用于口腔给药和舌下给药的替扎尼定药物组合物及剂型以及舌下或口腔给予替扎尼定的方法
阅读：93发布：2020-05-13
专利汇可以提供用于口腔给药和舌下给药的替扎尼定药物组合物及剂型以及舌下或口腔给予替扎尼定的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且舌下和 口腔 给予肌肉痉挛 抑制剂 替扎尼定，通过避免肝脏中的首过代谢，增加了它的 生物 利用度并且减少了生物利用度在患者间的变化。，下面是用于口腔给药和舌下给药的替扎尼定药物组合物及剂型以及舌下或口腔给予替扎尼定的方法专利的具体信息内容。
1.治疗肌肉痉挛的方法，包括通过选自口腔给药和舌下给药的 给药途径给予抗痉挛有效量的替扎尼定。
2.权利要求1的方法，其中在在20分钟或更短的时间内释放 80％或更多替扎尼定的药物组合物或剂型中给予替扎尼定。
3.权利要求2的方法，其中所述的药物组合物或剂型在5分钟 或更短的时间内释放80％或更多的替扎尼定。
4.增加替扎尼定生物利用度的方法，包括通过选自口腔给药和 舌下给药的给药途径给予抗痉挛有效量的替扎尼定。
5.权利要求4的方法，其中通过舌下或口腔给予替扎尼定的第 一组患者与通过吞服立即释放片剂给予等效剂量替扎尼定的第二组患 者相比，替扎尼定血浆浓度随时间推至无穷的平均曲线下面积增加 10％或更多，即生物利用度增加了10％或更多。
6.权利要求5的方法，其中第一组和第二组是相同的，并且通 过吞服立即释放片剂给予替扎尼定的时间与通过舌下或口腔给予替扎 尼定的时间通过清除期分开。
7.权利要求5的方法，其中生物利用度增加20％或更多。
8.权利要求5的方法，其中所述的立即释放片剂包含赋形剂胶 体二氧化硅、硬脂酸、微晶纤维素和无水乳糖。
9.权利要求8的方法，其中所述的立即释放片剂是 ZANAFLEXTM。
10.在接受替扎尼定治疗的患者当中，通过选自口腔和舌下给药 的途径给药替尼扎定，从而减少个体间替扎尼定生物利用度变化的方 法。
11.权利要求10的方法，其中患者是在单个卫生保健机构接受替 扎尼定治疗的患者。
12.权利要求11的方法，其中所述的患者包括一定比例已经口服 给予替扎尼定但没有很好应答的并接着舌下或口腔给予替扎尼定的患 者，以及其中患者当中变化减少是指对口服替扎尼定给药没有很好应 答的这一定比例患者患肌肉痉挛的抑制改善，这种改善通过卫生保健 工作人员观察或病历证明。
13.权利要求11的方法，其中患者是在单个医生那里接受替扎尼 定治疗的患者。
14.权利要求13的方法，其中所述的患者包括一定比例已经口服 给予替扎尼定但没有很好应答的并接着舌下或口腔给予替扎尼定的患 者，以及其中患者当中变化减少是指对口服替扎尼定给药没有很好应 答的这一定比例患者患肌肉痉挛的抑制改善，这种改善通过卫生保健 工作人员观察或病历证明。
15.权利要求10的方法，其中所述的生物利用度通过血浆随时间 推至无穷的曲线下面积(AUCinf)进行测定，并且生物利用度变化减 少使用AUCinf的相对标准偏差进行测定。
16.权利要求15的方法，其中所述的减少约为10％或更多。
17.权利要求16的方法，其中所述的减少约为20％或更多。
18.权利要求17的方法，其中所述的减少约为30％或更多。
19.替扎尼定药物组合物或尤其适合于在口腔中释放替扎尼定的 口服剂型，包含替扎尼定以及药学上可接受的载体。
20.权利要求19的替扎尼定药物组合物或口服剂型，进一步包含 酸化剂。
21.权利要求20的替扎尼定药物组合物或口服剂型，其中所述的 酸化剂选自抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、山 梨酸和酒石酸。
22.权利要求21的替扎尼定药物组合物或口服剂型，其中所述的 酸化剂是柠檬酸。
23.权利要求19的替扎尼定药物组合物或口服剂型，其中放入口 腔中后，80％的替扎尼定在20分钟或更短的时间内被释放。
24.权利要求23的替扎尼定药物组合物或口服剂型，其中放入口 腔中后，80％的替扎尼定在5分钟或更短的时间内被释放。
25.权利要求19的替扎尼定药物组合物或口服剂型，其是包含亲 水性聚合物和多质子氢键键合交联剂的凝固液体药物组合物。
26.权利要求25的替扎尼定药物组合物，其中所述的交联剂是鞣 酸。
27.权利要求25的替扎尼定药物组合物，其中所述的亲水性聚合 物选自蛋白质、多糖、纤维素聚合物和聚丙烯酸酯。
28.权利要求27的替扎尼定药物组合物，其中所述的蛋白质选自 明胶、水解明胶、白蛋白和胶原蛋白。
29.权利要求27的替扎尼定药物组合物，其中所述的纤维素聚合 物选自羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
30.权利要求27的替扎尼定药物组合物，其中所述的多糖选自果 胶、角叉菜胶、褐藻酸及它们的盐，瓜尔胶和黄蓍胶。
31.权利要求19的替扎尼定药物组合物或口服剂型，包含含替扎 尼定的片芯片剂，该片芯片剂套在药学赋形剂的环状体中。
发明领域
本发明涉及镇痉剂，更具体地说，本发明涉及替扎尼定的改善的 给药方法和剂型。
发明背景
5-氯-N-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2，1，3-苯并噻二唑-4-胺，其非 系统性化学名称是替扎尼定(tizanidine)，并且其化学式是
是一种中枢作用性α2-肾上腺素能受体激动剂。它用于抑制由各种病 因引起的肌肉痉挛：一般性痉挛(参考文献2-5)；由多发性硬化引起 的肌肉痉挛(参考文献6-8)；脊髓损伤(参考文献9，10)；以及脑损 伤(参考文献11，12)。替扎尼定对于慢性头痛的治疗也有积极作用 (参考文献13-16)。
替扎尼定盐酸盐是一种市场上可买到的速释口服片剂，其商品名 是ZanaflexTM。ZanaflexTM是一种常规口服剂型，其活性成分通过胃 和小肠的粘膜衬里被吸收到血流中。这种给药途径在本文中被称为肠 道给药。或者，将药物组合物和剂型保持在口腔中，活性成分在口腔 中被释放。取决于所述的活性成分，可以通过口腔粘膜衬里吸收活性 成分。
对于不同的患者，替扎尼定的生物利用度变化非常大，因此对于 不同的患者需要单独确定剂量水平。替扎尼定可以引起肝中毒，这就 是另一个为什么需要小心控制替扎尼定的剂量和血浆水平的原因(参 考文献1，18)。以ZanaflexTM形式给药的替扎尼定基本上完全被肠粘 膜所吸收，但是由于由肝代谢为代谢物的首过效应，替扎尼定的生物 利用度仅仅约为40％，所有药物在药理学上似乎是非活性的。不涉及 胃吸收的替代给药途径绕过了在肝脏中进行的首过代谢。存在许多这 样的替代途径，即以眼制剂给药，以静脉内、肌内或皮下注射给药、 吸入给药、经皮和局部给药、以及口腔和舌下给药。舌下给药包括患 者在舌下保持药物组合物或剂型，同时该药物弥散到口腔中，药物通 过口腔粘膜衬里，并从这里进入血流中。在口腔给药中，患者在颊和 牙龈间而不是舌下保持药物组合物或剂型。如其它不是胃给药的给药 法一样，由于避免了肝代谢的首过效应，口腔和舌下给药可以提高替 扎尼定的生物利用度。但是，只有少数几种药物可以成功地通过这样 途径给药。Remington′s Pharmaceutical Sciences 670(Mack Publishing： Easton，Pa.1980)。所述的药物必须快速被口腔粘膜吸收，否则唾液 将它从口腔中冲走。此外，替扎尼定在水和甲醇中仅仅是微溶的，并 且随pH的增加其溶解度更小(参考文献1)。唾液的pH值约为中性 或略碱性。它的pH值要比胃液中的高出很多，而已知的替扎尼定片 剂在胃液中被吞服、溶解。在口腔pH范围内，由替扎尼定的低溶解 度引起的生物利用度的降低将降低或抵消任何由通过口腔吸收药物所 实现的生物利用度的增加。
鉴于上述原因，可以理解，改善替扎尼定的给药方法以便增加该 药物的生物利用度并减少剂量变化程度将是非常令人期待的。
附图的简要说明
根据本发明的一种优选剂型实施方案，图1是多级压缩片剂的透 视图，该多级压缩片剂具有被环形体环绕的核。
发明概述
通过口腔或舌下有效地给予替扎尼定，实现了本发明的上述目 的，并且克服了与现有技术有关的肌肉痉挛抑制剂替扎尼定给药的缺 点。
