4-(1-甲基-4-亚哌啶基)-4H-苯并[4，5]环庚烷[1，2-b]噻吩-10(9H)- 酮(以下，称为酮替芬。)及其盐，具有广范围的抗过敏作用和抗组胺作用， 已知对气管支哮喘、过敏性鼻炎、湿疹、皮肤炎、荨麻疹、皮肤瘙痒症、 眼病等有效。
另外，含有上述酮替芬作为有效成分的制剂，可以使用片剂、胶囊剂、 糖浆剂、膏剂、凝胶剂、滴眼剂等各种剂形。其中，片剂、胶囊剂、糖浆 剂等口服剂，药效持续性优异，但发现存在易瞌睡、胃肠障碍、肝脏障碍 等副作用的问题。另一方面，关于膏剂和凝胶剂，难以固定使用量和涂布 面积等，所以缺乏全身治疗所需的定量性，另外，存在涂布部发粘、附着 在衣服上的问题。进而，关于滴眼剂，虽然速效性优异，但容易被泪水带 出，存在缺乏药效持续性的问题。与此相对的是，贴剂可以使皮肤吸收一 定量的药剂，难以出现误饮、忘记服药的问题，进而，在发现副作用时， 只要马上剥离即可，所以是有用性极高的剂形。
将作为富马酸和酮替芬的盐的富马酸酮替芬通过经皮吸收给药时，通 过添加碱性物质，可使酮替芬游离，提高作为游离碱的皮肤透过性。然而， 作为游离碱的酮替芬，虽然皮肤透过性良好，但已知，在添加到贴剂中时， 变成溶解状态，经时药剂含量减少，所以缺乏含量稳定性，另外，还发现 出现黄变。
为了提高富马酸酮替芬的含量稳定性，已知在皮炎、湿疹等皮肤科领 域的治疗剂中，添加亚硫酸氢盐、亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、二丁基羟基甲 苯(BHT)等抗氧化剂(例如，参照专利文献1。)。但是，虽然发现亚硫 酸氢钠对含量稳定性和抑制黄变有效，却有强烈的刺激性臭味，且从BHT 对皮肤刺激的角度，存在安全性问题。
另外，为了使贴剂经过长时期也可保持稳定的状态，通常用可阻断来 自外部的水分、氧气、光等的铝箔等叠层而成的包装材料进行包装。但对 于含有富马酸酮替芬作为有效成分的贴剂，即使用这样的包装材料进行包 装，也不能提高的酮替芬的含量稳定性，且也不能抑制黄变。

本发明是在这样的状况下完成的，其要解决的技术课题是，对含有富 马酸酮替芬作为有效成分的贴剂，同时提高药剂的经皮吸收性和含量稳定 性，且抑制其着色(黄变)。
本发明人等为了解决上述课题，对含有富马酸酮替芬作为有效成分的 贴剂进行了各种研究，结果发现，通过在粘合剂层中添加三(羟甲基)氨 基甲烷(以下，记作Tris。)，且包装在吸湿性包装材料中，可提高药剂的 经皮吸收性，药剂含量变得经时稳定，且可抑制黄变。另外发现，添加没 食子酸丙酯、使用SIS系粘合剂基剂和松香酯系增粘树脂、和从包装材料 内的气氛中实质上除去氧气，可进一步提高含量稳定性和抑制黄变效果， 从而完成了本发明。
因此，本发明涉及
一种经皮吸收制剂，是在支撑体上设置粘合剂层而形成的贴剂，其特 征在于，该粘合剂层含有富马酸酮替芬和三(羟甲基)氨基甲烷，并且将 贴剂包装在吸湿性包装材料中而形成。
本发明的优选方案是，
上述经皮吸收制剂，其特征在于，上述粘合剂层进一步含有0.01～10 重量％的没食子酸丙酯。
上述经皮吸收制剂，其特征在于，上述粘合剂层由SIS系粘合剂基剂 和松香酯系增粘树脂形成。
上述经皮吸收制剂，其特征在于，上述粘合剂层由SIS系粘合剂基剂 和松香酯系增粘树脂形成，并进一步含有0.01～10重量％的没食子酸丙酯。
以及，
上述经皮吸收制剂，其特征在于，上述包装材料具有脱氧功能，或上 述包装材料是氧气非透过性的且与脱氧剂一起进行包装，或用氮气置换上 述包装材料内部。
