糖尿病是由多重因素导致的，其特征是，在口服葡萄糖耐量试验 期间，在禁食状态或者在施用葡萄糖之后，血浆葡萄糖水平增加(高血 糖)。通常有两种公认形式的糖尿病。在1型糖尿病或胰岛素依赖型糖 尿病(IDDM)中，患者产生很少的胰岛素或不产生胰岛素，而胰岛素是 调控葡萄糖利用的激素。在2型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病 (NIDDM)中，在体内仍然产生胰岛素。2型糖尿病患者经常具有高胰岛 素血症(增高的血浆胰岛素水平)；然而，这些患者是胰岛素抗性的， 也就是说，他们对于胰岛素在主要胰岛素敏感性组织，即肌肉、肝脏 和脂肪组织中的刺激葡萄糖和脂质代谢的作用具有抗性。是胰岛素抗 性但不是糖尿病的患者通过分泌更多的胰岛素来补偿胰岛素抗性，这 样血清葡萄糖水平没有高到足以满足2型糖尿病标准的程度。在2型 糖尿病患者中，即使增高的血浆葡萄糖水平也不足以克服显著的胰岛 素抗性。
与糖尿病一起发生的持续或失控的高血糖与增加和过早的发病率 和死亡率有关。异常的葡萄糖稳态经常与肥胖、高血压，脂质、脂蛋 白和载脂蛋白代谢改变以及其它代谢和血液动力学疾病直接和间接相 关。2型糖尿病患大血管和微血管并发症，包括动脉粥样硬化、冠心病、 中风、外周血管疾病、高血压、肾病、神经病和视网膜病的危险性显 著增加。因此，治疗控制葡萄糖稳态、脂质代谢、肥胖和高血压对于 糖尿病的临床控制和治疗是极其重要的。
患有胰岛素抗性或2型糖尿病的很多患者经常具有几种症状，这 几种症状一起称为综合征X或代谢综合征。具有这种综合征的患者的 特征是具有三种或更多种选自下列五种症状的症状：(1)腹部肥胖； (2)高甘油三酯血症；(3)低的高密度脂蛋白胆固醇(HDL)；(4)高血 压；和(5)增高的空腹血糖，如果患者也患糖尿病，则这也在2型糖 尿病的特征范围内。每一这些症状都是在最近发表的Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection，Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panelm，or ATPIn)，National Institutes of Health，2001，NIH Publication No.01-3670中 定义的。具有代谢综合征的患者，不论他们是否具有或发展成明显的 糖尿病，其发展成上述与2型糖尿病一起发生的大血管和微血管并发 症例如动脉粥样硬化和冠心病的危险性都增加。
胰岛素抗性不是主要由于胰岛素受体数目减少引起的，而是主要 由于尚未完全弄清楚的胰岛素后受体结合缺陷引起的。缺乏对胰岛素 的反应导致不足的胰岛素介导的肌肉中葡萄糖摄取、氧化和贮藏的激 活，以及不充分的胰岛素介导的抑制脂肪组织中脂肪分解和肝脏中葡 萄糖产生和分泌。
对于2型糖尿病，目前有几种可采用的治疗，每一种治疗都具有 其自身的局限性和潜在的危险。锻炼身体和降低饮食摄取卡路里经常 能显著改善糖尿病病症，并且是2型糖尿病的第一线治疗。这种治疗 对于并发症效果非常不佳，这是由于非常难以改变的久坐生活方式和 过量食物摄取，尤其是高脂肪含量的食物所致。广泛使用的药物治疗 包括施用美格列奈或磺酰脲类(例如甲苯磺丁脲或格列吡嗪)，它们是 胰岛素促分泌剂。这些药物通过刺激胰腺β-细胞分泌更多的胰岛素来 提高胰岛素的血浆水平。当施用磺酰脲类或美格列奈变得无效时，体 内胰岛素的量可通过注射胰岛素来补充，这样胰岛素浓度足够高，甚 至能刺激胰岛素抗性非常强的组织。然而，施用胰岛素和/或胰岛素促 分泌剂有可能导致危险的低的血浆葡萄糖水平，并且由于更高的血浆 胰岛素水平，有可能发生增高水平的胰岛素抗性。
双胍类是另一类广泛使用的治疗2型糖尿病的药物。两种最有名 的双胍类药物苯乙双胍和二甲双胍引起一定程度的高血糖恢复正常， 没有引起低血糖的危险性。双胍类可以与胰岛素或胰岛素促分泌剂一 起使用，而不会增加低血糖的危险性。然而，苯乙双胍和二甲双胍可 诱导乳酸性酸中毒和恶心/腹泻。二甲双胍的副作用危险性低于苯乙双 胍，因此被广泛开处方用于治疗2型糖尿病。
格列酮类药物(glitazones)(即5-苄基噻唑烷-2，4-二酮)是新近 出现的一类化合物它们可改善高血糖和2型糖尿病的其它症状。在几 种2型糖尿病动物模型中，这些药物显著提高肌肉、肝脏和脂肪组织 中的胰岛素敏感性，导致增高的血浆葡萄糖水平部分或完全恢复正 常，而不发生低血糖。目前市售的格列酮类药物(罗格列酮和吡格列酮) 是过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPAR)γ亚型的激动剂。通常据信， PPAR-γ激动作用是所观察到的格列酮类药物改善胰岛素增敏的原因。 目前正在开发用于治疗2型糖尿病和/或异常脂肪血症的PPAR激动 剂。多种新近出现PPAR化合物是一种或多种PPARα、γ和δ亚型的激动 剂。既是PPARα又是PPARγ亚型的激动剂(PPARα/γ双重激动剂)是有 前途的，因为它们降低了高血糖并且还改善了脂质代谢。
PPAR激动剂，特别是格列酮类药物已具有一些缺点，迄今为止这 些缺点已降低了其吸引力。某些化合物，尤其是曲格列酮已表现出肝 脏毒性。曲格列酮由于肝脏毒性而最终被从市场中撤出。目前市售的 PPAR激动剂的另一个缺点是，2型糖尿病的单药治疗仅产生弱的效力 —平均血浆葡萄糖降低了约20％，血红蛋白AlC从约9.0％降至约 8.0％。目前采用的这些化合物还不能显著改善脂质代谢，并且实际上 可在脂质方面有负面影响。这些缺点已促使人们去开发经由类似作用 机制起作用，用于治疗2型糖尿病的更好的胰岛素增敏剂。
最近报道了作为PPARγ激动剂或部分激动剂的化合物。WO01/30343 描述了一种具体化合物，该化合物是PPAR部分激动剂/拮抗剂，可用 于治疗肥胖和2型糖尿病。WO02/08188公开了一类PPAR激动剂和部 分激动剂，它们是吲哚衍生物，并且可用于治疗2型糖尿病，在身体 和心脏以及体重增加方面的副作用很低。
发明概述
本文中描述的这类化合物是不含有1，3-噻唑烷二酮部分的一类新 的PPAR激动剂。这类化合物包括是PPARγ部分激动剂的多种化合物， 但是还可以包括PPARγ完全激动剂和/或PPARγ激动剂。除了PPARγ活性 以外，某些化合物还可以具有PPARα活性。某些化合物可以是混合的 完全或部分PPARα/γ激动剂。这些化合物可用于治疗和控制糖尿病、 高血糖和胰岛素抗性。
本发明化合物还可用于治疗一种或多种脂质病症，包括混合型或 糖尿病型异常脂肪血症、可表现为LDL-C和/或非-HDL-C增高的单一 性高胆固醇血症、高载脂蛋白B血症、高甘油三酯血症、富含甘油三 酯的脂蛋白增加以及低的HDL胆固醇浓度。本发明化合物也可用于治 疗或改善动脉粥样硬化、肥胖、血管再狭窄、炎性病症、牛皮癣、多 囊卵巢综合征以及其它PPAR介导的疾病、障碍和病症。
本发明涉及式I化合物：

及其可药用盐和前药。
在式I化合物中，
R1选自
(a)-X-芳基-Y-Z，和
(b)-X-杂芳基-Y-Z，
其中芳基和杂芳基是未取代的或者被1-3个独立地选自A的 基团取代；
芳基是苯基或萘基；
杂芳基是包含1-4个独立地选自N、O和S(O)n的杂原子的单环或 稠合二环芳环结构(注意S(O)和S(O)2是经由S原子包含在环结构内， 并且杂芳基可以是与芳杂环稠合的苯环例如在吲哚中存在这种情 况)；
X是一个键或选自下列的二价基团：CH2、CH(CH3)、C(CH3)2和C3-C6 亚环烷基；
Y是选自下列的二价基团：-CH＝CH-、-CH(OH)CH(OH)-、-OCR7R8-、 -SCR7R8-和-CH2CR5R6-；
Z选自-CO2H和四唑；
A选自C1-4烷基、C1-4烯基、-OC1-4烷基和卤素，其中所述烷基、烯 基和-O烷基分别任选被1-5个卤素取代；
R5、R6、R7和R8分别独立地选自H、卤素、C1-C5烷基、-OC1-C5烷 基、C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、C3-6环烷基、苯基和-CO2H，其中所述C1-C5 烷基、-OC1-C5烷基、C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、C3-6环烷基和苯基任选 被1-5个卤素取代，并且C3-6环烷基和苯基还任选被1-3个独立地选 自C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的基团取代，所述C1-C3烷基和-OC1-C3烷基 任选被1-3个卤素取代；
或者R7和R8可连接以形成C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选被 1-3个卤素取代；
或者，当R1是-X-苯基-Y-Z，Y是-OCR7R8，且R7选自H、卤素、C1-C5 烷基、-OC1-C5烷基、C2-5烷基、-OC2-5烷基、C3-6环烷基和苯基时，则R8 可任选是在Y的邻位与苯环连接的具有1-2个碳的桥，由此产生与苯 环稠合的5或6元杂环；
R2是任选被1-5个卤素取代的C1-C4烷基；
R3是选自下列取代基：
(a)苯并异噁唑基，
(b)苯并异噻唑基，
(c)苯并吡唑基，
(d)芳基，
(e)-C(＝O)芳基，
(f)-C(＝O)杂芳基，
(g)-O芳基，
(h)-O杂芳基，
(i)-S(O)n芳基，和
(j)-S(O)n杂芳基，
其中R3任选被1-3个独立地选自卤素、C1-3烷基、-OC1-3烷基 和-SC1-3烷基的取代基取代，其中所述C1-3烷基、-OC1-3烷基和-SC1-3 烷基任选被1-5个卤素取代；
每个R4任选选自H、卤素、C1-C5烷基和-OC1-C5烷基，其中C1-C5 烷基和-OC1-C5烷基任选被1-5个卤素取代；
n是0-2的整数；且
p是1-3的整数。
在上面的定义和随后的定义中，除非另有说明，否则烷基可以是 直链或支链的。
本发明化合物可在具有葡萄糖耐量异常和/或前驱糖尿病的患者 中有效地降低葡萄糖、脂质和胰岛素。预计这些化合物能有效地治疗 人和哺乳动物患者中的非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，特别是治疗高 血糖和治疗与NIDDM有关的病症，包括高脂血症、异常脂肪血症、肥 胖、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、血管再狭窄、 炎性病症以及其它PPAR介导的疾病、障碍和病症。
发明详述
本发明具有很多实施方案。其提供了式I化合物，包括这些化合 物的可药用盐，这些化合物的前药，包含这些化合物和可药用载体的 药物组合物。
在优选的实施方案中，R3选自3-苯并异噁唑基、-O-苯基和-C(＝O) 苯基，其中R3任选被1-3个独立地选自卤素、-OC1-C3烷基和C1-3烷基 的取代基取代，其中所述-OC1-C3烷基和C1-C3烷基任选被1-5个卤素 取代。
在本发明的优选实施方案中，R1是-X-苯基-Y-Z，其中苯基是未取 代的或者被1-3个独立地选自A的基团取代。
一组式I化合物包括其中X是一个键的化合物。
一组式I化合物包括其中X是CH2的化合物。
在一组可取的化合物中，Y是-OCR7R8-，R7选自H和C1-C3烷基， 且R8是C1-C3烷基，其中R7和R8任选被1-3个卤素取代。
在一组可取的化合物中，Y是-OCR7R8-，R7选自H和C1-C3烷基， 且R8是C1-C3烷基。
在另一组有用的化合物中，Y是-CH2CHR6-，其中R6选自C1-3烷基 和-OC1-3烷基，所述基团任选被1-3个卤素取代。
在另一组化合物中，Y是-CH2CHR6-，其中R6是-OC1-3烷基，所述基 团任选被1-3个卤素取代。
在优选的实施方案中，A选自C1-C3烷基、CF3、-OCH3、-OCF3和卤 素。
一组优选的化合物包括其中R2是C1-3烷基或CF3的化合物。
在很多优选的化合物中，R3是-C(＝O)苯基，其中R3任选被1-3个 独立地选自-OCH3、-OCF3和卤素的取代基取代。
在其它有用的化合物中，R3是3-苯并异噁唑基或芳基，所述基团 任选被1-3个独立地选自卤素、OCH3、OCF3、CH3和CF3的取代基取代。
在另一组化合物中，R3是3-苯并异噁唑基、芳基、-O苯基或-S苯 基，其中R3任选被1个选自卤素、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代。
在另一组化合物中，R1是-X-吡啶基-YZ。
一组化合物包括其中p是1的化合物。
优选的化合物通常具有是-CO2H的基团Z。
在一组优选的化合物中，R1通常是

其中X选自一个键、CH2、CH(CH3)、C(CH3)2和C3-C6亚环烷基；
Y选自-OCR7R8-和CH2CR5R6；
Z选自-CO2H和四唑；
A选自C1-C3烷基、CF3、-OCH3、-OCF3和卤素；
R5、R6和R7分别独立地选自H、卤素、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基， 且R8选自卤素、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基，其中R5、R6、R7和R8的C1- C3烷基和-OC1-C3烷基分别任选被1-3个卤素取代；
q是0-3的整数；
p是1；
R2选自CF3和C1-C3烷基；
R3选自
(a)3-苯并异噁唑基，
(b)3-苯并异噻唑基，
(c)3-苯并吡唑基，
(d)芳基，
(e)-C(＝O)苯基，
(f)-C(＝O)杂芳基，
(g)-O苯基，
(h)-O杂芳基，
(i)-S(O)n苯基，和
(j)-S(O)n杂芳基，
其中杂芳基选自吡啶基和喹啉基，
n是0-2的整数，且
R3任选被1-3个独立地选自卤素、-OC1-C3烷基和C1-3烷基的 基团取代，其中所述-OC1-C3烷基和C1-C3烷基任选被1-5个卤素 取代。
一组可取的上面刚描述的化合物具有下列取代基：
X是一个键或CH2；
Y是-OCR7R8-或-CH2CR5R6-；
Z是-CO2H；
A选自CH3、CF3、-OCH3、-OCF3和卤素；
R5是H；
R6选自H、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基，其中所述C1-C3烷基和-OC1- C3烷基任选被1-3个卤素取代；
R7选自H和C1-C3烷基；
R8是C1-C3烷基；
R2是CH3；
R3选自
(a)3-苯并异噁唑基，
(b)芳基，
(c)-C(＝O)苯基，
(d)-C(＝O)吡啶基，和
(e)-C(＝O)喹啉基，
其中R3任选被1-3个独立地选自卤素、-OC1-C3烷基和C1-3烷基的 基团取代，其中所述-OC1-C3烷基和C1-C3烷基任选被1-5个卤素取代， 且
q是0-3的整数。
在上述化合物的优选的组中，Y是-OCR7R8-，R7是H，且R8是任选 被1-3个卤素取代的C1-3烷基。
在上述化合物的其它优选的组中，Y是-CH2CR5R6-，R5是H，且R6 是C1-3烷基或-OC1-3烷基，其中所述C1-3烷基和-OC1-3烷基任选被1-3 个卤素原子取代。
在优选的化合物中，苯基上的X和-YZ取代基彼此呈间位或对位， 在更优选的化合物中，如下面的式IA所示，X和-YZ彼此呈间位。
如下所示的式IA化合物及其可药用盐具有特别有用的治疗胰岛素 抗性、2型糖尿病以及与2型糖尿病和胰岛素抗性有关的异常脂肪血症 的性质：

