本发明涉及可从乌墨蒲桃(桃金娘科)(Eugenia Jambolana Lamarck)籽 分离得到的混合物，含有这些混合物或它们的某些组分的药物，这些混合 物和组分在制备抗糖尿病药物中的应用及它们的制备。

FR2465484专利描述了由乌墨蒲桃籽或果皮制得的植物提取物，这 种提取物含有混合的多酚和甾醇复合物。

现在发现了可从乌墨蒲桃籽分离得到的新的混合物，这些混合物没有 多酚和甾醇复合物，及这些混合物中的某些组分具有降血糖的性能。

这些混合物的特征在于它们没有多酚和甾醇衍生物，这些混合物可采 用下述方法分离：磨碎乌墨蒲桃籽、用热的低级脂族醇浸泡该粉末、过滤、 回收不再含有多酚和甾醇化合物的不溶部分、用含氨的溶液处理不溶部 分、用热的低级脂族醇处理含氨的混合物、过滤、回收不溶物以及干燥构 成混合物Ⅰ的这种不溶物，然后任选地用水-低级脂族醇溶液处理混合物Ⅰ， 过滤，部分浓缩滤液、用非极性吸附树脂纯化、部分浓缩、离心、超滤和 分离混合物Ⅱ。

从混合物Ⅱ还可以分离出草氨酸钠和具有下述化学式的化合物： 式中或者R1代表氢原子，而R2代表下式的链： -CH2-CHOH-CHOH-CH2OH     (A) -CHOH-CHOH-CHOH-CH2OH     (B) 或者R1代表式(A)的链，而R2代表氢原子。

TOUSSAINT,Ann.,120,237(1861)已经描述过草氨酸钠。

化学式(Ⅰ)的化合物已经在下述文献中描述过：KUHN等人.Ann.,644, 122-127(1961)；TSUCHIDA等人.，Agr.Biol.Chem.,39(5),1143- 1148(1975)；TSUCHIDA等人。,Agr.Biol. Chem.,40(5),921-925(1976)； TSUCHIDA等人.，Nippon Shokuhin Kogyo Gakkaishi,37,154-161(1990) 以及AVALOS等人，四面体(tetrahedron),49,2655-2675(1993)。

本发明也涉及由已干燥并充分磨碎的乌墨蒲桃籽制备混合物Ⅰ的方 法。

优选地，用筛孔直径为0.5微米的标准筛筛分这种粉末，然后进行以下 处理：

a-在温度40-70℃下在低级脂族醇中搅拌浸泡，

b-真空过滤，并回收不溶物，

c-在温度40-70℃下用低级脂族醇在搅拌下浸泡不溶物，

d-在真空下过滤，并除去主要含有不需要的多酚和甾醇的醇相，

e-在温度10-30℃下将不溶物悬浮在含氨的溶液中，

f-在温度40-70℃下将整个含氨湿润物悬浮在水-低级脂族醇的溶液 中，

g-过滤并除去醇溶液，

h-用低级脂族醇洗涤不溶物，过滤并除去醇溶液，

I-回收不溶物，并干燥。

在步骤a中，一般是每公斤已筛分粉末使用2-10升如甲醇或乙醇之类 的低级脂族醇浸泡。优选地，在60℃使用5升浓度为93-95°Gay Lussac 的乙醇浸泡1小时。

优选地，在40千帕真空下进行步骤b的过滤。

在步骤c，一般是每公斤已筛分原料粉末使用2-10升如甲醇或乙醇之 类的低级脂族醇浸泡。优选地，在60℃温度使用4升浓度为93-95°Gay Lussac的乙醇浸泡1小时。

优选地，在40千帕真空下进行步骤d的过滤。

在步骤e，一般是每公斤已筛分原料粉末使用750-1250毫升含氨的水 溶液，每1000毫升该溶液优选地含有350毫升28％氨。特别有利的是， 使用1升含氨的水溶液，并且在温度约20℃下操作10-30小时，优选地是 20小时。

在步骤f，由1公斤已筛分原料粉末得到的含氨湿润物，通常是在搅拌 下，60℃下在2-10升低级脂族醇-水混合物(例如甲醇或乙醇)(以体积计 70/30至80/20)中，优选地在5升乙醇-水混合物(以体积计75/25)中悬浮1 小时。