根据本发明，向作为有效成分含有富马酸酮替芬的贴剂中，从多种碱 性物质中特别选择三(羟甲基)氨基甲烷进行添加，进而将贴剂包装在吸 湿性包装材料中，由此可同时提高药剂的经皮吸收性和含量稳定性，且可 抑制黄变。进而，通过添加没食子酸丙酯、使用由SIS系粘合剂基剂和松 香酯系增粘树脂形成的粘合剂层、和/或将包装材料内的气氛用氮气置换等 来实质上除去氧气，可进一步提高上述效果。

本发明的经皮吸收制剂中的贴剂，是通过粘合剂在支撑体上设置粘合 剂层而形成的，该粘合剂层，含有必要成分富马酸酮替芬和三(羟甲基) 氨基甲烷，以及根据需要添加的其他添加剂。另外，出于保护使用前的粘 合剂层等目的，可在粘合剂层上进一步设置剥离面层。
作为上述粘合剂，使用常温下可显示感压粘合性的粘合剂，可以列举 出例如，丙烯酸系粘合剂、橡胶系粘合剂和硅氧烷系粘合剂。其中，优选 丙烯酸系粘合剂和橡胶系粘合剂。橡胶系粘合剂，由于可自由选择增粘树 脂和其他添加剂，所以特别优选。
作为上述橡胶系粘合剂，可以列举出例如，将天然橡胶(顺-1，4-异戊 二烯)、合成橡胶(反-1，4-异戊二烯)、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚 物(SIS)、聚异丁烯、聚丁烯、聚异戊二烯等橡胶状弹性体作为粘合剂基 剂的粘合剂。向这些粘合剂基剂中添加松香、松香衍生物(氢化物、歧化 物、聚合物、酯化物等)等松香系树脂、α-蒎烯、β-蒎烯等萜烯树脂、 萜烯酚树脂、脂肪族系、芳香族系、脂环族系和共聚系的石油系树脂、烷 基-酚树脂、二甲苯树脂等增粘树脂，制成橡胶系粘合剂。其中，使用苯乙 烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物作为粘合剂基剂，并且使用松香酯系树脂 作为增粘树脂的橡胶系粘合剂，从含量稳定性和抑制黄变的观点出发，特 别优选。此时，松香酯系增粘树脂的添加量，以苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯 系粘合剂基剂为基准，优选2～50重量％。
在上述粘合剂中，根据需要，可以添加液态聚丁烯、液态聚异丁烯、 矿物油等软化剂、氧化钛、氧化锌等填充剂、亚硫酸氢盐、亚硫酸盐、焦 亚硫酸盐、没食子酸丙酯等抗氧化剂等。其中，没食子酸丙酯的添加，对 于提高含量稳定性和抑制黄变，特别有用。没食子酸丙酯的添加量在 0.01～10重量％的范围内，如果高出这个范围，则给粘合剂特性带来不好 影响，另外，如果低于该范围，则抑制黄变效果低下。
本发明的经皮吸收制剂，在上述粘合剂层中含有作为有效成分的富马 酸酮替芬。其含量通常为0.1～30重量％，优选为0.3～20重量％。如果含 量高于该范围，则有时富马酸酮替芬结晶析出，粘合力降低，另外，如果 低于该范围，则难以持续获得充分的药效。
进而，本发明的经皮吸收制剂，在上述粘合剂层中，除了含有富马酸 酮替芬以外，还含有三(羟甲基)氨基甲烷(Tris)。作为为了使制剂中的 盐形态的有效成分游离而一直使用的碱性物质，可以列举出，氢氧化钾、 氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸盐、硼酸盐、 乙酸盐、氨、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺等很多化合物。 然而，其中，碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸盐等难溶于有机溶剂，所以不适合 在溶剂系的粘合剂中使用。另外，虽然氢氧化钾和氢氧化钠在醇中可溶， 可添加到溶剂系的粘合剂中，但由于潮解性高，而且容易与空气中的二氧 化碳反应，所以难以操作。进而，一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二异 丙醇胺等，有时在中和反应后因氧气、热、光等会导致黄变，有时会促进 制剂黄变。