在式IA化合物中，
X是一个键或CH2；
Y是-OC*R7R8-或-CH2C*R5R6-；
Z是-CO2H；
A选自CH3、CF3、-OCH3、-OCF3和卤素；
q是0或1；
R4是C1-3烷基、CF3、-OCH3或-OCF3；
p是0或1；
R5选自H和C1-C3烷基，其中C1-C3烷基任选被1-3个卤素取代；
R6是C1-C3烷基或-OC1-C3烷基，其中C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任选 被1-3个卤素取代；
R7选自H和任选被1-3个卤素取代的C1-C3烷基；
R8是任选被1-3个卤素取代的C1-C3烷基；
R2是CH3；且
R3选自
(a)3-苯并异噁唑基，
(b)-O-苯基，和
(c)-C(＝O)苯基，
其中R3任选被1-3个独立地选自卤素、-OC1-C3烷基和C1-3烷基的 基团取代，其中所述-OC1-C3烷基和C1-C3烷基任选被1-5个卤素取代。
在一组上面刚描述的化合物中，p是1。
在上面的结构中，当Y是-OC*H(R8)-或-CH2C*H(R6)-时，用星号(C*) 标出的碳原子是不对称碳。一般情况下，在碳C*上的R和S立体化学 构型都是有活性的，虽然它们在PPARα和PPARγ活性强度方面稍微有些 不同。
其中X是一个键的优选组的式IA化合物具有下列取代基：
Y是-OC*R7R8-；
R4是CH3、CF3、-OCH3或-OCF3；
p是0或1；
R7是H；且
R8是任选被1-3个卤素取代的C1-C3烷基。
这些化合物在Y的碳上具有不对称中心。在C*上具有R和S立体 化学构型的化合物都是活性PPAR激动剂，虽然它们在PPARα和PPARγ 活性的相对强度方面稍微有些不同。
在另一组式IA化合物中，
X是CH2；
Y是-OC*R7R8-；
R4是CH3、CF3、-OCH3或-OCF3；
p是0或1；
R7是H；且
R8是任选被1-3个卤素取代的C1-C3烷基。
这些化合物还在Y的碳上具有不对称中心。在C*上具有R和S立 体化学构型的化合物都是活性PPAR激动剂，虽然它们在PPARα和PPARγ 活性的相对强度方面稍微有些不同。
在其中X是CH2或一个键的式IA化合物的其它优选的组中，R3是 -C(＝O)苯基，所述基团任选被1-2个独立地选自Cl、CH3、CF3、-OCH3和-OCF3的基团取代。
在一组上述化合物中，p是1。
具体化合物的结构公开在表1-4中。在单独的表1A-4A中给化 合物提供了命名。在这两套表格中，每一种化合物给出了相同编号。 实施例中还提供了某些化合物的合成。
本发明化合物可以在包含化合物或其可药用盐与可药用载体的药 物组合物中使用。本发明化合物还可以在其中式I化合物或其可药用 盐是唯一活性组分的药物组合物中使用。
本发明化合物及其可药用盐可用于制备用以在人或其它哺乳动物 患者中治疗2型糖尿病的药物。
本发明化合物尤其在下述方法中具有实用性：在患有2型糖尿病 的需要这种治疗的人或其它哺乳动物患者中治疗或改善高血糖的方 法，包括给患者施用治疗有效量的化合物。
在实施例以及所附的表格中给出了本发明化合物的具体实施方 案。
某些本发明化合物是公开在一份临时申请中，该临时申请的提交 日期晚于该申请要求其优先权的两份US临时申请的提交日期，以说明 在后一申请中公开的本发明化合物的应用。下面根据其在本文中公开 的位置而列出这7种化合物：
1.表1和1A，化合物1
2.表1和1A，化合物10
3.表2和2A，化合物8；以及实施例31
4.表2和2A，化合物25
5.表3和3A，化合物29
6.表3和3A，化合物60；以及实施例29
7.表3和3A，化合物78
应当理解，本发明包括所撰写的一般权利要求，还包括放弃了上 面所列出的这7种化合物当中的一种或多种的每个一般权利要求。这 样的放弃可在审查期间作出。本文也要求保护上述化合物。
通过给需要治疗的患者施用治疗有效量，本文所定义的化合物可 用于治疗下列疾病以及没有在下面列出的其它疾病：
(1)2型糖尿病，尤其是高血糖；
(2)代谢综合征；
(3)肥胖；和
(4)高胆固醇血症；
定义
“Ac”是乙酰基，CH3C(O)-。
“烷基”是指饱和碳链，除非对碳链另有定义，否则其可以是直 链的或支链的或其组合。除非对碳链另有定义，否则带有前缀“烷” 的其它基团例如烷氧基和链烷酰基也可以是直链的或支链的或其组 合。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔 丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。
“烯基”表示含至少一个碳-碳双键的碳链，其可以是直链的或支 链的或其组合。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、 己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
“炔基”表示含至少一个碳-碳三键的碳链，其可以是直链的或支 链的或其组合。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、 2-庚炔基等。
“环烷基”是指单环或二环饱和碳环，除非另有说明，否则每个 环具有3-10个碳原子。该术语还包括与芳基稠合的单环。环烷基的实 例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。
亚环烷基是二价环烷烃基团，其中两个连接是在同一碳原子上。 例如，1，1-二甲基环丙烷的环丙基是亚环丙基。
当用于描述结构中的取代基或基团时，“芳基”(和“亚芳基”) 是指单环、二环或三环化合物，其中所有环都是芳环，并且仅含环碳 原子。术语“芳基”还可指与环烷基或杂环稠合的芳基。“杂环基”、 “杂环”和“杂环的”是指完全或部分饱和的单环、二环或三环环系， 其中含有至少一个选自N、S和O的杂原子，每一所述环具有3-10个原 子。芳基取代基的实例包括苯基和萘基。与环烷基稠合的芳环有茚满 基、茚基和四氢萘基。与杂环基稠合的芳基的实例有2，3-二氢苯并呋 喃基、苯并吡喃基、1，4-苯并二氧杂环己烷基等。杂环的实例包括四 氢呋喃、哌嗪和吗啉。优选的芳基是苯基或萘基。苯基通常是最优选 的。
“杂芳基”(和亚杂芳基)是指含有至少一个选自N、S和O的环 杂原子(包括SO和SO2)的单环、二环或三环芳环，每个环包含5-6个 原子。杂芳基的实例包括吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡 啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑 基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并异噁 唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻 吩基(包括S-氧化物和二氧化物)、呋喃并(2，3-b)吡啶基、喹啉基、 吲哚基、异喹啉基、二苯并呋喃等。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
“Me”代表甲基。
在药物组合物中的术语“组合物”包括含有活性组分和构成载体 的惰性组分的产品，以及直接或间接地通过任何两种或多种组分合 并、配合或聚集而得到的任何产品，或通过一种或多种组分的分解而 得到的任何产品，或通过一种或多种组分的其它类型反应而得到的任 何产品。因此，本发明的药物组合物包括通过将本发明化合物与可药 用载体混合而制得的任何组合物。
取代基“四唑”是指2H-四唑-5-基取代基或其互变异构体。
旋光异构体-非对映体-几何异构体-互变异构体
式I化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可以以外消旋体、 外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物以及单一非对映体的形 式存在。本发明意欲包括所有这样的异构形式的式I化合物。
某些本文描述的化合物可含有烯式双键，并且除非另有说明，是 包括E和Z几何异构体。
某些本文描述的化合物可具有不同的氢连接点，其称为互变异构 体。一个实例是酮及其烯醇形式，称为酮基-烯醇互变异构体。各单独 的互变异构体及其混合物都包括在式I化合物范围内。
可通过本领域众所周知的方法将具有一个或多个不对称中心的式 I化合物分离成非对映体、对映体等。
或者，可使用具有已知构型的旋光纯的原料和/或试剂，通过立体 有择合成来合成对映体和具有手性中心的其它化合物。
盐
术语“可药用盐”是指由可药用无毒的碱或酸(包括无机或有机 碱和无机或有机酸)制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、 钙盐、铜盐、亚铁盐、铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、二价锰盐、钾 盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。固态 的盐可以以多于一种的晶体结构存在，并且还可以水合物的形式存 在。衍生自可药用无毒有机碱的盐包括下述碱的盐：伯胺、仲胺和叔 胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺，环状胺和碱性离子交换树 脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙 胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗 啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、 异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁 卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
当本发明化合物是碱性的时，可由可药用无毒的酸(包括无机酸 和有机酸)制备盐。这样的酸包括醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、 柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺 酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、 泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的可 药用酸包括柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
应当理解，当在本文中使用时，式I化合物还包括可药用盐。
代谢物-前药
具有治疗活性的其它化合物的代谢物也是本发明化合物，而代谢 物自身也在本发明范围内。前药是在对患者给药时或者已经对患者给 药后转化为本发明化合物的那些化合物，并且也是本发明化合物。本 发明羧酸的前药的非限制性实例是羧酸基团的酯，例如直链或支链C1 -C6酯，其代谢成本发明的羧酸。具有使得其在给药后更易于水解的 官能团的酯也可以是前药。
应用
本发明化合物是对于一种或多种过氧化物酶体增殖剂激活受体亚 型，特别是PPARγ有激动剂、部分激动剂或拮抗剂活性的有效配体。本 发明化合物还是PPARα亚型以及PPARγ亚型的配体或激动剂、部分激动 剂或拮抗剂，产生混合型PPARα/γ激动作用或主要是PPARα亚型的激动 作用。除了它们的其它PPAR活性以外，某些化合物(通常较不优选的) 还可以是PPARδ配体，并且具有PPARδ活性。本发明化合物可用于治疗 或控制通过一种或多种单独PPAR亚型(例如γ或α)或PPAR亚型的组合 (例如α/γ)的配体介导的疾病、障碍或病症。本发明的一个方面提供了 治疗和控制可通过施用PPAR激动剂或部分激动剂来介导的疾病例如2 型糖尿病的方法。
给药和剂量范围
可采用任意合适的给药途径来给哺乳动物，尤其是人提供有效剂 量的本发明化合物。例如，可采用口服、直肠、局部、胃肠外、经眼、 肺、经鼻等途径。剂型包括片剂、药片、分散体、悬浮液、溶液、胶 囊剂、霜剂、膏剂、气雾剂等。式I化合物优选通过口服给药。
所用的活性组分的有效剂量可根据所用的特别化合物、给药方 式、所治疗的病症和所治疗病症的严重程度而变。这样的剂量可由本 领域技术人员容易地确定。
当治疗或控制糖尿病和/或高血糖或高甘油三酯血症或作为式I化 合物适应症的其它疾病时，以约0.1毫克-约100毫克/千克动物体重 的日剂量施用本发明化合物时通常可获得令人满意的结果，优选作为 单次日剂量给予，或将剂量每天分2-6次给予，或在缓释形式中给予。 对于最大的哺乳动物，总的日剂量为约1.0毫克-约1000毫克，优选 为约1毫克-约50毫克。对于70kg成人，总的日剂量通常为约1毫 克-约350毫克。对于特别有效的化合物，成人的剂量可以低至0.1 mg。剂量方案可以在该范围内调整，或者甚至可在该范围外来提供最 佳治疗反应。
口服给药通常使用片剂来进行。片剂中剂量的实例是0.5mg、1 mg、2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg。类似剂 量还可以在其它口服制剂(例如胶囊剂)中使用。
药物组合物
本发明的另一个方面提供了包含式I化合物和可药用载体的药物 组合物。本发明药物组合物包含式I化合物或其可药用盐作为活性组 分和可药用载体以及任选其它治疗组分。术语“可药用盐”是指由可 药用无毒的碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)制备的盐。
组合物包括适于口服、直肠、局部、胃肠外(包括皮下、肌内和静 脉内)、经眼(眼睛)、肺(经鼻或颊吸入)或经鼻给药的组合物，在任何 给定情况下，最合适的途径将取决于所治疗病症的性质和严重程度以 及活性组分的性质。它们可方便地以单位剂型提供，并且可通过制药 领域众所周知的任何方法制得。
在实际应用中，可依据常规混合技术将式I化合物作为活性组分 与药物载体充分混合。根据给药例如口服或胃肠外给药(包括静脉内给 药)所需的制剂形式，载体可呈多种形式。在制备口服剂型组合物时， 可采用任何常用的药物介质，对于口服液体制剂例如悬浮液、酏剂和 溶液，药物介质是例如水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂 等；或对于口服固体制剂例如粉剂、硬和软胶囊以及片剂，可采用载 体例如淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、 崩解剂等，固体口服制剂相对于液体制剂是优选的。
由于其易于给药，片剂和胶囊剂代表最有利的口服单位剂型，其 中显然采用了固体药物载体。如果需要的话，可通过标准水或非水技 术将片剂包衣。这样的组合物和制剂应当含有至少0.1％的活性化合 物。活性化合物在这些组合物中的百分比当然是可以改变的，并且可 以方便地为单位剂型的约2％-约60％。活性化合物在这样的治疗用 组合物中的量是能获得有效剂量的量。活性化合物还可以鼻内给药， 例如作为液体滴剂或喷雾剂给药。
片剂、烷基、胶囊剂等还可以含有粘合剂例如黄芪树胶、阿拉伯 胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂例如磷酸二钙；崩解剂例如玉米淀粉、 马铃薯淀粉、藻酸；润滑剂例如硬脂酸镁；和甜味剂例如蔗糖、乳糖 或糖精。当单位剂型是胶囊剂时，除了上述类型的材料以外，其还可 以含有液体载体例如脂肪油。
可提供多种其它材料来作为包衣或者用于改变单位剂型的物理形 式。例如，可用虫胶、糖或者二者一起将片剂包衣。除活性组分以外， 糖浆剂或酏剂可含有蔗糖作为甜味剂，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯 甲酸丙酯作为防腐剂，染料和矫味剂例如樱桃或橙香料。
式I化合物还可以胃肠外给药。这些活性化合物的溶液或悬浮液 可以在与表面活性剂例如羟丙基纤维素适当混合的水中制得。分散体 还可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制得。在常规贮 藏和使用条件下，这些制剂含有防腐剂来防止微生物生长。
适于注射应用的药物形式包括无菌水溶液或分散体以及用于临时 制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，剂型必须 是无菌的，并且其流动性必须达到易于注射的程度。其在生产和贮藏 条件下必须是稳定的，并且必须防止受到微生物例如细菌和真菌的污 染作用。载体可以是溶剂含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二 醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物以及植物油。
联合治疗
式I化合物可以与也可用于治疗或改善式I化合物对其有用的疾 病或病症的其它药物联合使用。这样的其它药物可以通过其常用的给 药途径以其常用量与式I化合物同时或顺序给药。当式I化合物与一 种或多种其它药物同时使用时，在一个单位剂型中含有这样的其它药 物和式I化合物的药物组合物是优选的。然而，联合治疗还包括其中 式I化合物与一种或多种其它药物是以不同重叠时间表给药的治疗。 还涉及当与一种或多种其它活性组分联合使用时，本发明化合物与其 它活性组分可以以低于各自单独使用时的剂量的剂量使用。因此，本 发明药物组合物包括除了式I化合物以外还含有一种或多种其它活性 组分的那些。
可以与本发明化合物一起施用的其它活性组分包括其它抗糖尿病 剂，例如磺酰脲类、二甲双胍、胰岛素或DP-IV抑制剂，或降脂药物 例如他汀类药物(statin)(例如辛伐他汀)。可以与本发明化合物联合 给药的他汀类药物包括辛伐他汀、洛伐他汀、罗苏伐他汀、阿托伐他 汀、氟伐他汀、伊伐他汀、rivastatin和ZD-4522。
生物测定
A)PPAR结合测定
为了制备重组人PPARγ、PPARδ和PPARα，将人PPARγ2、人PEARδ 和人PPARα作为gst-融合蛋白在大肠杆菌中表达。将PPARγ2的全长 人cDNA亚克隆到pGEX-2T表达载体(Pharmacia)内。将PPARδ和PPARα 的全长人cDNA亚克隆到pGEX-KT表达载体(Pharmacia)内。将含有各 自质粒的大肠杆菌繁殖，诱导并通过离心收获。将重悬的离心沉淀在 French压力机中打碎，通过以12,000×g离心来除去碎屑。通过在谷 胱甘肽琼脂糖上的亲和色谱来纯化重组的人PPAR受体。施加到到柱上 并洗涤一次之后，用谷胱甘肽洗脱受体。加入甘油(10％)以稳定受体， 并将等份试样在-80℃贮存。为了与PPARγ结合，按照Berger等人(新 的过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPARγ)和PPARδ配体产生不同的生 物作用.J.Biol.Chem.(1999)，274：6718-6725，将等份试样的 受体在含有0.1％脱脂奶粉和10nM[3H2]AD5075(21Ci/mmol)±受试 化合物的TEGM(10mM Tris，pH7.2，1mM EDTA，10％甘油，7μL/100 mL β-巯基乙醇，10mM钼酸钠，1mM二硫苏糖醇，5μg/mL抑肽酶， 2μg/mL亮抑蛋白酶肽，2μg/mL苄脒和0.5mM PMSF)中培养。将测 定物以150μL的最终体积于4℃培养约16小时。通过与100μL葡聚 糖/明胶包被的木炭一起在冰上培养约10分钟来除去未结合的配体。 以3000rpm于4℃离心10分钟后，将50μL上清液级分在Topcount 中计数。
为了与PPARδ结合，按照Berger等人(新的过氧化物酶体增殖剂 激活受体(PPARλ)和PPARδ配体产生不同的生物作用.J.Biol.Chem. (1999)，274：6718-6725，将等份试样的受体在含有0.1％脱脂奶粉和 2.5nM[3H2]L-783483(17Ci/mmol)±受试化合物的TEGM(10mM Tris， pH7.2，1mM EDTA，10％甘油，7μL/100mL β-巯基乙醇，10mM 钼酸钠，1mM二硫苏糖醇，5μg/mL抑肽酶，2μg/mL亮抑蛋白酶肽， 2μg/mL苄脒和0.5mM PMSF)中培养。(L-783483是3-氯-4-(3-(7- 丙基-3-三氟甲基-6-苯并[4，5]-异噁唑氧基)丙硫基)苯基乙酸，WO 97/28137中的实施例20)。将测定物以150μL的最终体积于4℃培养 约16小时。通过与100μL葡聚糖/明胶包被的木炭一起在冰上培养约 10分钟来除去未结合的配体。以3000rpm于4℃离心10分钟后，将 50μL上清液级分在Topcount中计数。
为了与PPARα结合，将等份试样的受体在含有0.1％脱脂奶粉和5.0 nM[3H2]L-797773(34Ci/mmol)±受试化合物的TEGM(10mM Tris， pH7.2，1mM EDTA，10％甘油，7μL/100mL β-巯基乙醇，10mM 钼酸钠，1mM二硫苏糖醇，5μg/mL抑肽酶，2μg/mL亮抑蛋白酶肽， 2μg/mL苄脒和0.5mM PMSF)中培养。(L-797733是(3-(4-(3-苯基 -7-丙基-6-苯并[4，5]-异噁唑氧基)丁氧基))苯基乙酸，WO 97/28137 中的实施例62)。将测定物以150μL的最终体积于4℃培养约16小时。 通过与100μL葡聚糖/明胶包被的木炭一起在冰上培养约10分钟来除 去未结合的配体。以3000rpm于4℃离心10分钟后，将50μL上清 液级分在Topcount中计数。
B)Gal-4 hPPAR反式激活测定
嵌合受体表达构建物，pcDNA3-hPPARγ/GAL4、pcDNA3- hPPARδ/GAL4、pcDNA3-hPPARα/GAL4是通过将酵母GAL4转录因子分 别插到hPPARγ、hPPARδ、hPPARα的配体结合域(LBD)相邻处而制备的。 报道基因构建物pUAS(5X)-tk-luc是通过插入5份拷贝的疱疹病毒最 小胸苷激酶启动子和荧光素酶报道基因的下游GAL4反应元件而制备 的。pCMV-lacZ含有在巨细胞病毒启动子调控下的半乳糖苷酶Z基因。 在37℃于湿润的10％CO2气氛下，在含有10％木炭剥离的胎牛血清 (Gemini Bio-Products，Calabasas，CA)、非必需氨基酸、100单位 /ml青霉素G和100mg/ml硫酸链霉素的高葡萄糖Dulbecco的改良的 Eagle培养基(DMEM)中，将COS-1细胞以12×103个细胞/孔的量接种 到96孔细胞培养板中。24小时后，根据生产商的说明用 Lipofectamine(GIBCO BRL，Gaithersburg，MD)进行转染。简言之， 对于每个孔，转染混合物含有0.48μl Lipofectamine、0.00075μg pcDNA3-PPAR/GAL4表达载体、0.045μg pUAS(5X)-tk-luc报道基因 载体和0.0002μg pCMV-lacZ作为反式激活激活效力的内部对照。在 37℃于湿润的10％CO2气氛下，将细胞在转染混合物中培养5小时。然 后将细胞在含有5％木炭剥离的胎牛血清、非必需氨基酸、100单位/ml 青霉素G和100mg/ml硫酸链霉素±浓度不断增加的受试化合物的高葡 萄糖DMEM中培养约48小时。因为化合物在DMSO中溶解，所以将对照 细胞与相等浓度的DMSO一起培养；最终的DMSO浓度≤0.1％，经表明该 浓度不影响反式激活活性。根据生产商的说明，使用报道基因裂解缓 冲液(Reporter Lysis Buffer)(Promega，Madison，WI)产生细胞溶 胞产物。在ML3000光度计(Dynatech Laboratories，Chantilly，VA) 中，使用荧光素酶测定缓冲液(Luciferase Assay Buffer)(Promega， Madison，WI)测定细胞提取物中的荧光素酶活性。使用β-D-吡喃半乳 糖苷(Calbiochem，San Diego，CA)测定β-D-半乳糖苷酶活性。
通过将最大反式激活活性与完全PPAR激动剂例如罗格列酮进行比 较来确定激动作用。通常情况下，如果反式激活的最大刺激小于所观 测到的完全激动剂的作用的50％，则将该化合物指定为部分激动剂。 如果反式激活的最大刺激大于所观测到的完全激动剂的作用的50％， 则将该化合物指定为完全激动剂。本发明化合物通常具有1nM-3000 nM的EC5O值。
C)体内试验
将雄性db/db小鼠(10-11周龄的C57B1/KFJ，Jackson Labs，Bar Harbor，ME)以5只/笼子饲养，并让其随意得到磨碎的Purina啮齿 动物食物和水。将动物及其食物每两天称重一次，每天通过管饲法给 予指定剂量的载体(0.5％羧甲基纤维素)±受试化合物。在试验期间，以 3-5天的间隔通过尾部取血来获得血液，由此测定血浆葡萄糖和甘油 三酯浓度。葡萄糖和甘油三酯测定是在Boehringer Mannheim Hitachi 911自动分析仪(Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)上使用 用标准盐水进行1∶6(v/v)稀释的肝素化血浆进行的。瘦的动物是以 相同方式保持的年龄匹配的杂合小鼠。
                       实施例
提供下列实施例来举例说明本发明，不应解释为以任何方式限制 本发明。本发明的范围由权利要求书限定。
所制得的具体化合物在表1-4中列出。名称在表1A-4A中提供。 这些表紧接下面的实施例提供。如下所示，表中的化合物根据类似的 结构特征来分组。下文给出了某些化合物的代表性合成。其余化合物 是用类似策略和方法以及易于获得的试剂和原料制备的。这样的合成 对于合成有机化学领域技术人员来说是显而易见的。
表1：R3是苯氧基或苯硫基；
表2：R3是苯并异噁唑；
表3：R3是苯甲酰基；和
表4：R3是苯基。
表1-4中的所有化合物都是通过先后高压液相色谱-质谱(LC-MS) 和/或质子NMR分析的。LC-MS样本是使用与WatersMicromass ZQ质 谱仪偶联的Agilent 1100 Series高压液相色谱分析的。所用的柱是 Waters Xterra，并且使用梯度洗脱程序(10％B至100％B，在4.5分 钟内)以2.5mL/分钟的流速洗脱。溶剂A：含有0.06％三氟乙酸的水。 溶剂B：含有0.05％三氟乙酸的乙腈。保留时间以分钟为单位给出。
合成其中R3是苯甲酰基的化合物(表3)
实施例1

