用于治疗癌症的AVELUMAB用药方案
阅读：802发布：2020-05-12
专利汇可以提供用于治疗癌症的AVELUMAB用药方案专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及用于 治疗 癌症的avelumab用药方案。具体地，本发明涉及用于治疗癌症的改进的avelumab用药方案。，下面是用于治疗癌症的AVELUMAB用药方案专利的具体信息内容。
1.一种治疗患者中的癌症的方法，其包括根据5-10mg/kg的Q1W的用药方案给予所述患者avelumab。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述用药方案是5mg/kg的Q1W。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述用药方案是10mg/kg的Q1W。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述用药方案是8mg/kg的Q1W。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述癌症选自MCC、NSCLC、RCC、膀胱癌、卵巢癌、头颈癌和胃癌。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述癌症是NSCLC。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述癌症是MCC。
8.一种治疗患者中的癌症的方法，其包括根据11-20mg/kg的Q2W的用药方案给予所述患者avelumab。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述用药方案是15mg/kg的Q2W。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述用药方案是20mg/kg的Q2W。
11.根据权利要求8所述的方法，其中所述用药方案是17mg/kg的Q2W。
12.根据权利要求8-11中任一项所述的方法，其中所述癌症选自MCC、NSCLC、RCC、膀胱癌、卵巢癌、头颈癌和胃癌。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述癌症是NSCLC。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述癌症是MCC。
15.一种治疗患者中的癌症的方法，其包括根据15-30mg/kg的Q3W的用药方案给予所述患者avelumab。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述用药方案是15mg/kg的Q3W。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述用药方案是20mg/kg的Q3W。
18.根据权利要求15所述的方法，其中所述用药方案是25mg/kg的Q3W。
19.根据权利要求15所述的方法，其中所述用药方案是30mg/kg的Q3W。
20.根据权利要求15-19中任一项所述的方法，其中所述癌症选自MCC、NSCLC、RCC、膀胱癌、卵巢癌、头颈癌和胃癌。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述癌症是NSCLC。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述癌症是MCC。
23.一种治疗患者中的癌症的方法，包括根据X mg/kg的Q1W的用药方案持续给予所述患者n周的avelumab，接着给予Y mg/kg的Q2W，其中X为5-20、Y为10-20、n为6、12或18。
24.根据权利要求23所述的方法，其中X为5-20、Y为10、n为6或12。
25.根据权利要求24所述的方法，其中X为10、Y为10、n为12。
26.根据权利要求24所述的方法，其中X为10、Y为10、n为6。
27.根据权利要求24所述的方法，其中X为15、Y为10、n为12。
28.根据权利要求24所述的方法，其中X为5、Y为10、n为12。
29.根据权利要求24所述的方法，其中X为8、Y为10、n为12。
30.根据权利要求23-29中任一项所述的方法，其中所述癌症选自MCC、NSCLC、RCC、膀胱癌、卵巢癌、头颈癌和胃癌。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述癌症是NSCLC。
32.根据权利要求30所述的方法，其中所述癌症是MCC。
33.一种治疗患者中的癌症的方法，其包括根据400-800mg的固定剂量的Q1W的用药方案给予所述患者avelumab。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述用药方案是400mg的固定剂量的Q1W。
35.根据权利要求33所述的方法，其中所述用药方案是800mg的固定剂量的Q1W。
36.根据权利要求33所述的方法，其中所述用药方案是600mg的固定剂量的Q1W。
37.根据权利要求33-37中任一项所述的方法，其中所述癌症选自MCC、NSCLC、RCC、膀胱癌、卵巢癌、头颈癌和胃癌。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述癌症是NSCLC。
39.根据权利要求37所述的方法，其中所述癌症是MCC。
40.一种治疗患者中的癌症的方法，其包括根据880-1600mg的固定剂量的Q2W的用药方案给予所述患者avelumab。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述用药方案是1200mg的固定剂量的Q2W。
42.根据权利要求40所述的方法，其中所述用药方案是1600mg的固定剂量的Q2W。
43.根据权利要求40-42中任一项所述的方法，其中所述癌症选自MCC、NSCLC、RCC、膀胱癌、卵巢癌、头颈癌和胃癌。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述癌症是NSCLC。
45.根据权利要求43所述的方法，其中所述癌症是MCC。
46.一种治疗患者中的癌症的方法，其包括根据1200-2400mg的固定剂量的Q3W的用药方案给予所述患者avelumab。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述用药方案是1200mg的固定剂量Q3W。