根据本发明方法的一个方面，与通过常规肠道剂型给予相当剂量 的替扎尼定相比，通过舌下或口腔给药增加了替扎尼定的生物利用 度。通过将替扎尼定的血流浓度推至无穷，测定曲线下面积，替扎尼 定的生物利用度差不多可以增加10％或以上。
通过常规肠道剂型给予替扎尼定时，患者间替扎尼定的生物利用 度变化非常大。根据本发明方法的另一方面，替扎尼定的舌下或口腔 给药降低了患者间替扎尼定生物利用度的差异度。根据本发明，在患 者人群中通过舌下或口腔给予替扎尼定可以将患者人群替扎尼定血流 浓度的相对标准偏差降低10％或以上。
本发明还提供尤其是适合舌下和口腔给予替扎尼定的剂型。由于 唾液和胃液的pH值不同，因此替扎尼定在唾液中具有更低的溶解度。 一种剂型实施方案包括酸化剂，其酸化舌下或口腔中局部环境的pH 值，以加速替扎尼定释放到血液中。本发明的还有一种剂型实施方案 能够延时释放替扎尼定，其足够慢以便避免替扎尼定在口腔中的积 累，但足够快地被口腔中保持该剂型并在口腔中释放替扎尼定的患者 所接受。在这些剂型当中，在口腔中凝结并且适应舌下或颊和牙龈间 空间的液体提供了大的接触表面区域和舒适感。
发明的详细说明
我们发现，口腔和舌下给予替扎尼定(有时也称为该“药”)改 善了该药的生物利用度并且大大减小了患者间吸收的差异度。
因此，本发明的一个方面是通过口腔或舌下给予替扎尼定治疗肌 肉痉挛的方法。可以以任何能够在口腔中保持延长的时间的药物组合 物或剂型给予替扎尼定，然后将该药弥散或侵蚀到口腔中，然后该药 通过口腔粘膜衬里被吸收。这样的剂型包括片剂、糖锭、锭剂、香锭 剂(pastille)、丸剂、粘性液体、糊剂、喷雾剂、滴剂、凝胶剂、贴 片等等。
口腔和舌下给药存在独特的挑战，只有熟练制剂科学家使用已知 技术才可以从事和克服。为了进一步使制剂化学家能够克服这些挑 战，本发明在下面提供了尤其是适合口腔和舌下给予替扎尼定的药物 组合物和剂型。
舌下和口腔给药的一种困难是控制药物的释放速率。如果在口腔 中药物的释放速度大于经口的吸收速度，那么唾液中药物浓度增加， 药物将随唾液被吞服，这样药物将在肠中被吸收，这与常规口服剂型 没有区别。因此，可以理解，释放速度的控制将影响药物的生物利用 度和患者间的吸收差异度。
优选地，在本发明的治疗方法中，给药后20分钟内，80％以上 的替扎尼定被释放，因为大多数患者不愿意在舌下保持片剂或糖锭太 长时间。更优选地，所述的组合物或剂型在5分钟内释放80％以上的 替扎尼定。
本发明的另一个方面是通过口腔或舌下给予替扎尼定增加替扎尼 定生物利用度的方法。生物利用度是指所给予的药物与达到生理部位 并发挥疗效的药物之间的比例，对于许多药物其通常被认为是血流中 的药物，在本发明中被认为是血流中的替扎尼定。药物的生物利用度 最容易被表示为药物(或者在有些情况下为活性代谢产物)随时间累 积在血浆中的浓度。这种数量通常被称为″曲线下面积″或″AUC″。通 过比较患者在不同时期服用两种制剂的AUC，可以比较以不同制剂 和不同途径给予药物的生物利用度。根据良好的实验室规范(good laboratory pravtice)，对于不同制剂在人体身上的比较研究，将试验 对象分为数目相同的两组。在受控条件下，一组给予一种制剂，而另 一组给予另一种制剂。一段时间后监测药物的血浆浓度，收集数据并 进行分析。然后，进行一段″清除″期，在此期间，药物从测试对象体 内排除出，这样可以在药物血浆浓度为零的情况下进行第二阶段的研 究。在第二阶段，接受第一种制剂的组给予第二种制剂，而接受第二 种制剂的组接受第一种制剂，然后进行监测，以及进行数据收集分析。 将两种制剂给予相同的测试对象以减少由于年龄、性别以及个体生理 因素差异造成的生物利用度的偏差。
实际上，试验对象的血浆浓度在有限次数中进行测定，进行有限 次数以使对试验对象的不适降到最小。药物血浆浓度在有效时间周期 内的积分得到个体的AUC。在监控周期结束时，个体中的药物血浆 浓度不必下降到零。因此，AUC将低估药物在个体中的相对生物利 用度。适合于分析临床研究结果的数据分析软件是市场上可买到的。 基于监控周期内的曲线形状，这种软件能够外推监控周期外的血浆浓 度曲线。曲线外推部分下面的面积可以通过积分进行测定，将此面积 加到监控期间测定的面积，以获得外推到无穷或″AUCinf″时的曲线下 面积。与AUC相比，当药物基本上完全排除之前就停止监测时，AUCinf 是一种更准确的测量相对生物利用度的方法。
特定组合物或剂型的AUCinf与吞服含相同剂量替扎尼定的常规口 服剂型的患者的AUCinf相比，口腔或舌下给予本发明的替扎尼定优选 使药物的生物利用度增加了10％或以上。或者，假如将差异考虑进去， 不同强度剂型可以测定生物利用度的增加。更优选地，本发明的舌下 或口腔给药使药物的生物利用度增加了20％或更多。
等效剂量是指含有约相同毫摩尔替扎尼定的剂量，不管是否活性 成分加入到制剂中的重量不同以弥补使用游离碱形式的替扎尼定、使 用不同盐阴离子或不同溶解态。生物利用度增加可以通过立即释放口 服剂型特别是ZanaflexTM参照，如上面参考1所述，因为众所周知 ZanaflexTM基本上完全被吸收。因此，ZanaflexTM是参考生物利用度 改善的已知最高基准，与发明前现有技术中的知识相符。除替扎尼定 外，市场上可买到的ZanaflexTM含有胶体二氧化硅、硬脂酸、微晶纤 维素和无水乳糖。
在本发明的方法中，替扎尼定优选以含约2mg-约8mg，更优选 含约2mg-约4mg重量的游离碱替扎尼定的单剂量给药，不管是基于 游离碱形式给药还是基于盐形式给药。所述的单剂量优选每隔6-8小 时给药一次，日累积剂量达到约4mg-约36mg，更优选约8mg-约24 mg。
在还有另一方面，本发明提供在患者人群中通过口腔或舌下给予 替扎尼定，从而减少个体间替扎尼定血浆水平变化的方法。患者群体 包括任何患肌肉痉挛的人群，它们作为一组人群是可以被识别的，因 为它们具有共同的关系。除患者组是指他们具有肌肉痉挛这样一种共 同的病因学外，群体可以是指由相同医生或健康护理提供者进行护理 或在相同健康护理设备下接受肌肉痉挛治疗的患者。
一般地，有许多方法分析群体中在统计学上的变化。最简单的情 况是在群体中分析单个参数的变化。参数的变化可以通过群体中参数 的标准偏差(s.d.)或方差(s.d.2)的计算定量获得。相对标准偏差(r.s.d.) 是参数的标准偏差除以参数的平均值。r.s.d.使得种群间的一个参数的 变化程度可进行有意义的比较。根据本发明，通过口腔或舌下给予替 扎尼定获得的吸收一致性的改善反映在AUCinf的更低的相对标准偏 差，即通过口腔或舌下给予替扎尼定的患者要比那些常规口服剂型通 过吞服给予替扎尼定的患者具有更低的r.s.d.。优选地，口腔或舌下给 予替扎尼定的患者的r.s.d.要低约10％，更优选要低约20％，最优选 要低约30％。两组人群的比较优选包括接受替扎尼定的相同个体通过 这些路径在不同的时期，具有一个清除时间以分开给药。
所有十名完成我们研究的试验对象中，除一名外，其在实施例中 给出的结果表明，舌下给药增加了替扎尼定的生物利用度。如果10％ 或更多的患者对口服给予替扎尼定没有很好的反应并且转向舌下或口 腔治疗改善了反应，那么有迹象表明：含那些患者以及对常规口服治 疗反应良好的患者(其没有转向)的人群变化减少了。因此，根据本 发明，在从口服转向舌下或口腔剂型的患者中，其超过10％的病历或 观察表明肌肉痉挛抑制获得了改善，还表明医生或卫生保健设施患者 间的反应差异度减少了。
本发明的方法可以使用含替扎尼定的适于舌下或口腔给药的任何 药物组合物或剂型实施。基于游离碱的重量，分散剂型如片剂、胶囊 等优选含有约2mg-约8mg，更优选约2mg-约4mg的替扎尼定。
合适的组合物和剂型用无毒的药学上可接受的赋形剂制备。在口 腔和舌下剂型的制备中，赋形剂是本领域熟练技术人员所已知的。组 分和示范性的制剂可以在Remington′s Pharmaceutical Sciences 16th ed.(Mack Publishing 1980)中找到。所述的专利文献还含有许多口 腔和舌下制剂的内容，包括美国专利号4,020,558；4,229,447； 3,972,995；3,870,790；3,444,858；2,698,822；3,632,743，所有这些专 利文献在此全文引入作为参考。