(2R)-2-{3-[3-(4-甲氧基)苯甲酰基-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]苯氧基}丙酸
步骤1：  1-(3-甲氧基)苯基-2-甲基-6-三氟甲氧基吲哚(1)：将2-甲 基-6-三氟甲氧基吲哚(645mg，3.0mmol)、3-溴苯甲醚(0.456ml， 3.6mmol)、叔丁醇钠(404mg，4.2mmol)、三(二亚苄基)二钯(206mg， 0.225mmol)和2-二叔丁基膦基联苯(201mg，0.675mmol)在甲苯中 于80℃搅拌，通过TLC(3/1己烷/二氯甲烷)或反相HPLC监测直至完 成。然后将该反应混合物冷却，经由硅藻土过滤，将滤液蒸发，获得 了粗的分离物，通过硅胶色谱纯化，获得了本标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.53(d，Ph，1H)，7.48(t，Ph，1H)，7.05(dd，Ph，1H)， 7.02(m，Ph，2H)，6.95(dd，ph，1H)，6.89(t，Ph，1H)，6.42(s，Ph，1H)，3.88(s，OCH3， 3H)，2.33(s，2-CH3，3H).
步骤2：  1-(3-羟基)苯基-2-甲基-6-三氟甲氧基吲哚(2)：在0℃将 460mg(1.43mmol)(1)溶解在7mL二氯甲烷中。加入在二氯甲烷 中的三溴化硼(1.0N，2.86mL)，移去冷却浴，将该反应在室温搅拌 过夜。然后用冰将该反应处理30分钟，并分配。用水洗涤有机层并用 硫酸钠干燥。将干燥剂过滤后，将滤液蒸发，通过硅胶色谱纯化残余 物，获得了本标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.51(d，Ph，1H)，7.42(t，Ph，1H)，7.00(d，Ph，1H)， 6.98(s，Ph，1H)，6.95(dd，ph，1H)，6.92(dd，Ph，1H)，6.82(t，Ph，1H)，6.39(s，Ph， 1H)，5.03(s，OH，1H)，2.31(s，2-CH3，3H).
步骤3：  1-(3-羟基)苯基-2-甲基-3-(4-甲氧基)苯甲酰基-6-三氟甲 氧基吲哚(3)：将242mg(0.788mmol)(2)溶解在二氯甲烷(4ml) 中，并冷却至-20℃。缓慢地(约1-2分钟)加入二乙基氯化铝的甲苯 溶液(1.8M，1.23ml)，并搅拌5-15分钟。然后加入4-甲氧基苯甲 酰氯(377mg，2.21mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液，搅拌过夜，同 时缓慢地到达室温。滴加pH7.0缓冲液直至气体释放停止，然后分配。 将水层用二氯甲烷再萃取2次，然后将合并的有机层用饱和NaCl溶液 洗涤2次，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。然后将粗的分离物溶解在甲 醇(5mL)中，加入氢氧化钠溶液(1.0M，1.6mL)。通过TLC监测二酰 基吲哚的消失，然后用HCl(1.0M，1.6mL)中和。然后将该反应混合 物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用硫酸钠干燥，过滤， 蒸发，通过硅胶色谱纯化残余物，获得了本标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.84(d，Ph，2H)，7.46(d，Ph，1H)，7.42(t，Ph，1H)， 7.06(dd，Ph，1H)，6.98(m，Ph，3H)，6.95(s，ph，1H)，6.92(dd，Ph，1H)，6.86(t，Ph， 1H)，6.38(s，OH，1H)，3.91(s，OCH3，3H)，2.35(s，2-CH3，3H).
步骤4：  (2R)-2-{3-[3-(4-甲氧基)苯甲酰基-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]苯氧基}丙酸乙酯(4)：将45.9mg(0.100mmol) (3)溶解在四氢呋喃(0.5mL)中，冷却至0℃。然后加入三苯基膦(34mg， 0.130mmol)和(S)-乳酸乙酯(14.7μL，0.130mmol)，之后加入偶 氮二甲酸二乙酯(20.5μL，0.13mmol)。将该反应搅拌过夜，然后直 接通过硅胶色谱纯化，获得了本标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.88(d，Ph，2H)，7.53(t，Ph，1H)，7.47(d，Ph，1H)， 7.090(d，Ph，1H)，7.01(m，Ph，4H)，6.95(m，Ph，1H)，6.89(s，Ph，1H)，4.83(br m， OCH(CH3)CO2Et，1H)，3.93(s，OCH3，3H)，4.25(q，OCH(CH3)CO2CH2CH3，2H)， 2.40(s，2-CH3，3H)，1.70(d，OCH(CH3)CO2Et，3H)，1.28(q， OCH(CH3)CO2CH2CH3，3H).
步骤5：  (2R)-2-{3-[3-(4-甲氧基)苯甲酰基-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]苯氧基}丙酸(5)：将56mg(4)溶解在乙醇(1mL) 和氢氧化钠水溶液(1.0M，0.200mL)中，并搅拌直至水解完成。将 该反应用水稀释，用稀盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸 钠干燥，过滤并蒸发，获得了本标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.87(d，Ph，2H)，7.54(t，Ph，1H)，7.45(br s，Ph，1H)， 7.11(br s，Ph，1H)，7.02(m，Ph，4H)，6.95(m，Ph，2H)，4.88(br m，OCH(CH3)CO2H， 1H)，3.93(s，OCH3，3H)，2.41(s，2-CH3，3H)，1.74(d，OCH(CH3)CO2H，3H).
实施例2