48.根据权利要求46-47中任一项所述的方法，其中所述癌症选自MCC、NSCLC、RCC、膀胱癌、卵巢癌、头颈癌和胃癌。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述癌症是NSCLC。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述癌症是MCC。
51.一种治疗患者中的癌症的方法，其包括根据400-1600mg的Q1W的用药方案持续给予所述患者n周的avelumab，接着给予800-1600mg的Q2W，其中n为6、12或18。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述用药方案为持续n周的800mg的Q1W，接着是
800mg的Q2W，其中n为6或12。
53.根据权利要求52所述的方法，其中n为12。
54.根据权利要求52所述的方法，其中n为6。
55.根据权利要求51所述的方法，其中所述用药方案为持续n周的1200mg的Q1W，接着是
800mg的Q2W，其中n为12。
56.根据权利要求51所述的方法，其中所述用药方案为持续n周的400mg的Q1W，接着是
800mg的Q2W，其中n为12。
57.根据权利要求51所述的方法，其中所述用药方案为持续n周的640mg的Q1W，接着是
800mg的Q2W，其中n为12。
58.根据权利要求51-57中任一项所述的方法，其中所述癌症选自MCC、NSCLC、RCC、膀胱癌、卵巢癌、头颈癌和胃癌。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述癌症是NSCLC。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述癌症是MCC。
61.一种治疗患者中的癌症的方法，其包括根据400-800mg的固定剂量的Q2W的用药方案给予所述患者avelumab。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述用药方案是800mg的固定剂量的Q2W。
63.根据权利要求61-62中任一项所述的方法，其中所述癌症选自MCC、NSCLC、RCC、膀胱癌、卵巢癌、头颈癌和胃癌。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述癌症是NSCLC。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述癌症是MCC。
66.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中PD-L1表达的肿瘤比例评分为1％及以上、5％及以上、10％及以上、20％及以上、30％及以上、40％及以上、50％及以上、60％及以上、70％及以上、80％及以上95％及以上或95％及以上。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述PD-L1表达的肿瘤比例评分(TPS)为50％及以上。
68.一种治疗患者中的癌症的方法，其包括根据选自800mg的Q1W的用药方案持续12周，接着是800mg的Q2W、10mg/kg的Q1W持续12周，随后是10mg/kg的Q2W和1200mg的Q3W来给予所述患者avelumab，且其中所述PD-L1表达的肿瘤比例评分为5％及以上、20％及以上、50％及以上或80％及以上。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述PD-L1表达的肿瘤比例评分为50％及以上，且所述癌症是非小细胞肺癌。
用于治疗癌症的AVELUMAB用药方案
技术领域
[0001] 本发明涉及用于治疗癌症的avelumab用药方案。具体地，本发明涉及用于治疗癌症的avelumab的改进的用药方案。
背景技术
[0002] 程序性死亡1(PD-1)受体和PD-1配体1和2(分别为PD-L1和PD-L2)在免疫调节中发挥不可或缺的作用。在活化的T25细胞上表达的PD-1被由基质细胞、肿瘤细胞或两者表达的PD-L1(也称为B7-H1)和PD-L2激活，PD-1激活T细胞死亡和局部免疫抑制(Dong等人，Nat Med 1999；5:1365-69；Freeman等人，J Exp Med 2000；192:1027-34)，潜在地为肿瘤发展和生长提供免疫耐受环境。相反，抑制这种相互作用可以增强局部T30细胞应答并介导非临床动物模型中的抗肿瘤活性(Iwai Y等人Proc Natl Acad Sci USA 2002；99:12293-97)。
[0003] Avelumab是IgG1同种型的完全人mAb，其特异性靶向并阻断PD-L1。Avelumab是抗PD-L1单克隆抗体MSB0010718C的国际非专有名称(INN)，并且已在WO2013079174中通过其全长重链和轻链序列进行描述，它在其中被称为A09-246-2。WO2017097407中描述了其重链中C-末端赖氨酸的糖基化和截短。Avelumab一直在临床开发中用于治疗Merkel细胞癌(MCC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、尿路上皮癌(UC)、肾细胞癌(RCC)和许多10mg/kg Q2W用药方案的其他癌症病症。
发明内容
[0004] 本发明涉及用于治疗癌症的avelumab的用药方案。更具体地，本发明涉及治疗患者中的癌症的方法，包括给予患者用药方案，该用药方案提供比用于临床试验的10mg/kg Q2W的当前用药方案更高的如通过Ctrough或其他合适的PK参数测量的avelumab在患者中的平均暴露量。
[0005] 在一个实施方案中，本发明涉及治疗患者中的癌症的方法，包括以5-10mg/kg Q1W的用药方案给予患者avelumab。在该实施方案的一个方面，用药方案是5mg/kg Q1W、6mg/kg Q1W、7mg/kg Q1W、8mg/kg Q1W、9mg/kg Q1W或10mg/kg Q1W。更优选地，用药方案是5mg/kg Q1W、8mg/kg Q1W或10mg/kg Q1W。甚至更优选地，用药方案是10mg/kg Q1W。在该实施方案的另一个方面，并且与该实施方案的任何其他方面组合，癌症选自MCC、NSCLC、RCC、膀胱癌、卵巢癌、头颈癌、胃癌、间皮瘤、尿路上皮癌、乳腺癌、胃腺癌和胸腺瘤。优选地，癌症是MCC、NSCLC、RCC、膀胱癌、卵巢癌、头颈癌和胃癌。更优选地，癌症是NSCLC或MCC。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗患者癌症的方法，其包括以11-20mg/kg Q2W的用药方案给予患者avelumab。在该实施方案的一个方面，用药方案是11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg/kg Q2W。优选地，用药方案为13、15、17或20mg/kg Q2W。更优选地，用药方案为15或20mg/kg Q2W。甚至更优选地，用药方案是20mg/kg Q2W。在该实施方案的另一个方面，并且与该实施方案的任何其他方面组合，癌症选自MCC、NSCLC、RCC、膀胱癌、卵巢癌、头颈癌、胃癌、间皮瘤、尿路上皮癌、乳腺癌、胃腺癌和胸腺瘤。优选地，癌症是MCC、NSCLC、RCC、膀胱癌、卵巢癌、头颈癌或胃癌。更优选地，癌症是NSCLC或MCC。