通常配制到口腔和舌下剂型中的赋形剂包括麦芽糊精、胶体二氧 化硅、淀粉、淀粉糖浆、糖和α-乳糖。将活性成分和赋形剂加工成口 腔和舌下给药的药物组合物和剂型的常规方法对本制剂领域熟练技术 人员来说是公知的。
优选在给药的约20分钟内，更优选在给药的约5分钟内，药物 组合物和剂型释放至少约80％的替扎尼定。
本发明的另一方面是提供尤其是适合于口腔和舌下给予替扎尼定 的组合物和剂型。替扎尼定在胃的酸性环境中要比在口腔的中性环境 中更好的被吸收。酸化唾液，优选至pH为2-7，将改善替扎尼定的 吸收。
因此，在所需的药物释放时间内，本发明的组合物和剂型的优选 实施方案能够酸化舌腔或口腔中的局部环境。这些剂型含有有效酸化 量的酸化剂。酸化剂是一种赋形剂，剂型或组合物放入患者嘴中后， 其能够酸化剂型或组合物周围的局部环境。不需要酸化舌腔或口腔中 所有部位的唾液，仅需要酸化在剂型表面(替扎尼定从剂型表面释放) 和相邻口腔粘膜之间提供直接液体交换的唾液。酸化剂被证实或公认 为安全(GRAS)的用于口服药物给药的赋形剂。任何批准的或安全 的有机酸是合适的，例如抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、 苹果酸、山梨酸和酒石酸。优选的酸化剂是柠檬酸。
在任何特定的组合物或剂型中，酸化剂的有效量将取决于许多因 素例如药物的指定释放速率、酸化剂的选择、药物释放到口腔中的速 度、以及甚至患者唾液分泌的深度。一种方法是对覆盖在剂型或药物 组合物上的患者唾液的pH进行取样，看看它是否在pH为2-7的范 围内，或者更优选的，看看它是否在2-5的范围内。这种常规实验不 认为是过分的。
替扎尼定药物组合物的一种优选实施方案是液体，其当放在舌头 下或颊和牙龈间时凝固。凝固的液体是一种粘膜粘着固体或半固体， 其随时间缓慢地释放替扎尼定。本实施方案具有胶凝的组合物与口腔 表面相符的优点，得到一种更舒服的感觉。所述的液体组合物包含选 自蛋白质、多糖、纤维素聚合物和聚丙烯酸酯的亲水性聚合物。蛋白 质包括明胶、水解明胶、白蛋白和胶原蛋白。多糖包括果胶、角叉菜 胶和褐藻酸及它们的盐、瓜尔胶和黄蓍胶。纤维素聚合物包括羟乙基 纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。优选的亲水性聚合物是 分子量在25000-2.5百万道尔顿的羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。 这些亲水性聚合物可以以商品名KlucelTM购自Hercules Corporation 以及可以以MethocelTM购自Dow Chemical Company。本发明的药物 组合物的一种选择性实施方案包含具有反向热胶凝(加热胶凝，而不 是冷却胶凝)的聚合物溶液。这些聚合物的实例是甲基纤维素、美国 专利号6,004,573；6,117,949和6,201,072中描述的三嵌段聚(丙交酯- 共-乙交酯)聚乙二醇共聚物，以及如美国专利号5,702,717中所述的 基于聚(醚-酯)嵌段共聚物的热敏性可生物降解聚合物。
当所述液体凝固时，所述聚合物链通过鞣酸，其也存在于所述组 合物中，由氢键键合交联，或选择性的，与同等有效的聚-质子交联剂 交联。优选的交联剂是USP鞣酸。虽然含有聚合物和鞣酸的口腔给药 液体药物组合物描述在本发明人的国际公开号WO 99/04764中，但是 该文献并没有教导或提示这些组分在适合于舌下或口腔给予替扎尼定 的药物组合物中使用。
优选的在口腔中凝固的液体制剂包含约0.1wt.％-约0.5wt.％的 替扎尼定，约0.1wt％-约5wt.％的亲水性聚合物以及约0.1wt％-约 0.5wt％的鞣酸，组合物的其余部分由溶剂，其优选是水、乙醇及其 混合物，以及其它赋形剂例如着色剂、调味剂、张力调节剂、粘度调 节剂、防腐剂等等组成。值得一提的是，含优选量鞣酸的凝固液体组 合物一般不需要单独的酸化剂，因为鞣酸同时起氢键键合交联剂和酸 化剂的作用。
本发明的尤其优选的剂型是片剂，该片剂由多个压缩步骤制成含 替扎尼定的内片剂核以及围拢该核心的环状体。本片剂结构的优点是 该片剂的含替扎尼定部分被操作保护以避免崩解，一旦使用时，通过 咀嚼崩解。
参考图1，被保护剂型包含含替扎尼定的核心片剂，该核心片剂 套在由压缩粉状或粒状材料组成的环状体中。该片芯片剂具有第一和 第二对立表面以及环形表面。″套″是指该环状体围绕片芯片剂并且与 片芯片剂在它的环形表面附近接触，但是保持片芯片剂的对立表面基 本上暴露。含替扎尼定的片芯片剂1凹陷在环状体2中。片芯片剂1 具有对立的第一和第二表面3和4以及在对立表面间延长出来的外部 环形表面5。片芯片剂1优选是圆柱形的或圆盘形的，但也不需要一 定是这两种形状。对立表面3或4间任一点间的最大距离优选为约2 mm-约12mm，更优选约4mm-约7mm，最优选约5mm。对立表面 3和4可以是平坦的、凹陷的或凸出的，且优选是平坦的。
在外围中，环状体2优选是圆柱形的，但是它可以具有任何截面， 例如卵形、椭圆形或长方形的。所述外径优选为约5mm-约15mm， 更优选约7mm-约12mm，最优选约9mm。内径可以是任何大小， 可比外径小高达约2mm。优选地，所述内径是3mm或更大。
套在赋形剂的压缩环状体中的含药片芯片的所述固体剂型可以使 用一套新的工具进行制备，该工具在2003年4月21日提交的美国专 利申请序列号10/419536和2003年11月12日提交的PCT申请号 PCT/US02/36081以及2003年7月17日公布的国际专利公开号WO 03/057136中有描述，这些文献在此整体引入作为参考或者通过其它 本领域已知的多级压缩技术进行制备。
片芯片剂可以配制成任何所需的释放分布图，例如立即释放、缓 释、爆发或脉冲释放、持续或零级释放，但是最优选是立即释放。对 于立即释放来说，所述核优选含有崩解剂如交联聚维酮以加速释放。 对于立即释放片芯片剂，其它优选的赋形剂是α-乳糖一水合物、微晶 纤维素、糖精钠和硬脂酸镁。片芯片剂的优选组合物含有约1-10份的 替扎尼定盐酸盐，50-70份α-乳糖，10-20份微晶纤维素，约0.1-1份 糖精钠以及15-25份交联聚维酮，除可以存在的其它赋形剂外。片芯 片剂还可以含有酸化剂。
环状体可以为任何所需的目的进行配制，例如遮味。它也可以含 有酸化剂。环状体可以由任何药学上可接受的赋形剂组成。特别地， 可以提及的是，稀释剂、结合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、调味剂、 着色剂等等可以包括在所述环状体中。用常规赋形剂进行混合和造粒 对于片剂领域的熟练技术人员来说是已知的。
制备环状体的优选赋形剂包括羟丙基纤维素(例如Klucel)、羟 丙基甲基纤维素(例如Methocel)、微晶纤维素(例如Avicel)、 淀粉、乳糖、糖、可压缩糖、交联聚维酮(例如KollidonTM)、聚乙 烯吡咯烷酮(例如Plasdone)和磷酸钙。形成环状体的更优选的赋 形剂是α-乳糖一水合物、微晶纤维素和可压缩糖，尤其优选的赋形剂 是约75％的α-乳糖一水合物和25％微晶纤维素的喷雾干燥混合物， 其粒径分布d(15)＜32μm以及d(90)＜250μm。这种混合物购 自Meggle AG，Wasserburg，Germany，其商品名为MicrocellacTM。 可压缩糖购自CHR.Hansen，Hrsholm，Denmark，其商品名为Nu- TabTM。
环状体的优选组成是约45-50份的可压缩糖，约30-40份的α-乳 糖一水合物，1-10份的微晶纤维素，以及1-10份的交联聚维酮。
已经描述了特定优选实施方案，通过对下面实施例，将进一步描 述本发明，这些实施例仅仅是为了说明的目的，而不是用于限制本发 明。
实施例
舌下片剂制剂
本研究中所使用的舌下片剂制成含2mg替扎尼定的快速崩解制 剂的内芯以及保护性赋形剂的外部环状体。
所述内芯通过将4.5份替扎尼定盐酸盐和20份交联聚维酮混合2 分钟而制得。加入半份糖精钠、73.6份Microcellac100TM以及0.4份 薄荷醇，接着再混合3分钟。加入1份硬脂酸镁，接着再混合半分钟。 此混合物在装备有5mm平斜冲头的Manestyf3压片机上进行压片。 制得的片剂为5mm直径，每个重45mg，约2mm厚以及硬度为1-3.5 Kp。
