本发明涉及治疗活性的双环类化合物、所述化合物的生产方法、 含有所述化合物的药用制剂以及所述化合物在化疗中的用途。具体地 讲，我们发现了一组新的双环类化合物，它们在治疗炎症性疾病中是 有效的。

炎症是对组织损伤或微生物入侵的主要的反应，其特征为循环的 白细胞通过血管内皮细胞层与外渗物结合。循环白细胞包括中性白细 胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞、单核细胞和淋巴细胞。不同形式的炎 症涉及到不同类型的渗入白细胞。

多种方式可以激发炎症反应，这些方式包括感染、组织损伤和自 身免疫反应。作为炎症过程的一部分，中性白细胞在组织损伤部位由 血液进入组织。该中性白细胞含有大量的不同的细胞内颗粒，当在炎 症部位激活时这些颗粒的内容物分泌进入该组织。不同的颗粒含有多 种酶和其它的蛋白，其中许多具有抗菌性质。

在嗜苯胺蓝颗粒中发现的酶之一是中性白细胞弹性蛋白酶。中性 白细胞弹性蛋白酶在体内具有广谱的活性。例如，在肺内，该酶可以 增加粘液产生并改变上皮细胞的细胞组成。该酶也可以引起许多组织 微循环的血管渗透性改变，因此它为对抗多种结缔组织成分的有效的 破坏剂。

尽管体内存在内原性的弹性蛋白酶抑制剂(包括抗胰蛋白酶和白 细胞蛋白酶抑制剂)，但是弹性蛋白酶的活性与多种疾病包括气管、关 节和皮肤的炎症性疾病的发病机理有关。该酶也与部分或大多数急性 呼吸窘迫综合征(ARDS)和其它的由创伤和/或脓毒症引起的急性炎症 的症状有关。

我们现已发现一组新的化合物，它们可以抑制中性白细胞弹性蛋 白酶。因此这些化合物对于治疗和改善涉及到弹性蛋白酶活性的疾病 的症状具有有效的治疗作用。

因此，根据本发明的一个方面，我们提供通式(Ⅰ)的化合物和其盐 以及溶剂化物： 其中：

R1代表C1-6烷基；C2-6链烯基；芳基；芳基-C1-4烷基；芳基-C2-4 链烯基；杂芳基；杂芳基-C1-4烷基或杂芳基-C2-4链烯基；或其中所述 芳基或杂芳基部分被一个或多个下列基团取代的基团：C1-4烷基、卤 素、四唑基、三氟甲基-磺酰胺、NR9CO-C1-8烷基、-(CH2)m-NR4R5、 -CN、-COOR9、-CONR9R10-、-NO2、-SO2-C1-6烷基、-CF3或C1-6烷氧 基；-(CH2)n-NR4R5；C2-8链烯基-NR4R5；-(CH2)n-CONR4R5； - (CH2)n-NR9COC1-6烷基；C2-8链烯基-COOR9；(CH2)nCOOR9和C2-8链 烯基CONR4R5；

X代表： (其中羰基与环氮相连)；

R2代表C2-4烷基、C2-4链烯基、C1-3烷氧基或C1-3烷硫基；

R3代表C1-6烷基；-CH2(CF2)0-4CF3；芳基或杂芳基，其中芳基或 杂芳基为单环，或具有两个稠合的环，其中之一可以是饱和的，并且 其中芳基和杂芳基可以被一个或多个下列的基团取代：C1-4烷基、卤 素、-NR7R8、-SO2NR7R8、-CONR7R8、-C1-6烷基酯、-CN、-CH2OH、 -O-C1-6烷基、-CF3或硝基；芳基-C1-4烷基、芳基-C1-4烷基-NH或芳基 C2-4链烯基，或其中芳基被一个或多个C1-4烷基或卤素取代的基团；

R4和R5独立代表氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、 -(CH2)1-4CONR11R12、-CO-C1-4烷基或任选被一个或多个C1-4烷基或卤 素取代的苯基，或R4和R5可以结合使NR4R5代表含有4-15个环碳原 子的单、双或三环环系，其中一个或多个环可任选被一个或多个选自 O、N和S的杂原子间隔，并且其中一个或多个环碳原子可以具有羰 基官能度； 或-(CH2)n-NR4R5可以代表式1a的基团： 其中R6为氢或羧基C1-6烷基酯，n1为0-6，a和b独立代表0-3的整 数，前提为a+b在3-5范围内；

R7、R8、R9、R10、R11、R12独立代表氢或C1-4烷基；

m代表0-8的整数；n代表1-9的整数。

式(Ⅰ)显示手性中心的相对立体化学。本发明包括外消旋形式的式 (Ⅰ)化合物以及其中一种对映体占优势的形式或以一种唯一的形式存 在。一般而言，我们优选提供对映体纯形式的式(Ⅰ)化合物。

当在此使用“烷基”时，它包括支链的以及直链的烷基，并且也 包括存在3个或多个碳原子的环烷基。

当R4和R5结合使-NR4R5代表单、双或三环环系时，一个或多个 环可以是不饱和的或芳香的。其中-NR4R5可以代表的环系的实例包括 不饱和的单环例如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂_、哌嗪、吗啉； 双环例如二氢异喹啉、四氢异喹啉、八氢异喹啉、去甲基莨菪烷；和 三环类例如六氢苯并异吲哚。含有羰基的环系包括吡咯酮(如吡咯-2- 酮)和氧代吡啶(如2-氧代-2H-吡啶和4-氧代-4H-吡啶)。环碳原子可以 被C1-4烷基、CONR’R”、COOR’(R’、R”独立代表氢或C1-4烷基)或 卤素取代，环氮原子可以被C1-4烷基或-CO-C1-4烷基取代。特别适合的 碳取代基包括甲基(例如在2,5-二甲基吡咯烷和2,6-二甲基哌啶中)、 -CONH2(例如在4-(H2NCO)-哌啶中)和COOMe(例如在2-(MeOCO)-吡 咯烷中)。适合的氮原子取代基包括甲基(例如在4-甲基哌嗪中)和- COMe(例如在4-(MeCO)-哌嗪中)。

适合的R4、R5烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和环丙基。

适合的R4、R5烷氧基包括甲氧基。

适合的R4、R5-(CH2)1-4CONR11R12包括-CH2CONH2。

适合的R4、R5-CO-C1-4烷基包括-COMe。

适合的R1烷基包括甲基、乙基和丙基。

适合的R1C2-6链烯基包括CH=CH-CH3。

适合的R1芳基可具有多至两个环。它们可以适当包括苯基和萘 基，最适合为苯基。

适合的R1芳基烷基包括苯甲基和苯乙基。

适合的R1芳基链烯基包括苯乙烯基。

特别适当的R1芳基的取代基包括C1-4烷基，例如甲基或乙基； C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基和正丁氧基；卤素例如氯、溴或碘； -SO2C1-6烷基例如SO2Me；通过碳原子连接的四唑基；-CF3；-NO2； -CN；-(CH2)m-NR4R5，例如-NH2、-CH2NH2、-CH2NH2(环丙基)、 -CH2N(Me)(nPr)、-CH2(4-Me-哌嗪-1-基)和2-氧代吡咯烷-1-基；和- NR9COC1-8烷基例如-NHCOMe。常常存在1、2或3个这样的取代基。

适合的R1杂芳基包括那些含有硫、氮或氧杂原子的杂芳基。适当 R1杂芳基可具有多至两个环。实例包括咪唑基，任选由C1-4烷基在N 上取代；吡啶基；呋喃基；吡咯基和噻吩基。

适合的R1杂芳基烷基和链烯基包括吡啶基甲基、吡啶基乙基和吡 啶基乙烯基。

适合的R1杂芳基取代基包括在以上芳基取代基中所述的那些取 代基。

R1的适合的-(CH2)n-NR4R5基团也包括上述式(Ⅰa)中所述的那些取 代基，其中n1为0,a为2,b为2，或n1为0,a为0,b为3。 R6羧基烷基酯包括叔丁基。

适合的R1C2-8链烯基NR4R5基团特别包括-CH=CH-CH2-NR4R5基 团。适合的NR4R5基团包括吗啉、氮杂_；吡咯烷(任选由COOMe或 甲基取代)；哌啶(任选由-CONH2或甲基取代)；哌嗪(任选由甲基或 -MeCO4位取代)；-NHC1-4烷基，例如-NH(环丙基)和-NH(iPr)；-N(C1-4 烷基)2，例如-NMe(nPr)、-N(iPr)2、-N(Et)2-N(Me)2和-N(C1-4烷基)(C1-6 烷氧基)例如-NMe(OMe)。

适合的R1-(CH2)nCONR4R5基团包括-(CH2)2CONH2。

适合的R1-(CH2)nNR9COC1-6烷基包括-(CH2)2NHCOMe和 -CH2NHCOMe。

适合的R1-(CH2)nCOOR9基团包括-CH2COOH、-CH2COOMe、 -(CH2)2COOH和-(CH2)2COOMe。

适合的R1-C2-8链烯基-COOR9基团包括-CH=CH-COOEt和 -CH=CH-COOH。

适合的R1-C2-8链烯基CONR4R5基团包括CH=CH-CO-(4-甲基-1- 哌嗪)。

优选的R1基团包括C2-8链烯基-NR4R5；苯基、呋喃基、噻吩基或 由-(CH2)n’NR4R5(其中n’代表1-5的整数)基团取代的吡咯基和由- NHCO-C1-8烷基取代的苯基。特别优选的R1包括其中NR4R5一起代表 吗啉、吡咯烷、哌啶、氮杂_、哌嗪或4-甲基-哌嗪，或R4和R5之一 或两者代表C1-4烷基(例如甲基、正丙基或环丙基)，另一个(如果它不 代表C1-4烷基)代表氢情况下所定义的基团。也优选n’代表1-3的整数， 特别是1。当R1代表由-NHCO-C1-8烷基取代的苯基时，那么优选的 C1-8烷基为甲基。

当R1代表C2-8链烯基-NR4R5时，那么优选的基团为C3-6链烯基- NR4R5，特别是CH=CH-CH2-NR4R5。

优选的X基团包括-CO-和-SO2-。特别优选X代表-CO-。

适合的R2烷基包括乙基、正丙基和异丙基。

适合的R2链烯基包括-CH2-CH=CH2。

适合的R2烷氧基和烷硫基包括甲氧基和甲硫基。

我们优选R2代表C2-4烷基，特别是正丙基或异丙基，最优选异丙 基。

适合的R3烷基包括甲基、乙基和丙基，特别是甲基。

适合的R3-CH2(CF2)0-4CF3基团包括CH2CF3。

适合的R3芳基包括苯基、萘基和四氢化萘。

此类R3芳基的适合的取代基包括NH2、N(CH3)2、 SO2N(CH3)2、NO2和烷基。为上述R1芳基的适合的取代基的烷氧基 和卤素。适合的其它取代基也包括CONH2、甲酯(-COOMe)和甲氧基。

适合的R3杂芳基包括那些含有硫、氮或氧的基团，例如苯并噻吩 基、苯并噻二唑基、噻吩基、异噁唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、 四氢喹啉基和四氢异喹啉基。此类基团的适合的取代基包括上述的R3 芳基的那些取代基。

适合的R3芳基烷基和芳基烷基氨基包括苯甲基、苯乙基、苯丙 基、苯基甲氨基和苯基乙氨基。适合的R3芳链烯基包括苯乙烯基。此 类R3基团的适合的取代基包括烷基(特别是甲基)或卤素。

我们优选R3代表C1-6烷基，特别是甲基或乙基，更优选甲基。

优选R7、R8、R9、R10、R11和R12代表氢或甲基。

优选n代表1-5的整数，更优选为1-3的整数，特别是1。

优选m代表0-3的整数，特别是1或2。

当式(Ⅰ)化合物能够形成盐时，本发明包括式(Ⅰ)化合物的生理上可 接受的盐。适合的式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的盐包括无机碱盐，例 如碱金属盐(例如钠和钾盐)和铵盐以及有机碱盐。适合的有机碱盐包 括胺盐，例如三烷基胺(例如三乙胺)、二烷基胺(例如二环己胺)，任选 取代的苄胺(例如苯基苄胺或对溴代苄胺)、普鲁卡因、乙醇胺、二乙 醇胺、N-甲基葡糖胺和三(羟基甲基)甲胺盐和氨基酸盐(例如赖氨酸 和精氨酸盐)。适合的无机和有机酸盐包括盐酸盐、三氟乙酸盐和酒石 酸盐。

本发明最优选的化合物具有下列结构：

(相对立体化学结构) 其中R100代表式-CH=CH-CH2-哌啶-1-基(E-异构体)、-CH=CH-CH2- NH(环丙基)(E-异构体)、-苯基-4-[CH2-(4-甲基-哌嗪-1-基)]、-苯基-4- [CH2-NH(环丙基)]或苯基-4-[CH2-N(Me)(正丙基)]部分。特别优选(3S, 3aS,6aR)对映体。

可以用例如下列的体外和体内测定证明式(Ⅰ)化合物抑制中性白 细胞弹性蛋白酶活性的能力：

人中性白细胞弹性蛋白酶的体外测定

测定物：

50mM Tris/HCl(pH8.6)

150mM NaCl

11.8nM纯化的人中性白细胞弹性蛋白酶

用水将10mM受试化合物的二甲基亚砜储备液稀释成适当浓 度。上述值为加入底物溶液(见下)后的最终浓度。

将上述混合物于30℃孵育15分钟，然后加入0.6nM MeO-琥珀 酰基-丙氨酰基-丙氨酰基-脯氨酰基-缬氨酰基-p-N-硝基酰苯胺后，在 BioTek 340i培养板读数仪上测定残留的弹性蛋白酶活性10分钟。在 405nm处的吸收度增加率与弹性蛋白酶活性成正比。将酶活性对抑制 剂浓度作图，用曲线拟合软件测定IC50。

人中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的体内活性

麻醉雌性仓鼠(100-150g)，给气管滴注(通过小切口)0.1ml溶媒(7％ 二甲基亚砜)或抑制剂溶液。在给予抑制剂后特定的时间，用相同的途 径滴注人中性白细胞弹性蛋白酶(0.1ml含有75个国际单位)。滴注弹 性蛋白酶后45分钟，将动物处死。通过连接于皮下注射器的23号导 管向肺中输入无菌生理盐水。用每份2.5ml冲洗5次后，收集支气管 肺泡的灌洗液(约1.5-2.0ml)。用等体积的2％碳酸钠溶液稀释灌洗液。 在色谱法测定血红蛋白浓度前，进行超声以确保细胞破裂。出血的水 平以血红蛋白的浓度表示，以与溶媒对照相比出血抑制的％表示弹性 蛋白酶抑制剂的作用。

因此，式(Ⅰ)化合物对于治疗和改善与弹性蛋白酶活性有关的疾病 的症状是有治疗作用的。此类疾病特别包括支气管炎，包括慢性支气 管炎。也包括慢性阻塞性肺病(COPD)。

本发明的化合物具有潜在的有益作用的疾病的实例包括呼吸道 的炎症性疾病，例如支气管炎(包括慢性支气管炎)、支气管扩张、哮 喘和肺机能亢进、急性呼吸窘迫综合征和脓毒性休克、肺炎症或危害 性疾病例如肺气肿和囊纤维化，以及表面组织的炎症或危害性疾病， 例如皮肤疾病(像狼疮和牛皮癣)和包括齿龈炎的牙周疾病。

本发明的化合物具有潜在的有益作用的疾病和症状的另外的实 例包括伤口愈合和治疗烧伤、心血管疾病例如心肌梗塞和休克、外周 血管疾病包括间歇性跛行、动脉粥样硬化症、再灌注性损伤、在心肺 分流术手术和败血症中发生的心血管变化。

本发明的化合物也可以用于治疗结缔组织疾病，例如类风湿性关 节炎、骨关节炎和脊椎炎以及肾脏的炎症性疾病，例如肾小球性肾炎。

它们也可以用于治疗某些白血病，包括急性骨髓性白血病、急性 脊髓单核细胞白血病和慢性单核细胞白血病，以及预防或抑制实体瘤 例如肺、乳房、前列腺和胃癌以及黑素瘤的转移。

本发明的一个具体的方面是式(Ⅰ)化合物可以用于治疗慢性支气 管炎。慢性支气管炎是由气管表面暴露于有害的化学物质或试剂引起 的疾病，或者为另一种疾病的继发性疾病。该疾病的症状是由粘液过 多地分泌于气管的表面引起的。这种粘液的过多分泌不能有效地清 除，其结果为减少的肺内的气体交换导致呼吸困难和低氧血、复发性 细菌感染和与粘液样物质的咳出有关的持续性咳嗽。提出的粘液过多 分泌的机理为上皮暴露于刺激性物质后中性白细胞在气管中聚集；中 性白细胞向气管表面分泌弹性蛋白酶，而该酶使粘液分泌于气管表面 的量增加，而且使气管上皮的细胞成分急剧变化。因此，通过给予本 发明的化合物抑制弹性蛋白酶的活性为治疗慢性支气管炎的一条途 径。在COPD(如在气流阻塞的慢性支气管炎病人中)降低的肺功能也是 由于弹性蛋白酶介导的肺破坏，导致气管狭窄和发炎。因此，弹性蛋 白酶抑制剂可以改善肺功能。

如上所述，式(Ⅰ)化合物可以用于人或兽医领域，特别是作为中性 白细胞弹性蛋白酶的酶抑制剂。

因此，本发明的另一方面是提供用于人或兽医药领域，特别是治 疗与弹性蛋白酶活性有关的疾病，例如慢性支气管炎的式(Ⅰ)化合物或 其生理上可接受的盐或溶剂化物。

可以理解在此所参考的治疗可以扩大为预防以及治疗已确诊的 疾病。

根据本发明的另一方面，提供式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐 或溶剂化物在生产用于治疗与弹性蛋白酶活性有关的疾病，尤其慢性 支气管炎的药物中的用途。

在另外的方面，提供治疗患有由弹性蛋白酶活性引起或介导的疾 病的人或动物患者的方法，该方法包括给予所述人或动物患者有效量 的式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物。

可以将根据本发明的化合物制成制剂以适于以任何方便的方式 给药，因此本发明的范围也包括用于治疗领域的药用组合物，该组合 物包含与一种或多种生理上可接受的稀释剂或载体混合的式(Ⅰ)化合物 或其生理上可接受的盐或溶剂化物。

根据本发明也提供制备该药用组合物的方法，该方法包括将所述 成分混合。

根据本发明的化合物也可以制成制剂，例如用于口服、颊、胃肠 外、局部或直肠给药。

用于口服给药的片剂和胶囊剂可以含有常规的赋形剂，例如粘合 剂像糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、淀粉或聚乙烯吡咯烷 酮胶浆；填充剂例如乳糖、微晶纤维素、糖、玉米淀粉、磷酸钙或山 梨醇；润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇或硅胶；崩 解剂例如马铃薯淀粉、croscarmellose钠或羟乙酸淀粉钠；或润湿剂例 如十二烷基硫酸钠。可以用本领域熟知的方法对片剂进行包衣。口服 液体制剂可以为例如水溶液或油悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的 形式，或可以以在用前用水或其它适当的溶媒复制的干燥产物的形式 提供。此类液体制剂可以含有常规的添加剂，例如悬浮剂像山梨醇糖 浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆、明胶、羟甲基纤维素、羧甲基纤 维素、硬脂酸铝凝胶或氢化的食用脂肪；乳化剂例如卵磷脂、脱水山 梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水溶媒(可以包括食用油)例如杏仁油、 分馏的椰子油、油酯、丙二醇或乙二醇；或防腐剂例如对-羟基苯甲酸 甲酯或丙酯或山梨酸。该类制剂也可以含有缓冲盐、矫味剂、着色剂 和/或甜味剂(如甘露醇)(如适合)。

对于颊给药，所述组合物可以用常规方法制成片剂或锭剂的形 式。

所述化合物也可以制成栓剂，如含有常规的栓剂基质像可可油或 其它的甘油酯。

也可以将根据本发明的化合物制成用于大体积注射或连续输注 的胃肠外给药制剂，并可以以单位剂型提供，例如安瓿、小瓶、小体 积输液或预充入的注射器，或者以加有防腐剂的多剂量容器提供。所 述组合物可以为这样一些形式，如在水或非水溶媒中的溶液、悬浮液 或乳剂，可以含有配方剂，例如抗氧剂、缓冲剂、抗菌剂和/或毒性调 节剂。另外，所述活性组分可以为在用前用适当的溶媒如无菌、无热 原水复制的粉末形式。可以通过将无菌粉末在无菌条件下分装于单独 的无菌容器中或将无菌溶液在无菌条件下分装于每个容器并冷冻干燥 制备干燥的固体制剂。

在此所用局部给药，包括吹入和吸入给药。各种类型的局部给药 制剂的实例包括软膏、乳油、洗剂、粉末、阴道栓、喷雾剂、气雾剂、 胶囊剂或用于吸入器或吹入器中的药筒或滴剂(如眼或鼻滴剂)。

软膏和乳油可以用例如水性或油性基质并加入适当的增稠剂和/ 或胶凝剂和/或溶剂制成。因此，此类基质可以包括例如水和/或油，如 液体石蜡或植物油像花生油或蓖麻油，或溶剂像聚乙二醇。可以使用 的增稠剂包括软石蜡、硬脂酸铝、鲸蜡硬脂醇(cetostearyl alcohol)、聚 乙二醇、微晶蜡和蜂蜡。

可以用水性或油性基质配制洗剂，并且一般也含有一种或多种乳 化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂或增稠剂。

可以在任何适当的粉末基质例如滑石粉、乳糖或淀粉的帮助下， 形成供外用的粉末剂。用水或非水基质可以配制滴剂，也可以含有一 种或多种分散剂、助溶剂或悬浮剂。

可以配制喷雾组合物，例如以水溶液或悬浮液的形式，或者为以 从加压包装中使用适当的抛射剂传递药物的气溶胶形式，所述抛射剂 例如二氯三氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七 氟丙烷、1,1,1,2-四氟乙烷、二氧化碳或其它适当的气体。

用于吹入器或吸入器中的胶囊和药筒(如用明胶制备)可以配制成 含有本发明的化合物和适当的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物 的形式。

根据本发明的药用组合物也可以与其它的治疗药物联合使用，例 如抗炎药物，像皮质类固醇或NSAID类，支气管扩张剂例如β-2-肾上 腺素能的激动剂和黄嘌呤(如茶碱)、粘膜溶解剂、抗毒蕈碱剂、抗白 三烯剂、细胞粘附抑制剂(如ICAM拮抗剂)、抗氧剂(如N-乙酰基半胱 氨酸)、肺表面活性剂和/或抗菌剂和抗病毒剂。根据本发明的组合物也 可以与基因替代疗法联合应用。

因此，本发明进一步提供包含式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐 或溶剂化物以及另一种治疗活性药物的组合物。

所述组合物指上述可供方便使用的药用制剂形式，因此含有上述 定义组合物以及药学上可接受的载体的药用制剂代表本发明的另一方 面。

此类组合物的各个的成分可以以单独的或结合的药用制剂的形 式顺序给药或同时给药。本领域的技术人员很容易接受已知治疗药物 的适当的剂量。

可以以下列剂量方便地给予本发明的化合物，例如口服时，每日 一次或多次，给予0.01-50mg/kg体重，适当为0.05-25mg/kg体重。当 然，准确的剂量根据病人的年龄和疾病、选择的具体给药途径和所治 疗的疾病而定。优选口服给予前面特别提到的化合物以治疗支气管 炎。对于其它的适应症可能需要其它的给药途径，例如对于ARDS静 脉给药。

式(Ⅰ)化合物具有有效的作用持续时间。

用此后所述的方法可以制备式(Ⅰ)化合物和其盐以及溶剂化物，这 组成该发明的另一方面。

根据本发明制备式(Ⅰ)化合物的方法包括：

(ⅰ)使式(Ⅱ)化合物 与化合物R1COOH、RCOY、R1OCO.Y或R1SO2Y(其中Y为活性基 团，例如卤素)缩合；或

(ⅱ)用化合物YO2SR3，(其中Y为活性基团，例如卤素像氯)使式 (Ⅲ)磺酰化： 或

(ⅲ)通过使式(Ⅳ)化合物： 与化合物R1OH，其中Y为上述的活性基团，反应制备式(Ⅰ)化合物， 其中X为 或

(ⅳ)通过使式(Ⅴ)化合物 顺序与碱和化合物R2’Y，其中Y为上述的活性基团，R2’代表C2-4烷 基或C2-4链烯基反应制备式(Ⅰ)化合物，其中R2代表C2-4烷基或C2-4链 烯基；或

(ⅴ)使式(Ⅵ)化合物或其羧酸酯环化： 或

(ⅵ)通过氧化其中Xa为硫或SO的式(Ⅶ)化合物： 制备式(Ⅰ)化合物，其中X代表 或 (ⅶ)通过氧化其中Xa为硫或SO的相应的式(Ⅷ)化合物： 制备式(Ⅰ)化合物；或

(ⅷ)通过用式HNR4R5的化合物还原氨化相应的式(Ⅸ)化合物： 制备式Ⅰ化合物，其中R1代表由-(CH2)m’NR4R5取代的芳基，其中m’ 代表1-8的整数；或

(ⅸ)通过用式HNR4R5的化合物还原氨化相应的式(Ⅹ)化合物： 制备式Ⅰ化合物，其中R1代表-(CH2)nNR4R5；或

(ⅹ)通过使其中Hal代表卤化物，特别是氯或溴的相应的式(Ⅺ)化 合物与式HNR4R5的化合物反应： 制备式Ⅰ化合物，其中R1代表由-(CH2)m’NR4R5取代的芳基，其中m’ 代表1-8的整数；或

(ⅹⅰ)通过使其中Alk代表C2-8链烯基或-(CH2)n-，Hal代表卤化 物，特别是氯或溴的相应的式(Ⅻ)化合物，与式HNR4R5的化合物反 应：

制备式Ⅰ化合物，其中R1代表-(CH2)nNR4R5或C2-8链烯基NR4R5；或

(ⅹⅱ)制备式(Ⅰ)化合物，其中R1含有N-C1-4烷基哌嗪基部分，所述

制备过程包括使其中哌嗪未烷基化的相应的式(Ⅰ)化合物烷基化；或

(ⅹⅲ)制备式(Ⅰ)化合物，其中R1含有N-C1-4烷基哌嗪基部分，所述

制备过程包括在相应的未烷基化的式(Ⅰ)化合物上进行还原烷基化；或

(ⅹⅳ)将一种式(Ⅰ)化合物转化为另一种式(Ⅰ)化合物；或

(ⅹⅴ)从其外消旋混合物中纯化式(Ⅰ)化合物的一种对映体； 并且如果需要或必要时，将产生的式Ⅰ化合物的游离酸或游离碱转化 为生理上可接受的盐形式或反之，或者将一种盐形式转化为另一种生 理上可接受的盐形式。

方法(ⅰ)

与R1COOH的缩合反应适合在下列偶合剂例如1-(3-N,N-二甲基 氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺存在下，在溶剂如二氯甲烷、DMF或四氢 呋喃中，温度适合为0℃至室温下进行。可以接受用酸的衍生物，例 如酰氯、酸酐或混合的酸酐代替使用R1COOH。因此，可以对反应条 件进行修改，如使用碱。

当使用R1SO2Y和R1OCO.Y时，该反应适合在碱例如三乙胺存在 下，在溶剂例如DCM中，适合在0℃-室温下进行。

方法(ⅱ)

磺酰化反应适合在双(三甲基硅烷基)氨化锂(LHMDS)或NaH存 在下，在溶剂例如四氢呋喃中，在-78℃-0℃温度范围内进行。

方法(ⅲ)

该反应适合在有机碱例如三乙胺存在下，在溶剂例如二氯甲烷 中，在温度0℃-25℃之间进行。

方法(ⅳ)

该反应适合在强碱例如LHMDS存在下，在溶剂例如四氢呋喃 中，在低温如-78℃-0℃之间进行。

方法(ⅴ)

该环化反应适合在碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓或1-(3-N,N-二甲基氨 基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)存在下，在溶剂例如二氯甲烷中，在0 ℃-回流温度下进行。该反应也可以使用式(Ⅵ)的羧酸硫代酯衍生物进 行。

方法(ⅵ)和(ⅶ)

这些氧化反应可以以常规方式，例如用过酸氧化进行。

方法(ⅷ)和(ⅸ)

该还原氨化反应可以在下列条件下进行：在酸例如乙酸存在下， 在惰性溶剂例如DCM或THF中，用胺处理所述醛，然后加入温和的 还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠。

方法(ⅹ)和(ⅹⅰ)

这些反应可以在下列条件下进行：任选在碱例如三乙胺或碳酸钾 存在下，在惰性质子性溶剂例如DMF或MeCN中，使反应试剂化合。 应该注意在与反应(Ⅺ)相联系时，我们观察到在反应形成β-链烯基胺 时，α-链烯基卤化物有重排的倾向。

方法(ⅹⅱ)

通过用烷基卤(如甲基溴)处理含有哌嗪基的化合物，任选先夺去 质子(如用碱，nBuLi)可以进行该反应。

方法(ⅹⅲ)

该还原烷基化反应可以在下列条件下进行：首先，使含有未烷基 化哌嗪基的式(Ⅰ)化合物与含有羰基的化合物(如甲醛)在常规条件下(例 如在惰性溶剂(如DCM)中，在酸例如冰乙酸存在下)反应产生亚胺鎓 (iminium)中间体，然后用还原剂例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢 化钠还原。

方法(ⅹⅳ)

典型的互变的实例包括将NO2还原为NH2，将链烯基还原为烷 基；芳基或杂芳基体系部分或完全还原；N-保护基团例如叔-丁氧基 羰基或CBZ(苄氧基羰基)的去除。此类反应可以以常规方法进行，例 如通过在溶剂如乙酸乙酯或四氢呋喃中，用钯炭氢化。

方法(ⅹⅴ)

通过常规方法，例如手性层析(如手性HPLC)和用同手性酸(如酒 石酸)结晶可以达到单一对映体的纯化。

在适当的溶剂存在下，用适当的碱例如碳酸氢盐(像碳酸氢钠)处 理式(Ⅰ)化合物可以方便地制备式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的碱性盐。 用所需的酸处理式(Ⅰ)碱性的化合物可以制备酸的盐，例如盐酸盐、三 氟乙酸盐或酒石酸盐。

根据下列流程Ⅰ的方法，可以方便地制备式(Ⅱ)的中间体化合物： 流程1 流程1(续)

步骤(ⅰ)

式(ⅩⅢ)化合物或者为已知化合物，或者可以通过与已知化合物相 类似的方法制备。P1为N-保护基团，优选为CBZ(苄氧基羰基)。步骤 (ⅰ)为另一个N-保护的反应。在式(ⅩⅣ)中，P2为不同的N-保护基团， 优选为BOC(叔-丁氧基羰基)。当P2为BOC时，该反应适合用BOC2O进行。

该反应适合在碱例如三乙胺或4-二甲基氨基吡啶存在下，在溶剂 例如乙酸乙酯中，在0℃-25℃温度范围内进行。

步骤(ⅱ)

适合在溶剂例如丙酮/水中，在25℃-75℃温度范围内，用对-甲 苯磺酸吡啶鎓进行该转化。

步骤(ⅲ)

这是一个缩合重排反应，适合在溶剂例如乙腈中，适合在室温 下，用2-苯基亚磺酰基乙酸酯(PhSOCH2CO2R13)和哌啶进行。

R13适合为C1-6烷基，优选甲基。

步骤(ⅳ)

这是Mitsunobu取代反应，在溶剂如THF存在下，适合在0℃- 40℃温度范围内，用邻苯二甲酰亚胺、PPh3(三苯基膦)和DEAD(偶氮 二羧酸二乙酯)进行。

步骤(ⅴ)

该反应为去保护反应，优选在溶剂例如DCM中，在0℃-40℃温 度范围内，用强酸例如TFA进行。

步骤(ⅵ)

该反应为环化反应，适合以分子内Michael反应进行。适合在溶 剂例如THF中，在0℃-25℃温度范围内，使用NaH进行。

步骤(ⅶ)

在该步骤发生两个反应：N-去保护和N-再保护。适合在溶剂例 如乙醇中，在0℃-回流温度范围内，用肼水合物去除邻苯二甲酰亚氨 基。用常规的方法加入P3保护基团。当P3为BOC时，用BOC2O获 得。

步骤(ⅷ)

当R2代表烷基或链烯基时，可以用反应物R2-Y(其中Y为活性基 团例如溴或碘)进行烷基化引入R2侧链。因此，该反应用碱，优选用 强碱例如LHMDS进行。当用LHMDS时，适合使用助溶剂在THF中 的DMPU。适合的反应温度为-78℃-50℃。在这些条件下，该反应一 般在良好的立体化学控制下发生。

当R2代表硫代烷基时，可以通过用氯化叔丁基镁和双(三甲基甲 硅烷基)氨化锂处理式(ⅩⅩ)化合物，然后用烷基二硫化物处理进行该反 应。优选在低于0℃温度下，在低极性溶剂例如THF或THF和 N,N,N’,N’-四甲基乙二胺的混合液中进行该反应。当R2代表烷氧基 时，该反应可以按下列进行：用试剂六甲基二硅叠氮化钾和3-苯基- 2-(苯基磺酰基)氧杂氮丙啶(oxaziridine)制备中间体羟基化合物，顺序 (一般在-78℃，在THF中)经纯化，然后在氧化银(Ⅰ)存在下，用烷基 卤(特别是碘化物)处理中间体羟基化合物进行该反应。

步骤(ⅸ)

该反应为酯水解反应，接着为N-去保护反应。前者用常规方法进 行，例如在乙醇水溶液中，在25℃-80℃温度范围内用氢氧化钾进行。 后者用常规方法进行，例如在温度0℃-50℃温度范围内用HCl在二 氧六环中进行，或者如果保护基团为三氟乙酸酯，那么用碱处理。

步骤(ⅹ)

该反应为环缩合反应，适合在碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓和适当的碱 例如N,N-二异丙基乙胺存在下，在溶剂例如二氯甲烷中，在0℃-回流 温度下进行该反应。我们发现可以使用式(ⅩⅫ)化合物的羧酸酯，在 此情况下步骤(ⅸ)的酯水解是不必要的。在这种情况下，优选的环缩合 反应条件包括在THF中，在-20℃-25℃温度范围内，使用烷基Grignard 试剂，如t-BuMgCl。

步骤(ⅹⅰ)

该反应为内酰胺磺酰化反应。适合在LHMDS、NaH或KH存在 下，在溶剂例如THF中，在-78℃-0℃温度范围内，通过与R3SO2-Y反应进行，其中Y为活性基团，优选氯。

步骤(ⅹⅱ)

该反应为N-去保护反应，可以以适当的常规方法进行。因此，当 P1为CBZ时，适合在溶剂例如乙酸乙酯或THF中，经Pd(OH)2催化 剂催化氢化进行。

可以用方法(ⅰ)所述的方法，使由流程1获得的式(ⅩⅩⅢ)的去保护 的化合物与R1COOH、R1SO2Y或R1OCO.Y反应，制备式(Ⅲ)的中间 体化合物。

(最初的N-去保护可以按以上在步骤(ⅹⅱ)中所述方法进行)

在溶剂例如DCM中，在0℃-25℃温度范围内，从式(Ⅱ)化合物， 例如通过与三光气反应可以制备式(Ⅳ)的中间体化合物。

可以通过与经式(Ⅱ)化合物和流程1制备式(Ⅰ)化合物的相类似的 方法，制备式(Ⅴ)中间体化合物，但是省去其中的烷基化步骤(ⅷ)。

该后一方法可以得到中间体(ⅩⅫa)和(ⅩⅩⅢa)，它们具有对应于 中间体(ⅩⅫ)和(ⅩⅩⅢ)的结构，除R2代表氢外。

可以用与由式(ⅩⅩⅢ)化合物制备式(Ⅲ)化合物所述相类似的方法 和上述的主要方法(ⅱ)，由式(ⅩⅫ)化合物制备式(Ⅵ)中间体化合物。

用常规的方法，通过使式(Ⅱ)化合物与适当的R1氧硫基卤或亚硫 酰卤反应可以制备式(Ⅶ)中间体化合物。

在R2为庞大的烷基、烷硫基或链烯基(特别是i-Pr或t-Bu)情况 下，我们发现优选根据下列流程2所示制备式(ⅩⅪ)化合物：

步骤(ⅰ)

在标准的形成烷基酯的条件下，例如在SOCl2存在下用醇像甲醇 处理进行该反应。

步骤(ⅱ)

环化反应在水中与Dowex 2X8(优选400目)一起搅拌下进行。

步骤(ⅲ)

R4为保护基团。本领域技术人员熟知保护胺基的方法，但是，我 们宁愿使用三氟乙酸酯(TFA)。在极性质子溶剂例如甲醇中，用三氟乙 酸甲酯处理式(ⅩⅩⅥ)化合物形成TFA保护的胺。

步骤(ⅳ)

适当的保护基团P1包括CBZ。在这种情况下，在惰性溶剂例如 THF中，可以用强碱例如LHMDS或nBuLi处理式(ⅩⅩⅦ)化合物， 接着用CBZ-Cl处理。

步骤(ⅴ)

该转化按下列进行：用还原剂例如硼氢化钠处理式(ⅩⅩⅧ)化合 物，接着在烷基醇例如乙醇的溶剂存在下，用浓硫酸处理。

步骤(ⅵ)

式(ⅩⅪⅩ)和(ⅩⅩⅩ)化合物的反应在Lewis酸如三氟化硼二醚化物 存在下，在惰性溶剂如二氯甲烷中进行。在O-烷基和OSi(烷基)3中的 基团“烷基”一般代表C1-6烷基。在式(ⅩⅩⅩ)化合物中，甲硅烷基部 分的适当的烷基包括甲基、异丙基和叔丁基。优选的O-烷基为OEt， 优选的OSi(烷基)3为OSi(i-Pr)3或OSi(Me)2(t-Bu)。也包括使用其中O- 烷基被OSi(烷基)3置换的式(ⅩⅩⅩ)化合物的变体。