[0006] 在另一个实施方案中，本发明涉及治疗患者中的癌症的方法，其包括以15-30mg/kg Q3W的用药方案给予患者avelumab。在该实施方案的一个方面，用药方案是15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30mg/kg Q3W。优选地，用药方案是15、20、25或
30mg/kg Q3W。更优选地，用药方案是15、20或25mg/kg Q3W。甚至更优选地，用药方案是
20mg/kg Q3W。在该实施方案的另一个方面，并且与该实施方案的任何其他方面组合，癌症选自MCC、NSCLC、RCC、膀胱癌、卵巢癌、头颈癌、胃癌、间皮瘤、尿路上皮癌、乳腺癌、胃腺癌和胸腺瘤。优选地，癌症是MCC、NSCLC、RCC、膀胱癌、卵巢癌、头颈癌或胃癌。更优选地，癌症是NSCLC或MCC。
30mg/kg Q3W。更优选地，用药方案是15、20或25mg/kg Q3W。甚至更优选地，用药方案是
20mg/kg Q3W。在该实施方案的另一个方面，并且与该实施方案的任何其他方面组合，癌症选自MCC、NSCLC、RCC、膀胱癌、卵巢癌、头颈癌、胃癌、间皮瘤、尿路上皮癌、乳腺癌、胃腺癌和胸腺瘤。优选地，癌症是MCC、NSCLC、RCC、膀胱癌、卵巢癌、头颈癌或胃癌。更优选地，癌症是NSCLC或MCC。
[0007] 在另一个实施方案中，本发明涉及治疗患者中的癌症的方法，包括以X mg/kg Q1W的用药方案持续给予患者n周的avelumab，接着给予Y mg/kg Q2W，其中X为5-20、Y为10-20、n为6、12或18。在该实施方案的一个方面，n为12。在该实施方案的另一个方面，n为6。在该实施方案的另一个方面，并结合该实施方案的任何其他方面，X为5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。优选地，X为5、10、15或20。更优选地，X为5、10或15。甚至更优选地，X为10。在该实施方案的另一个方面，并结合该实施方案的任何其他方面，Y为10、11、12、
13、14、15、16、17、18、19或20。优选地，Y为10、15或20。更优选地，Y为10。在该实施方案的另一个方面，并且与该实施方案的任何其他方面组合，癌症选自MCC、NSCLC、RCC、膀胱癌、卵巢癌、头颈癌、胃癌、间皮瘤、尿路上皮癌、乳腺癌、胃腺癌和胸腺瘤。优选地，癌症是MCC、NSCLC、RCC、膀胱癌、卵巢癌、头颈癌或胃癌。更优选地，癌症是NSCLC或MCC。
13、14、15、16、17、18、19或20。优选地，Y为10、15或20。更优选地，Y为10。在该实施方案的另一个方面，并且与该实施方案的任何其他方面组合，癌症选自MCC、NSCLC、RCC、膀胱癌、卵巢癌、头颈癌、胃癌、间皮瘤、尿路上皮癌、乳腺癌、胃腺癌和胸腺瘤。优选地，癌症是MCC、NSCLC、RCC、膀胱癌、卵巢癌、头颈癌或胃癌。更优选地，癌症是NSCLC或MCC。
[0008] 在一些实施方案中，可以使用固定剂量代替上述mg/kg剂量。可以建立mg/kg剂量和固定剂量之间的相关性，例如，如下：5mg/kg是约500mg的固定剂量；10mg/kg约为800mg；11mg/mg约为900mg；15mg/kg约为1240mg的固定剂量；20mg约为1600mg的固定剂量，而30mg/kg约为2400mg的固定剂量。因此，在本发明的另一个实施方案中，基于avelumab的mg/kg用药方案的前述实施方案可用本文所述的相应的固定用药方案代替。
[0009] 在其他实施方案中，本发明涉及治疗患者中的癌症的方法，包括给予患者avelumab的固定用药方案的avelumab。在该实施方案的一个方面，固定用药方案是400-800mg的固定剂量的Q1W。优选地，固定用药方案是400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、
650mg、700mg、750mg或800mg的固定剂量的Q1W。优选地，固定用药方案是800mg的固定剂量的Q1W。在该实施方案的另一个方面，固定用药方案是880-1600mg的固定剂量的Q2W。优选地，固定用药方案是880mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、
1300mg、1350mg、1400mg、1450mg、1500mg、1550mg或1600mg的固定剂量的Q2W。更优选地，固定用药方案是1200mg或1600mg的固定剂量的Q2W。在该实施方案的另一个方面，固定用药方案是1200-2400mg的固定剂量Q3W，优选1200mg Q3W。优选地，固定用药方案是1200mg、
1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1450mg、1500mg、1550mg、1600mg、1650mg、1700mg、1750mg、
1800mg、1850mg、1900mg、1950mg、2000mg、2050mg、2100mg、2150mg、2200mg、2250mg、2300mg、
2350mg或2400mg的固定剂量Q3W。更优选地，用药方案是1200mg的固定剂量Q3W。在该实施方案的另一个方面，固定用药方案是持续n周的400-1600mg Q1W，接着是800-1600mg Q2W，其中n是6、12或18。优选地，固定用药方案是持续n周的400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、
650mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、
975mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1450mg、
1500mg、1550mg或1600mg Q1W，接着是800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、
1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1450mg、1500mg、1550mg或1600mg Q2W。更优选地，用药方案是持续n周的800mg的固定剂量的Q1W，接着是800mg的固定剂量的Q2W。甚至更优选地，n为12。在该实施方案的另一个方面，固定用药方案是400-800mg的固定剂量的Q2W。优选地，固定用药方案是400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg或
