCH3    PEG 5000    十六烷酸的C15链
TA-6    H       PEG 2000    十八烷酸的C17链
TA-7    H       PEG 3400    十八烷酸的C17链
TA-8    H       PEG 5000    十八烷酸的C17链
                                                                  
具有下式(1c)结构的化合物也适合用作脂质体靶向缀合物，通过 插入转移到预制脂质体中：

式(1c)
其中 Q和Q1可以为：
靶向缀合物
编号     Q和Q1
                                                                
TA-9     PEG 2000    十八烷酸的C17链
TA-10    PEG 5000    十八烷酸的C17链
TA-11    PEG 2000    十八烷酸的C17链
TA-12    PEG 3400    十八烷酸的C17链
TA-13    PEG 5000    十八烷酸的C17链
                                                                 
具有下式(1d)结构的化合物也适合用作脂质体靶向缀合物，通过 插入转移到预制脂质体中：

式(1d)
其中 Q和Q1可以为：
靶向缀合物
编号     Q和Q1
                                                                   
TA-14    PEG 3400    十八烷酸的C17链
TA-15    PEG 3400    十六烷酸的C15链
TA-16    PEG 2000    十八烷酸的C17链
                                                                   
具有下式(1e)结构的化合物也适合用作脂质体靶向缀合物，通过 插入转移到预制脂质体中：

式(1e)
其中 Q和Q1可以为：
靶向缀合物
编号     Q和Q1
                                                           
TA-17    PEG 5000    十八烷酸的C17链
TA-18    PEG 3400    十八烷酸的C17链
TA-19    PEG 2000    十八烷酸的C17链
                                                           
具有下式(1f)结构的化合物也适合用作脂质体靶向缀合物，通过 插入转移到预制脂质体中：

式(1f)
其中 Q和Q1可以为：
靶向缀合物
编号     Q和Q1
                                                            
TA-20    PEG 5000    十八烷酸的C17链
TA-21    PEG 3400    十八烷酸的C17链
TA-22    PEG 2000    十八烷酸的C17链
                                                            
具有下式(1g)结构的化合物也适合用作脂质体靶向缀合物，通过 插入转移到预制脂质体中：

式(1g)
其中 Q和Q1可以为：
靶向缀合物
编号     Q和Q1
                                                                  
TA-23    PEG 5000    十八烷酸的C17链
TA-24    PEG 3400    十八烷酸的C17链
TA-25    PEG 2000    十八烷酸的C17链
                                                                  
具有式(1a)-(1g)结构的化合物可以通过实施例40描述的方法插 入到预制脂质体中。
本发明的另一方面还包括组合物，该组合物由选自式(1a)-(1g)的 化合物和溶剂组成，形成所述化合物的胶束溶液。制造商、临床医 生、药剂师或患者在制备对靶细胞敏感的治疗用脂质体时，可以使 用这样的胶束溶液。
如上所述，对患有病因与αvβ3、αvβ5和/或αIIbβ3(也称为 GPIIb/IIIa)整联蛋白成分有关的疾病的患者可以给予对靶细胞敏感的 治疗用脂质体。靶向配体(即哌啶甲酰基羧酸化合物)引导装载药物的 脂质体至表达一种或多种上述整联蛋白受体的细胞。生物学实施例5 描述了对小鼠给予用化合物39(实施例39)靶向且装载了多柔比星的 脂质体。
本说明书、特别是流程和实施例中使用的缩写词如下：
Boc            叔丁氧基羰基
BSA            牛血清蛋白
Cod            环辛二烯
d/hr/min/rt    天/小时/分钟/室温
DBC            2，6-二氯苯甲酰氯
DCM            二氯甲烷
DIEA           二异丙基乙胺
DMA            二甲基乙酰胺
DMAP           二甲氨基吡啶
DMF            N，N-二甲基甲酰胺
DMSO           二甲亚砜
EDC            N-乙基-N′-二甲氨基丙基碳二亚胺盐酸盐
Et2O           醚
EtOAc          酸乙酯
EtOH           乙醇
HATU           六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲_
HBTU           六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲_
HCl            盐酸
HOBt           1-羟基苯并三唑
HPLC           高效液相色谱法
LDA            二异丙基氨基锂
LiHMDS         六甲基二甲硅烷基氨基锂
Me             甲基
MeOH           甲醇
MeCN       乙腈
NaHMDS     六甲基二甲硅烷基氨基钠
NaOH       氢氧化钠
ND         未测定
NMM        N-甲基吗啉
PBS        磷酸盐缓冲液
Ph         苯基
RP-HPLC    反相高效液相色谱法
rt         室温
SDS        十二烷基硫酸钠
TEA        三乙胺
TFA        三氟乙酸
THF        氢呋喃
Thi        噻吩基
TMS        四甲基甲硅烷
TFA        三氟乙酸
Tol        甲苯
通用合成法
本发明代表性化合物可根据下面描述的通用合成法合成，随后 的流程更具体地举例说明这些方法。由于各个流程是示例说明制备 本发明的中间体和目标化合物的方法，所以不应当把本发明理解为 局限于这些化学反应和条件。其它代表性化合物及其立体异构体、 外消旋混合物、非对映异构体和对映异构体可用根据这些流程制备 的中间体以及本领域技术人员已知的其它材料、化合物和试剂合成。 这类化合物及其立体异构体、外消旋混合物、非对映异构体和对映 异构体全都属于本发明范畴。本领域技术人员完全能制备各个流程 中使用的不同原料。
流程A
流程A描述的方法用于制备式(I)的目标化合物(其中R1和W与 本发明先前的定义相同)。从Ra取代的(其中Ra为C1-4烷基)化合物A1 脱去Boc保护基，反应在酸性条件下完成(使用酸，例如TFA和DCM 的酸性混合物或无机酸，以及合适的溶剂，例如二_烷)，形成哌啶 化合物A2。哌啶化合物A2与羧酸化合物A3的偶合反应采用标准偶 合条件(用偶联剂混合物，例如HOBt/EDC、HOBT/HBTU或氯甲酸 异丁酯，以及合适的碱，例如NMM或DIEA)，得到酯化合物A4。 在酸性或碱性条件下水解酯化合物A4，得到式(I)的目标化合物。通 过手性分离中间体A1-A4，并将这些手性中间体加工为式(I)化合物， 可以得到式(I)的各异构体。
流程A

流程B
流程B描述了式(I)的目标化合物(其中R1为-NH(R6)，W为- (CH2)0-4烷基-)的另一种制备方法。将化合物A2与具有合适离去基团 (例如卤素或甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基)的化合物B1(其中R1为H) 缩合，采用标准偶合条件(用偶联剂混合物，例如HOBt/EDC、 HOBT/HBTU或氯甲酸异丁酯，以及合适的碱，例如NMM或DIEA)， 形成化合物B2。化合物B2与取代的胺化合物B3在合适的碱(例如 LiHMDS、NaHMDS或LDA)存在下反应，形成化合物B4。化合物 B4用盐酸水溶液处理，导致酯水解，得到式(I)的目标化合物。
流程B

流程C
流程C描述了化合物A1的另一种制备方法。将羧酸化合物C1 用N-甲基-O-甲基羟胺转化为酰胺化合物C2，采用合适的活化剂， 例如HOBt、HBTU、HATU、氯甲酸异丁酯等。酰胺化合物C2与原 位制备的芳基锂类、Grignard试剂等反应，形成酮化合物C3。酮化 合物C3与合适取代的正膦或膦酸酯化合物C4在碱(例如LiHMDS、 NaHMDS、LDA等)存在下反应，转化为α，β-不饱和酯化合物C5的 顺式和反式异构体混合物。化合物C5转化为化合物A1的反应在氢 解条件下完成(其中氢压力为约10psi至约50psi)，并且反应中采用合 适的催化剂，例如5％或10％披钯碳。
流程C

流程D
流程D描述了化合物A1(其中(CH2)q为(CH2)2-3)的另一种合成方 法。酰胺化合物C2与合适的还原剂(例如氢化铝锂等)反应，形成醛 化合物D1。原位产生的乙炔化物D2与醛化合物D1在低温下缩合， 形成炔丙基醇化合物D3。将炔化合物D3在氢解条件下用含Lindlar 催化剂的吡啶选择性还原为顺式烯烃化合物D4。烯丙型醇化合物D4 与Ra取代的3-氯-3-氧代丙酸酯化合物D5在碱(例如TEA、DIEA等) 存在下缩合，形成混合酯化合物D6。将化合物D6在合适的碱(例如 氢化钠、氢化钾、LDA等)存在下用三甲基氯甲硅烷处理，得到中间 体二甲基乙烯酮缩三甲基硅醇，它在合适的溶剂(例如THF或Et2O) 中加热重新排列为混合酯化合物D7。通过在真空下加热酯化合物 D7，使其脱羧形成化合物D8。化合物D8中双键的还原采用标准氢 化条件，施加的氢压力为约10psi至约50psi，并用合适的催化剂例 如5％或10％披钯碳，形成目标化合物化合物A1(其中(CH2)q为 (CH2)2-3)。
流程D

流程E
流程E描述了式(I.2)的目标化合物(其中式(I)化合物的R2为氢， R1和W如上文中定义)的另一种合成方法。醛化合物E1用合适的烷 氧羰基亚甲基三苯基正膦(Wittig反应)或磷酰基乙酸三烷酯(Horner- Emmons反应)缩合，形成α，β-不饱和酯化合物E2。在酸性条件下(用 酸，例如1∶1的混合物TFA/DCM、4N HCl/-二_烷等)处理化合物E2， 导致脱去Boc保护基，形成取代的哌啶化合物E3。哌啶化合物E3 与羧酸化合物A3在标准偶合条件下(用偶联剂混合物，例如 HOBt/EDC、HOBT/HBTU或氯甲酸异丁酯，以及合适的碱，例如NMM 或DIEA)偶合，产生酯化合物E4。酯化合物E4在酸性或碱性条件下 水解，得到α，β-不饱和酸化合物E5。化合物E5中双键的还原在标准 氢化条件下完成，施加的氢压力为约10psi至约50psi，并用合适的 催化剂例如5％或10％披钯碳，形成式(I.2)的目标化合物。
流程E

流程F
流程F描述了目标化合物A1的另一种制备方法。α，β-不饱和酯 化合物E2的外消旋E/Z-混合物与R2取代的硼酸化合物F1在合适的 过渡金属催化剂(例如铑或铟)存在下反应，得到目标化合物A1。
流程F

流程G
流程G描述了式(I.3)的目标化合物(其中式(I)化合物的(CH2)q为- (CH2)2-3-，R1如上文中定义，W为-(CH2)0-4烷基-)的另一种合成方法。 在酸性条件下(用酸，例如1∶1的混合物TFA/DCM、4N HCl/二_烷 等)脱去化合物D8的Boc保护基，得到取代的哌啶化合物G1。哌啶 化合物G1与羧酸化合物A3在标准偶合条件下(用偶联剂混合物，例 如HOBt/EDC、HOBT/HBTU或氯甲酸异丁酯，以及合适的碱，例如 NMM或DIEA)偶合，形成酯化合物G2。将酯化合物G2在强酸性或 强碱性水溶液条件下(存在强酸或强碱，例如浓HCl或NaOH)转化为 化合物G3。化合物G3中双键的还原在标准氢化条件下完成，施加 的氢压力为约10psi至约50psi，并用合适的催化剂例如5％或10％披 钯碳，形成式(I.3)的目标化合物。
流程G

流程H
流程H描述的方法用于合成式(I.3a)的目标化合物(其中式(I.3)化 合物的R1为-NH(R5)，W为-(CH2)0-4烷基-，R5杂芳基取代基被还原 为部分不饱和的杂环基取代基)，化合物G3a(其中化合物G3的R1为 -NH(R5))中双键的还原在标准氢化条件下完成，施加的氢压力为约 10psi至约50psi，并用合适的催化剂例如5％或10％技钯碳，伴随R5 的标准还原，得到式(I.3a)的目标化合物。
流程H

流程I
流程I描述了目标化合物B4a(其中化合物B4的(CH2)q不限于- (CH2)2-3-，R6如上文中定义，R1为H，W为-(CH2)0-4烷基-)的另一种 合成方法。化合物A2与保护的氨基酸化合物I1在标准偶合条件下(用 偶联剂混合物，例如HOBt/EDC、HOBT/HBTU或氯甲酸异丁酯，以 及合适的碱，例如NMM或DIEA)进行缩合，形成目标化合物B4a。
流程I

流程J
流程J描述的方法用于合成目标化合物A1a(其中化合物A1的 R2为杂芳基取代基，该取代基已被还原为部分不饱和或完全不饱和 的杂环基取代基)。化合物C5a(其中化合物C5的R2为不饱和杂芳 基取代基)中双键的还原在标准氢化条件下完成，施加的氢压力为约 10psi至约50psi，并用合适的催化剂例如5％或10％披钯碳，伴随R2 的标准还原，得到目标化合物A1a。化合物A1a可于本阶段通过手 性色谱法分离为它的各旋光异构体。另外，用合适烷化剂(例如碘甲 烷)和合适碱(例如2，6-二-叔丁基吡啶)可将化合物A1a在R2杂原子上 烷基化，得到A1b。
流程J

流程K
流程K描述的方法用于制备式I4的目标化合物。将式I化合物 在偶联剂(例如1，3-二环己基碳二亚胺)和活化剂(例如二甲氨基吡啶等) 存在下用合适的醇处理，形成式(I4)的目标化合物。或者，式I化合 物可用烷基卤在合适的碱(例如NMM或DIEA)存在下处理，得到式I4 的目标化合物。
流程K

(Z＝O-烷基、-O-C1-8烷基-C(O)O-C1-8烷基)
流程L
流程L描述的方法用于合成式A1b的目标化合物(其中化合物 A1b的R2为脱保护的羟基芳基、氨基芳基或苯硫基取代基)。化合物 C5b(其中化合物C5的R2为O-保护的羟基芳基、N-保护的苯氨基或 S-保护的硫代芳基取代基)中双键的还原在标准氢化条件下完成，施 加的氢压力为约10psi至约50psi，并用合适的催化剂例如5％或10％ 披钯碳，伴随脱去保护基，得到羟基芳基或苯氨基化合物A1b。或 者，在随后的步骤中通过碱解或酸解脱去保护基。
流程L

流程M
流程M描述的方法用于制备式(I5)的目标化合物(其中R1和W 如上文中定义)。酮化合物C3与合适取代的正膦或膦酸酯化合物M1 在碱(例如LiHMDS、NaHMDS、LDA等)存在下反应，转化为α，β-不 饱腈化合物M2的顺式和反式异构体混合物。化合物M2转化为化合 物M3的反应在氢解条件下完成(其中氢压力为约约5psi)，并且反应 中采用合适的催化剂，例如5％或10％披钯碳。在酸性条件下(用酸， 例如TFA和DCM的酸性混合物或无机酸，以及合适的溶剂，例如 二_烷)从化合物M3脱去Boc保护基，形成哌啶化合物M4。哌啶 化合物M4与羧酸化合物A3在标准偶合条件下(用偶联剂混合物，例 如HOBt/EDC、HOBT/HBTU或氯甲酸异丁酯，以及合适的碱，例如 NMM或DIEA)偶合，得到腈化合物M5。腈化合物M5在酸性条件 下水解，得到式(I5)的目标化合物。


流程N
流程N描述的方法用于合成式(II)的目标化合物(其中W定义为 C1-4烷基(R1))。将羧酸化合物A3用合适还原剂(例如氢化铝锂等)转 化为醇化合物N1。醇化合物N1用合适氧化剂(例如氯铬酸吡啶_等) 转化为醛化合物N2。醛化合物N2与哌啶化合物A2在标准还原性胺 化条件下偶合，还原剂采用例如三乙酰氧基硼氢化钠等，得到酯化 合物N3。酯化合物N3在酸性或碱性条件下水解，得到式(II)的目标 化合物。
流程N

靶向化合物
以下流程描述的通用合成方法可用于制备本发明中间体和目标 化合物。其它代表性化合物及其立体异构体、外消旋混合物、非对 映异构体和对映异构体可用根据这些流程制备的中间体以及本领域 技术人员已知的其它材料、化合物和试剂合成。这类化合物及其立 体异构体、外消旋混合物、非对映异构体和对映异构体全都属于本 发明范畴。
本领域技术人员能够理解的是，本发明化合物的制备可能需要 调节本文提供的反应顺序，以适应敏感性或反应性官能团。同样， 在制备本发明化合物的任何过程中，可能需要保护任何有关分子的 敏感性或反应性基团。这种保护可通过常规的保护基团实现，例如 参见 Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编辑， Plenum Press，1973；T.W.Greene&P.G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991。保护基团可用本领域 已知的方法在随后的合适阶段脱去。
流程O
流程O描述的通用方法用于合成本发明化合物。化合物O1中 R2a为R2的反应形式，意味着化合物O1包含反应性官能团，例如羟 基等。类似地，这里的T是R11或R12的活化前体，在它的一端具有 或两端都具有反应性官能团。如流程O所示，化合物O2的羟基官能 团可以与化合物O3反应，其中LG是离去基团，例如氯、溴、碘或 磺酸酯基(例如甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基或苯磺酸酯基)。这样的 化合物是市售的，或者可以用本领域技术人员已知的试剂和方法制 备。烷基化化合物O2在无水碱性条件下得到化合物O4，通过在极 性质子惰性溶剂中用叠氮阴离子置换离去基团(LG)，又可将化合物 O4转化为叠氮化合物O5。化合物O5可以在合适的酸性条件下脱去 保护，得到游离胺化合物O6。随后用化合物O7(其中Wa是本发明 中W的活化前体)按照前述化学反应酰化，得到化合物O8。化合物 O8的叠氮官能团可以通过催化氢化反应还原为它的相应伯胺，反应 采用醇溶剂以及钯催化剂，氢压力为常压至65psi。通过碱性或酸性 条件下酯的皂化反应，或者采用本领域技术人员已知的脱去酯保护 的其它化学方法，得到化合物O9。
化合物O9可以与R13的不同活化前体(例如化合物O10)反应， 得到式(I)的化合物。R13的活化前体可以从供应商处获得(Avanti Polar Lipids，Inc.，Alabaster AL；Nektar Therapeutics AL，Huntsville AL) 或者可以被合成(Zalipsky，S.等，J.Control Release，1996，39，153- 161)。
更具体地讲，流程O显示了将O9的伯胺用羟基亚胺活化的酯 化合物O10酰化，得到酰胺化合物O11。与适当活化的R13前体进行 标准偶合反应也可以获得酰胺键。本领域技术人员可以理解的是， 中间体化合物O9可以用其它不同官能团活化的R13前体酰化，所述 官能团包括例如酰基氯、甲酰氯、酸酐、α-卤素-羰基、α/β-不饱和 羰基、异氰酸酯等。
流程O