与此相对的是，本发明中使用的Tris是吸湿性低的结晶性物质，对光 和热稳定，所以容易处理。特别是与富马酸酮替芬一起添加到粘合剂层中 时，可提高富马酸酮替芬的皮肤透过性，且可显著抑制制剂黄变。Tris的 添加量，以富马酸酮替芬为基准，通常为20～100重量％，优选为25～70 重量％。如果添加量高于该范围，则有时会引起皮肤刺激，另外，如果低 于该范围，则得不到良好的皮肤透过性。Tris可以直接以结晶或粉末状态 添加到粘合剂中，也可以将结晶或粉末状态的Tris溶解或分散在适当的有 机溶剂中，然后将所得溶液或分散液添加到粘合剂中。
本发明的经皮吸收制剂，为了促进富马酸酮替芬的经皮吸收，根据需 要，可以向上述粘合剂层中添加经皮吸收促进剂。本发明中，经皮吸收促 进剂不仅可以促进药物的经皮吸收，而且也可以促进药物的皮肤透过，所 以有时也称为皮肤透过促进剂。作为该经皮吸收促进剂，可以列举出例如， 脂肪族醇、脂肪酸、脂肪酸酯、多元醇烷基醚、聚氧乙烯烷基醚、甘油酯 (甘油的脂肪酸酯)、多元醇中链脂肪酸酯、乳酸烷基酯、二元酸烷基酯、 酰化氨基酸、吡咯烷酮类等，但不限定这些。这些经皮吸收促进剂可以单 独使用，也可以2种以上组合使用。
作为上述脂肪族醇，优选油醇、月桂醇等碳原子数12至22的饱和或 不饱和高级醇。
作为上述脂肪酸，可以列举出亚油酸、油酸、亚麻酸、硬脂酸、异硬 脂酸和棕榈酸。
作为上述脂肪酸酯，可以列举出，肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯、 和棕榈酸异丙酯。
作为上述多元醇烷基醚，可以列举出例如，甘油、乙二醇、丙二醇、 1，3-丁二醇、二甘油、聚甘油、二甘醇、聚乙二醇、双丙甘醇、聚丙二醇、 失水山梨糖醇、山梨糖醇、甲基葡萄糖苷、寡糖、还原寡糖等多元醇的烷 基醚。多元醇的烷基醚的烷基部分的碳原子数优选为6～20。
作为上述聚氧乙烯烷基醚，优选烷基部分的碳原子数为6～20，且聚氧 乙烯链的重复单元(-O-CH2CH2-)的数目为1～9个。具体地可以列举出， 聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯硬脂基醚和聚氧乙烯 油基醚。
作为上述甘油酯，优选碳原子数为6～18的脂肪酸的甘油酯。甘油酯 根据其结合的脂肪酸数，可分类成甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯，但均 可使用，另外，也可以使用它们的混合物，例如，甘油单酯和甘油二酯的 混合物。作为形成甘油酯的脂肪酸，可以列举出，辛酸、癸酸、十二烷酸、 十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸(硬脂酸)和油酸。
作为其他的经皮吸收促进剂，可以列举出，乳酸、酒石酸、1，2，6-己烷 三醇、苄醇和羊毛脂。
其中，优选月桂醇等脂肪族高级醇、异硬脂酸等脂肪酸、肉豆蔻酸异 丙酯、棕榈酸异丙醇酯等脂肪酸酯、聚氧乙烯油基醚等聚氧乙烯烷基醚、 和它们2种以上的混合物。经皮吸收促进剂通常使用1～50重量％，优选 使用2～40重量％。
作为上述支撑体，优选不吸附粘合剂层中的药剂，且从支撑体侧不释 放药剂的支撑体。具体地可以列举出例如，无纺布、织布、薄膜或片、多 孔质体、发泡体、纸、和由它们叠层而成的复合体。