800mg的固定剂量的Q2W。更优选地，固定用药方案是800mg的固定剂量的Q2W。在该实施方案的另一个方面，并且与该实施方案的任何其他非不一致的方面组合，癌症选自MCC、NSCLC、RCC、膀胱癌、卵巢癌、头颈癌、胃癌、间皮瘤、尿路上皮癌、乳腺癌、胃腺癌和胸腺瘤。优选地，癌症是MCC、NSCLC、RCC、膀胱癌、卵巢癌、头颈癌或胃癌。更优选地，癌症是NSCLC或MCC。
650mg、700mg、750mg或800mg的固定剂量的Q1W。优选地，固定用药方案是800mg的固定剂量的Q1W。在该实施方案的另一个方面，固定用药方案是880-1600mg的固定剂量的Q2W。优选地，固定用药方案是880mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、
1300mg、1350mg、1400mg、1450mg、1500mg、1550mg或1600mg的固定剂量的Q2W。更优选地，固定用药方案是1200mg或1600mg的固定剂量的Q2W。在该实施方案的另一个方面，固定用药方案是1200-2400mg的固定剂量Q3W，优选1200mg Q3W。优选地，固定用药方案是1200mg、
1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1450mg、1500mg、1550mg、1600mg、1650mg、1700mg、1750mg、
1800mg、1850mg、1900mg、1950mg、2000mg、2050mg、2100mg、2150mg、2200mg、2250mg、2300mg、
2350mg或2400mg的固定剂量Q3W。更优选地，用药方案是1200mg的固定剂量Q3W。在该实施方案的另一个方面，固定用药方案是持续n周的400-1600mg Q1W，接着是800-1600mg Q2W，其中n是6、12或18。优选地，固定用药方案是持续n周的400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、
650mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、
975mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1450mg、
1500mg、1550mg或1600mg Q1W，接着是800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、
1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1450mg、1500mg、1550mg或1600mg Q2W。更优选地，用药方案是持续n周的800mg的固定剂量的Q1W，接着是800mg的固定剂量的Q2W。甚至更优选地，n为12。在该实施方案的另一个方面，固定用药方案是400-800mg的固定剂量的Q2W。优选地，固定用药方案是400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg或
800mg的固定剂量的Q2W。更优选地，固定用药方案是800mg的固定剂量的Q2W。在该实施方案的另一个方面，并且与该实施方案的任何其他非不一致的方面组合，癌症选自MCC、NSCLC、RCC、膀胱癌、卵巢癌、头颈癌、胃癌、间皮瘤、尿路上皮癌、乳腺癌、胃腺癌和胸腺瘤。优选地，癌症是MCC、NSCLC、RCC、膀胱癌、卵巢癌、头颈癌或胃癌。更优选地，癌症是NSCLC或MCC。
[0010] 在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，其包括以如任何前述实施方案中所述的用药方案给予患者avelumab，其中患者具有1％及以上、5％及以上、10％及以上、20％及以上、30％及以上、40％及以上、50％及以上、60％及以上、70％及以上、80％及95％以上及以上、或95％及以上的PD-L1表达的TPS。优选地，PD-L1表达的TPS为20％及以上。更优选地，PD-L1表达的TPS为50％及以上。
[0011] 在另一个实施方案中，本发明涉及治疗患者中的癌症的方法，其包括以选自以下群组的用药方案给予患者avelumab，所述用药方案为持续12周的800mg Q1W，接着是持续12周的800mg Q2W、10mg/kg Q1W，接着是10mg/kg Q2W和1200mg Q3W，并且其中PD-L1表达的肿瘤比例评分为5％及以上、20％及以上、50％及以上或80％及以上。优选地，PD-L1表达的肿瘤比例评分为20％及以上。更优选地，PD-L1表达的TPS为50％及以上。在该实施方案的一个方面，癌症选自NSCLC、尿路上皮癌、RCC、卵巢癌、头颈癌或胃癌。更优选地，癌症是NSCLC。
[0012] 在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，其包括以如任何前述实施方案中所述的用药方案给予患者avelumab，其还包括向患者施用第二抗癌治疗剂中的至少一种。在该实施方案的一个方面，该方法还包括施用第二抗癌治疗剂中的一种或两种。优选地，第二抗癌治疗选自VEGFR拮抗剂、抗-4-1BB抗体、抗OX-40抗体、抗MCSF抗体、基于抗PTK-7抗体的抗体药物缀合物(ADC)(其中药物有效负载是抗肿瘤剂)、IDO1拮抗剂、ALK拮抗剂、抗癌疫苗、放射疗法和肿瘤类型相关的癌症护理治疗标准程序。优选地，VEGFR拮抗剂是阿西替尼、抗-4-1BB抗体是PF0582566、抗氧化-40抗体是PF4518600、抗MCSF抗体是PF-
0360324、ALK拮抗剂是克里唑蒂尼或洛立替(lorlatinib，PF-06463922)且基于抗-PTK7抗体的ADC是PF-06647020。
附图说明
0360324、ALK拮抗剂是克里唑蒂尼或洛立替(lorlatinib，PF-06463922)且基于抗-PTK7抗体的ADC是PF-06647020。
附图说明
[0013] 图1描绘了第3阶段MCC试验中88名患者的Ctrough v.ORR曲线。
[0014] 图2描绘了第3阶段第一线NSCLC患者中156名患者的Ctrough v.ORR曲线。
[0015] 图3描绘了在第1阶段第二线NSCLC患者中184名患者的Ctrough v.ORR曲线。
[0016] 图4A和图4B描绘了密度图，其示出了用于整个群体(图4A)的使用PK SS模型进行10mg/kg的Q2W和固定800mg的Q2W用药并且按重量的四分位数拆分(图4B)后的AUC0-336h(μgh/mL)的分布。