可以通过用强碱(例如LHMDS)处理相应的羧酸酯(R2CH2COOEt或另一种烷基酯，这些化合物或者为已知的或者可以通过已知的方法 制备)，随后用三烷基硅烷基氯(例如三甲基硅烷基氯)或三烷基硅烷基 三氟甲磺酸酯处理制备式(ⅩⅩⅩ)化合物，其中R2代表C1-4烷基、C2-4 链烯基或C1-3烷硫基。该反应一般在惰性溶剂(例如THF)中，在DMPU 存在下，在低温(低于0℃)下进行。

在标准的亲核取代条件下，使相应的式(Ⅲ)化合物与式R3SSR3化 合物反应可以制备式(Ⅷ)化合物，其中Xa代表S。通过过酸氧化相 应的化合物(其中Xa代表S)可以制备式(Ⅷ)化合物，其中Xa代表 SO。

用类似的方法也可以制备式(Ⅶ)化合物。

根据本身已知的常规方法，由式(Ⅱ)化合物可以制备式(Ⅸ)、(Ⅹ)、 (Ⅺ)和(Ⅻ)化合物。

本发明的另一方面特别涉及制备式(Ⅰ)化合物的单一的对映体形 式，而不是外消旋混合物的形式。

通过同手型合成法或外消旋混合物拆分法可以制备合成流程中 使用的中间体。

在本发明的该方面的一个实施例中，制备式(ⅩⅩ)化合物的(2R,3S) 对映体。流程3所示为该方法：

步骤a

式(ⅩⅩⅪ)(S)化合物或者为已知化合物，或者可以用与已知化合物 相类似的方法制备。P4为保护基团，例如上述讨论的P3，并适合为 Boc。该反应适合在含水溶剂例如THF、二氧六环或乙腈水溶液中， 用PIFA(亚碘酰双(三氟乙酸苯酯))和碱例如吡啶进行。该方法为 Starsfield,C.F.(Organic Preparations and Procedures Int.,1990,22(5), 593-603)的方法。

步骤b

R5为保护基团，例如CBZ。可以用常规方法进行该保护反应。 例如，适合在水可混溶性溶剂例如THF、DMF或二氧六环中，用N-(苄 氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺、苄氧基酰氯或任何适当来源的苄氧基羰 基，用碳酸钠将pH调节至碱性下进行。

或者在步骤b1中，用常规的方法由(S)二氨基丁酸可以制备式 (ⅩⅩⅩⅢ)化合物。

步骤c

该反应适合分两个阶段进行。首先，在低温下与N-甲基吗啉反 应，然后在有机溶剂例如DCM、二氧六环或THF中，与氯甲酸烷基 酯例如氯甲酸乙酯反应。其次，在溶剂例如THF中，在低温下例如- 20℃-10℃，用硼氢化钠使上述产物还原。

步骤d

该氧化反应可以用任何适当的方法进行，例如在氮气环境、低温 下，例如-30℃至-70℃下，用草酰氯在DMSO和二氯甲烷中反应，然 后用三乙胺。适合不分离中间体(ⅩⅩⅩⅤ)。

步骤e

该反应适合用Wittig试剂例如三苯基正膦R13O2CCH=PPh3进行， 或者也可以在Wadsworth-Emmons反应中用膦酸酯进行。

步骤f

该Michael加成反应适合在适当的有机溶剂例如THF、乙醚或甲 苯中，用双(三甲基硅烷基氨化锂)或其它适当的强碱进行，并优选也 存在配位剂例如四甲基乙二胺。

在本发明这方面的另一个实施例中，制备式(ⅩⅩ)化合物的(2S,3R) 对映体。该方法如流程4所示。

步骤a

该反应适合在适当的溶剂例如DMF中，在高温下，用苄醇、PIFA 和三乙胺进行。该反应为与Moutevelis-Minakakis和Photaki(J.Chem. Soc.,Perkin Trans 1,1985,2277)所示方法相类似的方法。

式(ⅩⅩⅪ)(R)化合物是已知的或者与已知化合物类似(Zaoral, Collect.Czech.Chem.Commun,1979,44(4),1179-86)。

步骤b

该步骤可以用与流程3步骤c、d、e和f所述相类似的方法进 行。

在本发明该方面的另一个实施例中，拆分式(ⅩⅩ)化合物。这可以 通过将此类化合物转化为相应的胺(ⅩⅩ)1达到： 在适当的溶剂例如DCM中，用任何强酸例如TFA并且用碱洗涤可以 完成该转化。

然后拆分式(ⅩⅩ)1化合物。说明如下： S-系列

可以使用任何适当的拆分试剂，优选(+)二-对-甲苯酰基-酒石酸 ((+)DPTTA)，然后从乙醇中重结晶得到式(ⅩⅩ)2(S)的S-系列酒石酸 盐： 一般进行两次结晶。

R-系列

可以使用任何适当的拆分试剂，优选(-)二-对-甲苯酰基-酒石酸 ((-)DPTTA)，然后从乙醇中重结晶得到式(ⅩⅩ)2(R)的R-系列酒石酸 盐：

同样，一般进行两次结晶。在此拆分步骤之后，将式(ⅩⅩ)2(S)和式(ⅩⅩ)2 (R)化合物去保护得到所需的式(ⅩⅩ)(S)和式(ⅩⅩ)(R)化合物。

作为上述方法的另一选择，可以用柱层析，例如用手性HPLC体 系拆分中间体。用该方法可以拆分式(ⅩⅩⅢ)中间体。

可以进一步理解用外消旋化合物可以重复流程3和4所示的化学 方法。例如用二氨基丁酸作原料可以重复流程3。该方法适合用作提 供外消旋中间体(ⅩⅩ)1的另一途径，然后根据上述方法进行拆分。也可 以用流程3或4制备另一个对映体。

流程5给出用D-天冬酰胺作原料，同手型合成部分式(ⅩⅩⅢ)中间 体化合物(特别是其中R2代表烷基、链烯基或烷硫基的化合物)的另一 方法。

步骤a

该反应可以在极性质子溶剂例如甲醇中，在碱例如三乙胺存在 下，通过用三氟乙酸甲酯处理进行。

步骤b

该反应可以在低温(一般低于0℃)下，通过用乙酰氯和适当的醇 如甲醇处理进行。

步骤c

该脱水反应可以在惰性溶剂中，在吡啶的存在下，通过用对甲苯 磺酰氯处理进行。

步骤d

该还原环化反应可以在下列条件下进行：在极性质子溶剂例如乙 醇中，在氢气环境下，在适当的金属催化剂例如5％氧化铝负载铑存在 下，通过搅拌式(ⅩⅩⅪⅩ)化合物的溶液进行。

步骤e-g

这些反应根据以上流程2步骤(ⅳ)-(ⅵ)所述条件进行。

步骤h

该去保护反应通过用碱例如碳酸钾处理进行。

步骤i

该环闭合反应可以在惰性溶剂例如THF中，在四甲基乙二胺存在 下，通过用氯化叔丁基镁处理进行，或者根据流程1步骤(x)的条件进 行。

流程6给出根据(R)-甲硫氨酸合成式(ⅩⅩⅧ)(R)化合物的另一方 法。

步骤(ⅰ)

这是一个常规的保护反应，其中当P2代表BOC时，可以在极性 溶剂例如二氧六环/水中，在碱(例如氢氧化钠)存在下，通过与(BOC)2O反应进行。

步骤(ⅱ)

该转化反应可以在适当的溶剂例如吡啶/DMF存在下，并且在 (BOC)2O或适当的等价物存在下，通过用碳酸氢铵处理进行。

步骤(ⅲ)

这是一个常规的保护反应，其中当P1代表CBZ时，可以在惰性 溶剂例如THF存在下，在低于-50℃温度下，顺序与nBuLi和 CBZ- Cl反应进行。

步骤(ⅳ)

该反应可以在下列条件下进行：在适当的溶剂例如丙酮或乙腈 中，用RX处理，其中RX为能将SMe部分中的硫转化为硫鎓的化合 物例如Mel、苄基碘或Me2SO4。一般而言，R代表烷基或芳烷基， X代表卤，特别是碘或硫酸根。尽管不是必需的，但是酰胺对该反应 的保护是很方便的。

步骤(ⅴ)

通过在适当的溶剂例如MeCN中，用Dowex2×8400目OH树 脂处理可以进行该闭环反应。或者，通过在适当的溶剂例如MeCN中， 用碳酸钾处理进行该闭环反应。

步骤(ⅵ)

以常规的方式进行去保护反应，例如在二氧六环中，通过用HCl处理可以去除BOC保护基团。

步骤(ⅶ)

在适当的碱例如N-甲基吗啉存在下，用三氟乙酸烷基酯(如甲酯) 处理可以进行该反应。

可以理解可以分别用(L)-天冬酰胺和(S)-甲硫氨酸作原料进行流 程5和流程6的反应，得到流程中所列的化合物的对映体。或者，在 需要手性拆分步骤的情况下，用外消旋原料进行上述反应。

如果根据流程6由外消旋的甲硫氨酸制备外消旋形式的式(XLV) 的化合物的话，我们发现可以根据动态拆分方法进行式(XLV)化合物 异构体的拆分。因此，在作为催化剂的3,5-二氯-2-羟基苯甲醛存在下， 在惰性溶剂例如THF中，用同手型二-对-甲苯酰基酒石酸处理外消旋 的式(XLV)化合物。产生式(XLV)化合物的同手型的盐。然后在N-甲 基吗啉存在下，用三氟乙酸甲酯处理得到式(ⅩⅩⅧ)1化合物。

流程7描述同手型形式的流程1的式ⅩⅩⅢ化合物的另一个合成 方法，其中R2代表异丙基。

                               流程7

很明显式(ⅩⅩⅢ)1的(RRS)对映体也可以在第三步骤，从手性 HPLC分离相反对映体后制备。

或者可以根据流程8制备流程7的式(LⅣ)化合物：

可以理解也可以修改流程8的方法以制备相反手性的化合物。

对于本领域技术人员而言，很明显可以修改上述制备式Ⅰ化合物 的合成方法，以便省略保护基团，或者在通常优化的实验条件下使用 另外的保护基团(例如TW Greene在“Protective Groups Inorganic Synthesis”(第2版(1991)J Wiley & Sons中所述的那些)。

许多在此所述的中间体化合物为新的化合物，并形成本发明的重 要方面。因此，根据本发明的另一方面我们提供新的式(Ⅱ)化合物(包 括(Ⅱ)1)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)、 (ⅩⅥ)、(ⅩⅦ)、(ⅩⅧ)、(ⅩⅨ)、(ⅩⅩ)(包括(ⅩⅩ)1和(ⅩⅩ)2)、(ⅩⅪ)(包 括(ⅩⅪ)1)、(ⅩⅫ)、(ⅩⅫa)、(ⅩⅩⅢ)(包括(ⅩⅩⅢ)1)、(ⅩⅩⅢa)、 (ⅩⅩⅦ)(包括(ⅩⅩⅦ)1)、(ⅩⅩⅧ)(包括(ⅩⅩⅧ)1)、(ⅩⅪⅩ)(包括 (ⅩⅪⅩ)1)、(ⅩⅩⅩ)、(ⅩⅩⅩⅣ)-(XL)、(XLⅡ)-(XLⅣ)和(XLⅥ)-(LⅫ)和 它们的去保护的衍生物以及其中一个或多个氮原子被保护和/或羧酸 被保护为C1-6烷基酯(特别是乙酯)的衍生物。优选的保护基团包括 CBZ、BOC和三氟乙酰基。一般而言，我们优选用CBZ保护吡咯烷 或吡咯烷酮。我们也提供所需盐形式的中间体。我们提供外消旋混合 物或纯化的单一对映体形式的中间体。

在上述手性和拆分部分中的新的手性中间体也形成本发明的一 个重要的方面。

也提供作为本发明的一个方面的制备中间体的方法。

式Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ、ⅩⅩ、ⅩⅫ、ⅩⅫa、ⅩⅩⅢ、ⅩⅩⅢa、 ⅩⅩⅧ和ⅩⅪⅩ和它们的去保护的衍生物以及其中一个或多个氮原子 被保护和/或羧酸被保护为C1-6烷基酯的衍生物是特别重要的，特别是 当它们为纯化的单一对映体形式时更是如此。

用下列非限定性实施例说明本发明。

                              缩写

BOC    叔丁氧基羰基 CBZ        苄氧基羰基 DCM        二氯甲烷 (BOC)2O    碳酸氢二叔丁酯(Di-tert-butyldicarbonate) Et3N       三乙胺 Py-Ts      对甲苯磺酸吡啶鎓 PPh3       三苯基膦 DEAD       偶氮二羧酸二乙酯 THF        四氢呋喃 TFA        三氟乙酸 NaH        氢化钠 LHMDS      双(三甲基硅烷基)氨化锂 DMPU       1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢2(1H)-嘧啶酮 DMAP       4-二甲基氨基吡啶 NBS        N-溴代琥珀酰亚胺 AIBN       偶氮异丁腈 DMF        二甲基甲酰胺 EDC        1-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 CAN        硝酸高铈铵

中间体的制备

中间体1

(4,4-二乙氧基-丁基)-氨基甲酸苄酯

用1小时40分钟，将三份氯代甲酸苄酯(260ml)的二氯甲烷(170ml) 溶液顺序加至剧烈搅拌的4-氨基丁醛缩二乙醇(910ml)的二氯甲烷(3L) 和碳酸钠水溶液(1M,3L)的混合液中。继续搅拌50分钟至气体不再产 生。加入N-(2-氨基乙基)哌嗪(40ml)，继续搅拌1小时15分钟。分离 各层，用柠檬酸水溶液(1M,3.8L)和饱和的碳酸氢钠水溶液(2L)洗涤有 机层，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到为黄色油状物的目标化 合物(1.6kg)。T.l.c(乙醚)Rf0.5。

中间体2

苄氧基羰基-(4,4-二乙氧基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯

将碳酸氢二叔丁酯(138ml)的乙酸乙酯(150ml)溶液滴加至中间体 1(84ml)、三乙胺(42ml)和4-二甲基氨基吡啶(37g)的乙酸乙酯(150ml) 搅拌的混合液中。于室温、氮气环境下，继续搅拌19小时。用冰浴冷 却该反应混合物，通过滴加稀盐酸(2M,250ml)骤冷，同时维持内部温 度低于25℃。分离各层，用稀盐酸(1M,200ml)和水(200ml)洗涤有机 层，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩得到为橙色油状物的目标化合物 (144.8lg)。T.l.c(1∶l乙醚∶己烷)Rf0.45。

中间体3

苄氧基羰基-(3-甲酰基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯

将对-甲苯磺酸吡啶鎓(7.5g)加至中间体2(144.78g)的丙酮(400ml)/ 水(100ml)的搅拌混合液中。将产生的混合液加热至50℃，并继续搅 拌5.5小时。真空去除丙酮，用乙醚(1L)处理残留物水溶液。分离各层， 用水(200ml)洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩得到为橙色 油状物的目标化合物(1l0g)。T.l.c(1∶1乙醚∶己烷)Rf0.3。

中间体4

6-(苄氧基羰基-叔丁氧基羰基-氨基)-4-羟基-己-2-烯酸甲酯

于氮气环境下，将中间体3(520g)的无水乙腈(1L)溶液滴加至2- 苯基亚硫酰基乙酸酯(267.5g)和哌啶(160ml)的无水乙腈(2L)的搅拌溶 液中。于室温、氮气环境下，继续搅拌15小时，然后真空浓缩该混合 物，得到棕色油状物。使该油状物分配于乙酸乙酯(3L)和稀盐酸(1N,2 ×1.5L)之间，用水(1L)和饱和的盐水(500ml)洗涤有机层，干燥(硫酸镁) 并真空浓缩得到棕色油状物(889.4g)。将该物质经硅胶柱层析纯化，用 己烷∶乙酸异丙酯9∶l-l∶1作为洗脱剂，得到为黄色油状物的目标化合 物(273.5g)。T.l.c(1∶1乙酸乙酯∶己烷)Rf0.41。

中间体5

6-(苄氧基羰基-叔丁氧基羰基-氨基)-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲 哚-2-基)-己-2E-烯酸甲酯

于4-6℃、氮气环境下，将偶氮二羧酸二乙酯(105ml)的无水四氢 呋喃(95ml)溶液滴加(2小时)至三苯基膦(173g)、邻苯二甲酰亚胺(97g) 和中间体4(254.7g)的无水四氢呋喃(1.1L)的搅拌混合液中。于4℃继 续搅拌2小时，然后将该混合液加热至室温(4小时)，并于氮气环境下 放置过夜。真空浓缩该混合液，将残留物与叔丁基甲基醚(1L)一起研 磨，于冰水浴上冷却(5℃)。滤除沉淀的氧化三苯膦，用冰冷的叔丁基 甲基醚(2×200ml)洗涤，并弃去。真空浓缩滤液为橙色油状物 (428.06g)，将其经硅胶柱层析(Merck 9835；9kg；28×32.5cm)纯化，用 己烷∶乙酸乙酯(2∶1)作为洗脱剂，得到在粘稠黄色油状物中的灰白色固 体(281.63g)。将其用乙酸乙酯/己烷(1∶1)混合液(1.2L)研磨，滤除固体 并弃去。

真空浓缩滤液得到为粘稠黄色油状物的目标化合物(270.2g)。T. l.c.[乙酸乙酯∶己烷(1∶2)]Rf0.29。

中间体6

6-苄氧基羰基氨基-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-己-2E-烯 酸甲酯

于5℃、氮气环境下，将三氟乙酸(148ml,1.92M)滴加(10分钟) 至中间体5(251.5g)的无水二氯甲烷(2.6L)搅拌溶液中。继续搅拌2小 时，此时t.l.c显示完全反应。缓慢(约20分钟)加入碳酸钠水溶液(1M, 750ml)骤冷该混合液，继续搅拌至气泡不再产生。分离各层，用饱和 的碳酸氢钠水溶液(750ml)和盐水(500ml)洗涤有机层，干燥(硫酸镁)， 过滤并真空浓缩，得到为粘稠黄色胶状物的目标化合物(204.3g)。T.l. c.[乙酸乙酯∶己烷(2∶3)]Rf0.24。

中间体7

反式-3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-2-甲氧基羰基甲基吡 咯烷-1-羧酸苄酯

于氮气环境下，将氢化钠(4.3g,60％于矿物油中)加至中间体6 (182.5g)的无水四氢呋喃(2.8L)的搅拌的冷却(4℃)溶液中。1小时后， T.l.c.显示主要为原料，因此加入更多的氢化钠(4.3g,60％， 107.5mmol)，于4℃、氮气环境下继续搅拌2小时。t.l.c.显示仍不反 应，因此将该混合物加热至10℃(30分钟)，继续搅拌1小时。T.l.c. 显示部分反应，因此加入更多的氢化钠(2.15g,60％)，于10℃继续搅 拌1小时，此时t.l.c显示完全反应。通过加入盐水溶液(2∶3,1.6L)骤冷 该反应物，开始滴加至气泡/气体产生停止，然后快速加入。分离各层， 用乙酸乙酯(2×1L)萃取水层。合并有机溶液，用饱和盐水(1L)洗涤， 干燥(硫酸镁，过夜)，过滤并真空浓缩，得到为粘稠黄色油状物的目 标化合物(159.91g)。T.l.c.[乙酸乙酯∶己烷(2∶3)]Rf0.26。

中间体8

反式-3-氨基-2-甲氧基羰基甲基-吡咯烷-1-羧酸苄酯

于氮气环境下，将肼水合物(22mg,55％)加至中间体7(150.2g)的 乙醇(700ml)搅拌溶液中。搅拌产生的混合液，于氮气环境回流下加热 3小时，冷却过夜。滤除不溶性固体，用乙醇(160ml)洗涤并弃去。真 空浓缩滤液，使残留物分配于乙酸乙酯(800ml)和稀盐酸(1M,500ml) 之间，滤除部分固体，用稀盐酸(1M,300ml)洗涤，然后弃去。用洗涤 水溶液再萃取乙酸乙酯溶液。合并酸性萃取物水溶液，用乙酸乙酯 (400ml)洗涤，用氢氧化钠水溶液(2M,350ml)和碳酸钠水溶液(1M, 100ml)中和至约pH8，然后用乙酸乙酯(4×500ml)萃取。合并这些萃 取液，用饱和的盐水(300ml)洗涤，干燥(硫酸镁，过夜)，过滤并真空 浓缩得到为黄色油状物的目标化合物(62.5g)。

T.l.c.[乙酸乙酯∶甲醇(9∶1)]Rf色带0.25-0.09。

中间体9

反式-3-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基羰基甲基-吡咯烷-1-羧酸苄酯

于氮气环境下，将二碳酸氢二叔丁酯(69g)的无水乙腈(500ml)溶液 滴加(30分钟)至中间体8(80.77g)和三乙胺(44ml)的无水乙腈(950ml)搅 拌溶液中。于室温下继续搅拌5.5小时，然后将该混合物于室温、氮 气环境下放置过夜。真空浓缩该混合物，使残留物(141.7g)分配于稀盐 酸(1M,650ml)和乙酸乙酯(1.3L)之间。用乙酸乙酯(650ml)再萃取水 层。合并有机萃取物，用饱和的盐水(500ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过 滤并真空浓缩，得到红棕色油状物(120.5g)。将该油状物经硅胶柱层析 (Metck 9385,1.2kg,11×18cm)纯化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)作为洗脱 剂，得到为淡黄色油状物的目标化合物(98.23g)，放置后结晶为灰白色 固体(90.85g)。将该物质与乙醚∶己烷(1∶4)混合液(250ml)一起研磨得到 为白色固体的目标化合物(81.16g),m.p.73-74℃。

T.l.c.[乙酸乙酯∶己烷(1∶2)]Rf0.21。

中间体10

相对(rel)-(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(1R-甲氧基羰基-丁-3- 烯基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯

于-71℃±1℃(内部温度)、氮气环境下，将双(三甲基硅烷基)氨化 锂的四氢呋喃(1M,80ml)溶液滴加(65分钟)至中间体9(9.81g)的无水四 氢呋喃(54ml)/1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢2(1H)嘧啶酮(120ml)混合物的 搅拌溶液中。于低于-70℃温度下搅拌1小时后，于-71℃±1℃加入(5 分钟)烯丙基碘(2.8ml)，于低于-70℃下，将产生的混合液搅拌2小时。 通过滴加饱和的氯化铵水溶液(20ml)骤冷该反应物，将该混合物加热 至0℃，加入更多的氯化铵水溶液(20ml)，用乙酸乙酯(4×100ml)萃取 产生的混合液。合并有机萃取物，真空浓缩得到黄色油状物，使其分 配于甲苯(200ml)和水(100ml)之间。用水(2×80ml)和饱和的盐水(80ml) 洗涤有机相，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩得到橙色油状物(15.96g)。 将该物质经硅胶快速柱层析(Merck 9385,700g,13×14em)纯化，用己 烷∶乙酸乙酯(7∶3)作为洗脱剂得到为无色油状物的目标化合物(7.7g)。 T.l.c.[乙酸乙酯∶己烷(3∶7)]Rf0.24。

中间体11

rel-(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(1R-羧基-丁-3-烯基)-吡咯烷- 1-羧酸苄酯

将氢氧化钾(45g)的水(400m1)溶液加至中间体10(32.17g)的乙醇 (400ml)搅拌溶液中。于55℃、氮气环境下，将产生的混合液搅拌5 小时。

真空去除乙醇，用稀盐酸(2M,400ml)将产生的混合液酸化至约 pH2。用乙酸乙酯(3×500ml)萃取该混合物，合并萃取物，干燥(硫酸 镁)，过滤并真空浓缩，得到为无色泡沫状物的目标化合物(29g)。T.l. c.[乙酸乙酯∶己烷(3∶7)]Rf色带0.30-0.12。

中间体12

rel-(2R,3S)-3-氨基-2-(1R-羧基-丁-3-烯基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯盐 酸盐

将中间体11(29g)溶于氯化氢的二氧六环(4M,300ml)溶液中，于 室温、氮气环境下将该混合物搅拌3小时。真空去除溶剂，将残留物 (25.56g)与乙醚(2×80m1)一起研磨得到为白色固体的目标化合物 (22.03g),m.p.158-159℃。

中间体13

rel-(3aS,6R,6aR)-6-烯丙基-5-氧代-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-羧 酸苄酯

于室温、氮气环境下，将碘化2-氯代-1-甲基吡啶鎓(3g)一次性加 至中间体12(2.73g)和N,N-二异丙基乙胺(1.3ml)的无水二氯甲烷(1.25L) 搅拌的溶液中。1小时后，加入更多的N,N-二异丙基乙胺(2.6ml)，继 续搅拌4小时，然后将该混合物放置16小时。用稀盐酸(0.1M,2×75ml) 和水(75ml)洗涤该溶液，干燥(硫酸钠)，过滤并在硅胶(5g)存在下真空 浓缩。将固体载体上样于硅胶(Merck 9385)柱上，用乙酸乙酯∶己烷(3∶1) 混合液洗脱，得到黄色固体，将其与乙醚(20ml+10ml)一起研磨得到为 淡奶油色固体的目标化合物(1.664g),m.p.159.5-160℃。

中间体14

rel-(3R,3aR,6aS)-1-(萘-2-磺酰基)-3-丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡 咯-2-酮

在1个大气压下，于室温经氢氧化钯(2.0g)和4A活化分子筛 (3.5g)，将实施例1化合物(1.45g)的乙酸乙酯(200ml)溶液氢化。8小 时后，将催化剂过滤于hyflo上，用乙酸乙酯(10ml)洗涤。真空浓缩滤 液，加入并于真空去除乙醚(10ml)后，得到为淡棕色泡沫状的目标化 合物(985mg)。T.l.c.(甲醇∶乙酸乙酯；3∶7)Rf0.49

中间体15

哌啶-1-基-乙酸的盐酸盐

将1-哌啶乙酸乙酯(10g)溶于乙醇(40ml)中。加入氢氧化钠(9.34g) 的水(30ml)溶液，于室温下将产生的混合液搅拌18小时。T.l.c.SiO2(乙醚∶三乙胺100∶1)显示原料完全消失，基线物质出现。真空去除溶 剂，将残留物溶于水(100ml)中，用浓盐酸(25ml)酸化该混合物至pH 1。将该混合物蒸发至干，用乙醇(500ml)洗涤残留物。真空蒸发乙醇 萃取物，得到白色固体。将其真空干燥，得到为白色固体的目标化合 物(10.2g),m.p.=214.2-214.8℃ Lit.m.p.=215-216℃。

实测值：C,44.9；H,7.6；N,7.5％。

C7H13NO2.HCl0.5H2O理论值：C,44.8；H,8.0；N,7.4％。

Lit.参考A.Dornow & W.Sassenburg,Chem.Ber.,90,14,1957。

中间体16

4-哌啶-1-基-丁酸苄酯

将4-溴代丁酰氯(6g)溶于二氯甲烷(30ml)中，于氮气环境下冷却 至0℃。用30分钟滴加含有苄醇(3.4ml)和三乙胺(4.5ml)的二氯甲烷 (35ml)溶液。于氮气环境下，将该混合物搅拌2小时。T.l.c.(10∶1己 烷∶乙醚)显示苄醇完全消失并形成了低极性产物。加入哌啶(3.2ml)， 于回流下将产生的混合液加热18小时。使冷却的混合液分配于2M盐 酸(250ml)和乙醚(250ml)之间。分离水层，用固体碳酸钾碱化至 pH≥10，用乙醚(2×250ml)萃取，干燥(硫酸镁)，真空浓缩溶剂，得到 橙色油状物。T.l.c.SiO2，乙醚∶三乙胺(100∶1),Rf=0.34，u.v检测， IPA。

中间体17

4-哌啶-1-基-丁酸

于真空下，向钯炭(10％)(700mg)中加入无水乙醇(30m1)，于氢气 环境下将产生的悬浮液搅拌10分钟。

加入中间体16(3.8g)的无水乙醇(l00ml)溶液，于氢气环境下搅拌 产生的混合液。1小时后，当吸收了260ml氢气后，通过hyflo过滤 该混合物，用乙醇(100ml)洗涤滤饼。真空蒸发合并的滤液得到无色胶 状物。用丙酮(50ml)研磨得到为白色结晶固体的目标化合物(1.7g),m.p. =68-70℃。

中间体18

6-哌啶-1-基-己酸苄酯

将6-溴代己酰氯(6g)溶于二氯甲烷(35ml)中，于氮气环境下冷却 至0℃。用20分钟滴加含有苄醇(3.04g)和三乙胺(4.2ml)的二氯甲烷 (25ml)混合液，将产生的混合液搅拌2小时，加热至室温。加入哌啶 (2.8ml)和三乙胺(4.2ml)，于回流下将产生的混合液搅拌18小时。将冷 却的混合液倾至2M盐酸(200ml)中，用乙醚(2×200ml)洗涤。用固体 碳酸钾(约10g)碱化水相，用乙醚(2×200ml)萃取，干燥(硫酸镁)，真 空蒸发溶剂得到淡黄色油状物(4.5g)。经快速层析，用乙醚∶三乙胺洗 脱得到为淡黄色油状物的目标化合物(3.2g)。T.l.c.SiO2乙醚∶三乙胺 (100∶1),Rf=0.21,u.v检测，IPA。

中间体19

6-哌啶-1-基-己酸    

于真空下，向钯炭(10％)(800mg)中加入无水乙醇(30ml)，于氢气 环境下将产生的悬浮液搅拌10分钟。加入中间体18(3.2g)的无水乙醇 (80ml)溶液，于氢气环境下搅拌产生的混合液1小时。通过hyflo过滤 该混合物，用乙醇(100ml)洗涤滤饼。真空蒸发滤液得到无色胶状物。 用丙酮(40ml)研磨得到为白色固体的目标化合物(800mg),m.p.=74-76 ℃。

中间体20

3-二甲基氨磺酰基-苯磺酰氯

将苯-1,3-二磺酰氯(3g)溶于二氯甲烷(40m1)中。加入二甲胺盐酸盐 (447mg)，接着加入三乙胺(1.52ml)，于室温下将产生的混合液搅拌过 夜。使该混合物分配于水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)之间，分离有机 相，干燥(硫酸镁)，真空蒸发溶剂得到黄色胶状物。快速层析，用乙 醚∶己烷(1∶1)洗脱得到为白色固体的目标化合物(903mg)。

C8H10NO4S2Cl实测值：C,34.1；H,3.7；N,4.85％。计算值：C, 33.9；H,3.55；N,4.9％。

中间体21

rel-(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(1R-甲氧基羰基-丙基)-吡咯 烷-1-羧酸苄酯

于氮气环境下，将1.0M六甲基二硅烷基氨化锂的四氢呋喃(1.6ml) 溶液滴加至中间体9(196mg)的无水四氢呋喃(2ml)和1,3-二甲基四氢- 2(1H)-嘧啶酮(3.6ml)的搅拌溶液中，冷却至-75℃。将该混合物搅拌1 小时，然后加入乙基碘(50ml)。于-75℃继续搅拌2小时，然后向该混 合物中加入饱和的氯化铵水溶液(2ml)。加热至室温后，加入水(10ml)， 用乙酸乙酯(3×15ml)萃取该混合物。干燥(硫酸钠)合并的萃取物，过 滤，真空蒸发溶剂，残留物经硅胶(Merck 9385)快速层析纯化，用乙酸 乙酯-正己烷(3∶7)作为洗脱剂，得到为无色油状物的目标化合物 (117mg)。

T.l.c.(3∶7乙酸乙酯∶正己烷)Rf0.24。

中间体22

rel-(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(1R-羧基-丙基)-吡咯烷-1-羧 酸苄酯

用与中间体11相似的方法，由中间体21制备，得到为无色泡沫 状物的目标化合物。T.l.c.(4∶6乙酸乙酯∶正己烷)Rf0.2。

中间体23

rel-(2R,3S)-3-氨基-2-(lR-羧基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯盐酸盐

用与中间体12相似的方法，由中间体22制备，得到为白色固体 的目标化合物。T.l.c.(正丁醇∶乙酸∶水，4∶1∶1)Rf0.53。

中间体24

rel-(3aS,6R,6aR)-6-乙基-5-氧代-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-羧酸 苄酯

用与中间体13相似的方法，由中间体23制备，得到为淡黄色固 体的目标化合物。T.l.c.(乙酸乙酯)Rf0.4。

中间体25

rel-(3R,3aR,6aS)-3-乙基-1-(萘-2-磺酰基)-六氢-吡咯并[3,2-b]吡 咯-2-酮

用与中间体14相似的方法，由实施例4制备，得到为黄色玻璃 样的目标化合物。T.l.c.(1∶4甲醇∶乙酸乙酯)Rf0.31。

中间体26

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-3-丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2- 酮

用20％湿润的氢氧化钯炭(60mg)，在乙酸乙酯(50ml)中将实施例6 的化合物(517mg)氢化4小时。过滤去除催化剂，浓缩滤液得到为白色 固体的目标化合物(323mg)。T.l.c.(95∶5二氯甲烷∶甲醇)Rf0.27。

中间体27

3-吗啉-4-基-丙烷-1-磺酰氯盐酸盐

将亚硫酰氯(10ml)加至4-吗啉丙磺酸(4.4g)中，接着加入二甲基甲 酰胺(0.2ml)。于氮气环境下，将该混合物于回流下加热5小时。真空 去除亚硫酰氯，用乙腈研磨残留物，过滤得到白色固体。于真空下80 ℃干燥，得到为白色固体的目标化合物(2.7g)。

C7H14ClNO3S.HCl实测值：C,31.9；H,5.9；N,5.1。计算值：C, 31.8；H,5.7；N,5.3％。

中间体28

3-哌啶-1-基-丙烷-1-磺酰氯盐酸盐

将亚硫酰氯(12ml)加至4-哌啶丙磺酸(3.2g)中，将该混合物于回流 下加热5小时。于室温下放置过夜后，真空去除挥发性物质，得到白 色固体，于室温下放置2小时后变为黄/绿色。该物质不经纯化使用。

中间体29

3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙烷-1-磺酸

将N-甲基哌嗪(4.68g)溶于异丙醇(25ml)中，在冷却维持反应物温 度低于50℃下，用1,3-丙磺酸内酯(5.7g)处理。将该反应混合物于室 温下放置过夜，然后用乙醚稀释，过滤白色固体。放置后，白色固体 变为粘稠半固体状(7.1g)。

质谱MH+(实测值)=223 MH+(计算值)=223

中间体30

3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙烷-1-磺酰氯二盐酸盐

将中间体29(1.0g)悬浮于亚硫酰氯(20ml)中，加入二甲基甲酰胺 (0.1ml)。于回流下将该混合物加热6小时。真空去除亚硫酰氯，用无 水乙腈研磨残留物，过滤得到为白色固体的目标化合物(610mg)。将该 产物不羟进一步纯化或鉴定而使用。

中间体31

4-吗啉-4-基-丁烷-1-磺酸

将吗啉(3.56g)溶于异丙醇(25ml)中，于10℃用1,4-丁磺酸内酯 (5.58g)处理。将该反应混合物加热至室温并搅拌3天。过滤形成的白 色沉淀，干燥得到目标化合物(1.64g)。

质谱MH+(实测值)224,MH+(计算值)224

中间体32

4-吗啉-4-基-丁烷-1-磺酰氯盐酸盐

将中间体31(1.02g)悬浮于亚硫酰氯(10ml)中，用二甲基甲酰胺 (0.1ml)处理该混合物。将该混合物于回流下加热5小时。真空去除挥 发性物质，残留物不经进一步纯化而使用。

中间体33

rel-(3R,3aR,6aS)-1-(萘-1-磺酰基)-3-丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡 咯-2-酮

用5％钯炭(60mg)将实施例15的化合物(385mg)氢化3小时。加 入更多的催化剂(60mg)后，接着加入浓盐酸(2滴)，继续氢化2小时。 T.l.c.(乙酸乙酯∶甲醇99∶1)显示反应不完全。过滤去除催化剂，浓缩滤 液得到淡黄色胶状物。在乙醇(30ml)和乙酸乙酯(25ml)中，用20％氢氧 化钯(90mg)将其氢化20小时。过滤去除催化剂，浓缩滤液，残留物经 硅胶层析(用乙酸乙酯，然后用5％甲醇/乙酸乙酯洗脱)得到为白色泡沫 状物的目标化合物(100mg)。T.l.c.SiO2(乙酸乙酯∶甲醇)Rf0.15。

中间体34

rel-(3R,3aR,6aS)-3-丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

将中间体13(0.305g)的四氢呋喃(15ml)溶液加至预氢化的5％钯 炭(0.235g)的四氢呋喃(5ml)的悬浮液中，于氢气环境下将混合物搅拌 2.25小时。通过hyflo过滤该溶液，然后真空浓缩得到为白色固体的 目标化合物(104mg)m.p.97-100℃。

T.l.c.(7∶3乙酸乙酯∶己烷)Rf0.17色带。

中间体35

rel-(3R,3aR,6aS)-4-苯基甲磺酰基-3-丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡 咯-2-酮

于氮气环境下，将a-甲苯磺酰氯(0.168g)加至中间体34(0.099g) 的二氯甲烷溶液中。于室温下搅拌0.5小时后，加入三乙胺(0.164ml)， 将产生的混合物再搅拌18小时。加入水(20ml)，用乙酸乙酯(2×15ml) 萃取该混合物。用1M盐酸(20ml)洗涤合并的萃取物，干燥(硫酸镁) 并真空浓缩。残留物经硅胶(Merck 9385)快速层析纯化，用乙酸乙酯∶ 己烷(3∶1)作为洗脱剂，得到为白色固体的目标化合物(0.090g)。T.l.c. (乙酸乙酯)Rf0.45。

中间体36

5-间-甲苯基-1H-四唑

于160℃将三丁基叠氮化锡(3.6g)和3-甲基苄腈(0.7g)加热2.5小 时。冷却该混合物，使其分配于2N氢氧化钠溶液(80ml)、水(30ml)和 乙醚(50ml)之间。去除醚层，用乙醚(3×30ml)洗涤水层。用浓盐酸酸 化水相，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。真空浓缩干燥(硫酸镁)的有机萃 取物，得到为白色固体的目标化合物(0.933g)。M.p.150-152℃。

中间体37

5-间-甲苯基-2-三苯甲基-2H-四唑

将中间体36(12.7g)、三乙胺(16.6ml)、4-二甲基氨基吡啶(0.25g) 和三苯甲基氯(22.1g)溶于无水二氯甲烷(130ml)中，于室温氮气环境下 搅拌48小时。过滤该混合物，用二氯甲烷(100ml)稀释。用2M氢氧 化钠(2×150ml)和饱和的硫酸铜溶液(100ml)洗涤该溶液。过滤去除产 生的沉淀。用盐水(100ml)洗涤滤液，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到为 淡棕色固体的目标化合物(26.0g)。T.l.c硅胶[Hex./Et2O(4∶1)]Rf 0.5。

中间体38

5-(3-溴甲基-苯基)-2-三苯甲基-2H-四唑

将中间体37(2.0g)、N-溴代琥珀酰亚胺(1.1g)和偶氮异丁腈(87mg) 在无水四氯化碳(25ml)中，于回流下加热3小时。将该混合物冷却， 用二氯甲烷(100ml)稀释并过滤去除琥珀酰亚胺。用水(2×100ml)洗涤 有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到为灰白色泡沫状的目标化合物 (2.6g)。T.l.c硅胶[Hex./Et2O(4∶1)]Rf0.44。

中间体39

5-(3-氯代甲基-苯基)-2-三苯甲基-2H-四唑

于室温下，在无水二甲基甲酰胺(300ml)中将中间体38(7.3g)和氯 化锂(9.6g)搅拌24小时。将该溶液倾至10％氯化锂溶液(250ml)中并加 入乙酸乙酯(300ml)。用乙酸乙酯(2×150ml)萃取水层，干燥(硫酸镁) 合并的有机物。真空去除溶剂，得到为白色固体的目标化合物(6.6g)。 T.l.c硅胶[Hex./Et2O(4∶1)]Rf0.44。

中间体40

5-(3-氯代甲基-苯基)-1H-四唑

于室温下，将中间体39(6.5g)的乙醇(300ml)、二氯甲烷(50ml)和 浓盐酸(7ml)混合液中的溶液搅拌4小时。真空浓缩产生的溶液，加入 水(20ml)。使该混合物分配于乙醚(200ml)和2N碳酸钠溶液之间。用 乙醚(2×250ml)洗涤水层，用浓盐酸酸化，然后用乙酸乙酯(3×200ml) 萃取。干燥(硫酸镁)合并的萃取物，真空去除溶剂，得到为粉红色固 体的目标化合物(2.1g)。M.p.152-154.5℃。

中间体41

硫代硫酸S-[3-(1H-四唑-5-基)-苄基]酯钠盐

将硫代硫酸钠(1.3g)的水(10ml)溶液加至中间体40(1.1g)的甲醇 (5ml)和乙醇(4ml)溶液中。于回流下将该悬浮液加热20小时。真空浓 缩冷却的溶液，用乙醚/乙酸乙酯(约3∶1)研磨残留物，得到为白色固体 的目标化合物(1.3g)。M.p.＞250℃。

中间体42

[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-甲磺酰氯

将中间体41(1.3g)的冰/水(20ml)/乙酸(4ml)的悬浮液冷却至10℃ 以下。用40分钟保持温度低于10℃，向该搅拌的混合物中快速通入 氯。加入乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)。用乙酸乙酯(2×100ml)萃取水 层。用5％偏亚硫酸氢钠溶液(2×100ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥 (硫酸镁)。真空去除溶剂，得到为白色固体的目标化合物(0.6g)。

质谱：MNH4+(计算值)276 MNH+4(实测值)276

中间体43

苯并[b]噻吩-3-磺酸钾盐

将浓硫酸(0.43ml)加至苯并噻吩(1g)的乙酸酐(0.93ml)的冷却及搅 拌混合液中，得到棕色粘稠油状物，于氮气环境下搅拌50分钟。然后 用冰稀释该混合物得到20ml，用乙醚(2×10ml)萃取，真空浓缩水相 得到5ml。然后用热的饱和的氯化钾(2g)溶液处理，冷却并过滤，得 到为淡棕色固体的目标化合物(3.935g)。

1H NMR(δDMSO)7.34-7.42(2H,m),7.78(1H,s),7.95(1H,dd), 8.19(1H,dd).