(2S)-2-{3-[3-(4-甲氧基)苯甲酰基-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]苯氧基}丙酸
该化合物是使用类似于实施例1的合成方法以及使用易于获得的 试剂和原料制得的。这样的合成可由合成有机化学领域技术人员容易 地进行。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.87(d，Ph，2H)，7.54(t，Ph，1H)，7.45(br s，Ph，1H)， 7.11(br s，Ph，1H)，7.02(m，Ph，4H)，6.95(m，Ph，2H)，4.88(br m，OCH(CH3)CO2H， 1H)，3.93(s，OCH3，3H)，2.41(s，2-CH3，3H)，1.74(d，OCH(CH3)CO2H，3H).
RPLC/MS：tR＝3.88min，m/e 514(M+1)
实施例3
实施例3的反应方案：

实施例3

(2R)-2-{3-[3-(4-甲氧基)苯甲酰基-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]苯氧基}丁酸
步骤1：  1-(3-甲氧基)苯基-2-甲基-6-三氟甲氧基吲哚(1)：将2-甲 基-6-三氟甲氧基吲哚(645mg，3.0mmol)、3-溴苯甲醚(0.456ml， 3.6mmol)、叔丁醇钠(404mg，4.2mmol)、三(二亚苄基)二钯(206mg， 0.225mmol)和2-二叔丁基膦基联苯(201mg，0.675mmol)在甲苯中 于80℃搅拌，通过TLC(3/1己烷/二氯甲烷)或反相HPLC监测直至完 成。然后将该反应混合物冷却，经由硅藻土过滤，将滤液蒸发，获得 了粗的分离物，通过硅胶色谱纯化，获得了本标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.53(d，Ph，1H)，7.48(t，Ph，1H)，7.05(dd，Ph，1H)， 7.02(m，Ph，2H)，6.95(dd，ph，1H)，6.89(t，Ph，1H)，6.42(s，Ph，1H)，3.88(s，OCH3， 3H)，2.33(s，2-CH3，3H).
步骤2：  1-(3-羟基)苯基-2-甲基-6-三氟甲氧基吲哚(2)：在0℃将 460mg(1.43mmol)(1)溶解在7mL二氯甲烷中。加入在二氯甲烷 中的三溴化硼(1.0N，2.86mL)，移去冷却浴，将该反应在室温搅拌 过夜。然后用冰将该反应处理30分钟，并分配。用水洗涤有机层并用 硫酸钠干燥。将干燥剂过滤后，将滤液蒸发，通过硅胶色谱纯化残余 物，获得了本标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.51(d，Ph，1H)，7.42(t，Ph，1H)，7.00(d，Ph，1H)， 6.98(s，Ph，1H)，6.95(dd，ph，1H)，6.92(dd，Ph，1H)，6.82(t，Ph，1H)，6.39(s，Ph， 1H)，5.03(s，OH，1H)，2.31(s，2-CH3，3H).
步骤3：  1-(3-羟基)苯基-2-甲基-3-(4-甲氧基)苯甲酰基-6-三氟甲 氧基吲哚(3)：将242mg(0.788mmol)(2)溶解在二氯甲烷(4ml) 中，并冷却至-20℃。缓慢地(约1-2分钟)加入二乙基氯化铝的甲苯 溶液(1.8M，1.23ml)，并搅拌5-15分钟。然后加入4-甲氧基苯甲 酰氯(377mg，2.21mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液，搅拌过夜，同 时缓慢地到达室温。滴加pH7.0缓冲液直至气体释放停止，然后分配。 将水层用二氯甲烷再萃取2次，然后将合并的有机层用饱和NaCl溶液 洗涤2次，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。然后将粗的分离物溶解在甲 醇(5mL)中，加入氢氧化钠溶液(1.0M，1.6mL)。通过TLC监测二酰 基吲哚的消失，然后用HCl(1.0M，1.6mL)中和。然后将该反应混合 物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用硫酸钠干燥，过滤， 蒸发，通过硅胶色谱纯化残余物，获得了本标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.84(d，Ph，2H)，7.46(d，Ph，1H)，7.42(t，Ph，1H)， 7.06(dd，Ph，1H)，6.98(m，Ph，3H)，6.95(s，ph，1H)，6.92(dd，Ph，1H)，6.86(t，Ph， 1H)，6.38(s，OH，1H)，3.91(s，OCH3，3H)，2.35(s，2-CH3，3H).
步骤4：  (2R)-2-{3-[3-(4-甲氧基)苯甲酰基-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]苯氧基}丁酸叔丁酯(4)：将110mg(0.25mmol) (3)溶解在四氢呋喃(1.25mL)中，冷却至0℃。然后加入三苯基膦(78.5 mg，0.30mmol)和(S)-2-羟基丁酸叔丁酯(Sigma-Aldrich，48mg， 0.30mmol)，之后加入偶氮二甲酸二乙酯(59μL，0.30mmol)。将该 反应搅拌过夜，然后直接通过硅胶色谱纯化，获得了本标题化合物。 通过在Chiralcel AD柱上(庚烷/异丙醇作为洗脱剂)与相反的对映体 (如上所述使用(R)-2-羟基丁酸叔丁酯代替(S)-2-羟基丁酸叔丁酯制 备的)进行色谱比较来评估手性纯度。
手性LC：10％异丙醇/庚烷，0.5ml/min，λ＝220nm，Chiralcel AD 柱(4.6×250mm，10μ)：
tR(4)：12.68min(99.7％)，14.16(0.3％).(S)对映体(实施例2 的叔丁酯)的tR：12.68min(2.2％)，14.18min(97.8％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.87(d，Ph，2H)，7.51(t，Ph，1H)，7.47(d，Ph，1H)， 7.08(d，Ph，1H)，7.00(m，Ph，4H)，6.93(m，Ph，1H)，6.89(br t，Ph，1H)，4.52(t， OCH(CH2CH3)CO2t-Bu，1H)，3.93(s，OCH3，3H)，2.39(s，2-CH3，3H)，2.03(m， OCH(CH2CH3)CO2t-Bu，2H)，1.45(s，OCH(CH2CH3)CO2t-Bu，9H)，1.13(t， OCH(CH2CH3)CO2t-Bu，3H)，
步骤5：  (2R)-2-{3-[3-(4-甲氧基)苯甲酰基-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]苯氧基}丁酸(5)：将17mg(0.03mole)(4)溶 解在二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL，大大过量)。将该反 应搅拌直至完全(通过TLC监测)。将溶剂和三氟乙酸蒸发，在二氯甲 烷中重新组成，依次用pH7.0磷酸盐缓冲液(Fisher Scientific)和 氯化钠溶液洗涤。将二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。然后通过 ODS或硅胶柱纯化(硅胶纯化需要0.5％至1％乙酸/乙酸乙酯/己烷)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.84(d，Ph，2H)，7.62(t，Ph，1H)，7.61(br m，Ph， 1H)，7.22(dd，Ph，1H)，7.17(br m，Ph，2H)，7.11(m，Ph，1H)，7.08(m，Ph，2H)，7.04- 6.96(br d，pH，1H)4.90(m，OCH(CH2CH3)CO2H，1H)，3.93(s，OCH3，3H)，2.33(br s，2-CH3，3H)，2.06(m，OCH(CH2CH3)CO2H，2H)，1.11(t，OCH(CH2CH3)CO2H， 3H).
RP LC/MS：tR＝3.74min，m/e 528(M+1)
实施例4-27
下列化合物是按照类似于上述实施例的方式，使用类似合成方法 和策略以及易于获得的原料和试剂制得的。这样的方法和原料对于合 成有机化学领域技术人员来说是显而易见的。
实施例4

(2S)-2-{3-[3-(4-甲氧基)苯甲酰基-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]苯氧基}丁酸
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.84(d，Ph，2H)，7.62(t，Ph，1H)，7.61(br m，Ph， 1H)，7.22(dd，Ph，1H)，7.17(br m，Ph，2H)，7.11(m，Ph，1H)，7.08(m，Ph，2H)，7.04- 6.96(br d，pH，1H)4.90(m，OCH(CH2CH3)CO2H，1H)，3.93(s，OCH3，3H)，2.33(br s，2-CH3，3H)，2.06(m，OCH(CH2CH3)CO2H，2H)，1.11(t，OCH(CH2CH3)CO2H， 3H).
RPLC/MS：tR＝3.74min，m/e 528(M+1).
实施例5

2-{3-[3-(4-甲氧基)苯甲酰基-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1- 基]苯氧基}-2-甲基丙酸
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.88(br，Ph，2H)，7.53(t， Ph，1H)，7.44(d，Ph，1H)， 7.14(d，Ph，1H)，7.08(d，Ph，1H)，7.01(m，Ph，3H)，6.95(d，Ph，2H)，3.93(s，OCH3， 3H)，2.43(br s，2-CH3，3H)，1.70(s，OC(CH3)2CO2H，6H).
RP LC/MS：tR＝3.96min，m/e 528(M+1)
实施例6

(2R)-2-{3-[3-(4-氯)苯甲酰基-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚- 1-基]苯氧基}丙酸
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.79(d，Ph，2H)，7.55(t，Ph，1H)，7.49(d，Ph，2H)， 7.37(br m，Ph，1H)，7.12(br m，Ph，1H)，7.03(br m，Ph，2H)，6.93(br m，Ph，2H)， 4.88(br m，OCH(CH3)CO2H，1H)，3.93(s，OCH3，3H)，2.41(s，2-CH3，3H)，1.74(d， OCH(CH3)CO2H，3H).
RPLC/MS：tR＝4.18min，m/e 518(M+1)
实施例7

(2S)-2-{3-[3-(4-氯)苯甲酰基-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚- 1-基]苯氧基}丙酸
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.79(d，Ph，2H)，7.55(t，Ph，1H)，7.49(d，Ph，2H)， 7.37(br m，Ph，1H)，7.12(br m，Ph，1H)，7.03(br m，Ph，2H)，6.93(br m，Ph，2H)， 4.88(br m，OCH(CH3)CO2H，1H)，3.93(s，OCH3，3H)，2.41(s，2-CH3，3H)，1.74(d， OCH(CH3)CO2H，3H).
RPLC/MS：tR＝4.18min，m/e 518(M+1)
实施例8

(2R)-2-{3-[3-(4-氯)苯甲酰基-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚- 1-基]苯氧基}丁酸
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.79(d，Ph，2H)，7.55(t，Ph，1H)，7.50(d，Ph，2H)， 7.37(br m，Ph，1H)，7.13(br m，Ph，1H)，7.03(br m，Ph，2H)，6.95(br m，Ph，2H)， 4.72(br m，OCH(CH2CH3)CO2H，1H)，2.42(s，2-CH3，3H)，2.11(m， OCH(CH2CH3)CO2H，2H)，1.17(t，OCH(CH2CH3)CO2H，3H).
RPLC/MS：tR＝4.01min，m/e 532(M+1)
实施例9

(2S)-2-{3-[3-(4-氯)苯甲酰基-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚- 1-基]苯氧基}丁酸
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.79(d，Ph，2H)，7.55(t，Ph，1H)，7.50(d，Ph，2H)， 7.37(br m，Ph，1H)，7.13(br m，Ph，1H)，7.03(br m，Ph，2H)，6.95(br m，Ph，2H)， 4.72(br m，OCH(CH2CH3)CO2H，1H)，2.42(s，2-CH3，3H)，2.11(m， OCH(CH2CH3)CO2H，2H)，1.17(t，OCH(CH2CH3)CO2H，3H).
RPLC/MS：tR＝4.01min，m/e 532(M+1)
实施例10

2-{3-[3-(4-氯)苯甲酰基-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基] 苯氧基}-2-甲基丙酸
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.79(br，Ph，2H)，7.53(t，Ph，1H)，7.44(d，Ph，2H)， 7.37(d，Ph，1H)，7.15(dd，Ph，1H)，7.07(dd，Ph，1H)，7.03(d，Ph，1H)，6.95(t，Ph， 1H)，6.93(s，Ph，1H)，2.42(br s，2-CH3，3H)，1.71(s，OC(CH3)2CO2H，6H).
RPLC/MS：tR＝4.30min，m/e 532(M+1)
实施例11

(2R)-2-{3-[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚- 1-基]-5-氟苯氧基}丙酸
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.79(d，Ph，2H)，7.49(d，Ph，2H)，7.36(br m，Ph， 1H)，7.04(d，Ph，1H)，6.97(br m，Ph，1H)，6.86(d，Ph，1H)，6.78(d，Ph，1H)，6.72 (m，Ph，1H)，4.85(q，OCH(CH3)CO2H，1H)，2.43(s，2-CH3，3H)，1.75(d， OCH(CH3)CO2H，3H).
RPLC/MS：tR＝4.21min，m/e 536(M+1)
实施例12

(2S)-2-{3-[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚- 1-基]-5-氟苯氧基}丙酸
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.79(d，Ph，2H)，7.49(d，Ph，2H)，7.36(br m，Ph， 1H)，7.04(d，Ph，1H)，6.97(br m，Ph，1H)，6.86(d，Ph，1H)，6.78(d，Ph，1H)，6.72 (m，Ph，1H)，4.85(q，OCH(CH3)CO2H，1H)，2.43(s，2-CH3，3H)，1.75(d， OCH(CH3)CO2H，3H).
RPLC/MS：tR＝4.21min，m/e 536(M+1)
实施例13

(2R)-2-{3-[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚- 1-基]-5-氟苯氧基}丁酸
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.79(d，Ph，2H)，7.49(d，Ph，2H)，7.36(br m，Ph， 1H)，7.04(d，Ph，1H)，6.97(br m，Ph，1H)，6.86(d，Ph，1H)，6.78(d，Ph，1H)，6.73 (m，Ph，1H)，4.68(q，OCH(CH2CH3)CO2H，1H)，2.43(s，2-CH3，3H)，2.11(m， OCH(CH2CH3)CO2H，2H)，1.16(t，OCH(CH2CH3)CO2H，3H).
RPLC/MS：tR＝4.05min，m/e 550(M+1)
实施例14

(2S)-2-{3-[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚- 1-基]-5-氟苯氧基}丁酸
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.79(d，Ph，2H)，7.49(d，Ph，2H)，7.36(br m，Ph， 1H)，7.04(d，Ph，1H)，6.97(br m，Ph，1H)，6.86(d，Ph，1H)，6.78(d，Ph，1H)，6.73 (m，Ph，1H)，4.68(q，OCH(CH2CH3)CO2H，1H)，2.43(s，2-CH3，3H)，2.11(m， OCH(CH2CH3)CO2H，2H)，1.16(t，OCH(CH2CH3)CO2H，3H).
RPLC/MS：tR＝4.05min，m/e 550(M+1)
实施例15

2-{3-[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]- 5-氟苯氧基}-2-甲基丙酸
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.79(d，Ph，2H)，7.49(d，Ph，2H)，7.35(d，Ph，1H)， 7.03(d，Ph，1H)，6.94(s，Ph，1H)，6.87(dt，Ph，1H)，6.80(dt，Ph，1H)，6.71(m，Ph， 1H)，2.42(s，2-CH3，3H)，1.71(s，OC(CH3)2CO2H，6H).
RPLC/MS：tR＝4.41min，m/e 550(M+1)
实施例16

(2R)-2-{3-[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]-5-氟苯氧基}丙酸
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.86(d，Ph，2H)，7.44(br m，Ph，1H)，7.03(d，Ph， 1H)，7.00(d，Ph，2H)，6.97(br m，Ph，1H)，6.85(d，Ph，1H)，6.79(d，Ph，1H)，6.73 (m，Ph，1H)，4.86(q，OCH(CH3)CO2H，1H)，3.93(s，OCH3，3H)，2.42(s，2-CH3，3H)， 1.75(d，OCH(CH3)CO2H，3H).
RPLC/MS：tR＝3.64min，m/e 532(M+1)
实施例17