外环状体如下制备：将48.5份Nu-TabTM、45份Microcellac100TM、 0.5份糖精钠和5份交联聚维酮混合5分钟，加入1份硬脂酸镁，再 混合半分钟，然后在安装有如2003年4月21日提交的美国专利申请 序列号10/419536和国际专利公开号WO 03/057136中公开的一套工 具的Manesty f3压片机上进行压缩。整个片剂重290mg。外径是 9mm。片剂高度约4.5mm，以及硬度为5-9Kp。
药物动力学试验
在一个交叉研究中，十二个志愿受试者给予4mg替扎尼定的商 品化口服制剂(ZanaflexTM)和2mg在此所述的舌下片剂。两组进行 随机化，在给药之间，有一周的清除期。
当给药时，志愿者处于禁食状态。将舌下片剂放在舌下5分钟， 然后将片剂残余物，如果有的话，吞服。口服制剂用一玻璃杯水送服。 在给药后第0、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0和7.0小 时，采血样。从全血中分离血浆，通过校正HPLC分析测定替扎尼定 浓度。样品对分析员来说是盲目的。所有十二名志愿者参与舌下组， 而一个志愿者不参与口服给药组。
结果
表1收集了十二个试验对象血浆中替扎尼定的分析结果，所述试 验对象以舌下制剂给予2mg替扎尼定。
表1：舌下给予2mg替扎尼定后血浆替扎尼定水平(ng/g) 给药后 时间 (h) 受试对象No. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 4 5 6 7 ＜98.40 775.02 1278.80 972.00 788.93 560.71 341.03 245.64 110.77 ＜98.40 ＜98.40 NRV* 532.00 988.08 924.2 NRV 643.96 467.46 375.05 244.92 NRV 101.95 ＜98.40 1553.79 1459.29 998.88 990.63 838.46 758.47 472.62 282.94 NRV 117.57 ＜98.40 145.17 481.79 513.86 766.84 639.48 471.44 308.53 323.35 145.36 ＜98.40 ＜98.40 1896.26 2019.72 1691.20 1618.61 935.25 874.76 497.04 304.18 253.06 183.79 ＜98.40 776.45 1197.3 5 824.94 548.21 390.09 275.99 170.75 137.31 ＜98.40 ＜98.40 ＜98.40 443.45 1034.11 1845.35 1832.81 1721.56 1447.37 866.4 749.04 489.89 389.01 ＜98.40 1431.47 1973.34 1963.51 1471.67 968.31 650.90 403.68 243.47 184.65 100.18 ＜98.40 313.12 567.10 741.25 1880.60 1025.96 585.00 357.36 270.23 183.24 ＜98.40 ＜98.40 1961.88 1431.73 1079.73 995.41 609.41 519.01 264.30 171.07 118.64 ＜98.40 ＜98.40 471.87 973.92 1055.64 660.18 414.75 301.19 152.11 ＜98.40 ＜98.40 ＜98.40 ＜98.40 245.53 952.86 1021.82 675.70 506.19 294.73 162.55 116.40 ＜98.40 ＜98.40
*NRV＝没有报道数值
表2收集相同的十二名试验对象的11组数据(试验对象6没有 参加本组试验)，给予试验对象以标准商品化口服制剂形式的4mg替 扎尼定。
表2：以商品化立即释放制剂形式通过胃给予4mg替扎尼定后血浆替 扎尼定水平(ng/g) 给药后 时间 (h) 受试对象No. 1 2 3 4 5 7 8 9 10 11 12 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 4 5 6 7 ＜98.40 111.53 1263.88 1263.59 817.28 711.36 434.83 198.21 170.07 ＜98.40 ＜98.40 ＜98.40 NRV* 1149.86 1673.44 1934.76 1406.92 965.01 577.89 NRV NRV ＜98.40 ＜98.40 2750.73 2164.91 1608.80 1282.80 970.04 81819 477.16 301.57 292.12 150.48 ＜98.40 143.68 525.09 873.90 1086.72 1138.61 447.45 305.11 272.98 ＜98.40 108.18 ＜98.40 375.93 5715.05 3990.80 3111.55 2224.19 1787.40 1348.44 962.62 438.65 464.21 ＜98.40 1581.27 2248.04 2991.92 2471.10 3448.21 2802.43 1933.08 1209.45 704.52 363.02 ＜98.40 1442.94 3417.33 2971.57 2829.05 3164.19 2016.60 1121.49 964.26 580.47 212.05 ＜98.40 417.87 2513.27 1306.68 890.87 672.94 419.12 197.08 180.33 ＜98.40 ＜98.40 ＜98.40 1680.10 1515.56 1181.31 782.03 517.53 360.95 218.69 161.26 ＜98.40 ＜98.40 ＜98.40 2336.94 1395.25 1058.19 847.13 490.23 454.67 316.96 230.63 147.53 ＜98.40 ＜98.40 812.94 1504.56 1344.10 1150.98 823.30 523.06 336.86 159.62 99.22 ＜98.40
*NRV＝没有报道数值
表3收集两组计算的药物动力学参数。
表3：2mg舌下给药(试验)对4mg口服给药(参照)的药物动力 学数据总结 受试对象No. AUC (h*ng/g) AUCinf (h*ng/g) t1/2 (h) Tmax (h) Cmax (ng/g) 1-试验 2-试验 3-试验 4-试验 5-试验 6-试验 7-试验 8-试验 9-试验 10-试验 11-试验 12-试验 2799.9 3110.7 4503.7 2404.4 5882.8 2383.6 6824.0 5274.2 3513.6 3982.3 2166.2 2201.0 2799.9 3393.0 4783.8 2404.4 6366.6 2383.6 8040.4 5483.9 3513.6 3982.3 2166.2 2201.0 1.1 1.9 1.7 1.9 1.8 1.5 2.2 1.5 1.8 1.3 1.0 1.1 1.0 1.0 0.5 2.0 1.0 1.0 1.5 1.0 2.0 0.5 1.5 1.5 1278.8 988.1 1553.8 766.8 2019.7 1197.4 1845.4 1973.3 1880.6 1961.9 1055.6 1021.8 1-参照 2-参照 3-参照 4-参照 5-参照 7-参照 8-参照 9-参照 10-参照 11-参照 12-参照 2778.2 6148.4 2851.8 12031.1 12500.7 11197.2 3592.6 3488.9 4100.0 3805.9 2778.2 6536.5 3289.6 13246.5 13153.8 11607.9 3592.6 3488.9 4100.0 3805.9 1.2 1.8 2.8 1.8 1.2 1.3 1.1 1.3 1.8 1.2 1.0 2.0 0.5 2.5 1.0 2.5 1.0 1.0 0.5 0.5 1.0 1263.9 1934.8 2750.7 1138.6 5715.1 3448.2 3417.3 2513.3 1680.1 2336.9 1504.6 AVG(试验) AVG(参照) 3753.9 6249.5 3959.9 6560.0 1.6 1.6 1.3 1.2 1461.9 2518.5 geomn(试验) geomn(参照) 3481.9 5254.5 3608.7 5462.0 1.5 1.5 1.1 1.0 1391.6 2254.8 s.e.