中间体44

苯并[b]噻吩-3-磺酰氯

将中间体43(1g)制成精细粉末，并与粉末状的五氯化磷(1.2g)混 合，将该混合物搅拌24小时。形成半固体反应混合物。用冰稀释该混 合物，用乙醚(3×50ml)萃取。用盐水(50ml)洗涤合并的有机相，干燥(硫 酸镁)，真空蒸发溶剂，得到黄色固体。将其经硅胶快速层析纯化，用 37％乙酸乙酯/己烷洗脱得到为黄色固体的目标化合物1(0.341g)。

T.l.c.SiO2(1∶1)己烷∶乙醚Rf=0.44，检测KMnO4。

参考1：N.B.Chapman,C.G.Hughes,R.M.Scrowston；J.Chem. Soc.C,2431,1970。

中间体45

苯并[b]噻吩-2-亚磺酸锂盐

于0℃，用5分钟将正丁基锂(1.6M的己烷溶液；9.3ml)和乙醚(5ml) 的混合液滴加至苯并噻吩(2g)的乙醚(25ml)的搅拌溶液中，于0℃、氮 气环境下，将产生的混合液搅拌1小时。于氮气环境下，通过导管将 该溶液逐渐加至二氧化硫(50ml)的乙醚(100ml)冷却至-60℃并剧烈搅 拌的溶液中。白色粉末状物几乎立即开始析出。5分钟后，加入完毕， 用约1小时使该反应混合物加热至室温。真空去除溶剂，用乙醚洗涤 残留物，得到为黄色固体的目标化合物1(2.566g)。

1H NMR(δDMSO)7.26-7.38(3H,m),7.79(1H,dd),7.90(1H, dd)。

参考1 L T.Hamada,O.Yonemitsu；Synthesis,852,1986为一般 方法。

中间体46

于0℃下，用1分钟向精细粉末状中间体45(3.04g)的无水正己 烷(75ml)的搅拌的悬浮液中逐份加入磺酰氯(1.2ml)的无水正己烷 (35ml)溶液。在加入过程中，芳基亚磺酸锂不溶解，然后形成白色沉 淀。10分钟后，加入冰冷的乙醚，过滤该混合物。用冷乙醚(5ml)洗 涤残留物，真空浓缩滤液，得到为淡黄色固体的目标化合物(2.462g)。

C8H5S2O2Cl计算值：C,41.3；H,2.2；实测值：C,40.7；H,2.0； T.l.c.(SiO2)(1∶1)=0.35检测KMnO4。

中间体47

rel-(2R,3S)-2-(1R-羧基-丁-3-烯基)-3-(喹啉-8-磺酰氨基)-吡咯烷- 1-羧酸苄酯

于5℃，氮气环境下将中间体12(0.185g)、8-喹啉基磺酰氯 (0.173g)、三乙胺(0.46ml)和二氯甲烷(10ml)混合2小时。然后真空 除溶剂，使残留物分配于1M盐酸和乙酸乙酯之间。分离有机层，用 盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。真空去除溶剂，得到为无色泡沫状的目标 化合物(0.219g)。

T.l.c.(1∶1己烷∶乙酸乙酯)Rf0.23(色带)

质谱MH+(实测值)492，MH+(计算值)492

中间体48

rel-2R-(3S-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-2R-基)-戊酸甲酯

将中间体9(6.274g)、10％钯炭(0.250g)和乙酸乙酯氢化24小 时。用hyflo滤除催化剂，真空浓缩滤液，得到为白色固体的目标化 合物(3.975g)。

T.l.c.(乙酸乙酯)Rf0.12

C15H28N2O4实测值：C,60.04；H,9.36；N,9.78％。计算值：C, 59.98；H,9.39；N,9.33％.

中间体49

rel-2R-(3S-叔丁氧基羰基氨基-1-甲磺酰基-吡咯烷-2R-基)-戊酸甲 酯

于5℃，氮气环境下，将中间体48(1.670g)、甲磺酰氯(0.43ml)、 三乙胺(0.85ml)和二氯甲烷(25ml)混合30分钟。然后真空去除溶剂， 使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫 酸镁)。真空去除溶剂得到为白色固体的目标化合物(1.941g)。

T.l.c.(乙酸乙酯)Rf0.58。质谱MH+(实测值)379，MH+(计算值) 379

中间体50

rel-2R-(3S-氨基-1-甲磺酰基-吡咯烷-2R-基)-戊酸甲酯

于氮气环境下将中间体49(1.872g)和4M氯化氢在二氧六环中搅 拌5小时。然后真空去除溶剂，使残留物分配于乙醚和水之间。分离 水层，用乙醚(3×25ml)洗涤，然后用8％碳酸氢钠碱化。然后真空浓 缩该溶液，用乙酸乙酯(6×50ml)萃取残留物。真空浓缩合并的萃取 物，得到为白色固体的目标化合物(1.16g)。

T.l.c.(乙酸乙酯)Rf0.22(色带)。

质谱MH+(实测值)279，MH+(计算值)279

中间体51

rel-2R-[3S-(异喹啉-5-磺酰氨基)-1-甲磺酰基-吡咯烷-2R-基]-戊酸 甲酯

将中间体50(0.100g)、5-异喹啉磺酰氯盐酸盐(0.095g)、吡啶 (0.29ml)和二氯甲烷(10ml)混合2天。真空去除挥发性物质。将残留物 溶于1M盐酸(3ml)(萃取物A)中，用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。将其合 并，真空去除溶剂。将残留物溶于水(5ml)中，用8％碳酸氢钠溶液将 pH调至5。用乙酸乙酯(3×5ml)萃取，合并萃取物，干燥(硫酸镁)， 真空去除溶剂，得到为白色固体的目标化合物(0.062g)。

真空浓缩萃取物A，将残留物溶液水(5ml)中，用8％碳酸氢钠溶 液将pH调至5，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。干燥(硫酸镁)合并的萃取 物，真空去除溶剂，又得到产物(0.034g)。用8％碳酸氢钠溶液将水层 碱化至pH8，接着真空浓缩得到白色固体。用乙酸乙酯(3×10ml)萃 取。真空浓缩合并的萃取物得到原料(0.024g)。

目标化合物数据：T.l.c(乙酸乙酯)Rf0.19。

参考：A.Morikawa,T.Sone,T.Asano,J.Med.Chem.,1989,32, 42。

中间体52

rel-2R-[3S-(异喹啉-5-磺酰氨基)-1-甲磺酰基-吡咯烷-2R-基]-戊酸

用与中间体54相似的方法，由中间体51制备得到目标化合物。

质谱MH+(实测值)456 MH+(计算值)456

中间体53

rel-2R-[1-甲磺酰基-3S-(喹啉-8-磺酰氨基)-吡咯烷-2R-基]-戊酸甲 酯

将中间体50(0.100g)、8-喹啉磺酰氯(0.082g)、吡啶(0.29ml)和二 氯甲烷(20ml)混合24小时。真空去除挥发性物质，使残留物分配于乙 酸乙酯和1M盐酸之间。分离酸层，用乙酸乙酯(20ml)萃取。用盐水 (10ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，真空浓缩，得到为白色 泡沫状的目标化合物(0.094g)。

根据中间体51的方法对酸性含水萃取物进行进一步处理，得到 未反应的原料(0.034g)。目标化合物：T.l.c(乙酸乙酯)Rf0.48。

中间体54

rel-2R-[1-甲磺酰基-3S-(喹啉-8-磺酰氨基)-吡咯烷-2R-基]-戊酸

于80℃，将中间体53(0.090g)、氢氧化钾(0.110g)、水(3.5ml)和 乙醇(5ml)加热11小时。用8％碳酸氢钠溶液中和至pH7后，真空浓 缩该混合物，与甲苯(20ml)共沸蒸馏。用丙酮(3×20ml)洗涤残留物， 然后将该残留物不经进一步纯化而使用。质谱MH+(实测值)456， MH+(计算值)456

中间体55

4-氨基-2S-叔丁氧基羰基氨基-丁酸

于室温下，将Nα-tBOC-(L)-谷氨酰胺(5.0g)一次性加至亚碘酰双(三 氟乙酸)苯酯[PIFA](11.64g)的50％乙腈水(150ml)溶液中，将该溶液搅 拌15分钟。然后加入吡啶(2.71ml)，使溶液老化64小时。然后真空蒸 发该溶液至干，将残留的棕色油状物溶于水(50ml)中，用乙醚(2×75ml) 洗涤，将水溶液再一次真空蒸发至干，得到为棕色油状物的目标化合 物(11.46g)：1H NMR(DMSO-d6)d 1.40(s,9H),2.10-1.80(m,2H),2.85 (m,2H),4.05(m,1H)。

中间体56

4-苄氧基羰基氨基-2S-叔丁氧基羰基氨基-丁酸

将中间体55(11.4g)(粗品)的50％二氧六环水溶液(120ml)冷却至0 ℃-10℃(冰浴)，用碳酸氢钠将pH调至8.8。一次性加入N-(苄氧基羰 基氧基)琥珀酰亚胺(5.57g)的二氧六环(20ml)溶液，将pH调至8.8，于 室温下将该混合物搅拌18小时。然后过滤该混合物，用乙醚(2×100ml) 洗涤滤液，用2N HCl酸化水液至pH2，用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。 干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，真空蒸发至干，得到为棕色油状物 的目标化合物(7.35g)：1H NMR(DMSO-d6)d 1.39(s,9H),1.70(m, 1H),1.85(m,1H),3.05(m,2H),3.90(m,1H),5.05(s,2H),7.10(d,1H), 7.35(s,5H)。

中间体57

(3-苄氧基羰基氨基-1S-羟基甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯

在氮气下，于-15℃至-10℃，用5分钟将N-甲基吗啉(2.5ml)滴 加至中间体56的粗品Nα-tBOC-Ng-Z-(L)-二氨基丁酸(7.15g)的无水 THF(70ml)搅拌溶液中。然后维持温度低于-10℃，滴加氯代甲酸乙酯 (2.2ml)，将该混合物冷却至-16℃，搅拌15分钟。然后用30分钟， 维持温度低于-10℃加入新制备的硼氢化钠(2.31g)的水(20ml)溶液，将 该混合物于-16℃老化5分钟。然后将该混合物倾至水(400ml)中，剧 烈搅拌15分钟，然后用乙酸乙酯(5×50ml)萃取。然后用1N HCl(100ml)、水(100ml)、饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗 涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)并真空蒸发至干。将残留的澄清 油状物进一步经硅胶层析纯化。用无水二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(19∶1) 洗脱得到为半结晶油状物的目标化合物，与环己烷/乙醚(10∶1)研磨后 得到为白色固体的目标化合物(3.31g，从Nα-BOC-(L)-谷氨酰胺的产率 为48％)：mp 78-79℃；[α]26D-37.05°(cl,MeOH)s；

中间体58

6-苄氧基羰基氨基-4S-叔丁氧基羰基氨基-己-2E-烯酸乙酯

于-70℃、氮气环境下，用5分钟将草酰氯(0.74ml)滴加至 DMSO(0.63ml)的无水DCM(19ml)搅拌溶液中，将该溶液搅拌15分 钟。然后用15分钟加入中间体57的醇(1.10g)的DCM(10ml)溶液，在 加热至约-50℃下将该溶液继续搅拌15分钟。然后用10分钟加入三乙 胺(4.35ml)，调温，将该混合物加热至约-30℃。然后一次性加入(乙酯 基亚甲基)三苯基正膦(1.70g)，然后用1小时将该混合物加热至室温， 然后分配于乙醚(35ml)和饱和的盐水(35ml)之间。用乙醚(2×10ml)进 一步萃取水相，干燥(硫酸镁)合并的有机物，真空蒸发至干。残留的 黄色油状物经硅胶层析进一步纯化。用环己烷/乙酸乙酯(3∶2)洗脱得到 为澄清泡沫状物的目标化合物(611mg,46.2％)。

1H NMR(DMSO-d6)d 1.25(t,3H),1.40(s,9H),1.65(m,2H),3.05 (m,2H),4.15(q,2H),5.05(s,2H)5.90(d,1H),6.80(dd,1H),7.20(d, 1H),7.25(d,1H),7.40(s,5H)。

中间体59

(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基甲基-吡咯烷-1-羧酸 苄酯

于氮气环境下，将四甲基乙二胺(0.23m1)和双(三甲基硅烷基氨化) 锂(1.0M的己烷溶液，1.56ml)滴加至中间体58的酯(2.53g)的无水甲 苯(35ml)溶液中，于室温下将该溶液搅拌1小时。然后使该溶液分配 于饱和的氯化铵水溶液(65ml)和乙酸乙酯(65ml)之间。用乙酸乙酯(2× 10ml)进一步萃取水相，用饱和的盐水(30ml)洗涤合并的有机萃取物， 干燥(硫酸镁)，真空蒸发至干。残留的黄色油状物经硅胶层析纯化。 用环己烷/乙酸乙酯(3∶2)洗脱得到为澄清油状物的目标化合物(1.85g, 73.1％)。

[α]23D-30°(cl.1,MeOH)；1H NMR(DMSO-d6)d 1.15(t,3H),1.35 (s,9H),1.70(m,1H),2.05(m,1H),2.60-2.40(m,2H),3.45(m,1H),3.85 (d,2H),4.00(q,2H),5.05(s,2H),7.25(m,1H),7.35(s,5H)。

中间体60

4-苄氧基羰基氨基-2R-叔丁氧基羰基氨基-丁酸

将苄醇(4.0ml)加至含有Nα-tBOC-(D)-谷氨酰胺(510mg)、亚碘酰基 双(三氟乙酸)苯酯(902mg)和三乙胺(0.56ml)的DMF(7ml)的搅拌溶液 中，于40-50℃、氮气环境下将该溶液搅拌2小时。然后冷却该溶液， 用乙酸乙酯(100ml)稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液(3×100ml)萃取。 用乙酸乙酯(50ml)洗涤合并的水溶液萃取物，用浓盐酸酸化至pH2， 用乙酸乙酯(3×100ml)萃取该溶液。用盐水(50ml)洗涤合并的萃取物， 干燥(硫酸镁)，真空蒸发至干，残留的淡黄色糖浆状物经硅胶层析纯 化。用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱得到为白色泡沫状物的目标酸(626mg, 86％)：[α]21D+5.1°(c1.2,MeOH)；1H NMR(DMSO-d6)d 1.38(s,9H), 1.65(m,1H),1.85(m,1H),3.05(m,2H),3.76(m,1H),5.00(s,2H),6.33 (d,1H),7.13(t,1H),7.34(s,5H)。

中间体61

(3-苄氧基羰基氨基-1R-羟基甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯

在氮气下，于-15℃至-10℃，用5分钟将N-甲基吗啉(6.0ml)滴 加至中间体60粗品Nα-tBOC-Ng-Z-(D)-二氨基丁酸(19.4g)的无水THF (160ml)搅拌溶液中。然后维持温度低于-10℃，滴加氯代甲酸乙酯 (5.26ml)，将该混合物冷却至-16℃，搅拌15分钟。然后用30分钟， 维持温度低于-10℃下，加入新制备的硼氢化钠(6.24g)的水(50ml)溶 液，将该混合物于-16℃老化5分钟。然后将该混合物倾至水(250ml) 中，剧烈搅拌15分钟，然后用乙酸乙酯(2×450ml)萃取。然后用1N HCl(2×100ml)、水(100ml)、饱和的碳酸氢钠水溶液(2×100ml)和盐水 (100ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)并真空蒸发至干。将残 留的澄清油状物进一步经硅胶层析纯化。用无水二氯甲烷和二氯甲烷/ 甲醇(19∶1)洗脱得到为半结晶油状物的目标化合物，与环己烷/乙醚 (10∶1)研磨后得到为白色固体的目标化合物(11.5g,61.6％)： [α]21D+52.2°(c0.94,CHCl3)；1H NMR(DMSO-d6)d 1.40(s,9H),3.00 (m,2H),3.23(m,2H),4.60(t,1H),5.00(s,2H),6.50(d,1H),7.05(s,1H) 7.38(m,5H),12.50(m,1H)。

中间体62

6-苄氧基羰基氨基-4R-叔丁氧基羰基氨基-己-2E-烯酸乙酯

于-70℃、氮气环境下，用5分钟将草酰氯(6.26ml)滴加至 DMSO(6.08ml)的无水DCM(105ml)搅拌溶液中，将该溶液搅拌15分 钟。然后用15分钟加入中间体61醇(11.14g)的DCM(100ml)溶液，在 加热至约-50℃下将该溶液继续搅拌15分钟。然后用10分钟加入三乙 胺(44.9m1)，调温，将该混合物加热至约-30℃。然后一次性加入(乙酯 基亚甲基)三苯基正膦(17.2g)，然后用1小时将该混合物加热至室温， 然后分配于乙醚(600ml)和饱和的盐水(200m1)之间。用乙醚(2×600ml) 进一步萃取水相，干燥(硫酸镁)合并的有机物，真空蒸发至干。残留 的黄色油状物经硅胶层析进一步纯化。用环己烷/乙酸乙酯(3∶2)洗脱得 到为澄清泡沫状物的目标化合物(10.8g,80.1％)：[α]21D+25.7°(c0.74, CHCl3)。

中间体63

(2S,3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基甲基-吡咯烷-1-羧酸 苄酯

于氮气环境下，将四甲基乙二胺(0.99ml)和双(三甲基硅烷基氨化) 锂(1.0M的己烷溶液，6.56ml)滴加至中间体62酯(10.67g)的无水甲苯 (94ml)溶液中，于室温下将该溶液搅拌1小时。然后使产生的溶液分 配于饱和的氯化铵水溶液(200ml)和乙酸乙酯(500ml)之间。用乙酸乙酯 (2×500ml)进一步萃取水相，用饱和的盐水(2×200ml)洗涤合并的有 机萃取物，干燥(硫酸镁)，真空蒸发至干。残留的黄色油状物经硅胶 层析进一步纯化。用环己烷/乙酸乙酯(3∶2)洗脱得到为澄清油状物的目 标化合物(6.01g,56.3％)。

中间体64

(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(1R-乙氧基羰基-丁-3-烯基)-吡咯 烷-1-羧酸苄酯

于-70℃、氮气环境下，将六甲基二硅烷基氨化锂(1.0M的四氢呋 喃溶液，1.92ml)溶液滴加至中间体59(245mg)的无水四氢呋喃(2.5ml) 和1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-(1H)-嘧啶酮(4.3ml)的搅拌溶液中。搅拌1 小时后，加入烯丙基碘(69μl)，同时维持内温低于-68℃，继续搅拌2 小时。然后加入饱和的氯化铵水溶液(1ml)，加热该混合物至室温。向 该混合物中加入水(5ml)和乙醚(5ml)，分离水相，用乙酸乙酯(2×5ml) 萃取，用盐水(5ml)洗涤合并的有机萃取物。真空从有机相中蒸发溶 剂，得到黄色油状物，残留物经硅胶(Merck 9385)快速层析纯化，用乙 酸乙酯-正己烷(3∶2)作为洗脱剂。合并所需的组分，真空蒸发溶剂，得 到为无色油状物的目标化合物(171mg)。

T.l.c.SiO2(乙酸乙酯∶正己烷3∶7)Rf=0.27。

中间体65

(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(1R-羧基-丁-3-烯基)-吡咯烷-1- 羧酸苄酯

将氢氧化钾(198mg)的水(5ml)溶液加至中间体64(165mg)的乙醇 (5ml)的搅拌溶液中。于55℃，将该混合物加热6小时，然后冷却至 室温。真空从该混合物中除去乙醇，然后加入2M盐酸将剩余溶液的 pH调至1。用乙酸乙酯(3×10ml)萃取沉淀物，干燥(硫酸镁)合并的有 机萃取物，过滤溶液，真空去除溶剂，得到为淡黄色泡沫状物的目标 化合物(166mg)。T.l.c.SiO2，乙醚Rf=0.38。

中间体66

(2S,3S)-3-氨基-2-(1R-羧基-丁-3-烯基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯盐酸盐

于22℃，将中间体65(163mg)的氯化氢二氧六环(4.0M,10ml)的 溶液搅拌4小时。真空去除溶剂，得到为淡黄色固体的目标化合物 (136mg)。

T.l.c.SiO2，正丁醇，乙酸，水(4∶1∶1)Rf=0.51。

圆二色谱(MeCN,1.04×10-4)λ=218.4nm,δE=+0.77。

中间体67

(3aS,6R,6aR)-6-烯丙基-5-氧代-六氢吡咯并[3,2-b]吡咯-1-羧酸苄 酯

于室温、氮气环境下，将碘化2-氯代-1-甲基吡啶鎓(125mg)一次 性加至中间体66(116mg)和二异丙基乙胺(57ml)的无水二氯甲烷(50ml) 的搅拌溶液中。20分钟后，再加入二异丙基乙胺(114ml)，继续搅拌 14小时。真空去除溶剂，残留物经硅胶(Merck 9385)快速层析纯化， 用乙酸乙酯洗脱。合并所需的组分，去除溶剂，得到为无色油状物的 目标化合物，磨擦使其在正己烷中结晶(34mg)。T.l.c.(SiO2，乙酸乙 酯)Rf=0.42。

手性HPLC Sumichiral OA 4100柱，15％乙醇/庚烷

流速=1.0ml/min,u.v.于220nm，保留时间=10min

中间体67和68

用手性HPLC将中间体13(500mg)的外消旋样品(500mg)分离为其 对映体。

(Sumichiral OA 4100柱，洗脱体系为10％乙醇/庚烷，流速= 20ml/min)。得到：

对映体1(中间体68)

(3aR,6S,6aS)-6-烯丙基-5-氧代-六氢吡咯并[3,2-b]吡咯-1-羧酸苄 酯(121mg)

手性HPLC(Sumichiral OA 4100柱，洗脱体系为15％乙醇/庚烷， 流速=1.0ml/min)。保留时间=8.6min,＞99％e.e。

对映体2(中间体67)

(3aS,6R,6aR)-6-烯丙基-5-氧代-六氢吡咯并[3,2-b]吡咯-1-羧酸苄 酯(136mg)

手性HPLC(与对映体1相同的系统)。保留时间=10.0min,84％ e.e。

中间体68(另外的合成方法)

(3aR,6S,6aS)-6-烯丙基-5-氧代-六氢吡咯并[3,2-b]吡咯-1-羧酸苄 酯

于氮气环境下，将叔丁基氯化镁的四氢呋喃溶液(1.0M,96ml)滴加 至中间体106(10.8g)的无水四氢呋喃(24ml)的冷却(-5℃)的搅拌溶液 中。加入完毕后，立即将混合物于-10℃搅拌2小时，然后维持内温低 于0℃下，通过滴加稀盐酸(2M,70ml)骤冷。加入乙酸乙酯(70ml)，分 离各层。用乙酸乙酯再萃取水层，用饱和的盐水洗涤合并的有机溶液， 干燥(硫酸钠)，真空浓缩得到橙色油状物。将其经硅胶快速柱层析纯 化，用二氟甲烷甲醇(49∶1)作为洗脱剂。浓缩适当的组分得到黄色油状 物，放置缓慢结晶。用乙醚研磨产生的固体得到为白色固体的目标化 合物(7.1g)。Tlc(二氯甲烷∶甲醇，49∶1)Rf=0.4。

中间体69

(3S,3aS,6aR)-1-(萘-2-磺酰基)-3-丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2- 酮

用与中间体14相似的方法，由实施例53的化合物制备得到白色 泡沫状物的目标化合物。

手性HPLC(Chiracel OD-H柱，洗脱体系丙-2-醇∶三乙胺∶庚烷； 5∶1∶94，流速=1ml/min)。保留时间=23.1min,＞98％e.e。

中间体70

(3R,3aR,6aS)-1-(萘-2-磺酰基)-3-丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2- 酮

用与中间体14相似的方法，由实施例55的化合物制备得为白色 泡沫状物的目标化合物。

手性HPLC(Chiracel OD-H柱，洗脱体系：丙-2-醇∶三乙胺∶庚烷； 5∶1∶94，流速=1ml/min)。保留时间=24.5min,83％e.e。

中间体71

1-{3-[(苄氧基-羰基)-氨基]-1-羟基甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯

于氮气环境下，将化合物Nα-BOC,Nγ-CBZ-2,4-二氨基丁酸 (3.198g)的四氢呋喃(44ml，无水)溶液冷却至-10℃，加入4-甲基吗啉 (1.0ml)，接着加入氯代甲酸乙酯(0.868ml)。搅拌8分钟后，一次性加 入硼氢化钠(1.03g)，接着于0℃用11分钟加入甲醇(88ml)。于约0℃ 将该混合物再搅拌11分钟，然后加入1M盐酸(18ml)。减压蒸发该混 合物，用乙酸乙酯萃取残留物水溶液。分离有机层，用1M盐酸、水、 饱和的碳酸氢钠溶液和水洗涤，然后干燥(硫酸镁)，减压蒸发，部分 残留物(从2.87g中取1.8g)经层析纯化(Merck 7734)，用环己烷∶乙酸乙 酯(3∶2)作为洗脱剂，得到目标化合物(1.6g)：t.l.c.(1∶1环己烷∶乙酸乙 酯)Rf0.23 ir(CHBr3)3432,1704cm-1。

中间体72

6-苄氧基羰基氨基-4-叔丁氧基羰基氨基-己-2E-烯酸乙酯

于氮气环境下，搅拌二甲基亚砜(6.82ml)的无水二氯甲烷(135ml) 溶液，冷却至(干冰/丙酮)-72℃。用10分钟(保持温度在-60℃至-65 ℃)滴加草酰氯(7.4ml)，将该反应物搅拌15分钟。用20分钟(保持温 度在-60℃至-63℃)加入中间体71醇(12.6g)的无水二氯甲烷(135ml)溶 液，将该反应混合物搅拌20分钟，此时温度升至-52℃。用10分钟滴 加三乙胺(53.7ml)，接着立即加入Wittig试剂(19.3g)。去除冰浴，使内 部温度升至17℃。将该反应混合物倾至乙醚(400ml)和盐水(400ml) 中。分离有机相，用乙醚(2×100ml)萃取水相。干燥(硫酸镁)合并的有 机相，减压蒸发得到褐色油状物(36.22g)。将其经快速柱层析纯化 (Merck 9385硅胶，用40％乙酸乙酯的环己烷洗脱)，得到为油状物的 产物(15.71g)：

1H NMR(CDCl3):7.40-7.30(5H,m),6.86(1H,dd),5.93(1H,dd), 5.42-5.28(1H,br),5.12(2H,ABq),4.72-4.60(1H,m),4.50-4.32(1H,m), 4.19(2H,q),3.60-3.30(1H,m),3.15-2.98(1H,m),2.00-1.80(1H,m), 1.65-1.50(1H,m),1.45(9H,s)和1.28(3H,t),Rf0.45(2∶3乙酸乙酯/环 己烷)

中间体73

rel-(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基甲基-吡咯烷酮-1- 羧酸苄酯

于氮气环境、搅拌下，将中间体72(12.2g)悬浮于无水甲苯(175ml) 中。加入四甲基乙二胺(1.1ml)，接着加入双(三甲基硅烷基)氨化锂 (1.0M己烷溶液，7.6ml)。加入完毕后，形成溶液。将该反应混合物 搅拌15分钟，然后倾至乙酸乙酯(300ml)和饱和的氯化铵水溶液(300ml) 中。分离有机相，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水相。用盐水(150ml)洗涤 合并的有机萃取物，用乙酸乙酯(2×25ml)萃取水相。干燥(硫酸镁)合 并的有机萃取物，减压蒸发，得到褐色油状物(12.86g)，通过硅胶塞状 柱过滤，用乙酸乙酯/环己烷(2/3)作为洗脱剂，得到为油状物含有目标 化合物的粗品混合物(10.74g)。将该油状物经硅胶快速柱层析纯化。用 乙酸乙酯/环己烷(2/3)洗脱，得到为固体的目标化合物(8.49g,69.7％)。 取少量的目标化合物样品从乙醚中结晶得到白色固体：1H NMR (CDCl3):7.40-7.30(5H,m),5.12(2H,s),4.72-4.53(1H,m),4.20-3.95 (4H,m),3.65-3.40(2H,m),2.95-2.65(1H,m),2.60-2.40(1H,m),2.25- 2.10(1H,m),1.92-1.75(1H,m),1.40(9H,s)和1.30-1.15(3H,m)。

Rf0.8(2∶1，乙酸乙酯/环己烷)

中间体74

rel-(2R,3S)-3-氨基-2-乙氧基羰基甲基-吡咯烷-1-羧酸苄酯

将中间体73(30.0g)溶于1∶1 TFA/DCM(300ml)中，于室温、氮气 下搅拌2.5小时。真空蒸发该溶液至干，溶于DCM(500ml)中，用饱 和的碳酸氢钾水溶液(3×250ml)洗涤。用DCM(300ml)萃取合并的水 相，干燥(硫酸镁)有机物，真空蒸发至干，得到黄色油状物(20.9g, 92％):1H NMR(DMSO-d6):7.50-7.30(5H,m),5.10(2H,s),4.15-4.00 (2H,m),3.75(1H,bs),3.62-3.45(1H,m),3.45-3.30(1H,m),3.30(1H, m),2.70-2.40(2H,m),2.10-21.90(1H,m),1.68-1.52(1H,m),1.28-1.12 (3H,m)；

C16H22N2O4.0.15H2O计算值：C,62.12；H,7.00；N,9.10。实测 值：C,62.18；H,7.27；N,9.06。

中间体75

(2R,3R)-3-氨基-2-乙氧基羰基甲基-吡咯烷-1-羧酸苄酯(-)酒石酸 盐

将(-)-二-对-甲苯酰基-(L)-酒石酸一水合物[(-)-DPTTA](26.4g, 65.3mmol)加至中间体74(20.0g,65.3mmol)的乙醇(930ml)溶液中。使该 溶液于5℃老化18小时，收获白色固体，用冷乙醇洗涤得到白色结晶 (21.6g)。使该固体从热乙醇(250ml)中重结晶得到为白色固体的盐 (7.2g):

[α]23.5D-85.9°(c1.06,MeOH)；Mp 174-175℃；

层析：Chiralpak AD Col 287；10％IPA/庚烷(+0.1％TEA)；1 ml/min；254nm；＞97％e.e.；

中间体76

(2R,3S)-3-氨基-2-乙氧基羰基甲基-吡咯烷-1-羧酸苄酯(+)酒石酸 盐

将在制备中间体75过程中第一次结晶获得的母液真空蒸发至 干，得到白色固体(23.5g)，将其悬浮于乙酸乙酯/水(1∶1,300ml)中，用 碳酸钾(4.8g,34mmol)的水(50ml)溶液处理。再加入乙酸乙酯(50ml)使 其分配。用乙酸乙酯(3×100ml)进一步萃取水相，用饱和的盐水(100ml) 洗涤合并的有机物，干燥(硫酸镁)，真空蒸发至干，得到棕色油状物 (12.9g)。经HPLC分析油状物发现仍然存在酒石酸盐，因此重复分配 和萃取过程，真空蒸发合并的有机物至干，得到棕色油状物(10.7g)。 将油状物悬浮于乙醇(215ml)中，用(+)-二-对-甲苯酰基酒石酸一水合物 [(+)-DPTTA](13.2g,32.7mmol)的乙醇(250ml)溶液处理，于20℃将该 混合物搅拌30分钟，然后于5℃老化18小时。收获形成的白色固体， 用冷乙醇洗涤得到白色结晶(14.2g)。使该固体从热乙醇(590ml)中重结 晶得到白色固体(6.2g):[α]23.5D+56.82°(c0.86,MeOH)；Mp 180-181 ℃；

层析：Chiralpak AD Col 287；10％IPA/庚烷(+0.1％TEA)；1 ml/min；254nm；＞97％e.e.；

中间体59

(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基甲基-吡咯烷-1-羧酸 苄酯

将三乙胺(6.5m1)加至中间体76的盐(5.5g)的二氧六环(107ml)悬 浮液中，剧烈搅拌40分钟。然后加入二碳酸氢二叔丁酯(3.4g)，将该 混合物搅拌1小时。混合物分析(HPLC)显示反应不完全，因此再加入 碳酸氢二叔丁酯(0.3g,1.4mmol)，将该混合物再搅拌30分钟，用乙酸 乙酯(100ml)稀释。用10％柠檬酸水溶液(3×100ml)、水(100ml)、饱和 的碳酸氢钠水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤该混合物，真空蒸发有机 物至干，残留的澄清油状物经硅胶层析进一步纯化。用环己烷/乙酸乙 酯(3∶1)洗脱得到为澄清油状物的目标化合物(6.5g):[α]22.5D-31.7°(c 0.79,MeOH)；

中间体63

(2S,3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基甲基-吡咯烷-1-羧酸 苄酯

将三乙胺(7.8ml)加至中间体76的盐(12.8g)的二氧六环(127ml)悬 浮液中，剧烈搅拌40分钟。然后加入二碳酸氢二叔丁酯(4.8g)，将该 混合物搅拌1小时。用乙酸乙酯(1000ml)稀释该悬浮液。用10％柠檬 酸水溶液(2×150ml)、水(100ml)、饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)和盐 水(100ml)洗涤。真空蒸发有机物至干，残留的澄清油状物经硅胶层析 进一步纯化。用环己烷/乙酸乙酯梯度(纯环己烷至31/9环己烷/乙酸乙 酯)洗脱得到为澄清油状物的目标化合物(7.6g:[α]21D+5.0°(c0.8, CHCl3)；圆二色谱(CD 520)215nm,dE-1.34；

中间体77

2,4-二氨基-丁酸甲酯二盐酸盐

于0℃，用1/2小时向D,L-二氨基丁酸二盐酸盐(350g)的甲醇(1.6 l)中加入亚硫酰氯(200ml)。回流3小时后，真空去除溶剂，残留物与 甲苯(650ml)研磨得到为白色固体的目标化合物(385g)。

游离碱的质谱M+(实测值)133,M+(计算值)133

中间体78

3-氨基-吡咯烷-2-酮

将中间体77(1g)、水(70ml)和Dowex2×8-400目(16.4ml)搅拌1 小时。然后过滤树脂，真空浓缩滤液得到为白色固体的目标化合物 (0.40g),T.l.c.(18∶3乙酸乙酯∶甲醇)Rf0.07