(2R)-2-{3-[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]-5-氟苯氧基}丁酸
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.86(d，Ph，2H)，7.44(br m，Ph，1H)，7.03(d，Ph， 1H)，7.00(d，Ph，2H)，6.97(br m，Ph，1H)，6.86(d，Ph，1H)，6.78(d，Ph，1H)，6.73 (m，Ph，1H)，4.67(q，OCH(CH2CH3)CO2H，1H)，2.42(s，2-CH3，3H)，2.11(m， OCH(CH2CH3)CO2H，2H)，1.16(t，OCH(CH2CH3)CO2H，3H).
RPLC/MS：tR＝4.13min，m/e 546(M+1)
实施例18

(2R)-2-{3-[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚- 1-基]-4-氟苯氧基}丙酸
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.78(d，Ph，2H)，7.49(d，Ph，2H)，7.36(dd，Ph，1H)， 7.31(m，Ph，1H)，7.02(br m，Ph，2H)，6.96(br d，Ph，1H)，6.89(d，Ph，1H)，4.88(m， OCH(CH3)CO2H，1H)，2.40(s，2-CH3，3H)，1.76(d，OCH(CH3)CO2H，3H).
RPLC/MS：tR＝4.15min，m/e 536(M+1)
实施例19

(2S)-2-{3-[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚- 1-基]-4-氟苯氧基}丙酸
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.78(d，Ph，2H)，7.49(d，Ph，2H)，7.36(dd，Ph，1H)， 7.31(m，Ph，1H)，7.02(br m，Ph，2H)，6.96(br d，Ph，1H)，6.89(d，Ph，1H)，4.88(m， OCH(CH3)CO2H，1H)，2.40(s，2-CH3，3H)，1.76(d，OCH(CH3)CO2H，3H).
RPLC/MS：tR＝4.15min，m/e 536(M+1)
实施例20

(2S)-2-{3-[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚- 1-基]-4-氟苯氧基}-2-甲基丙酸
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.79(d，Ph，2H)，7.49(d，Ph，2H)，7.36(dd，Ph，1H)， 7.34(m，Ph，1H)，7.12(m，Ph，2H)，7.03(br d，Ph，1H)，6.89(d，Ph，1H)，2.42(s， 2-CH3，3H)，1.70(s，OC(CH3)2CO2H，6H).
RPLC/MS：tR＝4.33min，m/e 550(M+1)
实施例21

2-({6-[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚- 1-基]吡啶-2-基}氧基)-2-甲基丙酸
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.67(d，Ph，2H)，7.51(m，Ph，1H)，7.11(d，Ph，1H)， 7.00(s，Ph，1H)，6.82(m，Ph，5H)，3.83(s，OCH3，3H)，2.42(s，2-CH3，3H)，1.70(s， OC(CH3)2CO2H，6H).
RP LC/MS：tR＝3.91min，m/e 529(M+1)
实施例22

2-({6-[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基] 吡啶-2-基}氧基)-2-甲基丙酸
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.90(t，Ph，1H)，7.79(d，Ph，2H)，7.49(d，Ph，2H)， 7.41(d，Ph，1H)，7.05(m，Ph，3H)，6.98(d，Ph，1H)，2.44(s，2-CH3，3H)，1.65(s， OC(CH3)2CO2H，6H).
RPLC/MS：tR＝4.17min，m/e 533(M+1)
实施例23

(2S)-2-{3-[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]-4-氯苯氧基}丙酸
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.85(d，Ph，2H)，7.65(d，Ph，1H)，7.31(m，Ph，1H)， 7.03-6.90(br m，Ph，6H)，4.85(m，OCH(CH3)CO2H，1H)，3.93(s，OCH3，3H)，2.41 (s，2-CH3，3H)，1.78(d，OCH(CH3)CO2H，3H).
实施例24

(2S)-2-{3-[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚- 1-基]-4-氯苯氧基}丙酸
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.78(d，Ph，2H)，7.65(d，Ph，1H)，7.49(d，Ph，2H)， 7.34(m，Ph，1H)，7.02-6.86(br m，Ph，4H)，4.86(br m，OCH(CH3)CO2H，1H)，2.41 (s，2-CH3，3H)，1.79(d，OCH(CH3)CO2H，3H).
RPLC/MS：tR＝4.37min，m/e 551(M+1)
实施例25

(2R)-2-{3-[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚- 1-基]-4-氯苯氧基}丙酸
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.78(d，Ph，2H)，7.65(d，Ph，1H)，7.49(d，Ph，2H)， 7.34(m.Ph，1H)，7.02-6.86(br m，Ph，4H)，4.86(br m，OCH(CH3)CO2H，1H)，2.41 (s，2-CH3，3H)，1.79(d，OCH(CH3)CO2H，3H).
实施例26

2-{3-[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基] 苯氧基}丁酸
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.80(d，Ph，2H)，7.55(t，Ph，1H)，7.50(d，Ph，2H)， 7.37(m，Ph，1H)，7.16-6.85(br m，Ph，5H)，4.60(br s，OCH(CH2CH3)CO2H，1H)， 2.41(s，2-CH3，3H)，2.11(m，OCH(CH2CH3)CO2H，2H)，1.16(t， OCH(CH2CH3)CO2H，3H).
实施例27

2-{3-[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基] 苯氧基}戊酸
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.79(d，Ph，2H)，7.54(t，Ph，1H)，7.49(d，Ph，2H)， 7.38-7.34(m，Ph，1H)，7.12-6.89(br m，Ph，5H)，4.74(br s， OCH(CH2CH2CH3)CO2H，1H)，2.41(s，2-CH3，3H)，2.04(m， OCH(CH2CH2CH3)CO2H，2H)，1.63(m，OCH(CH2CH2CH3)CO2H，2H)，1.03(t， OCH(CH2CH2CH3)CO2H，3H).
                  合成实施例28的反应方案

实施例28

酮2：将氯丙酮(6.00g，65mmol，在使用之前将氯丙酮经由碱 性氧化铝过滤)、苯酚1(10.00g，65mmol)和碳酸钾(8.96g，65mmol) 在DMF中的悬浮液于室温和氮气氛下搅拌1小时。然后将该反应用乙 酸乙酯/H2O稀释，分离各层。将水层用1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取 (3×)。然后将有机层用水(2×)和盐水(1×)洗涤，用硫酸钠干燥，过 滤并蒸发，获得了粉红色固体：
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.14(t，1H)，7.53(t， 1H)，7.35(d，1H)，7.27(d，1H)，3.78(s，2H)，2.35(s，3H).

吲哚3：将酮2(1.84g，8.75mmol)和4-三氟甲氧基苯基肼盐 酸盐(2.00g，4.76mmol)在乙酸(40ml，0.22M)中于100℃和氮气 氛下搅拌1小时，获得了4-与6-三氟甲氧基吲哚的1∶2混合物(TLC 表明所需6-取代的吲哚的极性稍弱)。将该反应冷却至室温，然后减压 除去乙酸，将残余物用乙酸乙酯稀释，用水(1×)和盐水(1×)洗涤。 将有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，通过柱色谱法纯化(己烷/乙酸 乙酯/1％乙酸，6∶1)，获得了3，为黄色油状物；
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.43(br s， 1H)，8.16(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.23(t，1H)，7.14(t，1H)，7.03(d，1H)，6.74(d，1H)， 2.54(s，3H).

3-H吲哚4：将吲哚3(0.29g，0.78mmol)和硫代水杨酸(0.12 g，0.78mmol)在三氟乙酸(3mL，0.26M)中的溶液于50℃和氮气氛下 加热2小时。然后将该反应冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用1N NaOH(2 ×)和盐水(1×)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，获得了 棕色固体：
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.01(br s，1H)，7.49(d，1H)， 7.17(s，1H)，6.99(d，1H)，6.26(s，1H)，2.46(s，3H).

3-酰基吲哚5：将氯化锌(0.23g，1.66mmol)和乙基溴化镁(0.29 mL 3M在乙醚中的溶液，0.87mmol)加到吲哚4(0.16g，0.74mmol) 在CH2Cl2内的溶液中。将所得混合物在室温于氮气氛下搅拌1小时。 然后加入4-氯苯甲酰氯(0.21g，1.18mmol)，继续搅拌1小时。最 后加入氯化铝(0.053g，0.39mmol)，将该反应混合物搅拌3小时。 然后用NH4Cl(水溶液)中止该反应，用CH2Cl2稀释，用1N NaOH(1×) 和盐水(3×)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，通过柱色谱 法纯化(己烷/乙酸乙酯，4∶1)后，获得了浅黄色油状物；
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.54(br s，1H)，7.73(d，2H)，7.48(d，2H)，7.40(d，1H)，7.24(s，1H)，7.02(d，1H)，2.60(s， 3H).

N-苄基吲哚6：将氢化钠(14mg，0.35mmol，60％在矿物油中的 分散体)加到吲哚5(111mg，0.32mmol)在DMF(3.0ml，0.1M)内 的溶液中。将所得混合物在室温于氮气氛下搅拌10分钟，然后加入溴 化物10(110mg，0.35mmol)。继续在室温搅拌2小时。然后将该反 应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(2×)和盐水(1×)洗涤，用硫酸钠干 燥，过滤，蒸发，通过柱色谱法纯化(4∶1己烷/乙酸乙酯)后，获得了 黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.76(d，2H)，7.48(d，2H)， 7.37(d，1H)，7.26(dd，1H)，7.14(s，1H)，7.02(d，1H)，6.79(dd，1H)，6.65(d，1H)， 6.60(s，1H)，5.34(s，2H)，4.72(q，1H)，3.89(m，2H)，2.55(s，3H)，1.88(m，1H)，1.62 (d，3H)，0.85(d，6H).

酸7：将N-苄基吲哚6(121mg，0.206mmol)和氢氧化钠水溶液 (0.50mL，5.0M)在四氢呋喃、甲醇和水(2.5ml，3∶1∶1)中于室温搅 拌7小时。然后通过旋转蒸发将该反应浓缩，通过反相HPLC纯化，获 得了酸7，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.76(d，2H)，7.48(d，2H)，7.34(d，1H)，7.26(d，1H)， 7.16(s，1H)，7.02(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.72(d，1H)，6.44(s，1H)，5.36(dd，2H)， 4.64(q，1H)，2.51(s，3H)，1.62(d，3H).

苯酚9：将3-甲氧基苄基溴(3.0g，15mmol)溶解在CH2Cl2中， 并冷却至0℃。然后滴加1M三溴化硼在CH2Cl2(17.9ml，17.9mmol) 中的溶液。30分钟后，移去冰浴，继续搅拌30分钟。然后用冰中止该 反应，用CH2Cl2、H2O稀释。分离各层，将有机层用H2O(2×)和盐水 (1×)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，获得了苯酚9，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.25(t， 1H)，6.99(d，1H)，6.90(s，1H)，6.80(d，1H)，4.81(br s，1H)，4.45(s，2H).

溴化物10：将R-乳酸异丁酯(1.02g，6.95mmol)溶解在CH2Cl2中，并冷却至0℃，然后加入三苯基膦(1.83g，6.95mmol)，之后滴 加偶氮二甲酸二乙酯(1.21g，6.95mmol)。最后加入苯酚9。加入后， 移去冰浴，继续搅拌30分钟。将该反应用CH2Cl2稀释，用H2O(2×) 和盐水(1×)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，通过色谱法纯化(己 烷/乙酸乙酯，8∶1)后，获得了无色油状物(1.02g，60％)。
                                                            1H- NMR(CDCl3，500MHz)δ7.26(dd，1H)，7.01(d，1H)，6.94(dd，1H)，6.83(dd，1H)， 4.81(q，1H)，4.46(s，2H)，3.23-4.01(m，2H)，1.95(m，1H)，1.65(d，3H)，0.90(dd， 6H).
              合成实施例29的反应方案

实施例29

2-(3-甲酰基)苯氧基丁酸乙酯：
在0-10℃，向3-羟基苯甲醛(26.8g，219.6mmol)在DMF(250 mL)内的溶液中加入Cs2CO3(142g，439mmol)和2-溴丁酸乙酯(32.4 ml，219.6mmol)。首先将该反应混合物在0-10℃搅拌2小时，然后 在室温搅拌过夜。将该混合物用水(400ml)稀释，用乙醚(2×150ml) 萃取。将乙醚萃取液用水(2×100ml)和盐水(100ml)萃取液，用无水 MgSO4干燥，真空浓缩至干，获得了产物，为澄清油状物。
                                                                   1H NMR(CDCl3，500 MHz)δ9.97(s，1H)，7.51(m，2H)，7.36(s，1H)，7.21(dd，1H)，4.66(t，1H)，4.21(q， 2H)，2.06(m，2H)，1.28(t，3H)，1.12(t，3H).

2-(3-羟基甲基)苯氧基丁酸乙酯
在0℃，将硼氢化钠(NaBH4，7.4g，194mmol)分批加到2-(3-甲 酰基)苯氧基丁酸乙酯(46g，194mmol)在乙醇(500ml)内的溶液中。 将该反应混合物在冰浴中搅拌1小时。缓慢地加入水以破坏过量 NaBH4。然后将该混合物用300mL水稀释，用乙醚(2×200ml)萃取。 将乙醚萃取液用水(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤，用无水MgSO4干 燥，真空浓缩至干，获得了产物，为澄清油状物。
                                              1H NMR(CDCl3，500 MHz)7.27(dd，1H)，6.97(d，1H)，6.93(s，1H)，6.81(d，1H)，4.65(s，2H)，4.58(t， 1H)，4.22(q，2H)，2.01(m，2H)，1.28(t，3H)，1.11(t，3H).

2-(3-溴甲基)苯氧基丁酸乙酯
在0℃，向2-(3-羟基甲基)苯氧基丁酸乙酯(41g，172.2mmol) 在二氯甲烷(400ml)内的溶液中加入四溴化碳(CBr4，86g，260mmol) 和三苯基膦(Ph3P，68g，260mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌2小 时，然后用饱和碳酸氢钠溶液(NaHCO3，200ml)和盐水(200ml)洗涤， 真空浓缩至小体积。通过硅胶色谱纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(9∶1) 作为溶剂系统，获得了产物，为无色油状物。
                                                 1H NMR(CDCl3，500MHz) 7.26(t，1H)，7.01(d，1H)，6.95(s，1H)，6.82(d，1H)，4.58(m，1H)，4.46(s，2H)，4.25 (q，2H)，2.01(m，2H)，1.28(t，3H)，1.11(t，3H).