作为上述无纺布的材料，可以列举出，聚乙烯、聚丙烯等的聚烯烃系 树脂、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚萘二甲酸乙二 醇酯等聚酯系树脂、人造丝、聚酰胺、聚酯醚、聚氨酯、聚丙烯酸系树脂、 聚乙烯醇、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物、和苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯 共聚物。
作为上述织布的材料，可以列举出棉、人造丝、聚丙烯酸系树脂、聚 酯系树脂和聚乙烯醇。
作为上述薄膜或片的材料，可以列举出例如，聚乙烯、聚丙烯等聚烯 烃系树脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯等聚丙烯酸系树脂、聚 对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯等聚 酯系树脂、赛璐玢、聚乙烯醇、乙烯-乙烯醇共聚物、聚氯乙烯、聚苯乙烯、 聚氨酯、聚丙烯腈、氟树脂、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-丁 二烯橡胶、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚酰胺和聚砜。
作为上述纸，可以列举出例如，含浸纸、涂布纸、高级纸、牛皮纸、 和纸、透明纸和合成纸。
作为上述复合体，可以列举出，在上述无纺布或织布上叠层上述薄膜 或片的复合体。
本发明的经皮吸收制剂中的贴剂，可以通过涂布法、热熔法、压延法 等，在上述支撑体上设置由上述粘合剂形成的粘合剂层来制备。
上述涂布法中，例如，将含有富马酸酮替芬、Tris和其他添加剂、以 及粘合剂的有机溶液涂布在支撑体或剥离面层上，使其干燥，来制造贴剂。 作为该有机溶液的溶剂，可以列举出，甲苯、乙酸乙酯和己烷。
在上述热熔法中，例如，将粘合剂成分在氮气置换下加热搅拌，熔融， 然后降低温度，之后添加富马酸酮替芬、Tris和其他添加剂，进行均一混 合，将该混合物通过热熔涂布机延展在剥离面层上，然后叠层支撑体，由 此来制备贴剂。
在上述压延法中，例如，单独混炼粘合剂基剂，然后下降温度，之后 添加增粘树脂，进而进行混炼，进一步使温度下降，然后加入软化剂，进 行混炼，最后添加富马酸酮替芬、Tris和其他添加剂，进行混炼，将所得 的混合物延展在剥离面层上，然后叠层支撑体，由此来制备贴剂。
这些制备方法中的温度条件和混炼时间等，可根据粘合剂的配合处方 等适当改变。另外，粘合剂层的厚度通常为10～300μm。
上述涂布法，在需要使富马酸酮替芬易溶于粘合剂中时，根据需要可 使用溶解辅助剂。具体地可以列举出例如，巴豆酰甲苯胺(Crotamiton)、 乙醇、尿素、丙二醇的脂肪酸酯、1-薄荷醇、薄荷油等。溶解辅助剂可以 单独使用，或2种以上组合使用。另外，溶解助剂通常使用0～40重量％， 优选使用0～20重量％的量。
在上述热熔法或上述压延法中，通常将含有各种成分和粘合剂的混合 物延展在剥离面层上，但根据需要也可将该混合物延展在支撑体上，作为 被覆剂叠层剥离面层。
本发明中使用的具有吸湿性的包装材料，可以列举出例如，含有吸湿 性物质的吸湿性包装材料、在非透湿性包装材料中收纳了吸湿剂的包装材 料，但由于存在增大制剂的体积和误饮吸湿剂等问题，优选使用吸湿性包 装材料。另外，从含量稳定性和抑制黄变的观点出发，进一步优选具有遮 光性的包装材料，另外，从包装操作的观点出发，进一步优选具有热封性 的包装材料。