[0017] 图5A和图5B描绘了箱线图，其示出了针对整个群体(图5A)使用PK SS模型在10mg/kg的Q2W和800mg的Q2W用药并且按重量的四分位数拆分(图5B)后的AUC0-336h(μgh/mL)。
[0018] 图6描绘了基于具有转移性MCC(mMCC)的PK CYCLE模型使用10mg/kg的Q2W和800mg的Q2W剂量进行模拟研究中的最佳总体应答(BOR)的平均概率的密度图。
[0019] 图7描绘了具有UC使用10mg/kg的Q2W和800mg的Q2W的模拟研究中BOR的平均概率的箱线图。
[0020] 图8A和图8B描绘了使用PK CYCLE模型的密度图(图8A)和箱线图(图8B)，其示出了在10mg/kg的Q2W和800mg的Q2W剂量之后可能经历免疫相关的不良事件(irAE)。
[0021] 图9A和图9B描绘了使用PK SS模型的密度图(图9A)和箱线图(图9B)，其示出了在10mg/kg的Q2W和800mg的Q2W剂量之后可能经历irAE。
具体实施方式
[0022] 如本文所用，诸如“曲线下面积”(AUC)、Ctrough、Cmax、“最佳总体应答”(BOR)、“总应答率”(ORR)、Q1W、Q2W、Q3W的术语具有通常由本领域普通技术人员所知的含义。
[0023] 如本文所用，术语“抗癌治疗”是指任何相关肿瘤类型中的癌症的任何护理治疗的标准法，或除癌症护理治疗的标准法外施用在现有技术中记录为具有或可能具有治疗癌症或相关肿瘤类型的作用的任何单一药剂、两种或更多种单一药剂的任何固定剂量组合。
[0024] 如本文所用，术语“癌症的护理治疗的标准法”是指NCCN指南第1版2017中建议的任何特定肿瘤类型的任何非手术性治疗。为清楚起见，癌症的护理治疗的这类标准法可以是放射治疗，或施用单一药剂、两种或多种单一药剂的固定剂量组合或两种或多种单一药剂的组合，只要癌症护理治疗的标准法尚未含有任何PD-1或PD-L1拮抗剂。
[0025] 如本文所用，术语“单一药剂”是指包含单一物质作为组合物中唯一活性药物成分的任何组合物。
[0026] 如本文所用，本文所用的术语“肿瘤比例评分”或“TPS”是指在样品的免疫组织化学测试中示出的部分或完全膜染色的活肿瘤细胞的百分比。此处使用的“表达PD-L1的肿瘤比例评分”是指在样品的PD-L1表达免疫组织化学测试中示出的部分或完全膜染色的活肿瘤细胞的百分比。示例性样品包括但不限于生物学样品、组织样品、福尔马林固定的石蜡包埋(FFPE)人组织样品和福尔马林固定的石蜡包埋(FFPE)人肿瘤组织样品。示例性PD-L1表达免疫组织化学测试包括但不限于PD-L1IHC 22C3 PharmDx(FDA批准、Daco)、Ventana PD-L1 SP263测定和PCT/EP2017/073712中描述的测试。
[0027] 当应用于动物、人、实验对象、细胞、组织、器官或生物学液体时，“给药”、“施用”和“治疗”指使外源的药学的、治疗性的、诊断性的试剂或组合物与所述动物、人、对象、细胞、组织、器官或生物学液体接触。对细胞的处理包括使试剂与细胞接触以及试剂与液体接触(其中液体与细胞接触)。“给药”、“施用”和“治疗”还意指体外和离体治疗，例如细胞、试剂、诊断、结合化合物或另一种细胞。术语“对象”包括任何生物，优选动物，更优选哺乳动物(例如大鼠、小鼠、狗、猫和兔)，且最优选人。在临床背景下使用的“治疗”旨在获得有益的或期望的临床结果。出于本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于以下一种或多种：减少(或破坏)新生物细胞或癌性细胞的增殖、抑制新生物细胞的转移、缩小或减小肿瘤大小、缓解疾病(例如，癌症)、减少由疾病(例如，癌症)引起的症状、提高患有疾病(例如，癌症)的人的生活质量、减少治疗疾病(例如，癌症)所需的其他药物的剂量、延迟疾病(例如，癌症)的进展、治愈疾病(例如，癌症)和/或延长患有疾病(例如，癌症)的患者的生存期。
[0028] “抗体”是能够通过位于免疫球蛋白分子的可变区中的至少一个抗原识别位点特异性结合靶，例如碳水化合物、多核苷酸、脂质、多肽等的免疫球蛋白分子。如本文所用，该术语不仅包括完整的多克隆或单克隆抗体，还包括其抗原结合片段(例如Fab、Fab′、F(ab′)2、Fv)、单链(scFv)和结构域抗体(包括，例如，鲨鱼和骆驼抗体)，和包含抗体的融合蛋白，以及包含抗原识别位点的免疫球蛋白分子的任何其他经修饰的构型。抗体包括任何类别的抗体，诸如IgG、IgA或IgM(或其亚类)，并且抗体不需要是任何特定类别。取决于免疫球蛋白的重链恒定区的抗体氨基酸序列，可将免疫球蛋白分配到不同的类别。存在五种主要类别的免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，且其中一些可以进一步分为亚类(同种型)，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。对应于不同类免疫球蛋白的重链恒定区分别称为α、δ、ε、γ和μ。不同类免疫球蛋白的亚基结构和三维构型是众所周知的。
[0029] 如本文所用，术语抗体的“抗原结合片段”或“抗原结合部分”是指保留特异性结合给定抗原(例如PD-L1)的能力的完整抗体的一个或多个片段。抗体的抗原结合功能可以通过完整抗体的片段进行。包含在术语抗体的“抗原结合片段”内的结合片段的实例包括Fab；Fab′；F(ab’)2；由VH和CH1结构域组成的Fd片段；由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；单结构域抗体(dAb)片段(Ward等人，Nature 341:544-546、1989)和分离的互补决定区(CDR)。
[0030] 抗体、抗体缀合物或“优先结合”或“特异性结合”(本文可互换使用)至靶标(例如，PD-L1蛋白质)的多肽是本领域熟知的术语，并且确定此类特异性或优先结合的方法也是本领域熟知的。如果分子与替代细胞或物质相比更频繁地、更快速地以更长的持续时间和/或以更强的亲和力与特定细胞或物质反应或结合，则称其表现出“特异性结合”或“优先结合”。如果抗体与一种底物结合比与其它底物结合具有更高的亲和性、亲合力、更加容易和/或持续时间更长，称该抗体“特异地结合”或“优先地结合”至靶标。例如，特异性或优先结合PD-L1表位的抗体是与该表位结合、具有比其结合其他PD-L1表位或非PD-L1表位更强的亲和性、亲合力、更加容易和/或持续时间更长的抗体。通过阅读该定义还可以理解，例如，特异性或优先性结合至第一个靶标的抗体(或部分或表位)可以或者不可以特异性或优先性结合至第二个靶标。因此，“特异性结合”或“优先结合”不一定需要(尽管它可以包括)排他性结合。一般地，但并非必需，涉及的结合表示优先的结合。