制备旋光性2-(3-溴甲基)苯氧基丁酸乙酯：对于分析产物的对映 体纯度：将10μl浓度为约1.0mg/ml的样本溶液注射到Chiracel OD 分析柱(4.6×250mm，10微米)内。然后用由5％异丙醇在庚烷中组成 的恒溶剂系统以0.5ml/分钟的流速洗脱。使用UV检测器在254μm波 长记录峰。在这些条件下，S对映体的保留时间约为10分钟，而R对 映体的保留时间约为20分钟。对映体过量(ee％)计算为：S对映体的 曲线下面积减去R对映体的曲线下面积，并除以这两个面积之和。对 于制备目的，使用Chiracel OD Semi-Prep柱(20×250mm，10微米)。 注射浓度约为40mg/ml的1.8ml样本溶液。然后用由5％异丙醇在庚 烷中组成的恒溶剂系统以9.0ml/分钟的流速洗脱该柱。用Gilson级 分收集器收集在254μm波长在0.5mV阈值以上检测到的峰。注射后， 在20-25分钟收集含有S对映体的级分，在约40-45分钟收集含有R 对映体的级分。反复注射，结果连续分离了这两种对映体。然后将含 有单独对映体的级分合并，浓缩，获得了旋光产物，为澄清的油状物。 该产物的对映体纯度为96-99％ ee。

(2R)-2-{3-[[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H- 吲哚-1-基]甲基]苯氧基}丁酸乙酯
在0-10℃，向3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H- 吲哚(15g，50mmol)在DMF(300mL)内的溶液中加入Cs2CO3(45g， 124mmol)和(2R)-2-(3-溴甲基)苯氧基丁酸乙酯(18g，50mmol)。将 该反应混合物首先在0-10℃搅拌2小时，然后在室温搅拌过夜。将该 混合物用水(400ml)稀释，用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。将有机萃 取液用水(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤，用无水MgSO4干燥，真空 浓缩至干。通过硅胶色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(4∶1)作为溶剂系 统，获得了产物，为白色固体。
                               1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.76(d，2H)，7.48 (d，2H)，7.36(d，1H)，7.25(t，1H)，7.15(s，1H)，7.02(d，1H)，6.79(d，1H)，6.67(d， 1H)，6.56(s，1H)，5.35(s，2H)，4.49(t，1H)，4.21(q，2H)，2.55(s，3H)，1.97(m，2H)， 1.28(t，3H)，1.07(t，3H).
根据分析手性HPLC分析(Chiracel OD，10％乙醇在庚烷中的混合物)， 产物的对映体纯度为98-99％ee。

(2R)-2-{3-[[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H- 吲哚-1-基]甲基]苯氧基}丁酸：
向(2R)-2-{3-[[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基]苯氧基}丁酸乙酯(23g，40mmol)在四氢呋喃 (THF，200ml)内的溶液中加入200mL甲醇和160mL 1N NaOH溶液 (160mmol)。将澄清溶液在室温搅拌过夜，用2N盐酸中和(至pH＝4)。 将该混合物减压浓缩以除去大部分有机溶剂，然后在室温搅拌以结 晶。然后将该悬浮液过滤，用水洗涤，真空干燥，获得了产物，为白 色固体。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.77(d，2H)，7.48(d，2H)，7.35(d，1H)，7.27(t， 1H)，7.17(s，1H)，7.02(d，1H)，6.84(d，1H)，6.73(d，1H)，6.38(s，1H)，5.36(q，2H)， 4.44(t，1H)，2.49(s，3H)，1.98(m，2H)，1.07(t，3H).MS：(M+1)＝546.
产物的对映体纯度为98-99％ee.(Chiralcel OD-RH，乙腈/水梯度)。
            其中R3 是苯氧基的化合物(表1)的合成
其中R3是苯氧基或苯硫基的化合物如表1所示。下面的反应方案 显示了表1中代表性化合物(实施例30)的合成，接着详细描述了该合 成。表1的其它化合物可由本领域技术人员使用类似合成策略和易于 获得的原料合成。

实施例30

在室温，向4-氯苯酚(15.36g)在DMF(150mL)内的溶液中加入 Cs2CO3(64.4g)。15分钟后，经由注射器加入氯丙酮(14.8mL)。将 该反应混合物搅拌3小时，然后在乙醚与水之间分配。将有机层依次 用水、1N NaOH水溶液(2×)和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤， 真空浓缩。在高度真空下蒸馏，获得了14g产物，为浅黄色油状物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.28(d，2H)，6.83(d，2H)，4.54(s，2H)，2.29(s，3H).

将上面获得的酮(12.89g)和3-三氟甲氧基苯基肼(12.22g)溶解 在苯(50mL)中。将该反应混合物在60℃加热45分钟，冷却至室温， 用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，获得了苯基腙(23g)，其不用 进一步纯化直接使用。

在室温，向上面获得的腙(23g)在CH2Cl2(200mL)内的溶液中加 入PCl3(11mL)。将该反应在室温搅拌24小时，然后加入水(3mL)， 将该反应剧烈搅拌15分钟。用冰水浴冷却至0℃以后，通过加入5N 氢氧化钠水溶液将该反应中和至pH7。真空除去大部分溶剂。将残余 物在乙醚与水之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干 燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化(SiO2，EtOAc/己烷25/1)， 获得了所需产物(7.3g)与相应的4-三氟甲氧基吲哚异构体(2.4g)。
                                1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.80(s，宽 1H)，7.24(d，J＝8.7Hz，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.95(d，J＝8.4 Hz，1H)，6.91(d，J＝8.7Hz，2H)，2.35(s，3H).

在室温，向上面获得的吲哚(3.16g)和苄基溴(3.55g)在DMF(40 mL)内的溶液中加入Cs2CO3(6.03g)。将该反应混合物搅拌15小时， 倒入水内，用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤， 用无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化，获得了所 需产物。
                    1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.34(d，J＝8.2Hz，1H)， 7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25(d，J＝9.0Hz，2H)，7.08(s，1H)，6.96(d，J＝8.0 Hz，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，6.60(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，6.46(d，J＝1.7 Hz，1H)，5.23(s，2H)，4.62(q，J＝6.8Hz，1H)，3.85(dd，J＝6.8，10.5Hz，1H)， 3.70(dd，J＝6.8，10.5Hz，1H)，2.24(s，3H)，1.81(m，1H)，1.64(d，J＝6.9Hz， 3H)，0.84(d，J＝6.6Hz，6H)..

向酯(5.0g)在MeOH(200mL)内的溶液中加入NaOH水溶液(1.0N， 20mL)。将该混合物在室温搅拌5小时，冷却至0℃，用1.0N HCl 酸化，用水(200mL)稀释，用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用 水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过从乙醚/己 烷中结晶来纯化残余物，获得了产物。
                                                  1H NMR(CDCl3，500 MHz)δ7.36(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25(d，J＝9.2Hz， 2H)，7.09(s，1H)，6.96(d，J＝8.7Hz，1H)，6.90(d，J＝9.0Hz，2H)，6.65(d，J＝ 8.0Hz，1H)，6.45(s，1H)，5.26(s，2H)，4.63(q，J＝6.9Hz，1H)，2.24(s，3H)，1.64 (d，J＝6.9Hz，3H).

在室温，向苯酚(10.23g)在二氯甲烷(200mL)内的溶液中加入 乙醇(14.1mL)、PPh3(24.4g)和DEAD(14.6mL)。将该反应混合物 搅拌过夜。真空除去溶剂。通过快速色谱纯化，获得了所需产物。
                                                      1H NMR(CDCl3， 509MHz)δ7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，6.70(s，1H)，4.79 (q，J＝6.7Hz，1H)，3.99(m，1H)，2.30(s 3H)，1.97(m，1H)，1.70(d，J＝6.9Hz， 3H)，0.90(d，J＝6.8Hz，6H).

向原料酯(15.3g)在CCl4内的溶液中加入NBS(9.58g)和催化 性AIBN(200mg)。将该混合物在80℃搅拌过夜，冷却至室温，过滤， 真空浓缩。通过色谱法纯化，获得了所需苄基溴化合物。
                                                 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.89(d，J＝2.0Hz，1H)， 4.84(q，J＝6.7Hz，1H)，4.43(d，J＝10.5Hz，1H)，4.41(d，J＝10.5Hz，1H)，3.98 (m，1H)，1.97(m，1H)，1.72(d，J＝6.9Hz，3H)，0.90(d，J＝6.7Hz，3H)，0.90(d，J ＝6.7Hz，3H).
                其中R3 是苯并异噁唑的化合物(表2)
下面的反应方案显示了其中R3是苯并异噁唑的化合物的合成，之 后在实施例31中描述了其操作。其中R3是苯并异噁唑的其它化合物显 示在表2中。这些化合物均可由合成有机化学领域技术人员使用本文 公开的方法和策略制得。


实施例31

(2R)-2-(4-氯-3-{[3-(6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲 基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸
步骤1.2-(烯丙氧基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(2)：

在室温，向4-甲氧基水杨酸甲酯(2.0g，11mmol)在DMF(20mL) 内的溶液中加入Cs2CO3(1.3eq，4.7g)和烯丙基溴(1.3eq，1.23 mL)。2小时后，将该反应混合物用EtOAc稀释，用水(3×)、盐水(1 ×)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩，获得了产物，为浅黄色油状 物。该产物不用进一步纯化直接使用。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.89(d，1H)，6.53(dd，1H)，6.49(d，1H)，6.08(m， 1H)，5.55(d，1H)，5.33(d，1H)，4.63(d，2H)，3.89(s，3H)，3.86(s，3H).
步骤2.2-(烯丙氧基)-4-甲氧基苯甲酸(3)：

向2(2.5g，11mmol)在含水甲醇(30mL)内的溶液中加入KOH(1 eq，630mg)。将该反应在50℃加热12小时，然后再加入KOH(630 mg)。12小时后，将该混合物冷却，用EtOAc稀释，用1M HCl洗涤。 将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩。 分离出了产物，为灰白色固体，其不用进一步纯化直接使用。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.85(d，1H)，6.60(m，2H)，6.08(m，1H)，5.49(d， 1H)，5.30(d，1H)，4.68(d，2H)，3.84(s，3H).
步骤3.[2-(烯丙氧基)-4-甲氧基苯基][2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-3-基]甲酮(6)：

在室温，向4(6.34g，29mmol)和ZnCl2(2.1eq，8.3g)在CH2Cl2(220mL)内的浆液中加入EtMgBr(3.0M在乙醚中的溶液)。在另一个 烧瓶内，将草酰氯(1.3eq，3.3mL)加到3(1.1eq，6.8g)在CH2Cl2(200mL)内的溶液中。1小时后，经由套管加入新形成的酰氯(5)溶液。 将该反应搅拌1小时，然后通过倒入饱和NH4Cl溶液来中止反应。让各 层分离，然后将有机层用NH4Cl(2×)和NaHCO3(2×)洗涤。将有机层 用Na2SO4干燥，然后经由硅胶垫过滤，用2∶1 CH2Cl2/EtOAc洗脱。将 滤液浓缩，获得了红色固体，用MeOH(50-100mL)研制。将母液浓 缩，重复该操作。分离出了产物，为有色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.48(bs，1H)，7.45(d，1H)，7.40(d，1H)，7.16(s， 1H)，6.97(d，1H)，6.60(d，1H)，6.52(d，1H)，5.67(m，1H)，5.03(d，1H)，5.00(s，1H)， 4.40(d，2H)，3.89(s，3H)，2.54(s，3H).
步骤4.[2-(烯丙氧基)-4-甲氧基苯基][2-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺 酰基]-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲酮(7)：

向6(8.0g，20mmol)在DMF(200mL)内的溶液中加入NaH(1.5 eq)。将该混合物搅拌15分钟，然后加入TsCl(1.5eq，5.6g)。1 小时后，将该反应混合物倒入冰水内，用CH2Cl2萃取。将有机层用NH4Cl(2×)、NaHCO3和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速色 谱纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱，获得了产物，为粘稠的黄色油状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.17(s，1H)，7.75(d，2H)，7.58(d，1H)，7.29(d，2H)， 7.24(d，1H)，7.05(d，1H)，6.60(dd，1H)，6.42(d，1H)，5.41(m，1H)，4.91(m，2H)， 4.20(d，2H)，3.89(s，3H)，2.70(s，3H)，2.41(s，3H).
步骤5.(2-羟基-4-甲氧基苯基)[2-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]- 6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲酮(8)：

向7(9.0g，16mmol)、双甲酮(1.5eq，3.4g)和Pd(PPH3)4(5mol％， 930mg)在DMF(160mL)内的溶液中加入二异丙基乙胺(1.5eq， 4.2mL)。30分钟后，将该反应混合物用DCM稀释，用0.05M HCl(3 ×)、NaHCO3和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，然后经由硅胶垫过 滤以除去剩余的钯。将产物经由快速色谱纯化，用14％ EtOAc/己烷洗 脱，获得了产物，为含有约10％烯丙基化双甲酮的非晶形黄色固体。 该产物不用进一步纯化而直接使用。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ12.66(s，1H)，8.20(s，1H)，7.77(d，2H)，7.32(d， 1H)，7.30(m，3H)，7.14(d，1H)，6.52(d，1H)，6.37(dd，1H)，3.89(s，3H)，2.63(s， 3H)，2.42(s，3H).
步骤6.(2-羟基-4-甲氧基苯基)[2-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]- 6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲酮肟(9)：

将8(16mmol)、羟基胺盐酸盐(10eq，11.2g)和吡啶(270mL) 的溶液在80℃加热24小时。再加入羟基胺(3g)，将温度增加至90℃。 LC分析证实原料消耗完毕后，将该反应冷却，通过旋转蒸发除去吡啶。 将残余物溶解在DCM中，用水和1M HCl洗涤。将有机层用Na2SO4干燥， 并浓缩。通过快速色谱纯化该反应混合物，用20％ EtOAc/己烷洗脱， Rf＝0.4。分离出了产物，为白色泡沫状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.15(s，1H)，7.71(d，2H)，7.45(bs，1H)，7.27(d， 2H)，7.09(m，2H)，6.56(m，2H)，6.23(dd，1H)，3.79(s，3H)，2.47(s，3H)，2.40(s， 3H).
步骤7.6-甲氧基-3-[2-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-6-(三氟甲 氧基)-1H-吲哚-3-基]-1，2-苯并异噁唑(10)：

向9(3.8g，7.1mmol)和NaOAc(3eq，1.8g)在DMF(120mL)内 的溶液中加入Arc2O(3eq，2mL)。将该反应在110℃加热4小时，之 后通过LC分析检测没有原料。将该反应冷却，用DCM稀释。将该溶液 用NH4Cl、盐水和NaHCO3洗涤，然后用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快 速色谱纯化残余物，用20％ EtOAc/己烷洗脱。分离到了产物，为白色 泡沫状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.23(s，1H)，7.77(d，2H)，7.48(d，1H)，7.36(d，1H)， 7.28(d，2H)，7.15(d，1H)，7.09(d，1H)，6.94(dd，1H)，3.92(s，3H)，2.74(s，3H)，2.39 (s，3H).
步骤8.6-甲氧基-3-[2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]-1，2- 苯并异噁唑(11)：

将K2CO3(3eq)和10(2.5g，4.8mmol)在含水甲醇中加热回流2 小时，这时原料已消耗完毕。将该反应混合物浓缩，用EtOAc稀释， 用盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速色谱法纯化 残余物，用20％ EtOAc/己烷洗脱，获得了产物，为浅绿色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.45(bs，1H)，7.62(d，1H)，7.56(d，1H)，7.25(s， 1H)，7.09(d，1H)，7.05(d，1H)，6.94(dd，1H)，3.93(s，3H)，2.63(s，3H).
步骤9.(2R)-2-(4-氯-3-{[3-(6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2- 甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸甲酯(15)：