在步骤g，优选地在约80千帕真空下用棉帆布进行过滤。

在步骤h，一般是每公斤已筛分原料粉末用500-1500毫升低级脂族醇 (例如甲醇或乙醇)洗涤，优选地用1升乙醇洗涤，再在约80千帕真空下用 棉帆布进行过滤。

在步骤i，优选地在自由流动空气和避光的条件下进行干燥。

本发明还涉及混合物Ⅱ的制备方法。

前面得到的混合物Ⅰ进行下述操作：

j-用水-低级脂族醇溶液处理混合物Ⅰ，

k-倾析，然后，一方面对抽出的上层相过滤，得到滤液1，另一方面， 用水处理下层相，并过滤得到滤液2，合并滤液1和2，并浓缩成水相。

l-用非极性吸附树脂处理，再过滤，

m-浓缩滤液，过滤后再进行超过滤，

n-冻干和分离提取物Ⅱ。

在步骤j，每公斤混合物Ⅰ一般使用10-25升水-低级脂族醇(例如甲醇 或乙醇)(以体积计95/5至90/10)溶液。更可取的是在18升水-乙醇溶液(以 体积计17.7-0.93)中操作。

在步骤k，更可取的是用棉帆布过滤上层相。有利的是在下层相中每 公斤混合物Ⅰ添加10-25升水，具体是10升水，再用烧结玻璃过滤器过滤。

在步骤k，一般在热虹吸管浓缩器中在35℃和0.4千帕真空条件下进 行浓缩。

在步骤1，优选地使用由Rhom & Hass公司销售的S861树脂或XAD 型树脂，再用烧结玻璃过滤器过滤。

在步骤m，一般在热虹吸管浓缩器中在35℃与0.4千帕真空条件下进 行浓缩。用10kd、3kd和1kd滤芯进行3次相继超滤也是有利的。

本发明还涉及草氨酸钠和化学式(Ⅰ)化合物的制备方法。

该方法是对混合物Ⅱ进行下述操作：

o-用硅藻土柱色谱分离混合物Ⅱ，回收含有4种产物的级分，并将这 些级分合并成一个级分，

p-用葡聚糖凝胶(SephadexR)柱色谱分离前面所得到的级分，以得到草 氨酸钠，其式中R1代表氢原子，而R2代表(B)残基的式(Ⅰ)化合物，以及其 式中R1代表氢原子，而R2代表(A)残基的式(Ⅰ)化合物与其式中R1代表(A) 残基，而R2代表氢原子的式(Ⅰ)化合物的混合物。

q-任选地用HPLC色谱分离其式中R1代表氢原子，而R2代表(A)残基 的式(Ⅰ)化合物与其式中R1代表(A)残基，而R2代表氢原子的式(Ⅰ)化合物的 混合物。

步骤o用如庚烷、乙酸乙酯或低级脂族醇之类的有机溶剂进行色谱分 离。优选地，使用用水饱和的Prolabo公司销售的RCHEM ELUT柱，然 后相继用庚烷、庚烷-乙酸乙酯混合物(以体积计50/50)、乙酸乙酯、乙酸乙 酯-正丁醇混合物(以体积计95/5；90/10；80/20；50/50；20/80)、正丁醇和正 丁醇-水混合物(以体积计98/2，其后95/5)洗脱。