(试验) s.e.(参照) 451.4 1162.1 540.2 1256.6 0.1 0.1 0.1 0.2 132.7 382.2 s.d.(试验) s.d.(参照) 1564 4026 1871 4353 0.4 0.5 0.5 0.8 460 1324 r.s.d.(试验) r.s.d.(参照) 0.4166 0.6442 0.4725 0.6636 --- --- --- --- --- --- Δ％r.s.d -35.3 -28.8 --- --- ---
对4mg口服片剂来说，平均总吸收量(血浆浓度对时间曲线推 至无穷时的曲线下面积(AUCinf))是6560，而对2mg舌下片剂来说， 平均总吸收量是3960。对剂量进行归一化，得到口服给药的剂量为 1640/mg，舌下给药的剂量为1980/mg，表明生物利用度增加了20％。 2mg舌下给药的平均Cmax是1462(731/mg)，而4mg口服剂量的平 均Cmax是2519(630/mg)，即2mg舌下给药的平均Cmax要比4mg 口服剂量的平均Cmax高出约16％。口服制剂的AUC的标准偏差是4353 (相对标准偏差为66％)，而2mg舌下制剂的AUC的标准偏差是1871 (相对标准偏差为47％)，表明变化减少了28.8％。因此，通过这个 研究表明，与常规口服给药其中药物在肠中被吸收相比，舌下和口腔 给药得到了较小变化的结果，并且改善了生物利用度。
虽然本发明根据其某些特定的的实施方案已经进行了描述，但是 可以知道，在不脱离本发明权利要求所限定的精神和范围的情况下， 本领域熟练技术人员可以进行各种修饰。
相关申请的交叉引用
本申请要求2002年11月12日申请的美国临时申请号60/425,326 的权益，其内容在此整体引入作为参考。
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是一种中枢作用性α2-肾上腺素能受体激动剂。它用于抑制由各种病 因引起的肌肉痉挛：一般性痉挛(参考文献2-5)；由多发性硬化引起 的肌肉痉挛(参考文献6-8)；脊髓损伤(参考文献9，10)；以及脑损 伤(参考文献11，12)。替扎尼定对于慢性头痛的治疗也有积极作用 (参考文献13-16)。
替扎尼定盐酸盐是一种市场上可买到的速释口服片剂，其商品名 是ZanaflexTM。ZanaflexTM是一种常规口服剂型，其活性成分通过胃 和小肠的粘膜衬里被吸收到血流中。这种给药途径在本文中被称为肠 道给药。或者，将药物组合物和剂型保持在口腔中，活性成分在口腔 中被释放。取决于所述的活性成分，可以通过口腔粘膜衬里吸收活性 成分。
对于不同的患者，替扎尼定的生物利用度变化非常大，因此对于 不同的患者需要单独确定剂量水平。替扎尼定可以引起肝中毒，这就 是另一个为什么需要小心控制替扎尼定的剂量和血浆水平的原因(参 考文献1，18)。以ZanaflexTM形式给药的替扎尼定基本上完全被肠粘 膜所吸收，但是由于由肝代谢为代谢物的首过效应，替扎尼定的生物 利用度仅仅约为40％，所有药物在药理学上似乎是非活性的。不涉及 胃吸收的替代给药途径绕过了在肝脏中进行的首过代谢。存在许多这 样的替代途径，即以眼制剂给药，以静脉内、肌内或皮下注射给药、 吸入给药、经皮和局部给药、以及口腔和舌下给药。舌下给药包括患 者在舌下保持药物组合物或剂型，同时该药物弥散到口腔中，药物通 过口腔粘膜衬里，并从这里进入血流中。在口腔给药中，患者在颊和 牙龈间而不是舌下保持药物组合物或剂型。如其它不是胃给药的给药 法一样，由于避免了肝代谢的首过效应，口腔和舌下给药可以提高替 扎尼定的生物利用度。但是，只有少数几种药物可以成功地通过这样 途径给药。Remington′s Pharmaceutical Sciences 670(Mack Publishing： Easton，Pa.1980)。所述的药物必须快速被口腔粘膜吸收，否则唾液 将它从口腔中冲走。此外，替扎尼定在水和甲醇中仅仅是微溶的，并 且随pH的增加其溶解度更小(参考文献1)。唾液的pH值约为中性 或略碱性。它的pH值要比胃液中的高出很多，而已知的替扎尼定片 剂在胃液中被吞服、溶解。在口腔pH范围内，由替扎尼定的低溶解 度引起的生物利用度的降低将降低或抵消任何由通过口腔吸收药物所 实现的生物利用度的增加。
鉴于上述原因，可以理解，改善替扎尼定的给药方法以便增加该 药物的生物利用度并减少剂量变化程度将是非常令人期待的。
附图的简要说明
根据本发明的一种优选剂型实施方案，图1是多级压缩片剂的透 视图，该多级压缩片剂具有被环形体环绕的核。
发明概述
通过口腔或舌下有效地给予替扎尼定，实现了本发明的上述目 的，并且克服了与现有技术有关的肌肉痉挛抑制剂替扎尼定给药的缺 点。
根据本发明方法的一个方面，与通过常规肠道剂型给予相当剂量 的替扎尼定相比，通过舌下或口腔给药增加了替扎尼定的生物利用 度。通过将替扎尼定的血流浓度推至无穷，测定曲线下面积，替扎尼 定的生物利用度差不多可以增加10％或以上。
通过常规肠道剂型给予替扎尼定时，患者间替扎尼定的生物利用 度变化非常大。根据本发明方法的另一方面，替扎尼定的舌下或口腔 给药降低了患者间替扎尼定生物利用度的差异度。根据本发明，在患 者人群中通过舌下或口腔给予替扎尼定可以将患者人群替扎尼定血流 浓度的相对标准偏差降低10％或以上。
本发明还提供尤其是适合舌下和口腔给予替扎尼定的剂型。由于 唾液和胃液的pH值不同，因此替扎尼定在唾液中具有更低的溶解度。 一种剂型实施方案包括酸化剂，其酸化舌下或口腔中局部环境的pH 值，以加速替扎尼定释放到血液中。本发明的还有一种剂型实施方案 能够延时释放替扎尼定，其足够慢以便避免替扎尼定在口腔中的积 累，但足够快地被口腔中保持该剂型并在口腔中释放替扎尼定的患者 所接受。在这些剂型当中，在口腔中凝结并且适应舌下或颊和牙龈间 空间的液体提供了大的接触表面区域和舒适感。
发明的详细说明
我们发现，口腔和舌下给予替扎尼定(有时也称为该“药”)改 善了该药的生物利用度并且大大减小了患者间吸收的差异度。
因此，本发明的一个方面是通过口腔或舌下给予替扎尼定治疗肌 肉痉挛的方法。可以以任何能够在口腔中保持延长的时间的药物组合 物或剂型给予替扎尼定，然后将该药弥散或侵蚀到口腔中，然后该药 通过口腔粘膜衬里被吸收。这样的剂型包括片剂、糖锭、锭剂、香锭 剂(pastille)、丸剂、粘性液体、糊剂、喷雾剂、滴剂、凝胶剂、贴 片等等。
口腔和舌下给药存在独特的挑战，只有熟练制剂科学家使用已知 技术才可以从事和克服。为了进一步使制剂化学家能够克服这些挑 战，本发明在下面提供了尤其是适合口腔和舌下给予替扎尼定的药物 组合物和剂型。
舌下和口腔给药的一种困难是控制药物的释放速率。如果在口腔 中药物的释放速度大于经口的吸收速度，那么唾液中药物浓度增加， 药物将随唾液被吞服，这样药物将在肠中被吸收，这与常规口服剂型 没有区别。因此，可以理解，释放速度的控制将影响药物的生物利用 度和患者间的吸收差异度。
优选地，在本发明的治疗方法中，给药后20分钟内，80％以上 的替扎尼定被释放，因为大多数患者不愿意在舌下保持片剂或糖锭太 长时间。更优选地，所述的组合物或剂型在5分钟内释放80％以上的 替扎尼定。