R2a-1＝R2a前体
PG＝保护基
LG-T-LG＝R11或R12的前体，末端为反应性LG
LG＝离去基团

流程P
本发明化合物的R11或R12可以通过硫醚键连接到R13。流程P 给出了一种制备这类化合物的方法，它改变自流程O。流程P的一 个步骤包括脱去化合物O1的保护，得到化合物P1，随后与化合物 O7的游离胺偶合，得到化合物P2。在脱去保护基后，化合物P2可 以用化合物O3按照本文描述方法烷基化，接着用硫代乙酸的钠盐或 钾盐在醇溶剂或极性质子惰性溶剂(DMF或DMSO)中处理，得到化 合物P3。皂化化合物P3的酯，得到游离硫醇化合物P4。
流程P

本领域技术人员能够理解的是，化合物P4的硫醇可以与R13的 许多活化前体反应，得到本发明化合物。例如，可与硫醇反应的R13 末端官能团的例子有马来酰亚胺基、α-卤素-羰基、α/β-不饱和的羰 基、二硫基等。
流程Q
流程Q显示的方法用于制备本发明化合物，其中R2a通过酯键 连接R11或R12的前体T。化合物O2的羟基官能团可以与被酰基官能 团(例如酰基氯、活化酯等)活化的R11或R12的前体反应，得到化合 物Q2，按照上述化学方法，化合物Q2又可以被转化为叠氮化合物 Q3。化合物Q3可以通过此处描述的化学方法加工，得到式(I)化合物。
因此，化合物Q2可以用硫代乙酸的钠盐或钾盐处理，再用常规 试剂和本领域技术人员已知的方法加工，得到末端硫醇。所得硫醇 可以与R13的活化前体按照本文描述的方法反应，从而得到本发明 化合物。
流程Q

R2a-1＝R2前体
PG＝保护基
CIC(＝O)-T-LG＝R11或R12的前体，一端被活化，另一端为反应性LG
LG＝离去基团

流程R
如流程R所示，本发明化合物可以通过R2a被端醛活化的中间体 制备。化合物R1的羟基取代基可以用常规氧化方法(例如Swern氧 化反应)氧化，得到醛化合物R2。在氢化物源存在下，用合适的胺还 原性胺化化合物R2，得到R2a和T通过烷基氨基键连接的化合物。 末端氨基可以与酰基氯、甲酰氯、氨基甲酸酯等反应，得到R2a和T 之间的酰胺键、氨基甲酸酯键或脲键。另外，化合物R2可以进行Wittig 化学反应，得到新的碳键。
流程R

R2a-1＝R2前体
此外，用强氧化剂例如Jones试剂或PCC在DMF等中，可以将 化合物R1的羟基取代基氧化为它的相应羧酸。所得羧酸可以参与各 种不同的化学转化反应，例如Curtius重排，然后水解或者用苄基醇 处理并氢化，得到R2a被末端氨基活化的化合物，这些化合物按照本 文所描述方法进一步加工。
流程S
流程S描述了本发明化合物的制备方法。醛R2可以用化合物S1 和有机金属碱(例如正丁基锂)处理，得到中间体化合物S2。随后将 化合物S2用钠汞合金、铝汞合金或阮内镍在醇溶剂的水溶液中处理， 从而脱去了苯基砜官能团。化合物S3按照标准氧化方法氧化，得到 酮化合物S4。在脱去保护基后，羟基可以与R13的具有诸如甲酰氯(用 于制备碳酸酯)、异氰酸酯(用于制备氨基甲酸酯)、活化酯等官能团 的许多活化前体反应。
流程S

R2a-1＝R2前体
PG＝保护基

T上的末端羟基可以用Swern或Moffat化学方法氧化，得到被 醛官能化的T。该醛可以用R13的被胺活化的前体还原性胺化，形成 仲胺，或者用R13的被酰基肼活化的前体还原性胺化，形成酰基腙。
此外，T上的末端羟基可以用常规化学方法氧化，得到含末端 羧基的T。采用标准肽偶合法或酯化法，例如用DCC和催化量DMAP 在DMF中处理，末端羧基可以与R13的具有羟基官能团的前体偶合， 形成酯键(Zlatkov，A等，Arch.Pharm(Weinheim)，1998，331(10)， 313-318)。
类似地，T上的末端羧基可以与R13的具有氨基官能团的前体偶 合，形成酰胺键。这类偶合反应所用的典型试剂有PyBroP、DMP和 催化量DMAP。另一种方法采用BOP、三烷基胺碱和DMP(Scherer， M.等，Chem Commun，1998，(1)，85-86；Bendavid，A.等，J.Org.Chem.， 2001，66(11)，3709-3718)。
一旦基团R13连接到本发明化合物上后，它可以被适当地官能 化，以结合到聚乙二醇化脂质体。已开发出多种方法用于完成此转 化。最少复合法包括式(I)化合物与完全形成的聚乙二醇化脂质体孵 育。采用此方法，式(I)化合物在水中形成胶束悬浮液，在加入装载 有某些治疗药物的聚乙二醇化预制脂质体后，实现了式(I)化合物有 序插入到脂质体的脂双层中(Zalipsky，S等，Bioconjugate Chem.， 1997，(8)111-118)。在插入过程中，R13的磷脂部分在聚乙二醇化脂 质体的脂双层中用作锚。R13的寡聚PEG部分延伸至脂质体外，并用 于在脂质体的聚乙二醇化区和溶剂的界面显示式(I)化合物的其余部 分。通过控制浓度，此组合物可以由十个至几千个式(I)化合物分子 组成，这些分子插入聚乙二醇化脂质体的脂双层中并且在脂质体：溶 剂界面显示。孵育在室温至37℃下进行最多48小时。
式(I)化合物结合到脂质体制剂中的另一种方法包括将式(I)化合 物与适当的脂质组分混合，由此混合物形成单层脂质体。如下实施 本方法：将规定比例的磷脂(例如二棕榈酰卵磷脂)、胆固醇、聚乙二 醇化磷脂(例如PEG-2000二硬脂酰磷脂酰乙醇胺)溶于氯仿：甲醇，并 加入预定量的式(I)化合物。制备脂质膜，然后水合，加入治疗药物， 最后多次挤压通过聚碳酸酯膜，直到挤出所需大小的脂质体形式 (Lee，R.J.；Low，P.S.，Biochim.Biophys.Acta，1995(1233)134-144。
第三种方法包括通过上述第二种方法形成脂质体，但是替换R13 的前体衍生的分子。然后，由磷脂上这些反应性头部修饰的脂质体 能够与T被互补官能团活化的式(I)前体反应，具有反应性磷脂头部 的脂质体与这些中间体按照流程O至流程S描述的相同方法相互作 用(Lee，R.J.，Low，P.S.，J.Biol.Chem.，1994，269(5)，3198-3204； Gyongyossy-Issa，M.I.C.等，Arch.Biochem.Biophys.，1998，353(1)， 101-108)。
具体合成方法
按照下列的实施例和反应顺序制备本发明代表性化合物；实施 例和描述反应顺序的流程用于示例说明，以帮助理解本发明，而不 应当解释为对权利要求书所阐述的发明内容的任何限制。本发明化 合物也可在随后的实施例中用作中间体，从而制备其它本发明化合 物。所有反应都没有尝试获得最佳的产率。本领域技术人员知道如 何通过常规变化(反应时间、温度、溶剂和/或试剂)提高产率。
各试剂购自供应商。微量分析在Robertson Microlit Laboratories， Inc.，Madison，New Jersey进行，表达为每种元素重量与总分子量的 百分率。氢原子的核磁共振(NMR)光谱在指定溶剂中测定，以(TMS) 作为内标，采用Bruker Avance(300MHz)分光计。所得值表示为TMS 低场的百万分之几。质谱(MS)用电喷雾技术在Micromass Platform LC 分光计上测定为(ESI)m/z(M+H+)。用X-射线晶体分析法和本领域技 术人员已知的其它方法，可将立体异构体化合物表征为外消旋混合 物或其独立的非对映异构体和对映异构体。除非另有说明，否则实 施例所用原料很容易从供应商处获得，或者通过本领域技术人员已 知的标准方法合成。除非另有说明，否则各实施例间不同的取代基 为氢。
                         实施例1
1-[[3-[(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)氨基]苯基]乙酰基]-4-哌啶丙酸 (化合物1(Cpd 1))
将碘甲烷(3.21ml，51.6mmol)加入到3，4，5，6-四氢-2-嘧啶硫醇化 合物1a(6.00g，51.6mmol)的无水乙醇(45ml)溶液中。回流混合物3 小时，浓缩后真空干燥，得到无色油状化合物1b。
MS(ES+)m/z 172(M+41).1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.89 (m，2H)，2.61(s，3H)，3.61(m，4H)，9.56(s，1H).
在0℃，将Boc2O(11.33g，51.91mmol)加入到化合物1b(13.4g， 51.9mmol)和TEA(7.23ml，51.9mmol)的DCM(70ml)溶液中，在室温 下搅拌混合物2天。有机层用水(2×75ml)洗涤，干燥(Na2SO4)后浓缩， 得到化合物1c。MS(ES+)m/z 231(M+H+)。
将化合物1c(0.91g，3.95mmol)和3-氨基苯基乙酸化合物1d (0.59g，3.95mmol)的DMA(5ml)溶液加热至80-85℃4天。冷却混合 物至室温后用MeCN稀释。滤出固体，用MeCN和Et2O洗涤，然后 真空干燥。加入水，滴加浓HCl将pH调节至pH1-2。冻干所得溶液， 得到浅黄色固体化合物1e。MS(ES+)m/z 234(M+H+)。
在5℃，将Boc2O(19g，87mmol)和TEA(13ml，96mmol)加入 到4-哌啶甲醇化合物1f(10g，87mmol)、DMAP(催化量)、二_烷(90ml) 和水(45ml)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用DCM (100ml)稀释。有机层用饱和NH4Cl洗涤，干燥(Na2SO4)后浓缩，得 到化合物1g。MS(ES+)m/z 216(M+H+)。
于-78℃，在15分钟内将DMSO(4.28ml，60.38mmol)加入到草 酰氯(2.63ml，30.19mmol)的DCM(110ml)溶液中。在-78℃搅拌30分 钟后，滴加化合物1g(5.0g，23.2mmol)的DCM(10ml)溶液。在-78℃ 搅拌所得混合物2小时。滴加TEA(19.42ml，139.3mmol)，将混合 物升至室温，用水猝灭。分离出有机层，依次用饱和NH4Cl溶液 (75ml)、水(75ml)、饱和NaHCO3溶液(75ml)和饱和盐水溶液(75ml)洗 涤，干燥(Na2SO4)后浓缩，得到化合物1h。
                                    MS(ES+)m/z 214(M+H+).1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.4(s，9H)，1.89(m，4H)，2.58(m，1H)，3.85(m，4H)， 9.65(s，1H).
在0℃，将化合物1h(2.29g，10.7mmol)的DCM(15ml)溶液滴加 到乙氧羰基亚甲基三苯基正膦(4.11g，10.7mmol)的DCM(20ml)溶液 中。将所得混合物升至室温后搅拌过夜。浓缩混合物，残余物用快 速色谱纯化(硅胶，15-30％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物1i。
                                           MS(ES+)m/z 284 (M+H+).1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ1.2(t，J＝7Hz，3H)，1.39(s，9H)，1.69 (m，2H)，2.36(m，1H)，2.74(m，2H)，3.94(m，2H)，4.11(q，J＝7Hz，2H)，5.86(d，J＝ 15Hz，2H)，6.82(dd，J＝15，7Hz，2H).
将化合物1i(1.6g，5.6mmol)、TFA(10ml)、苯甲醚(1滴)和DCM (10ml)的混合物在室温下搅拌1.5小时。浓缩混合物，真空干燥，得 到TFA盐化合物1j。MS(ES+)m/z 184(M+H+)。
将NMM(0.22ml，2.07mmol)、化合物1e(0.29g，1.04mmol)、NMM (0.114ml，1.04mmol)、HOBT(0.07g，0.51mmol)和HBTU(0.46g， 1.24mmol)依次加入化合物1j(0.308g，1.04mmol)的MeCN(20ml)和 DMF(2ml)溶液。在0℃搅拌混合物1小时，然后在室温下搅拌过夜， 用饱和NH4Cl猝灭，浓缩后用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)有机层， 过滤后真空浓缩。粗产物用快速色谱纯化(硅胶，10％EtOH/1.5％ NH4OH/DCM至16％EtOH/1.5％NH4OH/DCM)，得到无色固体化合 物1k。MS(ES+)m/z 399(M+H+)。
在0℃，将化合物1k(0.27g)溶于冰冷的6N HC1(20ml)，在室温 下搅拌2天。浓缩混合物，用MeCN(3×20ml)作共沸物。所得固体 用Et2O和DCM研磨，用RP-HPLC纯化(10-90％MeCN/水，0.1％ TFA)，得到TFA盐化合物1l。
                                                         MS (ES+)m/z 371(M+H+).1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.07(m，2H)，1.65(m，4H)， 1.7(m，2H)，2.41(m，1H)，3.05(m，2H)，3.72(s，2H)，3.91(m，2H)，4.37(m，2H)，5.74 (d，J＝16Hz，1H)，6.75(m，1H)，7.15(m，3H)，7.42(m，1H)，8.15(br s，1H)，9.76(s， 1H).
C20H26N4O3-1.57CF3COOH-0.38H2O的分析计算值：C，49.96；H， 5.14；N，10.08；F，16.09；H2O，1.24。实测值：C，49.62；H，5.00； N，9.97；F，15.98；H2O，1.25。
在氩气氛下，将10％披钯碳(85mg)加入到化合物11(0.05g)的 EtOH(10ml)热溶液，混合物用Parr装置氢化(40psi)。混合物经硅藻 土过滤后减压浓缩，得到粘性固体化合物1。MS(ES+)m/z 373 (M+H+)。

                      实施例2
1-[1-氧代-3-[3-[(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)氨基]苯基]丙基]-4-哌啶丙酸 (化合物2)
将化合物1c(0.84g，3.65mmol)加入到3-(3-氨基苯基)丙酸化合 物2a(0.60g，3.65mmol)的DMA(5ml)溶液中。在80-85℃搅拌反应 混合物3天，冷却至室温，用MeCN(30ml)稀释后过滤。将水加入滤 液，滴加浓HCl将pH调节至1-2。冻干所得溶液，得到化合物2b。 MS(ES+)m/z 248(M+H+)。
将4N HCl/二_烷溶液(8ml)在0℃滴加到化合物2c(1.0g， 3.9mmol)的MeOH(20ml)溶液。在室温下搅拌所得混合物过夜，用 MeCN(3×20ml)作为共沸物浓缩。固体用Et2O和己烷研磨，溶于水 后冻干，得到无色固体化合物2d。MS(ES+)m/z 172(M+H+)。
将NMM(0.23ml，2.11mmol)加入到化合物2d(0.20g，0.70mmol) 的MeCN(25ml)和DMF(2ml)溶液中。然后加入化合物2b(0.15g， 0.70mmol)、NMM(0.15ml，1.40mmol)、HOBT(0.05g，0.35mmol)和 HBTU(0.32g，0.84mmol)，在0℃搅拌混合物1小时，然后在室温下 搅拌过夜。加入饱和NH4Cl后浓缩反应混合物，用EtOAc(25ml)萃 取。干燥(Na2SO4)有机层，过滤后真空浓缩。粗制的混合物用RP-HPLC 纯化(10-90％MeCN/水，0.1％TFA)，得到化合物2e。MS(ES+)m/z 401 (M+H+)。
将化合物2e(0.21g)在0℃溶于4N HCl(20ml)，在室温下搅拌混 合物过夜。用MeCN(3×25ml)作共沸物浓缩混合物，用Et2O研磨， 得到HCl盐化合物2。
                                                   MS(ES+)m/z 387(M+H+).1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.93(m，4H)，1.46(m，4H)，1.67(s， 1H)，1.88(m，2H)，2.25(m，2H)，2.66(m，2H)，2.82(m，4H)，3.39(m，2H)，3.82(d，J ＝13Hz，1H)，4.39(d，J＝13Hz，1H)，7.15(m，3H)，7.39(m，1H)，7.97(br s，1H)， 9.45(br s，1H).
C21H30N4O3-1.85 HCl-1.15 H2O的分析计算值：C，53.14；H，7.26； N，11.82；H2O，4.37。实测值：C，53.19；H，7.14；N，11.91；H2O， 4.62。

