一种他汀类药物中间体的制备方法
阅读：605发布：2020-05-13
专利汇可以提供一种他汀类药物中间体的制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种 他汀类药物 中间体的制备方法，包括： 磷酸 酯类化合物和 醛 类化合物在催化剂和 碱 的作用下发生缩合反应，反应结束后经过后处理得到所述的他汀类药物中间体，该他汀类药物中间体包括 瑞舒伐他汀 中间体(化合物A)及匹伐他汀 钙 中间体(化合物B)，该制备方法具有成本低、操作简便、收率良好、环境友好、适合工业化生产的优点。，下面是一种他汀类药物中间体的制备方法专利的具体信息内容。
1.一种他汀类药物中间体的制备方法，其特征在于，包括：磷酸酯类化合物和醛类化合物在催化剂和碱的作用下发生缩合反应，反应结束后经过后处理得到所述的他汀类药物中间体；
所述的他汀类药物中间体为化合物A和化合物B，化合物A的结构式如下：
化合物B的结构式如下：
所述的磷酸酯类化合物的结构式如下
所述的醛类化合物的结构式如下：
2.根据权利要求1所述的他汀类药物中间体的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为氯化锂或碳酸锂。
3.根据权利要求1所述的他汀类药物中间体的制备方法，其特征在于，所述的催化剂与磷酸酯类化合物的摩尔比为0.01～0.5：1。
4.根据权利要求1所述的他汀类药物中间体的制备方法，其特征在于，所述的醛类化合物和磷酸酯类化合物的摩尔比为0.6～1.5：1。
5.根据权利要求1所述的他汀类药物中间体的制备方法，其特征在于，所述的碱为NaH、叔丁醇钾、叔丁醇纳、甲醇钾、甲醇钠中的一种或多种。
6.根据权利要求1或5所述的他汀类药物中间体的制备方法，其特征在于，所述的碱与磷酸酯类化合物的摩尔比为0.8～3.0：1。
7.根据权利要求1所述的他汀类药物中间体的制备方法，其特征在于，所述的缩合反应的温度为0～40℃，反应时间为3-9小时。
8.根据权利要求1所述的他汀类药物中间体的制备方法，其特征在于，所述的缩合反应在THF、DME或DMF中进行。
9.根据权利要求1所述的他汀类药物中间体的制备方法，其特征在于，所述的后处理包括：加酸调节反应液PH＝7-7.5，然后加水洗涤，得到的有机相除去溶剂后，然后加入结晶溶剂进行结晶；
所述的结晶溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、THF、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、环己烷、正己烷、庚烷、乙腈、二氧六环、石油醚中的至少一种。
一种他汀类药物中间体的制备方法
技术领域
背景技术
[0002] 瑞舒伐他汀钙是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，能够高效地降低血脂，由阿斯利康公司开发研制，已在美国、日本、欧洲、中国等多个国家和地区上市。
[0003] 匹伐他汀钙(pitavastatin，NK-104)具有显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)效应。匹伐他汀钙的安全性和耐受性良好，在日本已批准上市。该药与AstraZeneca公司的另一种超级他汀——瑞舒伐他汀钙(Rosuvastan)将成为未来几年内引领他汀类药物市场的两种主要药物。
[0005]
[0007] 专利WO9511898，也是由witting反应缩合得到匹伐他汀钙中间体，其合成步骤如下：
[0008]
[0009] 该工艺反生成的E/Z比为6：4，并且有大量的固废三苯基氧膦，收率低，只有50％左右。
[0010] 因此，关于瑞舒伐他汀中间体及匹伐他汀钙中间体的制备方法尚存在一定的不足，开发其新的制备方法具有重要的现实意义。
发明内容
[0011] 针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种他汀类药物中间体(具体包括瑞舒伐他汀中间体及匹伐他汀钙中间体)的制备方法，该方法操作简便、反应的收率高，并且对环境友好，适合工业化生产。
[0012] 本发明提供如下的技术方案：
[0014] 所述的他汀类药物中间体为化合物A和化合物B，化合物A的结构式如下：
[0015]
[0016] 化合物B的结构式如下：
[0017]
[0018] 所述的磷酸酯类化合物的结构式如下
[0019]
[0020] 所述的醛类化合物的结构式如下：
[0021]
[0022] 其中，化合物A为瑞舒伐他汀中间体，其合成的方程式如下：
[0023]
[0024] 化合物B为匹伐他汀中间体，其合成的方程式如下：
[0025]
[0026] 本发明人发现，采用化合物1与化合物3反应，得到化合物A，粗品收率高达85％以上。经简单的重结晶后得到液相色谱纯度高达98.5％以上的化合物A，总收率80％以上。采用化合物2与化合物3反应，得到化合物B，粗品收率高达90％以上。经简单的重结晶后得到液相色谱纯度高达98.5％以上的化合物A，总收率85％以上。