本发明的另一个方面是通过口腔或舌下给予替扎尼定增加替扎尼 定生物利用度的方法。生物利用度是指所给予的药物与达到生理部位 并发挥疗效的药物之间的比例，对于许多药物其通常被认为是血流中 的药物，在本发明中被认为是血流中的替扎尼定。药物的生物利用度 最容易被表示为药物(或者在有些情况下为活性代谢产物)随时间累 积在血浆中的浓度。这种数量通常被称为″曲线下面积″或″AUC″。通 过比较患者在不同时期服用两种制剂的AUC，可以比较以不同制剂 和不同途径给予药物的生物利用度。根据良好的实验室规范(good laboratory pravtice)，对于不同制剂在人体身上的比较研究，将试验 对象分为数目相同的两组。在受控条件下，一组给予一种制剂，而另 一组给予另一种制剂。一段时间后监测药物的血浆浓度，收集数据并 进行分析。然后，进行一段″清除″期，在此期间，药物从测试对象体 内排除出，这样可以在药物血浆浓度为零的情况下进行第二阶段的研 究。在第二阶段，接受第一种制剂的组给予第二种制剂，而接受第二 种制剂的组接受第一种制剂，然后进行监测，以及进行数据收集分析。 将两种制剂给予相同的测试对象以减少由于年龄、性别以及个体生理 因素差异造成的生物利用度的偏差。
实际上，试验对象的血浆浓度在有限次数中进行测定，进行有限 次数以使对试验对象的不适降到最小。药物血浆浓度在有效时间周期 内的积分得到个体的AUC。在监控周期结束时，个体中的药物血浆 浓度不必下降到零。因此，AUC将低估药物在个体中的相对生物利 用度。适合于分析临床研究结果的数据分析软件是市场上可买到的。 基于监控周期内的曲线形状，这种软件能够外推监控周期外的血浆浓 度曲线。曲线外推部分下面的面积可以通过积分进行测定，将此面积 加到监控期间测定的面积，以获得外推到无穷或″AUCinf″时的曲线下 面积。与AUC相比，当药物基本上完全排除之前就停止监测时，AUCinf 是一种更准确的测量相对生物利用度的方法。
特定组合物或剂型的AUCinf与吞服含相同剂量替扎尼定的常规口 服剂型的患者的AUCinf相比，口腔或舌下给予本发明的替扎尼定优选 使药物的生物利用度增加了10％或以上。或者，假如将差异考虑进去， 不同强度剂型可以测定生物利用度的增加。更优选地，本发明的舌下 或口腔给药使药物的生物利用度增加了20％或更多。
等效剂量是指含有约相同毫摩尔替扎尼定的剂量，不管是否活性 成分加入到制剂中的重量不同以弥补使用游离碱形式的替扎尼定、使 用不同盐阴离子或不同溶解态。生物利用度增加可以通过立即释放口 服剂型特别是ZanaflexTM参照，如上面参考1所述，因为众所周知 ZanaflexTM基本上完全被吸收。因此，ZanaflexTM是参考生物利用度 改善的已知最高基准，与发明前现有技术中的知识相符。除替扎尼定 外，市场上可买到的ZanaflexTM含有胶体二氧化硅、硬脂酸、微晶纤 维素和无水乳糖。
在本发明的方法中，替扎尼定优选以含约2mg-约8mg，更优选 含约2mg-约4mg重量的游离碱替扎尼定的单剂量给药，不管是基于 游离碱形式给药还是基于盐形式给药。所述的单剂量优选每隔6-8小 时给药一次，日累积剂量达到约4mg-约36mg，更优选约8mg-约24 mg。
在还有另一方面，本发明提供在患者人群中通过口腔或舌下给予 替扎尼定，从而减少个体间替扎尼定血浆水平变化的方法。患者群体 包括任何患肌肉痉挛的人群，它们作为一组人群是可以被识别的，因 为它们具有共同的关系。除患者组是指他们具有肌肉痉挛这样一种共 同的病因学外，群体可以是指由相同医生或健康护理提供者进行护理 或在相同健康护理设备下接受肌肉痉挛治疗的患者。
一般地，有许多方法分析群体中在统计学上的变化。最简单的情 况是在群体中分析单个参数的变化。参数的变化可以通过群体中参数 的标准偏差(s.d.)或方差(s.d.2)的计算定量获得。相对标准偏差(r.s.d.) 是参数的标准偏差除以参数的平均值。r.s.d.使得种群间的一个参数的 变化程度可进行有意义的比较。根据本发明，通过口腔或舌下给予替 扎尼定获得的吸收一致性的改善反映在AUCinf的更低的相对标准偏 差，即通过口腔或舌下给予替扎尼定的患者要比那些常规口服剂型通 过吞服给予替扎尼定的患者具有更低的r.s.d.。优选地，口腔或舌下给 予替扎尼定的患者的r.s.d.要低约10％，更优选要低约20％，最优选 要低约30％。两组人群的比较优选包括接受替扎尼定的相同个体通过 这些路径在不同的时期，具有一个清除时间以分开给药。
所有十名完成我们研究的试验对象中，除一名外，其在实施例中 给出的结果表明，舌下给药增加了替扎尼定的生物利用度。如果10％ 或更多的患者对口服给予替扎尼定没有很好的反应并且转向舌下或口 腔治疗改善了反应，那么有迹象表明：含那些患者以及对常规口服治 疗反应良好的患者(其没有转向)的人群变化减少了。因此，根据本 发明，在从口服转向舌下或口腔剂型的患者中，其超过10％的病历或 观察表明肌肉痉挛抑制获得了改善，还表明医生或卫生保健设施患者 间的反应差异度减少了。
本发明的方法可以使用含替扎尼定的适于舌下或口腔给药的任何 药物组合物或剂型实施。基于游离碱的重量，分散剂型如片剂、胶囊 等优选含有约2mg-约8mg，更优选约2mg-约4mg的替扎尼定。
合适的组合物和剂型用无毒的药学上可接受的赋形剂制备。在口 腔和舌下剂型的制备中，赋形剂是本领域熟练技术人员所已知的。组 分和示范性的制剂可以在Remington′s Pharmaceutical Sciences 16th ed.(Mack Publishing 1980)中找到。所述的专利文献还含有许多口 腔和舌下制剂的内容，包括美国专利号4,020,558；4,229,447； 3,972,995；3,870,790；3,444,858；2,698,822；3,632,743，所有这些专 利文献在此全文引入作为参考。
通常配制到口腔和舌下剂型中的赋形剂包括麦芽糊精、胶体二氧 化硅、淀粉、淀粉糖浆、糖和α-乳糖。将活性成分和赋形剂加工成口 腔和舌下给药的药物组合物和剂型的常规方法对本制剂领域熟练技术 人员来说是公知的。
优选在给药的约20分钟内，更优选在给药的约5分钟内，药物 组合物和剂型释放至少约80％的替扎尼定。
本发明的另一方面是提供尤其是适合于口腔和舌下给予替扎尼定 的组合物和剂型。替扎尼定在胃的酸性环境中要比在口腔的中性环境 中更好的被吸收。酸化唾液，优选至pH为2-7，将改善替扎尼定的 吸收。
因此，在所需的药物释放时间内，本发明的组合物和剂型的优选 实施方案能够酸化舌腔或口腔中的局部环境。这些剂型含有有效酸化 量的酸化剂。酸化剂是一种赋形剂，剂型或组合物放入患者嘴中后， 其能够酸化剂型或组合物周围的局部环境。不需要酸化舌腔或口腔中 所有部位的唾液，仅需要酸化在剂型表面(替扎尼定从剂型表面释放) 和相邻口腔粘膜之间提供直接液体交换的唾液。酸化剂被证实或公认 为安全(GRAS)的用于口服药物给药的赋形剂。任何批准的或安全 的有机酸是合适的，例如抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、 苹果酸、山梨酸和酒石酸。优选的酸化剂是柠檬酸。
在任何特定的组合物或剂型中，酸化剂的有效量将取决于许多因 素例如药物的指定释放速率、酸化剂的选择、药物释放到口腔中的速 度、以及甚至患者唾液分泌的深度。一种方法是对覆盖在剂型或药物 组合物上的患者唾液的pH进行取样，看看它是否在pH为2-7的范 围内，或者更优选的，看看它是否在2-5的范围内。这种常规实验不 认为是过分的。
替扎尼定药物组合物的一种优选实施方案是液体，其当放在舌头 下或颊和牙龈间时凝固。凝固的液体是一种粘膜粘着固体或半固体， 其随时间缓慢地释放替扎尼定。本实施方案具有胶凝的组合物与口腔 表面相符的优点，得到一种更舒服的感觉。所述的液体组合物包含选 自蛋白质、多糖、纤维素聚合物和聚丙烯酸酯的亲水性聚合物。蛋白 质包括明胶、水解明胶、白蛋白和胶原蛋白。多糖包括果胶、角叉菜 胶和褐藻酸及它们的盐、瓜尔胶和黄蓍胶。纤维素聚合物包括羟乙基 纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。优选的亲水性聚合物是 分子量在25000-2.5百万道尔顿的羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。 这些亲水性聚合物可以以商品名KlucelTM购自Hercules Corporation 以及可以以MethocelTM购自Dow Chemical Company。本发明的药物 组合物的一种选择性实施方案包含具有反向热胶凝(加热胶凝，而不 是冷却胶凝)的聚合物溶液。这些聚合物的实例是甲基纤维素、美国 专利号6,004,573；6,117,949和6,201,072中描述的三嵌段聚(丙交酯- 共-乙交酯)聚乙二醇共聚物，以及如美国专利号5,702,717中所述的 基于聚(醚-酯)嵌段共聚物的热敏性可生物降解聚合物。