中间体79

2,2,2-三氟-N-(2-氧代-吡咯烷-3-基)-乙酰胺

将中间体78(181g)、三氟乙酸甲酯(218ml)和甲醇(2.6L)悬浮2小 时。然后真空去除溶剂得到为奶油色固体的目标化合物(355g)。

质谱MNH4+(实测值)214,MNH4+.(计算值)214

中间体80

2-氧代-3-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯

于-70℃，向中间体79(3.5g)和四氢呋喃(100ml)中加入六甲基二 硅烷基叠氮化锂(20ml)。1/4小时后，加入氯代甲酸苄酯(2.8ml)。将该 混合物加热至室温1小时，加入1M盐酸(25ml)。用乙酸乙酯(3×25ml) 萃取后，用2％氨溶液、2N盐酸和盐水洗涤合并的萃取物，干燥(硫 酸镁)。去除溶剂后，使白色固体从乙酸乙酯∶己烷5∶1中重结晶，得到 目标化合物(4.2g),T.l.c.(18∶2乙酸乙酯∶甲醇)Rf0.7。

中间体81

2-乙氧基-3-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯

于-5℃，向中间体80(34g)的乙醇(1070ml)溶液中加入硼氢化钠 (9.86g)。然后滴加4M氯化氢的1,4-二氧六环(20ml)溶液。定期地分次 加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2×5ml,1×10ml)和硼氢化钠 (2g)。3小时后，加入浓硫酸(11ml)，将该混合物加热至室温2小时。 然后加入饱和的碳酸氢钠水溶液(300ml)，真空去除乙醇和二氧六环。 用水(500ml)稀释残留物，用乙酸乙酯(3×500ml)萃取。用盐水洗涤合 并的萃取物，干燥(硫酸镁)。真空去除溶剂，残留物经硅胶9385快速 层析纯化，用乙醚洗脱，得到目标化合物(21g)。

质谱MNH4+(实测值)378,MNH4+(计算值)378

中间体82

反式-2-(1-乙氧基羰基-2-甲基-丙基)-3-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-吡 咯烷-1-羧酸苄酯

将中间体81(10g)、乙基三甲基硅烷基异丙基乙烯酮缩二乙醇 (11ml)和二氯甲烷(250ml)冷却至5℃，用1/4小时加入三氟化硼二醚 合物(17ml)。1小时后，再加入三氟化硼二醚合物(3.4ml)和乙烯酮缩 二乙醇(11ml)。再过1小时后，加入1M盐酸(200ml)，分离有机层， 用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。真空去除溶剂得到目标化合物(16.7g)。

T.l.c.(2∶1乙醚∶环己烷)Rf0.18和0.27。

中间体83

反式-3-氨基-2-(1-乙氧基羰基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯

于60℃，将中间体82(31g)、碳酸钾(71g)、水(930ml)和乙醇(930ml) 加热3小时。真空去除乙醇，用乙酸乙酯(3×300ml)萃取残留物水溶 液。用盐水洗涤合并的萃取物，干燥(硫酸镁)，真空浓缩得到为棕色 油状物的目标化合物(17.5g)。

质谱MH+(实测值)349,MH+(计算值)349

中间体84

rel-(3R,3aR,6aS)-6-异丙基-5-氧代-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-羧 酸苄酯

将中间体83(17.5g)的四氢呋喃(1800ml)溶液冷却至-5℃，用1/2 小时，加入1M叔丁基氯化镁的四氢呋喃(204ml)溶液。2小时后，加 入1M盐酸(250ml)和盐水(300ml)，然后用乙酸乙酯(250ml)萃取。真 空浓缩萃取物至一半体积后，用盐水洗涤萃取物，干燥(硫酸镁)。真 空去除溶剂，接着与乙醚(60ml)研磨得到白色固体。使其从乙酸乙酯 中重结晶得到目标化合物(3.4g)。

质谱MH+(实测值)303,MH+(计算值)303

中间体85

rel-(3R,3aR,6aS)-6-异丙基-4-甲磺酰基-5-氧代-六氢-吡咯并[3,2- b]吡咯-1-羧酸苄酯

于-74℃、氮气环境下，向中间体84(15.01g)的无水四氢呋喃 (950ml)的搅拌溶液中滴加1.0M六甲基二硅烷基叠氮化锂的四氢呋喃 (69.5ml)溶液。于-74℃搅拌10分钟后，用45分钟将该混合物加热至 0℃，然后置于该温度下20分钟。然后冷却至-76℃，通过滴加甲磺 酰氯(9.61ml)处理，于该温度下搅拌1.5小时。然后加热至-50℃，用 饱和的氯化铵溶液(480ml)骤冷，加热至室温。使该混合物分配于水 (300ml)和乙酸乙酯(750ml)之间，再用乙酸乙酯(750ml)萃取水层，然 后用盐水(450ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸钠)，真空浓缩为 奶油色固体。经硅胶(Merck 9385)快速柱层析纯化，用乙酸乙酯∶环己 烷(1∶3,1∶2,1∶1然后3∶1)洗脱得到为白色结晶固体的目标化合物 (13.65g)。Tlc(二氯甲烷)Rf0.22，质谱MNH4+(实测值)=398,MNH4+ (计算值)=398

中间体86

rel-(3R,3aR,6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-

2-酮

将中间体85(13.63g)的乙酸乙酯(900ml)悬浮液加至20％氢氧化

钯(湿润)炭(3.16g)中，于室温、氢气环境下，将产生的黑色悬浮液剧烈

搅拌90分钟。然后通过Harborlite J2过滤该混合物，真空浓缩得到为 细白色粉末的目标化合物(8.63g)。Tlc(甲醇∶二氯甲烷1∶9)Rf0.50质 谱MH+(实测值)=247,MH+(计算值)=247

中间体87

rel-4-(4-甲磺酰基-5-氧代-6R-丙基-六氢-(3aS,6aR)-吡咯并[3,2-b] 吡咯-1-羰基)-苯甲醛

向中间体26(100mg)的乙腈(10ml)搅拌溶液中加入4-羧基苯甲醛 (121mg)、1-羟基苯并三唑(109mg)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)- 3-乙基碳二亚胺盐酸盐(156mg)。于室温下将产生的混合物搅拌4小 时。真空去除乙腈得到黄色油状物。将其溶于二氯甲烷(50ml)中，用 饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)萃取。然后用二氯甲烷(2×15ml)萃取水 层。干燥(硫酸钠)合并的二氯甲烷萃取物，过滤并真空浓缩得到含有 目标化合物的粗品黄色/白色泡沫状物。将粗品混合物经快速层析纯化 (SiO2 Merck,9385)，用1％MeOH∶DCM洗脱。真空浓缩产生的组分， 得到为无色泡沫状物的目标化合物(131mg)。T.l.c.(1∶9；甲醇∶二氯甲 烷)Rf0.77。质谱MH+(实测值)379,MH+(计算值)379

中间体88

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-3-丙基-4-十一碳-10-烯酰基-六氢- 吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

于氮气环境下，向中间体26(900mg)和N,N-二异丙基乙胺(1.91ml) 的无水二氯甲烷(10ml)的搅拌溶液中加入10-十一碳烯酸(682mg)的无 水二氯甲烷(5ml)溶液，接着加入溴代-三-吡咯烷基鏻(pyrrolidino- phosphoniun)六氟硫酸盐(1.87g)。将该混合物搅拌2小时，然后使其分 配于二氯甲烷(100ml)和8％碳酸氢钠水溶液(100ml)之间。分离各相， 用二氯甲烷(100ml)进一步萃取水相，干燥(硫酸镁)合并的有机相，真 空去除溶剂，得到黄色胶状物。将该胶状物经快速层析纯化，用乙醚 洗脱，真空去除溶剂，得到为白色固体的目标化合物(1.31g),m.p= 62-64.6℃。T.l.c.SiO2(乙醚)Rf=0.43

中间体89

rel-10-(4-甲磺酰基)-5-氧代-6R-丙基-六氢-rel-(3aS,6aS)-吡咯并 [3,2-b]吡咯-1-基)-10-氧代-癸醛

将中间体88(1.28g)的无水二氯甲烷(45ml)的搅拌溶液冷却至-78 ℃。向该溶液中通入无水臭氧至深蓝色不再褪去。向该溶液中通入氧 气5分钟，接着通入氮气5分钟。加入三苯基膦(1.63g)，于氮气下将 该溶液搅拌过夜。真空去除溶剂，残留物经快速层析纯化，用乙醚洗 脱得到为白色固体的目标化合物(850mg)。T.l.c.SiO2(乙醚)Rf= 0.31

中间体90-91

用与中间体89相似的方法，由中间体26制备上述中间体。

rel-4-(4-甲磺酰基-5-氧代-6R-丙基-六氢-(3aS,6aR)-吡咯并[3,2-b] 吡咯-l-基)-6-氧代-己醛T.l.c.(乙醚∶乙酸乙酯；4∶1)Rf0.18(中间体 90)

rel-4-(4-甲磺酰基)-5-氧代-6R-丙基-六氢-(3aS,6aR)-吡咯并[3,2-b] 吡咯-1-基)-4-氧代-丁醛 质谱(实测值)MH+=331，(计算值)MH+= 331(中间体91)

中间体92

rel-(3R,3aR,6aS)-4-丙烯酰基-1-甲磺酰基-3-丙基-六氢-吡咯并 [3,2-b]吡咯-2-酮

将3-溴代丙酰氯(140mg)的二氯甲烷(1ml)溶液滴加至中间体 26(158mg)和三乙胺(202mg)的二氯甲烷(15ml)搅拌溶液中。于室温下 将该混合物搅拌4.5小时，用8％碳酸氢钠(15ml)、0.5M盐酸(15ml) 和水(10ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩得到为白色粉末的目 标化合物(161mg)。m.p.177-181℃；质谱(实测值)MH+=301； MH+(计算值)=301；C13H20N2O45微量分析实测值：C,50.1；H,6.5； N,8.75；S,10.2。计算值：C,50.2；H,6.9；N,9.0；S,10.3％。

中间体93-94

用与实施例29相似的方法，由中间体26制备上述中间体。

[2-(4-甲磺酰基-5-氧代-6R-丙基-六氢-(3aS,6aR)-吡咯并[3,2-b]吡 咯-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 质谱(实测值)MH+=404；(计 算值)MH+=404(中间体93)

rel-[2-(4-甲磺酰基-5-氧代-6R-丙基-六氢-(3aS,6aR)-吡咯并[3,2-b] 吡咯-1-基)-2-氧代-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯 质谱(实测值)MH+= 418；(计算值)MH+=418(中间体94)

中间体95

(1-乙氧基-3-甲基-丁-1-烯基氧基)-三异丙基-硅烷

于-20℃，将四氢呋喃(100ml)和1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)- 嘧啶酮(140ml)混合，加入双(三甲基硅烷基)氨化锂(1M四氢呋喃溶液， 100ml)。将该混合物冷却至-70℃，加入异戊酸乙酯(18.75ml)并于-70 ℃搅拌1/2小时。加入三异丙基硅烷基三氟甲磺酸酯，于-75℃将该混 合物搅拌1/2小时，然后加热至室温，搅拌3小时。用碳酸氢钠水溶 液(8％,150ml)骤冷该反应混合物，用己烷(1000ml)萃取。用水(4× 500ml)洗涤己烷萃取物，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩得到含有目标 化合物的粗品黄色油状物。

经短程真空蒸馏(2.0×10-2mbar,68-80℃)纯化，得到为无色油状 物的目标化合物(15.69g)。沸点在2.0×10-2mbar时为68-80℃。

中间体96

2R-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-琥珀酸

于氮气环境下，向D-天冬酰胺(37.9g，制成粉末并于110℃干燥 48小时)的甲醇(144ml，经3A分子筛干燥5小时)溶液中加入三乙胺 (40.2ml)，接着加入三氟乙酸甲酯(36ml)。将产生的混合物搅拌48小 时。向该反应混合物中加入无水甲醇(145ml)，然后加入H+形式的 Dowex50树脂(115g，于56℃干燥24小时)。将产生的混合物搅拌10 分钟，过滤并真空去除溶剂，得到含有目标化合物的粗品白色固体。 将此粗品产物与在相似实验中获得的粗品产物合并，从热水中重结晶 得到为白色结晶固体的目标化合物(106g)。质谱MNH4+(实测值)246； MNH4+(计算值)246

中间体97

2R-(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-琥珀酸甲酯

将中间体96(95.14g)的甲醇(1150ml，经3A分子筛干燥)的搅拌 溶液冷却至-70℃。维持反应温度低于-60℃，缓慢加入乙酰氯 (162ml)。将该反应混合物温热至-20℃，于该温度下保持48小时。真 空去除溶剂得到含有目标化合物的澄清无色油状物。将其用乙醚研 磨，使产生的白色固体从沸腾的水中重结晶得到为白色结晶固体的目 标化合物(42g)。质谱MH+(实测值)243；MH+(计算值)243

中间体98

3-氰基-2R-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-丙酸甲酯

向中间体97(3.0g)的二氟甲烷(20ml)搅拌的悬浮液中加入吡啶 (4.92m1)和对甲苯磺酰氯(4.92g)。加入更多的二氯甲烷(15ml)，于室温 下将棕色溶液搅拌48小时。用二氯甲烷(25ml)稀释该反应混合物，用 1M磷酸水溶液(74ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空去除溶剂，得 到含有目标化合物的粗品棕色固体(3.57g)。将此粗品混合物经快速层 析纯化(SiO2,Merck,9385)，用1∶3然后1∶2.5乙酸乙酯∶环己烷洗脱。 真空蒸发洗脱液，得到为白色结晶固体的目标化合物(1.62g)。T.L.C (1∶1乙酸乙酯∶环己烷)Rf0.5；质谱MNH4+(实测值)242；MNH4+(计 算值)242

中间体99

2,2,2-三氟-N-(2-氧代-吡咯烷-3R-基)-乙酰胺

于氢气环境下，将中间体98(200mg)的乙醇(10ml)溶液与5％氧化 铝负载铑(1.00g)一起搅拌3小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液得 到含有目标化合物的粗品胶状物。将该混合物经快速层析纯化(SiO2, Merck,9385)，用乙腈洗脱。真空浓缩洗脱液得到为白色固体的目标化 合物(40mg)。T.L.C(乙腈)Rf0.63；质谱MNH4+(实测值)214； MNH4+(计算值)214

中间体100

2-氧代-3R-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯 向中间体99(1.04g)的冷却至-70℃的四氢呋喃的搅拌溶液中加入 正丁基锂(1.6M己烷溶液，3.31ml)。5分钟后，加入氯代甲酸苄酯 (833μl)，将该反应混合物加热至室温。2.5小时后，用乙酸乙酯(100ml) 稀释该反应混合物，用1M盐酸(2×150ml)洗涤。干燥(硫酸镁)合并的 有机萃取物，过滤并真空浓缩，得到粗品橙色/白色固体，经与乙醚研 磨纯化，得到为白色固体的目标化合物(1.25g)。质谱MNH4+(实测值) 348；MNH4+(计算值)348；手性HPLC(Chiracel AD洗脱体系：乙 醇∶庚烷15∶85，流速=1ml/min)。R对映体的保留时间=10.08min (71.8％)。S对映体的保留时间=12.50min(28.2％)。

中间体100(另外的合成方法)

2-氧代-3R-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯

将中间体155(195.5g)悬浮于二氯甲烷(1500ml)中，加入甲醇 (600ml)。加入三氟乙酸甲酯(410g)，接着加入N-甲基吗啉(97g)。于室 温下，将该反应混合物搅拌18小时。用二氯甲烷(500ml)稀释该反应 混合物，加入饱和的氯化铵(1000ml)。加入稀盐酸溶液(2N,250ml)， 将该混合物剧烈搅拌5分钟，然后使其分离。分离有机层，用二氯甲 烷(500ml)萃取水层。合并有机萃取物，用稀盐酸(2N,1000ml)、盐水 (1000ml)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。用乙醚∶环己烷(1∶1,1000ml)研磨 残留物，过滤固体得到为粉红色固体的目标化合物(197.9g)。Tlc(乙醚) Rf=0.46；质谱：MNH4+(实测值)=348；MNH4+(计算值)=348

中间体101

2-乙氧基-3R-(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯

将中间体100(100mg)溶于无水四氢呋喃(1ml)中，冷却至-20℃， 加入硼氢化锂(2.0M的THF溶液，0.15ml)。0.5小时后，加入乙醇 (1ml)，接着加入浓硫酸(33μl)，将产生的搅拌溶液于室温下保持3.5 小时。通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液将该反应混合物的pH调至8- 9，真空去除有机溶剂。使产生的残留物分配于乙酸乙酯(20ml)和水 (10ml)之间，再用乙酸乙酯(10ml)进一步萃取水相。干燥(硫酸钠)合并 的有机层，过滤并真空浓缩得到为澄清油状物的目标化合物(101mg)， 将其不经进一步纯化使用。质谱：MNH4+(实测值)378；MNH4+(计算 值)378

中间体101(另外的合成方法)

2-乙氧基-3R-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯

搅拌中间体100(214.8g)的无水THF(1200ml)的溶液并冷却至-30 ℃。加入硼氢化锂(2.0M的THF溶液，336ml)(最初温度升至-12℃， 然后在加入过程中维持温度低于-17℃)。于-20℃将该混合物搅拌90 分钟，然后向该混合物中加入乙醇(760ml)，同时维持温度低于-19℃。 在维持内部温度低于-18℃下，将浓硫酸(75ml)的乙醇(215ml)冷却的混 合液缓慢加至该混合物中。去除冰浴，然后将反应物搅拌90分钟，此 时内部温度升至+15℃。用35分钟，小心加入饱和的碳酸氢钠溶液 (1600ml)，然后真空去除挥发性物质。用乙酸乙酯(1000ml+2×800ml) 萃取残留水相，用盐水(800ml)洗涤合并的萃取物，干燥(硫酸钠)过夜， 真空去除溶剂，得到为橙色油状物的目标化合物(211.6g)。Tlc(4∶1二 氯甲烷∶乙醚)Rf=0.64和0.43

中间体102

(2S,3R)-2-(rel-1S-羰基乙氧基-2-甲基-丙基)-3-(2,2,2-三氟-乙酰氨 基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯

将中间体101(90mg)、中间体95(0.22g)和二氯甲烷(1.1ml)冷却 至5℃，然后加入三氟化硼二醚合物(0.15ml)。55分钟后，用2M碳 酸氢钠水溶液(15ml)骤冷该反应物，用二氯甲烷(10ml)稀释。分离水 层，用饱和的氯化钠水溶液(10ml)洗涤有机层。干燥(硫酸镁)有机萃取 物，过滤并真空浓缩，得到为无色油状物的目标化合物(106mg)。质谱： MH+(实测值)445；MH+(计算值)445

中间体102(另外的合成方法)

(2S,3R)-2-(rel-1S-乙氧基羰基-2-甲基-丙基)-3-(2,2,2-三氟-乙酰氨 基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯

于氮气环境下，将中间体101(97.9g)、(Z)-(1-乙氧基-3-甲基-丁- 1-烯基氧基-三异丙基硅烷)(233g)和二氯甲烷(600ml)冷却至5℃，用 15分钟加入三氟化硼二醚合物(200ml)。再过15分钟后，在保持温度 低于20℃下，加入2M碳酸钠(750ml)。通过Hyflo过滤该反应混合物， 用二氯甲烷(2×200ml)洗涤固体物质。向两相混合物中加入洗涤液 后，分离水层，用二氯甲烷(2×400ml)萃取。用盐水(2×250ml)洗涤合 并的萃取物，干燥(硫酸镁)，真空浓缩得到污染有部分中间体103的 目标化合物(154g)。Tlc SiO2(1∶3；乙酸乙酯∶环己烷)Rf=0.49(β-正 位差向异构体)，0.42(α-正位差向异构体)。质谱：MH+(实测值)=445； MH+(计算值)=445

中间体103

(2S,3R)-3-氨基-2-(1-乙氧基羰基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸苄 酯

于回流下，将中间体102(97mg)、碳酸钾(300mg)、乙醇(2ml)和 水(2ml)加热2.25小时。真空蒸发乙醇和水，使残留物分配于乙酸乙酯 (10ml)和水(10ml)之间。通过加入2M氢氧化钠水溶液将水萃取物的 pH调至9-10，用乙醚(3×20ml)萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机萃取 物，过滤并真空浓缩，得到为澄清油状物的目标化合物(56mg)。

中间体103(另外的合成方法)

(2S,3R)-3-氨基-2-(1-乙氧基羰基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸苄 酯

将中间体102(污染有部分中间体103)(153g)、碳酸钾(183.3g)、 乙醇(1000ml)和水(1000ml)一起回流5小时。然后分离有机层，真空浓 缩。用乙醚(2×500ml,+250ml)萃取残留物、水层和盐水(200ml)，用 1M盐酸(3×500ml)萃取合并的萃取物。然后用固体碳酸氢钠(150g)将 合并的酸性萃取物的pH调至8，用二氯甲烷(600ml,+3×300ml)萃 取。干燥(硫酸镁)合并的二氯甲烷萃取物，真空浓缩得到目标化合物 (87.9g)。Tlc SiO2(100∶8∶1；二氯甲烷∶乙醇∶氨)Rf=0.55；质谱：(实测 值)MH+=349；(计算值)MH+=349

中间体104

(3aR,6S,6aS)-6-异丙基-5-氧代-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-羧酸苄 酯

将中间体103(50mg)溶于四氢呋喃(1ml)和四甲基乙二胺(1ml) 中，然后加入1M叔丁基氯化镁的四氢呋喃(0.4ml)溶液。3小时后， 用饱和的氯化铵溶液(1ml)骤冷该反应物。分离水层，用乙酸乙酯(4ml) 萃取。真空蒸发合并的有机萃取物。使残留物分配于二氯甲烷(10ml) 和2M盐酸(10ml)之间。分离水相，用二氯甲烷(3×5ml)萃取。干燥(硫 酸镁)合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩，得到含有目标化合物的粗 品白色固体。经快速层析纯化(SiO2,Merck 9385)，用1∶1乙酸乙酯∶环 己烷洗脱得到为白色固体的目标化合物(16mg)。TLC(2∶1乙酸乙酯∶ 环己烷)Rf0.38 手性HPLC(chiracel AD柱，洗脱体系：乙醇∶庚烷 10∶90，流速1ml/min)。SSR内酰胺的保留时间=9.92min(73.6％)。 RRS内酰胺的保留时间=13.12min(26.4％)。

中间体104(另外的合成方法)

(3aR,6S,6aS)-6-异丙基-5-氧代-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-羧酸苄 酯

于0℃，氮气环境下，用40分钟向中间体103(87g)、四氢呋喃 (800ml)、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(800ml)中加入1M叔丁基氯化镁的 四氢呋喃(750ml)溶液。再搅拌1小时后，加入饱和的氯化铵溶液 (500ml)，分离水层，用乙酸乙酯(250ml)萃取。然后真空浓缩合并的有 机层。向残留物中加入1M盐酸(1000ml)，用乙酸乙酯(3×500ml)萃取 上述溶液。用盐水(250ml)洗涤合并的萃取物，干燥(硫酸镁)并真空浓 缩得到棕色固体(63.4g)。使其从乙酸乙酯中重结晶得到目标化合物 (29.5g)。Tlc SiO2(19∶1；乙酸乙酯∶甲醇)Rf=0.64质谱：(实测 值)MH+=303；(计算值)MH+=303

中间体105

(2S,3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(1S-乙氧基羰基-丁-3-烯基)-吡咯 烷-1-羧酸苄酯

于-51℃、氮气环境下，将双(三甲基硅烷基)氨化锂(LHMDS)的四 氢呋喃(THF)溶液(1M 40ml)滴加至中间体63(16.13g)的无水四氢呋喃 (86ml)1∶3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2H-(1H)-嘧啶酮(200ml)混合液的搅拌 溶液中。然后将该混合物冷却至-64℃，滴加更多的LHMDS的THF 溶液(1M,88ml)。80分钟后，于-65℃滴加烯丙基碘(4.5ml)，于-67℃ 氮气环境下继续搅拌3小时。通过加入50％饱和的氯化铵水溶液(64ml) 骤冷该反应物，用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取物，真空浓缩。 将残留物溶于甲苯中，用水和饱和的盐水洗涤产生的溶液，干燥(硫酸 镁)，真空浓缩得到黄橙色油状物。将该油状物经硅胶快速柱层析纯 化，用己烷∶乙酸乙酯(7∶3)作为洗脱剂。浓缩适当的组分得到为黄色油 状物的目标化合物(6.2g)。Tlc硅胶(己烷∶乙酸乙酯，7∶3)Rf=0.26

中间体106

(2S,3R)-3-氨基-2-(1S-乙氧基羰基-丁-3-烯基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯

将中间体105(14.5g)溶于氯化氢的二氧六环溶液(4M,70ml)中， 于室温下将产生的溶液搅拌3小时。真空浓缩该混合物，将产生的油 状物溶于水中。用乙醚洗涤水溶液，然后用碳酸氢钠水溶液(1M,50ml) 碱化，用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸钠)乙酸乙酯溶液，真空浓缩得到 为黄色油状物的目标化合物(11.1g)。Tlc硅胶(乙酸乙酯∶己烷，1∶1) Rf=0.07质谱：MH+(实测值)347；MH+(计算值)347

中间体107

(3aS,6R,6aR)-6-烯丙基-4-甲磺酰基-5-氧代-六氢-吡咯并[3,2-b] 吡咯-1-羧酸苄酯

于-70℃、氮气环境下，搅拌中间体67(500mg)的无水四氢呋喃 (30ml)溶液。加入双(三甲基硅烷基)氨化锂的1M四氢呋喃(2.16ml)溶 液，将该混合物搅拌5分钟，然后用冰/水浴代替冷却浴，于约0℃将 该混合物搅拌30分钟。将该混合物再冷却至-70℃，加入甲磺酰氯 (322ml)。将该反应混合物再搅拌1.75小时，然后加入饱和的氯化铵 (5ml)，使该混合物温热至室温。使混合物分配于乙酸乙酯(60ml)和水 (20ml)之间，用乙酸乙酯(2×40ml)再萃取水相。用盐水(20ml)洗涤合 并的有机相，干燥(硫酸镁)，过滤并真空去除溶剂，得到黄色油状物。 将该油状物经硅胶快速柱层析纯化，用1∶1乙酸乙酯/正己烷洗脱得到 为无色固体的目标化合物(275mg)。

Tlc(硅胶板，1∶1乙酸乙酯/正己烷)Rf=0.27

中间体108

(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-3-丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮 于室温、1个大气压力下，用湿润的20％氢氧化钯炭(300mg)将 中间体107(413mg)的乙酸乙酯(50ml)溶液氢化9小时。用‘hyflo’ 助滤剂滤除催化剂，用乙酸乙酯洗涤滤饼。真空浓缩合并的有机物， 得到为无色固体的目标化合物(265mg)。圆二色谱C=1.5×10-4M(在 MeCN中)光程长度0.5cm,δE=-6.67(于195.2nm处)；Tlc(硅胶板， 甲醇/二氯甲烷3∶7)Rf=0.66

中间体109

(3aR,6S,6aS)-6-烯丙基-4-甲磺酰基-5-氧代-六氢-吡咯并[3,2-b]吡 咯-1-羧酸苄酯

将中间体68(300mg)溶于四氢呋喃(20ml)中，于氮气环境下冷却 至-70℃(丙酮/干冰浴)。加入双(三甲基硅烷基)氨化锂的1M的四氢呋 喃(1.3ml)溶液，于-70℃将该混合物搅拌6分钟。用水/冰浴代替二氧 化碳/丙酮浴，将该混合物加热至0℃。继续再搅拌30分钟，然后再 冷却至-70℃，加入甲磺酰氯(195ml)，于-70℃将该反应物搅拌4小时。 用氯化铵(5ml)骤冷该反应物，使其温热至室温。加入水(20ml)并用乙 酸乙酯(40ml和2×20ml)萃取该混合物。干燥(硫酸镁)合并的有机萃取 物，过滤并真空浓缩，得到淡黄色油状物(434mg)。将其经硅胶快速层 析纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)作为洗脱剂，得到为白色固体的目标化 合物(140mg)。Tlc(硅胶板，乙酸乙酯∶己烷1∶1)，Rf=0.31αD20= +53.3(c=5,EtOH)

中间体110

(3S,3aS,6aR)-1-甲磺酰基-3-丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

将中间体109(127mg)的乙酸乙酯(15ml)溶液加至20％湿润的氢 氧化钯炭(62mg)中，于氢气环境下将产生的悬浮液搅拌5小时。经 ‘hyflo’助滤剂过滤该混合物，真空浓缩滤液，得到为灰白色固体 的目标化合物(89mg)。圆二色谱C=1.16×10-4M(在MeCN中)光程长 度=0.5cm,δE=+5.81(于193.2nm处)；Tlc(硅胶板，甲醇/二氯甲烷 3∶7)Rf=0.66

中间体104和111

用手性HPLC将中间体84的外消旋样品(1.40g)分离为其对映体(2 英寸Merck柱，chiralpak AD固定相，洗脱体系为15％乙醇/庚烷，流 速=50ml/min)。得到：

中间体104

(3S,3aS,6aR)-6-异丙基-5-氧代-六氢吡咯并[3,2-b]吡咯-1-羧酸 苄酯(510mg)

手性HPLC(chiracel AD，洗脱体系为乙醇∶庚烷10∶90，流速= 1ml/min)。保留时间=9.0min,98.9％e.e。

中间体111

(3R,3aR,6aS)-6-异丙基-5-氧代-六氢吡咯并[3,2-b]吡咯-1-羧酸 苄酯(495mg)

手性HPLC(体系与中间体104相同)。保留时间=11.3min, 97.8％e.e。

中间体112

(E)-4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸乙酯

搅拌4-溴代丁烯酸乙酯(193mg)、哌啶(94mg)和碳酸钾(276mg)的 乙腈(10ml)的混合液，于回流下加热3小时。冷却该反应混合物，真 空蒸发溶剂。使残留物分配于水(2×15ml)和乙酸乙酯(20ml)间。干燥 (硫酸钠)有机萃取物，过滤并真空浓缩得到为橙色油状物的目标化合 物(157mg)。

Tlc硅胶(100∶8∶1)二氯甲烷、乙醇和氨的混合液(S.G=0.88)Rf =0.55；质谱MH+(实测值)=198；MH+(计算值)=198

中间体113

(E)-4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸盐酸盐

搅拌中间体112(592mg)的二氧六环(18ml)和2M盐酸(10ml)溶液 并于回流下加热5.5小时。冷却该反应混合物，真空蒸发溶剂，通过 共沸蒸馏用甲苯去除残留的水。将残留的半固体用乙醚(2×50ml)研磨 1.5小时，然后用乙酸乙酯(50ml)研磨30分钟；每次研磨后倾出溶剂。 真空干燥最后一次研磨的残留物，得到为奶油色粉末的目标化合物 (569mg)。Tlc硅胶(100∶8∶1)二氯甲烷、乙醇和氨的混合液(S.G=0.88) Rf=0.0；质谱MH+(实测值)=170；MH+(计算值)=170

中间体114

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-氯代-丁-2E-烯酰基)-1-甲磺酰基-3-丙基-六 氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

将中间体26(40mg)的无水四氢呋喃(1ml)溶液加至中间体116 (50mg)、1-羟基苯并三唑(43mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二 亚胺盐酸盐(61mg)的无水四氢呋喃(2.5ml)和二甲基甲酰胺(0.5ml)的搅 拌溶液中。于室温下将该反应混合物搅拌2.5小时，然后使其分配于 4％碳酸氢钠(15ml)和乙酸乙酯(2×20ml)之间。用水(2×15ml)洗涤合 并的有机物，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩得到胶状物。将该胶状 物经硅胶快速层析纯化，用(4∶3)乙酸乙酯和环己烷混合液洗脱，得到 为奶油色粉末的目标化合物(25mg)。

Tlc硅胶(1∶1)环己烷和乙酸乙酯的混合液Rf=0.22；质谱MH+ (实测值)=349；MH+(计算值)=349

中间体115

rel-(3R,3aR,6aS)-4-[3-(4-甲磺酰基-5-氧代-6-丙基-六氢-吡咯并 [3,2-b]吡咯-1-基)-3-氧代-丙-2E-烯基]苯甲醛

将中间体26(60mg)的无水二甲基甲酰胺(0.8ml)的溶液加至4-甲 酰基肉桂酸(56mg)、1-羟基苯并三唑(44mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)- 3-乙基碳二亚胺盐酸盐(62mg)的无水二甲基甲酰胺(2.7ml)的搅拌溶液 中。于室温下将该反应混合物搅拌16小时，然后分配于8％碳酸氢钠 (15ml)和乙酸乙酯(20ml)之间。分离乙酸乙酯层，用水(2×15ml)洗涤， 干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发得到固体。将该固体与乙醚(10ml)研磨10 分钟。倾出乙醚。残留物真空干燥，得到为黄色粉末的目标化合物 (79mg)。熔点183-188℃；质谱MH+(实测值)=405；MH+(计算值) =405

中间体116

4-氯代-丁-2E-烯酸

于室温下，将4-溴代丁烯酸乙酯(3.58g)和氢氧化锂一水合物 (0.83g)的水(30ml)和四氢呋喃(50ml)的溶液搅拌5.5小时，用2M盐酸 (13ml)酸化(至pH1-2)，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。用水(40ml)洗涤合 并的有机物，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩得到粘稠油状物。用二氯甲 烷(10ml)将该油状物研磨5分钟。倾出溶液，浓缩得到油状物。用乙 醚(15ml)将该油状物研磨10分钟。倾出溶液，浓缩得到半固体。经硅 胶快速层析纯化，用环己烷和乙酸乙酯的混合液(3∶2)洗脱，得到蜡状、 白色固体的目标化合物(0.62g)。

Tlc硅胶环己烷和乙酸乙酯的混合液(1∶1)Rf=0.5

中间体117

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-氯代-丁-2E-烯酰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基- 六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

于室温下，将中间体86(690mg)、中间体116(500mg)、1-羟基 苯并三唑(541mg)和乙基-1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸 盐(766mg)的无水二甲基甲酰胺(5ml)和无水四氢呋喃(20ml)的溶液搅 拌6小时，然后再放置16小时。使该反应混合物分配于乙酸乙酯(2× 75ml)和8％碳酸氢钠(80ml)之间。用0.5M盐酸(2×60ml)和水(60ml) 洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，干燥(硫酸钠)，蒸发得到半固体，将其 经硅胶快速层析纯化，用环己烷和乙酸乙酯的混合液洗脱(开始为 2∶1，逐渐增加乙酸乙酯的浓度至为1∶1混合液)，得到为白色粉末的 目标化合物(328mg)。Tlc硅胶环己烷和乙酸乙酯的混合液(1∶1)Rf= 0.3；质谱MH+(实测值)=349；MH+(计算值)=349(由该试验中也 分离到中间体118)

中间体118

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-氯代-丁-3Z-烯酰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基- 六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

作为中间体117快速柱层析纯化的第二组分分离到中间体118(见 上)。分离到的目标化合物为白色粉末(248mg)。熔点165-167℃。Tlc 硅胶环己烷和乙酸乙酯的混合液(1∶1)Rf=0.55；质谱MH+(实测值) =349；MH+(计算值)=349

中间体119

用与中间体112相似的方法制备上述中间体

(E)-4-氮杂_-1-基-丁-2-烯酸乙酯 质谱MH+(实测值)=212， (计算值)=212

中间体120

用与中间体113相似的方法，由中间体119制备上述中间体

(E)-4-氮杂_-1-基-丁-2-烯酸 质谱MH+(实测值)=184，(计算值) =184

中间体121

(3aR,6S,6aS)-6-异丙基-4-甲磺酰基-5-氧代-六氢-吡咯并[3,2-b]吡 咯-1-羧酸苄酯

于-70℃、氮气环境下，向中间体104(0.46g)的无水四氢呋喃(30ml) 中加入1M六甲基二硅烷基叠氮化锂的四氢呋喃(2.0ml)溶液。将该溶 液加热至0℃15分钟，然后再冷却至-70℃，此时加入甲磺酰氯 (0.30ml)。1.5小时后，加入饱和的氯化铵水溶液(30ml)，用乙酸乙酯 (3×5ml)萃取该混合物。用盐水(2×25ml)洗涤合并的萃取物，干燥(硫 酸镁)，真空去除溶剂。残余物经硅胶快速层析纯化，用1∶1乙酸乙酯∶ 环己烷洗脱，得到为白色固体的目标化合物(0.34g)。Tlc SiO2(1∶1乙 酸乙酯∶环己烷)Rf0.4；质谱MNH4+(实测值)=398；MNH4+(计算 值)=398

中间体122

(3S,3aS,6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮 于氢气环境下，将中间体121(0.31g)、10％氢氧化钯炭(0.24g)、 1,4-二氧六环((25ml)和乙酸乙酯(25ml)混合3小时。然后通过hyflo过 滤除去催化剂，真空浓缩滤液，得到为淡黄色固体的目标化合物 (0.20g)。Tlc SiO2(9∶1氯仿∶甲醇)Rf=0.36；质谱MH+(实测值)= 247 MH+(计算值)=247

中间体123

(3aS,6R,6aR)-6-异丙基-4-甲磺酰基-5-氧代-六氢-吡咯并[3,2-b] 吡咯-1-羧酸苄酯

于-75℃、氮气环境下，向中间体111(0.46g)的无水四氢呋喃(30ml) 中加入1M六甲基二硅烷基叠氮化锂的四氢呋喃(2.0ml)溶液。将该溶 液搅拌5分钟，然后加热至0℃25分钟，然后再冷却至-75℃，此时 加入甲磺酰氯(0.30ml)。4.5小时后，加入饱和的氯化铵水溶液(5ml)， 将该混合物加热至室温。加入水(15ml)，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取该 混合物。用水(10ml)和盐水(15ml)洗涤合并的萃取物，干燥(硫酸镁)， 真空去除溶剂。残留物经硅胶快速层析，用1∶1乙酸乙酯∶环己烷洗脱 得到为白色固体的目标化合物(0.4g)。Tlc SiO2(1∶1乙酸乙酯∶环己烷) Rf0.4；质谱MNH4+(实测值)=398；MNH4+(计算值)=398；MH+ (实测值)=381；MH+(计算值)=381