                        实施例3
β-[1-[ [3-[(1，4，5，6-四氢-5-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯基]乙酰基]-4-哌啶基]- 3-喹啉丙酸(化合物3)
将N，O-二甲基羟胺盐酸盐(98％，2.55g，26.17mmol)、NMM (14.39ml，130.8mmol)、HOBT(1.47g，10.90mmol)和HBTU(9.83g， 26.16mmol)加入到化合物3a(5.00g，21.80mmol)的MeCN(75ml)溶 液。在0℃搅拌混合物1小时后在室温下搅拌过夜，用饱和NH4Cl猝 灭，浓缩后用EtOAc(3×75ml)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，真空浓 缩。粗产物用快速柱色谱纯化(硅胶，30-60％乙酸乙酯/己烷+几滴 TEA)，得到液体化合物3b。MS(ES+)m/z 273(M+H+)。
将正丁基锂(2.5M的己烷溶液，7.34ml，18.35mmol)于-78℃在30 分钟内滴加到3-溴喹啉(3.81g，18.35mmol)的无水Et2O(65ml)搅拌溶 液。在-78℃搅拌混合物30分钟，于10分钟内滴加化合物3b(1.0g， 3.67mmol)的Et2O(20ml)溶液。在-78℃搅拌所得混合物30分钟后升 至室温。在室温下搅拌2小时后，混合物用饱和NH4Cl溶液猝灭， 用EtOAc稀释。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)后真空浓缩。残 余物经色谱纯化(硅胶，15-25％乙酸乙酯/己烷)，得到液体化合物3c。 MS(ES+)m/z 341(M+H+)。
在氩气氛下将NaHMDS(1M，3.17ml，3.17mmol)的THF溶液 在0℃、15分钟内加入膦酰基乙酸三甲酯(0.51ml，3.17mmol)的THF (15ml)搅拌溶液。搅拌所得混合物20分钟后，于15分钟内加入化合 物3c(0.27g，0.79mmol)的THF(3ml)溶液。在0℃搅拌混合物30分 钟，回流2.5小时，冷却至室温，用Et2O(30ml)稀释后用饱和NaHCO3 溶液(2×25ml)和盐水(2×25ml)洗涤。水层用Et2O萃取。干燥(Na2SO4) 合并的有机层，真空浓缩。残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，10-30％ 乙酸乙酯/己烷)，得到为E-和Z-异构体混合物的化合物3d。MS(ES+) m/z 397(M+H+)。
将E-/Z-异构体混合物的化合物3d(0.25g，0.63mmol)和10％Pd/C (0.12g)的MeOH(15ml)溶液用Parr装置在氢压力(5psi)下振荡过夜。 混合物经硅藻土过滤后真空浓缩。粗产物用快速色谱纯化(70％乙酸 乙酯/己烷)，得到油状化合物3e。
                           MS(ES+)m/z 399(M+H+).1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ1.38(m，4H)，1.41(s，9H)，1.80(m，1H)，2.53(m，2H)，3.18(m，2H)，3.51(s， 3H)，3.71(m，1H)，4.13(m，2H)，7.54(t，J＝8Hz，1H)，7.69(t，J＝8Hz，1H)，7.80(d， J＝8Hz，1H)，7.89(s，1H)，8.09(d，J＝8Hz，1H)，8.75(s，1H).
将化合物3e(0.11g)溶于二_烷(3ml)，加入一滴苯甲醚后滴加4N HCl/二_烷溶液(3ml)。在室温下搅拌混合物2小时，用MeCN作共 沸物浓缩。所得固体用Et2O和己烷研磨后干燥，得到粘性固体化合 物3f。
                                                    MS(ES+)m/z 299(M+H+).1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ1.34(m，4H)，1.94(m，1H)，2.67(m， 2H)，3.01(m，2H)，3.24(m，2H)，3.43(s，3H)，3.68(m，1H)，7.79(t，J＝8Hz，1H)， 7.94(t，J＝8Hz，1H)，8.13(d，J＝8Hz，1H)，8.23(d，J＝8Hz，1H)，8.48(m，1H)， 8.70(m，1H).
C18H22N2O2-2.2 TFA-0.4H2O的分析计算值：C，48.36；H，4.53； N，5.04；F，22.54。实测值：C，48.24；H，4.42；N，4.99；F，22.56。
将1，3-二氨基-2-羟基丙烷化合物3i(10.0g，111mmol)溶于乙醇 (30ml)和去离子水(30ml)。在35分钟内经加液漏斗滴加二硫化碳 (6.67ml，110.95mmol)，同时温度保持在25-33℃，得到乳白色混合 物。回流所得混合物2小时，得到黄色溶液。冰水冷却混合物后， 滴加浓HCl(7ml)，同时将混合物的温度保持在25-26℃。然后将混 合物的温度升至79℃。搅拌21小时后，冷却混合物至2℃，真空过 滤。收集白色固体，用1∶1冷乙醇和水的混合物洗涤3次，在40℃ 真空干燥，得到化合物3j。
                                            MS(ES+)m/z 174(M+MeCN).1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.96(d，J＝15Hz，2H)，3.15(d，J ＝13Hz，2H)，3.33(m，1H)，3.89(m，1H).
将碘甲烷(2.9ml，46mmol)加入到化合物3j(6.1g，46mmol)的无 水乙醇(35ml)搅拌溶液中，回流混合物1小时，冷却至室温。浓缩后， 残余物用Et2O研磨，真空干燥，得到白色固体化合物3k。
                                     MS(ES+)m/z 188(M+MeCN).1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.59(s，3H)，3.23(d，J＝13Hz，2H)，3.43(d，J＝13 Hz，2H)，4.16(m，1H).
将TEA(6.91ml，49.61mmol)加入到化合物3k(13.06g，49.61mmol) 的DCM(50ml)和DMA(5ml)溶液中。将混合物用冰浴冷却，于4℃ 加入Boc2O(10.82g，49.61mmol)。在41-43℃加热混合物18小时， 得到浅黄色溶液。所得溶液用水(3×75ml)洗涤，干燥(Na2SO4)后真空 浓缩，得到固体化合物3l。
MS(ES+)m/z 247(M+H+).1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.46(s，9H)，1.95(s， 3H)，2.14(m，2H)，2.94(m，2H)，3.51(m，1H).
将3-氨基苯基乙酸化合物1d(2.60g，17.25mmol)加入到化合物 31(5.1g，21mmol)的DMA(5ml)溶液中。在100℃加热混合物2天， 冷却至室温后用MeCN(75ml)稀释。滤出所得沉淀，用MeCN和Et2O 洗涤，溶于水后用浓HCl酸化。冻干后，得到白色固体化合物3m。
                                                MS(ES+)m/z 250(M+H+).1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.16(d，J＝13Hz，2H)，3.33(d，J＝ 13Hz，2H)，3.59(s，2H)，7.12(m，3H)，7.35(m，1H)，8.14(s，1H).
用实施例2描述的将化合物2d转化为化合物2e的方法，将化 合物3m转化，得到固体化合物3n。
                                                          MS (ES+)m/z 530(M+H+).1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ0.92(m，4H)，1.33(m，2H)， 1.90(m，1H)，2.88(m，4H)，3.17(m，3H)，3.33(m，2H)，3.43(s，3H)，4.06(m，2H)， 4.32(m，1H)，6.98(m，3H)，7.27(m，1H)，7.48(m，1H)，7.66(m，1H)，7.79(m，1H)， 8.01(m，3H)，8.25(br s，1H)，8.83(br s，1H).
用实施例2描述的将化合物2e转化为化合物2的方法，将化合 物3n转化，得到固体化合物3。
                                                   MS(ES+)m/z 516 (M+H+).1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.92(m，4H)，1.33(m，1H)，1.90(m，2H)， 2.88(m，4H)，3.17(m，1H)，3.33(m，4H)，4.06(m，2H)，4.32(m，1H)，6.98(m，3H)， 7.24(m，1H)，7.77(m，1H)，7.72(m，1H)，8.03(m，1H)，8.10(m，1H)，8.18(m，1H)， 8.65(m，1H)，9.21(br s，1H).

                         实施例4
β-[1-[1-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丁基]-4-哌啶基]-3-喹啉丙 酸(化合物4)
按照WO 99/31061介绍的方法制备化合物4a。用实施例2描述 的将化合物2d转化为化合物2e的方法，将化合物4a转化并用RP- HPLC纯化(10-70％乙腈/水，0.1％TFA)，得到化合物4b。
                          MS(ES+)m/z 501(M+H+).1H NMR(DMSO-d6，300MHz) δ1.02(m，4H)，1.33(m，1H)，2.86(m，4H)，2.29(m，2H)，2.61(m，2H)2.72(m，2H)， 2.86(m，2H)，2.98(m，2H)，3.17(m，1H)，3.44(s，3H)，3，78(m，2H)，4.35(m，2H)， 6.52(d，J＝7Hz，1H)，7.56(d，J＝7Hz，1H)，7.78(m，2H)，7.99(m，2H)，841(s， 1H)，8.91(s，1H).
用实施例2描述的将化合物2e转化为化合物2的方法，将化合 物4b转化，得到粘性固体化合物4。
                                                           MS(ES+) m/z 487(M+H+).1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.99(m，4H)，1.49(m，1H)，2.86 (m，4H)，2.30(m，2H)，2.69(m，2H)，2.81(m，1H)，2.92(m，2H)，3.13(m，2H)，3.33 (m，1H)，3.79(m，2H)，4.41(m，2H)，6.55(d，J＝7Hz，1H)，7.56(d，J＝7Hz，1H)， 7.86(m，1H)，7.98(m，2H)，8.72(m，2H)，8.83(s，1H)，9.15(s，1H).
C29H34N4O3-3.5 HCl-H2O的分析计算值：C，55.09；H，6.30；N， 8.86：H2O，3.24。实测值：C，54.83；H，6.53；N，9.08；H2O，3.24。

用实施例4的方法以及本领域技术人员已知的合适试剂和原料， 可制备本发明其它化合物，包括但不限于：
  化合物                              名称   MS(m/z)     14   β-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[1-氧代-3-   (5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丙基]-4-哌啶丙酸     466     15   β-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[1-氧代-4-   (5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丁基]-4-哌啶丙酸     480     16   β-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(5，6，7，8-四氢-   1，8-萘啶-2-基)乙酰基]-4-哌啶丙酸     452     17   6-甲氧基-β-[1-[1-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-   -基)丁基]-4-哌啶基]-3-吡啶丙酸     467     82   3-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-3-[1-4-(5，6，7，8-四氢-   1，8-萘啶-2-基)丁基]-4-哌啶基]-丙酸
和它们的药学上可接受的盐。
                            实施例5
1，2，3，4-四氢-β-[1-[1-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丁基]-4-哌啶 基]-3-喹啉丙酸(化合物5)
将化合物3d(0.49g)与含10％Pd/C(0.6g)的甲醇(40ml)和水(1.5ml) 混合，然后于50psi氢下氢化3天。滤出催化剂后，蒸发后的物质用 快速色谱纯化(梯度：20-30％乙酸乙酯/庚烷+几滴三乙胺)，得到化合 物5a(0.23g，47％)和5b(0.16g，32％)。
                               Cpd 5a：MS(ES+)m/z 403(M+H+).1H NMR(CDCl3， 300MHz)δ1.2-1.7(m，4H)，1.45(s，9H)，1.9-2.4(m，4H)，2.5-3.1(m，5H)，3.27(m， 1H)，3.68(s，3H)，3.84(m，1H)，4.13(m，2H)，6.48(d，J＝8Hz，1H)，6.61-6.69(m， 1H)，6.92-6.99(m，2H).Cpd 5b：MS(ES+)m/z 403.5(M+H+).1H NMR(DMSO-d6， 300MHz)δ0.8-1.3(m，4H)，1.35(s，9H)，1.6-1.8(m，4H)，2.6-2.8(m，10H)，3.45(s， 3H)，3.8-4.0(m，2H)，7.27(m，1H)，8.08(m，1H).
用实施例3描述的将化合物3e转化为化合物3f的方法，将化合 物5a转化，得到固体化合物5c。
                                                     MS(ES+)m/z 303(M+H+).1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.61(m，4H)，1.82(m，1H)，2.32(m， 1H)，2.44(m，2H)，2.78(m，2H)，3.25(m，2H)，3.35(m，2H)，3.62(s，3H)，3.78(m， 3H)，7.16(m，2H)，8.76(m，2H).
用实施例2描述的将化合物2d转化为化合物2e的方法，将化 合物4a与化合物5c反应，然后用RP-HPLC纯化(10-70％乙腈/水，0.1％ TFA)，得到化合物5d。
                                                            MS(ES+) m/z 505(M+H+).1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.11(m，4H)，1.56(m，1H)，1.79 (m，6H)，2.32(m，4H)，2.66(m，2H)，2.77(m，2H)，2.91(m，2H)，3.16(m，2H)，3.5(m， 2H)，3.62(s，3H)，3.82(m，2H)，4.43(m，2H)，6.58(m，3H)，7.63(d，J＝7Hz，1H)， 7.93(m，2H).
用实施例2描述的将化合物2e转化为化合物2的方法，将化合 物5d转化，得到HCl盐化合物5。
                                                       MS(ES+)m/z 491(M+H+).1HNMR(DMSO-d6，300 MHz)δ1.13(m，4H)，1.54(m，2H)，1.77(m， 4H)，2.21(m，4H)，2.37(m，1H)，2.64(m，2H)，2.71(m，2H)，2.96(m，2H)，3.23(m， 2H)，3.45(s，2H)，3.84(m，2H)，4.45(m，2H)，6.54(m，3H)，6.98(m，2H)，7.61(d，J＝ 8Hz，1H)，8.01(br s，1H).

用实施例5的方法以及本领域技术人员已知的合适试剂和原料， 可制备本发明其它化合物，包括但不限于：
 化合物                                名称   MS(m/z)     18   1，4，5，6-四氢-2-甲基-β-[[1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-   1，8-萘啶-2-基)丙基]-4-哌啶基]甲基]-5-嘧啶丙酸     456     19   1，2，3，4-四氢-β-[[1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘   -2-基)丙基]-4-哌啶基]甲基]-3-喹啉丙酸     491     57   5，6，7，8-四氢-β-[[1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘   -2-基)丙基]-4-哌啶基]甲基]-3-喹啉丙酸     491
和它们的药学上可接受的盐。
                            实施例6
β-[2-[1-[3-[(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)氨基]苯甲酰基]-4-哌啶基]乙基]-3- 吡啶丙酸(化合物6)
用实施例3描述的将化合物3a转化为化合物3b的方法，将N- Boc-哌啶-4-丙酸化合物2c转化为化合物6a(无色液体；用快速色谱 纯化(硅胶，用30-50％乙酸乙酯/己烷+几滴TEA洗脱))。
                                          MS(ES+)m/z 301(M+H+).1H NMR (DMSO-d6，300MHz)δ1.14(m，4H)，1.45(s，9H)，1.62(m，1H)，1.68(m，2H)，2.44 (t，J＝7.5Hz，2H)，2.63(m，2H)，3.18(s，3H)，3.68(s，3H)，4.08(m，2H).
用实施例3描述的将化合物3b转化为化合物3c的方法，将化 合物6a转化为化合物6b(经硅胶快速色谱纯化，用30-50％乙酸乙酯 /己烷+几滴TEA洗脱)。MS(ES+)m/z 319(M+H+)。
用实施例3描述的将化合物3c转化为化合物3d的方法，将化 合物6b转化为化合物6c(经硅胶快速色谱纯化，用30-50％乙酸乙酯 /己烷+几滴TEA洗脱)。MS(ES+)m/z 375(M+H+)。
用实施例3描述的将化合物3d转化为化合物3e的方法，将化 合物6c转化为化合物6d(经硅胶快速色谱纯化，用15-35％乙酸乙酯 /己烷+几滴TEA洗脱)。
                  MS(ES+)m/z 377(M+H+).1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.91(m， 4H)，1.12(m，2H)，1.29(m，1H)，1.41(s，9H)，1.53(m，3H)，2.63(m，2H)，3.98(m， 2H)，3.35(s，3H)，3.48(m，1H)，3.88(m，2H)，7.34(m，1H)，7.68(m，1H)，8.43(m， 2H).
用实施例3描述的将化合物3e转化为化合物3f的方法，将化合 物6d转化为化合物6e(白色固体)。
                                                MS(ES+)m/z 277 (M+H+).1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.91(m，2H)，1.19(m，4H)，1.44(m，1H)， 1.71(m，2H)，2.71(m，2H)，2.82(m，2H)，3.08(m，2H)，3.21(m，1H)，3.49(s，3H)， 7.51(m，1H)，7.94(m，1H)，8.53(m，2H).
用实施例1描述的化合物1c转化为化合物1e的方法，将化合 物1c与3-氨基苯甲酸化合物6f反应，得到白色无定形固体化合物6g。
                                   MS(ES+)m/z 220(M+H+).1H NMR (DMSO-d6，300MHz)δ4.13(m，2H)，5.42(t，J＝5Hz，4H)，6.81(m，4H).
用实施例1描述的将化合物1j转化为化合物1k的方法，使化合 物6g与化合物6e反应，得到化合物6h(用RP-HPLC纯化：5-50％ 乙腈/水，0.1％TFA)。MS(ES+)m/z 478(M+H+)。
用实施例2描述的将化合物2e转化为化合物2的方法，将化合 物6h转化为化合物6(用RP-HPLC纯化：5-50％乙腈/水，0.1％TFA)。
                                   MS(ES+)m/z 464(M+H+).1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ1.11(m，2H)，1.19(m，2H)，1.49(m，4H)，1.68(m，1H)，1.72(m，4H)，2.72 (m，4H)，3.15(m，1H)，3.65(m，2H)，4.38(m，2H)，7.12-7.51(m，4H)，7.73(m，1H)， 8.21(m，1H)，8.65(m，2H).

                             实施例7
β-[2-[1-[3-[(1，4，5，6-四氢-5-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯甲酰基]-4-哌啶基] 乙基]-3-吡啶丙酸(化合物7)
用实施例3描述的将化合物3l转化为化合物3m的方法，使化 合物3l与3-氨基苯甲酸化合物6f反应，得到白色无定形固体化合物 7a。
                                        MS(ES+)m/z 235(M+H+).1H NMR (DMSO-d6，300MHz)δ3.18(d，J＝12Hz，2H)，3.35(d，J＝12Hz，2H)，4.09(m， 1H)，7.55(m，2H)，7.84(m，2H).
用实施例3描述的将化合物3m转化为化合物3n的方法，使化 合物7a与化合物6e反应，产生化合物7b(白色固体；用RP-HPLC 纯化：2-30％乙腈/水，0.1％TFA)。MS(ES+)m/z 494(M+H+)。
用实施例3描述的将化合物3n转化为化合物3的方法，将化合 物7b转化，得到白色固体化合物7。
MS(ES+)m/z 480(M+H+).1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.03(m，2H)，2.22(m， 4H)，1.49(m，1H)，1.66(m，2H)，2.65(m，2H)，2.76(m，2H)，3.06(m，2H)，3.18(m， 4H)，3.34(m，1H)，4.13(s，1H)，7.12-8.78(m，8H)，9.91(s，1H).

                              实施例8
β-[2-[1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丙基]-4-哌啶基]乙基]-3- 吡啶丙酸(化合物8)
按WO 99/31061的介绍用相应的乙酯得到酸化合物8a，所述酯 的合成法在WO 00/72801中介绍。
用实施例5描述的将化合物4a转化为化合物5c的方法，使化 合物8a与化合物6e反应，得到化合物8b(用RP-HPLC纯化：10-90％ 乙腈/水，0.1％TFA)。MS(ES+)m/z 465(M+H+)。
用实施例5描述的将化合物5c转化为化合物5的方法，将化合 物8b转化，得到HCl盐化合物8。
                                                      MS(ES+)m/z 451(M+H+).1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.03(m，2H)，1.19(m，2H)，1.49(m， 4H)，1.68(m，1H)，1.72(m，4H)，2.72(m，2H)，2.98(m，2H)，3.18(m，1H)，3.65(m， 2H)，4.33(m，2H)，7.25(m，2H)，7.51(m，1H)，7.73(m，1H)，8.21(m，1H)，8.31(s， 1H)，8.65(m，2H).