[0027] 作为优选方案，本发明中，所述的醛类化合物和磷酸酯类化合物的摩尔比为0.6～1.5：1，更优选为1.1：1。
[0028] 作为优选方案，本发明中，所述的碱为NaH、叔丁醇钾、叔丁醇纳、甲醇钾、甲醇钠中的一种或多种，更优选为NaH或叔丁醇钾。所述的碱与磷酸酯类化合物的摩尔比为0.8～3.0：1，更优选为1.1：1。
[0030] 作为优选方案，本发明中，所述的缩合反应的温度为0～40℃，反应时间为3-9小时；更优选的反应时间为4-5小时。
[0031] 作为优选，所述的缩合反应在THF、DME或DMF中进行，更优选为THF中进行。
[0034] 本发明中，重结晶温度为0～110℃；重结晶时间为2～18小时。
[0035] 作为进一步的优选，所述的重结晶在异丙醇中进行，重结晶温度为0～80℃，重结晶时间为3～7小时，降温后抽滤的温度为0～35℃；由此可以得到液相纯度>98％的化合物A或化合物B的纯品。
[0036] 同现有瑞舒伐他汀钙中间体及匹伐他汀钙中间体制备有技术相比，本发明的有益效果体现在：
[0037] (1)化学收率高：本发明的收率可达80％甚至更高。
[0038] (2)产品纯度高：本发明得到的瑞舒伐他汀钙中间体及匹伐他汀钙中间体经液相色谱检测，纯度高达98.5％以上。
[0039] (3)易于工业化：本发明中各步骤所使用的试剂均为常用试剂，毒性低，对环境友好；所用条件均为工业生产常用条件，对设备无特殊高温高压要求，各步骤操作简单，适合工业化大规模生产。
具体实施方式
[0040] 通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明的内容。
[0041] 实施例中所使用的原料4-(4-氟苯基)-5-溴甲基-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶，3-溴甲基-2-环丙基-4-(4’-氟苯基)喹啉，(4R-CIS)-6-甲醛基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯和其他试剂，溶剂都是商业购买的。实施例中测试分析使用的仪器为：AV-500核磁共振仪(德国Br uker公司)；MS仪器为Thermo Lcq Fleet 2(美国热电公司)。液相色谱为Aglient1260(美国安捷伦科技有限公司)。
[0042] 实施例1
[0043] 化合物1的制备
[0044]
[0045] 将50g4-(4-氟苯基)-5-溴甲基-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶，125g亚磷酸三乙酯，投入反应瓶中，氮气保护，开启搅拌，升温至80-85℃，保温反应4-6小时。TLC检测，反应完全后降温至35-40℃，减压蒸馏，得无色粘稠状液体化合物1，产量
53.6g，产率为94.3％。
53.6g，产率为94.3％。
[0046] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.67(m,2H),7.25(m,2H),4.19(m,4H),3.56(s,3H),3.50(s,3H),3.48(s,1H),3.05(m,2H),1.25(d,J＝6.7Hz,12H)。MS:473-474(MH)。
[0047] 实施例2
[0048] 化合物2的制备
[0049]
[0050] 将60g 3-溴甲基-2-环丙基-4-(4’-氟苯基)喹啉，150g亚磷酸三乙酯，投入反应瓶中，氮气保护，开启搅拌，升温至80-85℃，保温反应4-6小时。TLC检测，反应完全后降温至35-40℃，减压蒸馏，得无色粘稠状液体化合物2，产量66.1g，产率为95％。
[0051] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74-7.61(m,2H),7.41-7.31(m,2H),7.21(dd,J＝10.6,6.8Hz,4H),4.17(m,4H),3.03(m,2H),2.38(d,J＝4.6Hz,1H),1.28(t,J＝7.1Hz,6H),1.22(m,2H),1.09(d,J＝5.5Hz,2H)。MS:413-414(MH)。
[0052] 实施例3
[0053]
[0054] 将25g化合物1，150ml无水THF，0.04g氯化锂投入反应瓶中，氮气保护，开启搅拌，降温至0-5℃，加入2.3gNaH(60％)。15g化合物3((4R-CIS)-6-甲醛基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯)用45ml无水THF溶解，滴加到上述反应液中，30分钟加完。0-5℃保温反应1-2小时，升温至30-35℃保温反应4小时。TLC检测，反应完全后降温至0-5℃，缓慢滴加醋酸至PH＝7-7.5，加入水50ml。静止，分液，收集上层有机相。有机相用水洗1-2次，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去THF得黄色油状物28.1g，粗品产率为92％。