中间体124

(3R,3aR,6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2- 酮

于氢气环境下，将中间体123(0.37g)、10％氢氧化钯炭(0.11g)和 乙酸乙酯(50ml)混合5小时。然后通过hyflo过滤除去催化剂，用乙酸 乙酯(3×20ml)和热的乙酸乙酯(40ml)洗涤滤饼。真空浓缩合并的滤 液，得到为白色结晶固体的目标化合物(0.23g)。Tlc SiO2(乙酸乙酯) Rf=0.07；质谱MH+(实测值)=247；MH+(计算值)=247

中间体125

反式-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(羟基-甲氧基羰基-甲基)-吡咯烷-1- 羧酸苄酯

于-78℃、氮气环境下，通过注射器将六甲基二硅烷基叠氮化锂 的甲苯(0.5M,25.5ml)溶液成细流加至中间体9(2.50g)的无水四氢呋喃 (40ml)溶液中。于-78℃将该反应混合物搅拌1小时，然后用5分钟， 通过以细流加入3-苯基-2-(苯磺酰基)氧杂氮丙啶(3.33g)的无水四氢呋 喃(25ml)的溶液。于-78℃将该反应混合物再搅拌2小时，用饱和的氯 化铵(30ml)骤冷，加热至室温。在剧烈搅拌下加入乙酸乙酯(60ml)。分 离有机相，用水(30ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩得到黄 色油状物。经硅胶快速柱层析纯化，用环己烷和乙酸乙酯的混合液洗 脱(开始为2∶1，逐渐增加乙酸乙酯的浓度至1∶1溶剂比)，得到目标化 合物(约1∶1的α-和β-异构体的混合物)，为白色胶状物(2.48g)。Tlc SiO2(1∶1)环己烷和乙酸乙酯的混合液Rf=0.4-0.5；质谱MH+(实测 值)=409；MH+(计算值)=409

中间体126

rel-(2S,3S)-叔丁氧基羰基氨基-2-[(R)-甲氧基-甲氧基羰基-甲基]- 吡咯烷-1-羧酸苄酯

搅拌中间体125(2.35g)、氧化银(Ⅰ)和碘甲烷(10ml)的乙腈(120ml) 的混合液，于回流下加热22小时，4小时后，加入更多的碘甲烷 (4ml)。冷却该反应混合物，通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液得到黄色 玻璃状物。经硅胶快速柱层析纯化，用环己烷和乙酸乙酯的混合液洗 脱(开始为3∶1，逐渐增加乙酸乙酯的浓度至最后得到1∶1混合液)，得 到为无色玻璃状物的目标化合物(0.70g)。也从该实验中分离出相应的 α-正位差向异构体(0.95g)。Tlc硅胶(1∶1)环己烷和乙酸乙酯的混合液 Rf=0.47；质谱MH+(实测值)=423；MH+(计算值)=423

中间体127

rel-(2S,3S)-3-氨基-2-[(R)-甲氧基-甲氧基羰基-甲基]-吡咯烷-1-羧 酸苄酯

于室温下，将中间体126(680mg)和4.0摩尔氯化氢的二氧六环 (5ml)的溶液搅拌2.0小时。真空去除溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯 (30ml)和1.0摩尔碳酸钠(12ml)之间。分离水相，用乙酸乙酯(20ml)萃 取。干燥(硫酸钠)合并的有机相，过滤并真空浓缩，得到为淡黄色胶 状物的目标化合物(475mg)。质谱MH+(实测值)=323；MH+(计算 值)=323

中间体128

rel-(3aS,6R,6aS)-6-甲氧基-5-氧代-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-羧 酸苄酯

于0-5℃(冰/水浴冷却)将叔丁基氯化镁的四氢呋喃(1.0摩尔， 5.0ml)的溶液以细流的方式加至中间体127(475mg)的四氢呋喃(15ml) 的搅拌溶液中。搅拌该反应混合物并用2小时加热至15℃，然后用饱 和的氯化铵(15ml)处理，并用乙酸乙酯(30ml+20ml)萃取。干燥(硫酸钠) 合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩得到胶状物。经硅胶快速柱层析 纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到为白色结晶的目标化合物(168mg)。Tlc 硅胶乙酸乙酯Rf=0.29；质谱MH+(实测值)=291；MH+(计算 值)=291

中间体129

反式-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(甲氧基羰基-甲氧基硫烷基-甲基)- 吡咯烷-1-羧酸苄酯

于-55℃、氮气环境下，向中间体9(3.97g)的无水四氢呋喃(15ml) 和无水N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(10ml)的搅拌溶液中加入1M叔丁基 氯化镁的四氢呋喃(12ml)溶液，接着用40分钟滴加1M双(三甲基硅烷 基)氨化锂的四氢呋喃(40ml)溶液。于-55℃将产生的溶液搅拌0.5小 时，用甲基硫化物(5ml)处理，温度达到-26℃后，冷却至-40℃，加入 冰乙酸(3ml)。将产生的混合物加热至-10℃，用乙酸乙酯(300ml)稀释， 顺序用水(2×200ml)、0.5M盐酸水溶液(200ml)和盐水(2×200ml)洗 涤。干燥(硫酸钠)有机相，过滤并真空浓缩为胶状物。经柱层析纯化， 用二氯甲烷∶乙酸乙酯(85∶15)洗脱，得到组分，将其真空浓缩得到目标 化合物(997mg)。Tlc(二氯甲烷∶乙酸乙酯85∶15)Rf0.57

中间体130

反式-3-氨基-2-(甲氧基羰基-甲氧基硫烷基-甲基)-吡咯烷-1-羧酸 苄酯

于室温下，将中间体129的4M氯化氢的1,4-二氧六环(9ml)溶液 搅拌1小时。用乙酸乙酯(150ml)稀释该反应混合物，用饱和的碳酸氢 钠水溶液(100ml)和盐水(2×100ml)洗涤，然后干燥(硫酸钠)，过滤并 真空浓缩得到为澄清油状物的目标化合物(749mg)。

中间体131

rel-(3aS,6R,6aS)-6-甲基硫烷基-5-氧代-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯- 1-羧酸苄酯

于0℃、氮气环境下，向中间体130(725mg)的无水四氢呋喃(35ml) 的搅拌溶液中加入1M叔丁基氯化镁的四氢呋喃(7ml)溶液。于0℃将 产生的混合液搅拌2小时，然后用2N盐酸水溶液(7ml)处理。真空浓 缩产物至约1/3体积，用乙酸乙酯(100ml)萃取。干燥(硫酸钠)有机萃 取物，过滤并真空浓缩为胶状物。经柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱得 到目标化合物(112mg)。

质谱MH+(实测值)=307；MH+(计算值)=307

中间体132

用与中间体115相似的方法，由中间体86制备上述中间体。

rel-4-[3-(6R-异丙基-4-甲磺酰基-5-氧代-六氢-(3aS,6aR)-吡咯并 [3,2-b]吡咯-1-基)-3-氧代-(E)-丙烯基]-苯甲醛

熔点=20l-204℃

质谱MH+(实测值)=405；MH+(计算值)=405

中间体133

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-哌啶-1-基-丙酰基)-3-丙基-六氢-吡咯并 [3,2-b]吡咯-2-酮

于氮气环境下，向中间体34(1.213g)和溴代-三-吡咯烷基 (pyrrolidino)六氟磷酸磷鎓(3.7g)的无水二氯甲烷(50ml)溶液中加入哌 啶丙酸(1.15g)和N,N-二异丙基乙胺(3.8ml)。将该混合物搅拌20小时， 然后真空去除溶剂，得到黄/灰色结晶固体。将该固体经快速柱层析纯 化，用50∶8∶1二氯甲烷/乙醇/0.880氨洗脱至非极性杂质除去，然后用 25∶8∶1二氯甲烷/乙醇/0.880氨洗脱。合并需要的组分，真空去除溶剂， 得到白色酥泡沫状目标化合物，产量=2.214g。Tlc硅胶板50∶8∶1二 氯甲烷/乙醇/0.880氨Rf=0.13；质谱MH+(实测值)=308；MH+(计 算值)=308

中间体134

用与中间体133相似的方法，由中间体34制备上述中间体。

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(6-哌啶-1-基-己酰基)-3-丙基-六氢-吡咯并 [3,2-b]吡咯-2-酮 mp.78-79.5℃

中间体135

用与实施例8相似的方法，由中间体34制备上述中间体。

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-哌啶-1-基-丙烷-1-磺酰基)-3-丙基-六氢-吡 咯并[3,2-b]吡咯-2-酮Tlc(二氯甲烷∶甲醇，7∶1)Rf0.19

中间体136

rel-4-(6R-异丙基-4-甲磺酰基-5-氧代-六氢-(3aS,6aR)-吡咯并[3,2- b]吡咯-1-羰基)-苯甲醛

于氮气环境下，向中间体86(100mg)的乙腈(5ml)搅拌溶液中加入 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(156mg)、1-羟基苯并三 唑(110mg)和4-羧基苯甲醛(79mg)，然后于22℃搅拌22小时。真空从 该混合物中去除溶剂，使胶状残留物分配于2N碳酸钠(15ml)和二氯甲 烷(15ml)之间。分离有机相，用2N碳酸钠(10ml)、水(10ml)和饱和的 盐水(10ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空去除溶剂，得到黄色胶状 物。将该胶状物经Merck 9385硅胶快速柱层析纯化，用2％甲醇/二氯 甲烷洗脱。合并所需的组分，真空去除溶剂，得到目标化合物，为白 色泡沫状物(148mg)。Tlc(硅胶板，9∶1二氯甲烷/甲醇)Rf=0.60， 用UV、高锰酸钾显色观测，质谱MH+(实测值)=379；MH+(计算 值)=379

中间体137

用与中间体87相似的方法，由中间体86制备上述中间体

rel-3-(6R-异丙基-4-甲磺酰基-5-氧代-六氢-(3aS,6aR)-吡咯并[3,2- b]吡咯-1-羰基)-苯甲醛 Tlc(二氟甲烷/甲醇19∶1)Rf=0.3

中间体138

用与实施例173相似的方法，由中间体136制备上述中间体

rel-4-[4-(6R-异丙基-4-甲磺酰基-5-氧代-六氢-(3aS,6aR)-吡咯并 [3,2-b]吡咯-1-羰基)-苄基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 Tlc(二氯甲烷/甲醇9∶1) Rf0.46

中间体139

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-溴代甲基-苯磺酰基)-1-甲磺酰基-3-丙基- 六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

将中间体26(246mg)溶于乙腈(10ml)中，用碳酸钾(414mg)处理， 加入4-(溴代甲基)苯磺酰氯(403mg)，于室温下将该混合物搅拌2小 时。用二氯甲烷稀释该混合物，用水和盐水洗涤该溶液，干燥(硫酸 镁)，浓缩得到白色固体。将其用乙腈研磨并过滤得到为白色固体的目 标化合物(181mg)。质谱MNH4+(实测值)=498 MNH4+(计算值)=498； Tlc(乙酸乙酯∶己烷；1∶2)Rf=0.23。

中间体140

用与中间体139相似的方法，由中间体86制备上述中间体。

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-溴代甲基-苯磺酰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基 -六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮 Tlc(二氯甲烷∶乙酸乙酯，14∶1)Rf 0.5；质谱MH+(实测值)=497/498 MH+(计算值)=497/498

中间体141

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-溴代甲基-苯甲酰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基 -六氢-吡咯并[3,2-b]-2-酮

将中间体86(200mg)溶于二氯甲烷(10ml)中，用碳酸氢钠(204mg) 处理，接着用4-(溴代甲基)苯甲酰氯(227mg)处理。将该反应混合物搅 拌过夜。将该混合物倾至水中，用乙酸乙酯萃取。用稀盐酸盐水洗涤 合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，浓缩得到黄色胶状物。经硅胶层 析，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱，得到为白色固体的目标化合物 (287mg)。质谱MH+(实测值)=444；MH+(计算值)=444

中间体142

用与中间体87相似的方法，由中间体86制备上述中间体

rel-5-(6R-异丙基-4-甲磺酰基-5-氧代-六氢-(3aS,6aR)-吡咯并[3,2- b]吡咯-1-羰基)-呋喃-2-甲醛 质谱MNH4+(实测值)=386；MNH4+(计 算值)=386

中间体143

用与中间体115相似的方法，由中间体86制备上述中间体

rel-4-[4-(6R-异丙基-4-甲磺酰基-5-氧代-六氢-(3aS,6aR)-吡咯并 [3,2-b]吡咯-1-基)-4-氧代-丁基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯 Tlc(环己烷∶乙酸 乙酯1∶1)Rf0.27 质谱MH+(实测值)=500；MH+(计算值)=500

中间体144

(2-环丙基-1-乙氧基-(E)-乙烯基氧基)-三甲基硅烷

于低于-25℃、氮气环境下，并在搅拌下将正丁基锂的己烷(1.6M， 26ml)溶液加至二异丙基胺(6.2ml)的四氢呋喃(8ml)溶液中。30分钟 后，将该混合物冷却至-75℃，保持温度低于-65℃滴加环丙基乙酸乙 酯(4.5g)。然后维持该混合物温度低于-75℃3小时，然后在低于-65 ℃下加入氯代三甲基硅烷(3.8ml)。将该反应物加热至室温，然后蒸发 至干。用己烷将残留物制成淤浆，过滤。蒸发滤液得到橙色油状物， 真空蒸馏得到为澄清流动的液体的目标化合物(4.0g),b.p 80-82℃, 3×10-2bar。

质谱MH+(实测值)=201

MH+(计算值)=201

中间体145

反式-2-(环丙基-乙氧基羰基-甲基)-3-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-吡咯 烷-1-羧酸苄酯

于0℃、氮气环境、搅拌下，将中间体144(2.5g)的二氯甲烷(16ml) 溶液加至中间体81(2.0g)的二氯甲烷(16ml)溶液中。然后滴加三氟化 硼乙醚化物(4ml)，将该反应物再搅拌1小时。用1M盐酸(10ml)骤冷 该反应物。分离水相，用二氯甲烷(2×20ml)萃取。用盐水洗涤合并的 有机物，干燥(硫酸镁)，蒸发得到为黄色油状物的目标化合物(3.1g)， 将其粗品用于下面制备。

中间体146

反式-3-氨基-2-(环丙基-乙氧基羰基-甲基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯

于回流下，将在碳酸钾水溶液(9.3g,30ml)、乙腈(30ml)和乙醇 (40ml)中的中间体145(3.1g)的混合物加热16小时。冷却该混合物， 分离有机层，蒸发得到油状物。使该油状物分配于1M盐酸(25ml)和 乙醚(50ml)之间。用1M盐酸(3×25ml)萃取有机相。用乙醚(25ml)洗 涤合并的水溶液，通过在搅拌下逐渐加入固体碳酸钠碱化至pH9。然 后用乙酸乙酯(3×75ml)萃取该混合物。用盐水(50ml)洗涤合并的萃取 物，干燥(MgSO4)，真空蒸发得到为粘稠黄色油状物的目标化合物 (1.3g)。质谱MH+(实测值)=347；MH+(计算值)=347

中间体147

rel-(3aS,6R,6aS)-6-环丙基-5-氧代-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-羧 酸苄酯

于氮气环境、4-5℃下，将叔丁基氯化镁的四氢呋喃(1.0M,11.25 ml)溶液滴加至中间体146(1.2g)的N,N,N’,N’-四亚甲基二胺(13ml)和四 氢呋喃(13ml)的混合液的溶液中。2小时后，去除冰浴，使反应物温 度升至室温。于室温下在4小时时滴加第二份的叔丁基氯化镁(3ml)。 再过2小时后，加入饱和的氯化铵水溶液(1ml)，然后用盐酸将该反应 混合物酸化至pH1-2。用乙酸乙酯(3×30ml)萃取该混合物。用盐水 (20ml)洗涤合并的有机物，干燥(硫酸镁)，蒸发得到黄色糊状物，将其 用乙酸乙酯研磨得到精细的白色固体(0.3g)，含有目标化合物。M.p. 141-149℃。经快速柱层析纯化，用乙酸乙酯∶己烷(2∶1)作为洗脱剂得 到为固体泡沫状物的目标化合物(0.2g)。

中间体148

rel-(3aS,6R,6aS)-6-环丙基-4-甲磺酰基-5-氧代-六氢-吡咯并[3,2-b] 吡咯-1-羧酸苄酯

于-75℃、氮气环境下，将六甲基二硅烷基叠氮化锂的四氢呋喃 (1.0M,0.1ml)溶液滴加至中间体147(0.25g)的四氢呋喃(16ml)搅拌溶 液中。于-75℃将该反应物搅拌5分钟，然后于约0℃搅拌25分钟， 然后再冷却至-75℃。滴加甲磺酰氯(0.24g)，然后于约-75℃将该反应 物搅拌1.5小时。2小时后，顺序加入饱和的氯化铵水溶液(1.5ml)和 水(30ml)。用乙酸乙酯(3×25ml)萃取该混合物，用盐水(15ml)洗涤合 并的萃取物，干燥(硫酸镁)，蒸发得到澄清膜状物。将其经快速柱层 析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶2)作为洗脱剂，得到为白色固体的目标 化合物(0.21g)m.p.144-149.5℃。

中间体149

rel-(3R,3aR,6aS)-3-环丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯- 2-酮

将中间体148(0.21g)的乙酸乙酯(25ml)溶液加至含预还原的湿润 的20％氢氧化钯炭(Pearlman氏催化剂)的乙酸乙酯(20ml)中。于室温、 氢气环境下，将该混合物剧烈搅拌1.5小时(氢气吸收17ml)。滤除催 化剂，蒸发滤液，得到为白色结晶固体的目标化合物(0.13g)。M.p. 137-144℃；质谱MH+(实测值)=245；MH+(计算值)=245

中间体150

2R-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基硫烷基-丁酸

搅拌(R)-甲硫氨酸的1,4-二氧六环(1000ml)和1.25M NaOH (1330ml)的悬浮液，冷却至6℃，然后向其中一次性加入碳酸氢二叔 丁酯(384g)的1,4-二氧六环(300ml)溶液。去除冰浴，将该反应物搅拌 3.5小时。真空从该反应物中去除1,4-二氧六环，然后加入乙酸乙酯 (1000ml)，接着加入1M硫酸氢钾(1700ml)。混合后，分离各层，用乙 酸乙酯(600ml)进一步萃取水相。用水(600ml)、盐水(100ml)洗涤合并 的有机相，干燥(硫酸钠)，过滤并真空去除溶剂，得到为淡黄色油状 物的目标化合物(449g)，含有部分乙酸乙酯。质谱MH+(实测值)= 250；MH+(计算值)=250

中间体151

(1R-氨基甲酰基-3-甲基硫烷基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯

将中间体150(425g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(700ml)中，加入吡啶 (63.2ml)。逐份加入碳酸氢二叔丁酯(402.2g)，于室温下将该混合物搅 拌10分钟。加入碳酸氢铵(145.7g)，于室温下将该混合物搅拌18小时。 向该混合物中加入水(1000ml)，然后加入乙酸乙酯(1000ml)和盐水 (250ml)。将该混合物剧烈搅拌，使其分层。用乙酸乙酯(2×600ml)萃 取水相。用水(1000ml)、稀硫酸(2×750ml)[由38ml浓硫酸和1600ml 水制备]、水(3×750ml)和盐水(1000ml)洗涤合并的有机相。经硫酸钠 干燥该溶液，真空去除溶剂得到白色固体。将该固体经乙醚(1200ml) 研磨，过滤，真空干燥，得到为白色粉末的目标化合物(265g)。Tlc SiO2 (乙酸乙酯∶环己烷；1∶1)Rf=0.25；质谱MH+(实测值)=249； MH+(计算值)=249

中间体152

(2R-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基硫烷基-丁酰基)-氨基甲酸苄酯

以维持温度在-65℃至-72℃之间的速率，将正丁基锂的己烷(2.5M, 992ml)的溶液加至中间体151(308g)的四氢呋喃(2000ml)搅拌溶液 中。1小时20分钟后，以维持温度低于-60℃，用45分钟均匀地加 入氯代甲酸苄酯(211g)的四氢呋喃(200ml)溶液。将该反应物再冷却至 -70℃，保持1.5小时。用饱和的氯化铵水溶液(1000ml)骤冷该反应物。 温度升至-40℃，使其均匀地升至+10℃。分离有机层，用乙酸乙酯 (3×50ml)萃取水层。用盐水(3×500ml)洗涤合并的有机物，干燥(硫酸 钠)，真空蒸发，得到为澄清淡黄色粘稠油状物的目标化合物(560g)。 该物质不经进一步纯化使用。质谱(实测值)MNH4+=400；(计算值) MNH4+=400

中间体153

(4-苄氧基羰基氨基-3R-叔丁氧基羰基氨基-4-氧代-丁基)-二甲基- 碘化锍

于室温、氮气及搅拌下，将甲基碘(875g)加至中间体152(558g) 的丙酮(875ml)的溶液中。将该反应物于暗处搅拌3天，然后用冰浴冷 却4小时。过滤产生的淡黄色结晶悬浮液，用冷却(0℃)的丙酮∶乙醚(1∶9； 1000ml)洗涤滤饼。干燥产生的白色固体，得到为白色结晶固体的目标 化合物(559g)m.p.121-126℃

中间体154

(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄酯

将中间体153(510g)溶于乙腈(2600ml)中。加入4A分子筛(碾成 粉末，55g)，接着加入Dowex 2X8-400树脂(氢氧化物形式，640g)。将 该混合物剧烈搅拌3.5小时。于3.5小时时，加入更多的树脂(60g)， 于5小时时再加入树脂(60g)。总共反应6小时后，过滤该混合物，在 烧结玻璃滤器上用乙腈(1000ml)洗涤树脂。真空去除乙腈得到稻草色 的固体(360g)。将其溶于热的乙酸乙酯(1500ml)中，过滤热溶液。将滤 液浓缩至约800ml，然后用环己烷(1500ml)稀释。在蒸汽浴上加热至 所有固体溶解(加入50ml乙酸乙酯以完全溶解)。冷却该溶液，于室温 放置3天。过滤结晶产物，用乙酸乙酯∶环己烷(1∶3,400ml)洗涤，真空 干燥，得到为白色板状物的目标化合物(217.5g)。Tlc SiO2(乙酸乙酯∶ 环己烷，1∶1)Rf0.55；质谱MNH4+(实测值)=352；MNH4+(计算 值)=352

中间体155

(R)-3-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄酯盐酸盐

将中间体154(215g)悬浮于1,4-二氧六环(400ml)中，于室温下用 氯化氢的1,4-二氧六环(4M,800ml)处理。10分钟后，形成白色沉淀， 随着反应的进行，它变得非常粘稠。总反应时间为45分钟后，加入更 多的1,4-二氧六环(400ml)。总反应时间为2.5小时后，真空去除挥发 性物质，得到为白色固体的目标化合物(196g)。Tlc(乙醇∶二氯甲烷∶ 氨；8∶100∶1)Rf0.5；质谱MNH4+(实测值)=252；MNH4+(计算值) =252

制备的实施例

实施例1

rel-(3aS,6R,6aR)-6-烯丙基-4-(萘-2-磺酰基)-5-氧代-六氢-吡咯并 [3,2-b]吡咯-1-羧酸苄酯

于氮气环境下，将六甲基二硅烷基氨化锂(1.0M的THF溶液， 7.3ml)加至中间体13(2.0g)的无水THF(80ml)冷却至-70℃(CO2/丙酮 浴)的溶液中。于-70℃搅拌10分钟后，用冰浴代替冷却浴，将该混合 物再搅拌25分钟。将该混合物再冷却至-70℃，然后向其中滴加2-萘 基磺酰氯(1.81g)的无水THF(15ml)溶液。将该混合物于-70℃再搅拌3 小时。用水(8ml)骤冷该反应物，于5℃再加入水后，用乙酸乙酯(3× 200ml)萃取。用盐水(50ml)洗涤合并的萃取物，经硫酸镁干燥，真空 蒸发溶剂，得到黄色固体。将该残留物经快速柱层析纯化(Merck 9385 硅胶)，用乙醚洗脱得到为白色固体的目标化合物(2.385g)。

T.l.c.(硅胶板，乙醚)Rf=0.53,M.p.=158.5-159.5℃。

实施例2

rel-(3R,3aR,6aS)-1-(萘-2-磺酰基)-4-(3-哌啶-1-基-丙酰基)-3-丙基 -六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

将中间体14(0.5g)、1-哌啶丙酸(263mg)、1-羟基苯并三唑 (225.7mg)和1-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(320mg)溶于 无水二氯甲烷(10ml)中。加入三乙胺(0.58ml)，于室温下将产生的化合 物搅拌18小时。

使该混合物分配于2M碳酸钠溶液(100ml)和乙酸乙酯(100ml)之 间。分离有机相，用乙酸乙酯(100ml)进一步萃取水相，干燥(硫酸镁) 合并的有机相。

真空蒸发溶剂得到黄色胶状物。快速层析(Merck,SiO2,9385)，用

乙酸乙酯∶三乙胺(100∶1)洗脱得到白色泡沫状物。将该泡沫状物(200mg)

溶于乙醚(10ml)中，加入醚制的氯化氢1M(1ml)。真空蒸发溶剂，用

乙醚(30ml)研磨残留物，真空干燥得到目标化合物(190.22mg),m.p.

=230-234℃(分解)。

T.l.c.SiO2(游离碱)乙酸乙酯∶甲醇(2∶1)Rf=0.28

实施例3、30、54、56、57和59

用与实施例2相似的方法制备上述实施例

rel-(3R,3aR,6aS)-1-(萘-2-磺酰基)-4-(2-哌啶-1-基-乙酰基)-3-丙基 -六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

由中间体14和中间体15制备，白色结晶固体(33.7mg),m.p.=

161-163℃。T.l.c.SiO2乙酸乙酯∶三乙胺(100∶1)Rf=0.23(实施例3)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-(3-哌啶-1-基-丙酰基)-3-丙基-六

氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

由中间体26和3-哌啶子基丙酸制备，I.R.(MeOH)νmax=1752 cm-1(实施例30)

(3S,3aS,6aR)-1-(萘-2-磺酰基)-4-(3-哌啶-1-基-丙酰基)-3-丙基-六 氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

由中间体69制备，为奶油色固体，手性HPLC(Chiracel OD-H柱， 洗脱体系为：丙-2-醇∶三乙胺∶庚烷；20∶1∶79，流速=1ml/min)。保留 时间=16.4min,＞99％e.e.(实施例54)

(3R,3aR,6aS)-1-(萘-2-磺酰基)-4-(3-哌啶-1-基-丙酰基)-3-丙基-六 氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

由中间体70制备，为奶油色固体，手性HPLC(Chiracel OD-H柱， 洗脱体系为：丙-2-醇∶三乙胺∶庚烷；20∶1∶79，流速=1ml/min)。保留 时间=13.9min,81％e.e.(实施例56)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-(4-哌啶-1-基-丁-2-(E)-烯酰基-3- 丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

由中间体26和(E)-4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸制备，为米色粉末，T.l.c (二氯甲烷∶乙醇∶氨；100∶8∶1)Rf0.43，质谱MH+(实测值)398， MH+(计算值)398(实施例57)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(6-氮杂_-1-基-己酰基)-1-甲磺酰基-3-丙基- 六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

由中间体26和6-氮杂_-1-基-己酸制备，为白色固体，T.l.c(乙 酸乙酯∶氨；95∶5)Rf0.31，质谱MH+(实测值)442,MH+(计算值) 442(实施例59)

实施例4、53和55

用与实施例1相似的方法制备上述实施例：

rel-(3aS,6R,6aR)-6-乙基-4-(萘-2-磺酰基)-5-氧代-六氢-吡咯并 [3,2-b]吡咯-1-羧酸苄酯

由中间体24制备，白色固体，T.l.c(乙醚)Rf0.47,M.p.= 155.5-156.5℃(实施例4)

(3aR,6S,6aS)-6-烯丙基-4-(萘-2-磺酰基)-5-氧代-六氢-吡咯并[3,2- b]吡咯-1-羧酸苄酯

由中间体68制备，白色固体，手性HPLC(Chiracel OD-H柱，洗 脱体系为：丙-2-醇∶三乙胺∶庚烷；5∶3∶92，流速=1ml/min)。保留时间 =32.3min,＞99％e.e.[α]20D(Na灯，589nm)+66.8°(c=5，氯仿)(实 施例53)

(3aS,6R,6aR)-6-烯丙基-4-(萘-2-磺酰基)-5-氧代-六氢-吡咯并 [3,2-b]吡咯-1-羧酸苄酯

由中间体67制备，白色固体，手性HPLC(Chiracel OD-H柱，洗 脱体系为：丙-2-醇∶庚烷；1∶9，流速=1ml/min)。保留时间=39.4min， 86％e.e.[α]20D(Na灯，589nm)-52.8°(c=5，氯仿)(实施例55)

实施例5

rel-(3R,3aR,6aS)-3-乙基-1-(萘-2-磺酰基)-4-(3-哌啶-1-基-丙酰 基)-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

于室温下，将中间体25(50mg)、1-哌啶-丙酸(27mg)和1-(3-二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(45mg)的混合物在二氯甲烷(3ml) 中搅拌18小时。将该混合物倾至水(10ml)中，用乙酸乙酯(3×20ml) 萃取。用盐水(15ml)洗涤合并的萃取物，干燥(硫酸镁)，过滤并真空蒸 发溶剂，得到黄色固体。将该残留物经硅胶快速层析纯化(Merck 9385)，用甲醇∶乙酸乙酯(2∶3)作为洗脱剂，得到游离碱。将游离碱在二 氯甲烷(3ml)和甲醇(3ml)中搅拌，加入1.0M氯化氢的乙醚溶液 (300ml)。搅拌30分钟后，真空蒸发溶剂，将油状残留物溶于乙醚(20ml) 中，然后真空蒸发溶剂，得到为无色酥泡沫状目标化合物。T.l.c.(2∶3 甲醇∶乙酸乙酯)Rf0.20,M.p.173.5-175.5℃。

实施例6

rel-(3aS,6R,6aR)-6-烯丙基-4-甲磺酰基-5-氧代-六氢-吡咯并[3,2- b]吡咯-1-羧酸苄酯

于氮气环境下，将中间体13(500mg)溶于四氢呋喃(30ml)中，冷 却至-70℃。加入六甲基二硅烷基氨化锂(1M的THF溶液，2.17ml)， 于-70℃将该混合物搅拌6分钟。去除干冰/丙酮浴，用冰/水浴代替， 将该反应混合物加热至0℃，搅拌20分钟。将该反应混合物再冷却至 -70℃，加入甲磺酰氯(479mg)，将该反应物搅拌1小时。用饱和的氯 化铵溶液骤冷该反应物，加热至室温。用乙酸乙酯萃取该混合物，用 盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，蒸发得到淡黄色胶状物。 将其经硅胶层析(用乙酸乙酯∶己烷洗脱；1∶2洗脱)，得到为白色固体 的目标化合物(527mg)。

T.l.c.(1∶2；乙酸乙酯∶己烷)Rf0.17,M.p.92-94℃

实施例7

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-3-丙 基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

于氮气环境下，将1-甲基咪唑-4-磺酰氯(28mg)加至中间体26 (32mg)和三乙胺(44ml)的二氯甲烷(3ml)溶液中。4小时后，将该混合 物倾至水中，用乙酸乙酯萃取。用稀(8％)碳酸氢钠溶液和盐水洗涤合 并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，浓缩得到米色固体。将其用乙醚/己 烷研磨并过滤得到为草色固体的目标化合物(40mg)。

M.p.192-193℃,T.l.c.(二氯甲烷∶甲醇；95∶5)Rf0.27，

实施例8

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-(3-吗啉-4-基-丙烷-1-磺酰基)-3- 丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

于氮气环境下，将中间体27(38mg)加至中间体26(30mg)和三乙 胺(30mg)的二氯甲烷(3ml)搅拌溶液中。3小时后，将该反应混合物倾 至水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸 镁)，浓缩得到奶油色固体。将其经硅胶层析(用乙酸乙酯∶甲醇100∶0 →99∶1洗脱)，得到为白色固体的目标化合物(26mg)。

M.p.135℃(分解)，T.l.c.(乙酸乙酯)Rf0.12。

实施例8a

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-(3-吗啉-4-基-丙烷-1-磺酰基)-3- 丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

将实施例8(60mg)溶于四氢呋喃(10ml)中，冷却至0℃。向溶液 中通入氯化氢气体2分钟。放置1小时后，蒸发溶剂得到白色固体。 将其用乙醚研磨并过滤得到为白色固体的目标化合物(55mg)，M.p.= 72-74℃,I.r.(KBr)νmax1751,1353,1156cm-1

实施例9、10、11、12、13、14、26、27、31、32、 36

用与实施例8(和8a，如适当)相似的方法制备上述实施例

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-(3-哌啶-1-基-丙-1-磺酰基)-3-丙 基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

由中间体26和中间体28制备，白色固体，M.p.199-200℃(分 解)，T.l.c.(二氯甲烷∶甲醇；9∶1)Rf0.4(实施例9)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙烷-1-磺 酰基]-3-丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮二盐酸盐

由中间体26和中间体30制备，米色固体，M.p.128-130℃，质 谱MH+(实测值)451；(计算值)MH+451(实施例10)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-吗啉-4-基-丁烷-1-磺酰基)-1-(萘-2-磺酰 基)-3-丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

由中间体14和中间体32制备，白色固体，M.p.180-182℃(分 解)，T.l.c.(二氯甲烷∶甲醇；99∶1)Rf0.46(实施例11)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-吗啉-4-基-丙烷-1-磺酰基)-1-(萘-2-磺酰 基)-3-丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

由中间体14和中间体27制备，M.p.189-192℃,T.l.c.(乙酸乙 酯∶甲烷；9∶1)Rf0.32(实施例12)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-(萘-2-磺酰基)-4-(3-哌啶-1-基-丙烷-1-磺酰基) -3-丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

由中间体14和中间体28制备得到为白色固体的目标化合物， M.p.202-203℃,T.l.c.(二氯甲烷∶甲醇；9∶1)Rf0.1(实施例13)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙烷-1-磺酰基-1-(萘- 2-磺酰基)-3-丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

由中间体14和中间体30制备，白色固体，M.p.186-187℃,T.l.c. (二氯甲烷∶甲醇；9∶1)Rf0.2(实施例14)

rel-(3R,3aR,6aS)-1,4-双-甲磺酰基-3-丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡 咯-2-酮

由中间体26和甲磺酰氯制备，白色固体，M.p.205-8℃,T.l.c. (19∶1乙酸乙酯∶甲醇)Rf0.60(实施例26)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-3-丙基-4-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基甲 磺酰基]-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

由中间体26和中间体42制备，白色固体，M.p.180-210℃(分 解)，T.l.c.(19∶1乙酸乙酯∶甲醇)Rf0.31(实施例27)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-甲磺酰基-1-(萘-1-磺酰基)-3-丙基-六氢-吡咯 并[3,2-b]吡咯-2-酮

由中间体33和甲磺酰氯制备，奶油色固体，M.p.180-7℃,T.l.c. (19∶1乙酸乙酯∶甲醇)Rf0.68(实施例31)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-(萘-1-磺酰基)-3-丙基-4-[3-(1H-四唑-5-基)-苯 基甲磺酰基]-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

由中间体33和中间体42制备，白色固体，M.p.175-6℃,T.l.c. (19∶1乙酸乙酯∶甲醇)Rf0.40(色带)(实施例32)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-吗啉-4-基-丙烷-1-磺酰基)-1-(萘-1-磺酰 基)-3-丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

由中间体33和中间体27制备，T.l.c.SiO2(甲醇∶二氯甲烷1∶9) Rf0.64 M.p.=146-148℃，(实施例36)

实施例15

rel-(3aS,6R,6aR)-6-烯丙基-4-(萘-1-磺酰基)-5-氧代-六氢-吡咯并 [3,2-b]吡咯-1-羧酸苄酯

于氮气环境下，将氢化钠(96mg,60％矿物油溶液)加至中间体13 (600mg)的四氢呋喃(20m1)冷却(冰浴)溶液中。30分钟后，加入1-萘磺 酰氯(542mg)，将该混合物加热至室温并搅拌5小时。将该混合物倾至 饱和的氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取。用8％碳酸氢钠溶液、盐水洗 涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，浓缩得到白色固体。将其经硅 胶层析(用DCM，然后用乙醚，然后用乙酸乙酯洗脱)得到目标化合 物。

T.l.c.(乙醚)Rf0.76

1H NMR(CDCl3)δ8.69(1H,d)；8.48(1H,d)；8.16(1H,d)；7.98 (1H,d)；7.73-7.58(3H,m)；7.33(5H,s)；5.42-5.70(1H,br)；5.10(2H,s)； 4.96(2H,br,d)；3.80(2H,m)；3.57(2H,m)；3.57(1H,m)；3.23(1H,t)； 2.78-2.57(4H,m)；2.11(1H,m)。

实施例16

rel-(3aS,6R,6aR)-4-[4-(萘-1-磺酰基)-5-氧代-6-丙基-六氢-吡咯并 [3,2-b]吡咯-1-羰基-羰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

用与实施例29相似的方法，由中间体33和N-叔丁氧基-羰基-哌 啶-4-羧酸[S.I.Klein和B.F Molino，美国专利5064814]制备得到目标 化合物。

T.l.c.SiO2(乙醚)Rf0.4，质谱MH+(计算值)570；(实测值) MH+570

实施例17

rel-(3R,3aR,6aS)-1-(萘-1-磺酰基)-4-(哌啶-4-羰基-羰基)-3-丙基- 六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮三氟乙酸盐

将实施例16(37mg)溶于二氯甲烷(9ml)中，加入三氟乙酸(2ml)。 于室温下将该反应混合物放置3小时。蒸发溶剂，用二氯甲烷/乙醚研 磨残留物得到白色固体。过滤固体并空气干燥得到目标化合物 (14mg)。

M.p.185-188℃(分解)，I.r.(氯仿)νmax 3400-2500,1758, 1673,1138cm-1

实施例18、20、21

用与实施例15相似的方法制备上述实施例：

rel-(3aS,6R,6aR)-6-烯丙基-4-(5-二甲基氨基-萘-1-磺酰基)-5-氧代 -六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-羧酸苄酯