步骤p优选地采用水-乙醇混合物(以体积计50/50)进行色谱分离。

步骤q一般使用由AIT公司销售的YMC 180DS-AQ柱，用水与0.1％ 甲酸的混合物作为洗脱剂进行色谱分离。

在前面与下面的定义中，低级脂族醇优选地含有1-4个碳原子。

含有混合物Ⅰ或混合物Ⅱ或草氨酸钠或一种或多种式(Ⅰ)化合物的药物 也构成本发明的部分。

本发明还涉及混合物Ⅰ和混合物Ⅱ、草氨酸钠和式(Ⅰ)化合物或它们的 混合物，在制备治疗或预防糖尿病和糖尿病并发症药物中的应用。

下述实施例说明本发明。 实施例1：混合物Ⅰ的制备

JAMBOLANA LAMARCK乌墨蒲桃籽在避光的条件下在自由流动的 空气中进行干燥，然后充分磨碎。这样得到的粉末用0.5微米筛孔的筛子筛 分。1公斤筛分的粉末在5升浓度为93-95°Gay Lussac的乙醇中在60℃机 械搅拌下浸泡1小时。在真空过滤之后，不溶物在相同的条件下用4升相 同浓度的乙醇在60℃再处理1小时。弃去主要含有不需要的多酚和甾醇复 合物的这两次乙醇提取物。在完成过滤之后，不溶物用1升含氨的溶液(350 毫升28％NH4OH和足够量的蒸馏水以得到1升溶液)溶解，再让该混合物 在约20℃接触约20小时。该含氨湿润物在5升浓度为93-95°Gav Lussac 的乙醇-水混合物(以体积计75/25)中在60℃机械搅拌浸泡1小时。过滤不 溶物，并用1升相同浓度的乙醇进行洗涤；除去滤液与洗液。最后的不溶 物在自由流动的空气中在避光的条件下进行干燥。这样得到粉末状的混合 物Ⅰ，该混合物没有多酚和甾醇衍生物。由粉碎筛分的籽计算的产率是80 ％。 实施例2-混合物Ⅱ的制备

1公斤实施例1得到的混合物Ⅰ在含有17.7升水和0.93升乙醇的溶液 中搅拌3小时。在倾析一夜后，抽出上层相(13.5升)，然后在7升过滤器 (Schott)中用棉帆布过滤得到滤液1(13.5升)，另外下层相与20升水一起搅 拌1小时，用3号烧结玻璃过滤器过滤得到滤液2(24升)。合并滤液1和2， 再在热虹吸管浓缩器中在35℃与0.4千帕真空下浓缩成水相(33.5升)。该 浓缩物与2.5升S861树脂(Rhom & Haas)搅拌混合1小时，然后用3号烧 结玻璃过滤器过滤。滤液在热虹吸管浓缩器(Schott)中在35℃与0.4千帕真 空下浓缩到5.5升。浓缩物用涡轮离心机离心(离心力62000克)，用0.22 微米泵过滤器(Gelman型suporcap 100)过滤。在用10Kd、3Kd和1Kd滤 芯3次相继超滤和冷冻干燥之后，得到25克呈深褐色易吸湿粉末状混合物 Ⅱ。 实施例3-由混合物Ⅱ得到的组分

525毫克实施例2得到的混合物Ⅱ在1.1毫升milli Q过滤水中的溶液 用PROLABO公司销售的RCHEM ELUT柱色谱分离，其柱高50厘米， 直径1厘米，用milli Q过滤水饱和。用庚烷与梯度不断增加的乙酸乙酯、 然后用正丁醇、正丁醇/盐酸和水进行洗脱(级分1：庚烷；级分2：庚烷/ 乙酸乙酯(以体积计50/50)；级分3-4：乙酸乙酯；级分5-6：乙酸乙酯/正丁 醇(以体积计95/5)；级分7-8：乙酸乙酯/正丁醇(以体积计90/10)；级分9- 10：乙酸乙酯/正丁醇(以体积计80/20)；级分11-12：乙酸乙酯/正丁醇(以 体积计50/50)；级分13-14：乙酸乙酯/正丁醇(以体积计20/80)；级分15- 16：正丁醇；级分17-18：正丁醇/水(以体积计98/2)；级分19-21：正丁 醇/水(以体积计95/5))。每个级分为50毫升。级分19-21合并，并在减压下 浓缩至干。这样得到108毫克级分，这种级分可用Pharmacia销售的 Rsephadex LH20柱(高100厘米，直径1厘米)，用甲醇-水混合物(以体积计 50-50)进行色谱分离。用同样的洗脱混合物进行洗脱；每个级分1毫升收集 多个级分。

1-合并级分88-91，并浓缩至干。得到14.4毫克产品，在0.5毫升乙 醇中结晶得到2毫克2,5-二-(四羟基丁基)吡嗪，呈白色晶体状，其特征如 下：

-[α]20(Na 589)旋光=-137°±2.0(二甲基亚砜；c=0.5)，

-使用Nicolet 60SX-R仪器，在KBr中以溶液测定了红外光谱，主要 的特征吸收带：3281cm-1(与H2O相关的νOH),2972+2940+2901+ 2880cm-1(CH2和CHOH的νCH),2733cm-1(相关的νOH),1635cm-1 (H2O的OH变形)，1491cm-1(吡嗪核的νC=C和C=N),1449cm-1(吡嗪 核的νC=C和C=N+OH变形)，1413cm-1(OH变形)，1343cm-1(吡嗪核的 νC=C和C=N),1309+1290+1251+1215+1181+1161+ 1123cm-1(CH变形)，1092cm-1(仲醇的νCO),1048+1035cm-1(伯醇+ 吡嗪核的νCO),947+899+854cm-1(仲醇)，877cm-1(吡嗪核的ν CH),727cm-1(吡嗪核+OH变形)，639cm-1(吡嗪核)，宽的607+531cm-1(OH变形)，451+411cm-1(吡嗪核)，