用实施例8的方法以及本领域技术人员已知的合适试剂和原料， 可制备本发明其它化合物，包括但不限于：
  化合物                              名称   MS(m/z)     20  β-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[1-氧代-3-  (5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丙基]-4-哌啶戊酸   494     21  6-甲氧基-β-[2-[1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶  -2-基)丙基]-4-哌啶基]乙基]-3-吡啶丙酸   481
和它们的药学上可接受的盐。
                           实施例9
β-[2-[1-[1-氧代-4-(2-吡啶基氨基)丁基]-4-哌啶基]乙基]-3-吡啶丙酸 (化合物9)
将化合物6e(0.14g，0.44mmol)、DCM(10ml)和NMM(0.09ml， 0.89mmol)的混合物在室温下搅拌0.5小时，然后用冰浴冷却。加入4- 溴丁酰氯化合物9a(0.06ml，0.58mmol)和NMM(0.09ml，0.89mmol)， 在0℃搅拌反应混合物6小时，然后在室温下搅拌过夜。反应混合物 用饱和NH4Cl溶液(5ml)、水(5ml)和1N HCl(3×10ml)洗涤。干燥 (Na2SO4)有机层，真空浓缩，得到粘性油状化合物9b。MS(ES+)m/z 345(M-Br)。
将DIEA(0.73ml，4.23mmol)加入到化合物9b(0.60g，1.41mmol) 和2-氨基吡啶化合物9c(0.39g，4.23mmol)的甲苯(10ml)搅拌溶液中。 将混合物回流过夜后真空浓缩。残余物用Rp-HPLC纯化(2-30％乙腈/ 水，0.1％TFA)，得到油状化合物9d。MS(ES+)m/z 439(M+H+)。
用实施例6描述的将化合物6h转化为化合物6的方法，将化合 物9d转化为化合物9(用RP-HPLC纯化：2-30％乙腈/水，0.1％TFA)。
                                          MS(ES+)m/z 425(M+H+).1H NMR (DMSO-d6，300MHz)δ1.01(m，2H)，1.11(m，4H)，1.36(m，1H)，1.69(m，4H)，2.16 (m，2H)，2.39(m，2H)，3.21(m，2H)，3.76(m，2H)，4.26(m，2H)，4.61(m，1H)，7.31- 8.72(m，8H).

用实施例9的方法以及本领域技术人员已知的合适试剂和原料， 可制备本发明其它化合物，包括但不限于：
 化合物                            名称   MS(m/z)     22  β-[2-[1-[1-氧代-4-(2-吡啶基氨基)丁基]-4-哌啶基]  乙基]-3-喹啉丙酸   475     23  β-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[1-氧代-4-(2-吡  啶基氨基)丁基]-4-哌啶戊酸   468     24  β-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[1-氧代-4-(2-吡  啶基氨基)丁基]-4-哌啶丙酸   440     25  6-甲氧基-β-[2-[1-[1-氧代-4-(2-吡啶基氨基)丁基]-  4-哌啶基]乙基]-3-吡啶丙酸   455
和它们的药学上可接受的盐。
                              实施例10
6-甲氧基-β-[2-[1-[3-[(1，4，5，6-四氢-5-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯甲酰基]-4- 哌啶基]乙基]-3-吡啶丙酸(化合物10)
用实施例6描述的将化合物6c转化为化合物6d的方法，将化 合物10a转化为化合物10b(无色液体；经硅胶快速色谱纯化，10-15％ 乙酸乙酯/己烷+几滴TEA)。MS(ES+)m/z 407(M+H+)，为外消旋混 合物，用chiralcel OJ柱分离对映异构体，用己烷/乙醇(75∶25)洗脱。
                                                             1H-NMR(DMSO-d6， 300MHz)δ1.04(m，4H)，1.19(m，2H)，1.47(s，9H)，1.61(m，1H)，1.73(m，2H)，2.66 (m，4H)，3.02(m，2H)，3.61(s，3H)，3.92(s，3H)，4.01(m，1H)，6.81(d，J＝7Hz，1H)， 7.38(d，J＝7Hz，1H)，8.05(s，1H).
用实施例6描述的将化合物6d转化为化合物6e的方法，将化 合物10b转化，得到HCl盐化合物10c。
MS(ES+)m/z 307(M+H+).1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.98(m，2H)，1.18(m， 1H)，1.53(m，4H)，1.81(m，2H)，2.62(m，2H)，2.81(m，4H)，3.22(m，1H)，3.53(s， 3H)，3.83(s，3H)，6.76(d，J＝9Hz，1H)，7.63(m，1H)，8.04(m，1H)，
C17H26N2O3-1.63CF3COOH-0.2H2O的分析计算值：C，49.08；H， 5.70；N，5.65；H2O，0.73。实测值：C，49.10；H，5.66；N，5.65； H2O，0.93。
用实施例7描述的将化合物7a转化为化合物7b的方法，使化 合物7a与化合物10c反应，产生化合物10d。用实施例3描述的将 化合物3n转化为化合物3的方法，将化合物10d转化，产生HCl盐 化合物10(用RP-HpLC纯化：5-50％乙腈/水，0.1％TFA)。
                                        MS(ES+)m/z 510(M+H+).1H NMR (DMSO-d6，300MHz)δ0.99(m，2H)，1.14(m，1H)，1.53(m，6H)，1.67(m，2H)，2.58 (m，2H)，2.94(m，1H)，3.15(d，J＝11Hz，2H)，3.33(d，J＝12Hz，2H)，3.81(s，3H)， 3.86(m，2H)，4.09(m，1H)，6.75(d，J＝9Hz，1H)，7.12-7.29(m，4H)，7.63(m，1H)， 8.03(m，1H).

                       实施例11
用实施例6和8描述的制备化合物8的方法，用10b的对映异 构体制备化合物21的对映异构体。
这两种纯手性中间体10b-1(异构体1：较快洗脱)和10b-2(异构 体2：较慢洗脱)通过手性HPLC色谱得到(固定相：500g Chiralcel OJ； 洗脱剂：己烷/乙醇75/25；波长：220nm)。用实施例6和8中将6d 转化为8的相同方法，将化合物10b-1和10b-2分别转化为21a和21b。
用实施例11的方法以及本领域技术人员已知的合适溶剂、柱、 试剂和原料，可制备本发明其它化合物，包括但不限于：
 化合物                              名称   MS(m/z)     28a  6-甲氧基-β-[[1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-  2-基)丙基]-4-哌啶基]甲基]-3-吡啶丙酸     467     28b  6-甲氧基-β-[[1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-  2-基)丙基]-4-哌啶基]甲基]-3-吡啶丙酸     467
                               实施例12
β-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2- 基)丙基]-4-哌啶丁酸(化合物11)
在氮气氛、-20℃下，用注射器向化合物12a(5g，20.55mmol)和 NMM(4.96ml，45.11mmol)的无水THF(50ml)溶液中，加入氯甲酸异 丁酯(2.67ml，20.58mmol)。搅拌混合物30分钟，一次性加入N，O-二 甲基羟胺(2g，20.5mmol)。将混合物缓慢升至室温，然后搅拌2天。 真空浓缩后，残余物在EtOAc和1N HCl之间分配。分离出有机相， 用H2O和饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)后真空浓缩，得到油状化 合物12b。化合物12b无需再纯化就可直接用于下一步反应。将丁基 锂(2.5M的己烷溶液，4.19ml，10.48mmol)在-78℃滴加到4-溴-1，2-(亚 甲二氧基)苯化合物12c(1.26ml，1048mmol)的THF(40ml)溶液中。 在-78℃搅拌混合物30分钟，滴加化合物12b(2g，6.98mmol)的THF (10ml)溶液。在-78℃搅拌混合物30分钟后，移除冷却浴。在室温下 再搅拌混合物2小时，然后用饱和NH4Cl溶液猝灭。分离出有机相， 用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)后浓缩。残余物用RP-HPLC纯化，得到 油状化合物12d。
将六甲基二甲硅烷叠氮钠(1.0M的THF溶液，2.07ml，2.07mmol) 在0℃滴加到膦酰基乙酸三甲酯(0.33ml，2.07mmol)的THF(10ml)溶 液中。在0℃搅拌混合物30分钟，滴加化合物12d(0.18g，0.52mmol) 的THF(5ml)溶液。加热混合物至回流16小时，然后再在室温下搅 拌24小时，冷却，用Et2O(30ml)稀释后，用饱和NaHCO3和盐水洗 涤。将有机层干燥(Na2SO4)后浓缩。残余物用RP-HPLC纯化，得到 化合物12e。在40psi氢气氛下，将化合物12e(0.5g，1.24mmol)的MeOH (20ml)溶液在10％披钯碳(0.2g)存在下氢化16小时。经硅藻土过滤移 除催化剂。真空浓缩滤液，得到油状化合物12f。化合物12f无需再 纯化就可直接用于下一步反应。将TFA(5ml)加入到化合物12f (0.37g，0.91mmol)的DCM(20ml)溶液。在室温下搅拌混合物30分 钟后真空浓缩，残余物用RP-HPLC纯化，得到油状化合物12g。
在氩气氛、室温下，向化合物8a(0.28g，1.15mmol)的DMF(40ml) 溶液中，加入1-HOBt(0.135g，1.0mmol)、EDC(0.192g，1.0mmol) 和DIEA(0.35ml，2mmol)。在室温下搅拌混合物45分钟。将化合物 12g(0.28g，0.067mmol)和DIEA(0.35ml，2mmol)的DMF(10ml)溶液 加入到含化合物8a的混合物中。在室温下搅拌所得混合物过夜。依 次加入水(2ml)和DCM(20ml)。分离出有机层，干燥(Na2SO4)后浓缩。 所得粗制化合物12h直接用于下一步反应。将粗制化合物12h溶于 MeOH(20ml)，加入3N NaOH水溶液(6ml)。在室温下搅拌混合物5 小时后用2N HCl中和。蒸发溶剂后，残余物用RP-HPLC纯化，得 到化合物11。MS(ES+)m/z 480(M+H+)。化合物11的1H-NMR：
1HNMR(CDCL3，300MHz)δ1.09(m，2H，)，1.30(m，1H)，1.4-1.7(m，3H)，1.86 (m，1H)，1.94(m，2H)，2.47(m，1H)，2.58(d，J＝7.5Hz，2H)，2.7-3.1(m，7H)，3.15 (m，1H)，3.51(br s，2H)，3.99(dd，J＝5.3Hz，14.3Hz，2H)，4.49(dd，J＝5.3Hz，14.3 Hz，2H)，5.97(s，2H)，6.45(d，J＝7.5Hz，1H)，6.66(d，J＝7.8Hz，1H)，6.69，(s，1H)， 6.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33(d，J＝7.5Hz，1H)，9.82(s，2H)，15.0(s，1H).

用实施例12的方法以及本领域技术人员已知的合适试剂和原 料，可制备本发明其它化合物，包括但不限于：
 化合物                                名称   MS(m/z)     26     β-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[1-氧代-4-     (5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丁基]-4-哌啶丁酸     494     27     β-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[3-[(1，4，5，6-四     氢-5-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯甲酰基]-4-哌啶丁酸     509     28     6-甲氧基-β-[[1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-     2-基)丙基]-4-哌啶基]甲基]-3-吡啶丙酸     467     29     β-[[1-[1-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丁     基]-4-哌啶基]甲基]-3-喹啉丙酸     501     30     β-(3-氟苯基)-1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-     2-基)丙基]-4-哌啶丁酸     454     31     β-(3-氟苯基)-1-[1-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-     2-基)丁基]-4-哌啶丁酸     468     32     β-[[1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丙     基]-4-哌啶基]甲基]-3-喹啉丙酸     487     33     β-(4-氟苯基)-1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-     2-基)丙基]-4-哌啶丁酸     454     34     β-(4-氟苯基)-1-[1-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-     2-基)丁基]-4-哌啶丁酸     468     35     2-甲基-β-[[1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-     基)丙基]-4-哌啶基]甲基]-5-嘧啶丙酸     452     36     β-(2，3-二氢-6-苯并呋喃基)-1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-     四氢-1，8-萘啶-2-基)丙基]-4-哌啶丁酸     478     37     β-(3，5-二氟苯基)-1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘     啶-2-基)丙基]-4-哌啶丁酸     472     38     β-(3，5-二氟苯基)-1-[1-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘     啶-2-基)丁基]-4-哌啶丁酸     486     39     1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丙基]-β-     504
 [3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶丁酸     40  1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丙基]-β-  [4-(三氟甲氧基)苯基]-4-哌啶丁酸 520     41  β-(2-氟[1，1′-联苯]-4-基)-1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢  -1，8-萘啶-2-基)丙基]-4-哌啶丁酸 530     42  β3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-  1，8-萘啶-2-基)丙基]-4-哌啶丁酸 484     43  1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丙基]-β-  (4-苯氧基苯基)-4-哌啶丁酸 528     44  β-[[1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丙  基]-4-哌啶基]甲基]-4-异喹啉丙酸 487     45  β-[[1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丙  基]-4-哌啶基]甲基]-3-吡啶丙酸 437     46  β-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)-1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-  四氢-1，8-萘啶-2-基)丙基]-4-哌啶丁酸 478     47  2，4-二甲氧基-β-[[1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘  啶-2-基)丙基]-4-哌啶基]甲基]-5-嘧啶丙酸 498     48  2-甲氧基-β-[[1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-  2-基)丙基]-4-哌啶基]甲基]-5-嘧啶丙酸 468
                                实施例13
β-[2-[1-[3-[(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)氨基]苯甲酰基]-4-哌啶基]乙基]-3- 喹啉丙酸(化合物12)
在氩气氛、-55℃下，将氢化铝锂(3.11g，0.082mol)的Et2O(250ml) 悬浮液冷却。在15分钟内滴加化合物3b(18.5g，0.068mol)的Et2O (75ml)溶液，并且温度不应超过-50℃。移除冷却浴后，将混合物升 至5℃，再次冷却至-35℃，加入硅藻土(50g)。混合物用硫酸氢盐溶 液(15.30g溶于43ml H2O中)缓慢猝灭，同时温度保持在-30℃。将所 得混合物升至0℃，经硅藻土过滤，过滤器上的固体残余物用EtOAc (750ml)和H2O(500ml)洗涤。分离出有机层，用0.5N HCl(100ml)、 饱和NaHCO3(100ml)和盐水(100ml)洗涤。水层用EtOAc(500ml)萃 取，干燥合并的有机层，过滤后蒸发。所得残余物经Kugelrohr蒸馏 法纯化(120-140℃，1.5-2mmHg)，得到无色油状化合物13a。
将3-溴喹啉(10.40g，0.05mol)、三甲基甲硅烷基乙炔(8.48ml， 0.06mol)、碘化亚铜(0.5g)和反式-二氯双(三苯基膦)钯(1g)和TEA(15ml) 的混合物在密封管中于70℃加热1小时。依次加入H2O(150ml)和Et2O (300ml)。分离出有机层，用Et2O(200ml)萃取水层。将合并的有机层 干燥(Na2SO4)后浓缩。残余物用快速柱色谱纯化(洗脱剂：100％ DCM)，得到棕色油状物3-(三甲基甲硅烷基乙炔基)喹啉。将3-(三甲 基甲硅烷基乙炔基)喹啉溶于无水MeOH(100ml)，加入K2CO3(0.69g， 5mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，加入DCM(250ml)。混合物 经硅藻土过滤。蒸发滤液，残余物用快速柱色谱法纯化，得到乳白 色固体化合物13b。
在氩气氛下，将丁基锂(2.5M的己烷溶液，9.44ml，23.6mmol) 滴加到化合物]3b(3.62g，23.6mmol)的THF(150ml)溶液，同时温度 不要超过-60℃，然后冷却混合物至-70℃。在-70℃搅拌混合物15分 钟，滴加化合物13a的THF(40ml)溶液，同时保持温度在-60至-70℃ 之间。在-70℃搅拌30分钟后，将混合物在20分钟内升至0℃，加 入H2O(1ml)。所得混合物经K2CO3干燥，过滤后蒸发。残余物用快 速柱色谱纯化(洗脱剂梯度：DCM/MeOH：100∶0至95∶5)，得到油状 化合物13c。将化合物13c(6.05g)和吡啶(100ml)的混合物在1psi氢气 氛下用Lindlar催化剂(1g)氢化7小时。硅藻土过滤移除催化剂，蒸 发溶剂。残余物用快速柱色谱纯化(洗脱剂梯度：己烷/EtOAc：9∶1至 1∶1)，得到固体化合物13d。
在氩气氛、0℃下，将3-氯-3-氧代丙酸甲酯(1.24ml，11.53mmol) 的DCM(20ml)溶液在30分钟内滴加到化合物13d(4.25g，11.53mmol) 和TEA(1.81ml，13mmol)的DCM(80ml)溶液。在室温下搅拌混合物 过夜。加入NH4Cl水溶液(50ml)和DCM(150ml)。分离出有机层，用 饱和NaHCO3(100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤后蒸 发。残余物用快速柱色谱纯化(洗脱剂梯度：己烷/EtOAc：4∶1至1∶1)， 得到油状化合物13e。
在氩气氛、60℃下，将化合物13e(4.45g，9.5mmol)的THF(20ml) 溶液滴加到装有氢化钠(60％分散于矿物油，0.57g，14.25mmol，用 己烷(3×25ml)洗涤三次)的烧瓶。加热混合物至60℃ 15分钟。经注 射器加入三甲基氯硅烷(2.41g，19mmol)，在60℃加热混合物4小时。 加入H2O(0.5ml)，在室温下搅拌混合物过夜。蒸发反应混合物，加 入DCM(250ml)，干燥(Na2SO4)混合物。过滤后蒸发，将残余物在130℃ 真空加热2小时。用快速柱色谱纯化(洗脱剂：1％MeOH/DCM)，得 到黄色油状化合物13f。
在1psi氢气氛下，将化合物13f(0.375g，0.88mmol)的MeOH(50ml) 溶液用10％披钯碳(120mg)氢化2小时。催化剂经硅藻土过滤移除， 蒸发溶剂，得到粗制化合物13g，直接用于下一步反应。将TFA(10ml) 加入到化合物13g(0.35g，0.82mmol)的DCM(10ml)溶液中。在室温 下搅拌混合物1小时后真空浓缩，得到粗制化合物13h，其直接用于 下一步反应。
在氩气氛、0℃下，将氯甲酸异丁酯(0.118ml，0.90mmol)加入到 化合物6g(230mg，0.90mmol)和NMM(0.385ml，3.5mmol)的DMF(8ml) 溶液中。在0℃搅拌混合物5分钟，滴加到化合物13h(0.455g，0.82mmol) 的DMF(7ml)溶液中。加入完成后，移除冷却浴。在室温下搅拌混合 物过夜。加入H2O(0.5ml)，将混合物在80℃高真空浓缩。残余物用 RP-HPLC纯化，得到白色粉末状化合物13i。
将1N NaOH水溶液(10ml)加入到化合物13i(O.15g，0.2mmol)的 1，4-二_烷(10ml)溶液中。在室温下搅拌反应混合物20小时，用1N HCl (10ml)中和。用RP-HPLC纯化后冻干，得到白色粉末状化合物12。
MS(ES+)m/z 514(M+H+)。化合物12的1H-NMR：
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.97-1.86(m，18H)，2.66(m，2H)，2.90(m，1H)， 3.55(m，1H)，7.14(s，1H)，7.18(d，J＝8.5Hz，1H)，7.24(d，J＝8.5 Hz，1H)，7.44(t， J＝7.6Hz，1H)，7.65(t，J＝7.6Hz，1H)，7.78(t，J＝7.6Hz，1H)，8.01(t，J＝8.5Hz， 2H)，8.19(s，1H)，8.35(s，1H)，8.91(s，1H).