[0055] 向上述粗品中加入65ml异丙醇，开启搅拌，升温至70℃至溶清，保温30分钟后开始降温，通过3小时降温至5℃，保温1小时，抽滤，滤饼用少量冰异丙醇洗，收率滤饼，干燥，得白色固体26.1g化合物A，HPL C＝99.2％(E构型)，总收率85.6％。
[0056] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.67(m,2H),7.25(m,2H),6.53-6.40(m,1H),5.53-5.46(m,1H),4.51(m,1H),4.22(m,1H),3.56(s,3H),3.50(s,3H),3.48(s,1H),2.39(m,2H),2.21(m,2H),1.49(s,9H),1,27(s,6H),1,21(d,J＝6.9Hz,6H)。MS:578-579(MH)。HPLC：XDB-C184.6*250，乙腈/水45：55，260nm，35min。
[0057] 实施例4
[0058]
[0059] 将35g化合物2，210ml无水THF，0.07g氯化锂投入反应瓶中，氮气保护，开启搅拌，降温至0-5℃，加入3.7gNaH(60％)。24g化合物3((4R-CIS)-6-甲醛基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯)用70ml无水THF溶解，滴加到上述反应液中，40分钟加完。0-5℃保温反应1-2小时，升温至30-35℃保温反应5小时。TLC检测，反应完全后降温至0-5℃，缓慢滴加醋酸至PH＝7-7.5，加入水70ml。静止，分液，收集上层有机相。有机相用水洗1-2次，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去THF得黄色油状物42g，粗品产率为95.8％。
[0060] 向上述粗品中加入95ml异丙醇，开启搅拌，升温至75℃至溶清，保温30分钟后开始降温，通过3小时降温至5℃，保温1小时，抽滤，滤饼用少量冰异丙醇洗，收率滤饼，干燥，得白色固体39g化合物B，HPLC＝99.3％(E构型)，总收率89％。
[0061] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.74-7.61(m,2H),7.41-7.31(m,2H),7.21(d d,J＝10.6,6.8Hz,4H),6.03(d,J＝16.2Hz,1H),5.51(s,1H),4.49(m,1H),4.32(m,1H),2.39(d,J＝4.6Hz,1H),2.29(m,2H),2.20(m,2H),1.46(s,9H),1,27(s,6H),1.22(m,2H),1.07(d,J＝
5.5Hz,2H)。MS:517-518(MH)。HPLC：XDB-C184.6*250，乙腈/水1：1，254nm，45min。
5.5Hz,2H)。MS:517-518(MH)。HPLC：XDB-C184.6*250，乙腈/水1：1，254nm，45min。
[0062] 实施例5
[0063]
[0064] 将30g化合物1，180ml无水THF，0.05g氯化锂投入反应瓶中，氮气保护，开启搅拌，降温至0-5℃，加入7.8g叔丁醇钾。18g化合物3((4R-CIS)-6-甲醛基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯)用50ml无水THF溶解，滴加到上述反应液中，30分钟加完。0-5℃保温反应1-2小时，升温至30-35℃保温反应4小时。TLC检测，反应完全后降温至0-5℃，缓慢滴加醋酸至PH＝7-7.5，加入水60ml。静止，分液，收集上层有机相。有机相用水洗1-2次，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去THF得黄色油状物33g，粗品产率为90％。
[0065] 向上述粗品中加入75ml异丙醇，开启搅拌，升温至70℃至溶清，保温30分钟后开始降温，通过3小时降温至5℃，保温1小时，抽滤，滤饼用少量冰异丙醇洗，收率滤饼，干燥，得白色固体30g化合物A，HPLC＝99.1％(E构型)，总收率82％。
[0066] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.67(m,2H),7.25(m,2H),6.53-6.40(m,1H),5.53-5.46(m,1H),4.51(m,1H),4.22(m,1H),3.56(s,3H),3.50(s,3H),3.48(s,1H),2.39(m,2H),2.21(m,2H),1.49(s,9H),1,27(s,6H),1,21(d,J＝6.9Hz,6H)。MS:473-474(MH)。HPLC：XDB-C18 4.6*250，乙腈/水20：80，260nm，35min。
[0067] 实施例6
[0068]