-用FINNIGAN TSQ46仪器测定了质谱，质荷比M/z=321(MH)+，

-1H NMR谱(600MHz,DMSO，以ppm为单位的化学位移)：3.40 和3.61(2mt，每个2H：在4’,4”位的CH2)；3.58(2mt，每个2H： 在2’,2”,3’,3”位的CH)；4.36(宽t,2H：在4’,4”位的OH)； 4.40(d,J=7.2Hz,2H：在2’,2”位的OH)；4.63(d,J=4.8Hz,2H：在3’, 3”位的OH)；4.95(dd J=6.0和0.6Hz,2H：在1’,1”位的CH)；5.30(d, J=6.0Hz,2H：在1’,1”位的OH)；8.61(s,2H,在3和6位的CH)，

-紫外光谱：λ最大=275nm(ε=8260)；206nm(ε=10220)(c=19毫克/ 毫升；水)，λ最大=276nm(ε=7960)；206nm(ε=9920)(c=19毫克/毫升； 0.1N HCl)，λ最大=275nm(ε=7690)(c=19毫克/毫升；0.1N KOH)，

-用AIT公司销售的150×4.6毫米Y.M.C.18ODS-AQ柱(货号 AIT/DE940377)进行HPLC，用H2O+0.1％甲酸以1毫升/分钟流量等递 度洗脱，在270nm UV检测，保留时间：2分32秒。

2-合并级分92和93，并浓缩至干。得到9毫克级分，在0.5毫升乙 醇中结晶得到1.2毫克草氨酸钠，具有与TOUSSAINT,Ann.,120, 237(1861)描述的相同特征。

3-合并级分94-97，并浓缩至干。得到25.9毫克级分，在0.5毫升乙 醇中结晶得到6.2毫克2-(四羟基丁基)-5-(2’,3’,4’-三羟基丁基)吡 嗪和2-(四羟基丁基)-6-(2’,3’,4’-三羟基丁基)吡嗪的混合物，该混 合物用150×4.6毫米Y.M.C.18ODS-AQ柱(货号AIT/DE940377)进行 HPLC再分离；用H2O+0.1％甲酸以1毫升/分钟流量等递度洗脱，在 270nm UV检测。

这样得到5.2毫克2-(四羟基丁基)-5-(2’,3’,4’-三羟基丁基)吡 嗪，它具有下述特征：

-[α]20(Na 589)旋光=-116.3±1.7(二甲亚砜；c=0.5)，

-使用Nicolet 60SX-R仪器，在KBr中以溶液测定了红外光谱，主要 的特征吸收带：3398cm-1(与H2O相关的νOH),2951十2922+ 2891cm-1(CHOH的νCH),2761cm-1(相关的νOH),1636cm-1(H2O的 OH变形)，1483+1463cm-1(吡嗪核的νC=C和C=N),1411cm-1(OH变 形)，1367+1328+1270+1227+1191cm-1(CH变形)，1071cm-1(仲醇 的νCO),1041cm-1(伯醇+吡嗪核的νCO),943+897cm-1(仲 醇)，869cm-1(吡嗪核的νCH),645cm-1(吡嗪核的CH)，宽的607cm-1(OH变 形)，446+409cm-1(吡嗪核)，

-用FINNIGAN TSQ46仪器测定了质谱，质荷比M/z=305(MH)+，

-1H NMR谱(600MHz,DMSO，以ppm为单位的化学位移)：2.70 和3.04(2dd,J=9.0和15.0Hz和J=3.0和15.0Hz，每个1H：在1”位的 CH2)；330-3.45(多个mt，在3”,4’,4”位的CH)；3.53-3.65(多 个mt,4H：在2’,3’,4’,4”位的CH)；3.73(mt,1H:2”位的CH)； 4.37(宽t,1H：在4’位OH)；4.42(mt,2H：在2’和4”位的OH)；4.60(d, J=6Hz,1H：在2”位的OH)；4.63(d,J=6Hz,1H：在3’位的OH)； 4.67(d,J=6Hz,1H：在3”位的OH)；4.92(dd J=6.0和0.6Hz,1H：在1’ 位的CH)；5.30(d,J=6.0Hz,1H：在1’位的OH)；8.39(s,1H，在6位的 CH)；8.61(s,1H，在3位的CH)；