用实施例13的方法以及本领域技术人员已知的合适试剂和原 料，可制备本发明其它化合物，包括但不限于：
 化合物                            名称   MS(m/z)     49 β-[2-[1-[3-[(1，4，5，6-四氢-5-羟基-2-嘧啶基)氨基] 苯甲酰基]-4-哌啶基]乙基]-3-喹啉丙酸     530     50 β-[2-[1-[3-[(3，4，5，6-四氢-2-吡啶基)氨基]苯甲酰 基]-4-哌啶基]乙基]-3-喹啉丙酸     513     51 β-[2-[1-[1-氧代-3-(5，6,7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丙 基]-4-哌啶基]乙基]-3-喹啉丙酸     501     52 β-[2-[1-[1-氧代-3-(5，6,7,8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丙 基]-4-哌啶基]乙基]-3-喹啉丙酸     507     53 β-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[3-[(3，4，5，6-四 氢-2-吡啶基)氨基]苯甲酰基]-4-哌啶戊酸     506     54 β-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[3-[(1，4，5，6-四 氢-5-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯甲酰基]-4-哌啶戊酸     523     55 β-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-1-[(5，6，7，8-四氢- 1，8-萘啶-2-基)乙酰基]-4-哌啶戊酸    480
                          实施例14
1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丙基]-β-苯基-4-哌啶丁酸 (化合物13)
将二碳酸二叔丁酯(41.25g，189mmol)在0℃一次性加入到4-(2- 羟基乙基)哌啶化合物14a(24.42g，189mmol)的DMF(200ml)溶液中。 1小时后，移除冷却浴，在室温下搅拌反应混合物20小时。反应混 合物用Et2O(200ml)和H2O(500ml)处理。分离出有机层，用饱和NH4Cl (200ml)和盐水(200ml)洗涤，干燥(MgSO4)。过滤后蒸发，得到透明 油状化合物14b，无需再纯化直接使用。
在-78℃、1.5小时内，将DMSO(14g，179mmol)的DCM(80ml) 溶液滴加到2M草酰氯(62.8ml，125.6mmol)的无水DCM(200ml)溶 液，同时温度不要超过-60℃。在-78℃、50分钟内滴加化合物14a的 DCM(30ml)溶液。在-78℃搅拌30分钟后，移除冷却浴，将反应混 合物的温度在30分钟内升至-30℃。加入TEA(25.41g，251mmol)， 在室温下搅拌反应混合物1小时。过滤移除形成的固体沉淀，滤液 用0.3N HCl(2×100ml)和盐水(200ml)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)后 蒸发，残余物用快速柱色谱纯化(洗脱剂梯度：己烷/EtOAc 100/0- 70/30)，得到化合物14c。
在-78℃、氩气氛下，将1M LiHMDS的溶液(73ml，73mmol)经 注射器加入膦酰基乙酸三甲酯(13.29g，73mmol)的THF(200ml)溶液 中。然后在-78℃搅拌反应混合物20分钟，在30分钟内加入化合物 14c(8.3g，36.5mmol)的THF(50ml)溶液。在-78℃搅拌15分钟后， 移除冷却浴，将反应混合物加热至回流2。冷却反应混合物至室温， 依次加入饱和NH4Cl溶液(40ml)和Et2O(200ml)，分离出有机层，用 盐水(140ml)洗涤后干燥(Na2SO4)。过滤后蒸发，残余物用快速柱色谱 纯化(洗脱剂梯度：己烷/EtOAc：100/0至85/15)，得到化合物14d的 E-和Z-异构体的混合物。
将化合物14d、苯基硼酸(1.55g，12.32mmol)、[RhCl(Cod)]2(0.1g， 0.227mmol)和Cod(0.557g，5.15mmol)在H2O(15ml)中混合，在氮气 氛下加热至100℃3小时。再次加入苯基硼酸(1.0g，8.2mmol)，再 加热反应混合物至100℃6小时。冷却反应混合物至室温，加入Et2O (100ml)后分离出有机层。水层用Et2O(2×100ml)洗涤，干燥(Na2SO4) 合并的有机层，过滤后蒸发。残余物用快速柱色谱法纯化，得到化 合物14e。
将TFA(6ml)加入到化合物14e(1.48g，4.09mmol)的DCM(14ml) 溶液中。在室温下搅拌混合物20分钟，真空浓缩后用RP-HPLC纯 化，得到三氟乙酸盐化合物14f。
将HOBt(0.333g，2.46mmol)、EDC(0.47g，2.46mmol)和NMM (0.68g，5.28mmol)在氩气氛下加入到化合物8a(0.64g，2.64mmol)的 DMF(30ml)溶液中。在室温下搅拌混合物1小时，然后加入化合物14f (0.66g，1.76mmol)和NMM(0.68g，5.28mmol)的DMF(10ml)溶液。 在室温下搅拌所得混合物过夜。依次加入水(2ml)和DCM(20ml)。分 离出有机层，干燥(Na2SO4)后浓缩。所得粗制化合物14g直接用于下 一步。向化合物14g的二_烷(2ml)和H2O(1 ml)溶液中加入NaOH (0.78g，19.5mmol)。在室温下搅拌混合物5小时，用2N HCl中和。 蒸发溶剂后，残余物用RP-HPLC纯化，冻干得到化合物13。


用实施例14的方法以及本领域技术人员已知的合适试剂和原 料，可制备本发明其它化合物，包括但不限于：
   化合物                                  名称   MS(m/z)     56  β-(2-萘基)-1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-  基)丙基]-4-哌啶丁酸     486
及其药学上可接受的盐。
                             实施例15
1，2，3，4-四氢-β-[[1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丙基]-4-哌啶 基]甲基]-3-喹啉丙酸的异构体1、2、3和4 (化合物19-1、19-2、19-3、19-4)
在-78℃、20分钟内，向Weinreb酰胺12b(3.00g，10.48mmol) 和3-溴喹啉化合物15a(10.9g，52.38mmol)的THF(120ml)搅拌溶液 滴加正丁基锂(2.5M的己烷溶液；21.0ml，52.38mmol)。在加入时， 反应混合物保持温度低于-74℃。加入后，在-78℃搅拌混合物30分 钟，移除冷却浴。将反应混合物在1小时内升至室温。反应混合物 通过加入含饱和NH4Cl的水溶液(50ml)猝灭，用EtOAc(100ml)萃取。 有机层用盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后减压浓缩。残余 物用快速柱色谱纯化(30％EtOAc/己烷)，得到琥珀色泡沫状酮化合物 15b。
                                      MS(ES+)m/z 355.4(M+H+).1H-NMR (CDCl3，300MHz)δ1.26(m，2H)，1.46(s，9H)，1.78(m，2H)，2.22(m，1H)，2.77(m， 2H)，3.02(d，J＝7Hz，2H)，4.08-4.18(m，2H)，7.64(t，J＝7Hz，1H)，7.85(t，J＝8 Hz，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，8.17(d，J＝8Hz，1H)，8.70(br s，1H)，9.42(br s，1H).
在-78℃、10分钟内，向膦酰基乙酸三甲酯(11.65ml，80.58mmol) 的THF(166ml)溶液滴加NaHMDS(1.0M的THF溶液；67.2ml， 67.15mmol)。在-50℃搅拌所得部分固化的混合物20分钟。在-50℃、 5分钟内，向所得粘稠固化混合物中加入酮化合物15b(4.76g， 13.43mmol)的THF(119ml)溶液。加入后，冷却浴换为水浴，搅拌15 分钟。然后回流反应混合物2.5小时。反应通过HPLC监测。冷却至 室温后，混合物用EtOAc(400ml)稀释，用饱和NaHCO3(50ml×2)和 盐水(50ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后减压浓缩。残余物 用快速柱色谱纯化(100g，6.5×5cm，20％-30％EtOAc/己烷)，得到琥 珀红糖浆状烯烃化合物15c，为E，Z-异构体的混合物。MS(ES+)m/z 411.3(M+H+)。
将烯烃化合物15c(2.76g，6.72mmol)的MeOH(150ml)溶液加入 10％Pd/C(5.52g，50％湿度)。将溶液真空/N2脱气，然后氢压力增至 60psi。在室温下搅拌反应物22小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤 液。残余物用快速柱色谱纯化(70g，3×25cm柱，用30％EtOAc/己烷 洗脱)，得到浅黄色树胶状氢化喹啉化合物15d和次要产物化合物 15e。
或者，可使用甲苯作溶剂。将化合物15c(17.14g，mmol)的溶液 与含10％Pd/C(8.6g)的甲苯(210ml)和TEA(2.1ml)混合。将反应混合 物用Parr装置在50℃、50psi下振荡约28小时。当氢吸收变慢后， 停止振荡。色谱处理后，分离出化合物15d。
                              MS(ES+)m/z 417.1(M+H+).1HNMR(CDCl3，300 MHz)δ1.0-1.6(m，6H)，1.45(s，9H)，2.0-2.7(m，8H)，3.00(m，1H)，3.26(m，1H)， 3.67(s，3H)，3.83(m，1H)，4.11(m，2H)，6.49(d，J＝8Hz，1H)，6.62(t，J＝7Hz，1H)， 6.97(m，2H).
用实施例5的将化合物15a转化为化合物5的相同方法，但是 用四氢萘啶化合物8a代替4a，先分离出15d的各异构体，制备化合 物19的各异构体，然后将它们制备为最终产物化合物19-1、19-2、19-3 和19-4。
化合物15d的四种异构体通过顺序型手性色谱分离。UV触发的 制备型HPLC采用装填500克固定相的动态轴向压缩型Prochrom LC50 柱。采用Prep LC 4000(Waters)四元梯度低压混合泵、K-2500 UV检 测器(KNAUER)、233 XL自动注射器(Gilson)、402注射泵(Gilson)、 202流分收集器(Gilson)、rh.7030L流分收集阀(Gilson)和Unipoint控 制软件(Gilson)。异构体(根据洗脱顺序编号：异构体1首先洗脱)15d-1 和15d-2与异构体15d-3和15d-4的分离采用Chiralpak_OD柱：纤 维素三-(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)包被的20μm硅胶，5cm ID；长 41cm；用甲醇为洗脱剂：100vol％，80ml/min，波长220nM。得到 15d-1和15d-2的混合物以及15d-3和15d-4的混合物。异构体15d-1 和15d-2在手性柱上分离：Chiralpak_AD：直链淀粉三-(3，5-二甲基 苯基氨基甲酸酯)包被的20μm硅胶，5cm ID，长41cm；用乙醇为洗 脱剂：100vol％，80ml/min；波长220nM。得到两种纯异构体15d-1 和15d-2，按照实施例5描述的方法以及合适的试剂、原料，将它们 分别转化为19-1和19-2。
在手性柱上分离异构体15d-3和15d-4：Chiralpak_AD，直链淀 粉三-(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)包被的20μm硅胶，500g；5cm ID； 长41cm，用乙醇作洗脱剂：100vol％，80ml/min；波长220nM。得 到两种纯异构体15d-3和15d-4，按照实施例5描述的方法以及合适 的试剂、原料，将它们分别转化为19-3和19-4。
Cpds 19-1，19-2，19-3，19-4：1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.86-2.95(m，24H)， 3.22(br d，1H)，3.41(br s，2H)，3.82(br d，1H)，4.37(br d，1H)，6.65(m，3H)，6.95(m， 2H)，7.61(d，J＝7Hz，1H)7.95(hrs，1H)
 化合物编号   15d的旋光度    (在MeOH中)   化合物编号    19的旋光度    (在MeOH中)     15d-1     +30°     19-1     +15.85°     15d-2     +62.03°     19-2     +24.15°     15d-3     -64.57°     19-3     -24.78°     15d-4     -30.99°     19-4     -14.57°

用实施例19的方法以及本领域技术人员已知的合适溶剂和原 料，可制备本发明化合物的其它各异构体，包括但不限于：
   化合物                                   名称   MS(m/z)   5-1， 1，2，3，4-四氢-β-[1-[1-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-     491   5-2， 2-基)丁基]-4-哌啶基]-3-喹啉丙酸   5-3，   5-4   58a 5，6，7，8-四氢-β-[1-[1-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶- 2-基)丁基]-4-哌啶基]-3-喹啉丙酸     491   58b 5，6，7，8-四氢-β-[1-[1-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶- 2-基)丁基]-4-哌啶基]-3-喹啉丙酸     491
和它们的药学上可接受的盐。
 化合物编号   5a的旋光度   (在MeOH中)   化合物编号    5的旋光度    (在MeOH中)     5a-3     -62°     5-3     -26.41°     5a-4     -46°     5-4     -19.57°
                         实施例16
N-甲基-1，2，3，4-四氢-β-[[1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丙 基]-4-哌啶基]甲基]-3-喹啉丙酸(化合物67)
通过实施例15描述的将化合物15d转化为化合物19的相同方 法制备化合物67，只是先烷基化中间体化合物15d，再进行Boc脱 保护步骤。按照化合物15d转化为化合物19的相同方法，将烷化产 物化合物16a转化为化合物67。将化合物15d(280mg，0.67mmol)溶 于无水DMF(10ml)，用2，6-二叔丁基吡啶(0.181ml，0.81mmol)和碘 甲烷(0.050ml，0.81mmol)处理，在室温下放置20小时。蒸发粗制的 反应混合物，然后用快速色谱纯化(20％EtOAc/己烷，几滴三乙胺)， 得到玻璃状固体16a(90mg，31％)。
MS(ES+)m/z 431(M+H+).1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.0-1.7(m，7H)， 1.45(s，9H)，2.0-2.7(m，8H)，2.88(s，3H)，3.01(m，1H)，3.09(m，1H)，3.67(s，3H)， 4.01(m，2H)，6.4-6.6(m，2H)，6.96(d，J＝7Hz，1H)，7.08(t，J＝8Hz，1H).
 化合物                                   名称   MS(m/z)   67 N-甲基-1，2，3，4-四氢-β-[[1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢- 1，8-萘啶-2-基)丙基]-4-哌啶基]甲基]-3-喹啉丙酸     505

                         实施例17
4-[1-(3-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基-丙酰基)-哌啶-4-基]-丁酸叔丁酯 (化合物70)
用实施例3描述的将化合物3d转化为化合物3e的方法，将化 合物14d转化为化合物17a。MS(ES+)m/z 286(M+H+)。
用实施例3描述的将化合物3e转化为化合物3f的方法，将化合 物17a转化为化合物17b。MS(ES+)m/z 186(M+H+)。
用实施例14描述的将化合物14f转化为化合物14g的方法，将 化合物17b与化合物8a反应，得到化合物17c。MS(ES+)m/z 374.2 (M+H+)。
将3N NaOH(3.21ml，9.63mmol)加入到化合物17c(1.8g， 4.82mmol)的MeOH(9ml)溶液中。在室温下搅拌所得混合物4.5小时。 加入2N HCl(4.82ml，9.64mmol)，减压浓缩混合物。将DCM加入 到残余物中，过滤移除固体。蒸发滤液得到化合物17d。MS(ES+)m/z 360.3(M+H+)。
将叔丁醇(0.476ml，4.98mmol)、1，3-二环己基碳二亚胺(1M的 DCM溶液；1ml，1mmol)和DMAP(1M的DCM溶液；0.11ml，0.11mmol) 加入到化合物17d(0.3g，0.83mmol)的DCM(2ml)溶液中。在室温下 搅拌所得混合物过夜。过滤混合物后减压浓缩，残余物用RP-HPLC纯 化(10-90％MeCN/水，0.1％TFA)，得到C化合物70。
MS(ES+)m/z 388.4(M+H+).1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.98-1.86 (m，9H)，1.42(s，9H)，1.93(m，2H)，2.20(t，J＝7.5Hz，2H)，2.58(t，J＝7.5Hz，1H)， 2.68-3.10(m，7H)，3.50(t，J＝5.4Hz，2H)，4.05(d，J＝12.3Hz，1H)，4.54(d，J＝12.3 Hz，1H)，6.49(d，J＝6.9Hz，1H)，7.33(d，J＝6.9Hz，1H).

                化合物70
用实施例17的方法和本领域技术人员已知的合适试剂和原料， 可制备本发明其它化合物，包括但不限于：
 化合物                                名称    MS(m/z)     68  4-[1-(3-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基-丙酰基)-哌啶-  4-基]-丁酸乙酯   388.4     69  4-[1-(3-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基-丙酰基)-哌啶-  4-基]-丁酸异丙酯   402.3     71  4-[1-(3-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基-丙酰基)-哌啶-  4-基]-丁酸辛酯   472.5     72  4-[1-(3-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基-丙酰基)-哌啶-  4-基]-丁酸异丁酯   416.4     73  4-[1-(3-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基-丙酰基)-哌啶-  4-基]-丁酸甲酯   374.2
                         实施例18
4-[1-(3-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基-丙酰基)-哌啶-4-基]-丁酸2，2-二甲 基-丙酸甲酯(化合物74)
将3N NaOH(3.21ml，9.63mmol)加入到化合物17c(1.8g， 4.82mmol)的MeOH(10ml)溶液中。在室温下搅拌所得混合物4小时 后减压浓缩，得到18a。MS(ES+)m/z 360.3(M+H+)。
将新戊酸氯甲酯(0.21ml，1.46mmol)和25％Nal水溶液(0.13ml) 加入到化合物18a(0.5g，1.3mmol)的丙酮(10ml)悬浮液，加热所得混 合物至回流5小时。减压除去溶剂，残余物用RP-HPLC纯化(10-90％ MeCN/水，0.1％TFA)，得到化合物74。
                             MS(ES+)m/z 474.3(M+H+).1H NMR(CDCl3，300MHz) δ1.05(m，2H)，1.20(s，9H)，1.27(m，2H)，1.50(m，1H)，1.67(m，2H)，1.77(m，2H)， 1.95(m，2H)，2.37(t，J＝7.8Hz，2H)，2.57(t，J＝13.2Hz，1H)，2.75(t，J＝7.5Hz， 2H)，2.82(m，2H)，2.95-3.10(m，3H)，3.51(t，J＝6Hz，2H)，4.05(d，J＝13.2Hz， 1H)，4.56(d，J＝13.2Hz，1H)，5.76(s，2H)，6.50(d，J＝7.5Hz，1H)，7.33(d，J＝7.5 Hz，1H).