上述包装材料，可以列举出例如，在铝等金属箔上叠层由聚乙烯、聚 丙烯、聚乙烯乙酸乙烯酯等形成的1种以上热封性树脂层的包装材料。另 外，在铝箔或其他金属箔的外侧，可以进一步叠层聚酯、赛璐玢、纸等。
本发明的经皮吸收制剂，是通过上述吸湿剂包装材料包装上述贴剂而 成的，优选使包装后的包装材料内部的气氛实质上不含有氧气。从该气氛 中除去氧气，可以通过例如，赋予包装材料自身脱氧能力，或在氧气非透 过性的包装材料中收纳脱氧剂，或用氮气置换包装材料内的气氛来进行。 由此，可以进一步提高含量稳定性和抑制黄变效果。
以下，基于实施例来具体地说明本发明，但本发明不受这些实施例任 何限制。下面，只要没有特别说明，“％”指的是“质量％”。
实施例1
在表1所示的成分中，将SIS系粘合剂基剂：クイ ンタツク3570C(日 本ゼオン株式会社制)，松香酯系增粘树脂：パインクリスタルKE311(荒 川化学工业株式会社制)和棕榈酸异丙酯溶解在甲苯中，在该溶液中添加 富马酸酮替芬和Tris，得到粘合剂。将该粘合剂以其干燥后的厚度为40μ m那样涂布在硅处理过的75μm厚的PET薄膜上，在110℃下干燥3分 钟，设置粘合剂层。接着，在粘合剂层上叠层25μm厚的PET薄膜。将 这样得到的贴剂包装在吸湿性包装材料(ト一ヤルドライ(商品名)、东洋 アルミニウム株式会社制)中，得到本发明的经皮吸收制剂。
实施例2
除了用氮气置换(置换率70％以上)包装材料内的气氛以外，其他与 实施例1同样操作，得到本发明的经皮吸收制剂。
实施例3
除了在粘合剂中进一步添加10％没食子酸丙酯的溶液(甲醇/甲苯 ＝1/9)以外，其他与实施例1同样操作，得到本发明的经皮吸收制剂。
实施例4
除了用氮气置换(置换率70％以上)包装材料内的气氛以外，其他与 实施例3同样操作，得到本发明的经皮吸收制剂。
比较例1
作为碱性物质，使用一乙醇胺代替Tris，作为抗氧化剂添加二丁基羟 基甲苯(BHT)，另外，不用吸湿性包装材料进行包装，除此之外，其他 与实施例1同样操作，得到比较例的经皮吸收制剂。
比较例2
除了作为增粘树脂，使用萜烯系增粘树脂：YSレジン PX-1150N(ヤ スハラケミカル株式会社制)以外，其他与比较例1同样操作，得到比较 例的经皮吸收制剂。
比较例4
除了作为增粘树脂，使用脂环族石油系增粘树脂：アルコンP-100(荒 川化学工业株式会社制)以外，其他与比较例1同样操作，得到比较例的 经皮吸收制剂。
比较例4
除了不包装在吸湿性包装材料中以外，其他与实施例1同样操作，得 到比较例的经皮吸收制剂。
比较例5
除了不包装在吸湿性包装材料中以外，其他与实施例3同样操作，得 到比较例的经皮吸收制剂。
比较例6
作为碱性物质，使用一乙醇胺代替Tris，作为抗氧化剂添加二丁基羟 基甲苯，除此之外，其他与实施例2同样操作，得到比较例的经皮吸收制 剂。
表1：粘合剂的组成(重量％)、以及吸湿性包装材料和氮气置换的有无
    实施例     比较例   1   2   3   4     1    2    3    4    5    6 SIS系粘合剂基剂 37.5  37.5  37.4  37.4   38.4   38.4   38.4   37.5   37.4   38.4 增粘树脂1 37.5  37.5  37.4  37.4   38.4   -   -   37.5   37.4   38.4 增粘树脂2 -  -  -  -   -   38.4   -   -   -   - 增粘树脂3 -  -  -  -   -   -   38.4   -   -   - 棕榈酸异丙酯 10.0  10.0  10.0  10.0   10.0   10.0   10.0   10.0   10.0   