[0031] 抗体的“可变区”是指抗体轻链的可变区或抗体重链的可变区(以单独或组合的形式)。如本领域已知的，重链和轻链的可变区各自由通过三个互补决定区(CDR)连接的四个框架区(FR)组成，所述三个互补决定区也称为高变区。每条链的CDR通过FR紧密结合，且与其它链的CDR一起形成抗体的抗原结合位点。至少有两种用于确定CDR的技术：(1)基于跨物种序列变异性的方法(即，Kabat等人，免疫学蛋白质序列(Sequences of Proteins of Immunological Interest)，(第5版，1991，美国国家卫生研究院，Bethesda MD))；和(2)基于抗原-抗体复合物的晶体学研究的方法((Al-lazikani等人，1997，J.Molec.Biol.273:927-948)。如本文所用，CDR可以指由任一种方法或两种方法的组合定义的CDR。
[0032] 可变结构域的“CDR”是根据Kabat、Chothia的定义、Kabat和Chothia的积累、AbM、接触和/或构象定义或本领域熟知的任何CDR测定方法鉴定的可变区内的氨基酸残基。抗体CDR可以鉴定为首次由Kabat等人定义的高变区(参见，例如，Kabat等人，1992，免疫学蛋白质序列(Sequences of Proteins of Immunological Interest)，第5版，公共卫生署，美国国家卫生研究院，华盛顿特区)。CDR的位置也可以被鉴定为Chothia等人首次描述的结构环结构(参见，例如，Chothia等人，Nature 342:877-883，1989)。CDR鉴定的其他方法包括“AbM定义”，其是Kabat和Chothia之间的折衷并且衍生自使用Oxford Molecular的AbM抗体建模软件(现在的 )，或基于观察到的抗原接触的CDR的”接触定义”，其在MacCallum等人，J.Mol.Biol.262:732-745，1996中提出。在另一种方法中，在本文中称为CDR的“构象定义”、CDR的位置可以被鉴定为对抗原结合产生焓贡献的残基(参见，例如，Makabe等人，生物化学期刊(Journal of Biological Chemistry)，283:1156-1166，2008)。其它的CDR界限定义可能并不严格遵循上述方法的其中一种，但是它们仍与Kabat的CDR至少有部分重叠，尽管相对于特异残基或残基组或甚至整个CDR没有显著影响抗原结合的预测或试验发现而言CDR可能被缩短或延长。如本文所用，CDR可以指通过本领域已知的任何方法定义的CDR，包括方法的组合。本文使用的方法可以利用根据任何这些方法定义的CDR。对于包含多于一个CDR的任何给定实施方案，CDR可以根据Kabat、Chothia、延伸、AbM、接触和/或构象定义中的任一个来定义。
[0033] “分离的抗体”和“分离的抗体片段”是指纯化状态，并且在这种情况下意味着命名的分子基本上不含其他生物学分子，诸如核酸、蛋白质、脂质、碳水化合物或其他材料，诸如细胞碎片和生长培养基。通常，如本文所述，术语“分离的”并不意指完全不存在这类材料或不存在水、缓冲剂或盐，除非它们以基本上干扰结合化合物的如上所述的实验或治疗性用途的量存在。
[0034] 如本文所用，“单克隆抗体”或“mAb”或“Mab”是指基本上同质的抗体群，即包含除可能少量存在的自然发生的突变之外氨基酸序列相同的群体的抗体分子。相反，常规(多克隆)抗体制剂通常包括在其可变结构域中具有不同氨基酸序列的多种不同抗体，特别是通常对不同表位具有特异性的抗体的CDR。修饰词“单克隆”指从基本上均一的抗体群中获得的抗体的特征，且不应被理解为需要任何特殊的方法来产生抗体。例如，根据本发明使用的单克隆抗体可以通过Kohler等人(1975)Nature 256:495首次描述的杂交瘤方法制备，或可以通过重组DNA方法制备(参见，例如，美国专利号4,816,567)。还可以使用例如Clackson等人(1991)Nature 352:624-628和Marks等人(1991)J.Mol.Biol.222:581-597描述的技术从噬菌体抗体库中分离“单克隆抗体”(另见Presta(2005)J.Allergy Clin.免疫.116:731)。
[0035] “嵌合抗体”是指其中一部分重链和/或轻链与衍生自特定物种(例如人)或属于特定抗体类或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，而链的其余部分与衍生自另一物种(例如小鼠)或属于另一种抗体类或亚类的抗体中的相应序列相同或同源的抗体，以及此类抗体的片段，只要它们表现出所需的生物学活性。
[0036] “人抗体”是指仅包含人免疫球蛋白序列的抗体。如果人抗体在小鼠、小鼠细胞或源自小鼠细胞的杂交瘤中产生，其可含有鼠碳水化合物链。类似地，“小鼠抗体”或“大鼠抗体”分别是指仅包含小鼠或大鼠免疫球蛋白序列的抗体。
[0037] “人源化抗体”是指含有来自非人(例如鼠)抗体以及人抗体的序列的抗体形式。此类抗体含有源自非人免疫球蛋白的最小序列。通常，人源化抗体将包含基本上所有、至少一个且通常是两个可变结构域，其中所有或基本上所有高变环对应于非人免疫球蛋白的那些高变环并且所有或基本上所有FR区是人免疫球蛋白序列的那些FR区。人源化抗体任选地还包含至少一部分免疫球蛋白恒定区(Fc)，通常是人免疫球蛋白的恒定区。当需要区分人源化抗体与亲本啮齿动物抗体时，将前缀“hum”、“hu”或“h”添加到抗体克隆名称中。虽然出于增加亲和性、增加人源化抗体的稳定性或其他原因可包括某些氨基酸取代，但是人源化形式的啮齿动物抗体通常包含亲本啮齿动物抗体的相同CDR序列。
[0038] Avelumab于2013年初进入第1阶段临床试验，且此后又针对几种不同肿瘤类型(诸如MCC、NSCLC、RCC、胃癌、卵巢癌和膀胱癌)进入第3阶段试验。这些试验中的用药方案为10mg/kg的Q2W。本文提供了改善的avelumab用药方案，其可以获得比目前10mg/kg的Q2W用药方案更好的总体应答率。
[0039] 下表1提供了用于本发明的治疗方法、药物和用途的抗PD-L1抗体avelumab的序列。Avelumab描述于国际专利公开号WO2013/079174中，其公开内容通过引用整体并入本文。
[0040] 表1抗人PD-L1抗体Avelumab序列
[0041]
[0042]
[0043] 实施例
[0044] 用于实施例1-3的一般方法：使用群体药代动力学(PK)模型用于估计使用具有MCC和NSCLC的患者的个体药代动力学参数的个体暴露指标。通过逻辑回归探索暴露度量(Ctrough，)对响应的影响，并应用于模拟暴露与总体反应率(ORR)之间的关系。在每个示例的图中，每个垂直条上的粗点表示观察数据的汇总统计量，分为四分位数。每个四分位数的X轴表示每个四分位数中患者的平均Ctrough，而Y轴表示个体四分位数的应答概率，并且它对应于95％的置信区间。曲线细线表示逻辑回归模型拟合，关于所有观察到的数据以及关于回归的95％的预测区间(阴影红色区域)。
[0045] 实施例1在第3阶段MCC试验中88名患者的Ctrough和ORR相关性。