                            实施例19
3-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-4-[1-(3-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基-丙酰 基)-哌啶-4-基]-丁酸(化合物36a)
用实施例12描述的将化合物12b转化为化合物12d的方法，将 化合物12b与正丁基锂和6-溴-2，3-二氢苯并呋喃19a(用三个步骤由 1，4-二溴-2-氟苯得到化合物19a，参见Organic Letters(2001)，3(21)， 3357-3360)反应，转化为化合物19b。MS(ES+)m/z 368.4(M+Na+)。
用实施例12描述的将化合物12d转化为化合物12e的方法，将 化合物19b转化为化合物19c。MS(ES+)m/z 424.4(M+Na+)。
用实施例12描述的将化合物12e转化为化合物12f的方法，将 化合物19c转化为化合物19d。MS(ES+)m/z 426.5(M+Na+)。
将外消旋化合物19d分离为两种对映异构的纯化合物19e和 19f，在手性柱上用甲醇作洗脱剂(固定相：Chiralpak AD 20μm (Daicel)；洗脱剂：甲醇；柱直径：50mm；检测器：0.5mm Knauer superpreparative cell；波长：225nm)。化合物19f(第二种洗脱异构体)： [α]20D-24.3(c 0.717，MeOH)。化合物19e(第一种洗脱异构体)： [α]20D+24.8(c 0.775，MeOH)。
用实施例12描述的将化合物12f转化为化合物12g的方法，将 化合物19f转化为化合物19g。MS(ES+)m/z 304.4(M+H+)。
用实施例12描述的将化合物12g转化为化合物12h的方法，将 化合物19g转化为化合物19h。MS(ES+)m/z 492(M+H+)。
将粗制的化合物19h溶于MeOH(20ml)，加入3N NaOH水溶液 (6ml)。在室温下搅拌混合物5小时，用2N HCl中和。蒸发溶剂后， 残余物用RP-HPLC纯化，得到化合物36a。
                    M8(ES+)m/z 478.8(M+H+).1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.09 (1.07(m，2H)，1.27(m，1H)，1.40-1.86(m，3H)，1.73-2.0(m，3H)，2.42(t，J＝12.5Hz， J＝4.4Hz，1H)，2.55(d，J＝7.3Hz，2H)，2.67-3.24(m，10H)，3.5(br s，2H)，3.93(dd， J＝19.8Hz，J＝16.2Hz，1H)，4.43(dd，J＝16.2Hz，J＝14.7Hz，1H)，，4.57(t，J＝7.5 Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33(d，J＝ 7.5Hz，1H)，8.41(br s，1H).
C28H35N3O4-1.05 HCl-0.6 H2O的分析计算值：C，63.86；H，7.13； N，7.98；Cl，7.07；H2O，2.06。实测值：C，63.67；H，7.32；N， 8.12；Cl，6.94；H2O，1.91。[α]20D-31.1(c 0.675，MeOH)。
按照将19f转化为化合物36a的方法，用较快流出的对映异构体 化合物19e得到对映异构体36b。

                       实施例20
3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-4-[1-(3-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基-丙酰基)- 哌啶-4-基]-丁酸(化合物76)
向溴-甲氧基苯酚化合物20a(10g，49.2mmol)和N，N-二乙基-N- 二异丙基胺(0.7g，54.2mmol)的无水DCM(100ml)溶液中，加入2-(三 甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(9.03g，54.2mmol)。在室温下搅拌所得 混合物2小时，加入水和盐水。分离出有机层，经Na2SO4干燥。减 压除去溶剂，残余物用快速柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂：己烷∶EtOAc； 9∶1)，得到化合物20b。MS(ES+)m/z 396/398(M+H+)。
用实施例12描述的将化合物12b转化为化合物12d的方法，将 化合物12b转化为化合物20c。MS(ES+)m/z 502.2(M+Na+)。
用实施例12描述的将化合物12d转化为化合物12e的方法，将 化合物20c转化为化合物20d。MS(ES+)m/z 558.2(M+Na+)。
用实施例12描述的将化合物12e转化为化合物12f的方法，将 化合物20d转化为化合物20e。MS(ES+)m/z 408.3(M+H+)。
用实施例12描述的将化合物12f转化为化合物12g的方法，将 化合物20e转化为化合物20f。MS(ES+)m/z 308.1(M+H+)。
用实施例12描述的将化合物12g转化为化合物12h的方法，将 化合物20f转化为化合物20g。MS(ES+)m/z 496.8(M+H+)。
用实施例12描述的将化合物12h转化为化合物11的方法，将 化合物20g转化为化合物76。MS(ES+)m/z 482.4(M+H+)。
             1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.93(m，2H)，1.25(m，1H)，1.5(m，3H)， 1.8(m，3H)，2.47(m，6H)，2.72(m，3H)，2.83(d，J＝7.3Hz，2H)，2.99(m，1H)，3.40 (br s，2H)，3.74(s，3H)，3.77(dd，J＝14.7Hz，J＝14.3Hz，1H)，4.28(dd，J＝14.7Hz， J＝14.3Hz，1H)，6.60(d，J＝8.1Hz，1H)，6.63(d，J＝7.2Hz，1H)，6.66 d，J＝8.1Hz， 1H)，6.77(br s，1H)，7.59(d，J＝7.2Hz，1H)，8.04(br s，1H).

采用本领域技术人员已知的通用方法、原料和试剂，制备化合 物76的羟基被烷基化或酰化的衍生物。
                          实施例21
3-(3-甲氨基-苯基)-4-[1-(3-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基-丙酰基)-哌啶-4- 基]-丁酸(化合物79)
将3-溴苯胺化合物21a(2ml，18.4mmol)、二碳酸二叔丁酯(4.05g， 18.6mmol)的THF(20ml)溶液在氮气氛下加热至回流30小时。减压 蒸发混合物，将残余物溶于EtOAc。溶液用饱和NaHCO3溶液和盐 水洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤后蒸发，得到化合物21b。MS(ES+) m/z 256.8/258.8(M-CH3)。
在0℃，将氢化钠(60％分散于油中；0.78g，19.5mmol)分为小批 量加入到化合物21b(4.18g，15.4mmol)和碘甲烷(1.21ml，19.5mmol) 的DMF(50ml)溶液中。让所得混合物升至室温，搅拌1小时。将混 合物倒入冰水，用EtOAc萃取。分离出有机层，用MgSO4干燥，过 滤后减压蒸发，得到化合物21c。MS(ES+)m/z 270.9/272.9(M-CH3)。
用实施例12描述的将化合物12b转化为化合物12d的方法，将 化合物21c转化为化合物21d。MS(ES+)m/z 455.0(M+Na+)。
用实施例12描述的将化合物12d转化为化合物12e的方法，将 化合物21d转化为化合物21e。MS(ES+)m/z 510.9(M+Na+)。
用实施例12描述的将化合物12e转化为化合物12f的方法，将 化合物21e转化为化合物21f。MS(ES+)m/z 512.8(M+Na+)。
用实施例12描述的将化合物12f转化为化合物12g的方法，将 化合物21f转化为化合物21g。MS(ES+)m/z 291.0(M+H+)。
用实施例12描述的将化合物12g转化为化合物12h的方法，将 化合物21g转化为化合物21h。MS(ES+)m/z 479.0(M+H+)。
用实施例12描述的将化合物12h转化为化合物11的方法，将 化合物21h转化为化合物79。MS(ES+)m/z 465.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.99(m，2H)，1.21(m，1H)，1.4-1.65(m， 3H)，1.72(m，1H)，1.86(m，2H)，2.3-3.0(m，13H)，3.17(m，1H)，3.42(m，2H)，3.87 (dd，J＝17.7Hz，J＝15.2Hz，1H)，4.40(dd，J＝15.2Hz，J＝11.6Hz，1H)，6.41(d，J ＝7.5Hz，1H)，7.1-7.4(m，5H).

用实施例21的方法和本领域技术人员已知的合适试剂和原料， 可制备本发明其它化合物，包括但不限于：
  化合物                                名称   MS(m/z)     78   3-(3-乙氨基-苯基)-4-[1-(3-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-   2-基-丙酰基)-哌啶-4-基]-丁酸   479.0
                        实施例22
3-萘-2-基-4-[1-(3-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基-丙酰基)-哌啶-4-基]-丁酸 (化合物56a)
用实施例19描述的将化合物12b转化为化合物19b的方法，将 化合物12b与2-溴萘反应，转化为化合物22a。MS(ES+)m/z 376 (M+Na+)。
用实施例19描述的将化合物19b转化为化合物19c的方法，将 化合物22a转化为化合物22b。MS(ES+)m/z 432.1(M+Na+)。
用实施例19描述的将化合物19c转化为化合物19d的方法，将 化合物22b转化为化合物22c。MS(ES+)m/z 434.1(M+Na+)。
将外消旋化合物22c分离为两种对映异构的纯化合物22d和 22e，在手性柱上用乙醇作洗脱剂(固定相：Chiralpak AD 20μm (Daicel)；柱直径：50mm；检测器：0.5mm Knauer superpreparative cell； 波长：225nm)。22d(第一种洗脱异构体)：[α]20D+0.177(c 0.75，MeOH)。 22e(第二种洗脱异构体)：[α]20D-0.167(c 0.683，MeOH)。
用实施例19描述的将化合物19f转化为化合物19g的方法，将 化合物22e转化为化合物22f。MS(ES+)m/z 312.0(M+H+)。
用实施例19描述的将化合物19g转化为化合物19h的方法，将 化合物22f与化合物8a反应，得到化合物22g。MS(ES+)m/z 500.0 (M+H+)。
用实施例19描述的将化合物19h转化为化合物36a的方法，将 化合物22g转化为化合物56a。
                                               MS(ES+)m/z 486.0(M+H+).1HNMR(CDCl3，300MHz)δ0.95-1.35(m，3H)，1.44-2.0(m，6H)，2.35 (t，J＝12.7Hz，1H)，2.55-3.1(m，9H)，3.40(m，3H)，3.89(m，1H)，4.42(m，1H)，6.45 (d，J＝7.4Hz，1H)，7.24(d，J＝7.4Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45(m，2H)， 7.65(s，1H)，6.45(d，J＝7.4Hz，1H)，7.7-7.85(m，3H).
C30H35N3O3-1.1 HCl-0.75 H2O的分析计算值：C，66.83；H，7.03； N，7.80；Cl，7.24；H2O，2.51。实测值：C，66.53；H，7.26；N， 8.15；Cl，7.27；H2O，2.39。[α]20D-0.193(c 0.717，MeOH)。
用22e转化为化合物56a的方法，由较快流出的对映异构体22d 得到对映异构体56b。

                          实施例23
3-(3-氟-苯基)-4-[1-(3-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基-丙酰基)-哌啶-4-基]- 丁酰胺(化合物64)
用实施例12描述的将化合物12b转化为化合物12d的方法，使 化合物12b与1-溴-3-氟苯反应，转化为化合物23a。MS(ES+)m/z 344 (M+Na+)。
用实施例12描述的将化合物12d转化为化合物12e的方法，使 化合物23a与氰甲基膦酸二乙酯反应，转化为化合物23b。MS(ES+) m/z 367.4(M+Na+)。
将化合物23b(2.06g，5.98mmol)的EtOH(50ml)溶液在5psi、10％ 披钯碳(200mg)存在下氢化40小时。经硅藻土过滤除去催化剂。真 空浓缩滤液，得到化合物23c。MS(ES+)m/z 369.5(M+Na+)。
用实施例12描述的将化合物12f转化为化合物12g的方法，将 化合物23c转化为化合物23d。MS(ES+)m/z 247(M+H+)。
用实施例12描述的将化合物12g转化为化合物12h的方法，使 化合物23d与化合物8a反应，得到化合物23e。MS(ES+)m/z 435 (M+H+)。
将化合物23e(150mg，0.345mmol)和12N HCl(10ml)的混合物 加热至40℃ 3小时。蒸发混合物至干，然后通过冻干进一步干燥， 得到化合物64。
                                       MS(ES+)m/z 453.5(M+Na+).1HNMR (DMSO-d6，300MHz)δ0.8-11(m，2H)，1.25(m，1H)，1.4-1.65(m，3H)，1.7-1.9(m， 4H)，2.25-2.5(m，4H)，2.7-2.9(m，8H)，3.21(m，1H)，3.82(t，J＝13.6Hz，1H)，4.31 (t，J＝13.6Hz，1H)，6.66(d，J＝7.3Hz，1H)，6.71(br s，1H)，6.95-7.15(m，3H)，7.25 (br s，1H)，7.36(dd，J＝15.1Hz，J＝7.3Hz，1H)，7.63(d，J＝7.3Hz，1H)，7.98(br s， 1H)，13.77(br s，1H).  

                        实施例24
3-(3-氟-苯基)-4-[1-(3-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基-丙基)-哌啶-4-基]-丁 酸(化合物81)
将氢化铝锂(1.0M的THF溶液；16.5ml，16.5mmol)在0℃缓慢 加入到化合物8a(2.0g，8.2mmol)的无水THF(60ml)悬浮液。移除冷 却浴，在室温下搅拌混合物24小时。混合物用水猝灭后加入硅藻土， 用Et2O和EtOAc萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩， 得到化合物24a。MS(ES+)m/z 193.2(M+H+)。
将化合物24a(0.5g，2.6mmol)加入氯铬酸吡啶_(0.67g，3.12mmol) 的DCM(5ml)悬浮液。在室温下搅拌混合物过夜。加入乙醚，过滤 混合物。滤液经Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂后减压除去溶剂，得 到24a和24b的混合物，直接用于下一步反应。化合物24b：MS(ES+) m/z 191.1(M+H+)。
将三乙酰氧基硼氢化钠(25.6mg，0.074mmol)加入到24a和24b (0.01g，0.05mmol)、哌啶化合物24c(0.015g，0.05mmol；用实施例12 描述的将化合物12a转化为化合物12g的方法获得，其中用溴-3-氟 苯代替4-溴-1，2-(亚甲二氧基)苯(化合物12c)，反应形成类似于化合 物12f的3-氟苯基化合物)和DCM(0.2ml)的混合物，在室温下搅拌 混合物4小时。加入乙醚，分离出有机层，经Na2SO4干燥。过滤除 去干燥剂，减压除去溶剂。残余物经柱色谱纯化(洗脱剂梯度： DCM∶MeOH∶NH4OH；100∶0∶0至90∶9∶1)，得到化合物24d。MS(ES+) m/z 454.4(M+H+)。
用实施例12描述的将化合物12h转化为化合物11的方法，将 化合物24d转化为化合物81。MS(ES+)m/z 440.5(M+H+)。


                          实施例25
β-(3-氟苯基)-1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丙基]-4-哌啶丁 酸(化合物30a和30b)
按照实施例12描述的方法合成化合物30，其中用溴-3-氟苯代 替4-溴-1，2-(亚甲二氧基)苯(化合物12c)，并且反应形成类似于化合 物12f的3-氟苯基化合物。
按照实施例19描述的通用方法，将另外的化合物30拆分为两 种异构体(化合物30a和化合物30b)，其中固定相为Chiralcel OD； 洗脱剂：己烷/EtOH：95/5；波长：220nm。最重要的异构体为第二 种洗脱异构体。通过实施例12的用化合物12f作原料的合成方法， 将分离的异构体转化为化合物30a和30b。
                      有前景的 实施例26
3-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-4-[1-(3-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基-丁基)- 哌啶-4-基]-丙酸(化合物80)
用实施例3描述的将化合物3b转化为化合物3c的方法，化合 物3b可与6-溴-2，3-二氢苯并呋喃反应，得到化合物26a。
用实施例3描述的将化合物3c转化为化合物3d的方法，化合 物26a可转化得到化合物26b。
用实施例3描述的将化合物3d转化为化合物3e的方法，化合 物26b可转化得到化合物26c。
用实施例3描述的将化合物3e转化为化合物3f的方法，化合物 26c可转化得到化合物26d。
用实施例3描述的将化合物3f转化为化合物3g的方法，化合 物26d可转化得到化合物26e。
用实施例4描述的将化合物4a转化为化合物4b的方法，化合 物26e可转化得到化合物26f。
用实施例4描述的将化合物4b转化为化合物4的方法，化合物 26f可转化得到化合物80。


                   实施例27

将样品化合物27a(78.2g，385mmol)和二异丙基乙胺(DIEA) (54.8g，424mmol，73.8ml)溶于无水CH2Cl2(700ml)，滴加化合物27b (70.7g，424mmol，75ml)。16小时后，在室温搅拌下加入盐水(500ml)。 分离出各相，水相用二氯甲烷(300ml)萃取。合并有机相，经硫酸钠 干燥。浓缩混合物，将残余的橙色半固体上样到快速柱(硅胶， 6×20cm)。残余物用庚烷(500ml)洗脱，然后用10％EtOAc/庚烷(2L)和 500ml流分洗涤。流分1和2得到纯化合物27c。流分3和4需要在 上述色谱条件下再次纯化。合并各批产物，得到112g化合物27c：
                                    1H NMR(CDCl3)δ：7.1- 7.0(m，3H)，3.9(s，3H)，3.8(t，2H)0.9(t，2H)and 0.0ppm(s，9H).
                       实施例28

将化合物27c(112.2g，330.7mmol)溶于无水THF(1.3L)。将无 色溶液冷却至-75℃，经加液漏斗加入2.5M正丁基锂(120.3ml， 300.6mmol)的己烷溶液。在-75℃搅拌15分钟后，在-75℃、2小时内 经加液漏斗滴加化合物28a(86.09g，300.6mmol)的无水THF(500ml) 溶液。在加入期间，无色溶液变为浅绿色，然后变为黄色。在化合 物28a加入完毕20分钟后，HPLC分析表明反应已完成。反应物用 饱和氯化铵(100ml)猝灭，然后让其升至室温过液。分离出有机相， 用盐水(250ml)洗涤，水相用乙醚(2x150ml)萃取。合并的有机相经硫 酸钠干燥后浓缩。将所得浅黄色残余物分为两批，分别上样到快速 色谱柱(硅胶，用于第一批的为10cm/用于第二批的为8cm；烧结漏 斗6cm宽)，并且施以真空。第一批化合物28b用庚烷(2L)洗脱，然 后用梯度庚烷/EtOAc：95/5(2L)、90/10(4L)、80/20(4L)和70/30(4L) 洗脱。第二批用庚烷(1L)洗脱，然后用9/1(2L)、85/15(2L)和80/20(2L) 的庚烷/EtOAc洗脱。合并流分，蒸发得到109g化合物28b：
                                                                  1H NMR (CDCl3)δ：7.5(m，2H)，7.2(d，1H)，4.2-4.0(宽峰m，2H)，3.95(s，3H)，3.8(t，2H)， 2.85(d，2H)，2.8-2.7(宽峰t，2H)，2.15(宽峰m，1H)，1.7(宽峰d，2H)，1.45(s，9H)， 1.3-1.1(宽峰m，2H)，0.9(t，2H)和0.0ppm(s，9H).
                          实施例29