-紫外光谱：λ最大=276nm(ε=7756)；206nm(ε=8738)(c=19毫克/毫 升；水)，λ最大=277nm(ε=7218)；208nm(ε=7171)(c=19毫克/毫升；0.1N HCl)，λ最大=276nm(ε=7467)(c=19毫克/毫升；0.1N KOH)，

-用AIT公司销售的150×4.6毫米Y.M.C.18ODS-AQ柱(货号 AIT/DE940377)进行HPLC，用H2O+0.1％甲酸以1毫升/分钟流量等递 度洗脱，在270nm UV检测，保留时间：3分75秒。 和1毫克2-(四羟基丁基)-6-(2’,3’,4’-三羟基丁基)吡嗪，它具有下 述特征：

-1H NMR谱(600MHz,DMSO，以ppm为单位的化学位移)：2.70 和3.04(2dd,J=9.0和15.0Hz和J=3.0和15.0Hz，每个1H：在1”位的 CH2)；330-3.45(多个mt，在3”,4’,4”位的CH)；3.53-3.65(多 个mt,4H：在2’,3’,4’,4”位的CH)；3.73(mt,1H:2”位的CH)； 4.37(宽t,1H：在4’位OH)；4.42(mt,2H：在2’和4”位的OH)；4.60(d, J=6Hz,1H：在2”位的OH)；4.63(d,J=6Hz,1H：在3’位的OH)； 4.67(d,J=6Hz,1H：在3”位的OH)；4.92(dd J=6.0和0.6Hz,1H：在1’ 位的CH)；5.30(d,J=6.0Hz,1H：在1’位的OH)；8.31(s,1H，在5位的 CH)；8.53(s,1H，在3位的CH)；

-用AIT公司销售的150×4.6毫米Y.M.C.18ODS-AQ柱(货号 AIT/DE940377)进行HPLC，用H2O+0.1％甲酸以1毫升/分钟流量等递 度洗脱，在270nm UV检测，保留时间：3分61秒。

根据下述方案，用链脲菌素致患糖尿病的鼠和餐后高血糖的正常鼠， 确定混合物Ⅰ和Ⅱ、草氨酸钠和化学式(Ⅰ)化合物的降血糖活性：

Ⅰ-用链脲菌素使鼠患糖尿病

由腹膜内注射剂量为210或265毫克/公斤鼠的链脲菌素使体重22-25 克白化Swiss鼠患糖尿病，其中链脲菌素稀释在柠檬酸盐中，而浓度是使 每只鼠在第一天(D1)可接受注射0.2毫升。3-4天后，检查2至3只鼠看是 否建立了糖尿病(血糖高于7.2毫摩尔/升，即每100毫升为130毫克)。在禁 食4小时后测定血糖。如果这些鼠患上糖尿病，它们按5-7只鼠一组分成数 组。其中每一组由D1开始，每天接受一个选定的产品剂量。每天固定时间 采用胃插管法给予链脲菌素一次，0.4毫升蒸馏水作为赋形剂。有两组对 照：

-一组未处理的患糖尿病的鼠

-一组正常的鼠

这两对照组与处理鼠同时采用胃插管法给予0.4毫升赋形剂。

处理4天。第5天(D5)不给产品。在禁食4小时后，测定最后的血糖。

Ⅱ-餐后高血糖的正常鼠

采用下述方案使体重22-25克白化Swiss鼠餐后高血糖：

-禁食2小时

-1小时内食物过量

-禁食2小时

在禁食2小时后测定血糖，这是时间T0血糖。这时根据测定的血糖将 这些鼠分成均匀的组。采用胃插管法立即喂0.4毫升蒸馏水中的待评价产 品。对照组喂赋形剂(0.4毫升蒸馏水)。在一小时后，测定最后的血糖，这 是时间T60血糖。