将11(208mg，0.57mmol)、Cs2CO3(3eq，500mg)、14(1.1eq， 202mg)和DMF(4mL)的混合物在室温合并，搅拌15小时。将该反应混 合物用EtOAc稀释，用1M HCl(2×)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥， 并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，用5-15％ EtOAc/己烷洗脱。 分离出的产物为白色泡沫状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.71(d，1H)，7.60(d，1H)，7.34(d，1H)，7.11(m， 3H)，6.96(dd，1H)，6.72(dd，1H)，5.94(d，1H)，5.40(s，2H)，4.41(q，1H)，3.93(s， 3H)，3.49(s，3H)，2.54(s，3H)，1.44(d，3H).
步骤10.(2R)-2-(4-氯-3-{[3-(6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)- 2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸(16)：

向15(312mg，0.46mmol)在含水甲醇内的溶液中加入1.0M NaOH溶液(1.5eq)。2小时后，TLC表明反应完全。将该溶液浓缩，通过制 备LC纯化(C18，100×20mm I.D.，5um)。分离出了产物，为白色非 晶形固体。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.60(d，1H)，7.56(d，1H)，7.34(d，1H)，7.17(s，1H)， 7.09(m，2H)，6.99(dd，1H)，6.80(dd，1H)，5.61(d，1H)，5.41(dd，2H)，4.22(q，1H)， 3.94(s，3H)，2.41(s，3H)，1.46(d，3H).tR＝4.34min，575.1(M+H).
步骤11.(2R)-2-(4-氯-3-甲基苯氧基)丙酸甲酯(13)：

在0℃，向3-甲基-4-氯苯酚(10.0g，69mmol)、三苯基膦(1.3eq， 22g)、(S)-乳酸甲酯(1.3eq，9.4mL)在DCM(230mL)内的溶液中用1 分钟加入DEAD(1.2eq，13mL)。将该反应温热至室温并保持过夜。然 后将该混合物经由硅胶垫过滤，并浓缩。通过快速色谱纯化，用10％ EtOAc/己烷洗脱，获得了产物，为无色油状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.19(d，1H)，6.76(d，1H)，6.63(dd，1H)，4.71(q， 1H)，3.75(s，3H)，2.31(s，3H)，1.60(d，3H).
步骤12.(2R)-2-[3-(溴甲基)-4-氯苯氧基]丙酸甲酯(14)：

向乳酸酯(15.8g，69mmol)在CCl4(150mL)内的溶液中加入NBS (1.1eq，13.5g)和AIBN(100mg)。将该反应混合物加热回流24小 时。将该溶液经由硅胶垫过滤，并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物， 用5％ EtOAc/己烷洗脱，获得了产物，为白色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.27(d，1H)，6.96(d，1H)，6.76(dd，1H)，4.74(q， 1H)，4.52(s，2H)，3.77(s，3H)，1.62(d，3H).
              其中R3 是苯基的化合物的合成
下面在实施例32中显示了合成其中R3是苯基的化合物的方法。该 化合物和其中R3是苯基的其它化合物显示在表4中。表4中的其它化 合物是使用本文描述的方法和策略以及易于获得的原料合成的。这样 的合成方法和原料对于合成化学领域技术人员来说是显而易见的。
实施例32

将4-甲氧基苯基丙酮(1.12g)和3-三氟甲氧基苯基肼(0.96g) 溶解在苯(20mL)中。将该反应混合物在60℃加热45分钟，冷却至室 温，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，获得了苯基腙，其不用进一步 纯化直接使用。
在室温，向上面获得的腙(2.0g)在CH2Cl2(100mL)内的溶液中 加入PCl3(0.76mL)。将该反应在室温搅拌24小时。通过冰水浴冷却 至0℃后，通过加入5N NaOH水溶液将该反应中和至pH7。真空除去 大部分溶剂。将残余物在乙醚与水之间分配。将有机层用水和盐水洗 涤，用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱纯化(SiO2，EtOAc/ 己烷25/1)，获得了6-三氟甲氧基产物A(1.0g)与相应的4-三氟甲 氧基吲哚异构体B(0.5g)。
异构体A：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.01(s，宽，1H)，7.56(d，J＝8.7Hz， 1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.20(s，1H)，7.02(d，J＝8.7Hz，2H)，6.99(d，J＝8.7 Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.49(s，3H).
异构体B：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.09(s，宽，1H)，7.31(d，J＝8.7Hz， 2H)，7.26(d，J＝8.6Hz，1H)，7.1(t，J＝8.0Hz，1H)，6.96(重叠信号，3H)， 3.87(s，3H)，2.39(s，3H).

在室温，向吲哚B(1.0g)和苄基溴(1.0g)在DMF(40mL)内的 溶液中加入Cs2CO3(2.0g)。将该反应混合物搅拌15小时，倒入水中， 用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化，获得了偶联产物。
向上面获得的酯(1.5g)在MeOH(100mL)内的溶液中加入NaOH水溶液(1.0N，10mL)。将该混合物在室温搅拌5小时，冷却至0℃， 用1.0N HCl酸化，用水(200mL)稀释，用EtOAc(2×)萃取。将合 并的有机层用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将 残余物从乙醚/己烷中结晶，获得了产物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)， 7.17(d，J＝8.2Hz，1H)，7.08(t，J＝8.0Hz，1H)，6.96(d+d，重叠信号， 3H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，6.66(d，J＝7.6Hz，1H)，6.58(s，1H)，5.34(s，2H)， 4.53(t，J＝6.0Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.29(s，3H)，1.99(m，2H)，1.06(t，J＝7.4 Hz，3H)











             表1A.其中R3是苯氧基或苯硫基的化合物     1 (2R)-2-(3-{[3-(4-氯苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     2 (2R)-2-(3-{[2-甲基-3-(苯硫基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧 基)丁酸     3 (2S)-2-(2-氯-5-{[2-甲基-3-(苯硫基)-1H-吲哚-1-基]甲 基}苯氧基)丙酸     4 (2R)-2-(4-氯-3-{[2-甲基-3-(苯硫基)-1H-吲哚-1-基]甲 基}苯氧基)丙酸     5 2-(3-{[3-(4-氯苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚- 1-基]甲基}苯氧基)-3-甲基丁酸     6 2-(3-{[3-(4-氯苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚- 1-基]甲基}苯氧基)丁酸     7 (2S)-2-(3-{[3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     8 2-(3-{[3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H- 吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     9 2-(3-{[3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H- 吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     10 (2S)-2-(3-{[3-(4-氯苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     11 2-(3-{[3-(4-氯苯氧基)-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-基] 甲基}苯氧基)丁酸     12 2-(3-{[3-(4-氯苯氧基)-6-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基]甲 基}苯氧基)丁酸     13 2-(3-{[3-(4-氯苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚- 1-基]甲基}苯氧基)-3-甲基丁酸     14 2-(3-{[3-(4-氯苯氧基)-6-异丙基-2-甲基-1H-吲哚-1-基] 甲基}苯氧基)丁酸     15 2-(3-{[3-(4-氯苯氧基)-6-异丙基-2-甲基-1H-吲哚-1-基] 甲基}苯氧基)丁酸     16 (2R)-2-(3-{[3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-(三氟甲基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     17 (2R)-2-(3-{[3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-(三氟甲基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     18 (2R)-2-(3-{[3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     19 (2S)-2-(3-{[3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     20 (2R)-2-(3-{[3-(4-氯苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     21 2-(3-{[3-(4-氯苯氧基)-2-甲基-4-(三氟甲氧基)-1H-吲哚- 1-基]甲基}苯氧基)丁酸     22 2-(3-{[3-(4-氯苯氧基)-2-甲基-4-(三氟甲氧基)-1H-吲哚- 1-基]甲基}苯氧基)丁酸     23 2-(3-{[3-(4-氯苯氧基)-6-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基]甲基} 苯氧基)丁酸     24 2-(3-{[3-(4-氯苯氧基)-6-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基]甲基} 苯氧基)丁酸     25 2-(3-{[3-(4-氯苯氧基)-4-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基]甲基} 苯氧基)丁酸     26 2-(3-{[3-(4-氯苯氧基)-4-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基]甲基} 苯氧基)丁酸     27 2-(3-{[3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     28 2-(3-{[3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     29 2-(3-{[3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     30 2-(3-{[3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     31 2-(3-{[3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)-3-甲基丁酸     32 2-(3-{[3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)-3-甲基丁酸     33 2-(3-{[3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)-3-甲基丁酸     34 2-(3-{[3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)-3-甲基丁酸     35 2-(4-氯-3-{[3-(4-氯苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H- 吲哚-1-基]甲基}苯氧基)-2-甲基丙酸     36 2-(2-氯-5-{[3-(4-氯苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H- 吲哚-1-基]甲基}苯氧基)-2-甲基丁酸     37 2-(4-氯-3-{[3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)-2-甲基丙酸     38 (2S)-2-(2-氯-5-{[3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     39 (2S)-2-(4-氯-3-{[3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     40 2-(2-氯-5-{[3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     41 2-(2-氯-5-{[3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)-2-甲基丁酸     42 2-(2-氟-5-{[3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)-3-甲基丁酸     43 2-(2-氟-5-{[3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     44 2-(2-氯-5-{[3-(4-氯苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H- 吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     45 2-(2-氯-5-{[3-(4-氯苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H- 吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     46 (2S)-2-(2-氟-5-{[3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     47 (2R)-2-(2-氯-5-{[3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     48 (2R)-2-(4-氟-3-{[3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     49 (2S)-2-(4-氟-3-{[3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     50 (2R)-2-(2-氟-5-{[3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     51 (2S)-2-(4-氯-3-{[3-(4-氯苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     52 2-(4-氯-3-{[3-(4-氯苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H- 吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     53 2-(5-{[3-(4-氯苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚- 1-基]甲基}-2-氟苯氧基)丁酸     54 (2S)-2-(3-{[3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     55 2-(3-{[3-(4-氯苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚- 1-基]甲基}苯氧基)-2-甲基丙酸     56 (2R)-2-(2-氯-5-{[3-(4-氯苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     57 2-(4-氯-3-{[3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)-2-甲基丙酸     58 2-(4-氯-3-{[3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)戊酸     59 2-(4-氯-3-{[3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)-3-甲基丁酸     60 2-{3-[3-(4-氯苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚- 1-基]苯氧基}丁酸     61 2-{3-[3-(4-氯苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚- 1-基]苯氧基}丁酸     62 (2R)-2-(3-{[3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     63 2-(3-{[3-(4-氯苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1- 基]甲基}苯氧基)丁酸     64 2-(3-{[3-(4-氯苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚- 1-基]甲基}苯氧基)丁酸     65 3-(3-{[3-(4-氯苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚- 1-基]甲基}苯基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸     66 2-(2-氯-5-{[3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     67 2-(3-{[3-(4-氯苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1- 基]甲基}苯氧基)-2-甲基丙酸     68 2-(2-氯-5-{[3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     69 2-(2-氟-5-{[3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)-3-甲基丁酸     70 2-(2-氟-5-{[3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)-3-甲基丁酸     71 2-(2-氟-5-{[3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     72 2-(2-氟-5-{[3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     73 (2S)-2-(3-{[3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}-4-氟苯氧基)丙酸     74 (2R)-2-(3-{[3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}-4-氟苯氧基)丙酸     75 (2S)-2-(5-{[3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}-2-氟苯氧基)丙酸     76 (2R)-2-(5-{[3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}-2-氟苯氧基)丙酸     77 (2S)-2-(2-氯-5-{[3-(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-6-(三氟甲 氧基)-1H-吲哚-1-基}甲基)苯氧基)丙酸     78 (2R)-2-(2-氯-5-{[3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-6-(三氟 甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     79 2-(3-{[3-(4-氯苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1- 基]甲基}苯氧基)-3-甲基丁酸     80 2-(3-{[3-(4-氯苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1- 基]甲基}苯氧基)-3-甲基丁酸     81 2-(3-{[3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)-2-甲基丙酸     82 (2R)-2-(3-{[3-(4-氯苯氧基)-5-碘-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     83 2-(3-{[3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)-2-甲基丁酸     84 2-(3-([3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)-2-甲基丁酸     85 (2R)-2-(3-{[3-[(4-氯苯基)亚磺酰基]-2-甲基-5-(三氟甲 氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     86 2-{3-[3-(4-氯苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚- 1-基]苯氧基}-2-甲基丙酸     87 (2S)-2-(3-{[3-(4-氯苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲基)-1H- 吲哚-1-基]甲基}-4-氟苯氧基)丙酸     88 (2S)-2-(2-氯-5-{[3-(4-氯苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸






                表2A.其中R3是苯并异噁唑的化合物     1 (2S)-2-(3-{[3-(6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基- 6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     2 (2S)-2-(3-{[3-(6-氯-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基-6- (三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     3 (2R)-2-(3-{[3-(6-氯-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基-6- (三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     4 (2R)-2-(3-{[3-(6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基- 6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     5 (2S)-2-(3-{[3-(7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基- 6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     6 (2R)-2-(3-{[3-(7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基- 6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     7 (2R)-2-(2-氯-5-{[3-(6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2- 甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     8 (2R)-2-(4-氯-3-{[3-(6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2- 甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     9 (2S)-2-(2-氯-5-{[3-(6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2- 甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     10 (2S)-2-{3-[3-(6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基- 6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]苯氧基}丙酸     11 (2R)-2-{3-[3-(6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基- 6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]苯氧基}丁酸     12 (2R)-2-{3-[3-(6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基- 6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]苯氧基}丙酸     13 (2S)-2-{3-[3-(6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基- 6-(三氟甲氧基)-1 H-吲哚-1-基]苯氧基}丁酸     14 (2S)-2-(3-{[3-(6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基- 6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     15 (2R)-2-(3-{[3-(6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基- 6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     16 (2R)-2-(3-{[3-(6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基- 6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)-3-甲基丁酸     17 (2S)-2-(4-氯-3-{[3-(6-氯-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基 -6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     18 (2S)-2-(2-氯-5-{[3-(6-氯-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基 -6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     19 (2R)-2-(4-氯-3-{[3-(6-氯-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基 -6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     20 (2S)-2-(3-{[3-(6-氯-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基-6- (三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     21 (2R)-2-(3-{[3-(6-氯-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基-6- (三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     22 (2S)-2-(4-氯-3-{[3-(6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2- 甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     23 (2S)-2-(3-{[3-(5-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基- 6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     24 (2R)-2-(3-{[3-(5-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基- 6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     25 (2R)-2-(4-氯-3-{[3-(6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2- 甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     26 (2S)-2-(4-氯-3-{[3-(6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2- 甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     27 2-(3-{[3-(6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基-6-(三 氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)戊酸     28 2-(3-{[3-(6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基-6-(三 氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)戊酸     29 (2S)-2-(3-{[3-(6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基- 6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)-3-甲基丁酸     30 (2R)-2-(2-氯-5-{[3-(6-氯-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基 -6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     31 (2S)-2-(4-氯-3-{[3-(6-氯-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基 -6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     32 (2R)-2-(4-氯-3-{[3-(6-氯-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基 -6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     33 (2S)-2-(5-[[3-(6-氯-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基-6- (三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}-2-氟苯氧基)丙酸     34 (2R)-2-(5-{[3-(6-氯-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基-6- (三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}-2-氟苯氧基)丙酸     35 (2S)-2-(3-{[3-(6-氯-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基-6- (三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}-4-氟苯氧基)丙酸     36 (2R)-2-(3-{[3-(6-氯-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基-6- (三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}-4-氟苯氧基)丙酸     37 (2S)-2-(2-氟-5-{[3-(6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2- 甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     38 (2R)-2-(2-氟-5-{[3-(6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2- 甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     39 2-(4-氯-3-{[3-(6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基- 6-(三氟甲氧基)～1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)-2-甲基丙酸     40 (2S)-2-(4-氟-3-{[3-(6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2- 甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     41 (2R)-2-(4-氟-3-{[3-(6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2- 甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     42 2-(2-氯-5-{[3-(6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基- 6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)戊酸     43 2-(2-氯-5-{[3-(6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基- 6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)戊酸     44 2-(4-氯-3-{[3-(6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基- 6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)戊酸     45 2-(4-氯-3-{[3-(6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基- 6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)戊酸     46 2-(4-氯-3-{[3-(6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基- 6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)-3-甲基丁酸     47 2-(4-氯-3-{[3-(6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基- 6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)-3-甲基丁酸
