将化合物29a(膦酰基乙酸三甲酯)(124.12g，681.6mmol，112.5ml) 的50ml无水THF溶液冷却至0℃，在0℃、机械搅拌下，分为相同 的三部分加入NaHMDS的THF溶液(1.0M，681.6ml)。在加入第一 部分后，溶液变为淡棕色稠浆状物，在加入期间稠度保持不变。在0℃ 搅拌浆状物1小时，此后一次性加入化合物28b(109.0g，227.2mmol) 的无水THF(250ml)悬浮液。然后，将反应混合物加热至回流96小 时。这时，冷却反应物至室温，加入饱和氯化铵(400ml)。分离出各 相，水相用乙醚(2×300ml)洗涤。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤 后蒸发溶剂。将所得残余物倒在带有快速硅胶垫(直径：15cm，高度： 8cm)的烧结玻璃漏斗上。依次用纯庚烷(2L)、梯度庚烷/EtOAc：90/10 (2L)、80/20(4L)和70/30(4L))洗脱，收集1.8L的流分，从而分离出 化合物。分离的化合物29b为E/Z异构体混合物，并且被未反应的 化合物28b污染(HPLC检测为33％，混合物总共120g)。混合物直接 用于下一步骤，无需再提纯。
                      实施例30

将化合物29b和化合物28b的混合物(总共120g，实施例29)溶 于MeOH(1L)，在氩气流下，加入10％Pd-C催化剂(3.0g)。混合物 将用Parr_装置在氢气氛(35psi)、室温下振荡18小时。此时，对反应 物的LC/MS分析显示，化合物29b已经转化为化合物30a。在用氩 气充分净化后，反应混合物通过硅藻土垫过滤，真空除去溶剂。将 所得残余物上样到烧结玻璃漏斗中的快速柱(硅胶，15cm×8cm)，依 次用纯庚烷(2L)、庚烷/EtOAc混合物(90/10(2L)、80/20(4L)、70/30(4L)) 梯度洗脱，收集1.8L流分。蒸发后，分离出白色泡沫状化合物30a (47.5g)。
                               1H NMR(CDCl3)δ：6.9-6.6(m，3H)，5.6(s，1H)， 4.2-4.0(m，2H)，3.9(s，3H)，3.6(s，3H)3.2-3.1(m，1H)，2.6-2.5(m，4H)，1.8-1.0(m，7 H)and 1.4ppm(s，9H).
按照本文描述的方法，将化合物30a经手性色谱分离为它的纯 对映异构体。化合物30a的分离采用5cm Chiralpak AD柱，流速 1ml/min。在λ＝220nm监测，洗脱液为庚烷/EtOH/MeOH的混合物 (92∶4∶4)。化合物30a的较快洗脱的对映异构体为化合物30a-1 (12.96g)，证实它是αvβ3和αvβ5受体的活性较小的结合配体，而化合 物4a的较慢洗脱的对映异构体化合物30a-2(17.62g)是更有效的结合 配体(参见以下的小节)。因此，除非另有说明，否则较慢洗脱的对映 异构体化合物30a-2用于制备随后的旋光性化合物。
                        实施例31

将化合物30a-1(12.96g)溶于25ml无水DCM，加入TFA (10.0ml)。在室温下搅拌1小时后，蒸发反应混合物。将残余物与氯 仿(3x)和DCM(2x)共同蒸发，得到TFA盐化合物31a(12.56g)。
                        实施例32

将化合物32a(3.77g，15.55mmol)、化合物31a(5.46g， 12.96mmol)、HOBt(1.93g，14.25mmol)、DIEA(8.14g，63.0mmol，11.0ml) 和EDC(2.73g，14.25mmol)的混合物溶于无水DMF(200ml)。在室温 下96小时后，反应物用水(500ml)稀释，混合物用EtOAc(4x300ml) 萃取。合并的有机相用盐水(5x300ml)洗涤，经硫酸钠干燥后蒸发。 残余物经快速柱纯化(硅胶，6×20cm)，用DCM(1L)洗脱，然后用 DCM/(10％NH4OH/MeOH)：95/5(2L)、90/10(2L)、85/15(2L)梯度洗 脱。按以下体积收集各流分：1至3各收集500ml，4至19各收集 200ml，20收集500ml。
分离出泡沫状化合物32b。
将化合物32b(325mg)溶于1N NaOH(1.3ml)和MeOH(2.6ml)。 在室温下搅拌18小时后，将溶液用2N HCl(0.400ml)中和。将反应 混合物转移到试管，用MeOH冲洗，经HPLC单独纯化几次(12min/ 次；35ml/min)，其中用15-35％CH3CN∶H2O/0.1％TFA在C18反相柱 (100×30mm)上洗脱。得到浅黄色粉末状化合物32c(195mg)：
                                                            LRMS m/z 481.26；1H NMR(CDCl3)δ：9.5(宽峰s，1H)，7.5-7.3(m，5H)，6.8(d，1H)，6.7(s， 2H)，6.45(d，1H)，4.45(t，1H)，4.1-3.9(m，1H)，3.8(s，3H)，3.5(宽峰s，2H)，3.1 (宽峰m，1H)，3.0-2.6(m，4H)，2.55(d，2H)，2.45(t，1H)，1.9(宽峰s，3H)，1.7-1.4 (m，3H)，1.25(m，1H)和1.1-0.9ppm(m，2H).
按照生物学实施例4描述的αvβ3和αvβ5结合测定法测试了化合 物32c，试验结果如下：
       测定法   化合物32c的结果     αvβ3结合亲和性     IC50＝104nM     αvβ5结合亲和性     IC50＝2,313nM
由于化合物32c相对化合物35c(见下文)的受体结合亲和性较 差，就没有再研究化合物32c作为靶向配体的效力。
                    实施例33

化合物30a-2(17.6g，43.3mmol)是实施例30的较慢洗脱的对映 异构体，将其溶于30ml无水DCM，加入TFA(15.0ml)。在室温下搅 拌1.5小时后，蒸发反应混合物。将残余物与氯仿(3x)和DCM(2x)共 同蒸发，在真空下贮存，得到为黄色固体TFA盐的化合物33a(16.5g)。
                    实施例34

将化合物32a(11.75g，48.41mmol)、HOBt(5.99g，44.33mmol)、 DIEA(13.02g，100.8mmol，17.55ml)和EDC(8.49g，44.3mmol)的混 合物溶于无水DMF(200ml)。将此混合物在室温下搅拌1.5小时，然 后加入化合物33a(17.0g，40.3mmol)和DIEA(13.02g，100.75mmol， 17.55ml)的DMF(100ml)溶液。在室温下搅拌140小时(约6天)后， 反应混合物用水(900ml)稀释。稀释的反应混合物用EtOAc(4x300ml) 萃取。合并的有机相用盐水(5×300ml)洗涤，经硫酸钠干燥后蒸发。 残余物用快速色谱柱纯化(硅胶，6x20cm)，首先用DCM(800ml)洗脱， 然后用以下比例的DCM/(10％NH4OH(0.1％，水溶液)/MeOH)：95/5 (2L)、90/10(2L)、80/20(2L)梯度洗脱。以300ml体积收集流分。浓 缩流分，得到980mg红色油状化合物34b。从其它流分回收化合物34b (6.17g)。
将化合物34b(435mg)与3N NaOH(0.700ml)在MeOH(2.0ml)中 搅拌。在室温下搅拌15小时后，加入2N HCl以中和溶液(1.0ml)。 将红色溶液转移到试管中，用MeOH冲洗，并用HPLC单独纯化几 次(12min/次；35ml/min)，用15-35％CH3CN∶H2O/0.1％TFA在C18 反相柱(100×30mm)上梯度洗脱。冻干流分，得到浅黄色粉末状化合 物34c(378mg)：
                       LRMS m/z：481.26；1H NMR(CDCl3)δ：9.7(宽峰s，1H)，7.3 (d，1H)，6.9(d，1H)，6.7(d，1H)，6.7(s，1H)，6.5(d，1H)，6.4-6.0(宽峰s，3H)，4.5(t， 1H)，4.1-3.9(m，1H)，3.9(s，3H)，3.5(宽峰s，2H)，3.1(m，1H)，3.0-2.7(m，6H)，2.6 (d，2H)，2.5(t，1H)，2.0-1.8(m，3H)，1.7-1.4(m，3H)，1.3(m，1H)和1.2-0.9ppm(m， 2H).
按照生物学实施例4描述的αvβ3和αvβ5结合测定法测试了化合 物34c，试验结果如下：
        测定法   化合物34c的结果     αvβ3结合亲和性     IC50＝1.1nM     αvβ5结合亲和性     IC50＝17nM
由于化合物34c相对化合物34c具有强受体结合亲和性，所以 选取化合物34c用于制备靶向配体。
                         实施例35

将2，2′-二溴二乙醚(2.5g，1.35ml，10.76mmol)加入到化合物34b (0.48g，0.97mmol)和1.0M叔丁醇钾/丙醇的无水THF(1.5mmol，1.5ml) 溶液中，将混合物加热至70℃。在前30分钟反应物转换约50％，继 续搅拌。在5小时后，再加入1.0M叔丁醇钾溶液(0.95mmol，0.95m1)， 在70℃、30分钟后反应完成。反应物用水猝灭，混合物用乙醚(2×100ml) 和DCM(2×50ml)萃取。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，蒸发，所 得残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，4x16cm)，依次用DCM(500ml)、 DCM/(10％NH4OH(0.1％水溶液)/MeOH)：97/3(1L)、95/5(1L)梯度 洗脱。最初收集的流分体积为400ml，第2-15次收集的流分为100ml。 浓缩流分，得到油状化合物35a(318mg)；
                                            LRMS：645.24m/z：1H NMR(CDCl3)δ：7.1(d，1H)，6.85(d，1H)，6.7(d，1H)，6.7(s，1H)，6.4(d，1H)， 4.8(broad s，1H)4.5(t，1H)，3.9(t，4H)，3.8(s，3H)，3.6(s，3H)，3.5(s，3H)，3.4 (m，2H)，3.1(m，1H)，2.9-2.8(m，3H)，2.7-2.6(m，4H)，2.5(d，2H)2.4(m，1H)， 1.9(m，2H)，1.8(m，2H)，1.6-1.4(m，3H)1.2-1.1(m，1H)and 1.0ppm(m，2H).
                      实施例36

将硫代乙酸钾(0.28g，2.46mmol)加入到化合物35a(0.159g， 0.246mmol)的无水DMF(1ml)溶液中，将混合物加热至60℃。在60℃ 搅拌1小时后，冷却反应物至室温，用水(100ml)稀释，用EtOAc (3x50ml)萃取。有机相经硫酸钠干燥，蒸发，所得残余物用快速色谱 纯化(硅胶，4×10cm)。色谱柱依次用EtOAc(3×100ml流分)、DCM (5x100ml流分)洗脱，最后用DCM/(10％NH4OH(0.1％水溶液)/MeOH) 梯度洗脱：98/2(10×50ml)、95/5(10×50ml)，得到化合物36a(80mg)： LRMS：641.31m/z。
将化合物36a(约80mg)溶于MeOH(0.800ml)，加入3N NaOH (0.400ml)。在室温下搅拌18小时后，将混合物用2N HCl中和。经 HPLC单独纯化几次(12min/次，35ml/min)，用  25-45％ CH3CN∶H2O/0.1％TFA在C18反相柱(100×30mm)上梯度洗脱。冻干 后，得到微黄色粉末状化合物36b(60mg)：
                                    LRMS 585.2m/z；1H NMR(CDCl3)δ9.6 (宽峰s，1H)，7.4(d，1H)，6.9(d，1H)，6.7(d，1H)，6.7(s，1H)，6.5(d，1H)，5.4 (br s，3H)，4.5(t，1H)，4.2(m，2H)，4.1-3.7(m，4H)，3.8(s，3H)，3.5(m，2H)，3.1 (m，1H)，3.0-2.9(m，5H)，2.8-2.7(m，4H)，2.6-2.4(m，3H)，2.0-1.8(m，3H)， 1.7-1.4(m，3H)，1.3-1.2(m，1H)，和1.1-1.0ppm(m，2H).
按照生物学实施例4描述的αvβ3和αvβ5结合测定法测试了化合 物36b，试验结果如下：
        测定法    化合物36b的结果     αvβ3结合亲和性     IC50＝0.8nM     αvβ5结合亲和性     IC50＝4.8nM
                      实施例37

将化合物37a(7.7g，41.2mmol)加入到化合物35a(2.0g，4.0mmol) 和1.0M叔丁醇钾/丙醇的无水THF(13.0ml，13mmol)溶液中。将混 合物在70℃加热2小时，此时，反应混合物用盐水(100ml)稀释，然 后用乙醚(2×100ml)和DCM(2×50ml)萃取。合并的有机层经硫酸钠干 燥，蒸发，所得残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，4×16cm)。色谱柱依 次用DCM(500ml)，DCM/(10％NH4OH(0.1％水溶液)/MeOH)：98/2 (0.5L)、95/5(1L)和90/10(1L)洗脱。浓缩流分，得到1.11g化合物37b：
                                           LRMS：645.32m/z；1H NMR (CDCl3)δ：7.1(d，1H)，6.9(d，1H)，6.7(d，1H)，6.7(s，1H)，6.4(d 1H)，4.7 (宽峰s，1H)，4.55(t，1H)，4.2(t，2H)，3.9(t，2H)，3.85(s，3H)，3.8-3.7(m，6H)， 3.65(t，2H)，3.6(s，3H)3.4(m，2H)，3.1(m，1H)，2.85(q，2H)，2.7(m，3H)，2.5 (d，2H)，2.4(m，1H)1.9(m，2H)，1.8(m，1H)，1.6-1.4(m，3H)，1.3(m，1H)和 1.0ppm(m，2H).
                                实施例38

将硫代乙酸钾(1.94g，17.0mmol)加入到化合物37b(1.1g，1.7mmol) 的无水DMF(11ml)溶液中。在70℃搅拌1.5小时后，反应完成。冷 却混合物，用水(300ml)稀释，混合物用EtOAc(3×100ml)萃取。有机 相用盐水(5×100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发，所得残余物用快速 色谱纯化(硅胶，4×20cm)，依次用纯EtOAc(500ml)，纯DCM(500ml)， DCM/(10％NH4OH(0.1％水溶液)/MeOH)：98/2(1L)、95/5(1L)和90/10 (1L)洗脱。浓缩流分后，分离出黄色油状化合物38a(1.07g)。
将化合物38a(1.0g，1.5mmol)用3N NaOH(1.46ml，4.37mmol) 的MeOH(4.4ml)溶液处理。在室温下搅拌21小时后，加入2N HCl(约 1.0ml)达到pH7。将反应混合物转移到试管中，用MeOH冲洗，经 HPLC单独纯化几次(12min/次，35ml/min)，用25-45％ CH3CN∶H2O/0.1％TFA在C18反相柱(100×30mm)上梯度洗脱。冻干 后，得到白色粉末状化合物38b：
                           LRMS：629.31m/z；1H NMR(CDCl3)□9.8(br s，1H)， 7.3(d，1H)，6.95(br s，2H)，6.8(d，1H)，6.7(d，1H)，6.7(s，1H)，6.4(d，1H)，4.5(t， 1H)，4.0-3.8(m，3H)，3.8(s，3H)，3.7(m，2H)，3.7-3.6(m，6H)，3.5(m，2H)，3.1(m， 1H)，3.0(m，3H)，2.8-2.6(m，4H)，2.1(d， 2H)，2.5(t，1H)，2.0-1.8(m，3H)，1.6(t， 2H)，1.5(m，1H)，1.3(m，1H)，和1.0ppm(m，2H).
按照生物学实施例4描述的αvβ3和αvβ5结合测定法测试了化合 物12b，试验结果如下：
        测定法     化合物12b的结果     αvβ3结合亲和性     IC50＝1.8nM     αvβ5结合亲和性     IC50＝9.6nM
                      实施例39