采用链脲菌素致糖尿病鼠的血糖结果 产品 毫克/鼠/天 鼠数 D1血糖 毫克/100毫升 D5血糖 毫克/100毫升 抑制％ 草氨酸钠 (0.5毫克) 5 153.40±11.53 89.90±13.94 -41.46 混合物Ⅱ (0.5毫克) 5 270.50±58.72 117.50±17.35 -56.56 2-(四羟基丁基)-5-(2’, 3’,4’-三羟基丁基)吡嗪 (0.5毫克) 5 304.25±99.35 164.50±95.13 -45.93 2-(四羟基丁基)-5-(2’, 3’,4’-三羟基丁基)吡嗪 和2-(四羟基丁基)-6-(2’, 3’,4’-三羟基丁基)吡嗪 6 320.83±130.30 174.00±97.74 -45.77 (50/50)(0.25毫克) 对照 5 221.66±50.17 210.33±20.07 -5.11

餐后高血糖正常鼠的血糖结果 产品 毫克/鼠/天 鼠数 D1血糖 毫克/100毫升 D5血糖 毫克/100毫升 抑制％ 混合物Ⅰ(5毫克) 5 129.50±29.06 87.60±14.16 -32.35 草氨酸钠 (0.5毫克) 15 136.46±23.69 102.93±20.95 -24.57 混合物Ⅱ   (0.5毫克) 15 133.93±17.50 105.60±16.91 -21.15 2,5-二(四羟基丁基)吡嗪 (0.5毫克) 10 136.25±16.92 102.41±14.12 -24.83 2-(四羟基丁基)-5-(2’, 3’,4’-三羟基丁基) 吡嗪 (0.5毫克) 10 128.75±21.23 90.50±19.55 -29.70 2-(四羟基丁基)-5-(2’, 3’,4’-三羟基丁基) 吡嗪 和2-(四羟基丁基)-6- (2’,3’,4’-三羟 基丁基)吡嗪 (50/50)(0.25毫克) 5 126.60±17.03 100.60±16.88 -20.53 对照 10 137.83±13.99 130.50±20.23 -5.32

本发明的混合物、草氨酸钠和式(Ⅰ)化合物都具有低毒性。小鼠口服时， 它们的LD50高于2000毫克/千克。

本发明的混合物、草氨酸钠和式(Ⅰ)化合物可降低糖尿病患者的血糖， 因此它们治疗糖尿病和糖尿病并发症是有效的。

当单独使用这些产品治疗糖尿病时没有低血糖的危险。这是真正的抗 糖尿病作用。这种效果看来是由外周葡萄糖增加造成的。这些产品对胰岛 素分泌没有很大的刺激作用，但是有少量胰岛素对于它们发挥作用又是必 不可少的。

在患自发性糖尿病的笼禁沙鼠(Psammomys obesus)身上，这些产品可 降低高血糖，预防和减少白内障，还带来一定程度的生育力。

在人的治疗方面，这些产品对预防和治疗糖尿病是有效的，尤其是治 疗没有丙酮尿的Ⅱ型糖尿病(NID糖尿病)、肥胖性糖尿病、五十岁糖尿病、 多血后(metaplethorique)糖尿病、老年性糖尿病和轻型糖尿病。由于它们的 胰岛素增效作用，它们可作为胰岛素疗法的补充用于胰岛素依赖型糖尿病 (可以逐渐减少胰岛素剂量)、不稳定型糖尿病及耐胰岛素型糖尿病中， 当降血糖硫酰胺不能产生血糖足够降低时，它们可以作为补充剂来使用。 这些产品在糖尿病并发症中也可使用，如高血脂症和脂类代谢紊乱、血脂 异常、肥胖。这些产品在预防与治疗下述疾病时也是有效的，如动脉粥样 硬化损害及其并发症(冠脉疾病、心肌梗塞、心肌病，这三种并发症向左心 室机能不全发展，各种动脉病、下肢关节炎致跛行并向溃疡和坏疽发展， 脑血管机能不全及其并发症，血管源的性阳萎)、糖尿病性视网膜病及其任 何症状(毛细血管的渗透性增加、毛细血管扩张与血拴形成、微动脉瘤、动 静脉分流、静脉扩张、穿孔(ponctiformes)和黄斑出血、渗出物、斑疹 水肿、增生性视网膜病症状：新血管、增生性视网膜炎瘢痕、玻璃体出血、 视网膜脱落)、糖尿病性白内障、各种形式的糖尿病性神经病(外周多发性神 经病及其症状，如感觉异常、感觉过敏和疼痛、单一神经病、神经根病、 自主神经病、糖尿病性肌萎缩)、糖尿病足症状(下肢和足溃疡)、弥散和结 状两种形式的糖尿病性肾脏病、动脉粥样硬化(脂蛋白HDL升高有利于从 动脉粥样化斑除去胆甾醇，降低脂蛋白LDL、降低LDL/HDL比值，抑制 LDL氧化作用、减低血小板附着性)、高血脂症和血脂异常(高胆甾醇血症、 高甘油三酯血症、脂肪酸比率正常化、尿酸血症正常化、脂蛋白A和B正 常化)、白内障、动脉高血压及其后果。