[0046] 88名患者参加了第3阶段MCC试验，其中avelumab用药方案为10mg/kg的Q2W静脉输注1小时。根据患者的Cthrough值将患者分为四个四分位数，每个四分位数中有22名患者。基于现有模型和在试验期间的各个点的每个患者测试的avelumab实际血清浓度计算每个患者的Ctrough值。如图1所示，四个四分位的患者由图中的四个垂直条表示。每个四分位数的Ctrough值由四分位数的平均Ctrough值表示。每个垂直条上的粗点表示该组的总体应答率的概率。
[0047] 观察到Ctrough和ORR之间的正相关(图1)。上四分位数的患者的ORR概率约为60％(图1)。平均Ctrough为约44-50μg/mL与ORR为50-60％的概率相关(图1)。
[0048] 实施例2在第3阶段第一线NSCLC试验中156名患者的Ctrough和ORR相关性。
[0049] 156名患者参加了第3阶段第一线NSCLC试验，其中avelumab用药方案为10mg/kg的Q2W静脉注射1小时。根据患者的Cthrough值将患者分为四个四分位数，每个四分位数中有39名患者。基于现有模型和在试验期间的各个点的每个患者测试的avelumab实际血清浓度来计算每个患者的Ctrough数。如图2所示，四个四分位数的患者由图中的四个垂直条表示。每个四分位数的Ctrough值由四分位数的平均Ctrough值表示。每个垂直条上的粗点表示该组的总体应答率的概率。
[0050] 观察到Ctrough和ORR之间的正相关(图2)。上四分位数的患者的ORR概率约为35％(图2)。平均Ctrough为约44-54μg/mL与ORR为35-50％的概率相关(图2)。
[0051] 实施例3第1b阶段第二线NSCLC试验中184名患者的Ctrough和ORR相关性。
[0052] 184名患者参加了第1b阶段第二线NSCLC试验，其中avelumab用药方案为10mg/kg的Q2W静脉注射1小时。根据患者的Cthrough值将患者分为四个四分位数，每个四分位数中有46名患者。基于现有模型和在试验期间的各个点的每个患者测试的avelumab实际血清浓度来计算每个患者的Ctrough数。如图3所示，四个四分位数的患者由图中的四个垂直条表示。每个四分位数的Ctrough值由四分位数的平均Ctrough值表示。每个垂直条上的粗点表示该组的总体应答率的概率。
[0053] 观察到Ctrough和ORR之间的正相关。上四分位数的患者的ORR概率约为31％(图3)。平均Ctrough为约60-85μg/mL与ORR为35-50％的概率相关(图3)。
[0054] 测试在临床试验期间收集的肿瘤组织的PD-L1表达的肿瘤比例评分(TPS)。分析PD-L1表达的TPS以及Cthrough和应答率。在肿瘤细胞中具有增加的PD-L1表达和高暴露的患者的子集中观察到令人惊讶的ORR。在184名患者中，142名患者接受了Ctrough暴露评估，且71名患者处于上半部分(前两个四分位数)。对于Ctrough暴露的上半部分(前两个四分位数)的患者，≥1％、≥5％、≥50％和≥80％的TPS PD-L1表达截止值产生的ORR分别为25.4％、25.6％、33.3％和42.9％(表2)。
[0055] 表2具有高暴露和高TPS PD-L1的2L NSCLC患者中的Avelumab应答
[0056]PD-L1 TPS 病人编号 ORR
没有被选择 184 14.1％
1％及以上 59 25.4％
5％及以上 39 25.6％
50％及以上 21 33.3％
80％及以上 14 42.9％
没有被选择 184 14.1％
1％及以上 59 25.4％
5％及以上 39 25.6％
50％及以上 21 33.3％
80％及以上 14 42.9％
[0057] 观察到平均Ctrough与ORR概率之间的一致的正相关(实施例1-3)。考虑到每个实施例中ORR的最佳概率，其通常发生在第四四分位数(实施例1-3)中，预期Ctrough和ORR的相关性在第四四分位数以上的合理范围内继续。这些数据表明，平均Ctrough为44-85ug/mL与在各种肿瘤类型中ORR为50％的概率相关。
[0058] 实施例4各种Avelumab用药方案的Ctrough模拟。
[0059] 表3提供了avelumab的许多用药方案。基于先前工作为avelumab生成的群体PK模型用于模拟MCC、SCCLC和实体瘤类型中所选择的用药方案的Ctrough。
[0060] 表3 Avelumab用药方案
[0061]
[0062] 一般方法：使用NONMEM 7.3版软件(ICON Development Solutions，Hanover，MD)进行avelumab用药方案的药代动力学模拟。使用具有线性消除的两室IV模型作为群体PK模型。该模型是基于迄今为止参与avelumab临床试验的700多名患者的超过3000个PK观察结果。为了进行上表3中描述的用药方案的模拟，创建了具有给药事件、给药量、1小时输注速率和包括在群体PK模型中的协变量的数据集。通过去除前3个剂量并然后计算给定剂量量的剩余给药事件的平均Ctrough来计算稳态Ctrough浓度。为加载剂量时间表，计算Ctrough的方案的加载部分以及加载期后的持续给药。
[0063] 上述模拟的结果如下表4-6所示。
[0064] 表4各种用药方案下MCC中位数Ctrough的总结
[0065]
[0066] 表4中的用药方案编号1-2、4-5、8-16，以及这些方案中的范围，诸如持续6-12周的5-10mg/kg的Q1W、11-20mg/kg的Q2W、20-30mg/kg的Q3W，5-20mg/kg的Q1W，接着是10mg/kg的Q2W，提供高于目前10mg/kg的Q2W用药方案的预期中位数Ctrough(表4)。从实施例1看，提供超过50ug/mL的平均Ctrough的用药方案与MCC中更高的ORR概率相关。表4中示出的avelumab用药方案1-2、10和11-16的数据表明这些方案可有利地为MCC提供更高的ORR预期概率。
[0067] 表5在NSCLC的各种用药方案下的中位数Ctrough的总结。
[0068]
[0069]
[0070] 表5中的用药方案编号1-2、4-5、10、11-16，以及这些方案中的范围，诸如持续6-12周的5-10mg/kg的Q1W、11-20mg/kg的Q2W、5-20mg/kg的Q1W，接着是10mg/kg的Q2W，提供高于目前10mg/kg的Q2W用药方案的预期中位数Ctrough(表5)。上述实施例1-3表明平均Ctrough与ORR的概率具有正相关性。在实施例2和3中，44ug/mL至85ug/mL的平均Ctrough对应于约35％至约50％的ORR概率，其中实施例2和3中ORR的第四四分位数概率分别为35％和31％。来自表5的数据表明，方案No.1-2、5和11-16提供了约44μg/mL或超过44μg/mL的预期平均Ctrough，并因此可有利地在NSCLC患者中提供更好的ORR概率。其他有利的用药方案包括，例如，方案编号2、12-13和15-16，以及这些方案中的范围，诸如持续6或12周的10mg-20mg/kg的Q1W，接着是10mg/kg的Q2W，所有这些都对应于约为85ug/mL或超过85ug/mL的中位数Ctrough。针对NSCLC的其他有利方案是提供44μg/mL至85μg/ml之间的平均Ctrough的方案，即表5中的用药方案编号1、2、5、11、12、14、15，以及这些方案中的范围，诸如持续6-12周的5-10mg/kg的Q1W、5-10mg/kg的Q1W，接着是10mg/kg的Q2W。