[0069] 将25g化合物2，150ml无水THF，0.09g碳酸锂投入反应瓶中，氮气保护，开启搅拌，降温至0-5℃，加入7.5g叔丁醇钾。17g化合物3((4R-CIS)-6-甲醛基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯)用50ml无水THF溶解，滴加到上述反应液中，40分钟加完。0-5℃保温反应1-2小时，升温至30-35℃保温反应5小时。TLC检测，反应完全后降温至0-5℃，缓慢滴加醋酸至PH＝7-7.5，加入水50ml。静止，分液，收集上层有机相。有机相用水洗1-2次，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去THF得黄色油状物29.1g，粗品产率为93％。
[0070] 向上述粗品中加入68ml异丙醇，开启搅拌，升温至75℃至溶清，保温30分钟后开始降温，通过3小时降温至5℃，保温1小时，抽滤，滤饼用少量冰异丙醇洗，收率滤饼，干燥，得白色固体27.2g化合物B，HPL C＝99.2％(E构型)，总收率87％。
[0071] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.74-7.61(m,2H),7.41-7.31(m,2H),7.21(d d,J＝10.6,6.8Hz,4H),6.03(d,J＝16.2Hz,1H),5.51(s,1H),4.49(m,1H),4.32(m,1H),2.39(d,J＝4.6Hz,1H),2.29(m,2H),2.20(m,2H),1.46(s,9H),1,27(s,6H),1.22(m,2H),1.07(d,J＝
5.5Hz,2H)。MS:517-518(MH)。HPLC：XDB-C18 4.6*250，乙腈/水1：1，254nm，45min。
5.5Hz,2H)。MS:517-518(MH)。HPLC：XDB-C18 4.6*250，乙腈/水1：1，254nm，45min。
[0072] 实施例7
[0073]
[0074] 将50g化合物1，300ml无水THF，0.16g碳酸锂投入反应瓶中，氮气保护，开启搅拌，降温至0-5℃，加入4.6gNaH(60％)。30g化合物3((4R-CIS)-6-甲醛基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯)用80ml无水T HF溶解，滴加到上述反应液中，50分钟加完。0-5℃保温反应1-2小时，升温至30-35℃保温反应4小时。TLC检测，反应完全后降温至0-5℃，缓慢滴加醋酸至PH＝7-7.5，加入水100ml。静止，分液，收集上层有机相。有机相用水洗1-2次，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去THF得黄色油状物56.6g，粗品产率为92.6％。
[0075] 向上述粗品中加入125ml异丙醇，开启搅拌，升温至70℃至溶清，保温30分钟后开始降温，通过3小时降温至5℃，保温1小时，抽滤，滤饼用少量冰异丙醇洗，收率滤饼，干燥，得白色固体53.2g化合物A，HP LC＝99.2％(E构型)，总收率87.3％。
[0076] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.67(m,2H),7.25(m,2H),6.53-6.40(m,1H),5.53-5.46(m,1H),4.51(m,1H),4.22(m,1H),3.56(s,3H),3.50(s,3H),3.48(s,1H),2.39(m,2H),2.21(m,2H),1.49(s,9H),1,27(s,6H),1,21(d,J＝6.9Hz,6H)。MS:473-474(MH)。HPLC：XDB-C18 4.6*250，乙腈/水20：80，260nm，35min。
[0077] 实施例8
[0078]
[0079] 将45g化合物2，270ml无水THF，0.16g碳酸锂投入反应瓶中，氮气保护，开启搅拌，降温至0-5℃，加入4.8gNaH(60％)。30.6g化合物3((4R-CIS)-6-甲醛基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯)用90ml无水THF溶解，滴加到上述反应液中，50分钟加完。0-5℃保温反应1-2小时，升温至30-35℃保温反应5小时。TLC检测，反应完全后降温至0-5℃，缓慢滴加醋酸至PH＝7-7.5，加入水90ml。静止，分液，收集上层有机相。有机相用水洗1-2次，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去THF得黄色油状物52.6g，粗品产率为93.5％。
[0080] 向上述粗品中加入120ml异丙醇，开启搅拌，升温至75℃至溶清，保温30分钟后开始降温，通过3小时降温至5℃，保温1小时，抽滤，滤饼用少量冰异丙醇洗，收率滤饼，干燥，得白色固体49.9g化合物B，HP LC＝99.3％(E构型)，总收率88.6％。
[0081] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.74-7.61(m,2H),7.41-7.31(m,2H),7.21(d d,J＝10.6,6.8Hz,4H),6.03(d,J＝16.2Hz,1H),5.51(s,1H),4.49(m,1H),4.32(m,1H),2.39(d,J＝4.6Hz,1H),2.29(m,2H),2.20(m,2H),1.46(s,9H),1,27(s,6H),1.22(m,2H),1.07(d,J＝