本发明的药物是由本发明的混合物、草氨酸钠、式(Ⅰ)化合物或这些产 品的组合组成的，这些产品为纯产品或呈组合物形式，该组合物中它与任 何其他药学上可接受的产品配合，这种产品可以是惰性的或生理学上活性 的产品。本发明的这些药物可以通过口服、肠胃道外、直肠或局部方式用 药。

作为口服的固体组合物，可以使用片剂、丸剂、粉剂(明胶胶囊、扁囊) 或颗粒剂。在这些组合物中，将本发明的活性组分与一种或多种如淀粉、 纤维素、蔗糖、乳糖或二氧化硅之类的惰性稀释剂在氩气流下进行混合。 这些组合物还可以含有除这些稀释剂之外的物质，例如一种或多种如硬脂 酸镁或滑石粉之类的润滑剂，染料、糖衣(糖衣丸)或涂剂。

作为口服液体组合物，可以使用在药学上可接受的含有如水、乙醇、 甘油、植物油或石蜡油之类的惰性稀释剂的溶液、悬液、乳液、糖浆和酏 剂。这些组合物还可以含有除这些稀释剂之外的物质，例如润湿剂、甜味 剂、增稠剂、香料或稳定剂。

肠胃道外用的灭菌组合物优选地可以是含水溶液或非水溶液、悬液或 乳液。作为溶剂或赋形剂，可以使用水、丙二醇、聚乙二醇、植物油(特 别是橄榄油)、可注射用的有机酯(例如油酸乙酯)或其他合适的有机溶 剂。这些组合物还可以含有佐剂，具体是润湿剂、等渗剂、乳化剂、分散 剂和稳定剂。可以采用多种方式灭菌，例如无菌过滤、在该组合物中加入 灭菌剂、辐照或加热。还可以将这些组合物制成无菌的固体组合物，在使 用时可将该固体组合物溶解于无菌的水中或任何其他可注射用的无菌介质 中。

直肠用的组合物是拴剂或直肠用胶囊，它们装有除活性产品之外的赋 形剂，如可可脂、半合成的甘油酯或聚乙二醇。

局部用的组合物例如可以是乳膏、洗液、眼药水、漱口剂、滴鼻剂或 气雾剂。

剂量取决于所要达到的效果、治疗时间与采用的用药方式；这些剂量 一般是成人口服每天150-600毫克，单位剂量是50-200毫克活性物质。

一般地，医生可根据待治疗病人的年龄、体重和任何其他固有的因素 而确定合适的剂量。

下述实施例说明本发明的组合物： 实施例A

根据常规技术制备具有下述组成的剂量为50毫克活性产品的胶囊：

-活性产品              50毫克

-纤维素                18毫克

-乳糖                  55毫克

-胶体二氧化硅          1毫克

-羧甲基纤维素钠        10毫克

-滑石粉                10毫克

-硬脂酸镁              1毫克 实施例B

根据常规技术制备具有下述组成的剂量为50毫克活性产品的片剂：

-活性产品                        50毫克

-乳糖                            104毫克

-纤维素                          40毫克

-聚乙烯吡咯烷酮                  10毫克

-羧甲基淀粉钠                    22毫克

-滑石粉                          10毫克

-硬脂酸镁                        2毫克

-胶体二氧化硅                    2毫克

-羟甲基纤维素、甘油、二氧化钛混合物

(72-3.5-24.5)适量至1个糖衣片为   245毫克 实施例C

制备具有下述组成的含有50毫克活性产品的可注射液：

-活性产品        50毫克

-苯甲酸          80毫克

-苯甲醇          0.06毫升

-苯甲酸钠        80毫克

-95％乙醇        0.4毫升

-氢氧化钠        24毫克

-丙二醇          1.6毫升

-水    适量至    4毫升