当所述液体凝固时，所述聚合物链通过鞣酸，其也存在于所述组 合物中，由氢键键合交联，或选择性的，与同等有效的聚-质子交联剂 交联。优选的交联剂是USP鞣酸。虽然含有聚合物和鞣酸的口腔给药 液体药物组合物描述在本发明人的国际公开号WO 99/04764中，但是 该文献并没有教导或提示这些组分在适合于舌下或口腔给予替扎尼定 的药物组合物中使用。
优选的在口腔中凝固的液体制剂包含约0.1wt.％-约0.5wt.％的 替扎尼定，约0.1wt％-约5wt.％的亲水性聚合物以及约0.1wt％-约 0.5wt％的鞣酸，组合物的其余部分由溶剂，其优选是水、乙醇及其 混合物，以及其它赋形剂例如着色剂、调味剂、张力调节剂、粘度调 节剂、防腐剂等等组成。值得一提的是，含优选量鞣酸的凝固液体组 合物一般不需要单独的酸化剂，因为鞣酸同时起氢键键合交联剂和酸 化剂的作用。
本发明的尤其优选的剂型是片剂，该片剂由多个压缩步骤制成含 替扎尼定的内片剂核以及围拢该核心的环状体。本片剂结构的优点是 该片剂的含替扎尼定部分被操作保护以避免崩解，一旦使用时，通过 咀嚼崩解。
参考图1，被保护剂型包含含替扎尼定的核心片剂，该核心片剂 套在由压缩粉状或粒状材料组成的环状体中。该片芯片剂具有第一和 第二对立表面以及环形表面。″套″是指该环状体围绕片芯片剂并且与 片芯片剂在它的环形表面附近接触，但是保持片芯片剂的对立表面基 本上暴露。含替扎尼定的片芯片剂1凹陷在环状体2中。片芯片剂1 具有对立的第一和第二表面3和4以及在对立表面间延长出来的外部 环形表面5。片芯片剂1优选是圆柱形的或圆盘形的，但也不需要一 定是这两种形状。对立表面3或4间任一点间的最大距离优选为约2 mm-约12mm，更优选约4mm-约7mm，最优选约5mm。对立表面 3和4可以是平坦的、凹陷的或凸出的，且优选是平坦的。
在外围中，环状体2优选是圆柱形的，但是它可以具有任何截面， 例如卵形、椭圆形或长方形的。所述外径优选为约5mm-约15mm， 更优选约7mm-约12mm，最优选约9mm。内径可以是任何大小， 可比外径小高达约2mm。优选地，所述内径是3mm或更大。
套在赋形剂的压缩环状体中的含药片芯片的所述固体剂型可以使 用一套新的工具进行制备，该工具在2003年4月21日提交的美国专 利申请序列号10/419536和2003年11月12日提交的PCT申请号 PCT/US02/36081以及2003年7月17日公布的国际专利公开号WO 03/057136中有描述，这些文献在此整体引入作为参考或者通过其它 本领域已知的多级压缩技术进行制备。
片芯片剂可以配制成任何所需的释放分布图，例如立即释放、缓 释、爆发或脉冲释放、持续或零级释放，但是最优选是立即释放。对 于立即释放来说，所述核优选含有崩解剂如交联聚维酮以加速释放。 对于立即释放片芯片剂，其它优选的赋形剂是α-乳糖一水合物、微晶 纤维素、糖精钠和硬脂酸镁。片芯片剂的优选组合物含有约1-10份的 替扎尼定盐酸盐，50-70份α-乳糖，10-20份微晶纤维素，约0.1-1份 糖精钠以及15-25份交联聚维酮，除可以存在的其它赋形剂外。片芯 片剂还可以含有酸化剂。
环状体可以为任何所需的目的进行配制，例如遮味。它也可以含 有酸化剂。环状体可以由任何药学上可接受的赋形剂组成。特别地， 可以提及的是，稀释剂、结合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、调味剂、 着色剂等等可以包括在所述环状体中。用常规赋形剂进行混合和造粒 对于片剂领域的熟练技术人员来说是已知的。
制备环状体的优选赋形剂包括羟丙基纤维素(例如Klucel)、羟 丙基甲基纤维素(例如Methocel)、微晶纤维素(例如Avicel)、 淀粉、乳糖、糖、可压缩糖、交联聚维酮(例如KollidonTM)、聚乙 烯吡咯烷酮(例如Plasdone)和磷酸钙。形成环状体的更优选的赋 形剂是α-乳糖一水合物、微晶纤维素和可压缩糖，尤其优选的赋形剂 是约75％的α-乳糖一水合物和25％微晶纤维素的喷雾干燥混合物， 其粒径分布d(15)＜32μm以及d(90)＜250μm。这种混合物购 自Meggle AG，Wasserburg，Germany，其商品名为MicrocellacTM。 可压缩糖购自CHR.Hansen，Hrsholm，Denmark，其商品名为Nu- TabTM。
环状体的优选组成是约45-50份的可压缩糖，约30-40份的α-乳 糖一水合物，1-10份的微晶纤维素，以及1-10份的交联聚维酮。
已经描述了特定优选实施方案，通过对下面实施例，将进一步描 述本发明，这些实施例仅仅是为了说明的目的，而不是用于限制本发 明。
实施例
舌下片剂制剂
本研究中所使用的舌下片剂制成含2mg替扎尼定的快速崩解制 剂的内芯以及保护性赋形剂的外部环状体。
所述内芯通过将4.5份替扎尼定盐酸盐和20份交联聚维酮混合2 分钟而制得。加入半份糖精钠、73.6份Microcellac100TM以及0.4份 薄荷醇，接着再混合3分钟。加入1份硬脂酸镁，接着再混合半分钟。 此混合物在装备有5mm平斜冲头的Manestyf3压片机上进行压片。 制得的片剂为5mm直径，每个重45mg，约2mm厚以及硬度为1-3.5 Kp。
外环状体如下制备：将48.5份Nu-TabTM、45份Microcellac100TM、 0.5份糖精钠和5份交联聚维酮混合5分钟，加入1份硬脂酸镁，再 混合半分钟，然后在安装有如2003年4月21日提交的美国专利申请 序列号10/419536和国际专利公开号WO 03/057136中公开的一套工 具的Manesty f3压片机上进行压缩。整个片剂重290mg。外径是 9mm。片剂高度约4.5mm，以及硬度为5-9Kp。
药物动力学试验
在一个交叉研究中，十二个志愿受试者给予4mg替扎尼定的商 品化口服制剂(ZanaflexTM)和2mg在此所述的舌下片剂。两组进行 随机化，在给药之间，有一周的清除期。
当给药时，志愿者处于禁食状态。将舌下片剂放在舌下5分钟， 然后将片剂残余物，如果有的话，吞服。口服制剂用一玻璃杯水送服。 在给药后第0、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0和7.0小 时，采血样。从全血中分离血浆，通过校正HPLC分析测定替扎尼定 浓度。样品对分析员来说是盲目的。所有十二名志愿者参与舌下组， 而一个志愿者不参与口服给药组。
结果
表1收集了十二个试验对象血浆中替扎尼定的分析结果，所述试 验对象以舌下制剂给予2mg替扎尼定。