[0071] 表6对于所有实体瘤类型在各种avelumab用药方案下的中位数Ctrough的总结。
[0072]
[0073] 表6的Avelumab用药方案编号1-2、4-5、8-16，以及这些方案中的范围，诸如持续6-12周的5-10mg/kg的Q1W、11-20mg/kg的Q2W、5-20mg/kg的Q1W、接着是10mg/kg的Q2W，提供高于当前10mg/kg的Q2W用药方案的预期中位数Ctrough，并且可以有利地提供更好的ORR概率(参见实施例1-3)。从实施例1-3中看，44-85μg/mL的平均Ctrough分别对应于约50％的ORR。因此，提供超过44ug/mL的平均Ctrough的用药方案可有利地在患有实体瘤的患者中提供更高的ORR概率。因此，表6中所示的用药方案1-2、5和11-16，或其中的范围，诸如持续6或12周的5-
10mg/kg的Q1W、5-20mg/kg的Q1W，接着是10mg/kg的Q2W有利于治疗实体瘤类型。用于治疗实体瘤的其他有利的用药方案包括avelumab用药方案编号2、12-13和15-16，以及这些方案中的范围，诸如持续6或12周的10mg-20mg/kg的Q1W，接着是10mg/kg的Q2W，所有这些都对应于约为85ug/mL或超过85ug/mL的中位数Ctrough。其他有利的avelumab用药方案包括表6中示出的用药方案编号1-2、5、11-12和14-15，以及这些方案中的范围，例如，持续6或12周的5-
10mg/kg的Q1W、5-10mg/kg的Q1W，接着是10mg/kg的Q2W，所有这些对应于实体瘤中约44μg/mL至约85μg/mL的中位数Ctrough。适合用本文提供的avelumab用药方案治疗的示例性实体瘤类型包括但不限于MCC、NSCLC、RCC、膀胱癌、卵巢癌、头颈癌、胃癌、间皮瘤、尿路上皮癌、乳腺癌、胃腺癌和胸腺瘤。
10mg/kg的Q1W、5-20mg/kg的Q1W，接着是10mg/kg的Q2W有利于治疗实体瘤类型。用于治疗实体瘤的其他有利的用药方案包括avelumab用药方案编号2、12-13和15-16，以及这些方案中的范围，诸如持续6或12周的10mg-20mg/kg的Q1W，接着是10mg/kg的Q2W，所有这些都对应于约为85ug/mL或超过85ug/mL的中位数Ctrough。其他有利的avelumab用药方案包括表6中示出的用药方案编号1-2、5、11-12和14-15，以及这些方案中的范围，例如，持续6或12周的5-
10mg/kg的Q1W、5-10mg/kg的Q1W，接着是10mg/kg的Q2W，所有这些对应于实体瘤中约44μg/mL至约85μg/mL的中位数Ctrough。适合用本文提供的avelumab用药方案治疗的示例性实体瘤类型包括但不限于MCC、NSCLC、RCC、膀胱癌、卵巢癌、头颈癌、胃癌、间皮瘤、尿路上皮癌、乳腺癌、胃腺癌和胸腺瘤。
[0074] 实施例5模拟10mg/kg的Q2W用药方案与800mg的Q2W用药方案的安全性和有效性比较。
[0075] 已经在正在进行的第一阶段、第二阶段和第三阶段试验的患有各种实体瘤的成人对象中针对超过1800名对象的数据评估了avelumab的临床特征。临床药理学结果获得自来自三项研究的1827名对象，该三项研究具有截至2016年6月9日(研究EMR100070-001和EMR100070-003)和2015年11月20日(研究EMR100070-002)可获得的PK信息。
[0076] 暴露度量(metrics)。
[0077] 基于上述这些1800多名对象的临床药理学结果，分别使用PK CYCLE模型和PK SS模型生成10000和4000个模拟对象，以预测10mg/kg的Q2W用药方案和800mg的Q2W用药方案的AUC、Cthough和Cmax的avelumab暴露度量。其中PK CYCLE模型表示使用来自第一avelumab剂量的PK数据产生的PK模型，并且PK SS模型表示使用在avelumab重复用药方案后的PK数据产生的PK模型。然后将这些预测的暴露度量用于下面的暴露-有效性相关性和暴露-安全性相关性模拟中。这种预测的avelumab AUC0-336的分布图示于图4A、图4B、图5A和图5B中。图4A和图4B中描绘的图示出AUC0-336的模拟值在两种用药方案之间具有紧密的对应关系。图5A和图5B中的图表示出在800mg的Q2W方案中，avelumab AUC0-336的总变异性(variability)低于10mg/kg的Q2W方案。
[0078] 暴露-有效性相关性和暴露-安全相关性。
[0079] 已经开发了单变量逻辑回归模型来描述n＝88观察到的具有mMCC的对象的暴露-最佳总体应答(BOR)关系。从PK CYCLE和PK SS模型模拟用于开发逻辑回归模型的暴露值。从暴露-BOR逻辑回归模型的不确定性分布中抽取400组参数估计值。对于这400个参数组中的每一个，从基于PK CYCLE和PK SS模型模拟的n＝10000个对象的mMCC群体中抽取2500个对象。然后针对400组逻辑模型参数估计值中的每一组获得平均预测应答概率(在n＝2500个模拟对象中)。
[0080] 对于UC适应症遵循相同的方法，n＝153个患有UC的观察对象。
[0081] 结果总结在图6和图7中所示的图中。图6中的图示出患有mMCC的单个模拟患者中BOR的概率在10mg/kg的Q2W和800mg的Q2W用药方案之间具有大的重叠，并且在10mg/kg的Q2W和800mg的Q2W用药方案之间相似。图7中的图示出，对于UC，10mg/kg的Q2W和800mg的Q2W用药方案之间BOR的平均概率非常相似，其中800mg的Q2W用药方案的变异性较低。
[0082] 使用任何等级的安全性变量免疫相关AE(irAE)和输注相关反应(IRR)类似地模拟暴露-安全性相关性。结果如图8A、图8B、图9A和图9B所示。图8A和图8B中描绘的图示出了在两种用药方案之间经历irAE的非常相似的概率。图9A和图9A中描绘的图示出，与10mg/kg的Q2W用药方案相比，800mg的Q2W用药方案倾向于具有较低的变异性。
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