由中间体13和丹磺酰氯制备，黄色油状物，T.l.c.(1∶2乙酸乙 酯∶己烷)Rf0.17，质谱MH+(实测值)534；(计算值)MH+534(实施 例18)

rel-(3aS,6R,6aR)-6-烯丙基-5-氧代-4-(5,6,7,8-四氢-萘-2-磺酰基)- 六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-羧酸苄酯

由中间体13和2-氯代磺酰基-5,6,7,8-四氢萘[Chem.Abstr.W. Schenlz,H.U.Blank,F.Hagedorn,W.Evertz,German Patent 1979,DE 2743540 790405]制备，白色固体，T.l.c.(3∶1己烷∶乙酸乙酯)Rf0.24, C27H30N2O5S实测值：C,65.43；H,5.94；N,5.55％。计算值：C,65.57； H,6.11；N,5.66％。(实施例20)

rel-(3aS,6R,6aR)-6-烯丙基-5-氧代-4-苯基甲磺酰基-六氢-吡咯并 [3,2-b]吡咯-1-羧酸苄酯

由中间体13和苄基磺酰氯制备，油状物，T.l.c.(1∶3乙酸乙酯∶ 己烷)Rf0.37 I.r.(氯仿)1753、1703、1363、1136cm-1(实施例 21)

实施例19

rel-(3aS,6R,6aR)-6-烯丙基-4-苄基氨磺酰基-5-氧代-六氢-吡咯并 [3,2-b]吡咯-1-羧酸苄酯

于室温、氮气环境下，将中间体13(0.034g)、60％氢化钠(0.007g) 和四氢呋喃(1.5ml)混合。5分钟后，将温度降低至0℃30分钟，然 后降低至-70℃，加入磺酰氯(9ml)。2小时后，将该混合物加热至室 温，加入苄胺(25ml)。30分钟后，将该混合物加至饱和的氯化铵溶液 中，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。用1M盐酸和盐水洗涤合并的萃取物， 干燥(硫酸镁)，真空去除溶剂。经硅胶快速层析纯化(Merck 9385)，用 乙醚作为洗脱剂，得到为白色固体的目标化合物(0.003g)，T.l.c.(乙醚) Rf0.21；质谱MH+(实测值)458；MH+(计算值)458

实施例22

rel-(3R,3aR,6aS)-4-甲磺酰基-1-(萘-2-磺酰基)-3-丙基-六氢-吡咯 并[3,2-b]吡咯-2-酮

于室温、氮气环境下，将中间体14(0.0196g)和甲磺酰氯(0.007ml) 的无水二氯甲烷(2ml)溶液搅拌1小时。加入三乙胺(0.016ml)，继续搅 拌24小时。使该混合物分配于乙酸乙酯(20ml)和稀氯化钠溶液(20ml) 之间。用乙酸乙酯(15ml)萃取水层，干燥(硫酸镁)合并的有机物，真空 蒸发溶剂，得到固体。经快速层析纯化(Merck 9385)，用乙酸乙酯/己 烷(1∶1)作为洗脱剂，得到为白色固体的目标化合物(0.009g),M.p.257- 260℃,T.l.c.(1∶1乙酸乙酯∶己烷)Rf0.45。

实施例23

rel-(3R,3aR,6aS)-1-(萘-2-磺酰基)-3-丙基-4-[3-(1H-四唑-5-基)-苯 基甲磺酰基]-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

于室温、氮气环境下，将中间体14(0.021g)和中间体42(0.023g) 在二氯甲烷(1.5ml)中的溶液搅拌30分钟。加入三乙胺(0.016ml)，将该 混合物再搅拌18小时。使该混合物分配于乙酸乙酯(15ml)和水(15ml) 之间。用乙酸乙酯(2×15ml)萃取水层，干燥(硫酸镁)合并的有机层， 真空蒸发溶剂得到固体。将其经硅胶(Merck 9385)快速层析纯化，用乙 酸乙酯∶己烷(1∶1)并逐渐增加为乙酸乙酯∶己烷∶乙酸(99∶99∶2)作为洗脱 剂，得到为白色固体的目标化合物(0.024g)。

T.l.c.(1∶1乙酸乙酯∶己烷)Rf0.1

质谱MNH4+(实测值)=598；MNH4+(计算值)=598

实施例24

rel-(3R,3aR,6aS)-4-乙酰基-1-(萘-2-磺酰基)-3-丙基-六氢-吡咯并 [3,2-b]吡咯-2-酮

用与实施例28相似的方法，由中间体14和乙酰氯制备，得白色 固体的目标化合物。

T.l.c.(1∶1乙酸乙酯∶己烷)Rf0.15

I.r.(Kbr)νmax3436、1767、1362、1338、1165、1133cm-1

实施例25

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-二甲基氨基-丁酰基)-1-(萘-2-磺酰基)-3-丙 基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

用与实施例29相似的方法，由中间体14和4-二甲基氨基丁酸制 备，得到为白色固体的目标化合物。

1H NMR(CDCl3)δ8.61(1H,S)；8.05-7.90(4H,m)；7.73-7.6(2H, m)；3.94-3.77(2H,m)；3.37(1H,td)；3.24(1H,t)；2.77(1H,m)；2.56(1H, dt)；2.28(4H,q),2.2(6H,s)；2.1-0.94(5H,m)；0.89(3H,t)。

实施例28

rel-(3R,3aR,6aS)-4-乙酰基-1-甲磺酰基-3-丙基-六氢-吡咯并[3,2- b]吡咯-2-酮

于室温、氮气环境下，将中间体26(0.023g)、三乙胺(18ml)和乙 酰氯(7.3ml)的二氯甲烷(1ml)中的混合物搅拌1小时。真空去除二氯甲 烷，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。分离有机层，用盐水洗涤， 干燥(硫酸镁)。真空去除溶剂，得到为白色固体的目标化合物(0.017g)。

T.l.c.(19∶1乙酸乙酯∶甲醇)Rf0.47

质谱MH+(实测值)289；MH+(计算值)289

实施例29

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-(3-哌啶-1-基-丙酰基)-3-丙基-六 氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

于室温、氮气环境下，将中间体26(0.038g)、3-哌啶子基丙酸 (0.030g)、1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.042g)和二氯 甲烷(2.6ml)混合24小时。用乙酸乙酯稀释该溶液，用盐水洗涤，用乙 酸乙酯进一步萃取水层。干燥(硫酸镁)合并的有机层，真空浓缩。残 留物经硅胶(Merck 9385)快速层析纯化，用7∶3乙酸乙酯∶甲醇洗脱， 得到为无色油状物的目标化合物(0.048g)。

T.l.c.(7∶3乙酸乙酯∶甲醇)Rf0.19

质谱MH+(实测值)386；MH+(计算值)386

实施例33

rel-(3R,3aR,6aS)-1-(2-苯基-(E)-乙磺酰基)-4-苯基甲磺酰基-3-丙 基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

于氮气环境下，将中间体35(0.048g)的二甲基甲酰胺(2ml)/四氢 呋喃(0.5ml)溶液冷却(0℃)，加入氢化钠(60％的油分散液)(0.022g)。 于0℃将该分散液搅拌55分钟，加入反式β-苯乙烯磺酰氯(0.104g)。 搅拌4.75小时后，使该溶液温热至室温，用水骤冷该反应物。使该混 合物分配于稀氯化钠(15ml)和乙酸乙酯(10ml)之间。用乙酸乙酯萃取水 层，用10％氯化锂溶液(2×10ml)洗涤合并的有机物，干燥(硫酸镁)， 真空浓缩得到黄色固体。将其经硅胶(Merck 9385)快速层析纯化，用己 烷/乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱剂，得到为白色固体的目标化合物 (0.0032mg)。

质谱MH+(实测值)489；MH+(计算值)489

1H NMR(CDCl3)δ7.68(1H,d)；7.75-7.34(10H,m)；6.97(1H,d)； 4.28(2H,q)；3.62(2H,m)；3,43(1H,m)；3.18(1H,d)；2,55(1H,m)；2.38 (1H,m)；2.05(1H,m)；1.80-1.14(4H,m)；0.88(3H,t)。

实施例34

rel-(3aR,6R,6aS)-1-(萘-2-磺酰基)-4-苯基甲磺酰基-3-丙基-六氢- 吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

于氮气环境下，将中间体35(0.052mg)的二甲基甲酰胺(2ml)/四氢 呋喃(0.5ml)溶液冷却(0℃)，加入氢化钠(60％的油分散液)(12mg)。于 0℃将该分散液搅拌55分钟，加入2-萘磺酰氯(0.184g)。搅拌3.75小 时后，使该溶液温热至室温，用水骤冷该反应物。使该混合物分配于 乙酸乙酯(15ml)和稀氯化钠(15ml)之间。用乙酸乙酯(2×10ml)萃取水 层，干燥(硫酸镁)合并的有机物，真空浓缩得到黄色固体。将其经硅 胶(Merck 9385)快速层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)作为洗脱剂，得 到为白色固体的目标化合物(0.019g)m.p.221-224℃,T.l.c.(1∶1乙酸 乙酯∶己烷)Rf0.66

实施例35

rel-(3R,3aR,6aS)-3-乙基-4-(3-吗啉-4-基)-丙烷-1-磺酰基)-1-(萘- 2-磺酰基)-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮内消旋酒石酸盐

于室温氮气环境下，将中间体27(61mg)、中间体25(50mg)和三 乙胺(67ml)的无水二氯甲烷(4ml)的混合物搅拌。18小时后，将该混合 物倾至水(10ml)中，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。用盐水(20m1)洗涤合 并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，过滤并真空蒸发溶剂，得到淡黄色 固体。将该固体经硅胶(Merck 9385)快速层析纯化，用甲醇∶乙酸乙酯 (1∶4)作为洗脱剂得到游离碱。将游离碱溶于乙醇(5ml)中，于搅拌下加 入D,L-酒石酸(14.8mg)的乙醇(3ml)溶液。30分钟后，真空蒸发溶剂， 在乙醚中研磨固体残留物。滤出固体，真空干燥得到为白色固体的目 标化合物。

T.l.c.(1∶4甲醇∶乙酸乙酯)Rf=0.40，M.p/154.5-155.5℃

实施例37

rel-(3aS,6R,6aR)-6-烯丙基-4-(3-二甲基氨磺酰基-苯磺酰基)-5-氧 代-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-羧酸苄酯

将中间体13(50mg)、3-N,N-二甲基氨磺酰基苯-磺酰氯(中间体 20)(56mg)和四丁基氯化铵(10mg)溶于二氯甲烷(2ml)中。加入2M氢 氧化钾(100ml)，于室温下搅拌产生的溶液。5小时后，t.l.c.显示无原 料残留。

使该混合物分配于2M碳酸钠溶液(50ml)和乙酸乙酯(50ml)之 间。分离有机层，干燥(硫酸镁)并真空蒸发溶剂，得到淡黄色胶状物。

快速层析(9385)，用乙醚∶己烷(5∶1)洗脱得到为白色固体的目标化 合物(38.2mg),m.p.=70-75℃。

T.l.c.SiO2(5∶1)乙醚∶己烷Rf0.34

实施例38

rel-(3aS,6R,6aR)-6-烯丙基-4-(3-硝基-苯磺酰基)-5-氧代-六氢-吡 咯并[3,2-b]吡咯-1-羧酸苄酯

将中间体13(50mg)、3-硝基苯磺酰氯(55mg)和四丁基溴化铵 (10mg)溶于二氯甲烷(2ml)中。加入2M氢氧化钾(0.125ml)，于室温下 搅拌产生的混合物6小时。使该混合物分配于2M碳酸钠溶液(50ml) 和乙酸乙酯(50ml)之间，分离有机层，干燥(硫酸镁)并真空蒸发溶剂， 得到无色胶状物。

快速层析(9385)，用乙醚∶己烷(1∶1)洗脱得到为白色固体的目标化 合物(28mg)。

I.r.νmax1762、1705、1538、1435、1354cm-1

质谱MH+(实测值)=486；MH+(计算值)=486

实施例39

rel-(3R,3aR,6aS)-1-(萘-2-磺酰基)-4-(4-哌啶-1-基-丁酰基)-3-丙基 -六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮酒石酸盐

将中间体14(40mg)、1-羟基苯并三唑(18mg)、1-(3-N,N-二甲基 氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(25.6mg)和中间体17(23mg)溶于二 氯甲烷(3ml)中。加入三乙胺(0.06ml)，于室温下将该混合物搅拌过夜。 使该混合物分配于乙酸乙酯(50ml)和2M碳酸钾(50ml)之间，分出有 机相。用乙酸乙酯(50ml)进一步萃取水相，干燥(硫酸镁)合并的有机萃 取物，真空蒸发溶剂至干。将残留物经硅胶快速层析纯化，用乙酸乙 酯∶甲醇∶三乙胺(700∶500∶1)作为洗脱剂，得到无色胶状物(34.7mg)。将 其溶于乙醇(1ml)中，加入(dl)-酒石酸(10.2mg)的乙醇(2ml)溶液，将该 混合物真空蒸发至干。用乙醚(20ml)乙醚研磨残留物，得到为白色固 体的目标化合物(39.7mg)，m.p.=84-86℃(泡沫状物)

T.l.c.SiO2(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺700∶300∶1)Rf=0.21。

实施例40

rel-(3R,3aR,6aS)-1-(萘-2-磺酰基)-4-(6-哌啶-1-基-己酰基)-3-丙基 -六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮酒石酸盐

用与实施例39相似的方法，由中间体14和中间体19制备，得 到为白色固体的目标化合物，m.p.=85-86℃(泡沫状物)

T.l.c.SiO2(游离碱)乙酸乙酯∶甲醇(7∶3)Rf=0.15。

实施例41

rel-(3aS,6R,6aR)-6-烯丙基-4-(苯并[b]噻吩-3-磺酰基)-5-氧代-六 氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-羧酸苄酯

于0℃、氮气环境下，向中间体13(0.04g)的四氢呋喃(1.5ml)中 加入氢化钠(0.007g)，然后将该混合物搅拌半小时。然后加入中间体44 (0.05g)，放置1小时，然后加入二甲基甲酰胺(0.5ml)，将该反应物放 置24小时。用氯化铵(20ml)骤冷该反应物，用乙酸乙酯(3×20ml)萃 取，用盐水(20ml)洗涤，干燥(硫酸镁)。真空蒸发溶剂，得到白色固体 (83mg)。将其经快速层析纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脱，得到白色 固体(0.037mg)。用乙酸乙酯/己烷使其重结晶得到目标化合物 (17.3mg)。

T.l.c.SiO2己烷∶乙酸乙酯(4∶1)Rf=0.17

I.R.νmax3113、1762、1704、1603、1172、1131cm-1

实施例42

rel-(3aR,6R,6aS)-6-烯丙基-4-(苯并[b]噻吩-3-磺酰基)-5-氧代-六 氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-羧酸苄酯

于氮气环境下，将中间体13(40mg)的四氢呋喃(1.5ml)溶液冷却 至0℃，加入氢化钠(7.8mg)并搅拌半小时。然后加入中间体46 (0.046g)。1小时后，加入1ml二甲基甲酰胺。将该混合物放置24小 时。用饱和的氯化铵(20ml)骤冷该反应物，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取， 用盐水(20ml)洗涤，干燥(硫酸镁)。真空蒸发溶剂，得到无色油状物 (70mg)。将其经快速层析纯化，用己烷∶乙醚(1∶1)洗脱，得到为白色固 体的目标化合物(25mg)。m.p.=146.3-146.4℃，T.l.c.SiO2乙醚/己 烷(1∶1)Rf=0.31。

实施例43

rel-(3aS,6R,6aR)-6-烯丙基-5-氧代-4-(2-苯基-乙磺酰基)-六氢-吡 咯并[3,2-b]吡咯-1-羧酸苄酯

于0℃、氮气环境下，向中间体13(44mg)的无水N,N-二甲基甲 酰胺(2ml)中加入氢化钠(60％的矿物油分散液)(70mg)，将产生的混合 物搅拌30-40分钟，于0-5℃加入2-苯基乙磺酰氯[Sohmiya,Hajime 等，Japan.Chem.Lett,1992,5,891]的二甲氧基乙烷(1ml)溶液，将产 生的混合物加热至室温过夜。用饱和的氯化铵(20ml)骤冷该反应物， 用乙酸乙酯(100ml)萃取。用8％碳酸氢钠溶液(20ml)洗涤有机层，接着 用1M氯化锂水溶液(2×20ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，真空蒸发得到白 色固体(200mg)。经快速层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱得到油 状物(38mg)。用己烷研磨，放置过夜得到白色固体(30mg)，经n.m.r. 检测仍然不纯。用己烷研磨进一步纯化得到为白色固体的目标化合物 (25mg)。T.l.c.SiO2己烷∶乙酸乙酯(4∶1)Rf=0.31

C25H28N2O5S实测值：C,63.7；H,6.4；N,5.8％。计算值：C,64.1； H,6.0；N,6.0％。

实施例44

rel-(3aS,6R,6aR)-6-烯丙基-5-氧代-4-(2-苯基-(E)-乙磺酰基)-六氢 -吡咯并[3,2-b]吡咯-1-羧酸苄酯

于0℃，向中间体13(55mg)的无水N,N-二甲基甲酰胺∶四氢呋喃 4∶1(2.5ml)混合液中加入氢化钠(14mg)。于0℃将该悬浮液搅拌1.25 小时，加入-β-苯乙烯磺酰氯(111mg)。继续搅拌20小时，使该混合 物缓慢升至室温。因t.l.c.显示仍然存在部分原料内酰胺，将该溶液再 冷却(0℃)，再加入氢化钠(10mg)。搅拌15分钟后，加入磺酰氯(98mg)。 再过2小时后，用水骤冷该混合物，使其分配于稀盐水和乙酸乙酯 (15ml)之间。用乙酸乙酯(15ml)萃取水相，干燥(硫酸镁)合并的有机 相，真空蒸发溶剂，得到黄色油状物(120mg)。经快速层析纯化，用己 烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱得到为白色固体的目标化合 物。

T.l.c.(SiO2)乙醚，Rf=0.74,I.R.νmax2903、1756、1703、 1451、1161、1131cm-1。

实施例45

rel-(3aS,6R,6aR)-6-烯丙基-4-苯磺酰基-5-氧代-六氢-吡咯并[3,2- b]吡咯-1-羧酸苄酯

向中间体13(49mg)的无水N,N-二甲基甲酰胺和无水四氢呋喃4∶1 (2.5ml)的冷却至0℃的混合物中加入氢化钠(12mg)。于0℃30分钟 后，加入苯磺酰氯(63ml)，将该混合物再搅拌4.5小时，使其缓慢温热 至室温。用饱和的氯化铵骤冷该混合物，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取， 干燥(硫酸镁)，真空蒸发溶剂得到黄色油状物(85mg)。将其经快速层 析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到为白色固体的目标化合物 (37mg)。

T.l.c.(SiO2)己烷∶乙酸乙酯(3∶1),Rf=0.3,I.R.νmax2904、 1759、1704、1450、1326、1131cm-1。

实施例46、47和48

用与实施例29相似的方法制备上述实施例

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-(3-吗啉-4-基-丙酰基)-3-丙基-六 氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

由中间体26和3-吗啉代丙酸[K.Itoh,S.Sakai,Y.Ishii,J.Org. Chem.,1966,31,3948]制备，白色固体，T.l.c.(7∶3乙酸乙酯∶甲醇)， Rf0.24；质谱MH+(实测值)388；MH+(计算值)388(实施例46)。

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-(4-吗啉-4-基-丁酰基)-3-丙基-六 氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

由中间体26和4-吗啉代丁酸[R.K.Razdan,T.B.Zitko,H.G.Pars, N.P.Plotnikoff,P.W.Dodge,A.T.Dren,J.Kyncl,P.Somani,J.Med. Chem,1976,19,454]制备，无色油状物，T.l.c.(7∶3乙酸乙酯∶甲醇)， Rf0.27质谱MH+(实测值)402；MH+(计算值)402(实施例47)。

rel-(3R,3aR,6aS)-1-(萘-2-磺酰基)-3-丙基-4-(3-吡啶-2-基-丙酰基) -六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

由中间体14和3-(2-吡啶基)丙酸[A.Alberola,M.F.Brana,An.R. Soc.Esp.Fis.Quim.Ser.B,1967,63,683]制备，淡棕色固体，T.l.c.(7∶3 乙酸乙酯∶甲醇)，Rf0.65；质谱MH+(实测值)492；MH+(计算 值)492(实施例48)。

实施例49

rel-(3aS,6R,6aR)-6-烯丙基-5-氧代-4-(喹啉-8-磺酰基)-六氢-吡咯 并[3,2-b]吡咯-1-羧酸苄酯

于室温、氮气环境下，将中间体47(0.212g)、4-二甲基氨基吡啶 (0.076g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.088g)和二 氯甲烷(150ml)搅拌24小时。真空去除溶剂后，将残留物再溶于乙酸 乙酯中，用水(3×25ml)、1M盐酸(25ml)和盐水(25ml)洗涤，干燥(硫 酸镁)。真空除去溶剂，接着经硅胶(Merck 9385)快速层析纯化，用60∶40 己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到为无色油状物的目标化合物(0.050g)。

T.l.c.(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，Rf0.28

质谱MH+(实测值)508；MH+(计算值)508

实施例50

rel-(3aS,6R,6aR)-5-氧代-6-丙基-4-(1,2,3,4-四氢-喹啉-8-磺酰基)- 六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-羧酸苄酯

将实施例49(0.050g)、20％氢氧化钯(0.015g)和乙酸乙酯(10ml) 氢化6小时。然后经hyflo滤除催化剂，真空浓缩。残留物经硅胶9385 快速层析纯化，用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到为无色油状物的目标 化合物(0.012g)。

T.l.c.(1∶1乙酸乙酯∶己烷)，Rf0.39

质谱MH+(实测值)498；MH+(计算值)498

实施例51

rel-(3R,3aR,6aS)-1-(异喹啉-5-磺酰基)-4-甲磺酰基-3-丙基-六氢- 吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

用与实施例52相似的方法，由中间体52制备，得到目标化合物， T.l.c.(乙酸乙酯)，Rf0.18；质谱MH+(实测值)438；MH+(计算值) 438。

实施例52

rel-(3R,3aR,6aS)-4-甲磺酰基-3-丙基-1-(喹啉-8-磺酰基)-六氢-吡 咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

于室温下，将中间体54(0.184g污染有氯化钠的粗品物质)、二异 丙基乙胺(0.03ml)、2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓(0.049g)和二氯甲烷(75ml) 于加塞的烧瓶中混合2小时。然后再加入二异丙基乙胺(0.10ml)，将该 混合物再搅拌24小时。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶(Merck 9385)快 速层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱。得到为白色固体的目标化合 物(0.013g)。T.l.c.(乙酸乙酯∶己烷，2∶1)，Rf0.31质谱MH+(实测 值)438；MH+(计算值)438

实施例58

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-(6-吗啉-4-基-己酰基)-3-丙基-六 氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮2,3-二羟基琥珀酸盐

用与实施例39相似的方法，由中间体26和6-吗啉-4-基-己酸制 备，得到为奶油色固体的目标化合物。

T.l.c.(乙酸乙酯∶甲醇；6∶4)，Rf0.31

质谱MH+(实测值)430；MH+(计算值)430

实施例60

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(6-氮杂_-1-基-己酰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基 -六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

用与实施例61相似的方法，由中间体86制备，得到为奶油色固 体的目标化合物。

游离碱的数据

T.l.c.(100∶8∶1二氯甲烷∶乙醇∶氨)，Rf0.14

质谱MH+(实测值)442；MH+(计算值)442

实施例61

rel-(3R,3aR,6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(3-哌啶-1-基-丙酰基)- 六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

将中间体86(0.04g)、哌啶丙酸(0.028g)、二异丙基乙胺(0.085ml)、 溴代-三-吡啶-六氟磷酸磷鎓(0.083g)和二氯甲烷(3ml)混合4小时。用 乙酸乙酯稀释该混合物，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。真空去除 溶剂，接着经硅胶9385快速层析纯化，用乙酸乙酯∶甲醇洗脱得到油 状物(41mg)。将该物质溶于二氯甲烷(3ml)中，加入1M氯化氢的乙醚 (0.5ml)溶液。真空去除溶剂，用乙醚研磨该固体得到为奶油色固体的 目标化合物(0.045g)。

游离碱的数据：T.l.c.(7∶3乙酸乙酯∶甲醇+痕量的氨)，Rf0.31

质谱MH+(实测值)386 MH+(计算值)386

实施例62

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰基)-3-丙 基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

向中间体87(98mg)的二氯甲烷(7ml)的搅拌溶液中加入冰乙酸 (34.5μl)、三乙酰氧基硼氢化钠(88.2mg)，然后加入哌啶(36μl)。用蒸馏 水(2×25ml)作用产生物，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩，得到黄色 胶状物。经快速层析纯化，用三乙胺∶乙酸乙酯(3∶97)洗脱，真空浓缩 产生的组分，得到白色泡沫状物，将该泡沫状物溶于四氢呋喃(1ml)和 乙醚(10ml)中。向该溶液中加入1M HCl/乙醚(300μl)。真空去除溶剂， 得到为自由流动的白色固体的目标化合物(76mg)。

游离碱的数据：T.l.c.88∶10∶2，乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺，Rf0.32

质谱MH+(实测值)448 MH+(计算值)448

实施例63

rel-N-[4-(4-甲磺酰基-5-氧代-6R-丙基-六氢-(3aS,6aR)-吡咯并 [3,2-b]吡咯-1-磺酰基)苯基]-乙酰胺

于氮气下，将N-乙酰基磺胺酰氯(81mg)加入中间体26的盐酸盐 (75mg)和三乙胺(0.185ml)的无水DCM中的搅拌溶液中。1小时后， 将该反应混合物分配于乙酸乙酯和盐水之间。分出有机层，干燥 (Na2SO4)并真空浓缩。其残留物从甲醇中重结晶得到为白色固体的目 标化合物(86mg)。T.l.c(9∶1氯仿∶甲醇)Rf0.53；质谱MNH4+(实测 值)461；MNH4+(计算值)461。

实施例64

向中间体89(100mg)的二氯甲烷(1ml)的搅拌溶液中加入乙酸 (0.1ml)，接着加入吗啉(23μl)。将该溶液搅拌2分钟，然后加入三乙酰 氧基硼氢化钠(76.3mg)，将产生的混合物搅拌30分钟。使该混合物分 配于乙酸乙酯(50ml)和8％碳酸氢钠水溶液之间。分离各相，用乙酸乙 酯(50ml)再萃取水溶液，干燥(硫酸镁)合并的有机相，真空蒸发溶剂， 得到无色胶状物。将胶状物经快速层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗 脱，得到无色胶状物。将其溶于乙醇(2ml)中，加入(DL)-酒石酸(26mg) 的乙醇(2ml)溶液。将该溶液蒸发至干，用乙醚研磨残留物，过滤，得 到为白色泡沫状物的目标化合物(102.5mg)。

MH+(实测值，热喷雾+Ve)=486 MH+(计算值)=486

T.l.c.SiO2，(9∶1二氯甲烷∶乙醇)Rf=0.46

实施例65-72

用与实施例64相似的方法，由中间体89制备上述实施例

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(10-二乙基氨基-癸酰基)-1-甲磺酰基-3-丙基- 六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮DL-酒石酸盐

T.l.c.(4∶1二氯甲烷∶甲醇)Rf0.20 质谱MH+(实测值)=472 MH+(计算值)=472(实施例65)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(10-氮杂_-1-基-癸酰基)-1-甲磺酰基-3-丙基- 六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

T.l.c.(100∶8∶1二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨)Rf0.45；质谱MH+(实测 值)=498 MH+(计算值)=498(实施例66)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(10-二甲基氨基-癸酰基)-1-甲磺酰基-3-丙基- 六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮DL-酒石酸盐

T.l.c.(4∶1二氯甲烷∶甲醇)Rf0.16 质谱MH+(实测值)=444 MH+(计算值)=444(实施例67)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-[10-(甲基-苯基-氨基)-癸酰基]-3- 丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

T.l.c.(1∶1乙酸乙酯∶环己烷)Rf0.5 质谱MH+(实测值)=506 MH+(计算值)=506(实施例68)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-[10-(甲基-哌嗪-1-基)-癸酰基]-3- 丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮二盐酸盐

T.l.c.(9∶1二氯甲烷∶甲醇)Rf0.20 质谱MH+(实测值)=499； MH+(计算值)=499(实施例69)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-(10-哌啶-1-基-癸酰基)-3-丙基-六 氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮DL-酒石酸盐

T.l.c.(9∶1二氯甲烷∶甲醇)Rf0.39 质谱MH+(实测值)=484； MH+(计算值)=484(实施例70)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-3-丙基-4-(10-吡咯烷-1-基-癸酰基) -六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

T.l.c.(100∶8∶1二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨)Rf0.45 质谱MH+(实测值) =470 MH+(计算值)=470(实施例71)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(10-氮杂环丁烷-1-基-癸酰基)-1-甲磺酰基-3- 丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮DL-酒石酸盐

T.l.c.(5∶1二氯甲烷∶甲醇)Rf0.45 质谱MH+(实测值)=456； MH+(计算值)=456(实施例72)

实施例73-81

用与实施例64相似的方法，由中间体90制备上述实施例

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-3-丙基-4-(6-吡咯烷-1-基-己酰基)- 六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

T.l.c.(100∶8∶1二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨)Rf0.23 质谱MH+(实测值) =414 MH+(计算值)=414(实施例73)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-(6-哌啶-1-基-己酰基)-3-丙基-六 氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

T.l.c.(4∶1二氯甲烷∶甲醇)Rf0.59质谱MH+(实测值)=428； MH+(计算值)=428(实施例74)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(6-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基-己酰基)-1-甲磺 酰基-3-丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

T.l.c.(50∶8∶1二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨)Rf0.7质谱MH+(实测值) =454 MH+(计算值)=454(实施例75)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(6-二乙基氨基-己酰基)-1-甲磺酰基-3-丙基- 六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮DL-酒石酸盐

T.l.c.(4∶1二氯甲烷∶甲醇)Rf0.10质谱MH+(实测值)=416 MH +(计算值)=416(实施例76)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(6-二甲基氨基-己酰基)-1-甲磺酰基-3-丙基- 六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮DL-酒石酸盐

T.l.c.(4∶1二氯甲烷∶甲醇)Rf0.10质谱MH+(实测值)=388； MH+(计算值)=388(实施例77)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(6-氮杂环丁烷-1-基-己酰基)-1-甲磺酰基-3-丙 基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮DL-酒石酸盐

T.l.c.(4∶1二氯甲烷∶甲醇)Rf0.45质谱MH+(实测值)=400； MH+(计算值)=400(实施例78)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-己酰基]-3- 丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮二盐酸盐

T.l.c.(9∶1二氯甲烷∶甲醇)Rf0.17质谱MH+(实测值)=443； MH+(计算值)=443(实施例79)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-[6-(4-甲基-[1,4]二氮杂_-1-基)- 己酰基]-3-丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

T.l.c.(60∶8∶1二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨)Rf0.33质谱MH+(实测值) =457；MH+(计算值)=457(实施例80)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-[6-(甲基-苯基-氨基)-己酰基]-3- 丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

T.l.c.(1∶1乙酸乙酯∶环己烷)Rf0.4质谱MH+(实测值)=450； MH+(计算值)=450(实施例81)

实施例82-89

用与实施例64相似的方法，由中间体91制备上述实施例

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁酰基]-3- 丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮二盐酸盐

T.l.c.(9∶1二氯甲烷∶甲醇)Rf0.1质谱MH+(实测值)=415； MH+(计算值)=415(实施例82)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-二乙基氨基-丁酰基)-1-甲磺酰基-3-丙基- 六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮DL-酒石酸盐

T.l.c.(4∶1二氯甲烷∶甲醇)Rf0.24质谱MH+(实测值)=388； MH+(计算值)=388(实施例83)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-氮杂环丁烷-1-基-丁酰基)-1-甲磺酰基-3-丙 基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮DL-酒石酸盐

T.l.c.(9∶1二氯甲烷∶甲醇)Rf0.17质谱MH+(实测值)=372； MH+(计算值)=372(实施例84)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-二甲基氨基-丁酰基)-1-甲磺酰基-3-丙基- 六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮DL-酒石酸盐

T.l.c.(4∶1二氯甲烷∶甲醇)Rf0.12质谱MH+(实测值)=360； MH+(计算值)=360(实施例85)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-氮杂_-1-基-丁酰基)-1-甲磺酰基-3-丙基- 六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

T.l.c.(100∶8∶1二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨)Rf0.25质谱MH+(实测值) =414；MH+(计算值)=414(实施例86)

rel-(3R,3aR,6aS-1-甲磺酰基)-4-(4-哌啶-1-基-丁酰基)-3-丙基-六 氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮DL-酒石酸盐

T.l.c.(7∶1二氯甲烷∶甲醇)Rf0.35质谱MH+(实测值)=400； MH+(计算值)=400(实施例87)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-[4-(甲基-苯基-氨基)-丁酰基]-3- 丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

T.l.c.(1∶1乙酸乙酯∶环己烷)Rf0.3质谱MH+(实测值)=422； MH+(计算值)=422(实施例88)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-3-丙基-4-(4-吡咯烷-1-基-丁酰基)- 六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

T.l.c.(100∶8∶1二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨)Rf0.35质谱MH+(实测值) =386；MH+(计算值)=386(实施例89)

实施例90-92

用与实施例2相似的方法，由中间体26制备上述实施例

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-二甲基氨基-丙酰基)-1-甲磺酰基-3-丙基- 六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

T.l.c.(100∶8∶1二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨)Rf0.28质谱MH+(实测值) =346；MH+(计算值)=346(实施例90)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-二乙基氨基-丙酰基)-1-甲磺酰基-3-丙基- 六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

T.l.c.(100∶8∶1二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨)Rf0.35质谱MH+(实测值) =374；MH+(计算值)=374(实施例91)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-[3-(2,6-二甲基-哌啶-1-基)-丙酰基]-1-甲磺酰 基-3-丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

T.l.c.(游离碱)(4∶1二氯甲烷∶甲醇)Rf0.48质谱MH+(实测值)= 414；MH+(计算值)=414(实施例92)

实施例93

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-3-丙基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙酰基)- 六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

将3-溴代丙酰氯(140mg)的二氯甲烷(1ml)溶液以细流的形式加至 中间体26(60mg)和三乙胺(135mg)的二氯甲烷(10ml)搅拌的溶液中。 于室温下将该反应混合物搅拌1.25小时，然后用吡咯烷(100mg)的二 氯甲烷(1ml)溶液处理。于室温下，将该反应混合物搅拌2小时，于室 温下放置6天，用二氯甲烷(20ml)稀释。用8％碳酸氢钠(15ml)和水 (15ml)洗涤该反应混合物，干燥(硫酸钠)，浓缩为胶状物(100mg)。在 剧烈搅拌下，用4.0M氯化氢的二氧六环(0.25ml)溶液处理胶状物的乙 醚和乙酸乙酯(12ml)1∶1的混合液，得到悬浮液。倾出溶剂。用乙酸乙 酯(2×10ml)洗涤残留物，然后分配于乙酸乙酯(2×15ml)和8％碳酸氢 钠(10ml)之间。用水(15ml)洗涤合并的有机物，干燥(硫酸钠)，过滤并 真空浓缩得到胶状物(42mg)。搅拌胶状物的乙酸乙酯(15ml)溶液，用 0.4M醚制的氯化氢溶液(0.7ml)处理。倾出溶剂得到半固体。用乙酸乙 酯(2ml)研磨半固体。倾出溶剂，真空干燥残留物得到为白色粉末的目 标化合物(31mg)。m.p.160-165℃。质谱MH+(实测值)=372；MH+ (计算值)=372；微量分析实测值：C,49.8；H,7.3；N,10.01；S,7.5。 计算值：C,50.05；H,7.4；N,10.3；S,7.9％。

实施例94

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙酰基]-3- 丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮二盐酸盐

于室温下，将中间体92(60mg)和1-甲基哌嗪(29mg)的乙腈(6ml) 溶液搅拌42小时，18小时后，加入更多的1-甲基哌嗪(15mg)。真空 去除溶剂。残留的胶状物经硅胶(Merck 9385)层析，用二氯甲烷、乙醇 和氨(125∶10∶4)的混合液作为洗脱剂，得到胶状物。在搅拌下，用4M 氯化氢的二氧六环(0.15ml)溶液处理胶状物的乙醚(10ml)溶液。倾出溶 剂，真空干燥残留的固体，得到为白色粉末的目标化合物(83mg)。m.p. 144-150℃。质谱MH+(实测值)=401；MH+(计算值)=401；T.l.c 硅胶(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)Rf=0.12

实施例95-97

用与实施例29相似的方法，由中间体26制备上述实施例

rel-4-(4-甲磺酰基-5-氧代-6R-丙基-六氢-(3aS,6aR)-吡咯并[3,2-b] 吡咯-1-基)-4-氧代-丁酰胺

质谱MH+(实测值)=346；MH+(计算值)=346 I.R.νmax 1748、1653、1353、1139cm-1(实施例95)

rel-N-[3-(4-甲磺酰基-5-氧代-6R-丙基-六氢-(3aS,6aR)-吡咯并 [3,2-b]吡咯-1-基)-3-氧代丙基]-乙酰胺 T.l.c.(19∶1二氯甲烷∶甲醇)Rf 0.13

质谱MH+(实测值)=360；MH+(计算值)=360(实施例96)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-氮杂环丁烷-1-基-丙酰基)-1-甲磺酰基-3-丙 基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

T.l.c.(游离碱)(100∶10∶1二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨)Rf0.15

质谱MH+(实测值)=358；MH+(计算值)=358(实施例97)

实施例98-99

用与实施例94相似的方法，由中间体92制备上述实施例

rel-(3R,3aR,6aS)-1-[3-(4-甲磺酰基-5-氧代-6-丙基-六氢-吡咯并 [3,2-b]吡咯-1-基)-3-氧代-丙基]-哌啶-4-羧酸酰胺盐酸盐