表1：舌下给予2mg替扎尼定后血浆替扎尼定水平(ng/g) 给药后 时间 (h) 受试对象No. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 4 5 6 7 ＜98.40 775.02 1278.80 972.00 788.93 560.71 341.03 245.64 110.77 ＜98.40 ＜98.40 NRV* 532.00 988.08 924.2 NRV 643.96 467.46 375.05 244.92 NRV 101.95 ＜98.40 1553.79 1459.29 998.88 990.63 838.46 758.47 472.62 282.94 NRV 117.57 ＜98.40 145.17 481.79 513.86 766.84 639.48 471.44 308.53 323.35 145.36 ＜98.40 ＜98.40 1896.26 2019.72 1691.20 1618.61 935.25 874.76 497.04 304.18 253.06 183.79 ＜98.40 776.45 1197.3 5 824.94 548.21 390.09 275.99 170.75 137.31 ＜98.40 ＜98.40 ＜98.40 443.45 1034.11 1845.35 1832.81 1721.56 1447.37 866.4 749.04 489.89 389.01 ＜98.40 1431.47 1973.34 1963.51 1471.67 968.31 650.90 403.68 243.47 184.65 100.18 ＜98.40 313.12 567.10 741.25 1880.60 1025.96 585.00 357.36 270.23 183.24 ＜98.40 ＜98.40 1961.88 1431.73 1079.73 995.41 609.41 519.01 264.30 171.07 118.64 ＜98.40 ＜98.40 471.87 973.92 1055.64 660.18 414.75 301.19 152.11 ＜98.40 ＜98.40 ＜98.40 ＜98.40 245.53 952.86 1021.82 675.70 506.19 294.73 162.55 116.40 ＜98.40 ＜98.40
*NRV＝没有报道数值
表2收集相同的十二名试验对象的11组数据(试验对象6没有 参加本组试验)，给予试验对象以标准商品化口服制剂形式的4mg替 扎尼定。
表2：以商品化立即释放制剂形式通过胃给予4mg替扎尼定后血浆替 扎尼定水平(ng/g) 给药后 时间 (h) 受试对象No. 1 2 3 4 5 7 8 9 10 11 12 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 4 5 6 7 ＜98.40 111.53 1263.88 1263.59 817.28 711.36 434.83 198.21 170.07 ＜98.40 ＜98.40 ＜98.40 NRV* 1149.86 1673.44 1934.76 1406.92 965.01 577.89 NRV NRV ＜98.40 ＜98.40 2750.73 2164.91 1608.80 1282.80 970.04 81819 477.16 301.57 292.12 150.48 ＜98.40 143.68 525.09 873.90 1086.72 1138.61 447.45 305.11 272.98 ＜98.40 108.18 ＜98.40 375.93 5715.05 3990.80 3111.55 2224.19 1787.40 1348.44 962.62 438.65 464.21 ＜98.40 1581.27 2248.04 2991.92 2471.10 3448.21 2802.43 1933.08 1209.45 704.52 363.02 ＜98.40 1442.94 3417.33 2971.57 2829.05 3164.19 2016.60 1121.49 964.26 580.47 212.05 ＜98.40 417.87 2513.27 1306.68 890.87 672.94 419.12 197.08 180.33 ＜98.40 ＜98.40 ＜98.40 1680.10 1515.56 1181.31 782.03 517.53 360.95 218.69 161.26 ＜98.40 ＜98.40 ＜98.40 2336.94 1395.25 1058.19 847.13 490.23 454.67 316.96 230.63 147.53 ＜98.40 ＜98.40 812.94 1504.56 1344.10 1150.98 823.30 523.06 336.86 159.62 99.22 ＜98.40
*NRV＝没有报道数值
表3收集两组计算的药物动力学参数。
表3：2mg舌下给药(试验)对4mg口服给药(参照)的药物动力 学数据总结 受试对象No. AUC (h*ng/g) AUCinf (h*ng/g) t1/2 (h) Tmax (h) Cmax (ng/g) 1-试验 2-试验 3-试验 4-试验 5-试验 6-试验 7-试验 8-试验 9-试验 10-试验 11-试验 12-试验 2799.9 3110.7 4503.7 2404.4 5882.8 2383.6 6824.0 5274.2 3513.6 3982.3 2166.2 2201.0 2799.9 3393.0 4783.8 2404.4 6366.6 2383.6 8040.4 5483.9 3513.6 3982.3 2166.2 2201.0 1.1 1.9 1.7 1.9 1.8 1.5 2.2 1.5 1.8 1.3 1.0 1.1 1.0 1.0 0.5 2.0 1.0 1.0 1.5 1.0 2.0 0.5 1.5 1.5 1278.8 988.1 1553.8 766.8 2019.7 1197.4 1845.4 1973.3 1880.6 1961.9 1055.6 1021.8 1-参照 2-参照 3-参照 4-参照 5-参照 7-参照 8-参照 9-参照 10-参照 11-参照 12-参照 2778.2 6148.4 2851.8 12031.1 12500.7 11197.2 3592.6 3488.9 4100.0 3805.9 2778.2 6536.5 3289.6 13246.5 13153.8 11607.9 3592.6 3488.9 4100.0 3805.9 1.2 1.8 2.8 1.8 1.2 1.3 1.1 1.3 1.8 1.2 1.0 2.0 0.5 2.5 1.0 2.5 1.0 1.0 0.5 0.5 1.0 1263.9 1934.8 2750.7 1138.6 5715.1 3448.2 3417.3 2513.3 1680.1 2336.9 1504.6 AVG(试验) AVG(参照) 3753.9 6249.5 3959.9 6560.0 1.6 1.6 1.3 1.2 1461.9 2518.5 geomn(试验) geomn(参照) 3481.9 5254.5 3608.7 5462.0 1.5 1.5 1.1 1.0 1391.6 2254.8 s.e.(试验) s.e.(参照) 451.4 1162.1 540.2 1256.6 0.1 0.1 0.1 0.2 132.7 382.2 s.d.(试验) s.d.(参照) 1564 4026 1871 4353 0.4 0.5 0.5 0.8 460 1324 r.s.d.(试验) r.s.d.(参照) 0.4166 0.6442 0.4725 0.6636 --- --- --- --- --- --- Δ％r.s.d -35.3 -28.8 --- --- ---
对4mg口服片剂来说，平均总吸收量(血浆浓度对时间曲线推 至无穷时的曲线下面积(AUCinf))是6560，而对2mg舌下片剂来说， 平均总吸收量是3960。对剂量进行归一化，得到口服给药的剂量为 1640/mg，舌下给药的剂量为1980/mg，表明生物利用度增加了20％。 2mg舌下给药的平均Cmax是1462(731/mg)，而4mg口服剂量的平 均Cmax是2519(630/mg)，即2mg舌下给药的平均Cmax要比4mg 口服剂量的平均Cmax高出约16％。口服制剂的AUC的标准偏差是4353 (相对标准偏差为66％)，而2mg舌下制剂的AUC的标准偏差是1871 (相对标准偏差为47％)，表明变化减少了28.8％。因此，通过这个 研究表明，与常规口服给药其中药物在肠中被吸收相比，舌下和口腔 给药得到了较小变化的结果，并且改善了生物利用度。
虽然本发明根据其某些特定的的实施方案已经进行了描述，但是 可以知道，在不脱离本发明权利要求所限定的精神和范围的情况下， 本领域熟练技术人员可以进行各种修饰。
相关申请的交叉引用
本申请要求2002年11月12日申请的美国临时申请号60/425,326 的权益，其内容在此整体引入作为参考。
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