10.0 富马酸酮替芬 10.0  10.0  10.0  10.0   10.0   10.0   10.0   10.0   10.0   10.0 Tris 5.0  5.0  5.0  5.0   -   -   -   5.0   5.0   - 一乙醇胺 -  -  -  -   2.5   2.5   2.5   -   -   2.5 没食子酸丙酯 -  -  0.2  0.2   -   -   -   -   0.2   - BHT   0.7   0.7   0.7   0.7 吸湿性包装材料 有  有  有  有   无   无   无   无   无   有 氮气置换 无  有  无  有   无   无   无   无   无   有
增粘树脂1：パインクリスタルKE311(荒川化学工业株式会社制)
增粘树脂2：YSレジン PX-1150N(ヤスハラケミカル株式会社制)
增粘树脂3：アルコン P-100(荒川化学工业株式会社制)
对实施例1～4和比较例1～6的各经皮吸收制剂，评价在40℃和相对湿 度75％条件下经过6个月后的含量稳定性和抑制黄变。
含量稳定性，是通过液相色谱测定贴剂中富马酸酮替芬的浓度，以相 对于刚制造完后的贴剂中的浓度(初期值)的比例(％)表示。将相对于 初期值，残留95％以上的富马酸酮替芬的评定为“○”，90％以上且小于 95％的评定为“Δ”，小于90％的评价为“×”。
抑制黄变，可以通过彩色计算机(スガ试验机株式会社制)测定贴剂 的色相，以ΔYI值(经时后的YI值一刚制造完后的YI值)表示。ΔYI 值小于30的评定为“○”，30以上的评定为“×”。
结果示于表2。
表2：试验结果
    含量稳定性     抑制黄色 相对于初期值的％    评价     ΔYI     评价 实施例1     95.6     ○     27.6     ○ 实施例2     99.7     ○     15.1     ○ 实施例3     97.7     ○     23.1     ○ 实施例4     99.0     ○     11.2     ○ 比较例1     80.1     ×     46.6     × 比较例2     37.6     ×     56.8     × 比较例3     60.9     ×     51.5     × 比较例4     77.3     ×     29.1     ○ 比较例5     85.2     ×     21.3     ○ 比较例6     91.3     Δ     35.3     ×
从表2的结果可知，本发明的经皮吸收制剂，经时的药剂含量降低和 黄变很小。其中，用氮气置换包装材料内的气氛的实施例2和进一步添加 没食子酸丙酯的实施例3，含量稳定性和抑制黄变两方均比实施例1优异， 同时进行氮气置换和添加没食子酸丙酯的实施例4显示了最好的效果。
与此相对，比较例1～3，由于作为碱性物质使用一乙醇胺代替Tris， 所以缺乏含量稳定性，即使它使用不同的增粘树脂，也没有变化。然而， 如果与使用萜烯系增粘树脂的比较例2和脂环系增粘树脂的比较例3相比 较，则使用松香酯系增粘树脂的比较例1含量稳定性优异。
另外，不使用吸湿性包装材料的比较例4，虽然可充分抑制黄变，但 含量稳定性存在问题，即使是进一步添加没食子酸丙酯的比较例5，也没 有得到满意结果。
进而，如比较例6所示那样，即使用吸湿性包装材料包装，且用氮气 置换包装材料内的气氛，如果不使用Tris作为碱性物质，也不能实现令人 满意的含量稳定性和抑制黄变。
专利文献1：特开平6-48935号公报