T.l.c.(100∶10∶1二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨)Rf0.75

质谱MH+(实测值)=429；MH+(计算值)=429(实施例98)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-氮杂_-1-基-丙酰基)-1-甲磺酰基-3-丙基- 六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

T.l.c.(游离碱)(100∶10∶1二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨)Rf0.60

质谱MH+(实测值)=400；MH+(计算值)=400(实施例99)

实施例100-105、107-108

用与实施例2相似的方法，由中间体26制备上述实施例

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-(哌啶-1-基-乙酰基)-3-丙基-六氢- 吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

质谱(游离碱)MH+(实测值)=372；MH+(计算值)=372(实施 例100)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-二乙基氨基乙酰基-1-甲磺酰基-3-丙基-六氢- 吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

质谱MH+(实测值)=360；MH+(计算值)=360

I.R.νmax1748、1673、1353、1161cm-1(实施例101)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-二甲基氨基乙酰基-1-甲磺酰基-3-丙基-六氢- 吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

质谱MH+(实测值)=332；MH+(计算值)=332

I.R.νmax1729、1644、1368、1145cm-1(实施例102)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-[(甲基-苯基-氨基)-乙酰基]-3-丙 基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

质谱MH+(实测值)=394；MH+(计算值)=394

I.R.νmax1748、1675、1355、1149cm-1(实施例103)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(氮杂_-1-基-乙酰基)-1-甲磺酰基-3-丙基-六 氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

质谱MH+(实测值)=386；MH+(计算值)=386

I.R.νmax1746、1672、1354、1149cm-1(实施例104)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-3- 丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

质谱(游离碱)MH+(实测值)=387；MH+(计算值)=387

I.R.νmax1779cm-1(实施例105)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-(吗啉-4-基-乙酰基)-3-丙基-六氢- 吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

质谱(游离碱)MH+(实测值)=374；MH+(计算值)=374

I.R.νmax1780cm-1(实施例107)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-(吗啉-4-基-乙酰基)-3-丙基-六氢- 吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

质谱(游离碱)MH+(实测值)=358；MH+(计算值)=358(实施 例108)

实施例109

用与实施例17相似的方法，由中间体93制备上述实施例

rel-(3R,3aR,6aS)-4-氨基乙酰基-1-甲磺酰基-3-丙基-六氢-吡咯并 [3,2-b]吡咯-2-酮三氟乙酸盐

质谱MH+(实测值)=304；MH+(计算值)=304

I.R.νmax1744、1680、1363、1147cm-1

实施例110

用与实施例17相似的方法，由中间体94制备上述实施例

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-甲基氨基乙酰基-3-丙基-六氢-吡 咯并[3,2-b]吡咯-2-酮三氟乙酸盐

质谱MH+(实测值)=318；MH+(计算值)=318

实施例111-114、120

用与实施例29相似的方法，由中间体26制备上述实施例

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-(1-甲基-吡咯烷-2S-羰基)-3-丙基- 六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

质谱MH+(实测值)=358；MH+(计算值)=358(实施例111)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-[(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酰基]- 3-丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

质谱MH+(实测值)=382；MH+(计算值)=382(实施例112)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-[(4-氧代-4H-吡啶-1-基)-乙酰基]- 3-丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮(实施例113)

rel-N-[2-(4-甲磺酰基-5-氧代-6R-丙基-六氢-(3aS,6aR)-吡咯并 [3,2-b]吡咯-1-基)-2-氧代-乙基]-乙酰胺

C14H23N3O5S实测值：C,48.35；H,6.95；N,11.89；S,9.03％。计算 值：C,48.68；H,6.71；N,12.16；S,9.28％。(实施例114)

rel-N-[4-(4-甲磺酰基-5-氧代-6R-丙基-六氢-(3aS,6aR)-吡咯并 [3,2-b]吡咯-1-羰基)-苯基]-乙酰胺 白色固体T.L.C(甲醇∶氯仿1∶9)Rf 0.54

质谱MH+(实测值)=408；MH+(计算值)=408(实施例120)

实施例115

(3R,3aR,6aS)-4-(6-氮杂_-1-基-己酰基)-1-甲磺酰基-3-丙基-六氢 -吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

于室温下，搅拌中间体108(30mg)、1-羟基苯并三唑(33mg)、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(47mg)、6-氮杂_-1-基- 己酸(34mg)和乙腈(5ml)。4小时后，真空去除溶剂，使产生的黄色胶 状物分配于饱和的碳酸氢钠水溶液(5ml)和二氯甲烷(15ml)之间。用水 (2×5ml)萃取产生的有机相，干燥(硫酸钠)，过滤并真空去除溶剂，得 到粗品黄色胶状物。经快速层析纯化(硅胶，Merck 9385)，用二氯甲 烷∶乙醇∶0.880氨溶液(100∶8∶1)洗脱，得到白色结晶固体(51mg)，用 1.0M氯化氢的乙醚溶液处理，得到为白色固体的目标化合物(48mg)。

T.L.C(游离碱)(DCM∶乙醇∶氨75∶8∶1)Rf0.46

质谱MH+(实测值)442；MH+(计算值)442

实施例116

(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-(3-哌啶-1-基-丙酰基)-3-丙基-六氢- 吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

于室温下，搅拌中间体108(30mg)、1-羟基苯并三唑(33mg)、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(47mg)、1-哌啶-丙酸 (25mg)和乙腈(5ml)。18小时后，真空去除溶剂，使残留物分配于饱 和的碳酸氢钠水溶液(5ml)和二氯甲烷(15ml)之间。用水(2×5ml)萃取 产生的有机相，干燥(硫酸钠)，过滤并真空去除溶剂，得到粗品黄色 胶状物。经快速层析纯化(硅胶，Merck 9385)产生白色固体，用在乙 醚中的1.0M氯化氢处理该白色固体，得到为黄色粉末的目标化合物 (29mg)。

T.L.C(游离碱)(DCM∶乙醇∶氨75∶8∶1)Rf0.49

质谱MH+(实测值)386 MH+(计算值)386

实施例117-118

用与实施例115相似的方法，由中间体110制备上述实施例

(3S,3aS,6aR)-4-(6-氮杂_-1-基-己酰基)-1-甲磺酰基-3-丙基-六氢 -吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

圆二色谱：λmax207.8nm(ΔE-0.79M-1cm-1)和λmax225.2nm (ΔE+2.15M-1cm-1)(MeCN)质谱MH+(实测值)=442；MH+(计算值) =442(实施例117)

(3S,3aS,6aR)-1-甲磺酰基-4-(3-哌啶-1-基-丙酰基)-3-丙基-六氢- 吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

圆二色谱：λmax223.8nm(ΔE+2.31M-1cm-1)(MeCN)质谱MH+ (实测值)=386MH+；(计算值)=386(实施例118)

实施例119

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-[4-(哌啶-1-羰基)-苯磺酰基]-3-丙 基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

于室温下，搅拌实施例122(40mg)、1-羟基苯并三唑(38mg)、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(54mg)、哌啶(24.0μl)和 乙腈(10ml)。72小时后，真空去除溶剂，使残留物分配于饱和的碳酸 氢钠溶液(15ml)和二氯甲烷(15ml)之间。用二氯甲烷(15ml)萃取水相。 合并有机物，用水(15ml)洗涤，然后用盐酸(15ml)洗涤，干燥(硫酸镁)， 过滤并真空去除溶剂，得到为白色固体的目标化合物(22mg)。T.L.C (6％甲醇∶氯仿)Rf0.65质谱MH+(实测值)498；MH+(计算值)498

实施例121

rel-4-(4-甲磺酰基-5-氧代-6R-丙基-六氢-(3aS,6aR)-吡咯并[3,2-b] 吡咯-1-磺酰基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰胺盐酸盐

于室温下，搅拌实施例122(50mg)、1-羟基苯并三唑(31mg)、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(44mg)和乙腈(10ml)1.5 小时，此后加入1-(2-氨基乙基)-哌啶(25μl)。1小时后，真空去除溶 剂，使产生的白色残留物分配于二氯甲烷(50ml)和水(50ml)之间。用饱 和的氯化钠水溶液(50ml)洗涤有机相，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓 缩，得到粗品残留物，将其经快速层析纯化(硅胶，Merck 9385)得到白 色固体(29mg)。将该固体与相似试验的物质合并，用1.0M氯化氢的 乙醚溶液处理，得到为白/黄色粉末的目标化合物(36mg)。T.L.C(游 离碱)(MeOH∶DCM 10∶90)Rf0.37质谱MH+(实测值)541；MH+(计 算值)541

实施例122

rel-(3aS,6R,6aS)-4-(4-甲磺酰基-5-氧代-6-丙基-六氢-吡咯并[3,2- b]吡咯-1-磺酰基)-苯甲酸

于氮气环境、室温下，搅拌中间体26(300mg)、三乙胺(680μl)、 4-(氯磺酰基)苯甲酸(350mg)和二氯甲烷(15ml)。2小时后，使该反应 混合物分配于二氯甲烷(120ml)和饱和的氯化钠水溶液之间。分离有机 层，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩得到奶油色粉末。将其经快速层 析纯化(硅胶，Merck 9385)，用乙腈∶乙酸∶二氯甲烷(5∶1∶94)洗脱，得到 为白色结晶固体的目标化合物(213mg)。T.L.C(10％甲醇∶二氯甲烷) Rf0.43质谱MH+(实测值)431；MH+(计算值)431

实施例123、127

用与实施例121相似的方法，由实施例122制备上述实施例

rel-N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-(4-甲磺酰基-5-氧代-6R-丙基-六氢- (3aS,6aR)-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-磺酰基)-苯甲酰胺盐酸盐

白色固体，T.L.C(二氯甲烷∶乙醇∶氨 75∶8∶1)Rf0.51质谱MH+ (实测值)501；MH+(计算值)501(实施例123)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯磺酰 基]-3-丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

黄色固体，T.L.C(游离碱)(甲醇∶氯仿6∶94)Rf0.33质谱MH +(实测值)513；MH+(计算值)513(实施例127)

实施例124-126

用与实施例119相似的方法，由实施例122制备上述实施例

rel-(3aS,6R,6aR)-4-(4-甲磺酰基-5-氧代-6-丙基-六氢-吡咯并[3,2- b]吡咯-1-磺酰基)-N-甲基-苯甲酰胺

黄色固体，T.L.C(甲醇∶氯仿6∶94)Rf0.43质谱MH+(实测值) 444；MH+(计算值)444(实施例124)

rel-N-环丙基-4-(4-甲磺酰基-5-氧代-6R-丙基-六氢-(3aS,6aR)-吡 咯并[3,2-b]吡咯-1-磺酰基)-苯甲酰胺

白色固体，T.L.C(甲醇∶氯仿6∶94)Rf0.49质谱MNH4+(实 测值)487；MNH4+(计算值)487(实施例125)

rel-4-(4-甲磺酰基-5-氧代-6R-丙基-六氢-(3aS,6aR)-吡咯并[3,2-b] 吡咯-1-磺酰基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺

白色固体，T.L.C(甲醇∶氯仿6∶94)Rf0.65质谱MH4+(实测 值)458MH+(计算值)458(实施例126)

实施例128

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-甲磺酰基-5-氧代-6-丙基-六氢-吡咯并[3,2- b]吡咯-1-基)-4-氧代-丁-2E-烯酸乙酯

于室温下，将中间体26(400mg)、富马酸一乙酯(346mg)、1-羟 基苯并三唑(324mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (460mg)的无水二甲基甲酰胺(2ml)溶液搅拌16小时。加入碳酸氢钠 (8％,40ml)，用乙酸乙酯(50ml)萃取该反应混合物。用水(3×50ml)洗涤 有机萃取物，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩得到固体。用乙醚(25ml) 研磨该固体，过滤并真空浓缩，得到为奶油色粉末的目标化合物 (486mg)。熔点184-185℃。质谱MH4+(实测值)=373；MH+(计算值) =373

实施例129

rel-4-(4-甲磺酰基-5-氧代-6R-丙基-六氢-(3aS,6aR)-吡咯并[3,2-b] 吡咯-1-基)-4-氧代-丁-2E-烯酸

搅拌实施例128(465mg)的二氧六环(35ml)和2M盐酸(15ml)溶 液，并于60-70℃加热17小时，于70-80℃再加热1.5小时。真空将 冷却的反应混合物浓缩至约20ml，用乙酸乙酯(2×35ml)萃取。用水 (20ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩得到为 淡黄色泡沫状物的目标化合物(281mg)。Tlc硅胶乙酸乙酯Rf=0.45 质谱MH4+(实测值)=345；MH+(计算值)=345

实施例130

rel-(3R,3aR,6aS)-l-(4-甲磺酰基-5-氧代-6-丙基-六氢-吡咯并[3,2- b]吡咯-1-基)-4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丁-2E-烯-l,4-二酮盐酸盐

将1-甲基哌嗪(30mg)的无水二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液加至实施例 129(55mg)、l-羟基苯并三唑(27mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基 碳二亚胺盐酸盐(39mg)的无水二甲基甲酰胺(1.5ml)的搅拌溶液中。于 室温下将该反应混合物搅拌20小时，然后在剧烈搅拌下用碳酸氢钠 (4％,25ml)处理，用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。用水(2×35ml)洗涤合并 的有机萃取物，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩得到固体。用乙醚(10ml) 研磨该固体。倾出乙醚。真空干燥残留物，得到为奶油色粉末的目标 化合物(54mg)。Tlc硅胶(100∶8∶1)的二氯甲烷、乙醇和氨的混合液(S.G. =0.88)Rf=0.35 质谱MH4+(实测值)=427；MH+(计算值)=427

实施例13l

rel-(3R,3aR,6aS)-4-丁-2E-烯酰基-1-甲磺酰基-3-丙基-六氢-吡咯 并[3,2-b]吡咯-2-酮

于室温下，将1-羟基苯并三唑(54mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐(77mg)和丁烯酸(35mg)的无水四氢呋喃(3ml)和 二甲基甲酰胺(0.5ml)的溶液搅拌10分钟，然后用中间体26(50mg)处 理。于室温下将该反应混合物搅拌18小时，然后分配于8％碳酸氢钠 溶液(8ml)和乙酸乙酯(15ml)之间。分离有机相，用0.5M盐酸(10ml) 和水(10ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤得到半固体。将该半固体经硅胶 快速层析纯化，用环己烷和乙酸乙酯的混合液洗脱(起始为1∶1，逐渐 增加乙酸乙酯的浓度至得到2∶1的混合液)，得到为奶油色粉末的目标 化合物(44mg)。熔点165-166℃ 质谱MH4+(实测值)=315；MH+(计 算值)=315

实施例132-133

用与实施例62相似的方法，由中间体115制备上述实施例。

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯 基]-(E)-丙烯酰基}-3-丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮二盐酸盐

熔点188-192℃。质谱MH+(实测值)=489，MH+(计算值)=489 (实施例132)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-[3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-(E)-丙 烯酰基]-3-丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

熔点152-157℃。质谱MH+(实测值)=474，MH+(计算值)=474 (实施例133)

实施例134

用与实施例131相似的方法，由中间体26制备上述实施例。

rel-N-{4-[3-(4-甲磺酰基-5-氧代-6R-丙基-六氢-(3aS,6aR)-比咯并 [3,2-b]吡咯-1-基)-3-氧代-(E)-丙烯基]-苯基}-乙酰胺

熔点213-215℃。质谱MH+(实测值)=434,MH+(计算值)=434 (实施例134)

实施例135

rel-(3R,3aR,6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(4-哌啶-1-基-丁-2E-烯 酰基)-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

将中间体86(246mg)的无水二甲基甲酰胺(1ml)溶液加至中间体 113(308mg)、1-羟基苯并三唑(202mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙 基碳二亚胺盐酸盐(286mg)和三乙胺(303mg)的无水二甲基甲酰胺(5ml) 的搅拌溶液中。于室温下，将该反应混合物搅拌16小时，用8％碳酸 氢钠溶液(25ml)处理，用乙酸乙酯(35ml+25ml)萃取。用水(2×30ml) 洗涤合并的有机物，干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发得到胶状物。经硅胶 快速层析纯化，用二氯甲烷、乙醇和氨(100∶8∶1)的混合液作为洗脱剂， 得到淡黄色泡沫状物(266mg)，为主要产物。盐形成(1.0M氯化氢的乙 醚溶液，略微摩尔过量)得到为白色粉末的目标化合物(269mg)。熔点 ＞220℃(分解)Tlc硅胶(100∶8∶1)二氯甲烷、乙醇和氨的混合液(S.G. =0.88)Rf=0.5；质谱MH+(实测值)=398,MH+(计算值)=398

实施例136

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-氮杂_-1-基-2E-烯酰基)-3-异丙基-1-甲磺 酰基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

于室温下，将中间体86(50mg)、中间体120(104mg)、EDC盐 酸盐(150mg)、三乙胺(250mg)以及无水硫酸钠(750mg)的二氯甲烷 (10ml)和二甲基甲酰胺(0.5ml)的混合液搅拌5天。使该反应混合物分 配于二氯甲烷(6ml)和4％碳酸氢钠水溶液之间。用二氯甲烷(2×3ml) 萃取水相，干燥(硫酸钠)合并的有机物，过滤并蒸发为粘稠的油状物， 经硅胶快速层析纯化，用乙醇∶二氯甲烷∶氨(8∶100∶1)作为洗脱剂。将产 生的无色玻璃状物溶于二氯甲烷(3ml)中，加入醚制的氯化氢(3ml, 1.0M)。将产生的固体悬浮液蒸发得到为淡黄色固体的目标化合物 (43mg)。质谱MH+(实测值)412，MH+(计算值)412；M.p 150-154℃ (分解)

实施例137

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-环丙基氨基-丁-2E-烯酰基)-3-异丙基-1-甲 磺酰基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

于室温下，将中间体117(30mg)、环丙胺(15mg)和碘化钠(30mg) 的乙腈(3ml)混合液搅拌24小时。真空去除乙腈，使残留物分配于乙 酸乙酯(15ml)和8％碳酸氢钠(10ml)之间。分离有机相，用水(12ml)洗 涤，干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发得到胶状物。经硅胶快速层析纯化， 用乙酸乙酯和甲醇(10∶1)混合液作为洗脱剂，得到为主要组分的胶状物 (12mg)。搅拌胶状物的1∶1的乙醚和乙酸乙酯(5ml)的混合液，用1.0M 醚制的氯化氢溶液(0.15ml)处理。倾出溶剂。用乙醚洗涤残留的固体， 真空干燥，得到为淡黄色粉末的目标化合物(13mg)。Tlc硅胶 (100∶8∶1)二氯甲烷、乙醇和氨的混合液(S.G.=0.88)Rf=0.5；质谱MH+ (实测值)=370，MH+(计算值)=370

实施例138-147

用与实施例137相似的方法，由中间体117制备上述实施例。

rel-(3R,3aR,6aS)-4-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丁-2E-烯酰基]-3-异 丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

TLC硅胶(100∶8∶1)二氯甲烷、乙醇和氨的混合液(S.G.=0.88)。 Rf=0.45；质谱MH+(实测值)=441，MH+(计算值)=441(实施例 138)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-[4-(2,6-二甲基-哌啶-1-基)-丁-2E-烯酰基]-3- 异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

TLC硅胶(100∶8∶1)二氯甲烷、乙醇和氨的混合液(S.G.=0.88)Rf =0.53。质谱MH+(实测值)=426，MH+(计算值)=426(实施例 139)

1-[4-(rel-6R-异丙基-4-甲磺酰基-5-氧代-六氢-(3aS,6aR)-吡咯并 [3,2-b]吡咯-1-基)-4-氧代-丁-2E-烯基]-吡咯烷-2S-羧酸甲酯盐酸盐

熔点118-122℃TLC硅胶(100∶8∶1)二氯甲烷、乙醇和氨的混合 液(S.G.=0.88)。Rf=0.55。质谱MH+(实测值)=442,MH+(计算 值)=442(实施例140)

rel-(3R,3aR,6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[4-(甲基-丙基-氨基)-丁 -2E-烯酰基]-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

TLC硅胶(100∶8∶1)二氯甲烷、乙醇和氨的混合液(S.G.=0.88)。 Rf=0.55。质谱MH+(实测值)=386,MH+(计算值)=386(实施 例141)

rel-(3R,3aR,6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(4-吗啉-4-基-丁-2E-烯 酰基)-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

熔点152-155℃。TLC硅胶(100∶8∶1)二氯甲烷、乙醇和氨的混 合液(S.G.=0.88)Rf=0.65。质谱MH+(实测值)=400,MH+(计算 值)=400(实施例142)

rel-(3R,3aR,6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)- 丁-2E-烯酰基]-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

熔点166-171℃。TLC硅胶(100∶8∶1)二氯甲烷、乙醇和氨的混 合液(S.G.=0.88)Rf=0.15。质谱MH+(实测值)=413,MH+(计算 值)=413(实施例143)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-二异丙基氨基-丁-2E-烯酰基)-3-异丙基-1- 甲磺酰基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

熔点119-123℃。TLC硅胶(100∶8∶1)二氯甲烷、乙醇和氨的混 合液(S.G.=0.88)Rf=0.50。质谱MH+(实测值)=414,MH+(计算 值)=414(实施例144)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-二乙基氨基-丁-2E-烯酰基)-3-异丙基-1-甲 磺酰基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

TLC硅胶(100∶8∶1)二氯甲烷、乙醇和氨的混合液(S.G.= 0.88)Rf =0.56。质谱MH+(实测值)=386，MH+(计算值)=386(实施例 145)

rel-(3R,3aR,6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(4-吡咯烷-1-基-丁-2E- 烯酰基)-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

熔点130-135℃。TLC硅胶(100∶8∶1)二氯甲烷、乙醇和氨的混 合液(S.G.=0.88)Rf=0.35。质谱MH+(实测值)=384，MH+(计算 值)=384(实施例146)

rel-(3R,3aR,6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[4-(甲氧基-甲基-氨基)- 丁-2E-烯酰基]-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

TLC硅胶(100∶8∶1)二氯甲烷、乙醇和氨的混合液(S.G.=0.88)Rf =0.60。质谱MH+(实测值)=374,MH+(计算值)=374(实施例 147)

实施例148

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-二甲基氨基-丁-2E-烯酰基)-3-异丙基-1-甲 磺酰基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

于室温下，将中间体118(30mg)、碘化钠(30mg)、二甲基氯化铵 (20mg)和三乙胺(15mg)的乙腈(2ml)混合液搅拌18小时。加入更多的 二甲基氯化铵(20mg)和三乙胺(22mg)，继续搅拌24小时。将该反应混 合物分配于乙酸乙酯(2×15ml)和8％碳酸氢钠(4ml)之间。用水(10ml) 洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩得到胶状物。将 该胶状物经硅胶快速层析纯化，用二氯甲烷、乙醇和氨(100∶8∶1)的混 合液作为洗脱液，得到为主要组分的固体(12mg)。用略微摩尔过量的 1.0M氯化氢的乙醚溶液形成盐，得到为白色粉末的目标化合物 (13mg)。熔点224-228℃。质谱MH+(实测值)=358,MH+(计算值) =358

实施例149-153

用与实施例148相似的方法，由中间体118制备上述实施例

rel-(3R,3aR,6aS)-4-[4-(2,5-二甲基-吡咯烷-1-基)-丁-2E-烯酰基]- 3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

熔点=121-125℃。TLC硅胶(100∶8∶1)二氯甲烷、乙醇和氨的 混合液(S.G.=0.88)。Rf=0.64。质谱MH+(实测值)=412,MH+(计 算值)=412(实施例149)

rel-2-{[4-(6R-异丙基-4-甲磺酰基-5-氧代-六氢-(3aS,6aR)-吡咯并 [3,2-b]吡咯-1-基)-4-氧代-丁-2E-烯基]-甲基-氨基}-乙酰胺盐酸盐

熔点=136-141℃。TLC硅胶(100∶8∶1)二氯甲烷、乙醇和氨的 混合液(S.G.=0.88)Rf=0.50。质谱MH+(实测值)=401,MH+(计 算值)=401(实施例150)

rel-(3R,3aR,6aS)-3-异丙基-4-(4-异丙基氨基-丁-2E-烯酰基)-1-甲 磺酰基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

熔点=140-145℃。TLC硅胶(100∶8∶1)二氯甲烷、乙醇和氨的 混合液(S.G.=0.88)Rf=0.30。质谱MH+(实测值)=372,MH+(计 算值)=372(实施例151)

rel-1-[4-(6R-异丙基-4-甲磺酰基-5-氧代-六氢-(3aS,6aR)-吡咯并 [3,2-b]吡咯-1-基)-4-氧代-丁-2E-烯基]-哌啶-4-羧酸酰胺盐酸盐

熔点=152-156℃。TLC硅胶(100∶8∶1)二氯甲烷、乙醇和氨的 混合液(S.G.=0.88)Rf=0.13。质谱MH+(实测值)=441,MH+(计 算值)=441(实施例152)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-[4-(5,8-二氟-1,3,3a,4,9,9a-六氢-(3aS,9aS)-苯 并[f]异吲哚-2-基)-丁-2E-烯酰基]-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并 [3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

熔点=165-170℃。TLC硅胶(100∶8∶1)二氯甲烷、乙醇和氨的 混合液(S.G.=0.88)Rf=0.56。质谱MH+(实测值)=522,MH+(计 算值)=522(实施例153)

实施例154

(3S,3aS,6aR)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(4-哌啶-1-基-丁-2E-烯酰基) -六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

于室温下，搅拌中间体113(0.187g)、1-羟基苯并三唑(0.14g)、 三乙胺(288μl)、二甲基甲酰胺(4ml)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳 二亚胺盐酸盐(0.198g)，然后加入中间体122(0.17g)的二甲基甲酰胺 (1ml)溶液。3小时后，加入乙酸乙酯(15ml)，用8％碳酸氢钠溶液(20ml) 洗涤该混合物。向水相中加入水(10ml)，然后用乙酸乙酯(2×10ml)萃 取。用水(10ml)和饱和的盐水溶液洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸 镁)，过滤并真空去除溶剂，得到红色油状物。将该油状物经硅胶快速 层析纯化，用100∶8∶1的二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨洗脱。合并所需的组 分，真空蒸发溶剂得到淡黄色结晶固体。将该固体(157mg)溶于二氯甲 烷(5m1)中，用1M氯化氢的乙醚溶液(2ml)处理。真空浓缩该溶液，真 空干燥得到为白色固体的目标化合物(0.168g)。T.l.c.100∶8∶1二氯甲 烷/乙醇/0.880氨Rf0.37。M.pt.208-211℃。质谱MH+(实测值)= 398,MH+(计算值)=398

圆二色谱：λmax243.8mm(ΔE-0.97M-1cm-1)

               λmax243.8nm(ΔE+0.27M-1cm-1)(MeOH)

[α]D20+48.3(c=5.55mg/ml,MeOH)

实测值：C,50.1；H,7.7；N,9.4；S,7.4

C19H31N3O4S.HCl.H2O计算值：C,50.5；H,7.6；N,9.3；S,7.1％

手性HPLC(chiracel AD柱，用40％乙醇/正庚烷洗脱，流速1.0

mg/min)保留时间=7.8min，＞99％e.e.

红外(KBr反射度)μmax1744,1672,1631,1452,1355,1166,1144cm-1 H1nmr(400MHz,CDCl3)3H d1.00J7,3H d1.25J7,1H br1.51,3H br1.82, 2H br1.92,1H m2.13 quin J11,1H dt2.53J6和11,1H m2.96,3H br2.97, 3H s3.24,1H t3.44J11,2H br3.49,1H m3.66,2H 3.93m,2H br t3.99J9, 2H m6.73 C13 nmr(62.9MHz,CDCl3)17.1,22.1,23.0,24.8,28.6,30.0,40.4,51.4,54.8, 56.8,58.6,62.5,65.8,132.3,133.4,166.2,178.2

实施例155

(3R,3aR,6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(4-哌啶-1-基-丁-2E-烯酰 基)-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

于氮气下，将中间体113(25mg)、EDC(23mg)、1-羟基苯并三 唑(16mg)和三乙胺(33μl)的二甲基甲酰胺(0.5ml)混合液搅拌10分钟， 然后加入中间体124(20mg)的二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液。于室温下搅 拌该混合物2小时，然后倾至8％碳酸氢钠水溶液(3ml)中。用乙酸乙 酯(2×20ml)萃取该混合物，用水(2×10ml)洗涤合并的萃取物。干燥(硫 酸镁)有机物，过滤并蒸发得到糊样胶状物，经硅胶快速层析纯化，用 8∶100∶1的乙醇∶二氯甲烷∶氨的混合液洗脱。用醚制的氯化氢(3ml, 1.0M)研磨产生的白色糊状物。收集产生的沉淀，干燥得到为精细淡黄 色固体的目标化合物(17mg)。T.l.c.100∶8∶1二氯甲烷/乙醇/氨，Rf 0.23。质谱MH+(实测值)398,MH+(计算值)398

实施例156

rel-(3aS,6R,6aS)-4-甲磺酰基-6-甲氧基-5-氧代-六氢-吡咯并[3,2-b] 吡咯-1-羧酸苄酯

于-78℃，搅拌中间体128(150mg)的无水四氢呋喃(8ml)溶液，并 通过快速滴加六甲基二硅烷基叠氮化锂的四氢呋喃(1.0M,0.7ml)的溶 液处理。于-78℃，将该反应混合物搅拌10分钟，于0℃温热20分 钟，于0℃搅拌15分钟，然后冷却至-78℃。加入甲磺酰氯(179mg)。 于-78℃将该反应混合物再搅拌4小时，然后用饱和的氯化铵(8ml)处 理，加热至室温。用乙酸乙酯(2×25ml)萃取该溶液。干燥(硫酸钠)合 并的有机物，过滤并浓缩得到淡黄色半固体。用乙醚研磨得到为奶油 色粉末的目标化合物(156mg)。熔点146-149℃，质谱MH+(实测值) =369,MH+(计算值)=369

实施例157

rel-(3aS,6R,6aS)-4-甲磺酰基-6-甲基硫烷基-5-氧代-六氢-吡咯并 [3,2-b]吡咯-1-羧酸苄酯

于-8℃、氮气环境下，用1分钟向中间体131(82mg)的无水四氢 呋喃(5ml)搅拌溶液中加入0.5M双(三甲基硅烷基)氧化锂的甲苯溶液 (0.7ml)。于-8℃将产生的混合物搅拌5分钟，然后于0℃搅拌1小时， 然后冷却至-70℃，用甲磺酰氯(30μl)处理。于-70℃至-80℃将生成物 搅拌3.5小时，用饱和的氯化铵水溶液(1ml)处理，用10分钟加热至0 ℃。然后用乙酸乙酯(30ml)稀释，用盐水(10ml)洗涤有机相，干燥(硫 酸钠)，过滤并真空浓缩得到胶状物。经柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱， 真空浓缩产生的组分得到目标化合物(50mg)。Tlc(二氯甲烷∶乙酸乙 酯1∶1)Rf0.68质谱MH+(实测值)=385,MH+(计算值)=385

实施例158-159

用与实施例62相似的方法，由中间体132制备上述实施例

rel-(3R,3aR,6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[3-(4-哌啶-1-基甲基-苯 基)-(E)-丙烯酰基]-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

熔点145-150℃。TLC.硅胶(100∶8∶1)二氯甲烷、乙醇和氨的混 合液(S.G.=0.88)。Rf=0.50。质谱MH+(实测值)=474,MH+(计 算值)=474(实施例158)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-[3-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-(E)-丙烯酰基]- 3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

熔点149-152℃。

TLC.硅胶(100∶8∶1)二氯甲烷、乙醇和氨的混合液(S.G.= 0.88)。Rf=0.42。质谱MH+(实测值)=434,MH+(计算值)=434 (实施例159)

实施例160

rel-(3R,3aR,6aS)-1-乙磺酰基-4-(3-哌啶-1-基-丙酰基)-3-丙基-六 氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮酒石酸盐

于约2℃、氮气环境下，向氰化钾的35％矿物油的分散液(44mg， 用己烷(2ml)洗涤)的无水四氢呋喃(2ml)的搅拌悬浮液中加入中间体 133(44mg)的无水四氢呋喃(3ml)溶液。搅拌1.75小时后，将该混合物 冷却至-75℃，加入乙磺酰氯(27μl)。于-75℃，将该混合物再搅拌1.5 小时，然后加入8％碳酸氢钠(1ml)，将该混合物加热至室温。使该混 合物分配于8％碳酸氢钠(10ml)和乙酸乙酯(10ml)之间。用乙酸乙酯(2× 10ml)进一步萃取水相，用盐水(10ml)洗涤合并的有机相，干燥(硫酸 钠)，过滤并真空去除溶剂得到黄色油状物。将该油状物经快速层析纯 化，用7∶1二氯甲烷/甲醇洗脱。合并所需的组分，真空去除溶剂，得 到无色油状物(28mg)。将油状物溶于乙醇(2ml)中，搅拌，向其中加入 (D,L)-酒石酸(10.5mg)的乙醇(1ml)溶液。搅拌15分钟后，真空去除溶 剂，真空下将残留物从乙醚中蒸发至干两次，得到为白色泡沫状的目 标化合物(38mg)。Tlc(硅胶板，7∶1二氯甲烷/甲醇)Rf=0.29，质 谱MH+实测值)=400,MH+(计算值)=400

实施例161-164

用与实施例160相似的方法，由中间体133制备上述实施例

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-哌啶-1-基-丙酰基)-1-(丙烷-2-磺酰基)-3-丙 基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮DL-酒石酸盐

Tlc(二氯甲烷∶甲醇，7∶1)Rf=0.3。质谱MH+(实测值)=414, MH+(计算值)=414(实施例161)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-哌啶-1-基-丙酰基)-1-(丙烷-1-磺酰基)-3-丙 基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮DL-酒石酸盐

Tlc(二氯甲烷∶甲醇，7∶1)Rf=0.25，质谱MH+(实测值)=414, MH+(计算值)=414(实施例162)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-(丁烷-1-磺酰基)-4-(3-哌啶-1-基-丙酰基)-3-丙 基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮DL-酒石酸盐

Tlc(二氯甲烷∶甲醇，7∶1)Rf=0.3。质谱MH+(实测值)=428, MH+(计算值)=428(实施例163)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-哌啶-1-基-丙酰基)-3-丙基-1-(2,2,2-三氟- 乙磺酰基)-六氢-比咯并[3,2-b]吡咯-2-酮DL-酒石酸盐

Tlc(二氯甲烷∶甲醇，7∶1)Rf=0.36。质谱MH+(实测值)=454, MH+(计算值)=454(实施例164)

实施例165-167

用与实施例160相似的方法，由中间体135制备上述实施例

rel-(3R,3aR,6aS)-1-乙磺酰基-4-(3-哌啶-1-基-丙烷-1-磺酰基)-3- 丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮DL-酒石酸盐

Tlc(二氯甲烷∶甲醇，7∶1)Rf=0.2。质谱MH+(实测值)=450, MH+(计算值)=450(实施例165)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-哌啶-1-基-丙烷-1-磺酰基)-1-(丙烷-2-磺酰 基)-3-丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮DL-酒石酸盐

Tlc(二氯甲烷∶甲醇，7∶1)Rf=0.38。质谱MH+(实测值)=464, MH+(计算值)=464(实施例166)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-(丁烷-1-磺酰基)-4-(3-哌啶-1-基-丙烷-1-磺酰 基)-3-丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮DL-酒石酸盐

Tlc(二氯甲烷∶甲醇，7∶1)Rf=0.46。质谱MH+(实测值)=478, MH+(计算值)=478(实施例167)

实施例168

rel-(3R,3aR,6aS)-1-(苯并[1,2,5]噻二唑-4-磺酰基)-4-(3-哌啶-1-基 -丙酰基)-3-丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮DL-酒石酸盐

用己烷(约5ml)洗涤氰化钾的35％的矿物油的分散液(43mg)，然 后加入无水四氢呋喃(2ml)，于氮气环境下将该悬浮液冷却至0℃。加 入中间体133(33mg)的无水四氢呋喃(2ml)溶液，于0℃将产生的混合 物搅拌2小时。将该混合物冷却至-75℃，加入2,1,3-苯并噻二唑-4- 磺酰氯(76mg)的无水四氢呋喃(2ml)溶液，于-75℃将产生的溶液搅拌 1.5小时。加入8％的碳酸氢钠水溶液(2ml)，将该反应物加热至室温。 使该混合物分配于乙酸乙酯(50ml)和8％碳酸氢钠水溶液(150ml)之 间。分离各层，用乙酸乙酯(50ml)洗涤水相。合并有机相，干燥(硫酸 镁)，过滤并真空浓缩得到黄色胶状物。将该胶状物经快速柱层析纯 化，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脱，真空蒸发溶剂后得到无色油状物。

将该油状物(36mg)溶于乙醇(2ml)中，加入(D,L)-酒石酸 (10.7mg)。15分钟后，真空去除挥发物得到为棕色固体的目标化合物 (50mg)。Tlc(硅胶板)二氯甲烷∶甲醇(7∶1)Rf=0.41。质谱MH+(实 测值)=506,MH+(计算值)=506

实施例169

用与实施例168相似的方法，由中间体134制备上述实施例

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(6-哌啶-1-基-己酰基)-3-丙基-1-(噻吩-2-磺酰 基)-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮DL-酒石酸盐

Tlc(二氯甲烷∶甲醇，7∶1)Rf=0.21质谱MH+(实测值)=496, MH+(计算值)=496

实施例170

用与实施例168相似的方法，由中间体133制备上述实施例

re1-(3R,3aR,6aS)-1-(3,5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基)-4-(3-哌啶-1-基 -丙酰基)-3-丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮DL-酒石酸盐

Tlc(二氯甲烷∶甲醇，7∶1)Rf=0.2质谱MH+(实测值)=467, MH+(计算值)=467

实施例171

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-哌啶-1-基-丙酰基)-3-丙基-1-(吡啶-2-磺酰 基)-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