5.5Hz,2H)。MS:517-518(MH)。HPLC：XDB-C18 4.6*250，乙腈/水1：1，254nm，45min。
5.5Hz,2H)。MS:517-518(MH)。HPLC：XDB-C18 4.6*250，乙腈/水1：1，254nm，45min。
[0082] 实施例9
[0083]
[0084] 将25g化合物1，150ml无水THF，氮气保护，开启搅拌，降温至0-5℃，加入2.3gNaH(60％)。15g化合物3((4R-CIS)-6-甲醛基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯)用45ml无水THF溶解，滴加到上述反应液中，30分钟加完。0-5℃保温反应1-2小时，升温至30-
35℃保温反应4小时。TLC检测，反应完全后降温至0-5℃，缓慢滴加醋酸至PH＝7-7.5，加入水50ml。静止，分液，收集上层有机相。有机相用水洗1-2次，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去THF得黄色油状物21.5g，粗品产率为70.5％。
35℃保温反应4小时。TLC检测，反应完全后降温至0-5℃，缓慢滴加醋酸至PH＝7-7.5，加入水50ml。静止，分液，收集上层有机相。有机相用水洗1-2次，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去THF得黄色油状物21.5g，粗品产率为70.5％。
[0085] 向上述粗品中加入50ml异丙醇，开启搅拌，升温至70℃至溶清，保温30分钟后开始降温，通过3小时降温至5℃，保温1小时，抽滤，滤饼用少量冰异丙醇洗，收率滤饼，干燥，得白色固体20.2g化合物A，HPL C＝99％(E构型)，总收率66％。
[0086] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.67(m,2H),7.25(m,2H),6.53-6.40(m,1H),5.53-5.46(m,1H),4.51(m,1H),4.22(m,1H),3.56(s,3H),3.50(s,3H),3.48(s,1H),2.39(m,2H),2.21(m,2H),1.49(s,9H),1,27(s,6H),1,21(d,J＝6.9Hz,6H)。MS:578-579(MH)。HPLC：XDB-C18 4.6*250，乙腈/水45：55，260nm，35min。
[0087] 实施例10
[0088]
[0089] 将35g化合物2，210ml无水THF，氮气保护，开启搅拌，降温至0-5℃，加入3.7gNaH(60％)。24g化合物3((4R-CIS)-6-甲醛基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯)用70ml无水THF溶解，滴加到上述反应液中，40分钟加完。0-5℃保温反应1-2小时，升温至30-
35℃保温反应5小时。TLC检测，反应完全后降温至0-5℃，缓慢滴加醋酸至PH＝7-7.5，加入水70ml。静止，分液，收集上层有机相。有机相用水洗1-2次，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去THF得黄色油状物30.7g，粗品产率为70％。
35℃保温反应5小时。TLC检测，反应完全后降温至0-5℃，缓慢滴加醋酸至PH＝7-7.5，加入水70ml。静止，分液，收集上层有机相。有机相用水洗1-2次，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去THF得黄色油状物30.7g，粗品产率为70％。
[0090] 向上述粗品中加入69ml异丙醇，开启搅拌，升温至75℃至溶清，保温30分钟后开始降温，通过3小时降温至5℃，保温1小时，抽滤，滤饼用少量冰异丙醇洗，收率滤饼，干燥，得白色固体28.5g化合物B，HPL C＝99.1％(E构型)，总收率65％。
[0091] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.74-7.61(m,2H),7.41-7.31(m,2H),7.21(d d,J＝10.6,6.8Hz,4H),6.03(d,J＝16.2Hz,1H),5.51(s,1H),4.49(m,1H),4.32(m,1H),2.39(d,J＝4.6Hz,1H),2.29(m,2H),2.20(m,2H),1.46(s,9H),1,27(s,6H),1.22(m,2H),1.07(d,J＝
5.5Hz,2H)。MS:517-518(MH)。HPLC：XDB-C18 4.6*250，乙腈/水1：1，254nm，45min。
5.5Hz,2H)。MS:517-518(MH)。HPLC：XDB-C18 4.6*250，乙腈/水1：1，254nm，45min。
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