                     表3A.其中R3是苯甲酰基的化合物     1 (2S)-2-(3-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1H-吲哚-1- 基]甲基}苯氧基)丙酸     2 (2S)-2-(3-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     3 (2S)-2-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     4 (2S)-2-(3-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-5-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     5 (2R)-2-(3-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     6 (2S)-2-{3-[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]苯氧基}丙酸     7 2-(3-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)-2-甲基丙酸     8 2-{3-[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H- 吲哚-1-基]苯氧基}-2-甲基丙酸     9 3-(3-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯基)丙酸     10 2-乙氧基-3-(3-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟 甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯基)丙酸     11 3-(3-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸     12 2-{3-[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚 -1-基]苯氧基}-2-甲基丙酸     13 2-{3-[3-[(6-氯吡啶-3-基)羰基]-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]苯氧基}-2-甲基丙酸     14 2-{3-[3-[(6-乙氧基吡啶-3-基)羰基]-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]苯氧基}-2-甲基丙酸     15 3-{3-[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H- 吲哚-1-基]苯基}丙酸     16 3-{3-[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H- 吲哚-1-基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸     17 2-{3-[3-[(2-氯吡啶-3-基)羰基]-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]苯氧基}-2-甲基丙酸     18 2-甲基-2-{3-[2-甲基-3-[(6-甲基吡啶-2-基)羰基]-6-(三 氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]苯氧基}丙酸     19 2-甲基-2-{3-[2-甲基-3-(喹啉-2-基羰基)-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]苯氧基}丙酸     20 3-{3-[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚 -1-基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸     21 2-{3-[3-(2-氯-6-甲基异烟酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]苯氧基}-2-甲基丙酸     22 2-{3-[3-(异喹啉-1-基羰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H- 吲哚-1-基]苯氧基}-2-甲基丙酸     23 (2S)-2-(2-氯-5-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟 甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     24 (2S)-2-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}-4-丙基苯氧基)丙酸     25 (2R)-2-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}-4-丙基苯氧基)丙酸     2 6 (2S)-2-(2-氯-5-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     27 (2S)-2-{2-氯-5-[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟 甲氧基)-1H-吲哚-1-基]苯氧基}丙酸     28 (2R)-2-(2-氯-5-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟 甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     29 (2R)-2-(2-氯-5-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     30 (2S)-2-(4-氯-3-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟 甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     31 (2S)-2-(4-氯-3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     32 (2R)-2-{2-氯-5-[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]苯氧基}丙酸     33 (2S)-2-{2-氯-5-[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]苯氧基}丙酸     34 (2R)-2-(4-氯-3-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟 甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     35 (2R)-2-(4-氯-3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     36 (2S)-2-(3-{1-[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]乙基}苯氧基)丙酸     37 (2S)-2-(3-{[3-(2，4-二氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     38 (2R)-2-(3-{[3-(2，4-二氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     39 2-乙基-5-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-甲酸     40 5-[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1- 基]甲基}-2-乙基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-甲酸     41 6-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}-2-甲基苯并二氢吡喃-2-甲酸     42 (2S)-2-{3-[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]苯氧基}丙酸     43 (2R)-2-{3-[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]苯氧基}丙酸     44 6-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚- 1-基]甲基}-2-甲基苯并二氢吡喃-2-甲酸     45 (2S)-2-(3-{[3-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟 甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     46 (2R)-2-(3-{[3-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟 甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     47 (2S)-2-(3-{[3-(4-氯-2-甲基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲 氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     48 (2R)-2-(3-{[3-(4-氯-2-甲基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲 氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     49 (3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚- 1-基]甲基}苯氧基)(环己基)乙酸     50 2-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     51 2-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)-4-甲基戊酸     52 2-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)戊酸     53 (3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚- 1-基]甲基}苯氧基)(苯基)乙酸     54 1-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)环丁烷甲酸     55 (2R)-2-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     56 2-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)-3-甲基丁酸     57 (2S)-2-(3-{[3-(4-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三 氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     58 (2R)-2-(3-{[3-(4-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三 氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     59 (2S)-2-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     60 (2R)-2-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     61 2-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)戊酸     62 2-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)戊酸     63 (2R)-2-乙基-7-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟 甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯并二氢吡喃-2-甲酸     64 (2R)-7-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H- 吲哚-1-基]甲基}-2-乙基苯并二氢吡喃-2-甲酸     65 (2R)-7-{[3-(2，4-二氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}-2-乙基苯并二氢吡喃-2-甲酸     66 (2S)-2-乙基-7-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟 甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯并二氢吡喃-2-甲酸     67 (2S)-7-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H- 吲哚-1-基]甲基}-2-乙基苯并二氢吡喃-2-甲酸     68 (2S)-2-(3-{[2-甲基-3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-(三氟甲 氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     69 (2R)-2-(3-{[2-甲基-3-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-6-(三氟甲 氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     70 (2S)-2-{3-[2-甲基-3-(喹啉-2-基羰基)-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]苯氧基}丙酸     71 (2R)-2-{3-[2-甲基-3-(喹啉-2-基羰基)-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]苯氧基}丙酸     72 2-{3-[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚 -1-基]苯氧基}丁酸     73 2-(3-{[3-(2，4-二氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     74 2-(3-{[3-(2，4-二氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     75 2-(3-{[3-(2，4-二氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)戊酸     76 2-(3-{[3-(2，4-二氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)戊酸     77 2-{3-[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚 -1-基]苯氧基}戊酸     78 2-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)-3-甲基丁酸     79 2-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)-3-甲基丁酸     80 2-(4-氯-3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     81 2-(2-氯-5-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     82 2-(2-氯-5-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     83 2-(4-氯-3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)戊酸     84 2-(2-氯-5-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)戊酸     85 2-(4-氯-3-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     86 2-(4-氯-3-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)戊酸     87 2-(4-氯-3-{[3-(2，4-二氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     88 2-(4-氯-3-{[3-(2，4-二氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)戊酸     89 (2R)-2-(3-{[3-(2-氯-4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟 甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     90 (2S)-2-(3-{[3-(2-氯-4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟 甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     91 2-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)-2-甲基丁酸     92 2-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-乙基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)-2-甲基丁酸     93 2-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)-2-甲基戊酸     94 2-(2-氯-5-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)-2-甲基丁酸     95 2-(2-氯-5-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)-2-甲基丁酸     96 2-(2-氯-5-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)-2-甲基戊酸     97 2-(2-氯-5-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)-2-甲基戊酸     98 2-(2-氯-5-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)-2-乙基丁酸     99 2-(2-氯-5-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)-2-乙基戊酸     100 2-(2-氯-5-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)-2-乙基丁酸     101 2-(2-氯-5-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)-2-乙基戊酸     102 2-(3-{[3-(2，4-二氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)-3，3，3-三氟丙酸     103 2-(3-{[3-(2-氯-4-甲氧基苯甲酰基}-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     104 2-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)-2-甲基丁酸     105 2-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)-2-甲基丁酸     106 2-(2-氯-5-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     107 2-(2-氯-5-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     108 2-(2-氟-5-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)戊酸     109 2-(2-氟-5-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)戊酸     110 2-(2-氟-5-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)戊酸     111 (4-氯苯基)[2-甲基-1-{3-[(1S)-1-(2H-四唑-5-基)乙氧 基]苄基}-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲酮     112 2-(3-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苄基)丁酸     113 2-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苄基)丁酸     114 (3-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H- 吲哚-1-基]甲基}苄基)(甲基)丙二酸     115 3-(3-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯基)-2-苯基丙酸     116 3-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯基)-2-苯基丙酸     117 2-(2-氟-5-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)-3-甲基丁酸     118 2-(5-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}-2-氟苯氧基)-3-甲基丁酸     119 2-(2-氯-5-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)-3-甲基丁酸     120 2-(2-氯-5-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)-3-甲基丁酸     121 3-(3-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯基)-2-甲基丙酸     122 3-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯基)-2-甲基丙酸     123 2-(5-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}-2-氟苯氧基)戊酸     124 (2S)-2-{5-[3-[4-(乙硫基)苯甲酰基]-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]-2-氟苯氧基}丙酸     125 (2R)-2-(3-{[3-(4-氟苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     126 (2R)-2-[3-({2-甲基-6-(三氟甲氧基)-3-[4-(三氟甲氧基) 苯甲酰基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯氧基]丙酸     127 (2E)-3-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯基)丙烯酸     128 (2S，3R)-3-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯基)-2，3-二羟基丙酸     129 (4-氯苯基)[2-甲基-1-{3-[1-(2H-四唑-5-基)丙氧基]苄 基}-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲酮     130 (2R)-2-(3-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     131 2-(2-氟-5-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     132 2-(2-氟-5-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     133 2-(5-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}-2-氟苯氧基)丁酸     134 2-(5-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}-2-氟苯氧基)丁酸     135 2-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)-4，4，4-三氟丁酸     136 (2R)-2-(3-{[3-(氯苯甲酰基)-2-乙基-6-(三氟甲氧基)-1H- 吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     137 (2S)-2-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-乙基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     138 2-{5-[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚 -1-基]-2-氟苯氧基}-2-甲基丙酸     139 (2S)-2-{5-[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]-2-氟苯氧基}丙酸     140 (2R)-2-{5-[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]-2-氟苯氧基}丙酸     141 2-(3-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)-2-甲基丁酸     142 2-(3-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)-2-甲基戊酸     143 2-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-乙基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)-3-甲基丁酸     144 2-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-异丙基-6-(三氟甲氧基)-1H- 吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     145 2-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-丙基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     146 2-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-丙基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     147 2-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-丙基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)-3-甲基丁酸     148 2-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-丙基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)-3-甲基丁酸     149 2-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-乙基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)-3-甲基丁酸     150 2-(3-([3-(4-氯苯甲酰基)-2-乙基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)-3-甲基丁酸     151 2-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}-4-氟苯氧基)-4，4，4-三氟丁酸     152 2-{3-[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚 -1-基]-5-氟苯氧基}-2-甲基丙酸     153 (2S)-2-{3-[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]-5-氟苯氧基}丙酸     154 (2R)-2-{3-[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]-5-氟苯氧基}丙酸     155 2-({6-[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]吡啶-2-基}氧基)-2-甲基丙酸     156 2-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     157 2-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-(氯甲基)-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     158 2-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-(羟基甲基)-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     159 2-(3-{[2-(溴甲基)-3-(4-氯苯甲酰基)-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     160 2-[3-({2-甲基-6-(三氟甲氧基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰 基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯氧基]丁酸     161 2-[3-({2-甲基-6-(三氟甲氧基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰 基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯氧基]丁酸     162 3-甲基-2-[3-({2-甲基-6-(三氟甲氧基)-3-[4-(三氟甲氧 基)苯甲酰基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯氧基]丁酸     163 3-甲基-2-[3-({2-甲基-6-(三氟甲氧基)-3-[4-(三氟甲氧 基)苯甲酰基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯氧基]丁酸     164 (2R)-2-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]甲 基}苯氧基)丙酸     165     (2S)-2-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]甲     基}苯氧基)丙酸     166     (2R)-2-(3-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1H-吲哚-1-     基]甲基}苯氧基)丙酸     167     2-(3-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-     1H-吲哚-1-基]甲基}苄基)丁酸     168     2-({6-[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-     1H-吲哚-1-基]吡啶-2-基}氧基)-2-甲基丙酸     169     (2R)-2-(3-{[3-(4-氯苯甲酰基)-2-(氯甲基)-6-(三氟甲氧     基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     170     (2R)-2-(3-{{3-(4-氯苯甲酰基)-2-(氟甲基)-6-(三氟甲氧     基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     171     2-[(3-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-     1H-吲哚-1-基]甲基}苯基)亚磺酰基基]-2-甲基丙酸     172     2-[(3-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-     1H-吲哚-1-基]甲基}苯基)磺酰基]-2-甲基丙酸     173     2-[(3-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-     1H-吲哚-1-基]甲基}苯基)硫基]-2-甲基丙酸     174     2-[(3-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-     1H-吲哚-1-基]甲基}苯基)硫基]丙酸     175     2-[(3-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-     1H-吲哚-1-基]甲基}苯基)硫基]丙酸     176     (2R)-2-{3-[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧     基)-1H-吲哚-1-基]苯氧基}丁酸     177     (2R)-2-{3-[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-     1H-吲哚-1-基]苯氧基}丁酸     178     (2R)-2-{3-氟-5-[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟     甲氧基)-1H-吲哚-1-基]苯氧基}丙酸     179     (2R)-2-{3-[3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-     1H-吲哚-1-基]-5-氟苯氧基}丁酸     180     (2S)-2-(2-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧     基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     181     (2R)-2-(2-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧     基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     182     2-(2-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-     1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)-2-甲基丙酸     183     (2R)-2-(2-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧     基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     184     {2S)-2-(2-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧     基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     185     (2S)-2-(4-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧     基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     186     (2R)-2-(4-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧     基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     187     2-(4-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-     1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)-2-甲基丙酸     188     (2R)-2-(4-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧     基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     189     2-(4-{[3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-     1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)-2-甲基丙酸





                        表4A.其中R3是苯基的化合物     1 (2S)-2-(3-{[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     2 (2R)-2-(3-{[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     3 2-(3-{[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     4 2-(3-{[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     5 (2S)-2-(3-{[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-4-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     6 (2R)-2-(3-{[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-4-(三氟甲氧基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丙酸     7 2-(3-{[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-4-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     8 2-(3-{[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-4-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     9 2-(3-{[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)-3-甲基丁酸     10 2-(3-{[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲 哚-1-基]甲基}苯氧基)-3-甲基丁酸     11 2-(3-{[3-(4-甲氧基苯基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     12 2-(3-{[3-(4-甲氧基苯基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)- 1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     13 2-(2-氯-5-{[3-(4-甲氧基苯基)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟 甲基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯氧基)丁酸     14 (2S)-2-(3-{[3-(4-氯苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚 -1-基}甲基}苯氧基)丁酸     15     (2S)-2-(3-{[3-(4-氯苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚     -1-基]甲基}苯氧基)丁酸     16     (2S)-2-{3-[3-(4-氯苯基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲     哚-1-基]苯氧基}丙酸     17     (2R)-2-{3-[3-(4-氯苯基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲     哚-1-基]苯氧基}丙酸     18     2-(3-{[3-(4-氯苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-     基]甲基}苯氧基)丁酸     19     2-(3-{[3-(4-氯苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-     基]甲基}苯氧基)丁酸     20     2-(3-{[3-(4-氯苯基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-     基]甲基}苯氧基)丁酸     21     2-(3-{[3-(4-氯苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-     基]甲基}苯氧基)-2-甲基丙酸     22     2-(3-{[3-(4-氯苯基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-     基]甲基}苯氧基)-2-甲基丙酸     23     2-{3-[3-(4-氯苯基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-     基]苯氧基}丁酸     24     2-{3-[3-(4-氯苯基)-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-     基]苯氧基}丁酸