用己烷(约5ml)洗涤氰化钾的35％的矿物油的分散液(46mg)，然 后加入无水四氢呋喃(2ml)，于氮气环境下将该悬浮液冷却至0℃。加 入中间体133的无水四氢呋喃(2ml)溶液，于0℃将产生的混合物搅拌 2小时。将该溶液冷却至-75℃，加入2-吡啶磺酰氯(62mg)的无水四氢 呋喃(0.5ml)溶液，于-75℃将产生的溶液搅拌2小时。加入8％的饱和 碳酸氢钠水溶液(2ml)，将该反应物加热至室温。使该混合物分配于乙 酸乙酯(50ml)和8％碳酸氢钠水溶液(50ml)之间。分离各层，用乙酸乙 酯(50ml)洗涤水相。干燥(硫酸镁)的合并有机相，过滤并真空浓缩得到 白色半固体。将该半固体经快速柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(7∶1)洗 脱，真空蒸发溶剂后得到白色固体。将该固体(30mg)溶于无水二氯甲 烷(4ml)中，加入1.0M氯化氢的乙醚(0.5ml)溶液。5分钟后，真空去 除挥发物得到为淡黄色固体的目标化合物(38mg)。Tlc(硅胶板)二氯 甲烷∶甲醇(7∶1)Rf=0.20，质谱MH+(实测值)=449,MH+(计算 值)=449

实施例172

用与实施例171相似的方法，由中间体133制备上述实施例

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-哌啶-1-基-丙酰基)-3-丙基-1-(吡啶-3-磺酰 基)-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮二盐酸盐

Tlc(二氯甲烷∶甲醇，7∶1)Rf=0.2。质谱MH+(实测值)=449, MH+(计算值)=449

实施例173

rel-(3R,3aR,6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯 甲酰基)-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

将吡咯烷(7.3μ1)加至中间体136(30mg)的无水二氯甲烷(3ml)搅拌 溶液中。数分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠(25.2mg)，然后将该混合 物搅拌3天。向该混合物中加入饱和的碳酸氢钠溶液(1ml)，剧烈搅拌 10分钟。层析纯化有机相，合并所需的组分，真空蒸发溶剂，得到无 色油状物(25mg)。将该油状物溶于二氯甲烷(2ml)中，加入1.0M氯化 氢的乙醚(1ml)溶液。真空从该混合物中蒸发溶剂，得到为白色固体的 目标化合物(27mg)。Tlc(硅胶板)9∶1二氯甲烷∶甲醇，Rf=0.18质 谱MH+(实测值)=434,MH+(计算值)=434

实施例174-175、177-179、182-187

用与实施例173相似的方法，由中间体136制备上述实施例

rel-(3R,3aR,6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲 酰基)-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

Tlc(二氯甲烷∶甲醇，9∶1)Rf=0.25。质谱MH+(实测值)=448, MH+(计算值)=448(实施例174)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-二甲基氨基甲基-苯甲酰基)-3-异丙基-1-甲 磺酰基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

Tlc(二氯甲烷∶甲醇，4∶1)Rf=0.31。质谱MH+(实测值)=408, MH+(计算值)=408(实施例175)

rel-(3R,3aR,6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(4-吗啉-1-基甲基-苯甲 酰基)-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

Tlc(二氯甲烷∶甲醇，9∶1)Rf=0.27质谱MH+(实测值)=450, MH+(计算值)=450(实施例177)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-氮杂_-1-基甲基-苯甲酰基)-3-异丙基-1-甲 磺酰基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

Tlc(二氯甲烷∶甲醇，9∶1)Rf=0.25。质谱MH+(实测值)=462, MH+(计算值)=462(实施例178)

rel-(3R,3aR,6aS)-3-异丙基-4-[4-(异丙基氨基-甲基)-苯甲酰基]-1- 甲磺酰基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

Tlc(二氯甲烷∶甲醇，9∶1)Rf=0.25质谱MH+(实测值)=422, MH+(计算值)=422(实施例179)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-二乙基氨基甲基-苯甲酰基)-3-异丙基-1-甲 磺酰基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

Tlc(二氯甲烷∶甲醇，9∶1)Rf=0.2质谱MH+(实测值)=436, MH+(计算值)=436(实施例182)

1-[4-(rel-6R-异丙基-4-甲磺酰基-5-氧代-六氢-(3aS,6aR)-吡咯并 [3,2-b]吡咯-1-羰基)-苄基]-吡咯烷-2S-羧酸甲酯盐酸盐

Tlc(二氯甲烷∶甲醇，9∶1)Rf=0.48。质谱MH+(实测值)=492, MH+(计算值)=492(实施例183)

rel-(3R,3aR,6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[4-(八氢-异喹林-2-基甲 基)-苯甲酰基]-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

Tlc(二氯甲烷∶甲醇，9∶1)Rf=0.36。质谱MH+(实测值)=502, MH+(计算值)=502(实施例184)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基]-3-异 丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

Tlc(二氯甲烷∶甲醇，9∶1)Rf=0.38。质谱MH+(实测值)=491, MH+(计算值)=491(实施例185)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-[4-(2,5-二甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯甲酰基]- 3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

Tlc(二氯甲烷∶甲醇，9∶1)Rf=0.23。质谱MH+(实测值)=462, MH+(计算值)=462(实施例186)

rel-1-[4-(6R-异丙基-4-甲磺酰基-5-氧代-六氢-(3aS,6aR)-吡咯并 [3,2-b]吡咯-1-羰基)-苄基]-哌啶-4-羧酸酰胺盐酸盐

Tlc(二氯甲烷∶甲醇，9∶1)Rf=0.04。质谱MH+(实测值)=491, MH+(计算值)=491(实施例187)

实施例176

rel-(3R,3aR,6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲 基)-苯甲酰基]-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮二盐酸盐

于氮气环境下，向中间体136(45mg)的无水二氯甲烷(2ml)搅拌溶 液中加入乙酸(7μl)、N-甲基哌嗪(14.5μl)和三乙酰氧基硼氢化钠 (38mg)。将该混合物搅拌20小时，然后加入饱和的碳酸氢钠(1ml)， 剧烈搅拌10分钟。用碳酸氢钠(10ml)和二氯甲烷(10ml)稀释该混合 物，分离各相。用二氯甲烷(2×10ml)萃取水相，干燥(硫酸钠)合并的 有机相，过滤并真空去除溶剂，得到澄清油状物。将该油状物经 Merck9385硅胶快速柱层析纯化，用9∶1二氯甲烷/甲醇洗脱。合并所 需的组分，真空蒸发溶剂得到澄清油状物。将该油状物溶于二氯甲烷 (8ml)中，加入1.0M氯化氢的乙醚(1ml)溶液。真空蒸发溶剂，得到为 奶油色固体的目标化合物(52.5mg)。质谱MH+(实测值)=463,MH+ (计算值)=463.Tlc硅胶(9∶1二氯甲烷∶甲醇)Rf=0.08。

实施例180

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-环丙基氨基甲基-苯甲酰基)-3-异丙基-1-甲 磺酰基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

于室温、氮气环境下，向中间体136(70mg)的无水二氯甲烷(7ml) 搅拌溶液中加入环丙胺(14.1μl)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠 (78.4mg)。将该混合物搅拌22小时，然后再加入环丙胺(7.1μl)和三乙 酰氧基硼氢化钠(39.2mg)。再过26小时后，真空浓缩该反应物为白色 粉末。经硅胶(Merck 9385)快速柱层析纯化，用甲醇∶二氯甲烷(2％然 后5％)洗脱得到白色泡沫状物。将其溶于无水四氢呋喃(5ml)中，用 1.0M氯化氢的乙醚(1ml)溶液处理。真空去除溶剂得到为精细白色粉 末的目标化合物(71mg)。质谱MH+(实测值)=420,MH+(计算值)= 420。高分辨率质谱MH+(实测值)=420.195505,MH+(C21H30N3O4S) =420.195704，误差=0.5ppm

实施例181

rel-(3R,3aR,6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-{4-[(甲基-丙基-氨基)- 甲基]-苯甲酰基}-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

将中间体136(30mg)的无水二氯甲烷(3ml)溶液与N-甲基丙胺 (9.8μl)一起搅拌。加入三乙酰氧基硼氢化钠(25.2mg)，然后将该反应物 搅拌48小时。向该反应物中加入碳酸氢钠溶液(1ml)和水(2ml)，然后 剧烈搅拌10分钟。通过将所述有机相等量移入两个varian硅胶柱 (500mg Si)上，然后使二氯甲烷通过其至溶剂到达硅胶的顶部来从有机 相中分离产物。然后于真空下抽滤每对柱子，以去除所含溶剂，然后 通过真空过滤用下列数量溶剂洗脱于收集管中；二氯甲烷(2柱体积)、 氯仿(2柱体积)、乙醚(2柱体积)、乙酸乙酯(2柱体积)、乙腈(2柱体积)、 甲醇(4柱体积)(每柱体积约2.5ml)。合并含有组分的产物，真空去除 溶剂得到游离碱。将游离碱溶于二氯甲烷(2ml)中，用1.0M HCl的乙 醚液(1ml)处理。真空去除溶剂得到固体，在乙醚中研磨，过滤并干燥， 得到为白色固体的实施例181(26.7mg)。Tlc硅胶(二氯甲烷∶甲醇，9∶1) Rf=0.23。质谱MH+(实测值)=436,MH+(计算值)=436

实施例188

用与中间体12相似的方法，由中间体138制备上述实施例

rel-(3R,3aR,6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(4-哌嗪-1-基甲基-苯甲 酰基)-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮二盐酸盐

Tlc(二氯甲烷∶甲醇，9∶1)Rf=0.05。质谱MH+(实测值)=449, MH+(计算值)=449

实施例189-193

用与实施例173相似的方法，由中间体137制备上述实施例

rel-(3R,3aR,6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲 基)-苯甲酰基]-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮二盐酸盐

Tlc(二氯甲烷∶甲醇，9∶1)Rf=0.17。质谱MH+(实测值)=463, MH+(计算值)=463(实施例189)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-环丙基氨基甲基-苯甲酰基)-3-异丙基-1-甲 磺酰基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

Tlc(二氯甲烷∶甲醇，9∶1)Rf=0.27。质谱MH+(实测值)=420, MH+(计算值)=420(实施例190)

rel-1-[3-(6R-异丙基-4-甲磺酰基-5-氧代-六氢-(3aS,6aR)-吡咯并 [3,2-b]吡咯-1-羰基)-苄基]-哌啶-4-羧酸酰胺盐酸盐

Tlc(二氯甲烷∶甲醇，9∶1)Rf=0.12。质谱MH+(实测值)=491, MH+(计算值)=491(实施例191)

rel-(3R,3aR,6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(3-哌啶-1-基甲基-苯甲 酰基)-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

Tlc(二氯甲烷∶甲醇，9∶1)Rf=0.24。质谱MH+(实测值)=448, MH+(计算值)=448(实施例192)

rel-(3R,3aR,6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯 甲酰基)-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

Tlc(二氯甲烷∶甲醇，9∶1)Rf=0.2。质谱MH+(实测值)=434, MH+(计算值)=434(实施例193)

实施例194

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-(4-哌啶-1-基甲基-苯磺酰基)-3-丙 基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

将中间体139(86mg)溶于DMF(4ml)中，用碳酸钾(50mg)处理。 加入哌啶(27μl)，将该反应物搅拌4小时。将该混合物倾至水中，用 乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)并 浓缩得到白色固体(82mg)。将该固体溶于二氯甲烷(5ml)中，用醚制的 HCl(1M,1ml)处理。真空去除挥发物得到为白色固体的目标化合物 (86mg)。Tlc(二氯甲烷∶甲醇，9∶1)Rf=0.5质谱MH+(实测值)= 484,MH+(计算值)=484

实施例195-196

用与实施例194相似的方法，由中间体139制备上述实施例

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-氮杂_-1-基甲基-苯磺酰基)-1-甲磺酰基-3- 丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

Tlc(二氯甲烷∶甲醇，9∶1)Rf=0.4，质谱MH+(实测值)=498, MH+(计算值)=498(实施例195)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1-甲磺酰基-3- 丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

Tlc(二氯甲烷∶甲醇，9∶1)Rf=0.436。质谱MH+(实测值)= 444,MH+(计算值)=444(实施例196)

实施例197-199

用与实施例194相似的方法，由中间体140制备上述实施例

rel-(3R,3aR,6aS)4-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-3-异丙基-1-甲 磺酰基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

Tlc(二氯甲烷∶甲醇，9∶1)Rf=0.36。质谱MH+(实测值)=444, MH+(计算值)=444(实施例197)

rel-(3R,3aR,6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(4-哌啶-1-基甲基-苯磺 酰基)-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

Tlc(二氯甲烷∶甲醇，9∶1)Rf=0.33。质谱MH+(实测值)=484, MH+(计算值)=484(实施例198)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-氮杂_-1-基甲基-苯磺酰基)-3-异丙基-1-甲 磺酰基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

Tlc(二氯甲烷∶甲醇，9∶1)Rf=0.41，质谱MH+(实测值)=498, MH+(计算值)=498(实施例199)

实施例200-201

用与实施例194相似的方法，由中间体141制备上述实施例

rel-(3R,3aR,6aS)-4-[4-(2,6-二甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰基]-3- 异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

Tlc(二氯甲烷∶甲醇，9∶1)Rf=0.38。质谱MH+(实测值)=476, MH+(计算值)=476(实施例200)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-{4-[(二异丙基氨基)-甲基]-苯甲酰基}-3-异丙 基-1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

Tlc(二氯甲烷∶甲醇，9∶1)Rf=0.4。质谱MH+(实测值)=464, MH+(计算值)=464(实施例201)

实施例202-207

用与实施例168相似的方法，由中间体134制备上述实施例

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(6-哌啶-1-基-己酰基)-3-丙基-1-(4-三氟甲基 苯磺酰基)-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮DL-酒石酸盐

Tlc(7∶1二氯甲烷∶甲醇)Rf=0.40。质谱MH+(实测值)=558, MH+(计算值)=558(实施例202)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-(4-硝基-苯磺酰基)-4-(6-哌啶-1-基-己酰基)-3- 丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮DL-酒石酸盐

Tlc(7∶1二氯甲烷∶甲醇)Rf=0.48质谱MH+(实测值)=535, MH+(计算值)=535(实施例203)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-4-(6-哌啶-1-基-己酰 基)-3-丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮DL-酒石酸盐

Tlc(7∶1二氯甲烷∶甲醇)Rf=0.43。质谱MH+(实测值)=562, MH+(计算值)=562(实施例204)

rel-4-[2-氧代-4-(6-哌啶-1-基-己酰基)-3R-丙基-六氢-(3aR,6aS)-吡 咯并[3,2-b]吡咯-1-磺酰基]-苄腈DL-酒石酸盐

Tlc(7∶1二氯甲烷∶甲醇)Rf=0.52。质谱MH+(实测值)=515, MH+(计算值)=515(实施例205)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-苯磺酰基-4-(6-哌啶-1-基-己酰基)-3-丙基-六 氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮DL-酒石酸盐

Tlc(7∶1二氯甲烷∶甲醇)Rf=0.49。质谱MH+(实测值)=490, MH+(计算值)=490(实施例206)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-(4-氯代-苯磺酰基)-4-(6-哌啶-1-基-己酰基)-3- 丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮DL-酒石酸盐

Tlc(7∶1二氯甲烷∶乙醇)Rf=0.37。质谱MH+(实测值)=524, MH+(计算值)=524(实施例207)

实施例208

用与实施例168相似的方法，由中间体135制备上述实施例

rel-(3R,3aR,6aS)-1-苯磺酰基-4-(3-哌啶-1-基-丙烷-1-磺酰基)-3- 丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮DL-酒石酸盐

Tlc(7∶1二氯甲烷∶甲醇)Rf=0.38。质谱MH+(实测值)=498, MH+(计算值)=498

实施例209

rel-(3R,3aR,6aS)-1-(4-氨基-苯磺酰基)-4-(6-哌啶-1-基-己酰基)-3- 丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮DL-酒石酸盐

于氢气环境下，将实施例203(0.033g)、乙醇(3ml)和10％钯炭 (0.020g)搅拌24小时。然后通过hyflo过滤去除催化剂，真空浓缩滤 液。经硅胶快速层析，用二氯甲烷∶甲醇(7∶1)洗脱得到白色固体 (0.08g)。将其溶于乙醇(2ml)中，加入D,L-酒石酸(0.018g)。去除溶剂 得到为白色固体的目标化合物(0.088g)。Tlc(7∶1二氯甲烷∶甲醇)Rf =0.30。质谱MH+(实测值)=505,MH+(计算值)=505

实施例210

用与实施例63相似的方法，由中间体86制备上述实施例

rel-N-[4-(6R-异丙基-4-甲磺酰基-5-氧代-六氢-(3aS,6aR)-吡咯并 [3,2-b]吡咯-1-磺酰基)-苯基]-乙酰胺

Tlc(9∶1氯仿∶甲醇)Rf=0.59。质谱MNH4+(实测值)=461, MNH4+(计算值)=461

实施例211-220

用与实施例63相似的方法，由中间体26制备上述实施例

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-(4-硝基-苯磺酰基)-3-丙基-六氢- 吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

Tlc(9∶1氯仿∶甲醇)Rf0.89，质谱(实测值)MNH4+=449，(计算值) MNH4+=449(实施例211)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰 基]-3-丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

Tlc(9∶1氯仿∶甲醇)Rf=0.57。质谱MNH4+(实测值)=487, MNH4+(计算值)=487(实施例212)

rel-N-[2-氯代-4-(4-甲磺酰基-5-氧代-6R-丙基-六氢-(3aS,6aR)-吡 咯并[3,2-b]吡咯-1-磺酰基)-苯基]-乙酰胺

Tlc(9∶1氯仿∶甲醇)Rf=0.57。质谱MNH4+(实测值)= 495/497,MNH4+(计算值)=495/497(实施例213)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-甲磺酰基-3-丙基-六 氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

Tlc(98∶2氯仿∶甲醇)Rf=0.62。质谱MNH4+(实测值)=476, MNH4+(计算值)=476(实施例214)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-氯代-苯磺酰基)-1-甲磺酰基-3-丙基-六氢- 吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

Tlc(9∶1氯仿∶甲醇)Rf=0.82。质谱MNH4+(实测值)= 438/440,MNH4+(计算值)=438/440(实施例215)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-3-丙基-4-(4-三氟甲基-苯磺酰基)- 六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

Tlc(9∶1氯仿∶甲醇)Rf=0.82。质谱MNH4+(实测值)=472, MNH4+(计算值)=472(实施例216)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-(4-甲磺酰基-苯磺酰基)-3-丙基- 六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

Tlc(98∶2氯仿∶甲醇)Rf=0.52。质谱MNH4+(实测值)=482, MNH4+(计算值)=482(实施例217)

rel-4-(4-甲磺酰基-5-氧代-6R-丙基-六氢-(3aS,6aR)-吡咯并[3,2-b] 吡咯-1-磺酰基)-苄腈

Tlc(98∶2氯仿∶甲醇)Rf=0.62质谱MNH4+(实测值)=429, MNH4+(计算值)=429(实施例218)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-苯磺酰基-1-甲磺酰基-3-丙基-六氢-比咯并 [3,2-b]吡咯-2-酮

Tlc(90∶10氯仿∶甲醇)Rf=0.84。质谱MH+(实测值)=387, MH+(计算值)=387(实施例219)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-丙基-六 氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

Tlc(90∶10氯仿∶甲醇)Rf=0.87。质谱MH+(实测值)=417, MH+(计算值)=417(实施例220)

实施例221-226

用与实施例122相似的方法，由中间体26制备上述实施例

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-二甲基氨基-苯磺酰基)-1-甲磺酰基-3-丙基 -六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

Tlc(90∶10氯仿∶甲醇)Rf=0.91质谱MH+(实测值)=430, MH+(计算值)=430(实施例221)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-(3-硝基-苯磺酰基)-3-丙基-六氢- 吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

Tlc(98∶2氯仿∶甲醇)Rf=0.35。质谱MNH4+(实测值)=449, MNH4+(计算值)=449(实施例222)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-3-丙基-4-(3-三氟甲基-苯磺酰基)- 六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

Tlc(98∶2氯仿∶甲醇)Rf=0.60质谱MNH4+(实测值)=472, MNH4+(计算值)=472(实施例223)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3,5-双-三氟甲基-苯磺酰基)-1-甲磺酰基-3-丙 基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

Tlc(98∶2氯仿∶甲醇)Rf=0.64。质谱MNH4+(实测值)=540, MNH4+(计算值)=540(实施例224)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-3-丙基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)- 六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

Tlc(98∶2氯仿∶甲醇)Rf=0.60。质谱MNH4+(实测值)=472, MNH4+(计算值)=472(实施例225)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-(2-硝基-苯磺酰基)-3-丙基-六氢- 吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

Tlc(98∶2氯仿∶甲醇)Rf=0.47。质谱MNH4+(实测值)=449, MNH4+(计算值)=449(实施例226)

实施例227-230

用与实施例122相似的方法，由中间体86制备上述实施例

rel-(3R,3aR,6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(4-甲磺酰基-苯磺酰 基)-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

Tlc(98∶2二氯甲烷∶甲醇)Rf=0.50。质谱MNH4+(实测值)= 482,MNH4+(计算值)=482(实施例227)

rel-(3R,3aR,6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(4-三氟甲基-苯磺酰 基)-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

Tlc(98∶2二氯甲烷∶甲醇)Rf=0.70。质谱MNH4+(实测值)= 472,MNH4+(计算值)=472(实施例228)

rel-(3R,3aR,6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(4-硝基-苯磺酰基)-六 氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

Tlc(98∶2氯仿∶甲醇)Rf=0.55。质谱MNH4+(实测值)=449, MNH4+(计算值)=449(实施例229)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基- 六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

Tlc(98∶2二氯甲烷∶甲醇)Rf=0.61。质谱MH+(实测值)=459, MH+(计算值)=459(实施例230)

实施例23l

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(呋喃-2-羰基)-1-甲磺酰基-3-丙基-六氢-吡咯 并[3,2-b]吡咯-2-酮

向中间体26(75mg)的无水二氯甲烷(3ml)搅拌溶液中加入三乙胺 (185μl)和2-呋喃甲酰氯(34μl)。于室温、氮气环境下将产生的溶液搅 拌18小时。然后用二氯甲烷(75ml)稀释该反应混合物，用盐水(25ml) 洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩得到奶油色泡沫状物。经快速 层析纯化，用二氯甲烷，然后用氯仿∶甲醇(99∶1，然后70∶30)洗脱，真 空浓缩产生的组分得到为白色固体的目标化合物(83mg)。Tlc(98∶2氯 仿∶甲醇)Rf=0.29。质谱MH+(实测值)=341,MH+(计算值)= 341

实施例232-233

用与实施例228相似的方法，由中间体26制备上述实施例

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-3-丙基-4-(噻吩-2-羰基)-六氢-吡咯 并[3,2-b]吡咯-2-酮

Tlc(98∶2氯仿∶甲醇)Rf=0.35。质谱MH+(实测值)=357, MH+(计算值)=357(实施例232)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-苯甲酰基-1-甲磺酰基-3-丙基-六氢-吡咯并 [3,2-b]吡咯-2-酮

Tlc(9∶1氯仿∶甲醇)Rf=0.77。质谱MH+(实测值)=351,MH+ (计算值)=351(实施例233)

实施例234

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-氨基-苯磺酰基)-1-甲磺酰基-3-丙基-六氢- 吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

向实施例211(70mg)的乙醇(12ml)溶液中加入10％钯炭(45mg)的 乙醇(2ml)溶液。于室温、氢气环境下，将产生的悬浮液搅拌19小时。 然后通过硅藻土J2真空过滤该反应混合物，真空浓缩得到奶油色泡沫 状物。经快速层析纯化，用二氯甲烷∶乙腈(92∶8，85∶15然后75∶25)洗 脱，得到组分经真空浓缩得到为白色固体的目标化合物(33mg)。Tlc (二氯甲烷∶乙腈7∶3)Rf=0.84。质谱MH+(实测值)=402,MH+(计 算值)=402

实施例235

用与实施例234相似的方法，由实施例222制备上述实施例。

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-氨基-苯磺酰基)-1-甲磺酰基-3-丙基-六氢- 吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

T.l.c(游离碱)(9∶1二氯甲烷∶乙腈)Rf0.46。质谱MNH4+(实测 值)=419,MNH4+(计算值)=419。

实施例236

用与实施例234相似的方法，由实施例222制备上述实施例

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(2-氨基-苯磺酰基)-1-甲磺酰基-3-丙基-六氢- 吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

Tlc(9∶1二氯甲烷∶乙腈)Rf=0.62。质谱MH+(实测值)=402, MH+(计算值)=402

实施例237

用与实施例234相似的方法，由实施例229制备上述实施例

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-氨基-苯磺酰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六 氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

Tlc(9∶1二氯甲烷∶乙腈)Rf=0.46。质谱MH+(实测值)= 402,MH+(计算值)=402

实施例238

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-3-丙基-4-(吡啶-2-羰基)-六氢-吡咯 并[3,2-b]吡咯-2-酮

向中间体26(50mg)的乙腈(10ml)搅拌溶液中加入吡啶甲酸 (28mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(78mg)和1-羟 基苯并三唑(55mg)。于室温下将产生的溶液搅拌19小时。然后真空浓 缩该反应混合物为胶状物，溶于二氯甲烷(100ml)中，用饱和的碳酸氢 钠水溶液(35ml)洗涤。用盐水(35ml)洗涤有机相，干燥(硫酸钠)，过滤 并真空浓缩为红棕色胶状物。经快速层析纯化，用二氯甲烷∶乙腈(9∶1， 然后8∶2)洗脱，真空浓缩产生的组分得到为白色固体的目标化合物 (47mg)。Tlc(二氯甲烷∶乙腈7∶3)Rf=0.50。质谱MH+(实测值) =352,MH+(计算值)=352

实施例239-242、244-247

用与实施例238相似的方法，由中间体26制备上述实施例

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-丁氧基-苯甲酰基)-1-甲磺酰基-3-丙基-六 氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

Tlc(9∶1二氯甲烷∶乙腈)Rf=0.48。质谱MH+(实测值)= 423,MH+(计算值)=423(实施例239)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-3-丙基- 六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

质谱MH+(实测值)=354,MH+(计算值)=354 I.R.νmax 1748、1612、1357、1145cm-1(实施例240)

rel-N-[5-(4-甲磺酰基-5-氧代-6R-丙基-六氢-(3aS,6aR)-吡咯并 [3,2-b]吡咯-1-羰基)-吡啶-2-基]-乙酰胺

Tlc(7∶3二氯甲烷∶乙腈)Rf=0.38。质谱MH+(实测值)= 409,MH+(计算值)=409(实施例241)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-3-丙基-4-(1H-吡咯-2-羰基)-六氢- 吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

Tlc(5∶1二氯甲烷∶乙醚)Rf=0.60。质谱MH+(实测值)=340, MH+(计算值)=340(实施例242)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-3-丙基-4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)- 六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

Tlc(9∶1二氯甲烷∶乙腈)Rf=0.48。质谱MH+(实测值)= 419,MH+(计算值)=419(实施例244)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-3-丙基- 六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

Tlc(7∶3二氯甲烷∶乙腈)Rf=0.59。质谱MH+(实测值)= 429,MH+(计算值)=429(实施例245)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-3-丙基-4-(吡啶-4-羰基)-六氢-吡咯 并[3,2-b]吡咯-2-酮

Tlc(6∶4二氯甲烷∶乙腈)Rf=0.50。质谱MH+(实测值)= 352,MH+(计算值)=352(实施例246)

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-3-丙基-4-(吡啶-3-羰基)-六氢-吡咯 并[3,2-b]吡咯-2-酮

质谱MH+(实测值)=352,MH+(计算值)=352 I.R.νmax 1746、1647、1356、1146cm-1(实施例247)

实施例248-249

用与实施例238相似的方法，由中间体86制备上述实施例

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(呋喃-2-羰基)-3-异丙基-1-甲磺酰基-六氢-吡 咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

Tlc(1∶1乙酸乙酯∶环己烷)Rf=0.24。质谱MH+(实测值)= 341,MH+(计算值)=341(实施例248)

rel-(3R,3aR,6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(噻吩-2-羰基)-六氢-吡 咯并[3,2-b]吡咯-2-酮

Tlc(1∶1乙酸乙酯∶环己烷)Rf=0.32。质谱MH+(实测值)= 357,MH+(计算值)=357(实施例249)

实施例250-252

用与实施例173相似的方法，由中间体142制备上述实施例

rel-(3R,3aR,6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(5-哌啶-1-基甲基呋喃- 2-羰基)-六氢-比咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

Tlc(9∶1二氯甲烷∶甲醇)Rf=0.40。质谱MH+(实测值)= 438,MH+(计算值)=438(实施例250)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(5-二甲基氨基甲基-呋喃-2-羰基)-3-异丙基-1- 甲磺酰基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

Tlc(9∶1二氯甲烷∶甲醇)Rf=0.42。质谱MH+(实测值)= 398,MH+(计算值)=398(实施例251)

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(5-环丙基氨基甲基-呋喃-2-羰基)-3-异丙基-1-

甲磺酰基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

Tlc(9∶1二氯甲烷∶甲醇)Rf=0.56。质谱MH+(实测值)= 410,MH+(计算值)=410(实施例252)

实施例253

用与实施例173相似的方法，由中间体137制备上述实施例

rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-二甲基氨基甲基-苯甲酰基)-3-异丙基-1-甲 磺酰基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

Tlc(二氯甲烷∶甲醇9∶1)Rf=0.19，质谱MH+(实测值)= 408,MH+(计算值)=408

实施例254

用与实施例137相似的方法，由中间体114制备上述实施例

rel-(3R,3aR,6aS)-1-甲磺酰基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2E-烯 酰基]-3-丙基-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮二盐酸盐

Tlc(二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨；100∶8∶1)Rf=0.15，质谱MH+ (实测值)=413,MH+(计算值)=413(实施例254)

实施例255

rel-(3R,3aR,6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-(4-哌啶-4-基-丁酰基)- 六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

于室温下，将中间体143(95mg)和三氟乙酸(0.3ml)的二氯甲烷 (5ml)溶液搅拌2.5小时，然后在搅拌下，用8％碳酸氢钠溶液(20ml) 处理。将该反应混合物搅拌10分钟，然后用二氯甲烷(2×15ml)萃取。 用水(20ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩为胶状 物。搅拌该胶状物的乙醚(10ml)溶液，用1.0M醚制的氯化氢溶液(0.2ml) 处理。将产生的悬浮液搅拌15分钟。倾出乙醚。真空干燥残留的固体， 得到为奶油色粉末的目标化合物(50mg)。Tlc硅胶(100∶8∶1)二氯甲 烷、乙醇和氨的混合液(S.G=0.88)。Rf=0.05。质谱MH+(实测值) =400，MH+(计算值)=400

实施例256

rel-(3R,3aR,6aS)-3-异丙基-1-甲磺酰基-4-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)- 丁酰基]-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

将多聚甲醛(30mg)加至实施例255和冰乙酸(1滴)的二氯甲烷 (3ml)的搅拌溶液中，3分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(42mg)。将 该反应混合物搅拌2.5小时。加入更多的三乙酰氧基硼氢化钠 (105mg)，继续搅拌16小时。在搅拌下，加入碳酸氢钠(8％水溶液， 10ml)，用二氯甲烷(2×10ml)萃取该反应混合物。干燥(硫酸钠)合并的 有机物，过滤并浓缩为胶状物。将该胶状物经硅胶快速柱层析纯化， 用二氯甲烷、乙醇和氨(S.G=0.88)(100∶8∶1)的混合液作为洗脱液，得 到胶状物。将该胶状物的乙醚(5ml)溶液搅拌，用1.0M醚制的氯化氢 溶液(0.1ml)处理。倾出乙醚。真空干燥残留的固体，得到为奶油色粉 末的目标化合物(17mg)。Tlc硅胶(100∶8∶1)二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨的 混合液(S.G=0.88)Rf=0.27。质谱MH+(实测值)=414,MH+(计 算值)=414

实施例257

rel-(3R,3aR,6aS)-3-环丙基-1-甲磺酰基-4-(4-哌啶-1-基-丁-2E-烯 酰基)-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-2-酮盐酸盐

于氮气环境下，将中间体113(0.025g)、三乙胺(33μl)、1-(3-二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.023g)、1-羟基苯并三唑(0.016g) 和二甲基甲酰胺(0.5ml)搅拌15分钟。将中间体149的无水二甲基甲酰 胺(0.5ml)溶液加至产生的悬浮液中。将该混合物再搅拌2.5小时，然 后倾至8％碳酸氢钠水溶液(1ml)中。用乙酸乙酯(2×10ml)萃取该混合 物。用水(2×10ml)洗涤合并的有机物，干燥(硫酸镁)，蒸发得到黄色 油状物/胶状物，将其经快速柱层析纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶氨(100∶8∶1) 的混合液作为洗脱液，得到黄色膜状物，将其用醚制的氯化氢溶液 (1.0M,2ml)研磨得到为黄色固体的目标化合物(0.013g)。Tlc(二氯甲 烷∶EtOH∶NH3为100∶8∶1)Rf=0.6

质谱MH+(实测值)=396,MH+(计算值)=396

生物数据

1．根据前面说明书中所述体外弹性蛋白酶试验测定所述化合 物。以μM表示的IC50如下： 实施例      HNE IC50μM      实施例       HNE IC50μM   1            0.036            33            0.458   2            0.137            34            0.052   3            0.205            35            0.697   4            0.134            36            0.125   5            0.205            37            0.138   6            0.07             38            0.205   7            0.134            39            0.189   8            0.029            40            0.05   9            0.054            41            0.084   10           0.039            42            0.078   11           0.111            43            0.408   12           0.06             44            0.094   13           0.543            45            0.531   14           0.193            46            0.143   15           0.01             47            0.109   16           0.267            48            0.122   17           0.342            49            0.412   18           0.069            50            0.362   19           5.23             51            0.055   20           0.057            52            0.222   21           0.491            53            0.143   22           0.06             54            0.120   23           0.075            55            0.038   24           0.009            56            0.081   25           0.059            57            0.027   26           0.02             58            0.072   27           0.055            59            0.039 实施例       HNE IC50μM      实施例        HNE IC50μM  28             0.064            60            0.047  29             0.139            61            0.242  30             0.189            62            0.01  31             0.08             63            0.006  32             0.286            64            0.026  65             0.066            98            0.159  66             0.034            99            0.079  67             0.043           100            0.65  68             0.073           101            0.169  69             0.08            102            0.091  70             0.041           103            0.104  71             0.035           104            0.574  72             0.037           105            0.193  73             0.074           107            0.143  74             0.055           108            0.481  75             0.033           109            0.096  76             0.176           110            0.136  77             0.134           111            0.58  78             0.087           112            0.222  79             0.05            113            0.304  80             0.061           114            0.042  81             0.067           115            0.314  82             0.162           116            0.417  83             0.198           117            0.027  84             0.134           118            0.073  85             0.182           119            0.034  86             0.103           120            0.042 实施例      HNE IC50μM      实施例       HNE IC50μM  87            0.096           121            0.014  88            0.075           122            0.004  89            0.183           123            0.014  90            0.305           124            0.008  91            0.064           125            0.013  92            0.07            126            0.01  93            0.089           127            0.04  94            0.081           128            0.03  95            0.084           129            0.014  96            0.134           130            0.047  97            0.202           131            0.102  132           0.083           165            0.086  133           0.061           166            0.287  134           0.023           167            0.038  135           0.041           168            0.208  136           0.022           169            0.029  137           0.045           170            0.18  138           0.042           171            0.039  139           0.055           172            0.069  140           0.036           173            0.065  141           0.176           174            0.013  142           0.055           175            0.074  143           0.033           176            0.09  144           0.071           177            0.02  145           0.039           178            0.068  146           0.034           179            0.047  147           0.096           180            0.042 实施例      HNE IC50μM      实施例      HNE IC50μM  148           0.035           181          0.042  149           0.046           182          0.043  150           0.05            183          0.046  151           0.085           184          0.012  152           0.021           185          0.033  153           0.114           186          0.053  154           0.022           187          0.043  155           0.426           188          0.067  156           0.16            189          0.062  157           0.209           190          0.024  158           0.019           191          0.041  159           0.017           192          0.061  160           0.119           193          0.05  161           1.029           194          0.06  162           0.062           195          0.068  163           0.103           196          0.034  164           0.413           197          0.153  198           0.127           230          0.092  199           0.099           231          0.035  200           0.053           232          0.078  201           0.046           233          0.062  202           0.038           234          0.011  203           0.038           235          0.009  204           0.098           236          0.018  205           0.028           237          0.029  206           0.087           238          0.009  207           0.038           239          0.018

208      0.054      240      0.033

209      0.071      241      0.022

210      0.103      242      0.022

211      0.14       244      0.011

212      0.03       245      0.009

213      0.04       246      0.021

214      0.464      247      0.028

215      0.028      248      0.06

216      0.087      249      0.068

217      0.04       250      0.021

218      0.026      251      0.043

219      0.01       252      0.014

220      0.012      253      0.076

221      0.027      254      0.097

222      0.107      255      0.144

223      0.062      256      0.078

224      0.41       257      0.062

225      0.12

226      0.087

227      0.118

228      0.068

229      0.167

2．在下列描述的仓鼠试验中测定了下列实施例的化合物：实施例 2、29、57、58、59、60、61、62、63、117、118、135、 136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、 146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、 158、159、173、174、175、176、177、178、179、180、 181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、 191、192、193、200、201、248、249、250、251、252、 253和254，它们的有效剂量低于40mg/kg，作用持续时间为至少6 小时。

用IL-8诱导的肺浸润的口服体内模型以评价细胞内弹性蛋白酶 的抑制

将成年仓鼠(100-150g)随机分组(n=4)并禁食过夜。在气体麻醉 (3％异氟烷)下口服给予动物1ml/100g的为溶媒的水或含有预先溶解 的化合物的水溶液。在同时或者在麻醉后，经气管给予动物1ug的重 组人IL-8的100ul无菌生理盐水溶液。给予IL-86小时后，将给药的 动物用腹膜内给予戊巴比妥处死。用2×2.5ml无菌生理盐水灌洗肺并 解剖去除股骨。

由灌洗收集的中性白细胞和股骨骨髓中制备细胞内弹性蛋白 酶。这可以通过超声中性白细胞并离心产生细胞内颗粒完成。这些颗 粒可以通过冷冻/融化并超声破裂。然后测定这些样品的弹性蛋白酶和 脊髓过氧化酶以评价所述化合物的效能和使中性白细胞恢复正常。