采用表1中的条件，通过高压液相色谱(HPLC)表征化合物39。 结果见图1A-1B，其中图1A显示了Mal-PEG-DSPE(PEG分子量3400 道尔顿)与化合物38b缀合之前的HPLC色谱图。Mal-PEG-DSPE化 合物产生3个峰，分别在20.42分钟(占总体的78％)、23.73分钟和23.90 分钟(两者一起占总体的约22％)。图1B显示了Mal-PEG-DSPE与化 合物38b缀合得到化合物39之后的HPLC色谱图。Mal-PEG-DSPE 的结合导致20.42分钟的峰移动到19.02分钟和19.82分钟的缀合物 峰。在23.73分钟和23.90分钟的Mal-PEG-DPSE峰移动到在22.13 分钟和22.78分钟的缀合物峰。在23.42分钟和23.90分钟的峰是未 反应的Mal-PEG-DPSE(占总体的约1.85％)。在19.02分钟的峰占全 部缀合物的约5％，在19.82分钟的峰占全部缀合物的约73％，而在 22.13分钟和22.78分钟的峰占全部缀合物的约20％。
表1. HPLC条件
流动相         100％＝MeOH∶THF∶0.17M NH4Ac，94∶5∶1
               20％＝H2O∶MeOH∶THF∶0.17M NH4Ac，79∶19∶1∶1
色谱柱         Waters C-18，5微米，15.0x0.46cm
烘箱           35℃
操作时间       12.5min
流速           1ml/min
检测           UV 216，340nm
梯度百分数     50％-100％
                        实施例40
由氢化大豆卵磷脂、胆固醇和甲氧基-聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰 乙醇胺(HSPE∶Chol∶mPEG-DSPE，56.4∶38.3∶53摩尔比，mPEG分子量 2000道尔顿)组成并且包含俘获的多柔比星(Doxil_/Caelyx_)的脂质体 按照本领域介绍的方法制备(参见例如美国专利5,103,556； 5,213,804)。
通过缀合物的干燥脂质膜与缓冲液水合来制备鉴定为式(Ia)或式 (Ib)的靶向缀合物的胶束溶液，从而得到不同浓度的配体缀合物溶 液。
通过混合60μl等分试样的靶向缀合物胶束溶液，促使脂质-聚合 物-配体缀合物转移到预制的Doxile_脂质体，从而得到含2.756μg、 5.513μg和11.026μg配体缀合物的1ml预制脂质体。将混合物在60℃ 孵育1小时。
分析显示，对于配体缀合物含量分别为2.756μg、5.513μg和 11.026μg的配体缀合物/脂质体溶液，配体/脂质体的比例为18、36 和72。测定了在各个溶液中的插入效率，它们分别为100％、87.41％ 和87.96％。
                  生物学实验实施例
正如下文的生物学研究证明(见表I)，本发明化合物为αvβ3和 αvβ5整联蛋白受体拮抗剂，可用于治疗整联蛋白介导性疾病。
                        实施例1
体外固相纯化的αvβ3结合测定
玻连蛋白/αvβ3结合测定法源自Mehta等(Biochem J.，1998，330， 861)。将人αvβ3(Chemicon International Inc.，Temecula，CA)以浓度 1μg/ml溶于Tris缓冲液(20mM Tris、1mM CaCl2、1mM MgCl2、10μM MnCl2、150mM NaCl)，在4℃固定于Immulon 96孔板上(Dynex Technologies，Chantilly，VA)过夜。将板洗涤后用封闭缓冲液(含3％ BSA的Tris缓冲液)在37℃处理2小时。然后用Tris缓冲液组成的 测试缓冲液清洗板2次。将合成的化合物以一式两份加入孔后立即 加入2nM玻连蛋白(Sigma，St.Louis，MO)。再于37℃孵育3小时， 用测试缓冲液洗涤板5次。加入(1∶2000)抗人玻连蛋白的IgG兔多克 隆抗体(Calbiochem，San Diego，CA)，然后将板在室温下孵育1小 时。VectaStain ABC过氧化物酶试剂盒(Vector Laboratories， Burlingame，CA)采用生物素标记的抗兔IgG，用此试剂盒检测结合 的抗体。用Molecular Devices(Sunnyvale，CA)微量滴定板读板仪在 490nm读取所述板。本发明代表化合物的体外固相纯化αvβ3结合测 定的结果见表1。
                        实施例2
体外固相纯化的GP IIb/IIIa结合测定
将96孔Immulon-2微量滴定板(Dynatech-Immulon)用50μl/孔的 RGD亲和纯化GP IIb/IIIa(有效范围0.5-10μg/mL)的10mM HEPES、 150mM NaCl、1mM MgCl2溶液(pH7.4)包被。覆盖滴定板后于4℃孵 育过夜。弃去GP IIb/IIIa溶液，加入150μl 5％BSA，在室温下孵育 1-3小时。板用改良的Tyrodes缓冲液彻底洗涤。将生物素化纤维蛋 白原(25μl/孔)以2×最终浓度加入包含测试化合物的孔(25μl/孔)。覆盖 板后在室温下孵育2-4小时。完成孵育前20分钟，将一滴试剂A (VectaStain ABC Horseradish Peroxidase试剂盒，Vector Laboratories， Inc.)和一滴试剂B与5mL改良的Tyrodes缓冲液混合后加入，然后 放置。弃去配体溶液，板用改良的Tyrodes缓冲液洗涤(5×200μl/孔)。 加入Vecta Stain HRP-Biotin-Avidin试剂(50μl/孔，如上制备)，在室 温下孵育15分钟。弃去Vecta Stain溶液，各孔用改良的Tyrodes缓 冲液洗涤(5×200μl/孔)。加入显影缓冲液(10ml 50mM柠檬酸盐/磷酸 盐缓冲液(pH5.3)、6mg邻苯二胺、6μl 30％H2O2；50μl/孔)，在室温 下孵育3-5分钟，然后加入2N H2SO4(50μl/孔)。在490nM读取吸光 度。本发明代表化合物的体外固相纯化的GP IIb/IIIa结合测定的结果 见表1。
                           实施例3
体外固相纯化的αvβ5结合测定
按照实施例2中玻连蛋白/αvβ3结合测定的相同方法进行玻连蛋 白/αvβ5结合测定，不同的是将1μg/ml纯化人αvβ5(Chemicon International，Inc.)固定到Immulon 96孔板(Dynex Technologies)上代 替αvβ3。测定的其它方面，包括缓冲液、试剂和孵育时间保持不变。
                                      表1
化合物       αvβ3IC50(uM)  αvβ5IC50(uM)     αIIbβ3IC50(uM)   1   0.0560±0.007   N＝2   ＞5   ND 4.33±0.15   N＝2   2   5.4000±   N＝1 4.78±1.013   N＝2
                                     表1(续)
  化合物         αvβ3IC50(uM)          αvβ5IC50(uM)       αIIbβ3IC50(uM)     3   0.0036±0.0004   N＝5   2.5   0.21   N＝1     4   0.0005±0.0001   N＝3   0.0355±0.0089   N＝4   0.87±0.19   N＝2     5   0.0037±0.0014   N＝3   0.2607±0.0569   N＝3   14.84±0.68   N＝2     5-3   0.1613   N＝1   ＞5   N＝1   ND     5-4   0.0054±0.0002   N＝3   0.1616±0.0627   N＝3   9.82   N＝1     6   0.0076±0.0021   N＝2   0.54   N＝1   1.62±0.05   N＝2     7   0.0082±0.0014   N＝2   0.0395±0.0085   N＝2   1.67±0.74   N＝2     8   0.0179±0.0034   N＝4   0.253   N＝1   1.36±0.43   N＝2     9   ＞1   N＝1   ND   8.51±2.36   N＝2     10   0.0024±0.0013   N＝2   0.0335±0.0075   N＝2   1.67   N＝1     11   0.0011±0.0002   N＝3   0.0023±0.0009   N＝3   2.52±0.30   N＝2     12   0.0042±0.0014   N＝3   0.078±0.017   N＝2   0.136±0.003   N＝2     13   0.0032±0.0006   N＝2   0.036±0.0133   N＝2   11.09±3.40   N＝2     14   0.0361±0.0001   N＝2   0.108±0.034   N＝1   5.04   N＝1     15   0.0019±0.0002   N＝4   0.0334±0.0063   N＝4   4.03±0.43   N＝2     16   0.2810   N＝1   0.775   N＝1   25.38   N＝1     17   0.0008±0.0001   N＝4   0.0313±0.0060   N＝4   6.60±1.42   N＝2     18   ＞5   N＝1   ＞5   N＝1   ＞50   N＝1     19   0 0025±0.0004   N＝3   0.0171±0.0025   N＝3   13.77±9.69   N＝2     19-1   0.0367   N＝1   1.12   N＝1   ＞50   N＝1     19-2   0.0013±0.0001   N＝2   0.0092±0.0004   N＝2   12.9   N＝1
                                      表1(续)
  化合物        αvβ3IC50(uM)       αvβ5IC50(uM)     αIIbβ3IC50(uM)     19-3   0.0447±0.0204  N＝2   1.17±0.02  N＝2   ND     19-4   0.0013±0.0007  N＝3   0.0075±0.0018  N＝3   4.86  N＝1     20   0.1417±0.027  N＝3   0.995  N＝1   1.80  N＝1     21   0.0280±0.0031  N＝3   0.78  N＝1   1.80±0.63  N＝2     21b   0.405  N＝1   0.28  N＝1   1.97  N＝1     21a   0.0213±0.0019  N＝3   0.8413±04054  N＝3   5.31  N＝1     22   0.0046±0.0008  N＝3   0.195  N＝1   0.43±0 07  N＝2     23   0.2980±0.1460  N＝2   2.010  N＝1   4.93  N＝1     24   0.3070  N＝1   0.387  N＝1   19.30  N＝1     25   0.0456±0.0066  N＝2   0.773±0.118  N＝2   8.67±1.72  N＝2     26   0.0277±0.0053  N＝2   0.5  N＝1   5.92  N＝1     27   0.0480  N＝1   0.81  N＝1   1.62±0.56  N＝2     28   0.0007±0.0002  N＝3   0.0027±0.0008  N＝4   6.10±2.44  N＝2     28a   0.0003±0.0002  N＝2   0.0042±0.0018  N＝2   1.83±0.57  N＝2     28b   0.0208±0.0053  N＝2   0.1262±0.0448  N＝2   24.26  N＝1     29   0.0022±0.0008  N＝3   0.119±0.0150  N＝3   1.74±0.89  N＝2     30   0.0010±0.0002  N＝3   0.0028±0.0001  N＝3   14.39±5.98  N＝2     30a   0.0004±0.0002  N＝3   0.0019±0.0004  N＝3   2.93±1.86  N＝2     30b   0.0317±0.0147  N＝2   0.0482±0.0028  N＝2   ＞50  N＝1     31   0.0330  N＝1   0.3  N＝1   21.57±4.87  N＝2     32   0.0008±0.0002  N＝3   0.0022±0.0007  N＝3   1.055±0.56  N＝2
                                        表1(续)
 化合物       αvβ3IC50(uM)         αvβ5IC50(uM)       αIIbβ3IC50(uM)   33   0.0013±0.0004  N＝3   0.0226±0.0052  N＝3   ＞50   N＝1   34   0.1476±0.1004  N＝2   1.041±0.109  N＝2   ＞50   N＝1   35   0.0007±0.0004  N＝2   0.0007±0.0002  N＝3   0.965±0.07   N＝2   36   0.0008±0.00006  N＝4   0.0007±0.0002  N＝3   3.11±0.04   N＝2   36a   0.0004  N＝3   0.0009±0.0006  N＝2   0.79±0.05   N＝3   36b   0.084  N＝1   0.129  N＝1   ＞50   N＝1   37   0.0158±0.0043  N＝2   0.0897±0.0116  N＝3   ＞50   N＝1   38   0.4840  N＝1   2.11  N＝1   ＞50   N＝1   39   0.0066±0.0018  N＝2   0.0287±0.0133  N＝2   ＞50   N＝1   40   0.0052±0.0002  N＝2   0.308±0.0630  N＝2   23.95±9.89   N＝2   41   0.0018±0.0010  N＝2   0.8725±0.1575  N＝2   19.3±2.60   N＝2   42   0.0007±0.0003  N＝3   0.0189±0.0046  N＝3   5±0.74   N＝2   43   0.0079±0.0007  N＝2   0.2225±0.0885  N＝2   28.82±15.8   N＝2   44   0.0022±0.0009  N＝3   0.002±0.0006  N＝3   5.44±1.1   N＝2   45   0.0008±0.0001  N＝3   0.0017±0.0003  N＝3   6.61±2.85   N＝2   46   0.0035±0.0006  N＝2   0.0659±0.0171  N＝2   13.64±1.33   N＝2   47   0.0014±0.0007  N＝3   0.0046±0.0017  N＝3   1.47±0.37   N＝2   48   0.0010±0.0005  N＝3   0.0033±0.0014  N＝3   1.21±0.20   N＝2   49   0.0018±0.0005  N＝3   0.0895±0.0255  N＝2   0.16±0.02   N＝3   50   0.0156±0.0044  N＝4   0.676  N＝1   0.19±0.04   N＝2   51   0.0030±0.0006  N＝4   0.169±0.019  N＝2   0.48±0.01   N＝2
                                         表1(续)
 化合物         αvβ3IC50(uM)          αvβ5IC50(uM)      αIIbβ3IC50(uM)     52   0.0064±0.0014  N＝4   ＞50  N＝1   0.57±0.04   N＝2     53   0.0298±0.0137  N＝5   0.1375±0.0415  N＝2   0.94±0.05   N＝2     54   0.0017±0.0005  N＝3   0.0347±0.0117  N＝3   0.24   N＝1     55   0.0950  N＝1   0.737  N＝1   15.59   N＝1     56   0.0019±0.0006  N＝3   0.0245±0.0065  N＝2   39.12±0.785   N＝2     56a   0.0005±0.0002  N＝3   0.0265±0.0034  N＝3   14.66   N＝1     56b   0.3263±0.0894  N＝3   0.8096±0.1045  N＝3   ND     57   0.0016±0.0007  N＝3   0.0109±0.0042  N＝3   3.04±0.55   N＝2     58a   0.0004±0.0003  N＝3   0.0323±0.0082  N＝3   1.44±0.39   N＝2     58b   0.083±0.020  N＝2   0.5760±0.1490  N＝2   35.5   N＝1     59   0.0026±0.0014  N＝2   0.0096±0.0038  N＝2   7.805±4.67   N＝2     60   0.0010±0.0008  N＝2   0.0309±0.0006  N＝2   4.53±2.47   N＝2     61   0.0045±0.0007  N＝3   0.0253±0.0073  N＝3   37.45±31.58   N＝2     62   0.0900±0.0020  N＝2   0.1700±0.0810  N＝2   ＞50   N＝1     63   0.0018±0.0008  N＝3   0.0070±0.0008  N＝3   10.23±6.41   N＝2     64   0.0615±0.0055  N＝2   0.1473±0.0847  N＝2   ＞50   N＝1     65   0.0008  N＝2   0.0346±0.0002  N＝2   3.84   N＝1     66   0.0012±0.0001  N＝3   0.0103±0.0014  N＝3   28.27   N＝1     67   0.048±0.0030  N＝2   0.176±0.0350  N＝2   7.82   N＝1     68   0.413  N＝1   ＞1  N＝1   35.6   N＝1     69   ＞0.5  N＝1   ＞1  N＝1   ＞50   N＝1
                                              表1(续)
 化合物         αvβ3IC50(uM)         αvβ5IC50(uM)     αIIbβ3IC50(uM)     70   ＞0.5   N＝1   ＞1   N＝1     ＞50     N＝1     71   ＞0.5   N＝1   ＞1   N＝1     ＞50     N＝1     72   ＞0.5   N＝1   ＞1   N＝1     ＞50     N＝1     73   ＞0.5   N＝1   ＞1   N＝1     ＞50     N＝1     74   0.193   N＝1   ＞1   N＝1     ＞50     N＝1     75   0.0053±0.0010   N＝2   0.0419±0.0052   N＝3     ＞50     N＝1     76   0.001 8±0.0003   N＝2   0.0397±0.0121   N＝2     5.38     N＝1     76a   0.0011±0.0002   N＝2   0.0169±0.0021   N＝2     10.38     N＝1     77   0.138   N＝1   0.789±0.065   N＝2     ND     78   0.0057±0.0001   N＝2   0.0260±0.0030   N＝2     24.72     N＝1     79   0.0035±0.0015   N＝3   0.025±0.0060   N＝2     40.23     N＝1     81   0.0067±0.0002   N＝3   0.0101±0.0017   N＝3     22.73     N＝1
尽管前述说明书论述了本发明的基本原理，并且用实施例进行 了举例说明，但是应当理解的是，本发明实施包括所有常规变化、 调整和/或修改，它们都属于下面的权利要求及其等同实施方案范畴。
                           实施例4
靶向配体和靶向缀合物结合测定
化合物抑制αvβ3或αvβ5与玻连蛋白结合的能力按照以前的方法 测试，参见Luci，D.K.；Santulli，R.J.；Gauthier，D.A.；Ghosh，S.； Kinney，W.A.；DeCorte，B.；Galemmo，R.A.Jr.；Lewis，J.M.；Proost， J.C.；Tounge，B.A.；Dorsch，W.E.；Wagaman，M.W.；Damiano， B.P.；Maryanoff，B.E，Heterocycles，2004，62，543-557。将人αvβ3 或αvβ5(Chemicon Intemational Inc.)溶于Tris缓冲液(20mM Tris、1mM CaCl2、1mM MgCl2、10μM MnCl2、150mM NaCl)，在4℃固定(1μg/ml) 于Immulon 96孔板上(Dynex Technologies)过夜。将板用含3％BSA 的Tris缓冲液在37℃封闭2小时。然后用测试缓冲液(含0.3％BSA 和0.2％Tween-20的Tris缓冲液)清洗板2次。加入4nM玻连蛋白 (Sigma Chemical Co.)前5分钟，将化合物一式两份加入各孔。在37℃ 3小时后，用测试缓冲液洗涤板5次。加入(1∶2000)抗人玻连蛋白IgG 兔多克隆抗体(Calbiochem Inc.)，然后将板在室温下孵育1小时。 VectaStain ABC过氧化物酶试剂盒(Vector Laboratories)采用生物素标 记的抗兔IgG，用此试剂盒检测结合的抗体(490nm)。
内皮细胞粘附玻连蛋白受到αvβ3及αvβ5的介导。评估了本发明 脂质体缀合物对人微血管内皮细胞(HMVEC)粘附玻连蛋白进行抑制 的能力。将包被了玻连蛋白的Cytomatrix细胞粘附条(Chemicon)与 200μl PBS在室温下再水合至少15分钟，然后吸出。将HMVEC (Clonetics)用胰蛋白酶消化，以从培养瓶分散细胞，将其溶于含0.1％ BSA的DPBS(测试缓冲液)。用5μM Calcein AM(Molecular Probes) 荧光标记细胞，在37℃于黑暗处孵育30分钟。孵育后，将细胞在测 试缓冲液中洗涤两次，调节细胞数目至1×106/ml。将50μl化合物样 品加入所有孔中，然后加入50μl细胞悬液。将板在37℃、5％CO2 下孵育1小时。1小时后，用热测试缓冲液轻轻地洗涤板，在含1％SDS 的100μl 1M Tris(pH8.0)中溶解粘附的细胞。荧光强度用Cytoflluor 2300读板仪(Applied Biosytems)在485激发和530发射下测定。
HT-29结肠癌细胞通过整联蛋白αvβ6粘附纤连蛋白，参见Kraft， S.；Diefenbach，B.；Mehta，R.；Jonczyk，A；Luckenbach，G.A.； Goodman，S.L.，J.Biol.Chem.，1999，274，1979-1985。为了确定 脂质体-缀合物是否能够抑制这种相互作用，采用以下的粘附测定法。 按照上述HMVEC/玻连蛋白测定的类似方法，测定化合物阻断HT-29 细胞粘附的能力。方案中的不同点仅在于：1)采用纤连蛋白包被的 Cytomatrix细胞粘附条(Chemicon)；2)HT-29细胞(ATCC)是所有试验 中使用的细胞(相同密度，相同标记步骤)。
                有前景的实施例5
向严重联合免疫缺陷的幼龄(4-6周)雌性小鼠的胁腹或乳房脂垫 的皮下组织注射表达α5β3整联蛋白受体的肿瘤细胞系。当可触知的肿 瘤达到约300mm3(通常在接种后14天)，经尾静脉一次性静脉注射 约200μl按照实施例40制备的对靶细胞敏感的治疗用脂质体(还包括 合适的标记物)，其中包含约1μmol总脂质。在注射后的规定时间处 死小鼠，在原位向器官灌注盐水，然后切下组织进行分析。通过检 测脂质体标记物或者定量定位脂质体给予的多柔比星来确定脂质体 的生物分布。
本申请是2003年8月15日申请的正式专利申请10/641,964的 部分继续，要求2003年8月16日申请的临时专利申请60/404,239 的权益，上述申请通过引用结合到本文。